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CN118076599A - 二噁嗪类及其在治疗gba相关疾病中的用途 - Google Patents

二噁嗪类及其在治疗gba相关疾病中的用途 Download PDF

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CN118076599A
CN118076599A CN202280065773.0A CN202280065773A CN118076599A CN 118076599 A CN118076599 A CN 118076599A CN 202280065773 A CN202280065773 A CN 202280065773A CN 118076599 A CN118076599 A CN 118076599A
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rac
piperidin
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dihydro
ylmethyl
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CN202280065773.0A
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English (en)
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S·尼夫
W·D·布朗
K·瑟斯特卢普
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Zela Denmark Ltd
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Zela Denmark Ltd
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Abstract

本发明涉及二噁嗪类、它们的合成以及它们用于增加GBA活性和/或水平以及治疗GBA相关的疾病例如帕金森病的用途。

Description

二噁嗪类及其在治疗GBA相关疾病中的用途
技术领域
本发明涉及二噁嗪类、它们的合成以及它们用于增加GBA活性和/或水平以及治疗GBA相关的疾病例如帕金森病的用途。
背景技术
溶酶体在人体细胞中起到重要的再加工中心的作用，将蛋白质和脂肪物质(例如鞘糖脂)分解成其基本构建单元，然后进行回收。一组罕见的遗传疾病，称为溶酶体贮积病(LSD)，是在编码各种溶酶体酶的某些基因的两个拷贝中均携带明显突变的结果。戈谢病是最常见的溶酶体贮积病，是编码葡糖脑苷脂酶(GCase)的GBA1基因的两个拷贝中突变的结果。GBA1基因的两个拷贝中的此类纯合突变导致GCase活性高达95％的严重丧失。由于酶活性的这种严重丧失，戈谢病患者中某些鞘糖脂的代谢显著受损，导致GCase酶的底物葡糖神经酰胺(GluCer)的累积。这种累积导致严重的健康问题和器官病理。
这些GBA突变中的许多也存在于帕金森病(PD)患者中。如在GBA突变携带者(具有一个突变的GBA基因)中发现的杂合突变被发现易于使人患帕金森病(Gan-Or et al.,Neurology,2015)。GBA中的突变现在被认为是帕金森病的主要遗传风险因素之一。据估计，至少8％的帕金森病患者具有GBA基因中的突变，包括轻度和重度GBA突变，包括L444P杂合子。GBA活性的继发性缺陷也可能与帕金森病有关。
现有技术化合物氨溴索(Ambroxol)和LTI-291已被证明可以增加GBA活性，这对治疗GBA介导的疾病具有重要作用。为了满足治疗GBA介导的病症的医学需求，需要更多更好的化合物。
发明内容
本发明人已经开发了一系列有效充当GBA诱导剂的化合物，与现有技术化合物氨溴索和LTI-291相比，其具有完全不同的结构化学型。这使得本公开的化合物成为用于治疗GBA介导的病症的有希望的候选物。
在第一方面，提供了式(Ia)化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
n是1或2；
R1、R2和R3独立地选自：氢、烷基和卤素；
Y是含氮环或含氮链；
OrgB是有机碱性部分，其经由sp3杂化的碳连接到化合物的其余部分；且
OrgB和Y是任选取代的。
在第二方面，提供了药物组合物，其包含本文所定义的化合物和一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂和/或稀释剂。
在第三方面，提供了一种治疗受试者的疾病的方法，其包括施用本文所定义的化合物，其中所述疾病与降低的GBA水平和/或活性相关。
在第四方面，提供了一种增加GBA活性和/或水平的方法，其包括使GBA与本文所定义的化合物接触。
在第五方面，提供了本文所定义的化合物在制备用于治疗帕金森病(PD)的药物中的用途。
具体实施方式
定义
关于取代基，术语“独立地”是指这样的情形：当可能存在多于一个取代基时，取代基可以彼此相同或不同。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通常用于药物领域的盐。药学上可接受的盐的实例包括钠盐、盐酸盐、镁盐、钙盐、三氟乙酸盐和钾盐，但不限于此。其他示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐(olcate)、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐(malcate)、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。
基于化合物的剂量响应效应，本文提及的效力“EC1.5”被确定为其中“GCase活性％”＝150％对应于GCase活性的1.5倍诱导的浓度。
术语“烷基”是指由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，并且可以是直链或支链、取代或未取代的。在一些优选的实施方案中，烷基可以由1至12个碳原子(例如1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，最多且包括12个碳原子)组成。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。烷基部分可以通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)和3-甲基己基。除非说明书中另有明确说明，否则烷基任选地被一个或多个任何合适的取代基取代。烷基可以是一价、二价、三价或四价，视情况满足化合价要求。
本文所用的术语“烷基连接基”是指能够将本文公开的分子的一个部分连接至该分子的另一部分的烷基，优选C1-C6烷基。烷基连接基的一个实例是“亚甲基”。因此，烷基连接基可以将例如单环、双环或三环连接至本文公开的式(Ia)的环状肟。
一般而言，本文公开的被取代的基团的合适取代基独立地包括但不限于烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa、-N(Ra)S(O)2Ra、-S(O)ORa、-S(O)2ORa、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
术语“环烷基”是指含有碳和氢的单环或多环基团，并且可以是饱和的或部分不饱和的。在一些优选的实施方案中，环烷基包括具有3至12个环原子的基团(即(C3-12)环烷基或C(3-12)环烷基)。每当在本文中出现时，数值范围，例如(C3-12)环烷基或C(3-12)环烷基中的“3至12”，是指给定范围内的每个整数，例如，“3至12个碳原子”是指环烷基可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等、直至且包括12个碳原子组成。环烷基的说明性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。在一些优选的实施方案中，烷氧基含有通过氧连接至母体结构的直链、支链、环状构型及其组合的1至12个碳原子。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基和环己氧基。
术语“酰基”是指Rc-(C＝O)-，其中Rc包括但不限于烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基。酰基通过羰基官能团连接至母体结构。
术语“氨基”或“胺”是指-N(Ra)2基团，其中每个Ra独立地为氢、烷基、(卤代)烷基、烯基、炔基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，除非另有说明。当-N(Ra)2基团具有两个不是氢的Ra取代基时，它们可以与氮原子结合形成4元环、5元环、6元环或7元环。例如，-N(Ra)2旨在包括但不限于1-吡咯烷基、1-哌嗪基和4-吗啉基。
术语“酰胺”或“酰氨基”是指具有式-(C＝O)N(Rd)2或-NH(C＝O)Rd的化学部分，其中Rd选自氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、碳环基烷基、环烷基、芳基和杂芳基。酰胺的-N(Rd)2的Rd可以任选地与其所连接的氮一起形成4元环、5元环、6元环或7元环。除非说明书中另有明确说明，否则酰胺基团任选独立地被一个或多个如本文所述作为合适取代基团的取代基取代。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上文所定义的烷基。因此，术语“烷基”包括“卤代烷基”。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。
术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“芳族”是指具有含有4n+2个π电子的离域的共轭π体系的不饱和环状和平面烃基，其中n是具有0、1、2、3等值的整数。在一些实施方案中，芳族基团是“芳基”(缩写为Ar)，其是指具有六至十个环原子的芳族基团(例如，(C6-10)芳族或(C6-10)芳基)，其具有至少一个为碳环的具有共轭π电子体系的环(例如苯基、芴基和萘基)。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指(芳基)烷基基团，其中芳基和烷基如本文所公开。
术语“杂芳基”或“杂芳族”是指5至18元芳族基团(例如，(C5-13)杂芳基)，其包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子，并且其可以是单环、二环、三环或四环体系。杂芳基的实例包括但不限于氮杂环庚烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮杂环庚烯基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。
术语“互变异构体”涉及通过互变异构作用相互转化的结构不同的异构体。“互变异构”是异构化的一种形式，包括质子移变(prototropic)或质子转移(proton-shift)互变异构，其被认为是酸碱化学的子集。“质子移变异构”或“质子转移互变异构”涉及伴随着键级变化(通常是单键与相邻双键的互换)的质子迁移。
垂直于键显示的符号表示所显示的部分与分子的其余部分连接的点。
术语“有机碱性部分”是指术语“有机碱”和“部分”的组合。术语“部分”是指分子的一部分，其与分子的其余部分共价连接。“有机碱”是可以充当碱的有机化合物。有机碱通常含有可以被质子化的氮原子，例如，胺在氮原子上具有孤对电子，因此可以充当质子受体(碱)。胺和含氮杂环化合物是有机碱。有机碱的一个实例是哌啶。因此，“有机碱性部分”是有机碱，其是分子的一部分，其中碱性功能存在于该部分上。有机碱性部分在本文中被称为“OrgB”。
化合物
在一个实施方案中，提供了式(Ia)化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
n为1或2；
R1、R2和R3独立地选自：氢、烷基和卤素；
Y为含氮环或含氮链；
OrgB为有机碱性部分，其经由sp3杂化的碳连接到化合物的其余部分；且
OrgB和Y是任选取代的。
在一个实施方案中，该化合物具有式(Ib)：
其中
A是单环、双环或三环，并且A经由sp3杂化的碳连接至该化合物的其余部分；
L是C1-6烷基连接基或L不存在；如果L不存在，则A直接连接至环状肟；且
A和Y是任选取代的。
在一个实施方案中，提供了如本文所定义的化合物，其中A具有式(II)：
其中
z1和z2独立地选自：0、1、2和3；
Q选自：
R4选自：氢、烷基、氨基、烷氧基、酰基、酰氨基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
R5选自：氢、烷基、芳烷基、羟基、烷氧基和氨基；
每个R6独立地选自：氢、烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基和卤素；
每个R7独立地选自：氢、烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基和卤素；
每个R8独立地选自：氢、烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基和卤素；且
每个R9独立地选自：氢、烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基和卤素。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中A具有式(II)并且Q具有式(IIa)。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中L具有式(III)：
其中
v是0或1；如果v是0，则L不存在；
每个R10独立地选自：氢和烷基；
每个R11独立地选自：氢和烷基；
如果R10和R11均是烷基，则R10和R11任选地连接形成C3-6环。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中R5选自：
或其任何互变异构体，
其中a是0、1、2或3；
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自：C、CH和N；且
一个、两个或三个Subst.各自独立地选自：氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、酰基、环烷基和杂环烷基。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中A选自：单环和双环。在一个实施方案中，A选自：单环和双环；且
b)包含1、2或3个氮原子；和/或
c)包含0、1、2或3个氧原子。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中A包含1、2或3个氮原子。在一个实施方案中，提供了该化合物，其中A包含0、1、2或3个氧原子。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中A是包含5-10个环原子的环。在一个实施方案中，A是C5-9杂环。在一个实施方案中，A是包含吡咯烷的C5-9双环杂环。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中A具有式(II)且L具有式(III)，其中L-A选自：
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中A选自：
在一个实施方案中，提供了如本文所定义的化合物，其中OrgB选自：
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中Y是含氮环，其中该含氮环是单环或双环。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中Y是任选取代的哌啶，例如被一个、两个、三个或四个甲基取代的哌啶。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中Y是任选取代的吡咯烷。在一个实施方案中，Y是任选取代的哌嗪。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中Y选自：
在一个实施方案中，提供了化合物，其中R1、R2和R3独立地选自：氢和烷基。在一个实施方案中，提供了该化合物，其中R1和R2均是氢，且R3是C1-6烷基。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中R3选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一个实施方案中，R3选自：甲基、异丙基和环己基。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中R4选自：氢和烷基。在一个实施方案中，R4是烷基，例如C1-6烷基。在一个实施方案中，R4选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基、环丙基、环丁基和环戊基。在一个实施方案中，R4是甲基。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中R5是氢或甲基。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中R6和R7均是氢。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中R8和R9均是氢。
在一个实施方案中，提供了该化合物，其中z1和z2均是2。在一个实施方案中，z1和z2均是2，并且其中R6、R7、R8和R9是氢。在一个实施方案中，z1和z2是2，并且其中R6、R7、R8和R9是氢，并且其中R5是甲基。
在一个具体实施方案中，该化合物选自：
GBA诱导剂
本公开的化合物能够诱导葡糖脑苷脂酶(GBA)酶活性和/或GBA水平。因此，本公开的化合物是GBA诱导剂，即能够诱导增加的GBA酶水平和/或活性。在一个实施方案中，所提供的化合物是GBA诱导剂。
在一个实施方案中，提供了在增加GBA水平和/或活性的方法中使用的化合物。使用实施例2中提供的测定可以容易地确定这种效果。
在一个实施方案中，提供了化合物，其能够将所述GBA活性增加至少1.5倍，例如至少2倍，例如至少2.5倍，例如至少3倍。在一个实施方案中，该方法使GBA活性增加至少1.5倍，例如至少2倍，例如至少2.5倍，例如至少3倍。
在一个实施方案中，GBA活性增加到假设野生型水平的50％或更多，例如50-60％，例如假设野生型水平的60-70％，例如70-80％，例如80-90％，例如90-100％，例如100-110％，例如110-120％，例如120-130％，例如130-140％，例如140-150％。
在一个实施方案中，化合物的EC1.5为150μM或更低，例如140μM或更低，例如130μM或更低，例如120μM或更低，例如110μM或更低，例如100μM或更低，例如90μM或更低，例如80μM或更低，例如70μM或更低，例如60μM或更低，优选其中EC1.5为50μM或更低，例如40μM或更低，例如30μM或更低，例如20μM或更低，例如10μM或更低，例如9μM或更低，例如8μM或更低，例如7μM或更低，例如6μM或更低，例如5μM或更低，例如4μM或更低，例如3μM或更低，例如2μM或更低，例如1μM。
在一个实施方案中，化合物的Emax％为80％或更高，例如100％或更高，例如120％或更高，例如140％或更高，例如160％或更高，例如180％或更高，例如200％或更高，例如220％或更高，例如240％或更高，例如260％或更高，例如280％或更高，例如300％或更高。
药物组合物
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含本文所定义的化合物和一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂和/或稀释剂。
疗法
本公开的化合物对于在疗法中使用很重要。在一个实施方案中，提供了一种治疗受试者的疾病的方法，其包括施用如本文所定义的化合物，其中所述疾病与降低的GBA水平和/或活性相关。
在一个实施方案中，提供了一种方法，其中所治疗的疾病是帕金森病(PD)。在一个实施方案中，提供如本文所定义的化合物用于治疗帕金森病。
在一个实施方案中，提供了本文所定义的化合物在制备用于治疗帕金森病(PD)的药物中的用途。
项目
1.式(Ia)化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
n为1或2；
R1、R2和R3独立地选自：氢、烷基和卤素；
Y为含氮环或含氮链；
OrgB为有机碱性部分，其经由sp3杂化的碳连接到化合物的其余部分；且
OrgB和Y是任选取代的。
2.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)：
其中
A是单环、双环或三环，并且A经由sp3杂化的碳连接至该化合物的其余部分；
L是C1-6烷基连接基或L不存在；如果L不存在，则A直接连接至环状肟；且
A和Y是任选取代的。
3.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中A具有式(II)：
其中
z1和z2独立地选自：0、1、2和3；
Q选自：
R4选自：氢、烷基、氨基、烷氧基、酰基、酰氨基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
R5选自：氢、烷基、芳烷基、羟基、烷氧基和氨基；
每个R6独立地选自：氢、烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基和卤素；
每个R7独立地选自：氢、烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基和卤素；
每个R8独立地选自：氢、烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基和卤素；且
每个R9独立地选自：氢、烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基和卤素。
4.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中A具有式(II)并且Q具有式(IIa)。
5.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中L具有式(III)：
其中
v是0或1；如果v是0，则L不存在；
每个R10独立地选自：氢和烷基；
每个R11独立地选自：氢和烷基；
如果R10和R11均是烷基，则R10和R11任选地连接形成C3-6环。
6.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中R5选自：
或其任何互变异构体，
其中a是0、1、2或3；
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自：C、CH和N；且
一个、两个或三个Subst.各自独立地选自：氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、酰基、环烷基和杂环烷基。
7.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中A选自：单环和双环。
8.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中A包含1、2或3个氮原子。
9.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中A包含0、1、2或3个氧原子。
10.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中A是包含5-10个环原子的环。
11.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中A是C5-9杂环。
12.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中A是包含吡咯烷的C5-9双环杂环。
13.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中A具有式(II)且L具有式(III)，其中L-A选自：
14.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中A选自：
15.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中OrgB选自：
16.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中Y是含氮环，其中所述含氮环是单环或双环。
17.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中Y是任选取代的哌啶，例如被一个、两个、三个或四个甲基取代的哌啶。
18.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中Y是任选取代的吡咯烷。
19.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中Y是任选取代的哌嗪。
20.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中Y选自：
21.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自：氢和烷基。
22.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中R1和R2均是氢，且R3是C1-6烷基。
23.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中R3选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
24.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中R3选自：甲基、异丙基和环己基。
25.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中R4选自：氢和烷基。
26.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中R4是烷基，例如C1-6烷基。
