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CN116568675A - 作为cxcr4调节剂的环状异硫脲衍生物 - Google Patents

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CN116568675A
CN116568675A CN202180079031.9A CN202180079031A CN116568675A CN 116568675 A CN116568675 A CN 116568675A CN 202180079031 A CN202180079031 A CN 202180079031A CN 116568675 A CN116568675 A CN 116568675A
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A·巴雷
J·卡苏
S·迈尔
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Western Dais Paris, University of
Elmiu Treatment Co
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Abstract

本发明提供新的式(I)化合物和含有这些化合物的药物组合物。式(I)化合物可作为特异性靶向CXCR4次要口袋的CXCR4调节剂，并且进一步发现其可抑制免疫细胞中炎性细胞因子的产生，这使得这些化合物对于治疗应用，特别是用于治疗或预防炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或干扰素病，例如系统性红斑狼疮、皮肌炎或类风湿性关节炎，具有高度优势。

Description

作为CXCR4调节剂的环状异硫脲衍生物
本发明提供新的式(I)化合物和含有这些化合物的药物组合物。式(I)化合物可作为CXCR4调节剂，特异性靶向CXCR4次要(minor)口袋，并且进一步发现其可抑制免疫细胞中炎性细胞因子的产生，这使得所述化合物就用于治疗，特别是用于治疗或预防炎性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或干扰素病(interferonopathy)，例如系统性红斑狼疮、皮肌炎或类风湿性关节炎而言，具有高度优势。
免疫系统紊乱是许多疾病的基础，所述疾病可分为两类：影响先天免疫系统的自身炎症性疾病和涉及自适应免疫系统的自身免疫性疾病。在所述两种情况下，免疫系统攻击生物体的正常成分，认为它们是外来的。这会致病，并在特定器官(例如胰腺的1型糖尿病或脑部的多发性硬化)或全身(例如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮，SLE)引起病变。所述疾病长期发展，有复发和缓解阶段。在所述功能障碍的根源上，自我耐受机制的失败是由多种遗传、激素和环境因素引起的，而目前仍有很大的误解。
一些自身免疫性疾病是罕见的，影响少于五千分之一的个体。但总的来说，它们是常见的，主要影响女性，并且总体流行率大约为5％至10％。例如，类风湿性关节炎是最常见的疾病之一，据估计在法国的患病率是：每100 000名妇女中，有1000-4000人患有类风湿性关节炎(男性的患病率少4倍)。
细胞因子是参与细胞信号传导的小蛋白质，协调免疫反应。因此，靶向细胞因子已成为治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病，以及慢性病毒感染和炎症性疾病(例如败血症)的一种真正的治疗选择。
干扰素病
I型干扰素(IFN-I)是关键的免疫反应介质，并且在人类中由13种IFN-α亚型以及IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω组成。I型IFNs通过共同受体(IFNAR)发出信号，该受体广泛表达并由两种跨膜蛋白IFNAR1和IFNAR2形成。IFNAR结合导致细胞质激酶JAK1和TYK2的激活，从而形成转录因子复合物ISGF3。该复合物移位至细胞核，以促进IFN刺激基因(ISG)的转录。I型干扰素具有抗增殖和免疫调节作用，并且对控制病毒感染和传播至关重要。然而，IFN-I的持续过量产生可能对宿主有害。IFN-I的负面影响通过一类统称为1型干扰素病的疾病得到很好的说明(Gitiaux C等人，Arthritis Rheumatol，2018，70，134-145；Melki I等人，J Allergy Clin Immunol，2017，140，543-552e545；Rice GI等人，J Clin Immunol，2017，37，123-132；Rodero MP等人，J Exp Med，2017，214，1547-1555；Rodero MP等人，NatCommun，2017，8，2176)，所述疾病包括罕见的单基因疾病和复杂的自身炎症/自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮(SLE)。
I型干扰素引发的自身炎症和自身免疫
I型干扰素病包含越来越多的由遗传决定的疾病，所述疾病主要由先天免疫系统的紊乱引起。术语I型干扰素病的提出是认识到I型IFN的异常上调是这组新疾病的一个统一表型(Crow YJ，Curr Opin Immunol，2015，32，7-12)。尽管存在显著的表型异质性，I型干扰素病通常以系统性自身炎症和不同程度的自身免疫或免疫缺陷为特征。根据目前确定的分子缺陷，致病性I型IFN反应可由下述因素引起，即(a)内源性核酸的异常积累或异常化学修饰，(b)核酸传感器或I型IFN信号通路下游成分的敏感性增强或配体非依赖性激活，(c)核酸诱导的I型IFN信号的负调控受损，或(d)与核酸感应无关的调节I型IFN反应途径中的缺陷(Lee-Kirsch MA，Annu Rev Med，2017，68，297-315)。
I型干扰素病包括例如Aicardi-Goutières综合征(AGS)、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病(RVCL)、家族性冻疮性狼疮(CHBL)、系统性红斑狼疮(SLE)、幼年发病的STING-相关性血管病(SAVI)、辛-梅二氏综合征(Singleton-Merten syndrome，SGMRT)、脊椎软骨发育不良(SPENCD)、ISG15缺乏、蛋白酶体-相关的自身炎症综合征和腺苷脱氨酶2缺乏。
通过观察到I型IFNAR基因敲除小鼠狼疮模型的疾病活动性降低，促进了旨在抑制自身免疫性疾病中I型IFN产生的疗法的发展。虽然已经检测到SLE中IFN的上调很长时间了，但是抗IFN疗法发展非常缓慢(Felten R等人，Autoimmunity reviews，2018，17，781-790)。这不仅是由于没有有效的阻断干扰素的方法，而且由于抗干扰素疗法导致感染或肿瘤的高风险(Crow MK，Rheumatic diseases clinics of North America，2010，36，173-186)。存在下调SLE的IFN通路的可能方法，但是对于这一弱势群体患者来说，用于降低感染性疾病发生频率和严重程度增加的风险的更个人化的调节I型IFN系统的方法将是一个重大的治疗飞跃。目前，一些临床试验正在进行中。鉴于有希望的结果，IFN-α单克隆抗体西法木单抗(sifalimumab)的疗效目前正在II期临床试验中进行研究。根据初步结果，与安慰剂组相比，实验组有明显改善，并且单次注射抗-IFN-α抗体可使IFN标签(signature)持续中和。在所述研究中，研究人员发现西法木单抗不仅抑制SLE全血中的IFN-α水平，而且抑制SLE皮肤组织中的IFN-α水平。到目前为止，没有报道抗-IFN-α-治疗的患者中，严重病毒感染的增加，这可能是由于除IFN-α外，还有其他几种I型IFNs，具有较强的抗病毒活性。
自身炎症性疾病
自身炎症性疾病是炎症细胞因子参与发病机制的病症。其特征是免疫激活、浸润和细胞因子的异常产生。所述疾病包括病症例如风湿性炎性疾病、皮肤炎性疾病、肺部炎性疾病、肌肉炎性疾病、肠道炎性疾病、脑部炎性疾病和自身免疫性疾病。
在这一大类疾病中，类风湿性关节炎(RA)是一种主要影响关节的长期自身免疫性疾病(Smolen JS等人，The Lancet，2016，388，2023-2038)。RA通常会导致关节发热、肿胀和疼痛。休息后疼痛和僵硬往往加重。最常见地，手腕和手受累，身体两侧通常有相同的关节受累(https://www.niams.nih.gov/health-topics/rheumatoid-arthritis)。所述疾病也可影响身体的其他部位(Smolen JS等人，The Lancet，2016，388，2023-2038)。这可能导致红细胞计数低，以及心脏周围发炎。也可能出现发烧和低能量。通常，症状会在数周到数月内逐渐出现。虽然类风湿性关节炎的病因尚不清楚，但认为它与遗传和环境因素有关(https://www.niams.nih.gov/health-topics/rheumatoid-arthritis)。潜在的机制包括机体免疫系统攻击关节(Smolen JS等人，The Lancet，2016，388，2023-2038)。这会导致关节囊发炎和增厚(Smolen JS等人，The Lancet，2016，388，2023-2038)。其还影响下面的骨骼和软骨(Smolen JS等人，The Lancet，2016，388，2023-2038)。诊断主要基于一个人的体征和症状。X光和实验室检查可有助于诊断或排除具有类似症状的其他疾病(Smolen JS等人，The Lancet，2016，388，2023-2038)。其他类似的疾病包括系统性红斑狼疮、银屑病性关节炎和纤维肌痛等。
治疗的目标是减轻疼痛，降低炎症，和改善患者的整体功能。这可以通过平衡休息和锻炼、使用夹板和支架或使用辅助设备来实现。止痛药、类固醇和NSAIDs经常用于缓解症状。调节疾病地抗风湿药物(DMARDs)例如羟基氯喹和甲氨蝶呤，可用于尝试减缓疾病的进展。当疾病对其他治疗无反应时，可使用生物性DMARDs。然而，它们可能有更大的不良反应率。在某些情况下，修复、更换或融合关节的手术可能会有所帮助。
炎症性疾病
虽然自身免疫性疾病和自身炎症性疾病是慢性发展的，但某些情况可能导致急性免疫性疾病。事实上，在移植物-抗-宿主病、多发性硬化、胰腺炎、多器官功能障碍综合征、病毒性疾病、细菌感染、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和败血症中，观察到促炎细胞因子的突然过度和不受控制的释放(也称为细胞因子风暴)(Gerlach H，F1000Res，2016，5，2909；Tisoncik JR等人，Microbiol Mol Biol Rev，2012，76(1)，16-32)。在所述病症中，失调的免疫反应和随后的炎症反应可能导致致命的多器官衰竭。
败血症是一种对感染的全身炎症反应，具有高度多样的临床表现(Angus DC等人，N Engl J Med，2013，369(9)，840-851)。急性器官功能障碍通常影响呼吸和心血管系统，伴有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和低血压或血清乳酸水平升高。大脑和肾脏也经常受到影响，导致阻塞、谵妄、多发性神经病、肌病或急性肾损伤(Angus DC等人，N Engl J Med，2013，369(9)，840-851)。
败血症的治疗分为两个阶段。患者出现后，6小时内的初始管理包括提供心肺复苏(流体、血管升压药、氧疗和机械通气)和控制感染(抗生素)。在最初的6个小时之后，注意力集中在支持器官功能和避免并发症上。在第二部分，可以使用氢化可的松等免疫调节疗法(Angus DC等人，N Engl J Med，2013，369(9)，840-851)。
尽管现代重症监护取得了重大进展，但败血症患者的死亡率仍接近20％至30％。败血症患者在接下来的数月或数年内仍有死亡的风险，并且经常有身体或神经认知功能受损、情绪障碍和生活质量低下(Angus DC等人，N Engl J Med，2013，369(9)，840-851)。因此，亟需新的治疗策略。
CXCR4作为治疗靶点
CXCR4是众所周知的趋化因子受体，所述是因其在细胞迁移(趋化)中的作用。据报道，CXCR4表达于大多数造血细胞类型中，包括中性粒细胞、单核细胞、B和T淋巴细胞、CD34+祖细胞、未成熟和成熟树突状细胞以及血小板。它也在血管内皮细胞、神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和几种类型的癌细胞中高表达。损伤后，阻断CXCR4与其配体CXCL12或SDF1-α之间的相互作用增强祖细胞从骨髓到外周的动员。同样，CXCR4影响其他免疫细胞的转运，但也影响CXCR4阳性癌细胞的转运。此外，CXCR4和CCR5是人类免疫缺陷病毒(HIV)进入CD4+T细胞的共同受体。基于这些功能，CXCR4已在制药行业广泛研究。例如，CXCR4拮抗剂AMD3100或普乐沙福(plerixafor)已在临床批准用于动员造血祖细胞，用于淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的自体移植。CXCR4的拮抗剂也得到积极开发，以防止表达CXCR4的癌细胞的迁移，从而防止实体瘤的转移或白血病细胞在骨髓中的归巢，这与耐药性相关。
已描述许多CXCR4配体，包括具有大范围亲和力的吡啶类、喹诺酮类、肽类或氮杂聚合大环化合物类(Debnath B等人，Theranostics，2013，3，47-75)。在自身免疫性和自身炎症性疾病患者中，激活的免疫细胞过度表达CXCR4(Wang A等人，Arthritis andRheumatism，2010，62，3436-3446)。进一步证明，组胺的天然胺和合成模拟物(Clobenpropit)对CXCR4的结合强烈抑制原代人外周树突状细胞(pDC)上的病毒诱导的炎性细胞因子的产生(Smith N等人，Nat Commun，2017，8，14253；WO 2017/216368)。为了鉴定具有类似性质的合成化合物，搜索具有类似结构的已知CXCR4配体。令人兴奋地，CXCR4的第一个共结晶结构是用一种称为IT1t的小化合物实现的，该化合物与Clobenpropit具有很强的结构同源性(Wu B等人，Science，2010，330，1066-1071)。IT1t与变构深袋结合，该深袋似乎与FDA批准的CXCR4配体AMD3100(普乐沙福)的结合位点不同(Rosenkilde MM等人，JBiol Chem，2007，282，27354-27365；Rosenkilde MM等人，J Biol Chem，2004，279，3033-3041)。对于AMD3100结合位点，将所述口袋称为主要口袋，而对于IT1t结合位点，称为次要口袋(Wu B等人，Science，2010，330，1066-1071)，为独特的生物活性打开了可能性。“IT1t口袋”基于结构和配体的虚拟筛选组合(Mishra RK等人，Scientific Reports，2016，6，30155)，确定了一组具有CXCL12激动剂或拮抗剂性质的小分子，首次证明了该口袋的功能。IT1t和Clobenpropit(CB)之间的结构相似性，以及分子模型预测支持共同结合位点的观点。已经证明，如用CB所观察到的，IT1t还在体外控制炎症(由树突状细胞、NK细胞和单核细胞产生干扰素)以及类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮模型中在体内控制炎症(Smith N等人,Sci Adv,2019,5,eaav9019；WO 2017/216368)。所述验证CXCR4次要口袋(IT1t结合口袋)作为一种防止炎性细胞因子产生的工具，与参与细胞迁移的AMD3100的CXCR4主要口袋不同(Rosenkilde MM等人，J Biol Chem，2007，282，27354-27365；Wu B等人，Science，2010，330，1066-1071)。因此，这项工作清楚地表明，CXCR4次要口袋靶向分子构成炎症、自身免疫和自身炎症性疾病以及I型干扰素病的一种有希望的治疗策略。
尽管文献中已报道各种CXCR4配体(Debnath B等人，Theranostics，2013，3，47-75；Thoma G等人，J Med Chem，2008，51(24)，7915-20；Wu B等人，Science，2010，330，1066-1071；Rosenkilde MM等人，J Biol Chem，2004，279，3033-3041；Rosenkilde MM等人，JBiol Chem，2007，282，27354-27365；Mishra RK等人，Scientific reports，2016，6，30155；Mona CE等人，Org Biomol Chem，2016，14(43)，10298-10311；Bai R等人，Eur J Med Chem，2017，126，464-475；Mosley CA等人，Expert Opin Ther Pat，2009，19(1)，23-38；Smith N等人，Nat Commun，2017，8，14253；Smith N等人,Sci Adv,2019,5,eaav9019；WO 2017/216368；EP-A-1 431 290)，它们都未显示抑制炎性细胞因子的产生。此外，CXCR4-CXCL12信号通路的长期抑制在体内会具有高度毒性。事实上，转基因动物实验已表明，该通路对于B淋巴细胞发育、维持骨髓基质细胞微环境(stromal cell niche)中的造血干细胞池、心脏血管形成、胃肠道血管化、胰腺分支形态、以及小脑形成是必不可少的(Tsuchiya A等人，Dig Dis Sci，2012，57(11)，2892-2900)。因此，CXCR4-CXCL12通路的长期抑制具有心脏毒性、肌肉再生、神经保护或胚胎发育障碍的高风险，以及肝损伤的增加的风险(Tsuchiya A等人，Dig Dis Sci，2012，57(11)，2892-2900；Li M等人，Trends Neurosci，2012，35(10)，619-628；Odemis V等人，Mol Cell Neurosci，2005，30(4)，494-505；Cash-PadgettT等人，Neurosci Res，2016，105，75-79)。所述解释为什么尽管目前的CXCR4拮抗剂可以通过急性或慢性低剂量给药使用，但到目前为止已经避免长期高剂量给药。在炎症性、自身免疫性或自身炎症性疾病的情况下，使用诱导免疫细胞例如单核细胞从骨髓迁移到血液的治疗也可能极其有害，其中所述细胞负责病理学。因此，就炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和干扰素病的治疗干预而言，对于新型和改良的CXCR4调节剂，尤其是CXCR4次要口袋靶向分子仍然存在未满足的需求，所述CXCR4次要口袋靶向分子阻止炎症细胞因子的致病性产生，同时具有对CXCR4-CXCL12信号的最小影响。
在本发明的上下文中，令人惊讶地发现，本文提供的式(I)化合物特异性靶向CXCR4次要口袋(IT1t结合口袋)，特别是干扰素和炎性细胞因子产生的强效抑制剂，同时对CXCR4-CXCL12信号通路显示极小至检测不到的影响，这使得所述化合物在治疗中非常有利，特别是在治疗或预防炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或干扰素病，例如系统性红斑狼疮、皮肌炎或类风湿性关节炎中。
因此，本发明涉及下述式(I)化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在式(I)中，A环是下述A1-A11基团中的任何一种：
其中d是1、2或3；
其中p是0、1、2或3，且q是0、1或2，条件是p和q不都为0；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子；
其中在5元环内所示的符号“X”表示相应的环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立地选自氮、氧和硫，而其余的环原子是碳原子；和
其中A环任选地被一个或多个基团RA2取代。
n是0、1或2。
L是共价键或C1-5亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个基团RL取代，其中所述亚烷基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、亚碳环基和亚杂环基的基团替换，并且其中RL各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、-CF3、-CN、C1-5烷基、环烷基和杂环烷基。
如果A环是A1基团，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个基团RB1取代；
其中各s独立地是0、1或2；
其中各t独立地是0、1、2或3；
其中各m独立地是1、2或3；
其中各环原子W独立选自S、O、SO2和NH；
其中各环原子Y独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中各环原子Z独立地是C或N；
其中环中所示的符号“(N)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子；
其中环中所示的符号“N”表示相应环的1、2或3个环原子是氮环原子；且
其中在5元环内所示的符号“X”表示相应的环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立选自氮、氧和硫，而其余的环原子是碳原子。
如果A环是基团A2、A3、A4、A5、A7、A8、A9或A10，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个基团RB1取代；
其中s各自独立地是0、1或2；
其中t各自独立地是0、1、2或3；
其中m各自独立地是1、2或3；
其中各环原子W独立选自S、O、SO2和NH；
其中各环原子Y独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中各环原子Z独立地是C或N；
其中环中所示的符号“(N)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子；
其中环中所示的符号“N”表示相应环的1、2或3个环原子是氮环原子；且
其中在5元环内所示的符号“X”表示相应的环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立选自氮、氧和硫，而其余的环原子是碳原子。
如果A环是基团A6或A11，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个基团RB1取代；其中s各自独立地是0、1或2；
其中t各自独立地是0、1、2或3；
其中m各自独立地是1、2或3；
其中各环原子W独立选自S、O、SO2和NH；
其中各环原子Y独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中各环原子Z独立地是C或N；
其中环中所示的符号“(N)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子；且其中5元环内所示的符号“X”表示相应的环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立选自氮、氧和硫，而其余的环原子是碳原子。
RA1选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-CO(C1-5烷基)中的烷基基团、以及所述-COO(C1-5烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
RA2各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RA21、-(C2-5亚烯基)-RA21和-(C2-5亚炔基)-RA21，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；
其中连接至A环相同环原子的任何两个RA2基团还可相互连接，以与它们连接的环原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代；
其中连接至A环不同环原子的任何两个RA2基团还可相互连接，以形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-和苯-1,2-二基的基团替换，其中所述苯-1,2-二基任选被一个或多个基团RCyc取代；和
其中任何一个RA2基团还可与RA1相互连接，以形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-和苯-1,2-二基的基团替换，其中所述苯-1,2-二基任选被一个或多个基团RCyc取代。
RA21各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORA22、-NRA22RA22、-NRA22ORA22、-CORA22、-COORA22、-OCORA22、-CONRA22RA22、-NRA22CORA22、-NRA22COORA22、-OCONRA22RA22、-SRA22、-SORA22、-SO2RA22、-SO2NRA22RA22、-NRA22SO2RA22、-SO3RA22、-NO2、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
RA22各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
RN各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-O(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-O(C1-5烷基)中的烷基基团、所述-CO(C1-5烷基)中的烷基基团、以及所述-COO(C1-5烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且进一步，其中连接到同一氮原子的任何两个基团RN也可以相互连接，与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，该杂环基任选地被一个或多个基团RCyc取代。
RB1各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RB11、-(C2-5亚烯基)-RB11、-(C2-5亚炔基)-RB11和＝RB13，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N-(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；
其中连接至B环相同环原子的任何两个基团RB1还可相互连接，以与它们连接的环原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代；和
其中连接至B环不同环原子的任何两个基团RB1还可相互连接，以形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换。
RB11各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORB12、-NRB12RB12、-N+RB12RB12RB12、-NRB12ORB12、-CORB12、-COORB12、-OCORB12、-CONRB12RB12、-NRB12CORB12、-NRB12COORB12、-OCONRB12RB12、-SRB12、-SORB12、-SO2RB12、-SO2NRB12RB12、-NRB12SO2RB12、-SO3RB12、-NO2、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
RB12各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
RB13各自独立选自＝O、＝S和＝N-RB12。
RB2各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RB21、-(C2-5亚烯基)-RB21和-(C2-5亚炔基)-RB21，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N-(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换。
RB21各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORB12、-CORB12、-COORB12、-OCORB12、-CONRB12RB12、-OCONRB12RB12、-SRB12、-SORB12、-SO2RB12、-SO2NRB12RB12、-NRB12SO2RB12、-SO3RB12、-NO2、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
RAlk各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-LX-RX，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代。
RCyc各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-LX-RX，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代。
LX各自独立选自键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基和C2-5亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代，并且进一步，所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N-(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换。
RX各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代。
根据本发明，将下述化合物从式(I)中排除：
1-(((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)吡咯烷；
1-(2-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)哌啶；
1-(2-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)-1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮；
3-(1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；
2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)-1-(吡啶-4-基)乙酮；
3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；和
3-((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)-1H-吲哚-2-甲酸。
还优选将下述化合物从式(I)中排除：
2-(环戊基硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
N-(哌啶子基甲基)-2-[(哌啶子基甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((2-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((2-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((3-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((3-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((4-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((4-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；和N-((2-甲基-5-乙基哌啶子基)甲基)-2-[((2-甲基-5-乙基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉。
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的赋形剂。因此，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或包含任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用作药物。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或包含任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或干扰素病。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或干扰素病。
本发明同样涉及治疗或预防炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或干扰素病的方法，该方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或含有任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物施用至需要其的个体(优选人)。应当理解，根据所述方法，将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(或药物组合物)给药。
根据本发明治疗或预防的疾病/病患，即炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和干扰素病，具体包括风湿性炎症性疾病、皮肤炎症性疾病、肺部炎症性疾病、肌肉炎症性疾病、肠道炎症性疾病、脑炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或I型干扰素病。
要根据本发明治疗或预防的干扰素病(或I型干扰素病)可以是例如单基因干扰素病(特别是单基因I型干扰素病)。优选地，要治疗或预防的干扰素病(或I型干扰素病)选自Aicardi-Goutières综合征、家族性冻疮性狼疮、辛-梅二氏(Singleton-Merten)综合征、蛋白酶体-相关的自身炎症综合征、腺苷脱氨酶2缺乏、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病、幼年发病的STING-相关性血管病、脊椎软骨发育不良(例如脊椎软骨发育不良伴免疫调节异常)、系统性红斑狼疮(SLE)、ISG15缺乏或与遗传功能障碍相关的干扰素病(例如与DNASEII缺乏、蛋白酶体缺乏(CANDLE/PRAAS)、TREX1缺乏、IFIH1功能获得(GOF)、STINGGOF、DDX58 GOF、CECR1缺乏、ADAR1缺乏、RNASEH2缺乏、RNASET2缺乏、DNASE1L3缺乏、补体缺乏(C1Q、C3和/或C4)、ACP5缺乏或SAMHD1缺乏相关的干扰素病)。
炎症性疾病、自身免疫性疾病或自身炎症性疾病优选地选自家族性地中海热、TNF受体相关周期性发热综合征、周期性发热、阿弗他口炎(aphthous stomatitis)、咽炎、宫颈腺炎、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮、Blau综合征、新生儿起病多系统炎症性疾病、家族性冷性自身炎症综合征、高免疫球蛋白血症D伴周期性发热综合征、Muckle-Wells综合征、慢性小儿神经皮肤和关节综合征、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏、A20单倍体不足、IL-36受体拮抗剂缺乏、CARD14-介导的银屑病、炎症性肠病(例如早发性炎症性肠病)、PLCG2相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调、与遗传功能障碍相关的炎症性疾病(例如与MEFV缺乏、MEFV功能增强(GOF)、MFV缺乏、TNFRSF1A GOF、NOD2GOF、NLRP3 GOF、PSTPIP1 GOF、A20 LOF、IL36RN缺乏、CARD14 GOF、NLRC4 GOF、IL10 RA/RB缺乏、IL-10缺乏、NOD2 GOF或PLCG2 GOF相关的炎性疾病)、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、痛风、特发性幼年关节炎、银屑病性关节炎、湿疹、银屑病、硬皮病、系统性红斑狼疮、氏综合征、皮肌炎、重叠性肌炎、混合性结缔组织病、未分化结缔组织病、慢性阻塞性肺病、肠道炎症、克罗恩病、氏病、溃疡性结肠炎、败血症、巨噬细胞激活综合征、急性呼吸窘迫综合征、II型糖尿病、哮喘、慢性创伤、自闭症、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、幼年型皮肌炎或与病毒感染相关的炎症并发症(例如与埃博拉、登革热、麻疹或脑膜炎相关的炎症并发症)。
因此，本发明具体涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗或预防下述疾病/病患中的任何一种：风湿性炎症性疾病、皮肤炎症性疾病、肺部炎症性疾病、肌肉炎症性疾病、肠道炎症性疾病、脑炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、I型干扰素病、Aicardi-Goutières综合征、家族性冻疮性狼疮、辛-梅二氏综合征、蛋白酶体相关自身炎症综合征、腺苷脱氨酶2缺乏症、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病、幼年发病的STING-相关性血管病、脊椎软骨发育不良(例如伴有免疫失调的脊椎软骨发育不良)、ISG15缺乏症、与遗传功能障碍相关的干扰素病(例如与DNASEII缺乏、蛋白酶体缺乏(CANDLE/PRAAS)、TREX1缺乏、IFIH1功能增强(GOF)、STING GOF、DDX58GOF、CECR1缺乏、ADAR1缺乏、RNASEH2缺乏、RNASET2缺乏、DNASE1L3缺乏、补体缺乏(C1Q、C3和/或C4)、ACP5缺乏或SAMHD1缺乏相关的干扰素病)、家族性地中海热、TNF受体相关周期性发热综合征、周期性发热、阿弗他口炎、咽炎、宫颈腺炎、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮、Blau综合征、新生儿起病多系统炎症性疾病、家族性冷性自身炎症综合征、高免疫球蛋白血症D伴周期性发热综合征、Muckle-Wells综合征、慢性小儿神经皮肤和关节综合征、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏、A20单倍体不足、IL-36受体拮抗剂缺乏、CARD14-介导的银屑病、炎症性肠病(例如早发性炎症性肠病)、PLCG2相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调、与遗传功能障碍相关的炎症性疾病(例如与MEFV缺乏、MEFV功能增强(GOF)、MFV缺乏、TNFRSF1A GOF、NOD2 GOF、NLRP3GOF、PSTPIP1 GOF、A20 LOF、IL36RN缺乏、CARD14 GOF、NLRC4 GOF、IL10 RA/RB缺乏、IL-10缺乏、NOD2 GOF或PLCG2 GOF相关的炎性疾病)、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、痛风、特发性幼年关节炎、银屑病性关节炎、湿疹、银屑病、硬皮病、系统性红斑狼疮、氏综合征、皮肌炎、重叠性肌炎、混合性结缔组织病、未分化结缔组织病、慢性阻塞性肺病、肠道炎症、克罗恩病、氏病、溃疡性结肠炎、败血症、巨噬细胞激活综合征、急性呼吸窘迫综合征、II型糖尿病、哮喘、慢性创伤、自闭症、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、幼年型皮肌炎或与病毒感染相关的炎症并发症(例如与埃博拉、登革热、麻疹或脑膜炎相关的炎症并发症)。
优选地，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗或预防任何下述疾病/病患：Aicardi-Goutières综合征、家族性冻疮性狼疮、辛-梅二氏综合征、蛋白酶体相关自身炎症综合征、腺苷脱氨酶2缺乏症、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病、幼年发病的STING-相关性血管病、脊椎软骨发育不良(例如伴有免疫失调的脊椎软骨发育不良)、ISG15缺乏症、与遗传功能障碍相关的干扰素病(例如与DNASEII缺乏、蛋白酶体缺乏(CANDLE/PRAAS)、TREX1缺乏、IFIH1功能增强(GOF)、STING GOF、DDX58 GOF、CECR1缺乏、ADAR1缺乏、RNASEH2缺乏、RNASET2缺乏、DNASE1L3缺乏、补体缺乏(C1Q、C3和/或C4)、ACP5缺乏或SAMHD1缺乏相关的干扰素病)、家族性地中海热、TNF受体相关周期性发热综合征、周期性发热、阿弗他口炎、咽炎、宫颈腺炎、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮、Blau综合征、新生儿起病多系统炎症性疾病、家族性冷性自身炎症综合征、高免疫球蛋白血症D伴周期性发热综合征、Muckle-Wells综合征、慢性小儿神经皮肤和关节综合征、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏、A20单倍体不足、IL-36受体拮抗剂缺乏、CARD14-介导的银屑病、炎症性肠病(例如早发性炎症性肠病)、PLCG2相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调、与遗传功能障碍相关的炎症性疾病(例如与MEFV缺乏、MEFV功能增强(GOF)、MFV缺乏、TNFRSF1A GOF、NOD2GOF、NLRP3 GOF、PSTPIP1 GOF、A20 LOF、IL36RN缺乏、CARD14 GOF、NLRC4 GOF、IL10 RA/RB缺乏、IL-10缺乏、NOD2 GOF或PLCG2 GOF相关的炎性疾病)、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、痛风、特发性幼年关节炎、银屑病性关节炎、湿疹、银屑病、硬皮病、系统性红斑狼疮、氏综合征、皮肌炎、重叠性肌炎、混合性结缔组织病、未分化结缔组织病、慢性阻塞性肺病、肠道炎症、克罗恩病、氏病、溃疡性结肠炎、败血症、巨噬细胞激活综合征、急性呼吸窘迫综合征、II型糖尿病、哮喘、慢性创伤、自闭症、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、幼年型皮肌炎或与病毒感染相关的炎症并发症(例如与埃博拉、登革热、麻疹或脑膜炎相关的炎症并发症)。
更优选地，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗或预防类风湿性关节炎、皮肌炎(如幼年型皮肌炎)或系统性红斑狼疮。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为研究中的C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)调节剂，尤其是作为调节CXCR4的研究工具化合物的用途。因此，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为CXCR4调节剂的体外用途，并特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为CXCR4调节剂的研究工具化合物的体外用途。本发明同样涉及调节CXCR4的方法，尤其是体外方法，该方法包括应用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明还涉及调节CXCR4的方法，该方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物施用至受试样品(例如生物样品)或受试动物(例如非人受试动物)。本发明还涉及调节样品(例如生物样品)中CXCR4的方法，特别是体外方法，该方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物施用至所述样品。本发明还提供调节CXCR4的方法，该方法包括使受试样品(例如生物样品)或受试动物(例如非人受试动物)与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。术语“样品”、“受试样品”和“生物样品”包括但不限于：细胞、细胞培养物或者细胞或亚细胞提取物；从动物(例如人)中获得的活检材料或其提取物；或血液、血清、血浆、唾液、尿液、粪便或任何其他体液或其提取物。应当理解，术语“体外”在该特定上下文中是在“活的人体或动物体外”的意义上使用的，其特别包括用人工环境例如可诸如在烧瓶、试管、Petri培养皿、微量滴定板等中提供的水溶液或培养基中的细胞、细胞提取物或亚细胞提取物和/或生物分子完成的实验。
下文将更详细地描述式(I)化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
式(I)中，环A是下述基团A1-A11中的任何一个：
其中d是1、2或3；
其中p是0、1、2或3，且q是0、1或2，条件是p和q不都为0；
其中环内(例如内)所示的符号“(N)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子；
其中在5元环内所示的符号“X”表示相应的环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立地选自氮、氧和硫，而其余的环原子是碳原子；且
其中A环任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个)基团RA2取代。
对于上述基团A1，变量d可以是1、2或3。相应的基团A1因此将具有下述结构A1a(如果d＝1)、A1b(如果d＝2)或A1c(如果d＝3)：
其中上述基团A1a、A1b和A1c中的每一个任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RA2取代。优选地，d是1或2，即基团A1是基团A1a或A1b，其中所述基团A1a或所述基团A1b任选地被一个或多个基团RA2取代。更优选地，d是1，即基团A1是基团A1a(其任选地被一个或多个基团RA2取代)。
对于上述基团A2至A6中的每一个，优选的是，标记有符号“(N)”的环包含0、1或2个氮环原子，更优选0或1个氮环原子，甚至更优选0个氮环原子，而相应环中的所有剩余环原子都是碳原子。因此，特别优选的是，A2至A6中任何一个中的标记有符号“(N)”的6元环(其形成相应稠环系统的一部分)是苯环。
对于上述基团A2至A7中的每一个，变量p可以是0、1、2或3，且变量q可以是0、1或2，其中p和q不能都是0，即p和q的和等于或大于1(p+q≥1)。基团A2的相应示例包括其中p为1且q为0的基团A2，其中p为0且q为1的基团A2，其中p为1且q为1的基团A2，其中p为2且q为0的基团A2，其中p为2而q为1的基团A2，其中p为0且q为2的基团A2，其中p为1且q为2的基团A2，或者其中p为2且q为2的基团A2。基团A7的相应示例包括其中p为1且q为0的基团A7，其中p为0且q为1的基团A7，其中p为1且q为1的基团A7，其中p为2且q为0的基团A7，其中p为2且q为1的基团A7，其中p为0且q为2的基团A7，其中p为1且q为2的基团A7，或者其中p为2且q为2的基团A7。对于A2和A7中的每一个，优选的是，p为0、1或2，且q为0、1或2，条件是p和q不都为0(即p+q≥1)。更优选地，p为0、1或2，且q为0或1，条件是p和q不都为0。并且，p和q的总和优选为1、2、3或4，更优选为1、2或3，甚至更优选为1或2，还甚至更优选为1。
因此，如果A环是基团A2，则优选的是，基团A2选自下述基团A2a、A2b、A2c、A2d和A2e：
其中A环(即上述基团A2a、A2b、A2c、A2d和A2e中的每一个)任选地被一个或多个基团RA2取代。
更优选地，基团A2选自下述基团A2a1、A2a2、A2b1、A2c1、A2d1和A2e1：
其中A环(即上述基团A2a1、A2a2、A2b1、A2c1、A2d1和A2e1中的每一个)任选地被一个或多个基团RA2取代。
甚至更优选地，基团A2是基团A2a1、A2c1或A2d1：
其任选地被一个或多个基团RA2取代。
还甚至更优选地，基团A2是基团A2a1或A2c1：
其任选地被一个或多个基团RA2取代。
仍更优选地，基团A2是任选被一个或多个基团RA2取代的基团A2a1。
对于上述基团A7至A11中的每一个，标记有符号“X”的5元环(并且其形成相应稠环体系的一部分)是芳香性的，并且含有1、2或3个各自独立地选自氮、氧和硫的环原子，而剩余的环原子是碳原子。优选地，标记有符号“X”的所述5元环是芳香性的，并且包含独立选自氮、氧和硫的1或2个环原子，而剩余的环原子是碳原子。更优选地，标记有符号“X”的所述5-元环是芳香性的，含有1个氮环原子，并且另外含有0个或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，而其余的环原子是碳原子(即所述5元环包含两个氮环原子，或一个氮环原子和一个氧环原子，或者一个氮环原子和一个硫环原子，而所有剩余的环原子都是碳原子)。
环状基团A7至A11中所含的标记有符号“X”的5元环(即)的相应示例特别包括下述基团中的任何一个：
根据A环的定义，基团A7至A11中的每一个任选地被一个或多个基团RA2取代。因此，上述示例性5元环基团中的每一个也可以被一个或多个基团RA2取代。
应当理解，标记有符号“X”的5元环是芳香性的，并且对于环基团A8、A9、A10和A11，该5元环中的双键与包含在同一稠环系统中的另一个(稠)环中的双键共轭。因此，例如，如果环状基团A8、A9、A10或A11中所含的标记有符号“X”的5元环是基团那么形成的环状基团A8、A9、A10或A11将具有下述结构：
并且，对于环状基团A7，标记有符号“X”的5-元环(即)的其他示例包括下述基团中的任何一个：
如上所述，环状基团A7任选地被一个或多个基团RA2取代。因此，上述示例性5元环状基团中的每一个也可以被一个或多个基团RA2取代。
根据上述，优选的是A环为选自A1、A2、A3、A4、A5、A7、A8、A9和A10的基团。更优选地，A环是选自A1、A2、A3、A4和A5的基团。甚至更优选地，A环是基团A1或A2。基团A1优选为基团A1a或A1b，更优选为基团A1a。基团A2优选是选自A2a、A2b、A2c、A2d和A2e的基团，更优选是选自A2a1、A2a2、A2b1、A2c1、A2d1和A2e1的基团，甚至更优选是基团A2a1、A2c1或A2d1，还甚至更优选为基团A2a1或A2c1，还更优选为基团A2a1。应当理解，本段中提到的每个基团任选地被一个或多个基团RA2取代。
式(I)中的A环也可以是实施例部分(特别是实施例1～200中的任意一个)所述的任何一种化合物中所含具体A环基团中的任何一个。
n是0、1或2。优选地，n为0。
应该理解，变量n表示连接至式(I)化合物中相应基团-S(＝O)n-的硫原子上的＝O基团数量。因此，如果n是0，那么基团-S(＝O)n-是基团-S-。如果n是1，那么基团S(＝O)n-是基团-SO-。如果n是2，那么基团-S(＝O)n-是基团-SO2-。优选的是n为0，即基团-S(＝O)n-是基团-S-。
基团-S(＝O)n-(A环)的具体优选示例尤其包括：
其中R各自独立地是氢或卤素(优选-Cl)。基团-S(＝O)n-(A环)进一步优选的示例包括例如其中R各自独立地是C1-5烷基、-(C0-5亚烷基)-芳基或-(C0-5亚烷基)-杂芳基)。
L是共价键或C1-5亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RL取代，其中所述亚烷基中所含的一个或多个(例如1个、2个或3个)-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、亚碳环基和亚杂环基的基团替换，并且其中RL各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、-CF3、-CN、C1-5烷基、环烷基和杂环烷基。
如果所述C1-5亚烷基(作为基团L)中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被如上定义的基团替换，优选的是所述基团独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、亚碳环基(例如亚环烷基或亚芳基)，以及亚杂环基(例如亚杂环烷基或亚杂芳基)，更优选选自-CO-、亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基和亚杂芳基。特别是，所述C1-5亚烷基中所含的末端-CH2-单元(连接至B环)可以被基团-CO-替换。
优选地，所述亚环烷基(其可替换作为基团L的C1-5亚烷基中的-CH2-单元)是C3-5亚环烷基，更优选是亚环丙基。此外，在优选实施方案中，所述亚环烷基(包括所述C3-5亚环烷基或所述亚环丙基)通过相同环碳原子连接到化合物的剩余部分(即所述亚环烷基是环烷-1,1-二基基团)。在更优选的实施方案中，所述亚环烷基(包括所述C3-5亚环烷基或所述亚环丙基)通过不同环碳原子连接到化合物的剩余部分(例如通过直接相邻的环碳原子或通过与连接环原子具有最大距离的那些环碳原子)；因此，所述亚环烷基可以是例如环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基、环戊烷-1,2-二基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,2-二基、环己烷-1,3-二基或环己烷-1,4-二基。并且，优选地，所述亚杂环烷基(其可替换作为基团L的C1-5亚烷基中的-CH2-单元)是具有3-5个环成员的亚杂环烷基；更优选其中1个环成员是选自O、S和N的杂原子(并且剩余环成员是碳原子)的具有3-5个环成员的亚杂环烷基，例如亚氧杂环丁基。在优选实施方案中，所述亚杂环烷基通过相同环碳原子连接到化合物的剩余部分(如在例如氧杂环丁-3,3-二基)。在进一步的优选实施方案中，所述亚杂环烷基通过不同环原子连接到化合物的剩余部分(例如通过直接相邻的环原子或通过与连接环原子具有最大距离的那些环原子)。优选地，所述亚芳基(其可替换作为基团L的C1-5亚烷基中的-CH2-单元)是亚苯基，例如苯-1,2-二基、苯-1,3-二基或苯-1,4-二基；因此，基团L可以是例如苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、-CH2-苯-1,3-二基、-CH2-苯-1,4-二基、-苯-1,3-二基-CH2-或-苯-1,4-二基-CH2-。此外，优选地，所述亚杂芳基(其可替换作为基团L的C1-5亚烷基中的-CH2-单元)是单环亚杂芳基，例如亚吡啶基(例如吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-2,6-二基或吡啶-3,5-二基)或亚咪唑基(例如咪唑-2,4-二基)；因此，基团L可以是例如吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-2,6-二基、吡啶-3,5-二基、-CH2-吡啶-2,4-二基、-CH2-吡啶-2,5-二基、-CH2-吡啶-2,6-二基、-CH2-吡啶-3,5-二基、吡啶-2,4-二基-CH2-、吡啶-2,5-二基-CH2-、吡啶-2,6-二基-CH2-、吡啶-3,5-二基-CH2-、咪唑-2,4-二基、-CH2-咪唑-2,4-二基或咪唑-2,4-二基-CH2-。应该理解：如果L是其中一个-CH2-单元被替换的亚甲基，例如被环丙烷-1,1-二基替换，则所得基团L为环丙烷-1,1-二基。
此外，优选地，RL各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)和C1-5烷基。具体地讲，RL可以各自独立选自-OH和-O(C1-5烷基)。
根据上述，优选地，L是共价键或C1-5亚烷基(例如C1-3亚烷基，诸如-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-)，其中所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个(例如1个或2个)基团RL取代，并且进一步地，其中所述C1-5亚烷基包含的一个-CH2-单元任选地被-CO-、亚碳环基(例如亚环烷基)和亚杂环基(例如亚杂环烷基)替换。L的更优选示例特别包括线性C3-5亚烷基(例如-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-)，其任选地被一个或多个基团RL取代。更优选地，L是共价键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-C(-CH3)(-CH3)-、-C(-CH3)(-CH3)-CH2-、-(CH2)3-C(-CH3)(-CH3)-、-(CH2)3-CH(-CH2CH3)-、-C(-CH3)(-CH3)-C(-CH3)(-CH3)-、-(CH2)3-CH(-CH(-CH3)-CH3)-、-CH2C(＝O)-、亚环烷基(例如环丙烷-1,1-二基)、亚芳基、亚杂环烷基(例如氧杂环丁烷-3,3-二基)或亚杂芳基，其中，在式(I)中，所述-CH2C(＝O)-通过其C(＝O)碳原子连接至B环，并通过CH2碳原子连接至–S(＝O)n–。甚至更优选地，L是共价键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-C(-CH3)(-CH3)-或-C(-CH3)(-CH3)-CH2-。
如果A环是基团A1，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；
其中m各自独立地为1、2或3(优选地，m各自独立地为1或2)；
其中环原子W各自独立选自S、O、SO2和NH；
其中环原子Y各自独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中环原子Z各自独立为C或N；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子、更优选0或1个环原子是氮环原子)；
其中环内所示的符号“N”表示相应环中1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“N”表示相应环中1或2个环原子、更优选1个环原子是氮环原子)；和
其中5元环内所示的符号“X”表示相应环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立选自氮、氧和硫，而剩余的环原子是碳原子(例如，因与环基团A7或A8-A11中所含的标记有符号“X”的5元环相关，所述5-元环可以是上文描述的示例性或优选环中的任何一个)。
应该理解，变量s、t和m表示相应环原子的数量。如果s为0，则相应的环原子不存在，即被共价键替换。同样，如果t为0，则相应的环原子不存在，即被共价键替换。例如，如果基团中的m是1、2或3，那么相应基团将具有下述结构：
如上所述，环例如中的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子。剩余环原子是碳环原子。因此，环(其可以形成环系统的一部分)可以是苯环、吡啶环、二嗪环或三嗪环。当符号“(N)”显示于环内时，优选的是，相应环的0、1或2个环原子是氮环原子；更优选地，相应环的0或1个环原子是氮环原子。
并且，还如上所述，环例如中的符号“N”表示相应环中1、2或3个环原子是氮环原子。剩余环原子是碳环原子。因此，环(其可以形成环系统的一部分)可以是吡啶环、二嗪环或三嗪环。当符号“N”显示于环内时，优选的是，相应环的1或2个环原子是氮环原子；更优选地，相应环的1个环原子是氮环原子。
优选地，如果A环是基团A1，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；
其中m各自独立地为1、2或3(优选地，m各自独立地为1或2)；
其中环原子W各自独立选自S、O、SO2和NH；
其中环原子Y各自独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中环原子Z各自独立为C或N；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子，更优选0或1个环原子是氮环原子)；
其中环内所示的符号“N”表示相应环中1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“N”表示相应环中1或2个环原子，更优选1个环原子是氮环原子)；和
其中5元环内所示的符号“X”表示相应环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立选自氮、氧和硫，而剩余的环原子是碳原子(例如，因与环基团A7或A8～A11中所含的标记有符号“X”的5元环相关，所述5-元环可以是上文描述的示例性或优选环中的任何一个)。
更优选地，如果A环是基团A1，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；
其中m各自独立地为1、2或3(优选地，m各自独立地为1或2)；且
其中环原子W各自独立选自S、O、SO2和NH；
其中环原子Y各自独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中环原子Z各自独立为C或N；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子、更优选0或1个环原子是氮环原子)；且
其中环内所示的符号“N”表示相应环中1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“N”表示相应环中1或2个环原子、更优选1个环原子是氮环原子)；且
甚至更优选地，如果A环是基团A1，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；
其中m各自独立地为1、2或3(优选地，m各自独立地为1或2)；且
其中环原子Y各自独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中环原子Z各自独立为C或N；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子、更优选0或1个环原子是氮环原子)；和
其中环内所示的符号“N”表示相应环中1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“N”表示相应环中1或2个环原子、更优选1个环原子是氮环原子)。
甚至更优选地，如果A环是基团A1，那么B环选自下述基团中的任何一个：(例如)、
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；且
其中m各自独立地为1、2或3(优选地，m各自独立地为1或2，更优选为1)；且
其中环原子Y各自独立选自NH和CH2；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子、更优选0或1个环原子、甚至更优选0个环原子是氮环原子)。
因此，例如，如果A环是基团A1，那么B环可以选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代。
此外，如果A环是基团A1，那么式(I)中的B环也可以是实施例1～200中(具有基团A1作为A环)任何一个化合物所含的具体B环基团中的任何一个。
如果A环是基团A2、A3、A4、A5、A7、A8、A9或A10，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；
其中m各自独立地为1、2或3(优选地，m各自独立地为1或2)；
其中环原子W各自独立选自S、O、SO2和NH；
其中环原子Y各自独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中环原子Z各自独立为C或N；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子、更优选0或1个环原子是氮环原子)；
其中环内所示的符号“N”表示相应环中1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“N”表示相应环中1或2个环原子、更优选1个环原子是氮环原子)；且
其中5元环内所示的符号“X”表示相应环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立选自氮、氧和硫，而剩余的环原子是碳原子(例如，因与环基团A7或A8～A11中所含的标记有符号“X”的5元环相关，所述5-元环可以是上文描述的示例性或优选环中的任何一个)。
优选地，如果A环是基团A2、A3、A4、A5、A7、A8、A9或A10，那么B环选自下述基团中的任何一个：
(例如)、(例如)、 (例如)、
(例如)、
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；
其中m各自独立地为1、2或3(优选地，m各自独立地为1或2)；
其中环原子W各自独立选自S、O、SO2和NH；
其中环原子Y各自独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中环原子Z各自独立为C或N；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子、更优选0或1个环原子是氮环原子)；
其中环内所示的符号“N”表示相应环中1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“N”表示相应环中1或2个环原子，更优选1个环原子是氮环原子)；且
其中5元环内所示的符号“X”表示相应环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立选自氮、氧和硫，而剩余的环原子是碳原子(例如，因与环基团A7或A8～A11中所含的标记有符号“X”的5元环相关，所述5-元环可以是上文描述的示例性或优选环中的任何一个)。
更优选地，如果A环是基团A2、A3、A4、A5、A7、A8、A9或A10，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；
其中m各自独立地为1、2或3(优选地，m各自独立地为1或2)；
其中环原子Y各自独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中环原子Z各自独立为C或N；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子、更优选0或1个环原子是氮环原子)；和
其中环内所示的符号“N”表示相应环中1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“N”表示相应环中1或2个环原子、更优选1个环原子是氮环原子)。
甚至更优选地，如果A环是基团A2、A3、A4、A5、A7、A8、A9或A10(特别是基团A2)，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；
其中m各自独立地为1、2或3(优选地，m各自独立地为1或2)；
其中环原子Y各自独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中环原子Z各自独立为C或N；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子、更优选0或1个环原子是氮环原子)；和
其中环内所示的符号“N”表示相应环中1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“N”表示相应环中1或2个环原子、更优选1个环原子是氮环原子)。
甚至更优选地，如果A环是基团A2、A3、A4、A5、A7、A8、A9或A10，那么B环选自下述基团中的任何一个：
(例如)、(例如)、
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；
其中m为1、2或3(优选为1或2；更优选为1)；且
其中环原子Y各自独立选自NH和CH2；
其中环原子Z各自独立为C或N；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子、更优选0或1个环原子、甚至更优选0个环原子是氮环原子)。
因此，例如，如果A环是基团A2、A3、A4、A5、A7、A8、A9或A10，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代。
此外，如果A环是基团A2、A3、A4、A5、A7、A8、A9或A10，那么式(I)中的B环也可以是实施例1～200的含有基团A2、A3、A4、A5、A7、A8、A9或A10作为A环的那些化合物中任何一个所含的特定B环基团中的任何一个。
如果A环是基团A6或A11，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；
其中m各自独立地为1、2或3(优选地，m各自独立地为1或2)；
其中环原子W各自独立选自S、O、SO2和NH；
其中环原子Y各自独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中环原子Z各自独立为C或N；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子、更优选0或1个环原子是氮环原子)；且
其中5元环内所示的符号“X”表示相应环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立选自氮、氧和硫，而剩余的环原子是碳原子(例如，因与环基团A7或A8～A11中所含的标记有符号“X”的5元环相关，所述5-元环可以是上文描述的示例性或优选环中的任何一个)。
优选地，如果A环是基团A6或A11，那么B环选自下述基团中的任何一个：
(例如 )、(例如)、 (例如)、
(例如)、
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；
其中m各自独立地为1、2或3(优选地，m各自独立地为1或2)；
其中环原子W各自独立选自S、O、SO2和NH；
其中环原子Y各自独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中环原子Z各自独立为C或N；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子、更优选0或1个环原子是氮环原子)；且
其中5元环内所示的符号“X”表示相应环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立选自氮、氧和硫，而剩余的环原子是碳原子(例如，因与环基团A7或A8～A11中所含的标记有符号“X”的5元环相关，所述5-元环可以是上文描述的示例性或优选环中的任何一个)。
更优选地，如果A环是基团A6或A11，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；
其中m各自独立地为1、2或3(优选地，m各自独立地为1或2)；
其中环原子W各自独立选自S、O、SO2和NH；
其中环原子Y各自独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中环原子Z各自独立为C或N；且
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子、更优选0或1个环原子是氮环原子)。
更优选地，如果A环是基团A6或A11，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；
其中m各自独立地为1、2或3(优选地，m各自独立地为1或2)；
其中环原子Y各自独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中环原子Z各自独立为C或N；且
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子、更优选0或1个环原子是氮环原子)。
甚至更优选地，如果A环是基团A6或A11，那么B环选自下述基团中的任何一个：
(例如)、
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2(优选地，s各自独立地为0或1)；
其中t各自独立地为0、1、2或3(优选地，t各自独立地为0、1或2，更优选为0或1)；
其中m为1、2或3(优选为1或2)；且
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子(优选地，环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1或2个环原子、更优选0或1个环原子、甚至更优选0个环原子是氮环原子)。
因此，例如，如果A环是基团A6或A11，那么B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代。
此外，如果A环是基团A6或A11，那么式(I)中的B环也可以是实施例1～200的含有基团A6或A11作为A环的那些化合物中任何一个所含的特定B环基团中的任何一个。
RA1选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-CO(C1-5烷基)中的烷基基团，以及所述-COO(C1-5烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。
优选地，RA1选自氢、C1-5烷基、-CO(C1-5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基和所述-CO(C1-5烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
更优选地，RA1选自氢、C1-5烷基、环烷基、杂环烷基、-(C0-5亚烷基)-芳基和-(C0-5亚烷基)-杂芳基，其中所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且进一步，其中所述-(C0-5亚烷基)-芳基的芳基基团和所述-(C0-5亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代。甚至更优选地，RA1选自氢、C1-5烷基(例如甲基或乙基)和环烷基(例如环丙基、环戊基或环己基)，其中所述环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代。还甚至更优选地，RA1是氢或C1-5烷基(例如甲基)。仍更优选地，RA1是氢。
RA2各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RA21、-(C2-5亚烯基)-RA21和-(C2-5亚炔基)-RA21，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RAlk取代，并且进一步，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个(例如1个、2个或3个)-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；
其中连接至A环相同环原子的任何两个RA2基团还可相互连接，以与它们连接的环原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代；
其中连接至A环不同环原子的任何两个RA2基团还可相互连接，以形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个(例如1个、2个或3个)-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-和苯-1,2-二基的基团替换，其中所述苯-1,2-二基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代；且
任何一个RA2基团还可与RA1相互连接，以形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个(例如1个、2个或3个)-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-和苯-1,2-二基的基团替换，其中所述苯-1,2-二基被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。
