TW202317557A

TW202317557A - 雙環化合物

Info

Publication number: TW202317557A
Application number: TW111122704A
Authority: TW
Inventors: 桑德琳范德維爾; 皮耶爾珍瑪莉伯納德拉博森; 大衛麥高文; 雅妮克德賓
Original assignee: 美商艾利格斯醫療公司
Priority date: 2021-06-18
Filing date: 2022-06-17
Publication date: 2023-05-01
Also published as: US20230051483A1; US11957683B2; WO2022266193A1

Abstract

在本文中提供了式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、包括本文所述之化合物（包括本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽）的醫藥組成物，及其合成方法。本文亦提供用式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病況的方法。

Description

雙環化合物

序列表之參照

本申請案係與電子格式的序列表一起提交的。序列表係以在2022年06月15日創建，大小約4 kb之名稱為ALIG069.txt的文件提供。該序列表之電子格式的資訊係以引用方式全文併入本文中。

本申請案關於化學、生物化學及醫學之領域。在本文中揭示式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、包含本文所述之化合物（包括本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽）的醫藥組成物，及其合成方法。本文亦揭示用式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病況的方法。

說明

B型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)係DNA病毒且係肝病毒科(Hepadnaviridae)之成員。HBV感染全球超過3億人，並且是肝癌和肝病（諸如慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌）的病因。雖然有批准用於藉由加強免疫系統或減緩HBV病毒複製來治療HBV的藥品，但是由於與批准藥品中的每種批准藥品相關的缺點，HBV仍是問題。

本文中揭示之一些實施例係關於一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。

本文中揭示之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可含有有效量之式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。

本文所述之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括向經識別為患有HBV及/或HDV感染之對象投予有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療HBV及/或HDV感染。

本文中揭示之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV複製之方法，其可包括使感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於抑制複製HBV及/或HDV。

此等係其他實施例，係更詳細地描述於下文中。

HBV係具約3.2千鹼基(kilobase, kb)對之部分雙股環狀DNA，並被分類成八種基因型，即A至H。HBV複製路徑已經過詳細研究。T.J. Liang, Hepatology (2009) 49(5 Suppl):S13-S21。複製之一部分包括形成共價閉合環狀(cccDNA)形式。cccDNA的存在會在宿主生物體的一生中產生病毒再出現的風險。HBV帶原者可傳播疾病多年。估計有3億人遭受B型肝炎病毒感染，且估計每年全世界有超過750,000人死於B型肝炎。此外，經免疫抑制的個體或經歷化療的個體特別處於HBV感染再活化的風險。HBV可係急性及/或慢性。急性HBV感染可係無症狀或以有症狀的急性肝炎存在。

HBV可藉由血液、精液、及/或另一種體液傳播。此可透過直接的血液與血液接觸、不安全性行為、共用針頭、及在分娩過程期間自受感染母體傳給其嬰兒而發生。HBV表面抗原(HBV surface antigen, HBsAg)最常用於篩檢是否存在此感染。目前可用藥物不會治癒HBV及/或HDV感染。相反地，該等藥物抑制病毒複製。

D型肝炎病毒(hepatitis D virus, HDV)係DNA病毒，亦屬於肝病毒科(Hepadnaviridae)病毒。HDV只能在HBV存在下繁殖。HDV的傳播途徑類似於HBV。HDV傳播可經由同時感染HBV（共感染(coinfection)）或在除了慢性B型肝炎或B型肝炎帶原狀態(carrier state)（重複感染(superinfection)）外發生。相較於單獨感染HBV，重複感染及共感染HDV導致更嚴重的併發症。此等併發症包括：有較大可能性在急性感染中經歷肝衰竭及快速進展肝硬化，其中在慢性感染中發展肝癌的風險增加。在與B型肝炎組合下，D型肝炎在所有肝炎感染中致死率最高（為20%）。目前沒有針對D型肝炎之治愈方法或疫苗。定義

除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。除非另有說明，本文所引用之所有專利、申請案、公開申請案、及其他出版物之全文均以引用之方式併入本文中。若在本文中之用語具有複數個定義，除非另有說明，否則以此節之定義為主。

每當基團經描述為「可選地經取代的(optionally substituted)」時，該基團可未經取代或經一或多個指示取代基取代。同樣地，當基團經描述為「未經取代或經取代的(unsubstituted or substituted)」時，若經取代，則（多個）取代基可選自一或多個指示取代基。如果沒有指示取代基，則意指所指示之「可選地經取代的」或「經取代的」基團可經一或多個基團（諸如1、2、或3個）取代，該一或多個基團個別且獨立地選自氘、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、氫烷基、羥基、烷氧基烷基、烷氧基、醯基、氰基、鹵基、硫代羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、C-醯胺基(烷基)、異氰酸基、硫氰酸基、硝基、疊氮基、矽基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵基甲磺醯基、三鹵基甲磺醯胺基、胺基、經單取代的胺、經二取代的胺、未經取代的C-醯胺基(C _1-3烷基)、–O–(未經取代的C _1-4烷基)-OH、–O–(未經取代的C _1-4烷基)-(未經取代的烷氧基)、–O–(未經取代的C _1-4烷基)-(未經取代的C-羧基)、–O–(C _1-3烷基)-O-(未經取代的C-醯胺基)、–O–(未經取代的C _1-4烷基)-NH ₂、–O–(未經取代的C _1-4烷基)-NH(未經取代的C _1-4烷基)、–O–(未經取代的C _1-4烷基)-N(未經取代的C _1-4烷基) ₂、及未經取代的–O–(未經取代的C _1-4烷基)-CN。

如本文中所使用，「C _a至C _b」（其中「a」及「b」係整數）係指烷基、烯基、或炔基中的碳原子數目，或是環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基之環中的碳原子數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環、或雜環基之環可含有「a」至「b」個（含）碳原子。因此，「C ₁至C ₄烷基」係指所有具有1至4個碳之烷基，亦即CH ₃-、CH ₃CH ₂-、CH ₃CH ₂CH ₂-、(CH ₃) ₂CH-、CH ₃CH ₂CH ₂CH ₂-、CH ₃CH ₂CH(CH ₃)-、及(CH ₃) ₃C-。若未針對烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基指定「a」及「b」，則假定此等定義中所述之最寬廣範圍。

如本文中所使用，「烷基(alkyl)」係指包含完全飽和（無雙鍵或三鍵）烴基的直鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子（每當其出現於本文中時，諸如「1至20」的數值範圍係指在給定範圍內之各個整數；例如，「1至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、至多且包括20個碳原子所組成，雖然本定義亦涵蓋未指定數值範圍情况下出現之用語「烷基」）。烷基亦可係具有1至10個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可係具有1至6個碳原子之低級烷基。化合物之烷基可指定為「C ₁-C ₄烷基」或類似名稱。僅舉實例而言，「C ₁-C ₄烷基」指示，在烷基鏈中有一至四個碳原子，即烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。一般烷基包括但絕對不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、及己基。烷基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「烯基(alkenyl)」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵的烷基。烯基之長度可有所變化。例如，烯基可係C _2-4烯基、C _2-6烯基、或C _2-8烯基。烯基之實例包括丙二烯基、乙烯甲基、及乙烯基。烯基可係未經取代或經取代的。

如本文中所使用，「炔基(alkynyl)」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個三鍵的烷基。炔基之長度可有所變化。例如，炔基可係C _2-4炔基、C _2-6炔基、或C _2-8炔基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可係未經取代或經取代的。

如本文中所使用，「環烷基(cycloalkyl)」係指完全飽和的（無雙鍵或三鍵）單環或多環烴環系統。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。環烷基可在（多個）環中含有3至10個原子。在（多個）環中含有3至8個原子，或在（多個）環中含有3至6個原子。環烷基可係未經取代或經取代的。一般環烷基包括但絕不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。

如本文中所使用，「環烯基(cycloalkenyl)」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但是，若存在多於一個，則雙鍵不能在所有環中形成完全離域的π-電子系統（否則該基團將如本文中所定義為「芳基」）。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。環烯基可在（多個）環中含有3至10個原子，或在（多個）環中含有3至8個原子。環烯基可係未經取代或經取代的。

如本文中所使用，「芳基(aryl)」係指碳環（全碳）單環或多環芳環系統（包括兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統），其在所有環中具有完全離域的π-電子系統。芳基中的碳原子數目可有所變化。例如，芳基可係C ₆-C ₁₄芳基、C ₆-C ₁₀芳基、或C ₆芳基。芳基的實例包括但不限於苯、萘、及薁。芳基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「雜芳基(heteroaryl)」係指含有一或多個雜原子（例如1至5個雜原子）之單環、雙環、及三環芳環系統（具有完全離域的π電子系統之環系統），雜原子即除碳之外的元素，包括但不限於氮、氧、及硫。雜芳基之（多個）環中的原子數目可有所變化。例如，雜芳基可在（多個）環中含有4至14個原子、在（多個）環中含有5至10個原子、或在（多個）環中含有5至6個原子。此外，用語「雜芳基(heteroaryl)」包括稠合環系統，其中兩個環（諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環、或至少兩個雜芳基環）共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、呔

、吡咯、

唑、苯并

唑、1,2,3-

二唑、1,2,4-

二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異

唑、苯并異

唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒

、嘧啶、吡

、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹

啉、

啉、及三

。雜芳基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「雜環基(heterocyclyl)」係指單環、雙環、及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可以可選地含有一或多個以這種方式定位之不飽和鍵，然而，完全離域的π電子系統不會發生在所有環中。雜環基之（多個）環中的原子數目可有所變化。例如，雜環基可在（多個）環中含有4至14個原子，在（多個）環中含有5至10個原子，或在（多個）環中含有5至6個原子。（多個）雜原子係除碳以外的元素，包括但不限於氧、硫、及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能性，以使定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺、及環狀胺甲酸酯。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。此外，雜環基中之任何氮可為四級銨化的。雜環基可係未經取代或經取代的。此類「雜環基(heterocyclyl group)」之實例包括但不限於1,3-戴奧辛、1,3-二

烷、1,4-二

烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷(1,3-oxathiane)、1,4-氧硫雜環己二烯(1,4-oxathiin)、1,3-氧硫雜環戊烷(1,3-oxathiolane)、1,3-二硫雜環戊烯(1,3-dithiole)、1,3-二硫雜環戊烷(1,3-dithiolane)、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻

、2H-1,2-

、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二氧哌

、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三

烷、六氫-1,3,5-三

、咪唑啉、咪唑啶、異

唑啉、異

唑啶、

唑啉、

唑啶、

唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌

、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧吡咯啶、四氫吡喃、4H-吡喃、四氫噻喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸、及其苯并稠合類似物（例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉、及3,4-亞甲基二氧基苯基）。

如本文中所使用，「芳基(烷基) (aryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之芳基。芳基(烷基)之低級伸烷基及芳基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)、及萘基(烷基)。

如本文中所使用，「雜芳基(烷基) (heteroaryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜芳基。雜芳基(烷基)之低級伸烷基及雜芳基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異

唑基(烷基)、咪唑基(烷基)、及其苯并稠合類似物。

「(雜環基)烷基((heterocyclyl)alkyl)」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜環基。雜環基(烷基)之低級伸烷基及雜環基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪-4-基(甲基)(1,3-thiazinan-4-yl(methyl))。

「低級伸烷基(lower alkylene group)」係形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段之直鏈-CH ₂-繫鏈基團(tethering group)。實例包括但不限於亞甲基(-CH ₂-)、伸乙基(-CH ₂CH ₂-)、伸丙基(-CH ₂CH ₂CH ₂-)、及伸丁基(-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-)。低級伸烷基可藉由以「經取代的(substituted)」的定義所列出的（多個）取代基，置換該低級伸烷基中之一或多個氫來取代。進一步，當低級伸烷基經取代時，低級伸烷基可藉由用環烷基（例如，

）置換同一碳上的兩個氫而經取代。

如本文中所使用，「烷氧基(alkoxy)」係指式–OR，其中R係本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性列表係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、苯氧基、及苄醯氧基。在一些情況下，烷氧基可係–OR，其中R係未經取代的C _1-4烷基。烷氧基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「醯基(acyl)」係指經由羰基連接作為取代基之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苄醯基、及丙烯醯基。醯基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「羥烷基(hydroxyalkyl)」係指其中一或多個氫原子經羥基置換的烷基。例示性羥烷基包括但不限於2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、及2,2-二羥乙基。羥烷基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」係指其中一或多個氫原子經烷氧基置換的烷基。例示性烷氧基烷基包括但不限於甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、及乙氧基乙基。烷氧基烷基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「鹵烷基(haloalky)」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的烷基（例如，單鹵烷基、二鹵烷基、及三鹵烷基）。此類基團包括但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、及2-氟異丁基。鹵烷基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的O-烷基及O-單環環烷基（例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基、及三鹵烷氧基）。在一些情況下，鹵烷氧基可係–OR，其中R係經1、2、或3個鹵素取代的C _1-4烷基。此類基團包括但不限於氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟-2-乙氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基、2-氟異丁氧基、經氯取代之環丙基、經氟取代之環丙基、經氯取代之環丁基、及經氟取代之環丁基。鹵烷氧基可係經取代或未經取代的。

「次磺醯基(sulfenyl)」係指「-SR」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。次磺醯基可係經取代或未經取代的。

「亞磺醯基(sulfinyl)」基團係指「-S(=O)-R」基團，其中R可係與關於次磺醯基所定義者相同。亞磺醯基可係經取代或未經取代的。

「磺醯基(sulfonyl)」係指「SO ₂R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。磺醯基可係經取代或未經取代的。

「O-羧基(O-carboxy)」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可係如本文中所定義之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-羧基可係經取代或未經取代的。

用語「酯(ester)」及「C-羧基(C-carboxy)係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。酯及C-羧基可係經取代或未經取代的。

「硫羰基(thiocarbonyl)」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。硫羰基可係經取代或未經取代的。

「三鹵甲烷磺醯基(trihalomethanesulfonyl)」係指「X ₃CSO ₂-」基團，其中各X係鹵素。

「三鹵甲烷磺醯胺基(trihalomethanesulfonamido)」係指「X ₃CS(O) ₂N(R _A)-」基團，其中各X係鹵素，且R _A係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。

如本文中所使用，用語「胺基(amino)」係指–NH ₂基團。

如本文中所使用，用語「羥基(hydroxy)」係指–OH基團。

「氰基(cyano)」係指「-CN」基團。

如本文中所使用，用語「疊氮基(azido)」係指–N ₃基團。

「異氰酸基(isocyanato)」係指「-NCO」基團。

「硫氰酸基(thiocyanato)」係指「-SCN」基團。

「異硫氰酸基(isothiocyanato)」係指「–NCS」基團。

「巰基(mercapto)」係指「-SH」基團。

「羰基(carbonyl)」係指–C(=O)–基團。

「S-磺醯胺基(S-sulfonamido)」係指「-SO ₂N(R _AR _B)」基團，其中R _A及R _B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可係經取代的或未經取代的。

「N-磺醯胺基(N-sulfonamido)」係指「RSO ₂N(R _A)-」基團，其中R及R _A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可係經取代的或未經取代的。

「O-胺甲醯基(O-carbamyl)」係指「-OC(=O)N(R _AR _B)」基團，其中R _A及R _B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。

「N-胺甲醯基(N-carbamyl)」係指「ROC(=O)N(R _A)-」基團，其中R及R _A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。

「O-胺硫甲醯基(O-thiocarbamyl)」係指「-OC(=S)-N(R _AR _B)」基團，其中R _A及R _B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-硫胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。

「N-胺硫甲醯基(N-thiocarbamyl)」係指「ROC(=S)N(R _A)-」基團，其中R及R _A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-硫胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。

「C-醯胺基(C-amido)」係指「-C(=O)N(R _AR _B)」基團，其中R _A及R _B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。C-醯胺基可係經取代的或未經取代的。

「N-醯胺基(N-amido)」係指「RC(=O)N(R _A)-」基團，其中R及R _A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-醯胺基可係經取代的或未經取代的。

「經單取代的胺(mono-substituted amine)」係指「-NHR _A」，其中R _A可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。經單取代的胺可係經取代或未經取代的。在一些情況下，經單取代的胺可係-NHR _A，其中R _A可係未經取代的C _1-6烷基或未經取代或經取代的苄基。

「經二取代的胺(di-substituted amine)」係指「-NR _AR _B」，其中R _A及R _B可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。經單取代的胺可係經取代或未經取代的。在一些情況下，經單取代的胺可係-NR _AR _B，其中R _A及R _B可獨立地係未經取代的C _1-6烷基或未經取代或經取代的苄基。

如本文中所使用之用語「鹵素原子(halogen atom)」或「鹵素(halogen)」意指元素周期表第7欄之任一種放射穩定原子，諸如氟、氯、溴、及碘。

當未指定取代基數目時（例如，鹵烷基），則可能存在一或多個取代基。例如，「鹵烷基(haloalkyl)」可包括一或多個相同或不同的鹵素。作為另一個實例，「C ₁-C ₃烷氧基苯基(C ₁-C ₃alkoxyphenyl)」可包括一或多個相同或不同的含有一、二、或三個原子之烷氧基。

如本文中所使用，除非另有指示，否則用於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫係根據其常見使用、公認縮寫、或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)（參見，Biochem. 11:942-944 (1972)）。

用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指不會對其所投予至之生物體造成顯著刺激且不會使化合物之生物活性及性質無效化的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應而獲得，無機酸諸如氫鹵酸（例如，氫氯酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得，該有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，該鹽諸如胺鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣或鎂鹽）、有機鹼（諸如二環己基胺、N-甲基-D-還原葡萄糖胺、參(羥甲基)甲基胺、C ₁-C ₇烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺）之鹽、及與胺基酸（諸如精胺酸及離胺酸）之鹽。

除非另外明確說明，否則本申請案中所使用之用語、及片語、及其變化（尤其在隨附申請專利範圍中）應理解為開放式的而非限制性的。作為前述之實例，用語「包括(including)」應解讀為意指「包括但不限於(including, without limitation/including but not limited to)」或類似者；如本文中所使用，用語「包含(comprising)」與「包括(including)」、「含有(containing)」、或「其特徵為(characterized by)」係同義詞，且係包括性或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟；用語「具有(having)」應解讀為「具有至少(having at least)」；用語「包括(include)」應解讀為「包括但不限於」；用語「實例(example)」係用於提供討論項目之例示性例子而非其詳盡或限制性列表。此外，用語「包含(comprising)」應與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義地解釋。當用於化合物或組成物之上下文中時，用語「包含(comprising)」意指化合物或組成物至少包括所列舉之特徵或組分，但亦可包括額外特徵或組分。

關於在本文中使用實質上任何複數及/或單數用語，所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況，從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。不定冠詞「一(a/an)」並不排除複數。

應理解的是，在本文所述之具有一或多個掌性中心之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有(R)-組態、或(S)-組態、或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可係鏡像異構地純的、鏡像異構地富集的外消旋混合物、非鏡像異構地純的、非鏡像異構地富集的、或立體異構的混合物。此外，應當理解，在具有一或多個雙鍵產生幾何異構物（可定義為E或Z）之任何本文中所述化合物中，各雙鍵可獨立地係E或Z或其混合。同樣地，應理解，在任何所述化合物中，亦意欲將所有互變異構形式包括在內。

應理解，在本文中揭示之化合物具有未填滿價數時，則價數應以氫或其同位素填滿，例如氫-1（氕）及氫-2（氘）。

應理解，本文所述之化合物可經同位素標示。以諸如氘之同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。在化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解成存在於化合物中。在化合物之可能存在氫原子的任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1（氕）及氫-2（氘）。因此，在本文中參照之化合物涵蓋所有潛在同位素形式，除非上下文清楚另行表明。

當提供數值之範圍時，應理解範圍之上限及下限以及在上限及下限之間的各介入數值皆涵蓋於實施例之中。化合物

本文中所揭示之一些實施例係關於一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽：

(I) 其中：n可係0或1；Z ¹可係–C(=O)–或–NH–C(=O)–；R ¹可係選自可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)；R ²及R ³可係獨立地選自氫、可選地經取代的C _1-4烷基、可選地經取代的C _2-4烯基、可選地經取代的C _2-4炔基、未經取代的C _1-4鹵烷基、可選地經取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)；R ⁴及R ⁵可係獨立地選自氫、未經取代的C _1-4烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)；R ⁶及R ⁷可係獨立地選自氫、未經取代的C _1-4烷基、及未經取代的C _1-4鹵烷基；R ⁸可係–NR ^10AR ^10B、或可選地經取代的C _2-12炔基，其中C _2-12炔基係可選地經一或多個選自以下之取代基取代：胺基、–NH–C(=O)(未經取代的C _1-4烷基)、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、未經取代的4至6員單環雜環基、可選地經取代的芳基、及可選地經取代的5至6員單環雜芳基；R ⁹可係經取代的苯基、經取代的單環雜芳基、或經取代的稠合雙環雜芳基，其中經取代的苯基、經取代的單環雜芳基、或經取代的稠合雙環雜芳基可經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、未經取代的C _1-4烷基、經氰基取代的C _1-4烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _1-4烷氧基、經羥基取代的C _1-4烷氧基、可選地經取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的單環雜芳基、可選地經取代的單環雜環基、胺基、經單取代的胺、經二取代的胺、及–C(=O)NHR ¹¹；R ^10A可係氫、未經取代的C _1-6烷基、可選地經一或二個鹵素取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的5至6員單環雜芳基、可選地經取代的4至6員單環雜環基、或可選地經取代的單環C _3-6環烷基(C _1-4烷基)；R ^10B可係選自可選地經取代的C _2-8烯基、可選地經取代的C _2-8炔基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)，其中C _2-8烯基及C _2-8炔基係可選地經一或多個選自以下之取代基取代：胺基、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、及未經取代的4至6員單環雜環基；及R ¹¹可係氫、未經取代的C _1-6烷基、可選地經取代的C _2-6烯基、可選地經取代的C _1-6炔基、或可選地經取代的單環C _3-6環烷基。

如本文所提供，各種基團可附接至式(I)環結構之哌啶基環。在一些實施例中，n可係1；Z ¹可係–C(=O)–；及R ¹可係選自可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。在其他實施例中，n可係1；Z ¹可係–NH–C(=O)–；及R ¹係選自可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。如下所示，當Z ¹係–C(=O)–、或–NH–C(=O)–時，式(I)可分別係式(Ia)或式(Ib)、或其醫藥上可接受之鹽。

(Ia)

(Ib)

R ¹可存在各種環狀部分。在一些實施例中，R ¹可為碳環部分，例如可選地經取代的芳基。例如，R ¹可係可選地經取代的苯基。在一些實施例中，R ¹可係未經取代的苯基。在其他實施例中，R ¹可係經取代的苯基。當R ¹係經取代的苯基時，苯基可係經單取代的。經單取代的苯基可係經對位取代的苯基、經間位取代的苯基、或經鄰位取代的苯基。經取代的苯基可經多個部分取代，諸如取代2次、3次、或多於3次。例如，R ¹的經取代的苯基可係經二取代的（諸如經間位及對位取代的苯基）。當存在多於一個部分時，該等部分可為相同或不同的部分。

如本文所述，R ¹可係環狀部分，包括可在環中包括一或多個雜原子的環狀部分。在一些實施例中，R ¹可係可選地經取代的雜芳基。雜芳基可係單環或雙環的。在一些實施例中，R ¹可係未經取代或經取代的單環雜芳基。例如，R ¹可係5員或6員單環雜芳基。在其他實施例中，R ¹可係未經取代或經取代的雙環雜芳基。雙環雜芳基可係9員或10員雜芳基。雜芳基可包括一或多個雜原子（諸如1、2、或3個），諸如N（氮）、O（氧）、及/或S（硫）。在一些實施例中，R ¹可係可選地經取代的雜環基。雜環基可係單環雜環基或雙環雜環基。在一些實施例中，R ¹可係未經取代或經取代的單環雜環基，諸如5員或6員單環雜環基。在其他實施例中，R ¹可係未經取代或經取代的雙環雜環基，包括9員或10員雜環基。雜環基中可存在之雜原子之數目及類型可變化。作為一實例，R ¹之雜環基中可存在1、2、3、或多於3個雜原子，諸如N（氮）、O（氧）及/或S（硫）。

在一些實施例中，R ¹可選自未經取代或經取代的[5,5]雙環雜芳基、未經取代或經取代的[5,6]雙環雜芳基、未經取代或經取代的[6,5]雙環雜芳基、未經取代或經取代的[6,6]雙環雜芳基、未經取代或經取代的[5,5]雙環雜環基、未經取代或經取代的[5,6]雙環雜環基、未經取代或經取代的[6,5]雙環雜環基、及未經取代或經取代的[6,6]雙環雜環基。在一些實施例中，R ¹可係含氮的雙環雜芳基。在其他實施例中，R ¹可係含氮的雙環雜環基。在一些實施例中，R ¹可具有通用結構

，其中環Z ¹指示與式(I)其餘部分之附接點；且其中環Y ¹及環Z ¹可獨立地選自苯基、呋喃、呋呫、噻吩、呔

、吡咯、

唑、1,2,3-

二唑、1,2,4-

二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、咪唑、吡唑、異

唑、異噻唑、三唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒

、嘧啶、吡

、1,2,3-三

、1,2,4-三

、1,2,3,4-四

、2H-1,2-

、六氫-1,3,5-三

、咪唑啉、咪唑啶、異

唑啉、異

唑啶、

唑啉、

唑啶、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、哌啶、哌

、吡咯啶、吡唑啉、吡唑啶、及硫嗎啉，其中環Y ¹及環Z ¹可各自可選地經取代。在一些實施例中，環Y ¹可係選自可選地經取代的苯基、可選地經取代的吡啶、可選地經取代的嗒

、可選地經取代的嘧啶、可選地經取代的吡

、可選地經取代的1,2,3-三

、可選地經取代的1,2,4-三

、及可選地經取代的1,2,3,4-四

。在一些實施例中，環Z ¹可選自可選地經取代的苯基、可選地經取代的吡啶、可選地經取代的嗒

、可選地經取代的嘧啶、可選地經取代的吡

、可選地經取代的1,2,3-三

、可選地經取代的1,2,4-三

及可選地經取代的1,2,3,4-四

。在其他實施例中，環Z ¹可係選自可選地經取代的呋喃、可選地經取代的噻吩、可選地經取代的吡咯、可選地經取代的

唑、可選地經取代的噻唑、可選地經取代的咪唑、可選地經取代的吡唑、可選地經取代的異

唑、及可選地經取代的異噻唑。

用於R ¹的各種環狀基團可經由C _1-4烷基連接子附接。在一些實施例中，R ¹可係可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)。例示性可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)係可選地經取代的苄基。在其他實施例中，R ¹可係可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)。在又其他實施例中，R ¹可係可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。本文描述雜芳基及雜環基之實例且包括先前段落中者。如本文所述，連接子可包含1至4個碳。在一些實施例中，用於R ¹之C _1-4烷基連接子可係–CH ₂–、–CH ₂CH ₂–、–CH ₂CH ₂CH ₂–、或–CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂–。進一步如本文中所述，用於R ¹之低級伸烷基連接子（C _1-4烷基連接子）可係經取代的。可存在於用於芳基(C _1-4烷基)、雜芳基(C _1-4烷基)、及雜環基(C _1-4烷基)之經取代的低級伸烷基連接子（C _1-4烷基連接子）上的取代基之實例包括未經取代的C _1-4鹵烷基（諸如CF ₃）。

如本文所提供，R ¹可係經取代的。多種取代基可取代本文所述之R ¹基團。在一些實施例中，R ¹可係經一或多個獨立地選自以下之取代基（例如，1、2、或3個）取代：氘、鹵素（諸如，F、Cl、及/或Br）、氰基、未經取代的C _1-6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基（直練改變或支鏈）及己基（直鏈或支鏈））、未經取代的C _2-6烯基（例如，乙烯基、丙烯基、及丁烯基）、未經取代的C _2-6炔基（例如，乙炔、丙炔、及丁炔）、未經取代或經取代的單環C _3-6環烷基（諸如，環丙基、環丁基、環戊基、及環己基、包括前述實例中任一者之經鹵取代的形式）、未經取代的C _1-6鹵烷基（諸如–CHF ₂、–CH ₂F、–CF ₃、–CHClF、–CH ₂Cl、–CHCl ₂、–CCl ₃、–CH ₂CHF ₂、–CH ₂CH ₂F、–CH ₂CF ₃、–CH ₂CHClF、 –CH ₂CH ₂Cl、–CH ₂CHCl ₂、–CH ₂CCl ₃、–CH(CH ₃)CF ₃、–CH(CH ₃)CHF ₂、–C(CH ₃) ₂CF ₃及 –C(CH ₃) ₂CHF ₂）、未經取代的C _1-6烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、–O–(環丙基)、–O–(環丁基)、及–O–(氧呾)）、未經取代的C _1-6鹵烷氧基（例如，–OCHF ₂、–OCH ₂F、–OCF ₃、–OCHClF、–OCH ₂Cl、–OCHCl ₂、–OCCl ₃、–OCH ₂CHF ₂、 –OCH ₂CH ₂F、–OCH ₂CF ₃、–OCH ₂CHClF、–OCH ₂CH ₂Cl、–OCH ₂CHCl ₂、 –OCH ₂CCl ₃、–OCH(CH ₃)CF ₃、–OCH(CH ₃)CHF ₂、–OC(CH ₃) ₂CF ₃、 –OC(CH ₃) ₂CHF ₂、–O(經鹵取代的環丙基)、及–O(經鹵取代的環丁基)）、未經取代的醯基（例如，–C(=O)-C _1-4烷基）、未經取代的C-醯胺基（諸如–C(=O)NH ₂、及–C(=O)NH-C _1-4烷基）、未經取代的磺醯基（諸如，–S(=O) ₂-C _1-4烷基）、未經取代的胺基、經單取代的胺（例如，經單烷基取代的胺）、及經二取代的胺（諸如經二烷基取代的胺）。在一些實施例中，R ¹可經一或多個獨立地選自以下之取代基（諸如1、2、或3個）取代：鹵素（諸如F、Cl及/或Br）、氰基、未經取代的C _1-6烷基（諸如甲基）、及未經取代的C _2-6炔基（例如，乙炔基）。

存在於經取代的R ¹基團上之取代基數目可變化。在一些實施例中，R ¹係經1個取代基取代。在其他實施例中，R ¹係經2個取代基取代。在又其他實施例中，R ¹係經3個取代基取代。

例示性R ¹基團包括，但不限於下列：

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、及

。

除了本文所述之可附接至式(I)四環結構之哌

環的基團外，哌啶基環可進一步未經取代或經取代。在一些實施例中，R ²可係氫。在其他實施例中，R ²可係可選地經取代的C _1-4烷基。在一些實施例中，R ²可係未經取代的C _1-4烷基。例如，R ²可係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。在其他實施例中，R ²可係經取代的C _1-4烷基，諸如經選自羥基、氰基、及未經取代的C _1-4烷氧基之部分取代的C _1-4烷基。R ²之例示性經取代的C _1-4烷基包括，但不限於–CH ₂OH、–CH ₂OCH ₃、及–CH ₂CN。在一些實施例中，R ²可係可選地經取代的C _2-4烯基。在其他實施例中，R ²可係可選地經取代的C _2-4炔基。在又其他實施例中，R ²可係未經取代的C _1-4鹵烷基。本文描述合適的未經取代的C _1-4鹵烷基，且包括–CHF ₂、–CH ₂F、–CF ₃、–CH ₂Cl、–CHCl ₂、及–CCl ₃。在又再其他實施例中，R ²可係可選地經取代的單環C _3-6環烷基。單環C _3-6環烷基之實例包括，但不限於環丙基、環丁基、環戊基、及環己基，其中前述中任一者可係未經取代或經取代。在一些實施例中，R ²可係可選地經取代的芳基（諸如，可選地苯基）、可選地經取代的雜芳基（諸如，可選地經取代的單環雜芳基）、或可選地經取代的雜環基（例如，可選地經取代的單環雜環基）。雜芳基及雜環基可包括3、4、5、或6個環原子。在其他實施例中，R ²可係可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。