27.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中R4选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基、环丙基、环丁基和环戊基。
28.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中R4是甲基。
29.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中R5是氢或甲基。
30.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中R6和R7均是氢。
31.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中R8和R9均是氢。
32.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中z1和z2均是2。
33.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中z1和z2均是2，并且其中R6、R7、R8和R9是氢。
34.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中z1和z2是2，并且其中R6、R7、R8和R9是氢，并且其中R5是甲基。
35.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
36.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物增加葡糖脑苷脂酶(GBA)酶水平和/或GBA酶活性。
37.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物是GBA诱导剂。
38.根据前述项目中任一项所述的化合物，其用于增加GBA水平和/或活性的方法中。
39.根据前述项目中任一项所述用途的化合物，其中所述GBA活性增加至少1.5倍，例如至少2倍，例如至少2.5倍，例如至少3倍。
40.根据前述项目中任一项所述用途的化合物，其中所述GBA活性增加至假设野生型水平的50％或更多，例如假设野生型水平的50-60％，例如60-70％，例如70-80％，例如80-90％，例如90-100％，例如100-110％，例如110-120％，例如120-130％，例如130-140％，例如140-150％。
41.根据前述项目中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物的EC1.5为150μM或更低，例如140μM或更低，例如130μM或更低，例如120μM或更低，例如110μM或更低，例如100μM或更低，例如90μM或更低，例如80μM或更低，例如70μM或更低，例如60μM或更低，优选地其中EC1.5为50μM或更低，例如40μM或更低，例如30μM或更低，例如20μM或更低，例如10μM或更低，例如9μM或更低，例如8μM或更低，例如7μM或更低，例如6μM或更低，例如5μM或更低，例如4μM或更低，例如3μM或更低，例如2μM或更低，例如1μM。
42.根据前述项目中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物的Emax％为80％或更高，例如100％或更高，例如120％或更高，例如140％或更高，例如160％或更多，例如180％或更多，例如200％或更多，例如220％或更多，例如240％或更多，例如260％或更多，例如280％或更多，例如300％或更多。
43.一种药物组合物，其包含前述项目中任一项所定义的化合物和一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂和/或稀释剂。
44.一种用于治疗受试者的疾病的方法，其包括施用前述项目中任一项所定义的化合物，其中所述疾病与降低的GBA水平和/或活性相关。
45.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述疾病是帕金森病(PD)。
46.一种增加GBA活性和/或水平的方法，其包括使GBA与前述项目中任一项所定义的化合物接触。
47.前述项目中任一项所定义的化合物在制备用于治疗帕金森病(PD)的药物中的用途。
实施例
实施例1：二噁嗪类的合成
材料和缩写
下面的方案和结构中朝向手性中心的直线表明该材料是外消旋的。如果没有其他说明，则这些结构是外消旋体。
使用的分析和制备仪器。在分析分离的材料的组成的过程中使用了以下一种或多种仪器：
LC/MS
仪器规格：
Agilent 1100系列LC/MSD系统，配有DAD\ELSD Alltech 2000ES和Agilent LC\MSD VL(G1956B)、SL(G1956B)质谱仪。
Agilent 1200系列LC/MSD系统，配有DAD\ELSD Alltech 3300和Agilent LC\MSDG6130A、G6120B质谱仪。
Agilent Technologies 1260Infinity LC/MSD系统，配有DAD\ELSD Alltech3300和Agilent LC\MSD G6120B质谱仪。
Agilent Technologies 1260Infinity II LC/MSD系统，配有DAD\ELSDG7102A1290Infinity II和Agilent LC\MSD G6120B质谱仪。
Agilent 1260系列LC/MSD系统，配有DAD\ELSD和Agilent LC\MSD(G6120B)质谱仪。
UHPLC Agilent 1290系列LC/MSD系统，配有DAD\ELSD和Agilent LC\MSD(G6125B)质谱仪。
所有LC/MS数据均通过正/负模式切换获得。
H-NMR
Bruker AVANCE III 400
Varian UNITY INOVA 400
对于手性分析或分离，使用以下仪器：
分析分离：
柱：Chiralpak IA(250*4.6mm，5mkm)
HPLC仪器：
Agilent Technologies HPLC系统1200系列，配有DAD检测器(G1315B)。
制备分离：
柱：Chiralpak IA(250*20mm，5mkm)
HPLC仪器：
Agilent Technologies HPLC制备系统1260Infinity II系列，配有DAD检测器(G7115B)。
构建块的合成
1-(叔丁氧羰基)-5-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)哌啶-3-甲酸的制备
步骤1.1-(叔丁基)3-甲基5-(甲基氨基)哌啶-1,3-二甲酸酯的合成
将1-(叔丁基)3-甲基5-氧代哌啶-1,3-二甲酸酯(6g，23.32mmol，1eq)溶解于干DCE(100ml)中，然后向所得溶液添加甲胺的20重量％甲醇溶液(7.244g，46.64mmol，2eq)，随后添加乙酸(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后在搅拌的同时分份添加三乙酰氧基硼酸钠(14.828g，69.96mmol，3eq)。然后将反应混合物在室温下放置过夜。14小时后，将反应混合物倒入蒸馏水(150ml)中，并在搅拌的同时分份添加碳酸氢钠(11.754g，6eq)。添加完成之后，分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将收集的滤液减压浓缩，得到橙色油状的标题产物(5.25g，41.33％)，其直接使用而无需任何额外的纯化。
步骤2.1-(叔丁基)3-甲基5-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)哌啶-1,3-二甲酸酯的合成
在先前实验中获得的起始粗1-(叔丁基)3-甲基5-(甲基氨基)哌啶-1,3-二甲酸酯(6.05g，11.107mmol，1eq)溶解于干DCM(75ml)中，向所得溶液添加N,N-二乙基乙胺(3.096ml，2.248g，22.215mmol，2eq)，随后逐滴添加叔丁氧羰基碳酸叔丁酯(2.667g，12.218mmol，1.1eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌的同时放置直至气体逸出停止。然后用蒸馏水(2x 75ml)洗涤反应混合物。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将收集的滤液减压浓缩，得到8g粗棕色油，对其进行快速色谱法纯化(Interchim；220gSiO2；石油醚/MtBE，其中MtBE从0至65％，流速＝100ml/min)，得到橙色油状标题产物(1.76g，40.42％)。
步骤3.1-(叔丁氧羰基)-5-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)哌啶-3-甲酸的合成
将1-(叔丁基)3-甲基5-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)哌啶-1,3-二甲酸酯(1.76g，4.489mmol，1eq)溶解在无水甲醇(5ml)中，然后添加氢氧化钠(0.539g，13.467mmol，3eq)的蒸馏水(5ml)溶液。然后将混合物加热至50℃并搅拌过夜。通过LCMS分析证实完全转化后，将反应混合物减压浓缩，并将获得的残余物用蒸馏水(10ml)稀释。将所得水溶液用DCM(5ml)洗涤。分离水溶液并在搅拌的同时向其中添加NaHSO4(1.617g，3eq)。形成油状沉淀，将其用氯仿(3x 7ml)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。将收集的滤液减压浓缩，得到标题产物(1.314g，77.58％)，为白色泡沫。粗产物无需额外纯化即可使用。
rac-(3R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-甲酸的制备
将rac-(3R,4R)-4-氨基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸(1g，4.34mmol，1eq)溶解在蒸馏水(10ml)和甲醇(10ml)的混合物中。添加甲醛35％溶液(1.49g，17.37mmol，4eq)，随后添加10％钯碳(0.231g，0.22mmol，0.05eq)。将反应混合物在室温、10atm的氢气氛下氢化12小时。此期间之后，过滤反应混合物并用甲醇(10ml)洗涤催化剂。将滤液收集、合并并减压浓缩，得到标题产物(1g，89.14％)，为白色固体，其无需额外纯化即可使用。LCMS[M+1]+259.2。
4-(3-氯吡啶-4-基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将2-(3-氯-4-吡啶基)乙腈(3.4g，22.28mmol，1eq)溶解在干DMF(70ml)中。在惰性气氛(氩气输入)下，在0℃下将矿物油中60％的氢化钠(2.67g，66.85mmol，3eq)缓慢地分份添加到所得溶液中。将N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.4g，22.28mmol，1eq)添加至反应混合物中，将其在80℃下搅拌过夜。14小时后，用饱和NH4Cl水溶液(50ml)猝灭反应混合物，并用DCM(3x 30ml)萃取所得混合物。合并有机层，用盐水(2x 50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将收集的滤液减压浓缩，得到粗产物(3.1g)，将其进行制备型HPLC纯化，得到716mg(10％)标题产物，为浅棕色固体。LCMS[M+1]+322.2。
2-羟基-2-甲基-4-氮杂螺[3.5]壬烷-4-氯化鎓的制备
将2-(氯甲基)-2-甲基环氧乙烷(10g，93.853mmol，1eq)滴加到哌啶(7.993g，9.271mL，93.8mmol，1eq)的甲醇(100ml)溶液中，保持反应混合物的温度低于5℃。添加完成后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温。然后将反应混合物回流24小时。将混合物减压浓缩，得到标题产物(19g，90％)，为黄色固体。LCMS[M]+156.2。获得的粗产物具有足够的纯度并且无需任何额外的纯化即可使用。
O-(4-甲基戊-1-烯-3-基)羟胺盐酸盐的制备
步骤1.2-((4-甲基戊-1-烯-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将4-甲基戊-1-烯-3-醇(6.5g，64.90mmol，1eq)溶解在干THF(400ml)中。然后将2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(12.17g，74.63mmol，1.15eq)添加至溶液中，随后添加三苯基膦(2.43g，77.88mmol，1.2eq)。使用冰浴冷却所得反应混合物，并在0℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(15.75g，77.88mmol，1.2eq)逐滴添加至反应混合物中。添加完成后，移除冷却浴，将混合物升温至室温并搅拌过夜。14小时后，通过蒸发除去溶剂，并将获得的粗油状残余物进行快速色谱纯化，得到8.1g(48％)的所需产物，为白色固体。
步骤2.O-(4-甲基戊-1-烯-3-基)羟胺盐酸盐的合成
将先前实验中获得的2-((4-甲基戊-1-烯-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(7,5g，29.05mmol，1eq)溶解在DCM(75ml)和无水甲醇(75ml)的混合物中，然后将水合肼(1.89g，1.80ml，37.77mmol，1.3eq)添加到所得溶液中。然后将反应混合物在50℃下搅拌5小时。在此期间之后，过滤反应混合物，另外用DCM(2x 50ml)洗涤沉淀物。将滤液收集、合并并减压浓缩，得到粗白色固体残余物，将其用2N盐酸水溶液(10ml)处理。过滤所得混合物，并将收集的滤液减压浓缩(在50℃下)，得到标题产物(2g，43％)，为白色固体，纯度令人满意。
1.使用卤代-环化的一般合成
rac-3-(2,2-二甲基-4-哌啶基)-5-(1-哌啶基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID705)的合成
一般流程
程序1.1
rac-4-(烯丙基氧基氨基甲酰基)-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将Rac-1-叔丁氧羰基-2,2-二甲基-哌啶-4-甲酸(1.0g，3.88mmol，1eq)溶解在干DCM(50mL)中，然后添加二(咪唑-1-基)甲酮(0.725g，4.47mmol，1.15eq)。将所得混合物在室温下搅拌5小时。然后，将O-烯丙基羟胺盐酸盐(0.553g，5.05mmol，1.3eq)添加到反应混合物中，将其在环境温度下搅拌过夜。12小时后，用水(2x 25mL)和盐水(25mL)洗涤反应混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。蒸发滤液，得到黄色油状标题化合物(1.096g，76.8％)，其无需进一步纯化即可使用。LCMS[M–Boc+1]+213.4
程序1.2
rac-4-[5-(溴甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将rac-4-(烯丙基氧基氨基甲酰基)-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1096mg，3.33mmol，1eq)溶解于干乙腈(20mL)中。向溶液中添加1-溴-2,5-吡咯烷二酮(889mg，4.99mmol，1.5eq)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。12小时后，将反应混合物减压蒸发，得到残余物，将其用DCM(40mL)稀释，用饱和硫代硫酸钠水溶液(2x 25mL)、水(2x 25mL)和盐水(25mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到红色油状标题产物(1.095g)，其无需额外纯化即可使用。LCMS[M-t-Bu+1]+337.2
程序1.3
rac-2,2-二甲基-4-[5-(1-哌啶基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向4-[5-(溴甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1096mg，2.43mmol，1eq)的干乙腈(50mL)溶液中添加碳酸二钾(1010mg，7.31mmol，3eq)，随后添加哌啶(415mg，4.87mmol，2eq)。将反应混合物回流过夜，15小时后冷却，然后减压浓缩。将残余物用DCM(70mL)稀释，用水(3x 50mL)和盐水(50mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压蒸发滤液，得到1.0g红棕色油状残余物。将残余物进行制备型HPLC(65-80％0-6分钟水-甲醇，流速：30ml/min；装载泵4ml/min甲醇；目标质量396；柱：SunFireC18；100x 19mm；5um)，得到标题产物(411mg，42.64％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+396.4
程序1.4
rac-3-(2,2-二甲基-4-哌啶基)-5-(1-哌啶基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪的合成
将rac-2,2-二甲基-4-[5-(1-哌啶基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(411mg，1.039mmol，1eq)溶解于干DCM(6mL)中，然后滴加2,2,2-三氟乙酸(1184mg，10.39mmol，10eq)。使反应混合物在环境温度下搅拌过夜。12小时后，将反应混合物减压浓缩，得到橙色油状残余物。将其用DCM(20mL)稀释并用30％碳酸钾水溶液(2x15mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物残余物(132mg，橙色油)。将残余物进行制备型HPLC(95-95-40％0-1-5分钟乙腈-甲醇，流速：40ml/min；装载泵4ml/min乙腈；目标质量296；柱Uptisphere Strategy HILIC-HIA 100x21.2mm；5um)，得到标题产物(67.3mg，20.8％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+296.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.52–4.41(m,1H),4.07(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.69(ddd,J＝11.6,6.5,1.8Hz,1H),2.89–2.79(m,2H),2.60–2.42(m,7H),1.81–1.71(m,1H),1.70–1.54(m,5H),1.51–1.41(m,3H),1.41–1.32(m,1H),1.13(s,6H)。
(rel-R)-3-((rel-trans-3aS,6aR)-六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 589)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rel-trans-(3aS,6aR)-1-(叔丁氧羰基)六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)-甲酸提供rel-(R)-3-((3aS,6aR)-六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(绝对构型未知的单一对映体，113.9mg，53.04％)，为黄色油状物。在相当于反应步骤1.3(BOC保护的实体)后实施手性分离。LCMS[M+1]+294.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.57–4.44(m,1H),4.09(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.85–3.78(m,1H),3.71(dd,J＝11.6,6.5Hz,1H),2.99–2.86(m,1H),2.86–2.74(m,1H),2.66–2.41(m,6H),2.30–2.17(m,1H),2.14–2.02(m,1H),1.91–1.79(m,1H),1.79–1.70(m,1H),1.68–1.52(m,8H),1.52–1.40(m,2H)。
rel-(S)-3-rel-trans-((3aS,6aR)-六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 590)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rel-trans-(3aS,6aR)-1-(叔丁氧羰基)六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)-甲酸提供rel-(S)-3-((3aS,6aR)-六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(118.4mg，48.67％)(绝对构型未知的单一对映体，113.9mg，53.04％)，为黄色油状物。该材料是绝对构型未知的单一对映体。在相当于反应步骤1.3(BOC保护的实体)后实施手性分离。LCMS[M+1]+294.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.55–4.45(m,1H),4.09(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.83(dd,J＝7.3,3.3Hz,1H),3.71(dd,J＝11.6,6.5Hz,1H),2.97–2.87(m,1H),2.87–2.77(m,1H),2.67–2.42(m,6H),2.33–2.21(m,1H),2.13–2.00(m,1H),1.91–1.80(m,1H),1.78–1.70(m,1H),1.70–1.51(m,8H),1.51–1.37(m,2H)。
rac-3-rel-trans-((3aS,6aR)-六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 469)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rel-trans(3aS,6aR)-1-(叔丁氧羰基)六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)-甲酸提供rac-3-rel-trans-((3aR,6aS)-六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(139mg，39.36％)，为黄色油状物。这种物质是四种化合物的混合物。六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)核心具有反式关系，并且二噁嗪-C5中心可以是R或S构型。LCMS[M+1]+294.2。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ4.45–4.30(m,1H),4.17–4.03(m,1H),4.00–3.86(m,1H),3.70(dd,J＝11.4,6.6Hz,1H),3.44–2.76(m,4H),2.54–2.43(m,4H),2.43–2.36(m,2H),2.36–2.19(m,2H),2.11–1.99(m,1H),1.91–1.82(m,1H),1.80–1.54(m,7H),1.50–1.31(m,2H)。
rac-rel-trans-3-((3aS,6aR)-六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 584)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rel-trans-(3aR,6aS)-1-(叔丁氧羰基)六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)-甲酸提供rac-rel-trans-3-rel-trans-((3aS,6aR)-六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(265.4mg，65.28％)，为黄色油状物。该物质是两种化合物的混合物，这两种化合物具有单个固定的反式六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)核心和在二噁嗪-C5中心(哌啶基甲基取代)为R和S构型的混合物，或者具有二噁嗪-C5中心的单个立体异构体和两个反式六氢环戊[b]吡咯-3a(1H)核心的混合物。在相当于反应步骤1.3(BOC保护的实体)后实施手性分离。LCMS[M+1]+294.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.56–4.43(m,1H),4.09(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.82(dd,J＝7.3,3.3Hz,1H),3.71(dd,J＝11.6,6.5Hz,1H),2.96–2.87(m,1H),2.87–2.76(m,1H),2.68–2.40(m,6H),2.32–2.20(m,1H),2.15–2.01(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.80–1.69(m,1H),1.69–1.52(m,8H),1.52–1.34(m,2H)。
