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TW201418225A - 咪唑衍生物 - Google Patents

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TW201418225A
TW201418225A TW102135639A TW102135639A TW201418225A TW 201418225 A TW201418225 A TW 201418225A TW 102135639 A TW102135639 A TW 102135639A TW 102135639 A TW102135639 A TW 102135639A TW 201418225 A TW201418225 A TW 201418225A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
group
substituted
compound
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
TW102135639A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoshi Suetsugu
Mitsutaka Iwata
Yusuke Sawayama
Yoko Nakai
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Sumitomo Pharma Co filed Critical Dainippon Sumitomo Pharma Co
Publication of TW201418225A publication Critical patent/TW201418225A/zh

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Abstract

本發明中係提供含通式(I)所示之化合物或其製藥學上容許之鹽，而具有強α 7菸鹼性乙醯膽鹼受體(α 7 nAChR)調節作用，係中樞神經系(CNS)及/或末梢神經系(PNS)之膽鹼激性相關疾病、平滑肌收縮相關疾病、內分泌疾病、神經變性相關疾病等之治療藥。□式中，X-Y-Z表示N-CO-NR4AR4B等；R1表示苯基等；R2A及R2B為相同或不同，表示氫原子等；R3A至R3D及R6為相同或不同，表示氫原子等；R4A及RAB為相同或不同，表示芳基等；n表示1或2。

Description

咪唑衍生物
本發明係關於一種新穎之咪唑衍生物，係α 7菸鹼性乙醯膽鹼受體(α 7 nAChR)之調節物質。由於其藥理學特性，本發明之化合物可使用在因中樞神經系(CNS)及/或末梢神經系(PNS)之膽鹼激性相關疾病、平滑肌收縮相關疾病、內分泌疾病、神經變性相關疾病、炎症或疼痛等疾病及習慣性藥物濫用所引起之戒斷症狀相關疾病等之治療。
近年來，菸鹼顯示潛在的神經保護效果，而提倡作為伴隨興奮性毒性破壞、營養缺乏、局部缺血、外傷、β類澱粉蛋白(A β)媒介神經細胞死亡及蛋白質凝集媒介神經變性的動物及培養細胞之各種神經變性模式。菸鹼呈現神經保護效果的多種例中，可知含α 7亞型的菸鹼性乙醯膽鹼受體可受到活化。此係菸鹼在神經保護效果中具有媒介的作用，而推想與含α 7亞型的受體有直接之關聯。由該等數據來看，係暗示α 7菸鹼性乙醯膽鹼受體係作為神經保護的適當分子標的之代表。亦即，開發該受體的活性之促效劑/正調節劑(正異位性調節劑：PAM)可達成神經之保護。實際上，α 7菸鹼性受體之促效劑已經確定，而正著手評估在神經保護藥之開發上的可能性。另外，近年來在α 7菸鹼 性乙醯膽鹼受體與炎症之關聯方面亦有報告。由以上之情形，可以推想開發該受體的新穎之調節劑，對神經系疾病、精神疾病及炎症性疾病可作新穎的治療。
目前為止，已揭示關於α 7菸鹼性乙醯膽鹼受體(α 7 nAChR)之調節物質，但均與本案發明之化合物構造不同(專利文獻1及專利文獻2)。
[先前技術文獻] 專利文獻
[專利文獻1]國際專利公開第2003/093250號小冊
[專利文獻2]國際專利公開第2009/138510號小冊
本發明之目的，在提供具有強力α 7菸鹼性乙醯膽鹼受體(α 7 nAChR)調節作用，可用作為神經系疾病、精神疾病及炎症性疾病可作為新穎治療劑及/或預防劑的新穎化合物。
同時，與本案相關之專利申請案方面，在國際專利公開第2010/133509號及國際專利公開第2012/176763號已公開與本案發明之化合物不同構造的類似化合物，但該等均為在為本案所主張優先權之基礎的先前專利申請案申請後所公開者，並非先前之技術文獻。
本發明人等經過精心研究，結果發現下述通式(I)所示之新穎化合物具有強α 7菸鹼性乙醯膽鹼受體(α 7 nAChR)調節 作用，從而完成本發明。根據本發明中而提供下述通式(I)所示之咪唑化合物或其製藥學上容許之鹽(以下亦稱為「本發明之化合物」)。
[第1項]一種通式(I)所示化合物或其製藥學上容許之鹽， [式中，X-Y-Z表示N-CO-NR4AR4B、N-CO-R5、CR6-CO-NR4AR4B、CR6-NR7-COR5、CR6-NR7-CONR4AR4B或CR6-NR7-Q；R1表示：苯基或雜芳基(該苯基及該雜芳基各可以由鹵素、羥基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基、氰基、-NR8R9、-COOR8、-CONR8R9及-NR8COR9所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代)；R2A及R2B為相同或不同，表示：氫原子；鹵素；氰基；-COOR10；-CONR10R11；-NR10R11；-NR10COR11；可用由鹵素、羥基、C1-6烷基、可以1至5個氟所取代之C3-10環烷基、C1-6烷氧基、4至10員飽和雜環、氰基、-NR10R11、-COOR10、-CONR10R11及-NR10COR11所成 群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；或是可以由鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、-NR10R11、-COOR10、-CONR10R11及-NR10COR11所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C3-10環烷基；其中，在X-Y-Z為N-CO-NHEt、n=1時，R2A為可以上述取代基所取代之C1-4烷基；R3A、R3B、R3C、R3D及R6為相同或不同，表示：氫原子；氟；羥基；可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基；或是可以1至5個氟所取代之C1-6烷基；其中，在任意R3A、R3B、R3C、R3D及R6之2個為可由1至5個氟所取代之C1-6烷基時，亦可由2個烷基共同形成與該烷基所鍵結之環不同之環；R4A、R4B、R5及R7為相同或不同，表示：可以由芳基或雜芳基(該芳基及該雜芳基可以由鹵素、羥基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、及可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代)、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、4至10員飽和雜環、C3-10環烷基及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；可以由芳基或雜芳基(該芳基及該雜芳基，可以由鹵素、羥基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、及可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代)、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C3-10環烷基；可以C1-6烷基所取代之4至10員飽和雜環；芳基或雜芳基(該芳基及該雜芳基各可以由鹵素、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、及可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代)；或是氫原子，但R5不為氫原子，R4A及R4B不同 時為氫原子，其中，在R4A及R4B同時為C1-6烷基時亦可共同形成可以由氟、C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代的4至10員含氮飽和雜環；Q表示含1個或2個氮原子之6員環雜芳基[該雜芳基可以由下列者所成群組獨立選擇之1至3個取代基所取代：可以由氟、羥基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-NR10R11、-CONR10R11及-NR10COR11所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；C3-10環烷基；C3-10環烷氧基或4至10員之飽和雜環(該環烷基、該環烷氧基及該飽和雜環，各可以由鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR14R15、-CONR14R15及-NR14COR15所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代)；可以由鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NR14R15、-CONR14R15及-NR14COR15所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷氧基；鹵素；氰基；-CONR14R15；-NR14COR15；或-NR14R15]；R8至R15為相同或不同，此外存在複數時各為獨立，表示氫原子或可以1至5個氟所取代之C1-6烷基，當中，R8及R9、R10及R11、R12及R13或R14及R15之各組係(1)在一方為氫原子時則另一方不為氫原子，且(2)在同時為該C1-6烷基時可共同地形成4至10員之含氮飽和雜環；n表示1或2]。
[第2項]一種通式(I)所示化合物或其製藥學上容許之鹽，【化2】 [式中，X-Y-Z表示N-CO-NR4AR4B、N-CO-R5、CR6-CO-NR4AR4B、CR6-NR7-COR5、CR6-NR7-CONR4AR4B或CR6-NR7-Q；R1表示：苯基或單環雜芳基(該苯基及該單環雜芳基各可以由鹵素、羥基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基、氰基、-NR8R9、-COOR8、-CONR8R9及-NR8COR9所成群組之獨立之1至5個取代基所取代)；R2A及R2B為相同或不同，表示：氫原子；鹵素；氰基；-COOR10；-CONR10R11；-NR10R11；-NR10COR11；可以由鹵素、羥基、C1-6烷基、可以1至5個氟所取代之C3-10環烷基、C1-6烷氧基、4至10員飽和雜環、氰基、-NR10R11、-COOR10、-CONR10R11及-NR10COR11所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；或是可以由鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、-NR10R11、-COOR10、-CONR10R11及-NR10COR11所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C3-10環烷基；其中，在X-Y-Z為N-CO-NHEt、n=1時，R2A為亦可以氫原子、鹵素、氰基、或可以上述取代基所取代之C1-4烷基； R3A、R3B、R3C、R3D及R6為相同或不同，表示：氫原子；氟；羥基；可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基；或可以1至5個氟所取代之C1-6烷基；其中，在任意R3A、R3B、R3C、R3D及R6之2個為可以1至5個氟所取代之C1-6烷基時，2個之烷基可共同形成與該烷基所鍵結之環不同之環；R4A、R4B、R5及R7為相同或不同，表示：可以由芳基或雜芳基(該芳基及該雜芳基可以由鹵素、羥基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、及可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代)、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、4至10員飽和雜環、C3-10環烷基及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；可以由芳基或雜芳基(該芳基及該雜芳基可以由鹵素、羥基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、及可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代)、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C3-10環烷基；可以C1-6烷基所取代之4至10員飽和雜環；芳基或雜芳基(該芳基及該雜芳基各可以由鹵素、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、及可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代)；或氫，但是，R5不為氫原子，R4A及R4B不同時為氫原子，其中，在R4A及R4B同時為C1-6烷基時，亦可共同形成可以由氟、C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代的4至10員含氮飽和雜環；Q表示含1個或2個氮原子之6員環雜芳基[該雜芳基可以由以下所成群組獨立選擇之1至3個取代基所取代：可以由氟、羥基、 