[go: up one dir, main page]

CN116813648A - 制备2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法 - Google Patents

制备2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116813648A
CN116813648A CN202310782790.2A CN202310782790A CN116813648A CN 116813648 A CN116813648 A CN 116813648A CN 202310782790 A CN202310782790 A CN 202310782790A CN 116813648 A CN116813648 A CN 116813648A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
iii
reacting
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310782790.2A
Other languages
English (en)
Inventor
让-米歇尔·亚当
塞雷娜·玛丽亚·凡塔西亚
丹尼尔·文森特.菲什洛克
法比安·霍夫曼-埃默里
杰勒德·梅因
克里斯托夫·弗莱格
克里斯蒂安·莫里斯纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN116813648A publication Critical patent/CN116813648A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/70—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper
    • B01J23/74—Iron group metals
    • B01J23/755—Nickel
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于制备可用作药物活性化合物的7‑(4,7‑二氮杂螺[2.5]辛‑7‑基)‑2‑(2,8‑二甲基咪唑并[1,2‑b]哒嗪‑6‑基)吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮衍生物的方法。

Description

制备2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2- A]嘧啶-4-酮衍生物的方法
本申请是PCT国际申请日为2018年9月19日，PCT国际申请号为PCT/EP2018/075282、中国国家申请号为201880060969.4、发明名称为《制备7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮衍生物的方法》的申请的分案申请。
本发明涉及用于制备可用作药物活性化合物的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法。
在第一个方面，本发明提供了用于制备式(I)的化合物或其HCl盐的方法：
所述方法包括使式(II)的化合物：
与强酸(特别是HCl)反应。
根据第一个方面的方法，其中所述HCl在1-丙醇和乙酰氯的存在下原位制得。
特别地，式(I)的化合物的制备在溶剂诸如醇、醇水溶液、乙酸乙酯、乙酸1-丙酯、甲苯、乙腈、THF或二氯甲烷中进行。更优选地，式(I)的化合物的制备在1-丙醇和甲苯的存在下进行。
在特别的实施方案中，本发明提供了如本文所述的方法，其中相对于式(II)的化合物使用3至15当量、更特别地4至8当量、最特别地5当量的强酸，特别地其中强酸是HCl。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的如上所述的方法，其中在20℃至100℃、特别地在60℃至80℃、更特别地在75℃的温度下进行反应。
如WO2015173181所述，式(I)的化合物7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮是有价值的药物化合物。
除非另有指明，否则用于说明书和权利要求书的以下术语具有下面给出的含义：
“(C1-C8)烷基”是指支链或直链烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。“(C1-C3)烷基”是指甲基、乙基、正丙基或异丙基。
“醇”是指苄醇、氨基乙醇或被一个或两个羟基基团取代、更特别地被一个羟基基团取代的如上定义的(C1-8)烷基(更特别地(C1-C3)烷基)。醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、丙二醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、苄醇、2-氨基乙醇和辛醇。特别地，醇是指甲醇、乙醇、1-丙醇或苄醇，最特别地是指1-丙醇。
“环境条件”是指如在标准实验室中进行实验的条件，例如大气压、空气、18℃至28℃的环境温度、30％rH至80％rH的湿度。
“碱”是指当与另一种化合物反应时使其去质子化的化学化合物。适用于根据本公开使用的碱包括但不限于，例如，有机碱和碱性碱金属盐。特别地，有机碱包括含氮杂环和叔胺。含氮杂环的实例包括吡啶、咪唑和苯并咪唑。在一些实施方案中，叔胺包括三乙胺、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱性碱金属盐包括，例如，碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、氢氧化钠(NaOH)、醇钠和醇钾(包括但不限于叔丁醇钠和叔丁醇钾、1-丙醇钠和1-丙醇钾、2-丙醇钠和2-丙醇钾、乙醇钠和乙醇钾、甲醇钠和甲醇钾等)、氨基钠(NaNH2)、氨基钾(KNH2)等。
“结晶”和“重结晶”可以可互换地使用；是指其中溶解于或悬浮于溶剂体系中的化学化合物得到特定化学化合物的稳定的多晶型或结晶形式的过程。例如，结晶步骤可以通过使用溶剂和反溶剂形成晶体来进行。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”(其可以可互换地使用)是指取代基氯、溴或碘。
“强酸”是指pH≤2的在水溶液中完全解离的酸。强酸包括但不限于：硫酸(H2SO4)、氢卤酸(即其中X”是I、Br、Cl或F的HX”)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)及其组合。特别地，强酸是氢卤酸，其中X”是Br或Cl。最特别地，强酸是HCl。
“镍催化剂”是指包含镍或镍氧化物或其混合物的催化剂。镍催化剂的实例是雷尼镍(Raney-nickel)催化剂(Ra-Ni)。
术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可以但不一定必需发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和其不发生的情形。
“钯催化剂”是指作为钯零(Pd(0))来源的试剂。合适的Pd(0)来源包括但不限于：双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、氯化钯(PdCl2)、四(三苯基-膦基)钯(Pd(PPh3)4)、1,2双(二苯基膦基)乙烷钯(Pd(dppe)2)、1,3-双(二苯基膦基)-丙烷钯(Pd(dppp)2)、二氯-1,3-双(二苯基膦基)-丙烷钯(PdCl2(dppp))、1,4-双(二苯基-膦基)丁烷钯、1,1-双(二苯基膦)-二茂铁二氯化钯(PdCl2(dppf))、碳载钯、碳载Pd(OH)2、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、双(乙腈)-二氯化钯(II)(PdCl2(CH3CN)2)、环戊二烯基烯丙基钯、烯丙基氯化钯(II)二聚体(Pd(烯丙基)Cl)2)、(2-丁烯基)氯钯二聚体、(2-甲基烯丙基)氯化钯(II)二聚体、(1-苯基烯丙基)氯化钯二聚体、二-μ-氯双[2′-(氨基-N)[1,1′-二苯基]-2-基-C]二钯(II)、二-μ-氯双[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基-C,N]二钯(II)或二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(Pd(XantPhos)Cl2)。特别地，钯催化剂是指Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、(Pd(XantPhos)Cl2)或PdCl2(dppf))。更特别地，钯催化剂是Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、(Pd(XantPhos)Cl2)或PdCl2(dppf)。
术语“药用赋形剂”、“药用载体”和“治疗惰性赋形剂”可以可互换地使用并且表示药物组合物中不具有治疗活性并且对施用对象无毒性的任何药用成分，如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
“过渡金属氢化催化剂”是指以不同于底物的相起作用的过渡金属氢化催化剂。尤其，过渡金属氢化催化剂处于固相。特别地，在过渡金属氢化催化剂处于固相的同时，反应物处于液相。过渡金属氢化催化剂含有形成具有未完全填充的d轨道的一种或多种稳定离子的过渡金属(即Pd、Pt、Rh、Au、Ni、Co、Ru、Ir、V、Fe)，特别是贵金属诸如Pd、Pt、Rh或Au。在这些催化剂中，过渡金属特别是“负载型的”，这意指催化剂分散在增强效力的第二材料上。“支撑物”可以仅是金属在其上散布以增加表面积的表面。支撑物是具有高表面积的多孔材料，最通常是氧化铝或各种碳。支撑物的另外的实例包括但不限于二氧化硅、二氧化钛、碳酸钙、硫酸钡、硅藻土和粘土。如果不存在其他支撑物，则金属本身也可以充当支撑物。更具体地，术语“过渡金属氢化催化剂”包括但不限于：雷尼(Raney)催化剂(例如Ra-Ni、Ra-Co)、Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3、Pt-V/C或Pt/C，特别是Pt-V/C。
“叔胺”是指式RaN(Rb)Rc的胺，其中Ra、Rb和Rc独立地选自(C1-C6)烷基或苯基。代表性实例包括但不限于：三乙胺、三丁胺、二乙基-甲胺、二甲基-乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺和甲基乙基丁胺。优选地，叔胺选自三乙胺或二异丙基乙胺。最优选的叔胺是三乙胺。
可互换使用的术语“处理”、“接触”或“反应”是指更特别地在适当的条件下添加、集合或混合两种以上化学物质(通常称为试剂或反应物)，以产生所示和/或所需产物。应该明白的是，产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接得自最初加入的两种以上试剂的组合，即，在混合物中可能产生最终导致所示和/或所需产物的形成的一种或多种中间体。
在另一个方面(第2方面)中，本发明提供了一种用于制备式(II)的化合物的方法
所述方法包括：
在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，使式(III)的化合物
