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TW202535866A - 苯并咪唑化合物的製造製程 - Google Patents

苯并咪唑化合物的製造製程

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TW202535866A
TW202535866A TW113141849A TW113141849A TW202535866A TW 202535866 A TW202535866 A TW 202535866A TW 113141849 A TW113141849 A TW 113141849A TW 113141849 A TW113141849 A TW 113141849A TW 202535866 A TW202535866 A TW 202535866A
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TW
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alkyl
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copper
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Application number
TW113141849A
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大見仁
福元豊
Original Assignee
日商拉夸里亞創藥股份有限公司
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

本發明有關一種苯并咪唑衍生物的製造方法、該方法中使用之中間體的製造方法及新穎中間體，該苯并咪唑衍生物可用作醫藥產品，尤其可用作酸分泌抑制劑。

Description

苯并咪唑化合物的製造製程
本發明有關一種苯并咪唑衍生物的製造方法、該方法中使用之中間體的製造方法及新穎中間體，該苯并咪唑衍生物可用作醫藥產品，尤其可用作酸分泌抑制劑。
在6位點具有取代醯胺基之苯并咪唑化合物可用作鉀離子競爭性酸阻斷劑（p-cab）亦即酸相關疾病的治療藥物（專利文獻1及專利文獻2）。
專利文獻1公開了一種由通式（A）表示之化合物，其可用於治療/預防由酸泵抑制活性介導的疾病狀態。 [化學式1] 其中； -A-B-表示-O-CH 2-、-S-CH 2-、-CH 2-O-或-CH 2-S-； X表示氧原子或NH； R 1表示未經取代或被獨立地選自包括羥基和C 1-C 6烷氧基之群組中的1至2個取代基取代之C 1-C 6烷基；R 2及R 3獨立地表示氫原子、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基或雜芳基；R 4、R 5、R 6及R 7獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；且R 8表示氫原子、羥基或C 1-C 6烷氧基。
專利文獻1公開了一種使用苯胺衍生物作為起始物之苯并咪唑衍生物的一般合成法。苯并咪唑衍生物能夠藉由苯并咪唑中間體（BI）與色原醇衍生物的濃縮反應之後如下進行手性分離來製備。 [化學式2]
特戈拉贊（Tegoprazan）為治療酸相關疾病的藥物，以鉀離子競爭性的方式抑制氫離子/鉀離子交換ATPase（H +/K +-ATPase）；亦即鉀離子競爭性酸阻斷劑（p-cab）反應迅速，能夠長時間控制胃液的pH值。
特戈拉贊的化學名稱為（S）-4-（（5,7-二氟𠳭唍-4-基）氧基）-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧基醯胺，化學結構包含在6位點具有取代醯胺基之苯并咪唑結構和手性5,7-二氟𠳭唍-4-氧基結構。 [化學式3]
專利文獻1的實施例1～3中亦公開了使用4-溴-2-硝基-6-（（苯甲基）氧基）苯胺（B）之特戈拉贊的苯并咪唑中間體（BI）的製造方法。 [化學式4]
而且，化合物（B）藉由記載於WO2004/054984（專利文獻8）中的使用市售的苯胺（C）作為起始物之方法來製備。總之，特戈拉贊的苯并咪唑中間體（BI）由市售的苯胺（C）藉由常規方法分九步驟製造。 [化學式5]
近來，一些專利文獻（專利文獻3-7及9）公開了苯并咪唑中間體（BI）亦即特戈拉贊的關鍵中間體的改善的製造方法。專利文獻3公開了一種如下從市售的4-胺苯甲酸（D）獲得特戈拉贊的苯并咪唑中間體（BI）之七步驟製造方法。 [化學式6]
特戈拉贊的合成製程主要包括苯并咪唑中間體（BI）與5,7-二氟𠳭唍-4-醇的濃縮反應和之後進行的去保護反應。特戈拉贊的現有的製造方法所具有的問題為複雜且不環保的製程、長步驟、高成本及低產率製程步驟。
因此，需要提供一種簡單，高產率，安全且環保的特戈拉贊的製備製程，這對於特戈拉贊的工業發展而言非常重要。 [引用文獻列表] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2007/072146 [專利文獻2]WO2016/200148 [專利文獻3]CN115594639 [專利文獻4]WO2015/005615 [專利文獻5]WO2023/128525 [專利文獻6]CN112851646 [專利文獻7]CN114805317 [專利文獻8]WO2004/054984 [專利文獻9]CN116789654 [專利文獻10]CN111303131 [專利文獻11]CN115108994 [專利文獻12]CN116253685
需要一種可用作醫藥產品的苯并咪唑衍生物的經濟有效的短步驟製造方法。再者，期望提供一種用於該方法中的關鍵中間體。 本發明對包括特戈拉贊或其藥學上可接受之鹽之苯并咪唑衍生物的經濟有效的短步驟且環保的製造方法和在該方法中使用之關鍵中間體的改善的製造方法進行了深入研究。 其結果，發現了一種從市售的苯胺衍生物（I）獲得關鍵的苯并咪唑中間體（BI）之新的、改善的三步驟製造方法。再者，發現了重要的新穎中間體（III）和（IV）及其新製造方法。
本發明提供如下內容： [1]一種由通式（IX）表示之化合物或其藥學上可接受之鹽的製備方法，其包括如下步驟： （1）使由通式（I）表示之化合物與由通式（II）表示之化合物進行反應而獲得由通式（III）表示之化合物；較佳為該反應在酸酐、磺醯化劑或氯化劑的存在下進行；更佳為該反應包括將由通式（I）表示之化合物添加到由通式（II）表示之化合物與Tf 2O的混合物中的步驟。 （2）將由通式（III）表示之化合物鹵化以獲得由通式（IV）表示之化合物； （3）將由通式（IV）表示之化合物環化以獲得由通式（V）表示之化合物；較佳為環化在配體和金屬催化劑的存在下進行；更佳為金屬催化劑為銅催化劑；及 （4）使由通式（V）表示之化合物與由通式（VI）表示之化合物進行反應來獲得由通式（VII）表示之化合物； 其中，R 1為-N（C 1-6烷基）（C 1-6烷基），其中2個（C 1-6烷基）可以形成4～6元雜環基、-O-C 1-6烷基或羥基；R 2為C 1-6烷基；R 3及R 4獨立地為C 1-6烷基或鹵素；且Prot.為保護基。 [化學式7] [化學式8] [化學式9] [化學式10] [化學式11] [化學式12] [化學式13] [化學式14]
[2]一種由通式（III）表示之化合物或其鹽的製備方法，其包括使由通式（I）表示之化合物與由通式（II）表示之化合物進行反應來獲得由通式（III）表示之化合物或其鹽之步驟， 其中，R 1及R 2如[1]所規定；且Prot.為保護基， [化學式15]
[3]一種由通式（IV）表示之化合物或其鹽的製備方法，其包括將由通式（III）表示之化合物鹵化以獲得由通式（IV）表示之化合物之步驟， 其中，R 1及R 2如[1]所規定；且Prot.為保護基， [化學式16]
[4]一種由通式（V）表示之化合物或其鹽的製備方法，其包括將由通式（IV）表示之化合物環化以獲得由通式（V）表示之化合物之步驟， 其中，R 1及R 2如[1]所規定；且Prot.為保護基， [化學式17]
[5]一種由通式（IX）表示之化合物或其藥學上可接受之鹽的製備方法，其包括以下1個或2個步驟： （1）使由通式（I）表示之化合物與由通式（II）表示之化合物進行反應來獲得由通式（III）表示之化合物之步驟；及 （3）將由通式（IV）表示之化合物環化以獲得由通式（V）表示之化合物； 其中，R 1及R 2如[1]所規定；且Prot.為保護基，
[6]一種由通式（IX）表示之化合物或其藥學上可接受之鹽的製備方法，其包括如下步驟： （1）使由通式（I）表示之化合物與由通式（II）表示之化合物進行反應而獲得由通式（III）表示之化合物；較佳為該反應在酸酐、磺醯化劑或氯化劑的存在下進行；更佳為該反應包括將由通式（I）表示之化合物添加到由通式（II）表示之化合物與Tf 2O的混合物中的步驟。 （2）將由通式（III）表示之化合物鹵化以獲得由通式（IV）表示之化合物； （3a）將由通式（IV）表示之化合物環化以獲得由通式（VIII）表示之化合物；較佳為環化在配體和金屬催化劑的存在下進行；更佳為金屬催化劑為銅催化劑；及 （4a）使由通式（VIII）表示之化合物與由通式（VI）表示之化合物進行反應來獲得由通式（VII）表示之化合物之步驟； 其中，R 1為-N（C 1-6烷基）（C 1-6烷基），其中2個（C 1-6烷基）可以形成4～6元雜環基、-O-C 1-6烷基或羥基；R 2為C 1-6烷基；R 3及R 4獨立地為C 1-6烷基或鹵素；且Prot.為保護基， [化學式18]
[7]一種由通式（VIII）表示之化合物或其鹽的製備方法，其包括將由通式（IV）表示之化合物環化以獲得由通式（VIII）表示之化合物之步驟； 其中，R 1及R 2如[6]所規定；且Prot.為保護基， [化學式19]
[8]一種由通式（IX）表示之化合物或其鹽的製備方法，其包括如下步驟： （3a）將由通式（IV）表示之化合物環化以獲得由通式（VIII）表示之化合物； 其中，R 1為-N（C 1-6烷基）（C 1-6烷基），其中2個（C 1-6烷基）可以形成4～6元雜環基、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基或羥基；R 2為C 1-6烷基；R 3及R 4獨立地為C 1-6烷基或鹵素；且Prot.為保護基， [化學式20] [化學式21]
[9]如[1]至[8]之任一項所述之方法，其中     R 1為-N（甲基） 2，且R 2為甲基，
[10]如[1]至[8]之任一項所述之方法，其中   上述保護基選自包括甲基、三級丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基、2-（三甲基矽基）乙氧基甲基、三苯甲基、二苯甲基、二甲基苯甲基、四氫哌喃基、三級丁氧基羰基、苄氧基羰基、甲磺醯基、4-甲苯磺醯基、乙醯基及苯甲醯基之群組中，
[11]如[1]、[5]、[6]、[8]、[9]及[10]之任一項所述之方法，其中 R 3及 R4為氟，
[12]如[1]至[8]之任一項所述之方法，其中   環化在金屬催化劑和配體的存在下進行，
[13]如[12]所述之方法，其中 上述金屬催化劑為選自包括Cu（0）、乙酸銅（l）、溴化銅（l）、氯化銅（l）、碘化銅（l）、氧化銅（l）、三氟甲磺酸銅（ll）、乙酸銅（ll）、溴化銅（ll）、氯化銅（ll）、碘化銅（ll）、氧化銅（ll）、硫酸銅（ll）、四（乙腈）六氟磷酸銅（I）及乙醯丙酮銅（II）之群組中的一種以上的銅催化劑。