C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-NR10R11、-CONR10R11及-NR10COR11所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；C3-10環烷基、C3-10環烷氧基或4至10員之飽和雜環(該環烷基、該環烷氧基及該飽和雜環各可以由氟、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR14R15、-CONR14R15及-NR14COR15所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代)；可以由氟、羥基、C1-6烷氧基、-NR14R15、-CONR14R15及-NR14COR15所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷氧基；鹵素；氰基；-CONR14R15；-NR14COR15；或-NR14R15]；R8至R15為相同或不同，同時存在複數時各為獨立，表示氫原子或可以1至5個氟所取代之C1-6烷基，當中，R8及R9、R10及R11、R12及R13或R14及R15之各組，係(1)在一方為氫原子時則另一方不為氫原子，且(2)在同時為該C1-6烷基時，則可各共同地形成4至10員之含氮飽和雜環；n表示1或2]。
[第3項]如第1或2項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中n為1。
[第4項]如第1至3項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中X-Y-Z為N-CO-NR4AR4B、N-COR5、CR6-CO-NR4AR4B或CR6-NR7-COR5。
[第5項]如第1至4項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1為苯基或單環雜芳基(該苯基及該單環雜芳基各可以由鹵素、羥基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基及氰基所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代)。
[第6項]如第1至4項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1為可以由鹵素、羥基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基、氰基、-NR8R9、-COOR8、-CONR8R9及-NR8COR9所成群組之獨立之1至5個取代基所取代的苯基。
[第7項]如第1至4項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1為可以由鹵素、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、及可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代的苯基。
[第8項]如第1至7項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R2A及R2B為相同或不同，表示：氫原子；鹵素；氰基；可以由鹵素、羥基、C1-6烷基、可以1至5個氟所取代之C3-10環烷基、C1-6烷氧基、4至10員飽和雜環、氰基、-NR10R11、-COOR10、-CONR10R11及-NR10COR11所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；或可以由鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、-NR10R11、-COOR10、-CONR10R11及-NR10COR11所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C3-10環烷基，其中，在X-Y-Z為N-CO-NHEt、n=1時，R2A為氫原子、鹵素、氰基，或亦可以上述取代基所取代之C1-4烷基。
[第9項]如第1至7項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R2A及R2B為相同或不同，表示：氫原子；鹵素；氰基；或可以由鹵素、羥基、C1-6烷基、可以1至5個氟所取代之C3-10環烷基、C1-6烷氧基及4至10員飽和雜環所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基，其中，在X-Y-Z為 N-CO-NHEt、n=1時，R2A為氫原子、鹵素、氰基，或亦可以上述取代基所取代之C1-4烷基。
[第10項]如第1至7項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R2A及R2B為相同或不同，表示氫原子、鹵素或氰基。
[第11項]如第1至7項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R2A為鹵素或氰基，R2B為氫原子。
[第12項]如第1至10項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R2B為氫原子。
[第13項]如第1至12項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R3A、R3B、R3C、R3D及R6為相同或不同，表示氫原子或C1-6烷基，其中，在任意R3A、R3B、R3C及R3D之2個為C1-6烷基時，2個之烷基可與與該烷基所鍵結之碳原子或含該等碳原子之環共同形成不同之環。
[第14項]如第1至12項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R3A、R3B、R3C、R3D及R6均為氫原子。
[第15項]如第1至14項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R4A、R4B、R5及R7為相同或不同，表示：可以由芳基或雜芳基(該芳基及該雜芳基可以由鹵素、羥基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、及可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代)、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、4至10員飽和雜環、C3-10環烷基及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；可以由芳基或雜芳基(該芳基及該雜芳基可以由鹵素、羥基、可以1至5個 氟所取代之C1-6烷基及可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代)、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C3-10環烷基；或氫原子，但是，R5不為氫原子，R4A及R4B不同時為氫原子，其中，在R4A及R4B同時為C1-6烷基時，可共同形成可以由氟、C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代的4至10員含氮飽和雜環。
[第16項]如第1至14項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R4A、R4B、R5及R7為相同或不同，表示：可以由鹵素、羥基、C1-6烷氧基、4至10員飽和雜環、C3-10環烷基及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；可以由鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C3-10環烷基；芳基或雜芳基(該芳基及該雜芳基各可以由鹵素、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基及可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代)；或氫原子，其中，R5不為氫原子，在R4A及R4B同時為C1-6烷基時，可共同形成可以由氟、C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代的4至10員含氮飽和雜環。
[第17項]如第1至14項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R4A、R4B、R5及R7為相同或不同，表示：可以由鹵素、羥基、C1-6烷氧基、4至10員飽和雜環、C3-10環烷基及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；可以由鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或-NR12R13所 成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C3-10環烷基；或氫原子，但是，R5不為氫原子。
[第18項]如第1至17項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R4B及R7為氫原子。
[第19項]如第1至18項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中X-Y-Z為N-CO-NR4AR4B。
[第20項]如第1至18項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中X-Y-Z為N-COR5。
[第21項]如第1至18項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中X-Y-Z為CR6-CO-NR4AR4B。
[第22項]如第1至18項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中X-Y-Z為CR6-NR7-COR5。
[第23項]如第1至18項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中X-Y-Z，為CR6-NR7-Q。
[第24項]如第1、2項或第4至18項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中X-Y-Z為CR6-NR7-Q，且Q為嘧啶基(該嘧啶基亦可為由鹵素、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基及可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至3個取代基所取代)。
[第25項]如第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，係選擇自以下之化合物：N-環己基-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例1)、1-{1-[(4,4-二氟環己基)羰基]哌啶-4-基}-4-苯基-1H-咪唑-5-甲腈(實施例7)、 N-環己基-4-[4-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例66)、4-{5-氯-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例94)、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例105)、1-{1-[(4,4-二氟環己基)羰基]哌啶-4-基}-4-(四氟苯基)-1H-咪唑-5-甲腈(實施例154)、1-{1-[(4,4-二氟環己基)羰基]哌啶-4-基}-4-(2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲腈(實施例156)、N-{雙-4-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]環己基}-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例183)、N-[雙-4-(5-氰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)環己基]-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例197)、N-(雙-4-{5-氰基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}環己基)-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例201)、雙-4-{5-氯-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)環己烷甲醯胺(實施例224)、N-{雙-4-[4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]環己基}-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例280)、N-{雙-4-[4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]環己基}-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例283)、N-{雙-4-[4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]環己基}-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例300)、 N-{雙-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]環己基}-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例332)、雙-4-[5-氯-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)環己烷甲醯胺(實施例370)、及{(3-外)-3-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}(4,4-二氟環己基)甲酮(實施例452)。