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根(nonaflate))或卤化物(诸如Cl、Br或I)，
与式(III’)、(IIIa’)或(IIIb’)的化合物反应，特别是与式(III’)的化合物反应
在第2方面的特别的实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(II)的化合物的方法
所述方法包括：
在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，使式(III)的化合物
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)，
与式(III’)的化合物反应
在第2方面的更特别的实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(II)的化合物的方法
所述方法包括：
在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，使式(IIIa)的化合物
与式(III’)的化合物反应
特别地，本文所述的方法(即，第2方面)还包括碱，特别地其中碱是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、KOAc或KOtBu，更特别地其中碱是K2CO3。
在又一个方面(第3方面)中，本发明提供了一种用于制备式(II)的化合物的方法
所述方法包括
a)使式(III”)的化合物
与双(频哪醇合)二硼反应以获得式(III’)的化合物：
b)在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，使式(III)的化合物
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如Cl、Br或I)，
与式(III’))、(IIIa’)或(IIIb’)的化合物反应，特别是与式(III’)的化合物反应
以获得式(II)的化合物。
在第3方面的特别的实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(II)的化合物的方法
所述方法包括
a)使式(III”)的化合物
与双(频哪醇合)二硼反应以获得式(III’)的化合物：
b)在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，使式(III)的化合物
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)，
与式(III’)的化合物反应
以获得式(II)的化合物。
在第3方面的更特别的实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(II)的化合物的方法
所述方法包括
a)使式(III”)的化合物
与双(频哪醇合)二硼反应以获得式(III’)的化合物：
b)在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，使式(IIIa)的化合物
与式(III’)的化合物反应
以获得式(II)的化合物。
特别地，本发明提供了如上所述的方法，其中如本文所定义的在钯催化剂或镍催化剂的存在下(特别是在钯催化剂的存在下)式(III)或(IIIa)的化合物与式(III’)、(IIIa’)或(IIIb’)的化合物的反应(特别是与式(III’)的化合物的反应)在碱的存在下进行，特别地其中所述碱是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、KOAc或KOtBu，更特别地其中所述碱是K2CO3。
在特别的实施方案中，本发明提供了本文所述的方法，其中步骤a)和b)是套叠在一起的。
在又一个方面(第4方面)中，本发明提供了用于制备式(III)的化合物的方法
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如Cl、Br或I)，
所述方法包括使式(IV)的化合物
-与甲苯磺酰氯(当X是pTol-SO3-时)、甲磺酰氯(当X是CH3SO3-时)、三氟甲磺酰氯(当X是CF3SO3-时)或苯磺酰氯(当X是苯基-SO3-时)并且在碱的存在下反应，特别地其中碱是有机碱或碱性碱金属盐，更特别地其中碱是含氮杂环、叔胺或碱性碱金属盐，最特别地其中碱是叔胺；
-在X是Cl时与POCl3反应；
-在X是Br时与POBr3反应；或者
-在X是I时与Ph3PI2或POCl3随后与NaI或CuI反应。
在第4方面的特别的实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(III)的化合物的方法
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)，
所述方法包括使式(IV)的化合物
分别与甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯并且在碱的存在下反应，特别地其中碱是有机碱或碱性碱金属盐，更特别地其中碱是含氮杂环、叔胺或碱性碱金属盐，最特别地其中碱是叔胺。
在第4方面的更特别的实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(IIIa)的化合物的方法
所述方法包括使式(IV)的化合物
与甲苯磺酰氯并且在碱的存在下反应，特别地其中碱是有机碱或碱性碱金属盐，更特别地其中碱是含氮杂环、叔胺或碱性碱金属盐，最特别地其中碱是叔胺。
在又一个方面(第5方面)中，本发明提供了一种用于制备式(IV)的化合物的方法
所述方法包括使式(V)的化合物
与丙二酸二叔丁酯反应。
在又一个方面(第6方面)中，本发明提供了一种用于制备式(IV)的化合物的方法
所述方法包括：
a)将式(VI)的化合物
还原为式(V)的化合物
b)使式(V)的化合物与丙二酸二叔丁酯反应以获得式(IV)的化合物。
在更特别的实施方案(第7方面)中，本发明提供了一种用于制备式(IV)的化合物的方法
所述方法包括：
a)使式(VI)的化合物
与过渡金属氢化催化剂反应以获得式(V)的化合物
b)使式(V)的化合物与丙二酸二叔丁酯反应以获得式(IV)的化合物。
特别地，用于制备式(IV)的化合物的方法(即第5至7方面)包括使式(V)的化合物与丙二酸二叔丁酯反应，所述方法在二甲苯、二氯苯、甲苯或苯甲醚的存在下、特别是在苯甲醚的存在下进行。
更特别地，制备式(IV)的化合物，其中过渡金属氢化催化剂是雷尼催化剂(例如Ra-Ni、Ra-Co)、Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3、Pt-V/C或Pt/C或其组合，特别是Pt-V/C，更特别是活性炭上的Pt 1％和V 2％。-
在一个特别的实施方案中，本发明提供了本文所述的方法，其中步骤a)和b)是套叠在一起的。
在另一个实施方案(第8方面)中，本申请公开了式(VI)的化合物的制备
其包括使式(VII)的化合物
与式(VIII)的化合物
或其盐(特别是草酸盐)反应，更特别地其中式(VIII)的化合物的盐是4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯草酸盐。
特别地，用于制备式(VI)的化合物的方法包括在氯化锂、二甲亚砜和碱诸如四甲基胍、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(最特别是四甲基胍)的存在下使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物反应。
在另一个实施方案中，本申请公开了按照方案1的式(V)的化合物的制备。
方案1：
特别地，式(IX)的化合物可以通过以下方式制备：在催化剂(诸如但不限于Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf).CH2Cl2、PdCl2(dppp)、PdCl2(CH3CN)、环戊二烯基烯丙基钯、烯丙基氯化钯(II)二聚体(Pd(烯丙基)Cl)2、(2-丁烯基)氯钯二聚体、(2-甲基烯丙基)氯化钯(II)二聚体、(1-苯基烯丙基)氯化钯二聚体、二-μ-氯双[2′-(氨基-N)[1,1′-二苯基]-2-基-C]二钯(II)、二-μ-氯双[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基-C,N]二钯(II)、二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(Pd(XantPhos)Cl2)、[Pd(烯丙基)(tBuBrettPhos)]OTf、[Pd(巴豆基)(tBuBrettPhos)]OTf、[Pd(肉桂基)(tBuBrettPhos)]OTf，特别是在二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯的存在下)；和碱(诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、KOtBu、NaOtBu((CH3)3CONa)或KOAc；特别是KOtBu)的存在下，特别地在2-甲基四氢呋喃、THF或二噁烷中，更特别地在2-甲基四氢呋喃中，使式(X)的化合物与式(VIII)的化合物反应。化合物(V)可以通过以下方式制备：在催化剂(诸如Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf).CH2Cl2、PdCl2(dppp)、PdCl2(CH3CN)、环戊二烯基烯丙基钯、烯丙基氯化钯(II)二聚体(Pd(烯丙基)Cl)2、(2-丁烯基)氯钯二聚体、(2-甲基烯丙基)氯化钯(II)二聚体、(1-苯基烯丙基)氯化钯二聚体、二-μ-氯双[2′-(氨基-N)[1,1′-二苯基]-2-基-C]二钯(II)、二-μ-氯双[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基-C,N]二钯(II)，特别是在Pd2(dba)3的存在下)和碱(诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、KOtBu、NaOtBu((CH3)3CONa)或KOAc；特别是KOtBu)和t-Bu Brett Phos的存在下，使化合物(IX)与氨(NH3)反应。
优选地，该步骤在二噁烷中进行。
催化剂[Pd(烯丙基)(tBuBrettPhos)]OTf、[Pd(巴豆基)(tBuBrettPhos)]OTf和[Pd(肉桂基)(tBuBrettPhos)]OTf可以分别按照A.J.DeAngelis,J.Org.Chem,80,6794-6813中第6804页上的化合物8A、8B和8C来制备。
式(V)的化合物还可以按照方案2来制备。
方案2：
