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CN119384420A - 新型par-2抑制剂 - Google Patents

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CN119384420A
CN119384420A CN202380044695.0A CN202380044695A CN119384420A CN 119384420 A CN119384420 A CN 119384420A CN 202380044695 A CN202380044695 A CN 202380044695A CN 119384420 A CN119384420 A CN 119384420A
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CN
China
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alkyl
alkylene
carbonyl
pyrrolo
dimethylpiperazin
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Pending
Application number
CN202380044695.0A
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English (en)
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B·鲁杰里
F·谢里
G·霍梅特
S·梅耶
S·施安
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Domain Therapeutics SA
Original Assignee
Domain Therapeutics SA
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Publication date
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Abstract

本发明提供了新型的式(I)的化合物和含有这些化合物的药物组合物。式(I)的化合物可作为PAR‑2抑制剂起作用，这使得这些化合物在用于治疗方面具有很大的优势，特别是在治疗或预防疼痛、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、中枢神经系统障碍、脊髓损伤、代谢障碍、胃肠道障碍、心血管障碍、纤维化障碍、呼吸系统障碍、皮肤障碍、过敏性障碍或癌症方面。

Description

新型PAR-2抑制剂
本发明提供新型的式(I)的化合物和含有这些化合物的药物组合物。式(I)的化合物可作为PAR-2抑制剂，这使得这些化合物在用于治疗方面具有很大的优势，特别是在治疗或预防疼痛、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、中枢神经系统障碍、脊髓损伤、代谢障碍、胃肠道障碍、心血管障碍、纤维化障碍、呼吸系统障碍、皮肤障碍、过敏性障碍或癌症的方面。
蛋白酶激活受体(PAR)家族
G蛋白偶联受体(GPCR)形成最大的人类膜蛋白家族(～800个成员)，并参与许多生理过程。靶向GPCR的化合物也占全球治疗药物市场的约27％(Hauser等人,Nat.Rev.DrugDiscov.,2017,16(12):829-842)。
2％的人类基因组编码蛋白酶(也称为蛋白水解酶)，这表明它们在人体正常运作中的重要性(Hollenberg等人,Br.J.Pharmacol.,2014,171(5):1180-94)。事实上，已经表明某些可溶性和膜结合的蛋白酶可通过切割(cleaving)细胞表面的GPCR以使受体(如蛋白酶激活的受体(PAR))激活或失活来调节细胞功能。PAR家族由四个成员(PAR-1、PAR-2、PAR-3和PAR-4)组成，属于A类GPCR受体亚家族(Marcfarlane等人,Pharmacological Reviews,2001,475(7357):519-23)。它们在广泛多样的细胞中表达，例如在血小板、免疫细胞、内皮细胞、肌细胞、星形胶质细胞、神经元、上皮细胞和成纤维细胞中，并且参与大量的生理学和病理生理学功能(Ossovskaya等人,Physiol.Rev.,2004,84(2):579-621)。
PAR-2：作用机制
PAR的激活涉及受体的细胞外N-末端部分在特定位点被蛋白酶切割。这暴露(unmask)了氨基末端的氨基酸序列，该序列可折叠回来作为“束缚配体(tetheredligand)”(TL)：它结合到切割后的受体的第二细胞外环的保守区域并触发细胞内信号传导(Ossovskaya等人,Physiol.Rev.,2004,84(2):579-621；Hollenberg等人,Br.J.Pharmacol.,2014,171(5):1180-94)。
PAR-2被几种宿主和病原体来源的丝氨酸蛋白酶、诸如胰蛋白酶、肥大细胞类胰蛋白酶、激肽释放酶和凝血级联TF-FVIIa和FVa-FXa的成员激活。在人体中，这些蛋白酶在R34↓S35LIGKV处切割，并暴露束缚配体SLIGKV。人工体外合成的对应于TL(SLIGKV)的肽可以在不切割的情况下激活受体。
PAR-2的激活诱导多个涉及多种G蛋白，诸如Gq、Gi和G12/13的信号传导级联。迄今为止描述最清楚的通路涉及其与Gq的相互作用以及影响多种细胞类型功能的细胞内钙动员。在重复激活后，PAR2通过β-抑制蛋白依赖性机制的内吞作用及其靶向溶酶体而快速脱敏(Ossovskaya等人,Physiol.Rev.,2004,84(2):579-621)。
生理条件下的PAR-2
已证明PAR-2在多种器官中具有关键功能(Ossovskaya等人,Physiol.Rev.,2004,84(2):579-621)。PAR-2在脑中的神经元和神经胶质细胞内表达。还在外周的脊髓传入神经元和伤害性(nociceptive)DRG神经元中发现了PAR-2。PAR-2信号传导参与这些细胞的存活、致敏(sensitization)及其信号传递，从而控制神经元损伤、炎症和疼痛。
PAR-2参与心血管系统的功能。事实上，其激活可以诱导一些血管、诸如肺动脉、冠状动脉和心肌内动脉的松弛或收缩，从而调节血流。它还控制炎症和影响血管通透性的内皮的修复。
已在胃肠系统的小肠、结肠、肝、胰腺和胃内检测到PAR-2表达。PAR-2激活参与调节肠粘膜离子转运，胃纵肌收缩，胰液、唾液和胃液分泌，肌间神经元兴奋，肠道屏障完整性，肠上皮细胞前列腺素释放。因此PAR-2在控制体液分泌、肠道炎症和胃肠道痛觉过敏中发挥关键作用。
PAR-2参与气道功能，因为它由肺中的上皮和内皮细胞中表达。已经证明其激活调节支气管扩张或支气管收缩(取决于所使用的实验系统)、气道上皮中的离子转运、气道平滑肌细胞和肺成纤维细胞的增殖和激活。PAR-2因此可调节气道阻力(airwayresistance)、肺部炎症和肺纤维化。
在皮肤中，已在角质形成细胞、微血管和免疫细胞中检测到PAR-2表达。其激活参与皮肤色素沉着、皮肤炎症和伤口愈合。
最后，已在免疫细胞诸如巨噬细胞中检测到PAR-2表达，其影响细胞成熟和细胞因子分泌，从而调节炎症。
病理状态下的PAR-2
由于PAR-2调节众多且多样的生物过程，因此PAR-2的功能失调与许多病理状况有关也就不足为奇了。
PAR-2在脑、背根神经节、脊柱传入神经元和伤害性DRG神经元中表达。其被蛋白酶、诸如肥大细胞释放的类胰蛋白酶激活，导致钙和cAMP信号传导(Steinhoff等人,NatMed,2000,6(2):151-8；Zhao等人,J Biol Chem.,2015,290(22):13875-87)。这通过脊髓传入神经元中CGRP(降钙素基因相关肽)和SP(物质P)的释放以及感觉神经元中瞬时受体电位香草酸(Transient Receptors Potential Vanilloid,TRPV)TRPV1和TRPV4的致敏促进炎症和痛觉过敏(Vergnolle等人,Nat Med,2001,6(2):151-8；Steinhoff等人,Nat Med,2000,6(2):151-8；Amadesi等人,J Neurosci,2004,24(18):4300-12；Grant等人,JPhysiol,2007,578(Pt 3),715-33；Jimenez Vargas等人,Proc Natl Acad Sci USA,2018,115(31):E7438-E7447)。这得到文献中可获得的大量体内数据的支持，这些数据证明在动物模型中PAR-2的抑制减轻炎性疼痛、神经性疼痛、癌症疼痛和治疗诱导的疼痛(Bao等人,Expert Opin Ther Targets,2014；18(1):15-27；Chen等人,Neuroscience,2011,193,440-51)。因此，PAR-2明确地参与疼痛信号的产生与传递、神经源性炎症和伤害性感受。
挫伤-压迫损伤后脊髓中PAR-2和蛋白酶的表达升高(Radulovic等人,NeurobiolDis,2015,83,75-89；Li等人,Physiol.Res.,2019,68(2):305-316)。其激活可以导致少突胶质细胞中cAMP信号传导(Yoon等人,Glia,2017,65(12):2070-2086)。啮齿动物的体外和体内实验已经证明，在实验性脊髓损伤期间抑制PAR-2信号传导会减少炎症、瘢痕形成以及机械性痛觉过敏和热痛觉过敏，并改善少突胶质细胞的髓鞘再生和运动恢复(Radulovic等人,Neurobiol Dis,2015,83,75-89；Li等人,Physiol.Res.,2019,68(2):305-316；Yoon等人,Glia,2017,65(12):2070-2086；Li等人,Physiol.Res.,2019,68(2):305-316；Wei等人,Physiol.Res.,2016,65(1):145-53)。因此，PAR-2抑制剂可改善脊髓损伤的恢复。
免疫系统障碍是许多疾病的基础。在所有情况下，免疫系统攻击被认为是外来物的机体的正常组分。免疫系统具有致病性，并导致特定器官病变(例如胰脏中的1型糖尿病或脑中的多发性硬化症)或全身性病变(例如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮，SLE)。
细胞因子是参与细胞信号传导的小蛋白，其协调免疫应答。它们的失调是自身炎性疾病发病的基础。这些病症的特征在于免疫激活、浸润和细胞因子产生异常。它们包括以下病症，例如：类风湿性炎性疾病、皮肤炎性疾病、肺部炎性疾病、肌肉炎性疾病、肠道炎性疾病、脑部炎性疾病和自身免疫性疾病。
虽然自身炎性疾病是慢性发展的，但有些病症导致急性免疫障碍。事实上，已经在移植物抗宿主病、多发性硬化症、胰腺炎、多器官功能障碍综合征、病毒性疾病、细菌感染、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和脓毒症中观察到促炎细胞因子突然过度和不受控制的释放，也称为细胞因子风暴(Gerlach H,F1000Res,2016,5,2909；Tisoncik JR等人,Microbiol Mol Biol Rev,2012,76(1):16-32)。在这些情况下，失调的免疫应答和随后的过度炎症可能导致致命的多器官衰竭。
因为PAR-2影响炎性细胞因子的产生和各种器官的功能，所以许多研究已证明它是各种自身炎性疾病的有前景的治疗靶点。
蛋白酶和PAR-2的表达在直接参与自身炎性疾病的器官中显著增加，所述直接参与自身炎性疾病的器官诸如动脉粥样硬化患者的冠状动脉(Jones等人,ArteriosclerThromb Vasc Biol,2018,38(6):1271-1282)、特应性皮炎和银屑病患者的皮肤(Nattkemper等人,Journal of Investigative Dermatology,2018,138:1311-1317)、类风湿性关节炎和骨关节炎患者的关节(Tindell等人,Rheum Int,2012,32(10):3077-86)、炎症性肠病患者的结肠(Christerson等人,JCrohns Colitis,2009,3(1):15-24；Kim等人,Inflamm Bowel Dis.,2003,9(4):224-9)、特发性肺纤维化患者的肺(Bardou等人,Am JRespir Crit Care Med,2016,193(8):847-60)、非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏(Rana等人,Mol Metab,2019,29:99-113)、多发性硬化症患者脑中的活动性脱髓鞘区域(Noorbakhsh等人,J Exp Med,2006,203(2):425-35)。
在此，PAR-2激活导致几种细胞中的钙信号传导，所述细胞诸如成骨细胞、成纤维细胞、单核细胞、角质形成细胞(Abraham等人,Bone,2000,26(1):7-14；Lin等人,J.Cell.Mol.Med.,2015,19(6):1346-56；Johansson等人,J leukoc Biol,2005,78(4):967-75；Joo等人,Bio Mol Ther,2016,24(5):529-535)。这种信号转导与各种细胞类型中的细胞成熟和/或迁移、激活以及炎性细胞因子诸如IL-8、IL6、TNFα和IL-1β的分泌有关，所述细胞类型诸如血管平滑肌细胞、滑膜细胞、单核细胞、角质形成细胞、星形胶质细胞、软骨细胞、脂肪细胞和成纤维细胞(Demetz等人,Atherosclerosis,2010,212:466-471；Kelso等人,Arthritis Rheum,2007,56(3):765-71；Johansson等人,J Leukoc Biol,2005,78(4):967-75；Steven等人,Innate Immun,2013,19(6):663-72；Kim等人,Bio Mol Ther,2012,20(5):463-9；Radulovic等人,Neurobiol Dis,2015,83,75-89；Lin等人,J.Cell.Mol.Med.,2015,19(6):1346-56；Bagher等人,Cell Communi and Signal,2018,16(1),59；Huang等人,Aging,2019,11(24):12532-12545；Bandeanlou等人,Nat.Med.,2011,17:1490-1497)。PAR-2信号传导还通过作用于在中枢神经系统障碍和风湿性炎性疾病中关键细胞(分别例如，神经元和软骨细胞)的存活(Afkhami-Goli等人,J Immunol,2007,179(8):5493-503；Huang等人,Aging,2019,11(24):12532-12545)，以及生长因子(例如CTGF)和细胞外组分(例如胶原蛋白)的分泌(Lin等人,Mol.Med.,2015,21(1):576-83；Chung等人,JBiol Chem,2013,288(52):37319-31)来影响组织重塑。值得注意的是，其它信号通路，诸如肺泡巨噬细胞中的环状AMP和肝细胞中的Gi似乎分别对调节细胞因子分泌和脂肪变性很重要(Rayees等人,Cell Rep,2019,27(3):793-805.e4；Rana等人,Mol Metab,2019,29,99-113)。
已经清楚地证明，在体内，在小鼠模型中，PAR-2信号传导的抑制，无论是药理学上还是通过基因修饰，都显著减轻动脉粥样硬化、特发性肺纤维化、特应性皮炎、多发性硬化症、关节炎、非酒精性脂肪性肝炎和炎症性肠病的症状(Jones等人,Arterioscler ThrombVasc Biol,2018,38(6):1271-1282；Borensztajn等人,Am J Pathol,2010,177(6):2753-64；Moniaga等人,Am J Pathol,2013,182:841e851；Noorbakhsh等人,J Exp Med,2006,203(2):425-35；Ferrell等人,JClin Invest,2003,111(1):35-41；Rana等人,Mol Metab,2019,29:99-113；Hyun等人,Gut,2008,57(9):1222-9)。因此，PAR-2在自身炎性疾病发病机理的分子和细胞机制中起关键作用。