rac-3-((2R,,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 633)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的(2R,,6S)-1-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌啶-4-甲酸提供rac-3-((2R,,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(155mg，36.86％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+296.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.52–4.40(m,1H),4.07(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.69(dd,J＝11.6,6.4Hz,1H),2.82–2.72(m,2H),2.62–2.45(m,6H),2.43–2.33(m,1H),1.87–1.77(m,2H),1.60(p,J＝5.5,5.5,5.5,5.5Hz,4H),1.52–1.40(m,2H),1.23(ddd,J＝24.7,13.5,6.1Hz,2H),1.13(d,J＝6.3Hz,6H)。
rac-6-异丙基-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(哌啶-4-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID706)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，但是在实验程序1.1中使用O-(1-异丙基烯丙基)羟胺盐酸盐代替O-烯丙基羟胺盐酸盐，从市售的1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸提供rac-6-异丙基-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(哌啶-4-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(84.2mg，53.17％)，为黄色油状物。上文描述了O-(1-异丙基烯丙基)羟胺盐酸盐的合成。LCMS[M+1]+310.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.46–4.35(m,1H),3.44(t,J＝5.4,5.4Hz,1H),3.10–2.98(m,2H),2.74–2.60(m,2H),2.60–2.43(m,6H),2.40–2.21(m,1H),2.02(q,J＝6.6,6.6,6.6Hz,1H),1.86–1.72(m,2H),1.66–1.52(m,6H),1.52–1.39(m,2H),1.06(d,J＝6.9Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H)。
rac-3-(4-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID568)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸提供rac-3-(4-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(135.8mg，18.03％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+282.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.40–4.28(m,1H),4.05(d,J＝10.7Hz,1H),3.70(dd,J＝11.4,6.4Hz,1H),2.93–2.72(m,4H),2.55–2.42(m,4H),2.41–2.31(m,2H),2.07–1.83(m,4H),1.54–1.46(m,3H),1.45–1.26(m,4H),1.15(s,3H)。
rac-3-(3-甲基哌啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID476)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌啶-3-甲酸提供rac-3-(3-甲基哌啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(194.2mg，65.82％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+282.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.43–4.32(m,1H),4.08(td,J＝11.1,11.0,2.9Hz,1H),3.74(dt,J＝11.2,5.6,5.6Hz,1H),3.28–3.17(m,1H),3.01–2.86(m,1H),2.69–2.57(m,1H),2.57–2.44(m,4H),2.44–2.35(m,3H),2.19–1.94(m,3H),1.57–1.51(m,3H),1.50–1.43(m,2H),1.43–1.36(m,2H),1.36–1.26(m,1H),1.05(d,J＝2.8Hz,3H)。
rac-6-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID616)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，但是在实验程序1.1中使用O-(1-甲基烯丙基)羟胺盐酸盐代替O-烯丙基羟胺盐酸盐，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸提供rac-6-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(177.7mg，16％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+268.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.19–4.06(m,1H),3.73–3.62(m,1H),3.06(dd,J＝11.5,8.1Hz,1H),3.02–2.92(m,2H),2.92–2.81(m,2H),2.61(dt,J＝14.1,2.8,2.8Hz,1H),2.58–2.39(m,5H),2.08–1.87(m,2H),1.68–1.53(m,4H),1.53–1.39(m,2H),1.27(d,J＝6.2Hz,3H)。
rel-(S)-3-(4-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 567)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸提供rel-(S)-3-(4-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(178.4mg，53.9％)，为黄色油状物。在相当于反应步骤1.3之后实施手性分离。LCMS[M+1]+282.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.02–4.80(m,2H),4.44–4.27(m,1H),4.07(d,J＝10.9Hz,1H),3.72(dd,J＝11.3,6.2Hz,1H),3.17–3.04(m,2H),3.01–2.88(m,2H),2.64–2.40(m,5H),2.40–2.30(m,2H),2.10(d,J＝13.8Hz,2H),1.73–1.53(m,4H),1.45–1.33(m,2H),1.19(s,3H)。
rac-6-甲基-3-(4-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 531)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，但是在实验程序1.1中使用O-(1-甲基烯丙基)羟胺盐酸盐代替O-烯丙基羟胺盐酸盐，从市售的1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸提供rac-6-甲基-3-(4-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(261.6mg，52.24％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+296.4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.00(q,J＝6.0,6.0,5.9Hz,1H),3.69(p,J＝6.2,6.2,6.2,6.2Hz,1H),2.96–2.80(m,4H),2.69–2.53(m,4H),2.51–2.34(m,6H),2.08–1.98(m,2H),1.50–1.34(m,5H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H),1.18(s,3H)。
rac-3-(5-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID560)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-5-甲基吡咯烷-3-甲酸提供rac-3-(5-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(449.5mg，58.69％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+268.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.57–4.46(m,1H),4.14–4.04(m,1H),3.82–3.64(m,1H),3.29–3.11(m,2H),3.08–2.98(m,1H),2.98–2.87(m,1H),2.67–2.57(m,2H),2.57–2.42(m,4H),2.30–2.10(m,1H),1.70–1.59(m,4H),1.58–1.51(m,1H),1.51–1.41(m,2H),1.29–1.17(m,3H)。
rac-rel-trans(3aR,7aS)-3a-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)八氢吡喃并[4,3-b]吡咯二-2,2,2-三氟乙酸盐(ID462)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rel-trans-(3aR,7aS)-1-(叔丁氧羰基)六氢吡喃并[4,3-b]吡咯-3a(4H)-甲酸提供rac-rel-trans(3aR,7aS)-3a-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)八氢吡喃并[4,3-b]吡咯二-2,2,2-三氟乙酸盐(270mg，33.84％)，为无色油状物。LCMS[M+1]+310.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.01–4.93(m,1H),4.28–4.16(m,2H),4.13–3.91(m,1H),3.91–3.72(m,4H),3.68–3.50(m,4H),3.50–3.41(m,3H),3.23–2.98(m,2H),2.38(q,J＝8.5,8.5,8.3Hz,2H),2.17–2.04(m,1H),2.01–1.73(m,6H),1.70–1.46(m,1H)。
rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(2-(哌啶-3-基)丙-2-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪二-2,2,2-三氟乙酸盐(ID473)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-2-甲基丙酸提供rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(2-(哌啶-3-基)丙-2-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪二-2,2,2-三氟乙酸盐(117.2mg，49.61％)，为米色油状物。LCMS[M+1]+310.4。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.03–4.92(m,1H),4.26–4.16(m,1H),3.77(dd,J＝11.9,7.1Hz,1H),3.71–3.62(m,1H),3.60–3.53(m,1H),3.50–3.31(m,4H),3.17–3.04(m,2H),2.93–2.75(m,2H),2.05–1.92(m,4H),1.88–1.72(m,4H),1.72–1.59(m,1H),1.56–1.45(m,1H),1.44–1.31(m,1H),1.29–1.02(m,6H)。
rac-3-(3-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID465)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸提供rac-3-(3-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(74.1mg，18.43％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+268.4。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ4.46–4.31(m,1H),4.06(d,J＝11.0Hz,1H),3.79–3.66(m,1H),3.33–3.20(m,1H),3.12–2.83(m,2H),2.71–2.32(m,10H),2.27–2.16(m,1H),1.54–1.45(m,3H),1.44–1.35(m,0H),1.31–1.16(m,3H)。
rac-(1R,4R)-1-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(ID 490)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的(1R,4R)-5-(叔丁氧羰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸提供rac-(1R,4R)-1-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(146.5mg，36.39％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+282.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.51–4.39(m,1H),4.18(dt,J＝11.6,2.9,2.9Hz,1H),4.01(d,J＝6.8Hz,1H),3.85(q,J＝8.8,8.8,7.9Hz,2H),3.73(s,1H),3.29–3.15(m,2H),2.69–2.54(m,2H),2.54–2.43(m,2H),2.43–2.33(m,2H),2.05(dd,J＝9.9,4.1Hz,1H),2.00–1.93(m,1H),1.92–1.67(m,2H),1.65–1.54(m,3H),1.41(q,J＝5.7,5.7,5.7Hz,2H)。
rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(哌啶-3-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 554)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)乙酸提供(312.8mg，45.78％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+282.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40–4.28(m,1H),4.12–4.01(m,1H),3.75–3.65(m,1H),3.57–3.27(m,3H),3.15–3.07(m,1H),3.07–3.00(m,2H),2.58–2.51(m,1H),2.51–2.40(m,4H),2.40–2.28(m,3H),2.12–1.99(m,2H),1.95–1.77(m,2H),1.73–1.62(m,1H),1.53–1.46(m,3H),1.44–1.32(m,2H),1.24–1.01(m,1H)。
rac-3-(3-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 685)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-甲酸提供rac-3-(3-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(92mg，29.43％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+312.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.55–4.46(m,1H),4.15–4.03(m,1H),3.80–3.67(m,1H),3.46–3.40(m,2H),3.33–3.32(m,4H),2.99(t,J＝7.2,7.2Hz,2H),2.72–2.65(m,1H),2.62–2.47(m,6H),2.35–2.24(m,1H),1.97–1.88(m,2H),1.75–1.66(m,1H),1.65–1.57(m,4H),1.53–1.43(m,2H)。
rac-rel-trans-3-((1R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID482)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rel-trans-(1R,5R)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸提供rac-rel-trans-3-((1R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(31.5mg，6.34％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+266.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.52–4.38(m,1H),4.17–4.05(m,1H),3.74–3.66(m,1H),3.66–3.31(m,1H),3.21–2.63(m,4H),2.61–2.38(m,6H),1.91–1.78(m,1H),1.67–1.52(m,4H),1.50–1.34(m,2H),1.29–1.12(m,1H),0.87–0.61(m,1H)。
rac-3-(4-甲基哌啶-4-基)-5-((5-(三氟甲基)-1,4-二氮杂庚烷-1-基)甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID500)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，但是在实验程序1.3中使用5-(三氟甲基)-1,4-二氮杂庚烷代替哌啶，从市售的1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸提供rac-3-(4-甲基哌啶-4-基)-5-((5-(三氟甲基)-1,4-二氮杂庚烷-1-基)甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(23.4mg，11.69％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+365.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.36–4.28(m,1H),4.09–4.01(m,1H),3.81–3.72(m,1H),3.42–3.33(m,1H),3.09–3.02(m,1H),2.93–2.80(m,6H),2.73–2.67(m,2H),2.61–2.53(m,1H),2.22–1.99(m,7H),1.89–1.82(m,1H),1.43–1.34(m,2H),1.17(s,3H)。
rac-rel-trans-3-((3R,4R)-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 551)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rel-trans-(3R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-3-甲酸提供rac-rel-trans-3-((3R,4R)-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(164.5mg，21.45％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+268.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40–4.33(m,1H),4.12–4.03(m,1H),3.77–3.66(m,1H),3.23–3.14(m,1H),3.14–2.81(m,2H),2.58–2.48(m,2H),2.48–2.29(m,7H),2.29–2.19(m,1H),1.58–1.49(m,4H),1.45–1.34(m,2H),1.13–1.02(m,3H)。
rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 583)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-甲酸提供rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(151.5mg，36.24％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+338.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40–4.31(m,1H),4.06(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.01–3.93(m,2H),3.77–3.68(m,1H),3.41–3.25(m,3H),3.03–2.93(m,1H),2.93–2.83(m,1H),2.61(t,J＝12.0,12.0Hz,1H),2.57–2.48(m,2H),2.47–2.34(m,5H),2.29–2.20(m,1H),1.83–1.71(m,1H),1.68–1.58(m,1H),1.58–1.43(m,8H),1.43–1.30(m,2H)。
rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(2-(哌啶-4-基)丙-2-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪二-2,2,2-三氟乙酸盐(ID 477)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸提供rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(2-(哌啶-4-基)丙-2-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪二-2,2,2-三氟乙酸盐(497.3mg，51.17％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+310.2。1H NMR(400MHz,D2O)δ4.89–4.80(m,1H),4.07(dd,J＝11.9,2.8Hz,1H),3.65(dd,J＝11.9,6.9Hz,1H),3.53(d,J＝12.1Hz,1H),3.47–3.41(m,1H),3.37–3.30(m,4H),3.03–2.91(m,2H),2.87–2.76(m,2H),1.89–1.64(m,8H),1.40(q,J＝12.7,12.6,12.6Hz,3H),1.11–0.95(m,6H)。
rac-3-(2-甲基吗啉-2-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID480)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-4-(叔丁氧羰基)-2-甲基吗啉-2-甲酸提供rac-3-(2-甲基吗啉-2-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(145.7mg，25.28％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+284.4。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.62–4.50(m,1H),4.23–4.08(m,1H),3.87–3.76(m,1H),3.74–3.56(m,2H),3.28–3.22(m,1H),2.76(d,J＝5.4Hz,2H),2.68–2.43(m,7H),1.67–1.54(m,4H),1.52–1.41(m,2H),1.27(s,3H)。
rac-3-(2-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID559)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酸提供rac-3-(2-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(46.6mg，19.99％)，为浅棕色油状物。LCMS[M+1]+268.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.46–4.30(m,1H),4.13–3.98(m,1H),3.82–3.60(m,1H),3.20–3.02(m,2H),2.86–2.66(m,2H),2.59–2.46(m,2H),2.46–2.32(m,4H),2.06–1.95(m,2H),1.94–1.86(m,3H),1.62–1.54(m,2H),1.45–1.33(m,2H),1.26–1.07(m,3H)。
rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 508)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸提供rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(523.7mg，31.25％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+254.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.43–4.30(m,1H),4.07(d,J＝11.2Hz,1H),3.76–3.66(m,1H),3.58–3.36(m,2H),3.19–2.98(m,3H),2.97–2.81(m,2H),2.57–2.29(m,6H),2.07–1.88(m,2H),1.55–1.47(m,3H),1.44–1.31(m,2H)。
rac-rel-trans-(3aR,6aR)-3a-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(ID 494)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rel-trans-(3aR,6aR)-5-(叔丁氧羰基)四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3a(3H)-甲酸提供rac-rel-trans-(3aR,6aR)-3a-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(19.8mg，7.7％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+296.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.45–4.37(m,1H),4.11(dt,J＝11.6,3.3,3.3Hz,1H),3.94(dd,J＝9.2,3.4Hz,1H),3.88–3.83(m,1H),3.81–3.73(m,2H),3.67(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.31(d,J＝11.8Hz,1H),3.27–3.18(m,1H),3.07–2.97(m,1H),2.87(d,J＝11.7Hz,1H),2.73(dd,J＝11.6,4.5Hz,1H),2.53(d,J＝6.1Hz,2H),2.52–2.45(m,2H),2.45–2.36(m,2H),1.61–1.50(m,5H),1.47–1.39(m,2H)。
rac-rel-trans-(3aR,7aR)-3a-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)八氢吡喃并[3,4-c]吡咯(ID461)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rel-trans-(3aR,7aR)-2-(叔丁氧羰基)六氢吡喃并[3,4-c]吡咯-3a(4H)-甲酸提供rac-rel-trans-(3aR,7aR)-3a-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)八氢吡喃并[3,4-c]吡咯(123.8mg，41.18％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+310.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.47–4.31(m,1H),4.08(d,J＝10.6Hz,1H),3.97–3.83(m,1H),3.80–3.53(m,4H),3.33–3.04(m,2H),3.01–2.77(m,2H),2.75–2.53(m,2H),2.52–2.22(m,8H),2.07–1.82(m,1H),1.63–1.51(m,3H),1.45–1.32(m,2H)。
rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(1-(哌啶-4-基)环丙基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 521)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酸提供rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(1-(哌啶-4-基)环丙基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(23.6mg，14.9％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+308.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.36–4.26(m,1H),4.03(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.66(dd,J＝11.5,6.5Hz,1H),3.06(d,J＝11.6Hz,2H),2.58–2.44(m,6H),2.39–2.33(m,2H),2.24–2.02(m,2H),1.70–1.59(m,2H),1.53–1.44(m,4H),1.43–1.37(m,2H),1.27(qd,J＝12.4,12.4,12.4,3.9Hz,2H),0.92–0.78(m,2H),0.65–0.49(m,2H)。
rac-3-(3-甲氧基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 606)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-3-甲氧基吡咯烷-3-甲酸提供rac-3-(3-甲氧基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(116.5mg，9.99％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+284.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.47–4.35(m,1H),4.11(dt,J＝11.6,2.7,2.7Hz,1H),3.83(ddd,J＝11.5,5.9,3.7Hz,1H),3.21(s,3H),3.15–3.00(m,3H),3.00–2.89(m,1H),2.60–2.52(m,2H),2.52–2.43(m,2H),2.43–2.34(m,2H),2.19–2.11(m,2H),2.01–1.91(m,1H),1.62–1.45(m,4H),1.45–1.30(m,2H)。
rac-3-(5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID680)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-5-甲氧基哌啶-3-甲酸提供rac-3-(5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(411.8mg，20.77％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+298.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.51(qd,J＝6.1,6.1,6.1,2.9Hz,1H),4.09(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.78–3.67(m,1H),3.38–3.36(m,3H),3.31–3.29(m,1H),3.21(dd,J＝12.4,3.8Hz,1H),3.15–3.05(m,1H),2.91–2.78(m,1H),2.60(d,J＝5.6Hz,2H),2.59–2.44(m,6H),2.30–2.14(m,1H),1.75–1.65(m,1H),1.65–1.58(m,4H),1.53–1.39(m,2H)。
rac-3-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID548)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-甲酸提供rac-3-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(28.3mg，9.26％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+266.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.34–4.28(m,1H),4.09–4.02(m,1H),3.79–3.73(m,1H),3.73–3.67(m,1H),2.91(d,J＝7.9Hz,2H),2.85–2.78(m,1H),2.54(dd,J＝13.3,6.3Hz,1H),2.51–2.14(m,11H),1.49–1.32(m,3H),1.19(t,J＝7.7,7.7Hz,1H)。
rac-rel-trans-3-((1R,5R)-5-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 481)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rel-trans-(1R,5R)-3-(叔丁氧羰基)-5-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸提供rac-rel-trans-3-((1R,5R)-5-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(22.9mg，4.85％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+280.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.55–4.42(m,1H),4.13–4.03(m,1H),3.78–3.66(m,1H),3.19(d,J＝11.5Hz,1H),2.98–2.87(m,2H),2.69(d,J＝11.5Hz,1H),2.64–2.35(m,7H),1.64–1.56(m,4H),1.51–1.43(m,2H),1.28–1.18(m,3H),1.12–1.01(m,1H),0.97–0.81(m,1H)。
rac-rel-trans-3-((1R,5R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪二-2,2,2-三氟乙酸盐(ID 485)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rel-trans-(1R,5R)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-1-甲酸提供rac-rel-trans-3-((1R,5R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪二-2,2,2-三氟乙酸盐(32.3mg，14.62％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+280.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.46–4.39(m,1H),4.18–4.06(m,1H),3.84–3.72(m,1H),3.07–2.93(m,3H),2.91–2.85(m,2H),2.66–2.48(m,5H),2.48–2.34(m,3H),2.24–2.13(m,1H),2.10–1.61(m,5H),1.50–1.40(m,3H)。
rac-3-(3-甲氧基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID690)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-3-甲氧基哌啶-4-甲酸提供rac-3-(3-甲氧基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(42mg，2.47％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+298.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.56–4.40(m,1H),4.16–4.01(m,1H),3.79–3.66(m,1H),3.63–3.51(m,1H),3.36(s,3H),3.29–3.19(m,1H),3.08–2.93(m,1H),2.72–2.40(m,9H),1.92–1.75(m,1H),1.71–1.54(m,5H),1.53–1.42(m,2H)。
rac-3-(2-氮杂双环[2.1.1]己-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 527)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-甲酸提供rac-3-(2-氮杂双环[2.1.1]己-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(113.7mg，17.5％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+266.2。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ4.41–4.34(m,1H),4.12(dd,J＝11.6,2.7Hz,1H),3.80–3.72(m,2H),3.12(s,2H),3.09–2.82(m,4H),2.52(d,J＝5.9Hz,2H),2.50–2.44(m,2H),2.41–2.32(m,2H),2.07–1.99(m,2H),1.61–1.55(m,3H),1.40(q,J＝5.5,5.5,5.4Hz,2H)。
rac-4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)环己烷-1-胺(ID611)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的4-((叔丁氧羰基)氨基)环己烷-1-甲酸提供rac-4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)环己烷-1-胺(165.5mg，23.69％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+282.2。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.52–4.40(m,1H),4.12–4.01(m,1H),3.74–3.64(m,1H),2.70–2.59(m,1H),2.59–2.34(m,6H),2.20–2.01(m,1H),2.01–1.78(m,4H),1.68–1.56(m,5H),1.56–1.40(m,4H),1.33–1.03(m,2H)。
rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(2-(吡咯烷-3-基)丙-2-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 491)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-2-甲基丙酸提供rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(2-(吡咯烷-3-基)丙-2-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(71.6mg，23.48％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+296.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.43–4.28(m,1H),4.05(d,J＝11.4Hz,1H),3.68(dd,J＝11.2,6.3Hz,1H),3.42–3.01(m,1H),2.99–2.85(m,3H),2.84–2.69(m,2H),2.61–2.46(m,4H),2.45–2.24(m,4H),1.83–1.72(m,1H),1.55–1.49(m,3H),1.48–1.38(m,2H),1.18–1.01(m,6H)。
rac-1-(6-异丙基-3-(吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-5-基)-N,N-二甲基甲胺(ID 713)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，但是在实验程序1.1中使用O-(1-异丙基烯丙基)羟胺盐酸盐代替O-烯丙基羟胺盐酸盐并在实验程序1.3中使用N-甲基甲胺盐酸盐代替哌啶，从市售的1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸提供rac-1-(6-异丙基-3-(吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-5-基)-N,N-二甲基甲胺(36.8mg，98.48％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+256.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.46–4.34(m,1H),3.51–3.40(m,1H),3.10–2.91(m,3H),2.91–2.78(m,2H),2.65–2.55(m,2H),2.34(s,6H),2.11–1.78(m,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H)。
rac-rel-cis-3-((3R,4R)-3,4-二甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 489)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rel-cis-(3R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-3,4-二甲基吡咯烷-3-甲酸提供rac-rel-cis-3-((3R,4R)-3,4-二甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(99mg，25.31％)，为无色油状物。LCMS[M+1]+282.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42–4.30(m,1H),4.12–4.02(m,1H),3.75–3.64(m,1H),3.41–3.32(m,1H),3.24–3.15(m,1H),2.69–2.63(m,1H),2.63–2.53(m,2H),2.53–2.43(m,5H),2.43–2.33(m,3H),1.55–1.49(m,3H),1.47–1.35(m,2H),1.08(s,3H),1.00–0.86(m,3H)。
rac-3-(4,4-二甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 688)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-甲酸提供rac-3-(4,4-二甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(251.5mg，22.65％)，为橙色油状物。LCMS[M+1]+282.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.56–4.43(m,1H),4.17–4.05(m,1H),3.81–3.70(m,1H),3.24–3.07(m,2H),2.81–2.66(m,2H),2.66–2.43(m,7H),1.67–1.54(m,4H),1.54–1.40(m,2H),1.18(d,J＝4.9Hz,3H),1.06(d,J＝4.6Hz,3H)。
rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(哌啶-4-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 479)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)乙酸提供rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(哌啶-4-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(390mg，35.25％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+282.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.44–4.33(m,1H),4.10(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H),3.75(dd,J＝11.5,6.4Hz,1H),3.07(d,J＝12.4Hz,2H),2.59(t,J＝12.2,12.2Hz,2H),2.55–2.45(m,4H),2.45–2.36(m,2H),2.11(d,J＝7.0Hz,2H),1.88–1.76(m,3H),1.76–1.63(m,3H),1.57–1.51(m,2H),1.49–1.38(m,2H),1.26–1.11(m,2H)。
rac-3-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 549)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸提供rac-3-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(22.5mg，8.52％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+254.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.45–4.32(m,1H),4.09(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),3.95(d,J＝7.3Hz,2H),3.74(dd,J＝11.6,6.3Hz,1H),3.29(d,J＝7.9Hz,2H),2.52(d,J＝6.0Hz,2H),2.50–2.42(m,2H),2.42–2.32(m,2H),2.02–1.76(m,4H),1.53–1.48(m,4H),1.45–1.35(m,2H)。
rac-3-(2-甲基吡咯烷-2-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID566)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸提供rac-3-(2-甲基吡咯烷-2-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(570.5mg，92.25％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+268.2。1H NMR(400MHz,dmso)δ4.49–4.40(m,1H),4.01(dt,J＝11.6,2.3,2.3Hz,1H),3.74–3.64(m,1H),2.95–2.87(m,2H),2.48–2.31(m,7H),2.17–2.06(m,1H),1.79–1.68(m,2H),1.56–1.42(m,5H),1.40–1.32(m,2H),1.28(d,J＝2.9Hz,3H)。
rac-3-(4-甲氧基-2-甲基吡咯烷-2-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 565)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸提供rac-3-(4-甲氧基-2-甲基吡咯烷-2-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(118.8mg，31.76％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+298.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.43–4.30(m,1H),4.11–4.00(m,1H),3.95–3.85(m,1H),3.76–3.65(m,1H),3.28–3.18(m,3H),3.18–3.03(m,1H),3.03–2.94(m,1H),2.62–2.47(m,3H),2.47–2.40(m,2H),2.40–2.25(m,4H),1.79–1.58(m,1H),1.54–1.46(m,3H),1.45–1.25(m,5H)。