特别地，式(V)的化合物可以通过以下方式制备：在催化剂(诸如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、PdCl2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf).CH2Cl2、PdCl2(dppp)、烯丙基氯化钯(II)二聚体(Pd(烯丙基)Cl)2、(2-丁烯基)氯钯二聚体、(2-甲基烯丙基)氯化钯(II)二聚体、(1-苯基烯丙基)氯化钯二聚体、二-μ-氯双[2′-(氨基-N)[1,1′-二苯基]-2-基-C]二钯(II)、二-μ-氯双[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基-C,N]二钯(II)，特别是在烯丙基氯化钯(II)二聚体(Pd(烯丙基)Cl)2或(1-苯基烯丙基)氯化钯二聚体的存在下)；和配体(诸如2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)二苯基(DavePhos)或2-二-叔丁基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)二苯基(tBuDavePhos)，特别是：tBuDavePhos)和碱(诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、KOtBu、NaOtBu((CH3)3CONa)、KOAc或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；特别是双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)的存在下，特别是在四氢呋喃中，使式(X)的化合物与式(VIII)的化合物反应。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物：
在另一个实施方案中，本发明提供了式(III)的化合物：
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如Cl、Br或I)。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(III)的化合物：
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IIIa)的化合物：
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IV)的化合物：
本发明在有机溶剂(诸如醚类溶剂(例如四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基-甲基-醚或二丁醚)、氯化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)或芳族溶剂(例如苯甲醚、甲苯或叔丁基苯)的存在下进行。特别地，用于根据第1方面制备式(I)的化合物的溶剂是甲苯。
特别是在惰性气体气氛下、更特别是在氩气或氮气下进行反应。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法，所述方法包括通过先前提及的任一方法和条件获得的式(I)的化合物的形成。
在另一个实施方案(第9方面)中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物或其HCl盐的方法：
所述方法包括：
a)如前所述，在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，任选地在碱的存在下，
使式(III)的化合物
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CF3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CH3SO3-、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如Cl、Br或I)，
与式(III’)、(IIIa’)或(IIIb’)的化合物反应，特别是与式(III’)的化合物反应
以获得式(II)的化合物：
b)如前所述，使所述式(II)的化合物与强酸反应。
在第9方面的特别的实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物或其HCl盐的方法：
所述方法包括：
a)如前所述，在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，任选地在碱的存在下，
使式(III)的化合物
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)，
与式(III’)的化合物反应
以获得式(II)的化合物：
使所述式(II)的化合物与如前所述的强酸反应。
在第9方面的更特别的实施方案中，本发明提供一种了用于制备式(I)的化合物或其HCl盐的方法：
所述方法包括：
a)如前所述，在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，任选地在碱的存在下，
使式(IIIa)的化合物
与式(III’)的化合物反应
以获得式(II)的化合物：
b)如前所述，使所述式(II)的化合物与强酸反应。
在另一个实施方案(第10方面)中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物或其HCl盐的方法：
所述方法包括：
a)如前所述，使式(IV)的化合物
-与甲苯磺酰氯(当X是pTol-SO3-时)、甲磺酰氯(当X是CH3SO3-时)、三氟甲磺酰氯(当X是CF3SO3-时)或苯磺酰氯(当X是苯基-SO3-时)并且在碱的存在下反应，特别地其中碱是有机碱或碱性碱金属盐，更特别地其中碱是含氮杂环、叔胺或碱性碱金属盐，最特别地其中碱是叔胺；
-在X是Cl时与POCl3反应；
-在X是Br时与POBr3反应；或者
-在X是I时与Ph3PI2或POCl3随后与NaI或CuI反应。
以获得式(III)的化合物：
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如Cl、Br或I)，
b)如前所述，在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，任选地在碱的存在下，
使所述式(III)、(IIIa’)或(IIIb’)的化合物特别地与式(III’)的化合物、更特别地与式(III’)的化合物反应
以获得式(II)的化合物：
c)如前所述，使所述式(II)的化合物与强酸反应。
在第10方面的特别的实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物或其HCl盐的方法：
所述方法包括：
a)如前所述，使式(IV)的化合物
-在X是pTol-SO3-、CH3SO3-、CF3SO3-或苯基-SO3-时分别与甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯或苯磺酰氯并且在碱的存在下反应，特别地其中碱是有机碱或碱性碱金属盐，更特别地其中碱是含氮杂环、叔胺或碱性碱金属盐，最特别地其中碱是叔胺；
以获得式(III)的化合物：
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)，
b)如前所述，在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，任选地在碱的存在下，
使所述式(III)的化合物与式(III’)的化合物反应
以获得式(II)的化合物：
c)如前所述，使所述式(II)的化合物与强酸反应。
在第10方面的更特别的实施方案中，本发明提供了用于制备式(I)的化合物或其HCl盐的方法：
所述方法包括：
a)如前所述，使式(IV)的化合物
与甲苯磺酰氯并且在碱的存在下反应，特别地其中碱是有机碱或碱性碱金属盐，更特别地其中碱是含氮杂环、叔胺或碱性碱金属盐，最特别地其中碱是叔胺，以获得式(IIIa)的化合物
b)如前所述，在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，任选地在碱的存在下，
使所述式(IIIa)的化合物与式(III’)的化合物反应
以获得式(II)的化合物：
c)如前所述，使所述式(II)的化合物与强酸反应。
在另一个实施方案(第11方面)中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物或其HCl盐的方法：
所述方法包括：
a)使式(V)的化合物
与丙二酸二叔丁酯反应以获得式(IV)的化合物
b)如前所述，使所述式(IV)的化合物
-与甲苯磺酰氯(当X是pTol-SO3-时)、甲磺酰氯(当X是CH3SO3-时)、三氟甲磺酰氯(当X是CF3SO3-时)或苯磺酰氯(当X是苯基-SO3-时)并且在碱的存在下反应，特别地其中碱是有机碱或碱性碱金属盐，更特别地其中碱是含氮杂环、叔胺或碱性碱金属盐，最特别地其中碱是叔胺；
-在X是Cl时与POCl3反应；
-在X是Br时与POBr3反应；或者
-在X是I时与Ph3PI2或POCl3随后与NaI或CuI反应。
以获得式(III)的化合物
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如Cl、Br或I)；
c)如前所述，在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，任选地在碱的存在下，
使所述式(III)的化合物与式(III’)、(IIIa’)或(IIIb’)的化合物反应，特别是与式(III’)的化合物反应，更特别是与式(III’)的化合物反应
以获得式(II)的化合物：
d)如前所述，使所述式(II)的化合物与强酸反应。
在第11方面的特别的实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物或其HCl盐的方法：
所述方法包括：
a)使式(V)的化合物
与丙二酸二叔丁酯反应以获得式(IV)的化合物
b)如前所述，使所述式(IV)的化合物在X是pTol-SO3-、CH3SO3-、CF3SO3-或苯基-SO3-时分别与甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯或苯磺酰氯并且在碱的存在下反应，特别地其中碱是有机碱或碱性碱金属盐，更特别地其中碱是含氮杂环、叔胺或碱性碱金属盐，最特别地其中碱是叔胺，以获得式(III)的化合物
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)；
c)如前所述，在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，任选地在碱的存在下，
使所述式(III)的化合物与式(III’)的化合物反应
以获得式(II)的化合物：
d)如前所述，使所述式(II)的化合物与强酸反应。
在第11方面的更特别的实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物或其HCl盐的方法：
所述方法包括：
a)使式(V)的化合物
与丙二酸二叔丁酯反应以获得式(IV)的化合物
b)如前所述，使所述式(IV)的化合物与甲苯磺酰氯并且在叔胺的存在下反应，以获得式(IIIa)的化合物
c)如前所述，在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，任选地在碱的存在下，
使所述式(IIIa)的化合物与式(III’)的化合物反应
以获得式(II)的化合物：
d)如前所述，使所述式(II)的化合物与强酸反应。
在另一个实施方案(第12方面)中，本发明提供了一种用于按照方案3制备式(III”)的化合物的方法：
方案3：