[第26項]如第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，係選擇自以下之化合物：N-環己基-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例1)、1-{1-[(4,4-二氟環己基)羰基]哌啶-4-基}-4-苯基-1H-咪唑-5-甲腈(實施例7)、N-環己基-4-[4-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例66)、1-{1-[(4,4-二氟環己基)羰基]哌啶-4-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲腈(實施例154)、N-{雙-4-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]環己基}-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例183)、雙-4-[5-氯-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)環己烷甲醯胺(實施例370)、及{(3-外)-3-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}(4,4-二氟環己基)甲酮(實施例452)。
[第27項]一種醫藥組成物，係含有如第1至26項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽。
[第28項]一種治療藥，其中有效成分為如第1至26 項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，且係乙醯膽鹼相關的細胞內訊息傳導之異常所造成之疾病的治療藥。
[第29項]如第28項所述之治療藥，其中乙醯膽鹼相關的細胞內訊息傳導異常所造成之疾病，為CIAS(伴隨精神分裂症之認知機能障礙)、阿茲海默症、唐氏症、認知障礙、輕度認知障礙、記憶障礙/學習障礙、注意力不足/過動異常或腦部血管病變。
[第30項]一種醫藥，為如第1至26項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽、及由非典型抗精神病藥物所選擇之至少1種以上之藥劑組合而成者。
[第31項]一種治療方法，係乙醯膽鹼相關的細胞內訊息傳導之異常所造成之疾病的治療方法，其特徵為對有治療需要的患者投予治療上有效量之如第1至26項之任1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽。
[第32項]如第1至26項之任1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽的用途，其係用以製造製造乙醯膽鹼相關的細胞內訊息傳導異常所造成之疾病的治療劑。
[第33項]一種醫藥組成物，其中含如第1至26項之任1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，而使用在治療乙醯膽鹼相關的細胞內訊息傳導異常所造成之疾病。
本發明化合物係可用於神羥系疾病、精神疾病、及炎症性疾病(例如老年性認知障礙、注意力不足障礙、阿茲海默症、及精神分裂症)的新穎之治療劑。同時，本發明化合物亦可為 非典型抗精神病藥物之併用劑，而使用在精神分裂症等神經系疾病、精神疾病之治療上。
本發明之化合物亦可以水和物及/或溶劑和物之形態存在，因此此類水和物及/或溶劑和物亦包含在本發明之化合物中。
通式(I)之化合物有含有1個或依情形含有1個以上之不對稱碳原子之情形，或者產生幾何異構性及軸向不對稱之情形，因此會存在數種之立體異構物。本發明中，此類立體異構物、其混合物及消旋異構物均包含於本發明通式(I)所示之化合物中。
此外，任何通式(I)所示化合物之1個或2個以上之1H轉換為2H(D)的重氫轉換物亦包含於通式(I)所示之化合物中。
而且，本發明中，通式(I)所示之化合物或其製劑學上容許之鹽的水和物、醇溶劑和物等溶劑和物亦包含於通式(I)所示之化合物中。
其次，以下說明本說明書中之用語。
所謂「烷基」意指直鏈或支鏈之飽和烴基，舉例如「C1-4烷基」或「C1-6烷基」意指碳原子數1至4或1至6的烷基。其具體例，如在「C1-4烷基」時可舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。在「C1-6烷基」之情形時，除了前述以外有戊基、異戊基、新戊基、己基等。
所謂「環烷基」意指單環或多環之飽和烴基，舉例 如所謂「C3-10環烷基」意指碳原子數3至10的環烷基，而亦包含部分為交聯構造者、或與芳基或雜芳基形成縮環者。其具體例，如在「C3-10環烷基」時，可舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。
所謂「烷氧基」，意指直鏈或支鏈之飽和烴基隔著氧原子鍵結之基，舉例如「C1-6烷氧基」意指碳原子數1至6的烷氧基。其具體例，如在「C1-6烷氧基」時，可舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
所謂「鹵素」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。當中，以氟原子或氯原子較佳。
所謂「芳基」，具體地可例舉：苯基、1-萘基、2-萘基、蔥基等。當中以苯基較佳。
所謂「雜芳基」，係含選自氮原子、氧原子及硫原子所成群組獨立選擇之1至4個原子，可例舉：單環之5至7員環芳族雜環基、2員環之8至11員芳族雜環基、或3環之12至16員芳族雜環基。具體地可例舉：吡啶基、嗒基、異噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、唑基、異唑基、吡基、三基、三唑基、咪唑啶基、二唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、苯并哌喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、噻吨酮、6,11-二氫二苯并[B,E]噻呯基(6,11-dihydrodibenzo[B,E]thiazepinyl)等。雜芳基以吡啶基、嘧啶 基、喹啉基、及異喹啉基較佳。
「單環雜芳基」可例舉：吡啶基、嗒基、異噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、唑基、異唑基、吡基、三基、三唑基、咪唑啶基、二唑基、三唑基、四唑基等。當中，以吡啶基、嗒基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基等較佳。吡啶基及噻吩基更佳。
「含1個或2個氮原子之6員環雜芳基」可例舉吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基等。當中，以嘧啶基較佳。
所謂「4至10員之飽和雜環」，意指在碳原子以外含選自氮原子、氧原子及硫原子所成群組獨立選擇之1至2個原子之由4至10個原子所構成之飽和雜環。可例舉如：四氫吖唉、吡咯啶、哌啶、哌、嗎福林、高哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃等。
所謂「4至10員之含氮飽和雜環」，意指在碳原子以外至少含1至2個氮原子之含4至10個原子所構成之飽和雜環。可例舉如四氫吖唉、吡咯啶、哌啶、哌、高哌啶等。
通式(I)所示的本發明之化合物中，X-Y-Z、Q、R1、R2A、R2B、R3A至R3D、R4A、R4B、R5至R15及n以如下者較佳，惟本發明之技術範圍並不限定下述所舉化合物之範圍。
X-Y-Z，以如：N-CO-NR4AR4B、N-CO-R5、CR6-CO-NR4AR4B、CR6-NR7-COR5較佳。
Q較佳可舉出含1個或2個氮原子之6員環雜芳基[該雜芳基可由以下群組獨立選擇之1至3個取代基所取代：可以由氟、羥基及C1-6烷氧基所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；C3-8環烷基或C3-8環烷氧基(該環烷基及該環烷氧 基各可以由氟、羥基、C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代)；可以由氟、羥基及C1-6烷氧基所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷氧基；或鹵素]。更佳為含2個氮原子之6員環雜芳基(該雜芳基可由以下群組獨立選擇之1至3個取代基所取代：可以由氟及C1-6烷氧基所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；可以1至5個氟取代之C3-8環烷基；C3-8環烷氧基；可以1至5個氟取代之C1-6烷氧基；氯；或氟)。又更佳為嘧啶基(該嘧啶基可由以下群組獨立選擇之1至3個取代基所取代：可以由氟及C1-6烷氧基所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；可以1至5個氟所取代之C3-8環烷基；C3-8環烷氧基；可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基；氯；或氟)。又再更佳為嘧啶基(該嘧啶基可由以下群組獨立選擇之1至3個取代基所取代：可以1至5個氟所取代之C1-6烷基；或可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基)。
R1較佳為苯基或單環雜芳基(該苯基及該單環雜芳基各可由以下群組獨立選擇之1至5個取代基所取代：鹵素、羥基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基)。更佳為可由以下群組獨立選擇之1至5個取代基所取代的苯基：鹵素、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基。又更佳為可由以下群組獨立選擇之1至5個取代基所取代的苯基：氟、氯、可以1至3個氟所取代之C1-6烷基、及C1-6烷氧基。最更佳為可由以下群組獨立選擇之1至5個取代基所取代的苯基：氟、C1-6烷氧基。
R2A及R2B較佳為相同或不同，為可由以下群組獨立 選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基：氫原子；鹵素；氰基；可以鹵素、羥基、C1-6烷基、1至5個氟所取代之C3-10環烷基、C1-6烷氧基或4至10員飽和雜環。而更佳為R2A及R2B為相同或不同，而為氫原子、鹵素或氰基。又更佳為R2A為鹵素或氰基，R2B為氫原子又。又再更佳為R2A為氯或氰基，R2B為氫原子。
R3A、R3B、R3C、R3D及R6較佳為相同或不同，可舉出氫原子、氟、羥基或C1-6烷基。更佳為氫原子。
此外，在任意R3A、R3B、R3C、R3D及R6之2個為該C1-6烷基時，該2個烷基亦可共同形成與該烷基鍵結之環不同之環，具體地可例舉以下的環。當中在新形成之環上之碳可以1至5個氟所取代。更佳為r3-1及r3-2。
R4A、R4B、R5及R7較佳為相同或不同，可舉出：可以由鹵素、羥基、C1-6烷氧基、4至10員飽和雜環、C3-10環烷基及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；可以由鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C3-10環烷基；可以C1-6烷基所取代之4至10員飽和雜環；或氫原子。更佳為相同或不同，可舉出：可以由鹵素、C1-6烷氧基、4至10員飽和雜環及C3-10環烷基所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；可以由 鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C3-10環烷基；或氫原子。又更佳為相同或不同，可舉出：可以由氟、4至10員飽和雜環及C3-10環烷基所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；可以由氟、C1-6烷氧基及C1-6烷基所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C3-10環烷基；或氫原子。最佳為相同或不同，可舉出：可以由氟及4至10員飽和雜環所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；可以1至5個氟所取代之C3-10環烷基；或氫原子。