RA21各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORA22、-NRA22RA22、-NRA22ORA22、-CORA22、-COORA22、-OCORA22、-CONRA22RA22、-NRA22CORA22、-NRA22COORA22、-OCONRA22RA22、-SRA22、-SORA22、-SO2RA22、-SO2NRA22RA22、-NRA22SO2RA22、-SO3RA22、-NO2、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。
优选地，RA21各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORA22、-NRA22RA22、-CORA22、-COORA22、-OCORA22、-CONRA22RA22、-NRA22CORA22、-SRA22、-SORA22、-SO2RA22、-SO2NRA22RA22、-NRA22SO2RA22、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。更优选地，RA21各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。甚至更优选地，RA21各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。还甚至更优选地，RA21各自独立选自环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。仍更优选地，RA21各自独立选自芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
RA22各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。
优选地，RA22各自独立选自氢和C1-5烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个基团RAlk取代。更优选地，RA22各自独立选自氢和C1-5烷基(例如甲基或乙基)。
如上所述，各RA2可独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RA21、-(C2-5亚烯基)-RA21和-(C2-5亚炔基)-RA21，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换。在这种情况下，并且根据上述RA21的定义，优选地，RA2各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C0-5亚烷基)-CN、-(C0-5亚烷基)-OH、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH2、-(C0-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CHO、-(C0-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-COOH、-(C0-5亚烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-NH2、-(C0-5亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SH、-(C0-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-环烷基、-(C0-5亚烷基)-芳基、-(C0-5亚烷基)-杂环烷基和-(C0-5亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-5亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(C0-5亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(C0-5亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团，以及所述-(C0-5亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。更优选地，RA2各自独立选自C1-5烷基、卤素、C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)(例如-OCF3)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-3亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(C0-3亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团，以及所述-(C0-3亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。甚至更优选地，RA2各自独立选自C1-5烷基(例如甲基、丁基或戊基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-3亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(C0-3亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团，以及所述-(C0-3亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。还甚至更优选地，RA2各自独立选自C1-5烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-3亚烷基)-芳基的芳基基团和所述-(C0-3亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。RA2尤其优选的示例特别包括甲基、正丁基、环己基、-(C0-3亚烷基)-苯基(例如苯基或苄基)、-(C0-3亚烷基)-苯基-卤素(例如4-氯苯基或4-氯苄基)或者-(C0-3亚烷基)-咪唑基(例如3-(咪唑-5-基)丙基)。
还如上所述，连接至A环相同环原子的任何两个RA2基团还可相互连接，以与它们连接的环原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代。优选地，所述环烷基或所述杂环烷基(其任选地被一个或多个RCyc取代)具有3～8个环成员，更优选3、4、5或6个环成员。此外，优选地，所述环烷基或所述杂环烷基是单环的。因此，特别优选地，所述环烷基(其由连接至A环相同环原子的任何两个RA2基团形成，并且其任选地被一个或多个基团RCyc取代)是单环C3-8环烷基，更优选单环C3-5环烷基(例如环丙基)。还特别优选地，所述杂环烷基(其由连接至A环相同环原子的任何两个RA2基团形成，并且其任选地被一个或多个基团RCyc取代)是单环3～8-元杂环烷基，更优选4～6-元杂环烷基(例如四氢呋喃基)。
还如上所述，连接至A环不同环原子的任何两个RA2基团还可相互连接，以形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-和苯-1,2-二基的基团替换，其中所述苯-1,2-二基任选地被一个或多个基团RCyc取代。优选地，所述亚烷基所含的一个或多个(例如1个或2个)-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替换。C1-5亚烷基优选是直链C1-5亚烷基(例如直链C3-5亚烷基)，更优选是基团-(CH2)1-5-(例如-(CH2)3-5-)。
此外，还如上所述，任何一个RA2基团还可与RA1相互连接，以形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-和苯-1,2-二基的基团替换，其中所述苯-1,2-二基被一个或多个基团RCyc取代。优选地，所述亚烷基所含的一个或多个(例如1个或2个)-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替换。C1-5亚烷基优选是直链C1-5亚烷基(例如直链C3-5亚烷基)，更优选是基团-(CH2)1-5-(例如-(CH2)3-5-)。
特别优选地，RA2各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C0-5亚烷基)-CN、-(C0-5亚烷基)-OH、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH2、-(C0-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CHO、-(C0-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-COOH、-(C0-5亚烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-NH2、-(C0-5亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SH、-(C0-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-环烷基、-(C0-5亚烷基)-芳基、-(C0-5亚烷基)-杂环烷基和-(C0-5亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-5亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(C0-5亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(C0-5亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团和所述-(C0-5亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。甚至更优选地，RA2各自独立选自C1-5烷基、卤素、C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)(例如-OCF3)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-3亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(C0-3亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团和所述-(C0-3亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。还甚至更优选地，RA2各自独立选自C1-5烷基(例如甲基、丁基或戊基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-3亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(C0-3亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团和所述-(C0-3亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。仍更优选地，RA2各自独立选自C1-5烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-3亚烷基)-芳基的芳基基团和所述-(C0-3亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。RA2尤其优选的示例具体包括甲基、正丁基、环己基、-(C0-3亚烷基)-苯基(例如苯基或苄基)、-(C0-3亚烷基)-苯基-卤素(例如4-氯苯基或4-氯苄基)或者-(C0-3亚烷基)-咪唑基(例如3-(咪唑-5-基)丙基)。
优选地，A环被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)基团RA2取代。更优选地，A环被两个或多个基团RA2取代。特别优选的，A环带有连接到A环的相同环碳原子的两个取代基RA2；在这种情况下，相应的A环可以任选地被一个或多个另外的基团RA2取代，即它可以不携带另外的取代基RA2，或者它可以携带一个或多个(例如1个或2个)另外的基团RA2，因此优选的是，相应A环不携带另外的取代基RA2。
因此，例如，如果A环是基团A1a，那么被一个或多个基团RA2取代的相应基团A1a的优选示例特别包括下述基团：
其中上述基团中的每一个任选地进一步被一个或多个基团RA2取代；且
其中基团RA2a和RA2b各自独立选自C1-5烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-3亚烷基)-芳基的芳基基团和所述-(C0-3亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，或者其中RA2a和RA2b相互连接，与它们连接的环碳原子一起形成C3-8环烷基，所述C3-8环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代。
同样，在A环是例如基团A2a1的情况下，被一个或多个基团RA2取代的相应基团A2a1的优选示例特别包括下述基团：
其中上述基团中的每一个任选地进一步被一个或多个基团RA2取代；且
其中基团RA2a和RA2b各自独立选自C1-5烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-3亚烷基)-芳基的芳基基团和所述-(C0-3亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，或者其中RA2a和RA2b相互连接，与它们连接的环碳原子一起形成C3-8环烷基，所述C3-8环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代。
RN各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-O(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-O(C1-5烷基)中的烷基基团、所述-CO(C1-5烷基)中的烷基基团，以及所述-COO(C1-5烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RAlk取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代，并且进一步，其中连接到相同氮原子的任何两个基团RN也可以相互连接，与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，该杂环基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。
优选地，RN各自独立选自氢、C1-5烷基、-O(C1-5烷基)和-CO(C1-5烷基)，其中所述烷基、所述-O(C1-5烷基)中的烷基基团、所述-CO(C1-5烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中连接到相同氮原子的任何两个基团RN也可以相互连接，与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，该杂环基任选地被一个或多个基团RCyc取代。更优选地，RN各自独立选自氢、C1-5烷基、-O(C1-5烷基)和-CO(C1-5烷基)，其中所述烷基、所述-O(C1-5烷基)中的烷基基团、所述-CO(C1-5烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个基团RAlk取代。甚至更优选地，RN各自独立选自氢、C1-5烷基、-O(C1-5烷基)和-CO(C1-5烷基)。还甚至更优选地，RN各自独立选自氢和C1-5烷基(例如甲基或乙基)。
RB1各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RB11、-(C2-5亚烯基)-RB11、-(C2-5亚炔基)-RB11和＝RB13，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RAlk取代，并且进一步，所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个(例如1个、2个或3个)-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N-(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；
其中连接到B环相同环原子的任何两个基团RB1也可以相互连接，与它们所连接的环原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代；且其中连接到B环不同环原子的任何两个基团RB1也可以相互连接，以形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基包含的一个或多个(例如1个、2个或3个)-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换。
应当理解，可将任选的取代基RB1(如果存在)连接到相应B环的任何碳环原子或任何氮环原子，否则所述碳环原子或氮环原子(即没有RB1)会携带氢原子。同样，如果两个基团RB1(它们连接到B环的相同环原子)相互连接，形成环烷基或杂环烷基(如上所述)，所述基团RB1可连接至B环的任何碳环原子，否则(即没有所述两个基团RB1)所述碳环原子会携带两个氢原子。此外，如果两个基团RB1(它们连接到B环的不同环原子)相互连接，形成C1-5亚烷基(如上所述)，所述基团RB1可连接至相应B环的任何碳环原子或任何氮环原子，否则(即没有RB1)所述碳环原子或所述氮环原子会携带氢原子。
RB11各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORB12、-NRB12RB12、-N+RB12RB12RB12、-NRB12ORB12、-CORB12、-COORB12、-OCORB12、-CONRB12RB12、-NRB12CORB12、-NRB12COORB12、-OCONRB12RB12、-SRB12、-SORB12、-SO2RB12、-SO2NRB12RB12、-NRB12SO2RB12、-SO3RB12、-NO2、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。
优选地，RB11各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORB12、-NRB12RB12、-N+RB12RB12RB12、-CORB12、-COORB12、-OCORB12、-CONRB12RB12、-NRB12CORB12、-SRB12、-SORB12、-SO2RB12、-SO2NRB12RB12、-NRB12SO2RB12、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。更优选地，RB11各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。甚至更优选地，RB11各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
RB12各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。
优选地，RB12各自独立选自氢和C1-5烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个基团RAlk取代。更优选地，RB12各自独立选自氢和C1-5烷基(例如甲基或乙基)。
RB13各自独立选自＝O、＝S和＝N-RB12。优选地，RB13是＝O。
如上所述，各RB1可独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RB11、-(C2-5亚烯基)-RB11、-(C2-5亚炔基)-RB11和＝RB13，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换。在所述情况下，并根据上文RB11的定义，优选地，RB1各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C0-5亚烷基)-CN、-(C0-5亚烷基)-OH、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH2、-(C0-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CHO、-(C0-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-COOH、-(C0-5亚烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-NH2、-(C0-5亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SH、-(C0-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-环烷基、-(C0-5亚烷基)-芳基、-(C0-5亚烷基)-杂环烷基和-(C0-5亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-5亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(C0-5亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(C0-5亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团和所述-(C0-5亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。此外，RB1还可以是＝O。更优选地，RB1各自独立选自C1-5烷基、卤素、C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)(例如-OCF3)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-3亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(C0-3亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团和所述-(C0-3亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
还如上所述，连接到B环相同环原子(特别是相同碳环原子)的任何两个基团RB1可以相互连接，与它们所连接的环原子一起形成环烷基或杂环烷基(其任选地被一个或多个基团RCyc取代)。优选地，由所述两个基团RB1形成且任选地被一个或多个基团RCyc取代的环烷基或杂环烷基具有3-14个环成员，更优选3-10(即3、4、5、6、7、8、9或10)个环成员。此外，优选地，所述环烷基或所述杂环烷基为单环、桥连多环(例如桥连双环)或稠合多环(例如稠合双环)的，更优选地，所述环烷基或所述杂环烷基为单环或桥连双环的。特别优选的是，由两个基团RB1形成并任选地被一个或多个基团RCyc取代的环烷基为单环C3-7环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)或双环桥连C7-10环烷基(例如降冰片烷基或金刚烷基)。此外，特别优选的是，由两个基团RB1形成并任选地被一个或多个基团RCyc取代的杂环烷基为单环3-7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩、哌啶基、四氢吡喃基或噻烷基)或双环桥连7-10元杂环烷基(例如奎宁环基或去甲莨菪烷基(nortropanyl))。除非另有定义，优选的是连接到B环相同环原子的基团RB1不相互连接。
还如上所述，连接到B环不同环原子的任何两个基团RB1可以相互连接，形成C1-5亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，其中所述亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换。优选地，所述亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且还优选地，所述亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替换。并且，所述C1-5亚烷基优选选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。如果连接到B环的非相邻环原子的两个基团RB1(例如在B环的所述两个环原子之间可以有至少一个其他环原子(优选1个、2个或3个其他环原子))相互连接，形成亚烷基(如上文定义的，其任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被替换)，优选地，所述亚烷基是C1-3亚烷基，更优选是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。如果连接到B环的相邻环原子的两个基团RB1相互连接，形成亚烷基(如上文定义的，其任选地被一个或多个RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被替换)，优选地，所述亚烷基是C3-5亚烷基，更优选是-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-。除非另有定义，优选的是连接到B环不同环原子的基团RB1不相互连接。
特别优选地，RB1各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C0-5亚烷基)-CN、-(C0-5亚烷基)-OH、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH2、-(C0-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CHO、-(C0-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-COOH、-(C0-5亚烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-NH2、-(C0-5亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SH、-(C0-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-环烷基、-(C0-5亚烷基)-芳基(例如苯基或苄基)、-(C0-5亚烷基)-杂环烷基和-(C0-5亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-5亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(C0-5亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(C0-5亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团和所述-(C0-5亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。甚至更优选地，RB1各自独立选自C1-5烷基、卤素、C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)(例如-OCF3)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-3亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(C0-3亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团和所述-(C0-3亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
例如，如果B环是被一个或多个基团RB1取代的三环环基团，优选的是至少一个取代基RB1是卤素(例如-F或-Cl)、C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)(例如-OCF3)或者-(C0-3亚烷基)-CN(例如-CN)，其连接到三环环基团中包含的最远环(从B环到基团L的连接点观察)，例如，如下述示例性B环基团所示：
其中上述基团中的每一个任选地进一步被一个或多个基团RB1取代。
此外，如果基团RB1连接到B环的碳环原子，该碳环原子与B环通过其连接到基团L的环原子相邻，那么所述基团RB1可以特别是C1-5烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、环烷基(例如环丙基)或者卤素(例如-I)。
RB2各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RB21、-(C2-5亚烯基)-RB21和-(C2-5亚炔基)-RB21，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RAlk取代，并且进一步，所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个(例如1个、2个或3个)-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N-(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换。
RB21各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORB12、-CORB12、-COORB12、-OCORB12、-CONRB12RB12、-OCONRB12RB12、-SRB12、-SORB12、-SO2RB12、-SO2NRB12RB12、-NRB12SO2RB12、-SO3RB12、-NO2、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。
优选地，RB21各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORB12、-CORB12、-COORB12、-OCORB12、-CONRB12RB12、-SRB12、-SORB12、-SO2RB12、-SO2NRB12RB12、-NRB12SO2RB12、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。更优选地，RB21各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。甚至更优选地，RB21各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
因此，根据上文RB21的定义，特别优选地，RB21各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C0-5亚烷基)-CN、-(C0-5亚烷基)-OH、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CHO、-(C0-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-COOH、-(C0-5亚烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-NH2、-(C0-5亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SH、-(C0-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-环烷基、-(C0-5亚烷基)-芳基、-(C0-5亚烷基)-杂环烷基和-(C0-5亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-5亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(C0-5亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(C0-5亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团和所述-(C0-5亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RCyc取代。更优选地，RB2各自独立选自C1-5烷基、卤素、C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)(例如-OCF3)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-3亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(C0-3亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团和所述-(C0-3亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
RAlk各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-LX-RX，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个(例如1个、2个或3个)基团取代。
优选地，RAlk各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代。更优选地，RAlk各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)和-CN。
RCyc各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-LX-RX，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个(例如1个、2个或3个)基团取代。
优选地，RCyc各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代。更优选地，RCyc各自独立选自C1-5烷基、-OH、-O(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)和-CN。
LX各自独立选自键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基和C2-5亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个(例如1个、2个或3个)基团取代，并且进一步，所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个(例如1个、2个或3个)-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N-(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换。
RX各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个(例如1个、2个或3个)基团取代。
此外，根据本发明，将下列化合物从式(I)中排除：
1-(((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)吡咯烷；
1-(2-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)哌啶；
1-(2-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)-1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮；
3-(1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；
2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)-1-(吡啶-4-基)乙酮；
3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；和
3-((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)-1H-吲哚-2-甲酸。
因此，本发明不涉及上段所列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
优选将下述化合物也从式(I)中排除：
2-(环戊基硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
N-(哌啶子基甲基)-2-[(哌啶子基甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((2-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((2-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((3-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((3-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((4-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((4-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；和
N-((2-甲基-5-乙基哌啶子基)甲基)-2-[((2-甲基-5-乙基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉。
因此，优选地，本发明不涉及上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
还优选的是，如果A环是2-咪唑啉-2-基(其任选地被一个或多个基团RA2取代)，如果n是0，如果L是-CH2-，且如果B环是哌啶-1-基(其任选地被一个或多个基团RB1取代)，那么RA2不是哌啶-1-基甲基，其中所述哌啶-1-基甲基中的哌啶基团任选地被独立选自甲基和乙基的一个或多个基团取代。
并且，优选地，如果A环是基团A1(其任选地被一个或多个基团RA2取代)，如果n是0，如果L是-CH2-，且如果B环是基团(其任选地被一个或多个基团RB1取代)，那么(i)基团RA1不是氢和/或(ii)基团A1被至少一个基团(例如1个、2个或3个)RA2取代和/或(iii)环B被至少一个基团(例如1个、2个或3个)RB1取代。
因此，如果A环是基团A1(其任选地被一个或多个RA2取代)，如果n是0，L是-(CH2)2-4-，且B环是基团(其任选地被一个或多个RB1取代)，那么优选地，至少一个下述条件适用：(i)基团RA1不是氢；(ii)基团A1被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RA2取代；和/或(iii)B环被至少一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代。
另外或替代地，优选地，A环是基团A1，其碳环原子被苯基基团取代(其中所述基团A1任选地还被一个或多个基团RA2取代)，如果n是0，如果L是-(CH2)1-3-，且如果B环是基团(其各自任选地被一个或多个基团RB1取代)，则(i)基团RA1不是氢和/或(ii)基团A1被一个或多个另外的基团RA2(除了苯基取代基)取代和/或(iii)B环被至少一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代。
更优选地，如果A环是基团A1(其任选地被一个或多个基团RA2取代)，且B环是基团(其各自任选地被一个或多个基团RB1取代)，则(i)基团RA1不是氢和/或(ii)基团A1被至少一个不同于苯基的基团RA2取代(即基团A1被一个不是苯基的基团RA2取代，且还任选地被一个或多个另外的基团RA2(其还可包括苯基)取代)和/或(iii)B环被至少一个或多个(例如1个、2个或3个)基团RB1取代。
特别优选的是，式(I)化合物是本说明书实施例部分中所述的式(I)的具体化合物之一，包括下文进一步描述的实施例1～200中的任何一种，其为各化合物的非盐形式的或为药学上可接受的盐(例如盐酸盐)或溶剂合物。
因此，特别优选地，式(I)化合物选自：
3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
7-氯-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
7-氯-3-(((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((7-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂-3-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
8-氯-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
反式-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-(4-氯苯基)-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-环己基-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
反式-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
反式-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二苯基-2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑-3-醇；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((4-(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((5-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-((((4S,5S)-4,5-二苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((4-环己基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((4-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-吡啶并[2,3-d]噻唑并[3,2-a]嘧啶；
3-(((5-丁基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((5-甲基-5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((5-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢苯并[d]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((1-丁基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-甲基-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((5-丁基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
8-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5-苯基-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((1-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((1-异丙基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
1-(2-((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)哌啶；
2-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5-苄基-2-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
5-苄基-2-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
5-苄基-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
4-(3-((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡啶；
4-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)吡啶；
5-苄基-2-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
1-(2-((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
6-氯-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-氯-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,7-二甲氧基-2,3-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-醇；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(噻吩-2-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
7-氯-3-(((5-(噻吩-2-基甲基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
6-苄基-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((7-溴-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((6-溴-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((4,6-二氮杂螺[2.4]庚-5-烯-5-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-溴-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
8-溴-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
2-((2-(异吲哚啉-2-基)乙基)硫基)-3,4-二氢喹唑啉；
7-氯-3-(((5-甲基-5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
2-((2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)乙基)硫基)-3,4-二氢喹唑啉；
7-氯-3-(((4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
4,4-二甲基-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-溴-7-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((5-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
6-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-8-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((6-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-7-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
9-溴-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-9-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
6-苄基-3-(((4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-苄基-3-(((4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-苄基-3-(((7-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
2-((2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(哌啶-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
3-(((8-溴-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
6-苄基-3-(((3-丁基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-(4-氯苄基)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,5-二甲基-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,7-二甲氧基苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
4,4-二甲基-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-苄基-3-(((1-丁基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((1-苯基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-氯-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((1-乙基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
3-((1-苯基吡咯烷-3-基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
2-((1-苯基吡咯烷-3-基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
2-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(S)-6-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-苄基-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-2-碘-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
(S)-6-(3-氯苄基)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(3-甲基苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-苄基-3-(((4-甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-苄基-3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
2-((2-(吲哚啉-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
4-氯-2-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶；
6-苄基-3-(((5-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-苄基-3-(((5-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-苄基-3-(((7-溴-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(3-氟苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(4-甲基苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-(2-氯苄基)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
(R)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
2-((2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-苯乙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
2-((2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(2-苯基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
5-甲基-5-苯基-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
2-((2-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)硫基)-3,4-二氢喹唑啉；
2-((2-((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙基)硫基)-3,4-二氢喹唑啉；
6,7,8-三碘-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
1-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)吡咯烷-2-酮；
2-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(1S,4S)-5-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷；
2-((2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-(((2R)-2-(吡咯烷-1-基)环戊基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(3-(苄基氧基)吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
1-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)吡咯烷-3-甲酸；
2-((2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(1R,4R)-5-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷；
4-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)-1-(吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮；
2-(((2R)-2-(吡咯烷-1-基)环己基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
5-氟-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
7-氯-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
7-氟-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-氟-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
8-氯-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(3-苄基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
4-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)吗啉；
(S)-2-((2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(R)-2-((2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-氯-2-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
4,4-二甲基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-氯-2-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-氯-2-((4-(吡咯烷-1-基)戊基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-溴-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-氯-2-((4-(哌啶-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((4-(吡咯烷-1-基)戊基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(S)-6-氯-2-((2-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(R)-6-氯-2-((2-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(S)-6-氯-2-((1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
5-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
5-甲基-5-苯基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
3-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
4,4-二甲基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4,5,6-四氢嘧啶；
6-氯-2-((3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
2-((4-(1H-咪唑-1-基)丁基)硫基)-6-氯-1,4-二氢喹唑啉；
6-氯-2-((2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂
5,5-二甲基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4,5,6-四氢嘧啶；
2'-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-喹唑啉]；
5-苄基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
5-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢喹唑啉；
5-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-5-烯；
3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-5-烯；
2-((吡啶-4-基甲基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
3-((吡啶-4-基甲基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
2-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-4,5-二氢-3H-苯并[d][1,3]二氮杂
2-((2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
2-((2-(吲哚啉-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
3-((吡啶-3-基甲基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
3-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
3-((2-(吲哚啉-1-基)乙基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(4-氟苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
2-((2-环戊基乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(S)-3-((4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2-基)硫基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-2-(吡咯烷-3-基硫基)-4,5-二氢-3H-苯并[d][1,3]二氮杂
(S)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-4,5-二氢-3H-苯并[d][1,3]二氮杂
以及任何一种上述化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明还涉及下文在本说明书实施例部分中进一步描述的各中间体，包括各化合物的非盐形式或盐形式(例如药学上可接受的盐)的所述中间体中的任何一种。所述中间体可特别用于合成式(I)化合物。
对于合成化学领域的技术人员而言，制备式(I)化合物的各种方法将是显而易见的。例如，式(I)化合物可根据或类似于实施例部分所述的合成路线制备。
除非另外明确说明，否则下述定义适用于本说明书和权利要求书。
术语“烃基”指由碳原子和氢原子组成的基团。
术语“脂环的”与环状基团结合使用，并表示相应的环状基团是非芳香族的。
如本文所用，术语“烷基”指一价饱和无环(即非环状的)烃基，其可为直链或支链的。因此，“烷基”不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳叁键。“C1-5烷基”表示具有1-5个碳原子的烷基基团。优选的示例性烷基是甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)或丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。除非另外定义，术语“烷基”优选指C1-4烷基，更优选甲基或乙基，并甚至更优选甲基。
如本文所用，术语“烯基”指一价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的，并包含一个或多个(例如1个或2个)碳-碳双键，但不包含任何碳-碳叁键。术语“C2-5烯基”表示含有2-5个碳原子的烯基。优选的示例性烯基基团是乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基或丙-2-烯-1-基)、丁烯基、丁二烯基(例如丁-1,3-二烯-1-基或丁-1,3-二烯-2-基)、戊烯基或戊二烯基(例如异戊二烯基)。除非另有定义，术语“烯基”优选地指C2-4烯基。
如本文所用，术语“炔基”指一价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的且包含一个或多个(例如1个或2个)碳-碳叁键，并任选地包含一个或多个(例如1个或2个)碳-碳双键。术语“C2-5炔基”表示具有2-5个碳原子的炔基。优选的示例性炔基是乙炔基、丙炔基(例如炔丙基)或丁炔基。除非另有定义，术语“炔基”优选地指C2-4炔基。
如本文所用，术语“亚烷基”指烷烃二基，即可以是直链或支链的二价饱和无环烃基基团。“C1-5亚烷基”表示具有1-5个碳原子的亚烷基基团；术语“C0-5亚烷基”表示共价键(对应于选项“C0亚烷基”)或C1-5亚烷基存在。优选的示例性亚烷基基团是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(例如-CH2-CH2-或-CH(-CH3-)、亚丙基(例如-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3-)、-CH2-CH(-CH3-)或-CH(-CH3)-CH2-)或亚丁基(例如-CH2-CH2-CH2-CH2-)。除非另有定义，术语“亚烷基”优选指C1-4亚烷基(特别包括直链C1-4亚烷基)，更优选指亚甲基或亚乙基，并甚至更优选指亚甲基。
如本文所用，术语“亚烯基”指烯烃二基，即二价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的且包含一个或多个(例如1个或2个)碳-碳双键，但不包含任何碳-碳叁键。“C2-5亚烯基”表示具有2-5个碳原子的亚烯基基团。除非另有定义，术语“亚烯基”优选指C2-4亚烯基(特别包括直链C2-4亚烯基)。
如本文所用，术语“亚炔基”指炔烃二基，即二价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的且包含一个或多个(例如1个或2个)碳-碳叁键和任选的一个或多个(例如1个或2个)碳-碳双键。“C2-5亚炔基”表示具有2-5个碳原子的亚炔基。除非另有定义，否则术语“亚炔基”优选指C2-4亚炔基(特别包括直链C2-4亚炔基)。
如本文所用，术语“碳环基”是指烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(可由例如两个或三个环组成)，其中所述环基团可以是饱和的、部分不饱和的(即不饱和但非芳香族的)或芳香族的。除非另有规定，“碳环基”优选指芳基、环烷基或环烯基。
如本文所用，术语“亚碳环基”是指如上文所定义的碳环基团，但具有两个连接点，即二价烃环状基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成)，其中所述环基团可以是饱和的、部分不饱和的(即不饱和但非芳香性的)或芳香性的。除非另有定义，“亚碳环基”优选指亚芳基、亚环烷基或亚环烯基。
如本文所用，术语“杂环基”是指环基团，包括单环以及桥连环、螺环和/或稠环系统(其可由例如两个或三个环组成)，其中所述环基团包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即形成氧代基团)，并且进一步地，其中所述环基团可以是饱和的、部分不饱和的(即不饱和但非芳香性的)或芳香性的。例如，所述环基团中包含的每个含杂原子环可含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可任选地被氧化)，前提是相应含杂原子环中杂原子的总数为1-4，并且在相应含杂原子环中至少存在一个碳环原子(其可任选地被氧化)。除非另有定义，“杂环基”优选指杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。
如本文所用，术语“亚杂环基”是指上文定义的杂环基基团，但具有两个连接点，即二价环基团，包括单环以及桥连环、螺环和/或稠环系统(其可由例如两个或三个环组成)，其中所述环基团包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即形成氧代基团)，并且进一步地，其中所述环基团可以是饱和的、部分不饱和的(即不饱和但非芳香性的)或芳香性的。例如，所述环基团中包含的每个含杂原子环可含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可任选地被氧化)，前提是相应含杂原子环中杂原子的总数为1-4，并且在相应含杂原子环中至少存在一个碳环原子(其可任选地被氧化)。除非另有定义，“亚杂环基”优选指亚杂芳基、亚杂环烷基或亚杂环烯基。
如本文所用，术语“芳基”指芳香烃环基团，包括单环芳香环以及包含至少一个芳香环的桥环和/或稠环系统(例如由两个或三个稠合环组成的环系统，其中所述稠合环中至少一个是芳香族的；或由两个或三个环组成的桥连环系统，其中所述桥连环中至少一个是芳香族的)。如果所述芳基是桥连和/或稠合环系统，除一个或多个芳环外，所述环系还包含至少一个非芳族环(例如饱和环或不饱和脂环)，则每个非芳族环中的一个或多个碳环原子可任选地被氧化(即形成氧代基团)。“芳基”例如可指苯基、萘基、二氢萘基(即1,2-二氢萘基)、四氢萘基(即1,2,3,4-四氢萘基)、茚满基、茚基(例如1H-茚基)、蒽基、菲基、9H-芴基或薁基。除非另有定义，“芳基”优选具有6-14个环原子，更优选6-10个环原子，甚至更优选指苯基或萘基，并且最优选指苯基。
如本文所用，术语“亚芳基”指上文定义的芳基基团，但具有两个连接点，即二价芳香烃环基团，包括单环芳香环以及包含至少一个芳香环的桥环和/或稠环系统(例如由两个或三个稠合环组成的环系统，其中至少一个稠合环是芳香族的；或由两个或三个环组成的桥连环系统，其中这些桥连环中的至少一个是芳香性的)。如果所述亚芳基是桥连和/或稠合环系统，除一个或多个芳环外，所述环系还包含至少一个非芳族环(例如饱和环或不饱和脂环)，则每个非芳族环中的一个或多个碳环原子可任选被氧化(即形成氧代基团)。“亚芳基”例如可指亚苯基(例如苯-1,2-二基、苯-1,3-二基或苯-1,4-二基)、亚萘基(例如萘-1,2-二基、萘-1,3-二基、萘-1,4-二基、萘-1,5-二基、萘-1,6-二基、萘-1,7-二基、萘-2,3-二基、萘-2,5-二基、萘-2,6-二基、萘-2,7-二基或萘-2,8-二基)、1,2-亚二氢萘基、1,2,3,4-亚四氢萘基、亚茚满基、亚茚基、亚蒽基、亚菲基、9H-亚芴基或亚薁基。除非另有定义，“亚芳基”优选具有6-14个环原子，更优选6-10个环原子，甚至更优选指亚苯基或亚萘基，并且最优选指亚苯基(特别是苯-1,4-二基)。
如本文所用，术语“杂芳基”指芳香环基团，包括单环芳香环以及包含至少一个芳香环的桥环和/或稠环系统(例如由两个或三个稠合环组成的环系统，其中至少一个稠合环是芳香族的；或由两个或三个环组成的桥连环系统，其中至少一个桥连环是芳香性的)，其中所述芳香环基团包括一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立选自O、S和N的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子可任选地被氧化(即形成氧代基团)。例如，所述芳环基团包含的每个含杂原子的环可包含一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可任选地被氧化)，前提是相应含杂原子环中杂原子的总数为1-4，并且在相应含杂原子环中至少存在一个碳环原子(其可任选地被氧化)。“杂芳基”例如可指噻吩基(即噻吩基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(即呋喃基)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色满基、色烯基(例如2H-1-苯并吡喃基或4H-1-苯并吡喃基)、异色烯基(例如1H-2-苯并吡喃基)、色酮基(chromonyl)、氧杂蒽基、菲咯啉基、吡咯基(例如1H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(即吡啶基；例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基(例如3H-吲哚基)、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基(perimidinyl)、菲咯啉基(例如[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基或[4,7]菲咯啉基)、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(即呋咱基)或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、吩噁嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异噁唑-3-基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基(即苯并噻吩基)、三唑基(例如1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基或4H-1,2,4-三唑基)、苯并三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、三嗪基(例如1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、呋喃并[2,3-c]吡啶基、二氢呋喃并吡啶基(例如2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[3,2-a]吡啶基)、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基(例如4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶基)、二苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基(例如1,3-苯并二噁烷基或1,4-苯并二噁烷基)或香豆素基。除非另有定义，术语“杂芳基”优选指5-14元(更优选5-10元)单环或稠环系统，其包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化；并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；甚至更优选地，“杂芳基”指5或6元单环，其包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个或3个)环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化；并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。此外，除非另有定义，否则“杂芳基”的特别优选示例包括吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、咪唑基、噻唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、噻吩基(即噻吩基)或嘧啶基。