[14]如[12]所述之方法，其中 上述配體為選自包括乙烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺、環己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺、喹啉-8-醇、1,10-啡啉、脯胺酸、草醯二胺衍生物如N1,N2-雙（4-羥基-2,6-二甲苯基）草醯胺、N1,N2-雙（1-萘基甲基）乙二醯胺、N,N′-二苄基草醯胺、N1,N2-雙（2,4,6-三甲氧基苯基）乙二醯胺及N,N′-雙（2-苯基乙基）乙二醯胺、6-羥基甲吡啶醯胺衍生物如N-（2,6-二甲苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2,4,6-三甲氧基苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2-甲基萘-1-基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（萘-1-基）甲吡啶醯胺、N-（[1,1'-聯苯基]-2-基）-6-羥基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2-（三氟甲基）苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（鄰甲苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-苯基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（噻吩-2-基甲基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（萘-1-基甲基）甲吡啶醯胺、N-（2,6-二異丙基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,6-二氟苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,6-二甲氧基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺及6-羥基-N-（4-羥基-2,6-二甲苯基）甲吡啶醯胺、4-羥基喹啉-2-羧基醯胺衍生物如4-羥基-N-苯基喹啉-2-羧基醯胺及N-（2,6-二甲苯基）-4-羥基喹啉-2-羧基醯胺及6-羥基甲吡啶醯肼衍生物如N-（1,3-二甲基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,7-二甲基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺及N-（2,7-二-三級丁基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺之群組中的一種以上。
[15]如[1]、[5]、[6]、[8]、[9]及[10]之任一項所述之方法，其中 上述通式（IX）為由通式（X）表示之（S）-手性化合物， [化學式22]
[16]如[15]所述之方法，其中 由通式（X）表示之上述手性化合物為特戈拉贊；其中R 1為-N（甲基） 2；R 2為甲基；且R 3及R 4為氟，
[17]一種由通式（III）表示之化合物或其幾何異構物、互變異構物或鹽： [化學式23] 其中，R 1為-N（C 1-6烷基）（C 1-6烷基），其中2個（C 1-6烷基）可以形成4～6元雜環基、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基或羥基；R 2為C 1-6烷基；且Prot.為保護基，
[18]一種由通式（IV）表示之化合物其幾何異構物、互變異構物或鹽： [化學式24] 其中，R 1為-N（C 1-6烷基）（C 1-6烷基），其中2個（C 1-6烷基）可以形成4～6元雜環基、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基或羥基；R 2為C 1-6烷基；且Prot.為保護基。
[19]一種由通式（III）表示之化合物、由通式（IV）表示之化合物或其藥學上可接受之鹽作為中間體化合物用於製造由通式（IX）表示之化合物時的用途： [化學式25] [化學式26] [化學式27] 其中，R 1為-N（C 1-6烷基）（C 1-6烷基），其中2個（C 1-6烷基）可以形成4～6元雜環基、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基或羥基；R 2為C 1-6烷基；R 3及R 4獨立地為C 1-6烷基或鹵素；且Prot.為保護基。
[20]一種醫藥組成物，其包含[17]或[18]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載體或賦形劑，
[21]一種醫藥組成物的製備製程，其中 上述製程包括混合[17]或[18]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載體或賦形劑之步驟。 [發明效果]
本發明提供一種苯并咪唑中間體（BI）的製造方法，其包括如下步驟：使由通式（I）表示之化合物與由通式（II）表示之化合物進行反應來獲得由通式（III）表示之化合物、將由通式（III）表示之化合物鹵化以獲得由通式（IV）表示之化合物及將化合物（IV）環化以獲得由通式（V）表示之化合物或由通式（VIII）表示之化合物作為特戈拉贊的關鍵的苯并咪唑中間體（BI）。由通式（V）表示之化合物或由通式（VIII）表示之化合物可如下用於藉由包括去保護步驟之常規方法（專利文獻1及9至12）獲得特戈拉贊。 [化學式28]
驚奇的是，在反應的步驟3中，環化和羥基化反應同時進行。這非常有助於減少製造製程。 因此，本申請公開一種從市售的4-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺獲得苯并咪唑中間體（BI）作為特戈拉贊的關鍵中間體之三步驟合成方法。本發明中的製造步驟比常規方法中的製造步驟短。本發明能夠在特戈拉贊的市售用活性醫藥成分（API）的製造中實現更低的製造成本和更短的製造步驟。
在另一實施形態中，特戈拉贊能夠在作為起始物的苯胺衍生物（XI）中代替醯胺取代基而使用酯取代基來製備。在該製造方法中，亦實現了短步驟製造製程。藉由包括如下去保護步驟之常規合成方法（專利文獻1及9至12），由具有羧酸或酯取代基之苯并咪唑中間體（BI）獲得特戈拉贊。 [化學式29]
本說明書中使用之術語“苯并咪唑中間體（BI）”表示與通式（VI）組合而合成特戈拉贊之作為中間體的苯并咪唑衍生物。
本說明書中使用之術語“互變異構物”表示衍生自單鍵和相鄰雙鍵的互換以及質子的同時轉移之互變異構形態。質子的互變異構物的例子為酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對及烯胺-亞胺對。互變異構形態可以藉由適當的取代而維持平衡或立體固定為一種形態。
本說明書中使用之術語“幾何異構物”表示在碳碳雙鍵、環烷基環或橋聯雙環體系中取向不同的異構物。碳碳雙鍵的各側的原子（H除外）可以為E（碳碳雙鍵的相對側的取代基）或Z（在同一側上取向的取代基）組態。
本說明書中使用之術語“烷基”表示具有1～6個碳原子之直鏈飽和一價烴自由基或具有3～6個碳原子之支鏈飽和一價烴自由基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基（包括所有異構形態）、戊基（包括所有異構形態）等。
本說明書中使用之術語“Hal.”、“鹵素”或“halo”旨在包括氟、氯、溴及碘。
本說明書中使用之術語“烷氧基”表示-O-烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基（包括所有異構形態）等，但並不限於此。
本說明書中所使用之術語“烯基”表示具有至少一個雙鍵之烴自由基，該烯基可以為E-排列或Z-排列，包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等，但并不限於此。
本說明書中所使用之術語“環烷基”表示單環、雙環或三環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片基及金剛烷基等，但並不限於此。
本說明書中所使用之術語“芳基”表示包含碳原子之不飽和或部分飽和的單環或雙環或5～15元環。此類芳基的例子包括苯基、萘基、二氫茚基、茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,2-二氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、環己烯基、環戊烯基、（1S,4S）-雙環[2.2.2]辛-2-烯基及（1R,4S）-雙環[2.2.1]庚-2-烯基等，但並不限於此。
本說明書中所使用之術語“雜芳基”表示可以包含選自O、N及S中的1～4個雜原子之不飽和或部分飽和的單環或雙環的5～15元環，5～10元環為較佳。 此類雜芳基的例子包括苯硫基、噻唑基、異㗁唑基、吡唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、㗁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三𠯤基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并異㗁唑基、咪唑并吡𠯤基、咪唑并嗒𠯤基、咪唑并嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞𠯤基、喹喔啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基及該等的N-氧化物和S-氧化物等，但並不限於此。
本說明書中使用之術語“R a”表示羧酸的保護基。R a可以為不干涉反應之任意基或取代基。該等基可以藉由分別記載於T. W. Greene和G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis（John Wiley & Sons, New York, 2007）中的方法添加或去除。
本說明書中使用之術語“治療”（“treating”或“treatment”）包括防止、限制（restraining）、減緩、停止或逆轉現有症狀（symptom）或病症的進展或嚴重度。本說明書中使用之術語，“預防”（“preventing”或“to prevent”）包括防止、限制（restraining）或抑制（inhibiting）症狀或病症的發生或出現。
本說明書中使用之冠詞（“a”或“an”），只要沒有特別說明，則表明其所指對象的單數和複數形式兩者。
本說明書中使用之術語“鹵化”表示將鹵素原子引入化合物中之化學反應。鹵化根據所涉及的鹵素而被描述為氯化、氟化、溴化、碘化等。鹵化反應可以藉由與鹵素直接反應而產生。這種情況發生在烷烴上，其中，該反應涉及自由基並且要求高溫、紫外線輻射或化學起始劑。
本說明書中使用之術語“環化”表示藉由形成新鍵而由鏈形成環化合物。在本發明中，環化反應和羥基化反應可以在相同時間同時進行，亦可以分步驟進行。
本說明書中使用之術語“羥基化”表示羥基（-OH）向有機化合物的引入。例如，烯烴能夠使用過錳酸鉀或乙酸鉛來羥基化以獲得醇，但並不限定於此。在生物化學中，各種酶能夠引起羥基化。
本說明書中使用之術語“配體”表示向金屬原子或離子提供電子對以形成配位錯合物之離子或分子。從經典配體到最新的高級配體，促進銅催化反應之配體廣為人知（參考：Chem. Rev. 2008, 108, 3054-3131）。用於銅介導反應中的配體的例子包括乙烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺、環己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺、喹啉-8-醇、1,10-啡啉、脯胺酸、草醯二胺衍生物如N1,N2-雙（4-羥基-2,6-二甲苯基）草醯胺、N1,N2-雙（1-萘基甲基）乙二醯胺、N,N′-二苄基草醯胺、N1,N2-雙（2,4,6-三甲氧基苯基）乙二醯胺及N,N′-雙（2-苯基乙基）乙二醯胺、6-羥基甲吡啶醯胺衍生物如N-（2,6-二甲苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2,4,6-三甲氧基苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2-甲基萘-1-基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（萘-1-基）甲吡啶醯胺、N-（[1,1'-聯苯基]-2-基）-6-羥基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2-（三氟甲基）苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（鄰甲苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-苯基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（噻吩-2-基甲基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（萘-1-基甲基）甲吡啶醯胺、N-（2,6-二異丙基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,6-二氟苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,6-二甲氧基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺及6-羥基-N-（4-羥基-2,6-二甲苯基）甲吡啶醯胺、4-羥基喹啉-2-羧基醯胺衍生物如4-羥基-N-苯基喹啉-2-羧基醯胺及N-（2,6-二甲苯基）-4-羥基喹啉-2-羧基醯胺、6-羥基甲吡啶醯肼衍生物如N-（1,3-二甲基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,7-二甲基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺及N-（2,7-二-三級丁基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺等，但並不限於此。