rac-3-(3-氮杂双环[5.1.0]辛-7-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID519)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[5.1.0]辛烷-7-甲酸提供rac-3-(3-氮杂双环[5.1.0]辛-7-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(14.4mg，10.19％)，为棕色油状物。LCMS[M+1]+294.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.38–4.12(m,3H),4.08–4.00(m,1H),3.73–3.57(m,1H),3.27–2.93(m,3H),2.88–2.75(m,1H),2.75–2.62(m,1H),2.55–2.38(m,4H),2.38–2.23(m,3H),1.57–1.43(m,6H),1.42–1.34(m,2H),1.30–1.20(m,1H),0.85–0.58(m,1H)。
rac-3-(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 594)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-甲酸提供rac-3-(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(121.8mg，78.11％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+298.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.57–4.45(m,1H),4.09(dt,J＝11.6,3.0,3.0Hz,1H),3.74(ddd,J＝11.6,6.4,3.0Hz,1H),3.62–3.53(m,1H),3.49–3.41(m,2H),3.34(s,3H),3.19–3.06(m,2H),3.00(dd,J＝12.0,2.1Hz,1H),2.58(d,J＝5.8Hz,3H),2.53–2.43(m,3H),2.29–2.18(m,1H),1.96–1.84(m,1H),1.65–1.54(m,4H),1.54–1.41(m,2H)。
rac-3-(4-甲基氮杂环庚烷-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 542)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-4-甲基氮杂环庚烷-4-甲酸提供3-(4-甲基氮杂环庚烷-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(134.9mg，95.33％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+296.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.57–4.48(m,1H),4.15–4.07(m,1H),3.79–3.66(m,1H),3.27–3.23(m,2H),3.20–3.16(m,2H),2.71–2.40(m,7H),2.37–2.29(m,1H),2.27–2.17(m,1H),1.93–1.82(m,2H),1.76–1.68(m,1H),1.64–1.56(m,5H),1.51–1.42(m,2H),1.21(s,3H)。
rac-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 726)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的1-(叔丁氧羰基)-4-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-甲酸提供3-(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(166.6mg，54.46％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+326.4。1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ(ppm)4.42–4.31(m,1H),4.15–4.03(m,1H),3.74(dd,J＝11.4,6.5Hz,1H),3.40(t,J＝6.9,6.9Hz,2H),3.29(s,3H),2.94–2.66(m,4H),2.55–2.44(m,4H),2.43–2.34(m,2H),2.08–1.99(m,2H),1.99–1.92(m,1H),1.77(t,J＝6.8,6.8Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.48–1.23(m,4H)。
rac-N-甲基-5-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-3-胺(ID 756)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从起始的rac-1-(叔丁氧羰基)-5-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)哌啶-3-甲酸提供N-甲基-5-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-3-胺(32.9mg，6.81％)，为黄色油状物。上文描述了起始构建块的合成。LCMS[M+1]+297.2。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.55–4.43(m,1H),4.10(d,J＝13.2Hz,1H),3.76–3.69(m,1H),3.22–3.15(m,1H),3.13–3.05(m,1H),2.59–2.40(m,9H),2.38(s,3H),2.29–2.22(m,1H),2.22–2.12(m,1H),1.66–1.55(m,4H),1.54–1.45(m,2H),1.34–1.24(m,1H)。
rac-3-(1-甲基环己基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 478)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的1-甲基环己烷-1-甲酸提供3-(1-甲基环己基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(388.2mg，37.28％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+281.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.38–4.29(m,1H),4.04(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.68(dd,J＝11.4,6.5Hz,1H),2.57–2.43(m,4H),2.43–2.32(m,2H),1.94–1.83(m,2H),1.59–1.49(m,4H),1.49–1.44(m,4H),1.44–1.37(m,3H),1.32–1.25(m,1H),1.25–1.17(m,2H),1.11(s,3H)。
rac-(3aR,6aR)-3a-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)六氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(ID 486)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.4中所述的合成，从市售的(3aR,6aR)-5-(叔丁氧羰基)四氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯-3a(3H)-甲酸2,2-二氧化物提供rac-(3aR,6aR)-3a-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)六氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(25.3mg，43.99％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+344.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.54–4.81(m,1H),4.54–4.38(m,1H),4.22–4.10(m,1H),3.90–3.78(m,1H),3.76–3.67(m,1H),3.59–3.39(m,2H),3.39–3.24(m,2H),3.13–3.00(m,2H),3.00–2.85(m,2H),2.69–2.49(m,3H),2.49–2.41(m,3H),2.12–1.69(m,2H),1.64–1.58(m,2H),1.50–1.39(m,3H)。
卤代环化+额外的还原胺化
rac-3-(1-甲基哌啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID648)的合成
一般流程
程序1.5
rac-3-(1-甲基哌啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪的合成
将根据1.1至1.4中所述的合成以具有非关键变化的类似方式从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-甲酸(200mg，0.7480mmol，1eq)获得的rac-3-(3-哌啶基)-5-(1-哌啶基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪溶解于无水甲醇(2mL)中，然后添加乙酸(224.6mg，3.7401mmol，5eq)，随后添加多聚甲醛(235.84mg，2.6181mmol，3.5eq)以及氰基硼酸钠(164.52mg，2.6181mmol，3.5eq)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。24小时后，将反应混合物减压浓缩，并将获得的残余物用DCM(5mL)稀释，并用30％碳酸钾水溶液(2x 3mL)洗涤。分离有机层并减压浓缩，得到油状残余物粗品，将其用制备型HPLC纯化(40-80％0-5min水-甲醇；流量：30ml/min(加载泵4ml/min甲醇)；目标质量317；柱SunFireC18 100x19mm5um)，得到标题产物(139.1mg，62.78％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+282.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.54–4.44(m,1H),4.10(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.72(dd,J＝11.6,6.5Hz,1H),3.00–2.89(m,1H),2.87–2.75(m,1H),2.60–2.40(m,7H),2.29(s,3H),2.11–2.00(m,1H),2.00–1.85(m,2H),1.83–1.72(m,1H),1.66–1.54(m,5H),1.52–1.42(m,2H),1.42–1.26(m,1H)。
rac-6-异丙基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 707)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，但是在实验程序1.1中使用O-(1-异丙基烯丙基)羟胺盐酸盐代替O-烯丙基羟胺盐酸盐，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸提供6-异丙基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(20mg，16.8％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+310.2。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.48–4.37(m,1H),3.53–3.42(m,1H),3.05–2.94(m,1H),2.94–2.83(m,1H),2.79–2.71(m,1H),2.66(dd,J＝13.9,4.2Hz,1H),2.61–2.42(m,7H),2.36(s,3H),2.14–1.96(m,3H),1.67–1.57(m,4H),1.53–1.43(m,2H),1.06(d,J＝6.9Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H)。
rac-3-(1,3-二甲基哌啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 529)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，从市售的1-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌啶-3-甲酸提供3-(1,3-二甲基哌啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(94.2mg，25.07％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+296.4。1HNMR(400MHz,cdcl3)δ4.48–4.32(m,1H),4.08(td,J＝11.6,11.5,2.9Hz,1H),3.77–3.61(m,1H),2.74–2.58(m,1H),2.58–2.47(m,4H),2.47–2.26(m,5H),2.26–2.21(m,3H),2.21–1.98(m,2H),1.91–1.66(m,2H),1.66–1.57(m,1H),1.57–1.54(m,2H),1.45–1.35(m,2H),1.34–1.24(m,1H),1.19(s,3H)。
rac-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID546)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸提供rac-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(134.5mg，16.82％)，为浅棕色油状物。LCMS[M+1]+268.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.40–4.35(m,1H),4.06(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),3.77–3.68(m,1H),3.04–2.91(m,1H),2.78(td,J＝9.0,9.0,4.2Hz,1H),2.64–2.42(m,8H),2.41–2.36(m,2H),2.33(s,3H),2.06–1.96(m,2H),1.96–1.82(m,3H),1.44–1.38(m,2H)。
rac-3-(3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 720)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-3-甲氧基哌啶-4-甲酸提供rac-3-(3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(71.9mg，16.31％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+312.2。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.60–4.40(m,1H),4.11(d,1H),3.80–3.60(m,2H),3.37(s,3H),3.32–3.28(m,1H),3.28–3.15(m,1H),2.93–2.84(m,1H),2.71–2.36(m,7H),2.29(s,3H),2.16–1.95(m,3H),1.69–1.59(m,4H),1.56–1.33(m,2H)。
rac-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID770)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，从市售的1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-甲酸提供rac-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(73mg，52.72％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+282.2。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.50–4.40(m,1H),4.07(dd,J＝12.1,3.1Hz,1H),3.75–3.63(m,1H),2.94–2.82(m,2H),2.62–2.41(m,6H),2.25(s,3H),2.20–2.12(m,1H),2.03(t,J＝11.9,11.9Hz,2H),1.91–1.79(m,2H),1.80–1.66(m,2H),1.64–1.54(m,4H),1.49–1.36(m,2H)。
rac-3-(4-甲氧基-1-甲基哌啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 700)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基哌啶-3-甲酸提供rac-3-(4-甲氧基-1-甲基哌啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(31.3mg，7.47％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+312.2。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.57–4.45(m,1H),4.15–4.07(m,1H),3.80–3.73(m,1H),3.37–3.33(m,5H),2.96–2.85(m,1H),2.86–2.30(m,9H),2.32–2.28(m,3H),2.24–2.15(m,1H),2.13–2.05(m,1H),1.68–1.56(m,4H),1.53–1.43(m,2H)。
rac-3-(2-(1-甲基哌啶-3-基)丙-2-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 595)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，从市售的rac-2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-2-甲基丙酸提供rac-3-(2-(1-甲基哌啶-3-基)丙-2-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(112.3mg，53.72％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+324.2。1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ(ppm)4.37–4.27(m,1H),4.05(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.76–3.60(m,1H),2.83–2.70(m,2H),2.59–2.40(m,4H),2.41–2.32(m,2H),2.23(s,3H),1.90–1.60(m,5H),1.58–1.41(m,5H),1.41–1.33(m,2H),1.19–0.82(m,7H)。
rac-3-(3-(2-甲氧基乙基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 701)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-甲酸提供rac-3-(3-(2-甲氧基乙基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(22.6mg，27.03％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+326.2。1HNMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.55–4.42(m,1H),4.14–4.04(m,1H),3.80–3.70(m,1H),3.41–3.35(m,3H),3.29(s,3H),3.04(d,J＝10.1Hz,1H),2.64–2.54(m,5H),2.53–2.47(m,2H),2.46–2.37(m,2H),2.33(s,3H),2.07–1.85(m,2H),1.80–1.69(m,1H),1.67–1.56(m,4H),1.51–1.41(m,2H)。
rac-3-(4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 821)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，从市售的1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基吡咯烷-3-甲酸提供3-(4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(15.4mg，3.75％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+298.0。1H NMR(甲醇-d4,600MHz):δ(ppm)4.56–4.46(m,1H),4.18–3.97(m,2H),3.78–3.67(m,1H),3.36–3.25(m,5H),3.06–2.97(m,1H),2.91–2.87(m,1H),2.85–2.80(m,1H),2.66–2.51(m,4H),2.49–2.44(m,2H),2.30(s,3H),1.65–1.52(m,4H),1.51–1.37(m,2H)。
rac-3-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-6-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 621)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，但是在实验程序1.1中使用O-(1-甲基烯丙基)羟胺盐酸盐代替O-烯丙基羟胺盐酸盐以及在实验程序1.5中使用丙酮代替多聚甲醛，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸提供rac-3-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-6-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(168.1mg，19.71％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+310.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.15–4.05(m,1H),3.73–3.59(m,1H),3.09–2.90(m,2H),2.90–2.79(m,1H),2.67–2.60(m,1H),2.60–2.45(m,7H),2.44–2.36(m,1H),2.14–1.91(m,2H),1.65–1.50(m,4H),1.50–1.36(m,2H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H),1.10(d,J＝3.5Hz,6H)。
rac-3-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID719)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，但是在实验程序1.5中使用丙酮代替多聚甲醛，从市售的1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸提供rac-3-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(439.9mg，61.57％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+310.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.55–4.43(m,1H),4.09(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),3.71(dd,J＝11.6,6.4Hz,1H),2.98–2.88(m,2H),2.78–2.67(m,1H),2.64–2.44(m,6H),2.27–2.11(m,3H),1.94–1.79(m,2H),1.79–1.67(m,2H),1.67–1.59(m,4H),1.53–1.36(m,2H),1.08(d,J＝6.6Hz,6H)。
rac-3-(1-异丙基-3-甲氧基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 714)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，但是在实验程序1.5中使用丙酮代替多聚甲醛，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-3-甲氧基哌啶-4-甲酸提供rac-3-(1-异丙基-3-甲氧基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(37.2mg，7.74％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+340.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.56–4.45(m,1H),4.15–4.04(m,1H),3.78–3.67(m,2H),3.36(s,3H),3.26–3.14(m,1H),2.90–2.81(m,1H),2.81–2.68(m,1H),2.66–2.38(m,7H),2.32–2.20(m,1H),2.20–2.10(m,1H),2.05–1.89(m,1H),1.72–1.55(m,5H),1.55–1.40(m,2H),1.09(d,J＝6.7Hz,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)。