R8至R15較佳為相同或不同，為氫原子或C1-6烷基較佳。更佳為C1-6烷基。
n以1或2較佳，而以1更佳。
通式(I)所示之化合物或其製藥學上容許之鹽，意指通式(I)之化合物以製藥學上容許之酸或鹼所形成之鹽。在通式(I)所示之本發明化合物在含胺基等鹼性官能基時，可與各種酸形成鹽。該酸加成鹽之具體例，可列舉：鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽、硫酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；草酸鹽、丙二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽等有機酸鹽；或麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。
通式(I)所示之本發明化合物在含羧基等酸性官能基時，可與各種鹼形成鹽。該情形時其藥學上容許之鹽可舉：鈉鹽或鉀鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽等鹼土金屬鹽，或銨鹽等。此類鹽係以通式(I)所示之本發明化合物與鹼混合後，藉由再結晶等常法而得 到。
再者，本說明書中為使記載簡化，亦有使用如次簡稱之情形。o-：ortho-、m：meta-、p：para-、t：tert-、s：sec-、THF：四氫呋喃、DMF：N,N-二甲基甲醯胺、NMP：N-甲基四氫吡咯酮、DMSO：二甲基亞碸、d6-DMSO：重氫二甲基亞碸、HEPES：N-2-羥基乙基哌-N’-2-乙烷磺酸、BSA：bovine serum albumin、牛血清白蛋白、FDSS：Functional Drug Screening System、Boc：第三丁氧基羰基、c-Hex：環己基、EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺、HOBt：1-羥基苯并三唑、HBTU：2-(1H-7-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基鈾六氟磷酸鹽、TFA：三氟乙酸。
以下再對本發明化合物之製造方法加以敘述。通式(I)所示之本發明化合物可以下述製造法A至G製造。
製造法A(合成中間物之製法)
通式(I)所示之化合物的合成中間物之a3至a5，可以如下的製法製造。
【化4】 (式中，R1、R3A至R3D、R6、R7及n如第1項中之定義；P意指胺基之保護基；R為烷基或苯基)
化合物a1可以其對應之醇之氧化反應、及酯之還原反應等已知之方法合成、或以商品購入。
[A-1步驟]
本步驟係以化合物a1與化合物a6反應藉此得到化合物a2之步驟。本步驟中所使用之溶劑係選自後述例舉之溶劑等，而以乙 醇或四氫呋喃較佳。此時反應溫度以-78℃至100℃、反應時間以數分鐘至數日較佳。類似之反應係如在Heterocycles,1994,Vol.39,139-154等之中所記載者為已知的方法，亦可同樣地合成。
[A-2步驟]
本步驟係以上述A-1步驟中所得之化合物a2與化合物a7反應藉此而得到化合物a3。本步驟中所使用之溶劑係選自後述例舉之溶劑等，而以二甲苯或甲苯較佳。此時之反應溫度以室溫至150℃、反應時間以數分鐘至數日較佳。類似之反應係如在Heterocycles,1994,Vol.39,139-154等之中所記載者為已知的方法，亦可同樣地合成。
[A-3步驟]
本步驟係以上述A-1步驟中所得之化合物a2，依照上述A-2步驟中之條件再與化合物a8反應，而得到化合物a4之步驟。
[A-4步驟]
本步驟係以上述A-1步驟中所得之化合物a2，依照上述A-2步驟中之條件，再與化合物a9反應，而得到化合物a5之步驟。
製造法B(合成中間物之製法)
通式(I)所示化合物的合成中間物b2至b4可以如下的製法製造。
【化5】 (式中，R1、R2A、R3A至R3D、R6、R7及n如第1項中之定義；P意指胺基之保護基；R為烷基或苯基。)
化合物b1可以其對應之醇之氧化反應、及酯之還原反應等已知之方法合成、或以商品購入。
化合物b5，可依照如Tetrahedron Lett.,1996,37,8113-8116、Organic Synthesis,2000,77,198等之所述的方法合成、或以商品購入。
[B-1步驟]
本步驟係將化合物b1與化合物a7及化合物b5在適當之溶劑中，並在適當之鹼存在下反應，藉此可得到化合物b2。本步驟中所使用之鹼，可由後述例舉之鹼等之中選擇，而以碳酸鉀或哌較佳。本步驟中所使用之溶劑係選自後述例舉之溶劑等，而以二甲基甲醯胺或四氫呋喃較佳。此時之反應溫度以-78℃至150℃、反應時間以數分鐘至數日較佳。類似之反應，如在J.Org.Chem.,2000,65,1516-1524等之中所記載者為已知的方法，亦可同樣地合成。
[B-2步驟]
本步驟係以化合物b1，依照上述B-1步驟中之條件，再與化合物a8及化合物b5反應，而得到化合物b3之步驟。
[B-3步驟]
本步驟係以化合物b1，依照上述B-1步驟中之條件再與化合物a9及化合物b5反應，而得到化合物b4之步驟。
製造法C
通式(I)所示之化合物中，X-Y-Z係N-CO-NR4AR4B之通式[C1]、[C2]、[C3]所示之化合物(以下稱為化合物C1、C2、C3)，可以如下的製法製造。
【化6】 (式中，R1、R2A、R3A至R3D、R4A、R4B及n如第1項中之定義；R及RX表示氫原子、硝基、氟原子或三氟甲基；R2AX表示氯、溴或碘；P意指胺基之保護基。)
[C-1步驟]
本步驟係上述製造法A中所得之化合物a3之保護基P藉由脫保護，而得到化合物c1之步驟。本步驟亦可依照Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著，John Wiley & Sons,Inc.發行,1999年)之所述的方法等進行。
[C-2步驟]
本步驟係將上述C-1步驟中所得之化合物c1，在適當之鹼存在下、適當之溶劑中與化合物c3或c4反應，而得到化合物C1之步驟。本步驟中所使用之鹼，可由後述例舉之鹼等之中選擇，而以二異丙基乙胺或三乙胺較佳。本步驟中所使用之溶劑係選自後述例舉之溶劑等，而以四氫呋喃或二氯甲烷較佳。此時之反應溫度以-78℃至100℃、反應時間以數分鐘至數日較佳。類似之反應，如在J.Org.Chem.,1995,60(25),8262-8266、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14(3),727-779、Tetrahedron Lett.,2001,42(8),1445-1447等之中所記載者為已知的方法，亦可同樣地合成。
[C-3步驟]
本步驟係將上述C-2步驟中所得之化合物C1，在適當之溶劑中、適當之酸存在下與各種鹵化劑反應，藉此得到化合物C2之步驟。本步驟中所使用之鹵化劑，以N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺較佳。本步驟中所使用之溶劑係選自後述例舉之溶劑等，而以二氯甲烷或二氯乙烷較佳。本步驟中所使用之酸可由後述例舉之酸等之中選擇，而以三氟乙酸或鹽酸較佳。此時之反應溫度以-78℃至100℃、反應時間以數分鐘至數日較佳。類似之反應，如在Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18(3),1702-1707、J.Org.Chem.,2002,67(17),5913-5918等之中所記載者為已知的方法，亦可同樣地合成。
[C-4步驟]
本步驟係將上述C-3步驟中所得之化合物C2，在適當之溶劑中、適當之金屬藥劑存在下反應，藉此得到化合物C3之步驟。此 時之反應溫度以-78℃至150℃、反應時間以數分鐘至數日較佳。類似之反應，如在Tetrahedron Lett.,2003,44(7),1379-1382、J.Med.Chem.,2009,52(14),4370-4379、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,20(9),3009-3015、J.Org.Chem.,2002,67(10),3365-3373、Tetrahedron Lett.,2007,48(13),2339-2343等之中所記載者為已知的方法，亦可同樣地合成。
[C-5步驟]
本步驟係以上述製造法B中所得之化合物b2，依照上述C-1步驟中之條件反應，藉此得到化合物c2之步驟。
[C-6步驟]
本步驟係以上述C-5步驟中所得之化合物c2，依照上述C-2步驟中之條件與化合物c3或c4反應，藉此得到化合物C3之步驟。
製造法D
通式(I)所示之化合物中，X-Y-Z係N-COR5之通式[D1]、[D2]、[D3]所示之化合物(以下稱為化合物D1、D2、D3)，可以如下的製法製造。
【化7】 (式中，R1、R2A、R3A至R3D、R5及n如第1項中之定義；R2AX意指氯、溴或碘。)
[D-1步驟]
本步驟係將製造法C中所得之化合物c1，在適當之縮合劑存在下或非存在下、適當之鹼存在下、適當之溶劑中與化合物d1或d2化合物反應，藉此得到化合物D1之步驟。本步驟中所使用之縮合劑，以EDC1(包含鹽酸鹽)或HBTU較佳。本步驟中所使用之鹼可由後述例舉之鹼等之中選擇，而以二異丙基乙胺或三乙胺較佳。本步驟中所使用之溶劑係選自後述例舉之溶劑等，而以二甲基甲醯胺、四氫呋喃或二氯乙烷較佳。此時之反應溫度以-78℃至100℃、反應時間以數分鐘至數日較佳。
[D-2步驟]
本步驟係將上述D-1步驟中所得之化合物D1，依照上述C-3 步驟中之條件反應，藉此得到化合物D2之步驟。
[D-3步驟]
本步驟係將上述D-2步驟中所得之化合物D2，依照上述C-4步驟中之條件反應，藉此得到化合物D3之步驟。
[D-4步驟]
本步驟係將以上述製造法C中所得之化合物c2，依照上述D-1步驟中之條件與化合物d1或d2反應，藉此得到化合物D3之步驟。
製造法E
通式(I)所示之化合物中，X-Y-Z係CR6-NR7-COR5或CR6-NR7-Q之通式[E1]、[E2]或[E3]所示之化合物(以下稱為化合物E1、E2或E3)，可以如下的製法製造。
【化8】 (式中，Q、R1、R2A、R3A至R3D、R5、R6、R7及n如第1項中之定義；R2AX意指氯、溴或碘；P為胺基之保護基；LG為鹵素等之消去基。)
化合物Q-LG，可以如EP 1333029(A1)、European Journal of Organic Chemistry,6,1593-1598(2006)、US 2004/2507 A1,2004、Tetrahedron Letters,46,3977-3979(2005)、國際專利公開第2011/063272號小冊所述之方法製造、或以商品購入。
[E-1步驟]
本步驟係以製造法A中所得之化合物a4，依照上述C-3步驟中之條件反應，藉此得到化合物e1之步驟。
[E-2步驟]
本步驟係以上述E-1步驟中所得之化合物e1，依照上述C-1步驟中之條件反應，藉此得到化合物e2之步驟。
[E-3步驟]
本步驟係以上述E-2步驟中所得之化合物e2，依照上述D-1步驟中之條件，與化合物d1或d2反應，藉此得到化合物E1之步驟。
[E-4步驟]
本步驟係以上述E-3步驟中所得之化合物E1，依照上述C-4步驟中之條件反應，藉此得到化合物E2之步驟。
[E-5步驟]
本步驟係以製造法B中所得之化合物b3，依照上述C-1步驟中之條件反應，藉此得到化合物e3之步驟。
[E-6步驟]
本步驟係以上述E-5步驟中所得之化合物e3，依照上述D-1步驟中之條件與化合物d1或d2反應，藉此得到化合物E2之步驟。
[E-7步驟]
本步驟係將上述E-2步驟中所得之化合物e2，在催化劑存在下或非存在下、鹼存在下、無溶劑下或在適當之溶劑中與化合物Q-LG偶合，藉此得到化合物E3之步驟。催化劑之例，可舉鈀等過渡金屬及其鹽、其錯合物、承載於聚合物等載體者。本步驟中所使用之鹼可由後述例舉之鹼等之中選擇，而以二異丙基乙胺、三乙胺或碳酸鉀較佳。本步驟中所使用之溶劑須視原料化合物之種類等選擇，可例舉如：N,N-二甲基甲醯胺、1-甲基吡咯啶-2-酮、 二甲基亞碸、四氫呋喃、二烷、乙二醇二甲基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或水。此類溶劑可各單獨、或以2種以上之混合溶劑使用。此時之反應溫度以室溫至200℃、反應時間以數分鐘至數日較佳，亦可在微波照射下實施反應。
[E-8步驟]
本步驟係以上述E-5步驟中所得之化合物e3，依照上述E-7步驟中之條件與化合物Q-LG反應，藉此得到化合物E3之步驟。
製造法F
通式(I)所示之化合物中，X-Y-Z係CR6-CO-NR4AR4B之通式[F1]、[F2]所示之化合物(以下亦稱為化合物F1、F2)，可以如下的製法製造。
【化9】 (式中，R1、R2A、R3A至R3D、R4A、R4B、R6及n如第1項中之定義；R2AX意指氯、溴或碘；R為烷基、苯基或苯甲基。)
[F-1步驟]
本步驟係以製造法A中所得之化合物a5，依照上述C-3步驟中之條件反應，藉此得到化合物f1之步驟。
[F-2步驟]