在一些實施例中，R ³可係氫。在其他實施例中，R ³可係未經取代的C _1-4烷基。在其他實施例中，R ³可係可選地經取代的C _1-4烷基。在一些實施例中，R ³可係未經取代的C _1-4烷基。在其他實施例中，R ³可係經取代的C _1-4烷基，諸如經選自羥基、氰基、及未經取代的C _1-4烷氧基之部分取代的C _1-4烷基。在一些實施例中，R ³可係可選地經取代的C _2-4烯基。在其他實施例中，R ³可係可選地經取代的C _2-4炔基。在又其他實施例中，R ³可係未經取代的C _1-4鹵烷基。本文描述例示性未經取代的C _1-4烷基及未經取代的C _1-4鹵烷基，且包括關於R ²所述者。在又再其他實施例中，R ³可係可選地經取代的單環C _3-6環烷基，諸如本文關於R ²所述者。當R ³係單環C _3-6環烷基時，C _3-6環烷基可係未經取代或經取代。在一些實施例中，R ³可係可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、或可選地經取代的雜環基。在一些實施例中，R ³可係可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。例如，R ³可係可選地經取代的苯基、可選地經取代的苄基、可選地經取代的單環雜芳基（可選地經取代的5或6員單環雜芳基）、或可選地經取代的單環雜環基（可選地經取代的5或6員單環雜環基）。

在一些實施例中，R ⁴可係氫。在其他實施例中，R ⁴可係未經取代的C _1-4烷基，諸如本文所述者。在又其他實施例中，R ⁴可係未經取代的C _1-4鹵烷基，例如–CHF ₂、–CH ₂F、–CF ₃、–CH ₂Cl、–CHCl ₂、及–CCl ₃。在又再其他實施例中，R ⁴可係可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、或可選地經取代的雜環基。在一些實施例中，R ⁴可係可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。在其他實施例中，R ⁴可係可選地經取代的苯基、可選地經取代的單環雜芳基、或可選地經取代的單環雜環基。

在一些實施例中，R ⁵可係氫。在其他實施例中，R ⁵可係未經取代的C _1-4烷基。在又其他實施例中，R ⁵可係未經取代的C _1-4鹵烷基。例如，R ⁵可係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、–CHF ₂、–CH ₂F、–CF ₃,–CH ₂Cl、–CHCl ₂、及–CCl ₃。在又再其他實施例中，R ⁵可係可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、或可選地經取代的雜環基。在一些實施例中，R ⁵可係可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。例示性R ⁵基團包括，但不限於可選地經取代的苯基、可選地經取代的苄基、可選地經取代的單環雜芳基（可選地經取代的5或6員單環雜芳基）、或可選地經取代的單環雜環基（可選地經取代的5或6員單環雜環基）。

在一些實施例中，R ⁶可係氫。在其他實施例中，R ⁶可係未經取代的C _1-4烷基。在又其他實施例中，R ⁶可係未經取代的C _1-4鹵烷基。合適的未經取代的C _1-4烷基及未經取代的C _1-4鹵烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、–CHF ₂、–CH ₂F、–CF ₃、–CH ₂Cl、 –CHCl ₂、及–CCl ₃。

在一些實施例中，R ⁷可係氫。在其他實施例中，R ⁷可係未經取代的C _1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基。在又其他實施例中，R ⁷可係未經取代的C _1-4鹵烷基，例如–CHF ₂、–CH ₂F、–CF ₃、–CH ₂Cl、–CHCl ₂、及–CCl ₃。

在一些實施例中，R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷各可係氫。在其他實施例中，R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷之至少一者可係非氫基團，諸如本文中在前段所述者當R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷中之一者係非氫基團時，R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷中之至少一者可係未經取代的C _1-4烷基（例如，甲基）、或可選地經取代的單環C _3-6環烷基（諸如未經取代或經取代的環丙基）。在一些實施例中，R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷可各自係氫；且R ²可係未經取代的C _1-4烷基（諸如甲基）、或可選地經取代的單環C _3-6環烷基（諸如未經取代或經取代的環丙基）。當R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷中之至少一者係非氫基團時，可形成立體中心。在一些實施例中，形成的立體中心可呈(R)-組態。在其他實施例中，形成的立體中心可呈(S)-組態。

R ⁸取代基可係胺，諸如具有通式–NR ^10AR ^10B之胺。在一些實施例中，R ^10A可係氫。在其他實施例中，R ^10A可係未經取代的C _1-6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基（直鏈及支鏈）、或己基（直鏈及支鏈）。在又其他實施例中，其中R ^10A可係可選地經一或二個鹵素取代的單環C _3-6環烷基。例如，R ^10A可係經1、或2個氟基取代的單環C _3-6環烷基。在一些實施例中，R ^10A可係未經取代的C _3-6環烷基。在其他實施例中，R ^10A可係可選地經取代的5至6員單環雜芳基。在又其他實施例中，R ^10A可係可選地經取代的4至6員單環雜環基。作為一實例，R ^10A可係可選地經取代的4至6員單環雜環基，其包括1至3個選自O（氧氣）、S（硫）及N（氮）之雜原子。在一些實施例中，R ^10A可係氮呾、氧呾、或硫呾，其中前述中任一者可係未經取代或經取代。可存在於經取代的4至6員單環雜環基上的基團之實例係氟基、氯基、甲基、乙基、及未經取代的C _1-4鹵烷基（諸如CF ₃、CHF ₂、及CH ₂F）。在其他實施例中，R ^10A可係可選地經取代的單環C _3-6環烷基(C _1-4烷基)。例示性單環C _3-6環烷基（C _1-4烷基）部分包括，但不限於環丙基–CH ₂–、環丁基–CH ₂–、環戊基–CH ₂–、環己基–CH ₂–、環丙基–CH ₂CH ₂–、環丁基–CH ₂CH ₂–、環戊基–CH ₂CH ₂–、及環己基–CH ₂CH ₂–。

R ^10B、R ^10B可係可選地經取代的C _2-8烯基、可選地經取代的C _2-8炔基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。在一些實施例中，R ^10B可係未經取代的C _2-8烯基。在其他實施例中，R ^10B可係經以下取代的C _2-8烯基：胺基、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、及/或未經取代的4至6員單環雜環基。在又其他實施例中，R ^10B可係未經取代的C _2-8炔基。在又再其他實施例中，R ^10B可係經以下取代的C _2-8炔基：胺基、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、及/或未經取代的4至6員單環雜環基。

各種基團可存在於經取代的C _2-8烯基及經取代的C _2-8炔基上。在一些實施例中，經取代的C _2-8烯基及/或經取代的C _2-8炔基可係經胺基、羥基、及/或未經取代的C _1-4烷氧基取代。未經取代的C _1-4烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、及三級丁氧基。在一些實施例中，經取代的C _2-8烯基及/或經取代的C _2-8炔基可係經未經取代的C _1-4鹵烷基取代，諸如–CF ₃、–CHF ₂、–CH ₂F、–CCl ₃、–CHCl ₂、及–CH ₂Cl。

當C _2-8烯基及/或C _2-8炔基係經未經取代的C _3-4單環環烷基，經氟取代的C _3-4單環環烷基，經羥基取代的C _3-4單環環烷基、及/或未經取代的4至6員單環雜環基去代時，該未經取代的C _3-4單環環烷基、該經氟取代的C _3-4單環環烷基、該經羥基取代的C _3-4單環環烷基、及/或該未經取代的4至6員單環雜環基可置換C _2-8烯基及/或C _2-8炔基之單個氫。在其他情況下，未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、及/或未經取代的4至6員單環雜環基可置換C _2-8烯基及/或C _2-8炔基之兩個氫，使得該未經取代的C _3-4單環環烷基、該經氟取代的C _3-4單環環烷基、該經羥基取代的C _3-4單環環烷基、及/或該未經取代的4至6員單環雜環基呈螺環接方式(spiro-fashion)連接至C _2-8烯基及/或C _2-8炔基。在一些實施例中，在C _2-8烯基及/或C _2-8炔基上取代的C _3-4單環環烷基可係環丙基。在其他實施例中，在C _2-8烯基及/或C _2-8炔基上取代的C _3-4單環環烷基可係環丁基。在一些實施例中，在C _2-8烯基及/或C _2-8炔基上取代的未經取代的4至6員單環雜環基可係氮呾、氧呾、或硫呾。

R ^10B係可選地經取代的C _2-8烯基或可選地經取代的C _2-8炔基之實例包括：

、

、

、

、

、

、

、

、

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、

、

、

、

、

、

、

、及

。

本文所提供，R ^10B可包括環狀部分、可選地經取代的芳基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。在一些實施例中，R ^10B可係可選地經取代的芳基，諸如可選地經取代的苯基、或可選地經取代的萘基。在又其他實施例中，R ^10B可係可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)，諸如可選地經取代的苄基。在又再其他實施例中，R ^10B可係可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)。在一些實施例中，R ^10B可係可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。對於R ^10B，可經由C _1-4烷基連接子附接的雜芳基及雜環基可係單環或雙環。可經由C _1-4烷基連接子附接的雜芳基之實例係包括1至5個選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之雜原子的5至6員單環雜芳基及包括1至5個選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之雜原子的9至10員雙環雜芳基。當R ^10B可係可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)時，在一些實施例中，R ^10B可係可選地經取代的單環5至6員雜環基或可選地經取代的雙環9至10員雜環基，其中雜環基可包括1或多個選自O（氧），S（硫）、及N（氮）之雜原子。R ^10B之雙環雜芳基及雙環雜環基可經稠合（其中環經由兩個相鄰環原子連接）或可係螺環（其中該環經由1個環原子連接）。

如本文所述，R ^10B之可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)之C _1-4烷基可係可選地經未經取代的C _1-3烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、及異丙基）、或未經取代的C _3-4單環環烷基（諸如環丙基、及環丁基）取代。另外，芳基(C _1-4烷基)之芳基、雜芳基(C _1-4烷基)之雜芳基、及雜環基(C _1-4烷基)之雜環基可係未經取代或經取代。例如，芳基(C _1-4烷基)之芳基、雜芳基(C _1-4烷基)之雜芳基、及雜環基(C _1-4烷基)之雜環基可經一或多個選自以下之部分（例如，1、2、或3個）取代：鹵素、未經取代的C _2-5烯基、經取代的C _2-5烯基、未經取代的C _2-5炔基、經取代的C _2-5炔基、未經取代的單環雜芳基（例如，含有1至3個選自O（氧）、S（硫）、及N（氮）之雜原子的5至6員單環雜芳基）、及經取代的單環雜芳基（例如，含有1至3個選自O（氧）、S（硫）、及N（氮）之雜原子的5至6員單環雜芳基）。

在一些實施例中，R ⁸可係–NR ^10AR ^10B，R ^10A可係氫；且R ^10B可係可選地經取代的C _2-8烯基、或可選地經取代的C _2-8炔基，諸如本文所述者。在一些實施例中，R ⁸可係–NR ^10AR ^10B；R ^10A可係可選地經一或二個鹵素取代的單環C _3-6環烷基、或可選地經取代的4至6員單環雜環基；且R ^10B可係未經取代的芳基(C _1-4烷基)、或經取代的芳基(C _1-4烷基)，諸如未經取代的芐基或經取代的芐基。在其他實施例中，R ⁸可係–NR ^10AR ^10B；R ^10A可係可選地經取代的5至6員單環雜芳基；且R ^10B可係未經取代的芳基(C _1-4烷基)、或經取代的芳基(C _1-4烷基)，諸如未經取代的苄基或經取代的苄基。在其他實施例中，R ⁸可係–NR ^10AR ^10B；R ^10A可係可選地經取代的單環C _3-6環烷基(C _1-4烷基)；且R _10B可係未經取代的芳基(C _1-4烷基)、或經取代的芳基(C _1-4烷基)。例如，R ^10A可係可選地經取代的環丙基-CH ₂-、可選地經取代的環丁基-CH ₂-、可選地經取代的環戊基-CH ₂-、或可選地經取代的環己基-CH ₂-；且R ^10B可係未經取代的苄基或經取代的苄基。在一些實施例中，R ⁸可係–NR ^10AR ^10B；R ^10A可係可選地經取代的單環C _3-6環烷基(C _1-4烷基)；且R _10B可係經取代的芳基。作為一個實例，R ^10A可係可選地經取代的環丙基-CH ₂-、可選地經取代的環丁基-CH ₂-、可選地經取代的環戊基-CH ₂-、或可選地經取代的環己基-CH ₂-；且R ^10B可係可選地經取代的苯基。

在一些實施例中，當R ^10A係可選地經取代的單環C _3-6環烷基(C _1-4烷基)時，則R ^10B不可係未經取代的C _2-8烯基。在一些實施例中，R ^10A不可係可選地經取代的單環C _3-6環烷基(C _1-4烷基)，諸如未經取代的環丙基-CH ₂-、或經取代的環丙基-CH ₂-。

在一些實施例中，R ⁸可係未經取代的C _2-12炔基。在其他實施例中，R ⁸可係經一或多個選自由以下之取代基（諸如1、2、或3個）取代的經取代的C _2-12炔基：胺基、–NH–C(=O)(未經取代的C _1-4烷基)、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、未經取代的4至6員單環雜環基、可選地經取代的芳基、及可選地經取代的5至6員單環雜芳基。在一些實施例中，R ⁸可係未經取代或經取代的苯基。在其他實施例中，R ⁸可係未經取代或經取代的5至6員單環雜芳基。例如，R ⁸可係包括1、2、或3個獨立地選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之雜原子的5至6員單環雜芳基。在其他實施例中，R ⁸可係未經取代的4至6員單環雜環基，諸如包括1、2、或3個獨立地選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之雜原子的未經取代的4至6員單環雜環基。在一些實施例中，當R ⁸係經取代的芳基或經取代的5至6員單環雜芳基時，則芳基及/或雜芳基可係經獨立地選自鹵素（諸如F、Cl、或Br）、及未經取代的C _1-3烷基（例如甲基、乙基、正丙基、及異丙基）之部分取代一或多次（1、2、3、或4次）。例示性R ⁸部分包括，但不限於

、

、

、

、

、

、

、

、或

。

如本文所提供，R ⁹可係可經取代的環狀部分。例如，在一些實施例中，R ⁹可係經取代的苯基。R ⁹亦可為雜芳基（單環或稠合雙環雜芳基）。雜芳基可具有一或多個雜原子存在，例如1、2、或3個雜原子。例示性雜原子包括但不限於N（氮)、O（氧）及S（硫）。雜芳基之大小可變化。在一些實施例中，R ⁹可係經取代的單環雜芳基。單環雜芳基可係5或6員雜芳基。在其他實施例中，R ⁹可係經取代的稠合雙環雜芳基。稠合雙環雜芳基之環原子數目可係9或10個，使得R ⁹可係經取代的稠合雙環9或10員雜芳基。R ⁹之合適的雜芳基之實例包括吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡

、嗒

、吲唑、苯并[d]咪唑、及咪唑并[4,5-b]吡啶。在一些實施例中，R ⁹可選自：

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、及

，其中前述中任一者可如本文所述係未經取代或經取代。

如本文所提供，R ⁹可係經取代的。可存在於R ⁹上的例示性（多個）取代基包括鹵素（諸如F、Cl、或Br）、未經取代的C _1-4烷基、經氰基取代的C _1-4烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _1-4烷氧基、經羥基取代的C _1-4烷氧基、可選地經取代的單環C _3-6環烷基（諸如環丙基、環丁醇、環戊基、及環己基）、可選地經取代的單環雜芳基、可選地經取代的單環雜環基、胺基、經單取代的胺、經二取代的胺、及–C(=O)NHR ¹¹。未經取代的C _1-4烷基及未經取代的C _1-4烷氧基的實例包括下列：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基、及三級丁氧基。例示性未經取代的C _1-4鹵烷基括–CHF ₂、–CH ₂F、–CF ₃,–CH ₂Cl、–CHCl ₂、–CCl ₃、–CH ₂CF ₃、–CH ₂CHF ₂、–CH ₂CCl ₃、及–CH ₂CHCl ₂。經氰基取代的C _1-4烷基之非限制性列表包括 –CH ₂CN、–CH ₂CH ₂CN、–CH ₂CH(CH ₃)CN、及–CH ₂C(CH ₃) ₂CN。經羥基取代的C _1-4烷氧基之實例包括–OCH ₂CH ₂OH、–OCH ₂CH(CH ₃)OH、及–OCH ₂C(CH ₃) ₂OH。

本文所述之R ⁹基團可經未經取代或經取代的單環雜芳基，諸如包括一或多個選自O（氧）、S（硫）及N（氮）之雜原子（諸如1、2、或3個）的5或6員單環雜芳基取代。本文描述可存在於R ⁹上的合適的單環雜芳基，且包括吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡

、嗒

及嗒

、1,2,3-三唑、及1,2,4-三唑。在一些實施例中，未經取代或經取代的雜環基（諸如5或6員雜環基）可在本文所述之R ⁹基團上取代。存在於可在本文所述的R ⁹基團上取代的未經取代或經取代的雜環基中的雜原子可變化，並且包括O（氧）、S（硫）及N（氮）。可存在於本文所述之R ⁹基團上的例示性未經取代或經取代的雜環基包括嗎啉、哌啶、哌

、吡咯啶、1,2,4-

二唑-5(2H)-酮、1,2,4-

二唑-5(4H)-酮、2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、氮呾、及氧呾。可在本文所述之R ⁹基團上取代的經取代的雜芳基及/或經取代的雜環基可經一或多個諸如本文針對「可選地經取代的」所述者之部分（例如1、2、或3個）取代。在一些實施例中，可在本文所述之R ⁹基團上取代的經取代的雜芳基及/或經取代的雜環基可經鹵素、胺基、未經取代的C _1-4烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基（例如，CF ₃、CHF ₂、CH ₂F）、及/或未經取代的C _1-4烷氧基取代。合適的鹵素、未經取代的C _1--4烷基、未經取代的C _1--4鹵烷基及/或未經取代的C _1--4烷氧基在本文中描述，諸如在此段落中所述的彼等。

如本文所提供，胺基、經單取代的胺、經二取代的胺、及/或–C(=O)NHR ¹¹可在本文所述之R ⁹基團上取代。經單取代的胺可具有通式–NH(未經取代的C _1-4烷基)，並且經二取代的胺可具有通式–N(未經取代的C _1-4烷基) ₂。在一些實施例中，本文所述之R ⁹基團可經–C(=O)NHR ¹¹取代，其中R ¹¹可係氫、未經取代的C _1-6烷基（諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基（直鏈或支鏈）、及己基（直鏈或支鏈）、可選地經取代的C _2-6烯基（例如，乙烯基、及丙烯基）、可選地經取代的C _1-6炔基（諸如乙炔基、及丙炔基）、或可選地經取代的單環C _3-6環烷基。R ¹¹之可選地經取代的單環C _3-6環烷基可係未經取代的單環C _3-6環烷基、經鹵素取代的單環C _3-6環烷基、或經未經取代的C _1-4烷基取代的單環C _3-6環烷基。

在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可係其中n可係0或1；Z ¹可係–C(=O)–或–NH–C(=O)–；R ¹可係選自可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)；R ²及R ³可係獨立地選自氫、可選地經取代的C _1-4烷基、可選地經取代的C _2-4烯基、可選地經取代的C _2-4炔基、未經取代的C _1-4鹵烷基、可選地經取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)；R ⁴及R ⁵可係獨立地選自氫、未經取代的C _1-4烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)；R ⁶及R ⁷可係獨立地選自氫、未經取代的C _1-4烷基、及未經取代的C _1-4鹵烷基；R ⁸可係–NR ^10AR ^10B；R ⁹可係經取代的苯基、經取代的單環雜芳基、或經取代的稠合雙環雜芳基，其中經取代的苯基、經取代的單環雜芳基、或經取代的稠合雙環雜芳基可經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、未經取代的C _1-4烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _1-4烷氧基、可選地經取代的單環雜芳基、可選地經取代的單環雜環基、胺基、經單取代的胺、經二取代的胺、及–C(=O)NHR ¹¹；R ^10A可係氫、未經取代的C _1-6烷基、可選地經一或二個鹵素取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的5至6員單環雜芳基、可選地經取代的4至6員單環雜環基、或可選地經取代的單環C _3-6環烷基(C _1-4烷基)；R ^10B可係選自可選地經取代的C _2-6烯基、可選地經取代的C _2-6炔基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)，其中C _2-6烯基及C _2-6炔基係可選地經羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、或未經取代的4至6員單環雜環基取代；及R ¹¹可係氫、未經取代的C _1-6烷基、可選地經取代的C _2-6烯基、可選地經取代的C _1-6炔基、或可選地經取代的單環C _3-6環烷基。

在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可係其中n可係0或1；Z ¹可係–C(=O)–或–NH–C(=O)–；R ¹可係選自可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)；R ²及R ³可係獨立地選自氫、可選地經取代的C _1-4烷基、可選地經取代的C _2-4烯基、可選地經取代的C _2-4炔基、未經取代的C _1-4鹵烷基、可選地經取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)；R ⁴及R ⁵可係獨立地選自氫、未經取代的C _1-4烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)；R ⁶及R ⁷可係獨立地選自氫、未經取代的C _1-4烷基、及未經取代的C _1-4鹵烷基；R ⁸可係–NR ^10AR ^10B、或可選地經取代的C _2-12炔基，其中C _2-12炔基係可選地經一或多個選自以下之取代基取代：胺基、–NH–C(=O)(未經取代的C _1-4烷基)、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、未經取代的4至6員單環雜環基、可選地經取代的芳基、及可選地經取代的5至6員單環雜芳基；R ⁹可係經取代的苯基、經取代的單環雜芳基、或經取代的稠合雙環雜芳基，其中經取代的苯基、經取代的單環雜芳基、或經取代的稠合雙環雜芳基可經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、未經取代的C _1-4烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C ^1-4烷氧基、可選地經取代的單環雜芳基、可選地經取代的單環雜環基、胺基、經單取代的胺、經二取代的胺、及–C(=O)NHR ¹¹；R ^10A可係氫、未經取代的C _1-6烷基、可選地經一或二個鹵素取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的5至6員單環雜芳基、可選地經取代的4至6員單環雜環基、或可選地經取代的單環C _3-6環烷基(C _1-4烷基)；R ^10B可係選自可選地經取代的C _2-8烯基、可選地經取代的C _2-8炔基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)，其中C _2-8烯基及C _2-8炔基係可選地經一或多個選自以下之取代基取代：胺基、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、及未經取代的4至6員單環雜環基；及R ¹¹可係氫、未經取代的C _1-6烷基、可選地經取代的C _2-6烯基、可選地經取代的C _1-6炔基、或可選地經取代的單環C _3-6環烷基。

在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可係其中n可係0或1；Z ¹可係–C(=O)–或–NH–C(=O)–；R ¹可係選自可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)；R ²及R ³可係獨立地選自氫、可選地經取代的C _1-4烷基、可選地經取代的C _2-4烯基、可選地經取代的C _2-4炔基、未經取代的C _1-4鹵烷基、可選地經取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)；R ⁴及R ⁵可係獨立地選自氫、未經取代的C _1-4烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)；R ⁶及R ⁷可係獨立地選自氫、未經取代的C _1-4烷基、及未經取代的C _1-4鹵烷基；R ⁸可係–NR ^10AR ^10B、或可選地經取代的C _2-12炔基，其中C _2-12炔基係可選地經一或多個選自以下之取代基取代：胺基、–NH–C(=O)(未經取代的C _1-4烷基)、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、未經取代的4至6員單環雜環基、可選地經取代的芳基、及可選地經取代的5至6員單環雜芳基；R ⁹可係經取代的苯基、經取代的單環雜芳基、或經取代的稠合雙環雜芳基，其中經取代的苯基、經取代的單環雜芳基、或經取代的稠合雙環雜芳基可經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、未經取代的C _1-4烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _1-4烷氧基、經羥基取代的C _1-4烷氧基、可選地經取代的單環雜芳基、可選地經取代的單環雜環基、胺基、經單取代的胺、經二取代的胺、及–C(=O)NHR ¹¹；R ^10A可係氫、未經取代的C _1-6烷基、可選地經一或二個鹵素取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的5至6員單環雜芳基、可選地經取代的4至6員單環雜環基、或可選地經取代的單環C _3-6環烷基(C _1-4烷基)；R ^10B可係選自可選地經取代的C _2-8烯基、可選地經取代的C _2-8炔基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)，其中C _2-8烯基及C _2-8炔基係可選地經一或多個選自以下之取代基取代：胺基、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、或未經取代的4至6員單環雜環基；及R ¹¹可係氫、未經取代的C _1-6烷基、可選地經取代的C _2-6烯基、可選地經取代的C _1-6炔基、及可選地經取代的單環C _3-6環烷基。

在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽可係其中n可係1；Z ¹係–C(=O)–；R ¹可係

；R ²可係選自氫、未經取代的C _1-4烷基、未經取代的C _2-4烯基、未經取代的C _2-4炔基、及未經取代的C _1-4鹵烷基；R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷可各自係氫；R ⁸可係–NHR ^10B、或可選地經取代的C _2-12炔基、其中C _2-12炔基係可選地經一或多個（諸如1、2、或3個取代基）選自以下之取代基取代：胺基、–NH–C(=O)(未經取代的C _1-4烷基)、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、未經取代的4至6員單環雜環基、可選地經取代的芳基、及可選地經取代的5至6員單環雜芳基；R ⁹可係經取代的苯基、經取代的單環雜芳基、或經取代的稠合雙環雜芳基，其中經取代的苯基、經取代的單環雜芳基、或經取代的稠合雙環雜芳基可經一或多個選自以下之取代基（諸如1、2、或3個取代基）取代：鹵素、未經取代的C _1-4烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _1-4烷氧基、經羥基取代的C _1-4烷氧基、可選地經取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的單環雜芳基、可選地經取代的單環雜環基、胺基、經單取代的胺、經二取代的胺、及–C(=O)NHR ¹¹；R ^10B可係選自可選地經取代的C _2-8烯基、可選地經取代的C _2-8炔基，其中C _2-8烯基、及C _2-8炔基係可選地經一或多個選自以下之取代基（例如，1、2、或3個取代基）取代：胺基、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、及未經取代的4至6員單環雜環基；及R ¹¹可係氫、未經取代的C _1-6烷基、可選地經取代的C _2-6烯基、可選地經取代的C _1-6炔基、或可選地經取代的單環C _3-6環烷基。

；R ²可係未經取代的C _1-4烷基（諸如甲基）；R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷可各自係氫；R ⁸可係–NHR ^10B；R ⁹可係經取代的苯基，其中苯基係經–C(=O)NHR ¹¹取代；R ^10B可係未經取代的C _2-8烯基；及R ¹¹可係未經取代的C _1-6烷基（例如，甲基）。在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽可係其中n可係1；Z ¹係–C(=O)–；R ¹可係

；R ²可係未經取代的C _1-4烷基（諸如甲基）；R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷可各自係氫；R ⁸可係–NHR ^10B；R ⁹可係經取代的苯基，其中苯基係經–C(=O)NHR ¹¹取代；R ^10B可係未經取代的C _2-8炔基；及R ¹¹可係未經取代的C _1-6烷基（例如，甲基）。在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽可係其中n可係1；Z ¹係–C(=O)–；R ¹可係

；R ²可係未經取代的C _1-4烷基（諸如甲基）；R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷可各自係氫；R ⁸可係–NHR ^10B；R ⁹可係經取代的苯基，其中苯基係經可選地經取代的單環雜芳基取代；及R ^10B可係未經取代的C _2-8烯基或未經取代的C _2-8炔基。在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽可係其中n可係1；Z ¹係–C(=O)–；R ¹可係

；R ²可係未經取代的C _1-4烷基（諸如甲基）；R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷可各自係氫；可選地經取代的C _2-12炔基，其中C _2-12炔基係可選地經一或多個選自以下之取代基（諸如1、2、或3個取代基）取代：胺基、–NH–C(=O)(未經取代的C _1-4烷基)、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、未經取代的4至6員單環雜環基、可選地經取代的芳基、及選地經取代的5至6員單環雜芳基；R ⁹可係經取代的苯基，其中苯基係經–C(=O)NHR ¹¹取代；R ^10B可係未經取代的C _2-8炔基；及R ¹¹可係未經取代的C _1-6烷基（例如，甲基）。

式(I)之化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）之實例包括：

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、及

、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。

式(I)之化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）之額外實例包括：

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、及

、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。

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、及

、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。

式(I)之化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）之進一步實例包括：

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、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。

本文提供下列化合物

、或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，當n係1時，則Z ¹不可為–C(=O)–。在其他實施例中，當n係1時，則Z ¹不可係–NH–C(=O)–。在一些實施例中，R ⁸不可係–NR ^10AR ^10B，其中R ^10A係可選地經一或二個鹵素取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的5至6員單環雜芳基、或可選地經取代的4至6員單環雜環基；且R ^10B係未經取代的C _1-6烷基。在其他實施例中，R ⁸不可係NR ^10AR ^10B，其中R ^10A係氫、或未經取代的C _1-6烷基（包括未經取代的C _1-4烷基）及R ^10B係可選地經取代的芳基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。在又其他實施例中、R ⁸不可係–NR ^10AR ^10B，其中R ^10A係可選地經一或二個鹵素取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的4至6員單環雜環基、或未經取代的單環C _3-6環烷基(C _1-4烷基)；及R ^10B係未經取代的苯基、未經取代的–CH ₂–苯基、及可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)（諸如未經取代或經取代的單環雜芳基(C _1-4烷基)，其包括未經取代或經取代的單環雜芳基–CH ₂–）。在一些實施例中，R ⁹可經由經取代的雜環基（諸如5至6員單環雜環基）取代，其中雜環基可經一或多個獨立地選自以下之部分（諸如1、2、或3個）取代：鹵素、未經取代的C _1-4烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基、及未經取代的C _1-4烷氧基。在一些實施例中，當R ⁸係–NR ^10AR ^10B時，則R ^10B不係–CH ₂-(經甲氧基取代的苯基)。在一些實施例中，諸如當R ⁸係–NR ^10AR ^10B時，R ¹不可選自

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、吡咯、吡唑、吡啶、噻吩、苯并呋喃、苯并

唑、苯并噻唑、吲哚、吲唑、吲哚啉、吲

、苯并咪唑、2,3-二氫苯并呋喃、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、異喹啉、喹

啉、

唍、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡咯、噻吩并[2,3-c]吡啶、異吲哚啉-1-酮、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、及吡唑并[1,5-a]吡啶。在一些實施例中，當R ⁸係–NHR ^10B且R ^10B係可選地經取代的C _2-8烯基、或可選地經取代的C _2-8炔基時，R ¹不可係