特别地，根据本发明，式(XII)的化合物通过以下方式制备：任选地使用乙酸钠或碳酸氢钠并且在溶剂诸如醇(例如甲醇或乙醇)的存在下，使式(XIII)的化合物与1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)、N-溴-琥珀酰亚胺或溴反应。此外，(XI)的化合物通过以下方式制备：任选地在氯化锌的存在下或使用甲基四氢呋喃或THF中的二甲基锌，在催化剂(诸如Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf).CH2Cl2、PdCl2(dppp)、环戊二烯基烯丙基钯、烯丙基氯化钯(II)二聚体(Pd(烯丙基)Cl)2、(2-丁烯基)氯钯二聚体、(2-甲基烯丙基)氯化钯(II)二聚体、(1-苯基烯丙基)氯化钯二聚体、二-μ-氯双[2′-(氨基-N)[1,1′-二苯基]-2-基-C]二钯(II)、二-μ-氯双[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基-C,N]二钯(II)、二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(Pd(XantPhos)Cl2)，特别是在Pd(PPh3)4的存在下)的存在下，使式(XII)的化合物与甲基氯化镁或甲基溴化镁、甲基硼酸、硼酸甲酯、二甲基锌或甲基锂反应。式(III”)的化合物通过以下方式制备：在叔胺和溴化钠的存在下使氯丙酮与式(XI)的化合物反应。
备选地，式(III”)的化合物可以按照WO2015173181中描述的方法来制备。
本申请还公开了用于按照方案4制备式(IIIa’)或(IIIb’)的化合物的方法。
方案4：
本发明的一个特别的实施方案还涉及包含根据本文所述获得的式(I)的化合物和至少一种药用赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个特别的实施方案还涉及通过本文所述的方法获得的式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
本文中并未明确公开其合成路线的起始材料和试剂通常可从商业来源获得或者使用本领域技术人员已知的方法容易地制备。
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM 2000，其是Beilstein研究所的计算机化系统，用于生成IUPAC系统命名法。本文示出的化学结构使用MDL ISISTM版本2.5Sp2制备。本文中的结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何开放的化合价表示氢原子的存在。
以下实施例出于进一步说明性目的而提供，并且不旨在限制本发明的范围。
在本申请中，使用以下缩写和定义：br(宽)；BuLi(丁基锂)；CDCl3(氘化氯仿)；d(双峰)；eq.(当量)；g(克)；GC(气相色谱)；h(小时)；HCl(盐酸)；H2O(水)；HPLC(高效液相色谱)；ISP(同位素自旋数)；KOH(氢氧化钾)；L(升)；LDA(二异丙基氨基锂)；LCMS(液相色谱-质谱)；M(摩尔)；m(多重峰)；MS(质谱)；mL(毫升)；NaOH(氢钠化钠)；NMR(核磁共振)；Pd(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))；Pd(Xantphos)Cl2(二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)-呫吨]钯(II))；s(单峰)；sec(秒)；t(三重峰)；t-Bu Brett Phos(2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-二苯基)；THF(四氢呋喃)；
实施例1：7-(6-氯-3-吡啶基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
将5-溴-2-氯吡啶(85.0g，442mmol)、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(102g，442mmol)和Me-THF(722g)装入反应容器中。在10分钟搅拌后，大多数固体溶解，并且加入[Pd(Xantphos)Cl2](3.34g)，随后在5分钟后加入叔丁醇钠(56.3g，574mmol)在Me-THF(173g)中的溶液。将反应混合物在70℃搅拌1.25小时，冷却至室温，并且加入水(595g)和乙酸1-丙酯(378g)。在剧烈搅拌后，分离这些相，将有机相用第二部分的水(425g)以及水(425g)和盐水(25mL)的混合物洗涤。将有机相用活性炭(6.8g)处理，过滤，并且在减压下浓缩，得到褐色油状物，将其在回流下溶解于叔戊基-甲基-醚(347g)中。将溶液缓慢冷却至室温。在室温搅拌18小时后，加入正庚烷(205g)，并且将悬浮液进一步冷却至-10℃。过滤出沉淀并且在高真空下干燥，得到7-(6-氯-3-吡啶基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(110.9g，77.5％)，为米色固体。
1H-NMR(CDCl3,600MHz):7.95(d,1H)；7.18–7.14(m,1H)；7.13-7.09(m,1H)；3.79–3.63(m,2H)；3.24–3.12(m,2H)；2.96(s,2H)；1.47(s,9H)；1.11–1.04(m,2H)；0.90–0.79(m,2H)；LCMS:324.15,326.15(M+H+)
实施例2：7-(6-氨基-3-吡啶基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
在-70℃用氨(78.7g，15当量；10当量是足够的)填充装备有增压管的高压釜。将7-(6-氯-3-吡啶基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(100g，309mmol)、叔丁醇钠(32.6g，340mmol)和二噁烷(800mL)装入另一个高压釜中。在Ar下在室温下搅拌10分钟后，加入Pd2(dba)3(1.41g，1.54mmol)和tBuBrettPhos(1.50g，3.09mmol)在二噁烷(180mL)中的溶液。此后，将连接的氨容器用温水浴温热，并且打开连接阀。将高压釜温热至30℃，并且将反应混合物在该温度下搅拌5小时。关闭氨容器并且断开连接。用氩气将过量的氨从高压釜中洗出。将反应溶液倒入分液漏斗中，将高压釜用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)洗涤，并且将这两个溶剂部分加入分液漏斗中。将双相混合物进一步用乙酸乙酯(900mL)和水(1000mL)稀释。在剧烈搅拌后，分离这些相。将有机相用水(500mL)和盐水(10mL)的混合物洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯(500mL)萃取两次。将合并的有机相用活性炭(3.70g，309mmol)处理，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到浓稠褐色油状物。将该油状物在45-50℃溶解于乙酸1-丙酯(160mL)中，并且在1.5小时内逐滴加入正庚烷(940mL)。将悬浮液缓慢冷却至-5℃，在-5℃搅拌4小时，并且过滤。将沉淀物用冷的正庚烷洗涤，并且在50℃在高真空下干燥，得到7-(6-氨基-3-吡啶基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(81.4g，86.5％)，为米色固体。
1H-NMR(CDCl3,600MHz):7.71(d,1H)；7.12(dd,1H)；6.47(d,1H)；4.18(br s,2H)；3.74–3.58(m,2H)；3.09–2.94(m,2H)；2.81(s,2H)；1.52–1.39(m,9H)；1.17–0.98(m,2H)；0.92–0.75(m,2H)；LCMS:305.20(M+H+)
实施例3：7-(6-氨基-3-吡啶基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
将7-(6-氯-3-吡啶基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(339mg，1mmol)、叔丁醇钠(109mg，1.1mmol)和二噁烷(5mL)装入高压釜中。在氩气下在室温搅拌5分钟后，加入[Pd(烯丙基)(tBuBrettPhos)]OTf(4mg，5μmol)。此后，关闭高压釜并且连接至氨罐，打开阀并且将氨(230mg，13.5mmol)引入高压釜中。关闭阀并且将高压釜断开连接。将高压釜温热至30℃，并且将反应混合物在该温度下搅拌4小时。然后，打开高压釜，并且用氩气将过量的氨从高压釜中洗出。将反应溶液倒入烧瓶中，并且在减压下进行干燥。将残余物通过硅胶上的色谱法(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯到二氯甲烷/甲醇)纯化。在溶剂蒸发后，7-(6-氨基-3-吡啶基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(283mg，93％)分离为褐色油状物，其含有4％的二氯甲烷和3％的乙酸乙酯。
实施例4：7-(6-硝基-3-吡啶基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
将4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯草酸盐(2.46kg，8.13mol)、5-溴-2-硝基-吡啶(1.50kg，7.39mol)和二甲亚砜(7.80L)装入预热至35℃的反应容器中。在搅拌下，并且保持温度低于40℃，分批加入氯化锂(1.25kg，25.6mol)，随后加入四甲基胍(2.98kg，25.9mol)。使用二甲亚砜(450mL)漂洗进料管线。将反应混合物在79℃搅拌8小时，冷却至70℃，并且在2小时内加入水(2.48L)。在70℃搅拌另外1小时后，过滤出沉淀，并且用水(4.5L)洗涤三次。将沉淀在回流温度下溶解于乙酸乙酯(15L)和水(7.5L)中。在60℃分离这些相，并且在60℃在30分钟内将正庚烷(7.5L)加入有机层中。将溶液在2小时内冷却至0℃，并且在0℃进一步搅拌1小时。过滤出沉淀，用乙酸乙酯(750mL)/正庚烷(375mL)的混合物洗涤两次，并且在减压下干燥，得到1.89kg(76.4％)的7-(6-硝基-3-吡啶基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯，为黄色至浅褐色固体。
1H-NMR(CDCl3,600MHz):8.16(d,1H)；8.07(d,1H)；7.15(dd,1H)；3.80–3.72(m,2H)；3.49–3.41(m,2H)；3.23(s,2H)；1.48(s,9H)；1.16–1.08(m,2H)；0.92–0.85(m,2H)；LCMS:335.17(M+H+)
实施例5：7-(2-羟基-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
将7-(6-氨基-3-吡啶基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(80.0g，263mmol)溶解于苯甲醚(800mL)中，并且加入丙二酸二叔丁酯(71.1g，315mmol)。将溶液在145℃搅拌3.5小时，然后冷却至室温。过滤出沉淀，用甲苯(分批，总计320mL)洗涤，并且在50℃在高真空下干燥，得到7-(2-羟基-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(65.6g，67％)，为浅粉色粉末。