本步驟係將上述F-1步驟中之所得之酯化合物f1轉換為對應之羧酸化合物f2之步驟。本步驟亦可依照Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著，John Wiley & Sons,Inc.發行,1999年)所述的方法等進行。
[F-3步驟]
本步驟係將上述F-2步驟中所得之化合物f2，在適當之縮合劑、適當之鹼存在下、適當之溶劑中與化合物f4化合物反應，藉此得到化合物F1之步驟。本步驟中所使用之縮合劑以EDC1(包含鹽酸鹽)或HBTU較佳。本步驟中所使用之鹼可由後述所例舉之鹼等之中選擇，而以二異丙基乙胺或三乙胺較佳。本步驟中所使用之溶劑係選自後述例舉之溶劑等，而以二甲基甲醯胺、四氫呋喃或二氯乙烷較佳。此時之反應溫度以-78℃至100℃、反應時間以數分鐘至數日較佳。
[F-4步驟]
本步驟係將上述F-3步驟中所得之化合物F1，依照上述C-4步驟中之條件反應，藉此得到化合物F2之步驟。
[F-5步驟]
本步驟係將製造法B中所得之化合物b4，依照上述F-2步驟中之條件反應，藉此得到化合物f3之步驟。
[F-6步驟]
本步驟係將上述F-5步驟中所得之化合物f3，依照上述F-3步驟中之條件與化合物f4反應，藉此得到化合物F2之步驟。
製造法G
通式(I)所示之化合物中，X-Y-Z係CR6-NR7-CONR4AR4B之通式[G1]或[G2]所示之化合物(以下亦稱為化合物G1或G2)，可以如下的製法製造。
【化10】 (式中，R1、R2A、R3A至R3D、R4A、R4B、R6、R7及n如第1項中之定義；R及RX表示氫原子、硝基、氟原子或三氟甲基；R2AX意指氯、溴或碘。)
[G-1步驟]
本步驟係以製造法E中所得之化合物e2，依照上述C-2步驟中之條件與化合物c3或c4反應，藉此得到化合物G1之步驟。
[G-2步驟]
本步驟係以上述G-1步驟中所得之化合物G1，依照上述C-4步驟中之條件反應，藉此得到化合物G2之步驟。
[G-3步驟]
本步驟係以製造法E中所得之化合物e3，依照上述C-2步驟中之條件與化合物c3或c4反應，藉此得到化合物G2之步驟。
其R2B為氫原子的製造法A至G所製造之咪唑衍生物，以進行通常之親核取代反應等，藉此可製造在R2B含氫原子以外的取代基之通式(I)之化合物。
上述各步驟中所使用之鹼須視反應及原料化合物之種類等適當地選擇，而可例舉如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀之類之碳酸氫鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀之類之碳酸鹼類；氫化鈉、氫化鉀之類之金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀之類之鹼金屬氫氧化物類；甲醇鈉、第三丁醇鈉之類之鹼金屬烷氧化物類；丁烷鋰、二異丙醯胺鋰之類之有機金屬鹼類；三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)之類之有機鹼類。
上述各步驟中所使用之溶劑須視反應及原料化合物之種類等適當地選擇，而可例舉如：甲醇、乙醇、異丙醇之類之醇類；丙酮、甲基酮之類之酮類；二氯甲烷、氯仿之類之鹵化烴類；四氫呋喃(THF)、二烷之類之醚類；甲苯、苯之類之芳族烴類；己烷、庚烷之類之脂族烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯之類之酯類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮之類之醯胺類；二甲基亞碸(DMSO)之類之亞碸類；乙腈之類之腈類，此類溶劑可各單獨或以2種以上混合使用。再者視反應之種類亦可使用有機鹼類之溶劑。
通式(I)所示之本發明化合物或其中間物，本業業者亦可以一般已知之方法分離、精製。舉例如萃取、分畫、再沉澱、管柱層析(如矽膠管柱層析、離子交換管柱層析或製備液相層析)或再結晶等。再結晶之溶劑可使用如：甲醇、乙醇或2-丙醇等醇系溶劑，二乙醚等醚系溶劑，乙酸乙酯等酯系溶劑，苯或甲苯等芳族烴系溶劑，丙酮等酮系溶劑，二氯甲烷或氯仿等鹵素系溶劑，己烷等烴系溶劑，二甲基甲醯胺或乙腈等非質子系溶劑，水、或 此等之混合溶劑等。其他之精製方法可使用實驗化學講座(日本化學會編，丸善公司)第1卷等所記載之方法等。再者，本發明化合物之分子構造之決定可參考來自於各原料化合物的構造，以核磁共振法、紅外線吸收法、圓二色光譜分析法等分光光學方法、及質量分析法即可容易地進行。
通式(I)所示之本發明化合物或其製藥學上容許之鹽中，亦有發生不對稱之情形或含有包含不對稱碳取代基之情形，該類化合物即存在光學異構物。本發明化合物中亦包含此等之各異構物之混合物及分離物，依照通常之方法可加以製造。製造之方法可舉如使用具有不對稱點的原料之方法、或在中間之階段導入不對稱的方法。例如在光學異構物之情形時，可使用光學活性之原料、或在製造步驟之適當階段進行光學分離等，即可得到光學異構物。光學分離法之例，在通式(I)所示之化合物或其中間物含鹼性官能基時，可以在非活性溶劑中(如甲醇、乙醇或2-丙醇等醇系溶劑，二乙醚等醚系溶劑，乙酸乙酯等酯系溶劑，甲苯等烴系溶劑，乙腈等非質子系溶劑，或其混合溶劑)，使用光學活性之酸(如苦杏仁酸、N-苯甲氧基苯胺或乳酸等單羧酸，酒石酸、鄰二異亞丙基酒石酸或蘋果酸等二羧酸，樟腦磺酸或溴化樟腦磺酸等磺酸)形成鹽之非對映異構物法。在通式(I)所示之本發明化合物之中間物含羧基等酸性官能基之情形時，可使用光學活性之胺(如1-苯基乙胺、喹寧、喹寧定、辛可尼丁(cinchonidine)、辛可寧(cinchonine)或馬錢子鹼(strychnine)等有機胺)而形成鹽，再進行光學分離。
鹽形成之溫度為-50℃至溶劑沸點之範圍，更佳為 由室溫至溶劑沸點之範圍選擇。為提高光學純度，以先暫時地上昇至溶劑沸點附近之溫度更佳。在過濾析出之鹽時亦可視其必要加以冷卻，即可增加生產率。光學活性之酸或胺之使用量，相對於基質以在約0.5至約2.0當量之範圍為佳，在1當量前後之範圍即為適當。或者亦可視其須要使結晶在非活性溶劑中(如甲醇、乙醇或2-丙醇等醇系溶劑，二乙醚等醚系溶劑，乙酸乙酯等酯系溶劑，甲苯等烴系溶劑，乙腈等非質子系溶劑，或此等之混合溶劑)再結晶，即可得高純度之光學活性之鹽。同時，亦可視其須要將經過光學分離之鹽以通常的方法經過酸或鹼處理，即可得到游離物。
或者在通式(I)所示之本發明化合物之中間物係含羧基之時，可以光學活性之胺(如1-苯基乙胺等)形成醯胺，再進行光學分離。
本發明之化合物，可作為乙醯膽鹼相關的細胞內訊息傳導異常所造成之疾病，具體為CIAS(伴隨精神分裂症之認知機能障礙)、阿茲海默症、唐氏症、認知障礙、輕度認知障礙、記憶障礙/學習障礙、注意力不足/過動異常或腦部血管病變等的新穎治療劑及/或預防劑。
同時，本發明之化合物，亦可作為神經系疾病、精神疾病、及炎症性疾病(例如老年性認知障礙、注意力不足障礙、阿茲海默症、及精神分裂症)的新穎之治療劑。本發明化合物之投藥路徑，可任意以經口投藥、非經口投藥或直腸內投藥，一日之投藥量係依照化合物之種類、投藥方法、患者之症狀/年齡等而異。舉例如在經口投藥之情形時，通常相對於人類或哺乳動物每1kg體重以 較佳約0.01至1000mg，更佳以約0.1至500mg分1至數次投藥。在靜脈注射等非經口投藥之情形時，通常可如相對於人類或哺乳動物每1kg體重以較佳約0.01mg至300mg，更佳以約1mg至100mg投藥。再者本說明書中，所謂「治療」係包含預防性之投藥。
劑型方面可例舉如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、懸浮劑、注射劑、塞劑、點眼劑、軟膏劑、塗布劑、貼劑、吸入劑等。此等製劑依照常法即可調配。同時，液體製劑在使用時，亦可為以水、適當之水溶液或其他適當之溶劑溶解或懸浮之形態。此外，錠劑及顆粒劑可以一般所知之方法包衣。而且，此等製劑亦可再含有具治療上價值的其他成分。
本發明之化合物，亦可併用非典型抗精神病藥物。非典型抗精神病藥物方面可舉如：奥氮平(olanzapine)、理思培酮(risperidone)、帕利倍酮(paliperidone)、腦樂靜(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、伊潘立酮(iloperidone)、來特平(clozapine)、色吲哚(sertindole)、布南色林(blonanserin)及魯拉西酮(lurasidone)。
實施例
以下再舉參考例、實施例及試驗例更具體說明本發明，惟本發明並不限定於此。再者，化合物之鑑定可藉由元素之分析值、質譜分析、高速液相層析質量分析儀；LC/MS、IR光譜、NMR光譜、高速液相層析(HPLC)等而進行。
本說明書中為簡化記載在參考例、實施例及實施例之表，而有使用如下所示之簡稱。取代基所使用之簡稱，Me為甲基、Et為乙基、Ph為苯基、Ts為甲苯磺醯基之意。TFA為三氟乙 酸之意。NMR中所使用之記號，s為單重線、d為雙重線、dd為雙重之雙重線、t為三重線、td為三重之雙重線、q為四重線、m為多重線、br為寬廣譜、brs為寬廣譜單重線、brd為寬峰雙重線、brt為寬峰三重線及J為偶合常數之意。
高速液相層析質量分析儀LC/MS的測定條件，係如下操作：將觀察質量分析之值[MS(m/z)]以MH+、保持時間以Rt(分，min)表示。再者，各實測值中以A至G附記測定所用之測定條件。
測定條件A
檢出機器：Waters ACQUITY UPLC
Column：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm column
Solvent：A液：0.05%之HCOOH/H2O，B液：CH3CN
Gradient condition：
0.0至1.3分：A/B=90：10至1：99(linear gradient)
1.35至1.5分：A/B=1：99
1.5至2分：A/B=90：10
Flow rate：0.75mL/分
UV：220nm、254nm
管柱溫度：50℃
測定條件B
檢出機器：Shimadzu LCMS-2020
Column：Phenomenex Kinetex 1.7μm C18 2.1mm×50mm
Solvent：A液：MeOH，B液：0.05% TFA/H2O
Gradient condition：
0min：A/B=30：70
0至1.90min：A/B=99：1
1.91至3.00min：A/B=30：70
Flow rate：0.5mL/min
UV：220nm
管柱溫度：40℃
測定條件C
檢出機器：API系列機器用Agilent 1100系列機器(Applied Biosystems公司製造)
HPLC：API 150EX LC/MS system(Applied Biosystems公司製造)
Column：YMC CombiScreen Hydrosphere C18(S-5μM，12nm，4.6×50mm)
Solvent：A液：0.05%之TFA/H2O，B液：0.05% TFA/MeOH
Gradient condition：
0.0至6.0分：A/B=75：25至1：99(linear gradient)
Flow rate：3.5mL/分
UV：254nm
測定條件D
檢出機器：Shimadzu LC：20A，MS：2010
Column：Xtimate C18 2.1×30mm，3μm
Solvent：A液：1.5mL/4L之TFA/H2O，B液：0.75
mL/4L之TFA/MeCN
Gradient condition：
Using the elution gradient 10%-80%(solvent B)over 2.2 minutes and holding at 80% for 0.3 minutes
Flow rate：0.8mL/分
UV：220nm
測定條件E
檢出機器：Shimadzu LC：20A，MS：2010
Column：Xtimate C18 2.1×30mm，3μm
Solvent：A液：1.5mL/4L之TFA/H2O，B液：0.75
mL/4L之TFA/MeCN
Gradient condition：
Using the elution gradient 30%-90%(solvent B)over 2.2 minutes and holding at 90% for 0.3 minutes
Flow rate：0.8mL/分
UV：220nm
測定條件F
檢出機器：Shimadzu LC：20A，MS：2010
Column：Xtimate C18 2.1×30mm，3μm
Solvent：A液：1.5mL/4L之TFA/H2O，B液：0.75
mL/4L之TFA/MeCN
Gradient condition：
Using the elution gradient 0%-60%(solvent B)over 2.2 minutes and holding at 60% for 0.3 minutes
Flow rate：0.8mL/分
UV：220nm
測定條件G
檢出機器：Agilent 1100，LC：1200，MS：6110
Column：Xbrige RP-18 2.1×50mm，5μm
Solvent：A液：0.5mL/1L之NH3‧H2O/H2O，B液：MeCN
Gradient condition：
Using the elution gradient 10%-80%(solvent B)over 2.0 minutes and holding at 80% for 0.5 minutes
Flow rate：1.0mL/分
UV：220nm
參考例1
4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(參考例1)