，其中C _2-8烯基及C _2-8炔基係可選地經一或多個選自以下之取代基取代：胺基、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、及未經取代的4至6員單環雜環基。在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽不可係在WO 2020/182990中所揭示之化合物。在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽不可係

、

、及/或來自WO 2020/182990 (

)之化合物C302、包括前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽不可係在U.S. 2022/0119385 A1中所揭示之化合物。例如，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽不可係

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、

、

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、

、及

、包括前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。合成

式(I)之化合物、以及本文所述的彼等可以各種方式製備。本文顯示並描述用於製備式(I)之化合物之通用合成途徑，以及用於合成本文所述之化合物的起始材料之一些實例。本文所示及所述之途徑僅為示範，且並非意圖或經解讀為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。所屬技術領域中具有通常知識者將可辨識對揭示合成之改良並基於在本文中之揭露來設計替代途徑；所有該等改良及替代途徑係屬申請專利範圍之範圍內。方案1

式(I)之化合物可由式(II)中間物製備，其中PG代表胺基保護基（諸如Boc）。PG基團可使用所屬技術領域中已知之方法自式(II)化合物切開。例如，當PG代表Boc基團時，可使用酸性條件來切割PG，例如在HCl存在下於合適的溶劑（諸如1,4-二

烷）中或在三氟甲磺酸銅存在下。式(III)中間物與合適的劑之偶合可提供式(I)之化合物、以及其醫藥上可接受之鹽。作為一實例，式(I)之化合物、以及其醫藥上可接受之鹽（其中Z ¹代表–NH–C(=O)–且n = 1）可藉由使式(III)化合物與通式R ¹-NH-C(=O)-O-苯基之胺甲酸苯酯或與通式R ¹-N=C=O之異氰酸酯，在合適的鹼存在下於合適的溶劑中反應來獲得。合適的鹼之實例係三乙胺，且合適的溶劑之實例係乙腈。

式(I)其他化合物、以及其醫藥上可接受之鹽（其中Z ¹代表–C(=O)–且n = 1）可藉由使式(III)化合物與通式R ¹-C(=O)-Cl之醯氯在鹼存在下於合適的溶劑中反應來獲得。式(I)之額外化合物、及其醫藥上可接受之鹽（其中Z ¹代表–C(=O)–且n = 1）可藉由使式(III)化合物與通式R ¹-C(=O)-OH之羧酸在醯胺偶合劑（諸如HATU）存在下於合適的溶劑中反應來獲得。可使用所屬技術領域中已知之方法自式(III)化合物製備式(I)之其他化合物、以及其醫藥上可接受之鹽。方案2

式(I)之化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）亦可自式(IV)中間物製備，其中LG代表脫離基（諸如氫硫基、甲亞碸(methylsulfoxide)、或鹵基，特別是氯基或溴基）。式(I)之化合物（其中R ⁸代表–NR ^10AR ^10B）可自式(IV)化合物（其中LG代表甲亞碸）藉由在鹼（諸如二異丙基乙胺(DIPEA)或碳酸氫鈉）存在下於合適的溶劑（諸如1,4-二

烷或乙腈）中，可選地在催化劑（例如，DMAP）存在下使式HNR ^10AR ^10B之胺反應來製備。式(I)之化合物（其中R ⁸代表–NR ^10AR ^10B）可自式(IV)化合物（其中LG代表氯基）藉由在鹼（諸如三乙胺、碳酸氫鈉、或DIPEA）存在下於合適的溶劑（諸如乙腈、正丁醇、或二

烷）中，可選地在催化劑（諸如DMAP）存在下使式HNR ^10AR ^10B之胺反應來製備。方案3

式(I)之化合物、以及其醫藥上可接受之鹽（其中R ⁹代表經可選地經取代的雜芳基取代的苯基或雜芳基）可自式(Va)中間物及可選地經取代的溴雜芳基，使用鈀催化劑（諸如XPd(PPh ₃) ₄）在鹼（例如，Cs ₂CO ₃）存在下於（多種）合適的溶劑（諸如1,4-二

烷/H ₂O）中來製備。亦可在類似的反應中使用可選地經取代的碘雜芳基來置換可選地經取代的溴雜芳基。式(Va)之硼酸酯中間物可用式(Vb)之硼酸置換，使用類似的反應條件，以得到式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。方案4

式(I)之化合物（其中R ⁸代表–NR ^10AR ^10B）可自式(VI)中間物及通式HNR ^10AR ^10B之胺，在三級丁基過氧化氫(TBHP)存在下於合適的溶劑（諸如乙腈）中來製備。方案5

式(I)之化合物（包括其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁹代表經–C(=O)NHR ¹¹取代的苯基或R ⁹代表經–C(=O)NHR ¹¹取代的雜芳基）可自通式(VIIa)酸中間物及式NH ₂-R ¹¹之胺，使用肽偶合劑（諸如CDI）在鹼（例如，DBU）存在下於合適的溶劑（諸如乙腈或DMF）中來製備。式(I)之化合物、以及包括其醫藥上可接受之鹽（其中R ⁹代表經–C(=O)NHR ¹¹取代的苯基或R ⁹代表經–C(=O)NHR ¹¹取代的雜芳基）可自式(VIIb)酯中間物及通式NH ₂-R ¹¹之胺在合適的溶劑（諸如乙腈）存在下來製備。方案6

式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽（其中R ⁹代表經由經單取代的胺取代的苯基或雜芳基）可自式(VIII)中間物及經單取代的胺，使用催化劑（例如，XantPhos Pd G3）在鹼（諸如Cs ₂CO ₃）存在下於合適的溶劑（諸如1,4-二

烷）中來製備。式(I)之化合物（其中R ⁹代表經由經二取代的胺取代的苯基或雜芳基）可自式(VIII)中間物及經二取代的胺，使用催化劑（諸如XantPhos Pd G3）在鹼（諸如Cs ₂CO ₃）存在下於合適的溶劑（例如，1,4-二

烷）中來製備。式(I)之化合物，包括其醫藥上可接受之鹽，（其中R ⁹代表經由經二取代的胺取代的苯基或雜芳基）可自式(VIII)中間物及經二取代的胺，使用催化劑（諸如碘化銅(I) (CuI)及配體諸如4,7-二甲氧基-1,10-啡啉）在鹼（諸如K ₃PO ₄）存在下於合適的溶劑（例如，乙醇）中來製備。式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽（其中R ⁹代表經可選地經取代的單環雜芳基取代的苯基或雜芳基）可自式(VIII)中間物及硼酸或硼酸酯（例如，可選地經取代的單環4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基雜芳基）使用催化劑（諸如Pd(PPh ₃) ₄）在鹼（諸如Cs ₂CO ₃）存在下於合適的溶劑（諸如1,4-二

烷/H ₂O）中來製備。方案7

式(II)中間物（其中R ⁸代表–NR ^10AR ^10B）可自式(XI)化合物使用碘甲烷或溴甲烷，在鹼（諸如DBU）存在下於合適的溶劑（例如DMF）中來製備，以得到式(XII)中間物。將式(XII)中間物氧化成式(XIII)亞碸中間物可藉由用氧化劑（諸如m-CPBA）在MgSO ₄及NaOAc存在下於合適的溶劑（諸如二氯甲烷）中處理來達成。將式(XIII)中間物用通式HNR ^10AR ^10B之胺在鹼（諸如DIPEA）存在下在催化劑（例如，DMAP）存在下於合適的溶劑（諸如1,4-二

烷）中處理可得到式(II)中間物（其中R ⁸代表–NR ^10AR ^10B）。方案8

式(IV)中間物（其中脫離基LG代表甲亞碸）可自式(VI)中間物使用碘甲烷或溴甲烷，在鹼（例如，DBU）存在下於合適的溶劑（諸如DMF）中來製備，以得到式(XIV)中間物。將式(XIV)中間物氧化成式(IV)亞碸中間物可使用氧化劑（諸如m-CPBA）在MgSO ₄及NaOAc存在下於合適的溶劑（諸如二氯甲烷）中來達成。方案9

式(IV)中間物（其中脫離基LG代表氯基）可自式(VI)中間物使用硫光氣於合適的溶劑（諸如1,4-二

烷）中來製備。方案10

式(VI)中間物可自式(XV)中間物在強鹼（諸如NaH）存在下於合適的溶劑（例如，THF、或2-甲基THF）中，接著隨後添加通式R ⁹-NCS之異硫氰酸酯，以得到式(XVI)中間物來製備。式(XVI)中間物之Boc基團可在酸（諸如HCl、或TFA）存在下於合適的溶劑（例如，1,4-二

烷）中獲得，以提供式(XVII)中間物。式(VI)之中間物可根據所屬技術領域中具有通常知識者已知的數條件自式(XVII)之中間物製備。例如，式(XVII)化合物（其中Z ¹代表–NH–C(=O)–且n = 1）可藉由使式(XVII)化合物與通式R ¹-NH-C(=O)-O-苯基之胺甲酸苯酯或與通式R ¹-N=C=O之異氰酸酯在合適的鹼存在下於合適的溶劑中反應來獲得。合適的鹼之實例係三乙胺，而合適的溶劑之實例係乙腈、或二氯甲烷。

式(VI)之其他化合物（其中Z ¹代表–C(=O)–且n =1）可藉由使式(XVII)化合物與通式R ¹-C(=O)-Cl之醯氯在鹼存在下於合適的溶劑（包括本文所描述及/或所屬技術領域中具有通常知識者已知之鹼及溶劑者）中反應來獲得。式(VI)化合物（其中Z ¹代表–C(=O)–且n = 1）可藉由使式(XVII)化合物與通式R ¹-C(=O)-OH之羧酸在醯胺偶合劑（諸如HATU）存在下於合適的溶劑中反應來獲得。式(VI)之額外化合物可使用所屬技術領域中已知之方法自式(XVII)化合物製備。方案11

式(VI)中間物可自式(XVIII)中間物按照所屬技術領域中已知之其他條件（類似於用於將式(XVII)中間物轉化成式(VI)中間物之條件）來製備。例如，式(XIX)中間物（其中Z ¹代表–C(=O)–且n = 1）可藉由使式(XVIII)化合物與通式R ¹-C(=O)-Cl之醯氯在鹼存在下於合適的溶劑中反應來獲得。式(XIX)之額外化合物（其中Z ¹代表–C(=O)–且n = 1）可藉由使式(XVIII)化合物與通式R ¹-C(=O)-OH之羧酸在醯胺偶合劑（諸如HATU）存在下於合適的溶劑中反應來獲得。合適的溶劑係所屬技術領域中具有通常知識者已知及/或本文所述。

式(XX)中間物可自式(XI)中間物在乙酸銨存在下，於合適的溶劑（諸如乙醇）中來製備。式(VI)中間物可自式(XX)中間物在強鹼（例如，NaH）存在下於合適的溶劑（例如，THF、或2-甲基THF）中，接著添加通式R ⁹-NCS之異硫氰酸酯來製備。式(XX)中間物可用硫光氣/NMM於合適的溶劑（諸如二氯甲烷）中處理，以得到中間物異硫氰酸酯，其可藉由使用通式NH ₂-R ⁹之胺，在鹼（諸如三乙胺）存在下於合適的溶劑（諸如乙腈）中轉化成式(VI)中間物。方案12

式(II)中間物（其中R ⁸代表–NR ^10AR ^10B且保護基PG代表Boc）可自式(XXI)中間物使用式(XXII)胍衍生物，在鹼（諸如DBU）存在下於合適的溶劑（諸如乙腈）中來製備，以得到式(XXIII)中間物。式(XXIII)中間物可使用所屬技術領域中已知之方法轉化成式(II)中間物。作為一實例，式(XXIII)中間物可與通式R ⁹-B(OH) ₂之芳基或雜芳基硼酸，在TMEDA及Cu(OAc) ₂存在下反應，以得到式(II)中間物，其中R ⁹代表經取代的苯基、經取代的單環雜芳基、或經取代的稠合雙環雜芳基。方案13

式(XI)中間物可使用所屬技術領域中已知之方法（例如藉由用硫光氣及NMM於合適的溶劑（諸如二氯甲烷）中處理式(XV)中間物）自式(XV)中間物獲得。將式(XXIV)中間物與通式R ⁹-NH ₂之胺進行處理，得到式(XI)中間物（其中PG代表Boc基團）。方案14

式(III)之中間物（其中R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷各自代表氫，且其中R ⁸代表–NR ^10AR ^10B）可自式(I1)之氯- N-Boc-胺基吡啶羧酸中間物使用鹼（諸如三乙胺）在2-氯-N-甲基吡啶碘化物存在下於合適的溶劑（例如，乙腈）中製備，以得到式(I2)之中間物。式(I2)中間物可使用通式R ⁹-NH ₂之胺，於合適的溶劑（例如，乙酸）中轉化成式(XXV)中間物。將式(XXV)中間物與硫代羰基二咪唑(thiocarbonyldiimidazole)於DMF中反應可得到式(XXVI)硫代中間物，其可使用硫光氣於合適的溶劑（諸如1,4-二

烷）中轉化成式(XXVII)中間物。將式(XXVII)中間物與通式NR ^10AR ^10B之胺進行處理，可得到式(XXVIII)中間物。式(XXVIII)中間物可與有機金屬衍生物（諸如通式R ²-Sn(n-Bu) ₃之錫衍生物）反應。式(XXVIII)中間物可藉由使用H ₂在催化劑（諸如Pt/C）存在下於溶劑混合物（例如，乙酸/THF/乙醇）中之氫化作用轉化成式(III)中間物，其中R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷可各自係氫，且其中R ⁸代表–NR ^10AR ^10B。在其中R ²可係不飽和基團（諸如烯烴）之情況下，R ²可藉由氫化作用轉化成另一種R ²基團，諸如烷基。方案15

式(Va)中間物（其中R ⁸代表–NR ^10AR ^10B）可自式(XXIX)中間物製備，其中LG代表脫離基（諸如氫硫基、甲亞碸、或鹵基，特別是氯基或溴基）。式(XXIX)中間物可與通式HNR ^10AR ^10B之胺基在鹼（例如，三乙胺）存在下於合適的溶劑（例如乙腈）中反應，以得到式(XXX)中間物。將式(XXX)溴中間物轉化成式(Va)硼酸酯中間物可使用雙(頻哪醇根基)二硼在催化劑（諸如Pd(dppf)Cl ₂）存在下在鹼（諸如KOAc）存在下於合適的溶劑（例如，1,4-二

烷）中來達成。方案16

式(Vb)中間物可自式(XXX)中間物使用雙(頻哪醇根基)二硼，在鹼（諸如乙酸鉀及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物）存在下於合適的溶劑（諸如1,4-二

烷）中來製備，以獲得式(Vb)中間物。方案17

方案17中提供針對式(XXI)化合物之掌性合成之替代方法。掌性，經boc保護之式(XXX)胺醇之氧化（例如，經由斯文氧化(Swern oxidation)），產生式(XXXI)之醛。隨後例如經由費替反應(Wittig reaction)形成不飽和酯（式(XXXII)化合物），然後將所得雙鍵還原（例如，Pd/C），可得到式(XXXIII)化合物。將boc基團去保護並用2-溴乙酸乙酯烷基化，可提供式(XXXV)化合物。將式(XXXV)化合物進行Boc保護，隨後為狄克曼縮合(Dieckmann condensation)，可提供式(XXI)化合物。醫藥組成物

本文所述之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可包括有效量的本文所述之化合物（例如，如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）及醫藥上可接受之載劑、賦形劑、或其組合。本文所述之醫藥組成物適用於人類及/或獸醫應用。

如本文中所使用，「載劑(carrier)」係指促進化合物併入細胞或組織中之化合物。例如（但不限於），二甲基亞碸(DMSO)係經常利用的載劑，其促進許多有機化合物被攝入對象的細胞或組織中。

如本文中所使用，「稀釋劑(diluent)」係指醫藥組成物中缺乏藥理學活性但可能為醫藥上必需或所欲之成分。例如，稀釋劑可用於增加質量過小而無法用於製造及/或投予之有效藥物的體積。其亦可為用於溶解將藉由注射、攝取或吸入投予之藥物的液體。所屬技術領域中常見的稀釋劑形式係緩衝水溶液，諸如但不限於模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝鹽水。

如本文中所使用，「賦形劑(excipient)」係指惰性物質，其經添加至醫藥組成物中以向該組成物提供（但不限於）體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等。「稀釋劑(diluent)」係一種類型的賦形劑。

適當配方取決於選擇的投予途徑。用於本文所述之化合物的配方及投予之技術係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。本領域中存在多種投予化合物的技術，包括但不限於口服、直腸、外用、氣溶膠、注射及非經腸遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。醫藥組成物通常將針對特定意圖投予途徑設計。

亦可以外用而非全身方式投予化合物，例如經由將通常呈貯劑或持續釋放配方之化合物直接注射至感染區域中。另外，可以標靶藥物遞送系統（例如塗佈組織特異性抗體之脂質體）投予化合物。脂質體可靶向器官且由器官選擇性吸收。

在本文中揭示之醫藥組成物可以本身已知之方式製造，例如藉由習知之混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研調、乳化、囊封、包封、或製錠製程。如本文所述，醫藥組成物中使用之化合物可以具有醫藥上相容的相對離子之鹽提供。使用方法

本文所述之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括向經識別為患有HBV及/或HDV感染之對象投予有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療HBV及/或HDV感染之藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療HBV及/或HDV感染之用途。

本文所揭示之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括使感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療HBV及/或HDV感染之藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療HBV及/或HDV感染之用途。

本文中揭示之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV複製之方法，其可包括使感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於抑制HBV及/或HDV複製的藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之仍其他實施例係關於如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於抑制HBV及/或HDV複製的用途。

在一些實施例中，HBV感染可為急性HBV感染。在一些實施例中，HBV感染可為慢性HBV感染。

本文所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而發展出的肝硬化之方法，該方法可包括向患有肝硬化的對象投予有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及/或使患有肝硬化的對象中感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於以有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽治療肝硬化的藥劑中使用該化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療肝硬化的用途。

本文所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而發展出的肝癌（諸如肝細胞癌）之方法，該方法可包括向患有肝癌的對象投予有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及/或使患有肝癌的對象中感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療肝癌（諸如肝細胞癌）的藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療肝癌（諸如肝細胞癌）的用途。

本文所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而發展出的肝衰竭之方法，該方法可包括向患有肝衰竭的對象投予有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及/或使患有肝衰竭的對象中感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療肝衰竭的藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療肝衰竭的用途。

各種用於判定用於治療HBV及/或HDV感染的方法的有效性的指標亦係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。合適的指標之實例包括，但不限於由HBV DNA（或負荷）（例如，在血清中降低＜10 ⁵個複本/mL）、HBV表面抗原(HBsAg)、及HBV e-抗原(HBeAg)降低所指示之病毒負荷降低；血漿病毒負荷降低；病毒複製降低；至血清轉化（患者血清中偵測不到病毒）之時間降低；對治療具有持續性病毒反應之比率增加；肝功能改善；及/或臨床結果中發病率或死亡率降低。

如本文中所使用，用語「治療(treat, treating, treatment, therapeutic)」及「療法(therapy)」不必然意指完全治癒或消除疾病或病況。可將疾病或病況之任何非所欲的徵象或症狀有任何程度的任何減輕視為治療及/或療法。另外，治療可包括可使對象對福祉或外觀的整體感覺惡化之行動。

如本文中所使用，「對象(subject)」係指作為治療、觀察、或實驗之目標的動物。「動物(animal)」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，例如魚、甲殼類動物、爬蟲類及特別是哺乳動物。「哺乳動物(mammal)」包括但不限於小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、犬、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、及猿，且特別是人類。在一些實施例中，對象係人類。

用語「有效量(effective amount)」係用於指示引發指示生物或藥物反應之活性化合物或醫藥製劑的量。例如，化合物之有效量可係減輕或改善疾病之症狀或延長所治療對象之存活所需的量。該反應可發生在組織、系統、動物或人類中，並且包括減輕正在治療的疾病的徵候或症狀。鑒於在本文中提供之揭露，有效量之判定完全在所屬技術領域中具有通常知識者之能力範圍以內。作為劑量所需的本文中揭示之化合物的有效量將取決於投予途徑、受治的動物（包括人類）之類型、及所考慮的特定動物之身體特徵。可調整劑量以達到所預的效果，但是取決於諸如體重、飲食、併用藥物、及所屬醫學領域中具有通常知識者將認識到的其他因素之因素。

在一些實施例中，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽之有效量係有效達成持續的病毒反應，例如在治療完成後達到持續病毒反應12個月的量。

經臨床診斷有HBV及/或HDV感染的對象包括「未經治療的(naïve)」對象（例如，在先前未治療HBV及/或HDV的對象）及已經先前治療HBV及/或HDV失敗的對象（「治療失敗」對象）。治療失敗對象包括「無反應者(non-responder)」（未達成ALT（丙胺酸胺基轉移酶）位凖的充分降低的對象，例如未能達成在開始抗HBV及/或抗HDV療法的6個月內自基線降低大於1 log10的對象）及「復發者(relapser)」（先前治療過HBV及/或HDV的對象，其ALT位凖已增加，例如ALT＞正常上限的兩倍，並且藉由雜交分析可偵測到血清HBV DNA）。對象之進一步實例包括具有HBV及/或HDV感染的無症狀對象。

在一些實施例中，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供至患有HBV及/或HDV的治療失敗對象。在一些實施例中，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供至患有HBV及/或HDV的無反應對象。在一些實施例中，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供至患有HBV及/或HDV的復發對象。在一些實施例中，該對象可具有HBeAg陽性慢性B型肝炎。在一些實施例中，該對象可具有HBeAg陰性慢性B型肝炎。在一些實施例中，該對象可具有肝硬化。在一些實施例中，該對象可為無症狀的，例如，該對象可感染有HBV及/或HDV，但不展現出任何病毒感染症狀。在一些實施例中，對象可以是免疫功能不全的。在一些實施例中，對象可以正在經歷化療。

已用於治療HBV及/或HDV的藥劑之實例包括免疫調節劑、及核苷/核苷酸。免疫調節劑之實例包括干擾素（諸如IFN-α及聚乙二醇化干擾素，其包括PEG-IFN-α-2a）；而核苷/核苷酸之實例包括拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、克拉夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、及替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)。然而，與干擾素治療相關聯的缺點中的一些缺點係不良副作用、需要皮下投予、及高成本。前述中之任一者的式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽的潛在優點可為較少的不良副作用、不良副作用的發作延遲及/或不良副作用的嚴重性降低。使用核苷/核苷酸治療的缺點可為抗性，包括交叉抗性的發展。

抗性可係治療失敗的原因。如本文中所使用之用語「抗性(resistance)」係指病毒株對抗病毒劑展現延遲、減輕及/或無反應。在一些實施例中，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供給感染抗一或多種抗HBV及/或抗HDV劑的HBV及/或HDV病毒株的對象。可發展出抗性的抗病毒藥劑之實例包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、克拉夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、及替諾福韋酯。在一些實施例中，當對象用如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽治療時，與對其他HBV及/或HDV抗病毒劑（諸如所述的彼等）有抗性的HBV及/或HDV病毒株的發展相比，抗性HBV及/或HDV病毒株的發展被延遲。組合療法

在一些實施例中，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外劑組合用於治療及/或抑制HBV及/或HDV複製。額外劑包括但不限於干擾素、核苷/核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸（諸如反義寡核苷酸及siRNA）、核酸聚合物（NAP，諸如降低HBsAg位凖的核酸聚合物，包括STOPS™化合物）、進入抑制劑、及/或小分子免疫調節劑。額外劑之實例包括重組干擾素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、克拉夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、及替諾福韋酯。NAP之實例包括，但不限於REP 2139及REP 2165。可與本文所提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽組合使用的例示性siRNA包括於WO 22021/178885中所述者，出於描述其中所提供之siRNA化合物（諸如選自SEQ ID NO. 1至618）之目的，將其特此以引用方式併入。

在一些實施例中，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外劑一起在單一醫藥組成物中投予。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外劑作為二或更多種分開之醫藥組成物來投予。此外，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種額外劑之投予次序可變化。實例

額外實施例在下列實例中進一步詳細揭示，其並非以任何方式意圖限制申請專利範圍之範圍。縮寫表

縮寫	含義
h	小時
*	單一非鏡像異構物，絕對立體化學未知
rt	室溫
EA	乙酸乙酯
CyH	環己烷
PE	石油醚
DIPEA	二異丙基乙胺
SFC	超臨界流體層析法

實例1 化合物1

在-65℃下向草醯氯(181 g, 1.43 mol)於CH ₂Cl ₂(1.5L)中之溶液中添加於CH ₂Cl ₂(500 mL)中之DMSO (111 mL)。在攪拌1 h之後，滴加於CH ₂Cl ₂(500 mL)中之( R)-(1-羥基丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(250 g, 1.43 mol)。攪拌2 h之後，滴加Et ₃N (144 g, 1.43 mol, 198 mL)。將混合物逐漸升溫至25℃，然後在25℃下攪拌4 h。將反應藉由添加NH ₄Cl (sat., aq., 2.5 L)淬熄，然後用CH ₂Cl ₂(2 x 2.5 L)萃取。將合併之有機層以Na ₂SO ₄乾燥，藉由過濾移除固體並將濾液在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之粗產物( R)-(1-側氧基丙-2-基)胺甲酸三級丁酯（450 g，2.60 mol，91%產率），其無需進一步純化即用於下一步驟中。

向( R)-(1-側氧基丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(225 g, 1.30 mol)於CH ₂Cl ₂(2.25 L)中之溶液中添加(乙氧甲醯基亞甲基)三苯基磷烷(429 g, 1.23 mol)。將混合物於25℃下攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析法(PE:EA = 15:1 to 5:1)純化，以得到呈無色油狀物之( R)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)戊-2-烯酸乙酯（500 g，2.06 mol，79.1%產率）。 ¹HNMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.86 (dd, J= 15.76, 4.88 Hz, 1 H) 5.89 (dd, J= 15.70, 1.56 Hz, 1 H) 4.58 (br s, 1 H) 4.39 (br s, 1 H) 4.18 (q, J= 7.13 Hz, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.24-1.29 (m, 6 H)。

在N ₂下向( R)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)戊-2-烯酸乙酯(125 g, 513 mmol)於CH ₃OH (1.25 L)中之溶液中添加10%Pd/C (6.00 g)及Pd(OH) ₂(6.06 g)。將懸浮液在真空下除氣並以H ₂(1.04 g, 514 mmol)吹掃數次。將混合物在H ₂(50 psi)下於50℃下攪拌12 h。在N ₂下藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈無色油狀物之( R)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸乙酯（480 g，1.96 mol，95%產率）。 ¹HNMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.29-4.45 (m, 1 H) 4.13 (q, J= 7.13 Hz, 2 H) 3.57-3.75 (m, 1 H) 2.35 (t, J= 7.69 Hz, 2 H) 1.66-1.84 (m, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 1.25 (t, J= 7.13 Hz, 3 H) 1.14 (d, J= 6.50 Hz, 3 H)。

對於( R)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸乙酯(480 g, 1.96 mol)於HCl/EA (4M, 2.5L)中之溶液。將該混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之( R)-4-胺基戊酸乙酯HCl（450 g，粗製），其無需純化即直接用於下一步驟中。

在25℃下向( R)-4-胺基戊酸乙酯HCl (225 g, 1.24 mol)於THF (4L)及H ₂O (1L)中之混合物中添加K ₂CO ₃(427 g, 3.10 mol)。在添加之後，將黃色溶液在25℃下攪拌30 min。在25℃下經30 min滴加2-溴乙酸乙酯之溶液(206 g, 1.24 mol, 137 mL)。將黃色溶液在25℃下攪拌11 h。獲得呈無色油狀物之粗產物( R)-4-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)戊酸乙酯（400 g，1.73 mol，70%產率），其無需處理或純化即用於下一步驟中。

將(Boc) ₂O之溶液(189 g, 865 mmol, 199 mL)經30 min滴加至( R)-4-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)戊酸乙酯(200 g, 865 mmol)中。將黃色溶液在25℃下攪拌6 h，然後泵送至過濾器上。將濾餅用EA (1L)洗滌，並收集濾液。向濾液中添加H ₂O (3 L)。將混合物用EA (2 x 5L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 L)洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之粗產物，( R)-4-((三級丁氧基羰基)(2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)戊酸乙酯（400 g，1.21 mol，70%產率），其無需純化即用於下一步驟中。 ¹HNMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.06-4.22 (m, 4 H) 3.54-3.93 (m, 2 H) 2.26-2.55 (m, 2 H) 1.71 (qd, J= 7.48, 3.69 Hz, 2 H) 1.45-1.55 (m, 6 H) 1.42 (s, 4 H) 1.22-1.35 (m, 6 H)。

在N ₂下於0℃向( R)-4-((三級丁氧基羰基)(2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)戊酸乙酯(200 g, 603 mmol)於THF(2 L)中之混合物中添加 t-BuOK (135 g, 1.21 mol)。將黃色混合物於25℃在N ₂下攪拌12 h。在低於10℃下將反應藉由添加aq.檸檬酸（250 g於3L的H ₂O中）淬熄。將混合物用EA (3 x 2.5 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2L x 1)洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE：EA=15：1至10：1）純化，以得到呈黃色油狀物之4-乙基5-側氧基-2-( R)-甲基-3,6-二氫吡啶-1,4(2 H)-二羧酸1-(三級丁酯)（210 g，736 mmol，61%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 12.06 (s, 1 H) 4.54 (br s, 1 H) 4.33 (br d, J= 19.39 Hz, 1 H) 4.23 (dtt, J= 10.62, 7.07, 7.07, 3.63, 3.63 Hz, 2 H) 3.64 (br d, J= 19.26 Hz, 1 H) 2.45-2.55 (m, 1 H) 2.18 (d, J= 15.63 Hz, 1 H) 1.47 (s, 9 H) 1.31 (t, J= 7.13 Hz, 3 H) 1.11 (d, J= 6.88 Hz, 3 H)。

在25℃下向4-乙基5-側氧基-2-( R)-甲基-3,6-二氫吡啶-1,4(2 H)-二羧酸1-(三級丁酯) (210 g, 736 mmol)於EA (1 L)中之溶液中滴加HCl：EA (4 M, 2 L)之溶液。將混合物在25℃下攪拌3 h，然後在減壓下濃縮。在25℃下將粗產物用EA (500 mL)研磨30 min，以得到呈白色固體之( R)-5-羥基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯HCl（140 g，631 mmol，86%產率，100%純度）。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄ ) δ 4.29 (q, J= 6.96 Hz, 2 H) 3.92-4.01 (m, 1 H) 3.77-3.87 (m, 1 H) 3.42-3.54 (m, 1 H) 2.66-2.76 (m, 1 H) 2.23-2.39 (m, 1 H) 1.43 (d, J= 6.50 Hz, 3 H) 1.32 (t, J= 7.07 Hz, 3 H)。