1H-NMR(CDCl3,600MHz):8.46(d,1H)；7.74(dd,1H)；7.52(d,1H)；5.37(s,2H)；3.83–3.69(m,2H)；3.23(t,2H)；3.01(s,2H)；1.48(s,9H)；1.17–1.03(m,2H)；0.95–0.75(m,2H)；LCMS:373.19(M+H+)
实施例6：7-(2-羟基-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
将7-(6-硝基-3-吡啶基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(950g，2.84mol)、活性炭上的Pt 1％、V 2％(95.1g，2mmol)和乙酸乙酯(9.5L)装入高压釜中，所述高压釜用氢气加压至3巴。将反应混合物在室温搅拌6小时。排出过量的氢气。过滤反应混合物，将催化剂用乙酸乙酯(0.95L)洗涤三次。将滤液在减压下浓缩，并且通过蒸馏将溶剂交换为苯甲醚(加入2.85L和5.18L的两部分)。加入丙二酸二叔丁酯(921.7g，4.26mol)，并且将送料管线用苯甲醚(618mL)漂洗，并且将反应混合物在125–135℃搅拌8小时。可能需要蒸馏出副产物叔丁醇以达到该温度。例如通过HPLC跟踪反应进程。如果反应停转，则将温度增至135-145℃并且在1小时后检查进程。当反应完成时，将这一批冷却至室温并且在室温搅拌4小时。过滤出沉淀，用甲苯(3.55L)洗涤，并且在60℃在真空下干燥，得到7-(2-羟基-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(861.0g，81.4％)，为黄色至浅褐色固体。
实施例7：7-[4-氧代-2-(对甲苯基磺酰基氧基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
将7-(2-羟基-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(920g，2.47mol)、然后是三乙胺(325g，3.21mol)、随后是甲苯磺酰氯(527.1g，2.77mol)和二氯甲烷(4.6L)装入反应器中。将反应混合物在20-25℃搅拌至少三小时。在反应完成时，将有机溶液顺序用HCl(32％，247.8mL)和水(4.6L)的制备溶液洗涤，随后用氢氧化钠(432.3mL的30％储备溶液)和水(3.9L)制备溶液洗涤。将有机相最终用水(4.8L)洗涤，然后在减压下在50-55℃将二氯甲烷几乎完全蒸馏掉。加入乙酸乙酯(920mL)，并且在减压下在该温度下蒸馏两次，然后加入乙酸乙酯(4.8L)，并且将悬浮液在两小时内冷却至20-25℃。加入正庚烷(944.4mL)，并且将混合物冷却至0-5℃，然后搅拌另外3小时。过滤出沉淀，用乙酸乙酯(772.8mL)和正庚烷(147.2mL)的制备溶液洗涤，然后用正庚烷(2.6L)洗涤两次。将固体在45-50℃在真空下干燥，得到1122.6g(86.3％)的7-[4-氧代-2-(对甲苯基磺酰基氧基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯，为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3,600MHz):8.32(d,1H)；8.00-7.89(m,2H)；7.66(dd,1H)；7.50(d,1H)；7.36(d,2H)；6.04(s,1H)；3.80–3.68(m,2H)；3.23(t,2H)；3.01(s,2H)；1.48(s,9H)；1.15–1.04(m,2H)；0.92–0.82(m,2H)；LCMS:527.20(M+H+)
实施例8：2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(40.0g，220mmol)、双频哪醇二硼烷(69.9g，275mmol)和乙酸钾(43.2g，440mmol)悬浮于乙腈(440mL)中。将悬浮液加热至回流并且在回流下搅拌30分钟，然后加入PdCl2(dppf)(4.03g，5.51mmol)和dppf(610mg，1.1mmol)在乙腈(40mL)中的悬浮液。将容器用乙腈(20mL)漂洗，还将其倒入反应混合物中。将橙色悬浮液在回流下进一步搅拌，由此将乙腈(50mL)蒸馏掉。4小时后，将反应混合物过滤，将过滤器用若干份乙腈(总计150mL)洗涤。稀释滤液以获得700mL的体积。将2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪在乙腈中的314毫摩尔溶液原样用于下一个步骤中。
实施例9：2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(29.0g，22.8mmol)、双频哪醇二硼烷(44.6，25.1mmol)和乙酸钾(31.3g，45.6mmol)悬浮于乙酸1-丙酯(365mL)中。将悬浮液加热至80℃，并且在20分钟内加入三环己基膦(448mg，0.23mmol)和Pd(OAc)2(179mg，0.11mmol)在乙酸1-丙酯(37mL)中的溶液。在80℃进一步搅拌2.5小时后，将悬浮液冷却至40℃并且在该温度下过滤。将沉淀用乙酸1-丙酯(200mL)洗涤。滤液相当于516.4g的2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪在乙酸1-丙酯中的8.5％溶液。
实施例10：2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的分离
在另一个实验中，将获得的上述溶液在3小时内冷却至0-5℃。过滤出沉淀，用冷的乙酸1-丙酯洗涤并且在60℃在高真空下干燥，得到2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(24.0g，55％)，为无色固体。
1H NMR(CDCl3,600MHz,)δppm 7.86(d,J＝0.7Hz,1H),7.20(d,J＝1.0Hz,1H),2.63(d,J＝1.0Hz,3H),2.51(d,J＝0.7Hz,3H),1.33-1.49(m,12H)
实施例11：(步骤6)7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
将7-[4-氧代-2-(对甲苯基磺酰基氧基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(25g，47.5mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(314mM，于乙腈中，191mL，59.8mmol)、PdCl2(dppf)(868mg，1.19mmol)和4.07M碳酸钾水溶液(17.1mL，69.8mmol)装入反应容器中。将反应混合物在回流下搅拌3小时，过夜冷却至室温并且过滤。将沉淀用若干份乙腈(总计146mL)洗涤，然后悬浮于甲基-THF(750mL)和甲醇(75mL)中。加入5％碳酸氢钠水溶液(250mL)，将混合物在35℃剧烈搅拌。分离这些相，将有机相再次用5％碳酸氢钠水溶液(250mL)洗涤。将有机相在室温用活性炭处理1小时，过滤，并且将滤液在60℃在减压下浓缩至体积为225mL，加热至回流，然后冷却至室温，在室温搅拌16小时，然后冷却至0℃，并且在0℃搅拌3小时。过滤出沉淀，用正庚烷(60mL)洗涤，并且在55℃在高真空下干燥，得到7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(20.13g，84.5％)，为黄色固体。
该固体可以以以下方式重结晶：将15g的上述固体在回流下溶解于甲苯(135mL)和乙醇(15mL)中。将溶液缓慢冷却至室温，在室温搅拌16小时，然后冷却至0℃，并且在0℃搅拌4小时。过滤出沉淀，用冷的甲苯洗涤，并且在55℃在高真空下干燥，得到7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(11.92g，79.5％)，为黄绿色固体。
1H-NMR(CDCl3,600MHz):8.44(d,1H)；7.93(d,1H)；7.96-7.89(m,1H)；7.80(d,1H)；7.76–7.72(m,1H)；7.70–7.63(m,1H)；7.38(s,1H)；3.85–3.69(m,2H)；3.28(t,2H)；3.07(s,2H)；2.74(d,3H)；2.55(s,3H)；1.49(s,9H)；1.16–1.09(m,2H)；0.93–0.86(m,2H)；LCMS:502.26(M+H+)
实施例12：7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
将6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(4.14g，22.8mmol)、双频哪醇二硼烷(6.37g，25.1mmol)和乙酸钾(4.47g，45.6mmol)悬浮于乙酸1-丙酯(59mL)中。将悬浮液加热至80℃，并且在20分钟内加入三环己基膦(63.9mg，0.23mmol)和Pd(OAc)2(25.6mg，0.11mmol)在乙酸1-丙酯(6mL)中的溶液。在80℃进一步搅拌2.5小时后，将悬浮液冷却至40℃并且在该温度下过滤。将沉淀用乙酸1-丙酯(32mL)洗涤。滤液相当于74.6g的2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪在乙酸1-丙酯中的8.5％溶液。
将7-[4-氧代-2-(对甲苯基磺酰基氧基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(10.0g，19.0mmol)、三环己基膦(58.6mg，0.21mmol)和Pd(OAc)2(21.3mg，0.10mmol)和乙酸1-丙酯(42mL)装入反应容器中，并且加入碳酸钾(5.25g，38.0mmol)在水(19.0mL)中的溶液。将悬浮液加热至70℃，并且在30分钟内加入2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪在乙酸1-丙酯中的溶液。将混合物在70-75℃搅拌2小时。将悬浮液冷却至40℃，加入水(10mL)。将悬浮液老化30分钟。过滤出粗产物，并且用乙酸1-丙酯(41mL)漂洗。将粗产物吸收于甲苯(100mL)、5％ NaHCO3水溶液(30mL)和1-丙醇(20.0mL)中。将混合物加热至60-65℃，分离这些相，并且将有机相用2份以上的水(30.0mL)洗涤。将有机相在活性炭上过滤，将过滤器用甲苯(60.0mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至体积为大约120mL，加热至回流，并且加入1-丙醇(0.8mL)，以获得溶液。将溶液在4-6小时内冷却至0-5℃，在0-5℃搅拌1小时。过滤出沉淀，用甲苯(30mL)洗涤，并且在70-80℃在减压下干燥，得到7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(7.7g，80.8％)，为淡黄色固体。
实施例13：7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮二盐酸盐
为了制备HCl在乙酸1-丙酯/1-丙醇中的溶液，将乙酰氯(15.8g，199mmol)在0℃缓慢加入乙酸1-丙酯(60mL)和1-丙醇(30mL)的混合物中，并且在室温继续搅拌另外2小时。