PAR-2依赖性炎症还会损害细胞代谢并促进胰岛素抵抗，进而导致糖尿病、肥胖症和代谢综合征的发病机制。事实上，脂肪细胞组织中PAR-2的表达与志愿者BMI的增加相关，PAR-2信号传导的抑制减轻了小鼠代谢障碍的症状(Lim等人,FASEB Journal,2013,27(12):4757-4767；Badeanlou等人,Nat.Med.,2011,17(11):1490-1497)。
来自室内尘螨和蟑螂过敏原的许多空气传播的过敏原含有蛋白酶活性。这种蛋白酶活性会激活在人类气道上皮细胞、内皮细胞以及免疫细胞上表达的PAR-2并诱导钙信号传导。这最终导致炎性细胞因子的释放和基于蟑螂过敏和过敏性哮喘发病机理的血管生成反应(Do等人,Allergy,2016,71(4):463-74；Asosingh等人,J Clin Invest,2018,128(7):3116-3128)。在体内，在过敏原刺激期间，气道中PAR-2的功能性阻断改善了小鼠中过敏原诱导的炎症和气道高反应性(Asaduzzaman等人,Clin Exp Allergy,2015,45(12):1844-55)。
PAR-2和蛋白酶的表达在许多癌症类型中也显著增加，所述癌症类型诸如宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌(endocervical adenocarcinoma)、结肠腺癌、食管癌、多形性成胶质母细胞瘤、急性髓样白血病、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、睾丸生殖细胞瘤、子宫体子宫内膜癌、子宫癌肉瘤(uterinecarcinosarcoma)、肝细胞癌和乳腺癌，其可能与不良预后有关(Kaufmann等人,Carcinogenesis,2009,30(9):1487-96；Su等人,Oncogene,2009,28(34):3047-57；Arakaki等人,Int.J.Mol.Sci.2018,19,1886)。癌细胞中该受体的激活会导致若干信号级联，诸如钙、β-抑制蛋白和Gi信号传导(Kaufmann等人,J Cancer Res Clin Oncol,2011,137(6):965-73；Wu等人,Mol Med Rep,2014,10(6):3021-6；Ge等人,J Biol Chem,2004,279(53):55419-24)。这最终控制癌细胞迁移、增殖、存活和炎性细胞因子的表达(Jiang等人,JPharmacol Exp Ther,2018,364(2):246-257；Darmoul等人,British JCancer,2001,85(5):772-9；Quan等人,Oncol Res.,2019,27(7):779-788)。PAR-2在肿瘤微环境的其他细胞，诸如免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和DRG神经元上的表达，也可以控制对癌细胞的免疫应答、纤维化以及血管生成和癌症诱导的疼痛(Mubbach等人,Mol cancer,2016,15(1):54；Uusitalo-Jarvinen等人,Arteriocler Thromb Vasc Biol,2007,27(6):1456-62；D’Andrea等人,Am J Pathol,2001,158(6):2031-41；Graf等人,Sci Immunol,2019,4(39):eaaw8405；Qian at al.,Oncol Lett,2018,16(2):1513-20；Tu等人,J Neurosci,2021,41(1):193-210)。在体内，已证明PAR-2的抑制是在不同癌症诸如乳腺癌、肝癌和结肠癌的小鼠模型中减少肿瘤生长并增加存活的有效方式(Versteeg等人,Cancer Res,2008,68(17):7219-27；Sun等人,World JGastroenterol,2018,24(10):1120-1133；Quan等人,OncolRes.,2019,27(7):779-788)。重要的是，在几种同源小鼠模型中，PAR2或其配体之一的抑制导致免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞的浸润降低，同时增加肿瘤中的细胞毒性T细胞以及增加引流淋巴结中的抗原呈递细胞；这释放了(unleashed)抗肿瘤免疫应答并增加了目前临床使用的免疫检查点抑制剂的效力(Graf等人,Sci Immunol,2019,4(39):eaaw8405)。因此，PAR-2构成了肿瘤学和免疫肿瘤学中有前景的治疗靶点。
考虑到PAR-2在几种病理生理条件中的作用，该受体的抑制剂可在广泛的各种人类疾病中具有治疗应用。这已引起制药行业对开发此类化合物的极大兴趣。已经提出了各种PAR-2抑制剂及其治疗用途，例如在以下文件中：Yau等人,Expert Opin Ther Pat,2016,26(4):471-83；Jiang等人,J Pharmacol Exp Ther,2018,364(2):246-57；WO 2004/002418；WO 2005/030773；WO 2012/012843；WO 2012/026765；WO 2012/026766；WO 2012/101453；WO 2015/048245；WO 2016/154075；WO 2017/194716；WO 2017/197463；WO 2018/043461(EP 3 508 487)；WO 2018/057588；WO 2019/163956(EP 3 760 631)；WO 2019/199800；JP 2020/007262；以及WO 2021/106864。然而，尽管在过去10年中做出了努力，但尚未有PAR-2抑制剂进入市场(Yau等人,Expert Opin Ther Pat.,2016,26(4):471-83)。因此，仍然存在对于具有高效力、选择性和生物利用度的新型和/或改进的PAR-2抑制剂的未满足需求。
本发明满足了这样的需求，并解决了提供新型且高效PAR-2抑制剂的问题。特别地，令人惊讶地发现，本文提供的式(I)的化合物是PAR-2信号传导的强效抑制剂，这使得这些化合物在用于治疗方面具有很大的优势，包括特别是在治疗或预防疼痛、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、中枢神经系统障碍、脊髓损伤、代谢障碍、胃肠道障碍、心血管障碍、纤维化障碍、呼吸系统障碍、皮肤障碍、过敏性障碍或癌症方面。
因此，本发明提供了下式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在式(I)中，环B是非芳族C4-8碳环或非芳族4至8元杂环，所述环B与环D稠合，其中所述碳环或所述杂环：(i)被基团R1取代；(ii)被与所述碳环或所述杂环的同一环碳原子连接的基团R2A和R2B取代；并且(iii)任选地被一个或多个基团RY取代。
环D是5-或6-元杂芳环，所述环D与环B稠合，其中所述杂芳环包含至少一个氮环原子，其中所述杂芳环被基团-L-A取代，并且其中所述杂芳环任选地被一个或多个基团RX取代。
R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-碳环基、和-(C0-5亚烷基)-杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基各自任选地被一个或多个基团R12取代，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、或所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自--C(RL1)(RL1)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、和-N(RL1)-的基团替代，其中每个RL1独立地是氢或C1-5烷基，其中连接至同一碳原子的两个基团RL1还可相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，并且其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团R11取代。
每个R11独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
每个R12独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、碳环基、杂环基、和-LZ-RZ，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
R2A和R2B相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基，其中所述环烷基、所述环烯基、所述杂环烷基或所述杂环烯基任选地被一个或多个基团R21取代；
或者R2A和R2B各自独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-碳环基、和-(C0-5亚烷基)-杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基各自任选地被一个或多个基团R22取代，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、或所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代，并且进一步地，其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，
其中R2A和基团RY还可以相互连接，以与它们所连接的环原子一起形成碳环基或杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选地被一个或多个基团RCyc取代。
每个R21独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
每个R22独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、碳环基、杂环基、和-LZ-RZ，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
每个RX独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
每个RY独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
其中，连接到同一环碳原子的任意两个基团RY(i)也可以相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代；或(ii)可以相互形成基团＝O。
L选自-CO-、-SO-和-SO2-。
基团A是-N(-RN)-RN或杂环基，其中所述杂环基通过环氮原子连接至基团L，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个基团RA取代。
每个RN独立地选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(C0-8亚烷基)-OH、-(C0-8亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SH、-(C0-8亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-NH2、-(C1-8亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-卤素、-(C1-8亚烷基)-C1-5卤代烷基、-(C0-8亚烷基)-O-(C1-8卤代烷基)、-(C0-8亚烷基)-CN、-(C0-8亚烷基)-CHO、-(C0-8亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-COOH、-(C0-8亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-CO-NH2、-(C0-8亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-8亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-碳环基、和-(C0-8亚烷基)-杂环基，其中所述C1-8烷基、所述C2-8烯基、所述C2-8炔基、和上述C0-8亚烷基和C1-8亚烷基中的任意一种中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代，其中所述-(C0-8亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-8亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中至少一个基团RN不是氢。
每个RA独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；并且进一步地，其中与基团A的同一碳原子连接的任意两个基团RA还可以相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代。
每个RCyc独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-P(＝O)(-OH)(-OH)、-P(＝O)(-OH)(-O-C1-5烷基)、-P(＝O)(-O-C1-5烷基)(-O-C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、和-LZ-RZ。
每个LZ独立地选自共价键、C1-7亚烷基、C2-7亚烯基(alkenylene)、和C2-7亚炔基(alkynylene)，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的基团取代，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代。
每个RZ独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、碳环基、和杂环基的基团取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、和-SO2-(C1-5烷基)的基团取代。
优选地，以下条件适用于式(I)的化合物：
–如果环B是吡咯烷基环，环D是吡啶基环，R2A和R2B相互连接以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，L是-CO-，且基团A是吗啉-4-基，则R1不是5-R11-嘧啶-2-基或乙酰基；
–如果环B和环D共同构成2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基环、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基环或6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪基环，R2A和R2B各自是甲基，R1是任选地被一个或多个基团R11取代的苯基，L是-CO-，且基团A是-NH-RN，则RN不是包含一个氧化硫环原子的杂环烷基，其中所有其它环原子是碳原子，并且所述杂环烷基被甲基取代；
–如果环B和环D共同构成3-RX-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基环，RX是-OH，R2A和R2B中的一个是甲基，R2A和R2B中的另一个是-CON(-CH3)2，R1是甲基，L是-CO-，且基团A是-NH-RN，则RN不是4-氟苄基；以及
–如果环B和环D共同构成2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶环、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶环或2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，L是-CO-，基团A是-NH-RN，并且R1是-CH2-苯基或-CH2-吡啶基，其中所述-CH2-苯基中的苯基和所述-CH2-吡啶基中的吡啶基各自任选地被一个或多个基团R11取代，则R2A和R2B不是甲基。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的赋形剂。因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含上述实体中的任意一种以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用作药剂。