將( R)-5-羥基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯HCl (115 g, 519 mmol)，於DMF(1 L)中之溶液冷卻至0℃。添加DIPEA (268 g, 2.08 mol, 361 mL)、及T ₃P（495 g，778 mmol，463 mL，50.0%純度）。將混合物在25℃下攪拌12 h。在25℃下將反應藉由添加水2 L淬熄。將混合物用EA (1.5 L)稀釋並用EA (3 x 1 L)萃取。將合併之有機層用鹽水500 mL洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（0%至10%之EA:PE梯度）純化，以得到呈黃色油狀物之( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-羥基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯（130 g，259 mmol，50%產率，87%純度）。 ¹H NMR (CDCl ₃400 MHz), δ 12.10 (br s, 1 H) 7.80 (d, J= 8.13 Hz, 1 H) 7.74 (d, J= 1.88 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J= 8.13, 1.88 Hz, 1 H) 4.64-5.30 (m, 1 H) 4.19-4.34 (m, 2 H) 4.08-4.17 (m, 1 H) 3.81 (br dd, J= 12.13, 2.75 Hz, 1 H) 2.58 (br d, J= 14.76 Hz, 1 H) 2.24 (br d, J= 16.01 Hz, 1 H) 1.32 (t, J= 7.13 Hz, 3 H) 1.25 (br t, J= 3.13 Hz, 3 H)。

向( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-羥基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(90.0 g, 206 mmol)於乙醇(900 mL)中之溶液中添加NH ₄OAc (79.5 g, 1.03 mol)。將混合物在60℃下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，用水(200 mL)稀釋並用EA (3 x 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（0%至50%之EA:PE梯度）純化，以得到呈黃色固體物之( R)-5-胺基-5-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯（55.0 g，125 mmol，61%產率，99%純度）。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz) δ 7.98 (d, J= 8.13 Hz, 1 H) 7.84 (d, J= 1.75 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J= 8.19, 1.56 Hz, 1 H) 6.74-7.47 (m, 2 H) 4.63-4.91 (m, 1 H) 4.00-4.08 (m, 2 H) 3.80-3.95 (m, 1 H) 3.59-3.75 (m, 1 H) 2.45 (br d, J= 5.75 Hz, 1 H) 2.14 (br d, J= 1.25 Hz, 1 H) 1.06-1.20 (m, 6 H)。

在0℃下向( R)-5-胺基-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(100 g, 230 mmol)及NMM (102 g, 1.01 mol, 111 mL)於CH ₂Cl ₂(1 L)中之溶液中添加SCCl ₂(55.5 g, 483 mmol, 37.0 mL)。將混合物於0℃下攪拌1 h。在0℃下將反應藉由添加冰水(100 mL)淬熄。將混合物用CH ₂Cl ₂(150 mL)稀釋並用CH ₂Cl ₂(3 x 500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(500 mL)洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液之溶劑在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（0%至20%之EA:PE梯度）純化，以得到呈黃色油狀物之( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯（100 g，163 mmol，71%產率，78%純度）。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.74 (d, J= 8.13 Hz, 1 H) 7.66 (d, J= 1.75 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J= 8.13, 2.00 Hz, 1 H) 4.55-5.18 (m, 1 H) 4.14-4.26 (m, 3 H) 3.67-3.85 (m, 2 H) 2.51-2.70 (m, 1 H) 2.31-2.47 (m, 1 H) 1.29 (t, J= 7.13 Hz, 3 H) 1.18 (dd, J= 7.00, 3.38 Hz, 4 H)。

向( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(100 g, 210 mmol)於CH ₃CN (1L)中之溶液中添加4-胺基- N-甲基苯甲醯胺(31.5 g, 210 mmol)及Et ₃N (53.0 g, 524 mmol, 72.9 mL)。將混合物於95℃攪拌12 h以獲得黃色懸浮液。將混合物在減壓下濃縮。將粗產物用EA (500 mL)於25℃研磨1 h以得到呈白色固體之( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(2 H)-基)- N-甲基苯甲醯胺（80.0 g，119 mmol，57%產率，86%純度）。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz) δ 8.49-8.57 (m, 1 H) 8.02 (br d, J= 7.63 Hz, 1 H) 7.88 (m, 3 H) 7.69 (br d, J= 7.63 Hz, 1 H) 7.29 (br d, J= 8.88 Hz, 1 H) 7.25 (br s, 1 H) 5.08-5.27 (m, 1 H) 4.18-4.35 (m, 1 H) 4.05-4.14 (m, 1 H) 2.80 (d, J= 4.50 Hz, 3 H) 2.53-2.62 (m, 1 H) 2.17-2.36 (m, 1 H) 1.18-1.20 (m, 3 H)。

向( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(2 H)-基)- N-甲基苯甲醯胺(80.0 g, 138 mmol)於二

烷(880 mL)中之溶液中添加SCCl ₂(31.6 g, 275 mmol, 21.1 mL)。將混合物在100℃下攪拌2 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（0%至80%之EA:PE梯度）純化，以得到呈灰白色固體之4-[(6 R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-氯-6-甲基-4-側氧基-3 H,4 H,5 H,6 H,7 H,8 H-吡啶并[3,4- d]嘧啶-3-基]- N-甲基苯甲醯胺（49.0 g，81.5 mmol，59%產率，97%純度）。 ¹H-NMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ 7.94-8.03 (m, 3 H) 7.90 (d, J= 1.75 Hz, 1 H) 7.61-7.68 (m, 1 H) 7.42-7.54 (m, 2 H) 5.02-5.49 (m, 1 H) 4.13-4.56 (m, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 2.72-2.86 (m, 1 H) 2.56 (br d, J= 17.89 Hz, 1 H) 1.24-1.38 (m, 3 H)。

在N ₂下將DIPEA (1.13 mL, 6.85 mmol)添加至4-[(6 R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-氯-6-甲基-4-側氧基-3 H,4 H,5 H,6 H,7 H,8 H-吡啶并[3,4- d]嘧啶-3-基]- N-甲基苯甲醯胺(200 mg, 0.34 mmol)及2-甲基丁-3-烯-2-胺(292 mg, 3.43 mmol)於無水CH ₃CN (3.4 mL)中之溶液中。將混合物在170℃下攪拌24 h。在冷卻至rt之後，將混合物用EA稀釋，用水、HCl 1M、及鹽水(2x)洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠層析法（0至7% [CH ₃OH：NH ₄OH (9:1)]於CH ₂Cl ₂中）及藉由製備型HPLC（25至100% CH ₃CN於水中）來純化，以得到呈白色固體之( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-2-((2-甲基丁-3-烯-2-基)胺基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)- N-甲基苯甲醯胺(91 mg, 42%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 600 MHz, 80℃) δ 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.35 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 16.2 Hz, 5.8 Hz, 1H), 2.84 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 4.01 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.30-4.74 (m, 2H), 4.92 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 6.04 (dd, J= 17.8 Hz, 10.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.35 (br s, 1H) ppm。LC-MS：(C ₂₉H ₂₉BrF ₃N ₅O ₃) [M+H] ⁺: 632/634。實例2 化合物2

在N ₂下將NEt ₃(0.83 mL, 6 mmol)添加至4-[(6 R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-氯-6-甲基-4-側氧基-3 H,4 H,5 H,6 H,7 H,8 H-吡啶并[3,4- d]嘧啶-3-基]- N-甲基苯甲醯胺(500 mg, 0.86 mmol)及丁-3-烯-2-胺(183 mg, 2.57 mmol)於無水CH ₃CN (15 mL)中之溶液中。將混合物在110℃下攪拌30 h，此時添加額外丁-3-烯-2-胺(183 mg, 2.57 mmol)及NEt ₃(0.83 mL, 6 mmol)。將混合物在110℃下攪拌18 h，然後蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於EA：異丙醇(85:15)中，用sat. aq. NH ₄Cl及鹽水洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）及藉由SFC (20:80 CH ₃OH /CO ₂[0.2% v/v NH ₃])純化，以得到化合物2, 4-((6 R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基l)-2-(丁-3-烯-2-基胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)- N-甲基苯甲醯胺之兩種非鏡像異構物，其中單離第一洗提非鏡像異構物( 2a)，其呈白色固體(128 mg, 24%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 600 MHz, 80℃) δ 1.15 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.35 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.84 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 4.04 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 4.21-4.70 (m, 3H), 4.93-5.04 (m, 2H), 5.25-5.32 (m, 1H), 5.77-5.86 (m, 1H), 7.36 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.66 (dd, J= 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.96-8.02 (m, 3H), 8.29-8.35 (m, 1H) ppm。LC-MS：(C ₂₈H ₂₇BrF ₃N ₅O ₃) 618/620 [M+H] ⁺。單離第二洗提異構物( 2b)，其呈白色固體(137 mg, 26%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 600 MHz, 80℃) δ 1.14 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.35 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.84 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 4.03 (d, J= 18.7 Hz, 1H), 4.30-4.75 (m, 3H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.28 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.79-5.87 (m, 1H), 7.36 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.96-8.02 (m, 3H), 8.29-8.34 (m, 1H) ppm。LC-MS：(C ₂₈H ₂₇BrF ₃N ₅O ₃) [M+H] ⁺: 618/620。實例3 化合物3

在N ₂下將Et ₃N (0.73 mL, 5.24 mmol)添加至( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(1 g, 2.095 mmol)及4-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基}苯胺(0.62 g, 2.095 mmol)於無水CH ₃CN (20 mL)中之溶液中。將混合物在95℃下攪拌2 h，然後蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠層析法（0至5% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈棕色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-甲基-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(1.14 g, 75%)。LC-MS：(C ₃₃H ₂₈BrF ₃N ₆O ₃S) [M+H] ⁺: 726。

在N ₂下將硫光氣(0.21 g, 0.14 mL, 1.57 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-甲基-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(1.14 g, 1.57 mmol)於無水二

烷(12 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌30 min，然後在100℃下攪拌30 min。將混合物蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈橙色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-3-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(490 mg, 43%)。LC-MS：(C ₃₃H ₂₇BrClF ₃N ₆O ₃) [M+H] ⁺: 729。

在N ₂下將NEt ₃(0.65 mL, 4.71 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-3-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(490 mg, 0.67 mmol)及丁-3-烯-2-胺(144 mg, 2.019 mmol)於無水CH ₃CN (12 mL)中之溶液中。將混合物在110℃下攪拌5 h，然後蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於EA：異丙醇(85:15)中，用sat. aq. NH ₄Cl及鹽水洗滌，並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈橙色油狀物之(6 R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(丁-3-烯-2基胺基)-3-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(346 mg, 67%)。LC-MS：(C ₃₇H ₃₅BrF ₃N ₇O ₃) [M+H] ⁺: 762。

將(6 R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(丁-3-烯-2-基胺基)-3-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)嘧啶-4(3 H)-酮(346 mg, 0.45 mmol)於TFA (6.9 mL)中之溶液在50℃下在N ₂下攪拌3天。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）、掌性SFC (40:60 IPA/CO ₂[0.2% v/v NH ₃])、及掌性HPLC（30至00% CH ₃CN於水[0.2% v/v NH ₃]中）純化，以得到 3，(6 R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(丁-3-烯-2-基胺基)-6-甲基-3-(4-(4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮之兩種非鏡像異構物。單離第一洗提異構物( 3a)，其呈白色固體(14.5 mg, 5%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃) δ 1.17 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.48-2.53 (m, 3H), 2.53-2.62 (m, 1H), 4.05 (d, J= 18.3 Hz, 1H), 4.24-4.75 (m, 3H), 4.93-5.08 (m, 2H), 5.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.90 (m, 1H), 7.36 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.67 (dd, J= 8.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ppm。LC-MS：(C ₂₉H ₂₇BrF ₃N ₇O ₂) 642/644 [M+H] ⁺。單離第二洗提異構物( 3b)，其呈白色固體(32 mg, 11%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃) δ 1.16 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 3H), 2.53-2.62 (m, 1H), 4.04 (d, J= 18.8 Hz, 1H), 4.29-4.77 (m, 3H), 4.95-5.08 (m, 2H), 5.33 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.79-5.93 (m, 1H), 7.37 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J= 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H) ppm。LC-MS：(C ₂₉H ₂₇BrF ₃N ₇O ₂) [M+H] ⁺: 642/644。實例4 化合物4

在N ₂下將NEt ₃(0.16 mL, 1.13 mmol)添加至( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(359 mg, 0.75 mmol)及4-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基}苯胺(266 mg, 0.903 mmo)於無水CH ₃CN (7.4 mL)中之溶液中。將混合物在95℃下攪拌20 h。將混合物蒸發至乾燥，然後藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈黃色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1H)-酮(368 mg, 67%)。LC-MS：(C ₃₃H ₂₈BrF ₃N ₆O ₃S) [M+H] ⁺: 725/727。

在N ₂下將硫光氣(0.12 mL, 1.38 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(501 mg, 0.69 mmol)於無水二

烷(5 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌1 h，然後蒸發至乾燥並藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈黃色油狀物之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(272 mg, 54%)。LC-MS：(C ₃₃H ₂₇BrClF ₃N ₆O ₃) 729 [M+H] ⁺。

在N ₂下將DIPEA (0.21 mL, 1.25 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(130 mg, 0.18 mmol)及(2 S)-丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(58 mg, 0.54 mmol)於無水CH ₃CN (3 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌18 h，然後蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於EA：異丙醇(85:15)中，用sat. aq. NH ₄Cl及鹽水洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠快速層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈米色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(110 mg, 81%)。LC-MS：C ₃₇H ₃₅BrF ₃N ₇O ₃[M+H] ⁺: 762/764。

將( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(110 mg, 0.14 mmol)於TFA (2.2 mL)中之溶液在50℃下在N ₂下攪拌24 h。在冷卻至rt之後，將混合物用CH ₃CN稀釋並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠快速層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）、接著為製備型HPLC（20至100% CH ₃CN於水[0.2% v/v甲酸]中）純化，以得到呈白色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-3-(4-(5-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮( 4) (35 mg, 38%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.16 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 2.35-2.39 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.53-2.61 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 4.26-4.73 (m, 3H), 4.92-5.06 (m, 2H), 5.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.75-5.90 (m, 1H), 7.35 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.67 (dd, J= 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 13.62 (br s, 1H) ppm。LC- MS: C ₂₉H ₂₇BrF ₃N ₇O ₂[M+H] ⁺: 642/644。

表1中所列出之化合物係使用與化合物1及化合物2所述者類似之程序製成。［表1］

項次	結構	¹H-NMR	LC-MS [M+H] ⁺
5		(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.20 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 2.34 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.84 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 3.77-3.91 (m, 2H), 4.03 (d, J= 19.5 Hz, 1H), 4.51 (br s, 2H), 4.97-5.11 (m, 2H), 5.76-5.87 (m, 1H), 5.89-5.95 (m, 1H), 7.36 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.95-8.03 (m, 3H), 8.28-8.40 (m, 1H) ppm	604
6		(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.38 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.84 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 3.64 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.10 (d, J= 18.5 Hz, 1H), 4.36-4.77 (m, 2H), 5.02-5.10 (m, 2H), 5.38-5.55 (m, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.68 (dd, J= 8.1 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.28-8.35 (m, 1H) ppm	618
7		(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.21 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.31-2.35 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H), 2.84 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 3.71-3.86 (m, 2H), 4.01- 4.05 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 2H), 5.09-5.12 (m, 1H), 5.75-5.78 (m, 1H), 7.33 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.85 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 3H), 8.31-8.33 (m, 1H) ppm	632
8		(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.18 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.65-1.81 (m, 2H), 2.11-2.28 (m, 4H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H), 2.84 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.92-3.96 (m, 1H), 4.38-4.56 (m, 2H), 4.99-5.02 (m, 1H), 5.09-5.13 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.15-6.23 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.84 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 3H), 8.31-8.33 (m, 1H) ppm	644
10a		(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.37 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.83 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 4.09 (d, J= 19.0 Hz, 1H), 4.38-4.80 (m, 3H), 4.98-5.10 (m, 2H), 5.60-5.72 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.67 (dd, J= 8.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.26-8.34 (m, 1H) ppm	632
10b		(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.37 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.83 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 4.09 (d, J= 19.0 Hz, 1H), 4.38-4.80 (m, 3H), 4.98-5.10 (m, 2H), 5.60-5.72 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.67 (dd, J= 8.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.26-8.34 (m, 1H) ppm	632
11a		(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 0.17-0.31 (m, 2H), 0.32-0.48 (m, 2H), 0.93-1.05 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 3H), 3.90-4.09 (m, 2H), 4.24-4.76 (m, 2H), 4.95-5.10 (m, 2H), 5.30-5.41 (m, 1H), 5.77-5.91 (m, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.93-8.04 (m, 3H), 8.30-8.41 (m, 1H) ppm	644
11b		(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 0.16-0.31 (m, 2H), 0.31-0.48 (m, 2H), 0.93-1.05 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 3H), 3.91-4.09 (m, 2H), 4.25-4.75 (m, 2H), 4.96-5.14 (m, 2H), 5.32-5.43 (m, 1H), 5.78-5.92 (m, 1H), 7.31-7.44 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.95-8.04 (m, 3H), 8.31-8.41 (m, 1H) ppm	644
15		(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.14-1.34 (m, 3H), 1.56-1.96 (m, 7H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.79-2.-88 (m, 3H), 3.96-4.12 (m, 1H), 4.27-4.84 (m, 3H), 4.95-5.15 (m, 3H), 5.64-5.77 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.95-8.06 (m, 3H), 8.35 (br s, 1H) ppm。	658
16		(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.21 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 2.36 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 2.50-2.62 (m, 1H), 2.85 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.95-4.13 (m, 1H), 4.29-4.71 (m, 2H), 4.72-4.83 (m, 1H), 5.03-5.17 (m, 2H), 5.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.72-5.88 (m, 1H), 7.28-7.52 (m, 2H), 7.68 (dd, J= 6.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.92-8.07 (m, 3H), 8.32-8.43 (m, 1H) ppm。	648

實例5 化合物9

在N ₂下將NEt ₃(0.68 mL, 4.90 mmol)添加至3-胺基- N,1-二甲基-1 H-吡唑-5-羧醯胺(0.66 g, 4.25 mmol)及( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(1.56 g, 3.27 mmol)於無水CH ₃CN (25 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌18 h，蒸發至乾燥並藉由矽膠層析法（0至6% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈黃色固體之( R)-3-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(2 H)-基)-N,1-二甲基-1 H-吡唑-5-羧醯胺(0.93 g, 49%)。LC-MS：(C ₂₂H ₂₀BrF ₃N ₆O ₃S) [M+H] ⁺: 585/587。

在N ₂下將硫光氣(0.13 mL, 1.65 mmol)添加至( R)-3-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(2 H)-基)- N,1-二甲基-1 H-吡唑-5-羧醯胺(965 mg, 1.65 mmol)於無水二

烷(20 mL)中之溶液中並在110℃下攪拌1 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠層析法（0至7% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈黃色固體之( R)-3-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)- N,1-二甲基-1 H-吡唑-5-羧醯胺(0.67 g, 69%)。LC-MS：(C ₂₂H ₁₉BrClF ₃N ₆O ₃) [M+H] ⁺: 589。

在N ₂下將DIPEA (0.39 mL, 2.38 mmol)添加至( R)-3-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)- N,1-二甲基-1 H-吡唑-5-羧醯胺(200 mg, 0.34 mmol)及(2 S)-丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(110 mg, 1.02 mmol)於無水CH ₃CN (4 mL)中之溶液中。將混合物於110℃下攪拌2 h。在冷卻至rt之後，將混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沉澱物並藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈白色固體之3-(( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)- N,1-二甲基-1 H-吡唑-5-羧醯胺( 9) (93 mg, 44%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.18-1.20 (m, 6H), 2.31-2.35 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.80 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.49 (br s, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H), 4.98-5.09 (m, 2H), 5.81-5.90 (m, 1H), 5.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.66 (dd, J= 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.31-8.32 (m, 1H) ppm。LC-MS：(C ₂₆H ₂₇BrF ₃N ₇O ₃) [M+H] ⁺: 622/624。實例6 化合物12

在N ₂下將4-氟硝基苯(500 mg, 3.54 mmol)、環丙醇(0.27 mL, 4.25 mmol)、及K ₂CO ₃(1.96 g, 14.16 mmol)於無水DMF (10 mL)中之混合物在100℃下攪拌4 d。在冷卻至rt之後，將混合物用水稀釋並用EA (3x)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠層析法（0至10% EA於CyH中）純化，以得到呈黃色固體之1-環丙氧基-4-硝基苯(451 mg, 71%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 0.70-0.75 (m, 2H), 0.84-0.89 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 1H), 7.26 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 8.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H) ppm。LC-MS：(C ₉H ₉NO ₃) [M+H] ⁺: 180。

將Fe (768 mg, 13.76 mmol)添加至1-環丙氧基-4-硝基苯(493 mg, 2.75 mmol)及NH ₄Cl (736 mg, 13.76 mmol)於乙醇(2.5 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌5 h。在冷卻至rt之後，將混合物以矽藻土過濾。將濾液稀釋於EA中，用鹽水洗滌，並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥，以得到4-環丙氧基苯胺(341 mg, 83%)，其無需純化即用於下一步驟中。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 0.54-0.60 (m, 2H), 0.64-0.69 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 6.50 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H) ppm。

在N ₂下將NEt ₃(0.95 mL, 0.50 mmol)添加至4-環丙氧基苯胺(75 mg, 0.50 mmol)及( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(218 mg, 0.46 mmol)於無水CH ₃CN (3 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌4 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠快速層析法（0至2% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈黃色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(157 mg, 59%)。LC-MS：(C ₂₅H ₂₁BrF ₃N ₃O ₃S) [M+H] ⁺: 580/582。

在N ₂下將硫光氣(0.021 mL, 0.27 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(157 mg, 0.27 mmol)於無水二

烷(3.5 mL)中之溶液中。將混合物在110℃下攪拌7 h，蒸發至乾燥並藉由矽膠快速層析法（0至20% EA於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈淡黃色油狀物之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-3-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(88 mg, 56%)。LC-MS：(C ₂₅H ₂₀BrClF ₃N ₃O ₃) [M+H] ⁺: 584。

在N ₂下將DIPEA (0.17 mL, 1.06 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-3-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(88 mg, 0.15 mmol)及(2 S)-丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(49 mg, 0.45 mmol)於無水CH ₃CN (2 mL)中之溶液中並在110℃下攪拌3天。在冷卻至rt之後，將混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沉澱物並藉由矽膠快速層析法（0至1% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈白色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(( S)-丁-3-烯-2-基胺基)-3-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮 (12)(47 mg, 50%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 0.74-0.77 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 2H), 1.16-1.26 (m, 6H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.52-2.72 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H), 4.96-5.03 (m, 2H), 5.15-5.19 (m, 1H), 5.80-5.90 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 4H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.98-8.04 (m, 1H) ppm。LC-MS：(C ₂₉H ₂₈BrF ₃N ₄O ₃) [M+H] ⁺: 617/619。實例7 化合物13

在N ₂下將NEt ₃(0.22 mL, 1.57 mmol)添加至( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(500 mg, 1.05 mmol)及1-甲基-1 H-1,2,3-苯并三唑-5-胺(186 mg, 1.26 mmol)於無水CH ₃CN (10 mL)中之溶液中。將混合物在95℃下攪拌2 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈橙色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d][1,2,3]三唑-5-基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(583 mg, 96%)。LC-MS：C ₂₃H ₁₈BrF ₃N ₆O ₂S [M+H] ⁺: 579/581。

在N ₂下將硫光氣(0.11 mL, 1.22 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d][1,2,3]三唑-5-基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(590 mg, 1.02 mmol)於無水二

烷(7 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌30 min。然後將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈橙色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d][1,2,3]三唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(31 H)-酮(533 mg, 90%)。LC-MS：C ₂₃H ₁₇BrClF ₃N ₆O ₂[M+H] ⁺: 583。

在N ₂下將DIPEA (0.4 mL, 2.41 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d][1,2,3]三唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(200 mg, 0.34 mmol)及(2 S)-丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(111 mg, 1.03 mmol)於無水CH ₃CN (6 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌2天，然後蒸發至乾燥。將所得固體在CH ₃CN中研磨並藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈白色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d][1,2,3]三唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮( 13) (112 mg, 53%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.08-1.17 (m, 3H), 1.23 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 2H), 3.99-4.12 (m, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.39-4.77 (m, 2H), 4.89-5.09 (m, 2H), 5.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.72-5.87 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 1H), 7.67 (dd, J= 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.95-8.05 (m, 3H) ppm。LC-MS：C ₂₇H ₂₅BrF ₃N ₇O ₂[M+H] ⁺: 616/618。實例8 化合物14

在N ₂下將DIPEA (1.13 mL, 6.85 mmol)添加至4-[(6 R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-氯-6-甲基-4-側氧基-3 H,4 H,5 H,6 H,7 H,8 H-吡啶并[3,4- d]嘧啶-3-基]- N-甲基苯甲醯胺(200 mg, 0.34 mmol)及2-甲基-3-丁炔-2-胺(285 mg, 0.36 mL, 3.43 mmol)於無水CH ₃CN (3.4 mL)中之溶液中。將混合物在170℃下攪拌28 h。在冷卻至rt之後，將混合物用EA稀釋並用水、HCl (aq., 1M)及鹽水(2x)洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥。將粗混合物藉由製備型HPLC [15至100% CH ₃CN於水（25 mM乙酸銨）中]，然後藉由矽膠層析法（0至5% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈白色固體之( R)-4-(2-(3-胺基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)- N-甲基苯甲醯胺( 14) (43 mg)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 25℃): 1.10-1.32 (m, 9H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.80 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 4.07 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.68 (br s, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.50 (q, J= 4.6 Hz, 1H) ppm。LC-MS：C ₂₉H ₂₇BrF ₃N ₅O ₃[M+H] ⁺: 630/632。實例9 化合物17

在N ₂下將三乙胺(159 mg, 1.57 mmol)添加至( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(500 mg, 1.048 mmol)及1-甲基-1 H-1,3-苯并二唑-5-胺(185 mg, 1.26 mmol)於無水CH ₃CN (10 mL)中之溶液中。將混合物在95℃下攪拌1 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠層析法（0至5% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈黃色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(414 mg, 68%)。LC-MS : C ₂₄H ₁₉BrF ₃N ₅O ₂S [M+H] ⁺: 578。

在N ₂下將硫醯氯(116 mg, 0.07 mL, 0.86 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(250 mg, 0.43 mmol)於氯仿(4.5 mL)中之溶液中。將混合物攪拌5 min，然後蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(249 mg, 99%)，將其用於下一步驟中。LC-MS：C ₂₄H ₁₈BrClF ₃N ₅O ₂[M+H] ⁺: 580。

在N ₂下將三乙胺(304 mg, 3.00 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(249 mg, 0.43 mmol)及(2 S)-丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(276 mg, 2.58 mmol)於無水CH ₃CN (7.50 mL)中之溶液中。將反應混合物加熱至110℃並攪拌2天。在冷卻至rt之後，將混合物蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於EA中並用sat. aq. NH ₄Cl及鹽水洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）及HPLC（XBridge C18 [19 mm x 250 mm, 5um]，0至10% CH ₃CN於水（0.2% v/v甲酸）中）純化，以得到呈白色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮( 17) (27 mg, 10%)。 ¹H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃): 1.09-1.34 (m, 6H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 3H), 3.99-4.14 (m, 1H), 4.32-4.75 (m, 3H), 4.88-5.25 (m, 3H), 5.72-5.92 (m, 1H), 7.05-7.22 (m, 1H), 7.51-7.82 (m, 3H), 7.84-8.10 (m, 2H), 8.23-8.47 (m, 1H) ppm。LC-MS：C ₂₈H ₂₆BrF ₃N ₆O ₂[M+H] ⁺: 615。實例10 化合物18

( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( R)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮( 18)係使用與( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮所述之類似程序合成，以得黃色固體(38 mg, 9%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.7 HZ, 3H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.52-2.53 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.99-4.09 (m, 1H), 4.52 (br. s., 1H), 4.62-4.71 (m, 1H), 4.91-5.05 (m, 2H), 5.10-5.19 (m, 1H), 5.73-5.88 (m, 1H), 7.06-7.17 (m, 1H), 7.56 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H) ppm。LC-MS：C ₂₈H ₂₆BrF ₃N ₆O ₂[M+H] ⁺: 615。實例11 化合物19

在N ₂下將NEt ₃(0.57 mL, 4.08 mmol)添加至( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(1.3 g, 2.72 mmol)及4-胺基-2-氯- N-甲基苯甲醯胺(0.55 g, 3 mmol)於無水CH ₃CN (20 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌22 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠層析法（0至2.5% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈黃色固體之( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(2 H)-基)-2-氯- N-甲基苯甲醯胺(660 mg, 39%)。LC-MS：C ₂₄H ₁₉BrF ₃N ₄O ₃S [M+H] ⁺: 615。

在N ₂下將硫光氣(0.164 mL, 2.14 mmol)添加至( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(2 H)-基)-2-氯- N-甲基苯甲醯胺(660 mg, 1.07 mmol)於無水二

烷(13 mL)中之溶液中。將混合物在110℃下攪拌22 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠層析法（0至100% EA於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈米色固體之( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)-2-氯- N-甲基苯甲醯胺(353 mg, 53%)。LC-MS：C ₂₄H ₁₈BrCl ₂F ₃N ₄O ₂[M+H] ⁺: 619。

在N ₂下將DIPEA (0.65 mL, 3.96 mmol)添加至( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)-2-氯- N-甲基苯甲醯胺(350 mg, 0.57 mmol)及(2 S)-丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(183 mg, 1.7 mmol)於無水CH ₃CN (6.5 mL)中之溶液中。將混合物於110℃攪拌22 h。在冷卻至rt之後，將混合物用水稀釋並用EA (3x)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠層析法（0至3% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈黃色固體之4-(( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( R)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)-2-氯- N-甲基苯甲醯胺( 19) (242 mg, 65%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.18 (m, 6H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.81 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.52 (br s, 2H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.98-5.08 (m, 2H), 5.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H) 5.81-5.90 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H) ppm。LC-MS：C ₂₈H ₂₆BrClF ₃N ₅O ₃[M+H] ⁺: 654。實例12 化合物20

4-(( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)-2-氯- N-甲基苯甲醯胺( 20)係使用與4-(( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( R)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)-2-氯- N-甲基苯甲醯胺所述之類似程序合成，以得到黃色固體(65 mg)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.15-1.22 (m, 6H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.98-4.10 (m, 1H), 4.30-4.62 (m, 2H), 4.63-4.75 (m, 1H), 4.95-5.09 (m, 2H), 5.66-5.72 (m, 1H), 5.78-5.91 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18-8.23 (m, 1H) ppm。LC-MS：C ₂₈H ₂₆BrClF ₃N ₅O ₃[M+H] ⁺: 652/654。實例13 化合物21

在N ₂下將NEt ₃(0.61 mL, 4.37 mmol)添加至( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(1.39 g, 2.91 mmol)及4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(0.56 g, 3.20 mmol)於無水CH ₃CN (20 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌8 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈黃色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(4-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(605 mg, 63%)。LC-MS：C ₂₅H ₂₀BrF ₃N ₆O ₂S [M+H] ⁺: 605。

在0℃下將CH ₃I (0.09 mL, 1.45 mmol)及DBU (0.24 mL, 1.59 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(4-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(800 mg, 1.32 mmol)於無水DMF (12 mL)中之溶液中。將混合物在N ₂下攪拌。將混合物加熱至100℃維持1小時，然後用水稀釋。藉由過濾單離沈澱物並用水洗滌，以得到呈黃色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(4-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮（818 mg，定量），其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：C ₂₆H ₂₂BrF ₃N ₆O ₂S [M+H] ⁺: 619。