将7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(20g，39.9mmol)在室温悬浮于乙酸1-丙酯(60mL)和1-丙醇(30mL)中，并且加入在乙酸1-丙酯和1-丙醇中的HCl溶液。将反应混合物在3小时内加热至70℃，并且在该温度下搅拌16小时，然后冷却至20℃。过滤出沉淀，用若干份乙酸1-丙酯(50mL)洗涤，并且在55℃在真空下干燥，得到7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐(18.8g，99％)，为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3,600MHz):8.34(s,1H)；8.22(s,1H)；8.05(s,1H)；8.01(dd,1H)；7.80(d,1H)；7.16(s,1H)；3.71–3.67(m,2H)；3.64–3.59(m,2H)；3.52(s,2H)；2.69(s,3H)；2.54(s,3H)；1.23–1.20(m,2H)；1.14–1.08(m,2H)；LCMS:402.20(M+H+)
实施例14：7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(25g，50mmol)在乙酸1-丙酯(375mL)中的悬浮液中，加入HCl在1-丙醇中的溶液(通过在5℃将乙酰氯(18.0mL)缓慢加入到1-丙醇(37.6mL)中并且在室温搅拌1小时来制备)。将搅拌的悬浮液在10小时内加热至75℃，并且在75℃搅拌另外5小时。加入水(160.0mL)，并且在75℃分离这些相。将32％氢氧化钠水溶液(27.8mL)加入水相中。将获得的悬浮液在5小时内冷却至室温，并且在室温搅拌一小时。过滤出沉淀，用水(100.0mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥18小时，得到7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(19.7g，98.3％)，为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3,600MHz):8.45(d,1H)；7.92(d,1H)；7.80(s,1H)；7.75–7.71(m,1H)；7.71–7.67(m,1H)；7.37(s,1H)；3.31–3.24(m,2H)；3.22–3.16(m,2H)；3.09(s,2H)；2.73(s,3H)；2.55(s,3H)；0.82–0.76(m,2H)；0.71–0.63(m,2H)；LCMS:402.20(M+H+)
实施例15：7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
将7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(13.5g，26.9mmol)在甲苯(237.0g)中的悬浮液在75℃搅拌，并且在2.5小时内加入HCl在1-丙醇(21.4g，134.5mmol)中的21.9％溶液。将反应混合物在75℃进一步搅拌直到完全转化。将反应混合物冷却至20-25℃。加入水(70g)。将双相混合物在20-25℃搅拌另外10分钟，并且分离这些相。将有机相用水(17g)萃取两次，并且将合并的水相加入到28％氢氧化钠水溶液(15.0g)和水(45.0g)的混合物中。将获得的悬浮液冷却至20℃。过滤出沉淀，用水(25g)洗涤三次，并且在60℃在减压下干燥，得到7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9.5g，95.1％)，为黄色晶体。
实施例16：4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺
将3-氨基-6-氯哒嗪(20g，154mmol)、碳酸氢钠(25.9g，309mmol)和甲醇(158g)装入反应容器中，并且冷却至0-10℃。逐滴加入溴(34.5g，216mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌3天。加入10％硫酸钠水溶液。将悬浮液过滤出。滤液用乙酸乙酯(300mL)洗涤两次。将合并的有机层干燥并且蒸发。将残余物在甲醇(50mL)中的悬浮液加热至回流，加入水(120mL)，并且将悬浮液在室温搅拌16小时。过滤出沉淀并且干燥。将残余物悬浮于正庚烷(50mL)中，在室温搅拌2小时，过滤并且干燥，得到4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(14.5g，46.2％)，为浅褐色固体。
1H-NMR(CDCl3,600MHz):7.55(s,1H)；5.83-4.89(m,2H)；LCMS:209.93(M+H+)
实施例17：4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺
将3-氨基-6-氯哒嗪(50g，360mmol)、乙酸(5.8g，96.5mmol)、乙酸钠(28.7g，289.5mmol)和甲醇(395g)装入反应容器中，并且加热至25-35℃。将二溴二甲基乙内酰脲(66.0g，231.6mmol)分若干份加入，并且将反应混合物在30℃搅拌3小时。通过IPC检查完成，并且如果转化未完成，则加入二溴二甲基乙内酰脲(5.5g)。在反应完成时，缓慢加入38％硫酸钠水溶液(77.2mmol NaHSO3)。将悬浮液在减压下浓缩，并且在45℃缓慢加入水(500g)，然后在20℃加入30％氢氧化钠水溶液(31.5g，231.6mmol NaOH)以将pH调节至7-8。过滤出沉淀，用水洗涤，并且在减压下干燥，得到4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(50.2g，62.5％)，为灰色固体。
实施例18：6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺
将4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(3.0g，14.4mmol)和四(三苯基膦)钯(1666mg，144μmol)悬浮于THF(13.2g)中，并且加入氯化锌在Me-THF(2.0M，9mL，18mmol)中的溶液。将反应混合物冷却至-5℃，并且加入在二乙氧基甲烷中的甲基锂(3.1M，11.6mL，36mmol)。将反应混合物在45℃搅拌4小时。在室温加入硫酸钠十水合物(11.7g，36mmol)，将混合物在60℃搅拌1.5小时，用水(100mL)稀释，并且在30分钟后过滤出沉淀。将沉淀溶解于2M HCl水溶液(100mL)和乙酸乙酯(140mL)中。将双相体系过滤，分离这些相，并且将水层的pH用32％NaOH水溶液(18mL)调节至7。将沉淀过滤并且干燥。将获得的固体在室温在甲醇(20mL)中浸提两次。将两个滤液合并，蒸发，并且在高真空下干燥，得到6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺(1.2g，58.1％)，为红色固体。
1H-NMR(CDCl3,600MHz):7.09(d,1H)；4.90(br s,2H),2.17(d,3H)
实施例19：6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺
将4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(30.02g，143mmol)和THF(180mL)装入反应容器中。在20℃在60分钟内加入甲基氯化镁(22％，于THF中，50.0mL，1.03当量)，随后加入在Me-THF中的氯化锌(25％，37mL，0.50当量)和四(三苯基膦)钯(1.66g，1mol％)。将反应混合物加热至50℃，并且缓慢加入甲基氯化镁(22％，于THF中，81mL，1.7当量)。将反应混合物在50℃搅拌直到完全转化，然后在10℃搅拌14.5小时，并且倒入到保持于20-30℃的水(90g)、33％ HCl水溶液(52.5g)和甲苯(150mL)的混合物中。分离水相，并且将有机相用33％ HCl水溶液(2.0g)和水(45g)的溶液萃取。将水层合并，并且用甲苯(30mL)洗涤两次，并且通过加入25％氨水溶液来调节pH。当达到2.4的pH时，加入晶种，并且将混合物进一步搅拌15分钟，此后使pH达到4.0。将悬浮液在20℃搅拌2小时，过滤出沉淀，用水(20mL)洗涤三次，得到粗制6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺(29g)，为褐色固体。
将29g粗产物转移至反应容器中，并且加入甲醇(20mL)。将混合物回流30分钟，并且加入12g水。将溶液冷却至0℃，并且在该温度下搅拌2小时。过滤出沉淀，用水洗涤三次，并且在40℃在减压下干燥，得到纯化的6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺(13.8g，66％)，为浅褐色固体。
备选的纯化：
将50g的粗制6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺溶解于甲醇(250mL)中，并且加入活性炭(4.0g)和硅藻土(2.5g)。将悬浮液在45℃搅拌1小时，冷却至30℃，并且加入磷酸氢钾(2.1g)。将悬浮液在30℃搅拌另外90分钟，过滤，并且将沉淀用甲醇(100mL)洗涤。将滤液浓缩至残余体积为175mL，并且加入水(120mL)。将所得悬浮液加热至回流，得到溶液，将该溶液冷却至20℃，得到悬浮液。过滤出沉淀，用水(90mL)洗涤，并且在减压下干燥，得到纯的6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺(38g，76％)，为浅黄色固体。
实施例20：6-氯-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪
将6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺(70.95kg，494.2mol)、溴化钠(35kg，345.9mol)、乙酸异丙酯(611kg)、异丙醇(28kg)和水(35kg)装入反应容器中。将反应混合物在80-85℃搅拌8小时。加入乙酸异丙酯(310kg)和水(420kg)。在45-55℃加入30％ NaOH水溶液，并且将体系搅拌2小时。在25-35℃分离这些相。将有机层用水(370kg)洗涤，在硅藻土(7kg)上过滤，并且将过滤器用乙酸异丙酯(35kg)洗涤。将有机相用两份的5.4％硫酸水溶液(910kg，随后是579kg)萃取。将合并的水相用30％ NaOH水溶液(158kg)碱化。将悬浮液在15-25℃搅拌2小时。将沉淀分成三份进行离心分离，将每一份用水(31kg)洗涤。将湿固体在25-35℃溶解于乙酸异丙酯(980kg)中，溶液用水(210kg)洗涤三次。将有机相在45-50℃用活性炭处理12小时，浓缩至大约300kg，并且加热至70-80℃，以获得澄清溶液。将该溶液冷却至50-60℃，在该温度下搅拌1小时，加入正庚烷(378kg)，并且继续搅拌1小时。将混合物冷却至-10至-5℃，并且搅拌另外3小时。将沉淀通过离心分离，用正庚烷(33kg)洗涤，并且在30-50℃在减压下干燥15小时，得到67.4kg(76％)的6-氯-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，为灰白色固体。
1H-NMR(CDCl3,600MHz):7.67(s,1H)；6.86(s,1H)；2.65(s,3H),2.50(s,3H)