如本文所用，术语“亚杂芳基”指上文定义的杂芳基基团，但具有两个连接点，即二价芳族环基团，包括单环芳香环以及包含至少一个芳香环的桥环和/或稠环系统(例如由两个或三个稠合环组成的环系统，其中至少一个稠合环是芳香族的；或由两个或三个环组成的桥连环系统，其中至少一个桥连环是芳香性的)，其中所述芳香环基团包括一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立选自O、S和N的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子可任选地被氧化(即形成氧代基团)。例如，所述芳环基团包含的每个含杂原子的环可包含一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可任选地被氧化)，前提是相应含杂原子环中杂原子的总数为1-4，并且在相应含杂原子环中至少存在一个碳环原子(其可任选地被氧化)。“亚杂芳基”可以例如指亚噻吩基(即亚噻吩基；例如噻吩-2,3-二基、噻吩-2,4-二基或噻吩-2,5-二基)、亚苯并[b]噻吩基、亚萘并[2,3-b]噻吩基、亚噻蒽基、亚呋喃基(即亚呋喃基，例如呋喃-2,3-二基、呋喃-2,4-二基或呋喃-2,5-二基)、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚色满基、亚色烯基、亚异色烯基、亚色酮基(chromonylene)、亚氧杂蒽基、亚菲咯啉基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚吡啶基(即亚吡啶基)、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚吲唑基、亚吲嗪基、亚嘌呤基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚酞嗪基、亚萘啶基、亚喹喔啉基、亚噌啉基、亚蝶啶基、亚咔唑基、亚β-咔啉基、亚菲啶基、亚吖啶基、亚啶基(perimidinylene)、亚菲咯啉基、亚吩嗪基、亚噻唑基(例如噻唑-2,4-二基、噻唑-2,5-二基或噻唑-4,5-二基)、亚异噻唑基(例如异噻唑-3,4-二基、异噻唑-3,5-二基或者异噻唑-4,5-二基)、亚吩噻嗪基、亚噁唑基(例如噁唑-2,4-二基、噁唑-2,5-二基或噁唑-4,5-二基)、亚异噁唑基(例如异噁唑-3,4-二基、异噁唑-3,5-二基或异噁唑-4,5-二基)、亚噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑-3,5-二基、1,2,5-噁二唑-3,4-二基或1,3,4-噁二唑-2,5-二基)、亚噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑-3,5-二基、1,2,5-噻二唑-3,4-二基或1,3,4-噻二唑-2,5-二基)、亚吩噁嗪基、亚吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1,2-亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并噻二唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并[b]噻吩基(即亚苯并噻吩基)、亚三唑基(例如1H-1,2,3-亚三唑基、2H-1,2,3-亚三唑基、1H-1,2,4-亚三唑基或4H-1,2,4-亚三唑基)、亚苯并三唑基、1H-亚四唑基、2H-亚四唑基、亚三嗪基(例如1,2,3-亚三嗪基、1,2,4-亚三嗪基或1,3,5-亚三嗪基)、亚呋喃并[2,3-c]吡啶基、亚二氢呋喃并吡啶基(例如亚2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或亚1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)、亚咪唑并吡啶基(例如亚咪唑并[1,2-a]吡啶基或亚咪唑并[3,2-a]吡啶基)、亚喹唑啉基、亚噻吩并吡啶基、亚四氢噻吩并吡啶基(例如亚4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶基)、亚二苯并呋喃基、亚1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、亚苯并二噁烷基(例如亚1,3-苯并二噁烷基或亚1,4-苯并二噁烷基)或亚香豆素基。除非另有定义，术语“亚杂芳基”优选指二价5-14元(更优选5-10元)单环或稠环系统，其包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化；并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；甚至更优选地，“亚杂芳基”指二价5或6元单环，其包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个或3个)环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化；并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。包括文中所述的任何特定亚杂芳基基团的“亚杂芳基”可以通过相应亚杂芳基的一个单环内或整个环系统内的两个碳环原子连接，特别是通过彼此距离最大的两个碳环原子(根据通过最短可能的连接将它们隔开的环原子的数量)。此外，除非另有定义，否则“亚杂芳基”的特别优选示例包括亚吡啶基、亚咪唑基、亚噻唑基、1H-亚四唑基、2H-亚四唑基、亚噻吩基(即亚噻吩基)或亚嘧啶基。
如本文所用，术语“环烷基”指饱和烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠合环系)。“环烷基”例如可指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基(即十氢萘基)或金刚烷基。除非另有定义，“环烷基”优选指C3-11环烷基，并且更优选地指C3-7环烷基。特别优选的“环烷基”是含有3-7个环成员的单环饱和烃环。此外，除非另有定义，否则“环烷基”的特别优选示例包括环己基或环丙基，特别是环己基。
如本文所用，术语“亚环烷基”是指如上文所定义的环烷基基团，但具有两个连接点，即二价饱和烃环基团。“亚环烷基”例如可指亚环丙基(例如环丙烷-1,1-二基或环丙烷-1,2-二基)、亚环丁基(例如环丁烷-1,1-二基、环丁烷-1,2-二基或环丁烷-1,3-二基)、亚环戊基(例如环戊烷-1,1-二基、环戊烷-1,2-二基或环戊烷-1,3-二基)或亚环己基(例如环己烷-1,1-二基、环己烷-1,2-二基、环己烷-1,3-二基或环己烷-1,4-二基)。除非另有定义，“亚环烷基”优选指C3-7亚环烷基，并且更优选指C3-5亚环烷基。此外，除非另有定义，“亚环烷基”的特别优选示例是亚环丙基。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指饱和环基团，包括单环以及桥连环、螺环和/或稠环系统(其可由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系统)，其中所述环基团包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即形成氧代基团)。例如，所述饱和环基团中包含的每个含杂原子环可含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可任选地被氧化)，前提是相应含杂原子环中杂原子的总数为1-4，并且在相应含杂原子环中至少存在一个碳环原子(其可任选地被氧化)。“杂环烷基”可例如指吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基(例如吗啉-4-基)、硫代吗啉基(例如硫代吗啉-4-基)、氧氮杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1,4-二氧六环基、氧杂环庚烷基、噻丙环基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基(即硫杂戊环基)、1,3-二硫戊环基、硫杂环己基、噻庚环基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，“杂环烷基”优选指3-11元饱和环基团，其为单环或稠环系统(例如由两个稠合环组成的稠环系统)，其中所述环基团包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化；并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“杂环烷基”指5-7元饱和单环环基团，其包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个或3个)环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化；并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。此外，除非另有定义，“杂环烷基”特别优选的示例包括四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或四氢呋喃基。
如本文所用，术语“亚杂环烷基”是指如上文所定义的杂环烷基基团，但具有两个连接点。“亚杂环烷基”可例如指亚吖丙啶基、亚吖丁啶基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚氮杂环庚烷基、亚二氮杂环庚烷基(例如亚1,4-二氮杂环庚烷基)、亚噁唑烷基、亚异噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚异噻唑烷基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚氧氮杂环庚烷基、亚环氧乙烷基、亚氧杂环丁基、亚四氢呋喃基、亚1,3-二氧戊烷基、亚四氢吡喃基、亚1,4-二氧六环基、亚氧杂环庚烷基、亚噻丙环基、亚硫杂环丁烷基、亚四氢噻吩基(即亚四氢噻吩基)、亚1,3-二硫戊环基、亚硫杂环己基或亚噻庚环基。除非另有定义，“亚杂环烷基”优选指二价3-7元饱和单环基团，其中所述环基团包含独立地选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，其中剩余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“亚杂环烷基”指二价3-5元饱和单环基，其包含独立选自O、S和N的一个或两个(优选1个)环杂原子，其中剩余环原子是碳原子。此外，除非另有定义，“亚杂环烷基”特别优选的示例包括亚吖丙啶基、亚环氧乙烷基、亚噻丙环基、亚吖丁啶基(例如吖丁啶-3,3-二基)、亚氧杂环丁基(例如氧杂环丁烷-3,3-二基)、亚硫杂环丁基(例如硫杂环丁-3,3-二基)、亚吡咯烷基、亚四氢呋喃基或亚四氢噻吩基。
如本文所用，术语“环烯基”指不饱和脂环(非芳香)烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可由例如两个或三个环组成；例如由两个或三个稠环组成的稠合环系)，其中，所述烃环基团包含一个或多个(例如1个或2个)碳-碳双键，但不包含任何碳-碳叁键。“环烯基”可例如指环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基。除非另有定义，“环烯基”优选指C3-11环烯基，且更优选指C3-7环烯基。特别优选的“环烯基”是含有3-7个环成员并包含一个或多个(例如1个或2个，优选1个)碳-碳双键的单环不饱和脂环烃环。
如本文所用，术语“亚环烯基”指上文定义的环烯基基团，但具有两个连接点，即二价不饱和脂环族(即非芳香族)烃环基，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可由例如两个或三个环组成；例如由两个或三个稠环组成的稠合环系)，其中所述烃环基团包含一个或多个(例如1个或2个)碳-碳双键，但不包含任何碳-碳叁键。“亚环烯基”可例如指亚环丙烯基、亚环丁烯基、亚环戊烯基、亚环己烯基、亚环己二烯基、亚环庚烯基或亚环庚二烯基。除非另有定义，“亚环烯基”优选指C3-11亚环烯基，且更优选指C3-7亚环烯基。特别优选的“亚环烯基”是含有3-7个环成员并包含一个或多个(例如1个或2个，优选1个)碳-碳双键的二价单环不饱和脂环烃环。
如本文所用，术语“杂环烯基”指不饱和脂环(非芳香族)环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可由例如两个或三个环组成；例如由两个或三个稠环组成的稠环系统)，其中，所述环基团包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，并且剩余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可任选地被氧化(即形成氧代基团)，并且进一步地，其中所述环基团包含至少一个相邻环原子之间的双键，并且不包含任何相邻环原子之间的叁键。例如，所述不饱和脂环基团包含的每个含杂原子的环可含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可任选地被氧化)，前提是相应含杂原子环中杂原子的总数为1-4，并且在相应含杂原子环中存在至少一个碳环原子(其可任选地被氧化)。“杂环烯基”可例如指咪唑啉基(例如2-咪唑啉基(即4,5-二氢-1H-咪唑基)、3-咪唑啉基或4-咪唑啉基)、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、二氢吡啶基(例如1,2-二氢吡啶基或2,3-二氢吡啶基)、吡喃基(例如2H-吡喃或4H-吡喃)、噻喃基(例如2H-噻喃基或4H-噻喃基)、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢异吲哚基、八氢喹啉基(例如1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢喹啉基)或八氢异喹啉基(例如1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉基)。除非另有定义，“杂环烯基”优选指3-11元不饱和脂环基团，其为单环或稠环系统(例如由两个稠合环组成的稠合环系)，其中所述环基团包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可任选地被氧化；并且其中所述环基团包含至少一个相邻环原子之间的双键，并且不包含任何相邻环原子之间的叁键；更优选地，“杂环烯基”指5-7元单环不饱和非芳香环基团，其包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个或3个)环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；并且其中所述环基团包含至少一个相邻环原子之间的双键，并且不包含任何相邻环原子之间的叁键。
如本文所用，术语“亚杂环烯基”指上文定义的杂环烯基基团，但具有两个连接点，即二价不饱和脂环(非芳香族)基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可由例如两个或三个环组成；例如由两个或三个稠环组成的稠环系统)，其中，所述环基团包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，并且剩余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可任选地被氧化(即形成氧代基团)，并且进一步地，其中所述环基团包含至少一个相邻环原子之间的双键，并且不包含任何相邻环原子之间的叁键。例如，所述不饱和脂环基团包含的每个含杂原子的环可含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可任选地被氧化)，前提是相应含杂原子环中杂原子的总数为1-4，并且在相应含杂原子环中存在至少一个碳环原子(其可任选地被氧化)。“亚杂环烯基”可例如指亚咪唑啉基、亚四氢吡啶基、亚二氢吡啶基、亚吡喃基、亚噻喃基、亚二氢吡喃基、亚二氢呋喃基、亚二氢吡唑基、亚二氢吡嗪基、亚二氢异吲哚基、亚八氢喹啉基或亚八氢异喹啉基。除非另有定义，“亚杂环烯基”优选指3-11元不饱和脂环基团，其为单环或稠环系统(例如由两个稠合环组成的稠合环系)，其中所述环基团包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可任选地被氧化，并且其中所述环基团包含至少一个相邻环原子之间的双键，并且不包含任何相邻环原子之间的叁键；更优选地，“亚杂环烯基”指二价5-7元单环不饱和非芳香环基团，其包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如1个、2个或3个)环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；并且其中所述环基团包含至少一个相邻环原子之间的双键，并且不包含任何相邻环原子之间的叁键。
如文中所用，术语“苯-1,2-二基”指二价苯基基团，通过其1-位和其2-位连接，即具有下述结构式的基团：
如本文所用，术语“卤素”指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
如本文所用，术语“卤代烷基”指被一个或多个(优选1-6个，更优选1-3个)卤素原子取代的烷基，所述卤素原子独立选自氟、氯、溴和碘，且优选皆为氟原子。应该理解：卤素原子的最大数量受到可用连接位置数量的限制，因此取决于卤代烷基基团的烷基基团中所含碳原子的数量。“卤代烷基”可例如指-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF3或-CH(CF3)2。特别优选的“卤代烷基”基团是-CF3。
术语“键”和“共价键”在本文中同义使用，除非另有明确说明或与上下文相矛盾。
如本文所用，术语“任选的”、“任选地”和“可以”表示所指示的特征可以存在，但也可以不存在。每当使用术语“任选的”、“任选地”和“可以”时，本发明尤其涉及两种可能性，即对应特征存在或替代地，对应特征不存在。例如，表述“X任选地被Y取代”(或“X可以被Y取代”)意指X被Y取代或者是未取代的。同样地，如果组合物的组分被指示为“任选的”，本发明尤其涉及两种可能性，即相应组分存在(包含在组合物中)或相应组分不存在于组合物中。
在说明书中，各种基团被称为是“任选取代的”。通常，这些基团可连有一个或多个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基。应该理解：取代基的最大数量受取代基团上可用连接位点数量的限制。除非另外说明，否则本说明书中提到的“任选取代的”基团优选连接不超过两个取代基，并且可以特别仅连接一个取代基。此外，除非另有定义，否则优选不存在任选取代基，即相应基团是未取代的。
本领域技术人员应该理解：本发明化合物中包含的取代基可通过相应具体取代基的多个不同位置连接到相应化合物的剩余部分。除非另有定义，各种具体取代基的优选连接位置如实施例中所示。
如本文所用，除非另外明确说明或与上下文相矛盾，否则术语“一(a/an)”和“该(the)”可与“一个或多个”和“至少一个”互换使用。因此，例如，包含“一种(a)”式(I)化合物的组合物可理解为指包含“一种或多种”式(I)化合物的组合物。
应当理解：当本文提供/公开数字范围时，由相应数字范围包含的所有值和子范围意指包含在本发明的范围内。因此，本发明尤其且单独地涉及位于本文公开的数字范围内的每个值，以及由本文公开的数字范围所包含的每个子范围。
如本文所用，除非另有明确说明或与上下文相矛盾，否则术语“包含”(或“包括”、或“含有”)具有“除其他之外包含”的含义，即“在其他任选元素之外包含……”。除此之外，该术语还包括“基本上由…构成”和“由…构成”的狭义含义。例如，术语“A包含B和C”具有“除其他之外，A包含B和C”的含义，其中A可以包含其他任选元素(例如“A包含B、C和D”也应包括在内)，但该术语还包括“A基本上由B和C组成”的含义以及“A由B和C组成”的含义(即A中不包含B和C以外的其他成分)。
本发明的范围包括式(I)化合物的所有药学上可接受的盐形式，其可例如通过携带易质子化的孤对电子的原子(例如氨基)与无机酸或有机酸质子化或作为酸基团(例如羧酸基)与生理学上可接受的阳离子的盐而形成。示例性碱加成盐包含例如：碱金属盐例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂肪族胺盐，例如三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐，例如N,N-二苯乙二胺盐、苄星(benzathine)盐、苯乙苄胺盐；杂环芳香胺盐，例如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，例如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；和碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性酸加成盐包含例如：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(例如，硫酸盐或氢硫酸盐)、硝酸盐、磷酸盐(例如磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐、硼酸盐或硫氰酸盐；有机酸盐，例如醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊丙酸盐、癸酸盐、十一酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、葡萄糖酸盐、乙醇酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、帕莫酸盐(双羟萘酸盐)、樟脑酸盐、葡庚糖酸盐或新戊酸盐；磺酸盐，例如甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；甘油磷酸盐；和酸性氨基酸盐，例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。式(I)化合物的药学上可接受的盐优选不是氢碘酸盐。式(I)化合物优选的药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。式(I)化合物特别优选的药学上可接受的盐为盐酸盐。因此，如果将式(I)化合物，包括本文所述的式(I)具体化合物中的任何一种，以药学上可接受的盐的形式提供，优选将各化合物以盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐的形式提供，且特别优选将其以盐酸盐形式提供。
本发明还尤其涉及非盐形式的式(I)化合物，包括本文所述的具体式(I)化合物中的任何一种。
此外，本发明的范围包括任何溶剂化形式的式(I)化合物，包括例如与水的溶剂合物(即水合物)或与有机溶剂的溶剂合物，所述有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙酸乙酯、乙醇胺、DMSO或乙腈。式(I)化合物的所有物理形式，包括任何无定形或结晶形式(即多晶型)，也包含于本发明范围内。应当理解：本发明同样包含式(I)化合物的药学上可接受的盐的此类溶剂合物和物理形式。
此外，式(I)化合物可以以不同异构体的形式存在，特别是立体异构体(包括例如几何异构体(或顺式/反式异构体)、对映体和非对映体)或互变异构体(特别包括质子转移互变异构体，例如酮/烯醇互变异构体或硫酮/硫醇互变异构体)。将式(I)化合物的所有所述异构体均视为本发明的一部分，无论以混合物或纯或基本纯形式存在。至于立体异构体，本发明包含本发明化合物的分离的光学异构体，及其任何混合物(特别包括外消旋混合物/外消旋体)。可通过物理方法拆分外消旋体，例如分步结晶、非对映体衍生物的分离或结晶，或通过手性柱色谱分离。通过与光学活性酸形成盐，然后结晶，也可以从外消旋体获得单个光学异构体。本发明还包括式(I)化合物的任何互变异构体。应该理解：一些化合物可以表现出互变异构。在所述情况下，本文提供的化学式仅明确表示可能的互变异构形式中的一种。本文提供的化学式和化学名称旨在包含相应化合物的任何互变异构形式，而不仅仅限于图中所示或化合物名称所确定的特定互变异构形式。
本发明的范围还包括式(I)化合物，其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素替换。例如，本发明包括式(I)化合物，其中一个或多个氢原子(或者例如所有氢原子)被氘原子(即2H；也称为“D”)替换。因此，本发明还包括富含氘的式(I)化合物。天然存在的氢是一种同位素混合物，包含大约99.98mol-％的氢-1(1H)和大约0.0156mol-％的氘(2H或D)。可利用本领域已知的氘代技术，增加式(I)化合物中一个或多个氢位置的氘含量。例如，可将式(I)化合物或用于合成式(I)化合物的反应物或前体利用例如重水(D2O)进行H/D交换反应。其他适当的氘代技术如下述文献所述：Atzrodt J等人，Bioorg Med Chem，20(18)，5658-5667，2012；William JS等人，Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals，53(11-12)，635-644，2010；Modvig A等人，J Org Chem，79，5861-5868，2014。可以测定氘的含量，例如利用质谱或NMR波谱。除非另外特别说明，优选的是，式(I)化合物不富含氘。因此，在式(I)化合物中存在天然存在的氢原子或1H氢原子是优选的。
本发明还包括式(I)化合物，其中一个或多个原子被相应原子的正电子放射同位素例如18F、11C、13N、15O、76Br、77Br、120I和/或124I替换。所述化合物可用作正电子放射断层扫描(PET)中的示踪剂、追踪剂或成像探针。因此，本发明包括(i)式(I)化合物，其中一个或多个氟原子(或者例如所有氟原子)被18F原子替换；(ii)式(I)化合物，其中一个或多个碳原子(或者例如所有碳原子)被11C原子替换；(iii)式(I)化合物，其中一个或多个氮原子(或者例如所有氮原子)被13N原子替换；(iv)式(I)化合物，其中一个或多个氧原子(或者例如所有氧原子)被15O原子替换；(v)式(I)化合物，其中一个或多个溴原子(或者例如所有溴原子)被76Br原子替换；(vi)式(I)化合物，其中一个或多个溴原子(或者例如所有溴原子)被77Br原子替换；(vii)式(I)化合物，其中一个或多个碘原子(或者例如所有碘原子)被120I原子替换；和(viii)式(I)化合物，其中一个或多个碘原子(或者例如所有碘原子)被124I原子替换。一般来讲，优选的是，式(I)化合物中的原子不被特定同位素取代。
式(I)化合物可以化合物本身给药或者可将其配制为药物。药物/药物组合物可任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、色素、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和/或溶解性促进剂。
药物组合物可包含一种或多种溶解性促进剂例如聚(乙二醇)，包括分子量大约200-5000Da的聚(乙二醇)(例如PEG 200、PEG 300、PEG 400或PEG 600)、乙二醇、丙二醇、甘油、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如HS 15，CAS 70142-34-6)、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、磺基丁基醚-γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧烷基硫醚、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠或其任何组合。
药物组合物还可以包含一种或多种防腐剂，特别是一种或多种抗微生物防腐剂。例如，苄醇、氯丁醇、2-乙氧基乙醇、间甲酚、氯甲酚(例如，2-氯-3-甲基-苯酚或4-氯-3-甲基-苯酚)、苯扎氯铵、苯扎氯铵、苯甲酸(或其药学上可接受的盐)、山梨酸(或其药学上可接受盐)、氯己定、硫柳汞或其任何组合。
药物组合物可通过本领域技术人员已知的技术配制，例如发表在《雷明顿：药学科学与实践》(“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”)PharmaceuticalPress，第22版中的技术。可将药物组合物配制成口服、胃肠外给药(例如肌肉内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、心内、直肠、鼻腔、局部、气雾剂或阴道给药)的剂型。口服给药的剂型包括包衣片和未包衣片、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、锭剂、含片(troches)、溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、用于重构的散剂和颗粒剂、可分散性散剂和颗粒剂、药用口香糖(medicatedgums)、咀嚼片和泡腾片。肠外给药的剂型包括溶液剂、乳剂、悬浮剂、用于重构的分散剂和散剂和颗粒剂。乳剂是肠外给药的优选剂型。直肠和阴道给药的剂型包括栓剂和ovula。鼻腔给药的剂型可通过吸入和吹入给药，例如通过计量吸入器给药。局部给药的剂型包括乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、油膏剂、贴剂和透皮给药系统。
可将式(I)化合物或包含式(I)化合物的上述药物组合物通过任何方便的给药途径给药至个体，无论是全身/外周给药还是在所需作用部位给药，包括但不限于下述一种或多种：口服给药(例如作为片剂、胶囊剂或可食溶液剂)；局部给药(例如经皮、经鼻、经眼、经颊和经舌下)、胃肠外给药(例如使用注射技术或输液技术，并包括例如通过注射诸如皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、椎管内、囊内、囊下、眶内、腹腔内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下腔或胸骨内，例如皮下或肌肉内植入贮库)；肺给药(例如通过利用诸如气雾剂通过口或鼻的吸入或吹入疗法)；胃肠、宫内、眼内、皮下、眼科(包括玻璃体内或前房内)、直肠或阴道给药。
如果将所述化合物或药物组合物经胃肠外给药，则所述给药的实例包括下述一种或多种：静脉内、动脉内、腹腔内、鞘内、室内(intraventricularly)、尿道内、胸骨内、心内、颅内、肌肉内或皮下给药所述化合物或药物组合物，和/或使用输液技术。对于胃肠外给药，最好将化合物以无菌水溶液的形式使用，该溶液可含有其他物质，例如，足够的盐或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。水溶液应适当缓冲(优选至pH值3-9)，如果需要。无菌条件下适当胃肠外制剂的制备容易通过本领域技术人员熟知的标准制药技术完成。
所述化合物或药物组合物也可以以片剂、胶囊剂、ovules、酏剂、溶液剂或混悬剂的形式口服给药，其可包含矫味剂或着色剂，用于速释、缓释(delayed-release)、改良释放(modified-release)、持续释放(sustained-release)、脉冲释放或控释应用。
片剂可含有辅料，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐和制粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，还可包括润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石粉等。类似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填充剂。这方面的优选赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素或高分子量聚乙二醇。对于水性悬浮剂和/或酏剂，可将活性剂与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，与乳化剂和/或混悬剂以及与稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇和甘油)及其组合进行组合。
对于口服给药，优选将化合物或药物组合物通过口服摄入，特别是通过吞咽摄入。因此，可将化合物或药物组合物通过口腔进入胃肠道而给药，这也可以称为“口服-胃肠道”给药。
或者，可将所述化合物或药物组合物以栓剂或子宫托的形式给药，或者可以以凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂或粉末剂的形式局部给药。也可将本发明的化合物例如通过使用皮肤贴剂经皮或透皮给药。
也可将所述化合物或药物组合物通过持续释放系统给药。持续释放组合物的适当示例包括成形制品(例如薄膜或微胶囊)形式的半透性聚合物基质。持续释放基质包括例如聚乳酸、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、聚(甲基丙烯酸2-羟乙基乙酯)、乙烯醋酸乙烯酯或聚-D-(-)-3-羟基丁酸。持续释放药物组合物还包括脂质体包裹的化合物。因此，本发明还涉及含有本发明化合物的脂质体。
也可将所述化合物或药物组合物通过肺途径、直肠途径或眼部途径给药。对于眼科用途，可将其配制成等渗、pH调节的、无菌盐水中的微粉混悬剂，或者优选地，作为等渗、pH调节的、无菌盐水中的溶液剂，任选地与防腐剂(例如苯扎氯铵)组合。或者，可将其配制成软膏剂例如凡士林。
还设想制备用于肺部给药(特别是吸入)的式(I)化合物的干粉制剂。所述干粉可在产生基本无定形玻璃状或基本结晶性生物活性粉末的条件下，通过喷雾干燥制备。因此，本发明化合物的干粉可根据乳化/喷雾干燥工艺制备。
对于局部给药至皮肤，可将所述化合物或药物组合物配制成含有活性化合物的适当软膏剂，所述活性化合物悬浮或溶解于例如含有下述一种或多种物质的混合物中：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、乳化蜡和水。或者，可将所述化合物或药物组合物配制成适当的洗剂或乳膏剂，悬浮或溶解在下述一种或多种物质的混合物中：矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯(sorbitan monostearate)、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
因此，本发明涉及本文提供的化合物或药物组合物，其中相应的化合物或药物组合物待被通过下述途径中的任何一种途径给药：口服途径；局部途径，包括经皮、鼻内、经眼、经颊或舌下途径；使用注射技术或输液技术的胃肠外途径，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、椎管内、囊内、囊下、眶内、腹腔内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下腔、胸骨内、室内(intraventricular)、尿道内或颅内途径；肺途径，包括吸入或吹入疗法；胃肠道途径；宫内途径；眼内途径；皮下途径；眼科途径，包括玻璃体内或前房内途径；直肠途径；或阴道途径。特别优选的给药途径是口服给药或胃肠外给药。
通常，医生将确定最适合个体受试者的实际剂量。任何特定个体受试者的特定剂量水平和剂量频次可能不同，并取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、具体病症的严重程度以及接受治疗的个体受试者。
本发明化合物口服给药至人(大约70kg体重)的拟议但非限制剂量可为每单位剂量0.05至2000mg，优选0.1mg至1000mg的活性成分。可给药单位剂量，例如每天1-3次。单位剂量也可每周给药1-7次，例如每天给药不超过一次。应该理解：可能有必要根据患者/个体的年龄和体重以及要治疗的疾病的严重程度对剂量进行常规变化。准确的剂量和给药途径最终将由主诊医师或兽医决定。
式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物可在单一疗法中施用(例如不同时施用任何其他治疗物质，或不同时施用对抗要用式(I)化合物治疗或预防的相同疾病的任何其他治疗物质)。然而，式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物也可与一种或多种其他治疗物质联合给药，优选与选自抗疟剂、甾体类、甲氨蝶呤、Janus激酶抑制剂、Toll样受体抑制剂和干扰素抑制剂的一种或多种其他治疗物质联合给药。如果式(I)化合物与对抗相同疾病或病症的第二治疗物质联合使用，则每种化合物的剂量可不同于单独使用相应化合物时的剂量，特别是，可以使用较低剂量的每种化合物。式(I)化合物与一种或多种其他治疗物质的组合可包含同时/伴随地给药式(I)化合物和所述其他治疗物质(单一药物制剂或分开的药物制剂中)，或者依次/单独给药式(I)化合物和所述其他治疗物质。如果依次给药，则可首先给药本发明式(I)化合物或一种或多种其他治疗物质。如果同时给药，则一种或多种其他治疗物质可包括在与式(I)化合物相同的药物制剂中，或可将其在两种或多种不同(单独)药物制剂中给药。
根据本发明的待治疗的个体或患者可以是动物(例如非人类的动物)。优选地，个体/患者是哺乳动物。更优选地，个体/患者是人类(例如男性或女性人类)或非人类哺乳动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、兔子、狗、猫、马、猴子、猿、狨猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、绵羊、牛或猪)。最优选地，根据本发明的待治疗的个体/患者是人类。
如本文所用，术语病患或疾病的“治疗”在本领域是众所周知的。病患或疾病的“治疗”意味着患者/个体怀疑或已诊断出病患或疾病。疑似患有病患或疾病的患者/个体通常表现出特定的临床和/或病理症状，技术人员可以很容易地将其归因于特定的病理情况(即诊断病患或疾病)。
病患或疾病的“治疗”可例如导致该病患或疾病的进展停止(例如症状没有进展)或者病患或疾病的进展延迟(如果进展的停止只是暂时性的)。对病患或疾病的“治疗”也可导致患有该病患或疾病的个体/患者的部分反应(例如症状改善)或完全反应(例如症状消失)。因此，病患或疾病的“治疗”也可指病患或疾病的改善，其可例如导致病患或疾病的进展停止或者病患或疾病的进展延迟。所述部分或完全的反应可能会跟随有复发。应该理解：个体/患者可经历对治疗的广泛反应(例如上文所述的示例性反应)。病患或疾病的治疗可特别包含治愈性治疗(优选导致完全反应并最终治愈该病患或疾病)和姑息性治疗(包括症状缓解)。
如本文所用，术语病患或疾病的“预防”在本领域中也是众所周知的。例如，疑似易患病患或疾病的患者/个体可特别受益于病患或疾病的预防。个体/患者可具有病患或疾病的易感性或倾向，包括但不限于遗传倾向。所述倾向可以通过标准方法或分析来确定，使用例如遗传标记或表型指示剂。应该理解：根据本发明要预防的病患或疾病尚未在患者/个体中诊断或不能诊断(例如患者/个体未显示任何临床或病理症状)。因此，术语“预防”包含在任何临床和/或病理症状得到诊断或确定或可由主治医师诊断或确定之前，使用本发明化合物。
应当理解：本发明尤其涉及本文所述的特征的每个和各个组合，包括一般和/或优选特征的任何组合。具体而言，本发明尤其涉及式(I)中包含的各种基团和变量的各种含义(包括一般和/或优选含义)组合。
在本说明书中，引用大量文献，包括专利申请、科学文献和制造商手册。将所述文献的公开书以其全部引入文中作为参考，但未认为与本发明的可专利性相关。更具体地说，以与各单篇文献具体和单独所示引入作为参考的相同程度，将所有引用的文献引入作为参考。
本说明书中对任何现有出版物(或从中衍生的信息)的引用不是并且也不应视为承认、允许或任何形式地建议相应现有出版物(或从中衍生的信息)构成本说明书所涉及技术领域的公知常识的一部分。
还通过附图进一步描述本发明，其显示：
图1：式(I)示例性化合物即实施例77的抗炎性质依赖于趋化因子受体CXCR4。健康供体单核细胞中CXCR4受体的表达被特异性siRNA(siCXCR4)抑制。对照siRNA(siCTL)用作实验的阴性对照。然后，用实施例77以50nM处理单核细胞并用R848活化。用流式细胞术测定细胞内TNFα的产生。(A)点图表示法。(B)TNFα阳性细胞百分比的直方图表示。参见实施例202。
图2：式(I)示例性化合物即实施例77的抗炎性质依赖于趋化因子受体CXCR4。健康供体单核细胞中CXCR4受体的表达被特异性siRNA(siCXCR4)抑制。对照siRNA(siCTL)用作实验的阴性对照。然后，用实施例77以50nM处理单核细胞并用R848活化。用流式细胞术测定细胞内IL-6的产生。(A)点图表示法。(B)IL-6阳性细胞百分比的直方图表示。参见实施例202。
图3：式(I)示例性化合物即实施例77的抗炎性质依赖于趋化因子受体CXCR4。健康供体单核细胞中CXCR4受体的表达被特异性siRNA(siCXCR4)抑制。对照siRNA(siCTL)用作实验的阴性对照。然后，用实施例77以50nM处理单核细胞并用R848活化。用流式细胞术测定细胞内IL-1β的产生。(A)点图表示法。(B)IL-1β阳性细胞百分比的直方图表示。参见实施例202。
图4：式(I)示例性化合物即实施例77的抗炎性质依赖于趋化因子受体CXCR4。将来自健康供体的分离的单核细胞在存在或不存在CXCR4拮抗剂AMD3100(20mM)的情况下培养，然后用增加浓度(10、50、500nM)的实施例77处理，并用R848活化。用流式细胞术评价细胞内的TNFα水平。(A)点图表示法。(B)TNFα阳性细胞百分比的直方图表示。参见实施例202。
图5：式(I)示例性化合物即实施例77的抗炎性质依赖于趋化因子受体CXCR4。将来自健康供体的分离的单核细胞在存在或不存在CXCR4拮抗剂AMD3100(20mM)的情况下培养，然后用增加浓度(10、50、500nM)的实施例77处理，并用R848活化。用流式细胞术评价细胞内的IL-1β水平。(A)点图表示法。(B)IL-1β阳性细胞百分比的直方图表示。参见实施例202。
图6：(A)两个树突状细胞/巨噬细胞样脂质胶束(SB3L1和SB2L4)中，CXCR4基准分子SDF1α(15μM)诱导，随后AMD3100(100μM)诱导，以及式(I)示例性化合物(即实施例60(150μM))诱导，随后AMD3100(100μM)诱导的CXCR4构象变化(通过荧光中的λmax位移(nm)测量的激活/失活谱)。(B)树突状细胞/巨噬细胞样脂质胶束(SB3L1)中，基准分子SDF1α(15μM)和式(I)示例性化合物(即实施例60(150μM))诱导的CXCR4构象变化(通过荧光中的λmax位移(nm)测量的激活/失活谱)，这在使用不相关的GPCR时没有观察到。此外，无关分子(β2AR配体激动剂去甲肾上腺素(150μM)和反向激动剂ICI118551(150μM))不会诱导CXCR4的构象变化。参见实施例202。
图7：式(I)示例性化合物即实施例60在小鼠模型中无CXCR4拮抗性。注射CXCR4拮抗剂AMD3100(20mg/kg,i.p.)2.5小时后，雄性C57BL/6Rj小鼠显示血液中不同免疫细胞类型的数量显著增加。当注射溶媒对照或实施例60(30mg/kg i.p.)时，如所示，对于白细胞(A)、中性粒细胞(B)、单核细胞(C)、淋巴细胞(D)和嗜酸性粒细胞(E)，未观察到免疫细胞向血液的所述移动。细胞数表示为K/μL。*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001。参见实施例202。
图8：在急性炎症小鼠模型中，式(I)示例性化合物即实施例60的抗炎性质。与假感染相比，感染流感毒株H3 N2(X31)3天后，雄性129S8小鼠显示BALF中1型IFN水平显著增加。感染流感毒株H3 N2(X31)前18小时，单次鼻内给药布洛芬(750μg)(一种已知的抗炎药物)或实施例60(450μg)，与用溶媒(PBS)治疗相比，在流感感染小鼠中，根据ELISA测量的，检测到BALF中显著更低的IFNα(A)、IFNβ(B)和IFNλ2/3(C)浓度(pg/mL)。*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001。参见实施例202。
图9：在降植烷(pristane)诱导的狼疮小鼠模型中，式(I)示例性化合物即实施例60对抗-dsDNA Ab滴度的作用。在单次注射降植烷和每日溶媒治疗(作为第1天腹腔注射的滴度)后，雌性Balb/c小鼠显示抗-dsDNA Ab滴度显著增加，如第4周血清中所测量的。与溶媒处理的小鼠相比，根据ELISA测量的，从第1天开始每日给药泼尼松龙(p.o.，15mg/kg)，一种已知的抗炎物质，或实施例60(i.p.，剂量为3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg)显示从第4周开始(显著)降低的抗-dsDNA Ab滴度。*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001。参见实施例202。
现将参考下述实施例来描述本发明，所示实施例仅是说明性的，不应理解为对本发明范围的限制。
实施例
本节中描述的化合物/实施例由其化学式和相应的化学名称定义。在任何化学式与本文所示的相应化学名称之间存在冲突的情况下，本发明涉及由该化学式定义的化合物/实施例和由该化学名称定义的化合物/实施例，并且特别涉及由该化学式定义的化合物/实施例。
通用实验方法
1)通用合成途径
a)n＝0的通式(I)实例的制备
例如，可根据改编来自Gebhard Thoma和Emanuel Escher著作(Thoma G等人，JMed Chem 2008，51，7915；Mona CE等人，Org Biomol Chem 2016，14，10298)的方法，合成通式(I)的示例性化合物及其药学上可接受的盐，但不限于此，如下文流程图所示：
LG＝离去基团例如Cl，Br，I，OMs，OTs
任选在碘化钠或碘化钾存在下，在适当的温度(25℃至110℃，优选80℃)下，于适当的溶剂(例如MeCN、EtOH、DMF或DMA或其混合物)中，可使亲电试剂(B-L-LG)与环状硫脲反应，直至反应完成(优选过夜)，得到所需的烷基化硫脲。
或者，在碱例如氢化钠、碳酸钾、三乙胺或叔丁醇钾存在下，在适当的温度(25℃至80℃，优选70℃)下，于适当的溶剂(例如THF、MeCN、EtOH、DMF或DMA或其混合物)中，可使亲电试剂(B-L-LG)与环状硫脲反应，直至反应完成(优选过夜)，得到所需的烷基化硫脲。此外，当需要时，可将得到的烷基化产物进一步官能化，例如通过脱保护和/或烷基化。
或者，可如下制备通式(I)的示例性化合物及其药学上可接受的盐，但不限于此：
LG＝离去基团例如S-烷基-Cl，-Br，-I
任选在碱例如氢化钠、碳酸钾、三乙胺或叔丁醇钾存在下，在适当的温度(通常25℃至80℃)下，于适当的溶剂例如MeCN、DMF或DMA中，硫醇B-L-SH可以通过亲核取代在适当的亲电试剂例如S-烷基化硫脲或环卤素甲脒衍生物上反应，直至反应完成(优选过夜)，得到所需的烷基化硫脲。此外，当需要时，可将得到的烷基化产物进一步官能化，例如通过脱保护和/或烷基化。
或者，例如，在合适温度(通常25℃至120℃)下，于适当的溶剂例如甲苯或MeCN中，在氧化条件下，利用氧化剂例如DDQ，可从相应的A＝A2的实例制备A＝A3、A4、A5和A6的实例，但不限于此。类似地，例如但不限于此，可从A＝A7的相应实例，制备A＝A8、A9、A10和A11的实例。
b)n＝1或2的通式(I)实例的制备
例如，n＝1或2的通式(I)实例可由但不限于n＝0的通式(I)实例通过与适量(n＝1时优选1当量，n＝2时优选2当量)的适当氧化剂在适当溶剂中(例如3-氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液或者过氧化氢的水或甲醇溶液)反应制备。
c)起始亲电试剂的制备
对于B＝且L＝(CH2)m，且LG＝Cl的实例，可如下制备亲电试剂(B-L-LG)：
其中
在适当的温度(通常25℃至80℃)下，于适当的溶剂例如MeCN、DMF或DMA中，硫脲可与二氯酮反应。如果尚未发生脱水(通常在低温下，或当使用6或7元环状硫脲时)，则可将水合中间体分离出来，或者可在脱水条件下例如加入分子筛和/或更强加热(通常在MeCN中，110℃)，或在酸性介质例如HCl的二噁烷和/或DMF和/或DMA溶液中加热，使其进一步反应。最后，必要时，可将脱水双环亲电试剂进一步官能化，例如通过卤化，任选地随后进一步官能化，例如通过钯(pallado)-或铜催化偶联诸如Suzuki偶联(Maluenda等人，Molecules2015，20,7528)、Stille或Neigishi偶联(Haas等人，ACS Catal.2016，6,1540)。
d)起始环状硫脲的制备
在二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮或二硫化碳，以及任选的碱例如三乙胺(优选当使用二胺盐时)存在下，可将起始环状硫脲由适当的二胺或其盐(通常为二盐酸盐)在适当的溶剂(优选二氯甲烷)中环化。
或者，可以通过与硫氰酸酯环化(任选地在乙酸酐存在下，然后在酸性介质例如HCl的甲醇或水溶液进行脱保护步骤)，然后在还原剂例如LAH存在下进行还原步骤，从适当的氨基酸合成5元环状硫脲(O’Donovan等人，Tetrahedron Letters 2012，53，4532)。
e)起始二胺的制备
对于3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮类的形成，任选在碱(例如三乙胺或DIEA)存在下，在适当的溶剂(例如DCM或THF)中，通过通常利用Boc2O的保护步骤，随后通过强碱(例如NaH或tBuOK)存在下，用烷基化试剂的烷基化步骤，或者通过化学计量的DMAP存在下，于适当溶剂(例如THF)中的通常利用Boc2O的保护步骤，可由适当的(2-卤代)苄胺或其盐或适当的2-(氨基甲基)苯基三氟甲磺酸酯合成相应的二胺类。或者，可将适当的(2-卤代)苄胺或适当的2-(氨基甲基)苯基三氟甲磺酸酯首先用烷基化试剂或者通过还原胺化而烷基化，然后在适当的溶剂(例如DCM或THF)中通常利用Boc2O保护。然后，可在适当温度(例如80-110℃)下，于适当溶剂(例如二噁烷或甲苯)中，在碱(例如Cs2CO3或NaOtBu)存在下，通过金属-催化偶联例如用胺或用氨基甲酸叔丁酯的Buchwald-Hartwig胺化，通常利用催化剂(例如XPhos Pd G4、XPhos Pd G2、BrettPhos Pd G4、Xantphos Pd G4或BINAP+Pd2dba3)，将第二胺引入(Surry,D.S.&Buchwald,S.L.Chem.Sci.2011，2，27)。然后，脱保护步骤可得到所需的二胺。如果PG＝Boc，可以使用酸性脱保护条件，例如HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液。
或者，在适当温度(例如80-110℃)下，于适当溶剂(例如二噁烷、DMF或DMA)中，可通过氰化反应，通常利用Zn(CN)2作为氰化源和二(三-叔丁基膦)钯(0)作为催化剂，由适当的2-卤素苯胺或2-氨基苯基三氟甲磺酸酯合成3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮类。或者，可在适当温度(例如80-110℃)下，于适当溶剂(例如二噁烷或甲苯)中，在碱(例如Cs2CO3或NaOtBu)存在下，通过金属-催化偶联例如用胺或用氨基甲酸叔丁酯的Buchwald-Hartwig胺化，通常利用催化剂(例如XPhos Pd G4、BrettPhos Pd G4、Xantphos Pd G4或BINAP+Pd2dba3)，由适当的2-卤代苯甲腈或2-氰基苯基三氟甲磺酸酯合成3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮类(Surry,D.S.&Buchwald,S.L.Chem.Sci.2011，2，27)。然后，在适当的溶剂(例如MeOH)中，还原剂和保护剂(例如NaBH4和CoCl2或NiCl2，在Boc2O存在下)存在下，一锅法还原+保护步骤可提供相应的保护的二胺，随后脱保护步骤，得到所需的二胺。如果PG＝Boc，可以使用酸性脱保护条件，例如HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液。
2)通用条件
所有试剂均为商品级，并且无需进一步纯化而使用。反应通常在氩气气氛下，利用商业无水溶剂进行。
柱色谱通常用Biotage Isola-Four或Biotage Isolera One仪器，使用预填充50μm硅胶的Interchim PURIFLASH jumbo-pack硅胶HP柱或者填充MerckSi 60(40-63μm)硅胶的A.I.T.France空柱完成。当另外指定时，必要时，可使用预填充15μM硅胶的PURIFLASH jumbo-pack硅胶HP柱或者预填充20μM硅胶的PURIFLASH jumbo-pack硅胶SDT柱或者预填充50μM硅胶的Biotage KP-Amino D柱。
利用BiotageSCX-2阳离子交换柱从相应盐中释放游离碱。
在Bruker AMX-400波谱仪或Bruker Avance 300波谱仪上记录1H-NMR谱。相对于残余CD3OD(3.31ppm)、DMSO(2.50ppm)或D2O(4.78ppm)，列出质子化学位移。将分裂模式指定为s(单峰)、d(双峰)、dd(双-二重峰)、t(三重峰)、tt(三-三重峰)、td(三-双峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sex(六重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、b(宽峰)。
UPLC-MS分析使用UPLC Waters Aquity平台记录，所述平台具有光电二极管阵列检测器(190-400nm)，并使用Acquity CSH C18 1.7μm(2.1x30mm)柱。流动相由含0.025％TFA的水和含0.025％TFA的乙腈的梯度组成。流速为0.8mL/min。所有分析均在55℃下进行。UPLC系统与Waters SQD2平台耦合。所有质谱均为全扫描实验(质量范围为100-800amu)，并通过电喷雾电离获得。
利用装配2767样品管理器、2525泵和光电二极管阵列检测器(190-400nm)的HPLCWaters平台记录HPLC-MS。该HPLC系统与Waters Acquity QDa检测器耦合。所有质谱均为全扫描实验(质量范围110-850amu)，并通过电喷雾电离获得。对于分析样品，所选柱为PF5C18-AQ 5μm(4.6x250mm)。对于制备纯化，所选柱是A柱XSelect CSH prep C18 5μm(19x100mm)或B柱PF5C18 AQ 5μm(21.2x250mm)。在所有情况下，流动相均由含有0.1％甲酸的水和含有0.1％甲酸的乙腈的适当梯度组成。在分析模式下，流速为1mL/min，而在制备模式下，A柱为25mL/min，B柱为21mL/min。所有HPLC-MS均在室温下进行。
或者，利用装配光电二极管阵列检测器(190-800nm)的HPLC Ultimate 3000平台(Thermo Scientific)记录分析型HPLC-MS。该HPLC系统与Bruker HCT离子阱检测器耦合。所有质谱均为全扫描实验(质量范围110-1100amu)，并通过电喷雾电离(ESI)获得。所选柱为PF5C18-AQ 5μm(4.6x250mm，流速1mL/min)、Princeton Spher-60 C8 10μm(4.6x150mm，流速1.5mL/min)和Syncronis aQ5μm(4.6x150mm，流速1.3mL/min)。所有HPLC-MS在室温下完成。
或者，在装配光电二极管阵列检测器(190-800nm)的PLC 2020(Gilson)上完成制备型HPLC纯化。所选柱为B柱PF5C18 AQ 5μm(21.2x250mm，流速30mL/min))或者C柱Princeton Spher-60 C8 10μm(30x150mm，流速30mL/min)或者D柱Syncronis AQ 5μm(20x150mm，流速20mL/min)。在所有情况下，流动相均由含有0.1％甲酸的水和含有0.1％甲酸的乙腈的适当梯度组成。所有HPLC在室温下完成。
在Barnstead Electrothermal 9100上测量熔点，且未进行校正。
除非另外说明，否则将通过过滤或离心从有机溶剂中分离的所有化合物均在50-70℃的高真空中干燥过夜，并将通过过滤从含水介质中分离的所有化合物用P2O5、于高真空下干燥过夜。
Pd116指双(三-叔丁基膦)钯(0)。
根据NMR分析和/或反应条件，已将本发明实施例的盐酸盐假定为单盐酸盐、二盐酸盐或三盐酸盐，如下文所述。然而，没有进行氯滴定，因此与这些实施例相关的HCl数量可能不完全准确。本发明涉及盐酸盐(包括但不限于下文公开或描述的特定HCl盐)形式的各相应实施例(即式I的各相应示例性化合物)，并且同样涉及非盐形式或其任何其它药学上可接受的盐或溶剂化物形式的相应实施例的每一个。
3)通用步骤和方法
通用方法1a：二氢噻唑和噻唑烷醇的形成
将硫脲(1.0当量)和二氯酮(1.0-1.5当量)的MeCN(0.2M)溶液在80℃下加热5h。将所得混合物冷却至室温，然后任选地加入Et2O以帮助沉淀。将产生的沉淀物过滤，并在MeCN中研磨。任选地，将滤液浓缩至干，在冷MeCN中研磨，并过滤，以回收更多产物。必要时，将产物进一步纯化。
通用方法1b：二氢噻唑的形成
将硫脲(1.0当量)和二氯酮(1.0-1.5当量)的MeCN(0.2M)溶液在80℃下加热过夜。将水合中间体过滤，用MeCN洗涤，然后悬浮在4N HCl的二噁烷溶液(0.8M)中，并在80℃下搅拌1小时至3天。将所得混悬液冷却至室温，然后任选地加入Et2O以帮助沉淀。将产生的沉淀物过滤，并在Et2O中研磨。任选地，将滤液浓缩至干，在冷MeCN中研磨，并过滤，以回收更多产物。必要时，将产物进一步纯化。
通用方法1c：二氢噻唑形成
将硫脲(1.0当量)和二氯酮(1.0-1.5当量)的MeCN(0.2M)溶液在80℃下加热过夜。将所得混合物浓缩至干。必要时，将产物进一步纯化。
通用方法1d：二氢噻唑形成
将硫脲(1.0当量)和二氯酮(1.0-1.5当量)的MeCN(0.2M)溶液在80℃下加热过夜。将水合中间体过滤，用MeCN洗涤，然后悬浮在4N HCl的二噁烷溶液(0.8M)中，并在80℃下搅拌1h至3天。然后，将反应混合物浓缩至干。必要时，将产物进一步纯化。
通用方法1e：二氢噻唑形成
将硫脲(1.0当量)和二氯酮(1.0-1.5当量)的MeCN(0.2M)溶液在80℃下加热过夜。将水合中间体过滤，用MeCN洗涤，然后悬浮在4N HCl的二噁烷溶液(0.8M)中，并在110℃下搅拌1h至3天。然后，将反应混合物浓缩至干。必要时，将产物进一步纯化。
通用方法1f：二氢噻唑形成
将硫脲(1.0当量)和二氯酮(1.0-1.5当量)的MeCN(0.2M)溶液在80℃下加热过夜。将水合中间体过滤，用MeCN洗涤，然后悬浮在4N HCl的二噁烷溶液(0.8M)中，并在110℃下搅拌1h至3天。将所得混悬液冷却至室温，然后任选地加入Et2O以帮助沉淀。将产生的沉淀物过滤，并在二噁烷中研磨。任选地，将滤液浓缩至干，在冷二噁烷中研磨，并过滤，以回收更多产物。必要时，将产物进一步纯化。
通用方法1g：噻唑烷醇形成
将硫脲(1.0当量)和二氯酮(1.0-1.1当量)的MeCN(0.2M)溶液在50℃下加热3h至48h。将产生的沉淀过滤，并用MeCN洗涤，并任选地在乙醚中研磨。
通用方法1hf：二氢噻唑形成
将硫脲(1.0当量)和二氯酮(1.0-1.5当量)的MeCN(0.2M)溶液在80℃下加热5-20h。将所得混合物浓缩至干，并将残余物溶于MeOH(1mL)中，用Et2O沉淀，并通过离心分离固体，并将其用Et2O(2x2mL)洗涤。必要时，将产物进一步纯化。
***
通用方法2a：自二胺的硫脲形成
0℃下，向二胺(1.0当量)的DCM溶液(0.6M)中，加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(1.0当量)的DCM(0.4M)溶液。将反应混合物在0℃至25℃下搅拌1-5h，用饱和NaHCO3水溶液水解，并用DCM萃取数次。将合并的有机提取物用盐水洗涤，通过疏水滤筒过滤并浓缩至干。必要时，将粗品进一步纯化。
通用方法2b：自二胺的硫脲形成
0℃下，向二胺(1.0当量)的DCM溶液(0.6M)中，加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(1.0-1.1当量)的DCM(0.3M)溶液。将反应混合物在0℃至25℃下搅拌1-5h。然后，将混悬液过滤，并用冷DCM洗涤固体。任选地，将滤液浓缩至干，在冷DCM中研磨，并过滤，以回收更多产物。必要时，将粗品进一步纯化。
通用方法2c：自二胺的硫脲形成
0℃下，向二胺盐酸盐(1.0当量)的DCM混悬液(0.2M)中，加入三乙胺(2.2当量)，并将反应混合物在0℃搅拌15min。然后，0℃下，将二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(1.0当量)一次性加入。将反应混合物在0℃至25℃下搅拌1-5h。然后，将混悬液过滤，并用冷DCM洗涤固体。必要时，将粗品进一步纯化。
通用方法2d：自二胺的硫脲形成
0℃下，向二胺盐酸盐(1.0当量)的DCM混悬液(0.2M)中，加入三乙胺(2.2当量)，并将反应混合物在0℃搅拌15min。然后，0℃下，将二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(1.0当量)一次性加入。将反应混合物在0℃至25℃下搅拌1-5h，并浓缩至干。如下文所述，将粗品进一步纯化。
通用方法2e：自二胺的硫脲形成
0℃下，向二胺(1.0当量)的DCM混悬液(0.6M)中，加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(1.0-1.1当量)的DCM溶液(0.3M)。将反应混合物在0℃至25℃下搅拌1-16h，并浓缩至干。如下文所述，将粗品进一步纯化。
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通用方法3a：自氨基酸的咪唑啉形成-步骤1–环合
将氨基酸(1.0当量)和硫氰酸钾(1.0当量的)的乙酸(1.0M)和乙酸酐(1.0M)混悬液加热至80℃，保持1-1.5h。然后，将反应混合物冷却至室温，并缓慢倒入冷水中。然后，如下文所述，分离所需的1-乙酰基-2-硫代乙内酰脲。
通用方法3b：自氨基酸的咪唑啉形成-步骤2–去乙酰化
将1-乙酰基-2-硫代乙内酰脲(1.0当量)悬浮于3N HCl水溶液(0.2M)中。将反应加热至100℃，保持1-18h。然后，将反应混合物冷却至25℃并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩至干，以得到相应的2-硫代乙内酰脲。必要时，将产物进一步纯化。
通用方法3c：自氨基酸的咪唑啉形成-步骤3–还原
向LiAlH4 1M THF(2.0当量)的THF(0.3M)溶液中，加入三氯化铝(2.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后加入2-硫代乙内酰脲(1.0当量)，并将混合物在0℃至25℃下搅拌18小时。将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3水溶液水解，并任选地用布氏漏斗过滤。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩至干。根据下文所述，将粗品纯化。
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通用方法4a：二胺形成–Boc保护
0℃下，向胺(1.0当量)的DCM(0.05M)溶液中，加入Boc2O(1.5当量)的DCM(0.05M)溶液(如果胺是盐，预先加入三乙胺(对于单盐，1.0当量；而对于双盐，2.0当量))。将反应混合物在0℃至25℃下搅拌15min至4h，然后用饱和NaHCO3水溶液水解，并用DCM萃取两次。将合并的有机层通过疏水滤筒(hydrophobic cartridge)过滤并浓缩至干。根据下文所述，将粗品纯化。
通用方法4b：二胺形成–Boc保护
向胺(1.0当量)的THF(0.1M)溶液，加入Boc2O(2.0当量)和DMAP(1.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌16h，然后用饱和NaHCO3水溶液水解10min，并用DCM萃取两次。将合并的有机层通过疏水滤筒过滤并浓缩至干。根据下文所述，将粗品纯化。
通用方法4c：二胺形成-腈还原
向腈衍生物(1.0当量)的MeOH(0.1M)中，加入Boc2O(2.0-3.0当量)和新粉碎的六水合氯化钴(II)(1.0当量)。将所得溶液在25℃下搅拌15min，然后将其冷却至-78℃，并加入四氢硼酸钠(3.0当量)。将反应混合物搅拌18h，同时使其缓慢升温至室温。然后，将其用水水解10min，任选通过布氏过滤除去不溶物，然后将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩至干。根据下文所述，将粗品纯化。
通用方法4d：二胺形成-Buchwald偶联
向卤素衍生物(1.0当量)和氨基甲酸叔丁酯(1.2当量)的二噁烷(0.1M)混悬液中，加入碳酸铯(1.4当量)。将混合物用氩气吹扫10min，并加入XPhos Pd G2(0.1当量)。将反应混合物加热至100℃，保持1-18h，然后通过垫过滤，并用DCM洗涤。将滤液浓缩至干，并根据下文所述纯化。
通用方法4e：二胺形成-Buchwald偶联
向卤素衍生物(1.0当量)和氨基甲酸叔丁酯(1.2当量)的二噁烷(0.1M)混悬液中，加入碳酸铯(1.5当量)。将混合物用氩气吹扫10min，并加入XPhos Pd G4(0.1当量)。将反应混合物加热至80℃，保持1-18h，然后用水水解，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩至干。根据下文所述，将粗品纯化。
通用方法4f：二胺形成–Boc脱保护
向Boc-保护的衍生物(1.0当量)的DCM(0.2M)溶液中，加入三氟乙酸(50当量)。将反应物在25℃下搅拌15min至2h，然后浓缩至干，过SCX-2柱(MeOH，然后NH3 3M的MeOH溶液)，并浓缩至干，以得到相应脱保护的衍生物。
通用方法4g：二胺形成–氰化
向卤素衍生物(1.0当量)的DMA(0.2M)溶液中，加入Zn(CN)2(1.1当量)。将混合物用氩气吹扫10min然后加入Pd-116(10mol％)。将反应混合物在110℃下加热30min至2h，然后将其通过垫过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩至干。根据下文所述，将粗品纯化。
通用方法4h：二胺形成-Buchwald偶联
向卤素衍生物(1.0当量)的二噁烷(0.1M)溶液中，加入碳酸铯(1.5当量)和胺(3.0当量)。将混合物用氩气吹扫20min，然后加入Pd2dba3(5mol％)和BINAP(10mol％)。将反应混合物加热至100℃，保持18h，然后用过滤。将滤液用水稀释，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。根据下文所述，将粗品纯化。
通用方法4i：二胺形成–烷基化
向酰胺(1.0当量)的THF(0.1M)溶液中，加入tBuOK(1.5当量)。将反应混合物在25℃下搅拌15min，然后加入烷基化试剂(1.5当量)，并将反应混合物在25℃下搅拌1h至2天。然后，将反应混合物用水水解，并用EtOAc萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩至干。根据下文所述，将粗品纯化。
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通用方法5a：亲电试剂形成-烷基化
向亲核试剂(1.0当量)的MeCN(0.2M)混悬液中，加入碳酸钾(1.1当量，或者如果亲核试剂是盐酸盐，则为2.1-2.5当量)和烷基化试剂(1.1-1.5当量)。将反应物在25℃下搅拌18-48h。然后，过滤反应混合物，用MeCN冲洗，并将滤液浓缩至干。必要时，将残余物进一步纯化。
通用方法5b：亲电试剂形成-TBDMS脱保护
向硅烷化衍生物(1.0当量)的MeOH(0.2M)溶液中，加入4M HCl的二噁烷溶液(2.5当量)。将反应物在25℃下搅拌1.5-3h，并浓缩至干，以提供相应的脱保护化合物。必要时，将产品进一步纯化。
通用方法5c：亲电试剂形成-氯化
0℃下，向醇(1.0当量)的DCM(0.2M)混悬液中，加入DMF(0.1当量)和氯化亚砜(10.0当量)。将反应物在25℃下搅拌18h，然后浓缩至干，并与甲苯共蒸发三次，以得到所需的氯化化合物。必要时，将产品进一步纯化。
通用方法5d：亲电试剂形成-碘化
0℃下，向醇(1.0当量)的DCM(0.2M)溶液中，加入1H-咪唑(1.4当量，或者如果醇是盐酸盐，则为2.4当量)和三苯基膦(1.2当量)。0℃下，分批加入碘(diiodine)(1.3当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2天。如果未完全转化，加入1H-咪唑(1.0当量)、三苯基膦(1.0当量)和碘(1.0当量)，将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物过滤，并将固体用DCM冲洗两次。将滤液浓缩至干，并根据下文详述纯化。
通用方法5e：亲电试剂形成
向醇(1.0当量)的DCM(0.2M)溶液中，加入三乙胺(1.5当量)和甲磺酰氯(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌1-3h。然后，将混合物用水水解，用DCM萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥或通过疏水滤筒过滤，然后浓缩至干。必要时，将产品进一步纯化。
通用方法5f：亲电试剂形成–甲磺酰化
向醇(1.0当量)的DCM(0.2M)溶液中，加入三乙胺(1.1当量)和甲磺酰氯(1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。如果转化不完全，加入三乙胺(0.5当量)和甲磺酰氯(0.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌30min。将混合物浓缩至干，并与甲苯共蒸发两次。必要时，将产品进一步纯化。
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通用方法A：硫脲烷基化，以提供实施例
将亲电试剂(1.0-15.0当量)、硫脲(1.0-5.0当量)和任选的碘化钠(1.0-15.0当量)在溶剂中的混悬液(C＝0.2M)于50-120℃下加热16小时至7天。根据下文详述，分离产物。
通用方法B：硫脲烷基化，随后脱水步骤，以提供实施例
步骤1：将亲电试剂(1.0-3.0当量)、硫脲(1.0-1.5当量)在溶剂中的混悬液(C＝0.2M)于80-110℃下加热2-18h。经过滤，分离沉淀。
步骤2：将得到的固体悬浮于4M HCl的二噁烷溶液(10当量)中，并于80-110℃下加热16h至6天。据下文详述，分离产物。
通用方法C：碱存在下的硫脲烷基化
0℃至室温下，向硫脲(1.0-2.0当量)在溶剂中的溶液(0.2M)中，加入碱(1.0-2.0当量)。将混合物搅拌5-15min，然后加入亲电试剂(1.0-3.0当量)。将反应物在25℃～70℃下搅拌0.5-18h。据下文详述，分离产物。
本发明示例化合物的合成中间体：硫脲
中间体1：(3aR,7aR)-八氢-2H-苯并[d]咪唑-2-硫酮
根据通用方法2a，从(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺(150mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 6:4)后，得到的中间体1(127mg，62％)，作为黄色固体物。M/Z(M+H)+:157.1.
中间体2：4-丁基咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法2a，从己烷-1,2-二胺(250mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex100％至CyHex/EtOAc 6:4)后，得到中间体2(248mg，73％)，作为黄色固体物。M/Z(M+H)+:159.2.
中间体3：4-苄基咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法2a，从3-苯基丙烷-1,2-二胺(500mg)开始，在DCM和Et2O中研磨后，得到中间体3(407mg，64％)，作为浅黄色固体物。M/Z(M+H)+:193.1.
中间体4：6-氯-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2b，从2-(氨基甲基)-4-氯苯胺(500mg)开始，得到中间体4(537mg，85％)，作为黄色固体物。M/Z(M35[Cl]+H)+:199.0.
中间体5：3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2b，从2-(氨基甲基)苯胺(1.00g)开始，得到中间体5(970mg，72％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:165.1.
中间体6：7-氯-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2c，从2-(氨基甲基)-5-氯苯胺二盐酸盐(500mg)开始，得到中间体6(300mg，69％)，作为白色固体物。M/Z(M35[Cl]+H)+:199.1.
中间体7：1,2,4,5-四氢-3H-苯并[e][1,3]二氮杂-3-硫酮
根据通用方法2b，从2 1,2-亚苯基二甲胺(500mg)开始，得到中间体7(460mg，70％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:179.1.
中间体8：4-(4-氯苯基)咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法2c，从1-(4-氯苯基)乙烷-1,2-二胺二盐酸盐(500mg)开始，在冷DCM(5mL)中研磨后，得到中间体8(300mg，69％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+:213.1.
中间体9：4-环己基咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法2a，从1-环己基乙烷-1,2-二胺(500mg)开始，经快速色谱纯化(20μm，CyHex 100％至EtOAc 100％)后，得到中间体9(445mg，69％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:185.1.
中间体10：(4S,5S)-4,5-二苯基咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法2a，从1-(1S,2S)-1,2-二苯基乙烷-1,2-二胺(500mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)后，得到中间体10(500mg，84％)，作为米色固体物。M/Z(M+H)+:255.1.
中间体11：5-氟-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2b，从2-(氨基甲基)-3-氟苯胺(500mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex 100％至EtOAc 100％)后，得到中间体11(290mg，45％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:183.1.
中间体12：4,4-二甲基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2b，从2-(2-氨基丙烷-2-基)苯胺(500mg)开始，得到中间体12(340mg，53％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:193.1.
中间体13:1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d][1,3]二氮杂-2-硫酮
根据通用方法2b，从2-(2-氨基乙基)苯胺(500mg)开始，得到中间体13(475mg，73％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:178.8.
中间体14:4-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2b，从2-(氨基(苯基)甲基)苯胺(500mg)开始，得到中间体14(445mg，73％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:241.0.
中间体15：3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮
根据通用方法2b，从2-(氨基(苯基)甲基)苯胺(500mg)开始，在热DCE(15mL)中研磨4h后，得到中间体15(390mg，73％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M+H)+:166.1.
中间体16：4-甲基-4-苯基咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法2a，从2-苯基丙烷-1,2-二胺(500mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex/EtOAc 8:2至CyHex/EtOAc 5:5)后，得到中间体16(555mg，87％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:192.9.