a)5-(3-氟苯基)-4-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4,5-二氫-1,3-唑(化合物cmp-1)之製造
先在3-氟苯甲醛(6.68g)之乙醇(200mL)、四氫呋喃(60mL)溶液中，於室溫下加入對甲苯磺醯基甲基異腈(10g)，再滴入以少量水溶解之氰化鈉(252mg)，並於室溫下攪拌3小時。反應液在減壓蒸餾後，再於所得之殘渣中加入乙酸乙酯。經過脫水硫酸鎂乾燥後再減壓蒸餾，即可得到化合物cmp-1(15.8g)。
LC/MS：[M+H+]/Rt(min)：測定條件(320/1.02：A)
b)4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(參 考例1)之製造
之後再於化合物cmp-1(15.8g)中，於室溫下加入4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(15.4g)及二甲苯(100mL)，並於氮氣下以135℃加熱攪拌13小時。該反應液在減壓蒸餾後，所得之殘渣再經過矽膠管柱層析精製，即可得到參考例1化合物(5.63g)。
LC/MS：[M+H+]/Rt(min)：測定條件(346/0.70：A)
參考例2
4-(5-溴-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶(參考例2)
先於如參考例1同樣之方法所得之4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1g)的二氯甲烷溶液(10mL)中，於室溫下加入N-溴化琥珀醯亞胺(816mg)、三氟乙酸(1.18mL)之後，再於50℃下加熱循環3小時。於該反應液中於冰浴下加入飽和碳酸氫鈉水溶液急冷，之後再以氯仿萃取。其有機層在以硫酸鈉乾燥、減壓蒸餾後，所得之殘渣再經過矽膠管柱層析(溶出溶劑，氯仿：甲醇=100：0至90：10)精製，即可得到參考例2化合物(900mg)。
LC/MS：[M+H+]/Rt(min)：測定條件(306/0.18：A)
參考例3
4-(5-氰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(參考例3)
【化13】
a)4-(5-甲醯基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物cmp-2)之製造
先於室溫下在40%乙二醛水溶液(1.52g)之二甲基甲醯胺溶液(50mL)中，加入4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.8g)，並於室溫下攪拌8小時後，再加入甲基異氰酸(1-苯基-1-甲苯磺醯基)酯(2g)及碳酸鉀(2.41g)，並於室溫下攪拌18小時。於反應液中加入1mol/L鹽酸並急冷之後，再以氯仿萃取。將有機層在以硫酸鈉乾燥、減壓蒸餾之後，所得之殘渣再經過矽膠管柱層析(溶出溶劑，氯仿：甲醇=100：0至90：10)精製，即可得到化合物cmp-2(549mg)。
LC/MS：[M+H+]/Rt(min)：測定條件(356/1.58：B)
b)4-(5-氰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(參考例3)之製造
先於室溫下在羥基胺鹽酸鹽(754mg)之水溶液(10mL)中，加入碳酸氫鈉(916mg)之後，再加入化合物cmp-2(549mg)之乙醇溶液(5mL)，並於室溫下攪拌15小時。之後，再過濾析出之固體並以水洗淨，然後於60℃下乾燥即可得到固體(298mg)。而後，於室溫下加入乙酸酐(15mL)，並在加熱循環下攪拌15小時。該反應液經過減壓蒸餾後，再以氯仿萃取、以硫酸鈉乾燥有機層、減壓蒸餾。所得之殘渣再經過矽膠管柱層析(溶出溶劑，氯仿：甲醇=100：0至90：10)精製，即可得到參考例化合物3(254mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.03-7.99(m,2H),7.69(s,1H), 7.80-7.40(m,3H),4.38-4.24(m,3H),2.94-2.86(m,2H),2.24-2.20(m,2H),2.01-1.88(m,2H),1.49(s,9H).
參考例4
4-(5-氟-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(參考例4)
先將以如參考例1同樣之方法所得之4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(250mg)的四氫呋喃溶液(5mL)冷卻至-78℃後，再加入正丁烷鋰/己烷溶液(2.69mol/L：0.30mL)，並於-78℃下攪拌20分鐘。然後，再於-78℃下滴入第三丁基二甲基氯化矽烷(121mg)之四氫呋喃溶液(5mL)後，昇溫至室溫並攪拌4小時。在再次冷卻至-78℃後，加入正丁烷鋰/己烷溶液(2.69mol/L：0.30mL)，並於-78℃下攪拌1小時。然後，在-78℃下滴入N-氟化苯磺醯亞胺(252mg)之四氫呋喃溶液(5mL)，之後再於-78℃下攪拌1小時、室溫下1小時。該反應液於冰浴下加入1mol/L之鹽酸並急冷之後，再以乙酸乙酯萃取。其有機層在以硫酸鈉乾燥、減壓蒸餾後，所得之殘渣再經過矽膠管柱層析(溶出溶劑，氯仿：甲醇=100：0至90：10)精製，即可得到參考例4化合物(18mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.78-7.76(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.30(s,1H),7.27-7.22(m,1H),4.35-4.31(m,2H),4.14-4.03(m,1H),2.90-2.82(m,2H),2.13-2.08(m,2H),1.96-1.83(m,2H),1.49(s,9H).
參考例5
4-(2-氟-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(參考例5)
先將以如參考例1同樣之方法所得之4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(160mg)之四氫呋喃溶液(5mL)冷卻至-78℃後，再加入正丁烷鋰/己烷溶液(2.69mol/L：0.19mL)，並於-78℃下攪拌30分鐘。然後，於-78℃下滴入N-氟化苯磺醯亞胺(161mg)之四氫呋喃溶液(5mL)後，再於-78℃下攪拌1小時、室溫下攪拌15小時。而後在該反應液中於冰浴下加入飽和氯化銨水溶液並急冷，之後再以乙酸乙酯萃取。其有機層在以硫酸鈉乾燥、減壓蒸餾後，所得之殘渣再經過矽膠管柱層析(溶出溶劑，氯仿：甲醇=100：0至90：10)精製，即可得到參考例5化合物(10mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.90-7.76(m,2H),7.42-7.36(m,3H),7.23(s,1H),4.35-4.31(m,2H),4.13-4.02(m,1H),2.90-2.82(m,2H),2.13-2.09(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.49(s,9H).
參考例6
順-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)環己烷羧酸(參考例6)
先於室溫下在如參考例1同樣之方法所得之順-4-(4-苯基-1H- 咪唑-1-基)環己烷羧酸甲酯(280mg)之甲醇/四氫呋喃溶液(2.5mL/5mL)中，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.5mL)之後，再於室溫下攪拌3小時。然後於減壓蒸餾後，再於所得之殘渣中加入氯仿及1mol/L鹽酸，並以氯仿萃取5次，之後以硫酸鈉乾燥、減壓蒸餾即可得到參考例6化合物(146mg)。
LC/MS：[M+H+]/Rt(min)：測定條件(271/0.39：B)
實施例1
N-環己基-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-羧醯胺(實施例1)
a)4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶鹽酸鹽(化合物cmp-3)之製造
先於室溫下在參考例1化合物(5.63g)中，加入4mol/L之氯化氫/乙酸乙酯溶液(50mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。該反應液減壓蒸餾後，即可得到化合物cmp-3(4.06g)。
LC/MS：[M+H+]/Rt(min)：測定條件(246/0.18：A)
b)N-環己基-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-羧醯胺(實施例1)之製造
於室溫下於化合物cmp-3(1g)之四氫呋喃(15mL)溶液中，加入異氰酸環己酯(0.48mL)及三乙胺(1.3mL)，並於室溫下攪拌18小時。該反應液在減壓蒸餾後，所得之殘渣再經過矽膠管柱層析(溶出溶劑，氯仿：甲醇=100：0至90：10)精製，即可得到實施例 1化合物(960mg)。
LC/MS：[M+H+]/Rt(min)：測定條件(371/0.63：A)
1H-NMR(400MHz,MeOH)δ：7.62(s,1H),7.52-7.45(m,2H),7.33(s,1H),6.93(s,1H),6.73(s,1H),4.36(s,1H),4.15-4.11(m,3H),3.67(s,1H),2.96-2.89(m,2H),2.15-2.13(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.71-1.62(m,4H),1.40-1.37(m,2H),1.14-1.11(m,4H)
實施例2
N-(二環[2.2.1]庚-2-基)-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-羧醯胺(實施例2)
先於冰浴下在外-2-胺基降莰烯(0.027mL)之四氫呋喃(0.5mL)溶液中加入三光氣(triphosgene)(27mg)及三乙胺(0.064mL)，並在冰浴下攪拌1小時。之後，再於冰浴下加入化合物cmp-3(53mg)之四氫呋喃(0.5mL)溶液及三乙胺(0.082mL)，進一步添加少量的水成為均一之溶劑，然後再於室溫下攪拌2小時。該反應液經過減壓蒸餾後，所得之殘渣再經過矽膠管柱層析精製，即可得到實施例2化合物(14mg)。
LC/MS：[M+H+]/Rt(min)：測定條件(383/0.65：A)
實施例3
4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-N-[反-4-(三氟甲基)環己基]哌啶-1-羧醯胺(實施例3)
先在反-4-三氟甲基環己烷羧酸(0.045mL)之甲苯(5mL)溶液中加入二苯基磷酸疊氮化物(0.137mL)及三乙胺(0.096mL)並於95℃下加熱攪拌3小時。之後，先冷卻至室溫然後加入化合物cmp-3(53mg)之四氫呋喃溶液及三乙胺(0.082mL)，進一步添加少量的水成為均一之溶劑，之後再於室溫下攪拌2小時。該反應液經過減壓蒸餾後，所得之殘渣再經過矽膠管柱層析精製，即可得到實施例3化合物(22mg)。
LC/MS：[M+H+]/Rt(min)：測定條件(439/0.70：A)
實施例4
N-(反-4-甲氧基環己基)-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}哌啶-1-羧醯胺(實施例4)
先於室溫下在如參考例1、實施例1a)同樣之方法所得之4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}哌啶鹽酸鹽(200mg)之二甲基甲醯胺溶液(6mL)中，加入二異丙基乙基胺(0.47mL)、(反-4-甲氧基環己基)胺甲酸苯酯(136mg)，並於70℃下攪拌60小時。該反應液在減壓蒸餾後，所得之殘渣再經過矽膠管柱層析(溶出溶 劑，氯仿：甲醇=100：0至90：10)精製，即可得到實施例4化合物(11mg)。
LC/MS：[M+H+]/Rt(min)：測定條件(451/1.27：B)
實施例5
N-第三丁基-4-[5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-羧醯胺(實施例5)
先於室溫下在如參考例1同樣之方法所得之N-第三丁基-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-羧醯胺(48mg)之二氯甲烷溶液(3mL)中，加入N-氯化琥珀醯亞胺(29mg)、三氟乙酸(0.06mL)之後，再於50℃下加熱循環40小時。而後在該反應液中於冰浴下加入飽和碳酸氫鈉水溶液並急冷，然後再以氯仿萃取。其有機層在以硫酸鈉乾燥、減壓蒸餾後，所得之殘渣再經過矽膠管柱層析(溶出溶劑，氯仿：甲醇=100：0至90：10)精製，即可得到實施例5化合物(9mg)。
LC/MS：[M+H+]/Rt(min)：測定條件(379/1.59：B)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.76-7.73(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.61(s,1H),7.41-7.34(m,1H),7.02-6.98(m,1H),4.37(brs,1H),4.26-4.09(m,3H),2.96-2.87(m,2H),2.18-2.13(m,2H),1.96-1.83(m,2H),1.38(s,9H).