本发明还涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含上述实体中的任意一种以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防PAR-2介导的疾病或障碍。因此，本发明特别提供了药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物用于治疗或预防PAR-2介导的疾病或障碍。
此外，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗或预防PAR-2介导的疾病或障碍的药剂中的用途。
同样地，本发明涉及治疗或预防PAR-2介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有此需要的个体(优选人)施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含上述实体中的任意一种以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。应当理解，根据本方法施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(或它们的药物组合物)。
如上所述，根据本发明使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(或相应药物组合物)来治疗或预防的疾病障碍包括任何PAR-2介导的疾病或障碍。优选地，根据本发明治疗或预防的疾病/障碍是疼痛(例如慢性疼痛)、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍(例如风湿性炎性障碍、皮肤炎性障碍、肺部炎性障碍、肌肉炎性障碍、肠道炎性障碍或脑部炎性障碍)、中枢神经系统障碍、脊髓损伤、代谢障碍、胃肠道障碍、心血管障碍、纤维化障碍、呼吸系统障碍、皮肤障碍、过敏性障碍或癌症。更优选地，根据本发明治疗或预防的疾病/障碍选自神经性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、术后切口疼痛、骨折疼痛、骨质疏松性骨折疼痛、痛风性关节疼痛、慢性疼痛、脊髓损伤、特应性皮炎、接触性皮炎、干性皮肤皮炎、脂溢性皮炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、多发性硬化症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症(例如饮食诱导的肥胖症)、糖尿病(例如1型糖尿病或2型糖尿病)、脂肪性炎症、胰腺炎、代谢综合征、PAR-2相关的代谢功能障碍、牙周炎、牙龈炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、消化性溃疡病(例如胃溃疡或十二指肠溃疡)、感染性肠炎、肠易激综合征、动脉粥样硬化、哮喘、间质性肺病、肺纤维化(例如特发性肺纤维化)、类风湿性关节炎相关的间质性肺病、肝纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、腹膜纤维化、胰腺纤维化、肠纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、皮肤湿疹、痤疮、酒渣鼻(rosacea)、炎症后色素沉着、扁平苔藓(lichen planus)、瘙痒、多发性肌炎、血管炎、韦格纳肉芽肿病(或伴有多血管炎的肉芽肿病)、内瑟顿综合症(Nethertonsyndrome)、皮肌炎、葡萄膜炎、肝硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、尘螨过敏(例如室内尘螨过敏)、蟑螂过敏、过敏性哮喘、结直肠癌、结肠癌(例如结肠腺癌)、胃癌(例如胃腺癌)、直肠癌(例如直肠腺癌)、肝癌(例如肝细胞癌)、乳腺癌、胰腺癌(例如胰腺腺癌或胰腺导管腺癌)、宫颈癌(例如宫颈鳞状细胞癌或宫颈内腺癌)、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、卵巢癌(例如卵巢浆液性囊腺癌)、子宫内膜癌(例如子宫体子宫内膜癌)、子宫肉瘤(例如子宫癌肉瘤)、生殖细胞癌(例如睾丸生殖细胞癌)、食管癌、白血病(例如急性髓样白血病)、肺癌(例如肺腺癌或肺鳞状细胞癌)、肾上腺癌(例如肾上腺皮质癌)、胆管癌(例如胆道癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)、头颈癌、肾癌(例如肾嫌色细胞癌、肾细胞癌、肾透明细胞癌、或肾乳头状细胞癌)、淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、间皮瘤、肉瘤、黑色素瘤(例如皮肤黑色素瘤、或葡萄膜黑色素瘤)、甲状腺癌、胸腺癌(例如胸腺瘤)、或胶质母细胞瘤。
因此，本发明特别涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含上述实体中的任意一种以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防神经性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、术后切口疼痛、骨折疼痛、骨质疏松性骨折疼痛、痛风性关节疼痛、慢性疼痛、脊髓损伤、特应性皮炎、接触性皮炎、干性皮肤皮炎、脂溢性皮炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、多发性硬化症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症(例如饮食诱导的肥胖症)、糖尿病、脂肪性炎症、胰腺炎、代谢综合征、PAR-2相关的代谢功能障碍、牙周炎、牙龈炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、消化性溃疡病(例如胃溃疡或十二指肠溃疡)、感染性肠炎、肠易激综合征、动脉粥样硬化、哮喘、间质性肺病、肺纤维化(例如特发性肺纤维化)、类风湿性关节炎相关的间质性肺病、肝纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、腹膜纤维化、胰腺纤维化、肠纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、皮肤湿疹、痤疮、酒渣鼻、炎症后色素沉着、扁平苔藓、瘙痒、多发性肌炎、血管炎、韦格纳肉芽肿病(或伴有多血管炎的肉芽肿病)、内瑟顿综合症、皮肌炎、葡萄膜炎、肝硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、尘螨过敏(例如室内尘螨过敏)、蟑螂过敏、过敏性哮喘、或癌症(例如结直肠癌、结肠癌(例如结肠腺癌)、胃癌(例如胃腺癌)、直肠癌(例如直肠腺癌)、肝癌(例如肝细胞癌)、乳腺癌、胰腺癌(例如胰腺腺癌或胰腺导管腺癌)、宫颈癌(例如宫颈鳞状细胞癌或宫颈内腺癌)、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、卵巢癌(例如卵巢浆液性囊腺癌)、子宫内膜癌(例如子宫体子宫内膜癌)、子宫肉瘤(例如子宫癌肉瘤)、生殖细胞癌(例如睾丸生殖细胞癌)、食管癌、白血病(例如急性髓样白血病)、肺癌(例如肺腺癌或肺鳞状细胞癌)、肾上腺癌(例如肾上腺皮质癌)、胆管癌(例如胆道癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)、头颈癌、肾癌(例如肾嫌色细胞癌、肾细胞癌、肾透明细胞癌、或肾乳头状细胞癌)、淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、间皮瘤、肉瘤、黑色素瘤(例如皮肤黑色素瘤、或葡萄膜黑色素瘤)、甲状腺癌、胸腺癌(例如胸腺瘤)、或胶质母细胞瘤。
本发明还涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述化合物通过接头(linker)与膜锚(membrane anchor)结合。相应的结合物可以代替式(I)的化合物用于本说明书中所描述的任何用途或目的，例如用于治疗或预防PAR-2介导的疾病或障碍，包括上文提到的任何疾病/障碍。此类结合物的优势在于，它们使得结合的式(I)的化合物束缚(tether)在PAR-2附近的细胞膜上，从而促进其与PAR-2的相互作用。
膜锚可以是任何能够插入/分隔到脂质膜(优选细胞膜)的部分，特别是疏水部分或脂质部分；由此将结合的式(I)的化合物“锚定”到相应的脂质膜上。例如，膜锚可以是C12-20烷酰基(例如十六酰基、-CO-(CH2)14-CH3)、胆固醇、胆甾烷醇、鞘脂或糖磷脂酰肌醇(GPI)。膜锚还可以是例如式(II)、(III)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)的部分，如WO 2017/197463中所述和定义的，特别是WO 2017/197463的第10至15页，通过引用将其并入本文。膜锚还可以是例如raftophile A或A’，或式2、200a至200m、3、300a至300g、4a、400aa至400ap、4b、400ba、5a、500aa至500ae、5b、500ba、6、600、7、700、700a至700c、8a、800a、8b、9、900、10、1000、11、1100a、1100b、12、1200a、1200b、13a、1300aa至1300ac、13b、1300b、14a、1400aa至1400ae、14b、1400b、14c、15、1500a、16、1600a、18a、1800a至1800d、18b、19a、1900a、19b或1900b中的任意一个的部分，如WO 2005/097199中所述和定义的，通过引用将其并入本文。
接头与膜锚和式(I)的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)共价结合。虽然接头没有特别限制，但其长度优选为约1nm至约50nm，和/或优选地在式(I)的化合物和膜锚之间提供至少8个原子的距离。例如，接头可以包含一个或多个聚乙二醇(PEG)单元(或由一个或多个聚乙二醇(PEG)单元组成)，或者可以包含肽(所述肽可以由例如2至200个氨基酸残基组成)(或由肽(所述肽可以由例如2至200个氨基酸残基组成)组成)。接头还可以是例如式(IV)、(XX)、(XXI)或(XXII)的部分，如WO 2017/197463中所述和定义的，特别是WO2017/197463的第15至18页，通过引用将其并入本文。接头还可以是例如接头B或B’，或式20、2000、2001、21、2100、2101、22、23、28或28a中的任意一个的部分，如WO 2005/097199中所述和定义的，通过引用将其并入本文。应当理解，接头可以通过任何合适的化学键(linkage)(例如通过酰胺键或通过酯键)连接至膜锚。同样，接头可以通过任何合适的化学键(例如通过酰胺键或通过酯键)连接至式(I)的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)。尽管接头可以连接至式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的任何位置(或连接至它们的任何官能团)，但优选地接头连接至基团A或基团A上的取代基RA。
此外，接头和膜锚可以一起形成例如，WO 2017/197463(通过引用将其并入本文)中所描述的与PAR-2抑制剂连接的部分中的任何一种、或WO 2017/173347(通过引用将其并入本文)中所描述的与PAR-2调节化合物连接的部分中的任何一种、或WO 2005/097199(通过引用将其并入本文)中所描述的与药效团连接的部分中的任何一种。这些文献中还描述了用于制备相应接头和膜锚的合适方案。
相应结合物的实例，其中式(I)的化合物通过接头与膜锚结合，如实施例261中所述。
因此，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述化合物通过接头与膜锚结合，其中所述膜锚是C12-20烷酰基(例如十六酰基、-CO-(CH2)14-CH3)。本发明特别提供了化合物N-(37-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-4,17,30,37-四氧代-7,10,13,20,23,26-六氧杂-3,16,29-三氮杂三十七烷基)-N-甲基棕榈酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在研究中作为蛋白酶激活受体2(PAR-2)抑制剂的用途，特别是作为抑制PAR-2的研究工具化合物的用途。因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为PAR-2抑制剂的体外用途，并且特别涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为PAR-2抑制剂起作用的研究工具化合物的体外用途。同样地，本发明涉及抑制PAR-2的方法，特别是体外方法，所述方法包括应用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明还涉及抑制PAR-2的方法，所述方法包括向测试样品(例如生物样品)或测试动物(即，非人的测试动物)应用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明还涉及抑制样品(例如生物样品)中的PAR-2的方法，特别是体外方法，所述方法包括向所述样品应用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明还提供了抑制PAR-2的方法，所述方法包括使测试样品(例如生物样品)或测试动物(即，非人的测试动物)与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。术语“样品”、“测试样品”和“生物样品”包括但不限于：细胞、细胞培养物、或者细胞或亚细胞提取物；从动物(例如人)获得的活检材料、或其提取物；或血液、血清、血浆、唾液、尿液、粪便、或任何其他体液、或其提取物。应当理解，在此特定语境中，术语“体外”是指“活的人体或动物体外”的含义，其特别包括在人工环境中用细胞、细胞或亚细胞提取物和/或的生物分子进行的试验，所述人工环境诸如可以在例如在烧瓶、试管、培养皿、微量滴定板等中提供的水溶液或培养基。
在下文中更详细地描述了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在式(I)中，环B是非芳族C4-8碳环或非芳族4至8元杂环，所述环B与环D稠合，其中所述碳环或所述杂环：(i)被基团R1取代；(ii)被与所述碳环或所述杂环的同一环碳原子连接的基团R2A和R2B取代；并且(iii)任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RY取代。
环D是5-或6-元杂芳环，所述环D与环B稠合，其中所述杂芳环包含至少一个氮环原子，其中所述杂芳环被基团-L-A取代，并且其中所述杂芳环任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RX取代。
因此，如式(I)所示，B环和环D是稠合的，即它们共用两个相邻的环原子(两个相邻的环原子形成环B以及环D的一部分)，并因此形成稠合的双环环系。在所述稠合的双环环系中，只有D环是芳族的，而B环是非芳族的。
如上所述，环B是非芳族C4-8碳环或非芳族4至8元杂环，其中所述碳环或所述杂环任选地被一个或多个基团RY取代。应当理解，环B与环D稠合，被基团R1取代，并被基团R2A和R2B(R2A和R2B与环B的同一环碳原子连接)取代；这些特征也在式(I)中进行了描述，并且在下文进一步描述环B的每一个情况下将不再重复。
优选地，所述非芳族C4-8碳环是C4-8环烷基环或C4-8环烯基环，更优选地是C5-7环烷基环或C5-7环烯基环(例如环己烯基环)，甚至更优选地是环戊基环、环己基环或环庚基环。