在0℃下將 m-CPBA (1.02 mL, 1.58 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(4-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(818 mg, 1.32 mmol)於無水CH ₂Cl ₂(85 mL)中之溶液中。將混合物在rt下在N ₂下攪拌，然後用水及CH ₂Cl ₂稀釋。將有機層移除，用鹽水洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠層析法（0至15% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈米色固體之(6 R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(4-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-(甲亞磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(LC-MS: C ₂₆H ₂₂BrF ₃N ₆O ₃S [M+H] ⁺: 635)及( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(4-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-(甲磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(990 mg)之混合物，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：C ₂₆H ₂₂BrF ₃N ₆O ₄S [M+H] ⁺: 651。

在裝有迴流冷凝器之圓底燒瓶中，將(6 R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲亞磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮及( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(4-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-(甲磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(840 mg, 1.32 mmol)、( S)-丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(284.42 mg, 2.64 mmol)、DIPEA (512.55 mg, 0.66 mL, 3.97 mmol)、及DMAP (32.3 mg, 0.26 mmol)於無水二

烷(12 mL)中之混合物在N ₂下、在100℃下攪拌20 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，然後在EtOH中研磨，以得到呈白色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(69 mg, 8%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 600 MHz, 80℃): 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.50-2.59 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 4.65-4.70 (m, 1H), 4.95-5.04 (m, 2H), 5.43 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 5.79-5.87 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H) ppm。LC-MS：C ₂₉H ₂₇BrF ₃N ₇O ₂[M+H] ⁺: 642。實例14 化合物22

( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( R)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮係使用與( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮所述之類似程序合成，以得到呈白色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( R)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-3-(4-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮( 22) (82 mg, 12%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.18-1.24 (m, 6H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.93-4.17 (m, 1H), 4.23-4.83 (m, 3H), 4.95-5.10 (m, 2H), 5.37-5.64 (m, 1H), 5.81-5.93 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 6.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H) ppm。LC-MS：C ₂₉H ₂₇BrF ₃N ₇O ₂[M+H] ⁺: 642。實例15 化合物23

將(6 R)-2-氯-6-甲基-3-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-4-側氧基-3 H,4 H,5 H,6 H,7 H,8 H-吡啶并[3,4- d]嘧啶-7-羧酸三級丁酯(50 mg, 0.12 mmol)、4-甲基-1-戊炔(14.23 mg, 0.17 mmol)、及Et ₃N (1.2 mL)之溶液在0℃下攪拌5分鐘。添加Pd(dppf)Cl ₂(8.45 mg, 0.012 mmol)、及CuI (2.2 mg, 0.012 mmol)。將混合物加熱至60℃維持24 h，然後稀釋於EA及水中。將層分離。將有機層用鹽水洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥，以得到呈棕色固體之( R)-6-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-2-(4-甲基戊-1-炔-1-基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-7(3 H)-羧酸三級丁酯（粗製），其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：C ₂₇H ₃₄N ₄O ₄[M+H] ⁺: 479。

在rt下經4 h將TFA (0.16 mL, 2.15 mmol)滴加至(R)-6-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-2-(4-甲基戊-1-炔-1-基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-7(3 H)-羧酸三級丁酯(103 mg, 0.22 mmol)於無水CH ₂Cl ₂(6.4 mL)中之溶液中。將混合物蒸發至乾燥，以得到深色固體。將固體溶解於EA：iPrOH (85:15)中，用sat. aq. NaHCO ₃及鹽水洗滌，並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥，以得到( R)-N-甲基-4-(6-甲基-2-(4-甲基戊-1-炔-1-基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)苯甲醯胺（101 mg，定量，粗製），其無需進一步純化即用於下一步驟中。

在N ₂下將DIPEA (0.26 mL, 1.601 mmol)添加至( R)-N-甲基-4-(6-甲基-2-(4-甲基戊-1-炔-1-基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)苯甲醯胺(101 mg, 0.27 mmol)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(143.58 mg, 0.53 mmol)、及HATU (203 mg, 0.53 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌4 h。添加水，並將水層用EA：iPrOH 85：1 (3x)萃取。將合併之有機層以Na ₂SO ₄乾燥；藉由過濾移除固體，並將濾液之溶劑在減壓下移除。將粗產物藉由矽膠層析法（CH ₂Cl ₂：CH ₃OH，0至10%）純化，以得到黃色油狀物。將油狀物藉由逆相層析法（C18管柱，CH ₃CN：水+0.1%甲酸）純化，以得到呈白色固體之( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-2-(4-甲基戊-1-炔-1-基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)-N-甲基苯甲醯胺( 23) (15 mg, 9%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 0.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.45-1.47 (m, 1H), 2.08 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 4.14-4.24 (m, 1H), 4.37-4.82 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92-8.01 (m, 3H), 8.25-8.32 (m, 1H) ppm。LC-MS：C ₃₀H ₂₈BrF ₃N ₄O ₃[M+H] ⁺: 629/631。實例16 化合物24

在N ₂及冷卻至0℃下將NaH（60%分散於油中，170.95 mg，4.27 mmol）添加至6-胺基-N-甲基吡啶-3-羧醯胺(349.97 mg, 2.32 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中。將混合物升溫至rt並攪拌1 h。將混合物冷卻至0℃，並滴加( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸酯(850 mg, 1.78 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1 h。將混合物升溫至rt並攪拌2 h。將混合物倒入冷水中並添加1M HCl直到形成橙色沈澱物為止。過濾懸浮液。將固體用水洗滌，然後藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈黃色固體之( R)-6-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(2 H)-基)- N-甲基菸鹼醯胺(140 mg, 13%)。LC-MS：C ₂₃H ₁₉BrF ₃N ₅O ₃S [M+H] ⁺: 582/584。

在N ₂下將硫光氣(0.024 mL, 0.27 mmol)添加至( R)-6-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(2 H)-基)- N-甲基菸鹼醯胺(130 mg, 0.22 mmol)於無水二

烷(1.6 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下加熱30 min。將混合物蒸發至乾燥，以得到粗混合物，將其藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈橙色固體之( R)-6-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4 H)-基)- N-甲基菸鹼醯胺(65 mg, 50%)。LC-MS：C ₂₃H ₁₈BrClF ₃N ₅O ₃[M+H] ⁺: 584/586。

將Et ₃N (0.108 mL, 0.78 mmol)添加至( R)-6-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4 H)-基)- N-甲基菸鹼醯胺(65 mg, 0.11 mmol)及( S)-丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(35.87 mg, 0.33 mmol)於無水CH ₃CN (1.4 mL)中之溶液中。將混合物在110℃下在N ₂下攪拌2 h。將混合物蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於EA/iPrOH (85:15)中，用sat. aq. NH ₄Cl及鹽水洗滌，並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥，以得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到白色固體，然後藉由SFC（等度CH ₃OH：CO ₂(30:70) + NH ₃）純化，以得到呈白色固體之6-(( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)- N-甲基菸鹼醯胺( 24) (16 mg, 23%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 600 MHz, 80℃): 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.31-2.35 (m, 1H), 2.53-2.58 (m, 1H), 2.87 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.69-4.74 (m, 1H), 4.97 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.77-5.87 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 8.54-8.55 (m, 1H), 9.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ppm。LC-MS：C ₂₇H ₂₆BrF ₃N ₆O ₃[M+H] ⁺: 619/621。實例17 化合物25

( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮( 25) (150 mg, 33%)係根據與( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮所述之類似程序使用1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-胺合成。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.97-4.14 (m, 1H), 4.24-4.74 (m, 3H), 4.88-5.04 (m, 2H), 5.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.74-5.84 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 20.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 26.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H); 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H) ppm。LC-MS：C ₂₈H ₂₆BrF ₃N ₆O ₂[M+H] ⁺: 615/617。實例18 化合物26

將3-甲基-3 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(0.34 g, 2.305 mmol)添加至( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(1 g, 2.095 mmol)及Et ₃N (2.039 mL, 14.67 mmol)於無水CH ₃CN (8 mL)中之溶液中且在N ₂下。將混合物在110℃下攪拌2 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠層析法（自0至100% EA於CyH中，接著0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈黃色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(3-甲基-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(295 mg, 24%)。LC-MS：C ₂₃H ₁₈BrF ₃N ₆O ₂S [M+H] ⁺: 579/581。

在N ₂下將SO ₂Cl ₂(0.040 mL, 0.47 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(3-甲基-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(245 mg, 0.42 mmol)於CHCl ₃(3 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌1 h，然後蒸發至乾燥，以得到( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-3-(3-甲基-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

在N ₂下將DIPEA (0.59 mL, 3.54 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-3-(3-甲基-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(294 mg, 0.50 mmol)及(2 S)-丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(163 mg, 1.52 mmol)於無水CH ₃CN (3 mL)中之溶液中。將混合物在110℃下攪拌3 d。將混合物蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中），接著逆相層析法（C18管柱，5至100% CH ₃CN於水+ 0.1%甲酸中）純化，以得到呈白色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-3-(3-甲基-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮( 26) (87 mg, 28%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.33-4.80 (m, 2H), 4.63-4.76 (m, 1H), 4.93 (dt, J = 10.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.74-5.85 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94-8.06 (m, 2H), 8.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H) ppm。LC-MS：C ₂₇H ₂₅BrF ₃N ₇O ₂[M+H] ⁺: 616/618。實例19 化合物27

在N ₂下將Et ₃N (0.58 mL, 4.19 mmol)添加至( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(1 g, 2.095 mmol)及4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)苯胺(399.206 mg, 2.305 mmol)於無水CH ₃CN (20 mL)中之溶液中。將混合物加熱至100℃維持2 h，然後蒸發至乾燥，以得到粗產物，藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到呈橙色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)苯基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(1.25 g, 99%)。LC-MS：C ₂₆H ₂₁BrF ₃N ₅O ₂S [M+H] ⁺: 604/606。

在N ₂下將硫光氣(0.08 mL, 0.83 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)苯基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(500 mg, 0.83 mmol)於無水二

烷(10 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌0.5 h，然後蒸發至乾燥，以得到( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-3-(4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮，將其直接用於下一步驟中。

在N ₂下將DIPEA (1.12 mL, 6.77 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-3-(4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(587 mg, 0.97 mmol)及(2 S)-丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(312 mg, 2.9 mmol)於無水CH ₃CN (8 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌20 h。將混合物蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠層析法（0至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，然後藉由逆相層析法（（C18管柱），5至100% CH ₃CN於水（+0.1%甲酸）中）純化，以得到呈米色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-3-(4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮( 27) (127 mg, 20%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.36 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.05 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 4.29-4.73 (m, 3H), 4.93 -5.06 (m, 2H), 5.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78-5.90 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H) ppm。LC-MS：C ₃₀H ₂₈BrF ₃N ₆O ₂[M+H] ⁺: 641/643。實例20 化合物28

使用類似於製備化合物27之程序獲得呈白色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-3-(1,2-二甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮( 28) (34 mg, 4%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.02-4.07 (m, 1H), 4.34-4.66 (m, 3H), 4.98 (m, 3H), 5.79-5.85 (m, 1H), 6.89-7.10 (m, 1H), 7.41 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm。LC-MS：C ₂₉H ₂₈BrF ₃N ₆O ₂[M+H] ⁺: 629/631。實例21 化合物29

( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-2-((2-甲基丁-3-烯-2-基)胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮( 29)係根據製作( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮之程序使用2-甲基丁-3-烯-2-胺製得。獲得呈黃色固體之產物(17 mg, 3%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz, 80℃): 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35-1.40 (m, 6H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.96-4.09 (m, 1H), 4.27-4.78 (m, 3H), 4.88 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.03 (dd, J = 17.3 Hz, 11.0 Hz, 1H), 7.08-7.27 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H) ppm。LC-MS：C ₂₉H ₂₈BrF ₃N ₆O ₂[M+H] ⁺: 629/631。實例22 化合物30

使用類似於製備化合物26之程序獲得呈白色固體之6-(( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)- N-甲基嗒

-3-羧醯胺( 30) (56 mg, 22%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.08 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 4.26-4.82 (m, 3H), 4.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.76-5.87 (m, 1H), 6.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7 Hz, 4.6 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ppm。LC-MS：C ₂₆H ₂₅BrF ₃N ₇O ₃[M+H] ⁺: 620/622。實例23 化合物31

在N ₂下將於無水CH ₂Cl ₂(30 mL)中之L(-)-乳酸乙酯(5 g, 42.33 mmol)添加至DBU (8.85 mL, 59.26 mmol)及三苯氯甲烷(triphenylmethyl chloride) (11.8 g, 42.33 mmol)於無水CH ₂Cl ₂(30 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌3天。將混合物用冷水(20 mL)稀釋，用Et ₂O (3x 50 mL)萃取，用鹽水洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠層析法（0至10% EA於CyH中）純化，以得到呈無色油狀物之( S)-2-(三苯甲氧基)丙酸乙酯(15.9 g, 99%) ¹H-NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): 0.98 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 3.62 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.01 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 6H), 7.37-7.41 (m, 6H) ppm。

在N ₂下在-78℃下將於THF中之LiAlH ₄(1M) (42.33 mL, 42.33 mmol)滴加至( S)-2-(三苯甲氧基)丙酸乙酯(15.26 g, 42.33 mmol)於無水THF (200 mL)中之溶液中。將混合物在-78℃攪拌4 h。將混合物用Et ₂O (100 mL)稀釋並冷卻至0℃。緩慢添加水(42 mL)，然後添加NaOH (42 mL , aq., 15%)，接著添加水(170 mL)。將混合物在rt下攪拌15 min，並添加MgSO ₄。將混合物攪拌15 min。藉由過濾移除鹽並用Et ₂O洗滌，並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈白色固體之( S)-2-(三苯甲氧基)丙-1-醇(9.3 g, 69%)。 ¹H-NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): 0.69 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 2.94-3.13 (m, 2H), 3.43-3.54 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 6H), 7.43-7.47 (m, 6H) ppm。

在N ₂下將Cs ₂CO ₃(697 mg, 2.14 mmol)添加至4-氟硝基苯(201 mg, 1.43 mmol)及( S)-2-(三苯甲氧基)丙-1-醇(500 mg, 1.57 mmol)於無水DMSO (6 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下攪拌4 h。然後用NaHCO ₃(20 mL)稀釋並用EA (3 x 25 mL)萃取。將合併之有機相用水及鹽水洗滌，並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠層析法（0至20% EA於CyH中）純化，以得到呈白色固體之( S)-(((1-(4-硝基苯氧基)丙-2-基)氧基)甲烷三基)三苯(567 mg, 90%)。 ¹H-NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): 0.89 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.82-3.90 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 6H), 7.42-7.50 (m, 6H), 8.12-8.18 (m, 2H) ppm。

將10% Pd/C (1.04 g, 0.98 mmol)添加至( S)-(((1-(4-硝基苯氧基)丙-2-基)氧基)甲烷三基)三苯(4.3 g, 9.78 mmol)於EtOH (170 mL)中之溶液中。將混合物用N ₂吹掃，然後用H ₂吹掃並在rt下攪拌3天。將混合物以矽藻土墊過濾並蒸發至乾燥，以得到呈無色油狀物之( S)-4-(2-(三苯甲氧基)丙氧基)苯胺(3.8 g, 95%)。LC-MS：C ₂₈H ₂₇NO ₂[M+H] ⁺: 410。

在N ₂下將( S)-4-(2-(三苯甲氧基)丙氧基)苯胺(1.03 g, 2.51 mmol)添加至( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(1 g, 2.095 mmol)及Et ₃N (2.0 mL, 4.19 mmol)於無水CH ₃CN (8 mL)中之溶液中。將混合物在110℃下攪拌4 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠快速層析法（0至100% EA於CyH中）純化，以得到呈黃色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-2-硫酮基-3-(4-(( S)-2-(三苯甲氧基)丙氧基)苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(1.20 g, 68%)。LC-MS：C ₄₄H ₃₇BrClF ₃N ₃O ₄S [M+H] ⁺: 640/642。

在N ₂下將硫光氣(0.08 mL, 0.89 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-2-硫酮基-3-(4-(( S)-2-(三苯甲氧基)丙氧基)苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(750 mg, 0.89 mmol)於無水二

烷(10 mL)中之溶液中。將混合物在110℃下攪拌1 h，將混合物蒸發至乾燥，以得到( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-3-(4-(( S)-2-羥基丙氧基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮，將其直接用於下一步驟中。

在N ₂下將DIPEA (1 mL, 3.23 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-3-(4-(( S)-2-羥基丙氧基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(534 mg, 0.89 mmol)及(2 S)-丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(287 mg, 2.67 mmol)於無水CH ₃CN (5 mL)中之溶液中。將混合物在110℃下攪拌16 h。將混合物蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠快速層析法（0%至10% CH ₃OH於CH ₂Cl ₂中）純化，以得到黃色固體，將其藉由逆相層析法（（C18管柱，5至100% CH ₃CN於水（+ 0.1%甲酸）中）純化，以得到呈白色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-3-(4-(( S)-2-羥基丙氧基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮( 31) (180 mg, 32%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.31-2.32 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.97-4.05 (m, 2H), 4.46-4.63 (m, 3H), 4.94-5.02 (m, 2H), 5.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.78-5.86 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ppm。LC-MS：C ₂₉H ₃₀BrF ₃N ₄O ₄[M+H] ⁺: 635/637。實例24 化合物32

在N ₂下將Pd ₂(dba) ₃(199 mg, 0.22 mmol)、XantPhos (126 mg, 0.22 mmol)、二苯甲酮亞胺(benzophenone imine) (593 mg, 3.27 mmol)、及三級丁醇鈉(sodium t-butoxide) (314 mg, 3.27 mmol)添加至5-溴-6-氟-1-甲基-1 H-1,3-苯并二唑(500 mg, 2.18 mmol)於無水1,4-二

烷(10 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌1 h。將混合物蒸發至乾燥，然後添加EA及水。將水相用EA (2x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並以MgSO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠層析法（0至5% MeOH於DCM中）純化，以得到呈米色固體之 N-(6-氟-1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(0.703 g, 98%)。LCMS：C ₂₁H ₁₆FN ₃[M+H] ⁺: 330。

將HCl 1 N (3.19 mL, 3.19 mmol)添加至 N-(6-氟-1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(700 mg, 2.13 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中。將溶液在rt下攪拌18 h。然後將THF在減壓下蒸發。將所得水相用Et ₂O萃取，用NaOH (1N)鹼化並添加EA。將水層用EA (2x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並以MgSO4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之6-氟-1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-胺(327 mg, 93%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 3.71 (s, 3H), 4.75 (br. s., 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H) ppm。

使用類似於製備化合物27之程序獲得呈淡黃色固體及限制構形異構物之混合物之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-((( S)-丁-3-烯-2-基)胺基)-3-(6-氟-1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮( 32) (149 mg, 24%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.11-1.18 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.98-4.13 (m, 1H), 4.27-4.76 (m, 3H), 4.90-5.11 (m, 2H), 5.72-5.90 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.86 (dd, J = 7.8 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ppm LC-MS: C ₂₈H ₂₅BrF ₄N ₆O ₂[M+H] ⁺: 633/635。

於EtO中將限制構形異構物之混合物溶解至10 mg/mL，然後藉由HPLC（等度EtOH）純化，以得到呈白色固體之兩種純的化合物( 32a)及( 32b)，分別為52 mg (8%)及41 mg (7%)。

限制構形異構物1 ( 32a)： ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.98-4.13 (m, 1H), 4.27-4.76 (m, 3H), 4.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.72-5.90 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H) ppm。LCMS：C ₂₈H ₂₅BrF ₄N ₆O ₂, [M+H]+: 633/635。

限制構形異構物2 ( 32b)： ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.98-4.13 (m, 1H), 4.27-4.76 (m, 3H), 4.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.77-5.90 (m, 2H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H) ppm。LCMS：C ₂₈H ₂₅BrF ₄N ₆O ₂, [M+H]+: 633/635。實例25 化合物33至49

化合物33至54係按照該等途徑並且使用本文所述及/或所屬技術領域中已知之中間物合成。

表A及表B描繪化合物33至54之結構、其分析的詳細內容及用於製備合成最後步驟中所使用之中間物之（多種）方法。方法A係指方案8中描述之方法，其提供甲亞碸中間物。方法B係指方案9中描述之方法，其提供氯基中間物。然後兩種中間物均被胺進行脫離基置換，如方案2中所示，其中LG可分別係甲亞碸或氯基。［表A］

編號	名稱	LCMS [M+1] ⁺	¹H NMR	方法
33	(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-3-(1-甲基吲唑-5-基)-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮	615/617	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 4.00-4.10 (br. s., 1H), 4.11 (s, 3H), 4.33-4.74 (m, 3H), 4.94 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.71-5.88 (m, 1H), 7.14-7.25 (m, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H) ppm	B
34	(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3-(7-氯-1-甲基-苯并咪唑-5-基)-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮	649/651	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 4.04 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.34-4.74 (m, 3H), 4.92-5.06 (m, 2H), 5.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.75-5.87 (m, 1H), 7.19 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H) ppm	B
35	(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-3-[1-(2,2,2-三氟乙基)苯并咪唑-5-基]-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮	683/685	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.09-1.17 (m, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.53-2.57 (m, 1H), 4.05 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.28-4.79 (m, 3H), 4.87-5.09 (m, 2H), 5.25-5.44 (m, 3H), 5.71-5.90 (m, 1H), 7.13-7.23 (m, 1H), 7.58-7.69 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H) ppm。	B
36	(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮	616/618	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.29-4.82 (m, 3H), 4.99 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.77-5.90 (m, 1H), 6.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 7.3 Hz, 0.6 Hz, 1H) ppm。	B
37	(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-3-[5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮	642/644	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.99-4.10 (m, 1H), 4.32-4.77 (m, 3H), 4.97 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.77-5.89 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94-8.02 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 8.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.85-8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ppm	B
38	(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3-(1-環丙基苯并咪唑-5-基)-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮	641/643	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.06-1.20 (m, 7H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.36 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.54-2.59 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 1H), 4.35-4.73 (m, 3H), 4.91-5.06 (m, 2H), 5.22 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.76-5.87 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 215 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H) ppm.	B
39	(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3-[5-[(2R)-2-羥基丙氧基]-2-吡啶基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮	635/637	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 2.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H), 3.83-4.08 (m, 4H), 4.27-4.71 (m, 4H), 4.92-5.04(m, 2H), 5.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.76-5.88 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.16 (br. s., 2H), 7.66 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ppm	B
40	(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-3-(1-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮	616/618	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 16.3 Hz, 6.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (d, J 18.8 Hz, 1H), 4.33-4.76 (m, 3H), 4.95 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H) ppm	A
41	5-[(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-4-側氧基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-吡啶-2-羧醯胺	619/621	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.52-2.59(m, 1H), 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.03 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.27-4.77 (m, 3H), 4.94-5.07 (m, 2H), 5.73-5.87 (m, 1H), 6.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.59-8.69 (m, 1H) ppm。	B
42	5-[(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-4-側氧基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]-3-氯-N-甲基-吡啶-2-羧醯胺	653/655	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.15-1.22 (m, 6H), 2.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.82 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.03 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.30-4.77 (m, 3H), 4.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.77-5.88 (m, 1H), 6.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0 Hz, 1.7H Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J : 8.0 Hz, 1H), 8.06 (br. s., 1H), 8.41 –8.47 (m, 2H) ppm。	B
43	2-[(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-4-側氧基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-嘧啶-5-羧醯胺	620/622	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.17 (dd, J = 14.0 Hz, 6.8 Hz, 6H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.54-2.70 (m, 1H), 2.87 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.93-4.10 (m, 1H), 4.49 (br. s, 2H), 4.67-4.82 (m, 1H), 4.97 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.73-5.85 (m, 1H), 6.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.64-8.80 (m, 1H), 9.28 (s, 2H) ppm。	B
44	4-[(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-4-側氧基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺	652/654	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.85 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 4.03 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 4.27-4.76 (m, 3H) 4.96 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.75-5.89 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.43-8.53 (m, 1H) ppm	A
45	4-[(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-4-側氧基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺	652/654	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.85 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 4.06 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.27-4.76 (m, 3H) 4.97 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.75-5.89 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43-8.53 (m, 1H) ppm	A
46	(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-3-(1-甲基咪唑并[4,5-b]吡 -5-基)-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮	617/619	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.07 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.32-4.81 (m, 3H), 4.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.74-5.86 (m, 1H), 6.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.68 (dd, J = 8.0 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.84 (s, 1H) ppm	A
47	(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3-(1,7-二甲基苯并咪唑-5-基)-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮	629/631	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 4.05 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.35-4.73 (m, 3H), 4.92-5.04 (m, 2H), 5.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.75-5.87 (m, 1H), 6.83 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H) ppm	A
48	(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3-(7-氟-1-甲基-苯并咪唑-5-基)-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮	633/635	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.52 –2.61 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 4H), 4.30-4.74 (m, 3H), 4.95 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.76-5.88 (m, 1H), 6.95-7.10 (m, 1H), 7.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H) ppm。	B
49	(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3-(7-氟-3-甲基-苯并咪唑-5-基)-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮	633/635	(DMSO- d ₆ , 400 MHz, 80℃): 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.36 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.05 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.33-4.76 (m, 3H), 4.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76-5.90 (m, 1H), 6.89-7.04 (m, 1H), 7.46 (d, J = 27.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H) ppm。	B
50	4-[(6R)-7-[4-乙炔基-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-4-側氧基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-苯甲醯胺	564.2	(DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): 1.15 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.21 (d, J= 6.9 Hz, 3H),2.28–2.40 (m, 1H), 2.52 –2.61 (m, 1H), 2.84 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.95 –4.12 (m, 1H),4.33 –4.80 (m, 4H), 4.91 –5.05 (m, 2H), 5.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.74 –5.88 (m, 1H),7.36 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 –7.85 (m, 2H), 8.0 (d, J= 8.8 Hz, 2H),8.30 –8.38 (m, 1H)	B
51	(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3-(7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-基)-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮	645/647	(DMSO-d6, 400 MHz,80℃):1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ; 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; 2.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H) ; 2.52 –2.61 (m, 1H) ; 3.90 (d, J = 5.4 Hz, 3H) ; 3.98 –4.10 (m, 4H) ; 4.31 –4.73 (m, 3H) ; 4.93 (d, J = 10.6 Hz, 1H) ; 5.00 (dd, J = 18.1 Hz, 4.9 Hz, 1H) ; 5.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 5.74 –5.69 (m, 1H) ; 6.65 (d, J = 24.5 Hz, 1H) ; 7.12 (d, J = 22.3 Hz, 1H) ; 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ; 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 8.04 (s, 1H)	A
52	2-[6-[(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-4-側氧基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯并咪唑-1-基]乙腈	640/642	(DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 2.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H); 2.56 (dd, J = 16.4 Hz, 5.8 Hz, 1H); 4.04 (d, J = 16.4 Hz, 1H); 4.26 – 4.77 (m, 3H); 4.87 – 5.05 (m, 2H); 5.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.66 (s, 2H); 5.73 – 5.85 (m, 1H); 7.21 (dd, J = 21.0 Hz, 8.1 Hz, 1H); 7.55 – 7.74 (m, 2H); 7.84 (m, 2H); 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.38 (s, 1H)	A
53	2-[5-[(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-4-側氧基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯并咪唑-1-基]乙腈	640/642	(DMSO-d6, 400 MHz,80℃):1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 2.36 (d, J = 16.4 Hz, 1H); 2.57 (dd, J = 16.5 Hz, 5.5 Hz, 1H); 4.06 (d, J = 18.4 Hz, 1H); 4.26 –4.77 (m, 3H); 4.85 –5.08 (m, 2H); 5.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.60 (s, 2H); 5.73 –5.84 (m, 1H); 7.14 (dd, J= 19.5 Hz, 8.4 Hz, 1H); 7.62 –7.77 (m, 2H); 7.80 –7.90 (m, 2H); 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.40 (s, 1H)	A
54	(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基]-3-[6-(甲基胺基)-3-吡啶基]-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮	591/593	(DMSO-d6, 600 MHz, 80℃): 1.11 – 1.22 (m, 6H), 2.27 – 2.36 (m, 1H), 2.51 – 2.59 (m, 1H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.91 – 4.05 (m, 1H), 4.27 – 4.70 (m, 3H), 4.91 – 5.07 (m, 2H), 5.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.76 – 5.89 (m, 1H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57 – 6.64 (m, 1H), 7.13 – 7.26 (m, 1H), 7.61 – 7.67 (m, 1H), 7.74 – 7.86 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H)	A

［表B］

編號	結構
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44	化合物45之限制構形異構物
45	化合物44之限制構形異構物
46
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52
53
54

實例26 中間物I1至I7 中間物I1

在0℃下將於THF中之NaHMDS (2M) (1.5 eq., 24.42 mL, 48.84 mmol)滴加至5-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶1 (1 eq., 5 g, 32.56 mmol)於無水THF (162 mL)中之溶液中，添加MeI (3 eq., 6.081 mL, 97.68 mmol)並將混合物在rt下攪拌1 h。將Sat. aq. NH ₄Cl添加至混合物中並將THF在真空下蒸發。將水相用DCM (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並以MgSO ₄乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈棕色固體之粗混合物。將固體藉由矽膠快速層析法（0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈無色油狀物之5-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3.65 g, 67%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 3.88 (s, 3H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H) ppm。

將Pd ₂(dba) ₃(0.1 eq., 0.55 g, 0.6 mmol)、(+/-)-BINAP (0.2 eq., 0.74 g, 1.19 mmol)、苯甲酮亞胺(1.5 eq., 1.502 mL, 8.95 mmol)、及Cs ₂CO ₃(2.5 eq., 4.86 g, 14.92 mmol)添加至5-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1 eq., 1 g, 5.97 mmol)於DME (50 mL)中之溶液中。將混合物用N ₂吹掃並在120℃下攪拌18 h。將混合物蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於CyH中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈米色固體之N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1.49 g, 80%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 3.77 (s, 3H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H) ppm。

將HCl 1M (1.5 eq., 8.64 mL, 8.64 mmol)添加至N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1 eq., 1.8 g, 5.76 mmol)於THF (55 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌18 h。將THF在真空下蒸發並將所得水相用Et ₂O (3 x 20 mL)萃取。將水相蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺鹽酸鹽(1.05 g, 99%)。LCMS：C ₇H ₈N ₄, [M+H] ⁺: 149。中間物I2

將5-胺基-3 -氯吡啶-2-羧酸酯1 (1 eq., 1 g, 5.36 mmol)添加至MeNH ₂(2M)於THF(14.93 eq., 40 mL, 80 mmol)中之溶液中。將混合物在130℃下攪拌16 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠快速層析法（自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈米色固體之5-胺基-3-氯-N-甲基吡啶醯胺(553 mg, 53%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 2.72 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 6.09 (s, 2H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19-8.26 (m, 1H) ppm。中間物I3

將LiOH•H ₂O (2.6 eq., 2.85 g, 67.91 mmol)添加至2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯(1 eq., 4 g, 26.12 mmol)於MeOH (80 mL)及H ₂O (8 mL)中之懸浮液中。將混合物在60℃下攪拌1 h，然後濃縮，以移除MeOH。將溶液用水(10 mL)稀釋並用HCl 1N酸化直到pH= 4為止。過濾沈澱物，用水洗滌並與EtOH共蒸發，以得到呈白色固體之2-胺基嘧啶-5-羧酸(2.65 g,73%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 7.45(s, 2H),8.63 (s, 2H), 12.60-12.81 (br. s. 1H) ppm。LCMS：C ₅H ₅N ₃O ₂, [M+H] ⁺: 140。