rac-3-(1-异丙基哌啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID709)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，但是在实验程序1.5中使用丙酮代替多聚甲醛，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-甲酸提供rac-3-(1-异丙基哌啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(102.4mg，42.03％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+310.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.54–4.43(m,1H),4.09(dd,J＝11.7,3.0Hz,1H),3.72(dd,J＝11.7,6.5Hz,1H),3.05–2.93(m,1H),2.90–2.81(m,1H),2.81–2.70(m,1H),2.64–2.37(m,7H),2.28–2.07(m,2H),1.97–1.85(m,1H),1.82–1.71(m,1H),1.67–1.52(m,5H),1.52–1.42(m,2H),1.42–1.27(m,1H),1.15–0.97(m,6H)。
rac-3-(1-异丙基-3-甲基哌啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 539)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，但是在实验程序1.5中使用丙酮代替多聚甲醛，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌啶-3-甲酸提供rac-3-(1-异丙基-3-甲基哌啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(286mg，28.82％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+324.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42–4.29(m,1H),4.14–3.96(m,1H),3.75–3.61(m,1H),2.78–2.58(m,2H),2.56–2.44(m,4H),2.43–2.30(m,4H),2.15–2.02(m,1H),1.93–1.80(m,1H),1.81–1.55(m,2H),1.55–1.49(m,4H),1.43–1.33(m,2H),1.29–1.18(m,1H),1.13(s,3H),1.03–0.80(m,6H)。
rac-N,N-二甲基-4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)双环[2.2.2]辛-1-胺(ID 640)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，从市售的4-((叔丁氧羰基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸提供N,N-二甲基-4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)双环[2.2.2]辛-1-胺(124.9mg，16.73％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+336.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.42(tdd,J＝6.7,6.7,4.7,2.9Hz,1H),4.03(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),3.63(dd,J＝11.6,6.5Hz,1H),2.58(dd,J＝13.7,4.8Hz,2H),2.55–2.48(m,2H),2.48–2.41(m,2H),2.19(s,6H),1.82–1.73(m,6H),1.67–1.56(m,10H),1.50–1.41(m,2H)。
rac-rel-cis-(1S,4S)-N,N-二甲基-4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)环己烷-1-胺(ID 569)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，从市售的rac-rel-cis-(1S,4S)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己烷-1-甲酸提供rac-rel-cis-(1S,4S)-N,N-二甲基-4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)环己烷-1-胺(417.1mg，55.43％)，为棕色油状物。LCMS[M+1]+310.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.56–4.44(m,1H),4.10(dd,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.80–3.64(m,1H),2.64–2.47(m,7H),2.39(s,6H),2.16–2.05(m,2H),1.79–1.66(m,4H),1.66–1.52(m,7H),1.52–1.44(m,2H)。
rac-N,N-二甲基-2-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)乙-1-胺(ID 779)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，从市售的3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸提供rac-N,N-二甲基-2-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)乙-1-胺(76.3mg，7.04％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+256.2。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.60–4.46(m,1H),4.12(dd,J＝11.2,3.3Hz,1H),3.81–3.67(m,1H),2.76–2.46(m,8H),2.40(t,J＝7.4,7.4Hz,2H),2.27(s,6H),1.70–1.55(m,4H),1.53–1.43(m,2H)。
rac-2-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙-1-胺(ID 797)的合成
使用如本文所述的使用卤代-环化的一般合成，根据1.1至1.5中所述的合成，但是在实验程序1.5中使用烟醛代替多聚甲醛，从市售的3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸提供rac-2-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙-1-胺(70.9mg，50.61％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+319.2。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)8.54(s,1H),8.45(d,J＝4.9Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),4.56–4.46(m,1H),4.11(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.83(s,2H),3.74(dd,J＝11.6,6.6Hz,1H),2.83(t,J＝6.9,6.9Hz,2H),2.56(d,J＝6.5Hz,2H),2.54–2.43(m,5H),2.43(t,J＝7.0Hz,2H),1.66–1.54(m,4H),1.51–1.40(m,2H)。
rac-N-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)乙-1-胺(ID 806)的合成
根据1.1至1.5所述的合成，但是在实验程序1.5中使用5-甲氧基烟醛代替多聚甲醛，以具有非关键性变化的大体上类似的方法从市售的3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸制成rac-N-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)乙-1-胺(29.8mg，29.12％)，作为黄色油状物。LCMS[M+1]+349.2。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)8.13(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(s,1H),4.55–4.46(m,1H),4.11(d,J＝14.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.81(s,2H),3.74(dd,J＝11.6,6.5Hz,1H),2.83(t,J＝6.9,6.9Hz,2H),2.61–2.33(m,8H),1.68–1.51(m,4H),1.54–1.37(m,2H)。
rac-N,N-二甲基-1-(1-甲基-3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)吡咯烷-3-基)甲胺(ID 826)的合成
根据1.1至1.5所述的合成，以具有非关键性变化的大体上类似的方法从市售的1-(叔丁氧羰基)-3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡咯烷-3-甲酸制成rac-N,N-二甲基-1-(1-甲基-3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)吡咯烷-3-基)甲胺(85.3mg，35.26％)，作为黄色油状物。LCMS[M+1]+325.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.43–4.29(m,1H),3.99(dd,J＝11.3,3.3Hz,1H),3.68–3.56(m,1H),2.70–2.57(m,2H),2.47–2.24(m,10H),2.22–2.09(m,10H),1.69–1.59(m,1H),1.56–1.43(m,4H),1.41–1.30(m,2H)。
卤代环化+额外的N-乙酰化
rac-(2S)-2-氨基-1-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(ID 718)的合成
一般流程
程序1.6
rac-((2S)-1-氧代-1-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(155.69mg，0.823mmol，1.1eq)和[二甲基氨基-(3-氧化三唑并[4,5-b]吡啶-3-鎓-1-基)亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(312.86mg，0.823mmol，1.1eq)在干DMF(1mL)中混合在一起，然后添加N,N-二异丙基乙胺(212.69mg，1.646mmol，2.2eq)。将所得澄清溶液在环境温度下搅拌20分钟，然后以单份添加rac-3-(3-哌啶基)-5-(1-哌啶基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(200mg，0.748mmol，1eq)，该化合物是根据1.1至1.4中所述的合成，以具有非关键性变化的类似方式从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-甲酸获得的。使反应混合物在环境温度下搅拌过夜。14小时后，将反应混合物溶液进行制备型HPLC，无需任何后处理(50-100％0-5min水-甲醇，流速：30ml/min(装载泵4ml/min甲醇)；目标质量439；柱：SunFireC18 100x19mm 5um)，得到标题产物(197.3mg,57.14％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+439.2
程序1.7
rac-(2S)-2-氨基-1-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
将rac-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[3-[5-(1-哌啶基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(197.3mg，0.4499mmol，1eq)溶解于干DCM(1mL)中，然后滴加2,2,2-三氟乙酸(512.95mg，4.499mmol，10eq)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。14小时后，将反应混合物在40℃下在减压下温和蒸发，得到黄色油状残余物，将其用DCM(3mL)稀释并用30％碳酸钾水溶液(2x 3mL)洗涤。分离有机层并减压浓缩，得到200mg粗油，将其用制备型HPLC纯化(40-80％0-5min水-甲醇，流速：30ml/min(装载泵4ml/min甲醇)；目标质量339；柱：SunFireC18 100x19mm 5um)，得到标题产物(80.1mg，49.98％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+339.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.57–4.36(m,2H),4.20–3.94(m,2H),3.93–3.76(m,2H),3.77–3.63(m,1H),3.26–3.06(m,1H),3.06–2.59(m,1H),2.59–2.21(m,7H),2.12–1.97(m,1H),1.97–1.67(m,2H),1.67–1.53(m,5H),1.53–1.38(m,3H),1.25–1.19(m,3H)。
rac-2-氨基-1-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮(ID 691)的合成
根据1.1至1.4、1.6、1.7所述的合成，但是在实验程序1.6中使用rac-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸代替(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸，从市售的rac-1-(叔丁基)3-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸酯制备rac-2-氨基-1-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮(94.7mg，34.42％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+325.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.59–4.47(m,1H),4.17–4.06(m,1H),3.81–3.70(m,2H),3.70–3.47(m,4H),3.17–3.02(m,1H),2.58(d,J＝5.7Hz,2H),2.56–2.43(m,4H),2.26–2.18(m,1H),2.18–2.07(m,1H),1.67–1.55(m,4H),1.55–1.44(m,2H),1.29–1.16(m,3H)。
rac-2-氨基-1-(4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(ID 748)的合成
根据1.1至1.4、1.6、1.7所述的合成，但是在实验程序1.6中使用2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸代替(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸，从市售的1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸制备rac-2-氨基-1-(4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(69.5mg，45.1％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+339.4。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.57–4.41(m,2H),4.20–4.05(m,1H),3.99(d,J＝13.6Hz,1H),3.93–3.85(m,1H),3.73(dd,J＝11.6,6.6Hz,1H),3.23–3.11(m,1H),2.87–2.70(m,1H),2.72–2.29(m,7H),1.99–1.84(m,2H),1.72–1.50(m,6H),1.50–1.36(m,2H),1.25–1.14(m,3H)。
rac-2-氨基-1-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(ID 699)的合成
根据1.1至1.4、1.6、1.7所述的合成，但是在实验程序1.6中使用2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸代替(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸，从市售的rac-1-(叔丁基)3-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸酯制备rac-2-氨基-1-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(64.5mg，25.01％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+311.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.60–4.45(m,1H),4.17–4.02(m,1H),3.79–3.71(m,1H),3.71–3.52(m,3H),3.52–3.41(m,1H),3.38(s,2H),3.19–2.94(m,1H),2.58(d,J＝5.8Hz,2H),2.56–2.43(m,4H),2.28–2.01(m,2H),1.69–1.52(m,4H),1.54–1.41(m,2H)。
rac-2-氨基-1-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(ID 725)的合成
根据1.1至1.4、1.6、1.7所述的合成，但是在实验程序1.6中使用2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸代替(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-甲酸制备rac-2-氨基-1-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(232mg，86.38％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+325.4。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.57–4.37(m,2H),4.16–3.87(m,2H),3.73–3.62(m,3H),3.19–2.88(m,2H),2.57–2.43(m,7H),2.38–2.21(m,1H),2.07–1.64(m,3H),1.63–1.43(m,8H)。
rac-2-氨基-1-(4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(ID 787)的合成
根据1.1至1.4、1.6、1.7所述的合成，但是在实验程序1.6中使用2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸代替(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸，从市售的1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸制备rac-2-氨基-1-(4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(28.8mg，18.93％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+325.4。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.56–4.43(m,2H),4.12(d,J＝2.7Hz,1H),3.89–3.80(m,1H),3.72(dd,J＝12.2,5.8Hz,1H),3.55–3.40(m,2H),3.09(t,J＝11.0,11.0Hz,1H),2.85–2.74(m,1H),2.75–2.32(m,7H),1.93–1.85(m,2H),1.77–1.50(m,6H),1.52–1.39(m,2H)。
卤代环化+另外的N-烷基化
rac-2-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)乙酰胺(ID 711)的合成
一般程序
程序1.8
rac-2-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)乙酰胺的合成
根据1.1至1.4中所述的合成，以具有非关键性变化的类似方法从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-甲酸获得rac-3-(3-哌啶基)-5-(1-哌啶基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(200mg，0.7480mmol，1eq)，将其溶解于干DMF(0.6mL)中，此后向所得溶液添加2-氯乙酰胺(76.943mg，0.8228mmol，1.1eq)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(116.01mg，0.8976mmol，1.2eq)。将反应混合物在85℃下加热过夜。24小时后，将反应混合物进行制备型HPLC，无需任何后处理(20-60％0-6min水-甲醇，流速：30ml/min(装载泵4ml/min甲醇)；目标质量325；柱SunFireC18 100x19mm 5um)，得到标题产物(94.5mg，36.99％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+325.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.53–4.42(m,1H),4.15–4.03(m,1H),3.72(ddd,J＝11.7,6.5,3.3Hz,1H),3.05–2.94(m,2H),2.94–2.85(m,1H),2.85–2.75(m,1H),2.65–2.43(m,7H),2.39–2.24(m,1H),2.24–2.10(m,1H),1.93–1.81(m,1H),1.81–1.71(m,1H),1.70–1.54(m,5H),1.54–1.40(m,3H)。
rac-N,N-二甲基-2-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)乙酰胺(ID 710)的合成
根据1.1至1.4、1.8中所述的合成，但是在实验程序1.8中使用2-氯-N,N-二甲基-乙酰胺代替2-氯乙酰胺，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-甲酸制备rac-N,N-二甲基-2-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)乙酰胺(77.2mg，27.82％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+353.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.52–4.41(m,1H),4.09(dd,J＝11.6,3.0Hz,1H),3.71(ddd,J＝11.8,6.6,2.2Hz,1H),3.27–3.18(m,2H),3.11(s,3H),3.05–2.98(m,1H),2.94(s,3H),2.90–2.81(m,1H),2.64–2.42(m,7H),2.22–2.02(m,2H),1.95–1.85(m,1H),1.81–1.70(m,1H),1.68–1.56(m,5H),1.53–1.43(m,2H),1.43–1.29(m,1H)。
rac-N-甲基-2-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)乙酰胺(ID721)的合成