實施例6
[4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基](4,4-二氟環己基)甲酮(實施例6)
先於室溫下在如參考例1、實施例1a)同樣之方法所得之4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶鹽酸鹽(300mg)之二氯甲烷溶液(10mL)中，加入4,4-二氟環己基羧酸(246mg)、二異丙基乙基胺(0.87mL)、HBTU(569mg)，並於室溫下攪拌5小時。該反應液在減壓蒸餾後，所得之殘渣再經過矽膠管柱層析(溶出溶劑，氯仿：甲醇=100：0至90：10)精製，即可得到實施例6化合物(370mg)。
LC/MS：[M+H+]/Rt(min)：測定條件(374/0.54：A)
實施例7
1-{1-[(4,4-二氟環己基)羰基]哌啶-4-基}-4-苯基-1H-咪唑-5-碳化腈(實施例7)
先於室溫下在實施例6(370mg)之二氯甲烷溶液(12mL)中，加入N-碘化琥珀醯亞胺(391mg)、三氟乙酸(0.52mL)之後，再於室溫遮光下攪拌18小時。該反應液在加入硫代硫酸鈉水溶液並急冷 之後，再經過氯仿萃取。其有機層以硫酸鈉乾燥、減壓蒸餾之後，再於室溫下加入二甲基甲醯胺(6mL)、碘化銅(67mg)、氰化鉀(113mg)，並於150℃下加熱攪拌15小時。該反應液在減壓蒸餾後，所得之殘渣再經過矽膠管柱層析(溶出溶劑，氯仿：甲醇=100：0至90：10)精製即可得到實施例7化合物(269mg)。
LC/MS：[M+H+]/Rt(min)：測定條件(399/1.49：B)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.03-7.99(m,2H),7.68(s,1H),7.50-7.38(m,3H),4.92-4.89(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.69-2.60(m,2H),2.30-1.67(m,12H).
實施例8
2-氟-N-{順-4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]環己基}-2-甲基丙烷醯胺(實施例8)
先於室溫下在以如參考例1同樣之方法所得之{順-4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]環己基}胺甲酸第三丁酯(2.89g)的甲醇溶液(20mL)中，於室溫下加入4mol/L之氯化氫/二烷溶液(5mL)之後，再於室溫下攪拌5小時。該反應液在減壓蒸餾後，再於室溫下加入二氯甲烷溶液(40.2mL)、二異丙基乙胺(7.00mL)、HBTU(4.57g)、2-氟-甲基丙酸(1.28g)，並於室溫下攪拌3小時。該反應液在減壓蒸餾後，所得之殘渣再經過胺基矽膠管柱層析(溶出溶劑，己烷：氯仿=20：80至0：100)精製，即可得到實施例8化合物(2.86 g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.70(dd,J=9,5.5Hz,2H),7.56(s,1H),7.19(s,1H),7.O3(t,J=9Hz,2H),6.46(br,1H),4.00-4.12(m,2H),2.01-2.10(m,2H),1.74-1.98(m,6H),1.58(s,3H),1.52(s,3H).
實施例9
順-N-環己基-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)環己烷羧醯胺(實施例9)
先於室溫下在參考例6(49mg)之二甲基甲醯胺溶液(3mL)中，加入環己胺(41mg)、WSC‧HCl(69mg)、HOBt(49mg)、三乙胺(0.15mL)之後，再於室溫下攪拌72小時。在減壓蒸餾後，所得之殘渣再經過矽膠管柱層析(溶出溶劑，氯仿：甲醇=100：0至90：10)精製即可得到實施例9化合物(23mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.78-7.75(m,2H),7.59-7.58(m,1H),7.39-7.19(m,4H),5.35-5.32(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.84-3.73(m,1H),2.44-2.42(m,1H),2.31-2.18(m,2H),2.13-1.06(m,16H).
實施例10至137
使用對應之原料化合物，並依照參考例1至5及實施例1至5或7之方法，可得到表1所示之化合物。
實施例138至160
使用對應之原料化合物，並依照參考例1或3及實施例5至7之方法，可得到表2所示之化合物。
實施例161至203
使用對應之原料化合物，並依照參考例1或5及實施例5、7或8之方法，可得到表3所示之化合物。
實施例204至207
使用對應之原料化合物，並依照參考例1及實施例5或8之方法，可得到表4所示之化合物。
實施例208至230
使用對應之原料化合物，並依照參考例1或6及實施例5、7或9之方法，可得到表5所示之化合物。
實施例231至234
使用對應之原料化合物，並依照參考例1或6及實施例5或9之方法，可得到表6所示之化合物。
實施例235
N-[順-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)環己基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(實施例235)
【化26】
先於以如參考例1、實施例1a)同樣之方法所得之順-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)環己烷胺鹽酸鹽(55mg)及二異丙基乙胺(122μL)之NMP(2mL)溶液中加入4-氯-6-三氟甲基嘧啶(35mg)，並於50℃下攪拌4小時。之後再於該反應液中加入水(50mL)並以乙酸乙酯(80mL×2次)萃取。其有機層在以脫水硫酸鎂乾燥後，再經過過濾、減壓蒸餾溶劑。殘渣經過矽膠管柱層析(溶出溶液：己烷/乙酸乙酯=50：50至0：100)精製即可得到標題之化合物39mg。
LC/MS：[M+H+]/Rt(min)：測定條件(388/0.62：A)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-2.37(8H,m),3.20-3.54(1H,m),3.85-4.42(1H,m),5.58-5.89(1H,m),6.65(1H,s),7.09-7.39(3H,m),7.53(1H,s),7.60-7.80(3H,m),8.61(1H,s).
實施例236至239
使用對應之原料化合物，並依照實施例235之方法，可得到表7所示之化合物。
實施例240及241
使用對應之原料化合物，並依照參考例1及實施例1至5之方法，可得到表8所示之化合物。
實施例242至243
使用對應之原料化合物，並依照參考例1及實施例5或6之方法，可得到表9所示之化合物。
實施例244至259
使用對應之原料化合物，並依照參考例1至5及實施例1至5之方法，可得到表10所示之化合物。
實施例260至276
使用對應之原料化合物，並依照參考例1或3及實施例5至7之方法，可得到表11所示之化合物。
實施例277至354
使用對應之原料化合物，並依照參考例1及實施例5、7或8之方法，可得到表12所示之化合物。
實施例355至381
使用對應之原料化合物，並依照參考例1或6及實施例5、7或9之方法，可得到表13所示之化合物。
實施例382至404
使用對應之原料化合物，並依照參考例1至5及實施例1至5之方法，可得到表14所示之化合物。
實施例405至424
使用對應之原料化合物，並依照參考例1至5及實施例1至5或7之方法，可得到表15所示之化合物。
實施例425至445
使用對應之原料化合物，並依照參考例1或3及實施例5至7之方法，可得到表16所示之化合物。
實施例446至464
使用對應之原料化合物，並依照參考例1或3及實施例5至7之方法，可得到表17所示之化合物。
試驗例
以下表示本發明代表化合物之藥理試驗結果，以說明該化合物之藥理作用，惟本發明並不限定於此等試驗例。
試驗例1.使用人類α 7 nACh受體安定表現細胞評估PAM之活性
(1)人類α 7 nAChR安定表現細胞
係先製作人類α 7 nAChR安定表現細胞再予以培養。具體而言，即使用來自於大鼠腦下垂體之GH4C1細胞(cat.#CCL-82.2,ATCC,USA)作為宿主細胞。再導入嵌入GeneBank BAC81731蛋白譯碼之鹼基序列的pcDNA3.1Zeo載體、及導入嵌入人類α 7 nAChR基因的pcDNA3.1載體(cat.#V790-20,Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)，而得到水母素(aequorin)及人類α 7 nAChR安定表現細胞。 當中之篩選係分別使用Zeocin(cat.#R25001,Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)及Geneticin(cat.#10131-027,Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)。
之後以在培養基中含2.5%牛胚胎血清(cat.#2917354,ICN Biomedicals,Inc.,USA)、15%去活馬血清(cat.#26050-088,Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)、1μg/mL Geneticin，5μg/mL Puromycin(cat.#14861-84,Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)之F-10 Nutrient Mixture(Ham)培養基(cat.#11550-043,Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)，在塗布膠原蛋白Type 1之培養皿(cat.#4030-010,Iwaki,Tokyo,Japan)中進行培養。培養中，每2至3日進行培養基更換，並每7日以Tyryp LE Express(cat.#45604-021,Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)作用回收細胞，進行繼代培養。
在進行繼代培養7日之後，在為約80%聚集狀態時再以Tyryp LE Express處理回收細胞，並在含Hanks(cat.#14065-056,Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)/20mM Hepes(cat.#15630-080,Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)Buffer(pH 7.4)、F-10Nutrient Mixture(Ham)、0.1mg/mL Geneticin的反應培養基中以20000cells/25μL/well懸浮之後，接種在384well微培養盤(cat.#781090,Greiner,Germany)中。
在接種之次日，再以最終濃度4Mm之方式添加(15μL/well)Viviren(cat.#E649X,Promega,Madison,WT,USA)，經過離心後於室溫、遮光下靜置4小時。
(2)試驗化合物之調配
先製作最終濃度10000倍濃度之試驗化合物DMSO溶液，再將該溶液以Hanks/20mM HEPES/0.2% BSA(cat.#A3803,Sigma,St. Louis,MO,USA)調配成最終濃度6倍之濃度。
(3)PAM活性評估
α 7 nAChR刺激的發光訊號之檢出係使用FDSS7000(濱松Photonics公司)。即在已添加細胞及發光基質之微培養盤中再添加試驗化合物，再於單獨放置150秒後添加如EC20所示之濃度的ACh。並於添加ACh後138秒中測定發光訊號(中心波長：465nm)並計算RLU(Max-Min)，以控制組well與添加試驗化合物well之RLU(Max-Min)之比作為PAM活性。
代表化合物之α 7 PAM活性的數據如表18至25所示。
如表18至25所示，本發明化合物在PAM活性評估試驗中具有α 7 nAChR之PAM活性。尤其實施例18、19、22、25、72、73、85、93、98、99、118、218、230、362、363、380、391及416顯示更強之PAM活性。
試驗例2.以小鼠新奇物體辨識試驗評估認知機能(以下稱為mORT)
在以25至30g之Sic：ddY小鼠(雄性，日本SLC公司)的新奇物體辨識試驗中，在第一次探索(訓練)及第二次探索(試驗)，可確定係間隔時間相關性地對已知物體有記憶降低之情形，且在24小時後再進行第二次探索時，可確定明顯有遺忘之情形。在此以本發明化合物在第一次探索前投藥，並評估第二次探索中之記憶增強作用。其結果，可確定實施例1、183、280、370及452，在3mg/kg(經口)時明顯有記憶增強作用。
試驗例3.以大鼠Y字型迷宮試驗評估認知障礙之改善(以下稱為Y-maze試驗)
在以280至300g之Sic：Wistar大鼠(雄性，日本SLC公司) 的Y字型迷宮試驗中，可確定以0.6mg/kg之Scopolamine HBr(cat.#S0929,Sigma Aldrich,Japan)皮下投藥時可誘發記憶障礙，會減少自發變換行為率。之後以本發明化合物做前處理，再評估記憶障礙之改善作用。其結果，可確定實施例1及183之化合物，在3mg/kg(經口)時明顯有記憶障礙之改善作用。
產業上利用之可能性
如以上之說明，通式(I)所示之衍生物或其製藥學上容許之鹽，係具有強α 7菸鹼性乙醯膽鹼受體(α 7 nAChR)調節作用，可使用在中樞神經系(CNS)及/或末梢神經系(PNS)之膽鹼激性相關疾病、平滑肌收縮相關疾病、內分泌疾病、神經變性相關疾病、炎症或疼痛等疾病及習慣性藥物濫用所引起之戒斷症狀相關疾病等之治療方面。
<110> 大日本住友製藥股份有限公司
<120> 咪唑衍生物
<130> 567475
<150> JP 2012-219934
<151> 2012-10-02
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1514
<212> DNA
<213> homo sapience
<220>
<223> Human alpha7 nAChR gene
<400> 1

Claims (20)