此外，优选地，所述非芳族4至8元杂环是4至8元杂环烷基环或4至8元杂环烯基环，更优选地是5至7元杂环烷基环(即具有5、6或7个环原子的杂环烷基环)或5至7元杂环烯基环(即具有5、6或7个环原子的杂环烯基环；例如3,4-二氢-2H-吡喃基环或3,6-二氢-2H-吡喃基环)，甚至更优选地是5至7元杂环烷基环(例如吡咯烷基环、哌啶基环、1,3-二氮杂环己烷基(1,3-diazinanyl)环、哌嗪基环、氮杂环庚烷基(azepanyl)环、四氢吡喃基环、吗啉代(morpholino)环、1,4-氧氮杂环庚烷基环、或1,4-硫氮杂环庚烷基环)。此外，优选地，所述非芳族杂环(也包括所述杂环烷基环或所述杂环烯基环)具有一个或多个(例如一个或两个)选自氮、氧和硫的环杂原子，同时所有剩余的环原子都是碳原子，其中任何氮环原子(如果存在)和/或任何硫环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化(即形成氧代基团)。更优选地，所述杂环(也包括所述杂环烷基环或所述杂环烯基环)具有一个或多个(例如一个或两个)氮环原子，同时所有剩余的环原子都是碳原子，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；相应的实例包括，特别是吡咯烷基环、哌啶基环、1,3-二氮杂环己烷基环、哌嗪基环、或氮杂环庚烷基环。所述杂环(或所述杂环烷基环)的特别优选的实例是吡咯烷基环。
优选地，环B是非芳族4至8元杂环(例如4至8元杂环烷基环或4至8元杂环烯基环)，其中所述杂环任选地被一个或多个基团RY取代。更优选地，环B是非芳族5至7元杂环(例如具有5、6或7个环成员的杂环烷基环、或具有5、6或7个环成员的杂环烯基环)，其任选地被一个或多个RY取代。甚至更优选地，环B是5至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个RY取代。还甚至更优选地，环B是5至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个RY取代，其中所述杂环烷基环具有一个或两个选自氮、氧和硫的环杂原子(优选地是一个或两个氮环原子)，同时所有剩余的环原子都是碳原子，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。相应的优选实例包括吡咯烷基环、哌啶基环、1,3-二氮杂环己烷基环、吗啉基环、或氮杂环庚烷基环，特别是吡咯烷基环或哌啶基环，甚至更优选地是吡咯烷基环。对于环B的上述优选定义中的每一个，此外优选地，环B包含至少一个氮环原子，并且基团R1连接至所述氮环原子。因此，环B的特别优选的实例是吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基环或所述哌啶基环任选地被一个或多个RY取代，并且其中基团R1连接至所述吡咯烷基环或所述哌啶基环的氮环原子。环B的甚至更优选的实例是吡咯烷基环(其任选地被一个或多个RY取代)，其中基团R1连接至所述吡咯烷基环的氮环原子。
根据环B的上述总的和优选的定义，特别优选地，环B是下式(B1)的基团，甚至更优选地是下式(B2)的基团，并且仍然更优选地是下式(B3)的基团：
应当理解，上文描述的式(B1)、(B2)和(B3)的基团通过两个相邻环碳原子(即，式(B1)中Y2和Y3之间的两个环碳原子、式(B2)中Y2和N(-R1)之间的两个环碳原子、或式(B3)中C(-R2A)(-R2B)和N(-R1)之间的两个环碳原子)与环D稠合，这在式(B1)、(B2)和(B3)中通过从这些相邻环碳原子延伸的键(被波浪线切割)反映出来。
Y1、Y2(如果存在)和Y3(如果存在)各自独立选自键、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-NH-、和-N(C1-5烷基)-，其中所述-CH2-和所述-CH2-CH2-各自任选地被一个或多个基团RY取代，其中所述-NH-任选地被基团RY取代，并且进一步地，其中所述-CH2-CH2-中的一个-CH2-单元任选地被选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-NH-、和-N(C1-5烷基)-的基团替代；条件是式(B1)具有4至8个环原子(即式(B1)中Y1、Y2和Y3的选择受所得环B是4至8元环的附加要求的限制)。特别地，所述-CH2-可任选地被一个或两个基团RY取代，并且所述-CH2-CH2-可任选地被一个、两个、三个或四个基团RY取代。应当理解，Y1、Y2和Y3的定义仅适用于式(I)的化合物中存在这些基团的情况，而不管Y1、Y2和Y3定义中的术语“如果存在”是否明确反映了这一点。因此，Y1的定义适用于式(B1)、(B2)和(B3)中的每一个，Y2的定义仅适用于式(B1)和(B2)，Y3的定义仅适用于式(B1)。
优选地，Y1、Y2(如果存在)和Y3(如果存在)各自独立选自键、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-S-、-CO-、和-NH-，其中所述-CH2-和所述-CH2-CH2-各自任选地被一个或多个(例如一个或两个)基团RY取代，其中所述-NH-任选地被基团RY取代，并且其中所述-CH2-CH2-中的一个-CH2-单元任选地被选自-O-、-S-、和-CO-的基团替代；条件是式(B1)具有4至8个环原子。更优选地，Y1、Y2(如果存在)和Y3(如果存在)各自独立选自键、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-S-、和-CO-，其中所述-CH2-和所述-CH2-CH2-各自任选地被一个或多个(例如一个或两个)基团RY取代；条件是式(B1)具有4至8个环原子。甚至更优选地，Y1、Y2(如果存在)和Y3(如果存在)各自独立选自键、-CH2-、和-CH2-CH2-，其中所述-CH2-任选地被一个或两个基团RY取代，并且其中所述-CH2-CH2-任选地被一个、两个、三个或四个基团RY取代；条件是式(B1)具有4至8个环原子。
在式(B1)中，特别优选地：Y1选自键、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-S-、-CO-、和-NH-，其中所述-CH2-和所述-CH2-CH2-各自任选地被一个或多个(例如一个或两个)基团RY取代，其中所述-NH-任选地被基团RY取代，并且其中所述-CH2-CH2-中的一个-CH2-单元任选地被选自-O-、-S-、和-CO-的基团替代；并且Y2和Y3各自独立地选自键、-CH2-、-O-、-S-、和-CO-，其中所述-CH2-任选地被一个或两个基团RY取代。更优选地，式(B1)中的Y1选自键、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-S-、和-CO-，其中所述-CH2-和所述-CH2-CH2-各自任选地被一个或多个(例如一个或两个)基团RY取代；并且式(B1)中的Y2和Y3各自独立地是键或-CH2-，其中所述-CH2-任选地被一个或两个基团RY取代。
在式(B2)中，优选地，Y1和Y2各自独立地选自键、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-S-、-CO-、和-NH-，其中所述-CH2-和所述-CH2-CH2-各自任选地被一个或多个(例如一个或两个)基团RY取代，其中所述-NH-任选地被基团RY取代，并且其中所述-CH2-CH2-中的一个-CH2-单元任选地被选自-O-、-S-、和-CO-的基团替代。更优选地，式(B2)中的Y1和Y2各自独立地选自键、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-S-、和-CO-，其中所述-CH2-和所述-CH2-CH2-各自任选地被一个或多个(例如一个或两个)基团RY取代。甚至更优选地，式(B2)中的Y1和Y2各自独立地选自键、-CH2-、和-CH2-CH2-，其中所述-CH2-任选地被一个或两个基团RY取代，并且其中所述-CH2-CH2-任选地被一个、两个、三个或四个基团RY取代。
在式(B3)中，优选地，Y1选自键、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-S-、-CO-、和-NH-，其中所述-CH2-和所述-CH2-CH2-各自任选地被一个或多个(例如一个或两个)基团RY取代，其中所述-NH-任选地被基团RY取代，并且其中所述-CH2-CH2-中的一个-CH2-单元任选地被选自-O-、-S-、和-CO-的基团替代。更优选地，式(B3)中的Y1选自键、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-S-、和-CO-，其中所述-CH2-和所述-CH2-CH2-各自任选地被一个或多个(例如一个或两个)基团RY取代。甚至更优选地，式(B3)中的Y1选自键、-CH2-、和-CH2-CH2-，其中所述-CH2-任选地被一个或两个基团RY取代，并且其中所述-CH2-CH2-任选地被一个、两个、三个或四个基团RY取代。还甚至更优选地，式(B3)中的Y1是-CH2-或-CH2-CH2-，其中所述-CH2-任选地被一个或两个基团RY取代，并且其中所述-CH2-CH2-任选地被一个、两个、三个或四个基团RY取代。仍然更优选地，式(B3)中的Y1是-CH2-，其任选地被一个或两个基团RY取代。
因此，特别优选地，环B是下式的基团：
其任选地被一个或两个基团RY取代。尽管所述式(即环B)可以被0、1或2个基团RY取代，但优选地被0或1个基团RY取代，并且更优选地不被任何RY取代。
因此，最优选地，环B是下式的基团：
如上所述，环D是5-或6-元杂芳环，所述杂芳环包含至少一个氮环原子，其中所述杂芳环任选地被一个或多个基团RX取代。应当理解，环D与环B稠合，并且环D被基团-L-A取代；这些特征也在式(I)中进行了描述，并且在下文进一步描述环D的每一个情况下将不再重复。
优选地，环D是具有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂芳环，其中所述环杂原子中的至少一个是氮环原子(优选地所有环杂原子是氮环原子)，同时所有剩余的环原子都是碳原子，其中所述杂芳环任选地被一个或多个基团RX取代。环D的相应的优选实例包括吡啶基环、哒嗪基环、嘧啶基环、吡嗪基环、1,2,4-三嗪基环、1H-吡咯基环、吡唑基环、咪唑基环、1,2,3-三唑基环、呋喃基环、噻吩基环、噁唑基环、异噁唑基环、噻唑基环、或异噻唑基环。特别地，环D可以是，例如5-或6-元杂芳环，其包含一个氮环原子和任选地一个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子(优选地另外的氮环原子)，其中所有剩余的环原子都是碳原子，并且其中所述杂芳环任选地被一个或多个基团RX取代。更优选地，环D是6-元杂芳环，其包含一个、两个或三个氮环原子，同时所有剩余的环原子都是碳原子，并且其中所述杂芳环任选地被一个或多个基团RX取代。甚至更优选地，环D是6-元杂芳环，其包含一个或两个氮环原子，同时所有剩余的环原子都是碳原子，并且其中所述杂芳环任选地被一个或多个基团RX取代；相应的实例特别地包括吡啶基环、哒嗪基环、嘧啶基环、或吡嗪基环。甚至更优选地，环D是吡啶基或吡嗪基环，其任选地被一个或多个基团RX取代。还甚至更优选地，环D是吡啶基或吡嗪基环，其任选地被一个或多个基团RX取代，其中所述吡啶基或吡嗪基环通过其环碳原子2和3与环B稠合。仍然更优选地，环D是吡嗪基环，其任选地被一个或多个基团RX取代，其中所述吡嗪基环通过其环碳原子2和3与环B稠合。此外，优选地，环D被0、1或2个基团RX取代，更优选地被0或1个基团RX取代，甚至更优选地，环D不被任何基团RX取代。
基团-L-A连接至环D，也如式(I)所示。虽然基团-L-A原则上可以连接至环D的任何环原子(环B和环D共用的两个环原子除外)，但在5-元杂芳环作为环D的情况下，优选地-L-A连接至所述5-元杂芳环中距离环B和环D共用的两个环原子最远的环原子。在6-元杂芳环作为环D的情况下，优选地-L-A连接至所述6-元杂芳环中距离环B和环D共用的两个环原子最远的两个环原子之一，更优选地，-L-A连接至环原子(所述环原子是距离环B和环D共用的两个环原子最远的上述两个环原子之一，所述环原子更靠近(即更接近)携带基团R2A和R2B的环B的环原子。
根据环D的上述总的和优选的定义，特别优选地，环D是下式(D1)的基团：
其中所述环原子X1、X2、X3和X4各自独立地是碳原子或氮原子，其中X2和X3中的一个是碳原子并携带基团-L-A，其中X1、X2、X3和X4中剩余环原子中的至少一个是氮原子，并且其中环原子X1、X2、X3和X4中的任意一个是碳原子(且不携带基团-L-A)，其任选地被基团RX取代。
应当理解，上文描述的式(D1)的基团通过两个相邻环碳原子(X1至X4除外)与环B稠合，这在式(D1)中通过从这些相邻的环碳原子延伸的键(且被波浪线切割)反映出来。应当进一步理解，如果X1、X2、X3和X4中的任意一个是被基团RX取代的碳原子，则基团RX取代氢原子，否则(即不存在任选的取代基RX)所述氢原子连接至相应的碳原子。此外，应当理解，环原子X1、X2、X3和X4中的任意一个是不携带任何任选的取代基的氮原子。
在式(D1)中，优选地，环原子X1、X2、X3和X4中的一个或两个各自是氮原子，并且所有剩余的环原子(X1、X2、X3和X4中)是碳原子，其中X2和X3中的一个是携带基团-L-A的碳原子。例如，X1可以是氮原子，同时所有剩余的环原子X2、X3和X4是碳原子(其中X2和X3中的一个是携带基团-L-A的碳原子)；或X4可以是氮原子，同时所有剩余的环原子X1、X2和X3是碳原子(其中X2和X3中的一个是携带基团-L-A的碳原子)；或X1和X4可以是氮原子，同时剩余环原子X2和X3是碳原子(其中X2和X3中的一个是携带基团-L-A的碳原子)。更优选地，X1是氮原子，X2、X3和X4中的一个是氮原子或碳原子，并且X2、X3和X4中的另两个各自是碳原子，其中X2和X3中的一个是携带基团-L-A的碳原子。甚至更优选地，X1是氮原子，X4是氮原子或碳原子，并且X2和X3各自是碳原子，其中X2和X3中的一个是携带基团-L-A的碳原子。还甚至更优选地，X1和X4各自是氮原子并且X2和X3各自是碳原子，其中X2或X3中的碳原子携带基团-L-A。如上所述，优选地，式(I)的化合物包含零个、一个或两个基团RX，更优选地包含零个或一个基团RX，甚至更优选地包含零个(即无)基团RX。因此，特别优选地，X1和X4各自是氮原子，X2和X3中的一个是C(-L-A)，并且X2和X3中的另一个是C(-H)。
仍然更优选地，环D是下式(D2)的基团：
其中所述环原子X1、X3和X4各自独立地是碳原子或氮原子，其中X1、X3和X4中的至少一个是氮原子，并且其中环原子X1、X3和X4中的任意一个是任选地被基团RX取代的碳原子。
优选地，环原子X1、X3和X4中的一个或两个各自是氮原子，并且所有剩余的环原子(X1、X3和X4中)是碳原子。更优选地，X1是氮原子，X3和X4中的一个是氮原子或碳原子，并且X3和X4中的另一个是碳原子。因此，例如，X1可以是氮原子，并且X3和X4可以各自是碳原子；或者，X1和X3可以各自是氮原子，并且X4可以是碳原子；或者，X1和X4可以各自是氮原子，并且X3可以是碳原子。特别优选地，X1和X4各自是氮原子，并且X3是碳原子。如上所述，环原子X1、X3和X4中的任意一个是任选地被基团RX取代的碳原子。然而，优选地，式(I)的化合物包含零个、一个或两个基团RX，更优选地包含零个或一个基团RX，甚至更优选地包含零个基团RX，使得环原子X1、X3和X4中的任意一个是碳原子，所述碳原子优选地不被基团RX取代，即为环原子C(-H)。因此，特别优选地，X1和X4各自是氮原子，并且X3是任选地被RX取代的碳原子；甚至更优选地，X1和X4各自是N，并且X3是C(-H)。
因此，甚至更优选地，环D是下式(D3)的基团：
根据环B和D的上述定义，特别优选地，式(I)的化合物具有以下结构：
更优选地，式(I)的化合物具有以下结构：
甚至更优选地，式(I)的化合物具有以下结构：
还甚至更优选地，式(I)的化合物具有以下结构：
仍然更优选地，式(I)的化合物具有以下结构：