（參考：Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1538-1551, Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1690-1750, Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 2732-2742, Angewandte Chemie International Edition, 2024, accepted manuscript, Title:6-Hydroxy Picolinohydrazides Promoted Cu（I）-Catalyzed Hydroxylation Reaction in Water: Machine-Learning Accelerated Ligands Design and Reaction Optimization） 再者，用於鈀介導反應中的配體的例子包括4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基𠮿（Xantphos）、三苯膦、三-三級丁基膦、1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵、三-2-呋喃基膦、三鄰甲苯基膦、三苯胂、2,2'-雙（二苯基膦基）-1,1'-聯萘（BINAP）、2-（二氯己基膦基）聯苯（CyJohnPhos）、2-（二環己基膦基）-2'-（二甲基胺基）聯苯（DavePhos）、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（XPhos）、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯（SPhos）、2-二-三級-丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（tBuXPhos）、2-（二-三級-丁基膦基）聯苯（JohnPhos）等，但並不限於此。
本說明書中使用之術語“草醯二胺衍生物”這一化學物質能夠藉由草酸與胺或苯胺的濃縮反應製備（參考：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1690-1750）。“草醯二胺衍生物”的例子包括N1,N2-雙（4-羥基-2,6-二甲苯基）草醯胺、N1,N2-雙（1-萘基甲基）乙二醯胺、N,N′-二苄基草醯胺、N1,N2-雙（2,4,6-三甲氧基苯基）乙二醯胺及N,N′-雙（2-苯基乙基）乙二醯胺，但並不限於此。
本說明書中使用之術語“6-羥基甲吡啶醯胺衍生物”這一化學物質能夠藉由6-羥基吡啶羧甲與胺或苯胺的濃縮反應製備（參考：Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1538-1551, Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 2732-2742）。“6-羥基甲吡啶醯胺衍生物”的例子包括N-（2,6-二甲基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2,4,6-三甲氧基苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2-甲基萘-1-基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（萘-1-基）甲吡啶醯胺、N-（[1,1'-聯苯基]-2-基）-6-羥基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2-（三氟甲基）苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（鄰甲苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-苯基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（噻吩-2-基甲基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（萘-1-基甲基）甲吡啶醯胺、N-（2,6-二異丙基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,6-二氟苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,6-二甲氧基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺及6-羥基-N-（4-羥基-2,6-二甲基苯基）甲吡啶醯胺，但並不限於此。
本說明書中使用之術語“4-羥基喹啉-2-羧基醯胺衍生物”這一化學物質能夠藉由4-羥基喹啉-2-羧酸與胺或苯胺的濃縮反應製備（參考：Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1538-1551, Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 2732-2742）。“6-羥基甲吡啶醯胺衍生物”的例子包括4-羥基-N-苯基喹啉-2-羧基醯胺及N-（2,6-二甲基苯基）-4-羥基喹啉-2-羧基醯胺，但並不限於此。
本說明書中使用之術語“金屬催化劑”這一化學物質能夠改變化學反應速率。通常，在金屬催化劑中廣泛使用過渡金屬催化劑。“金屬催化劑”的例子包括四（三苯基膦）鈀（0）、雙（三苯基膦）氯化鈀（ll）、銅（0）、乙酸銅（l）、溴化銅（l）、氯化銅（l）、碘化銅（l）、氧化銅（l）、硫酸銅（ll）、三氟甲磺酸銅（ll）、乙酸銅（ll）、溴化銅（ll）、氯化銅（ll）、碘化銅（ll）、氧化銅（ll）、乙醯丙酮銅（II）、乙酸鈀（ll）、氯化鈀（ll）、四（乙腈）六氟磷酸銅（I）、雙（乙腈）二氯化鈀（ll）、雙（二亞苄基丙酮）鈀（0）、三（二亞苄基丙酮）二鈀（0）、[1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]-二氯化鈀（ll）及雙（二-三級丁基（4-二甲基胺基苯基）膦）二氯化鈀（II），但並不限於此。 “金屬催化劑”的量相對於基質為0.001當量～10當量。
本說明書中使用之術語“酸酐”表示醯化劑或磺醯化劑。例如，“酸酐”可以與醯胺反應來產生亞胺酯衍生物或亞胺基衍生物。酸酐的例子包括Tf 2O和Ms 2O，但並不限於此。
本說明書中使用之術語“磺醯化劑”表示磺醯化劑。例如，“磺醯化劑”可以與醯胺反應來產生亞胺酯衍生物或亞胺基衍生物。磺醯化劑的例子包括4-甲苯磺醯氯、甲磺醯氯及苯磺醯氯，但並不限於此。
本說明書中使用之術語“氯化劑”表示將氯原子引入反應物中的試劑。例如，“氯化劑”可以與醯胺反應來產生亞胺醯氯。氯化劑的例子包括草醯氯、PCl 5、POCl 3及SOCl 2，但並不限於此。
本說明書中使用之術語“銅催化劑”例如包括銅（0）、乙酸銅（l）、溴化銅（l）、氯化銅（l）、碘化銅（l）、氧化銅（l）、三氟甲磺酸銅（ll）、乙酸銅（ll）、溴化銅（ll）、氯化銅（ll）、碘化銅（ll）、氧化銅（ll）、硫酸銅（ll）、四（乙腈）六氟磷酸銅（I）及乙醯丙酮銅（II），但並不限於此。 “銅催化劑”的量相對於基質為0.001當量～10當量。
本說明書中使用之術語“鈀催化劑”例如包括四（三苯基膦）鈀（0）、雙（三苯基膦）氯化鈀（ll）、乙酸鈀（ll）、氯化鈀（ll）、雙（乙腈）二氯化鈀（ll）、雙（二亞芐基丙酮）鈀（0）、三（二亞芐基丙酮）二鈀（0）、[1,1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（ll）及雙（二-三級丁基（4-二甲基胺基苯基）膦）二氯化鈀（II），但並不限於此。 “鈀催化劑”的量相對於基質為0.001當量～10當量。
本說明書中使用之術語“脫離基”為從在特定反應中被視為基質的剩餘部分或主要部分的原子中脫離之原子或基（帶電或不帶電）。（參考：IUPAC Gold Book）脫離基的例子包括氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、烷氧基、銨鹽、三烷基銨鹽、吡啶鹽等，但並不限於此。
術語“藥學上可接受之鹽”表示本揭示的化合物的鹽，其適合在合理的醫療判斷範圍內與人類或低等動物的組織接觸使用而不會有不適當的毒性、刺激、過敏反應等，與合理的利益/風險比率相稱，通常為水溶性或油溶性或者是可分散的，有效於該等的預期用途。該術語包括藥學上可接受之酸加成鹽及藥學上可接受之鹼加成鹽。由於本揭示的化合物在游離鹼和鹽型中均有用，因此，實際上使用鹽型相當於使用鹼型。合適的鹽的列表例如可以參考S.M. Berge et al, J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1, pp. 1-19，其全部內容藉由引用併入本說明書中。酸鹽由無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，但並不限於此）；及有機酸（例如琥珀酸、順丁烯二酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸，但並不限於此）形成。
本說明書中使用之術語“鹽”包括藥學上可接受之鹽和非藥學上可接受之鹽。
術語“藥學上可接受之載體或賦形劑”表示可用於製備通常安全無毒且在生物學及其他方面均合乎需求的醫藥組成物之載體或賦形劑，包括獸醫用途和人類醫藥用途均可接受之載體或賦形劑。在說明書及請求項中使用的“藥學上可接受之載體/賦形劑”包括一種以上此類賦形劑。“載體”或“賦形劑”的例子參考了Processes 2021、9（3）、470 or Handbook of Pharmaceutical Excipients:Edition 9（2020, Edited by D.J.Goldfarb等），但並不限於此。
本說明書中使用之術語“Prot.”為“保護基”，包括選擇性地遮蔽化合物中的官能基以使選擇性反應發生在上述化合物的其他部分之非反應性官能基。該等基可以藉由分別記載於T. W. Greene和G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis（John Wiley & Sons, New York, 2007）中的方法添加或去除。 此類保護基的例子包括甲基、三級丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基、2-（三甲基矽基）乙氧基甲基、三苯甲基、二苯甲基、二甲基苯甲基、四氫哌喃基、三級丁氧基羰基、苄氧基羰基、甲磺醯基、4-甲苯磺醯基、乙醯基及苯甲醯基，但並不限於此。 合適的去保護劑包括氫解條件（例如，H 2、Pd/C）或酸解條件（例如，HCl、TFA），但並不限於此。
本說明書中使用之術語“室溫”或“rt”表示包括10℃與30℃之間的溫度，較佳為18～25℃。
本說明書中使用之術語“反應”表示使兩種以上的反應物彼此接觸以產生化學變化或轉變之化學過程。例如，當反應物A與反應物B被允許彼此接觸而產生新的化合物C時，可以說A與B“反應"而產生C。