將T ₃P（50%於DMF中，1.6 eq.，6.69 mL，11.50 mmol）添加至2-胺基嘧啶-5-羧酸(1 eq., 1 g, 7.19 mmol)於無水DMF (12 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌1 h，然後添加MeNH ₂（2M於THF中，5 eq.，17.97 mL，35.94 mmol）。將混合物加熱至60℃維持16 h。在起始材料完全轉化之後，將混合物蒸發至乾燥，以得到粗混合物，將其藉由快速層析法（自0%至100%的MeOH/NH ₄OH (9:1)於DCM中）純化，以得到黏稠油狀物。將相應的油狀物於CH ₂Cl ₂中研磨，以得到呈白色固體之2-胺基-N-甲基嘧啶-5-羧醯胺(0.70 g, 64%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 2.73 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 7.15 (s, 2H), 8.19-8.26 (m, 1H), 8.63 (s, 2H) ppm。LCMS：C ₆H ₈N ₄O ₂, [M+H] ⁺: 153。中間物I4

在N ₂下將甲基氯化銨(2.5 eq., 19.68 g, 291.409 mmol)添加至4-胺基-3-氯苯甲酸(1 eq., 20 g, 116.56 mmol)、HATU(1.2 eq., 53.19 g, 139.88 mmol)、及DIPEA (6 eq., 121.82 mL, 699.38 mmol)於無水DCM (400 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物蒸發至乾燥並將粗產物稀釋於EA (200 mL)及sat.NaHCO ₃(200 mL)中。將層分離並將水層用EA (2 x 200 mL)萃取。將合併之有機相用水(5x)及鹽水(2x)洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥，以得到黃色油狀物，將其藉由矽膠快速層析法（自0至2%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈黃色固體之4-胺基-3-氯-N-甲基苯甲醯胺(11.4 g, 53%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 2.73 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 5.83 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04-8.15 (m, 1H) ppm。LCMS：C ₈H ₉ClN ₂O, [M+H] ⁺: 185/187。中間物I5

在0℃下將MeI (1 eq., 1.49 mL, 23.99 mmol)及LiHMDS（1 M於THF中，1 eq.，23.99 mL，23.99 mmol）添加至5-溴-3-氯吡

-2-胺(1 eq., 5 g, 23.99 mmol)於無水DMF (150 mL)中之溶液中。然後添加水及EA。將水相用EA (3x)萃取。將合併之有機層用水(2x)及鹽水(2x)洗滌，並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠快速層析法（自0至50%的EA於環己烷中）純化，以得到呈無色油狀物之5-溴-3-氯-N-甲基吡

-2-胺(2.72 g, 51%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 2.85 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 7.25-7.31 (m, 1H), 8.18 (s, 1H) ppm。

將5-溴-3-氯-N-甲基吡

-2-胺(1 eq., 2.5 g, 11.24 mmol)於NH ₄OH（33%於水中，50 eq.，72.93 mL，561.87 mmol）之溶液在120℃下攪拌2天。將混合物蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其用CH ₂Cl ₂(3x)洗滌，以得到呈米色粉末之5-溴- N ² -甲基吡

-2,3-二胺(2.36 g, 99%)。LCMS：C ₅H ₇BrN ₄, [M+H] ⁺: 203/205。

將5-溴- N ² -甲基吡

-2,3-二胺(1 eq., 5.11 g, 25.17 mmol)及p-TsOH (0.12eq., 0.51 g, 2.97 mmol)於原甲酸三乙酯(24.39 eq., 102.2 mL, 613.74 mmol)中之溶液在130℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至0℃。過濾所得固體，以得到呈棕色固體之5-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡

(4.73 g, 88%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 3.87(s, 3H), 8.59 (s, 1H), 8.80 (s, 1H) ppm。LCMS：C ₆H ₅BrN ₄, [M+H] ⁺: 213/215。

將Pd ₂(dba) ₃(0.1 eq., 0.64 g, 0.704 mmol)、(+/-)-BINAP (0.2 eq., 0.88 g, 1.408 mmol)、苯甲酮亞胺(1.5 eq., 1.77 mL, 10.56 mmol)、及Cs ₂CO ₃(2.5 eq., 5.74 g, 17.602 mmol)添加至5-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡

(1 eq., 1.5 g, 7.041 mmol)於DME (59 mL)中之溶液中。將混合物用N ₂(3x)吹掃並在120℃下攪拌18 h。將混合物蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於CyH中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到 N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡

-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(2.11 g, 96%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 3.78 (s, 3H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.49-7.64 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H) ppm。

將HCl 1 N (1.5 eq., 10.1 mL, 10.1 mmol)添加至 N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡

-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1 eq., 2.11 g, 6.73 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌18 h，然後將THF在真空下蒸發。將所得水相用Et ₂O萃取。將水相蒸發至乾燥，以得到呈橙色固體之1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡

-5-胺鹽酸鹽(1.15 g, 92%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 3.90 (s, 3H), 7.96 (s, 1H), 9.23 (s., 1H) ppm。中間物I6

將四丁基硫酸氫銨(tetrabutylammonium hydrogen sulfate) (0.1 eq., 1.47 g, 4.33 mmol)、及硫酸二甲酯(1.1 eq., 4.51 mL, 47.609 mmol)添加至4-溴-2-甲基-6-硝基苯胺(1 eq., 10 g, 43.28 mmol)於甲苯(80 mL)中之溶液及NaOH 50% (24 eq., 80 mL, 1040 mmol)之溶液中。將混合物在rt下攪拌2 h，然後添加水。將合併之有機層分離，用水及鹽水洗滌，並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥，以得到紅色固體，將其用正戊烷研磨，以得到呈紅色固體之4-溴- N,2-二甲基-6-硝基苯胺(10.2 g, 96%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 2.26 (s, 3H), 2.70 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 6.45-6.54 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm。LCMS：C ₈H ₉BrN ₂O ₂, [M+H] ⁺: 245/247。

將Fe (5 eq., 5.7 g, 102.009 mmol)添加至4-溴- N,2-二甲基-6-硝基苯胺(1 eq., 5 g, 20.402 mmol)及AcOH (10 eq., 11.69 mL, 204.018 mmol)於EtOH (130 mL)及水(70 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌2 h。將混合物通過矽藻土墊過濾並用EtOAc洗滌。將濾液濃縮以移除EtOH，然後添加sat. aq. NaHCO ₃。將水相用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥，以得到呈粗產物及棕色油狀物之4-溴- N1,6-二甲基苯-1,2-二胺(5.54 g)。將4-溴- N1,6-二甲基苯-1,2-二胺(1 eq., 4.5 g, 20.92 mmol)及p-TsOH (0.1 eq., 0.36 g, 2.092 mmol)於原甲酸三甲酯(25 eq., 57.22 mL, 523.027 mmol)中之溶液在80℃下加熱1 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於CyH中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈米色固體之5-溴-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(3.59 g, 72%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 2.69 (s, 3H); 4.03 (s, 3H), 7.10-7.15(m, 1H), 7.60-7.65(m, 1H), 8.11 (s, 1H) ppm。LCMS：C ₆H ₉BrN ₂, [M+H] ⁺: 225/227。

將Pd ₂(dba) ₃(0.1 eq., 1.38 g, 1.51 mmol)、(+/-)-BINAP (0.2 eq., 1.88 g, 3.021 mmol)、苯甲酮亞胺(1.5 eq., 3.802 mL, 22.66 mmol)、及Cs ₂CO ₃(2.5 eq., 12.304 g, 37.76 mmol)添加至5-溴-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(1 eq., 3.4 g, 15.105 mmol)於DME (126 mL)中之溶液中。將混合物用N ₂吹掃並在100℃下攪拌24 h。將混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液蒸發至乾燥並藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於CyH中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈橙色油狀物之 N-(1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(4.08 g, 83%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 2.56 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.48 (br. s., 1H), 6.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.90 (s, 1H) ppm。LCMS：C ₂₂H ₁₉N ₃, [M+H] ⁺: 326。

將HCl 1N (1.5 eq., 19.96 mL, 19.96 mmol)添加至 N-(1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1 eq., 4.33 g, 13.306 mmol)於THF (125 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2天。將THF在真空下蒸發。將所得水相用Et ₂O (2x)及AcOEt (2x)萃取。將水相蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺鹽酸鹽(2.96 g，99%)。LCMS：C ₉H ₁₁N ₃, [M+H] ⁺: 162。中間物I7

在0℃下將於THF中之MeI (1.5 eq., 1.74 mL, 27.904 mmol)及異丙基氯化鎂(2M) (1.5 eq., 13.95 mL, 27.904 mmol)添加至5-溴-7-氟-1H-1,3-苯并二唑(1 eq., 4 g, 18.602 mmol)於無水THF (160 mL)中之溶液中。將混合物攪拌5 min，然後在50℃下加熱18 h。將Sat. aq. NaHCO ₃添加至混合物中。將水層用EA (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥並藉由矽膠快速層析法（自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈棕色固體之5-溴-7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑/6-溴-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.85 g, 43%, 2/2’3:1)混合物。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 2.26 (s, 3H), 2.70 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 6.45-6.54 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm。LCMS：C ₈H ₆BrN ₂, [M+H] ⁺: 229/231。

將Pd ₂(dba) ₃(0.1 eq., 0.68 g, 0.74 mmol)、(+/-)-BINAP (0.2 eq., 0.92 g, 1.48 mmol)、苯甲酮亞胺(1.5 eq., 1.87 mL, 11.13 mmol)、及Cs ₂CO ₃(2.5 eq., 6.045 g, 18.55 mmol)添加至5-溴-7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑/6-溴-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1 eq., 1.7 g, 7.42 mmol)於DME (62 mL)中之溶液中。將混合物用N ₂(3x)吹掃並在100℃下攪拌35 h。將混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液蒸發至乾燥並藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於CyH中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈黃色固體之 N-(7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺/ N-(4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,1-二苯基甲亞胺（4.08 g，83%，比例3：1）。LCMS：C ₂₁H ₁₆FN ₃, [M+H] ⁺: 330。

將HCl 1N (1.5 eq., 12.3 mL, 12.3 mmol)添加至 N-(7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺/ N-(4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1 eq., 2.7 g, 8.02 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌2天並將THF在真空下蒸發。將水相用Et ₂O (2x)萃取，然後蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺鹽酸鹽/4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺鹽酸鹽（1.60 g，99%，比例為3：1）。LCMS：C ₈H ₈FN ₃, [M+H] ⁺: 166。中間物I8

將NBS (1.05 eq., 11.11 g, 62.44 mmol)添加至2-甲氧基-6-硝基苯胺(1 eq., 10 g, 59.47 mmol)於DCM (350 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物蒸發至乾燥，以得到呈棕色固體之粗產物。添加EA。將有機層用水(5x)及鹽水(2x)洗滌並以Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈橙色固體之4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺(14.6 g, 99%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 3.90 (s, 3H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 2H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm。

將四丁基硫酸氫銨(0.1 eq., 2.019 g, 5.95 mmol)、及硫酸二甲酯(1.1 eq., 6.203 mL, 65.408 mmol)添加至4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺(1 eq., 14.69 g, 59.46 mmol)於PhMe (110 mL)中及NaOH 50%於水中(35eq., 109 mL, 2088 mmol)之溶液中。將混合物在rt下攪拌1 h，然後過濾。將所得固體研磨到正戊烷中，以得到紅色固體。將相應的固體藉由矽膠正相快速層析法(normal flash chromatography on silica gel)（自0至50%的EA於PE中）純化，以得到呈橙色固體之4-溴-2-甲氧基-N-甲基-6-硝基苯胺(7.5 g, 48%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 2.89 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.18 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ppm。

將Fe (5 eq., 7.49 g, 134.061 mmol)添加至4-溴-2-甲氧基-N-甲基-6-硝基苯胺(1 eq., 7 g, 26.81 mmol)及AcOH (10 eq., 15.36 mL, 268.12 mmol)於EtOH (185 mL)及水(70 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌1 h，然後通過矽藻土墊過濾。將濾液蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於PE中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈黃色油狀物之4-溴-6-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺(3.5 g, 52%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 2.52 (m,3H), 3.20-3.42 (br s., 1H), 3.71 (s, 3H), 4.80-5.00 (br s., 2H), 6.35 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ppm。

將4-溴-6-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺(1 eq., 3.2 g, 13.85 mmol)及p-TsOH (0.1 eq., 0.24 g, 1.38 mmol)於原甲酸三甲酯(56 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h並加熱1 h。將混合物蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於PE中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈紅色固體之5-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2.95 g, 88%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 3.92 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H) ppm。

將Pd ₂(dba) ₃(0.1 eq., 1.083 g, 1.18 mmol)、(+/-)-BINAP (0.2 eq., 1.47 g, 2.36 mmol)、苯甲酮亞胺(1.5 eq., 2.98 mL, 17.73 mmol)、及Cs ₂CO ₃(4 eq., 15.407 g, 47.29 mmol)添加至5-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1 eq., 2.85 g, 11.82 mmol)於DME (24 mL)中之溶液中。將混合物用N ₂(3x)吹掃，然後在100℃下攪拌20 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由快速層析法（自0至100%的EA於PE中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈棕色油狀物之N-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(4.0 g, 99%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 3.71 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.89 (s, 1H) ppm。

將HCl 1 N (1.5 eq., 19.77 mL, 19.77 mmol)添加至N-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1 eq., 4.5 g, 13.18 mmol)於THF (125 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌18 h。將THF在真空下蒸發並將所得水相用Et ₂O (2x)萃取。將水相蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺鹽酸鹽(2.8 g, 100%)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz): 4.11 (s, 3H), 6.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.20(d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H) ppm。中間物I9

將K ₂CO ₃(1.2 eq., 1.017 g, 7.36 mmol)添加至5-硝基苯并咪唑(1 eq., 1 g, 6.13 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌0.5 h。添加溴乙腈(1.1 eq., 0.47 mL, 6.74 mmol)並將混合物在70℃下攪拌16 h。使混合物冷卻至rt，然後蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠快速層析法（自0%至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈橙色固體之2-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙腈與2-(6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙腈之1:1混合物(1.19 g, 96%)。LCMS：C ₉H ₆N ₄O ₂[M+H] ⁺: 203。

將鐵(5 eq., 1.64 g, 29.43 mmol)添加至2-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙腈與2-(6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙腈之1:1混合物(1 eq., 1.19 g, 5.89 mmol)及AcOH (10 eq., 3.37 mL, 58.86 mmol)於EtOH (10 mL)及水(10 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌30 min，然後通過矽藻土墊過濾。將墊用EA (3 x 50 mL)潤洗。將濾液蒸發至乾燥。將混合物藉由矽膠快速層析法（自0%至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈橙色油狀物之2-(5-胺基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙腈與2-(6-胺基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙腈之1:1混合物(0.92 g, 91%)。LCMS:C ₉H ₈N ₄[M+H] ⁺: 173。實例27 額外化合物

下文所示及包括本文所述者之額外化合物可使用本文所述之類似材料及方法（諸如本文所述者）來製備。

、

、及

（包括前述中任一者之醫藥上可接受之鹽）。實例A 使用HepG2.117細胞之HBV-DNA抗病毒檢定

以下檢定程序描述了使用HepG2.117細胞（其攜帶穩定整合的處於Tet-off啟動子的控制下的基因型D HBV基因組）並且以細胞內HBV DNA定量為終點進行的HBV抗病毒檢定。藉由使用CellTiter-Glo 2.0 (Promega)量測細胞內ATP含量來評定細胞存活率。

在第0天，將HepG2.117細胞（其維持在常規細胞培養物中，其中培養基中存在的多西環素(doxycycline)的最終濃度為1 µg/mL）以在不含多西環素的培養基中2.0×10 ⁴個細胞/孔（0.1 mL/孔）的密度接種於96孔平板（白色，具有透明底部）中以誘導pgRNA轉錄及後續形成HBV粒子。將細胞在37℃及5% CO ₂下培養。

在第1天，自各孔取出培養基，將測試物品在不含多西環素的培養基中稀釋，並將100 µL添加至細胞培養孔（9個濃度，4倍稀釋）。對於各平板，包括6個未處理（僅DMSO）的孔。該培養基中之最終DMSO濃度係2%。各平板係以二重複製備（一份用於HBV DNA萃取，一份用於CellTiter-Glo 2.0量測）。將細胞於37℃及5% CO ₂下培養3天。

在第4天，使用CellTiter-Glo 2.0來評定細胞存活率，並且製備細胞裂解物以供用於HBV DNA萃取及隨後的qPCR定量。藉由qPCR之HBV DNA定量

將培養基自各孔取出，並將100 µL的0.33% NP-40於H ₂O中之溶液添加至各孔中。將平板密封，在4℃下培養5 min，劇烈渦旋並短暫離心。接下來，將35 µL的裂解物添加至PCR平板之每孔中之65 µL QuickExtract DNA萃取溶液(Epicentre)中。將PCR平板在65℃下培養6 min，98℃下培養2 min並最後冷卻至4℃。然後使用CFX96機器(Bio-Rad)上的Bio-Rad SSOAdvanced Universal Probes Supermix，藉由以表2中指定之HBV特異性引子及探針進行qPCR來對HBV DNA定量。PCR循環程式由以下步驟組成：95℃達3分鐘，接著進行40個循環的95℃達10秒及60℃達30秒。［表2］：用於HepG2.117檢定的HBV DNA引子及探針

項目	名稱	序列(5'à3')
HBV引子	HBV正向	GTGTCTGCGGCGTTTTATCA (SEQ ID NO: 619)
HBV反向	GACAAACGGGCAACATACCTT (SEQ ID NO: 620)
HBV探針	HBV探針	FAM/CCTCTKCAT/ZEN/CCTGCTGCTATGCCTCATC/3IABkFQ/ (SEQ ID NO: 621)

DNA標準品係藉由用濃度範圍自10^2個複本/輸入至10^8個複本/輸入（亦即每4 µL）的濃度稀釋與擴增子對應的IDT gBlock製備，並且用於藉由繪製Cq值對比HBV DNA標準品濃度來產生標準曲線。藉由從標準曲線內插來判定各樣本中HBV DNA之量。細胞存活率

使用其他平板，根據製造商手冊藉由CellTiter-Glo 2.0來定量細胞存活率。簡言之，將100 µL的試劑溶液添加至培養物平板中，並振盪2’。在rt下將平板培養10 min，隨後在VarioSkan Lux (ThermoFisher)平板讀取儀上量測發光信號。數據分析

細胞存活率計算如下：細胞存活率%=（測試樣本之發光值）/（2% DMSO對照之平均發光值）×100%。HBV DNA抑制係計算如下：100-（測試樣本的HBV DNA拷貝數）/（2% DMSO對照之平均HBV DNA拷貝數）×100%。由於此檢定之優異動態窗，所以不需要對恩替卡韋標準化。CC ₅₀、EC ₅₀、及EC ₉₀值係藉由使用非線性迴歸擬合之劑量反應曲線來判定。

如表3所示，式(I)之化合物對HBV具有活性，其中'A'指示EC ₅₀≤50 nM，'B'指示EC ₅₀＞50 nM並且≤ 500 nM，'C’指示EC ₅₀＞500 nM並且≤5000 nM，並且‘D’指示EC ₅₀＞5000 nM。細胞存活率評估顯示有效的抗病毒濃度與細胞毒性化合物濃度之間的大窗口。［表3］

化合物	EC ₅₀(nM)	CC ₅₀(nM)
1	A	＞500
2a	A	＞500
2b	A	＞500
3a	A	＞500
3b	A	＞500
4a	A	＞500
5	A	＞50000
6	A	＞500
7	A	7346
8	A	7329
9	A	＞50000
10a	A	＞50000
10b	A	＞50000
11a	A	＞50000
11b	A	＞50000
12	A	＞50000
13	A	48014
14	B	＞500
15	A	＞500
16	A	＞500
17	A	＞500
18	A	＞500
19	A	＞500
20	A	2950
21	A	＞500
22	A	＞50000
23	B	11728
24	A	＞500
25	A	29655
26	A	＞500
27	A	22847
28	A	30465
29	A	30503
30	A	＞50000
31	A	29614
32a	A	29539
32b	A	21891
33	A	＞50000
34	A	11574
35	A	28508
36	A	＞50000
37	A	＞50000
38	A	24280
39	A	28084
40	A	＞50000
41	A	＞50000
42	A	＞50000
43	A	＞50000
44	A	＞50000
45	A	30096
46	A	＞50000
47	A	23711
48	A	25993
49	A	23043
50	A	＞50000

雖然前述已藉由說明及示例之方式稍微詳細地描述以達清晰及理解之目的，所屬技術領域中具有通常知識者將理解可進行許多及各種修改而不悖離本揭露之精神。因此，應清楚理解在本文中揭示之形式僅用以說明，且並非意欲限制本揭露之範疇，而是亦涵蓋伴隨本揭露之真實範疇及精神而來的所有修改及替代方案。