Claims (22)

1.一种用于制备式(I)的化合物或其HCl盐的方法：
所述方法包括使式(II)的化合物：
与强酸、特别是HCl反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述HCl用1-丙醇和乙酰氯原位制得。
3.一种用于制备式(II)的化合物的方法
所述方法包括：
在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，
使式(III)的化合物
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如Cl、Br或I)，
与式(III’)、(IIIa’)或(IIIb’)的化合物反应，特别是与式(III’)的化合物反应
4.一种用于制备式(II)的化合物的方法
所述方法包括
a)使式(III”)的化合物
与双(频哪醇合)二硼反应以获得式(III’)的化合物：
b)在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，使式(III)的化合物
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如Cl、Br或I)，
与式(III’)、(IIIa’)或(IIIb’)的化合物反应，特别是与式(III’)的化合物反应
以获得式(II)的化合物。
5.根据权利要求2或5所述的方法，其在碱的存在下进行，特别地其中所述碱是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、KOAc或KOtBu，更特别地其中所述碱是K2CO3。
6.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中步骤a)和b)是套叠在一起的。
7.一种用于制备式(III)的化合物的方法
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如Cl、Br或I)，所述方法包括使式(IV)的化合物
-在X是pTol-SO3-时与甲苯磺酰氯、在X是CH3SO3-时与甲磺酰氯、在X是CF3SO3-时与三氟甲磺酰氯或在X是苯基-SO3-时与苯磺酰氯并且在碱的存在下反应，特别地其中所述碱是有机碱或碱性碱金属盐，更特别地其中所述碱是含氮杂环、叔胺或碱性碱金属盐，最特别地其中所述碱是叔胺；
-在X是Cl时与POCl3反应；
-在X是Br时与POBr3反应；或者
-在X是I时与Ph3PI2或POCl3随后与NaI或CuI反应。
8.一种用于制备式(IV)的化合物的方法
所述方法包括使式(V)的化合物
与丙二酸二叔丁酯反应。
9.一种用于制备式(IV)的化合物的方法
所述方法包括：
a)将式(VI)的化合物
还原为式(V)的化合物
b)使式(V)的化合物与丙二酸二叔丁酯反应以获得式(IV)的化合物。
10.一种用于制备式(IV)的化合物的方法
所述方法包括：
a)使式(VI)的化合物
与过渡金属氢化催化剂反应以获得式(V)的化合物
b)使式(V)的化合物与丙二酸二叔丁酯反应以获得式(IV)的化合物。
11.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，所述方法包括在二甲苯、二氯苯、甲苯或苯甲醚、特别是苯甲醚的存在下进行式(V)的化合物与丙二酸二叔丁酯的反应。
12.根据权利要求11至12中任一项所述的方法，其中所述过渡金属氢化催化剂是雷尼催化剂(例如Ra-Ni、Ra-Co)、Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3、Pt-V/C或Pt/C或其组合，特别是Pt-V/C，更特别是活性炭上的Pt 1％和V 2％。
13.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中步骤a)和b)是套叠在一起的。
14.一种用于制备式(VI)的化合物的方法
其包括使式(VII)的化合物
与式(VIII)的化合物
或其盐(特别是草酸盐)反应，更特别地其中所述式(VIII)的化合物的盐是4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯草酸盐。
15.式(II)的化合物：
16.式(III)的化合物：
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如Cl、Br或I)。
17.式(IV)的化合物：
18.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，所述方法还包括：
通过在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下，
使式(III)的化合物
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如Cl、Br或I)，
与式(III’)、(IIIa’)或(IIIb’)的化合物反应，特别是与式(III’)的化合物反应
来制备式(II)的化合物
19.根据权利要求18所述的方法，其中除所述钯催化剂以外还存在碱，特别地其中所述碱是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、KOAc或KOtBu，更特别地其中所述碱是K2CO3。
20.根据权利要求18或19所述的方法，所述方法还包括：
通过使式(IV)的化合物
-在X是pTol-SO3-时与甲苯磺酰氯、在X是CH3SO3-时与甲磺酰氯、在X是CF3SO3-时与三氟甲磺酰氯或在X是苯基-SO3-时与苯磺酰氯并且在碱的存在下反应，特别地其中所述碱是有机碱或碱性碱金属盐，更特别地其中所述碱是含氮杂环、叔胺或碱性碱金属盐，最特别地其中所述碱是叔胺；
-在X是Cl时与POCl3反应；
-在X是Br时与POBr3反应；或者
-在X是I时与Ph3PI2或POCl3随后与NaI或CuI反应，
来制备式(III)的化合物
其中X是烷基或芳基磺酸根(诸如pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-)、氟化的烷基或芳基磺酸根(诸如CF3SO3-、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如Cl、Br或I)。
21.根据权利要求20所述的方法，所述方法还包括：
通过使式(V)的化合物
与丙二酸二叔丁酯反应，
来制备式(IV)的化合物
22.如上所述的发明。
CN202310782790.2A 2017-09-22 2018-09-19 制备2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法 Pending CN116813648A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17192711.4 2017-09-22
EP17192711 2017-09-22
PCT/EP2018/075282 WO2019057740A1 (en) 2017-09-22 2018-09-19 PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7- (4,7-DIAZASPIRO [2.5] OCTAN-7-YL) -2- (2,8-DIMETHYLIMIDAZO [1,2-B] PYRIDAZIN-6-YL) PYRIDO [1,2-DERIVATIVES] ] pyrimidin-4-ONE
CN201880060969.4A CN111132981B (zh) 2017-09-22 2018-09-19 制备吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880060969.4A Division CN111132981B (zh) 2017-09-22 2018-09-19 制备吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116813648A true CN116813648A (zh) 2023-09-29