通式（VI）、（VII）及（IX）的化合物的鹽、溶劑合物、水合物、錯合物、同質異晶物、前驅藥、放射性標誌衍生物、立體異構物及光學異構物均可以包括在“本發明中使用之化合物”範圍內。
本說明書中使用之術語“前驅藥”表示藥理活性很少或沒有的化合物，其在體內代謝並轉化為藥理活性藥物化合物。有關前驅藥的用途之更多資訊可以參考：Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series（T Higuchi and W Stella） and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987（ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association）。
本說明書中使用之術語“動物”，包括哺乳動物受試者或非哺乳動物受試者。適合的哺乳動物受試者的例子可以包括人、囓齒動物、伴生動物、家畜及靈長類動物，但並不限於此。適合的囓齒動物可以包括小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠及天竺鼠，但並不限於此。適合的伴生動物可以包括貓、狗、兔及雪貂，但並不限於此。適合的家畜可以包括馬、山羊、綿羊、豬、牛、美洲駝及羊駝，但並不限於此。適合的靈長類動物可以包括黑猩猩、狐猴、獼猴、狨猿、蜘蛛猴、松鼠猴及綠猴（vervet monkey），但並不限於此。適合的非哺乳動物受試者的例子可以包括鳥類、爬蟲類、兩棲類及魚類，但並不限於此。鳥類的非限制性例子包括雞、火雞、鴨及鵝。較佳哺乳動物受試者為人。
具有非藥學上可接受之相對離子或相關溶劑之鹽和溶劑合物在本發明的範圍內。例如，包括製備本發明的通式（IX）的化合物時的所有中間體的鹽。在一些情況下，中間體的鹽被中和後用於反應，或者直接用於反應。
如本說明書中所使用，在通式（VI）的4位點之碳可以是外消旋的，是R/S組態、R或S組態的混合物。 [化學式30]
如本說明書中所使用，在通式（VII）的𠳭唍基氧基部分的4位點上的碳原子是外消旋的，是R/S組態、R或S組態的混合物。 [化學式31]
如本說明書中所使用，在通式（IX）的𠳭唍基氧基的4位點上的碳原子是外消旋的，是R/S組態、R或S組態的混合物。 [化學式32]
本發明的由通式（I）～（IX）表示之一些化合物中可以存在一個以上的手性碳原子。在該情況下，通式（I）～（IX）的化合物作為立體異構物存在。本發明延伸至所有光學異構物，例如包括鏡像異構物、非鏡像異構物及該等的混合物如外消旋化合物之通式（I）～（IX）的化合物的立體異構形態等。不同的立體異構形態可以藉由常規方法彼此分離或分解，或者可以藉由習知之立體選擇性合成或不對稱合成來獲得任意既定異構物。
由通式（I）～（IX）表示之特定化合物能夠以各種互變異構形態存在，這應理解為本發明包括所有此類互變異構形態和幾何異構物。
本發明還包括同位素標誌化合物，其與本說明書中所述者相同，但實質上，一個以上的原子被原子質量或質量數與自然界中常見的原子質量或質量數不同的原子取代。可與本發明的化合物結合之同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素，例如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 18F、 123I及 125I。包含上述同位素及/或其他原子的其他同位素之由通式（I）～（IX）表示之化合物在本發明的範圍內。本發明的由通式（I）～（IX）表示之同位素標誌化合物如結合有 3H、 14C等放射性同位素之化合物可用於藥物及/或基質組織（substrate tissue）分布分析。由於氚（ 3H）及碳-14（ 14C）的同位素容易製備且容易檢測而尤其較佳。 11C及 18F同位素尤其可用於PET（正電子發射斷層掃描（positron emission tomography））中，而 123I同位素則尤其可用於SPECT（單光子發射電腦斷層掃描（single photon emission computerized tomography））中，該等均可用於腦成像。再者，例如用較重的同位素氘（ 2H）取代時，能夠提供由體內半衰期延長或要求劑量減少等更優異之代謝穩定性帶來之特定治療效果，因此在一些情況下較佳。本發明的由通式（I）～（IX）表示之同位素標誌化合物通常能夠藉由實施以下方案及/或實施例中記載之步驟之後用容易獲得之同位素標誌試劑取代非同位素標誌試劑來製備。
一般合成 通式（I）～（IX）的化合物包括所有幾何異構物和互變異構物。本發明中使用之化合物可以為通式（VI）、（VII）及（IX）的化合物的鹽、溶劑合物、水合物、錯合物、同質異晶物、前驅藥、放射性標誌衍生物、立體異構物及光學異構物。通式（III）和通式（IV）包括雙鍵的互變異構性及E/Z的位置異構物。
（氮-保護基（Prot.）的引入） 該反應在T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 696-926,（2007）中有詳細記載，其揭示內容藉由引用引入本說明書中。以下，例示涉及苄基、烷氧基羰基或芳基磺醯基的保護基之典型反應。 氮-保護基的例子包括：可用於上述反應中的包括氯化苄、溴化苄、4-甲基苯磺醯氯、苯磺醯氯或二碳酸二-三級丁酯之鹵化物或酸酐；其中，較佳為溴化苄、4-甲基苯磺醯氯或二碳酸二-三級丁酯。 合適的溶劑的例子包括：鹵化烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1,2-二氯乙烷；醚如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃及二㗁烷；芳烴如苯、甲苯及硝苯；醯胺如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及六甲基磷三醯胺；腈如乙腈及苯甲腈；亞碸如二甲基亞碸及環丁碸；醇如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、乙二醇及丁醇；或該等混合溶劑。其中，較佳為N,N-二甲基甲醯胺。 該等鹼的例子包括：鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋇；鹼金屬氫化物如氫化鋰、氫化鈉及氫化鉀；鹼金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉及三級丁醇鉀；鹼金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉及碳酸鉀；鹼金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；胺如N-甲基𠰌啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯啶基吡啶、甲吡啶、4-（N,N-二甲基胺基）吡啶、2,6-二（三級丁基）-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、DBN、DABCO及DBU；鹼金屬胺化物如胺基鋰、胺基鈉、胺基鉀、二異丙基胺基鋰、二異丙基胺基鉀、二異丙基胺基鈉、雙（三甲基矽基）胺基鋰、雙（三甲基矽基）胺基鉀或該等的混合鹼。其中，較佳為氫化鈉或三乙胺。
（保護基（Prot.）的去保護） 該反應在T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 696-926,（2007）中有詳細記載，其揭示內容藉由引用引入本說明書中。以下，例示涉及苄基的去保護基之典型反應。 該反應通常且較佳為在溶劑的存在下進行。關於所使用之溶劑的性質，只要對反應或所參與的試劑沒有不利影響且至少在一定程度上溶解試劑，則並沒有特別限制。合適的溶劑的例子包括：醚如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃及二㗁烷；醯胺如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及六甲基磷三醯胺；醇如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及丁醇；羧酸如乙酸或甲酸。在該等溶劑中，較佳為乙酸或四氫呋喃。 該反應在鈀催化劑的存在下，在氫氣中進行。對所使用之鈀催化劑性質沒有特別限制，通常用於此類反應中的任何鈀催化劑均可以在本說明書中使用。此類鈀催化劑的例子包括：鈀金屬、鈀碳、氫氧化鈀。其中，較佳為鈀碳或氫氧化鈀。該反應能夠在各種溫度範圍內進行，精確的反應溫度並非本發明的關鍵。較佳之反應溫度取決於所使用之溶劑及起始物的性質等因素。然而，該反應通常適合在約0℃～約1000℃的溫度下進行。反應所需的時間亦大不同，這取決於諸多因素，尤其是反應溫度和所使用之起始物及溶劑的性質。然而，反應在上述較佳條件下進行時，反應期間通常需要約10分鐘～約24小時。
反應在存在或不存在鹼的條件下進行。同樣地，對所使用之鹼的性質沒有特別限制，通常用於此類反應中的任何鹼均可以在本說明書中使用。該等鹼的例子包括：鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋇；鹼金屬氫化物如氫化鋰、氫化鈉及氫化鉀；鹼金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉及三級丁醇鉀；鹼金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫及碳酸鉀；鹼金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；鹼金屬磷酸鹽如磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉；胺如N-甲基𠰌啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯啶基吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、4-（N,N-二甲基胺基）吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,6-二（三級丁基）-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、DBN、DABCO及DBU；鹼金屬胺化物如胺基鋰、胺基鈉、胺基鉀、二異丙基胺基鋰、二異丙基胺基鉀、二異丙基胺基鈉、雙（三甲基矽基）胺基鋰、雙（三甲基矽基）胺基鉀。其中，較佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉、磷酸三鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶或2,6-二甲吡啶。
反應在存在或不存在溶劑或共溶劑混合物的條件下進行。同樣地，對所使用之溶劑的性質沒有特別限制，通常用於此類反應中的任何溶劑均可以在本說明書中使用。此類溶劑的例子包括：水；乙腈；醇如甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丁醇、4-甲基-2-戊醇、環已醇及乙二醇；醚如二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二㗁烷、四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃；烴如已烷、庚烷、環己烷、苯、甲苯及二甲苯；鹵化烴如二氯甲烷、二氯乙烷及氯仿；酮如丙酮及甲基乙基酮；醯胺如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯啶酮；亞碸如二甲基亞碸及環丁碸；酯如乙酸乙酯；及酸如甲酸、乙酸及三氟乙酸。可與一種以上的溶劑混合之溶劑的較佳例子選自水；乙腈；醇如甲醇、乙醇及丙醇；醚如二乙基醚、三級丁基甲基醚、二㗁烷及四氫呋喃；烴如己烷、庚烷、環己烷、苯、甲苯及二甲苯；鹵化烴如二氯甲烷及氯仿；酮如丙酮及甲基乙基酮；醯胺如二甲基甲醯胺及二甲基乙醯胺；亞碸如二甲亞碸及環丁碸；及酯如乙酸乙酯。通常，溶劑用於基質的溶解和稀釋，但溶劑亦用於萃取、沖洗、管柱層析純化、HPLC及再結晶。
該反應能夠在各種溫度範圍內進行，精確的反應溫度並非本發明的關鍵。較佳之反應溫度取決於所使用之溶劑及起始物的性質等因素。然而，該反應通常適合在約0℃～約200℃的溫度下進行反應所需的時間亦大不同，這取決於諸多因素，尤其是反應溫度和所使用之起始物及溶劑的性質。然而，反應在上述較佳條件下進行時，反應期間通常需要約1分鐘～約72小時。