中间体17：4-(4-甲氧基苄基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法2a，从3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺(500mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex/EtOAc 9:1至EtOAc 100％)后，得到中间体17(550mg，90％)，作为无色油状物。M/Z(M+H)+:237.0.
中间体18：1-丁基咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法2a，从1-丁基乙烷-1,2-二胺(500mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex/EtOAc 9:1至EtOAc 100％)后，得到中间体18(430mg，63％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:158.9.
中间体19：1-苄基咪唑烷-2-硫酮
0℃下，向N1-苄基乙烷-1,2-二胺(500mg，1.0当量)的DCM(17mL)溶液中，加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(593mg，1.0当量)。将反应物在5℃下搅拌2h并浓缩至干。将残余物在DCM(5mL)中研磨30min，然后过滤沉淀并将其用DCM洗涤，得到白色固体(380mg，59％)。M/Z(M+H)+:192.9.
中间体20：1-异丙基咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法2a，从N1-异丙基乙烷-1,2-二胺(500mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 2:8)后，得到中间体20(460mg，65％)，作为浅黄色固体物。M/Z(M+H)+:144.9.
中间体21：六氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3(2H)-硫酮
根据通用方法2a，从哌啶-2-基甲胺(500mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex/EtOAC9:1至EtOAC 100％)后，得到中间体21(640mg，94％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:156.9.
中间体22：1-乙酰基-5-(噻吩-2-基甲基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3a，从2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酸(500mg)开始，过滤反应混合物，用水冲洗固体，并经快速色谱纯化(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 85:15)后，得到中间体22(383mg，52％)，作为浅黄色固体物。M/Z(M+H-Ac)+:212.9.
中间体23：5-(噻吩-2-基甲基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3b，从中间体22(383mg)开始，得到中间体23(291mg，91％)，作为黄色固体物。M/Z(M+H)+:212.8.
中间体24：4-(噻吩-2-基甲基)咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法3c，从中间体23(291mg)开始，经快速色谱纯化(20μm，CyHex100％至CyHex/EtOAc 50:50)后，得到中间体24(172mg，63％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:198.9.
中间体25：7-溴-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2b，从2-(氨基甲基)-5-溴苯胺(500mg)开始，分离中间体25。将得到的固体物溶于DCM(30mL)中，用水(2x20mL)冲洗，经疏水滤筒过滤，并浓缩至干。将得到的固体在MeOH(40mL)中研磨过夜，得到浅褐色固体(440mg，73％)。M/Z(M[79Br]+H)+:242.8.
中间体26：6-溴-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2d，从2-(氨基甲基)-4-溴苯胺二盐酸盐(500mg)开始，分离中间体26。将得到的残余物在25℃下于DCM(5mL)中研磨30min，然后，过滤沉淀并用DCM洗涤。将所得固体溶解于DCM(30mL)中，用水(2x20mL)洗涤，通过疏水滤筒过滤并浓缩至干，得到浅褐色固体(285mg，64％)。M/Z(M[79Br]+H)+:242.9.
中间体27：4,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5-硫酮
根据通用方法2d，从1-(氨基甲基)环丙烷-1-胺二盐酸盐(200mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex 100％至EtOAc 100％)后，得到中间体27(105mg，65％)，作为白色固体。M/Z(M+H)+:129.1.
中间体28：(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4c，从2-氨基-6-氯苯甲腈(800mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex100％至CyHex/EtOAc 90:10)后，得到中间体28(1.69g，90％)，作为橙色油状物。M/Z(M[35Cl]-Boc-tBu+3H)+:200.9.
中间体29：2-(氨基甲基)-3-氯苯胺
根据通用方法4f，从中间体28(1.69g)开始，得到中间体29(574mg)，作为橙色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.77(bs,2H,NH2)；3.78(s,2H,N-CH2)；5.50(bs,2H,NH2)；6.54-6.59(m,2H,2Ar)；6.9(t,J 8.0Hz,1H,Ar).
中间体30：5-氯-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2b，从中间体29(574mg)开始，得到中间体30(106mg，两步11％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+:198.9.
中间体31：(2-氰基-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4d，从2-氯-4-氟苯甲腈(2.00g)开始，经快速色谱纯化(CyHex/DCM90:10至DCM 100％)后，得到中间体31(2.05g，68％)，作为白色固体物。M/Z(M-tBu+2H)+:180.9.
中间体32：(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4c，从中间体31(500mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex 100％至EtOAc 100％)后，得到中间体32(463mg，64％)，作为白色粘稠固体。M/Z(M-Boc-tBu+3H)+:184.9.
中间体33：2-(氨基甲基)-5-氟苯胺
根据通用方法4f，从中间体32(676mg)开始，得到中间体33(266mg，96％)，作为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.07(bs,2H,NH2)；3.58(s,2H,N-CH2)；5.42(bs,2H,NH2)；6.23(td,J 8.5,2.7Hz,1H,Ar)；6.36(dd,J 11.6,2.7Hz,1H,Ar)；6.96-7.00(m,1H,Ar).
中间体34：7-氟-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2b，从中间体33(266mg)开始，得到中间体34(239mg，69％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M+H)+:182.9.
中间体35：(2-溴-5-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4a，从(2-溴-5-氟苯基)甲胺(1.00g)开始，经快速色谱纯化(CyHex100％至CyHex/EtOAc 80:20)后，得到中间体35(1.35g，91％)，作为无色液体。M/Z(M[79Br]-tBu+2H)+:247.8.
中间体36：(2-溴-5-氟苄基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4b，从中间体35(150mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 90:10)后，得到中间体36(198mg，99％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.40(s,18H,2C(CH3)3)；4.71(s,2H,N-CH2)；6.81(dd,J9.7,3.0Hz,1H,Ar)；7.14(td,J 8.6,3.0Hz,1H,Ar)；7.69(dd,J 8.6,5.3Hz,1H,Ar).
中间体37：(叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4e，从中间体36(198mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 90:10)后，得到中间体37(164mg，76％)，作为无色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.31(s,18H,2C(CH3)3)；1.45(s,9H,C(CH3)3)；4.63(s,2H,N-CH2)；6.72(dd,J 9.7,3.0Hz,1H,Ar)；7.06(td,J 8.6,3.0Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J8.6,5.3Hz,1H,Ar)；8.76(bs,1H,NH).
中间体38：2-(氨基甲基)-5-氟苯胺
根据通用方法4f，从中间体37(164mg)开始，得到中间体38(45mg，86％)，作为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.79(bs,2H,NH2)；3.57(s,2H,N-CH2)；4.90(bs,2H,NH2)；6.57(dd,J 8.6,5.2Hz,1H,Ar)；6.73(td,J 8.6,3.0Hz,1H,Ar)；6.90(dd,J 10.0,3.0Hz,1H,Ar).
中间体39：6-氟-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2b，从中间体38(266mg)开始，得到中间体39(45mg，77％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M+H)+:182.9.
中间体40：(2-氨基-3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4c，从2-氨基-3-溴苯甲腈(500mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex100％至CyHex/EtOAc 90:10)后，得到中间体40(490mg)，作为白色固体物。M/Z(M[79Br]-tBu+2H)+:244.9.
中间体41：2-(氨基甲基)-6-溴苯胺
根据通用方法4f，从中间体40(490mg)开始，得到中间体41(293mg)，作为橙色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.87(bs,2H,NH2)；3.69(s,2H,N-CH2)；5.40(bs,2H,NH2)；6.48(t,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.04(d,J 7.0Hz,1H,Ar)；7.26(dd,J 8.1,1.5Hz,1H,Ar).
中间体42：8-溴-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2b，从中间体41(246mg)开始，得到中间体42(188mg，三步31％)，作为白色固体物。M/Z(M[79Br]+H)+:242.9.
中间体43：2-氨基-5-氯-3-氟苯甲腈
根据通用方法4g，从2-溴-4-氯-6-氟苯胺(1.00g)开始，经快速色谱纯化(CyHex100％至CyHex/EtOAc 90:10)后，得到中间体43(639mg，84％)，作为浅褐色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.37(s,2H,NH2)；7.44(dd,J 2.3,1.5Hz,1H,Ar)；7.52(dd,J 11.2,2.4Hz,1H,Ar).
中间体44：(2-氨基-5-氯-3-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4c，从中间体43(756mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 85:15)后，得到中间体44(873mg，72％)，作为棕色油状物。M/Z(M-tBu+2H)+:219.0.
中间体45：2-(氨基甲基)-4-氯-6-氟苯胺
根据通用方法4f，从中间体44(873mg)开始，得到中间体45(390mg，70％)，作为淡褐色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.90(bs,2H,NH2)；3.64(s,2H,N-CH2)；5.21(bs,2H,NH2)；6.99-7.01(m,1H,Ar)；7.05(dd,J 6.9,2.5Hz,1H,Ar).
中间体46：6-氯-8-氟-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2b，从中间体45(390mg)开始，得到中间体46(417mg，86％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+:216.8.
中间体47：2-(丁基氨基)苯甲腈
根据通用方法4h，从2-溴苯甲腈(450mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex100％至CyHex/DCM 80:20)后，得到中间体47(416mg，97％)，作为黄色油状物。M/Z(M+H)+:175.0.
中间体48：(2-(丁基氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4c，从中间体47(560mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)后，得到中间体48(313mg)，作为黄色油状物。
中间体49:2-(氨基甲基)-N-丁基苯胺
根据通用方法4f，从中间体48(313mg)开始，得到中间体49(190mg)，作为绿色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.94(t,J 7.5Hz,3H,CH3)；1.36-1.45(m,2H,CH2)；1.56-1.64(m,2H,CH2)；3.06(t,J 7.2Hz,2H,N-CH2-Et)；3.97(s,2H,N-CH2-Ar)；5.25(bs,1H,NH)；6.62-6.66(m,2H,2Ar)；7.14-7.22(m,2H,2Ar)；7.91(bs,2H,NH2).
中间体50：1-丁基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2e，从中间体49(190mg)开始，经快速色谱纯化(20μm，CyHex100％至CyHex/EtOAc 60:40)后，得到中间体50(107mg，三步15％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:221.0.
中间体51：(2-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4a，从(2-溴苯基)甲胺盐酸盐(500mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex100％至CyHex/EtOAc 85:15)后，得到中间体51(578mg，90％)，作为无色油状物。M/Z(M[79Br]-tBu+2H)+:229.9.
中间体52：(2-溴苄基)(丁基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4i，从中间体51(100mg)和1-溴丁烷(57μL)开始，经快速色谱纯化(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 90:10)后，得到中间体52(92mg，77％)，作为无色油状物。M/Z(M[79Br]-tBu+2H)+:286.0.
中间体53：(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苄基)(丁基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4e，从中间体52(425mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex 100％至DCM100％)后，得到中间体53(399mg)，作为淡褐色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.84(t,J 7.3Hz,3H,CH3)；1.19(q,J 7.3Hz,2H,CH2)；1.31-1.41(m,11H,CH2+C(CH3)3)；1.45(s,9H,C(CH3)3)；3.06(t,J 7.3Hz,2H,N-CH2-Et)；4.35(s,2H,N-CH2-Ar)；7.06-7.09(m,1H,Ar)；7.14-7.18(m,1H,Ar)；7.21-7.25(m,1H,Ar)；7.64(bs,1H,Ar)；8.69(bs,1H,NH).
中间体54：2-((丁基氨基)甲基)苯胺
根据通用方法4f，从中间体53(399mg)开始，得到中间体54(166mg)，作为淡褐色油状物。M/Z(M+H)+:179.1.
中间体55：3-丁基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2e，从中间体54(166mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 85:15)后，得到中间体55(92mg，三步34％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:221.1.
中间体56：1-乙酰基-5-(4-氯苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3a，从2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸(250mg)开始，过滤反应混合物并用水洗涤固体后，得到中间体56(269mg，76％)，作为白色固体物。M/Z(M+H-Ac)+:240.9.
中间体57：5-(4-氯苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3b，从中间体56(269mg)开始，得到中间体57(190mg，83％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+:241.0.
中间体58：4-(4-氯苄基)咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法3c，从中间体57(190mg)开始，经快速色谱纯化(20μm，CyHex/EtOAc90:10至CyHex/EtOAc 50:50)后，得到中间体58(70mg，38％)，作为白色固体物。M/Z(M+[35Cl])+:227.1.
中间体95：(S)-5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-1-乙酰基-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3a，从D-色氨酸(250mg)开始，用EtOAc(2x10mL)提取，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，并用硫酸镁干燥，随后浓缩至干，并经快速色谱纯化(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)，得到中间体95(211mg，58％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:288.1.
中间体96：(S)-5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3b，从中间体95(307mg，1.07mmol)开始，得到中间体96(306mg)，作为棕色油状物。M/Z(M+H)+:245.9.
中间体97：(S)-4-((1H-吲哚-3-基)甲基)咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法3c，从中间体96(1.07mmol)开始，经快速色谱纯化(20μm，CyHex/EtOAc 90:10至CyHex/EtOAc 40:60)后，得到中间体97(43mg)，作为黄色吸湿固体物。M/Z(M+H)+:232.1.
中间体98：(S)-1-乙酰基-5-(3-氯苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3a，从(S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙酸(500mg)开始，过滤反应混合物并用水洗涤固体后，得到中间体98(532mg，75％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H-Ac)+:240.9.
中间体99：(S)-5-(3-氯苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3b，从中间体98(532mg)开始，得到中间体99(383mg，85％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+:241.0.
中间体100：(S)-4-(3-氯苄基)咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法3c，从中间体99(383mg)开始，经快速色谱纯化(20μm，CyHex100％至CyHex/EtOAc 50:50)后，得到中间体100(92mg，26％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+:226.9.
中间体101：1-乙酰基-5-(3-甲基苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3a，从2-氨基-3-(m-甲苯基)丙酸(500mg)开始，过滤反应混合物并用水洗涤固体后，得到中间体101(486mg，66％)，作为黄色固体物。M/Z(M+H-Ac)+:220.9
中间体102：5-(3-甲基苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3b，从中间体101(486mg)开始，得到中间体102(367mg，90％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:221.0.
中间体103：4-(3-甲基苄基)咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法3c，从中间体102(367mg)开始，经快速色谱纯化(20μm，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)后，得到中间体103(120mg，35％)，作为黄色固体物。M/Z(M+H)+:206.9.
中间体104：4-甲基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2e，从2-(1-氨基乙基)苯胺(500mg)开始，经快速色谱纯化(CyHex100％至CyHex/EtOAc 50:50)后，得到中间体104(583mg，89％)，作为浅黄色固体物。M/Z(M+H)+:179.0.
中间体105：(2-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4e，从2-溴-6-氟苯甲腈(100mg)开始，经快速色谱(CyHex/DCM 100:0至DCM 100％)纯化后，得到中间体105(91mg，77％)，作为白色固体物。M/Z(M-tBu+H)+:180.9.
中间体106：(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4c，从中间体105(695mg)开始，经快速色谱(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化后，得到中间体106(389mg，39％)，作为白色吸湿固体物。M/Z(M+Na)+:363.3.
中间体107：2-(氨基甲基)-3-氟苯胺
根据通用方法4f，从中间体106(389mg)开始，得到中间体107(155mg，97％)，作为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.88(bs,2H,NH2)；3.66(d,J 1.8Hz,2H,CH2)；5.48(bs,2H,NH2)；6.27(ddd,J 9.7,8.1,1.0Hz,1H,Ar)；6.40-6.45(m,1H,Ar)；6.87-6.92(m,1H,Ar).
中间体108：5-氟-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法4b，从中间体107(150mg)开始，得到中间体108(74mg，38％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:182.9.
中间体109：1-乙酰基-5-(3-氟苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3a，从2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸(500mg)开始，过滤反应混合物并用水洗涤固体后，得到中间体109(631mg，87％)，作为黄色固体物。M/Z(M+2H-Ac)+:224.9.
中间体110：5-(3-氟苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3b，从中间体109(631mg)开始，得到中间体110(450mg，85％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:225.0.
中间体111：4-(3-氟苄基)咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法3c，从中间体110(450mg)开始，经快速色谱(CyHex/EtOAc90:10至CyHex/EtOAc 40:60)纯化后，得到中间体111(87mg，21％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:211.0.
中间体112：1-乙酰基-5-(4-甲基苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3a，从2-氨基-3-(p-甲苯基)丙酸(500mg，2.79mmol)开始，过滤反应混合物并用水洗涤固体后，得到中间体112(745mg)，作为黄色固体物。M/Z(M+2H-Ac)+:221.0.
中间体113:5-(4-甲基苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3b，从中间体112(2.79mmol)开始，得到中间体113(430mg，两步70％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:221.0.
中间体114：4-(4-甲基苄基)咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法3c，从中间体113(430mg)开始，经快速色谱(CyHex/EtOAc90:10至CyHex/EtOAc 40:60)纯化后，得到中间体114(116mg，29％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:207.0
中间体115：1-乙酰基-5-(2-氯苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3a，从2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸(500mg)开始，过滤反应混合物并用水洗涤固体后，得到中间体115(699mg，99％)，作为黄色固体物。M/Z(M[35Cl]+2H-Ac)+:241.0.
中间体116：5-(2-氯苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3b，从中间体115(699mg)开始，得到中间体116(421mg，71％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+:241.0.
中间体117：4-(2-氯苄基)咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法3c，从中间体116(421mg)开始，经快速色谱(CyHex/EtOAc90:10至CyHex/EtOAc 50:50，然后CyHex/EtOAc 80:20至CyHex/EtOAc 50:50)纯化两次后，得到中间体117(66mg，17％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+:227.0.
中间体118：(R)-1-乙酰基-5-(4-甲氧基苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3a，从(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(500mg)开始，过滤反应混合物并用水洗涤固体后，得到中间体118(533mg，75％)，作为黄色固体物。M/Z(M+2H-Ac)+:237.0.
中间体119：(R)-5-(4-甲氧基苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3b，从中间体118(533mg)开始，得到中间体119(360mg，80％)，作为黄色固体物。M/Z(M+H)+:237.1.
中间体120：(R)-4-(4-甲氧基苄基)咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法3c，从中间体119(360mg)开始，经快速色谱(CyHex/EtOAc90:10至CyHex/EtOAc 50:50)纯化后，得到中间体120(106mg，31％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:223.0.
中间体121：1-乙酰基-5-苯乙基-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3a，从2-氨基-4-苯基丁酸(500mg)开始，过滤反应混合物并用水洗涤固体后，得到中间体121(607mg，83％)，作为黄色固体物。M/Z(M+2H-Ac)+:221.0.
中间体122：5-苯乙基-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3b，从中间体121(607mg)开始，得到中间体122(443mg，83％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M+H)+:221.0.
中间体123：4-苯乙基咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法3c，从中间体122(433mg)开始，经快速色谱(CyHex/EtOAc90:10至CyHex/EtOAc 50:50，然后CyHex/EtOAc 80:20至CyHex/EtOAc 40:60；然后20μm，CyHex/EtOAc 90:10至CyHex/EtOAc 50:50)纯化三次后，得到中间体123(122mg)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:207.0.
中间体124：1-乙酰基-5-(4-氟苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3a，从2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(500mg)开始，过滤反应混合物并用水洗涤固体后，得到中间体124(547mg，75％)，作为黄色固体物。M/Z(M+2H-Ac)+:225.0.
中间体125：5-(4-氟苄基)-2-硫氧代咪唑烷-4-酮
根据通用方法3b，从中间体124(547mg，2.05mmol)开始，得到中间体125(482mg)，作为黄色固体物。M/Z(M+H)+:225.0
中间体126：4-(4-氟苄基)咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法3c，从中间体125(2.05mmol)开始，经快速色谱(CyHex/EtOAc 90:10至CyHex/EtOAc 20:80)纯化后，得到中间体126(136mg，两步32％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:211.0.
中间体127：(3,4,5-三碘苯基)甲胺
向(3,4,5-三碘苯基)甲醇(750mg，1.0当量)的THF(7.5mL)浑浊溶液中，加入叠氮磷酸二苯酯(498μL，1.5当量)和DBU(346μL，1.5当量)。将反应物在25℃下搅拌24h。然后，将三苯基膦(688mg，1.7当量)一批加入，随后加入水(2.78mL，100当量)。20min后，当气体逸出停止时，将反应混合物在80℃下进行微波辐射10min。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用水(3x75mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(3x100mL)萃取，并将得到的有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。将粗产物溶于EtOAc(5mL)中，研磨并过滤，得到白色固体(425mg，57％)。M/Z(M+H)+:485.7.
中间体128：2,2,2-三氟-N-(3,4,5-三碘苄基)乙酰胺
在0℃下，将三氟乙酸酐(8mL)滴加在中间体127(850mg，1.0当量)上，并将反应混合物在0℃搅拌15min，然后在25℃搅拌2.5h。在0℃下，通过滴加水来水解混合物，然后将沉淀过滤并用水洗涤，得到白色固体物(968mg，95％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.24(d,J 5.9Hz,2H,N-CH2)；7.82(s,2H,2Ar)；9.42(t,J 5.4Hz,1H,NH).
中间体129：2,2,2-三氟-N-(3,4,5-三碘-2-硝基苄基)乙酰胺
在0℃下，向固体中间体128(505mg，1.0当量)中，滴加硝酸(5mL)。将得到的橙色溶液在0℃下搅拌30min，然后倒入冰冷的水(50mL)中。将形成的沉淀过滤，并用水冲洗，直到具有中性pH的滤液(ca.150mL)。将滤饼用P2O5真空干燥。将粗产物经通过快速色谱(CyHex100％至CyHex/EtOAc 90:10)纯化，得到白色固体(363mg，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.25(s,2H,N-CH2)；8.12(s,1H,Ar)；9.95(bs,1H,NH).
中间体130：N-(2-氨基-3,4,5-三碘苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺
向中间体129(358mg，1.0当量)的EtOH(5mL)和水(1.75mL)的混悬液中，加入氯化铵(214mg，7.0当量)和铁(224mg，7.0当量)。将反应物在25℃下搅拌2h，然后，将混悬液用超声处理的EtOH(40mL)稀释，用过滤，用EtOH冲洗并蒸发至干。将粗产物经快速色谱(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 9:1)纯化，得到浅褐色固体(289mg，85％)。M/Z(M+H)+:596.8.
中间体131：6-(氨基甲基)-2,3,4-三碘苯胺
向中间体130(285mg，1.0当量)的MeOH(10mL)溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液(2.39mL，5.0当量)。将反应物在25℃下搅拌22h。然后，加入水(30mL)，并将沉淀物过滤、淋洗，并在水(3x5mL)中研磨，得黄色固体(213mg，89％)。M/Z(M+H)+:500.7.
中间体132：6-氯-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2b，从中间体131(208mg)开始，将粗产物在DCM(3x2mL)中研磨，然后65℃下，于MeOH(4mL)中研磨2h，然后在MeOH(2x2mL)和在乙醚(2mL)中研磨后，得到中间体132(211mg，94％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:542.7.
中间体133：(2-氨基-3-氯苄基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用方法4c，从2-氨基-3-氯苯甲腈(500mg)开始，经快速色谱(CyHex100％至CyHex/EtOAc 85:15)纯化后，得到中间体133(532mg)，作为橙色油状物。M/Z(M[35Cl]-tBu+H)+:201.0.
中间体134：2-(氨基甲基)-6-氯苯胺
根据通用方法4f，从中间体133(532mg)开始，得到中间体134(259mg，两步50％)，作为橙色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.97(bs,2H,NH2)；3.69(s,2H,N-CH2)；5.42(bs,2H,NH2)；6.53(t,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.00-7.02(m,1H,Ar)；7.11(dd,J 7.8,1.5Hz,1H,Ar).
中间体135：8-氯-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
根据通用方法2b，从中间体134(259mg)开始，得到中间体135(242mg，两步73％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+:199.0.
中间体136：5,5-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-硫酮
在0℃下，向2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺(1.00g，1.0当量)的DCM(16mL)溶液中，加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(1.74g，1.0当量)的DCM(32mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌4h，然后浓缩至干。将残留物在25℃下于MeCN(10mL)中研磨2h，然后将固体过滤并用MeCN洗涤，得到白色固体(500mg，35％)。M/Z(M+H)+:145.1.
中间体137：1'H-螺[环丙烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-硫酮
根据通用方法2b，从2-(1-氨基环丙基)苯胺(500mg)开始，得到中间体137(490mg，76％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:191.0.
中间体138：八氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
在0℃下，向2-(氨基甲基)环己烷-1-胺(500mg，1.0当量)的DCM(7mL)溶液中，加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(695mg，1.0当量)的DCM(14mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌4h，然后将其真空浓缩。将残留物在25℃下于MeCN(10mL)中研磨1h。将固体过滤并用MeCN洗涤。将滤液浓缩至干，通过快速色谱(20μm，DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化，并与固体合并，得到白色固体(380mg，57％)。M/Z(M+H)+:171.1.
中间体139：4-苯基咪唑烷-2-硫酮
根据通用方法2b，从1-苯基乙烷-1,2-二胺(500mg)开始，得到中间体139(441mg，67％)，作为白色固体物。M/Z(M+H)+:179.1.
中间体：亲电试剂
中间体59：3-(氯甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
向4,4-二甲基咪唑烷-2-硫酮(40.0g，1.0当量)的MeCN(600mL)溶液中，加入1,3-二氯丙-2-酮(39.0g，1.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌17h，并浓缩至干。将粗残留物在乙二醇二甲醚中于100℃研磨2小时，得到灰色固体物(26.5g，35％)。M/Z(M35[Cl]+H)+:203.1.
中间体60：3-(氯甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1a，由4,4-二甲基咪唑烷-2-硫酮(2.0g，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(3.7g，1.5当量)起始，得到中间体60(4.1g，99％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+＝174.5
中间体61：反式-3-(氯甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1a，由中间体1(60mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(49mg，1.0当量)起始，得到中间体61(45mg，45％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+＝229.1.
中间体62：6-苄基-3-(氯甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1b，由中间体3(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(132mg，1.0当量)起始，得到中间体62(268mg，86％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+＝265.1.
中间体63：7-氯-3-(氯甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉盐酸盐
根据通用方法1e，由中间体4(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(128mg，1.0当量)起始，在冷MeCN中研磨后，得到中间体63(230mg，74％)，作为白色固体物。M/Z(M35[Cl]+H)+：271.0.
中间体64：3-(氯甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉盐酸盐
根据通用方法1d，由中间体5(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(155mg，1.0当量)起始，在冷MeCN中研磨后，得到中间体64(230mg，69％)，作为米色固体物。M/Z(M35[Cl]+H)+:237.1.
中间体65：3-(氯甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂盐酸盐
根据通用方法1d，由中间体7(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(214mg，1.5当量)起始，在冷MeCN中研磨后，得到中间体65(240mg，75％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M35[Cl]+H)+:251.1.
中间体66：8-氯-3-(氯甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉盐酸盐
根据通用方法1e，由中间体6(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(192mg，1.5当量)起始，在冷MeCN(2mL)中研磨后，得到中间体66(200mg，65％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M35[Cl]+H)+：270.9.
中间体67：3-(氯甲基)-6-(4-氯苯基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1a，由中间体8(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(179mg，1.5当量)起始，得到中间体67(210mg，69％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：285.0.
中间体68：3-(氯甲基)-6-环己基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1a，由中间体9(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(179mg，1.5当量)起始，得到中间体68(195mg，61％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：257.1.
中间体69：反式-3-(氯甲基)-5,6-二苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1c，由中间体10(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(150mg，1.5当量)起始，经制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:10～50:50)纯化并用1N HCl水溶液冷冻干燥后，得到中间体69(188mg，66％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：327.1.
中间体70：3-(氯甲基)-6-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉盐酸盐
根据通用方法1f，由中间体11(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(209mg，1.5当量)起始，得到中间体70(250mg，78％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：255.0.
中间体71：3-(氯甲基)-5H-吡啶并[2,3-d]噻唑并[3,2-a]嘧啶盐酸盐
向15(50mg，1.0当量)的MeCN(1.5mL)混悬液中，加入1,3-二氯丙-2-酮(192mg，5.0当量)。将反应物在50℃下加热55h，然后在80℃下加热72h。将得到的固体物过滤，并用MeCN洗涤，并在EtOH(2x2mL)中研磨，得到淡黄色固体物(50mg，53％)。M/Z(M[35Cl]+H)+：238.0
中间体72：3-(氯甲基)-5,6-二氢苯并[d]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂盐酸盐
根据通用方法1b，由中间体13(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(214mg，1.5当量)起始，得到中间体72(260mg，81％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：250.9.
中间体73：3-(氯甲基)-6-甲基-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1a，由中间体16(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(198mg，1.5当量)起始，得到中间体73(250mg，80％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：265.0.
中间体74：3-(氯甲基)-5-苯基-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉盐酸盐
根据通用方法1b，由中间体14(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(158mg，1.5当量)起始，得到中间体74(200mg，69％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：313.0.
中间体75：3-(氯甲基)-5,5-二甲基-2,3-二氢-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉-3-醇盐酸盐
根据通用方法1c，由中间体12(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(198mg，1.5当量)起始，经制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5～55:45)纯化并用1N HCl水溶液(2当量)冷冻干燥后，得到中间体75(170mg，51％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：283.0.
中间体76：3-(氯甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1c，由中间体17(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(198mg，1.5当量)起始，在Et2O(15mL)中研磨后，得到中间体76(275mg，94％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：309.0.
中间体77：3-(氯甲基)-6,7-二甲氧基-2,3-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-醇盐酸盐
根据通用方法1g，由5,6-二甲氧基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-硫酮(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(604mg，5.0当量)起始，得到中间体77(320mg，定量)，作为绿色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：301.0.
中间体78：3-(氯甲基)-6-(噻吩-2-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1a，由中间体24(71mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(68mg，1.5当量)起始，得到中间体78(88mg，80％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：270.9.
中间体79：7-溴-3-(氯甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉盐酸盐
根据通用方法1d，由中间体26(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(157mg，1.5当量)起始，得到中间体79(190mg，66％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+：316.8.
中间体80：8-溴-3-(氯甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉盐酸盐
根据通用方法1f，由中间体25(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(157mg，1.5当量)起始，得到中间体80(135mg，47％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+：316.7.
中间体81：3-(氯甲基)-2,3-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-醇盐酸盐
将1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-硫酮(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(845mg，5.0当量)的MeCN(6mL)混悬液在25℃下搅拌5h。将得到的固体物过滤，并用MeCN洗涤，得到白色固体物(340mg，92％)。M/Z(M[35Cl]+H)+：240.9.
中间体82：2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)异吲哚啉
根据通用方法5a，由异吲哚啉(1.00g)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷起始，经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化后，得到中间体82(1.43mg，62％)，作为棕色液体。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：0.06(s,6H,2Si-CH3)；0.89(s,9H,(CH3)3)；2.80(t,J6.3Hz,2H,O-CH2-CH2-N)；3.75(t,J 6.3Hz,2H,O-CH2-CH2-N)；3.89(s,4H,2N-CH2-Ar)；7.16-7.23(m,4H,4Ar).
中间体83：2-(异吲哚啉-2-基)乙烷-1-醇盐酸盐
根据通用方法5b，由中间体82(602mg)起始，得到中间体83(430mg，99％)，作为黑色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.45-3.49(m,2H,O-CH2-CH2-N)；3.79-3.82(m,2H,O-CH2-CH2-N)；4.54-4.57(m,2H,N-CH2-Ar)；4.77-4.80(m,2H,N-CH2-Ar)；5.37(bs,1H,OH)；7.36-7.42(m,4H,4Ar)；11.15(bs,1H,HCl盐).
中间体84：2-(2-氯乙基)异吲哚啉盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体83(959mg)起始，得到中间体84(1010mg，96％)，作为银色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.81(t,J 6.3Hz,2H,Cl-CH2-CH2-N)；4.07(t,J6.3Hz,2H,Cl-CH2-CH2-N)；4.53-4.66(m,2H,N-CH2-Ar)；4.73-4.88(m,2H,N-CH2-Ar)；7.36-7.45(m,4H,4Ar)；11.61(bs,1H,HCl盐).
中间体85：1-甲基吡咯烷-3-基甲磺酸酯
根据通用方法5e，由1-甲基吡咯烷-3-醇(100mg)起始，得到中间体85(157mg，89％)，作为橙色油状物。M/Z(M+H)+：179.6.
中间体86：7-氯-3-(氯甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉
将中间体63悬浮于饱和NaHCO3水溶液(75mL)中。然后，将其用DCM(2x30mL)提取，用盐水洗涤，经疏水滤筒过滤并浓缩至干，得到浅褐色固体(219mg，99％)。M/Z(M+H)+：271.0.
中间体87：2-溴-7-氯-3-(氯甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉
向中间体86(60mg，1.0当量)的DCM(1.5mL)浑浊混合物中，一批加入N-溴代琥珀酰亚胺(40mg，1.0当量)，并将反应混合物在25℃下搅拌1.5h。将形成的沉淀经离心分离，在DCM(3x2mL)中研磨，并在乙醚(2mL)中研磨，得到白色固体物(31mg)。M/Z(M35[Cl]2 79[Br]+H)+：348.9.
中间体88：7-氯-3-(氯甲基)-2,3-二氢-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉-3-醇盐酸盐
根据通用方法1a，由中间体4(414mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(265mg，1.0当量)起始，得到中间体88(604mg，89％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M[35Cl]2+H)+：288.8.
中间体89：6-氯-3-(氯甲基)-2,3-二氢-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉-3-醇盐酸盐
根据通用方法1g，由中间体30(106mg)和1,3-二氯丙-2-酮(68mg，1.0当量)起始，得到中间体89(150mg，86％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]2+H)+：289.0.
中间体90：3-(氯甲基)-8-氟-2,3-二氢-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉-3-醇盐酸盐
根据通用方法1g，由中间体34(106mg)和1,3-二氯丙-2-酮(84mg，1.0当量)起始，得到中间体90(172mg，84％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：273.0.
中间体91：3-(氯甲基)-7-氟-2,3-二氢-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉-3-醇盐酸盐
根据通用方法1g，由中间体39(133mg)和1,3-二氯丙-2-酮(93mg，1.0当量)起始，得到中间体91(187mg，83％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：273.0.
中间体92：9-溴-3-(氯甲基)-2,3-二氢-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉-3-醇盐酸盐
根据通用方法1g，由中间体42(120mg)和1,3-二氯丙-2-酮(69mg，1.1当量)起始，得到中间体92(120mg，66％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl][79Br]+H)+：333.0
中间体93：7-氯-3-(氯甲基)-9-氟-2,3-二氢-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉-3-醇盐酸盐
根据通用方法1g，由中间体46(100mg)和1,3-二氯丙-2-酮(65mg，1.1当量)起始，得到中间体93(148mg，93％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]2+H)+：306.9.
中间体94：6-(4-氯苄基)-3-(氯甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1a，由中间体58(70mg)和1,3-二氯丙-2-酮(59mg，1.5当量)起始，得到中间体94(40mg，39％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]2+H)+：299.0.
中间体140：(S)-6-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-(氯甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1a，由中间体97(43mg，0.16mmol)和1,3-二氯丙-2-酮(35mg，1.7当量)起始，得到中间体140(31mg)，作为棕色固体物。M/Z(M[35Cl]2+H)+：304.1.
中间体141：6-苄基-3-(氯甲基)-2-碘-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
在MW小瓶(2-5mL)中，向中间体62(70mg，1.0当量)的MeCN(1.5mL)混悬液中，加入碘(88mg，1.5当量)和硫酸银(110mg，1.5当量)。将反应混合物在25℃、避光条件下搅拌2h。然后，将反应混合物过滤，并蒸发至干。将粗产物经制备型HPLC(柱B，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到白色固体物(57mg，57％)。M/Z(M[35Cl]+H)+：391.0.
中间体142：(S)-6-(3-氯苄基)-3-(氯甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1h，由中间体100(93mg)和1,3-二氯丙-2-酮(56mg，1.1当量)起始，得到中间体142(78mg，57％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]2+H)+：299.0.
中间体143：3-(氯甲基)-6-(3-甲基苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1h，由中间体103(120mg)和1,3-二氯丙-2-酮(80mg，1.1当量)起始，得到中间体143(78mg，43％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：279.0.
中间体144：1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)吲哚啉
向吲哚啉(329μL，2.94mmol，1.0当量)的MeCN(14mL)溶液中，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1486mg，2.1当量)和碳酸钾(886mg，2.1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌5天，并在80℃下加热3天。将反应混合物冷却至室温，然后过滤。将滤液浓缩至干，并通过快速色谱(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化，得到中间体144(842mg)，作为淡橙色油状物。M/Z(M+H)+：278.0.
中间体145：2-(吲哚啉-1-基)乙烷-1-醇盐酸盐
根据通用方法5b，由中间体144(2.94mmol)起始，得到中间体145(509mg，两步87％)，作为红色油状物。M/Z(M+H)+：163.9.
中间体146：1-(2-碘乙基)吲哚啉
根据通用方法5d，由中间体145(509mg)起始，经快速色谱(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化后，得到中间体146(135mg)，作为橙色油状物。M/Z(M+H)+：274.0.
中间体147：3-(氯甲基)-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1a，由中间体139(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(214mg，1.5当量)起始，在MeCN(12mL)中重结晶后，得到中间体147(100mg，31％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：251.1
中间体148：3-(氯甲基)-6-(3-氟苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1a，由中间体111(87mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(58mg，1.1当量)起始，得到中间体148(93mg，70％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：283.0.
中间体149：3-(氯甲基)-6-(4-甲基苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1a，由中间体114(116mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(79mg，1.1当量)起始，得到中间体149(141mg，80％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：279.0.
中间体150：6-(2-氯苄基)-3-(氯甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1a，由中间体117(66mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(41mg，1.1当量)起始，得到中间体150(65mg，67％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]2+H)+：299.0.
中间体151：(R)-3-(氯甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1h，由中间体120(106mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(67mg，1.1当量)起始，得到中间体151(86mg，54％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：295.0.
中间体152：1-(2-氯乙基)-3,3-二氟吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇(200mg，1.32mmol)起始，得到中间体152(378mg)，作为黄色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：169.9.
中间体153：3-(氯甲基)-6-苯乙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1h，由中间体123(122mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(74mg，1.1当量)起始，经制备型HPLC(柱B，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥后，得到中间体153(74mg，两步44％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：279.0.
中间体154：1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-3-甲氧基吡咯烷
根据通用方法5a，由3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(200mg)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷起始，经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化后，得到中间体154(215mg，57％)，作为橙色油状物。M/Z(M+H)+：260.2.
中间体155：2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇盐酸盐
根据通用方法5b，由中间体154(215mg，0.83mmol)起始，得到中间体155(228mg)，作为黑色固体物。M/Z(M+H)+：145.9.
中间体156：1-(2-氯乙基)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体155(0.83mmol)起始，得到中间体156(108mg)，作为棕色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：163.9.
中间体157：1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-苯基吡咯烷
根据通用方法5a，由2-苯基吡咯烷(200mg)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷起始，经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化后，得到中间体157(182mg，44％)，作为黄色油状物。M/Z(M+H)+：306.0.
中间体158：2-(2-苯基吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇盐酸盐
根据通用方法5b，由中间体157(182mg，0.60mmol)起始，得到中间体158(148mg)，作为紫色固体物。M/Z(M+H)+：192.0.
中间体159：1-(2-氯乙基)-2-苯基吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体158(0.60mmol)起始，得到中间体159(340mg)，作为棕色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：209.9.
中间体160：1-(1-氯丙烷-2-基)吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由1-(1-氯丙烷-2-基)吡咯烷(200mg)起始，得到中间体160(235mg)，作为浅褐色油状物。M/Z(M+H)+：147.9.
中间体161：1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-甲基吡咯烷
向2-甲基吡咯烷(120μL，1.17mmol，1.0当量)的THF(5mL)溶液中，加入碳酸钾(179mg，1.1当量)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(277μL，1.1当量)。将反应物在室温下搅拌18h并过滤。将固体用THF(10mL)洗涤，并真空除去部分滤液，得到黄色溶液，将其在下一步中原样使用。M/Z(M+H)+：244.2.
中间体162：2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇盐酸盐
根据通用方法5b，由中间体161(1.17mmol)起始，得到中间体162，作为棕色油状物。M/Z(M+H)+：129.9.
中间体163：1-(2-氯乙基)-2-甲基吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体162(1.17mmol)起始，得到中间体163(158mg)，作为棕色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：147.8.
中间体164：3-(氯甲基)-6-(4-氟苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
根据通用方法1a，由中间体126(136mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(90mg，1.1当量)起始，得到中间体164(145mg，70％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：282.9.
中间体165：5-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷
向1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(300mg，1.77mmol，1.0当量)的THF溶液(6mL)中，加入碳酸钾(538mg，2.2当量)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(417μL，1.1当量)。将反应物在室温下搅拌18h并过滤。将固体用THF(5mL)洗涤，并真空除去部分滤液，得到黄色溶液，将其在下一步中原样使用。M/Z(M+H)+：292.1.
中间体166：2-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙烷-1-醇盐酸盐
根据通用方法5b，由中间体165(1.77mmol)起始，得到中间体166(158mg)，作为无色油状物。M/Z(M+H)+：177.9.
中间体167：5-(2-氯乙基)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体166(1.77mmol)起始，得到中间体167(469mg)，作为棕色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：195.9.
中间体168：8-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
向8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(300mg，2.03mmol，1.0当量)的THF(7mL)溶液中，加入碳酸钾(618mg，2.2当量)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(480μL，1.1当量)。将反应物在室温下搅拌18h并过滤。将固体用THF(5mL)洗涤，并真空除去部分滤液，得到黄色溶液，将其在下一步中原样使用。M/Z(M+H)+：269.9.
中间体169：2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-醇盐酸盐
根据通用方法5b，由中间体168(2.03mmol)起始，得到中间体169，作为黄色油状物。M/Z(M+H)+：156.1.
中间体170：8-(2-氯乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体169(2.03mmol)起始，得到中间体170(530mg)，作为橙色吸湿固体(530mg)。M/Z(M[35Cl]+H)+：173.9.
中间体171：1-(2-氯乙基)-3-甲基吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇(150mg，1.16mmol)起始，得到中间体171(313mg)，作为黄色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：147.8.
中间体172：(1S,4S)-5-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷
根据通用方法5a，由(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(250mg)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷起始，经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 95:5)纯化后，得到中间体172(148mg，32％)，作为黄色油状物。M/Z(M+H)+：258.2.
中间体173：2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)乙烷-1-醇盐酸盐
根据通用方法5b，由中间体172(148mg，0.57mmol)起始，得到中间体173(125mg)，作为浅黄色油状物。M/Z(M+H)+：144.2.
中间体174：(1S,4S)-5-(2-氯乙基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体173(0.57mmol)起始，得到中间体174(102mg，两步90％)，作为黄色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：162.1.
中间体175：(1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-3-苯基吡咯烷
根据通用方法5a，由3-苯基吡咯烷盐酸盐(300mg)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷起始，经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 95:5)纯化后，得到中间体175(345mg，69％)，作为橙色油状物。M/Z(M+H)+：306.3.
中间体176：2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇
根据通用方法5b，由中间体175(345mg，1.13mmol)起始，经快速色谱(KPNH，CyHex100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化后，得到中间体176(125mg)，作为黄色油状物。M/Z(M+H)+：192.1.
中间体177：1-(2-氯乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体176(1.13mmol)起始，得到中间体177(158mg)，作为浅褐色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：210.0.
中间体178：1-((1R)-2-氯环戊基)吡咯烷
根据通用方法5e，由(1R,2R)-2-(吡咯烷-1-基)环戊烷-1-醇(100mg，0.64mmol)起始，得到中间体178(115mg)，作为无色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：174.0.
中间体179：2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷
根据通用方法5a，再将反应混合物在80℃下加热18h，由2-氮杂螺[4.4]壬烷(200mg)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷起始，经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH95:5)纯化后，得到中间体179(340mg，75％)，作为黄色油状物。M/Z(M+H)+：284.3.
中间体180：2-(2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)乙烷-1-醇盐酸盐
根据通用方法5b，由中间体179(340mg)起始，得到中间体180(206mg，84％)，作为黄色油状物。M/Z(M+H)+：170.1.
中间体181：2-(2-氯乙基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体180(206mg)起始，得到中间体181(188mg，84％)，作为黄色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：188.0.
中间体182：3-(苄基氧基)-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)吡咯烷
根据通用方法5a，再将反应混合物在80℃下加热18h，由3-(苄基氧基)吡咯烷(250mg)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷起始，经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH96:4)纯化后，得到中间体182(283mg，60％)，作为橙色油状物。M/Z(M+H)+：336.3.
中间体183：2-(3-(苄基氧基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇盐酸盐
根据通用方法5b，由中间体182(283mg，0.84mmol)起始，得到中间体183(242mg)，作为橙色油状物。M/Z(M+H)+：222.1.
中间体184：3-(苄基氧基)-1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体183(0.84mmol)起始，得到中间体184(223mg，两步96％)，作为棕色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：240.0.
中间体185：1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)吡咯烷-3-腈
根据通用方法5a，再将反应混合物在80℃下加热18h，由吡咯烷-3-腈盐酸盐(250mg，1.89mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷起始，经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 95:5)纯化后，得到中间体185(533mg)，作为无色油状物。M/Z(M+H)+：255.2.
中间体186：1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-腈
根据通用方法5b，由中间体185(1.89mmol)起始，经快速色谱(KPNH，DCM 100％至DCM/MeOH 95:5)纯化后，得到中间体186(137mg)，作为黄色油状物。M/Z(M+H)+：141.1.
中间体187：1-(2-氯乙基)吡咯烷-3-腈盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体186(1.89mmol)起始，得到中间体187(311mg)，作为橙色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：159.0.
中间体188：3-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙烷-1-醇(200mg，1.50mmol)起始，得到中间体188(311mg)，作为棕色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：147.9.
中间体189：(1R,4R)-5-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷
根据通用方法5a，由(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(250mg)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷起始，经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 96:4)纯化后，得到中间体189(211mg，45％)，作为无色油状物。M/Z(M+H)+：258.2.
中间体190：2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)乙烷-1-醇盐酸盐
根据通用方法5b，由中间体189(211mg，0.82mmol)起始，得到中间体190(174mg)，作为浅黄色油状物。M/Z(M+H)+：143.8.
中间体191：(1R,4R)-5-(2-氯乙基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体190(0.82mmol)起始，得到中间体191(140mg，两步86％)，作为白色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：162.1.
中间体192：1-((1R)-2-氯环己基)吡咯烷
根据通用方法5e，由(1R,2R)-2-(吡咯烷-1-基)环己烷-1-醇(100mg，0.59mmol)起始，得到中间体192(104mg)，作为黄色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：188.1.
中间体193：1-苯基吡咯烷-3-基甲磺酸酯
向1-苯基吡咯烷-3-醇(100mg，0.58mmol，1.0当量)的DCM(3mL)溶液中，加入三乙胺(89μL，1.1当量)和甲磺酰氯(50μL，1.1当量)。将反应混合物在25℃搅拌3h，然后加入甲磺酰氯(23μL，0.5当量)和三乙胺(41μL，0.5当量)，并将反应混合物在25℃搅拌30min。将反应混合物用水(2mL)淬灭，然后用DCM(2x5mL)提取。将有机层用硫酸镁干燥，然后浓缩至干，得到橙色油状物(187mg)。M/Z(M+H)+：242.1.
中间体194：3-苄基-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)吡咯烷
根据通用方法5a，再将反应混合物在80℃下加热18h，由3-苄基吡咯烷(250mg)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷起始，经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 50:50)纯化，得到黄色残留物(412mg，83％)后，得到中间体194(211mg，45％)，作为无色油状物。M/Z(M+H)+：320.3.
中间体195：2-(3-苄基吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇盐酸盐
根据通用方法5b，由中间体194(142mg，1.29mmol)起始，得到中间体195(365mg)，作为棕色油状物。M/Z(M+H)+：206.2.
中间体196：3-苄基-1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体195(1.29mmol)起始，得到中间体196(496mg)，作为橙色吸湿固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：224.1.
中间体197：4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐
向2-吗啉代乙烷-1-醇(923μL，1.0当量)的甲苯(12mL)溶液中，加入氯化亚砜(830μL，1.5当量)，并将反应混合物加热至120℃，保持3h。将形成的混悬液过滤，并将固体在丁醇和乙醚中研磨，得到棕色固体物(939mg，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.05-3.20(m,2H,Cl-CH2)；3.40-3.50(m,4H,2N-CH2)；3.77-3.83(m,2H,N-CH2)；3.91-3.97(m,2H,O-CH2)；4.07-4.03(m,2H,O-CH2)；1.39(bs,1H,HCl盐).
中间体198：(S)-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-3-氟吡咯烷
根据通用方法5a，由(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(250mg，1.99mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷起始，得到无色油状物，分离得到中间体198(476mg)，作为无色油状物。M/Z(M+H)+：248.2.
中间体199：(S)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇盐酸盐
根据通用方法5b，由中间体198(1.99mmol)起始，得到中间体199(303mg，两步90％)，作为浅橙色油状物。M/Z(M+H)+：134.0.
中间体200：(S)-1-(2-氯乙基)-3-氟吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体199(303mg)起始，得到中间体200(271mg)，作为棕色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：152.1.
中间体201：(R)-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-3-氟吡咯烷
根据通用方法5a，由(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(250mg，1.99mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷起始，得到无色油状物，分离得到中间体201(533mg)，作为无色油状物。M/Z(M+H)+：248.2.
中间体202：(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇盐酸盐
根据通用方法5b，由中间体201(1.99mmol)起始，得到中间体202(262mg，两步78％)，作为浅橙色油状物。M/Z(M+H)+：134.1.
中间体203：(R)-1-(2-氯乙基)-3-氟吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体202(262mg)起始，得到中间体203(233mg)，作为棕色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：152.1.
中间体204：(S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯
根据通用方法5f，由(S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-醇(100mg，0.63mmol)起始，得到中间体204(260mg)，作为浅褐色固体物。M/Z(M+H)+：230.0.
中间体205：1-乙基吡咯烷-3-基甲磺酸酯
根据通用方法5e，由1-乙基吡咯烷-3-醇(75mg)起始，得到中间体205(125mg)，作为橙色油状物。M/Z(M+H)+：194.1.
中间体206：4-(吡咯烷-1-基)戊烷-1-醇
向4-(吡咯烷-1-基)戊酸盐酸盐(200mg，1.0当量)的MeOH(2mL)混悬液中，加入7.0M氨的甲醇溶液(2.75mL，20当量)。将反应物在25℃下搅拌30min，并蒸发至干。将残留物悬浮在THF(10mL)中，并在0℃下，加入1.0M LAH的THF溶液(1.93mL，2.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌6h，然后在0℃下冷却，并用Et2O(20mL)稀释。依次加入0.2mL水、0.2mL 5NNaOH水溶液和0.6mL水。过滤除去白色沉淀物，并将滤液浓缩至干，得到无色油状物(145mg，96％)。M/Z(M+H)+：158.2.
中间体207：1-(5-氯戊烷-2-基)吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由中间体206(200mg)起始，得到中间体207(255mg，95％)，作为棕色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：176.1.
中间体208：(S)-1-(1-氯丙烷-2-基)吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由(S)-2-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-醇(300mg)起始，得到中间体208(401mg，94％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：148.2.