在式(I)中，基团R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-碳环基、和-(C0-5亚烷基)-杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团R12取代，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、或所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基中所包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-CH2-单元各自任选地被独立地选自--C(RL1)(RL1)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、和-N(RL1)-的基团替代，其中每个RL1独立地是氢或C1-5烷基，其中连接至同一碳原子的两个基团RL1还可相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，并且其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团R11取代。
优选地，R1选自C1-5烷基、-(C0-5亚烷基)-碳环基、和-(C0-5亚烷基)-杂环基，其中所述烷基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基各自任选地被一个或多个基团R12取代，其中所述烷基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、或所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自--C(RL1)(RL1)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、和-N(RL1)-的基团替代，其中每个RL1独立地是氢或C1-5烷基，其中连接至同一碳原子上的两个基团RL1也可以相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基(例如C3-6环烷基)或杂环烷基(例如3至6-元杂环烷基)，并且其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团R11取代。
更优选地，R1选自C1-5烷基(例如异丁基)、-(C0-5亚烷基)-碳环基、和-(C0-5亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基各自任选地被一个或多个基团R12取代，其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基或所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自--C(RL1)(RL1)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、和-N(RL1)-的基团替代，其中每个RL1独立地是氢或C1-5烷基，其中连接至同一碳原子的两个基团RL1还可相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，并且其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团R11取代。
甚至更优选地，R1是-L1-碳环基或-L1-杂环基，其中所述-L1-碳环基中的碳环基或所述-L1-杂环基中的杂环基任选地被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)基团R11取代。
例如，R1可以是-L1芳基、-L1-环烷基、-L1-环烯基、-L1-杂芳基、-L1-杂环烷基、或-L1-杂环烯基，其中上述每个基团中的环部分任选地被一个或多个基团R11取代。特别优选地，R1是-L1芳基、-L1-环烷基、-L1-杂芳基或-L1-杂环烷基，其中所述-L1芳基中的芳基、所述-L1-环烷基中的环烷基、所述-L1-杂芳基中的杂芳基或所述-L1-杂环烷基中的杂环烷基任选地被一个或多个基团R11取代。更优选地，R1是-L1芳基、-L1-环烷基或-L1-杂芳基，其中所述-L1芳基中的芳基、所述-L1-环烷基中的环烷基或所述-L1-杂芳基中的杂芳基任选地被一个或多个基团R11取代。特别是，优选地，R1选自-L1-苯基、-L1-萘基(例如-L1-萘-1-基或-L1-萘-2-基)、-L1-(C3-7环烷基)、-L1-(单环5-或6-元杂芳基)、或-L1-(双环9-或10-元杂芳基)，其中上述每个基团中的环部分任选地被一个或多个基团R11取代。例如，如果R1是-L1-杂芳基[例如-L1-(单环5-或6-元杂芳基)或-L1-(双环9-或10-元杂芳基)]，其中所述-L1-杂芳基中的杂芳基任选地被一个或多个基团R11取代，则所述-L1-杂芳基中的杂芳基可以例如选自吡咯基(例如1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、或1H-吡咯-3-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-3-基、或吡唑-4-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、或咪唑-4-基)、三唑基(例如1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、或4H-1,2,4-三唑基；诸如例如1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、或1H-1,2,4-三唑-5-基)、呋喃基(例如呋喃-2-基或呋喃-3-基)、噻吩基(例如噻吩-2-基或噻吩-3-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基、或噁唑-5-基)、异噁唑基(例如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、或异噁唑-5-基)、噻唑基、异噻唑基、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、或吡啶-4-基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1H-吲哚基、2H-异吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)(例如吲嗪-1-基或吲嗪-2-基)、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基(例如苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、或苯并呋喃-7-基)、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基(例如苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、或苯并[b]噻吩-7-基)、苯并[c]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、喹唑啉基、和噌啉基。如果R1是-L1-环烷基[例如-L1-(C3-7环烷基)]，其中所述-L1-环烷基中的环烷基任选地被一个或多个基团R11取代，则所述-L1-环烷基中的环烷基可以例如选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基。甚至更优选地，R1选自-L1-苯基、-L1-(单环5-或6-元杂芳基)、或-L1-(双环9-或10-元杂芳基)，其中所述-L1-苯基中的苯基、所述-L1-(单环5-或6-元杂芳基)中的杂芳基和所述-L1-(双环9-或10-元杂芳基)中的杂芳基各自任选地被一个或多个基团R11取代。还甚至更优选地，R1是-L1-苯基，其中所述-L1-苯基中的苯基任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团R11取代。
R1的另外的实例包括实施例部分所述的、特别是实施例1-282中任一项所述的式(I)的化合物中所包含的具体基团R1的任何一种。
L1独立地选自键、--C(RL1)(RL1)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、和-N(RL1)-，其中每个RL1独立地是氢或C1-5烷基，并且进一步地，其中连接至同一碳原子上的两个基团RL1也可以相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基(例如C3-6环烷基)或杂环烷基(例如3至6-元杂环烷基)。
优选地，L1独立地选自键、-CH2-、-CH(C1-5烷基)-、-C(C1-5烷基)(C1-5烷基)-、C3-6环烷基-1,1-烯(C3-6cycloalkyl-1,1-ene)、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-NH-、和-N(C1-5烷基)-。更优选地，L1独立地选自键、-CH2-、-CH(C1-5烷基)-、-C(C1-5烷基)(C1-5烷基)-、和C3-5环烷基-1,1-烯(例如环丙基-1,1-烯)。甚至更优选地，L1独立地选自键、-CH2-、-CH(C1-3烷基)-、和-C(C1-3烷基)(C1-3烷基)-。还甚至更优选地，L1是键。
根据上述L1的定义，特别优选地，R1是任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团R11取代的苯基。如果所述苯基任选地被一个基团R11取代，则优选地，所述基团R11连接在苯基的间位或对位(优选地在对位)，即R1是3-R11-苯基或4-R11-苯基(优选地是4-R11-苯基)。如果所述苯基任选地被两个基团R11取代，则优选地，两个基团R11连接在间位和对位，即R1是3-R11-4-R11-苯基。如果所述苯基任选地被三个基团R11取代，则优选地，三个基团R11中的两个连接在间位，并且一个基团R11连接在对位，即R1是3-R11-4-R11-5-R11-苯基。此外，优选地，所述苯基被两个或三个(特别是两个)基团R11取代。因此，特别优选地，R1是3-R11-4-R11-苯基或3-R11-4-R11-5-R11-苯基，其中每个R11独立地选自卤素(例如-F、-Cl、-Br、或-I)、C1-5卤代烷基(例如-CF3)、和C1-5烷基(例如-CH3)，甚至更优选地，其中每个R11独立地选自-F、-Cl、-CF3、和-CH3。R1的相应的优选实例包括4-氯-3-氟-苯基、3,4-二氯-苯基、3,4-二氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3,4,5-三氟-苯基、或4-氯-3,5-二氟-苯基。R1特别优选的实例是4-氯-3-氟-苯基或3,4-二氟-苯基。
每个R11独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代。
优选地，每个R11独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。更优选地，每个R11独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-(C0-3亚烷基)-碳环基、和-(C0-3亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN的基团取代。甚至更优选地，每个R11独立地选自C1-5烷基、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN。还甚至更优选地，每个R11独立地选自卤素(例如-F、-Cl、-Br、或-I)、C1-5卤代烷基(例如-CF3)、和C1-5烷基(例如甲基)。仍然更优选地，每个R11独立地是卤素(特别是-F或-Cl)或C1-5卤代烷基(特别是-CF3)。
每个R12独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、碳环基、杂环基、和-LZ-RZ，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代。
优选地，每个R12独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、和-SO2-(C1-5烷基)。更优选地，每个R12独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN。
R2A和R2B相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基，其中所述环烷基、所述环烯基、所述杂环烷基或所述杂环烯基任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团R21取代；或者，R2A和R2B各自独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-碳环基、和-(C0-5亚烷基)-杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基各自任选地被一个或多个基团R22取代，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、或所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代，并且进一步地，其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，其中R2A和基团RY(如果存在)也可以相互连接，以与它们所连接的环原子一起形成碳环基或杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代。
如上所述，R2A和R2B可以相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其中所述环烷基、所述环烯基、所述杂环烷基或所述杂环烯基任选地被一个或多个基团R21取代。应当理解，所述环烷基、所述环烯基、所述杂环烷基或所述杂环烯基与稠合的环B和环D一起形成螺环体系。所述环烷基(其由R2A、R2B和携带R2A和R2B的碳原子形成)优选地是单环环烷基，更优选地是C3-7环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基)；所述环烷基的特别优选的实例是环戊基。所述环烯基(其由R2A、R2B和携带R2A和R2B的碳原子形成)优选地是单环环烯基，更优选地是C4-7环烯基(例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、或环庚烯基)；所述环烯基的特别优选的实例是环丁烯基或环戊烯基。所述杂环烷基(其由R2A、R2B和携带R2A和R2B的碳原子形成)优选地是单环杂环烷基，更优选地是3-至7-元杂环烷基(例如含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的环杂原子，其中所有剩余的环原子都是碳原子)，甚至更优选地是具有一个选自氧、硫和氮的环杂原子的4-至7-元杂环烷基(其中所有其它环原子是碳原子)；所述杂环烷基的相应的实例包括四氢呋喃基(其可通过例如3位碳环原子连接)、四氢吡喃基(其可通过例如4位碳环原子连接)、四氢噻吩基(其可通过例如3位碳环原子连接)、硫杂环己烷基(thianyl)(其可通过例如4位碳环原子连接)、吡咯烷基(其可通过例如3位碳环原子连接)、或哌啶基(其可通过例如4位碳环原子连接)；所述杂环烷基的特别优选的实例是四氢呋喃基(其可通过例如3位的碳环原子连接)。所述杂环烯基(其由R2A、R2B和携带R2A和R2B的碳原子形成)优选地是单环杂环烯基，更优选地是4-至7-元杂环烯基(例如含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的环杂原子，其中所有剩余的环原子都是碳原子)，甚至更优选地是具有一个选自氧、硫和氮的环杂原子的4-至7-元杂环烯基(其中所有剩余的环原子都是碳原子)。特别优选地，R2A和R2B相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团R21取代。甚至更优选地，R2A和R2B相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或四氢呋喃基，其中所述环戊基或所述四氢呋喃基任选地被一个或多个基团R21取代(还甚至更优选地，R2A和R2B相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环戊基，其任选地被一个或多个基团R21取代)；因此，根据环B和环D的上述优选定义，特别优选地，式(I)的化合物具有以下结构之一：