根据1.1至1.4、1.8中所述的合成，但是在实验程序1.8中使用2-氯-N-甲基乙酰胺代替2-氯乙酰胺，从市售的rac-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-甲酸制备rac-N-甲基-2-(3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-基)乙酰胺(171.8mg，64.47％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+339.2。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.54–4.45(m,1H),4.10(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),3.79–3.65(m,1H),3.05–2.93(m,2H),2.79(s,4H),2.76–2.68(m,1H),2.63–2.43(m,7H),2.40–2.30(m,1H),2.22(t,J＝9.9,9.9Hz,1H),1.91–1.80(m,1H),1.78–1.70(m,1H),1.69–1.57(m,5H),1.56–1.41(m,3H)。
卤代环化+额外的TBDMS-脱保护
rac-rel-(3R,5R)-1-甲基-5-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-3-醇(ID 724)的合成
一般流程
程序1.9
rac-rel-(3R,5R)-1-甲基-5-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-3-醇的合成
根据1.1至1.5所述的合成，以具有非关键性变化的类似方式，从文献描述的rac-rel-(3R,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-((2,3,3-三甲基丁-2-基)氧基)哌啶-3-甲酸获得叔丁基-二甲基-[[rac-rel-(3R,5R)-1-甲基-5-[5-(1-哌啶基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-3-哌啶基]氧基]硅烷(600mg，1.11mmol，1eq)，将其溶解于THF(4ml)中，此后向所得溶液添加四丁基氯化铵的1MTHF溶液(5ml，5mmol，4eq)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。通过蒸发除去溶剂，得到粗rac-rel-(3R,5R)-1-甲基-5-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-3-醇，对其进行制备型HPLC纯化(15-60％0-5min 0.1％NH3-甲醇，流速：30ml/min(装载泵4ml/min甲醇)目标质量284，柱：YMC Triart C18100x20mm，5um)，得到黄色油状标题产物(30.5mg，8.72％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+298.2。1H NMR
rac-rel-(1R,5S)-N,N-二甲基-5-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-1-甲酰胺(ID 765)的合成
一般流程
程序1.10
rac-rel-cis(1R,5S)-3-(叔丁氧羰基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-1-甲酸的合成
根据1.1至1.3所述的合成，以具有非关键性变化的类似方式从市售的rel-cis(1R,5S)-3-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧基羰基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-1-甲酸获得rac-rel-cis-3-(叔丁基)1-甲基(1R,5S)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-1,3-二甲酸酯(2.9g，6.297mmol，1eq)，将其溶解于甲醇(30ml)中，此后向所得溶液添加氢氧化钠(755.61mg，18.89mmol，3eq)的水(30ml)溶液。将反应混合物在80℃下加热3天。通过LCMS检测到起始物质完全转化后，将混合物减压浓缩，并将获得的残余物用水(30ml)稀释。将1N硫酸氢钠水溶液(2267.9mg，18.89mmol，3eq)添加到反应混合物水溶液中以调节p至7。通过过滤收集形成的沉淀，得到标题产物(1.38g，49.16％)，为白色固体。LCMS[M+1]+424.4。
程序1.11
rac-rel-(1R,5S)-1-(二甲基氨基甲酰基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯的合成
将rac-rel-(1R,5S)-3-叔丁氧羰基-1-[5-(1-哌啶基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-甲酸(300mg，0.6730mmol，1eq)、[二甲基氨基-(3-氧化三唑并[4,5-b]吡啶-3-鎓-1-基)亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(281.47mg，0.7403mmol，1.1eq)在干DMF(1ml)中混合在一起，之后向所得溶液添加N,N-二异丙基乙胺(191.34mg，1.4805mmol，2.2eq)，将其在室温下搅拌20分钟。在期间之后，向反应混合物添加N-甲基甲胺盐酸盐(60.361mg，0.7403mmol，1.1eq)，在室温下搅拌另外14小时。然后将反应混合物溶液进行制备型HPLC纯化，无需任何后处理(50-90％0-5min水-甲醇，流速：30ml/min(装载泵4ml/min甲醇)目标质量451；柱：SunFireC18 100x19mm 5um)，得到标题产物(177.4mg，55.58％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+451.4。
程序1.12
rac-rel-(1R,5S)-N,N-二甲基-5-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-1-甲酰胺的合成
根据以1.4所述的合成，以具有非关键性变化的大体上类似的方法制成rac-rel-(1R,5S)-N,N-二甲基-5-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-1-甲酰胺(34.6mg，25.08％)，为米色固体。LCMS[M+1]+351.4。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.60–4.55(m,1H),4.18–4.08(m,1H),3.76-3.64(m,1H),3.36(s,2H),3.18–3.14(m,1H),2.90–2.89(m,6H),2.84-2.83(m,2H),2.64–2.54(m,4H),2.51 -2.46(m,2H),2.27–2.15(m,1H),2.09–2.03(m,1H),1.89-.79(m,1H),1.62-1.61(m,4H),1,50-1,48(m,2H)。
rac-(4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-4-基)甲醇(ID 722)的合成
一般流程
程序1.13
4-(羟基甲基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将从市售的4-((苄基氧基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸根据1.1至1.3所述的合成以具有非关键性变化的类似方法获得的rac-4-(苄基氧基甲基)-4-[5-(1-哌啶基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.52g，7.5262mmol，1eq)溶解于无水甲醇(50ml)中，然后向所得溶液中添加10％钯碳(80.094mg，0.0753mmol，0.01eq)。然后将反应混合物抽真空并用氢气冲洗3次，连接氢气球并将反应混合物在55℃下加热同时剧烈搅拌14小时。此后，将反应混合物冷却至室温并过滤。用甲醇(50ml)洗涤催化剂，减压浓缩收集的滤液，得到标题产物(1.73g，35.85％)，为黄色油状物。获得的产物无需任何额外的纯化即可用于进一步的实验。LCMS[M+1]+398.4。
程序1.14
rac-(4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-4-基)甲醇的合成
根据1.4中所述的合成，制备rac-(4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-4-基)甲醇(33.8mg，45.19％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+298.2。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.81–4.71(m,1H),4.21–4.12(m,1H),3.88(dd,J＝11.7,5.0Hz,1H),3.65–3.50(m,2H),3.28–3.19(m,3H),3.14(d,J＝12.9Hz,1H),3.05–2.93(m,1H),2.93–2.68(m,5H),2.25(t,J＝17.4,17.4Hz,2H),1.82–1.62(m,6H),1.60–1.50(m,2H)。
卤代环化+还原氨化
rac-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-(4-甲基哌啶-4-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 673)的合成
一般流程
程序1.15
4-[5-(溴甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
根据1.1至1.2所述的合成，从市售的4-(烯丙基氧基氨基甲酰基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备4-[5-(溴甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(32g 96％)，为深黄色油状物。
程序1.16
rac-4-[5-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向rac-4-[5-(溴甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(19g，50.36mmol，1eq)在DMF(80ml)中的溶液添加乙酸钾(9.88g，100.72mmol，2eq)。将所得混合物在60℃搅拌14小时。此后，将反应混合物用水(250mL)稀释并用甲基-叔丁基醚(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品rac-4-[5-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(16g，纯度90％，收率80％)，LCMS[M-丁烯+H]+301，其无需进一步纯化原样用于下一步骤。
程序1.17
rac-4-[5-(羟基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将氢氧化钠(4.84g，121.2mmol)和rac-4-[5-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(16g，40.4mmol)在20℃下悬浮于甲醇(100ml)中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得溶液减压浓缩，添加水并用EtOAc(2x 100ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到浅黄色油状物。将该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(Companion combiflash，120g SiO2，石油醚/MtBE，其中MtBE从0～100％，流速＝85mL/min，Rv＝11CV)，得到rac-4-[5-(羟基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.5g，100％纯度，75％收率)，为浅黄色油状物。LCMS[M–丁烯+H]+259.2。
程序1.18
rac-4-(5-甲酰基-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在10℃下向rac-4-[5-(羟基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.73g，21.40mmol，1eq.)在CH2Cl2中的搅拌溶液添加(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并噁唑-3(1H)-酮(9.98g，23.54mmol，1.1eq.)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加饱和NaHCO3溶液(200ml)并搅拌2h。过滤水溶液和有机溶液。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到rac-4-(5-甲酰基-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯N83-1(6.5g，77.7％收率，80％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步步骤。
程序1.19
rac-4-[5-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下将rac-4-(5-甲酰基-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.60mmol，1eq.)溶解于MeOH(20mL)中，然后添加4,4-二氟哌啶(639mg，5.28mmol，3.3eq)、乙酸(357uL，3.9eq.)和NaCNBH3(310mg，4.94mmol，3.09eq.)，并搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并将残余物添加至MtBE和6N NaOH中，并用MtBE萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品4-[5-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，纯度)，LCMS[M+H]+418.0，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
rac-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-(4-甲基哌啶-4-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 673)的合成
根据1.4中所述的合成，从rac-4-[5-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备rac-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-(4-甲基哌啶-4-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(175.9mg，40％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+318.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.52(qd,J＝6.0,6.0,6.0,2.8Hz,1H),4.12(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.80(dd,J＝11.7,6.0Hz,1H),3.24(dt,J＝13.3,4.2,4.2Hz,2H),3.19–3.08(m,2H),2.72–2.61(m,6H),2.24(s,1H),2.21(s,1H),1.97(tt,J＝12.8,12.8,5.6,5.6Hz,4H),1.64(ddd,J＝15.4,11.8,4.3Hz,2H),1.27(s,3H)。
2.使用Mitsunobu反应的一般合成
rac-3-(4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID528)的合成
一般流程
程序2.1
rac-1-(叔丁基)4-乙基4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸酯的合成
在-78℃、惰性气氛(氩气输入)下向圆底三颈烧瓶中的1M双(三甲基甲硅烷基)叠氮化锂(18ml，17.88mmol，2.3eq)的THF(40mL)溶液添加1-(叔丁基)4-乙基哌啶-1,4-二甲酸酯(2g，7.77mmol，1eq)的THF(10mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟后，在30分钟期间将3-(溴甲基)-5-氟-吡啶氢溴酸盐(2.316g，8.55mmol，1.1eq)直接分份添加到体系中。将反应混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后升温至室温并在环境温度下搅拌过夜。14小时后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将有机层分离，合并，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到3.65g粗橙色油状物。获得的粗产物用FC(Companion combiflash；80g SiO2，氯仿/乙腈，其中乙腈从0～35％，流速＝60mL/min，Rv＝13CV)纯化，得到标题产物(530mg，16.75％)，为浅黄色油状物，纯度为90％，其无需额外纯化即可使用。LCMS[M–丁烯+H]+311.2。
程序2.2
rac-1-(叔丁氧羰基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸的合成
将rac-1-(叔丁基)4-乙基4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸酯(530mg，1.302mmol，1eq)溶解于蒸馏水(3mL)和甲醇(5mL)的混合物中，然后将氢氧化钠(104.14mg，2.604mmol，2eq)添加到所得溶液中。然后将反应混合物加热至75℃，并搅拌放置。48小时后，将反应混合物冷却至环境温度并减压浓缩，得到黄色半固体残余物，将其用蒸馏水(7mL)稀释并用DCM(2x 5mL)萃取。分离水层并在搅拌下将硫酸氢钠(312mg，2.604mmol，2eq)添加至溶液中。将所得混合物在室温下再搅拌30分钟，然后通过过滤收集形成的沉淀物并在65℃下干燥，得到标题产物(300mg，68.11％)，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。LCMS[M–1]-337.2。
程序2.3
rac-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-((2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将rac-1-叔丁氧羰基-4-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]哌啶-4-甲酸(300mg，0.575mmol，1eq)溶解于干DMF(5mL)中，之后将[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(371mg，0.975mmol，1.1eq)添加至所得溶液中，随后添加N,N-二异丙基乙胺(0.772ml，572.92mg，4.43mmol，5eq)和1-氨基氧基-3-(1-哌啶基)丙-2-醇二盐酸盐(285mg，1.15mmol，1.3eq)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。14小时后，将反应混合物溶液进行制备型HPLC，无需任何后处理(45-80％0-5min水-甲醇，流速：30ml/min(装载泵4ml/min甲醇)，目标质量495；柱：SunFire C18100x19mm，5um)，得到标题产物(254.2mg,52.17％)，为黄色油状物，纯度为90％，其无需额外纯化即可用于进一步实验。LCMS[M+1]+495.4。
程序2.4
rac-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将rac-4-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(254.2mg，0.463mmol，1eq)溶解于干THF(5mL)中，然后向所得溶液添加三苯基膦(242.65mg，0.925mmol，2eq)，随后添加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(187.07mg，0.925mmol，2eq)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。12小时后，将反应混合物减压浓缩，得到黄色油状残余物(705mg)。将获得的粗品用制备型HPLC纯化(50-85％0-6min水-甲醇，流速：30ml/min(装载泵4ml/min甲醇)目标质量477；柱：SunFireC18100x19mm 5um)，得到标题产物，为黄色油状物(129mg，53.84％)，其无需额外纯化即可使用。LCMS[M+1]+477.2。
程序2.5
rac-3-(4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 528)的合成
将rac-4-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-4-[5-(1-哌啶基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(129mg，0.249mmol，1eq)溶解于干DCM(2mL)中，然后滴加2,2,2-三氟乙酸(308.6mg，2.49mmol，10eq)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。12小时后，将反应混合物减压浓缩，得到黄色油状残余物，将其用DCM(10mL)稀释并用30％碳酸钾水溶液(2x 10mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物残余物(120mg，淡黄色油状物)。将获得的残余物进行制备型HPLC(95-95-75％0-1-6min水-乙腈，流速：30ml/min(装载泵4ml/min乙腈)目标质量377；柱Uptisphere Strategy HILIC-HIA 100x21.2mm 5um)，得到标题产物(94.1mg，95.35％)。LCMS[M+1]+377.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.23–7.17(m,1H),4.37–4.28(m,1H),4.04(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),3.69(dd,J＝11.7,6.4Hz,1H),3.14(d,J＝12.8Hz,2H),2.96(t,J＝11.9,11.9Hz,2H),2.82(s,2H),2.46(d,J＝5.9Hz,2H),2.44–2.33(m,4H),2.22–2.11(m,2H),1.79–1.62(m,2H),1.59–1.48(m,4H),1.47–1.35(m,2H)。
rac-3-(4-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID561)的合成
根据2.1至2.5中所述的合成，但是在实验程序2.1中使用3-(氯甲基)-2-甲基-吡啶盐酸盐代替3-(溴甲基)-5-氟-吡啶氢溴酸盐，从市售的1-(叔丁基)4-乙基哌啶-1,4-二甲酸酯制备rac-3-(4-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(153.1mg，76.34％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+373.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(d,J＝4.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.27–7.13(m,1H),4.43–4.32(m,1H),4.12(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),3.61(dd,J＝11.5,7.5Hz,1H),3.00–2.80(m,4H),2.80–2.61(m,2H),2.59–2.47(m,4H),2.46–2.26(m,5H),2.23–1.99(m,2H),1.65–1.48(m,6H),1.48–1.38(m,2H)。
rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(3-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 643)的合成