中间体209：(R)-1-(1-氯丙烷-2-基)吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由(R)-2-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-醇(200mg)起始，将粗产物在EtOAc(20mL)中研磨、过滤并用EtOAc(20mL)洗涤固体后，得到中间体209(123mg，86％)，作为浅褐色固体物。M/Z(M[35Cl]+H)+：148.1.
中间体210：2-(3-氯丙基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐
根据通用方法5c，由3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-丙烷-1-醇(150mg，1.05mmol)起始，得到中间体210(251mg)，作为绿色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：162.2.
中间体211：1-(4-氯丁基)-1H-咪唑盐酸盐
根据通用方法5c，由4-(1H-咪唑-1-基)丁烷-1-醇(240mg，1.71mmol)起始，得到中间体211(380mg)，作为绿色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+：159.0.
中间体212：2-(甲基硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂氢碘酸盐
向中间体13的无水EtOH(10mL)混悬液中，加入碘甲烷(150μL，1.4当量)，然后将反应混合物加热至80℃，保持2h，并蒸发至干，得到浅棕色固体物(539mg，定量)。M/Z(M+H)+：193.1.
中间体213：1-(2-碘乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉
根据通用方法5d，由2-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)乙烷-1-醇(250mg)起始，经快速色谱(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化后，得到中间体213(139mg)，作为橙色油状物。M/Z(M+H)+：288.1.
实施例
利用下表中详述的反应条件，根据通用方法A，制备本发明的下述实施例，并根据下文所述进行分离。
利用下表中详述的反应条件，根据通用方法B，制备本发明的下述实施例，并根据下文所述进行分离。
利用下表中详述的反应条件，根据通用方法C，制备本发明的下述实施例，并根据下文所述进行分离。
实施例1：3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例1(156mg，85％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:1.49(s,6H,2CH3)；4.23(s,2H,S-CH2)；4.65(s,2H,N-CH2)；4.71(s,2H,N-CH2)；6.95(s,1H,S-CH)；7.20-7.22(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.33(d,J2.3Hz,1H,Ar)；7.38(dd,J 8.6；2.3Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:365.1.Mp>250℃.
实施例2：7-氯-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例2(115mg，81％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:1.33(s,6H,2CH3)；3.61(s,2H,S-CH2)；4.56(s,2H,N-CH2)；5.40(s,2H,N-CH2)；7.01(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.20(s,1H,S-CH)；7.35(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；7.39(dd,J 8.5,2.2Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:365.1.Mp>250℃.
实施例3：3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例3(140mg，83％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.51(s,6H,2CH3)；4.30(s,2H,S-CH2)；4.66(s,2H,N-CH2)；4.93(s,2H,N-CH2-Ar)；7.05(s,1H,S-CH)；7.22-7.33(m,4H,4Ar)；10.42(bs,1H,HCl盐)；11.43(bs,1H,HCl盐)；13.04(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:331.1.Mp:245-249℃.
实施例4：7-氯-3-(((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(3mL)中和在Et2O(3mL)中研磨固体，得到实施例4(120mg，90％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:3.85(s,4H,2N-CH2)；4.57(s,2H,S-CH2)；5.41(s,2H,N-CH2-Ar)；7.01(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.23(s,1H,S-CH2)；7.36-7.40(m,2H,2Ar).M/Z(M35[Cl]+H)+:337.0.Mp>250℃.
实施例5：3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例5(130mg，88％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:1.36(s,6H,2CH3)；3.62(s,2H,S-CH2)；4.73(s,2H,N-CH2)；5.49(s,2H,N-CH2)；7.05(d,J 7.2Hz,1H,Ar)；7.20-7.28(m,2H,2Ar)；7.34-7.38(m,2H,2Ar+S-CH).M/Z(M+H)+:331.1.Mp>250℃.
实施例6：3-(((7-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例6(140mg，90％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.51(s,6H,2CH3)；4.28(s,2H,S-CH2)；4.63(s,2H,N-CH2)；4.92(bs,2H,N-CH2)；7.05(s,1H,S-CH)；7.25-7.28(m,2H,2Ar)；7.45(bs,1H,Ar)；10.37(s,1H,HCl盐)；11.56(bs,1H,HCl盐)；13.31(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:365.1.Mp:246-248℃.
实施例7：3-(((2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂-3-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，然后用Et2O从MeOH(0.5mL)溶液中沉淀，并在水中冷冻干燥，得到实施例7(125mg，72％)，作为浅褐色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.46(s,6H,2CH3)；4.20(s,2H,S-CH2)；4.66(s,2H,N-CH2)；4.73(d,J 4.4Hz,4H,N-CH2)；6.82(s,1H,S-CH)；7.34-7.40(m,4H,4Ar)；10.34(s,1H,HCl盐)；10.84(bs,2H,NH+HCl盐).M/Z(M+H)+:345.1.Mp:127-134℃.
实施例8：3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例8(120mg，83％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:1.33(s,6H,2CH3)；3.59(s,2H,S-CH2)；4.69(s,2H,N-CH2)；4.85(s,2H,N-CH2)；5.47(s,2H,N-CH2)；7.05(s,1H,S-CH)；7.42-7.47(m,3H,3Ar)；7.60-7.62(m,1H,Ar).M/Z(M+H)+:345.1.Mp:244-247℃.
实施例9：8-氯-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例9(130mg，91％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.37(s,6H,2CH3)；3.61(s,2H,S-CH2)；4.85(s,2H,N-CH2)；5.49(s,2H,N-CH2)；7.12(s,1H,S-CH)；7.27(s,2H,2Ar)；7.47(bs,1H,Ar)；10.64(bs,1H,HCl盐)；11.22(bs,1H,HCl盐)；13.77(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:365.1.Mp>250℃.
实施例10：3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(3mL)中、在MeOH(3mL)中研磨固体，从MeOH(2.5mL)中重结晶，并在水中冷冻干燥，得到实施例10(12mg，8％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.24-4.30(m,2H,N-CH2)；4.38-4.43(m,2H,N-CH2)；4.47(s,2H,N-CH2-Ar)；4.62(s,2H,S-CH2)；6.78(s,1H,S-CH)；7.05(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.26(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；7.34(d,J 8.6,2.2Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:337.1.Mp:195-200℃.
实施例11：3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，并在水中冷冻干燥，得到实施例11(132mg，84％)，作为灰色固体物。1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.64(s,2H,S-CH2)；4.67(s,2H,N-CH2-Ar)；4.80(s,2H,N-CH2-Ar)；5.46(s,2H,N-CH2-Ar)；6.94(s,1H,S-CH)；7.06(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.16(d,J 7.4Hz,1H,Ar)；7.23(t,J7.4Hz,1H,Ar)；7.30(t,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.39-7.46(m,3H,3Ar)；7.59-7.62(m,1H,Ar).M/Z(M+H)+:379.1.Mp:189-193℃.
实施例12：3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(3mL)中研磨固体，得到实施例12(145mg，91％)，作为浅褐色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.68(s,2H,S-CH2)；5.02(s,2H,CH2-Ar)；5.59(s,2H,CH2-Ar)；7.09(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.21-7.39(m,7H,7Ar)；7.43(s,2H,S-CH)；11.29(bs,1H,HCl盐)；12.89(bs,1H,HCl盐)；13.53(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:365.1.Mp>250℃.
实施例13：反式-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(3mL)中研磨固体，得到实施例13(126mg，78％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.33-1.47(m,2H,CH2)；1.62-1.71(m,1H,CHaHb)；1.80-1.94(m,3H,CH2+CHaHb)；2.22-2.25(m,1H,CHaHb)；2.63-2.66(m,1H,CHaHb)；4.02(ddd,J14.4,11.2,3.0Hz,1H,N-CH)；4.23(ddd,J 14.4,11.2,3.0Hz,1H,N-CH)；4.65(m,2H,S-CH2)；4.88(d,J 15.6Hz,1H,N-CHaHb-Ar)；5.01(d,J 15.6Hz,1H,N-CHaHb-Ar)；7.17(s,1H,S-CH)；7.21-7.27(m,2H,2Ar)；7.31-7.36(m,2H,2Ar)；10.33(bs,1H,NH)；11.38(bs,1H,HCl盐)；13.04(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:357.1.Mp:240-244℃.
实施例14：6-(4-氯苯基)-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例14(125mg，83％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.36(dd,J 11.0,8.5Hz,1H,N-CHaHb)；4.67(s,2H,S-CH2)；4.82-4.92(m,2H,N-CH2-Ar)；4.97(t,J 11.0Hz,1H,N-CH)；5.90(dd,J 11.0,8.5Hz,1H,N-CHaHb)；7.12(s,1H,S-CH)；7.23-7.31(m,4H,4Ar)；7.52-7.54(m,4H,4Ar)；10.61(bs,1H,HCl盐)；11.27(bs,1H,HCl盐)；12.89(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:413.1.Mp:225-230℃.
实施例15：6-环己基-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例15(124mg，80％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.92-1.27(m,5H,2CH2+CH)；1.56-1.78(m,6H,3CH2)；4.29-4.37(m,1H,N-CHaHb)；4.50-4.59(m,2H,N-CHaHb+N-CH)；4.66(s,2H,S-CH2)；4.89(bs,2H,N-CH2-Ar)；7.02(s,1H,S-CH)；7.2-7.34(m,4H,4Ar)；10.51(bs,1H,HCl盐)；11.32(bs,1H,HCl盐)；12.97(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:385.2.Mp:235-242℃.
实施例16：反式-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过离心反应混合物，以与实施例17的混合物形式，分离得到粗实施例16。将固体在MeCN(2x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨，并通过制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化。将含有纯实施例16的级分与1N HCl水溶液冷冻干燥，得到白色固体物(40mg，38％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.79(d,J 15.3Hz,1H,S-CHaHb)；4.61-4.63(m,3H,N-CH2-Ar+S-CHaHb)；5.68(d,J 9.5Hz,1H,N-CH)；6.00(d,J 9.5Hz,1H,N-CH)；7.20(s,1H,S-CH)；7.22-7.34(m,4H,4Ar)；7.42-7.53(m,10H,10Ar)；11.19(bs,2H,2HCl盐)；12.87(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:455.1.Mp:175-185℃.
实施例17：反式-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二苯基-2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑-3-醇二盐酸盐
通过离心反应混合物，以与实施例16的混合物形式，分离得到粗实施例17。将固体在MeCN(2x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨，并通过制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化。将含有纯实施例17的级分与1N HCl水溶液冷冻干燥，得到白色固体物(18mg，12％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.07(d,J 13.4Hz,1H,N-CH)；4.36-4.41(m,2H,N-CH2-Ar)；4.50(d,J 13.4Hz,1H,N-CH)；4.84-4.95(m,2H,2S-CHaHb)；5.09-5.11(m,1H,S-CHaHb)；5.63(d,J 9.6Hz,1H,S-CHaHb)；6.78-6.96(m,4H,4Ar)；7.18-7.52(m,10H,10Ar)；13.04(bs,2H,2HCl盐)；未观察到OH和NH信号。M/Z(M+H)+:472.8.Mp:195-200℃.
实施例18：3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物而得到粗实施例18。将固体在MeCN(2x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中、在热MeOH(2x2mL)中研磨，并最终溶解于H2O(15mL)中。将得到的水层用DCM(2x10mL)洗涤，并冷冻干燥，得到白色固体物(80mg，51％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.68(s,2H,S-CH2)；4.99(s,2H,N-CH2-Ar)；5.56(s,2H,N-CH2-Ar)；6.91(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.08(t,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.23-7.27(m,3H,S-CH+2Ar)；7.31-7.33(m,1H,Ar)；7.38-7.44(m,2H,2Ar)；11.12(bs,1H,HCl盐)；12.74(bs,1H,HCl盐)；13.70(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:383.1.Mp:193-203℃.
实施例19：7-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(3mL)中、在Et2O(3mL)中和在热MeOH(2x2mL)中研磨固体，得到实施例19(83mg，54％)，作为白色固体物。1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.61(s,2H,S-CH2)；4.70(s,2H,N-CH2-Ar)；5.45(s,2H,N-CH2-Ar)；7.00(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.05(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.17-7.19(m,2H,S-CH+Ar)；7.31(t,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.25(t,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.36-7.39(m,2H,2Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:399.1.Mp>250℃.
实施例20：3-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(3mL)中、在Et2O(3mL)中研磨固体，得到实施例20(139mg，86％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.88-2.98(m,2H,CH-CH2-Ar)；3.60(dd,J 11.2,6.8Hz,1H,N-CHaHb)；3.84(t,J 11.2Hz,1H,N-CHaHb)；4.57-4.64(m,1H,N-CH)；4.78-4.87(m,2H,S-CH2)；5.49(s,2H,N-CH2-Ar)；7.12(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.27-7.38(m,7H,S-CH+7Ar)；7.43(dd,J 8.6,2.4Hz,1H,Ar)；10.70(s,1H,HCl盐)；11.06(s,1H,HCl盐)；13.80(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:427.1.Mp>250℃.
实施例21：3-(((4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(2x2mL)中、在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例21(125mg，75％)，作为米色固体物。1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:1.59(s,6H,2CH3)；4.87(s,2H,S-CH2)；4.89(s,2H,N-CH2-Ar)；5.58(s,2H,N-CH2-Ar)；7.01(s,1H,S-CH)；7.18-7.21(m,1H,Ar)；7.26-7.30(m,1H,Ar)；7.32-7.39(m,2H,2Ar)；7.43-7.49(m,3H,3Ar)；7.68-7.71(m,1H,Ar).M/Z(M+H)+:407.1.Mp>250℃.
实施例22：3-(((4-(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过用Et2O(4mL)沉淀反应混合物，随后离心，在Et2O(2x2mL)中研磨得到的固体，并在水中冷冻干燥，得到实施例22(97mg，56％)，作为浅褐色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.70(dd,J 11.2,8.3Hz,1H,N-CHaHb)；4.31(t,J11.2Hz,1H,N-CH-Ar)；4.87-4.94(m,3H,S-CHaHb+N-CH2-Ar)；5.06(d,J 15.4Hz,1H,S-CHaHb)；5.42(dd,J 11.2,8.3Hz,1H,N-CHaHb)；5.57(s,2H,N-CH2-Ar)；7.23(s,1H,S-CH)；7.36-7.51(m,7H,7Ar)；7.70-7.72(m,1H,Ar)；11.00-11.40(m,3H,2HCl盐+NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:427.0.Mp:243-246℃.
实施例23：3-(((5-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(2x2mL)中、在MeCN(2x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨固体，并在水中冷冻干燥，得到实施例23(119mg，73％)，作为浅褐色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.67(s,2H,S-CH2)；4.75(s,2H,N-CH2-Ar)；4.85(s,2H,N-CH2-Ar)；5.51(s,2H,N-CH2-Ar)；6.92(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.01-7.07(m,2H,S-CH+Ar)；7.31-7.36(m,1H,Ar)；7.42-7.47(m,3H,3Ar)；7.63-7.65(m,1H,Ar).M/Z(M+H)+:397.1.Mp>240℃.
实施例24：3-((((4S,5S)-4,5-二苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过用Et2O(4mL)沉淀反应混合物，随后离心，并在Et2O(2x2mL)中研磨得到的固体，然后通过制备型HPLC(柱A，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并与1N HCl水溶液(2当量)冷冻干燥，得到实施例24(65mg，34％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.88-4.95(m,3H,S-CH2)+N-CH-Ar)；5.07-5.22(m,3H,N-CH2-Ar+N-CH-Ar)；5.61(s,2H,N-CH2-Ar)；7.22(bs,1H,S-CH)；7.31-7.33(m,4H,4Ar)；7.40-7.51(m,9H,9Ar)；7.71-7.74(m,1H,Ar)；11.38-11.47(m,3H,2HCl盐+NH).M/Z(M+H)+:469.1.Mp:178-185℃.
实施例25：3-(((4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(2x2mL)中、在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例25(140mg，86％)，作为米色固体物。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.11(bs,2H,CH2-Ar)；3.68(bs,2H,N-CH2)；4.92(s,2H,S-CH2)；4.97(s,2H,N-CH2-Ar)；5.73(s,2H,N-CH2-Ar)；7.00(s,1H,S-CH)；7.20-7.35(m,3H,3Ar)；7.45-7.47(m,3H,3Ar)；7.57-7.60(m,1H,Ar)；7.78(bs,1H,Ar)；11.18(bs,1H,HCl盐)；11.39(bs,1H,HCl盐)；12.07(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:393.1.Mp>250℃.
实施例26：3-(((4-环己基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后从EtOH(1mL)中重结晶固体，在MeCN(2x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨，并在水中冷冻干燥，得到实施例26(45mg，27％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.74-0.83(m,1H,CHaHb)；0.91-1.00(m,1H,CHaHb)；1.05-1.20(m,3H,CH2+CH)；1.38-1.44(m,2H,CH2)；1.58-1.68(m,4H,2CH2)；3.63(dd,J11.2,7.3Hz,1H,N-CHaHb)；3.87(t,J 7.3Hz,1H,N-CHaHb)；4.03-4.09(m,1H,N-CH)；4.87-4.91(m,3H,S-CHaHb+N-CH2-Ar)；5.05(d,J 15.4Hz,1H,S-CHaHb)；5.56(s,2H,N-CH2-Ar)；7.25(s,1H,S-CH)；7.43-7.49(m,3H,3Ar)；7.70-7.73(m,1H,Ar)；10.80(bs,2H,2HCl盐)；11.23(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:399.2.Mp:174-180℃.
实施例27：3-(((4-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(2x2mL)中、在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例27(150mg，82％)，作为白色固体物。1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.66(d,J 15.7Hz,1H,S-CHaHb)；4.79-4.90(m,3H,S-CHaHb+N-CH2-Ar)；5.50(s,2H,N-CH2-Ar)；6.01(s,1H,N-CH-Ar)；6.77(s,1H,S-CH)；7.04(d,J 7.0Hz,1H,Ar)；7.16-7.23(m,4H,4Ar)；7.28-7.36(m,4H,4Ar)；7.41-7.46(m,3H,3Ar)；7.63(d,J 7.0Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:455.1.Mp:203-210℃.
实施例28：3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-吡啶并[2,3-d]噻唑并[3,2-a]嘧啶三盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨固体，并在水中冷冻干燥，得到实施例28(50mg，58％)，作为白色固体物。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.68(s,2H,S-CH2)；4.98(s,2H,N-CH2-Ar)；5.68(s,2H,N-CH2-Ar)；7.19-7.27(m,3H,3Ar)；7.30-7.36(m,3H,S-CH+2Ar)；7.81(d,J 6.9Hz,1H,Ar)；8.16(d,J 4.4Hz,1H,Ar)；11.31(bs,1H,HCl盐)；12.99(bs,2H,HCl盐+NH).未观察到HCl盐信号。M/Z(M+H)+:366.1.Mp:180-190℃.
实施例29：3-(((5-丁基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例29(130mg，82％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.88(t,J 7.0Hz,3H,CH3)；1.20-1.35(m,4H,2CH2)；1；50-1.65(m,2H,CH2)；3.52(dd,J 11.0,7.5Hz,1H,N-CHaHb)；3.96(t,J11.0Hz,1H,N-CHaHb)；4.21-4.29(m,1H,N-CH)；4.83(d,J 15.8Hz,1H,S-CHaHb)；4.98(d,J 15.8Hz,1H,S-CHaHb)；5.50(d,J 14.8Hz,1H,N-CHaHb-Ar)；5.55(d,J14.8Hz,1H,N-CHaHb-Ar)；7.09(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.20-7.27(m,2H,2Ar)；7.34-7.39(m,1H,Ar)；7.44(s,1H,S-CH)；10.80(bs,1H,HCl盐)；11.03(bs,1H,HCl盐)；13.58(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:359.1.Mp:227-234℃.
实施例30：3-(((5-甲基-5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例30(118mg，71％)，作为浅褐色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.71(s,3H,CH3)；3.90(d,J 11.5Hz,1H,N-CHaHb)；4.04(d,J 11.5Hz,1H,N-CHaHb)；4.86-4.94(m,2H,N-CH2-Ar)；5.00(d,J 15.5Hz,1H,S-CHaHb)；5.10(d,J 15.5Hz,1H,S-CHaHb)；5.54-5.62(m,2H,N-CH2-Ar)；7.30(s,1H,S-CH)；7.32-7.36(m,1H,Ar)；7.39-7.49(m,7H,7Ar)；7.72-7.74(m,1H,Ar)；11.07(bs,1H,HCl盐)；11.31(bs,1H,HCl盐)；11.65(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:407.1.Mp:195-200℃.
实施例31：3-(((1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂三盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨固体，并在水中冷冻干燥，得到实施例31(45mg，53％)，作为浅褐色固体物。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.71-4.74(m,4H,N-CH2-Ar+S-CH2)；4.89(m,2H,N-CH2-Ar)；5.57(s,2H,N-CH2-Ar)；7.27-7.30(m,2H,2Ar)；7.43-7.49(m,3H,2Ar+S-CH)；7.68-7.69(m,1H,Ar)；7.85(bs,1H,Ar)；8.18-8.19(m,1H,Ar)；10.04(bs,1H,HCl盐)；11.23(bs,1H,NH).未观察到2HCl盐信号。M/Z(M+H)+:380.1.Mp:194-203℃.
实施例32：3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例32(143mg，91％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:1.24-1.35(m,2H,CH2)；1.47-1.55(m,2H,CH2)；1.73-1.81(m,2H,CH2)；2.12-2.15(m,2H,CH2)；3.45-3.48(m,2H,2N-CH)；4.73(d,J 16.0Hz,1H,S-CHaHb)；4.78(d,J 16.0Hz,1H,S-CHaHb)；5.48(s,2H,N-CH2-Ar)；7.05(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.21-7.29(m,2H,2Ar)；7.34-7.38(m,2H,2Ar+S-CH).M/Z(M+H)+:357.1.Mp>250℃.
实施例33：3-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例33(159mg，93％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.92(dd,J 13.8,6.9Hz,1H,CHaHb-Ar)；2.94(dd,J13.8,5.4Hz,1H,CHaHb-Ar)；3.59(dd,J 11.0,6.7Hz,1H,N-CHaHb)；3.89(t,J11.0Hz,1H,N-CHaHb)；4.57-4.64(m,1H,N-CH)；4.83(d,J 16.0Hz,1H,S-CHaHb)；4.88(d,J 16.0Hz,1H,S-CHaHb)；5.51(s,2H,N-CH2-Ar)；7.10(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.21-7.37(m,8H,8Ar)；7.39(s,1H,S-CH)；10.72(bs,1H,HCl盐)；11.07(bs,1H,HCl盐)；13.58(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:393.1.Mp>250℃.
实施例34：3-(((5-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(2x2mL)中、在MeCN(2x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨固体，并在水中冷冻干燥，得到实施例34(150mg，82％)，作为浅褐色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.43(s,3H,CH3)；2.78(d,J 13.9Hz,1H,CHaHb)；2.90(d,J 13.9Hz,1H,CHaHb)；3.50(d,J 11.4Hz,1H,N-CHaHb)；3.69-3.72(m,4H,O-CH3+N-CHaHb)；4.81(t,J 15.8Hz,2H,S-CH2)；4.99(m,2H,N-CH2-Ar)；5.45(d,J 15.2Hz,1H,N-CHaHb-Ar)；5.57(d,J 15.2Hz,N-CHaHb-Ar)；6.70-6.72(m,2H,2Ar)；7.15-7.18(m,2H,2Ar)；7.21(s,1H,S-CH)；7.44-7.50(m,3H,3Ar)；7.67-7.69(m,1H,Ar)；10.39(bs,1H,HCl盐)；11.18(bs,1H,HCl盐)；11.34(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:451.2.Mp:173-180℃.
实施例35：3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢苯并[d]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例35(140mg，89％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:3.33-3.34(m,2H,CH2-Ar)；4.39-4.41(m,2H,N-CH2)；4.66(s,2H,S-CH2)；4.72(s,2H,N-CH2-Ar)；7.09-7.11(m,1H,Ar)；7.14-7.27(m,5H,4Ar+S-CH)；7.30-7.35(m,3H,3Ar).M/Z(M+H)+:379.1.Mp:248-249℃.
实施例36：3-(((1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例36(100mg，70％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.04(s,3H,CH3)；3.80-3.86(m,2H,N-CH2)；3.88-3.94(m,2H,N-CH2)；4.97(s,2H,S-CH2)；5.55(s,2H,N-CH2-Ar)；7.10(d,J8.2Hz,1H,Ar)；7.20-7.27(m,2H,2Ar)；7.34-7.39(m,1H,Ar)；7.50(s,1H,S-CH)；11.06(bs,1H,HCl盐)；13.65(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:317.1.Mp:247-248℃.
实施例37：3-(((1-丁基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨固体，并在水中冷冻干燥，得到实施例37(50mg，32％)，作为白色固体物。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.73(t,J 7.5Hz,3H,CH3)；0.84-0.93(m,2H,CH2)；1.29-1.36(m,2H,CH2)；3.26(t,J 6.9Hz,2H,N-CH2)；3.84(s,4H,2N-CH2)；4.89(s,2H,S-CH2)；5.03(s,2H,N-CH2-Ar)；5.58(s,2H,N-CH2-Ar)；7.19(s,1H,S-CH)；7.43-7.49(m,3H,3Ar)；7.70-7.73(m,1H,Ar)；11.21(bs,1H,HCl盐)；11.36(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:373.1.Mp:206-212℃.
实施例38：3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-甲基-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例38(60mg，39％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.87(s,3H,CH3)；4.57(d,J 10.9Hz,1H,N-CHaHb)；4.66(s,2H,S-CH2)；4.75(d,J 10.9Hz,1H,N-CHaHb)；4.90(bs,2H,N-CH2-Ar)；7.14(s,1H,S-CH)；7.22-7.34(m,4H,4Ar)；7.37-7.41(m,1H,Ar)；7.45-7.53(m,4H,4Ar)；11.25(bs,2H,2HCl盐)；12.87(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:393.1.Mp:230-235℃.
实施例39：3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(2x2mL)中、在MeCN(2x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨固体，并在水中冷冻干燥，得到实施例39(140mg，81％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.65(s,2H,S-CH2)；4.97(bs,2H,N-CH2-Ar)；5.57(s,2H,N-CH2-Ar)；7.09(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.21-7.27(m,3H,3Ar)；7.35-7.41(m,4H,3Ar+S-CH)；11.30(bs,1H,HCl盐)；13.04(bs,1H,HCl盐)；13.39(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:399.1.Mp:193-200℃.
实施例40：7-氯-3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(3mL)中、在Et2O(3mL)中研磨固体，并在水(10mL)中冷冻干燥，得到实施例40(115mg，76％)，作为白色固体物。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.26-1.37(m,2H,CH2)；1.46-1.57(m,2H,CH2)；1.72-1.83(m,2H,CH2)；2.15(d,J11.1Hz,2H,CH2)；3.43-3.49(m,2H,2N-CH)；4.85(d,J 15.8Hz,1H,S-CHaHb)；4.93(d,J15.8Hz,1H,S-CHaHb)；5.51(s,2H,N-CH2)；7.11(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.35(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；7.42(dd,J 8.5,2.2Hz,1H,Ar)；7.48(s,1H,S-CH)；11.28(bs,2H,NH+HCl盐)；13.82(bs,1H,HCl盐).M/Z(M[35Cl]+H)+:391.0.Mp:195-200℃.
实施例41：3-(((5-丁基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(3x2mL)中、在Et2O(3mL)中、在EtOH(2x2mL)中研磨固体，并在水(10mL)中冷冻干燥，得到实施例41(117mg，77％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.88(t,J 7.0Hz,3H,CH3)；1.19-1.35(m,4H,2CH2)；1.49-1.66(m,2H,CH2)；3.52(dd,J 11.0,7.6Hz,1H,N-CHaHb)；3.96(t,J11.0Hz,1H,N-CHaHb)；4.21 -4.29(m,1H,N-CH)；4.79-4.84(m,1H,S-CHaHb)；4.93-4.98(m,1H,S-CHaHb)；5.47-5.46(m,2H,N-CH2)；7.11(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.35(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；7.40-7.44(m,2H,Ar+S-CH)；10.79(m,1H,NH)；11.02(m,1H,HCl盐)；13.83(bs,1H,HCl盐).M/Z(M[35Cl]+H)+:393.1.Mp:234-240℃.
实施例42：8-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例42(130mg，85％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.69(s,2H,S-CH2)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；5.49(s,2H,N-CH2-Ar)；7.07(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.11(d,J 7.3Hz,1H,Ar)；7.20-7.25(m,2H,2Ar)；7.27-7.34(m,4H,3Ar+S-CH).M/Z(M[35Cl]+H)+:399.0.Mp>250℃.
实施例43：3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5-苯基-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中、在MeOH(2x2mL)中研磨固体，并在水中冷冻干燥，得到实施例43(90mg，61％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.37(d,J 15.0Hz,1H,N-CHaHb-Ar)；4.62-4.71(m,2H,S-CH2)；4.89(d,J 15.0Hz,1H,N-CHaHb-Ar)；7.18-7.26(m,6H,4Ar+S-CH+N-CH-Ar)；7.29-7.43(m,9H,9Ar)；11.09(bs,1H,HCl盐)；12.72(bs,1H,HCl盐)；14.11(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:441.1.Mp:184-190℃.
实施例44：7-氯-3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中、在MeOH(4x2mL)中研磨固体，并在水中冷冻干燥，得到实施例44(100mg，61％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.57(s,2H,N-CH2-Ar)；4.67(bs,2H,S-CH2)；5.49(s,2H,N-CH2-Ar)；7.04-7.10(m,2H,Ar+S-CH)；7.19-7.22(m,2H,2Ar)；7.27-7.34(m,2H,2Ar)；7.38(dd,J 8.6,2.3Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]2+H)+:433.0.Mp:242-245℃.
实施例45：7-氯-3-(((1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(4x2mL)中、在Et2O(4x2mL)中研磨固体，分离粗实施例45。然后，将固体物溶于水(10mL)中，并将得到的水层用DCM(2x10mL)洗涤，并冷冻干燥，得到白色固体物(115mg，84％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.05(s,3H,N-CH3)；3.81-3.87(m,2H,N-CH2)；3.89-3.95(m,2H,N-CH2)；4.88(s,2H,S-CH2)；5.51(s,2H,N-CH2-Ar)；7.09(d,J8.5Hz,1H,Ar)；7.33(s,1H,Ar)；7.40-7.45(m,2H,Ar+S-CH)；10.84(bs,1H,HCl盐)；13.67(bs,1H,HCl盐).M/Z(M[35Cl]+H)+:351.0.Mp:100-115℃.
实施例46：3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，获得粗实施例46。然后，将残留物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，用1N HCl水溶液(2当量)冷冻干燥，并溶解于水(5mL)中。将得到的水层用DCM(2x5mL)洗涤，并冷冻干燥，得到白色固体物(60mg，41％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.52(s,3H,CH3)；2.96-3.03(m,2H,CH2-Ar)；3.67(s,3H,O-CH3)；4.21(d,J 11.0Hz,1H,N-CHaHb)；4.48(d,J 11.0Hz,1H,N-CHaHb)；4.65(s,2H,S-CH2)；4.77-4.88(m,2H,N-CH2-Ar)；6.85(d,J 8.6Hz,2H,2Ar)；6.95(bs,1H,S-CH)；7.24(m,4H,4Ar)；7.32(bs,2H,2Ar)；10.28(bs,1H,HCl盐)；11.25(bs,1H,HCl盐)；12.92(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:437.1.Mp:156-168℃.
实施例47：3-(((1-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨固体，获得粗实施例47。然后，将固体溶于水(10mL)中，并将得到的水层用DCM(3x10mL)洗涤，并冷冻干燥。将残留物经制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液冷冻干燥，得到白色固体物(10mg，12％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.90(s,4H,2N-CH2)；4.67(s,2H,N-CH2-Ph)；4.96(s,2H,S-CH2)；5.45(s,2H,N-CH2-Ar)；7.12(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.25-7.30(m,4H,3Ar+S-CH)；7.34-7.37(m,2H,2Ar)；7.42(dd,J 8.6,2.1Hz,1H,Ar)；7.47(bs,1H,Ar)；11.33(bs,1H,HCl盐)；13.84(bs,1H,HCl盐).M/Z(M[35Cl]+H)+：427.0.Mp:105-118℃.
实施例48：7-氯-3-(((1-异丙基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，获得粗实施例48。将固体溶于水(10mL)中，并将得到的水层用DCM(2x10mL)洗涤并冷冻干燥，得到白色固体(35mg，48％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.21(d,J 6.6Hz,6H,2CH3)；3.81-3.94(m,4H,2N-CH2)；4.00-4.07(m,1H,N-CH)；4.94(s,2H,S-CH2)；5.53(s,2H,N-CH2-Ar)；7.10(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.34(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；7.42(dd,J 8.6,2.2Hz,1H,Ar)；7.44(s,1H,S-CH)；10.94(bs,1H,HCl盐)；13.80(bs,1H,HCl盐).M/Z(M[35Cl]+H)+:379.1.Mp:150-155℃.
实施例49：7-氯-3-(((1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，得到粗实施例49。将固体溶于水(10mL)中，并将得到的水层用DCM(2x10mL)洗涤并冷冻干燥，得到白色固体(63mg，84％)。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:1.36-1.50(m,3H,CH2+CHaHb)；1.71-1.81(m,2H,CH2)；1.91-1.94(m,1H,CHaHb)；3.17-3.23(m,1H,N-CHaHb)；3.46(dd,J 10.7,8.8Hz,1H,N-CHaHb)；3.73-3.77(m,1H,N-CHaHb)；4.00(t,J 10.7Hz,1H,N-CHaHb)；4.08-4.16(m,1H,N-CH)；4.67(s,2H,S-CH2)；5.44(s,2H,N-CH2-Ar)；7.03(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.27(s,1H,S-CH)；7.36-7.41(m,2H,2Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:391.0.Mp:150-158℃.
实施例50：1-(2-((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)哌啶二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，获得粗实施例50。然后，使残留物通过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后7M NH3的MeOH溶液)，并通过快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH90:10)纯化。将得到的黄色粘稠油状物溶于水和1N HCl水溶液(2当量)中，并冷冻干燥，得到黄色固体物(25mg，20％)。
1H-NMR(D2O,400MHz)δ:1.48-1.58(m,1H,N-CH2-CH2-CHaHb)；1.72-1.88(m,3H,N-CH2-CH2+N-CH2-CH2-CHaHb)；1.97-2.03(m,2H,N-CH2-CH2)；2.95-3.11(m,4H)；3.21-3.28(m,1H)；3.33-3.40(m,1H)；3.46-3.61(m,4H)；3.84(dd,J 11.0,5.8Hz,1H,N-CHaHb-CH)；4.05(t,J 11.0Hz,1H,N-CHaHb-CH)；4.71-4.75(m,1H,N-CH)；7.36-7.50(m,5H,5Ar).M/Z(M+H)+:304.2.Mp:50-60℃.
实施例51：2-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶盐酸盐
通过将反应混合物过滤，随后将滤液浓缩至干，分得到粗实施例51。然后，使残留物通过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后7M NH3的MeOH溶液)，并通过快速色谱(DCM100％至DCM/MeOH 90:10)纯化。将得到的黄色粘稠固体物溶于水和1N HCl水溶液(2当量)中，并冷冻干燥，得到黄色固体物(167mg，60％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.89-2.98(m,2H,Ar-CH2)；3.60(q,J 11.0,6.7Hz,1H,N-CHaHb-CH)；3.90(t,J 11.0Hz,1H,N-CHaHb-CH)；4.58-4.65(m,1H,N-CH)；4.78(s,2H,S-CH2)；7.17-7.22(m,1H,Ar)；7.27-7.33(m,5H,5Ar)；8.12(s,1H,Ar)；8.74(dd,J 4.2,1.9Hz,1H,Ar)；9.13(dd,J 6.8,1.9Hz,1H,Ar)；10.54(bs,1H,HCl盐)；10.83(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:324.1.Mp:100-115℃.
实施例52：5-苄基-2-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，随后将滤液浓缩至干，得到粗实施例52。然后，使残留物通过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后7M NH3的MeOH溶液)，并通过快速色谱(20μm，DCM 100％至DCM/MeOH 80:20至DCM/[MeOH+1％NH4OH 28％aq.]80:20)纯化。将得到的黄色油状物溶于水和1N HCl水溶液(5当量)中，并冷冻干燥，得到白色粘稠固体物(91mg，46％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.84-2.07(m,6H,3CH2)；2.94-3.02(m,4H,N-CH2+Ar-CH2)；3.15-3.20(m,2H,N-CH2)；3.32-3.36(m,2H,N-CH2)；3.47-3.53(m,2H,S-CH2)；3.58-3.62(m,1H,N-CHaHb-CH)；3.86-3.91(t,J 10.9Hz,1H,N-CHaHb-CH)；4.55-4.63(m,1H,NH-CH)；7.25-7.37(m,5H,5Ar)；10.34(bs,1H,HCl盐)；10.70(bs,1H,HCl盐)；11.02(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:304.1.
实施例53：5-苄基-2-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，随后将滤液浓缩至干，得到粗实施例53。然后，使残留物过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后3M NH3的MeOH溶液)，并通过快速色谱(20μm，DCM100％至DCM/MeOH 80:20，然后60μm，DCM 100％至DCM/MeOH 80/20)纯化两次。将得到的无色油状物溶于水和1N HCl水溶液(5当量)中，并冷冻干燥，得到黄色固体物(70mg，37％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.69-1.78(m,1H,CHaHb)；1.87-2.07(m,2H,CH2)；2.21-2.29(m,1H,CHaHb)；2.86-2.87(m,3H,N-CH3)；2.93-2.95(m,2H,S-CH2)；3.03-3.11(m,1H,Ar-CHaHb)；3.42-3.48(m,1H,Ar-CHaHb)；3.53-3.67(m,3H,N-CHaHb-CH+N-CHaHb-CH2+N-CH-CH2)；3.81-3.87(m,1H,N-CHaHb-CH2)；3.90-3.95(t,J 11.0Hz,1H,N-CHaHb-CH)；4.58-4.65(m,1H,NH-CH)；7.27-7.38(m,5H,5Ar)；10.40(bs,1H,HCl盐)；10.70-10.77(m,2H,HCl盐+NH).M/Z(M+H)+:290.1.Mp:70-80℃.
实施例54：5-苄基-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，随后将滤液浓缩至干，得到粗实施例54。然后，使残留物过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后3M NH3的MeOH溶液)，并通过快速色谱(20μm，DCM100％至DCM/MeOH 80:20)纯化。将得到的无色油状物溶于水和1N HCl水溶液(5当量)中，并冷冻干燥，得到黄色固体物(34mg，18％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.83-2.07(m,4H,2CH2)；2.94-2.96(m,2H,Ar-CH2)；3.01-3.11(m,2H,N-CH2)；3.39-3.44(m,2H,N-CH2)；3.55-3.59(m,4H,N-CH2+S-CH2)；3.62-3.66(m,1H,N-CHaHb-CH)；3.89-3.95(t,J 10.9Hz,1H,N-CHaHb-CH)；4.58-4.65(m,1H,NH-CH)；7.26-7.38(m,5H,5Ar)；10.32(bs,1H,HCl盐)；10.51(bs,1H,HCl盐)；10.62(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:290.1.
实施例55：4-(3-((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡啶二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，获得粗实施例55。然后，使残留物通过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后3M NH3的MeOH溶液)，并通过快速色谱(20μm，DCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化。将得到的橙色油状物溶于水和1N HCl水溶液(5当量)中，并冷冻干燥，得到棕色固体物(143mg，72％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.93-2.05(m,2H,CH2)；2.93-3.00(m,4H,Ar-CH2+S-CH2)；3.26-3.30(m,2H,Ar-CH2)；3.57-3.641(m,1H,N-CHaHb-CH)；3.85-3.90(t,J 10.9Hz,1H,N-CHaHb-CH)；4.56-4.60(m,1H,N-CH)；7.20-7.36(m,5H,5Ar)；7.90-7.93(m,2H,2Ar)；8.80-8.84(m,2H,2Ar)；10.37(bs,1H,HCl盐)；10.78(bs,1H,HCl盐)；未观察到NH信号。M/Z(M+H)+:312.5.
实施例56：4-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)吡啶二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，随后将滤液浓缩至干，获得粗实施例56。然后，使残留物通过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后3M NH3的MeOH溶液)，并通过快速色谱(20μm，DCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化。将得到的橙色油状物溶于水和1N HCl水溶液(5当量)中，并冷冻干燥，得到橙色固体物(53mg，29％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.87-2.88(m,2H,Ar-CH2)；3.53-3.57(m,1H,N-CHaHb-CH)；3.83-3.88(t,J 10.9Hz,1H,N-CHaHb-CH)；4.53-4.61(m,1H,N-CH)；4.88(s,2H,S-CH2)；7.20-7.30(m,5H,5Ar)；7.98-8.00(d,J 6.6Hz,2H,2Ar)；8.84-8.86(d,J 6.6Hz,2H,2Ar)；10.71(bs,1H,HCl盐)；11.05(bs,1H,HCl盐)；未观察到NH信号。M/Z(M+H)+:284.1.
实施例57：5-苄基-2-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，随后将滤液浓缩至干，获得粗实施例57。然后，使残留物通过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后3M NH3的MeOH溶液)，并通过快速色谱(KP-NH，DCM 100％至DCM/MeOH 95:5)纯化。将得到的无色油状物再通过制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到白色粘稠固体物(24mg，8％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.66-1.76(m,1H,CHaHb)；1.88-2.04(m,3H,CH2+CHaHb)；2.14-2.30(m,2H,CH2)；2.77-2.79(m,3H,N-CH3)；2.94-2.96(d,J 6.2Hz,2H,Ar-CH2)；2.99-3.07(m,1H,N-CHaHb)；3.29-3.40(m,3H,S-CH2+N-CHaHb)；3.48-3.56(m,1H,N-CH)；3.58-3.62(m,1H,N-CHaHb-CH)；3.84-3.87(m,1H,N-CHaHb-CH)；4.56-4.63(m,1H,NH-CH)；7.26-7.37(m,5H,5Ar)；10.39(bs,1H,HCl盐)；10.74(bs,1H,HCl盐)；10.94(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:304.2.
实施例58：1-(2-((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例58。然后，使残留物通过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后3M NH3的MeOH溶液)，并通过快速色谱(20μm，DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化。将得到的无色油状物溶于水和1N HCl水溶液(5当量)中，并冷冻干燥，得到黄色固体物(18mg，13％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.56-1.70(m,4H,2CH2)；1.80-1.86(m,4H,2CH2)；2.94-2.96(d,J 6.2Hz,2H,Ar-CH2)；3.12-3.19(m,2H,S-CH2)；3.38-3.44(m,4H,2N-CH2)；3.59-3.66(m,3H,N-CH2+N-CHaHb-CH)；3.89-3.95(t,J 10.9Hz,1H,N-CHaHb-CH)；4.58-4.66(m,1H,N-CH)；7.26-7.38(m,5H,5Ar)；10.31(m,2H,2HCl盐)；10.61(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:318.1.Mp:65-85℃.
实施例59：6-氯-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例59。然后，使得到的白色固体物通过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后3M NH3的MeOH溶液)，并通过快速色谱(20μm，DCM100％至DCM/MeOH 90:10)与制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到白色固体物(63mg，34％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.89-2.01(m,4H,2CH2)；3.01-3.26(m,2H,CH2)；3.49-3.53(m,4H,2CH2)；3.76-3.83(m,2H,CH2)；4.70(s,2H,N-CH2)；7.25-7.27(m,1H,Ar)；7.37-7.40(m,2H,2Ar)；10.99(bs,2H,2HCl盐)；12.83(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:296.0.Mp>250℃.
实施例60：6-氯-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，获得粗实施例60。然后，将得到的固体物过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后3M NH3的MeOH溶液)，并通过快速色谱(20μm，DCM 100％至DCM/MeOH 80/20)纯化，随后通过制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化。将含实施例60的纯的级分用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到白色固体物(27mg，19％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.71-2.02(m,8H,4CH2)；2.87-3.04(m,2H,CH2)；3.12-3.15(m,2H,CH2)；3.40-3.54(m,4H,2CH2)；4.70(s,2H,N-CH2-Ar)；7.21(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.37-7.39(m,2H,2Ar)；10.63(bs,2H,2HCl盐)；12.57(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:324.0.
实施例61：2-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶二盐酸盐
通过将反应混合物离心，随后在MeOH中研磨固体，并第二次离心，得到粗实施例61。将两份上清液合并，并蒸发至干。然后，使残留物通过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后3M NH3的MeOH溶液)，然后通过快速色谱(20μm，DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化。将得到的黄色固体物经制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:1至50:50)进一步纯化，并用1N HCl水溶液(1mL)冷冻干燥，得到白色固体物(14mg，9％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.82(d,J 5.9Hz,2H,CH2-Ar)；3.58(dd,J 11.1,6.8Hz,1H,N-CHaHb)；3.90(t,J 11.1Hz,1H,N-CHaHb)；4.57-4.64(m,1H,N-CH)；4.99(d,J 15.3Hz,1H,S-CHaHb)；5.06(d,J 15.3Hz,1H,S-CHaHb)；7.10-7.23(m,5H,5Ar)；7.70(s,1H,Ar)；8.12(dd,J5.6,0.5Hz,1H,Ar)；8.28(d,J 5.6Hz,1H,Ar)；10.51(bs,1H,HCl盐)；10.83(bs,1H,HCl盐)；未观察到NH信号。M/Z(M[35Cl]+H)+:374.0.Mp:65-68℃.
实施例62：3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,7-二甲氧基-2,3-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-醇盐酸盐
通过过滤反应混合物，并用MeCN洗涤固体，得到实施例62(145mg，定量)，作为浅褐色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:3.67(d,J 11.0Hz,1H,S-CHaHb)；3.76(s,6H,2CH3)；3.91(d,J 14.6Hz,1H,S-CHaHb)；4.05(d,J 14.6Hz,1H,S-CHaHb)；4.08(d,J 11.0Hz,1H,S-CHaHb)；4.66(d,J 15.1Hz,1H,N-CHaHb-Ar)；4.80(d,J15.1Hz,1H,N-CHaHb-Ar)；6.86-6.89(m,3H,3Ar)；7.09-7.13(m,2H,2Ar)；7.19-7.23(m,1H,Ar).M/Z(M+H)+:429.0.Mp:235-240℃.
实施例63：3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(噻吩-2-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在Et2O(2x2mL)中研磨固体物，得到实施例63(92mg，68％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.32-3.34(d,J 6.2Hz,2H,N-CH-CH2)；4.27-4.31(m,1H,N-CHaHb-CH)；4.56-4.61(t,J 10.6Hz,1H,N-CHaHb-CH)；4.65(s,2H,S-CH2)；4.77-4.93(m,2H,N-CH2-Ar)；4.97-5.04(m,1H,N-CH)；6.99-7.05(m,3H,3Ar)；7.21-7.35(m,4H,3Ar+S-CH)；7.41-7.24(dd,J 5.1,1.1Hz,1H,Ar)；10.08(bs,1H,HCl盐)；11.27(bs,1H,HCl盐)；12.92(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:399.1.Mp:215-220℃.
实施例64：7-氯-3-(((5-(噻吩-2-基甲基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在Et2O(2x2mL)中研磨固体物，得到实施例64(135mg，91％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.15-3.17(t,J 6.4Hz,2H,N-CH-CH2)；3.58-3.63(m,1H,N-CHaHb-CH)；3.92-3.98(t,J 11.1Hz,1H,N-CHaHb-CH)；4.55-4.62(m,1H,N-CHaHb-CH)；4.78-4.87(m,2H,S-CH2)；5.50(s,2H,N-CH2)；7.00-7.01(m,2H,2Ar)；7.11-7.13(d,J8.5Hz,1H,Ar)；7.35-7.40(m,2H,Ar+S-CH)；7.41-7.44(m,2H,2Ar)；10.73(bs,1H,HCl盐)；11.11(bs,1H,HCl盐)；未观察到NH信号。M/Z(M[35Cl]+H)+:433.0.Mp>250℃.
实施例65：6-苄基-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过向反应混合物中加入Et2O(4mL)，然后离心并在Et2O(3mL)中研磨所得固体，获得粗实施例65。然后，将固体溶于水(8mL)中，并用DCM(10mL)洗涤所得水层，并冷冻干燥。通过制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)进一步纯化，并用1NHCl水溶液(3mL)冷冻干燥，得到白色固体(68mg，49％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.06-3.15(m,2H,CH2-Ph)；4.30(dd,J 10.6,7.0Hz,1H,N-CHaHb)；4.53(t,J 10.6Hz,1H,N-CHaHb)；4.65(s,2H,N-CH2)；4.80-4.92(m,2H,S-CH2)；4.99-5.07(m,1H,N-CH)；7.00(s,1H,S-CH)；7.23-7.37(m,9H,9Ar)；10.09(bs,1H,HCl盐)；11.34(bs,1H,HCl盐)；12.98(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:393.0.Mp:142-148℃.
实施例66：3-(((7-溴-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeOH(5x2mL)中研磨固体，并在水中冷冻干燥，得到实施例66(120mg，67％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.55(s,4H,S-CH2+N-CH2-Ar)；5.47(s,2H,N-CH2-Ar)；7.01(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.07(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.31(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.19(s,1H,S-CH)；7.32(dd,J 8.3,1.8Hz,1H,Ar)；7.35(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.40(dd,J 8.3,1.8Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl][79Br]+H)+:479.0.Mp>250℃.
实施例67：3-(((6-溴-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeOH(5x2mL)中研磨固体，并在水中冷冻干燥，得到实施例67(55mg，31％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.53(s,2H,N-CH2-Ar)；4.57(s,2H,S-CH2)；5.44(s,2H,N-CH2-Ar)；6.95(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.00(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.13(s,1H,S-CH)；7.32-7.34(m,2H,2Ar)；7.38(dd,J 8.6,2.0Hz,1H,Ar)；7.42(dd,J 8.6,2.0Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl][79Br]+H)+:479.0.Mp:222-233℃.
实施例68：3-(((4,6-二氮杂螺[2.4]庚-5-烯-5-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，然后通过制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(3mL)冷冻干燥，得到实施例68(60mg，42％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:0.91-0.95(m,2H,CH2)；1.05-1.08(m,2H,CH2)；3.91(s,2H,N-CH2)；4.59(s,2H,S-CH2)；5.41(s,2H,N-CH2-Ar)；7.01(d,J8.6Hz,1H,Ar)；7.24(s,1H,S-CH)；7.35-7.40(m,2H,2Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:363.0.Mp>250℃.
实施例69：7-溴-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeOH(3x2mL)中和在Et2O(2x3mL)中研磨固体，得到实施例69(126mg，86％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.69(s,2H,S-CH2)；4.73(s,2H,N-CH2)；5.50(s,2H,N-CH2)；6.99(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.12(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.21(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.25(t,J 7.4Hz,1H,Ar)；7.30(s,1H,S-CH)；7.33(t,J 7.4Hz,1H,Ar)；7.50(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.54(d,J 8.4,2.0Hz,1H,Ar).M/Z(M[79Br]+H)+:445.0.Mp>250℃.
实施例70：8-溴-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(3x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到实施例70(130mg，89％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.69(s,2H,S-CH2)；4.75(s,2H,N-CH2)；5.47(s,2H,N-CH2)；7.12(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.20-7.27(m,4H,4Ar)；7.30-7.35(m,2H,S-CH+Ar)；7.40(dd,J 8.2,2.0Hz,1H,Ar).M/Z(M[79Br]+H)+:445.0.Mp>250℃.