其中上述式中的环戊基环和四氢呋喃基环各自任选地被一个或多个基团R21取代。在这种情况下，根据环B和环D的上述优选定义，甚至更优选地，式(I)的化合物具有以下结构之一：
其中上述式中的环戊基环和四氢呋喃基环各自任选地被一个或多个基团R21取代；还甚至更优选地，式(I)的化合物具有以下结构：
其中上述式中的环戊基环任选地被一个或多个基团R21取代。
或者(即，如果R2A和R2B不相互连接)，基团R2A和R2B各自独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-碳环基、和-(C0-5亚烷基)-杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团R22取代，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、或所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基中所包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代，并且进一步地，其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的杂环基任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代。
如果R2A和R2B不相互连接，优选地，R2A和R2B各自独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-碳环基、和-(C0-5亚烷基)-杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN的基团取代，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、或所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基中所包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代，并且进一步地，其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代。更优选地，R2A和R2B各自独立地选自C1-5烷基、-(C0-5亚烷基)-环烷基、-(C0-5亚烷基)芳基、-(C0-5亚烷基)-杂环烷基、和-(C0-5亚烷基)-杂芳基，其中所述烷基或所述-(C0-5亚烷基)-环烷基、所述-(C0-5亚烷基)-芳基、所述-(C0-5亚烷基)-杂环烷基、或所述-(C0-5亚烷基)-杂芳基中任意一个中的亚烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN的基团取代，其中所述烷基或所述-(C0-5亚烷基)-环烷基、所述-(C0-5亚烷基)-芳基、所述-(C0-5亚烷基)-杂环烷基、或所述-(C0-5亚烷基)-杂芳基中任意一个中的亚烷基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代；并且进一步地，其中所述-(C0-5亚烷基)-环烷基中的环烷基、所述-(C0-5亚烷基)芳基中的芳基、所述-(C0-5亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基、和所述-(C0-5亚烷基)-杂芳基中的杂芳基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。甚至更优选地，R2A和R2B各自独立地选自C1-5烷基、-(C0-5亚烷基)-环烷基、-(C0-5亚烷基)-芳基(例如，-(C0-5亚烷基)-苯基，诸如-CH2-苯基)、-(C0-5亚烷基)-杂环烷基、和-(C0-5亚烷基)-杂芳基，其中所述烷基或所述-(C0-5亚烷基)-环烷基、所述-(C0-5亚烷基)-芳基、所述-(C0-5亚烷基)-杂环烷基、或所述-(C0-5亚烷基)-杂芳基中任意一个中的亚烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN的基团取代，并且进一步地，其中所述-(C0-5亚烷基)-环烷基中的环烷基、所述-(C0-5亚烷基)芳基中的芳基、所述-(C0-5亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基、和所述-(C0-5亚烷基)-杂芳基中的杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN的基团取代。还甚至更优选地，R2A和R2B各自独立地选自C1-5烷基、-(C0-3亚烷基)-环烷基(例如环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、或-CH2-环戊基)、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基[例如氧杂环丁烷基(诸如氧杂环丁烷-2-基或氧杂环丁烷-3-基)、-CH2-氧杂环丁烷基(诸如氧杂环丁烷-2-基甲基或氧杂环丁烷-3-基甲基)、四氢呋喃基(诸如四氢呋喃-3-基)、-CH2-四氢呋喃基(诸如四氢呋喃-3-基甲基)、四氢吡喃基(诸如四氢吡喃-4-基)、或-CH2-四氢吡喃基(诸如四氢吡喃-4-基甲基)]、或-(C0-3亚烷基)-杂芳基[例如-CH2-噁唑基(诸如噁唑-2-基甲基、噁唑-4-基甲基、或噁唑-5-基甲基)、-CH2-吡啶基(诸如吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、或吡啶-4-基甲基)、-C(-CH3)(-CH3)-吡啶基(诸如-C(-CH3)(-CH3)-(吡啶-2-基))、-CH2-嘧啶基(诸如嘧啶-2-基甲基)、-CH2-吡嗪基(诸如吡嗪-2-基甲基)]，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN的基团取代，并且进一步地，其中所述-(C0-3亚烷基)-环烷基中的环烷基、所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基和所述-(C0-3亚烷基)-杂芳基中的杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自C1-5烷基、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN的基团取代。因此，例如，R2A和R2B各自独立地是C1-5烷基，其任选地被一个或多个独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN的基团取代；R2A和/或R2B的相应的优选实例是C1-5烷基(例如叔丁基)，其被一个或两个基团-O(C1-5烷基)取代，诸如，-C(-CH3)(-CH3)-CH2-O-CH3、-C(-CH3)(-CH3)-CH2-O-CH2-CH3、-CH(-CH2-O-CH3)(-CH2-O-CH3)、-CH(-CH3)-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、或-CH2CH2-O-CH2CH3。R2A和/或R2B的另外的实例是-(C0-3亚烷基)-苯基，其任选地被一个或多个独立地选自C1-5烷基、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN的基团取代；特别是4-氯-3-氟苯基或4-氯-3-氟苯基甲基。因此，例如，R2A可以是4-氯-3-氟苯基并且R2B可以是C1-5烷基(例如甲基)。R2A和R2B各自特别优选的实例包括甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基(例如(S)-仲丁基或(R)-仲丁基)、叔丁基、环丙基甲基、1-甲基环丁基、3-(甲氧基甲基)环丁基甲基、2,2,2-三氟乙基、-C(-CH3)(-CH3)-CH2-O-CH3、-C(-CH3)(-CH3)-CH2-O-CH2-CH3、-CH(-CH3)-CH2-O-CH3(例如(S)-CH(-CH3)-CH2-O-CH3或(R)-CH(-CH3)-CH2-O-CH3)、-CH2CH2-O-CH3、-CH(-CH2-O-CH3)(-CH2-O-CH3)、-CH2-(环丁-1,3-二基)-CH2-O-CH3、吡啶-2-基甲基、6-甲氧基吡啶-2-基甲基、或1-甲基-1-(吡啶-2-基)乙基。仍然更优选地，R2A和R2B各自独立地是C1-5烷基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、或叔丁基)。因此，作为特别优选的实例，R2A和R2B可以各自是甲基。应当理解，对于上文所述的R2A和R2B的总的和优选的定义中的每一种，基团R2A和R2B可以相同或不同。
此外，如上所述，基团R2A也可以与基团RY相互连接(如果存在RY；优选与连接至与携带R2A的碳环原子直接相邻的环原子上的基团RY相互连接)，以与所述基团R2A和RY所连接的环原子一起形成碳环基或杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代。特别地，基团R2A可以与基团RY(如果存在)相互连接，其中所述基团RY与携带R2A的碳环原子直接相邻的环原子连接，以与所述基团R2A和RY连接的环原子一起形成碳环基或杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选地被一个或多个基团RCyc取代；应当理解，相应的碳环基或杂环基因此与环B稠合，其与环D一起形成稠合三环环系。由所述基团R2A和RY(以及这些基团R2A和RY所连接的环原子)形成的碳环基可以是，例如环烷基、环烯基或芳基；优选地，所述碳环基是环烷基，诸如环戊基或环己基。由所述基团R2A和RY(以及这些基团R2A和RY所连接环原子)形成的杂环基可以是，例如杂环烷基、杂环烯基或杂芳基；优选地，所述杂环基是杂环烷基，诸如例如四氢呋喃基(其可以通过例如2和3位的环碳原子连接)。因此，如果R2A和基团RY(优选与携带R2A的碳环原子直接相邻的环原子连接的基团RY)相互连接，则特别优选地，它们相互连接以与它们连接的环原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代。应当理解，如果R2A和基团RY相互连接，则基团R2B具有与上文所述相同的含义(参见R2A和R2B不相互连接的情况下R2B的总的和优选的含义)。
每个R21独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代。
优选地，每个R21独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。更优选地，每个R21独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-(C0-3亚烷基)-碳环基、和-(C0-3亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN的基团取代。甚至更优选地，每个R21独立地选自C1-5烷基(例如甲基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br、或-I)、C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-O-(C1-5卤代烷基)(例如-OCF3)、和-CN。
每个R22独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、碳环基、杂环基、和-LZ-RZ，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代。
优选地，每个R22独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、和-SO2-(C1-5烷基)。更优选地，每个R22独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN。
每个RX独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代。
优选地，每个RX独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。更优选地，每个RX独立地选自C1-5烷基、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-(C0-3亚烷基)-环烷基(例如环丙基)、和-(C0-3亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C0-3亚烷基)-环烷基中的环烷基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
每个RY独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代；
其中连接至同一环碳原子上的任意两个基团RY(如果存在)(i)也可以相互连接，以与它们所连接的环原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代，或(ii)可以相互形成基团＝O。
优选地，每个RY独立地选自C1-5烷基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-环烷基(例如环丙基)、-(C0-3亚烷基)-杂芳基(例如吡啶基；诸如吡啶-2-基)、和-(C0-3亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C0-3亚烷基)芳基中的芳基、所述-(C0-3亚烷基)-环烷基中的环烷基、所述-(C0-3亚烷基)-杂芳基中的杂芳基、和所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；其中连接至同一环碳原子上的任意两个基团RY(如果存在)(i)也可以相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基(例如C3-7环烷基)或杂环烷基(例如3-至7-元杂环烷基)，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代，或(ii)可以相互形成基团＝O。更优选地，每个RY独立地选自C1-5烷基、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN。此外，优选地，环B被0、1、2或3个基团RY取代，更优选地被0、1或2个基团RY取代，甚至更优选地被0或1个基团RY取代，还甚至更优选地，环B不被任何基团RY取代。
基团L选自-CO-、-SO-和-SO2-。优选地，L是-CO-或-SO2-。更优选地，L是-CO-。
基团A是-N(-RN)-RN或杂环基，其中所述杂环基通过环氮原子连接至基团L，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)基团RA取代。