根据2.1至2.5中所述的合成，但是在实验程序2.1中使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐代替3-(溴甲基)-5-氟-吡啶氢溴酸盐，从市售的1-(叔丁基)3-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸酯制备rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(3-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(17.8mg，26.95％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+345.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(d,J＝3.2Hz,1H),8.45(s,1H),7.77(t,J＝6.3,6.3Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),4.77–4.67(m,1H),4.15–4.08(m,1H),3.78–3.61(m,2H),3.56–3.46(m,1H),3.41–3.34(m,1H),3.33–3.30(m,2H),3.28–3.19(m,2H),3.17–3.09(m,1H),3.00–2.89(m,2H),2.87–2.81(m,3H),2.58–2.47(m,1H),2.18–2.05(m,1H),1.82–1.69(m,4H),1.66–1.52(m,2H)。
rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 550)的合成
根据2.1至2.5中所述的合成，但是在实验程序2.1中使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐代替3-(溴甲基)-5-氟-吡啶氢溴酸盐，从市售的1-(叔丁基)4-乙基哌啶-1,4-二甲酸酯制备rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(100mg，83.07％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+359.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝4.2Hz,1H),8.37(s,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.22–7.18(m,1H),4.37–4.28(m,1H),4.05(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),3.68(dd,J＝11.5,6.5Hz,1H),3.23(d,J＝12.4Hz,2H),3.08–2.97(m,2H),2.87–2.78(m,2H),2.45(d,J＝6.0Hz,2H),2.44–2.30(m,5H),2.21(d,J＝13.8Hz,2H),1.83(t,J＝13.7,13.7Hz,2H),1.61–1.45(m,5H),1.43–1.35(m,2H)。
rac-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 547)的合成
根据2.1至2.5中所述的合成，但是在实验程序2.1中使用5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐代替3-(溴甲基)-5-氟-吡啶氢溴酸盐，从市售的1-(叔丁基)4-乙基哌啶-1,4-二甲酸酯制备rac-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(36.9mg，90.21％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+362.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.31(m,1H),6.06–6.00(m,1H),4.29–4.21(m,1H),4.07–3.98(m,1H),3.76(s,3H),3.62(dd,J＝10.9,7.3Hz,1H),2.90–2.82(m,2H),2.81–2.73(m,4H),2.47–2.35(m,4H),2.35–2.25(m,3H),2.11–2.02(m,2H),1.49–1.46(m,3H),1.42–1.31(m,5H)。
rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(奎宁环-4-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 642)的合成
根据2.3至2.4中所述的合成，从市售的奎宁环-4-甲酸制备rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(奎宁环-4-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(149mg，34.76％)，为米色固体。LCMS[M+1]+294.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.86–4.84(m,2H),4.50–4.40(m,1H),4.05(dd,J＝11.6,3.0Hz,1H),3.72–3.61(m,1H),2.95–2.87(m,5H),2.64–2.55(m,2H),2.55–2.40(m,4H),1.77–1.69(m,5H),1.66–1.54(m,4H),1.51–1.40(m,2H)。
rac-3-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 641)的合成
根据2.3至2.4中所述的合成，从市售的1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸制备rac-3-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(79.6mg，62.86％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+280.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.68–4.60(m,1H),4.18(dd,J＝11.8,2.9Hz,1H),3.81(dd,J＝11.7,6.3Hz,1H),3.58–3.43(m,2H),3.31–3.25(m,4H),2.76(d,J＝5.7Hz,2H),2.74–2.59(m,4H),2.34–2.21(m,2H),2.07–1.89(m,2H),1.73–1.61(m,4H),1.60–1.45(m,2H)。
rac-3-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 553)的合成
根据2.3至2.4中所述的合成，从市售的rac-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-5-甲酸制备rac-3-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(1185mg，28.04％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+294.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.39–4.23(m,1H),4.05(d,J＝11.4Hz,1H),3.75–3.59(m,1H),3.07–2.97(m,J＝11.6,5.7Hz,1H),2.91–2.57(m,6H),2.55–2.42(m,4H),2.36(s,2H),2.05–1.92(m,J＝11.7Hz,1H),1.87–1.64(m,4H),1.53–1.47(m,3H),1.46–1.31(m,3H)。
rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(奎宁环-3-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 644)的合成
根据2.3至2.4中所述的合成，从市售的rac-奎宁环-3-甲酸制备rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(奎宁环-3-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(151.4mg，20.82％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+294.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.55–4.46(m,1H),4.17–4.08(m,1H),3.74(dd,J＝11.5,6.4Hz,1H),3.20–3.14(m,1H),3.01–2.72(m,5H),2.66–2.56(m,3H),2.56–2.43(m,5H),2.09–2.04(m,1H),1.91–1.78(m,1H),1.73–1.69(m,1H),1.64–1.58(m,4H),1.51–1.42(m,3H)。
rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 655)的合成
根据2.3至2.4中所述的合成，从市售的rac-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸制备rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(54mg，7.76％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+305.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(s,1H),6.69(s,1H),4.60–4.46(m,1H),4.33–4.21(m,1H),4.20–4.07(m,1H),4.05–3.92(m,1H),3.79–3.66(m,1H),3.12–3.02(m,1H),2.88–2.81(m,1H),2.81–2.73(m,1H),2.64–2.56(m,2H),2.55–2.46(m,3H),2.31–2.21(m,1H),2.09–1.98(m,1H),1.68–1.54(m,4H),1.53–1.40(m,2H),1.28–1.23(m,1H)。
rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 660)的合成
根据2.3至2.4中所述的合成，从市售的rac-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸制备rac-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(76mg，16.1％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+305.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(s,1H),6.87(s,1H),4.57–4.47(m,1H),4.19–4.08(m,2H),4.02–3.92(m,1H),3.73(dd,J＝11.7,6.5Hz,1H),3.11–2.98(m,1H),2.98–2.83(m,2H),2.61–2.55(m,2H),2.52–2.45(m,3H),2.33–2.23(m,1H),2.13–2.02(m,1H),1.60(p,J＝5.7,5.7,5.6,5.6Hz,4H),1.52–1.40(m,2H),1.29–1.21(m,1H)。
rac-N,N-二甲基-3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)丙-1-胺(ID 768)的合成
根据2.3至2.4中所述的合成，从市售的4-(二甲基氨基)丁酸制备rac-N,N-二甲基-3-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)丙-1-胺(127mg，44.85％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+270.4。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.56–4.47(m,1H),4.11(dd,J＝11.6,2.7Hz,1H),3.73(dd,J＝11.6,6.5Hz,1H),2.58(d,J＝5.8Hz,2H),2.57–2.41(m,4H),2.41–2.34(m,2H),2.26(s,6H),2.25–2.15(m,2H),1.85–1.72(m,2H),1.67–1.56(m,4H),1.54–1.41(m,2H)。
rac-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID816)的合成
根据2.3至2.4中所述的合成，从市售的3-(哌啶-1-基)丙酸制备rac-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(62.8mg，32.09％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+296.4。1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ(ppm)4.51–4.35(m,1H),4.12(d,J＝13.6Hz,1H),3.78–3.70(m,1H),2.78–2.68(m,1H),2.64–2.14(m,11H),1.82–1.34(m,12H),1.32–0.92(m,1H)。
rac-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 823)的合成
根据2.3至2.4中所述的合成，从市售的3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸制备rac-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(72.9mg，35.96％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+311.4。1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.54–4.46(m,1H),4.11(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),3.74(dd,J＝11.6,6.5Hz,1H),2.63(t,J＝7.4,7.4Hz,3H),2.58(d,J＝5.8Hz,2H),2.58–2.43(m,10H),2.41(t,J＝7.4,7.4Hz,3H),2.29(s,3H),1.68–1.59(m,4H),1.53–1.42(m,2H)。
rac-rel-cis-(3R,4R)-N,N-二甲基-4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(ID 766)的合成
根据2.3至2.4中所述的合成，以具有非关键性变化的大体上类似的方法，从起始rac-rel-cis-1-(叔丁氧羰基)-4-((R)-二甲基氨基)吡咯烷-3-(R)甲酸制成rac-rel-cis-(3R,4R)-N,N-二甲基-4-(5-(哌啶-1-基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(18mg，46.12％)，为黄色油状物。上文描述了起始构建块的合成。LCMS[M+1]+297.4。1HNMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)4.61–4.50(m,1H),4.16–4.06(m,1H),3.77(dd,J＝11.7,6.2Hz,1H),3.31–2.85(m,4H),2.87–2.68(m,2H),2.65–2.58(m,2H),2.55–2.37(m,4H),2.31(s,6H),1.69–1.59(m,4H),1.54–1.45(m,2H)。
3.从氯酰胺肟使用碱诱导的环化的一般合成
rac-3-(1-甲基环丁基)-5-(1-哌啶基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 423)的合成
一般流程
程序3.1
N'-羟基-1-甲基-环丁烷甲脒的合成
将1-甲基环丁烷甲腈(5.0g，52.55mmol，1eq)、羟胺盐酸盐(7.30g，105.11mmol，2eq)和N,N-二乙基乙胺(10.64g，105.11mmol，2eq)溶解于75ml IPA中。将混合物在60℃搅拌36小时，然后真空除去异丙醇。然后通过快速柱色谱法纯化粗产物(21g)，得到1.32g纯标题化合物LCMS[M+H]+129.2)
程序3.2
rac-N'-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-1-甲基-环丁烷甲脒的合成
将氢氧化钠(0.406g(10.14mmol，1eq))、4-氮阳离子螺[3.5]壬-2-醇氯化物(1.80g(10.14mmol，1eq))和N'-羟基-1-甲基-环丁烷甲脒1.30g(10.14mmol，1eq)在50mlIPA中混合，并在60℃搅拌36小时。过滤溶液并真空除去异丙醇，得到粗标题产物(2.70g)，其无需额外纯化即可使用。LCMS[M+1]+270.2。
程序3.3
rac-(1Z)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-1-甲基-环丁烷甲酰亚胺酰氯的合成
将N'-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-1-甲基-环丁烷甲脒(1.70g，5.68mmol，1eq)、tBuONO(1.76g，17.04mmol，3eq)和CuCl2(2.29g，17.04mmol，3eq)在MeCN(50ml)中的混合物在室温下避光搅拌2天。将反应混合物真空浓缩，并将剩余的残余物悬浮在2.0M碳酸钠水溶液(50ml)中，并用AcOEt(2x 30ml)萃取。将合并的有机级分经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到1.3g标题化合物，为黄色粘性油状物，其无需额外纯化即可用于下一步骤。LCMS:[M+1]+289.2)。
程序3.4
rac-3-(1-甲基环丁基)-5-(1-哌啶基甲基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(ID 423)的合成
将上述的(1Z)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-1-甲基-环丁烷甲酰亚胺酰氯(800mg，2.77mmol，1eq)溶解于无水叔丁醇(30ml)中，然后添加2-甲基丙-2-醇钾(932mg，8.31mmol,3eq)。然后将反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。24小时后，将反应物质浓缩至干，用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3x20 ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，为浅黄色油状物(0.5g)。通过HPLC纯化粗产物，得到67mg纯标题化合物。LCMS[M+1]+253.4。1H NMR(500MHz,cdcl3)δ4.47–4.34(m,1H),4.20–4.06(m,1H),3.81–3.70(m,1H),2.61–2.49(m,4H),2.48–2.37(m,4H),2.05–1.93(m,1H),1.91–1.74(m,3H),1.63–1.55(m,4H),1.50–1.42(m,2H),1.38(s,3H)。
实施例2：使用GCase测定确定二噁嗪的效力和功效
材料
含有L444P GBA突变的人成纤维细胞系GM10915获自Coriell Biorepositories。
所有化学品(冰乙酸、甘氨酸、4-甲基伞形酮酰b-D-吡喃葡糖酸苷(4-MUG)、三水合乙酸钠、氢氧化钠、结晶紫、SDS、氢氧化铵)均来自Sigma-Aldrich(丹麦)。
将测试GCase活性的化合物溶解在H2O或DMSO中。
方法
将GM10915细胞系在标准细胞培养条件(37℃和5％ CO2)下在补充有非必需氨基酸(NEAA)、1％ Pen-Strep和12％ FCS的完全DMEM培养基中培养。将细胞以104个细胞/孔的密度接种在一块黑色96孔板中的100μL完全培养基中，用于葡糖神经酰胺酶(GCase)活性测量，并接种在一块透明96孔板中进行结晶紫染色以校正细胞密度。进行结晶紫染色以获得有关粘附在多孔板上的细胞的相对密度的定量信息。
GCase活性的测定
该测定法改编自Sawkar et al(2002)，并简要描述如下。
在接种细胞后的第二天，用含有待测化合物的新鲜培养基更换培养基。对化合物一式两份进行测试，并在8点稀释剂量范围内进行测试，以获得剂量响应。将细胞暴露于化合物五天。每2-3天添加一次新鲜化合物。包括PBS以定义GCase活性的基础水平。
每孔用200μL PBS洗涤细胞3次，添加50μL 2.5mM 4-MUG缓冲液(4-MUG溶解在0.2M乙酸盐缓冲液pH 4.0中)，将细胞在37℃、5％ CO2下孵育23小时。通过添加150μL 0.2M甘氨酸缓冲液(pH 10.8)来终止反应。使用Flash reader(Thermo Scientific)在365/445nm的激发/发射设置下测量荧光。
结晶紫染色
在与测试GCase活性的设置相同的平行设置中用化合物处理细胞。在化合物处理结束时，每孔用200μL PBS洗涤细胞一次，并添加50μL 0.1％w/v结晶紫(在H2O中)。在孵育10分钟后，除去结晶紫溶液，将细胞用200μL PBS洗涤3次，并添加100μL 1％ SDS以溶解染色剂。将板在轨道振荡器上搅动10-30分钟。使用Flash读数器(ThermoScientific)在570nM处测量吸光度(A)。
计算
将来自GCase测量的荧光信号(F)标准化为来自结晶紫染色的吸光度信号(A)。相对于从未处理的细胞获得的基础活性计算由化合物处理产生的GCase活性百分比。
根据化合物的剂量响应效应，将效力EC1.5确定为一种浓度，在该浓度时“GCase活性％”＝150％，对应于GCase活性的1.5倍诱导。根据剂量响应效应，将化合物的最大效应(Emax)确定为在测试的剂量范围内达到的最大“GCase活性％”。
结果
在本实施例中，如上文所述确定了GBA效力和Emax，结果如下表1所示。
结论
本实施例证明了与现有技术的GBA诱导剂如氨溴索和LTI-291相比，本公开的二噁嗪类是高度强效的和有效的。这些作用使得本公开的二噁嗪类成为治疗GBA介导的病症的有希望的候选物。

Claims (15)

1.式(Ia)化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
n是1或2；
R1、R2和R3独立地选自：氢、烷基和卤素；
Y是含氮环或含氮链；
OrgB是有机碱性部分，其经由sp3杂化的碳连接到化合物的其余部分；且
OrgB和Y是任选取代的。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)：
其中
A是单环、双环或三环，并且A经由sp3杂化的碳连接至该化合物的其余部分；
L是C1-6烷基连接基或L不存在；如果L不存在，则A直接连接至环状肟；且
A和Y是任选取代的。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中A选自：单环和双环；且
b)包含1、2或3个氮原子；和/或
c)包含0、1、2或3个氧原子。
4.根据权利要求2-3中任一项所述的化合物，其中A具有式(II)：
其中
z1和z2独立地选自：0、1、2和3；
Q选自：
R4选自：氢、烷基、氨基、烷氧基、酰基、酰氨基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
R5选自：氢、烷基、芳烷基、羟基、烷氧基和氨基；
每个R6独立地选自：氢、烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基和卤素；
每个R7独立地选自：氢、烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基和卤素；
每个R8独立地选自：氢、烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基和卤素；且
每个R9独立地选自：氢、烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基和卤素。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中A具有式(II)且Q具有式(IIa)。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的化合物，其中L具有式(III)：
其中
v是0或1；如果v是0，则L不存在；
每个R10独立地选自：氢和烷基；
每个R11独立地选自：氢和烷基；
如果R10和R11均是烷基，则R10和R11任选地连接形成C3-6环。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的化合物，其中R5选自：
或其任何互变异构体，
其中a是0、1、2或3；
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自：C、CH和N；且
一个、两个或三个Subst.各自独立地选自：氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、酰基、环烷基和杂环烷基。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的化合物，其中A具有式(II)且L具有式(III)，其中L-A选自：
9.根据权利要求2-8中任一项所述的化合物，其中A选自：
10.根据权利要求1所述的化合物，其中OrgB选自：
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是含氮环，其中所述含氮环是单环或双环。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y选自：
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物是GBA诱导剂，并且增加葡糖脑苷脂酶(GBA)酶水平和/或GBA酶活性。
15.根据前述权利要求中任一项所定义的化合物，其用于治疗受试者的帕金森病(PD)。
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