無


          <![CDATA[<110> 美商艾利格斯醫療公司(Aligos Therapeutics, Inc.)]]>
          <![CDATA[<120> 雙環化合物  ]]>
          <![CDATA[<130> ALIG.069TW]]>
          <![CDATA[<150> US 63/212369           ]]>
          <![CDATA[<151> 2021-06-18  ]]>
          <![CDATA[<150> US 63/264434           ]]>
          <![CDATA[<151> 2021-11-22  ]]>
          <![CDATA[<150> US 63/264496           ]]>
          <![CDATA[<151> 2021-11-23  ]]>
          <![CDATA[<150> US 63/269017           ]]>
          <![CDATA[<151> 2022-03-08  ]]>
          <![CDATA[<160> 621   ]]>
          <![CDATA[<170> P]]>atentIn第3.5版
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 1]]>
          accgugugca cuucgcuuc                                                    19
          <![CDATA[<210> 2]]>
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          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 2]]>
          accgugugca cuucgcuuc                                                    19
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 3]]>
          acuucgcuuc accucugca                                                    19
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工]]>序列說明：合成
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 4]]>
          aguguuugcu gacgcaacc                                                    19
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 5]]>
          caggcggggu uuuucuugu                                                    19
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 6]]>
          caggcggggu uuuucuugu                                                    19
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 7]]>
          caguuuacua gugccauuu                                                    19
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 8]]>
          caguuuacua gugccauuu                                                    19
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 9]]>
          cauccugcug cuaugccuc                                                    19
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 10]]>
          cauccugcug cuaugccuca u                                                 21
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 11]]>
          cauccugcug cuaugccuc                                                    19
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 12]]>
          ccgugugcac uucgcuuca                                                    19
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 13]]>
          ccgugugcac uucgcuuca                                                    19
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 14]]>
          ccugcugcua ugccucaucu u                                                 21
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 15]]>
          cucaguuuac uagugccau                                                    19
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 16]]>
          cucaguuuac uagugccau                                                    19
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          <![CDATA[<212]]>> RNA]]&gt;
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 20]]>
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          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 24]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 27]]>
          cuucgcuuca ccucugcacg u                                                 21
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 28]]>
          gcacuucgcu ucaccucugc a                                                 21
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 29]]>
          gccgauccau acugcggaa                                                    19
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<22]]>3> /註=「人工序列說明：合成]]&gt;
          <br/><![CDATA[      寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 30]]>
          gccggguuuu ucuuguuga                                                    19
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          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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                寡核苷酸」
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          gcgggguuuu ucuuguuga                                                    19
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          <![CDATA[<212> RNA]]>
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                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 43]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 44]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 45]]>
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                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 49]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          uugcccguuu guccucuaa                                                    19
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
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          gaagcgaagu gcacacggu                                                    19
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 59]]>
          ugcagaggug aagcgaagug c                                                 21
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 60]]>
          gguugcguca gcaaacacuu g                                                 21
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          <![CDATA[<211> 21]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          acaagaaaaa ccccgccugu a                                                 21
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 62]]>
          acaagaaaaa accccgccug                                                   20
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          aaauggcacu aguaaacuga g                                                 21
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          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 64]]>
          aaauggcacu aguaaacug                                                    19
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
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          <![CDATA[<211> 23]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<211> 21]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 70]]>
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          <![CDATA[<211> 21]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<400> 71]]>
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          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 72]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 73]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 75]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 76]]>
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          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 77]]>
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          <![CDATA[<211> 23]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 78]]>
          ugcagaggug aagcgaagug cac                                               23
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<211> 23]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
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          gggacugcga auuuuggcca a                                                 21
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                寡核苷酸」
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          gcguaaagag aggugcgccc c                                                 21
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          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
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          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 88]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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                寡核苷酸」
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; 來源]]&gt;
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          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211> 21]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 97]]>
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; RNA]]&gt;
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          <![CDATA[<212> RNA]]>
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                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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                寡核苷酸」
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          caggcggggu uuuucuugu                                                    19
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 109]]>
          caguuuacua gugccauuu                                                    19
          <![CDATA[<210> 110]]>
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          caguuuacua gugccauuu                                                    19
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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                寡核苷酸」
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          cauccugcug cuaugccuc                                                    19
          <![CDATA[<210> 112]]>
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                寡核苷酸」
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          cauccugcug cuaugccuca u                                                 21
          <![CDATA[<210> 113]]>
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          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
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          cauccugcug cuaugccuc                                                    19
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          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 114]]>
          ccgugugcac uucgcuuca                                                    19
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 115]]>
          ccgugugcac uucgcuuca                                                    19
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
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          ccugcugcua ugccucaucu u                                                 21
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 117]]>
          cucaguuuac uagugccau                                                    19
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人]]>工序列說明：合成
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 118]]>
          cucaguuuac uagugccau                                                    19
          <![CDATA[<210> 119]]>
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          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          cucaguuuac uagugccau                                                    19
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
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                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          cuucgcuuca ccucugcacg u                                                 21
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          <![CDATA[<211> 21]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>]]> 來源
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
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          gcacuucgcu ucaccucugc a                                                 21
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 131]]>
          gccgauccau acugcggaa                                                    19
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
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          gccggguuuu ucuuguuga                                                    19
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 133]]>
          gcgggguuuu ucuuguuga                                                    19
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 134]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
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          gcgggguuuu ucuuguuga                                                    19
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
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          <![CDATA[<400> 137]]>
          gcugcuaugc cucaucuucu u                                                 21
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：]]>合成
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 138]]>
          ggaugugucu gcggcguuuu a                                                 21
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 139]]>
          ggccaaaauu cgcaguccc                                                    19
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
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          guauguugcc cguuugucc                                                    19
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 142]]>
          gugguggacu ucucucaau                                                    19
          <![CDATA[<210> 143]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 143]]>
          gugugcacuu cgcuucacc                                                    19
          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 144]]>
          guugcccguu uguccucua                                                    19
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 145]]>
          guugcccguu uguccucua                                                    19
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 146]]>
          uccauacugc ggaacuccu                                                    19
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 147]]>
          uccauacugc ggaacuccu                                                    19
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 148]]>
          ucguggugga cuucucucaa u                                                 21
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 149]]>
          ugcacuucgc uucaccucu                                                    19
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 150]]>
          ugccgaucca uacugcgga                                                    19
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 151]]>
          ugccgaucca uacugcgga                                                    19
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 152]]>
          ugcuaugccu caucuucuu                                                    19
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 153]]>
          ugugcacuuc gcuucaccu                                                    19
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 154]]>
          ugugcacuuc gcuucaccu                                                    19
          <![CDATA[<210> 155]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 155]]>
          ugugcacuuc gcuucaccu                                                    19
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 156]]>
          ugugcacuuc gcuucaccu                                                    19
          <![CDATA[<210> 157]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 157]]>
          uugcccguuu guccucuaa                                                    19
          <![CDATA[<210> 158]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 158]]>
          uugcccguuu guccucuaa                                                    19
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 159]]>
          gaagcgaagu gcacacgguc c                                                 21
          <![CDATA[<210> 160]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 160]]>
          gaagcgaagu gcacacggu                                                    19
          <![CDATA[<210> 161]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 161]]>
          ugcagaggug aagcgaagug c                                                 21
          <![CDATA[<210> 162]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 162]]>
          gguugcguca gcaaacacuu g                                                 21
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 163]]>
          acaagaaaaa ccccgccugu a                                                 21
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 164]]>
          acaagaaaaa accccgccug                                                   20
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 165]]>
          aaauggcacu aguaaacuga g                                                 21
          <![CDATA[<210> 166]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 166]]>
          aaauggcacu aguaaacug                                                    19
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 167]]>
          gaggcauagc agcaggauga a                                                 21
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 168]]>
          augaggcaua gcagcaggau gaa                                               23
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 169]]>
          gaggcauagc agcaggaug                                                    19
          <![CDATA[<210> 170]]>
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          <![CDATA[<212> RNA]]>
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                寡核苷酸」
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          agaggugaag cgaagugcac a                                                 21
          <![CDATA[<210> 198]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 198]]>
          uccgcaguau ggaucggcag a                                                 21
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 199]]>
          uccgcaguau ggaucggca                                                    19
          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 200]]>
          aagaagauga ggcauagcag c                                                 21
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 201]]>
          aggugaagcg aagugcacac g                                                 21
          <![CDATA[<210> 202]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 202]]>
          aggugaagcg aagugcaca                                                    19
          <![CDATA[<210> 203]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 203]]>
          uuagaggaca aacgggcaac a                                                 21
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 204]]>
          uuagaggaca aacgggcaa                                                    19
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 205]]>
          accgugugca cuucgcuuc                                                    19
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 206]]>
          accgugugca cuucgcuuc                                                    19
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 207]]>
          acuucgcuuc accucugca                                                    19
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 208]]>
          aguguuugcu gacgcaacc                                                    19
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 209]]>
          caggcggggu uuuucuugu                                                    19
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 210]]>
          caggcggggu uuuucuugu                                                    19
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 211]]>
          caguuuacua gugccauuu                                                    19
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 212]]>
          caguuuacua gugccauuu                                                    19
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 213]]>
          cauccugcug cuaugccuc                                                    19
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 214]]>
          cauccugcug cuaugccuca u                                                 21
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<22]]>3> /註=「人工序列說明：合成]]&gt;
          <br/><![CDATA[      寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 215]]>
          cauccugcug cuaugccuc                                                    19
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 216]]>
          ccgugugcac uucgcuuca                                                    19
          <![CDATA[<210> 217]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 217]]>
          ccgugugcac uucgcuuca                                                    19
          <![CDATA[<210> 218]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 218]]>
          ccugcugcua ugccucaucu u                                                 21
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> R]]>NA
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 219]]>
          cucaguuuac uagugccau                                                    19
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 220]]>
          cucaguuuac uagugccau                                                    19
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 221]]>
          cucaguuuac uagugccau                                                    19
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 222]]>
          cucaguuuac uagugccau                                                    19
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：]]>合成
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 223]]>
          cucaguuuac uagugccau                                                    19
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 224]]>
          cugcuaugcc ucaucuucu                                                    19
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 225]]>
          cugcuaugcc ucaucuucu                                                    19
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 226]]>
          cugcuaugcc ucaucuucu                                                    19
          <![CDATA[<210> 227]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 227]]>
          cugcuaugcc ucaucuucu                                                    19
          <![CDATA[<210> 228]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 228]]>
          cugcugcuau gccucaucu                                                    19
          <![CDATA[<210> 229]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 229]]>
          cugcugcuau gccucaucu                                                    19
          <![CDATA[<210> 230]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 230]]>
          cugcugcuau gccucaucu                                                    19
          <![CDATA[<210> 231]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 231]]>
          cuucgcuuca ccucugcacg u                                                 21
          <![CDATA[<210> 232]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 232]]>
          gcacuucgcu ucaccucugc a                                                 21
          <![CDATA[<210> 233]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 233]]>
          gccgauccau acugcggaa                                                    19
          <![CDATA[<210> 234]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 234]]>
          gccggguuuu ucuuguuga                                                    19
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 235]]>
          gcgggguuuu ucuuguuga                                                    19
          <![CDATA[<210> 236]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 236]]>
          gcgggguuuu ucuuguuga                                                    19
          <![CDATA[<210> 237]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 237]]>
          gcgggguuuu ucuuguuga                                                    19
          <![CDATA[<210> 238]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 238]]>
          gcgggguuuu ucuuguuga                                                    19
          <![CDATA[<210> 239]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 239]]>
          gcugcuaugc cucaucuucu u                                                 21
          <![CDATA[<210> 240]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 240]]>
          ggaugugucu gcggcguuuu a                                                 21
          <![CDATA[<210> 241]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 241]]>
          ggccaaaauu cgcaguccc                                                    19
          <![CDATA[<210> 242]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 242]]>
          ggcgcaccuc ucuuuacgc                                                    19
          <![CDATA[<210> 243]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 243]]>
          guauguugcc cguuugucc                                                    19
          <![CDATA[<210> 244]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 244]]>
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          <![CDATA[<210> 24]]>5
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 245]]>
          gugugcacuu cgcuucacc                                                    19
          <![CDATA[<210> 246]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 246]]>
          guugcccguu uguccucua                                                    19
          <![CDATA[<210> 247]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 247]]>
          guugcccguu uguccucua                                                    19
          <![CDATA[<210> 248]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 248]]>
          uccauacugc ggaacuccu                                                    19
          <![CDATA[<210> 249]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 249]]>
          uccauacugc ggaacuccu                                                    19
          <![CDATA[<210> 250]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 250]]>
          ucguggugga cuucucucaa u                                                 21
          <![CDATA[<210> 251]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 251]]>
          ugcacuucgc uucaccucu                                                    19
          <![CDATA[<210> 252]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 252]]>
          ugccgaucca uacugcgga                                                    19
          <![CDATA[<210> 253]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 253]]>
          ugccgaucca uacugcgga                                                    19
          <![CDATA[<210> 254]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 254]]>
          ugcuaugccu caucuucuu                                                    19
          <![CDATA[<210> 255]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 255]]>
          ugugcacuuc gcuucaccu                                                    19
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 256]]>
          ugugcacuuc gcuucaccu                                                    19
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          ugugcacuuc gcuucaccu                                                    19
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
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          uugcccguuu guccucuaa                                                    19
          <![CDATA[<210> 260]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          gaagcgaagu gcacacgguc c                                                 21
          <![CDATA[<210> 262]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          gaagcgaagu gcacacggu                                                    19
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 266]]>
          acaagaaaaa accccgccug                                                   20
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 267]]>
          aaauggcacu aguaaacuga g                                                 21
          <![CDATA[<210> 268]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 281]]>
          acgugcagag gugaagcgaa gug                                               23
          <![CDATA[<210> 282]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 282]]>
          ugcagaggug aagcgaagug cac                                               23
          <![CDATA[<210> 283]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 283]]>
          uuccgcagua uggaucggca g                                                 21
          <![CDATA[<210> 284]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 284]]>
          uuccgcagua uggaucggc                                                    19
          <![CDATA[<210> 285]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 2]]>85
          ucaacaagaa aaaccccgcc u                                                 21
          <![CDATA[<210> 286]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 286]]>
          ucaacaagaa aaaccccgc                                                    19
          <![CDATA[<210> 287]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 287]]>
          aagaagauga ggcauagcag cag                                               23
          <![CDATA[<210> 288]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 288]]>
          uaaaacgccg cagacacauc cag                                               23
          <![CDATA[<210> 289]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 289]]>
          gggacugcga auuuuggcca a                                                 21
          <![CDATA[<210> 290]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 290]]>
          gcguaaagag aggugcgccc c                                                 21
          <![CDATA[<210> 291]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 291]]>
          ggacaaacgg gcaacauacc u                                                 21
          <![CDATA[<210> 292]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 292]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 293]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 293]]>
          ggugaagcga agugcacacg g                                                 21
          <![CDATA[<210> 294]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 294]]>
          uagaggacaa acgggcaaca u                                                 21
          <![CDATA[<210> 295]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 295]]>
          uagaggacaa acgggcaac                                                    19
          <![CDATA[<210> 296]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213]]>> 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; 來源]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; /註=「人工序列說明：合成]]&gt;
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          <![CDATA[<400> 296]]>
          aggaguuccg caguauggau c                                                 21
          <![CDATA[<210> 297]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 297]]>
          aggaguuccg caguaugga                                                    19
          <![CDATA[<210> 298]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 298]]>
          auugagagaa guccaccacg agu                                               23
          <![CDATA[<210> 299]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 299]]>
          agaggugaag cgaagugcac a                                                 21
          <![CDATA[<210> 300]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 300]]>
          uccgcaguau ggaucggcag a                                                 21
          <![CDATA[<210> 301]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 301]]>
          uccgcaguau ggaucggca                                                    19
          <![CDATA[<210> 302]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 302]]>
          aagaagauga ggcauagcag c                                                 21
          <![CDATA[<210> 303]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 303]]>
          aggugaagcg aagugcacac g                                                 21
          <![CDATA[<210> 304]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212]]>> RNA]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; 來源]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; /註=「人工序列說明：合成]]&gt;
          <br/><![CDATA[      寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 304]]>
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          <![CDATA[<210> 305]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 305]]>
          uuagaggaca aacgggcaac a                                                 21
          <![CDATA[<210> 306]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 306]]>
          uuagaggaca aacgggcaa                                                    19
          <![CDATA[<210> 307]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 307]]>
          accgugugca cuucgcuuc                                                    19
          <![CDATA[<210> 308]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「合併的DNA/RNA分子說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 308]]>
          accgugugca cuucgcuuct t                                                 21
          <![CDATA[<210> 309]]>
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          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          acuucgcuuc accucugca                                                    19
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                寡核苷酸」
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          aguguuugcu gacgcaacc                                                    19
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          caggcggggu uuuucuugut t                                                 21
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          caguuuacua gugccauuut t                                                 21
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          aaauggcacu aguaaacuga g                                                 21
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; /註=「人工序列說明：合成]]&gt;
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          <![CDATA[<210> 409]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「合併的DNA/RNA分子說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 409]]>
          uuagaggaca aacgggcaat t                                                 21
          <![CDATA[<210> 410]]>
          <![CDATA[<211> 3182]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> Hepatitis B virus]]>
          <![CDATA[<400> 410]]>
          aattccacaa cctttcacca aactctgcaa gatcccagag tgagaggcct gtatttccct       60
          gctggtggct ccagttcagg agcagtaaac cctgttccga ctactgcctc tcccttatcg      120
          tcaatcttct cgaggattgg ggaccctgcg ctgaacatgg agaacatcac atcaggattc      180
          ctaggacccc ttctcgtgtt acaggcgggg tttttcttgt tgacaagaat cctcacaata      240
          ccgcagagtc tagactcgtg gtggacttct ctcaattttc tagggggaac taccgtgtgt      300
          cttggccaaa attcgcagtc cccaacctcc aatcactcac caacctcctg tcctccaact      360
          tgtcctggtt atcgctggat gtgtctgcgg cgttttatca tcttcctctt catcctgctg      420
          ctatgcctca tcttcttgtt ggttcttctg gactatcaag gtatgttgcc cgtttgtcct      480
          ctaattccag gatcctcaac caccagcacg ggaccatgcc gaacctgcat gactactgct      540
          caaggaacct ctatgtatcc ctcctgttgc tgtaccaaac cttcggacgg aaattgcacc      600
          tgtattccca tcccatcatc ctgggctttc ggaaaattcc tatgggagtg ggcctcagcc      660
          cgtttctcct ggctcagttt actagtgcca tttgttcagt ggttcgtagg gctttccccc      720
          actgtttggc tttcagttat atggatgatg tggtattggg ggccaagtct gtacagcatc      780
          ttgagtccct ttttaccgct gttaccaatt ttcttttgtc tttgggtata catttaaacc      840
          ctaacaaaac aaagagatgg ggttactctc tgaattttat gggttatgtc attggaagtt      900
          atgggtcctt gccacaagaa cacatcatac aaaaaatcaa agaatgtttt agaaaacttc      960
          ctattaacag gcctattgat tggaaagtat gtcaacgaat tgtgggtctt ttgggttttg     1020
          ctgccccatt tacacaatgt ggttatcctg cgttaatgcc cttgtatgca tgtattcaat     1080
          ctaagcaggc tttcactttc tcgccaactt acaaggcctt tctgtgtaaa caatacctga     1140
          acctttaccc cgttgcccgg caacggccag gtctgtgcca agtgtttgct gacgcaaccc     1200
          ccactggctg gggcttggtc atgggccatc agcgcgtgcg tggaaccttt tcggctcctc     1260
          tgccgatcca tactgcggaa ctcctagccg cttgttttgc tcgcagcagg tctggagcaa     1320
          acattatcgg gactgataac tctgttgtcc tctcccgcaa atatacatcg tatccatggc     1380
          tgctaggctg tgctgccaac tggatcctgc gcgggacgtc ctttgtttac gtcccgtcgg     1440
          cgctgaatcc tgcggacgac ccttctcggg gtcgcttggg actctctcgt ccccttctcc     1500
          gtctgccgtt ccgaccgacc acggggcgca cctctcttta cgcggactcc ccgtctgtgc     1560
          cttctcatct gccggaccgt gtgcacttcg cttcacctct gcacgtcgca tggagaccac     1620
          cgtgaacgcc caccgaatgt tgcccaaggt cttacataag aggactcttg gactctctgc     1680
          aatgtcaacg accgaccttg aggcatactt caaagactgt ttgtttaaag actgggagga     1740
          gttgggggag gagattagat taaaggtctt tgtactagga ggctgtaggc ataaattggt     1800
          ctgcgcacca gcaccatgca actttttcac ctctgcctaa tcatctcttg ttcatgtcct     1860
          actgttcaag cctccaagct gtgccttggg tggctttggg gcatggacat cgacccttat     1920
          aaagaatttg gagctactgt ggagttactc tcgtttttgc cttctgactt ctttccttca     1980
          gtacgagatc ttctagatac cgcctcagct ctgtatcggg aagccttaga gtctcctgag     2040
          cattgttcac ctcaccatac tgcactcagg caagcaattc tttgctgggg ggaactaatg     2100
          actctagcta cctgggtggg tgttaatttg gaagatccag catctagaga cctagtagtc     2160
          agttatgtca acactaatat gggcctaaag ttcaggcaac tcttgtggtt tcacatttct     2220
          tgtctcactt ttggaagaga aaccgttata gagtatttgg tgtctttcgg agtgtggatt     2280
          cgcactcctc cagcttatag accaccaaat gcccctatcc tatcaacact tccggaaact     2340
          actgttgtta gacgacgagg caggtcccct agaagaagaa ctccctcgcc tcgcagacga     2400
          aggtctcaat cgccgcgtcg cagaagatct caatctcggg aacctcaatg ttagtattcc     2460
          ttggactcat aaggtgggga actttactgg tctttattct tctactgtac ctgtctttaa     2520
          tcctcattgg aaaacaccat cttttcctaa tatacattta caccaagaca ttatcaaaaa     2580
          atgtgaacag tttgtaggcc cacttacagt taatgagaaa agaagattgc aattgattat     2640
          gcctgctagg ttttatccaa aggttaccaa atatttacca ttggataagg gtattaaacc     2700
          ttattatcca gaacatctag ttaatcatta cttccaaact agacactatt tacacactct     2760
          atggaaggcg ggtatattat ataagagaga aacaacacat agcgcctcat tttgtgggtc     2820
          accatattct tgggaacaag atctacagca tggggcagaa tctttccacc agcaatcctc     2880
          tgggattctt tcccgaccac cagttggatc cagccttcag agcaaacaca gcaaatccag     2940
          attgggactt caatcccaac aaggacacct ggccagacgc caacaaggta ggagctggag     3000
          cattcgggct gggtttcacc ccaccgcacg gaggcctttt ggggtggagc cctcaggctc     3060
          agggcatact acaaactttg ccagcaaatc cgcctcctgc ctccaccaat cgccagacag     3120
          gaaggcagcc taccccgctg tctccacctt tgagaaacac tcatcctcag gccatgcagt     3180
          gg                                                                    3182
          <![CDATA[<210> 411]]>
          <![CDATA[<211> 7459]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 411]]>
          agtcactgcc gcggcgcctt gagtctccgg gccgccttgc catggctgcc cgtggtgtca       60
          tcgctccagt tggcgagagt ttgcgctacg ctgagtactt gcagccctcg gccaaacggc      120
          cagacgccga cgtcgaccag cagagactgg taagaagttt gatagctgta ggactgggtg      180
          ttgcagctct tgcatttgca ggtcgctacg catttcggat ctggaaacct ctagaacaag      240
          ttatcacaga aactgcaaag aagatttcaa ctcctagctt ttcatcctac tataaaggag      300
          gatttgaaca gaaaatgagt aggcgagaag ctggtcttat tttaggtgta agcccatctg      360
          ctggcaaggc taagattaga acagctcata ggagagtcat gattttgaat cacccagata      420
          aaggtggatc tccttacgta gcagccaaaa taaatgaagc aaaagacttg ctagaaacaa      480
          ccaccaaaca ttgatgctta aggaccacac tgaaggaaaa aaaaagaggg gacttcgaaa      540
          aaaaaaaaag ccctgcaaaa tattctaaaa catggtcttc ttaattttct atatggattg      600
          accacagtct tatcttccac cattaagctg tataacaata aaatgttaat agtcttgctt      660
          tttattatct tttaaagatc tccttaaatt ctataactga tcttttttct tattttgttt      720
          gtgacattca tacattttta agatttttgt tatgttctga attcccccct acacacacac      780
          acacacacac acacacacac acgtgcaaaa aatatgatca agaatgcaat tgggatttgt      840
          gagcaatgag tagacctctt attgtttata tttgtaccct cattgtcaat ttttttttag      900
          ggaatttggg actctgccta tataaggtgt tttaaatgtc ttgagaacaa gcactggctg      960
          atacctcttg gagatatgat ctgaaatgta atggaattta ttaaatggtg tttagtaaag     1020
          taggggttaa ggacttgtta aagaacccca ctatctctga gaccctatag ccaaagcatg     1080
          aggacttgga gagctactaa aatgattcag gtttacaaaa tgagccctgt gaggaaaggt     1140
          tgagagaagt ctgaggagtt tgtatttaat tatagtcttc cagtactgta tattcattca     1200
          ttactcattc tacaaatatt tattgacccc ttttgatgtg caaggcacta tcgtgcgtcc     1260
          cctgagagtt gcaagtatga agcagtcatg gatcatgaac caaaggaact tatatgtaga     1320
          ggaaggataa atcacaaata gtgaatactg ttagatacag atgatatatt ttaaaagttc     1380
          aaaggaagaa aagaatgtgt taaacactgc atgagaggag gaataagtgg catagagcta     1440
          ggctttagaa aagaaaaata ttccgatacc atatgattgg tgaggtaagt gttattctga     1500
          gatgagaatt agcagaaata gatatatcaa tcggagtgat tagagtgcag ggtttctgga     1560
          aagcaaggtt tggacagagt ggtcatcaaa ggccagccct gtgacttaca ctgcattaaa     1620
          ttaatttctt agaacatagt ccctgatcat tatcacttta ctattccaaa ggtgagagaa     1680
          cagattcaga tagagtgcca gcattgtttc ccagtattcc tttacaaatc ttgggttcat     1740
          tccaggtaaa ctgaactact gcattgtttc tatcttaaaa tactttttag atatcctaga     1800
          tgcatctttc aacttctaac attctgtagt ttaggagttc tcaaccttgg cattattgac     1860
          atgttaggcc aaataatttt ttttgtggga ggtctcttgt gcgttttaga tgattagcaa     1920
          taatccctga cctgttatct actaaagact agtcgtttct catcagttgt gacaacaaaa     1980
          atggttccag atattgccaa atgcccttta gaggacagta atcgccccca gttgagaacc     2040
          atttcagtaa aactttaatt actatttttt cttttggttt ataaaataat gatcctgaat     2100
          taaattgatg gaaccttgaa gtcgataaaa tatatttctt gctttaaagt ccccatacgt     2160
          gtcctactaa ttttctcatg ctttagtgtt ttcacttttc tcctgttatc cttgtaccta     2220
          agaatgccat cccaatcccc agatgtccac ctgcccaaag tctaggcata gctgaaggcc     2280
          aagctaaaat gtatccctct ttttctggta catgcagcaa aagtaatatg aattatcagc     2340
          tttctgagag caggcattgt atctgtcttg tttggtgtta cattggcacc caataaatat     2400
          ttgttgagtg aatgaataaa ttcccatagc actttattct tcacatggta cataactata     2460
          ggggctatag cttggtacct tgtgaagcaa ctcttggtgt aacatacctt atttctcata     2520
          ctaaaatgca agaaccttta gagcaaggat cttgccattc atctttgtaa cctctttact     2580
          ctggagcact tgcatttagc aggcatcata aagttttacg taccaagaaa atgttgctgt     2640
          tttctgaata ctatgcatca aaaaatgtta ccactaattt ttaaagctct gctaaggaat     2700
          attggggcac cctcagatgc accttttaat tgatgtcata ttttcctaat ccatacttta     2760
          ttcatgagaa tttgagtcac cccagcatta gcttggaatt tccttatttc ccatttgctt     2820
          tgcaggtgcc ttggagtcag atctggtttt gaatactatc ttcctgttat gtgatcttgg     2880
          gcagttactt aattttctag tcaataaccc gtatctataa aatagagaaa ataatcctac     2940
          acaccggggc ctgttgtggg gcggggagag gggggaggga tcgcatttgg agatatacta     3000
          atgtaaatga caagttaatt ggtgcagcac accaacatgg ctcatgtcta catatgtaac     3060
          aaacctgcac gttgtgcaca tgtgccctag aacttaaagt ataataaaaa gaaattttaa     3120
          aaaatcctgt caaataaggt tatagtagag aataaggatg tgtaaagcat ttagtcacgt     3180
          aaatgcttaa aaaaatgtaa tttttacttc tttcactgcc tcatttaatt agttttatct     3240
          ttaataatac cttggattca gggtaaagtt tcagttatgt cccagtaatc atttatttta     3300
          ccctcgaatc tgcaatttgg atagaacatg gtggggacag ctcgtctcta ttccttgcag     3360
          cattaacagg ctggaggcac cacttctctg gccagcaagt tgggcctggt tgttggctga     3420
          gagcctcagt tcctttctgc acaggttcct ctttacatag gcttctcaac agggctacta     3480
          gagcatcgtc accatagcag ctgtcttata acagagagtg gtcggtctga gagacaaaaa     3540
          atggaagctg ccaaattgtt ctgggtctgg aaactgtcag ggcatcactt gtgccatatt     3600
          cagttggcct aagaattaca gagcctgcct cgattcaaag ggagaggata gagaggactg     3660
          aaggaatcag tgctcatctt taatatgcag caggacaggt ttgggatttt ttttccccct     3720
          tgagtctgtg aaggcattac ttaagaacaa agtcaggcat gtataattga actacagtta     3780
          cttgaaatat aagcccagaa agtttcagat aataaataca actatttttc tgctgttacc     3840
          cttgtaccta aagatgccat cctaatcccc agatctccac aactatacct acatagtaga     3900
          aggttaaaat gtatccctct ttttctggtg catccagcaa aagtaatatc atgaattatg     3960
          agctctctga gagcaaggat catatcagtc ttgtttattg ttgcagtgaa caagtacagt     4020
          tgcagatatt caggagtaat tatctaaatg gcagtaggct tataaaactg aattttcacc     4080
          agccacaccc tccccccaac tccttatctg taaaaagctt atttgagtgg ttacctgtct     4140
          tcagtaaaga ttgcgcttgc atatttgctg tcattgcata ttctgcttaa ttaagctctg     4200
          ttgatattgc agtttctgtg catacttaca tcttagatgc aatctgaggg cctaggaagg     4260
          ccttttaaaa ataaaacaat tccgattgca gagaaagtgt aagtcaagga cagttaattc     4320
          aaggggaaca tagaaagcta tttagatttt agttgatggt gccagtcttc agcgtaaagt     4380
          caaaagtgga gggaagttta gtaaggaaaa aatgttgggc ttggaataca ttgtttagtc     4440
          ttcaaagcac tttacttttt atgaaatata ttttagacat tcagcaaata ttgaatactt     4500
          actatatcag gcagtaaaga tataaattca ttcttaaaat gtgcaacatg ttcaaactga     4560
          aaaaaataca ttcttaaaca ggaaactttt tccttcatac tttttaatta acaagacata     4620
          taagagttgc attaatgggc gtgcttatga ttgatcaccc agcagcatca ttagaaataa     4680
          tatattttat tcatgtgcag aaatcttttg gttgtcctgg ggaaccttga acacagaaaa     4740
          gagcttttat tgataaggta attgaacaca cttgacaatt agcttaatat ggtttaatac     4800
          catttgtggg agaagatgaa tcagccaggc tctttacgtc aagaatatga agtttctctt     4860
          gagtcaacca acttaagatg agctacggag actgcagtga aaagttaaat atccaagtac     4920
          accagccaat ttcacacagt ggaaccatgc tgtcctcggg caccctgcac ctcgcccaac     4980
          agtcatcaac tagatggagg ctcctggctg caaggaggat ttgatgggaa tgagtaaatg     5040
          tgtcagcata gtccgtccct tctaatggaa aagcaaccca aagagcaaat cctattaatg     5100
          gctggatcag tatcatctac ttgtcaaaaa cattccatga attatgagtc aaaattttat     5160
          ttatggtggc attacacaca ttaagagatg aggacttctg ttagcataat ttattagctg     5220
          gaaaagttga gaaggttctc tggactcatt tttataggtg gaacctaagt gatctggata     5280
          attgcccacc agcaaaattg ctgggcatgg tggacaaaga aaatgttcct tctaatgatt     5340
          ttttatgagc tgagtagcta ttgttcccag ctgagtgctc ttttcctctt tttattgttg     5400
          ctgagcaaaa gaatttataa aaagctcttt cttttgtatt aaaaaccctg ctcaattgaa     5460
          atgcaagttc attaagtaat cttcatttct cttcctgcca taataaccct ttccctctct     5520
          gttcgattca acagtatcta gcagcactgc tccaaatttt aagtctgaac agactatatt     5580
          acatagatgt agagaaatac tcaatcttca gcattaagag ggagcttaat ttcacacggg     5640
          tggaatatga tcactcaggc tagatgttgg ccataaattt caaattagta tctcaactta     5700
          gcagggggga tcaacagtgg caaacttcaa ttatgacagg ataaaaatca catagagata     5760
          ttggttcaat atggacatct aaactataat gctaaaagcc aataattaga ataagttcat     5820
          tttaagaaaa gcattaataa tattagctaa cgtttagtac ctgtgccaaa cattctacct     5880
          atgttacctt gattttcata gccagcctaa gaggtactat tatgtatccc cattttacag     5940
          gttaagaaac aggctcagag gagtttagga tcttttccaa gattacatag ccagtaagtg     6000
          gtggcactag gaaccaaatt cagactctga atcgcatgct gtttatatta tattgcactc     6060
          attctaaata tgtgggaatc agaatgaagg ggcttgtatg acttttggct cattttttga     6120
          tgcatgtgac ctgggattat aaatgtgaaa ttaggtttac gaaaggatcc agtgtcattg     6180
          tgcatcatgg gcaaggagta cctaatctct ttaattcttc cctggaagct tacgatgtcc     6240
          atccaagtgc acatagcaaa agttctgttg taaagtttag cagagtgact ttctttgact     6300
          cagagtgatg acggaggaag ctttgataag attttatctg aaatgttcat ggacaagagc     6360
          tttcaaggag aacatccaga gcaaggttct gaagacagct catgaaggtg aagcagcaga     6420
          cctggcacaa gaaatgaaga gagagctcag tgtattaaag atgaaaacaa gaaaaccgaa     6480
          tatattgaaa ggagcagaga ggcaatgaaa acaagacaac tgaaatgagg taacttgcag     6540
          caattgaaag ggaatttcag tacttttata gaattcttaa aaattgtttc ctgctgttta     6600
          ttttcaattt tgaacagggt tatttgtcca tgccatactt tttttgccaa attccaaaat     6660
          tgtgtatagt tctatagttg tctggtggag tcaatggaac tttagttacc agtctaagaa     6720
          tgtgtctttg agattgtcca gttaattctc tatttccagt agctgtaata aatggtgaaa     6780
          aggtttctga ctcctggaga aagtttctaa ctccttatga ctaatattca taacagactt     6840
          gtgagttcct tgaacatgga tacacctata tgcaagagtg tattccaaag ctaactcagt     6900
          gatctttcca tttatctatt cttggattag tggtgccttt gctctttcct tctgtaaatg     6960
          tgaatagtta agagttgact gcagaagtgt ttacactttg gcttccatgc ctctggaatg     7020
          tttgtgcttt ggtggtgaga tgtgagacta tatttgtata gtctgcatct ctcaggctgc     7080
          cccagaatgt tgtacagtgc agtgctgaag aaagcagcag gtacacacag aaatgcagcc     7140
          tttcctggtt aaccctgctt ggatctgagt tacactttgt ttcctgactt cttgggactt     7200
          aggtaatcag tttgccttct actctatctc attttgtact cgcttacata ctacattctt     7260
          gtttgggctt tcgtttcttc ttgtaagcag agatttttta aaatccaata tgtgaaaata     7320
          cggatgcact acaattaaat aaataaaatg ctgttgtgtt tgttttgctt taaaattgta     7380
          aaggataaac aataagatag ttttatctat gtggttttcc cgatgcagtt aaaataaaac     7440
          ctaatctgct aaaattgaa                                                  7459
          <![CDATA[<210> 412]]>
          <![CDATA[<211> 1906]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 412]]>
          gctttccggc ggttgcaccg ggccggggtg ccagcgcccg ccttcccgtt tcctcccgtt       60
          ccgcagcgcg cccacggcct gtgaccccgg cgaccgctcc ccagtgacga gagagcgggg      120
          ccgggcgctg ctccggcctg acctgcgaag ggacctcggt ccagtcccct gttgcgccgc      180
          gcccccgtcc gtccgtgcgc gggccagtca ggggccagtg tctcgagcgg tcgaggtcgc      240
          agacctagag gcgccccaca ggccggcccg gggcgctggg agcgccggcc gcgggccggg      300
          tggggatgcc tctgcacgtg aagtggccgt tccccgcggt gccgccgctc acctggaccc      360
          tggccagcag cgtcgtcatg ggcttggtgg gcacctacag ctgcttctgg accaagtaca      420
          tgaaccacct gaccgtgcac aacagggagg tgctgtacga gctcatcgag aagcgaggcc      480
          cggccacgcc cctcatcacc gtgtccaatc accagtcctg catggacgac cctcatctct      540
          gggggatcct gaaactccgc cacatctgga acctgaagtt gatgcgttgg acccctgcag      600
          ctgcagacat ctgcttcacc aaggagctac actcccactt cttcagcttg ggcaagtgtg      660
          tgcctgtgtg ccgaggagca gaatttttcc aagcagagaa tgaggggaaa ggtgttctag      720
          acacaggcag gcacatgcca ggtgctggaa aaagaagaga gaaaggagat ggcgtctacc      780
          agaaggggat ggacttcatt ttggagaagc tcaaccatgg ggactgggtg catatcttcc      840
          cagaagggaa agtgaacatg agttccgaat tcctgcgttt caagtgggga atcgggcgcc      900
          tgattgctga gtgtcatctc aaccccatca tcctgcccct gtggcatgtc ggaatgaatg      960
          acgtccttcc taacagtccg ccctacttcc cccgctttgg acagaaaatc actgtgctga     1020
          tcgggaagcc cttcagtgcc ctgcctgtac tcgagcggct ccgggcggag aacaagtcgg     1080
          ctgtggagat gcggaaagcc ctgacggact tcattcaaga ggaattccag catctgaaga     1140
          ctcaggcaga gcagctccac aaccacctcc agcctgggag ataggccttg cttgctgcct     1200
          tctggattct tggcccgcac agagctgggg ctgagggatg gactgatgct tttagctcaa     1260
          acgtggcttt tagacagatt tgttcataga ccctctcaag tgccctctcc gagctggtag     1320
          gcattccagc tcctccgtgc ttcctcagtt acacaaagga cctcagctgc ttctcccact     1380
          tggccaagca gggaggaaga agcttaggca gggctctctt tccttcttgc cttcagatgt     1440
          tctctcccag gggctggctt caggagggag catagaaggc aggtgagcaa ccagttggct     1500
          aggggagcag ggggcccacc agagctgtgg agaggggacc ctaagactcc tcggcctggc     1560
          tcctacccac cgcccttgcc gaaccaggag ctgctcacta cctcctcagg gatggccgtt     1620
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          tctggcctca ggtgggccgc aggcgggaaa agcagccctt ggccagaagt caagcccagc     1740
          cacgtggagc ctagagtgag ggcctgaggt ctggctgctt gcccccatgc tggcgccaac     1800
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          tttttgaaac agaaccataa agcatatgtg ttggcttgtt gtaaaa                    1906
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          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 413]]>
          agaagaaaac agttccacgt tgcttgaaat tgaaaatcaa gataaaaatg ttcacaatta       60
          agctccttct ttttattgtt cctctagtta tttcctccag aattgatcaa gacaattcat      120
          catttgattc tctatctcca gagccaaaat caagatttgc tatgttagac gatgtaaaaa      180
          ttttagccaa tggcctcctt cagttgggac atggtcttaa agactttgtc cataagacga      240
          agggccaaat taatgacata tttcaaaaac tcaacatatt tgatcagtct ttttatgatc      300
          tatcgctgca aaccagtgaa atcaaagaag aagaaaagga actgagaaga actacatata      360
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          aaagcctcct agaagaaaaa attctacttc aacaaaaagt gaaatattta gaagagcaac      480
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          aaacttttgt agaaaaacaa gataatagca tcaaagacct tctccagacc gtggaagacc      600
          aatataaaca attaaaccaa cagcatagtc aaataaaaga aatagaaaat cagctcagaa      660
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          ttgaatattc tttttacttg ggaaatcacg aaaccaacta tacgctacat ctagttgcga     1140
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          atttaaaagg caataattta aacattaacc tcattccaag ttaatgtggt ctaataatct     1500
          ggtattaaat ccttaagaga aagcttgaga aatagatttt ttttatctta aagtcactgt     1560
          ctatttaaga ttaaacatac aatcacataa ccttaaagaa taccgtttac atttctcaat     1620
          caaaattctt ataatactat ttgttttaaa ttttgtgatg tgggaatcaa ttttagatgg     1680
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          ttagagactt ttattttaaa aggcatcata tgagctaata tcacaacttt cccagtttaa     1800
          aaaactagta ctcttgttaa aactctaaac ttgactaaat acagaggact ggtaattgta     1860
          cagttcttaa atgttgtagt attaatttca aaactaaaaa tcgtcagcac agagtatgtg     1920
          taaaaatctg taatacaaat ttttaaactg atgcttcatt ttgctacaaa ataatttgga     1980
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          aacatatttg tggcatcgag ttaaagttta tatttcccct aaatatgctg tgattctaat     2280
          acattcgtgt aggttttcaa gtagaaataa acctcgtaac aagttactga acgtttaaac     2340
          agcctgacaa gcatgtatat atgtttaaaa ttcaataaac aaagacccag tccctaaatt     2400
          atagaaattt aaattattct tgcatgttta tcgacatcac aacagatccc taaatcccta     2460
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          aaatatgatt ttttaaaact gccagtaaga aattttaaat taaacccatt tgttaaagga     2580
          tatagtgccc aagttatatg gtgacctacc tttgtcaata cttagcatta tgtatttcaa     2640
          attatccaat atacatgtca tatatatttt tatatgtcac atatataaaa gatatgtatg     2700
          atctatgtga atcctaagta aatattttgt tccagaaaag tacaaaataa taaaggtaaa     2760
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          ataattcatt atttaatata tgagttgctt cctctatttg gtttcc                    2926
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 414]]>
          tgccccgttg tgaggtgata aagtgttgcg ctccgggacg ccagcgccgc ggctgccgcc       60
          tctgctgggg tctaggctgt ttctctcgcg ccaccactgg ccgccggccg cagctccagg      120
          tgtcctagcc gcccagcctc gacgccgtcc cgggacccct gtgctctgcg cgaagccctg      180
          gccccggggg ccggggcatg ggccaggggc gcggggtgaa gcggcttccc gcggggccgt      240
          gactgggcgg gcttcagcca tgaagaccct catagccgcc tactccgggg tcctgcgcgg      300
          cgagcgtcag gccgaggctg accggagcca gcgctctcac ggaggacctg cgctgtcgcg      360
          cgaggggtct gggagatggg gagtggcctg cagtgccatc ctcatgtaca tattctgcac      420
          tgattgctgg ctcatcgctg tgctctactt cacttggctg gtgtttgact ggaacacacc      480
          caagaaaggt ggcaggaggt cacagtgggt ccgaaactgg gctgtgtggc gctactttcg      540
          agactacttt cccatccagc tggtgaagac acacaacctg ctgaccacca ggaactatat      600
          ctttggatac cacccccatg gtatcatggg cctgggtgcc ttctgcaact tcagcacaga      660
          ggccacagaa gtgagcaaga agttcccagg catacggcct tacctggcta cactggcagg      720
          caacttccga atgcctgtgt tgagggagta cctgatgtct ggaggtatct gccctgtcag      780
          ccgggacacc atagactatt tgctttcaaa gaatgggagt ggcaatgcta tcatcatcgt      840
          ggtcgggggt gcggctgagt ctctgagctc catgcctggc aagaatgcag tcaccctgcg      900
          gaaccgcaag ggctttgtga aactggccct gcgtcatgga gctgacctgg ttcccatcta      960
          ctcctttgga gagaatgaag tgtacaagca ggtgatcttc gaggagggct cctggggccg     1020
          atgggtccag aagaagttcc agaaatacat tggtttcgcc ccatgcatct tccatggtcg     1080
          aggcctcttc tcctccgaca cctgggggct ggtgccctac tccaagccca tcaccactgt     1140
          tgtgggagag cccatcacca tccccaagct ggagcaccca acccagcaag acatcgacct     1200
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          tgtgggttat ttaaaagaaa ttataacaat tttgctaaac cattacaatg ttaggtcttt     1440
          tttaagaagg aaaaagtcag tatttcaagt tctttcactt ccagcttgcc ctgttctagg     1500
          tggtggctaa atctgggcct aatctgggtg gctcagctaa cctctcttct tcccttcctg     1560
          aagtgacaaa ggaaactcag tcttcttggg gaagaaggat tgccattagt gacttggacc     1620
          agttagatga ttcacttttt gcccctaggg atgagaggcg aaagccactt ctcatacaag     1680
          cccctttatt gccactaccc cacgctcgtc tagtcctgaa actgcaggac cagtttctct     1740
          gccaagggga ggagttggag agcacagttg ccccgttgtg tgagggcagt agtaggcatc     1800
          tggaatgctc cagtttgatc tcccttctgc cacccctacc tcacccctag tcactcatat     1860
          cggagcctgg actggcctcc aggatgagga tgggggtggc aatgacaccc tgcaggggaa     1920
          aggactgccc cccatgcacc attgcaggga ggatgccgcc accatgagct aggtggagta     1980
          actggttttt cttgggtggc tgatgacatg gatgcagcac agactcagcc ttggcctgga     2040
          gcacatgctt actggtggcc tcagtttacc ttccccagat cctagattct ggatgtgagg     2100
          aagagatccc tcttcagaag gggcctggcc ttctgagcag cagattagtt ccaaagcagg     2160
          tggcccccga acccaagcct cacttttctg tgccttcctg agggggttgg gccggggagg     2220
          aaacccaacc ctctcctgtg tgttctgtta tctcttgatg agatcattgc accatgtcag     2280
          acttttgtat atgccttgaa aataaatgaa agtgagaatc ctctaaaaaa aaaaaa         2336
          <![CDATA[<210> 415]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 415]]>
          ccgugugcac uucgcuuca                                                    19
          <![CDATA[<210> 416]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 416]]>
          ccgugugcac uucgcuuca                                                    19
          <![CDATA[<210> 417]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註]]>=「人工序列說明：合成
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 417]]>
          cugcuaugcc ucaucuucu                                                    19
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 418]]>
          gugguggacu ucucucaau                                                    19
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          ugaagcgaag ugcacacggu u                                                 21
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 447]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu u                                                 21
          <![CDATA[<210> 448]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 448]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 449]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 449]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 450]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 450]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 451]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 451]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 452]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 452]]>
          agaagaugag gcauagcagu u                                                 21
          <![CDATA[<210> 453]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 453]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 454]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 454]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 455]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 455]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 456]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 456]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 457]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 457]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 458]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 458]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 459]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 459]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu u                                                 21
          <![CDATA[<210> 460]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 460]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu u                                                 21
          <![CDATA[<210> 461]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 461]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu u                                                 21
          <![CDATA[<210> 462]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 462]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 463]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「合併的DNA/RNA分子說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 463]]>
          ugaagcgaag ugcacacggt t                                                 21
          <![CDATA[<210> 464]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 464]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 465]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 465]]>
          bgaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 466]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序]]>列說明：合成
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 466]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 467]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 467]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 468]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 468]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 469]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 469]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 470]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 470]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 471]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 471]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 472]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 472]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 473]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 473]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 474]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          000
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 501]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
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          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 503]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 504]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 504]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 505]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 經修飾的_鹼基]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> a, c, u, g, unknown or other]]>
          <![CDATA[<400> 505]]>
          nuugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 506]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 506]]>
          uuugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 507]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 507]]>
          uuugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 508]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 508]]>
          uuugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 509]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 509]]>
          uuugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 510]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 510]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 511]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 511]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 512]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> ]]>來源
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 512]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 513]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 513]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 514]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 514]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 515]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 515]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 516]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 516]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 517]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 517]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 518]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 518]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 519]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 519]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 520]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 520]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 521]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 521]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 522]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 522]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 523]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220]]>>]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; 來源]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; /註=「人工序列說明：合成]]&gt;
          <br/><![CDATA[      寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 523]]>
          auugagagaa guccaccacg agu                                               23
          <![CDATA[<210> 524]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 524]]>
          uccgcaguau ggaucggcag a                                                 21
          <![CDATA[<210> 525]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 525]]>
          aggugaagcg aagugcacac g                                                 21
          <![CDATA[<210> 526]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 526]]>
          aggugaagcg aagugcacac g                                                 21
          <![CDATA[<210> 527]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 527]]>
          aggugaagcg aagugcacac g                                                 21
          <![CDATA[<210> 528]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「合併的DNA/RNA分子說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 528]]>
          aggugaagcg aagugcacat t                                                 21
          <![CDATA[<210> 529]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 529]]>
          aggugaagcg aagugcacac g                                                 21
          <![CDATA[<210> 530]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 530]]>
          aggugaagcg aagugcacac g                                                 21
          <![CDATA[<210> 531]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 531]]>
          auugagagaa guccaccacg agu                                               23
          <![CDATA[<210> 532]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「合併的DNA/RNA分子說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 532]]>
          ugaagcgaag ugcacacggt t                                                 21
          <![CDATA[<210> 533]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<22]]>0>]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; 來源]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; /註=「合併的DNA/RNA分子說明：合成]]&gt;
          <br/><![CDATA[      寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 533]]>
          aggugaagcg aagugcacat t                                                 21
          <![CDATA[<210> 534]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>]]> 來源
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 534]]>
          agataaaacg ccgcagac                                                     18
          <![CDATA[<210> 535]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 535]]>
          agataaaacg ccgcagac                                                     18
          <![CDATA[<210> 536]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 536]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 537]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人]]>工序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 經修飾的_鹼基]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> a, c, u, g, unknown or other]]>
          <![CDATA[<400> 537]]>
          anugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210]]>> 538]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt; 21]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; RNA]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; 來源]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; /註=「人工序列說明：合成]]&gt;
          <br/><![CDATA[      寡核苷酸」
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 經修飾的_鹼基]]>
          <![CDATA[<222> (14)..(14)]]>
          <![CDATA[<223> a, c, u, g, unknown or other]]>
          <![CDATA[<400> 538]]>
          auugagagaa gucnaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 539]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 經修飾的_鹼基]]>
          <![CDATA[<222> (14)..(14)]]>
          <![CDATA[<223> a, c, u, g, unknown or other]]>
          <![CDATA[<400> 539]]>
          auugagagaa gucnaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 540]]>
          <![CDATA[<400> 540]]>
          000
          <![CDATA[<210> 541]]>
          <![CDATA[<400> 541]]>
          000
          <![CDATA[<210> 542]]>
          <![CDATA[<400> 542]]>
          000
          <![CDATA[<210> 543]]>
          <![CDATA[<400> 543]]>
          000
          <![CDATA[<210]]>> 544]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 544]]&gt;
          <br/><![CDATA[000
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          <![CDATA[<400> 557]]>
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          <![CDATA[<400> 591]]>
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          <![CDATA[<210> 592]]>
          <![CDATA[<400> 592]]>
          000
          <![CDATA[<210> 593]]>
          <![CDATA[<400> 593]]>
          000
          <![CDATA[<210> 594]]>
          <![CDATA[<400> 594]]>
          000
          <![CDATA[<210> 595]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 595]]>
          aagaagauga ggcauagcag cag                                               23
          <![CDATA[<210> 596]]>
          <![CDATA[<211> 3215]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> Hepatitis B virus]]>
          <![CDATA[<400> 596]]>
          ctccaccact ttccaccaaa ctcttcaaga tcccagagtc agggccctgt actttcctgc       60
          tggtggctca agttccggaa cagtaaaccc tgctccgact actgcctctc ccatatcgtc      120
          aatcttctcg aggactgggg accctgtacc gaatatggag agcaccacat caggattcct      180
          aggacccctg ctcgtgttac aggcggggtt tttcttgttg acaagaatcc tcacaatacc      240
          acagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta gggggagcac ccacgtgtcc      300
          tggccaaaat ttgcagtccc caacctccaa tcactcacca acctcttgtc ctccaatttg      360
          tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcatc ttcctcttca tcctgctgct      420
          atgcctcatc ttcttgttgg ttcttctgga ctaccaaggt atgttgcccg tttgtcctct      480
          acttccagga acatcaacta ccagcaccgg accatgcaaa acctgcacaa ctactgctca      540
          agggacctct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct acggacggaa actgcacctg      600
          tattcccatc ccatcatctt gggctttcgc aaaataccta tgggagtggg cctcagtccg      660
          tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg ttcgtagggc tttcccccac      720
          tgtctggctt tcagttatat ggatgatgtg gttttggggg ccaagtctgt acaacatctt      780
          gagtcccttt ataccgctgt taccaatttt cttttatctt tgggtataca tttaaaccct      840
          cacaaaacaa aaagatgggg atattccctt aacttcatgg gatatgtaat tgggagttgg      900
          ggcactttgc ctcaggaaca tattgtacaa aaaatcaagc aatgttttag gaaacttcct      960
          gtaaacaggc ctattgattg gaaagtatgt caacraattg tgggtctttt ggggtttgcc     1020
          gcccctttca cgcaatgtgg atatcctgct ttaatgcctt tatatgcatg tatacaagct     1080
          aagcaggctt ttactttctc gccaacttac aaggcctttc tgtgtaaaca atatctgaac     1140
          ctttaccccg ttgctcggca acggtcaggt ctttgccaag tgtttgctga cgcaaccccc     1200
          actggttggg gcttggccat aggccatcag cgcatgcgtg gaacctttgt ggctcctctg     1260
          ccgatccata ctgcggaact cctagcagct tgttttgctc gcagccggtc tggagcaaaa     1320
          cttatcggca ccgacaactc tgttgtcctc tctcggaaat acacctcctt tccatggctg     1380
          ctaggatgtg ctgccaactg gatcctgcgc gggacgtcct ttgtctacgt cccgtcggcg     1440
          ctgaatcccg cggacgaccc atctcggggc cgtttgggac tctaccgtcc ccttctgcgt     1500
          ctgccgttcc gcccgaccac ggggcgcacc tctctttacg cggtctcccc gtctgtgcct     1560
          tctcatctgc cggaccgtgt gcacttcgct tcacctctgc acgtcgcatg gagaccaccg     1620
          tgaacgccca cgggaacctg cccaaggtct tgcataagag gactcttgga ctttcagcaa     1680
          tgtcaacgac cgaccttgag gcatacttca aagactgtgt gtttactgag tgggaggagt     1740
          tgggggagga ggttaggtta aaggtctttg tactaggagg ctgtaggcat aaattggtgt     1800
          gttcaccagc accatgcaac tttttcacct ctgcctaatc atctcatgtt catgtcctac     1860
          tgttcaagcc tccaagctgt gccttgggtg gctttggggc atggacattg acccgtataa     1920
          agaatttgga gcttctgtgg agttactctc ttttttgcct tctgacttct ttccttctat     1980
          tcgagatctc ctcgacaccg cctctgctct gtatcgggag gccttagagt ctccggaaca     2040
          ttgttcacct caccatacgg cactcaggca agcaattctg tgttggggtg agttaatgaa     2100
          tctagccacc tgggtgggaa gtaatttgga agatccagca tccagggaat tagtagtcag     2160
          ctatgtcaac gttaatatgg gcctaaaaat cagacaacta ttgtggtttc acatttcctg     2220
          tcttactttt gggagagaaa ctgttcttga atatttggtg tcttttggag tgtggattcg     2280
          cactcctcct gcatatagac cacaaaatgc ccctatctta tcaacacttc cggaaactac     2340
          tgttgttaga cgaagaggca ggtcccctag aagaagaact ccctcgcctc gcagacgaag     2400
          gtctcaatcg ccgcgtcgca gaagatctca atctcgggaa tctcaatgtt agtattcctt     2460
          ggacacataa ggtgggaaac tttacggggc tttattcttc tacggtacct tgctttaatc     2520
          ctaaatggca aactccttct tttcctgaca ttcatttgca ggaggacatt gttgatagat     2580
          gtaagcaatt tgtggggccc cttacagtaa atgaaaacag gagacttaaa ttaattatgc     2640
          ctgctaggtt ttatcccaat gttactaaat atttgccctt agataaaggg atcaaaccgt     2700
          attatccaga gtatgtagtt aatcattact tccagacgcg acattattta cacactcttt     2760
          ggaaggcggg gatcttatat aaaagagagt ccacacgtag cgcctcattt tgcgggtcac     2820
          catattcttg ggaacaagat ctacagcatg ggaggttggt cttccaaacc tcgaaaaggc     2880
          atggggacaa atctttctgt ccccaatccc ctgggattct tccccgatca tcagttggac     2940
          cctgcattca aagccaactc agaaaatcca gattgggacc tcaacccaca caaggacaac     3000
          tggccggacg ccaacaaggt gggagtggga gcattcgggc cagggttcac ccctcctcat     3060
          gggggactgt tggggtggag ccctcaggct cagggcatat tcacaacagt gccagcagct     3120
          cctcctcctg cctccaccaa tcggcagtca ggaaggcagc ctactccctt ctctccacct     3180
          ctaagagaca ctcatcctca ggccatgcag tggaa                                3215
          <![CDATA[<210> 597]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 597]]>
          ccgugugccc uucgcuuca                                                    19
          <![CDATA[<210> 598]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 598]]>
          gugguggacg ucucucaau                                                    19
          <![CDATA[<210> 599]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 經修飾的_鹼基]]>
          <![CDATA[<222> (16)..(16)]]>
          <![CDATA[<223> a, c, u, g, unknown or other]]>
          <![CDATA[<400> 599]]>
          auugagagaa guccancacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 600]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 600]]>
          ccgugugcac uucgcuuca                                                    19
          <![CDATA[<210> 601]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 601]]>
          gugguggacu ucucucaau                                                    19
          <![CDATA[<210> 602]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 602]]>
          gcugcuaugc cucaucuucu u                                                 21
          <![CDATA[<210> 603]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 603]]>
          ugugcacuuc gcuucaccu                                                    19
          <![CDATA[<210> 604]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 604]]>
          ccgugugcac uucgcuuca                                                    19
          <![CDATA[<210> 605]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 605]]>
          ugaagcgaag ugcacacggu c                                                 21
          <![CDATA[<210> 606]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 606]]>
          gcugcuaugc cucaucuucu u                                                 21
          <![CDATA[<210> 607]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 607]]>
          gugguggacu ucucucaau                                                    19
          <![CDATA[<210> 608]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 608]]>
          auugagagaa guccaccacg a                                                 21
          <![CDATA[<210> 609]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 609]]>
          ugugcacuuc gcuucaccu                                                    19
          <![CDATA[<210> 610]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 610]]>
          aggugaagcg aagugcacac g                                                 21
          <![CDATA[<210> 611]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 611]]>
          gcgggguuuu ucuuguuga                                                    19
          <![CDATA[<210> 612]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 612]]>
          gcgggguuuu ucuuguuga                                                    19
          <![CDATA[<210> 613]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 613]]>
          ucguggugga cuucucucaa u                                                 21
          <![CDATA[<210> 614]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 614]]>
          cugcuaugcc ucaucuucu                                                    19
          <![CDATA[<210> 615]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 615]]>
          ugugcacuuc gcuucaccu                                                    19
          <![CDATA[<210> 616]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 616]]>
          ccgugugcac uucgcuuca                                                    19
          <![CDATA[<210> 617]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 617]]>
          gugguggacu ucucucaau                                                    19
          <![CDATA[<210> 618]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註=「人工序列說明：合成]]>
                寡核苷酸」
          <![CDATA[<400> 618]]>
          ucguggugga cuucucucaa u                                                 21
          <![CDATA[<210> 619]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> HBV正向引子]]>
          <![CDATA[<400> 619]]>
          gtgtctgcgg cgttttatca                                             20
          <![CDATA[<210> 620]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> HBV反向引子]]>
          <![CDATA[<400> 620]]>
          gacaaacggg caacatacct t                                           21
          <![CDATA[<210> 621]]>
          <![CDATA[<211> 28]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> HBV探針]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> 經修飾的_鹼基  ]]>
          <![CDATA[<222> 1]]>
          <![CDATA[<223> N=FAM-C]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> 經修飾的_鹼基  ]]>
          <![CDATA[<222> 9]]>
          <![CDATA[<223> N=T-ZEN]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> 經修飾的_鹼基  ]]>
          <![CDATA[<222> (28)...(0)]]>
          <![CDATA[<223> N=C-3IABkFQ]]>
          <![CDATA[<400> 621]]>
          nctctkcanc ctgctgctat gcctcatn                                    28