Family

ID=59955477

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880060969.4A Active CN111132981B (zh) 2017-09-22 2018-09-19 制备吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法
CN202310782790.2A Pending CN116813648A (zh) 2017-09-22 2018-09-19 制备2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880060969.4A Active CN111132981B (zh) 2017-09-22 2018-09-19 制备吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法

Country Status (13)

Country Link
US (3) US11390632B2 (zh)
EP (2) EP4663641A2 (zh)
JP (2) JP7075484B2 (zh)
KR (2) KR20200058468A (zh)
CN (2) CN111132981B (zh)
AR (1) AR112828A1 (zh)
AU (1) AU2018337597B2 (zh)
CA (1) CA3075968C (zh)
IL (1) IL273268B2 (zh)
MX (1) MX2020002711A (zh)
SG (1) SG11202002610TA (zh)
TW (1) TWI812646B (zh)
WO (1) WO2019057740A1 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020002711A (es) * 2017-09-22 2020-07-20 Hoffmann La Roche Proceso para preparacion de 7-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)-2-( 2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4- ona.
TWI861018B (zh) * 2018-10-19 2024-11-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物之新型式、及調配物及製備方法
EP4004003A1 (en) 2019-07-31 2022-06-01 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of risdiplam and process for preparation thereof
WO2022048675A1 (zh) * 2020-09-07 2022-03-10 苏州科睿思制药有限公司 Risdiplam晶型及其制备方法和用途
WO2022162107A1 (en) 2021-02-01 2022-08-04 Sandoz Ag Crystalline form of risdiplam
JP2024510487A (ja) 2021-03-17 2024-03-07 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規なチアジアゾロピリミドン誘導体
CA3212341A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag New thiazolopyrimidinone derivatives
AU2022237836B2 (en) * 2021-03-18 2024-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing risdiplam
KR20240158251A (ko) 2022-03-10 2024-11-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체
WO2024003798A1 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. A novel process for the preparation of 7 (4, 7- diazaspiro [2.5] octan-7-yl)-2-(2,8 dimethylimidazo[1,2-b] pyrid azin-6- yl) pyrido-4h-[1,2-a] pyrimidin-4-one with novel intermediates
WO2024069646A1 (en) * 2022-09-26 2024-04-04 Natco Pharma Limited Improved process for the preparation of risdiplam and its intermediates
CN120530115A (zh) * 2023-01-21 2025-08-22 哈曼菲诺化学有限公司 利司扑兰的制备方法、新型中间体及其制备方法
WO2024218207A1 (en) 2023-04-20 2024-10-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Thieno[3,2-b]pyridine derivatives
WO2024236590A1 (en) * 2023-05-13 2024-11-21 Harman Finochem Limited Novel crystalline form of risdiplam and process for preparation thereof
CN117050096A (zh) * 2023-07-17 2023-11-14 杭州诺澳生物医药科技有限公司 一种利司扑兰的制备方法
CN116947865B (zh) * 2023-08-11 2025-06-13 扬州联澳生物医药有限公司 一种利司扑兰中间体的合成方法和利司扑兰中间体
WO2025057179A1 (en) * 2023-09-12 2025-03-20 Harman Finochem Limited A process for purification of risdiplam

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE47689E1 (en) 2011-12-30 2019-11-05 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
EA037123B1 (ru) 2012-02-10 2021-02-09 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии
US10882868B2 (en) 2014-05-15 2021-01-05 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
RS59718B1 (sr) 2014-05-15 2020-01-31 Hoffmann La Roche Jedinjenja za lečenje spinalne mišićne atrofije
CN105111201B (zh) * 2014-10-16 2017-01-11 上海页岩科技有限公司 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物
AR106652A1 (es) * 2015-11-12 2018-02-07 Hoffmann La Roche Compuestos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica
BR112018009281B1 (pt) * 2015-11-12 2023-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Composições para tratar atrofia muscular espinhal e seu uso
MX2020002711A (es) * 2017-09-22 2020-07-20 Hoffmann La Roche Proceso para preparacion de 7-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)-2-( 2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4- ona.

Also Published As

Publication number Publication date
US12122791B2 (en) 2024-10-22
EP3684766B1 (en) 2025-10-29
AR112828A1 (es) 2019-12-18
IL273268B1 (en) 2023-01-01
IL273268B2 (en) 2023-05-01
EP4663641A2 (en) 2025-12-17
MX2020002711A (es) 2020-07-20
CA3075968A1 (en) 2019-03-28
US20220324881A1 (en) 2022-10-13
JP2022107003A (ja) 2022-07-20
SG11202002610TA (en) 2020-04-29
CN111132981B (zh) 2023-10-31
JP2020534330A (ja) 2020-11-26
US20200216472A1 (en) 2020-07-09
JP7075484B2 (ja) 2022-05-25
CA3075968C (en) 2023-04-04
AU2018337597B2 (en) 2021-03-25
BR112020005549A2 (pt) 2020-10-06
KR102691657B1 (ko) 2024-08-05
EP3684766C0 (en) 2025-10-29
CN111132981A (zh) 2020-05-08
TW201920205A (zh) 2019-06-01
KR20230020580A (ko) 2023-02-10
US11390632B2 (en) 2022-07-19
EP3684766A1 (en) 2020-07-29
AU2018337597A1 (en) 2020-03-26
US20250084102A1 (en) 2025-03-13
WO2019057740A1 (en) 2019-03-28
IL273268A (en) 2020-04-30
JP7398510B2 (ja) 2023-12-14
KR20200058468A (ko) 2020-05-27
TWI812646B (zh) 2023-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111132981B (zh) 制备吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法
US12325707B2 (en) Process for preparing enantiomerically enriched JAK inhibitors
US7115744B2 (en) Method for producing 8-methoxy-quinolinecarboxylic acids
JP2022513934A (ja) 置換複素環縮合γ－カルボリンの合成
CN120247907A (zh) Iap拮抗剂化合物和中间体及其合成方法
WO2006126718A1 (ja) ピラゾロピリミジン誘導体
CN111087394A (zh) 一种2,9位取代的4-卤代-1,10-邻菲啰啉的合成方法
US12319686B2 (en) Process for the preparation of tetrahydropyridopyrimidines
WO2020134212A1 (zh) 常山酮及其中间体的合成方法
HK40027184A (zh) 制备吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法
HK40027184B (zh) 制备吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法
CN101151256B (zh) 二苯并*庚因衍生物的制造方法
BR112020005549B1 (pt) Processo para a preparação de derivados de 7-(4,7-diazaespiro[2.5] octan-7-il)-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
BR122024020032B1 (pt) Processo para a preparação de derivados de 7-(4,7- diazaespiro[2.5] octan-7-il)-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona e compostos intermediários
CN107253903B (zh) 制备一种能够结合s1p受体化合物及其中间体的方法
BR122024020032A2 (pt) Processo para a preparação de derivados de 7-(4,7-diaza-espiro[2.5] octan-7-il)-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona e compostos intermediários
TW202535866A (zh) 苯并咪唑化合物的製造製程
HK40059558A (zh) 用於制备四氢吡啶并嘧啶的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40092680

Country of ref document: HK