在本發明中使用之化合物的鹽可以被中和後用於反應，或者直接用於反應。
所有化合物可以藉由接下來的一般方法中描述之步驟或藉由實施例部分中說明的具體方法或者藉由對該等方法的常規變更來製備。本發明不僅包括通式（V）的化合物的一種以上的製備方法，亦包括其中使用的任何新穎中間體。
在以下一般方法中，若沒有特別說明，則描述符（R 1、R 2、Prot.及Hal.）如以上對通式（I）的化合物所定義。在以下一般合成中的起始物均可以為市售品。在以下一般方法中，起始物和合成化合物可以用酸或鹼形成鹽。在起始物形成鹽時，反應亦能夠在過量鹼的存在下進行，或者在反應前用酸或鹼進行中和。
＜方案1＞ [化學式33] 在方案1的步驟-1中，通式（III）的化合物能夠在合適的鹼的存在下、在惰性溶劑中，藉由通式（I）的化合物與通式（II）的化合物和合適的試劑的混合物進行反應來製備。 合適的試劑的例子包括Tf 2O、Ms 2O、MsCl、草醯氯、TsCl、PCl 5、POCl 3及SOCl 2，但並不限於此。 合適的鹼的例子包括三乙胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N-甲基𠰌啉及N,N-二異丙基乙胺，但並不限於此。 合適的溶劑的例子包括如二氯甲烷、THF、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO、MeCN、DMA、NMP及甲苯。 該反應可以在約-20～200℃的溫度下進行，更佳為在約0～40℃的溫度下進行。 通常，反應時間為約30分鐘～48小時，更佳為約1小時～24小時。 通式（I）的化合物、通式（II）的化合物、合適的試劑及合適的鹼的莫耳比為1:0.7:1:1.5～1:3:6:12，但並不限於此。
在方案1的步驟-2中，通式（IV）的化合物能夠藉由通式（III）的化合物的鹵化來製備。鹵化藉由使通式（III）的化合物與鹵化劑在合適的溶劑中進行反應來實施。 鹵化劑的例子包括如N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、N-氯酞醯亞胺、N-溴酞醯亞胺、N-碘酞醯亞胺、N-氯糖精、N-溴糖精、N-碘糖精、1,3-二氯-5,5-二甲基尿囊素、1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素、1,3-二碘-5,5-二甲基尿囊素、二氯異氰尿酸鈉、二溴異三聚氰酸、三氯異三聚氰酸、氯、溴及碘，但並不限於此。 合適的溶劑的例子包括如二氯甲烷、THF、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO、MeCN、DMA、AcOH及NMP，但並不限於此。 該反應可以在約-20～200℃的溫度下進行，更佳為在約0～80℃的溫度下進行。 通常，反應時間為約30分鐘～48小時，更佳為約1小時～24小時。 通式（III）的化合物和鹵化試劑的莫耳比為1:0.5～1:10，但並不限於此。
＜方案2＞ [化學式34] 在方案2中，通式（V）的化合物能夠由通式（IV）的化合物在合適的銅催化劑、合適的配體及合適的鹼的存在下、在惰性溶劑中，藉由環化和羥基化製備。 合適的銅催化劑的例子包括銅（0）、乙酸銅（l）、溴化銅（l）、氯化銅（l）、碘化銅（l）、氧化銅（l）、三氟甲磺酸銅（ll）、乙酸銅（ll）、溴化銅（ll）、氯化銅（ll）、碘化銅（ll）、氧化銅（ll）、硫酸銅（ll）、四（乙腈）六氟磷酸銅（I）及乙醯丙酮銅（II），但並不限於此。 合適的配體的例子包括例如乙烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺、環己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺、喹啉-8-醇、1,10-啡啉、脯胺酸、草醯二胺衍生物如N1,N2-雙（4-羥基-2,6-二甲苯基）草醯胺、N1,N2-雙（1-萘基甲基）乙二醯胺、N,N′-二苄基草醯胺、N1,N2-雙（2,4,6-三甲氧基苯基）乙二醯胺及N,N′-雙（2-苯基乙基）乙二醯胺、6-羥基甲吡啶醯胺衍生物如N-（2,6-二甲苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2,4,6-三甲氧基苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2-甲基萘-1-基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（萘-1-基）甲吡啶醯胺、N-（[1,1'-聯苯基]-2-基）-6-羥基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2-（三氟甲基）苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（鄰甲苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-苯基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（噻吩-2-基甲基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（萘-1-基甲基）甲吡啶醯胺、N-（2,6-二異丙基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,6-二氟苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,6-二甲氧基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺及6-羥基-N-（4-羥基-2,6-二甲苯基）甲吡啶醯胺、4-羥基喹啉-2-羧基醯胺衍生物如4-羥基-N-苯基喹啉-2-羧基醯胺及N-（2,6-二甲苯基）-4-羥基喹啉-2-羧基醯胺及6-羥基甲吡啶醯肼衍生物如N-（1,3-二甲基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,7-二甲基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺及N-（2,7-二-三級丁基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺，但並不限於此。 合適的鹼的例子包括如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋇、磷酸三鉀、碳酸銫、碳酸鉀及碳酸鈉，但並不限於此。 合適的溶劑或共溶劑混合物的例子包括如水、二氯甲烷、THF、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO、環丁碸、MeCN、DMA、NMP及甲苯，但並不限於此。 該反應可以在約-20～200℃的溫度下進行，更佳為在約60～150℃的溫度下進行。通常，反應時間為約30分鐘～48小時，更佳為約3小時～24小時。 通式（IV）的化合物、合適的銅催化劑、合適的配體及合適的鹼的莫耳比為1:0.01:0.01:1～1:5:5:30，但並不限於此。
＜方案3＞ [化學式35] 在方案3中，通式（VIII）的化合物能夠由通式（IV）的化合物在合適的銅催化劑或合適的鈀催化劑、合適的配體及合適的鹼的存在下、在惰性溶劑中，藉由環化製備。 合適的銅催化劑的例子包括銅（0）、乙酸銅（l）、溴化銅（l）、氯化銅（l）、碘化銅（l）、氧化銅（l）、三氟甲磺酸銅（ll）、乙酸銅（ll）、溴化銅（ll）、氯化銅（ll）、碘化銅（ll）、氧化銅（ll）、硫酸銅（ll）、四（乙腈）六氟磷酸銅（I）及乙醯丙酮銅（II），但並不限於此。 合適的鈀催化劑的例子包括四（三苯基膦）鈀（0）、雙（三苯基膦）氯化鈀（ll）、乙酸鈀（ll）、氯化鈀（ll）、雙（乙腈）二氯化鈀（ll）、雙（二亞芐基丙酮）鈀（0）、三（二亞芐基丙酮）二鈀（0）、[1,1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（II）及雙（二-三級丁基（4-二甲基胺基苯基）膦）二氯化鈀（II），但並不限於此。 合適的銅配體的例子包括例如乙烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺、環己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺、喹啉-8-醇、1,10-啡啉、脯胺酸、草醯二胺衍生物如N1,N2-雙（4-羥基-2,6-二甲苯基）草醯胺、N1,N2-雙（1-萘基甲基）乙二醯胺、N,N′-二苄基草醯胺、N1,N2-雙（2,4,6-三甲氧基苯基）乙二醯胺及N,N′-雙（2-苯基乙基）乙二醯胺、6-羥基甲吡啶醯胺衍生物如N-（2,6-二甲苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2,4,6-三甲氧基苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2-甲基萘-1-基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（萘-1-基）甲吡啶醯胺、N-（[1,1'-聯苯基]-2-基）-6-羥基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2-（三氟甲基）苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（鄰甲苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-苯基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（噻吩-2-基甲基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（萘-1-基甲基）甲吡啶醯胺、N-（2,6-二異丙基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,6-二氟苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,6-二甲氧基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺及6-羥基-N-（4-羥基-2,6-二甲苯基）甲吡啶醯胺、4-羥基喹啉-2-羧基醯胺衍生物如4-羥基-N-苯基喹啉-2-羧基醯胺及N-（2,6-二甲苯基）-4-羥基喹啉-2-羧基醯胺及6-羥基甲吡啶醯肼衍生物如N-（1,3-二甲基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,7-二甲基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺及N-（2,7-二-三級丁基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺，但並不限於此。 再者，4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基𠮿（Xantphos）、三苯膦、三-三級丁基膦、1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵、三-2-呋喃基膦、三鄰甲苯基膦、三苯胂、2,2'-雙（二苯基膦基）-1,1'-聯萘（BINAP）、2-（二氯己基膦基）聯苯（CyJohnPhos）、2-（二環己基膦基）-2'-（二甲基胺基）聯苯（DavePhos）、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（XPhos）、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯（SPhos）、2-二-三級-丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（tBuXPhos）及2-（二-三級-丁基膦基）聯苯（JohnPhos）。 合適的鹼的例子包括如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋇、磷酸三鉀、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉及碳酸氫鈉，但並不限於此。 合適的溶劑或共溶劑混合物的例子包括如水、二氯甲烷、THF、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO、MeCN、DMA、NMP及甲苯，但並不限於此。 該反應可以在約-20～200℃的溫度下進行，更佳為在約60～130℃的溫度下進行。通常，反應時間為約30分鐘～48小時，更佳為約3小時～24小時。 通式（IV）的化合物、合適的銅催化劑、合適的配體及合適的鹼的莫耳比為1:0.01:0.01:1～1:5:5:10，但並不限於此。