实施例71：2-((2-(异吲哚啉-2-基)乙基)硫基)-3,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，随后通过快速色谱(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100，然后DCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化，获得粗实施例71。将得到的绿色粘稠固体溶于DCM(1mL)中，然后加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)。将得到的混悬液浓缩至干，并悬浮于DCM和MeOH的混合物中。除去上清液，并将固体在Et2O(2x2mL)中研磨，得到白色固体(85mg，49％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.74-3.90(m,4H,2N-CH2-Ar)；4.58-4.86(m,6H,N-CH2-Ar+S-CH2+N-CH2)；7.16-7.34(m,4H,4Ar)；7.37-7.43(m,4H,4Ar)；10.99(bs,1H,HCl盐)；12.11(bs,1H,HCl盐)；12.65(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:310.1.Mp:134-138℃.
实施例72：7-氯-3-(((5-甲基-5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(3x2mL)中和在Et2O(2x3mL)中研磨固体物，得到实施例72(145mg，89％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.73(s,3H,CH3)；3.91(d,J 11.4Hz,1H,N-CHaHb)；4.06(d,J 11.4Hz,1H,N-CHaHb)；4.87(d,J 15.8Hz,1H,S-CHaHb)；5.00(d,J 15.8Hz,1H,S-CHaHb)；5.50(d,J 15.0Hz,1H,N-CHaHb)；5.56(d,J 15.0Hz,1H,N-CHaHb)；7.11(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.34-7.47(m,8H,S-CH+7Ar)；10.99(bs,1H,HCl盐)；11.57(s,1H,HCl盐)；13.75(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:427.2.Mp>250℃.
实施例73：3-(((4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(4x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨固体物，并在水(10mL)中冷冻干燥，得到实施例73(86mg，39％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.64(s,1H,6H,2CH3)；5.10(bs,2H,S-CH2)；5.59(s,2H,N-CH2)；6.92(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.08(t,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.25-7.44(m,6H,S-CH+5Ar)；11.13(bs,1H,HCl盐)；12.89(bs,1H,HCl盐)；13.75(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:411.1.Mp:190-194℃.
实施例74：2-((2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)乙基)硫基)-3,4-二氢喹唑啉盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，获得粗实施例74。然后，使残留物通过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后3M NH3的MeOH溶液)并浓缩至干。向所得固体的DCM溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将残余物在DCM(3x2mL)和Et2O(2x2mL)中研磨，得到黄色固体(97mg，66％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.82(t,J 6.0Hz,2H,N-CH2)；4.43(s,2H,CH2-Ar)；4.58(t,J 6.0Hz,2H,S-CH2)；6.39(dd,J 3.2,0.5Hz,2H,2Ar)；6.94(dd,J 7.8,0.9Hz,1H,Ar)；7.12-7.15(m,2H,2Ar)；7.17-7.29(m,2H,2Ar)；7.45(d,J2.0Hz,1H,Ar)；7.48(d,J3.2Hz,1H,Ar)；7.59(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；10.44(bs,1H,HCl盐)；12.07(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:342.1.Mp:158-164℃.
实施例75：7-氯-3-(((4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(4x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨固体物，并在水(10mL)中冷冻干燥，得到实施例75(139mg，86％)，作为白色固体物。
H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.64(s,6H,2CH3)；5.01(bs,2H,S-CH2)；5.59(s,2H,N-CH2)；7.11(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.26-7.44(m,7H,S-CH+6Ar)；11.12(bs,1H,HCl盐)；12.92(bs,1H,HCl盐)；13.62(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:427.1.Mp:192-196℃.
实施例76：7-氯-3-(((4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(3x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨固体物，并在水中冷冻干燥，得到实施例76(134mg，85％)，作为白色固体物。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.08-3.13(m,2H,CH2-Ph)；3.63-3.70(m,2H,N-CH2)；4.84(s,2H,S-CH2)；5.61(s,2H,N-CH2)；7.12(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.19-7.23(m,1H,Ar)；7.28-7.34(m,4H,S-CH+3Ar)；7.43(dd,J 8.6,2.4Hz,1H,Ar)；7.48(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；11.28(bs,1H,HCl盐)；11.97(bs,1H,HCl盐)；13.75(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:413.1.Mp:215-217℃.
实施例77：2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中研磨固体，得到粗实施例77。然后，使固体通过SCX-2柱(DCM，然后3M NH3的MeOH溶液)并浓缩至干。向所得固体的DCM溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将残留物在水中冷冻干燥，得到白色固体物(161mg，82％)。1H-NMR(D2O,400MHz)δ:2.11-2.18(m,4H,2CH2)；3.49(bs,4H,2N-CH2)；3.65(s,4H,N-CH2+S-CH2)；4.83(s,2H,N-CH2-Ar)；7.12(dd,J 7.8,0.9Hz,1H,Ar)；7.25(dd,J 7.6,0.9Hz,1H,Ar)；7.36(dt,J 7.6,1.3Hz,1H,Ar)；7.42(dt,J 7.8,1.3Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:262.1.Mp:195-203℃.
实施例78：4,4-二甲基-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，得到粗实施例78。用1N HCl水溶液提取上清液，并将所得水层冷冻干燥。使残留物通过SCX-2柱(MeOH，然后3M NH3的MeOH溶液)，并浓缩至干。向所得固体的DCM溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将残留物在水中冷冻干燥。然后，通过制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)进一步纯化，并用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到橙色粘稠固体(151mg，71％)。M/Z(M+H)+：290.2.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.68(s,6H,2CH3)；1.87-2.06(m,4H,2CH2)；3.07(bs,2H,N-CH2)；3.56(bs,4H,N-CH2+S-CH2)；3.83-3.93(m,2H,N-CH2)；7.27-7.32(m,1H,Ar)；7.33-7.39(m,2H,2Ar)；7.43(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；10.85(bs,1H,HCl盐)；11.09(bs,1H,HCl盐)；12.81(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:290.2.
实施例79：2-溴-7-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，然后经制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:10至50:50)纯化，并用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到实施例79(11mg，两步10％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.76(s,4H,S-CH2+N-CH2)；5.54(s,2H,N-CH2)；7.20-7.23(m,2H,2Ar)；7.27(dt,J 7.3,1.0Hz,2H,2Ar)；(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.22(dt,J 7.7,1.3Hz,1H,Ar)；7.39(dd,J 8.5,2.1Hz,1H,Ar)；11.29(bs,1H,HCl盐)；12.90(bs,1H,HCl盐)；未观察到NH信号。M/Z(M[35Cl][79Br]+H)+:477.0.Mp>250℃.
实施例80：7-氯-3-(((5-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(3x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨固体物，得到实施例80(38mg，56％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.65(s,2H,S-CH2)；4.70(s,2H,N-CH2)；5.49(s,2H,N-CH2)；6.89(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.03-7.08(m,2H,2Ar)；7.28(s,1H,S-CH)；7.31-7.39(m,2H,2Ar)；7.42(dd,J 8.4,2.4Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:417.1.Mp>250℃.
实施例81：6-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(3x2mL)中、在Et2O(2x2mL)中研磨固体物，得到实施例81(90mg，83％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.68(s,2H,S-CH2)；5.07(s,2H,N-CH2)；5.53(s,2H,N-CH2)；7.04(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.24-7.40(m,6H,6Ar)；7.44(s,1H,S-CH)；11.20(bs,1H,HCl盐)；12.80(bs,1H,HCl盐)；13.77(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:399.1.Mp>250℃.
实施例82：3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-8-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体物，得到实施例82(131mg，89％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.68(s,2H,S-CH2)；4.97(s,2H,N-CH2-Ar)；5.54(s,2H,N-CH2-Ar)；6.92(dd,J 9.5,2.5Hz,1H,Ar)；7.07(td,J 8.6,2.5Hz,1H,Ar)；7.21-7.35(m,5H,5Ar)；7.43(s,1H,S-CH)；11.18(bs,1H,HCl盐)；12.83(bs,1H,HCl盐)；未观察到NH信号。M/Z(M+H)+:383.1.Mp>250℃.
实施例83：7-氯-3-(((6-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(3x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体物，得到实施例83(44mg，42％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.67(s,2H,S-CH2)；4.95(bs,2H,N-CH2)；5.56(s,2H,N-CH2)；7.11(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.14-7.21(m,2H,2Ar)；7.30-7.36(m,2H,S-CH+1Ar)；7.43(dd,J 8.4,2.4Hz,2H,2Ar)；11.18(bs,1H,HCl盐)；13.02(bs,1H,HCl盐)；13.64(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:417.1.Mp>250℃.
实施例84：3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-7-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(3x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体物，得到实施例84(118mg，84％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.65(s,2H,S-CH2)；4.68(s,2H,N-CH2)；5.48(s,2H,N-CH2)；7.03-7.08(m,2H,2Ar)；7.17-7.27(m,5H,S-CH+4Ar)；7.32(t,J 7.6Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:383.1.Mp>250℃.
实施例85：9-溴-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(3x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体物，得到实施例85(72mg，86％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.69(s,4H,S-CH2+N-CH2)；5.51(s,2H,N-CH2)；7.09(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.13(t,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.21(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.24-7.28(m,3H,S-CH+2Ar)；7.33(t,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.61(d,J 8.0Hz,1H,Ar).M/Z(M[79Br]+H)+:443.0.Mp>250℃.
实施例86：7-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-9-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(3x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体物，得到实施例86(96mg，90％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.65(s,2H,S-CH2)；4.69(s,2H,N-CH2)；5.46(s,2H,N-CH2)；7.09(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.16(s,1H,S-CH)；7.18-7.22(m,2H,2Ar)；7.26(td,J7.4,1.2Hz,1H,Ar)；7.33(td,J 7.6,1.4Hz,1H,Ar)；7.46(dd,J 10.2,2.0Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:417.0.Mp:245-247℃.
实施例87：6-苄基-3-(((4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过浓缩反应混合物，获得粗实施例87。然后，将残留物溶于水(10mL)中，并用EtOAc(2x10mL)洗涤。将得到的水层冷冻干燥，得到白色固体物(122mg，75％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.61(bs,6H,2CH3)；3.09-3.14(m,2H,CH2-Ph)；4.32(dd,J 10.6,7.0Hz,1H,N-CHaHb)；4.57(t,J 10.6Hz,1H,N-CHaHb)；4.77-5.00(m,2H,S-CH2)；5.01-5.08(m,1H,N-CH)；6.94(bs,1H,S-CH)；7.22-7.42(m,9H,9Ar)；10.04(bs,1H,HCl盐)；11.17(bs,1H,HCl盐)；13.04(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:421.3.Mp:50-52℃.
实施例88：6-苄基-3-(((4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过浓缩反应混合物，得到粗实施例88。然后，将残留物溶于水(10mL)中，并用DCM(2x10mL)洗涤。将得到的水层冷冻干燥，得到白色固体物(146mg，92％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.02-3.17(m,4H,CH2-Ph+CH2-Ar)；3.65(bs,2H,N-CH2-CH2-Ar)；4.31-4.35(m,1H,N-CHaHb)；4.58-4.79(m,3H,N-CHaHb+S-CH2)；5.01-5.09(m,1H,N-CH)；6.86(bs,1H,S-CH)；7.17-7.39(m,8H,8Ar)；7.48-7.59(m,1H,Ar)；10.04(bs,1H,HCl盐)；11.33(bs,1H,HCl盐)；12.01(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:407.2.Mp:50-53℃.
实施例89：6-苄基-3-(((7-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过用Et2O(4mL)沉淀反应混合物，然后离心，获得粗实施例89。然后，将固体在Et2O(2x2mL)中研磨，通过制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到白色固体物(49mg，38％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.05-3.15(m,2H,CH2-Ph)；4.25-4.30(m,1H,N-CHaHb)；4.51(t,J 10.6Hz,1H,N-CHaHb)；4.61(bs,2H,N-CH2-Ar)；4.81(bs,2H,S-CH2)；4.98-5.06(m,1H,N-CH)；6.97-7.37(m,9H,8Ar+S-CH)；10.01(bs,1H,HCl盐)；11.43(bs,1H,HCl盐)；13.17(bs,1H,NH信号).M/Z(M+H)+:411.2.Mp:125-130℃.
实施例90：2-((2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例90。使残留物通过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后3M NH3的MeOH溶液)，并浓缩至干。向所得固体的DCM溶液中，加入HCl的Et2O溶液，并且蒸发至干后，将残留物经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 90:10，然后DCM/[MeOH+1％NH4OH 28％aq.]80:20))纯化，然后在水和1N HCl水溶液(5当量)的混合物中冷冻干燥，得到橙色粘稠固体(109mg，82％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.55-1.70(m,4H,2CH2)；1.81-1.89(m,4H,2CH2)；3.12-3.25(m,2H,N-CH2)；3.33-3.45(m,4H,2N-CH2)；3.77-3.85(m,2H,S-CH2)；4.74(s,2H,N-CH2-Ar)；7.19-7.21(m,1H,Ar)；7.24-7.25(m,2H,2Ar)；7.31-7.37(m,1H,Ar)；10.60(bs,1H,HCl盐)；10.83(bs,1H,HCl盐)；10.51(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:290.1.
实施例91：2-((2-(哌啶-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，获得粗实施例91。然后，使残留物通过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后3M NH3的MeOH溶液)，并浓缩至干。向所得黄色油状物的DCM溶液中，加入HCl的Et2O溶液，并且蒸发至干后，将残留物经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH90:10，然后DCM/[MeOH+1％NH4OH 28％aq.]80:20))纯化，然后在水和1N HCl水溶液(5当量)的混合物中冷冻干燥。将所得固体物悬浮于饱和NaHCO3水溶液(10mL)中，用EtOAc(3x10mL)萃取，用硫酸镁干燥，浓缩至干，并在水和1N HCl水溶液(5当量)的混合物中冷冻干燥，得到无色固体物(108mg，73％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.31-1.48(m,1H,CHaHb)；1.66-1.83(m,5H,2CH2+CHaHb)；2.85-3.04(m,2H,N-CH2)；3.45-3.56(m,4H,2N-CH2)；3.78-3.87(m,2H,S-CH2)；4.73(s,2H,CH2-Ar)；7.20-7.27(m；3H,3Ar)；7.30-7.36(m,1H,Ar)；10.63(bs,1H,HCl盐)；10.91(bs,1H,HCl盐)；10.61(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:276.1.
实施例92：3-(((8-溴-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(3x2mL)中、在MeOH(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体物，得到实施例92(25mg，20％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:4.43(s,2H,S-CH2)；4.54(s,2H,N-CH2)；5.49(s,2H,N-CH2)；6.91(t,J 7.8Hz,1H,Ar)；6.97-7.01(m,2H,2Ar)；7.22(s,1H,S-CH)；7.28(d,J2.2Hz,1H,Ar)；7.38-7.44(m,2H,2Ar).M/Z(M[35Cl][79Br]+H)+:477.0.Mp>250℃.
实施例93：6-苄基-3-(((3-丁基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过浓缩反应混合物，分离粗实施例93。然后，将残留物溶于水(15mL)中，并用EtOAc(2x10mL)洗涤。将所得水层冷冻干燥并经制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:10至50:50)纯化，并用1N HCl水溶液(3mL)冷冻干燥，得到白色固体(41mg，47％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.92(t,J 7.4Hz,3H,CH3)；1.25-1.35(m,2H,CH3-CH2)；1.59-1.67(m,2H,CH3-CH2-CH2)；3.04-3.113(m,2H,CH2-Ph)；3.72(bs,2H,N-CH2-CH2)；4.24(dd,J 10.6,7.0Hz,1H,N-CHaHb)；4.50(t,J 10.6Hz,1H,N-CHaHb)；4.75-4.86.(m,2H,S-CH2)；4.97-5.24(m,3H,N-CH+N-CH2-Ar)；6.98(bs,1H,S-CH)；7.12-7.39(m,8H,8Ar)；7.60(bs,1H,Ar)；10.07(s,1H,HCl盐)；13.10(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:449.2.Mp:40-44℃.
实施例94：6-(4-氯苄基)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过用Et2O(2mL)沉淀反应混合物，随后离心，得到粗实施例94。然后，将固体在Et2O(2x2mL)中研磨，经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到黄色固体(12mg，21％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.10(d,J 6.6Hz,2H,CH2-Ar)；4.29(dd,J 10.6,6.9Hz,1H,N-CHaHb)；4.52(t,J 10.6Hz,1H,N-CHaHb)；4.66(s,2H,N-CH2)；4.82-4.92(m,2H,S-CH2)；4.98-5.06(m,1H,N-CH)；7.01(s,1H,S-CH)；7.21-7.28(m,2H,2Ar)；7.30-7.35(m,2H,2Ar)；7.36-7.43(m,4H,4Ar)；10.11(s,1H,HCl盐)；11.33(bs,1H,HCl盐)；12.99(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:427.2.Mp:190-200℃.
实施例95：3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,5-二甲基-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(2x2mL)中和在Et2O(2x2mL)中研磨固体，获得粗实施例95。然后，将其经制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液冷冻干燥，得到白色固体(41mg，26％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.65(s,6H,2CH3)；5.06(s,2H,S-CH2)；5.61(s,2H,N-CH2-Ar)；7.09(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.22-7.30(m,4H,3Ar+S-CH)；7.32-7.42(m,4H,4Ar)；11.14(bs,1H,HCl盐)；12.93(bs,1H,HCl盐)；13.41(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:393.1.Mp:180-185℃.
实施例96：3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在MeCN(3x2mL)中和在Et2O(2x3mL)中研磨固体，得到实施例96(172mg,89％)，作为浅褐色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.80(s,2H,N-CH2)；5.63(s,2H,S-CH2)；7.08(d,J8.0Hz,1H,Ar)；7.18(s,1H,S-CH)；7.23(t,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.27-7.31(m,3H,3Ar)；7.37(t,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.55-7.60(m,2H,2Ar)；13.33(bs,1H,NH)；未观察到HCl盐信号。M/Z(M+H)+:351.1.Mp>250℃.
实施例97：3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,7-二甲氧基苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
通过过滤反应混合物，并用MeCN洗涤固体，随后经制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到实施例97(65mg，51％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.82(s,6H,2CH3)；4.70(s,2H,S-CH2)；5.63(s,2H,N-CH2-Ar)；7.03(s,1H,S-CH)；7.09(s,1H,Ar)；7.10(s,2H,2Ar)；7.24(dt,J7.7,1.1Hz,1H,Ar)；7.30(dd,J 7.7,1.1Hz,1H,Ar)；7.38(dt,J 7.7,1.1Hz,1H,Ar)；13.35(bs,1H,NH)；未观察到HCl盐。M/Z(M+H)+:411.1.Mp:238-240℃.
实施例98：4,4-二甲基-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过用水(20mL)水解反应混合物，随后用DCM(2x15mL)萃取，获得粗实施例98。将合并的有机层用1N HCl水溶液(10mL)萃取，并将所得水层冷冻干燥。将得到的浅橙色油状物过SCX-2柱(MeOH，然后3M NH3的MeOH溶液)，并浓缩至干。向所得固体的DCM(2mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将残留物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到无色粘稠固体(196mg，64％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.67(s,3H,CH3)；1.68(s,3H,CH3)；2.01-2.23(m,1H,CH-CHaHb)；2.70-2.94(m,4H,N-CH3+CH-CHaHb)；3.07-3.25(m,1.5H,N-CH2的一个旋转异构体)；3.63-3.70(m,2H,N-CH2)；4.03-4.14(m,0.5H,N-CH2的另一旋转异构体)；4.75-4.86(m,0.5H，S-CH的一个旋转异构体)；5.06-5.15(m,0.5H,S-CH的另一旋转异构体)；7.28-7.46(m,4H,4Ar)；11.00(bs,1H,HCl盐)；11.36-11.54(m,1H,HCl盐)；12.99(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:276.1.
实施例99：6-苄基-3-(((1-丁基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过用水(2mL)水解反应混合物，随后用EtOAc(2x10mL)萃取，获得粗实施例99。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至干。将得到的橙色油状物经制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 80:20至60:40，然后B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化两次，然后用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到白色固体(10mg，7％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.90(t,J 7.3Hz,3H,CH3)；1.27-1.39(m,2H,CH2)；1.58-1.68(m,2H,CH2)；3.06-3.16(m,2H,CH2-Ph)；4.14(bs,2H,CH2-Ar)；4.24-4.28(m,1H,N-CHaHb)；4.49-4.61(m,3H,N-CHaHb+N-CH2)；4.79-5.07(m,3H,N-CH+S-CH2)；7.03(bs,1H,S-CH)；7.24-7.42(m,9H,9Ar)；10.09(bs,1H,HCl盐)；11.71(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:449.4.Mp:50-58℃.
实施例100：2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过用水(10mL)水解反应混合物，随后用EtOAc(2x10mL)萃取，获得粗实施例100。将合并的有机层用1N HCl水溶液(10mL)洗涤，并将得到的水层用EtOAc(2x10mL)洗涤并冷冻干燥。将得到的黄色固体物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，然后用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到黄色吸湿固体(118mg，37％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.01-2.12(m,0.5H,CHaHb的一个旋转异构体)；2.16-2.27(m,0.5H,CHaHb的另一旋转异构体)；2.72-2.90(m,4H,N-CH3+CHaHb)；3.07-3.28(1.5H,N-CHaHb+N-CHaHb的一个旋转异构体)；3.63-6.73(m,2H,N-CH2)；4.08-4.18(m,0.5H,N-CHaHb的另一旋转异构体)；4.61-4.70(m,0.5H,S-CH的一个旋转异构体)；4.72(s,2H,N-CH2)；4.88-4.97(m,0.5H,S-CH的另一旋转异构体)；7.23-7.28(m,3H,3Ar)；7.31-7.37(m,1H,Ar)；10.89-11.19(m,1H,HCl盐)；11.31-11.56(m,1H,HCl盐)；12.77(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:248.1.
实施例101：2-((1-苯基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉盐酸盐
通过用水(5mL)水解反应混合物，随后用DCM(2x5mL)萃取，获得粗实施例101。将合并的有机层用1N HCl水溶液(2x10mL)萃取，并将得到的水层冷冻干燥，经制备型HPLC(C柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至0:100)纯化，然后用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到浅褐色固体(21mg，两步10％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:2.12-2.22(m,1H,CHaHb)；2.55-2.62(m,1H,CHaHb)；3.30-3.38(m,1H,N-CHaHb)；3.40-3.50(m,2H,N-CH2)；3.73-3.79(m,1H,N-CHaHb)；4.72-4.80(m,3H,N-CH2-Ar+S-CH)；6.57-6.69(m,3H,3Ar)；7.14-7.21(m,3H,3Ar)；7.23-7.28(m,2H,2Ar)；7.30-7.38(m,1H,Ar)；10.75(bs,1H,HCl盐)；12.47(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:310.1.
实施例102：2-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉盐酸盐
通过用水(2mL)水解反应混合物，随后用DCM(2x10mL)萃取，得到粗实施例102。将合并的有机层用1N HCl水溶液(2x10mL)萃取，并将得到的水层冷冻干燥，经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，然后用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥。将所得残留物溶于水(15mL)中，并用DCM(2x10mL)洗涤，然后将水层冷冻干燥，并通过Sephadex LH20(MeOH 100％)纯化。然后，向残留物中，加入HCl的Et2O溶液(2当量)，将其浓缩至干，并在水中冷冻干燥，得到黄色吸湿固体(30mg，两步14％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:2.00-2.16(m,1H,CHaHb)；2.59-2.70(m,1H,CHaHb)；2.99-3.63(m,6H,3N-CH2)；4.57-4.75(m,3H,N-CH2-Ar+S-CH)；6.44(t,J 55.9Hz,1H,F-CH)；7.18-7.29(m,3H,3Ar)；7.29-7.38(m,1H,Ar)；11.05(bs,1H,HCl盐)；12.68(b,1H,NH).M/Z(M+H)+:298.1.
实施例103：6-氯-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过用水(25mL)在0℃下水解反应混合物，随后用DCM(2x5mL)萃取，得到粗实施例103。将合并的有机层用1N HCl水溶液(2x10mL)萃取，并将得到的合并的水层冷冻干燥，经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，然后用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥。将所得残留物溶于水(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)中，然后用DCM(2x30mL)萃取，并用硫酸镁干燥。向合并的有机萃取物中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，将其浓缩至干。将残留物在水(10mL)中冷冻干燥，得到白色吸湿固体(30mg，两步17％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.99-2.23(m,1H,CHaHb)；2.57-2.65(m,1H,CHaHb)；2.84(s,3H,N-CH3)；3.02-3.28(m,1.5H,N-CHaHb+N-CHaHb的一个旋转异构体)；3.57-3.72(m,2H,N-CH2)；4.06-4.19(m,0.5H,N-CHaHb的另一旋转异构体)；4.57-4.68(m,0.5H,S-CH的一个旋转异构体)；4.71(s,2H,N-CH2-Ar)；4.87-4.97(m,0.5H,S-CH的另一旋转异构体)；7.24-7.31(m,1H,Ar)；7.36-7.43(m,2H,2Ar)；10.98-11.56(m,2H,2HCl盐)；12.94(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:282.0.
实施例104：2-((1-乙基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过用水(5mL)水解反应混合物，随后用DCM(2x10mL)萃取，得到粗实施例104。将合并的有机层用1N HCl水溶液(2x10mL)萃取，并将得到的合并的水层冷冻干燥，经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，然后用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥。将残留物溶于水(10mL)中，并用DCM(2x10mL)洗涤，然后将水层冷冻干燥。将残留物溶于水(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)中，然后用DCM(2x30mL)萃取，并用硫酸镁干燥。向合并的有机萃取物中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，将其浓缩至干。将残留物在水(10mL)中冷冻干燥，得到白色吸湿固体(8mg，两步4％)。
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:1.22(t,J 7.3Hz,3H,CH2-CH3)；1.95-2.18(m,1H,CHaHb)；2.57-2.65(m,1H,CHaHb)；3.11-3.32(m,3H,N-CH2-CH3+N-CHaHb)；3.56-3.64(m,2H,N-CH2)；3.94-4.29(m,1H,N-CHaHb)；4.34-4.56(m,1H,S-CH)；4.66(s,2H,N-CH2-Ar)；7.00-7.09(m,1H,Ar)；7.14-7.23(m,2H,2Ar)；7.25-7.33(m,1H,Ar).M/Z(M+H)+:262.2.
实施例105：2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过用水(20mL)水解反应混合物，随后用EtOAc(2x30mL)萃取，得到粗实施例105。将合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩至干。将粗品用快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化，然后溶于水和1N HCl水溶液中。将得到的水溶液用DCM(20mL)和EtOAc(20mL)洗涤，并冷冻干燥。然后，将残留物进一步经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(77mg，27％)。
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:2.15-2.27(m,0.6H,CHaHb的一个旋转异构体)；2.32-2.43(m,0.4H,CHaHb的另一旋转异构体)；2.64-2.78(m,0.4H,CHaHb的一个旋转异构体)；2.83-2.95(m,0.6H,CHaHb的另一旋转异构体)；3.02(s,1.8H,N-CH3的一个旋转异构体)；3.06(s,1.2H,N-CH3的另一旋转异构体)；3.23-3.26(m,2H,CH2)；3.29-3.36(m,1H,N-CHaHb)；3.40-3.50(m,0.4H,N-CHaHb的一个旋转异构体)；3.69-3.76(m,0.6H,N-CHaHb的另一旋转异构体)；3.81-3.98(m,3.6H,N-CH2+N-CHaHb+N-CHaHb的一个旋转异构体)；4.24-4.30(m,0.4H,N-CHaHb的另一旋转异构体)；4.39-4.48(m,0.4H,S-CH的一个旋转异构体)；4.58-4.67(m,0.6H,S-CH的另一旋转异构体)；7.27-7.42(m,4H,4Ar).M/Z(M+H)+:262.2.
实施例106：3-((1-苯基吡咯烷-3-基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂盐酸盐
通过向反应混合物中加入MeOH，并将所得溶液通过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)洗脱，随后通过快速色谱(KPNH，CyHex100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化所得粗产物，得到粗实施例106。向所得残留物的DCM溶液中，加入HCl的Et2O溶液(5.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的残留物进一步经制备型HPLC(C柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 70:30)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到绿色油状物(35mg，两步21％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.93-2.03(m,1H,CHaHb)；2.40-2.47(m,1H,CHaHb)；3.20-3.42(m,3H,N-CHaHb+N-CH2)；3.66(dd,J 10.9,6.1Hz,1H,N-CHaHb)；4.56-4.63(m,1H,S-CH)；4.79(s,2H,2N-CHaHb-Ar)；4.80(s,2H,2N-CHaHb-Ar)；6.50-6.55(m,2H,2Ar)；6.61-6.66(m,1H,Ar)；7.13-7.20(m,2H,2Ar)；7.38-7.44(m,4H,4Ar)；10.38-10.41(m,2H,NH+HCl盐).M/Z(M+H)+:324.3.
实施例107：2-((1-苯基吡咯烷-3-基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
通过用水(30mL)水解反应混合物，并用EtOAc(2x30mL)萃取，得到粗实施例107。将合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩至干。将粗品用快速色谱(CyHex100％至CyHex/EtOAc75:25，然后20μm，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 75:25，然后KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化三次，并在MeCN和水中冷冻干燥，得到白色固体(45mg，两步32％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.98-2.09(m,1H,CHaHb)；2.40-2.47(m,1H,CHaHb)；2.91-2.94(m,2H,Ar-CH2)；3.23-3.28(m,2H,N-CH2)；3.35-3.45(m,3H,N-CHaHb+N-CH2)；3.79(dd,J 10.1,6.8Hz,1H,N-CHaHb)；4.22-4.31(m,1H,S-CH)；6.52-6.55(m,2H,2Ar)；6.60(t,J7.3Hz,1H,Ar)；6.84(td,J 7.3,1.4Hz,1H,Ar)；6.98-7.02(m,2H,2Ar)；7.07-7.12(m,1H,Ar)；7.13-7.19(m,2H,2Ar)；7.57(t,J 4.0Hz,1H,NH).M/Z(M+H)+:324.2.
实施例108：2-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过离心反应混合物，得到粗实施例108。然后，使固体过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后7M NH3的MeOH溶液)并浓缩至干。向所得黄色油状物的DCM溶液中，加入HCl的Et2O溶液，并且蒸发至干后，将残留物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到黄色吸湿性固体(16mg，11％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.79-1.88(m,1H,CH-CHaHb)；1.90-2.04(m,2H,CH2)；2.69-2.32(m,0.5H,CH-CHaHb的一个旋转异构体)；2.74-2.86(m,0.5H,CH-HaHb的另一旋转异构体)；2.92(s,3H,N-CH3)；3.01-3.11(m,1H,N-CH)；3.54-3.61(m,1H,S-CH2的一个旋转异构体)；3.66-3.73(m,2H,N-CH2)；4.13-4.29(m,1H,S-CH2的另一旋转异构体)；4.72(s,2H,N-CH2-Ar)；7.21-7.28(m,3H,3Ar)；7.31-7.36(m,1H,Ar)；11.13(bs,1H,HCl盐)；12.75(bs,1H,HCl盐)；未观察到NH信号。M/Z(M+H)+:262.0.
实施例109：(S)-6-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过用Et2O(2mL)沉淀反应混合物，随后离心，并在Et2O(2x2mL)中研磨固体，得到粗实施例109。然后，将粗品经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(7mg，三步8％)。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ:3.11-3.22(m,2H,CH2-Ar)；4.18-4.54(m,1H,N-CHaHb)；4.34-4.50(m,3H,N-CHaHb+S-CH2)；4.61(s,2H,N-CH2)；5.01-5.09(m,1H,N-CH)；6.76(s,1H,S-CH)；6.99-7.03(m,2H,2Ar)；7.09(t,J15.0,8.0Hz,1H,Ar)；7.15(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.19-7.24(m,2H,2Ar)；7.29(t,J15.0,8.0Hz,1H,Ar)；7.36(d,J 8.0Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:432.2.Mp:180-190℃.
实施例110：6-苄基-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-2-碘-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过离心反应混合物，随后在EtOH(2x2mL)中和在Et2O(2x3mL)中研磨固体，并在水中冷冻干燥，得到实施例110(32mg,43％)，作为白色固体物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.07-3.18(m,2H,CH2-Ph)；4.35(dd,J 10.6,7.0Hz,1H,N-CHaHb)；4.56-4.61(m,3H,N-CHaHb+N-CH2-Ar)；4.72(bs,2H,S-CH2)；5.00-5.08(m,1H,N-CH)；7.20-7.38(m,9H,9Ar)；10.08(bs,1H,HCl盐)；11.30(bs,1H,HCl盐)；12.99(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:519.1.Mp:177-182℃.
实施例111：(S)-6-(3-氯苄基)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，随后用水(15mL)水解，并用EtOAc(2x10mL)洗涤，得到粗实施例111。向所得水层中，加入1N的HCl水溶液，然后冷冻干燥，得到白色固体(86mg，74％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.12(d,J 6.7Hz,2H,CH2-Ar)；4.30(dd,J 10.9,6.9Hz,1H,N-CHaHb)；4.54(t,J 10.5Hz,1H,N-CHaHb)；4.65(bs,2H,N-CH2)；4.74-4.96(m,2H,S-CH2)；5.00-5.08(m,1H,N-CH)；7.00(s,1H,S-CH)；7.18-7.26(m,2H,2Ar)；7.28-7.41(m,5H,5Ar)；7.44(s,1H,Ar)；10.05(bs,1H,HCl盐)；11.32(bs,1H,HCl盐)；12.95(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:427.1.Mp:185-200℃.
实施例112：3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(3-甲基苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，随后用水(15mL)水解，并用EtOAc(2x10mL)洗涤，得到粗实施例112。向所得水层中，加入1N的HCl水溶液，然后冷冻干燥，得到白色固体(98mg，83％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.30(s,3H,CH3)；3.01-3.11(m,2H,CH2-Ar)；4.28(dd,J 10.7,7.1Hz,1H,N-CHaHb)；4.53(t,J 10.5Hz,1H,N-CHaHb)；4.65(s,2H,N-CH2)；4.74-4.94(m,2H,S-CH2)；4.97-5.05(m,1H,N-CH)；6.99(s,1H,S-CH)；7.07-7.14(m,3H,3Ar)；7.18-7.35(m,5H,5Ar)；10.03(s,1H,HCl盐)；11.28(bs,1H,HCl盐)；12.94(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:407.1.Mp:136-145℃.
实施例113：6-苄基-3-(((4-甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，随后用水(10mL)水解，并用EtOAc(2x10mL)洗涤，得到粗实施例113。将所得水层冷冻干燥，经制备型HPLC(A柱,H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到白色固体(72mg，60％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.37(d,J 4.4Hz,1.5H,CH-CH3的一个非对映异构体)；1.39(d,J 4.4Hz,1.5H,CH-CH3的另一非对映异构体)；3.07-3.15(m,2H,CH2-Ph)；4.29(dd,J10.8,7.2Hz,0.5H,N-CHaHb的一个非对映异构体)；4.35(dd,J 10.8,7.2Hz,0.5H,N-CHaHb的另一非对映异构体)；4.51-4.66(m,2H,N-CHaHb+N-CH)；4.97-5.08(m,2H,S-CH2)；5.16(d,J15.4Hz,0.5H,N-CH-CH3的一个非对映异构体)；5.23(d,J 15.4Hz,0.5H,N-CH-CH3的另一非对映异构体)；7.00-7.08(m,1H,S-CH)；7.18-7.38(m,9H,9Ar)；10.11(bs,1H,HCl盐)；11.54-11.59(m,1H,HCl盐)；13.00-13.03(m,1H,NH).M/Z(M+H)+:407.3.Mp:80-88℃.
实施例114：6-苄基-3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，随后经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到粗实施例114。将得到的固体溶于水(20mL)中，并用EtOAc(2x20mL)洗涤。将水层冷冻干燥，经制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥。将残留物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(23mg，18％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.06-3.15(m,2H,CH2-Ph)；4.28(dd,J 10.8,7.2Hz,1H,N-CHaHb)；4.52(dd,J 10.8,10.0Hz,1H,N-CHaHb)；4.64(bs,2H,N-CH2)；4.79-4.91(m,2H,S-CH2)；4.99-5.06(m,1H,N-CH)；6.99(bs,1H,S-CH)；7.24-7.28(m,1H,Ar)；7.32-7.41(m,7H,7Ar)；10.03(s,1H,HCl盐)；11.39(bs,1H,HCl盐)；13.13(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:427.2.Mp:156-184℃.
实施例115：2-((2-(吲哚啉-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例115。然后，将固体过SCX-2柱(DCM和MeOH，然后7M NH3的MeOH溶液)，并浓缩至干。向得到的油状物的DCM溶液中，加入HCl的Et2O溶液，并且蒸发至干后，将残留物经快速色谱(CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50，然后DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化，并用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到灰色固体(131mg，两步14％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.76(t,J 8.2Hz,2H,CH2-Ar)；3.37-3.42(m,4H,2N-CH2)；3.70(t,J 6.2Hz,2H,S-CH2)；4.54(bs,2H,N-CH2)；6.56-6.60(m,2H,2Ar)；6.95-7.01(m,2H,2Ar)；7.13(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.17-7.23(m,2H,2Ar)；7.27-7.31(m,1H,Ar)；10.76(bs,1H,HCl盐)；12.49(bs,1H,HCl盐)；未观察到NH信号。M/Z(M+H)+:310.1.Mp:82-88℃.
实施例116：4-氯-2-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶二盐酸盐
通过离心反应混合物得到粗实施例116。将固体在EtOH(4x2mL)中研磨。将所得固体在热MeOH(6x2mL)中研磨，将合并的甲醇上清液浓缩至干，并过SCX-2柱(MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得油状残留物的DCM溶液中，加入HCl的Et2O溶液，蒸发至干后，将所得粗黄色固体在水(5mL+2x2mL)中研磨，并在水中冷冻干燥，得到浅褐色固体(43mg，34％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.66(s,2H,N-CH2)；5.18(s,2H,S-CH2)；7.18-7.25(m,3H,3Ar)；7.31-7.35(m,1H,Ar)；7.63(s,1H,Ar)；8.06(dd,J 5.6,0.6Hz,1H,Ar)；8.22(d,J 5.6Hz,1H,Ar)；10.99(bs,1H,HCl盐)；12.69(bs,1H,HCl盐),未观察到NH信号。M/Z(M[35Cl+H]+:346.0.Mp>240-245℃.
实施例117：6-苄基-3-(((5-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过用水(20mL)和1N HCl水溶液(2mL)水解反应混合物，然后用EtOAc(2x30mL)洗涤，随后将所得水层冷冻干燥，得到粗实施例117。将残留物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥。将残余物溶解在EtOH(4mL)中并过滤。将滤液浓缩至干，溶解于EtOH(1mL)中，并用Et2O(4mL)沉淀。将经离心分离的固体用Et2O(2mL)洗涤，通过Sephadex-LH20(MeOH 100％)纯化，并在H2O(3mL)和MeCN(0.5mL)中冷冻干燥，得到白色固体(33mg，27％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.05-3.15(m,2H,CH2-Ph)；4.27(dd,J 10.4,7.2Hz,1H,N-CHaHb)；4.50(t,J 10.4Hz,1H,N-CHaHb)；4.65(bs,2H,N-CH2)；4.58-4.87(m,2H,S-CH2)；4.98-5.06(m,1H,N-CH)；6.97(bs,1H,S-CH)；7.01-7.14(m,2H,2Ar)；7.24-7.37(m,6H,6Ar)；10.03(s,1H,HCl盐)；11.43(bs,1H,HCl盐)；13.14(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:411.1.Mp:147-151℃.
实施例118：6-苄基-3-(((5-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过用水(20mL)和1N HCl水溶液(2mL)水解反应混合物，然后用EtOAc(2x30mL)洗涤，随后将所得水层冷冻干燥，得到粗实施例118。将残留物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥。将残余物溶解在EtOH(4mL)中并过滤。将滤液浓缩至干，溶解于EtOH(1mL)中，并用Et2O(4mL)沉淀。将经离心分离的固体用Et2O(2mL)洗涤，通过Sephadex-LH20(MeOH 100％)纯化，并在H2O(3mL)和MeCN(0.5mL)中冷冻干燥，得到白色固体(31mg，27％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.05-3.15(m,2H,CH2-Ph)；4.28(dd,J 10.8,7.2Hz,1H,N-CHaHb)；4.48-4.53(m,1H,N-CHaHb)；4.64(bs,2H,N-CH2)；4.68-4.91(m,2H,S-CH2)；4.98-5.06(m,1H,N-CH)；6.99(bs,1H,S-CH)；7.24-7.37(m,8H,8Ar)；10.03(s,1H,HCl盐)；11.47(bs,1H,HCl盐)；13.07(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:427.1.Mp:151-158℃.
实施例119：6-苄基-3-(((7-溴-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过过滤反应混合物，随后经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95/5至55:45)纯化固体，并用1N HCl水溶液(5当量)冷冻干燥，得到实施例119(48mg，35％)，作为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.05-3.15(m,2H,CH2-Ph)；4.28(dd,J 10.8,7.2Hz,1H,N-CHaHb)；4.49-4.54(m,1H,N-CHaHb)；4.60(bs,2H,N-CH2)；4.70-4.94(m,2H,S-CH2)；4.98-5.06(m,1H,N-CH)；6.98(bs,1H,S-CH)；7.13-7.19(m,1H,Ar)；7.24-7.54(m,7H,7Ar)；10.02(s,1H,HCl盐)；11.43(bs,1H,HCl盐)；13.21(bs,1H,NH).M/Z(M[79Br]+H)+:471.0.Mp:158-166℃.
实施例120：3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，然后用水(15mL)水解，并用DCM(3x10mL)洗涤，随后将所得水层冷冻干燥，得到粗实施例120。将残留物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95/5至55:45)纯化，并用1NHCl水溶液(5当量)冷冻干燥。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.38(dd,J 10.8,8.6Hz,1H,N-CHaHb)；4.67(s,2H,N-CH2-Ar)；4.84-4.94(m,2H,S-CH2)；4.99(t,J 10.8Hz,1H,N-CHaHb)；5.90(dd,J 10.8,8.6Hz,1H,N-CH-Ar)；7.12(s,1H,S-CH)；7.21-7.35(m,4H,4Ar)；7.40-7.52(m,5H,5Ar)；10.64(bs,1H,HCl盐)；11.28(bs,1H,HCl盐)；12.89(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:379.2.Mp:185-190℃.
实施例121：3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(3-氟苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，然后用水(10mL)和1N HCl水溶液(5mL)水解，然后用DCM(2x5mL)洗涤，随后将所得水层冷冻干燥，得到粗实施例121。将残留物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95/5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(55mg，35％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.14(d,J 6.8Hz,2H,CH2-Ar)；4.31(dd,J 10.9,6.9Hz,1H,N-CHaHb)；4.54(t,J 10.5Hz,1H,N-CHaHb)；4.66(bs,2H,N-CH2)；4.82(d,J15.3Hz,1H,S-CHaHb)；4.92(d,J 15.3Hz,1H,S-CHaHb)；5.00-5.08(m,1H,N-CH)；7.02(s,1H,S-CH)；7.08-7.13(m,1H,Ar)；7.18-7.28(m,4H,4Ar)；7.36-7.36(m,2H,2Ar)；7.38-7.43(m,1H,Ar)；10.08(bs,1H,HCl盐)；11.30(bs,1H,HCl盐)；12.95(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:411.2.
实施例122：3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(4-甲基苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，然后用水(10mL)和1N HCl水溶液(5mL)水解，然后用DCM(2x5mL)洗涤，随后将所得水层冷冻干燥，得到粗实施例122。将残留物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95/5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(119mg，49％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.26(s,3H,CH3)；3.00-3.11(m,2H,CH2-Ar)；4.26(dd,J 10.6,7.2Hz,1H,N-CHaHb)；4.51(t,J 10.6Hz,1H,N-CHaHb)；4.65(s,2H,N-CH2-Ar)；4.79-4.92(m,2H,S-CH2)；4.92-5.04(m,1H,N-CH)；7.01(s,1H,S-CH)；7.12-7.16(m,2H,2Ar)；7.20-7.26(m,4H,4Ar)；7.29-7.36(m,2H,2Ar)；10.04(s,1H,HCl盐)；11.29(bs,1H,HCl盐)；12.95(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:407.2.Mp:158-170℃.
实施例123：6-(2-氯苄基)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，然后用水(10mL)和1N HCl水溶液(5mL)水解，然后用DCM(2x5mL)洗涤，随后将所得水层冷冻干燥，得到粗实施例123。将残留物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95/5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(53mg，49％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.23(dd,J 14.0,7.2Hz,1H,Ar-CHaHb)；3.31(dd,J14.0,6.9Hz,1H,Ar-CHaHb)；4.33(dd,J 10.8,7.2Hz,1H,N-CHaHb)；4.59(t,J10.4Hz,1H,N-CHaHb)；4.66(s,2H,N-CH2-Ar)；4.81-4.97(m,2H,S-CH2)；5.05-5.13(m,1H,N-CH)；7.05(s,1H,S-CH)；7.23(bs,2H,2Ar)；7.30-7.40(m,4H,4Ar)；7.48-7.52(m,2H,2Ar)；10.18(s,1H,HCl盐)；11.32(bs,1H,HCl盐)；12.97(bs,1H,NH).M/Z(M[35Cl]+H)+:427.2.Mp:163-177℃.
实施例124：(R)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，然后用水(10mL)和1N HCl水溶液(5mL)水解，然后用DCM(2x5mL)洗涤，随后将所得水层冷冻干燥，得到粗实施例124。将残留物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95/5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(65mg，51％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.98-3.08(m,2H,CH2-Ar)；3.72(s,3H,O-CH3)；4.26(dd,J 10.9,7.1Hz,1H,N-CHaHb)；4.50(t,J 10.5Hz,1H,N-CHaHb)；4.66(s,2H,N-CH2-Ar)；4.77-4.90(m,2H,S-CH2)；4.93-5.01(m,1H,N-CH)；6.89-6.92(m,2H,2Ar)；6.99(bs,1H,S-CH)；7.22-7.29(m,4H,4Ar)；7.29-7.35(m,2H,2Ar)；10.02(bs,1H,HCl盐)；11.26(bs,1H,HCl盐)；12.92(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:423.2.Mp:150-164℃.
实施例125：2-((2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，随后将滤液浓缩至干，得到粗实施例125。将所得油状物过SCX-2柱(MeOH/DCM，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的粗橙色固体经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到浅褐色吸湿性固体(190mg，两步39％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.37-2.46(m,2H,CH2)；3.13-3.36(m,4H,2CH2)；3.64-3.77(m,4H,2CH2)；4.71(s,2H,N-CH2-Ar)；7.20-7.27(m,3H,3Ar)；7.30-7.36(m,1H,Ar)；11.05(bs,1H,HCl盐)；12.60(bs,1H,NH)；未观察到HCl盐信号。M/Z(M+H)+:298.1.
实施例126：3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-苯乙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，然后用水(10mL)和1N HCl水溶液(5mL)水解，然后用DCM(3x5mL)洗涤，随后将所得水层冷冻干燥，得到粗实施例126。将残留物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95/5至55:45，然后A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化两次，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(57mg，51％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.98-2.13(m,2H,N-CH-CH2)；2.65-2.76(m,2H,CH2-Ph)；4.30(dd,J 10.2,7.2Hz,1H,N-CHaHb)；4.60-4.81(m,4H,N-CHaHb+N-CH2-Ar+N-CH)；4.81-4.96(m,2H,S-CH2)；7.02(s,1H,S-CH)；7.19-7.34(m,9H,9Ar)；10.45(s,1H,HCl盐)；11.28(bs,1H,HCl盐)；12.93(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:407.1.Mp:136-142℃.
实施例127：2-((2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，随后将滤液浓缩至干，得到粗实施例127。将所得油状物过SCX-2柱(MeOH/DCM，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的粗橙色固体经快速色谱(KPNH，DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化。将残留物溶解于1N HCl水溶液中，用DCM(2x10mL)洗涤。将得到的水层冷冻干燥，经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色吸湿性固体(50mg，三步17％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.89-2.29(m,2H,CH2)；3.12-3.25(m,5H,O-CH3+N-CH2)；3.35-3.48(m,4H,2N-CH2)；3.77-3.88(m,2H,S-CH2)；4.13(bs,1H,O-CH)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；7.21-7.28(m,3H,3Ar)；7.30-7.37(m,1H,Ar)；10.73-11.40(m,2H,2HCl盐)；12.70(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:292.1.
实施例128：2-((2-(2-苯基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例128。将所得油状物过SCX-2柱(MeOH/DCM，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的粗橙色油状物经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 90:10，然后DCM/[MeOH+1％NH4OH 28％aq.]90:10至DCM/[MeOH+1％NH4OH 28％aq.]80:20)纯化，然后经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(25mg，三步10％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.06-2.24(m,3H,CH2+CHaHb)；2.39-2.45(m,1H,CHaHb)；3.11-3.23(m,1H,N-CHaHb)；3.25-3.34(m,1H,N-CHaHb)；3.57-3.69(m,2H,N-CH2)；3.79-3.99(m,2H,S-CH2)；4.37-4.53(m,1H,CH-Ar)；4.66(s,2H,N-CH2-Ar)；7.14-7.27(m,3H,3Ar)；7.29-7.36(m,1H,Ar)；7.39-7.48(m,3H,3Ar)；7.62-7.77(m,2H,2Ar)；10.93(bs,1H,HCl盐)；11.20(bs,1H,HCl盐)；12.57(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:338.2.Mp:94-108℃.
实施例129：2-((2-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，随后将滤液浓缩至干，得到粗实施例129。将所得油状物过SCX-2柱(MeOH/DCM，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的粗橙色油状物经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化。将残留物溶解于1N HCl水溶液中，用DCM(2x10mL)洗涤。将得到的水层冷冻干燥，经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色吸湿性固体(61mg，两步13％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.42(d,J 6.4Hz,3H,CH3)；1.87-2.03(m,4H,2CH2)；305-3.23(m,2H,N-CH2)；3.50-3.59(m,3H,S-CH2+N-CHaHb)；3.66-3.74(m,1H,N-CHaHb)；4.09-4.16(m,1H,N-CH)；4.68-4.77(m,2H,N-CH2)；7.21-7.27(m,3H,3Ar)；7.30-7.36(m,1H,Ar)；11.10(bs,1H,HCl盐)；11.28(bs,1H,HCl盐)；12.75(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:276.1.
实施例130：2-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例130。将所得油状物过SCX-2柱(MeOH/DCM，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的粗棕色油状物经快速色谱(KPNH，CyHex100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化。将残留物溶解于1N HCl水溶液中，用DCM(2x10mL)洗涤。将得到的水层冷冻干燥，经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色吸湿性固体(33mg，四步8％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.41(d,J 6.3Hz,3H,CH3)；1.56-1.69(m,1H,CHaHb)；1.89-2.03(m,2H,CH2)；2.14-2.23(m,1H,CHaHb)；3.12-3.25(m,1H,N-CH)；3.29-3.51(m,3H,N-CH2+N-CHaHb)；3.70-3.96(m,3H,N-CHaHb+S-CH2)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；7.20-7.26(m,3H,3Ar)；7.30-7.37(m,1H,Ar)；10.77(bs,1H,HCl盐)；10.98(bs,1H,HCl盐)；12.65(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:276.1.