  1. 一種通式(I)所示化合物或其製藥學上容許之鹽， 式中，X-Y-Z表示N-CO-NR4AR4B、N-COR5、CR6-CO-NR4AR4B、CR6-NR7-COR5、CR6-NR7-CONR4AR4B或CR6-NR7-Q；R1表示：苯基或單環雜芳基(該苯基及該單環雜芳基各可以由鹵素、羥基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基、氰基、-NR8R9、-COOR8、-CONR8R9及-NR8COR9所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代)；R2A及R2B為相同或不同，表示：氫原子；鹵素；氰基；-COOR10；-CONR10R11；-NR10R11；-NR10COR11；可以由鹵素、羥基、C1-6烷基、可以1至5個氟所取代之C3-10環烷基、C1-6烷氧基、4至10員飽和雜環、氰基、-NR10R11、-COOR10、-CONR10R11及-NR10COR11所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；或可以由鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、-NR10R11、-COOR10、-CONR10R11及-NR10COR11所成群組獨立選擇 之1至5個取代基所取代之C3-10環烷基；其中，在X-Y-Z為N-CO-NHEt、n=1時，R2A為氫原子、鹵素、氰基、或以上述取代基所取代之C1-4烷基；R3A、R3B、R3C、R3D及R6為相同或不同，表示：氫原子；氟；羥基；可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基；或可以1至5個氟所取代之C1-6烷基；其中，在R3A、R3B、R3C、R3D及R6之任2個為可以1至5個氟所取代之C1-6烷基時，2個烷基可共同形成與該烷基所鍵結之環不同之環；R4A、R4B、R5及R7為相同或不同，表示：可以由芳基或雜芳基(該芳基及該雜芳基，可以由鹵素、羥基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、及可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代)、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、4至10員飽和雜環、C3-10環烷基及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；可以由芳基或雜芳基(該芳基及該雜芳基，可以由鹵素、羥基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、及可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代)、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C3-10環烷基；可以C1-6烷基所取代之4至10員飽和雜環；芳基或雜芳基(該芳基及該雜芳基，各可以由鹵素、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、及可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代)；或是氫原子；但是R5不為氫原子，R4A及R4B不同時為氫原子，其中，在R4A及R4B同時為C1-6烷基時，可共同形成可以 由氟、C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代的4至10員含氮飽和雜環；Q表示含1個或2個氮原子之6員環雜芳基[該雜芳基可以由下列者所成群組獨立選擇之1至3個取代基所取代：可以由氟、羥基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-NR10R11、-CONR10R11及-NR10COR11所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；C3-10環烷基、C3-10環烷氧基或4至10員之飽和雜環(該環烷基、該環烷氧基及該飽和雜環各可以由氟、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR14R15、-CONR14R15及-NR14COR15所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代)；可以由氟、羥基、C1-6烷氧基、-NR14R15、-CONR14R15及-NR14COR15所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷氧基；鹵素；氰基；-CONR14R15；-NR14COR15；或是-NR14R15]；R8至R15為相同或不同，同時存在複數時各為獨立地表示氫原子或可以1至5個氟所取代之C1-6烷基，其中，R8及R9、R10及R11、R12及R13或R14及R15之各組係(1)在一方為氫原子時則另一方不為氫原子，且(2)在同時為該C1-6烷基時則可各共同形成4至10員之含氮飽和雜環；n表示1或2]所示。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，n為1。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，X-Y-Z為N-CO-NR4AR4B、N-COR5、CR6-CO-NR4AR4B 或CR6-NR7-COR5。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1為苯基或單環雜芳基(該苯基及該單環雜芳基各可以由鹵素、羥基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷基、可以1至5個氟所取代之C1-6烷氧基、及氰基所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代)。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R2A及R2B為相同或不同，表示：氫原子；鹵素；氰基；或是可以由鹵素、羥基、C1-6烷基、可以1至5個氟所取代之C3-10環烷基、C1-6烷氧基、及4至10員飽和雜環所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；其中，在X-Y-Z為N-CO-NHEt、n=1時，R2A為氫原子、鹵素、氰基、或可以上述取代基所取代之C1-4烷基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R3A、R3B、R3C、R3D及R6為相同或不同，表示氫原子、或C1-6烷基，其中，在R3A、R3B、R3C及R3D之任2個為C1-6烷基時，2個烷基可與該烷基所鍵結之碳原子、或含該等碳原子之環共同形成不同之環。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R4A、R4B、R5及R7為相同或不同，表示：可以由鹵素、羥基、C1-6烷氧基、4至10員飽和雜環、C3-10環烷基及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C1-6烷基；可以由鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基及-NR12R13所成群組獨立選擇之1至5個取代基所取代之C3-10環烷基；芳 基或雜芳基(該芳基及該雜芳基，各可由選自鹵素、可以1至5個氟所取代的C1-6烷基、及可以1至5個氟所取代的C1-6烷氧基所成群組獨立選擇的1至5個取代基所取代)；或是氫原子；但R5不為氫原子。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R4B及R7為氫原子。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，X-Y-Z為N-CO-NR4AR4B。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，X-Y-Z為N-COR5。
  11. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，X-Y-Z為CR6-CO-NR4AR4B。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，係選擇自以下化合物：N-環己基-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例1)、1-{1-[(4,4-二氟環己基)羰基]哌啶-4-基}-4-苯基-1H-咪唑-5-甲腈(實施例7)、N-環己基-4-[4-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例66)、4-{5-氯-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例94)、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例105)、 1-{1-[(4,4-二氟環己基)羰基]哌啶-4-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲腈(實施例154)、1-{1-[(4,4-二氟環己基)羰基]哌啶-4-基}-4-(2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲腈(實施例156)、N-{雙-4-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]環己基}-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例183)、N-[雙-4-(5-氰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)環己基]-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例197)、N-(雙-4-{5-氰基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}環己基)-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例201)、雙-4-{5-氯-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)環己烷甲醯胺(實施例224)、N-{雙-4-[4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]環己基}-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例280)、N-{雙-4-[4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]環己基}-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例283)、N-{雙-4-[4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]環己基}-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例300)、N-{雙-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]環己基}-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例332)、雙-4-[5-氯-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)環己烷甲醯胺(實施例370)、及{(3-外)-3-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}(4,4-二氟環己基)甲酮(實施例452)。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，係選擇自以下化合物：N-環己基-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例1)、1-{1-[(4,4-二氟環己基)羰基]哌啶-4-基}-4-苯基-1H-咪唑-5-甲腈(實施例7)、N-環己基-4-[4-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例66)、1-{1-[(4,4-二氟環己基)羰基]哌啶-4-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲腈(實施例154)、N-{雙-4-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]環己基}-2-氟-2-甲基丙烷醯胺(實施例183)、雙-4-[5-氯-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)環己烷甲醯胺(實施例370)、及{(3-外)-3-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}(4,4-二氟環己基)甲酮(實施例452)。
  14. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  15. 一種治療劑，其有效成分為申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，係治療乙醯膽鹼相關的細胞內訊息傳導之異常所造成之疾病。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之治療劑，其中，乙醯膽鹼相關的細胞內訊息傳導異常所造成之疾病為CIAS(伴隨精神分裂症之認知機能障礙)、阿茲海默症、唐氏症、認知障礙、輕度認 知障礙、記憶障礙/學習障礙、注意力不足/過動異常或腦部血管病變。
  17. 一種醫藥，係組合申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽、及由非典型抗精神病藥物所選擇至少1種以上之藥劑。
  18. 一種疾病之治療方法，該疾病係乙醯膽鹼相關的細胞內訊息傳導之異常所造成者，該治療方法係對有治療需要的患者投予治療上之有效量的申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  19. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽的用途，其係用以製造乙醯膽鹼相關的細胞內訊息傳導異常所造成之疾病的治療劑。
  20. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，並使用在治療乙醯膽鹼相關的細胞內訊息傳導異常所造成之疾病。
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