＜方案4＞ [化學式36] 在方案4中，通式（V）的化合物能夠由通式（VIII）的化合物在合適的銅催化劑、合適的配體及合適的鹼的存在下、在惰性溶劑中，藉由羥基化製備。 合適的銅催化劑的例子包括銅（0）、乙酸銅（l）、溴化銅（l）、氯化銅（l）、碘化銅（l）、氧化銅（l）、三氟甲磺酸銅（ll）、乙酸銅（ll）、溴化銅（ll）、氯化銅（ll）、碘化銅（ll）、氧化銅（ll）、硫酸銅（ll）、四（乙腈）六氟磷酸銅（I）及乙醯丙酮銅（II），但並不限於此。 合適的配體的例子包括例如乙烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺、環己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺、喹啉-8-醇、1,10-啡啉、脯胺酸、草醯二胺衍生物如N1,N2-雙（4-羥基-2,6-二甲苯基）草醯胺、N1,N2-雙（1-萘基甲基）乙二醯胺、N,N′-二苄基草醯胺、N1,N2-雙（2,4,6-三甲氧基苯基）乙二醯胺及N,N′-雙（2-苯基乙基）乙二醯胺、6-羥基甲吡啶醯胺衍生物如N-（2,6-二甲苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2,4,6-三甲氧基苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2-甲基萘-1-基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（萘-1-基）甲吡啶醯胺、N-（[1,1'-聯苯基]-2-基）-6-羥基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2-（三氟甲基）苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（鄰甲苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-苯基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（噻吩-2-基甲基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（萘-1-基甲基）甲吡啶醯胺、N-（2,6-二異丙基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,6-二氟苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,6-二甲氧基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺及6-羥基-N-（4-羥基-2,6-二甲苯基）甲吡啶醯胺、4-羥基喹啉-2-羧基醯胺衍生物如4-羥基-N-苯基喹啉-2-羧基醯胺及N-（2,6-二甲苯基）-4-羥基喹啉-2-羧基醯胺及6-羥基甲吡啶醯肼衍生物如N-（1,3-二甲基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,7-二甲基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺及N-（2,7-二-三級丁基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺，但並不限於此。 合適的鹼的例子包括如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋇、磷酸三鉀、碳酸銫及碳酸鉀，但並不限於此。 合適的溶劑或共溶劑混合物的例子包括如水、二氯甲烷、THF、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO、MeCN、DMA、NMP及甲苯，但並不限於此。 該反應可以在約-20～200℃的溫度下進行，更佳為在約60～130℃的溫度下進行。通常，反應時間為約30分鐘～48小時，更佳為約3小時～24小時。 通式（VIII）的化合物、合適的銅催化劑、合適的配體及合適的鹼的莫耳比為1:0.01:0.01:1～1:5:5:30，但並不限於此。
實施例 在本申請全文中，所使用的縮寫的含義為如下： Ac：乙醯基 Bn：苄基 DABCO：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 DBN：1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯 DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCM：二氯甲烷 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 ESI：電灑離子化法 EtOAc：乙酸乙酯 HPLC：高效液相層析術 LC：液相層析術 LG：脫離基 MeCN：乙腈 MeOH：甲醇 MHz：百萬赫 MS：質譜分析法 Ms：甲磺醯基 Ms 2O：甲磺酸酐 NMR：核磁共振 NMP：N-甲基吡咯啶酮 rt：室溫 tBuOMe：三級丁基甲基醚 TEA：三乙胺 Tf：三氟甲磺醯基 TFA：三氟乙酸 Tf 2O：三氟甲磺酸酐 THF：四氟呋喃 Ts：甲苯磺醯基 UPLC：極致液相層析 UV：紫外線
質譜資料（ESI）藉由配備了QDa質譜儀和ACQUITY PDA偵測儀之Waters ACQUITY UPLC H-Class獲得。NMR資料在沒有特別說明的情況下，藉由400MHz（JNM-ECZ400S，JEOL Ltd.），將氘代氯仿（99.8%D）或二甲基亞碸（99.9%D）用作溶劑，將四甲基矽烷（TMS）作為內標，以百萬分率（ppm）確定，並且各峰具有+/-0.05（ppm）的誤差範圍；所使用之常規縮寫為：s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=寬峰等。化學符號具有其一般含義；M（莫耳/升）、L（升）、mL（毫升）、g（克）、mg（毫克）、mol（莫耳）、mmol（毫莫耳）。
在以下非限定性實施例中對本發明進行說明，其中除非另有說明，所有試劑均為市售品，所有的操作均在室溫或環境溫度亦即在約18～25℃的範圍內進行；藉由LC-MS監測反應，給出的反應時間僅用於說明；藉由至少一種下述技術：質譜分析或NMR來確定所有分離出的化合物的結構和純度。所提供的產率僅用於說明目的。使用Biotage SNAP KP-Sil、Biotage SNAP Isolute NH2進行了管柱層析術。可根據需要將反應中的殘留金屬藉由使用合適的金屬去除劑來去除。藉由以下裝置和條件，使用逆相HPLC進行了化合物的純化。
HPLC： 裝置：Waters MS-trigger AutoPurification（註冊商標）系統 管柱：Waters XBridge C8，19mm×50mm，5μm particle或Waters XBridge C18，19mm×50mm，5μm particle 流動相：（A）0.05%（v/v）氨水溶液，（B）MeCN 流速：20mL/分鐘 梯度：5分鐘內為A/B（95/5）～A/B（5/95） 所製備之各化合物通常按照ChemDraw（version 19.1, PerkinElmer Informatics）命名。
合成部分 使用以下實施例，對本發明進行進一步詳細說明，但這並不限制本發明。 化合物1、化合物2、化合物5及化合物6包括所有幾何異構物和互變異構物。
實施例1（苯并咪唑中間體（BI）：化合物3的合成） 化合物3： 1-苄基-4-羥基-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧基醯胺 [化學式37]
＜步驟-1＞：4-（（1-（苄基胺基）亞乙基）胺基）-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物2）的合成 【化學式38】
在0℃、氮氣氣氛下，向DCM（100mL）中的N-苄基乙醯胺（4.01g，26.9mmol）、吡啶（4.78mL，59.1mmol）溶液添加了Tf 2O（8.34g，29.6mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了2小時。之後，在室溫下，向反應混合物添加了4-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺（4.41g，26.9mmol）、吡啶（4.78mL，59.1mmol）。將該混合物在氮氣氣氛下，在室溫下攪拌了3小時。反應結束後，向混合物添加了飽和碳酸氫鈉水溶液（150mL），將混合物在室溫下攪拌了20分鐘。分離出了有機層。將水層用DCM（50mL）進行了萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮而獲得了作為原油的化合物2（10.1g）。該原油未進行進一步的純化而直接用於下一個步驟。 1H-NMR（400MHz，CDCl 3） delta 7.40-7.26（7H,m）,6.79（2H,d,J=7.8Hz）,4.73（1H,br s）,4.53（2H,d,J=4.1Hz）,3.05（6H,br s）,1.81（3H,s）。 MS（ESI）m/z：296.4（M+H） +。
＜步驟-2＞：4-（N'-苄基乙脒基）-3,5-二溴-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物1）的合成 [化學式39]
在0℃中，向乙腈（80mL）中的4-（（1-（苄基胺基）亞乙基）胺基）-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物2，在實施例1的步驟-1中製備，10.1g的原油，理論上為26.9mmol）溶液添加了N-溴琥珀醯亞胺（10.05g，56.5mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了2小時。反應結束後，對反應混合物進行了濃縮。將殘留固體藉由胺基凝膠管柱層析術純化，用0-50%EtOAc/已烷溶析。將溶劑蒸發之後，在室溫下，向EtOAc（15mL）中的殘留物緩慢添加了庚烷（30mL）。出現了沈澱物。將沈澱物收集並進行真空乾燥以獲得作為固體的化合物1（7.96g，65.3%產率，來源於4-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺）。 1H-NMR（400MHz，CDCl 3） delta 7.59（2H,s）,7.48-7.42（2H,m）,7.37-7.32（2H,m）,7.32-7.25（1H,m）,4.92（1H,br s）,4.66（2H,d,J=4.6Hz）,3.05（6H,br s）,1.75（3H,s）。 MS（ESI）m/z：454.1（M+H） +。
＜步驟-3＞：1-苄基-4-羥基-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧基醯胺（化合物3）的合成 [化學式40]
將DMSO（0.44mL）中的化合物1（200mg，0.441mmol）、N1,N2-雙（4-羥基-2,6-二甲苯基）草醯胺（29mg，0.088mmol，購自Angene或Combi-blocks）、Cu（OAc） 2（16mg，0.088mmol）及4mol/L的LiOH水溶液（0.44mL，1.765mmol）的混合物在密封管中，在110℃中攪拌了13小時。反應結束後，向混合物添加了飽和氯化銨水溶液。將所獲得之混合物用DCM-MeOH進行了萃取（5:1，3mL，3次）。對合併的有機層進行了濃縮。將所獲得之殘留物藉由矽膠管柱層析術純化，用0-5%MeOH/DCM溶析以獲得作為固體的化合物3（51mg，37.4%產率）。 1H-NMR（400MHz，DMSO-d 6） delta 9.99（1H,s）,7.37-7.24（3H,m）,7.12（2H,d,J=7.8Hz）,6.96（1H,s）,6.55（1H,s）,5.45（2H,s）,2.90（6H,br s）,2.52（3H,s）。 MS（ESI）m/z：310.4（M+H） +。