Claims

一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有以下結構：
(I) 其中： n係0或1； Z ¹係–C(=O)–或–NH–C(=O)–； R ¹係選自由以下所組成之群組：可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)； R ²及R ³係獨立地選自由以下所組成之群組：氫、可選地經取代的C _1-4烷基、可選地經取代的C _2-4烯基、可選地經取代的C _2-4炔基、未經取代的C _1-4鹵烷基、可選地經取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、可選地經取代的雜環基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)； R ⁴及R ⁵係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、未經取代的C _1-4烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、可選地經取代雜環基、可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)； R ⁶及R ⁷係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、未經取代的C _1-4烷基、及未經取代的C _1-4鹵烷基； R ⁸係–NR ^10AR ^10B或可選地經取代的C _2-12炔基，其中該C _2-12炔基係可選地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：胺基、–NH–C(=O)(未經取代的C _1-4烷基)、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基未經取代的4至6員單環雜環基、可選地經取代的芳基、及可選地經取代的5至6員單環雜芳基； R ⁹係經取代的苯基、經取代的單環雜芳基、或經取代的稠合雙環雜芳基，其中該經取代的苯基、該經取代的單環雜芳基、或該經取代的稠合雙環雜芳基係經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵素、未經取代的C _1-4烷基、經氰基取代的C _1-4烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _1-4烷氧基、經羥基取代的C _1-4烷氧基、可選地經取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的單環雜芳基、可選地經取代的單環雜環基、胺基、經單取代的胺、經二取代的胺、及–C(=O)NHR ¹¹； R ^10A係氫、未經取代的C _1-6烷基、可選地經一或二個鹵素取代的單環C _3-6環烷基、可選地經取代的5至6員單環雜芳基、可選地經取代的4至6員單環雜環基、或可選地經取代的單環C _3-6環烷基(C _1-4烷基)； R ^10B係選自由以下所組成之群組：可選地經取代的C _2-8烯基、可選地經取代的C _2-8炔基、可選地經取代的芳基、可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)、其中該C _2-8烯基及該C _2-8炔基係可選地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：胺基、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、及未經取代的4至6員單環雜環基；其中當R ^10A係可選地經取代的單環C _3-6環烷基(C _1-4烷基)時，則R ^10B不可係未經取代的C _2-6烯基；且 R ¹¹係氫、未經取代的C _1-6烷基、可選地經取代的C _2-6烯基、可選地經取代的C _1-6炔基、或可選地經取代的C _3-6單環環烷基。
如請求項1之化合物，其中Z ¹係–C(=O)–。
如請求項1之化合物，其中Z ¹係–NH–C(=O)–。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ¹係可選地經取代的芳基。
如請求項4之化合物，其中R ¹係可選地經取代的苯基。
如請求項5之化合物，其中R ¹係經二取代的苯基。
如請求項6之化合物，其中R ¹係選自由以下所組成之群組：
、
、
、
、
、
、、
、
、
、
、及
。
如請求項6之化合物，其中R ¹係
。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ¹係可選地經取代的雜芳基。
如請求項9之化合物，其中R ¹係可選地經取代的單環雜芳基。
如請求項9之化合物，其中R ¹係可選地經取代的雙環雜芳基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ¹係可選地經取代的雜環基。
如請求項12之化合物，其中R ¹係可選地經取代的單環雜環基。
如請求項12之化合物，其中R ¹係可選地經取代的雙環雜環基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ¹係可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)。
如請求項15之化合物，其中R ¹係可選地經取代的苄基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ¹係可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ¹係可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ²係氫。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ²係可選地經取代的C _1-4烷基。
如請求項20之化合物，其中R ²係未經取代的C _1-4烷基。
如請求項20之化合物，其中R ²係經取代的C _1-4烷基。
如請求項22之化合物，其中R ²之該經取代的C _1-4烷基係經選自由羥基、氰基、及未經取代的C _1-4烷氧基所組成之群組的部分取代。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ²係可選地經取代的C _2-4烯基。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ²係可選地經取代的C _2-4炔基。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ²係未經取代的C _1-4鹵烷基。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ²係可選地經取代的單環C _3-6環烷基。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ²係可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、或可選地經取代的雜環基。
如請求項28之化合物，其中R ⁴係可選地經取代的苯基、可選地經取代的單環雜芳基、或可選地經取代的單環雜環基。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ²係可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。
如請求項1至30中任一項之化合物，其中R ³係氫。
如請求項1至30中任一項之化合物，其中R ³係未經取代的C _1-4烷基。
如請求項1至30中任一項之化合物，其中R ³係未經取代的C _1-4鹵烷基。
如請求項1至30中任一項之化合物，其中R ³係可選地經取代的單環C _3-6環烷基。
如請求項1至30中任一項之化合物，其中R ³係可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、或可選地經取代的雜環基。
如請求項35之化合物，其中R ⁵係可選地經取代的苯基、可選地經取代的單環雜芳基、或可選地經取代的單環雜環基。
如請求項1至30中任一項之化合物，其中R ³係可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。
如請求項1至37中任一項之化合物，其中R ⁴係氫。
如請求項1至37中任一項之化合物，其中R ⁴係未經取代的C _1-4烷基。
如請求項1至37中任一項之化合物，其中R ⁴係未經取代的C _1-4鹵烷基。
如請求項1至37中任一項之化合物，其中R ⁴係可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、或可選地經取代的雜環基。
如請求項41之化合物，其中R ⁴係可選地經取代的苯基、可選地經取代的單環雜芳基、或可選地經取代的單環雜環基。
如請求項1至37中任一項之化合物，其中R ⁴係可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。
如請求項1至43中任一項之化合物，其中R ⁵係氫。
如請求項1至43中任一項之化合物，其中R ⁵係未經取代的C _1-4烷基。
如請求項1至43中任一項之化合物，其中R ⁵係未經取代的C _1-4鹵烷基。
如請求項1至43中任一項之化合物，其中R ⁵係可選地經取代的芳基、可選地經取代的雜芳基、或可選地經取代的雜環基。
如請求項47之化合物，其中R ⁵係可選地經取代的苯基、可選地經取代的單環雜芳基、或可選地經取代的單環雜環基。
如請求項1至43中任一項之化合物，其中R ⁵係可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。
如請求項1至49中任一項之化合物，其中R ⁶係氫。
如請求項1至49中任一項之化合物，其中R ⁶係未經取代的C _1-4烷基。
如請求項1至49中任一項之化合物，其中R ⁶係未經取代的C _1-4鹵烷基。
如請求項1至52中任一項之化合物，其中R ⁷係氫。
如請求項1至52中任一項之化合物，其中R ⁷係未經取代的C _1-4烷基。
如請求項1至52中任一項之化合物，其中R ⁷係未經取代的C _1-4鹵烷基。
如請求項1至55中任一項之化合物，其中R ⁸係–NR ^10AR ^10B。
如請求項56之化合物，其中R ^10A係氫。
如請求項56之化合物，其中R ^10A係未經取代的C _1-6烷基。
如請求項56之化合物，其中R ^10A係可選地經一或二個鹵素取代的單環C _3-6環烷基或可選地經取代的4至6員單環雜環基。
如請求項56之化合物，其中R ^10A係可選地經取代的5至6員單環雜芳基。
如請求項56之化合物，其中R ^10A係可選地經取代的單環C _3-6環烷基(C _1-4烷基)。
如請求項56至61中任一項之化合物，其中R ^10B係可選地經取代的C _2-8烯基。
如請求項56至61中任一項之化合物，其中R ^10B係可選地經取代的C _2-8炔基。
如請求項56至61中任一項之化合物，其中R ^10B係可選地經取代的芳基。
如請求項56至61中任一項之化合物，其中R ^10B係可選地經取代的芳基(C _1-4烷基)。
如請求項56至61中任一項之化合物，其中R ^10B係可選地經取代的雜芳基(C _1-4烷基)。
如請求項56至61中任一項之化合物，其中R ^10B係可選地經取代的雜環基(C _1-4烷基)。
如請求項1至55中任一項之化合物，其中R ⁸係未經取代的C _2-12炔基。
如請求項1至55中任一項之化合物，其中R ⁸係經取代的C _2-12炔基，其經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：胺基、–NH–C(=O)(未經取代的C _1-4烷基)、羥基、未經取代的C _1-4烷氧基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _3-4單環環烷基、經氟取代的C _3-4單環環烷基、經羥基取代的C _3-4單環環烷基、未經取代的4至6員單環雜環基、可選地經取代的芳基、及可選地經取代的5至6員單環雜芳基。
如請求項1至69中任一項之化合物，其中R ⁹係經取代的苯基。
如請求項1至69中任一項之化合物，其中R ⁹係經取代的單環雜芳基。
如請求項1至69中任一項之化合物，其中R ⁹係經取代的單環5或6員雜芳基。
如請求項1至69中任一項之化合物，其中R ⁹係經取代的稠合雙環雜芳基。
如請求項1至69中任一項之化合物，其中R ⁹係經取代的稠合雙環9或10員雜芳基。
如請求項1至69中任一項之化合物，其中R ⁹係經–C(=O)NHR ¹¹取代。
如請求項75之化合物，其中R ¹¹係氫。
如請求項75之化合物，其中R ¹¹係未經取代的C _1-6烷基。
如請求項75之化合物，其中R ¹¹係可選地經取代的C _2-6烯基或可選地經取代的C _1-6炔基。
如請求項75之化合物，其中R ¹¹係可選地經取代的單環C _3-6環烷基。
如請求項75之化合物，其中R ⁹係經可選地經取代的單環雜芳基取代。
如請求項75之化合物，其中R ⁹係經可選地經取代的單環雜環基取代。
如請求項75之化合物，其中R ⁹係經選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵素、未經取代的C _1-4烷基、經氰基取代的C _1-4烷基、可選地經取代的單環C _3-6環烷基、未經取代的C _1-4鹵烷基、未經取代的C _1-4烷氧基、及經羥基取代的C _1-4烷氧基。
如請求項75之化合物，其中R ⁹係經選自由胺基、經單取代的胺、經二取代的胺所組成之群組的取代基取代。
如請求項1之化合物，其係選自由以下所組成之群組：
、
、
、
、
、
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、
、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及
、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係選自由以下所組成之群組：
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、及
、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係選自由以下所組成之群組：
、
、
、
、
、
、
、及
、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係選自由以下所組成之群組：
、
、
、
、
、
、
、及
、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
一種具有結構
之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組成物，其包含有效量之如請求項1至88中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及賦形劑。
一種請求項1至88中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在用於治療B型肝炎之藥劑的製備中之用途。
一種請求項1至88中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在用於治療D型肝炎之藥劑的製備中之用途。
如請求項90至91中任一項之用途，其中該用途進一步包含使用額外劑，該額外劑選自由干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑、及小分子免疫調節劑所組成之群組。
如請求項92之用途，其中該額外劑係選自由以下所組成之群組：重組干擾素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、克拉夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)、及選自由SEQ ID NO: 1至618所組成之群組的siRNA。
一種如請求項1至88中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療B型肝炎。
一種如請求項1至88中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療D型肝炎。
如請求項94至95中任一項之化合物，其中該化合物係與選自由干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑、及小分子免疫調節劑所組成之群組的額外劑組合使用。
如請求項96之化合物，其中該額外劑係選自由以下所組成之群組：重組干擾素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、克拉夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋酯、及選自由SEQ ID NO: 1至618所組成之群組的siRNA。
一種用於治療對象之B型肝炎的方法，其包含向罹患B型肝炎的有需要之該對象投予有效量的如請求項1至88中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
一種用於治療對象之D型肝炎的方法，其包含向罹患D型肝炎的有需要之該對象投予有效量的如請求項1至88中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項98至99中任一項之方法，其進一步包含投予額外劑，該額外劑選自由干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑、及小分子免疫調節劑所組成之群組。
如請求項100之方法，其中該額外劑係選自由以下所組成之群組：重組干擾素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、克拉夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋酯、及選自由SEQ ID NO: 1至618所組成之群組的siRNA。