每个RN独立地选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(C0-8亚烷基)-OH、-(C0-8亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SH、-(C0-8亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-NH2、-(C1-8亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-卤素、-(C1-8亚烷基)-C1-5卤代烷基、-(C0-8亚烷基)-O-(C1-8卤代烷基)、-(C0-8亚烷基)-CN、-(C0-8亚烷基)-CHO、-(C0-8亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-COOH、-(C0-8亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-CO-NH2、-(C0-8亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-8亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-碳环基、和-(C0-8亚烷基)-杂环基，其中所述C1-8烷基、所述C2-8烯基、所述C2-8炔基、和上述C0-8亚烷基和C1-8亚烷基中的任意一个中所包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代，其中所述-(C0-8亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-8亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代，并且其中至少一个基团RN不是氢。
优选地，每个RN独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-OH、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SH、-(C0-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-卤素、-(C1-5亚烷基)-C1-5卤代烷基、-(C0-5亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-5亚烷基)-CN、-(C0-5亚烷基)-CHO、-(C0-5亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-COOH、-(C0-5亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-NH2、-(C0-5亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-碳环基、和-(C0-5亚烷基)-杂环基，其中所述C1-5烷基、所述C2-5烯基、所述C2-5炔基、和上述C0-5亚烷基和C1-5亚烷基中的任意一个所包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代，其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代，并且其中至少一个基团RN不是氢。
如上所述，如果基团A是-N(-RN)-RN，则至少一个基团RN不是氢。特别地，基团A可以是，例如-NH-RN、-N(C1-5烷基)-RN、或-N[-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)]-RN，其中RN选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-OH、-(C0-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SH、-(C0-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-卤素、-(C1-5亚烷基)-C1-5卤代烷基、-(C0-5亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-5亚烷基)-CN、-(C0-5亚烷基)-CHO、-(C0-5亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-COOH、-(C0-5亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-NH2、-(C0-5亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-5亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-5亚烷基)-碳环基、和-(C0-5亚烷基)-杂环基，其中所述C1-5烷基、所述C2-5烯基、所述C2-5炔基、和上述C0-5亚烷基和C1-5亚烷基中的任意一个所包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代，并且进一步地，其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代。基团A的相应的优选实例包括-NH-C(-CH3)(-CH3)-CH2-N(-CH3)-(5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)、-NH-C(-CH3)(-CH3)-CH2-N(-CH3)-(5-羧基-吡啶-2-基)、-NH-C(-CH3)(-CH3)-CO-N(-CH3)-CH2-CO-NH2、-NH-C(-CH3)(-CH3)-CO-N(-CH3)(-CH3)、-NH-C(-CH3)(-CH3)-CO-NH-CH3 、 -NH-CH(-CH3)-CH2-COOH 、-NH-CH2-CH2-CH(-CH3)-COOH 、 -NH-CH2-CH2-CH(-CH3)-CH2-COOH 、-NH-CH2-CH2-CH(-CH3)-CH2-CO-NH2、-NH-CH2-CH2-CH(-CH3)-CH2-CO-N(-CH3)-CH3、-NH-(1-(氨基羰基)环丙烷-1-基)、-N(C1-5烷基)-C(-CH3)(-CH3)-CH2-N(-CH3)-(5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)、-N(C1-5烷基)-C(-CH3)(-CH3)-CH2-N(-CH3)-(5-羧基-吡啶-2-基)、-N(C1-5烷基)-C(-CH3)(-CH3)-CO-N(-CH3)-CH2-CO-NH2、-N(C1-5烷基)-C(-CH3)(-CH3)-CO-N(-CH3)(-CH3)、-N(C1-5烷基)-C(-CH3)(-CH3)-CO-NH-CH3、-N(C1-5烷基)-CH(-CH3)-CH2-COOH、-N(C1-5烷基)-CH2-CH2-CH(-CH3)-COOH、-N(C1-5烷基)-CH2-CH2-CH(-CH3)-CH2-COOH、-N(C1-5烷基)-CH2-CH2-CH(-CH3)-CH2-CO-NH2、-N(C1-5烷基)-CH2-CH2-CH(-CH3)-CH2-CO-N(-CH3)-CH3、-N(C1-5烷基)-(1-(氨基羰基)环丙烷-1-基)、-N[-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)]-C(-CH3)(-CH3)-CH2-N(-CH3)-(5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)、-N[-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)]-C(-CH3)(-CH3)-CH2-N(-CH3)-(5-羧基-吡啶-2-基)、-N[-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)]-C(-CH3)(-CH3)-CO-N(-CH3)-CH2-CO-NH2、-N[-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)]-C(-CH3)(-CH3)-CO-N(-CH3)(-CH3)、-N[-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)]-C(-CH3)(-CH3)-CO-NH-CH3、-N[-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)]-CH(-CH3)-CH2-COOH、-N[-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)]-CH2-CH2-CH(-CH3)-COOH、-N[-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)]-CH2-CH2-CH(-CH3)-CH2-COOH、-N[-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)]-CH2-CH2-CH(-CH3)-CH2-CO-NH2、-N[-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)]-CH2-CH2-CH(-CH3)-CH2-CO-N(-CH3)-CH3、或-N[-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)]-(1-(氨基羰基)环丙烷-1-基)。基团A的特别优选的实例包括-N(-CH3)-C(-CH3)(-CH3)-CH2-N(-CH3)-(5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)、-N(-CH3)-C(-CH3)(-CH3)-CH2-N(-CH3)-(5-羧基-吡啶-2-基)、-N(-CH2CH2-O-CH3)-C(-CH3)(-CH3)-CH2-N(-CH3)-(5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)、-N(-CH2CH2-O-CH3)-C(-CH3)(-CH3)-CH2-N(-CH3)-(5-羧基-吡啶-2-基)、-N(-CH3)-C(-CH3)(-CH3)-CO-N(-CH3)-CH2-CO-NH2、-N(-CH3)-C(-CH3)(-CH3)-CO-N(-CH3)(-CH3)、-N(-CH3)-C(-CH3)(-CH3)-CO-NH-CH3、-N(-CH3)-CH(-CH3)-CH2-COOH、-N(-CH3)-CH2-CH2-CH(-CH3)-COOH、-N(-CH3)-CH2-CH2-CH(-CH3)-CH2-COOH、-N(-CH3)-CH2-CH2-CH(-CH3)-CH2-CO-NH2、-N(-CH3)-CH2-CH2-CH(-CH3)-CH2-CO-N(-CH3)-CH3、或-NH-(1-(氨基羰基)环丙烷-1-基)。
优选地，基团A是通过环氮原子与基团L连接的杂环基，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个基团RA取代。所述杂环基可以是，例如5至14元杂环基。更优选地，基团A是杂环烷基或杂环烯基，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基通过环氮原子与基团L连接，并且其中所述杂环烷基或所述杂环烯基任选地被一个或多个基团RA取代。所述杂环烷基或所述杂环烯基可以是，例如5至14元杂环烷基或5至14元杂环烯基。甚至更优选地，基团A是通过环氮原子与基团L连接的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RA取代。所述杂环烷基优选地是5至11元杂环烷基，其含有一个氮环原子(杂环烷基通过所述氮环原子与基团L连接)且任选地含有一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自氮、氧和硫的其它环杂原子，其中所有剩余的环原子都是碳原子，其中任何氮环原子(如果存在)和/或任何硫环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化(即形成氧代基团)。更优选地，所述杂环烷基是5至7元(甚至更优选地，6-元)单环杂环烷基，其含有一个氮环原子(杂环烷基通过所述氮环原子与基团L连接)且任选地含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的另外的环杂原子，其中所有剩余的环原子都是碳原子，其中任何氮环原子(如果存在)和/或任何硫环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。此外，杂环烷基可以含有内酰胺官能团，即杂环烷基可以含有与氧化的碳环原子(C＝O)相邻的第二个氮环原子(第一个氮环原子除外，基团A通过第一个氮环原子与基团L连接)。基团A的相应的优选实例是3-氧代哌嗪-1-基，其任选地被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)基团RA取代；基团A的相应的特别优选的实例是2,2-二甲基-哌嗪-3-酮-1-基(其可任选地进一步被一个或多个RA取代)。基团A进一步优选的实例是4-(5-羧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基，其任选地被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)基团RA取代；基团A的相应的优选实例包括2,2-二甲基-4-(5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基或2,2-二甲基-4-(5-羧基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基(它们中的每一个可任选地进一步被一个或多个RA取代)，特别是2,2-二甲基-4-(5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基。基团A进一步优选的实例是4-(5-羧基甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基，其任选地被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)基团RA取代；基团A的相应的优选实例包括2,2-二甲基-4-(5-羧基甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基(其可任选地进一步被一个或多个RA取代)。基团A进一步优选的实例是4-(4-羧基噻唑-2-基)哌嗪-1-基或4-(5-羧基噻唑-2-基)哌嗪-1-基，其各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)基团RA取代；基团A的相应的优选实例包括2,2-二甲基-4-(4-羧基噻唑-2-基)哌嗪-1-基或2,2-二甲基-4-(5-羧基噻唑-2-基)哌嗪-1-基(它们中的每一个可任选地进一步被一个或多个RA取代)。基团A进一步优选的实例是4-(羧甲基)哌啶-1-基，其任选地被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)基团RA取代；基团A的相应的优选实例包括3-甲氧基-4-(羧甲基)哌啶-1-基、3-甲基-4-(羧甲基)哌啶-1-基、或3-氟-4-(羧甲基)哌啶-1-基(它们中的每一个可任选地进一步被一个或多个RA取代)。
基团A的另外的实例包括实施例部分中所述的、特别是实施例1-282中任一项所述的式(I)的化合物中所包含的具体基团A的任何一种。
每个RA独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代；并且进一步地，其中与基团A的同一碳原子连接的任意两个基团RA还可以相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代。
优选地，每个RA独立地选自C1-5烷基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-环烷基(例如环丙基)、-(C0-3亚烷基)-杂芳基(例如吡啶基；诸如吡啶-2-基)、和-(C0-3亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C0-3亚烷基)芳基中的芳基、所述-(C0-3亚烷基)-环烷基中的环烷基、所述-(C0-3亚烷基)-杂芳基中的杂芳基、和所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；并且进一步地，其中连接至基团A的同一碳原子上的任意两个基团RA也可以相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基(例如C3-7环烷基，诸如环丙基)。