使用作為配體的6-羥基-N-（4-羥基-2,6-二甲基苯基）甲吡啶醯胺之從化合物1向化合物3的替代反應
作為配體的6-羥基-N-（4-羥基-2,6-二甲基苯基）甲吡啶醯胺的製備 在0℃中，向THF（10mL）中的6-羥基吡啶甲酸（2.00g，14.38mmol）、4-胺基-3,5-二甲苯酚（2.07g，15.10mmol）及TEA（4.01mL，28.80mmol）溶液添加了丙基磷酸酐（在EtOAc中為50wt%以上，10.8mL）。將該混合物在室溫下攪拌了2小時。向該混合物添加了2mol/L的NaOH和水（調整為pH4-6）。將該混合物用DCM進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物懸浮於MeOH-水（30mL-40mL）。將該混合物在室溫下攪拌了3天。將沈澱物收集並用 tBuOMe進行了沖洗。對固體進行真空乾燥以獲得作為固體的6-羥基-N-（4-羥基-2,6-二甲基苯基）甲吡啶醯胺（1.02g，27.5%產率）。 1H-NMR（400MHz，DMSO-d 6） delta 11.12（1H,brs）,9.57（1H,s）,9.25（1H,s）,7.72（1H,t,J=7.3Hz）,7.29（1H,s）,6.75（1H,d,J=8.2Hz）,6.51（2H,s）,2.07（6H,s）。 MS（ESI）m/z：259.3（M+H） +。
將DMSO（10mL）中的化合物1（5.00g，11.03mmol）、6-羥基-N-（4-羥基-2,6-二甲基苯基）甲吡啶醯胺（399mg，1.55mmol）、CuI（147mg，0.772mmol）及磷酸三鉀（14.05g，66.2mmol）與水（10mL）的混合物用氮進行了3次脫氣。將該混合物在氮氣氣氛下，在80℃中攪拌了1天。再者，在室溫下，向反應混合物添加了6-羥基-N-（4-羥基-2,6-二甲基苯基）甲吡啶醯胺（285mg，1.10mmol）及CuI（105mg，0.552mmol）。將該混合物在氮氣氣氛下，在80℃中攪拌了7.5小時。反應結束後，將混合物冷卻至室溫並倒入飽和氯化銨水溶液（150mL）。出現了沈澱物。將所獲得之混合物在室溫下攪拌了1天。將沈澱物收集並進行了真空乾燥。將固體（3.80g）懸浮於DCM（38mL）。將混合物藉由使用矽藻土墊過濾，並將濾餅用DCM（100mL）淋洗。對該濾液進行濃縮而獲得棕色固體（3.42g）。將固體（3.42g）懸浮於EtOAc（34mL），並在80℃中攪拌了3小時。冷卻至室溫之後，將固體收集並乾燥而獲得作為固體的化合物3（2.65g，78.0%產率）。 1H-NMR（400MHz，DMSO-d 6） delta 9.94（1H,brs ）,7.38-7.21（3H,m）,7.12（2H,d,J=7.3Hz）,6.96（1H,s）,6.53（1H,s）,5.44（2H,s）,2.90（6H,s）,2.51（3H,s）。 MS（ESI）m/z：310.2（M+H） +。
實施例2（苯并咪唑中間體（BI）：化合物4的合成） 化合物4： 1-苄基-4-溴-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧基醯胺 [化學式41]
將DMSO（0.66mL）中的化合物1（300mg，0.662mmol）、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺（5.8mg，0.066mmol）、CuI（12mg，0.066mmol）及磷酸三鉀（281mg，1.324mmol）的混合物在密封管中，在110℃中攪拌了1天。反應結束後，向混合物添加了10%氨水（3mL）。將所獲得之混合物用EtOAc進行了萃取（3mL，2次）。對合併的有機層進行了濃縮。將所獲得之殘留物藉由矽膠管柱層析術純化，用50% EtOAc/DCM溶析以獲得作為膠狀物的化合物4（205mg，83%產率）。 1H-NMR（400MHz，CDCl 3） delta 7.50（1H,d,J=1.4Hz）,7.35-7.28（4H,m）,7.05-7.01（2H,m）,5.32（2H,s）,3.01（3H,br s）,2.96（3H,br s）,2.64（3H,s）。 MS（ESI）m/z：372.3（M+H） +。
實施例3（苯并咪唑中間體（BI）：化合物7的合成） 化合物7： 1-苄基-4-羥基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸 [化學式42]
＜步驟-1＞：4-（（1-（苄基胺基）亞乙基）胺基）苯甲酸甲酯（化合物6）的合成 [化學式43]
在0℃、氮氣氣氛下，向DCM（30mL）中的N-苄基乙醯胺（1.50g，10.05mmol）、2,6-二甲吡啶（2.34mL，20.11mmol）溶液添加了Tf 2O（3.12g，11.06mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了1小時。之後，在室溫下，向反應混合物添加了4-胺基苯甲酸甲酯（1.67g，11.06mmol）。將該混合物在氮氣氣氛下，在室溫下攪拌了1天。反應結束後，向混合物添加了飽和碳酸氫鈉水溶液並在室溫下攪拌了20分鐘。分離出了有機層。將水層用DCM進行了萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮而獲得了作為原油的化合物6（5.21g）。該原油未進行進一步的純化而直接用於下一個步驟。 MS（ESI）m/z：283.3（M+H） +。
＜步驟-2＞：4-（N'-苄基乙脒基）-3,5-二溴苯甲酸甲酯（化合物5）的合成 [化學式44]
在室溫下，向乙腈（30mL）中的4-（（1-（苄基胺基）亞乙基）胺基）苯甲酸甲酯（化合物6，在實施例3的步驟-1中製備，5.21g的原油,理論上為10.06mmol）溶液添加了N-溴琥珀醯亞胺（7.16g，40.2mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了2小時。反應結束後，對反應混合物進行了濃縮。將殘留固體藉由矽膠管柱層析術純化，用0-15%EtOAc/已烷溶析。將溶劑蒸發之後，將殘留固體懸浮於二異丙基醚。將沈澱物收集並進行真空乾燥以獲得作為固體的化合物5（1.12g，25.3%產率，來源於4-胺基苯甲酸甲酯）。 1H-NMR（400MHz，CDCl 3） delta 8.19（2H,s）,7.45（2H,d,J=7.3Hz）,7.37（2H,t,J=7.3Hz）,7.31（1H,d,J=7.3Hz）,4.66（2H,d,J=4.6Hz）,3.90（3H,s）,2.91（1H,br s）,1.77（3H,br s）。 MS（ESI）m/z：441.1（M+H） +。
＜步驟-3＞：1-苄基-4-羥基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（化合物7）的合成 [化學式45]
將DMSO（0.23mL）中的化合物5（50mg，0.114mmol）、N1,N2-雙（4-羥基-2,6-二甲苯基）草醯胺（7.5mg，0.023mmol）、CuSO 4（3.6mg，0.023mmol）及4mol/L的LiOH水溶液（0.23mL，0.909mmol）的混合物在密封管中，在110℃中攪拌了5小時。反應結束後，向混合物添加了10%檸檬酸水溶液。收集了所出現的沈澱物。將該固體藉由逆相HPLC純化而獲得了作為固體的化合物7（4.1mg，12.8%產率）。 1H-NMR（400MHz，DMSO-d 6） delta 9.99（1H,br s）,7.52（1H,s）,7.38-7.22（3H,m）,7.16（1H,s）,7.09（2H,d,J=7.3Hz）,5.49（2H,s）,2.54（3H,s）。（未觀察到-COOH的質子訊號） MS（ESI）m/z：283.3（M+H） +。
實施例4（化合物3（BI）的等比增大合成） 化合物3： 1-苄基-4-羥基-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧基醯胺 [化學式46]
＜步驟-1＞：4-（（1-（苄基胺基）亞乙基）胺基）-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物2）的合成 [化學式47] 在0℃、氮氣氣氛下，經10分鐘向DCM（200mL）中的N-苄基乙醯胺（18.2g，122mmol）、吡啶（21.7mL，268mmol）溶液添加了Tf 2O（22.0mL，134mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了2小時。之後，在0℃中向反應混合物添加了4-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺（20.0g，122mmol）、吡啶（21.7mL，268mmol）。將該混合物在氮氣氣氛下，在室溫下攪拌了3小時。反應結束後，向混合物添加了飽和碳酸氫鈉水溶液（200mL）並在室溫下攪拌了20分鐘。分離出了有機層。將水層用DCM（50mL）進行了萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮而獲得了作為原油的化合物2（58.7g）。該原油未進行進一步的純化而直接用於下一個步驟。 1H-NMR（400MHz，CDCl 3） delta 7.30-7.26（7H,m）,7.04（2H,t,J=7.8Hz）,4.72（1H,br s）,4.57（2H,br s）,3.11-2.96（6H,m）,2.13（3H,s）。 MS（ESI）m/z：296.4（M+H） +。
＜步驟-2＞：4-（N'-苄基乙脒基）-3,5-二溴-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物1）的合成 [化學式48] 在0℃中，向乙腈（300mL）中的4-（（1-（苄基胺基）亞乙基）胺基）-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物2，在實施例4的步驟-1中製備，58.7g的原油，理論上為122mmol）溶液添加了1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素（36.6g，128mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了2小時。反應結束後，對反應混合物進行了濃縮。向殘留物添加了2mol/L的NaOH水溶液（150mL）和 tBuOMe/EtOAc/MeCN（1:1:1，660mL）。分離出了有機層。將水層用 tBuOMe（110mL）進行了萃取。將合併的有機層用鹽水沖洗（110mL）。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行濃縮而獲得了原油（58.9g）。使原油（58.9g）透過胺基凝膠（Chromatorex：註冊商標）墊（75g，用EtOAc（1250mL）溶析）。對該濾液進行了濃縮。將殘留物溶解於EtOAc（100mL）中。在室溫下，向溶液緩慢添加了庚烷（400mL）。出現了沈澱物。將懸浮液在室溫下攪拌了1天。將沈澱物收集，用庚烷（100mL）中的20%EtOAc沖洗並進行真空乾燥以獲得作為固體的化合物1（42.7g，77.0%產率，來源於4-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺）。 1H-NMR（400MHz，CDCl 3） delta 7.59（2H,s）,7.45（2H,d,J=7.3Hz）,7.36（2H,t,J=7.3Hz）,7.30（1H,d,J=7.3Hz）,4.89（1H,br s）,4.66（2H,d,J=4.6Hz）,3.05（6H,br s）,1.76（3H,s）。 MS（ESI）m/z：454.1（M+H） +。