实施例131：5-甲基-5-苯基-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例131。将所得油状物过SCX-2柱(MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的浅褐色固体经快速色谱(KPNH，CyHex100％至CyHex/EtOAc 0:100，然后DCM 100％至DCM/MeOH 95:5)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色吸湿性固体(68mg，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.73(s,3H,CH3)；1.83-1.94(m,2H,CH2)；1.96-2.05(m,2H,CH2)；3.04-3.15(m,2H,N-CH2)；3.48-3.61(m,4H,2N-CH2)；3.74-3.80(m,2H,S-CH2)；3.91(d,J 11.2Hz,1H,N-CHaHb)；4.06(d,J 11.2Hz,1H,N-CHaHb)；7.32-7.39(m,1H,Ar)；7.41-7.50(m,4H,4Ar)；10.92(bs,1H,HCl盐)；11.09(bs,1H,HCl盐)；11.43(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:290.1.
实施例132：2-((2-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)硫基)-3,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例132。使残留物通过SCX-2柱(MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的粗棕色油状物溶于水(20mL)中，并用DCM(2x10mL)洗涤。将水层冷冻干燥，然后经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到黄色固体(27mg，四步4％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.70-1.80(m,2H,CH2)；2.06-2.16(m,1H,CHaHb)；2.18-2.27(m,1H,CHaHb)；3.47-3.67(m,5H,2N-CH2+N-CHaHb)；3.70-3.85(m,3H,S-CH2+N-CHaHb)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；7.17-7.22(m,1H,Ar)；7.23-7.27(m,2H,2Ar)；7.30-7.36(m,1H,Ar)；10.92(bs,1H,HCl盐)；11.33(bs,0.5H,HCl盐的一个旋转异构体)；11.70(bs,0.5H,HCl盐的另一旋转异构体)；12.59(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:324.1.
实施例133：2-((2-((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙基)硫基)-3,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例133。使残留物通过SCX-2柱(MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的粗棕色油状物溶于水(20mL)中，并用DCM(2x10mL)洗涤。将水层冷冻干燥，然后经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(127mg，四步22％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.48-1.56(m,1H,CHaHb)；1.58-1.72(m,3H,CH2+CHaHb)；1.85-1.91(m,2H,CH2)；2.06-2.19(m,4H,2CH2)；3.26-3.32(m,2H,N-CH2)；3.82-3.94(m,2H,S-CH2)；4.03-4.10(m,2H,2N-CH)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；7.19-7.26(m,3H,3Ar)；7.29-7.35(m,1H,Ar)；10.48(bs,1H,HCl盐)；10.92(bs,1H,HCl盐)；12.57(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:302.1.Mp:52-70℃.
实施例134：6,7,8-三碘-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过用Genevac离心蒸发器，将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例134。使残留物通过SCX-2柱(MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得粗品的DCM和MeOH(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(6mL)，并且蒸发至干后，将得到的固体经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 84:16)纯化。将得到的橙色固体在MeOH(3x2mL)和乙醚(2x2mL)中研磨，得到白色固体(130mg，45％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.90-2.00(m,4H,2CH2)；3.09(bs,2H,N-CH2)；3.42-3.45(m,2H,N-CH2)；3.50-3.64(bs,4H,N-CH2+S-CH2)；4.32(s,2H,N-CH2-Ar)；7.65(s,1H,Ar)；8.28(s,1H,HCl盐)；10.34(s,1H,HCl盐)；未观察到NH信号。M/Z(M+H)+:639.8.Mp:190-195℃.
实施例135：1-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)吡咯烷-2-酮盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例135。使残留物通过SCX-2柱(MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的粗黄色油状物经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥。将得到的白色固体经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色吸湿性固体(107mg，34％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.83-1.91(m,2H,CH2)；2.16(t,J 8.1Hz,2H,CO-CH2)；3.41(t,J 6.9Hz,2H,N-CH2)；3.52(t,J 6.1Hz,2H,N-CH2)；3.63(t,J 6.1Hz,2H,S-CH2)；4.69(s,2H,N-CH2-Ar)；7.20-7.26(m,3H,3Ar)；7.30-7.36(m,1H,Ar)；10.82(bs,1H,HCl盐)；12.49(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:276.1.
实施例136：2-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例136。使残留物通过SCX-2柱(MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的粗黄色固体经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化，并经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(40mg，17％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.83-2.02(m,4H,2CH2)；2.08-2.19(m,2H,N-CH2-CH2)；2.87-3.17(m,2H,N-CH2)；3.23(t,J 7.6Hz,2H,N-CH2)；3.40-3.65(m,4H,N-CH2+S-CH2)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；7.19-7.26(m,3H,3Ar)；7.29-7.36(m,1H,Ar)；10.86(bs,2H,2HCl盐)；12.50(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:276.1.Mp:178-182℃.
实施例137：2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例137。使残留物通过SCX-2柱(MeOH/DCM，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的粗棕色固体经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化，经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色吸湿性固体(58mg，23％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.70-1.84(m,4H,2CH2)；1.86-2.03(m,4H,2CH2)；2.84-3.07(m,2H,N-CH2)；3.11-3.17(m,2H,N-CH2)；3.38-3.56(m,4H,N-CH2+S-CH2)；4.72(s,2H,N-CH2-Ar)；7.19-7.25(m,3H,3Ar)；7.29-7.36(m,1H,Ar)；10.77(bs,2H,HCl盐)；12.48(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:290.2.Mp:78-85℃.
实施例138：2-((2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例138。使残留物通过SCX-2柱(MeOH/DCM，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的粗棕色油状物经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化并用1NHCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥。将残留物再经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥。然后，将残留物经Sephadex LH20(MeOH 100％)纯化，得到白色吸湿性固体(21mg，两步5％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.83-2.02(m,4H,2CH2)；2.08-2.19(m,2H,N-CH2-CH2)；2.87-3.17(m,2H,N-CH2)；3.23(t,J 7.6Hz,2H,N-CH2)；3.40-3.65(m,4H,N-CH2+S-CH2)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；7.19-7.26(m,3H,3Ar)；7.29-7.36(m,1H,Ar)；10.86(bs,2H,2HCl盐)；12.50(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:276.1.Mp:178-182℃.
实施例139：(1S,4S)-5-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例139。使残留物通过SCX-2柱(MeOH/DCM，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的粗黄色固体经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到橙色固体(113mg，61％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.96-2.35(m,2H,CH2)；3.03-3.31(m,1H,N-CH)；3.46-3.74(m,4H,2N-CH2)；3.79-3.99(m,2H,S-CH2)；4.21-4.28(m,1H,O-CH)；4.55-4.71(m,2H,O-CH2)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；7.23-7.29(m,3H,3Ar)；7.30-7.37(m,1H,Ar)；11.06(bs,1H,HCl盐)；11.43(bs,0.5H,HCl盐的一个旋转异构体)；11.79(bs,0.5H,HCl盐的另一旋转异构体)；12.75(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:290.1.
实施例140：2-((2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例140。使残留物通过SCX-2柱(MeOH/DCM，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得粗品的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的固体溶于1N HCl水溶液(10mL)中，并用DCM(2x10mL)洗涤。将水层冷冻干燥，然后经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到浅黄色固体(140mg，三步30％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.94-2.20(m,1.5H,CH-Ar的一个旋转异构体+CH-CHaHb)；2.37-2.47(m,1.5H,CH-Ar的另一旋转异构体+CH-CHaHb)；3.16-3.31(m,1H,N-CHaHb)；3.57-3.76(m,4H,2N-CH2)；3.77-3.99(m,3H,S-CH2+N-CHaHb)；4.74(s,2H,N-CH2-Ar)；7.20-7.43(m,9H,9Ar)；10.97(bs,1H,HCl盐)；11.28-11.72(m,1H,HCl盐)；12.65(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:338.2.
实施例141：2-(((2R)-2-(吡咯烷-1-基)环戊基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例141。使残留物通过SCX-2柱(MeOH/DCM，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的黄色固体经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(147mg，两步61％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.66-1.83(m,2H,CH2)；1.84-2.10(m,6H,3CH2)；2.14-2.24(m,1H,CHaHb)；2.38-2.46(m,1H,CHaHb)；2.97-3.21(m,2H,N-CH2)；3.48-3.59(m,1H,N-CH)；3.73-3.92(m,2H,N-CH2)；4.70-4.79(m,2H,N-CH2-Ar)；4.81-4.90(m,1H,S-CH)；7.21-7.28(m,3H,3Ar)；7.30-7.36(m,1H,Ar)；11.16(bs,1H,HCl盐)；11.35(bs,1H,HCl盐)；12.84(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:302.1.
实施例142：2-((2-(2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例142。使残留物通过SCX-2柱(MeOH/DCM，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的黄色固体经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到黄色吸湿性固体(178mg，55％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.53-1.61(m,8H,4CH2)；1.80-2.03(m,2H,CH2)；2.99-3.30(m,2H,N-CH2)；3.39-3.49(m,4H,2N-CH2)；3.77-3.85(m,2H,S-CH2)；4.74(s,2H,N-CH2-Ar)；7.21-7.28(m,3H,3Ar)；7.30-7.37(m,1H,Ar)；10.94(bs,1H,HCl盐)；11.17(bs,1H,HCl盐)；12.63(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:316.2.
实施例143：2-((2-(3-(苄基氧基)吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例143。使残留物通过SCX-2柱(MeOH/DCM，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的棕色固体经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(186mg，52％)。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,300MHz)δ:2.06-2.25(m,2H,CH2)；3.20-3.37(m,2H,N-CH2)；3.41-3.48(m,4H,2N-CH2)；3.50-3.62(m,2H,O-CH2)；4.29-4.35(m,1H,O-CH)；4.44-4.49(m,2H,S-CH2)；4.54-4.58(m,2H,N-CH2-Ar)；6.94-7.06(m,2H,2Ar)；7.11-7.25(m,2H,2Ar)；7.26-7.34(m,5H,5Ar).M/Z(M+H)+:368.1.
实施例144：1-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)吡咯烷-3-甲酸二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例144。使残留物通过SCX-2柱(MeOH/DCM，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的固体溶于1N HCl水溶液(10mL)中，并用DCM(2x10mL)洗涤。将水层冷冻干燥，然后经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到无色吸湿性固体(119mg，四步17％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.91-2.38(m,2H,CH2)；3.09-3.44(m,3H,CH+N-CH2)；3.52-3.89(m,6H,2N-CH2+S-CH2)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；7.08-7.18(m,0.5H,COOH的一个旋转异构体)；7.21-7.26(m,3H,3Ar)；7.30-7.36(m,1H,Ar)；7.42-7.71(m,0.5H,COOH的另一旋转异构体)；10.94-11.19(m,1H,HCl盐)；11.45(bs,1H,HCl盐)；12.63-12.83(m,1H,NH).M/Z(M+H)+:306.1.
实施例145：2-((2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例145。使残留物通过SCX-2柱(MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的固体经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:10)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到黄色固体(188mg，两步36％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.59-1.69(m,0.5H,CH-CH2的一个旋转异构体)；1.71-1.95(m,2.5H,CH2+CH-CH2的另一旋转异构体)；2.07-2.16(m,0.5H,CHaHb的一个旋转异构体)；2.18-2.26(m,0.5H,CHaHb的另一旋转异构体)；2.36-2.45(m,0.5H,CHaHb的一个旋转异构体)；2.54-2.58(m,0.5H,CHaHb的另一旋转异构体)；2.66-2.72(m,0.5H,N-CHaHb的一个旋转异构体)；2.75-2.77(m,3H,N-CH3)；2.92-3.18(m,2H,N-CH2)；3.25-3.31(m,0.5H,N-CHaHb的另一旋转异构体)；3.40-3.53(m,3H,S-CH2+N-CHaHb)；4.71(s,1H,N-CH2-Ar的一个旋转异构体)；4.73(s,1H,N-CH2-Ar的另一旋转异构体)；7.22-7.25(m,3H,3Ar)；7.28-7.35(m,1H,Ar)；10.78-10.85(m,1H,HCl盐)；10.97-11.13(m,1H,HCl盐)；12.52-12.59(m,1H,NH).M/Z(M+H)+:276.1.
实施例146：(1R,4R)-5-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例146。使残留物通过SCX-2柱(MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的固体经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:10)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到黄色吸湿性固体(147mg，57％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.95-2.18(m,1.5H,CHaHb+CHaHb的一个旋转异构体)；2.27-2.34(m,0.5H,CHaHb的另一旋转异构体)；3.04-3.14(m,0.5H,N-CHaHb的一个旋转异构体)；3.23-3.30(m,0.5H,N-CHaHb的另一旋转异构体)；3.45-3.59(m,1.5H,N-CHaHb+N-CHcHd的一个旋转异构体)；3.61-3.69(m,1.5H,N-CHcHd+N-CHcHd的一个旋转异构体)；3.70-3.74(m,1H,N-CH)；3.80-3.89(m,1H,S-CHaHb)；3.91-3.95(m,1H,S-CHaHb)；4.17-4.28(m,1H,O-CH)；4.55-4.70(m,2H,O-CH2)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；7.22-7.29(m,3H,3Ar)；7.30-7.36(m,1H,Ar)；11.04(bs,1H,HCl盐)；11.44(bs,0.5H,HCl盐的一个旋转异构体)；11.78(bs,0.5H,HCl盐的另一旋转异构体)；12.74(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:290.1.
实施例147：4-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)-1-(吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例147。使残留物通过SCX-2柱(MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的固体经制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥。将残留物溶于水中，然后用DCM(2x10mL)洗涤，然后将水层冷冻干燥，得到黄色吸湿性固体(121mg，63％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.72-1.81(m,2H,CH2)；1.83-1.97(m,4H,2CH2)；2.44(t,J6.2Hz,2H,CO-CH2)；3.31(t,J 7.1Hz,4H,2N-CH2)；3.38(t,J 6.4Hz,2H,S-CH2)；4.72(s,2H,N-CH2-Ar)；7.19-7.26(m,3H,3Ar)；7.30-7.38(m,1H,Ar)；10.70(bs,1H,HCl盐)；12.36(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:304.1.
实施例148：2-(((2R)-2-(吡咯烷-1-基)环己基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例148。使残留物通过SCX-2柱(MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的黄色油状物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45；然后B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 85:15；然后C柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至0:100)纯化三次，并用1NHCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到白色吸湿性固体(52mg，两步23％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.43-1.60(m,3H,CH2+CHaHb的一个异构体)；1.70-2.08(m,9H,4CH2+CHaHb的另一异构体)；3.10-3.27(m,2H,N-CH2)；3.47-3.64(m,3H,N-CH2+N-CH)；4.68-4.79(m,3H,S-CH+N-CH2-Ar)；7.22-7.30(m,3H,3Ar)；7.31-7.37(m,1H,Ar)；10.52(bs,1H,HCl盐)；11.31(bs,1H,HCl盐)；12.93(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:316.1.
实施例149：5-氟-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例149。使残留物通过SCX-2柱(DCM/MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向粗品的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将残留物经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化。将残留物溶于水和1N HCl水溶液中，然后用DCM(2x10mL)洗涤，然后将水层冷冻干燥，得到白色固体(71mg，54％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.70-1.83(m,4H,2CH2)；1.86-2.01(m,4H,2CH2)；2.85-3.04(m,2H,N-CH2)；3.07-3.18(m,3H,N-CH2+N-CHaHb)；3.25-3.32(m,3H,N-CHaHb+S-CH2)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；7.00-7.03(m,1H,Ar)；7.07-7.12(m,1H,Ar)；7.33-7.41(m,1H,Ar)；10.28-11.01(m,2H,2HCl盐)；12.57(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:308.1.
实施例150：7-氯-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例150。使残留物通过SCX-2柱(DCM/MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向粗品的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将残留物经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 1:1)纯化。将残留物溶于水和1N HCl水溶液中，然后用DCM(2x10mL)洗涤，然后将水层冷冻干燥，得到白色固体(55mg，40％)。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,300MHz)δ:1.63-1.78(m,4H,2CH2)；1.83-2.04(m,4H,2CH2)；2.84-3.03(m,2H,N-CH2)；3.08-3.16(m,2H,N-CH2)；3.25-3.37(m,2H,N-CH2)；3.40-3.56(m,2H,S-CH2)；4.67(s,2H,N-CH2-Ar)；7.10-7.18(m,1H,Ar)；7.22-7.32(m,2H,2Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:324.1.
实施例151：7-氟-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例151。使残留物通过SCX-2柱(DCM/MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向粗品的DCM(2.0mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将残留物经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 1:1)纯化。将残留物溶于水和1N HCl水溶液中，然后用DCM(2x10mL)洗涤，然后将水层冷冻干燥，得到黄色吸湿性固体(14mg，11％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.72-1.81(m,4H,2CH2)；1.84-2.10(m,4H,2CH2)；2.85-3.03(m,2H,N-CH2)；3.09-3.19(m,3H,N-CH2+N-CHaHb)；3.25-3.31(m,3H,N-CHaHb+S-CH2)；4.69(s,2H,N-CH2-Ar)；7.00-7.04(m,1H,Ar)；7.07-7.14(m,1H,Ar)；7.28-7.32(m,1H,Ar)；10.42(bs,1H,HCl盐)；10.78(bs,1H,HCl盐)；12.56(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:308.1.
实施例152：6-氟-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例152。使残留物通过SCX-2柱(DCM/MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向得到的粗品的DCM溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将残留物经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 5:95)纯化。将残留物溶于水和1N HCl水溶液中，然后用DCM(2x10mL)洗涤，然后将水层冷冻干燥，并经制备型HPLC(C柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至100:0)纯化，并用1NHCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(35mg，29％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.71-1.83(m,4H,2CH2)；1.85-2.06(m,4H,2CH2)；2.83-3.04(m,2H,N-CH2)；3.10-3.18(m,2H,N-CH2)；3.40-3.59(m,4H,N-CH2+S-CH2)；4.72(s,2H,N-CH2-Ar)；7.14-7.29(m,3H,3Ar)；10.65(bs,2H,HCl盐)；12.58(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:308.1.
实施例153：8-氯-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例153。使残留物通过SCX-2柱(DCM/MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向得到的粗品的DCM溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将残留物经快速色谱(KPNH，CyHex/EtOAc 80:20至CyHex/EtOAc 0:100)纯化。将残留物溶于水和1N HCl水溶液中，然后用DCM(2x10mL)洗涤，然后将水层冷冻干燥，得到白色固体(49mg，35％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.70-1.83(m,4H,2CH2)；1.85-2.02(m,4H,2CH2)；2.86-3.00(m,2H,N-CH2)；3.08-3.17(m,2H,N-CH2)；3.32-3.40(m,2H,N-CH2)；3.43-3.48(m,2H,S-CH2)；4.67(s,2H,N-CH2-Ar)；7.14-7.26(m,2H,2Ar)；7.37-7.47(m,1H,Ar)；10.78(bs,1H,HCl盐)；未观察到第2个HCl盐信号和NH信号。M/Z(M[35Cl]+H)+:324.1.
实施例154：2-((2-(3-苄基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例154。使残留物通过SCX-2柱(DCM/MeOH，然后2N NH3的MeOH溶液)。向得到的粗品的DCM(2mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的棕色油状物经制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥。将残留物溶于水中，并用DCM(2x10mL)洗涤，然后将水层冷冻干燥，并进一步经Sephadex LH20(MeOH100％)纯化，然后经制备型HPLC(A柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液冷冻干燥，得到白色固体(63mg，三步12％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.59-1.78(m,1H,CHaHb)；1.94-2.14(m,1H,CHaHb)；2.67-2.87(m,3H,Ar-CH2-CH+Ar-CH2)；3.05-3.32(m,2H,N-CH2)；3.49-3.68(m,4H,2N-CH2)；3.72-3.83(m,2H,S-CH2)；4.72(s,2H,N-CH2-Ar)；7.17-7.27(m,6H,6Ar)；7.28-7.39(m,3H,3Ar)；10.76-11.40(m,2H,HCl盐)；12.60(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:352.2.
实施例155：4-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)吗啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例155。使残留物通过SCX-2柱(MeOH，然后3N NH3的MeOH溶液)。向所得粗品的DCM(2mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的浅褐色固体经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 100:0至0:100)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到浅黄色固体(165mg，59％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.07-3.23(m,2H,N-CH2)；3.44-3.55(m,4H,2N-CH2)；3.78-4.04(m,6H,2N-CH2+S-CH2)；4.74(s,2H,N-CH2-Ar)；7.24-7.28(m,3H,3Ar)；7.31-7.36(m,1H,Ar)；10.99(bs,1H,HCl盐)；11.49(bs,1H,HCl盐)；12.68(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:278.1.
实施例156：(S)-2-((2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例156。使残留物通过SCX-2柱(MeOH，然后3N NH3的MeOH溶液)。向所得粗品的DCM(2mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的棕色固体经制备型HPLC(C柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至0:100)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥。将残留物溶于水和饱和NaHCO3水溶液中，并用DCM(2x20mL)萃取。向浓缩至干的合并的有机层中，加入1NHCl的Et2O溶液(2.0当量)，然后经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到黄色固体(101mg，两步16％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:2.06-2.34(m,1H,CHaHb)；2.56-2.60(m,1H,CHaHb)；3.25-3.41(m,1H,N-CH2的一个旋转异构体)；3.46-3.66(m,3H,N-CH2+N-CH2的另一旋转异构体)；3.68-3.75(m,1H,N-CH2的一个旋转异构体)；3.78-3.87(m,3H,S-CH2+N-CH2的另一旋转异构体)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；5.39(bs,0.5H,F-CH的一个旋转异构体)；5.57(bs,0.5H,F-CH的另一旋转异构体)；7.20-7.29(m,3H,3Ar)；7.30-7.37(m,1H,Ar)；11.00(bs,1H,HCl盐)；11.32-11.64(m,1H,HCl盐)；12.67(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:280.2.
实施例157：(R)-2-((2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，得到粗实施例157。使残留物通过SCX-2柱(MeOH，然后3N NH3的MeOH溶液)。向所得粗品的DCM(2mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的棕色固体经制备型HPLC(C柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至0:100)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥。将残留物溶于水中，并用DCM(2x10mL)萃取，然后将水层冷冻干燥，并进一步经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到黄色固体(84mg，两步15％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:2.09-2.25(m,0.5H,CHaHb的一个旋转异构体)；2.55-2.60(m,1.5H,HaHb的另一旋转异构体)；3.25-3.40(m,1H,N-CH2的一个旋转异构体)；3.48-3.63(m,3H,N-CH2+N-CH2的另一旋转异构体)；3.78-3.94(m,4H,N-CH2+S-CH2)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；5.39(bs,0.5H,F-CH的一个旋转异构体)；5.57(bs,1H,F-CH的另一旋转异构体)；7.21-7.28(m,3H,3Ar)；7.30-7.38(m,1H,Ar)；10.97(bs,1H,HCl盐)；11.30-11.58(m,1H,HCl盐)；12.66(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:279.9.
实施例158：6-氯-2-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例158。将固体过SCX-2柱(水/MeOH，然后1N NH3的MeOH溶液)。向残留物的DCM溶液(10mL)中，加入HCl的Et2O溶液(1mL)，并且蒸发至干后，将残留物经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化。将2M HCl的Et2O溶液(1mL)加入至得到的残留物中，然后浓缩至干，并在水中冷冻干燥，得到米色固体(153mg，79％)。
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:1.73-1.86(m,1H,CHaHb)；1.95-2.21(m,3H,CHaHb+CH2)；2.30-2.51(m,2H,CH2)；2.91(s,3H,N-CH3)；3.09-3.54(m,4H,N-CH2+S-CH2)；3.62-3.78(m,1H,N-CH)；4.74(s,2H,N-CH2-Ar)；7.01(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.23(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；7.35(dd,J 8.6,2.2Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:310.2.
实施例159：2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，随后用DCM(20mL)洗涤固体，得到粗实施例159。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将残留物在水中冷冻干燥，得到白色固体(65mg，51％)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:1.81-2.00(m,4H,2CH2)；2.03-2.17(m,4H,2CH2)；2.99-3.18(m,2H,Ar-CH2r)；3.23-3.28(m,4H,2N-CH2)；3.36(t,J 7.2Hz,2H,N-CH2)；3.57-3.73(m,2H,N-CH2)；3.81-3.84(m,2H,S-CH2)；7.22-7.38(m,4H,4Ar).M/Z(M+H)+:304.2.
实施例160：4,4-二甲基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物用甲醇稀释，随后将得到的溶液通过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)洗脱，得到粗实施例160。向所得残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将残留物经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化。将HCl的Et2O溶液(5当量)加入至浓缩至干的残留物中，并在水中冷冻干燥，得到淡玫瑰色固体(108mg，76％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.66(s,6H,(CH3)2)；1.68-2.02(m,8H,4CH2)；2.88-2.99(m,2H,N-CH2)；3.10-3.17(m,2H,N-CH2)；3.43-3.50(m,2H,N-CH2)；3.56(t,J 7.0Hz,2H,S-CH2)；7.26-7.38(m,3H,3Ar)；7.42-7.75(m,1H,Ar)；10.68(bs,1H,HCl盐)；10.81(bs,1H,HCl盐)；12.71(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:318.3.
实施例161：6-氯-2-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例161。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后7N NH3的MeOH溶液)。向残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将所得粗品溶解于水(10mL)中，并用DCM(3x5mL)洗涤。然后，将水层过滤，冷冻干燥，经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:10)纯化，并用1N HCl的水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到白色固体(63mg，33％)。
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:1.90-2.25(m,6H,3CH2)；2.97-3.17(m,2H,N-CH2)；3.28-3.37(m,4H,N-CH2+S-CH2)；3.57-3.76(m,2H,N-CH2)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；6.98-7.01(m,1H,Ar)；7.19-7.26(m,1H,Ar)；7.33-7.36(m,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:310.2.
实施例162：6-氯-2-((4-(吡咯烷-1-基)戊基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例162。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后7N NH3的MeOH溶液)。向残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将所得粗品溶解于水(10mL)中，并用DCM(3x5mL)洗涤。然后，将水层过滤，冷冻干燥，经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 100:0至90:10)纯化，并用1NHCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到橙色固体(38mg，18％)。
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:1.32(d,J 6.3Hz,3H,CH3)；1.67-2.02(m,6H,3CH2)；2.02-2.16(m,2H,CH2)；3.04-3.18(m,2H,N-CH2)；3.22-3.32(m,2H,S-CH2)；3.32-3.42(m,1H,N-CH)；3.50-3.61(m,2H,N-CH2)；4.73(s,2H,N-CH2-Ar)；7.01(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.21-7.26(m,1H,Ar)；7.35(dd,J 8.6,2.3Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:338.2.
实施例163：6-溴-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例163。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后7N NH3的MeOH溶液)。向残留物的DCM(30mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将所得粗品溶解于水(20mL)中，并用DCM(3x10mL)洗涤。然后，将水层离心，用DCM(20mL)洗涤上清液，并将得到的水层冷冻干燥，得到白色固体(193mg，53％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.71-1.95(m,8H,4CH2)；2.88-3.00(m,2H,N-CH2)；3.11-3.15(m,2H,N/S-CH2)；3.47-3.54(m,4H,2N/S-CH2)；4.71(s,2H,N-CH2-Ar)；7.17-7.20(m,1H,Ar)；7.50-7.54(m,2H,2Ar)；10.76(m,2H,2HCl盐)；12.66(m,1H,NH).M/Z(M[79Br]+H)+:368.2.
实施例164：6-氯-2-((4-(哌啶-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例164。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后7N NH3的MeOH溶液)。向残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将所得粗品经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 85:15)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到白色泡沫状物质(66mg，35％)。
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:1.37-1.52(m,1H,CHaHb)；1.62-1.95(m,9H,4CH2+CHaHb)；2.85-2.93(m,2H,N-CH2)；3.08-3.12(m,2H,N-CH2)；3.25-3.30(m,2H,S-CH2)；3.47-3.51(m,2H,N-CH2)；3.50-3.61(m,2H,N-CH2)；4.72(s,2H,Ar-CH2)；6.99-7.02(m,1H,Ar)；7.20-7.26(m,1H,Ar)；7.33-7.37(m,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:338.2.
实施例165：2-((4-(吡咯烷-1-基)戊基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例165。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后7N NH3的MeOH溶液)。向残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将所得粗品经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:10)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到白色固体物(54mg，24％)。
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:1.32(d,J 6.6Hz,3H,CH3)；1.68-2.01(m,6H,3CH2)；2.01-2.14(m,2H,CH2)；3.04-3.23(m,2H,N-CH2)；3.22-3.32(m,2H,S-CH2)；3.32-3.42(m,1H,N-CH)；3.45-3.64(m,2H,N-CH2)；4.75(s,2H,Ar-CH2)；7.05(dd,J 7.9,1.2Hz,1H,Ar)；7.19-7.21(m,1H,Ar)；7.29(td,J 7.5,1.2Hz,1H,Ar)；7.36(td,J 7.5,1.5Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:304.2.
实施例166：(S)-6-氯-2-((2-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例166。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后7N NH3的MeOH溶液)。向残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将所得粗品经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化，进一步经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:10)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到白色固体物(15mg，8％)。
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:1.50(d,J 6.6Hz,3H,CH3)；1.91-2.19(m,4H,2CH2)；3.06-3.68(m,5H,2N-CH2+N-CH)；3.70-3.80(m,2H,S-CH2)；4.76(s,2H,N-CH2-Ar)；7.04(d,J8.5Hz,1H,1Ar)；7.25(d,J 2.2Hz,1H,1Ar)；7.32(dd,J 8.5,2.2Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:310.2.
实施例167：(R)-6-氯-2-((2-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，并用MeCN(5mL)洗涤，得到粗实施例167。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后1N NH3的MeOH溶液)。向残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(1mL)，并且蒸发至干后，将所得粗品经制备型HPLC(D柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:10)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到白色固体物(54mg，43％)。1H-NMR(D2O,300MHz)δ:1.51(d,J 6.7Hz,3H,CH3)；1.94-2.24(m,4H,2CH2)；3.12-3.31(m,2H,N-CH2)；3.48-3.56(m,1H,N-CH)；3.61-3.84(m,4H,S-CH2+N-CH2)；4.76(s,2H,N-CH2-Ar)；7.04(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.24(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；7.37(dd,J 8.6,2.3Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:310.1.
实施例168：(S)-6-氯-2-((1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
利用相同方案，制备实施例167的过程中，实施例168作为副产物分离得到。制备型HPLC之后，用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥得到米色固体(7mg，6％)。
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:1.61(d,J 6.8Hz,3H,CH3)；1.95-2.33(m,4H,2CH2)；3.05-3.93(m,6H,3N-CH2)；4.12-4.24(m,1H,S-CH)；4.83(s,2H,N-CH2-Ar)；7.07(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.28(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；7.40(dd,J 8.6,2.3Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:310.1.
实施例169：5-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑二盐酸盐
通过用饱和NaHCO3水溶液(15mL)水解反应混合物，然后用EtOAc(3x10mL)萃取，得到粗实施例169。将有机层用盐水(5mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩至干。将粗品经快速色谱法(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100，然后至EtOAc/MeOH 80:20)纯化，进一步经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOH 85:15)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到无色油状物(36mg，26％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.45(s,3H,CH3)；1.50-1.61(m,2H,CH2)；1.69-1.79(m,2H,CH2)；1.83-2.06(m,4H,2CH2)；2.67-3.00(m,4H,Ar-CH2+N-CH2)；3.02-3.25(m,4H,2N-CH2)；3.43-3.53(m,3H,S-CH2+咪唑啉的N-CHaHb)；3.74(s,3H,O-CH3)；3.75-3.79(m,1H,咪唑啉的N-CHaHb)；6.88-6.91(m,2H,2Ar)；7.20-7.23(m,2H,2Ar)；9.98(s,1H,HCl盐)；10.70(s,1H,HCl盐)；10.76(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:362.3.
实施例170：5-甲基-5-苯基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例170。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(6mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(5.0当量)，并且蒸发至干后，将粗品经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:10)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到白色固体物(55mg，44％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.72(s,3H,CH3)；1.75-2.03(m,8H,4CH2)；2.87-2.99(m,2H,N-CH2)；3.09-3.15(m,2H,N-CH2)；3.29-3.52(m,4H,N-CH2,S-CH2)；3.91(d,J11.1Hz,1H,N-CHaHb)；4.06(d,J 11.1Hz,1H,N-CHaHb)；7.33-7.48(m,5H,5Ar)；10.70(bs,1H,HCl盐)；10.95(bs,1H,HCl盐)；11.19(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:318.3.
实施例171：3-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例171。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(5.0当量)，并且蒸发至干后，将粗品经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:05)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体物(90mg，53％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.58-1.80(m,4H,2CH2)；1.83-2.02(m,4H,2CH2)；2.85-2.96(m,2H,N-CH2)；3.04-3.11(m,2H,N-CH2)；3.26(t,J 7.1Hz,2H,N/S-CH2)；3.41-3.52(m,2H,N/S-CH2)；4.79(d,J 4.3Hz,4H,2N-CH2)；7.36-7.42(m,4H,4Ar)；10.31(bs,2H,2HCl盐)；10.88(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:304.2.
实施例172：4,4-二甲基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例172。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(5.0当量)，并且蒸发至干后，将粗品经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 100:0至90:10)纯化，并用1NHCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到绿色油状物(112mg，56％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.37(s,6H,(CH3)2)；1.66-2.03(m,8H,4CH2)；2.88-2.99(m,2H,N-CH2)；3.08-3.16(m,2H,N-CH2)；3.29(t,J 7.1Hz,2H,N/S-CH2)；3.43-3.52(m,2H,N/S-CH2)；3.61(s,2H,N-CH2)；10.42(bs,1H,HCl盐)；10.73(bs,1H,HCl盐)；10.97(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:256.1.
实施例173：2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4,5,6-四氢嘧啶二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例173。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(5.0当量)，并且蒸发至干后，将粗品经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 100:0至90:10)纯化，并用1NHCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到绿色胶状物(69mg，32％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.64-2.05(m,10H,5CH2)；2.86-3.01(m,2H,N-CH2)；3.08-3.14(m,2H,N-CH2)；3.26(t,J 7.0Hz,2H,N/S-CH2)；3.33-3.50(m,6H,2N-CH2+1N/S-CH2)；10.06(bs,2H,2HCl盐)；11.03(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:242.2.
实施例174：6-氯-2-((3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例174。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后1N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将粗品经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 70:30)纯化，然后进一步经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:10)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到白色固体物(77mg，33％)。
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:1.60-1.91(m,4H,2CH2)；1.91-2.28(m,3H,CHaHb+CH2)；2.30-2.42(m,1H,CHaHb)；2.90(s,3H,N-CH3)；3.09-3.18(m,1H,N-CHaHb)；3.22-3.39(m,3H,N-CHaHb+S-CH2)；3.63-3.71(m,1H,N-CH)；4.72(s,2H,N-CH2-Ar)；6.99(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.23(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.35(dd,J 8.6,2.1Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:324.2.
实施例175：2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例175。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后1N NH3的MeOH溶液)。将所得粗品经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH)纯化，并用1NHCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体物(70mg，34％)。
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:1.78-1.95(m,4H,2CH2)；1.97-2.09(m,2H,CH2)；2.10-2.23(m,2H,CH2)；3.05-3.14(m,2H,N-CH2)；3.20-3.27(m,4H,2N-CH2)；3.64-3.71(m,2H,S-CH2)；3.96(s,4H,2N-CH2).M/Z(M+H)+:228.0.
实施例176：2-((4-(1H-咪唑-1-基)丁基)硫基)-6-氯-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例176。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)，经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化，然后进一步经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 100:0至90:10)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体物(86mg，26％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.56-1.66(m,2H,CH2)；1.96(quint,J 7.3Hz,2H,CH2)；3.52(t,J 7.3Hz,2H,S-CH2)；4.27(t,J 7.3Hz,2H,N-CH2-Im)；4.67(s,2H,N-CH2-Ar)；7.28-7.33(m,1H,Ar)；7.37-7.41(m,2H,2Ar)；7.69(t,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.83(t,J 1.7Hz,1H,Ar)；9.24-9.25(m,1H,Ar)；未观察到HCl盐信号和NH信号。M/Z(M[35Cl]+H)+:321.1.
实施例177：6-氯-2-((2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例177。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后1N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(2.0当量)，并且蒸发至干后，将粗品经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 70:30)纯化，然后进一步经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:10)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体物(52mg，23％)。
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:1.62-1.79(m,0.5H,CH-CH2的一个旋转异构体)；1.80-2.05(m,2.5H,CH-CH2的另一旋转异构体+CH2)；2.19-2.46(m,1H,CHaHb的一个旋转异构体+CHaHb的一个旋转异构体)；2.46-2.61(m,0.5H,CHaHb的另一旋转异构体)；2.64-2.85(m,1H,CHaHb的另一旋转异构体+N-CHaHb的一个旋转异构体)；2.87-2.96(m,3H,N-CH3)；3.04-3.40(m,4H,N-CHaHb的另一旋转异构体+N-CHaHb的一个旋转异构体+N/S-CHaHb+N/S-CH2)；3.60-3.89(m,1.5H,N-CHaHb的另一旋转异构体+N/S-CHaHb)；4.71(s,2H,N-CH2-Ar)；7.00(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.23(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；7.35(dd,J 8.6,2.2Hz,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:310.1.
实施例178：2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例178。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后1N NH3的MeOH溶液)。将所得残留物经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 70:30)纯化，然后进一步经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到无色油状物(44mg，27％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.60-2.11(m,12H,6CH2)；2.88-2.98(m,2H,N-CH2)；3.08-3.15(m,2H,N-CH2)；3.27(t,J 7.2Hz,2H,N-CH2)；3.39-3.53(m,6H,2N-CH2+S-CH2)；9.93(bs,2H,HCl盐)；10.95(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:256.2.
实施例179：5,5-二甲基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4,5,6-四氢嘧啶二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例179。将滤液浓缩至干，并过SCX-2柱(MeOH，然后1N NH3的MeOH溶液)。将所得残留物溶解于DCM(30mL)中，用水(30mL)洗涤，并用1N HCl水溶液萃取。将酸性水层用饱和K2CO3水溶液(30mL)中和，并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，并浓缩至干，然后经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化。将产品溶于MeCN(1mL)中，并加入2N HCl的Et2O溶液(5mL)。将混合物浓缩至干，并在MeCN(2x2mL)中研磨，得到白色固体物(66mg，40％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:0.97(s,6H,2CH3)；1.61-2.06(m,8H,4CH2)；2.83-3.02(m,2H,N-CH2)；3.02-3.22(m,6H,3N-CH2)；3.26-3.31(m,2H,N-CH2)；3.42-3.62(m,2H,S-CH2)；10.12(bs,2H,NH+HCl盐)；10.94(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:270.2.
实施例180：2'-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-喹唑啉]二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例180。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)。向所得残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(5.0当量)，并且蒸发至干后，将粗品经快速色谱(DCM 100％至DCM/MeOH 70:30)纯化，然后进一步经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:10)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体物(63mg，31％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.24-1.29(m,2H,CH2)；1.44-1.53(m,2H,CH2)；1.65-1.98(m,8H,4CH2)；2.86-3.02(m,2H,N-CH2)；3.10-3.17(m,2H,N-CH2)；3.44-3.51(m,4H,S-CH2+N-CH2)；6.86-6.89(m,1H,Ar)；7.14-7.29(m,3H,3Ar)；10.66-10.83(m,2H,HCl盐信号)；12.56(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:316.1.
实施例181：5-苄基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑二盐酸盐
通过将反应混合物过滤，得到粗实施例181。将固体过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)。将残留物溶于1N HCl水溶液(5mL)中，并用DCM(3x5mL)洗涤。将得到的水相冷冻干燥，经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 90:10)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到黄色油状物(183mg，75％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.58-2.06(m,8H,4CH2)；2.84-3.02(m,4H,Ar-CH2+N-CH2)；3.07-3.14(m,2H,N-CH2)；3.28(t,J 7.2Hz,2H,N-CH2)；3.41-3.53(m,2H,S-CH2)；3.58(dd,J 10.9,6.8Hz,1H,N-CHaHb)；3.87(t,J 10.9Hz,1H,N-CHaHb)；4.53-4.62(m,1H,N-CH)；7.24-7.37(m,5H,5Ar)；10.43(bs,1H,HCl盐)；10.83(bs,1H,HCl盐)；11.13(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:318.3.
实施例182：2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过将反应混合物过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)洗脱，得到粗实施例182。向所得残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(5.0当量)，并且蒸发至干后，将粗品经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到黄色清漆状物(110mg，70％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.87-2.01(m,4H,2CH2)；2.99-3.12(m,2H,Ar-CH2)；3.18-3.20(m,2H,N-CH2)；3.47-3.62(m,4H,N-CH2+N/S-CH2)；3.72-3.80(m,4H,N-CH2+N/S-CH2)；7.18-7.23(m,1H,Ar)；7.28-7.35(m,2H,2Ar)；7.57(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；11.09-11.16(m,2H,2HCl盐)；11.93(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:276.2.
实施例183：5-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑二盐酸盐
通过将MeOH(5mL)加入到反应混合物中，随后将得到的溶液过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)洗脱，得到粗实施例183。将所得粗品经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化。向残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(5.0当量)，并且蒸发至干后，将得到的粗品经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:05)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到黄色清漆状物(81mg，47％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.47(s,3H,CH3)；1.81-2.07(m,4H,2CH2)；2.81(AB系统的A部分,J 13.8Hz,1H,Ar-CHaHb)；2.92(AB系统的B部分,J 13.8Hz,1H,Ar-CHaHb)；2.98-3.11(m,2H,N-CH2)；3.19-3.43(m,2H,N-CH2)；3.49-3.63(m,5H,S-CH2+N-CH2+N-CHaHb(咪唑啉的))；3.74(s,3H,O-CH3)；3.80(d,J 11.0Hz,1H,咪唑啉的N-CHaHb)；6.88-6.93(m,2H,2Ar)；7.23-7.28(m,2H,2Ar)；10.22(s,1H,HCl盐)；10.96(bs,1H,NH)；11.02(s,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:334.3.
实施例184：2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢喹唑啉二盐酸盐
通过将MeOH(5mL)加入到反应混合物中，随后将得到的溶液过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)洗脱，得到粗实施例184。将所得粗品经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化。向残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(5.0当量)，并且蒸发至干后，将残留物经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到无色油状物(55mg，33％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:0.95-2.14(m,13H,CH+6CH2)；3.00-3.73(m,11H,4N-CH2+S-CH2+N-CH)；10.20-10.38(m,2H,2HCl盐)；11.24(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:268.2.
实施例185：5-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-5-烯二盐酸盐
通过将反应混合物用MeOH稀释，随后将得到的溶液过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)洗脱，得到粗实施例185。向所得残留物的DCM(25mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(5.0当量)，并且蒸发至干后，将粗品经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥。将残留物溶于水(10mL)中，用DCM(2x10mL)洗涤，并冷冻干燥。然后，将残留物溶于饱和NaHCO3水溶液(8mL)中，并用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层经疏水滤筒过滤，用HCl的Et2O溶液(5当量)酸化，并浓缩至干，得到无色油状物(24mg，9％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:0.89-0.93(m,2H,CH2)；1.10-1.14(m,2H,CH2)；1.66-2.03(m,8H,4CH2)；2.88-2.99(m,2H,N-CH2)；3.08-3.15(m,2H,N-CH2)；3.30(t,J 7.2Hz,2H,N-CH2)；3.44-3.51(m,2H,N/S-CH2)；3.92(s,2H,N/S-CH2)；10.45(bs,1H,HCl盐)；10.76(bs,1H,NH)；10.91(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:254.2.
实施例186：3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过将MeOH(20mL)加入到反应混合物中，随后过滤，并将滤液过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)洗脱，得到粗实施例186。向所得残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(5.0当量)，并且蒸发至干后，将粗品经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:05)纯化，并用1N HCl水溶液(2.0当量)冷冻干燥，得到黄色清漆状物(98mg，31％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.80-2.05(m,4H,2CH2)；2.98-3.09(m,2H,N-CH2)；3.37-3.44(m,2H,N-CH2)；3.47-3.56(m,2H,N/S-CH2)；3.60-3.65(m,2H,N/S-CH2)；4.78(s,2H,N-CH2-Ar)；4.79(s,2H,N-CH2-Ar)；7.36-7.43(m,4H,4Ar)；10.50(m,2H,2HCl盐)；11.00(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:276.3.
实施例187：5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-5-烯二盐酸盐
通过将MeOH(3mL)加入到反应混合物中，随后将得到的溶液过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)洗脱，然后将所得残留物经快速色谱(KPNH，CyHex100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化，然后经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH)纯化，然后用1N HCl水溶液冷冻干燥，得到实施例187。
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:0.96-1.01(m,2H,CH2)；1.15-1.20(m,2H,CH2)；1.97-2.25(m,4H,2CH2)；3.13-3.21(m,2H,N-CH2)；3.54-3.65(m,4H,2N-CH2)；3.71-3.78(m,2H,S-CH2)；4.02(s,2H,N-CH2).M/Z(M+H)+:226.2.
实施例188：2-((吡啶-4-基甲基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过用饱和NaHCO3水溶液(30mL)水解反应混合物，随后用EtOAc(50mL)萃取，得到粗实施例188。将有机层用硫酸镁干燥，然后浓缩至干。将粗品经快速色谱(CyHex 100％至EtOAc 100％，至EtOAc/MeOH 80:20)纯化。向所得残留物的DCM(5mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(1mL)，并且蒸发至干后，将得到的粗品经制备型HPLC(D柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 100:0至0:100)纯化，并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)碱化，然后用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，然后浓缩至干。将残留物溶解于DCM(5mL)中，然后加入2N HCl的Et2O溶液(1mL)，并将混合物浓缩至干，溶解于水中，并过滤。将滤液在水中冷冻干燥，得到白色固体物(50mg，26％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:2.98-3.06(m,2H,CH2)；3.60-3.62(m,2H,N-CH2)；4.94(s,2H,S-CH2)；7.15-7.32(m,3H,3Ar)；7.43-7.45(m,1H,Ar)；7.88-7.90(m,2H,2Ar)；8.79-8.81(m,2H,2Ar)；11.23(bs,1H,HCl盐)；11.91(bs,1H,NH)；未观察到其他HCl信号。M/Z(M+H)+:270.2.
实施例189：3-((吡啶-4-基甲基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过过滤反应混合物，随后用MeCN(2mL)洗涤固体，得到粗实施例189。将固体溶于饱和NaHCO3水溶液(20mL)中，并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，并浓缩至干。然后，将粗品经快速色谱(KPNH，CyHex100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化。将得到的残留物溶解于DCM(5mL)中，并用1N HCl水溶液(20mL)萃取。将水层用DCM(2x5mL)洗涤，并冷冻干燥，得到棕色固体物(112mg，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:4.67-4.68(m,4H,2N-CH2)；4.87(s,2H,S-CH2)；7.28-7.38(m,4H,4Ar)；7.90-7.92(m,2H,2Ar)；8.73-8.75(m,2H,2Ar)；10.66-10.94(m,2H,NH+HCl盐)；未观察到第2个HCl信号。M/Z(M+H)+:270.2.
实施例190：2-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-4,5-二氢-3H-苯并[d][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过用饱和NaHCO3水溶液(50mL)水解反应混合物，随后用EtOAc(3x10mL)萃取，用硫酸镁干燥，并浓缩至干，得到粗实施例190。将粗品经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化。将残留物用二噁烷(5mL)稀释，然后加入4N HCl的二噁烷溶液(10当量)，并将混合物浓缩至干。将残留物进一步经制备型HPLC(D柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 100:0至0:100)纯化，然后用1N HCl水溶液冷冻干燥，得到无色油状物(99mg，61％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.81-2.04(m,4H,2CH2)；2.06-2.16(m,2H,CH2)；2.90-3.05(m,2H,N-CH2)；3.18-3.30(m,4H,Ar-CH2+N-CH2)；3.49-3.52(m,4H,2N-CH2)；3.68-3.77(m,2H,S-CH2)；7.17-7.22(m,1H,Ar)；7.28-7.34(m,2H,2Ar)；7.49-7.52(m,1H,Ar)；10.93(bs,1H,HCl盐)；11.09(bs,1H,HCl盐)；11.77(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:290.1.
实施例191：2-((2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂盐酸盐
通过将反应混合物过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)洗脱，得到粗实施例191。向所得残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(5.0当量)，并且蒸发至干后，将残留物经制备型HPLC(C柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 70:30)纯化，然后用1N HCl水溶液冷冻干燥，得到淡橙色固体物(120mg，两步23％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.81(quint,J 6.2Hz,2H,CH2)；2.65(t,J 6.2Hz,2H,Ar-CH2)；2.99-3.02(m,2H,Ar-CH2)；3.29-3.31(m,2H,N-CH2)；3.40-3.47(m,2H,N/S-CH2)；3.51-3.55(m,4H,2N/S-CH2)；6.49(t,J 7.2Hz,1H,Ar)；6.68-6.73(m,1H,Ar)；6.84-6.87(m,1H,Ar)；6.90-6.96(m,1H,Ar)；7.03-7.12(m,1H,Ar)；7.17-7.27(m,3H,3Ar)；11.42(bs,1H,NH)；未观察到HCl盐信号。M/Z(M+H)+:338.3.
实施例192：2-((2-(吲哚啉-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂盐酸盐
通过将反应混合物过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)洗脱，得到粗实施例192。向所得残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(5.0当量)，并且蒸发至干后，将残留物经制备型HPLC(C柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 70:30)纯化，然后用1N HCl水溶液冷冻干燥，得到淡橙色固体物(105mg，两步19％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:2.70(t,J 8.3Hz,2H,Ar-CH2)；2.92-2.95(m,2H,Ar-CH2)；3.35(t,J 8.3Hz,2H,N-CH2)；3.42(t,J 6.2Hz,2H,N/S-CH2)；3.50-3.54(m,2H,N-CH2)；3.67(t,J 6.2Hz,2H,N/S-CH2)；6.55-6.62(m,2H,2Ar)；6.96-7.01(m,2H,2Ar)；7.13-7.24(m,2H,2Ar)；7.26-7.31(m,1H,Ar)；7.44(dd,J 8.1,0.8Hz,1H,Ar)；10.86(m,1H,NH)；11.65(s,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:324.2.
实施例193：3-((吡啶-3-基甲基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
通过过滤反应混合物，随后用MeCN(5mL)洗涤固体，得到粗实施例193。将固体溶于饱和NaHCO3水溶液(20mL)中，并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，并浓缩至干。然后，将粗品经快速色谱(KPNH，CyHex100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化。将得到的残留物溶解于DCM(5mL)中，并用1N HCl水溶液(10mL)萃取。将水层冷冻干燥，将残留物经制备型HPLC(D柱，H2O+0.1％HCOOH)纯化，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)碱化，然后用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，然后浓缩至干。将残留物在MeCN和水中冷冻干燥，得到浅棕色胶状物(34mg，32％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:4.03(s,2H,S-CH2)；4.23-4.91(m,4H,2N-CH2)；6.90(bs,1H,NH)；7.13-7.40(m,5H,5Ar)；7.65-7.69(m,1H,Ar)；8.37-8.39(m,1H,Ar)；8.47-8.48(m,1H,Ar).M/Z(M+H)+:270.2.