＜步驟-3＞：1-苄基-4-羥基-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧基醯胺（化合物3）的合成 [化學式49] 將DMSO（80mL）中的化合物1（20.00g，44.1mmol）、N1,N2-雙（4-羥基-2,6-二甲苯基）草醯胺（1.45g，4.41mmol）、CuSO 4（704mg，4.41mmol）及LiOH･H 2O（11.11g，265mmol）與水（20mL）的混合物用氮進行了5次脫氣。將該混合物在氮氣氣氛下，在120℃中攪拌了3小時。反應結束後，向冷卻至室溫的混合物添加了2mol/L的NaOH水溶液（10mL）。將混合物用 tBuOMe進行了清洗（50mL，3次）。將水層倒入飽和氯化銨水溶液（800mL）水（100mL）中。出現了沈澱物。將所獲得之混合物在室溫下攪拌了3天。將沈澱物收集並進行了真空乾燥。將固體（13.17g）懸浮於DCM（86mL）。將混合物藉由使用矽藻土墊過濾，並將濾餅用DCM（100mL）淋洗。對該濾液進行濃縮而獲得棕色固體（11.12g）。將固體（11.12g）懸浮於EtOAc（111mL），並在80℃中攪拌了2小時。冷卻至室溫之後，將固體收集並乾燥而獲得作為固體的化合物3（8.01g，58.7%產率）。 1H-NMR（400MHz，DMSO-d 6） delta 9.94（1H,brs ）,7.38-7.20（3H,m）,7.12（2H,d,J=6.9Hz）,7.01（1H,brs）,6.50（1H,brs）,5.46（2H,s）,2.90（6H,s）,2.50（3H,s）。 MS（ESI）m/z：310.2（M+H） +。
本申請中引用之所有出版物，包括但不限於公告專利、專利申請及期刊論文，將該等分別藉由參閱整體引入本說明書中。以上，參閱公開之實施態樣說明了本發明，但本領域技術人員應容易理解，詳細說明的具體實施形態僅用於例示本發明。應理解，在不脫離本發明的主旨的情況下，可以進行各種變更。因此，本發明僅受下述申請專利範圍的限制。 [產業上之可利用性]
本發明有關一種苯并咪唑衍生物的製造方法、該方法中使用之中間體的製造方法及新穎中間體，該苯并咪唑衍生物可用作醫藥產品，尤其可用作酸分泌抑制劑。尤其，本發明有關一種特戈拉贊的製造方法。
圖1係表示化合物1的 1H NMR光譜。 圖2係表示化合物2的 1H NMR光譜。 圖3係表示化合物3的 1H NMR光譜。 圖4係表示化合物4的 1H NMR光譜。 圖5係表示化合物5的 1H NMR光譜。 圖6係表示化合物7的 1H NMR光譜。

Claims (21)

  1. 一種由通式（IX）表示之化合物或其藥學上可接受之鹽的製備方法，其包括如下步驟： （1）使由通式（I）表示之化合物與由通式（II）表示之化合物進行反應來獲得由通式（III）表示之化合物之步驟； （2）將由通式（III）表示之化合物鹵化以獲得由通式（IV）表示之化合物； （3）將由通式（IV）表示之化合物環化以獲得由通式（V）表示之化合物；及 （4）使由通式（V）表示之化合物與由通式（VI）表示之化合物進行反應來獲得由通式（VII）表示之化合物； 其中，R 1為-N（C 1-6烷基）（C 1-6烷基），其中2個（C 1-6烷基）可以形成4～6元雜環基、-O-C 1-6烷基或羥基；R 2為C 1-6烷基；R 3及R 4獨立地為C 1-6烷基或鹵素；且Prot.為保護基， [化學式1] [化學式2] [化學式3] [化學式4] [化學式5] [化學式6] [化學式7] [化學式8] 。
  2. 一種由通式（III）表示之化合物或其鹽的製備方法，其包括使由通式（I）表示之化合物與由通式（II）表示之化合物進行反應來獲得由通式（III）表示之化合物或其鹽之步驟， 其中，R 1及R 2如請求項1所規定；且Prot.為保護基， [化學式9] 。
  3. 一種由通式（IV）表示之化合物或其鹽的製備方法其包括將由通式（III）表示之化合物鹵化以獲得由通式（IV）表示之化合物之步驟， 其中，R 1及R 2如請求項1所規定；且Prot.為保護基， [化學式10] 。
  4. 一種由通式（V）表示之化合物或其鹽的製備方法，其包括將由通式（IV）表示之化合物環化以獲得由通式（V）表示之化合物之步驟， 其中，R 1及R 2如請求項1所規定；且Prot.為保護基， [化學式11] 。
  5. 一種由通式（IX）表示之化合物或其藥學上可接受之鹽的製備方法，其包括以下1個或2個步驟： （1）使由通式（I）表示之化合物與由通式（II）表示之化合物進行反應來獲得由通式（III）表示之化合物之步驟；及 （3）將由通式（IV）表示之化合物環化以獲得由通式（V）表示之化合物； 其中，R 1及R 2如請求項1所規定；且Prot.為保護基。
  6. 一種由通式（IX）表示之化合物或其藥學上可接受之鹽的製備方法，其包括如下步驟： （1）使由通式（I）表示之化合物與由通式（II）表示之化合物進行反應來獲得由通式（III）表示之化合物之步驟； （2）將由通式（III）表示之化合物鹵化以獲得由通式（IV）表示之化合物； （3a）將由通式（IV）表示之化合物環化以獲得由通式（VIII）表示之化合物；及 （4a）使由通式（VIII）表示之化合物與由通式（VI）表示之化合物進行反應來獲得由通式（VII）表示之化合物之步驟； 其中，R 1為-N（C 1-6烷基）（C 1-6烷基），其中2個（C 1-6烷基）可以形成4～6元雜環基、-O-C 1-6烷基或羥基；R 2為C 1-6烷基；R 3及R 4獨立地為C 1-6烷基或鹵素；且Prot.為保護基， [化學式12] 。
  7. 一種由通式（VIII）表示之化合物或其鹽的製備方法，其包括將由通式（IV）表示之化合物環化以獲得由通式（VIII）表示之化合物之步驟； 其中，R 1及R 2如請求項6所規定；且Prot.為保護基， [化學式13] 。
  8. 一種由通式（IX）表示之化合物或其鹽的製備方法，其包括如下步驟： （3a）將由通式（IV）表示之化合物環化以獲得由通式（VIII）表示之化合物； 其中，R 1為-N（C 1-6烷基）（C 1-6烷基），其中2個（C 1-6烷基）可以形成4～6元雜環基、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基或羥基；R 2為C 1-6烷基；R 3及R 4獨立地為C 1-6烷基或鹵素；且Prot.為保護基， [化學式14] [化學式15] 。
  9. 如請求項1至請求項8之任一項所述之方法，其中 R 1為-N（甲基） 2且R 2為甲基。
  10. 如請求項1至請求項8之任一項所述之方法，其中 前述保護基選自包括甲基、三級丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基、2-（三甲基矽基）乙氧基甲基、三苯甲基、二苯甲基、二甲基苯甲基、四氫哌喃基、三級丁氧基羰基、苄氧基羰基、甲磺醯基、4-甲苯磺醯基、乙醯基及苯甲醯基之群組中。
  11. 如請求項1、請求項5、請求項6、請求項8、請求項9及請求項10之任一項所述之方法，其中 R 3及R 4為氟。
  12. 如請求項1至請求項8之任一項所述之方法，其中 環化在金屬催化劑和配體的存在下進行。
  13. 如請求項12所述之方法，其中 前述金屬催化劑為選自包括Cu（0）、乙酸銅（l）、溴化銅（l）、氯化銅（l）、碘化銅（l）、氧化銅（l）、三氟甲磺酸銅（ll）、乙酸銅（ll）、溴化銅（ll）、氯化銅（ll）、碘化銅（ll）、氧化銅（ll）、硫酸銅（ll）、四（乙腈）六氟磷酸銅（I）及乙醯丙酮銅（II）之群組中的一種以上的銅催化劑。
  14. 如請求項12所述之方法，其中 前述配體為選自包括乙烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺、環己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺、喹啉-8-醇、1,10-啡啉、脯胺酸、草醯二胺衍生物如N1,N2-雙（4-羥基-2,6-二甲苯基）草醯胺、N1,N2-雙（1-萘基甲基）乙二醯胺、N,N′-二苄基草醯胺、N1,N2-雙（2,4,6-三甲氧基苯基）乙二醯胺及N,N′-雙（2-苯基乙基）乙二醯胺、6-羥基甲吡啶醯胺衍生物如N-（2,6-二甲苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2,4,6-三甲氧基苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2-甲基萘-1-基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（萘-1-基）甲吡啶醯胺、N-（[1,1'-聯苯基]-2-基）-6-羥基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（2-（三氟甲基）苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（鄰甲苯基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-苯基甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（噻吩-2-基甲基）甲吡啶醯胺、6-羥基-N-（萘-1-基甲基）甲吡啶醯胺、N-（2,6-二異丙基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,6-二氟苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,6-二甲氧基苯基）-6-羥基甲吡啶醯胺及6-羥基-N-（4-羥基-2,6-二甲苯基）甲吡啶醯胺、4-羥基喹啉-2-羧基醯胺衍生物如4-羥基-N-苯基喹啉-2-羧基醯胺及N-（2,6-二甲苯基）-4-羥基喹啉-2-羧基醯胺及6-羥基甲吡啶醯肼衍生物如N-（1,3-二甲基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺、N-（2,7-二甲基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺及N-（2,7-二-三級丁基-9H-咔唑-9-基）-6-羥基甲吡啶醯胺之群組中的一種以上。
  15. 如請求項1、請求項5、請求項6、請求項8、請求項9及請求項10之任一項所述之方法，其中 前述通式（IX）為由通式（X）表示之（S）-手性化合物， [化學式16] 。
  16. 如請求項15所述之方法，其中 由通式（X）表示之前述手性化合物為特戈拉贊；其中R 1為-N（甲基） 2；R 2為甲基；且R 3及R 4為氟。
  17. 一種由通式（III）表示之化合物或其幾何異構物、互變異構物或鹽： [化學式17] 其中，R 1為-N（C 1-6烷基）（C 1-6烷基），其中2個（C 1-6烷基）可以形成4～6元雜環基、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基或羥基；R 2為C 1-6烷基；且Prot.為保護基。
  18. 一種由通式（IV）表示之化合物其幾何異構物、互變異構物或鹽： [化學式18] 其中，R 1為-N（C 1-6烷基）（C 1-6烷基），其中2個（C 1-6烷基）可以形成4～6元雜環基、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基或羥基；R 2為C 1-6烷基；且Prot.為保護基。
  19. 一種由通式（III）表示之化合物、由通式（IV）表示之化合物或其藥學上可接受之鹽作為中間體化合物用於製造由通式（IX）表示之化合物時的用途： [化學式19] [化學式20] [化學式21] 其中，R 1為-N（C 1-6烷基）（C 1-6烷基），其中2個（C 1-6烷基）可以形成4～6元雜環基、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基或羥基；R 2為C 1-6烷基；R 3及R 4獨立地為C 1-6烷基或鹵素；且Prot.為保護基。
  20. 一種醫藥組成物，其包含請求項17或請求項18所述之化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載體或賦形劑。
  21. 一種醫藥組成物的製備製程，其中   前述製程包括混合請求項17或請求項18所述之化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載體或賦形劑之步驟。
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