实施例194：3-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂二盐酸盐
通过将反应混合物用MeOH(8mL)稀释，并将得到的溶液过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)洗脱，得到粗实施例194。将所得粗品经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化。向所得残留物的DCM(10mL)溶液中，加入HCl的Et2O溶液(5.0当量)，并且蒸发至干后，将残留物在水中冷冻干燥，得到淡玫瑰色固体物(111mg，68％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.82-2.02(m,6H,3CH2)；2.86-2.96(m,2H,N/S-CH2)；3.14-3.20(m,2H,N/S-CH2)；3.33(t,J 7.0Hz,2H,N/S-CH2)；3.41-3.50(m,2H,N/S-CH2)；4.78-4.80(m,4H,2N-CH2-Ar)；7.36-7.43(m,4H,4Ar)；10.32(bs,2H,2HCl盐)；10.87(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:290.2.
实施例195：3-((2-(吲哚啉-1-基)乙基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
通过将反应混合物过SCX-2柱(MeOH，然后3.5N NH3的MeOH溶液)洗脱，得到粗实施例195。将粗品经制备型HPLC(C柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 75:25)纯化，然后用水冷冻干燥。将残留物溶于饱和NaHCO3水溶液(40mL)中，并用EtOAc(2x40mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，然后浓缩至干。将残留物经快速色谱(KPNH，CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化，并在水和MeCN中冷冻干燥，得到白色固体物(41mg，两步23％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:2.85(t,J 8.3Hz,2H,Ar-CH2)；2.92(m,2H,N/S-CH2)；3.15(m,2H,N/S-CH2)；3.25-3.29(m,2H,N/S-CH2)；4.35(bs,2H,N-CH2-Ar)；4.70(bs,2H,N-CH2-Ar)；6.48-6.56(m,2H,2Ar)；6.84(bs,1H,NH)；6.94-7.00(m,2H,2Ar)；7.20-7.26(m,4H,4Ar).M/Z(M+H)+:324.3.
实施例196：3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(4-氟苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
通过将反应混合物浓缩至干，然后用水(20mL)水解，然后用EtOAc(2x10mL)洗涤，随后将得到的水层冷冻干燥，得到白色固体物(210mg，96％)，得到实施例196。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.09(d,J 6.6Hz,2H,CH2-Ar)；4.28(dd,J 10.8,6.8Hz,1H,N-CHaHb)；4.52(t,J 10.5Hz,1H,N-CHaHb)；4.65(bs,2H,N-CH2)；4.76-4.93(m,2H,S-CH2)；4.97-5.04(m,1H,N-CH)；6.99(bs,1H,S-CH)；7.15-7.41(m,8H,8Ar)；10.05(bs,1H,HCl盐)；11.26(bs,1H,HCl盐)；12.93(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:411.2.Mp:155-160℃.
实施例197：2-((2-环戊基乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉盐酸盐
通过将反应物浓缩至干，随后过SCX-2柱(DCM，然后3.5N NH3的MeOH溶液)洗脱，得到粗实施例197。然后，将粗品溶于1N HCl水溶液(10mL)中，并用DCM(2x5mL)洗涤。将得到的水层冷冻干燥，经制备型HPLC(B柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 95:5至55:45)纯化，并用1N HCl水溶液(5.0当量)冷冻干燥，得到白色固体物(23mg，8％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.07-1.19(m,2H,CH2)；1.42-1.60(m,4H,2CH2)；1.62-1.69(m,2H,CH2)；1.70-1.81(m,2H,CH2)；1.84-1.93(m,1H,CH)；3.35-3.40(m,2H,S-CH2)；4.70(s,2H,N-CH2-Ar)；7.16-7.18(m,1H,Ar)；7.23-7.24(m,2H,2Ar)；7.29-7.36(m,1H,Ar)；10.56(bs,1H,HCl盐)；12.28(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:261.2.Mp:42-50℃.
本发明的其余实施例根据下文所述制备。
实施例198：(S)-3-((4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2-基)硫基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向填充氩气的中间体212(135mg，1.0当量)和碳酸钾(146mg，2.5当量)的MeCN(3mL)混悬液中，加入填充氩气的3-巯基吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(129mg，1.5当量)的MeCN溶液(1mL)。将反应物在80℃下加热30h，然后将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩至干。将粗品经快速色谱(KPNH，CyHex100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化。将残留物溶于Et2O(20mL)中，然后用1N HCl水溶液萃取。将所得水层用饱和NaHCO3水溶液碱化，然后用EtOAc(2x20mL)萃取。将所得有机萃取物用硫酸镁干燥，并浓缩至干，得到白色固体物(60mg，41％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,9H,(CH3)3-C)；1.80-1.96(m,1H,CHaHb)；2.18-2.35(m,1H,CHaHb)；2.90-2.93(m,2H,Ar-CH2)；3.19-3.28(m,1H,N-CHaHb)；3.33-3.51(m,4H,2N-CH2)；3.68-3.84(m,1H,N-CHaHb)；4.01-4.16(m,1H,S-CH)；6.83-6.88(m,1H,Ar)；6.98-7.02(m,2H,2Ar)；7.07-7.12(m,1H,Ar)；7.70(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:348.3.
实施例199：(S)-2-(吡咯烷-3-基硫基)-4,5-二氢-3H-苯并[d][1,3]二氮杂二盐酸盐
向实施例198(150mg，1.0当量)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中，加入HCl的二噁烷溶液(3.2mL，4M，30当量)。将反应物在25℃下搅拌4h，然后浓缩至干，得到浅黄色油状物，将其经制备型HPLC(D柱，H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 100:0)纯化，并用1N HCl水溶液冷冻干燥，得到无色油状物(111mg，62％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.98-2.09(m,1H,CHaHb)；2.41-2.50(m,1H,CHaHb)；3.14-3.22(m,2H,CH2-Ar)；3.24-3.37(m,3H,N-CH2+N-CHaHb)；3.64-3.77(m,3H,N-CH2+N-CHaHb)；4.53-4.68(m,1H,S-CH)；7.19-7.24(m,1H,Ar)；7.29-7.35(m,2H,2Ar)；7.48-7.60(m,1H,Ar)；9.52-9.90(bs,2H,2HCl盐)；11.22(bs,1H,NH)；11.98(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:248.0.
实施例200：(S)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-4,5-二氢-3H-苯并[d][1,3]二氮杂二盐酸盐
向实施例199(130mg，1.0当量)的甲酸(6mL)溶液中，加入甲醛(103μL，37％aq.，3当量)。将反应物在110℃下加热90min，然后加入水(6mL)，并将溶液冷冻干燥。将粗残留物经制备型HPLC(D柱，H2O+0.1％HCOOH)纯化，然后用1N HCl水溶液冷冻干燥，得到白色胶状物(77mg，58％)。
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:2.15-2.27(m,0.6H,CHaHb的一个旋转异构体)；2.32-2.43(m,0.4H,CHaHb的另一旋转异构体)；2.64-2.77(m,0.4H,CHaHb的一个旋转异构体)；2.83-2.95(m,0.6H,CHaHb的另一旋转异构体)；3.02(s,1.8H,N-CH3的一个旋转异构体)；3.06(s,1.2H,N-CH3的另一旋转异构体)；3.25-3.36(m,3H,CH2+N-CHaHb)；3.40-3.50(m,0.4H,N-CHaHb的一个旋转异构体)；3.69-3.76(m,0.6H,N-CHaHb的另一旋转异构体)；3.82-3.98(m,3.6H,N-CH2+N-CHaHb+N-CHaHb的一个旋转异构体)；4.23-4.30(m,0.4H,N-CHaHb的另一旋转异构体)；4.38-4.48(m,0.4H,S-CH的一个旋转异构体)；4.58-4.66(m,0.6H,S-CH的另一旋转异构体)；7.23-7.45(m,4H,4Ar).M/Z(M+H)+:262.2.
实施例201：生物学评价
材料和方法：
A.免疫细胞制备
健康供体的血液获自法国巴黎的“Etablissement du Sang”(协议#19/EFS/029)。
通过密度离心法，利用从外周血白细胞分离培养基lymphoprep(StemcellTechnologies)中分离的人外周血单核细胞(PBMC)，进行体外实验。
将PBMCs在37℃/5％CO2条件下，于含有10％热灭活胎牛血清(Sigma-Aldrich，MO，USA)的RPMI 1640(Sigma-Aldrich，MO，USA)中培养。
B.免疫细胞刺激
本文所用的PBMCs根据上文A部分“免疫细胞制备”中所述制备。将PBMCs以4.106/mL接种。将细胞用不同浓度的本发明实施例预处理。然后，用5μg/mL的TLR7/8激动剂雷西莫特(resiquimod)-R848(Sigma-Aldrich，MO，USA)刺激细胞。
C.干扰素分泌的定量
为了定量功能性IFN的分泌，使用基于其中荧光素酶报告基因由五种干扰素-刺激反应元件控制的稳定细胞系(twINNE细胞系)的生物测定法。首先，在刺激24小时后，收集R848-刺激的PBMCs(参见上文B部分)的上清液，并在-20℃下冷冻储存。然后，在37℃/5％CO2条件下，将上清液分配到96孔板的培养孔中，每个孔含有35.103个twINNE细胞，所述细胞在补充10％胎牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(1％Pen-Strep)和1mM谷氨酰胺的Dulbecco改良Eagle培养基(Sigma-Aldrich,MO,USA)中。培养24h后，通过向培养孔中添加60μL Bright-Glo试剂(Promega,Wisconsin，USA)，并用EnSpire Multimode读板仪(PerkinElmer，Massachusetts，USA)测量生物发光来测定荧光素酶活性。如有说明，对于IC50计算，利用GraphPad Prism软件(GraphPad Software，Califronia，USA)中的非线性拟合(可变斜率)分析拟合剂量-反应曲线。
D.BRET分析
测试本发明实施例的对HEK-293T细胞中瞬时过度表达的人CXCR4(hCXCR4)受体的拮抗活性。如果化合物降低CXCL12对受体的作用，它们就会发挥拮抗活性。
用于测量化合物活性的分析是基于BRET(生物发光共振能量转移)生物传感器，并旨在监测与特定Gα亚单位相互作用的蛋白质的质膜易位。在膜上募集的特异效应子(荧光素酶标记的：BRET供体)将与质膜锚(GFP标记的：BRET受体)非常接近，诱导BRET信号(Hamdan等人，2006年，第5章，神经科学的当前方案(Current Protocols inNeuroscience))。
在37℃/5％CO2下，将HEK-293T细胞保持于补充10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素的Dulbecco改良Eagle培养基中。利用聚乙烯亚胺(25kDa线性)用几种DNA质粒共转染细胞，所述DNA质粒编码：hCXCR4；Gαi2；与荧光素酶融合的细胞内效应器(BRET供体)；与GFP融合的质膜效应器(BRET受体)。转染后，将细胞在37℃/5％CO2下培养48小时。
在测试当天，利用胰蛋白酶0.05％分离细胞，将细胞再悬浮于测试缓冲液(1.8mMCaCl2、1mM MgCl2、2.7mM KCl、137mM NaCl、0.4mM NaH2PO4、5.5mM D-葡萄糖、11.9mMNaHCO3、25mM Hepes)中，并以每孔20,000个细胞的密度接种在384孔板中。然后，在加入化合物之前，将板子在37℃下平衡3.5小时。利用自动装置(Freedom Tecan)将化合物和荧光素酶底物添加到细胞中，并利用特定过滤器(410nm BW 80nm，515nm BW 30nm)在EnVision(PerkinElmer)上收集BRET读数。
首先将细胞与化合物单独培养10分钟。然后，将细胞用EC80 CXCL12浓度再刺激10分钟，并记录发光。EC80 CXCL12浓度是给予80％最大CXCL12响应的浓度。与EC80 CXCL12单独诱发的基础信号相比，评价拮抗剂活性。
对于IC50测定，利用每种化合物的20个浓度(范围超过6logs)进行剂量-反应试验。利用GraphPad Prism软件(GraphPad软件)中的剂量-反应(可变斜率)分析，拟合剂量-反应曲线，并计算拮抗剂活性的IC50。剂量-反应实验在两个独立实验中一式两份进行。
结果：
式(I)化合物对健康供体外周血单核细胞(PBMCs)干扰素产生的影响
将来自两个健康供体的PBMCs在不同浓度的本发明各实施例(参见下面的表1)或IT1t(阳性对照)存在下培养(如材料和方法，B部分“免疫细胞刺激”中所述)，并由5μg/mLR848激活。利用twINNE报告细胞系定量IFN的产生(如材料和方法，C部分“干扰素分泌的定量”中所述)。根据表1的详述，本发明实施例(具有IC50<32μM)显示比IT1t更高的减少活化PBMCs的IFN产生的效力。
表1:根据本发明的各实施例对活化的PBMC的IFN产生的作用。利用Ficoll梯度法分离2名健康供体的PBMCs，并将细胞与不同浓度的相应实施例或IT1t一起温孵，然后用TLR7配体R848活化过夜。利用twINNE报告细胞系对上清液中的IFN分泌进行定量。通过量化IFN的存在诱导的荧光素酶活性来测量IFN水平，并利用GraphPad prism软件计算抗炎活性的IC50。所有实施例的IC50值均为2名健康供体两项结果的计算结果。对于IT1t，给出的IC50值是不同供体的至少7组独立结果的平均值。
式(I)化合物对CXCR4-CXCL12信号通路的拮抗剂活性
通过BRET技术，转染HEK-293T细胞，以测量参与人CXCR4受体(hCXCR4)细胞内信号传导的Gαi2蛋白的募集。然后，用不同浓度的本发明实施例孵育细胞，随后用EC80浓度的CXCL12刺激细胞。然而，令人惊讶的是，尽管发现本发明许多实施例比IT1t具有更大的CXCR4依赖性抗炎活性(参见上面的表1)，但是它们中几个的拮抗剂活性显著低于IT1t(参见下面的表2)。拮抗剂活性的降低是有利的，因为这可预期避免不希望的毒副作用(可能与CXCL12-CXCR4轴相关联)，从而允许长期施用相应的化合物。总之，此处呈现的结果清楚地证明：具有降低的拮抗剂活性的本发明化合物是通过特异性靶向CXCR4同时对CXCR4-CXCL12信号通路具有最小影响或无影响的干扰素和炎性细胞因子产生的强效抑制剂。
实施例 IC50
IT1t 0.3μM
19,55,60,65,77 IC50≥15μM
表2：本发明各实施例在CXCR4-CXCL12信号通路上的拮抗剂作用。HEK-293T细胞用编码以下的几种DNA质粒共转染：hCXCR4；G蛋白(Gαi2)；与荧光素酶融合的细胞内效应物(BRET供体)；与GFP融合的质膜效应器(BRET受体)。然后，首先用不同浓度的本发明各实施例或IT1t单独将细胞孵育10分钟，然后用EC80 CXCL12浓度进行刺激，并记录发光，并利用GraphPad软件计算拮抗剂活性的IC50。所给出的所有实施例的IC50值是两组独立实验的两个结果的计算结果。
实施例202：生物学评价
材料和方法：
A.免疫细胞制备
健康供体的血液获自法国巴黎的“Etablissement du Sang”(协议#19/EFS/029)。
外周血单核细胞(PBMC)是通过密度离心法，从外周血白细胞分离培养基Lymphoprep(Stemcell Technologies，Vancouver，加拿大)中分离的。
用于C/D部分所述的体外实验的单核细胞通过用来自PBMCs的人CD14微珠(Miltenyi Biotec，Bergisch-Gradbach，德国)的正选择来纯化。
在37℃/5％CO2下，将单核细胞培养于含有10％热灭活胎牛血清(FBS，Sigma-Aldrich，St Louis，USA)的RPMI 1640(Sigma-Aldrich，St Louis，USA)中。
B.免疫细胞刺激
本文所用的PBMCs和单核细胞根据上文A部分“免疫细胞制备”中所述制备。
将根据C部分“利用siRNA的体外敲除或CXCR4拮抗剂处理”和D部分“TNFα、IL-6和IL1β产生的定量”制备的单核细胞与一种示例性式(I)化合物(即实施例77)一起孵育1小时，然后用1mg/mL的TLR7/8激动剂R848刺激。将单核细胞通过流式细胞术进行分析。对于D部分“TNFα、IL-6和IL-1β产生的定量”所述的细胞内TNFα、IL-6和IL-1β标记，在R848刺激后30分钟，向细胞中加入布雷菲德菌素A(Brefeldin A(BFA))。
C.利用siRNA的体外CXCR4敲除或CXCR4拮抗剂处理
将分离的单核细胞以105个细胞/100μL接种在96-孔板中，并在37℃下孵育。
然后，用靶向趋化因子受体CXCR4 mRNA(siCXCR4)的小干扰RNA(siRNA)(SmartPool，Dharmacon，Lafayette，USA)或用对照siRNAs(siCTL)处理单核细胞，并与转染剂DOTAP(Roche Applied Science，Penzberg，德国)偶联。将混合物轻轻混合并在室温下孵育15分钟。孵育后，将混合物以160nM的最终浓度添加到培养中的细胞中。最后，将细胞在37℃下孵育24小时。
或者，用20μM的CXCR4拮抗剂AMD3100(Sigma-Aldrich，USA)接种后，处理单核细胞1小时。
D.TNFα、IL-6和IL-1β产生的定量
将根据C部分处理的单核细胞在磷酸盐缓冲液(PBS)中洗涤，然后与活性标记物(Zombie Aqua，Biolegend San Diego,USA)一起在室温下孵育30分钟。洗涤后，将细胞重新悬浮在含有2％FBS和2mM乙二胺四乙酸(EDTA)的PBS中，并利用抗-CD14抗体(克隆REA599，Miltenyi Biotech，Bergisch Gladbach，德国)标记，以1:100使用。对于TNFα、IL-6和IL-1β的细胞内标记，根据制造商的方案，利用"Inside Stain"试剂盒(Miltenyi Biotec，Bergisch Gladbach，德国)。在室温下，将细胞用250μL Inside固定溶液固定20分钟，然后在室温下，以1/500，于含有抗-TNFα抗体(克隆cA2)、抗-IL-6抗体(克隆REA1037)或者抗-IL-1β抗体(克隆REA1172)的100μL Inside Perm溶液中标记30分钟(均购自MiltenyiBiotec，Bergisch Gladbach，德国)。利用Diva软件(BD Biosciences，San Jose，CA)，在Canto II流式细胞仪上进行数据采集。FlowJo软件用于分析数据。
E.CXCR4受体体外构象变化
G.测试是一种G.CLIPS生物技术专有的基于荧光的测定法，其评估受体在激活/失活时的构象变化。重组CXCR4受体是利用G.CLIPS专有混合物从HEK-293T细胞中生产和纯化的。然后，在含有模仿树突细胞(DC)和巨噬细胞(SB2L4和SB3L1)的脂质组成的脂质的洗涤剂缓冲液中重建受体。此后，用非修饰探针标记受体，从而在添加配体时检测受体的激活状态和构象变化。事实上，探针发射光谱的最大波长(λmax)随着受体的激活/失活而位移。因此，受体的激活/失活动力学可以通过监测添加配体后，λmax随时间的位移来跟踪。添加每种配体之后，记录发射光谱40分钟。
在内源性天然配体SDF1α(基质细胞因子-1α，15μM，Miltenyi Biotec，Bergisch-Gradbach，德国)和基准配体AMD3100(CXCR4拮抗剂，100μM，Sigma-Aldrich，St Louis，USA)存在下，监测SB2L4和SB3L1混合物中5μM标记的CXCR4的激活/失活动力学。在150μM下，利用式(I)示例性化合物，即实施例60，以及无关分子对照(β2AR配体、激动剂去甲肾上腺素或反向激动剂ICI 118 551)也遵循激活/失活动力学。SDF1α(15μM)、AMD3100(100μM)和实施例60(150μM)的激活作用也在不相关的G-蛋白偶联受体(GPCR)对照上进行了测试。
F.通过评价血细胞的动员来体内评价CXCR4的拮抗活性
雄性C57BL/6Rj小鼠(7周龄)获自Janvier(Le Genest-Saint-Isle，法国)。在时间点0h，通过单次腹腔(i.p.)给药而将小鼠进行治疗。实验组(n＝10)定义如下：
·第1组小鼠仅用溶媒(0.9％NaCl水溶液)处理
·第2组小鼠用AMD3100(CXCR4拮抗剂，Sigma-Aldrich，St Louis，USA)的0.9％NaCl水溶液以20mg/kg(体积10mL/kg)处理
·第3组小鼠用式(I)示例性化合物即实施例60的0.9％NaCl水溶液以30mg/kg(体积10mL/kg)处理
2:30小时后，异氟烷麻醉下，心脏内穿刺处死之前，将全血(至少200μl，最大1mL)收集于EDTA管中，并在同一天通过激光流式细胞术、光学荧光，以及利用ProCyte Dx血液学分析仪(IDEXX，Eau Claire，USA)的层流阻抗TM，测定血液学参数。完成不同的白细胞计数，以量化具体的免疫细胞类型。将数据报告为细胞总数(K/μL)、平均值±S.E.M.，以及利用非配对t检验的相对于溶媒对照组的统计学显著性。
G.用急性炎症模型体内评价免疫调节作用(减少的1型干扰素(IFN))
将非禁食雄性129S8小鼠(12周龄，Jackson Laboratory，Bar Harbor，USA)经鼻给药(i.n.)一次。将式(I)示例性化合物(即实施例60)以15mg/mL的浓度溶于PBS中，从而将以30μL中的450μg给药。作为阳性对照，也将布洛芬以25mg/mL的浓度溶解于PBS中，从而将以30μL中的750μg给药。将溶媒处理的动物经鼻给药30μL PBS。
18小时后，在异氟烷(氧气中含5％)麻醉下，小鼠经鼻感染流感。甲型流感病毒(IAV)H3 N2(X31)生长于MDCKs(European Collection of Cell Cultures)中。该病毒从American Type Culture Collection获得，并在纯化前，于MDCK细胞中传代五次。将H3N2(X31)流感毒株(30μL的800TCID50)滴入每个鼻孔，以两个鼻孔交替滴入的方式，直到递送完30μL的体积。
流感或假激发后三天，每组小鼠均通过注射过量的戊巴比妥(i.p.)进行拣选。然后，通过颈部中线切口和分离肌肉层，将气管分离。在气管上做一个小切口，并插入一个塑料套管，并用缝线固定到位。然后，通过用0.5mL PBS冲洗肺部来灌洗气道。重复所述操作，直到回收体积为1.6mL。然后，将分离的支气管肺泡灌洗液(BALF)在4℃下以1500rpm离心10分钟，并在-80℃下等分上清液(400μL)。根据制造商的说明，利用ELISA试剂盒，评价BALF上清液的IFNα(eBioscience，Frankfurt am Main，德国)、IFNβ(Biolegend，San Diego，USA)和IFNλ2/3(R&D Systems，Minneapolis，USA)浓度。利用酶标仪(SpectraMax 340PC，Molecular Devices，San Jose，USA)在450nM下测量光密度。利用SoftMax Pro v.6.4(Molecular Devices，San Jose，USA)测定IFN的浓度。利用t-检验，将数据报告为IFN(pg/mL)、平均值±S.E.M.(平均值的标准误差)，以及相对于流感病毒感染溶媒治疗组的统计学显著性。
H.降植烷-诱导的体内狼疮小鼠模型
雌性Balb/c小鼠(6-8周，ENVIGO，Indianapolis，USA)接受单次i.p.注射0.5mL降植烷(pristane，Sigma-Aldrich，St Louis，USA)，以诱导狼疮样疾病。同一天，一旦开始每日治疗(10mL/kg)，或者用溶媒对照(PBS)腹腔注射，用泼尼松龙(Sigma-Aldrich，StLouis，USA)的PBS溶液以15mg/kg的剂量口服(阳性对照)，或者用式(I)示例性化合物即实施例60的PBS溶液以3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg的剂量腹腔注射。给药4周、6周和8周后，通过眶窦收集每只小鼠的血液样本，并立即冷处理成血清，并在-80℃下储存(50μl)，直到进行分析。血清中，利用ELISA测定抗-dsDNA抗体滴度。利用酶标仪，在450nM(OD450)下测量光密度。利用t检验，将数据报告为抗-dsDNA Ab滴度(OD)、平均值±S.E.M.，以及相对于降植烷-诱导的溶媒治疗组的统计学显著性。
组 动物数 每日治疗
1 8 溶媒(PBS)，i.p.
2 8 泼尼松龙(PBS)，15mg/kg，p.o.
3 8 实施例60(PBS)，3mg/kg，i.p.
4 8 实施例60(PBS)，10mg/kg，i.p.
5 8 实施例60(PBS)，30mg/kg，i.p.
结果：
CXCR4在影响健康供体的单核细胞的TNF-α、IL-6和IL-1β产生中的作用
在抑制或阻断细胞膜上CXCR4表达的情况下，评价实施例77对健康供体单核细胞的抗炎作用。在用实施例77(50nM)和R848(1μg/mL)孵育之前，利用小干扰RNA(siRNA)使CXCR4基因沉默。在实施例77存在下，CXCR4 siRNA恢复活化单核细胞的TNFα、IL-6和IL-1β产生(参见图1和图2)。或者，利用CXCR4拮抗剂AMD3100(20μM)阻断CXCR4，并在实施例77(10nM、50nM和500nM)存在下，也恢复活化单核细胞的TNFα和IL-1β产生(参见图3-5)。所述结果明确证明CXCR4是本发明化合物(包括实施例77)的抑制活性所必需的。
体外对CXCR4受体构象变化的影响
首先，在SB2L4和SB3L1中监测基准配体SDF1α和AMD3100对CXCR4结构激活/失活的影响。在T0处记录基础态激活发射谱后，将SDF1α和发射光谱记录40min，然后加入AMD3100，并再记录40min的发射光谱。SDF1α的加入导致CXCR4的结构激活，如λmax的红移所示，而AMD3100的加入逆转SDF1α效应，λmax中出现蓝移(参见图6A)。
测试实施例60对CXCR4的作用，其导致λmax相对于基础状态的蓝移，显示化合物的靶向作用导致CXCR4受体的基础态激活降低。实施例60基础上加入AMD3100没有逆转实施例60的效果，表明这两个分子可能具有不同的结合位点(参见图6A)。
作为对照，也在CXCR4上测试了β2AR配体的激动剂去甲肾上腺素或反向激动剂ICI118 551，其并没有显示出对受体激活状态的任何显著影响。也将不相关的GPCR用作对照。无论是基准配体SDF1α和AMD3100，还是实施例60，都没有对无关的GPCR激活状态显示出任何影响(参见图6B)。
所述结果表明，本发明的化合物包括实施例60诱导CXCR4受体的构象变化，从而证实靶向活性。
通过评价血细胞的动员而体内评价CXCR4拮抗活性的缺乏
与溶媒阴性对照组(单次腹腔注射0.9％NaCl)相比，以20mg/kg剂量，单次腹腔注射CXCR4拮抗剂AMD3100后2:30h，在血液中发现明显更高数量的白细胞。相反，与溶媒对照组相比，用实施例60以30mg/kg的剂量进行单次腹腔注射治疗后，血液中发现的白细胞数量没有增加(见图7A)。特别是对于中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，显示所述作用(参见图7B至7E)。
所述数据清楚地证实体外BRET测试结果，该结果证明本发明化合物(包括实施例60)中CXCR4拮抗活性降低，从而避免与CXCL12-CXCR4轴相关的不良副作用，从而允许长期给药所述化合物。
用急性炎症模型评价体内免疫调节作用(1型IFNs减少)
感染流感毒株H3 N2(X31)后3天，雄性129S8小鼠显示BALF中1型IFNs水平显著增加。通过单次i.n.给药已知抗炎药布洛芬，在BALF中检测到显著较低浓度的IFNα、IFNβ和IFNλ2/3(参见图8A至8C)。此外，当以450μg的剂量i.n.给药1次实施例60时，观察到的所有1型IFNs的浓度也显著降低，但甚至低于布洛芬治疗后观察到的浓度(参见图8A至8C)。
所述数据证明包括实施例60在内的本发明化合物在急性流感模型中的体内抗炎作用。
用降植烷-诱导的狼疮小鼠模型体内评价抗ds-DNA Ab滴度的影响
为了评价实施例60在降植烷-诱导的狼疮小鼠模型中的作用，在利用降植烷同时诱导疾病且开始日常治疗后4周、6周和8周，就抗-dsDNA抗体滴度分析血清。抗-dsDNA Ab滴度增加也是人类狼疮的特征之一，因此认为其是评价治疗效果的相关终点。作为阳性对照，使用泼尼松龙(15mg/kg，p.o.)。溶媒-治疗的降植烷-诱导的小鼠显示高的平均抗-dsDNAAb滴度，而用泼尼松龙治疗在第4周起显著降低抗-dsDNA Ab滴度。在第4周，实施例60治疗的所有剂量显示降低的抗dsDNA Ab滴度。在第6周，检测到30mg/kg剂量组显著降低的滴度。8周后，30mg/kg和10mg/kg治疗组的抗-dsDNA Ab滴度均显著降低，且与泼尼松龙呈现的滴度范围相同(参见图9)。
所述数据证实本发明化合物(包括实施例60)的体外抗炎作用，以及所述作用在体内狼疮小鼠模型中的影响。

Claims (17)

1.式(I)化合物
其中：
A环是下述A1-A11基团中的任何一种：
其中d是1、2或3；
其中p是0、1、2或3，且q是0、1或2，条件是p和q不都为0；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子；
其中在5元环内所示的符号“X”表示相应的环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立地选自氮、氧和硫，而其余的环原子是碳原子；且
其中A环任选地被一个或多个基团RA2取代；
n是0、1或2；
L是共价键或C1-5亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个基团RL取代，其中所述亚烷基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、亚碳环基和亚杂环基的基团替换，并且其中RL各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、-CF3、-CN、C1-5烷基、环烷基和杂环烷基；
如果A环是A1基团，则B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个基团RB1取代；其中s各自独立地是0、1或2；
其中t各自独立地是0、1、2或3；
其中m各自独立地是1、2或3；
其中各环原子W独立选自S、O、SO2和NH；
其中各环原子Y独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中各环原子Z独立地是C或N；
其中环中所示的符号“(N)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子；
其中环中所示的符号“N”表示相应环的1、2或3个环原子是氮环原子；且
其中在5元环内所示的符号“X”表示相应的环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立选自氮、氧和硫，而其余的环原子是碳原子；
如果A环是基团A2、A3、A4、A5、A7、A8、A9或A10，则B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个基团RB1取代；
其中s各自独立地是0、1或2；
其中t各自独立地是0、1、2或3；
其中m各自独立地是1、2或3；
其中各环原子W独立选自S、O、SO2和NH；
其中各环原子Y独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中各环原子Z独立地是C或N；
其中环中所示的符号“(N)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子；
其中环中所示的符号“N”表示相应环的1、2或3个环原子是氮环原子；和
其中在5元环内所示的符号“X”表示相应的环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立选自氮、氧和硫，而其余的环原子是碳原子；
如果A环是基团A6或A11，则B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个基团RB1取代；
其中s各自独立地是0、1或2；
其中t各自独立地是0、1、2或3；
其中m各自独立地是1、2或3；
其中各环原子W独立选自S、O、SO2和NH；
其中各环原子Y独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中各环原子Z独立地是C或N；
其中环中所示的符号“(N)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子；且
其中5元环内所示的符号“X”表示相应的环是芳香性的，并且所述环的1、2或3个环原子各自独立选自氮、氧和硫，而其余的环原子是碳原子；
RA1选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-CO(C1-5烷基)中的烷基基团以及所述-COO(C1-5烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RA2各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RA21、-(C2-5亚烯基)-RA21和-(C2-5亚炔基)-RA21，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基各自任选地被选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；
其中连接至A环相同环原子的任何两个RA2基团还可相互连接，与它们连接的环原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代；
其中连接至A环不同环原子的任何两个RA2基团还可相互连接，形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-和苯-1,2-二基的基团替换，其中所述苯-1,2-二基任选被一个或多个基团RCyc取代；和
其中任何一个RA2基团还可与RA1相互连接，形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-和苯-1,2-二基的基团替换，其中所述苯-1,2-二基任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RA21各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORA22、-NRA22RA22、-NRA22ORA22、-CORA22、-COORA22、-OCORA22、-CONRA22RA22、-NRA22CORA22、-NRA22COORA22、-OCONRA22RA22、-SRA22、-SORA22、-SO2RA22、-SO2NRA22RA22、-NRA22SO2RA22、-SO3RA22、-NO2、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RA22各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RN各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-O(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-O(C1-5烷基)中的烷基基团、所述-CO(C1-5烷基)中的烷基基团以及所述-COO(C1-5烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且进一步，其中连接到同一氮原子的任何两个基团RN也可以相互连接，与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，该杂环基任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RB1各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RB11、-(C2-5亚烯基)-RB11、-(C2-5亚炔基)-RB11和＝RB13，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N-(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；
其中连接至B环相同环原子的任何两个基团RB1还可相互连接，与它们连接的环原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代；和
其中连接至B环不同环原子的任何两个基团RB1还可相互连接，形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；
RB11各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORB12、-NRB12RB12、-N+RB12RB12RB12、-NRB12ORB12、-CORB12、-COORB12、-OCORB12、-CONRB12RB12、-NRB12CORB12、-NRB12COORB12、-OCONRB12RB12、-SRB12、-SORB12、-SO2RB12、-SO2NRB12RB12、-NRB12SO2RB12、-SO3RB12、-NO2、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RB12各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RB13各自独立选自＝O、＝S和＝N-RB12；
RB2各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RB21、-(C2-5亚烯基)-RB21和-(C2-5亚炔基)-RB21，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N-(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；
RB21各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORB12、-CORB12、-COORB12、-OCORB12、-CONRB12RB12、-OCONRB12RB12、-SRB12、-SORB12、-SO2RB12、-SO2NRB12RB12、-NRB12SO2RB12、-SO3RB12、-NO2、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RAlk各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-LX-RX，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代；
RCyc各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-LX-RX，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代；
LX各自独立选自键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基和C2-5亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代，并且进一步，所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N-(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；和
RX各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中将下述化合物从式(I)中排除：
1-(((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)吡咯烷；
1-(2-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)哌啶；
1-(2-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)-1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮；
3-(1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；
2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)-1-(吡啶-4-基)乙酮；
3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)-1H-吲哚-2-甲酸；
2-(环戊基硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
N-(哌啶子基甲基)-2-[(哌啶子基甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((2-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((2-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((3-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((3-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((4-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((4-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；和
N-((2-甲基-5-乙基哌啶子基)甲基)-2-[((2-甲基-5-乙基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉。
2.权利要求1的化合物，其中A环是基团A1，其选自下述基团A1a、A1b和A1c：
其中A环任选地被一个或多个基团RA2取代；
其中，优选地，A环是基团A1a
其任选地被一个或多个基团RA2取代。
3.权利要求1的化合物，其中A环是基团A2，所述基团A2选自下述基团A2a、A2b、A2c、A2d和A2e：
其中环中所示的符号“(N)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子；且
其中A环任选地被一个或多个基团RA2取代。
4.权利要求1的化合物，其中A环是基团A2，所述基团A2选自下述基团A2a1、A2a2、A2b1、A2c1、A2d1和A2e1：
其中A环任选地被一个或多个基团RA2取代；
其中优选地，A环是基团A2a1或A2c1
其任选地被一个或多个基团RA2取代。
5.权利要求1-4中任何一项的化合物，其中RA1选自氢、C1-5烷基和环烷基，其中所述环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代。
6.权利要求1-5中任何一项的化合物，其中RA2各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C0-5亚烷基)-CN、-(C0-5亚烷基)-OH、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH2、-(C0-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CHO、-(C0-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-COOH、-(C0-5亚烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-NH2、-(C0-5亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SH、-(C0-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-环烷基、-(C0-5亚烷基)-芳基、-(C0-5亚烷基)-杂环烷基和-(C0-5亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-5亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(C0-5亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(C0-5亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团，以及所述-(C0-5亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
7.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中n是0，并且进一步其中L是共价键、-CH2-或-CH2C(＝O)-，其中所述-CH2C(＝O)-通过其C(＝O)碳原子连接至B环。
8.权利要求1-7中任何一项的化合物，其中B环是基团其任选地被一个或多个基团RB1取代。
9.权利要求1或3-7中任何一项的化合物，其中A环是基团A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10或A11，并且B环是基团其任选地被一个或多个基团RB1取代。
10.权利要求1的化合物，其是式(I)化合物
其中：
A环是下述基团A1或A2中的任何一个：
其中d是1、2或3；
其中p是0、1、2或3，且q是0、1或2，条件是p和q不都为0；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子；且
其中A环任选地被一个或多个基团RA2取代；
n是0、1或2；
L是共价键或C1-5亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个基团RL取代，其中所述亚烷基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、亚碳环基和亚杂环基的基团替换，并且其中RL各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、-CF3、-CN、C1-5烷基、环烷基和杂环烷基；
如果A环是A1基团，则B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个基团RB1取代；
其中s各自独立地是0、1或2；
其中t各自独立地是0、1、2或3；
其中m各自独立地是1、2或3；
其中各环原子Y独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中各环原子Z独立地是C或N；
其中环中所示的符号“(N)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子；且
其中环中所示的符号“N”表示相应环的1、2或3个环原子是氮环原子；
如果A环是基团A2，则B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个基团RB1取代；
其中s各自独立地是0、1或2；
其中t各自独立地是0、1、2或3；
其中m各自独立地是1、2或3；
其中各环原子Y独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中各环原子Z独立地是C或N；
其中环中所示的符号“(N)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子；且
其中环中所示的符号“N”表示相应环的1、2或3个环原子是氮环原子；
RA1选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-CO(C1-5烷基)中的烷基基团以及所述-COO(C1-5烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RA2各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RA21、-(C2-5亚烯基)-RA21和-(C2-5亚炔基)-RA21，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-CH2-单位各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；
其中连接至A环相同环原子的任何两个RA2基团还可相互连接，与它们连接的环原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代；
其中连接至A环不同环原子的任何两个RA2基团还可相互连接，形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-和苯-1,2-二基的基团替换，其中所述苯-1,2-二基任选地被一个或多个基团RCyc取代；和
其中任何一个RA2基团还可与RA1相互连接，形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-和苯-1,2-二基的基团替换，其中所述苯-1,2-二基任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RA21各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORA22、-NRA22RA22、-NRA22ORA22、-CORA22、-COORA22、-OCORA22、-CONRA22RA22、-NRA22CORA22、-NRA22COORA22、-OCONRA22RA22、-SRA22、-SORA22、-SO2RA22、-SO2NRA22RA22、-NRA22SO2RA22、-SO3RA22、-NO2、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RA22各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RN各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-O(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-O(C1-5烷基)中的烷基基团、所述-CO(C1-5烷基)中的烷基基团以及所述-COO(C1-5烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且进一步，其中连接到同一氮原子的任何两个基团RN也可以相互连接，与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，该杂环基任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RB1各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RB11、-(C2-5亚烯基)-RB11、-(C2-5亚炔基)-RB11和＝RB13，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N-(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；
其中连接至B环相同环原子的任何两个基团RB1还可相互连接，与它们连接的环原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代；和
其中连接至B环不同环原子的任何两个基团RB1还可相互连接，形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；
RB11各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORB12、-NRB12RB12、-N+RB12RB12RB12、-NRB12ORB12、-CORB12、-COORB12、-OCORB12、-CONRB12RB12、-NRB12CORB12、-NRB12COORB12、-OCONRB12RB12、-SRB12、-SORB12、-SO2RB12、-SO2NRB12RB12、-NRB12SO2RB12、-SO3RB12、-NO2、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RB12各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RB13各自独立选自＝O、＝S和＝N-RB12；
RAlk各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-LX-RX，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代；
RCyc各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-LX-RX，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代；
LX各自独立选自键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基和C2-5亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代，并且进一步，所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N-(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；和
RX各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中将下述化合物从式(I)中排除：
1-(((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)吡咯烷；
1-(2-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)哌啶；
1-(2-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)-1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮；
3-(1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；
2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)-1-(吡啶-4-基)乙酮；
2-(环戊基硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
N-(哌啶子基甲基)-2-[(哌啶子基甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((2-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((2-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((3-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((3-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((4-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((4-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；和
N-((2-甲基-5-乙基哌啶子基)甲基)-2-[((2-甲基-5-乙基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉。
11.权利要求1的化合物，其是式(I)化合物
其中：
A环是下述基团A1或A2中的任何一个：
其中d是1、2或3；
其中p是0、1、2或3，且q是0、1或2，条件是p和q不都为0；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子；和
其中A环任选地被一个或多个基团RA2取代；
n是0、1或2；
L是共价键或C1-5亚烷基；
如果A环是基团A1，则B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2；
其中t各自独立地为0、1、2或3；
其中m各自独立地为1、2或3；
其中各环原子Y独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中各环原子Z独立为C或N；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子；且
其中环内所示的符号“N”表示相应环中1、2或3个环原子是氮环原子；
如果A环是基团A2，则B环选自下述基团中的任何一个：
其中上述基团各自任选地被一个或多个基团RB1取代；
其中s各自独立地为0、1或2；
其中t各自独立地为0、1、2或3；
其中m各自独立地为1、2或3；
其中各环原子Y独立选自S、O、SO2、NH和CH2；
其中各环原子Z独立为C或N；
其中环内所示的符号“(N)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子；且
其中环内所示的符号“N”表示相应环中1、2或3个环原子是氮环原子；
RA1选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-CO(C1-5烷基)中的烷基基团以及所述-COO(C1-5烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RA2各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RA21、-(C2-5亚烯基)-RA21和-(C2-5亚炔基)-RA21，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；
其中连接至A环相同环原子的任何两个RA2基团还可相互连接，与它们连接的环原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代；
其中连接至A环不同环原子的任何两个RA2基团还可相互连接，形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-和苯-1,2-二基的基团替换，其中所述苯-1,2-二基任选地被一个或多个基团RCyc取代；且
任何一个RA2基团还可与RA1相互连接，形成C1-5亚烷基，所述C1-5亚烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中所述亚烷基所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-和苯-1,2-二基的基团替换，其中所述苯-1,2-二基任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RA21各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORA22、-NRA22RA22、-NRA22ORA22、-CORA22、-COORA22、-OCORA22、-CONRA22RA22、-NRA22CORA22、-NRA22COORA22、-OCONRA22RA22、-SRA22、-SORA22、-SO2RA22、-SO2NRA22RA22、-NRA22SO2RA22、-SO3RA22、-NO2、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RA22各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RB1各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-RB11、-(C2-5亚烯基)-RB11、-(C2-5亚炔基)-RB11和＝RB13，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N-(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；
RB11各自独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-ORB12、-NRB12RB12、-N+RB12RB12RB12、-NRB12ORB12、-CORB12、-COORB12、-OCORB12、-CONRB12RB12、-NRB12CORB12、-NRB12COORB12、-OCONRB12RB12、-SRB12、-SORB12、-SO2RB12、-SO2NRB12RB12、-NRB12SO2RB12、-SO3RB12、-NO2、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RB12各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个基团RAlk取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
RB13各自独立选自＝O、＝S和＝N-RB12；
RAlk各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-LX-RX，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代；
RCyc各自独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-LX-RX，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代；
LX各自独立选自键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基和C2-5亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被独立选自卤素、C1-5卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代，并且进一步，所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N-(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替换；和
RX各自独立选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的一个或多个基团取代；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中将下列化合物从式(I)中排除：
1-(((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)吡咯烷；
1-(2-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)哌啶；
1-(2-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)吡咯烷；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)吡咯烷；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)吡咯烷；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)哌啶；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)哌啶；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)哌啶；
1-(2-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
1-(3-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丙基)氮杂环庚烷；
1-(4-((4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂-2-基)硫基)丁基)氮杂环庚烷；
3-(1-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；
2-(环戊基硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
N-(哌啶子基甲基)-2-[(哌啶子基甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((2-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((2-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((3-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((3-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；
N-((4-甲基哌啶子基)甲基)-2-[((4-甲基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉；和
N-((2-甲基-5-乙基哌啶子基)甲基)-2-[((2-甲基-5-乙基哌啶子基)甲基)硫基]-2-咪唑啉。
12.权利要求书1的化合物，其中所述化合物选自：
3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
7-氯-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
7-氯-3-(((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((7-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂-3-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
8-氯-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
反式-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-(4-氯苯基)-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-环己基-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
反式-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
反式-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二苯基-2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑-3-醇；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((4-(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((5-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-((((4S,5S)-4,5-二苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((4-环己基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((4-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-吡啶并[2,3-d]噻唑并[3,2-a]嘧啶；
3-(((5-丁基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((5-甲基-5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((5-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢苯并[d]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((1-丁基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,10-二氢苯并[e]噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-甲基-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((5-丁基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
8-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5-苯基-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((1-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((1-异丙基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
1-(2-((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)哌啶；
2-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5-苄基-2-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
5-苄基-2-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
5-苄基-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
4-(3-((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡啶；
4-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)吡啶；
5-苄基-2-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
1-(2-((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)乙基)氮杂环庚烷；
6-氯-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-氯-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-(((5-苄基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,7-二甲氧基-2,3-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-醇；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(噻吩-2-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
7-氯-3-(((5-(噻吩-2-基甲基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
6-苄基-3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((7-溴-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((6-溴-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((4,6-二氮杂螺[2.4]庚-5-烯-5-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-溴-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
8-溴-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
2-((2-(异吲哚啉-2-基)乙基)硫基)-3,4-二氢喹唑啉；
7-氯-3-(((5-甲基-5-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
2-((2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)乙基)硫基)-3,4-二氢喹唑啉；
7-氯-3-(((4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
4,4-二甲基-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-溴-7-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((5-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
6-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-8-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((6-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-7-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
9-溴-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
7-氯-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-9-氟-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
6-苄基-3-(((4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-苄基-3-(((4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-苄基-3-(((7-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
2-((2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(哌啶-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
3-(((8-溴-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-7-氯-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
6-苄基-3-(((3-丁基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-(4-氯苄基)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,5-二甲基-5H-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6,7-二甲氧基苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
4,4-二甲基-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-苄基-3-(((1-丁基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((1-苯基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-氯-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((1-乙基吡咯烷-3-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
3-((1-苯基吡咯烷-3-基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
2-((1-苯基吡咯烷-3-基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
2-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(S)-6-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-苄基-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-2-碘-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
(S)-6-(3-氯苄基)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(3-甲基苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-苄基-3-(((4-甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-苄基-3-(((6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
2-((2-(吲哚啉-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
4-氯-2-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶；
6-苄基-3-(((5-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-苄基-3-(((5-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-苄基-3-(((7-溴-1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(3-氟苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(4-甲基苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
6-(2-氯苄基)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
(R)-3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
2-((2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-苯乙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
2-((2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(2-苯基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
5-甲基-5-苯基-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
2-((2-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)硫基)-3,4-二氢喹唑啉；
2-((2-((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙基)硫基)-3,4-二氢喹唑啉；
6,7,8-三碘-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
1-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)吡咯烷-2-酮；
2-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(1S,4S)-5-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷；
2-((2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-(((2R)-2-(吡咯烷-1-基)环戊基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(3-(苄基氧基)吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
1-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)吡咯烷-3-甲酸；
2-((2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(1R,4R)-5-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷；
4-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)-1-(吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮；
2-(((2R)-2-(吡咯烷-1-基)环己基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
5-氟-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
7-氯-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
7-氟-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-氟-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
8-氯-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((2-(3-苄基吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
4-(2-((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)乙基)吗啉；
(S)-2-((2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(R)-2-((2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-氯-2-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
4,4-二甲基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-氯-2-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-氯-2-((4-(吡咯烷-1-基)戊基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-溴-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
6-氯-2-((4-(哌啶-1-基)丁基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((4-(吡咯烷-1-基)戊基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(S)-6-氯-2-((2-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(R)-6-氯-2-((2-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(S)-6-氯-2-((1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
5-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
5-甲基-5-苯基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
3-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
4,4-二甲基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4,5,6-四氢嘧啶；
6-氯-2-((3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
2-((4-(1H-咪唑-1-基)丁基)硫基)-6-氯-1,4-二氢喹唑啉；
6-氯-2-((2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂
5,5-二甲基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1,4,5,6-四氢嘧啶；
2'-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-喹唑啉]；
5-苄基-2-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
5-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢喹唑啉；
5-((4-(吡咯烷-1-基)丁基)硫基)-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-5-烯；
3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫基)-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-5-烯；
2-((吡啶-4-基甲基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
3-((吡啶-4-基甲基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
2-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-4,5-二氢-3H-苯并[d][1,3]二氮杂
2-((2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
2-((2-(吲哚啉-1-基)乙基)硫基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂
3-((吡啶-3-基甲基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
3-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
3-((2-(吲哚啉-1-基)乙基)硫基)-2,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂
3-(((1,4-二氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-6-(4-氟苄基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
2-((2-环戊基乙基)硫基)-1,4-二氢喹唑啉；
(S)-3-((4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2-基)硫基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；(S)-2-(吡咯烷-3-基硫基)-4,5-二氢-3H-苯并[d][1,3]二氮杂
(S)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)硫基)-4,5-二氢-3H-苯并[d][1,3]二氮杂
或者任何一种上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
13.药物组合物，其包含权利要求1-12中任何一项的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
14.权利要求1-12中任何一项的化合物或权利要求13的药物组合物，其用于治疗或预防炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或干扰素病。
15.根据权利要求14所述应用的化合物或者根据权利要求14所述应用的药物组合物，其中待治疗或预防的炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或干扰素病选自Aicardi-Goutières综合征、家族性冻疮性狼疮、辛-梅二氏综合征、蛋白酶体相关自身炎症综合征、腺苷脱氨酶2缺乏症、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病、幼年发病的STING-相关性血管病、脊椎软骨发育不良、ISG15缺乏症、与遗传功能障碍相关的干扰素病、家族性地中海热、TNF受体相关周期性发热综合征、周期性发热、阿弗他口炎、咽炎、宫颈腺炎、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮、Blau综合征、新生儿起病多系统炎症性疾病、家族性冷性自身炎症综合征、高免疫球蛋白血症D伴周期性发热综合征、Muckle-Wells综合征、慢性小儿神经皮肤和关节综合征、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏、A20单倍体不足、IL-36受体拮抗剂缺乏、CARD14-介导的银屑病、炎症性肠病、PLCG2相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调、与遗传功能障碍相关的炎症性疾病、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、痛风、特发性幼年关节炎、银屑病性关节炎、湿疹、银屑病、硬皮病、系统性红斑狼疮、氏综合征、皮肌炎、重叠性肌炎、混合性结缔组织病、未分化结缔组织病、慢性阻塞性肺病、肠道炎症、克罗恩病、氏病、溃疡性结肠炎、败血症、巨噬细胞激活综合征、急性呼吸窘迫综合征、II型糖尿病、哮喘、慢性创伤、自闭症、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、幼年型皮肌炎和与病毒感染相关的炎症并发症。
16.权利要求1-12中任何一项的化合物或权利要求13的药物组合物，其用于治疗或预防类风湿性关节炎、皮肌炎或系统性红斑狼疮。
17.权利要求1-12中任何一项定义的化合物作为CXCR4调节剂的体外用途。
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