如果基团A是杂环基(如上所述，包括任何本文所述的相应的优选或示例性环状基团A；以下称作“环A”)，特别优选地，存在至少两个取代基RA，它们连接至环A的同一碳环原子上，并且它们各自独立地是C1-5烷基，或者它们相互连接与它们所连接的碳环原子一起形成C3-7环烷基。因此，特别优选地，基团A是通过环氮原子与基团L连接的杂环烷基(包括上文所述的具体杂环烷基中的任意一种)，其中所述杂环烷基(i)被两个连接至同一环碳原子上的C1-5烷基取代或(ii)被连接至同一环碳原子上的两个取代基RA取代，并且两个取代基RA相互连接，以与它们所连接的环碳原子一起形成C3-7环烷基(例如环丙基)，并且其中所述杂环烷基任选地进一步被一个或多个基团RA取代。甚至更优选地，基团A是通过环氮原子与基团L连接的杂环烷基(包括上文所述的具体杂环烷基中的任意一种)，其中所述杂环烷基被连接至同一环碳原子上的两个C1-5烷基取代，并且其中所述杂环烷基任选地进一步被一个或多个基团RA取代(例如被一个基团RA取代，所述基团RA是5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)。连接至同一环碳原子上的两个C1-5烷基可以相同或不同，并且优选独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基；更优选地，连接至同一环碳原子上的两个C1-5烷基各自是甲基。C3-7环烷基(其由两个相互连接的取代基RA形成)优选地选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；更优选地，C3-7环烷基是环丙基。两个C1-5烷基或两个相互连接的取代基RA(它们一起形成C3-7环烷基)所连接的位置，即环A的具体碳环原子没有特别限制。例如，两个C1-5烷基或两个相互连接的取代基RA(它们一起形成C3-7环烷基)可连接至(环A的)碳环原子，所述碳环原子(i)与氮环原子直接相邻，环A通过所述氮环原子连接至基团L，或(ii)与所述氮环原子相隔一个环原子(环A通过所述氮环原子连接至基团L)，或(iii)与所述氮环原子相隔两个环原子(环A通过所述氮环原子连接至基团L)。环A的相应的优选实例包括2,2-二甲基-哌嗪-1-基、3,3-二甲基-哌嗪-1-基、2,2-二甲基-哌嗪-3-酮-1-基、2,2,4-三甲基-哌嗪-3-酮-1-基、4-乙基-2,2-二甲基-哌嗪-3-酮-1-基、螺[哌嗪-2,1’-环丙烷]-1-基、螺[哌嗪-3,1’-环丙烷]-1-基、2,2-二甲基-哌啶-1-基、3,3-二甲基-哌啶-1-基、4,4-二甲基-哌啶-1-基、螺[哌啶-2,1’-环丙烷]-1-基、螺[哌啶-3,1’-环丙烷]-1-基、或螺[哌啶-4,1’-环丙烷]-1-基，其中上述基团中的每一个的哌嗪基部分、哌嗪酮基(piperazinonyl)部分或哌啶基部分任选地进一步被一个或多个(例如一个或两个)基团RA取代(例如被一个基团RA取代，所述基团RA选自5-羧基吡啶-2-基、5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基、5-羧甲基-吡啶-2-基、5-羧甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基、4-羧基噻唑-2-基、和5-羧基噻唑-2-基)。特别优选地，两个C1-5烷基或两个相互连接的取代基RA(它们一起形成C3-7环烷基，优选环丙基)连接至碳环原子，所述碳环原子与氮环原子直接相邻，环A通过所述氮环原子连接至基团L。环A的相应的特别优选的实例是2,2-二甲基-哌嗪-1-基，其中所述2,2-二甲基-哌嗪-1-基中的哌嗪基任选地进一步被一个或多个基团RA取代；因此，环A可以是，例如2,2-二甲基-4-(5-羧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基、2,2-二甲基-4-(5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基、2,2-二甲基-4-(5-羧基甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基、2,2-二甲基-4-(5-羧甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基、2,2-二甲基-4-(4-羧基噻唑-2-基)哌嗪-1-基、或2,2-二甲基-4-(5-羧基噻唑-2-基)哌嗪-1-基。环A的甚至更优选的实例是2,2-二甲基-4-(5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基。
根据上述，特别优选地，基团A选自以下基团中的任意一种：
(例如(例如(例如
基团A的特别优选的实例是2,2-二甲基-4-(5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基：
本发明特别涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中基团A是2,2-二甲基-4-(5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基，并且R2A和R2B相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基(优选地是环戊基)，所述C3-7环烷基任选地被一个或多个基团R21取代。本发明还特别涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中基团A是2,2-二甲基-4-(5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基，并且R2A和R2B各自独立地是C1-5烷基(例如R2A和R2B各自可以是甲基)。
基团A的另一个特别优选的实例是3-甲氧基-4-(羧甲基)哌啶-1-基：
(例如)。
本发明特别涉及式(I)的化合物及其可药学上可接受的盐和溶剂合物，其中基团A是3-甲氧基-4-(羧甲基)哌啶-1-基，并且R2A和R2B各自独立地是C1-5烷基(例如R2A和R2B各自可以是甲基)。
基团A的另一个特别优选的实例是2,2-二甲基-3-氧代-哌嗪-1-基：
本发明特别涉及式(I)的化合物及其可药学上可接受的盐和溶剂合物，其中基团A是2,2-二甲基-3-氧代-哌嗪-1-基，并且R2A和R2B各自独立地是C1-5烷基(例如R2A和R2B各自可以是甲基)。
每个RCyc独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-P(＝O)(-OH)(-OH)、-P(＝O)(-OH)(-O-C1-5烷基)、-P(＝O)(-O-C1-5烷基)(-O-C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、和-LZ-RZ。
优选地，每个RCyc独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、和-LZ-RZ。更优选地，每个RCyc独立地选自C1-5烷基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN。
每个LZ独立地选自共价键、C1-7亚烷基、C2-7亚烯基、和C2-7亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的基团取代，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代。
优选地，每个LZ独立地选自共价键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基、和C2-5亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的基团取代，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代。
每个RZ独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基，所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、碳环基、和杂环基的基团取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、和-SO2-(C1-5烷基)的基团取代。
优选地，每个RZ独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的基团取代。
优选以下条件中的至少一种(更优选全部)适用于式(I)的化合物：
–如果环B是吡咯烷基环，环D是吡啶基环，R2A和R2B相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，L是-CO-，且基团A是吗啉-4-基，则R1不是5-R11-嘧啶-2-基或乙酰基；和/或
–如果环B和环D共同构成2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基环、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基环或6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪基环，R2A和R2B各自是甲基，R1是任选地被一个或多个基团R11取代的苯基，L是-CO-，且基团A是-NH-RN，则RN不是包含一个氧化硫环原子的杂环烷基，其中所有其它环原子是碳原子，并且所述杂环烷基被甲基取代；和/或
–如果环B和环D共同构成3-RX-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基环，RX是-OH，R2A和R2B中的一个是甲基，R2A和R2B中的另一个是-CON(-CH3)2，R1是甲基，L是-CO-，且基团A是-NH-RN，则RN不是4-氟苄基；和/或
–如果环B和环D共同构成2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶环、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶环或2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，L是-CO-，基团A是-NH-RN，并且R1是-CH2-苯基或-CH2-吡啶基，其中所述-CH2-苯基中的苯基和所述-CH2-吡啶基中的吡啶基各自任选地被一个或多个基团R11取代，则R2A和R2B不是甲基。
因此，如上所述，优选地，以下条件适用于式(I)的化合物：如果环B是吡咯烷基环，环D是吡啶基环，R2A和R2B相互连接以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，L是-CO-，且基团A是吗啉-4-基，则R1不是5-R11-嘧啶-2-基或乙酰基。因此，如果B是吡咯烷基环，如果D是吡啶基环，如果R2A和R2B相互连接(与它们所连接的碳原子一起)形成环丙基，如果L是-CO-，且如果基团A是吗啉-4-基，则优选地，基团R1不是5-R11-嘧啶-2-基或乙酰基(即优选地，R1不是嘧啶环的5-位带有一个取代基R11的嘧啶-2-基，且R1不是乙酰基)。更优选地，如果环B是吡咯烷基环，环D是吡啶基环，L是-CO-，且基团A是吗啉-4-基，则R1不是5-R11-嘧啶-2-基或乙酰基。甚至更优选地，如果环B是吡咯烷基环，环D是吡啶基环，且L是-CO-，则R1不是5-R11-嘧啶-2-基或乙酰基。甚至更优选地，如果环B是吡咯烷基环且L是-CO-，则R1不是5-R11-嘧啶-2-基或乙酰基。甚至更优选地，如果环B是吡咯烷基环，则R1不是5-R11-嘧啶-2-基或乙酰基。还甚至更优选地，R1不是5-R11-嘧啶-2-基(即R1是不同于5-R11-嘧啶-2-基的基团)并且/或者R1不是乙酰基。仍然更优选地，R1不是5-R11-嘧啶-2-基并且不是乙酰基。
此外，如上所述，优选地，以下条件适用于式(I)的化合物：如果环B和环D共同构成2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基环、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基环或6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪基环，R2A和R2B各自是甲基，R1是任选地被一个或多个基团R11取代的苯基，L是-CO-，且基团A是-NH-RN，则RN不是包含一个氧化硫环原子的杂环烷基，其中所有其它环原子是碳原子，并且所述杂环烷基被甲基取代。因此，如果环B和环D稠合以形成2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基环、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基环或6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪基环，如果R2A和R2B各自是甲基，如果R1是任选地被一个或多个基团R11取代的苯基，如果L是-CO-，如果基团A是-N(-RN)-RN，并且如果一个基团RN是氢，则优选地，另一个基团RN不是杂环烷基，所述杂环烷基包含一个氧化硫环原子(特别是环原子-S(＝O)2-)，其中所有其它环原子是碳原子，并且所述杂环烷基被甲基取代。更优选地，如果环B和环D共同构成2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基环、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基环或6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪基环，R2A和R2B各自是甲基，L是-CO-，且基团A是-NH-RN，则RN不是包含一个氧化硫环原子的杂环烷基，其中所有其它环原子是碳原子，并且所述杂环烷基被甲基取代。甚至更优选地，如果环B和环D共同构成2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基环、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基环或6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪基环，L是-CO-，且基团A是-NH-RN，则RN不是包含一个氧化硫环原子的杂环烷基，其中所有其它环原子是碳原子，并且所述杂环烷基被甲基取代。甚至更优选地，如果环B是2-氧代吡咯烷基环，环D是吡啶基环或哒嗪基环，L是-CO-，且基团A是-NH-RN，则RN不是包含一个氧化硫环原子的杂环烷基，其中所有其它环原子是碳原子，并且其被甲基取代。甚至更优选地，如果环B是2-氧代吡咯烷基环且基团A是-NH-RN，则RN不是包含一个氧化硫环原子的杂环烷基，其中所有其它环原子是碳原子，并且所述杂环烷基被甲基取代。还甚至更优选地，基团A不是-NH-RN，其中RN是包含一个氧化硫环原子的杂环烷基，其中所有其它环原子是碳原子，并且所述杂环烷基被甲基取代。仍然更优选地，基团A不是-NH-RN，其中RN是任选地被一个或多个基团RCyc取代的杂环烷基。
此外，如上所述，优选地，以下条件适用于式(I)的化合物：如果环B和环D共同构成3-RX-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基环，RX是-OH，R2A和R2B中的一个是甲基，R2A和R2B中的另一个是-CON(-CH3)2，R1是甲基，L是-CO-，且基团A是-NH-RN，则RN不是4-氟苄基。因此，如果环B和环D共同构成4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基环，其在3位被一个基团RX取代，所述基团RX是-OH，如果R2A和R2B中的一个是甲基，如果R2A和R2B中的另一个是-CON(-CH3)CH3，如果R1是甲基，如果L是-CO-，且如果基团A是-NH-RN，则优选地，RN不是4-氟苄基(即RN不是基团-CH2-(4-氟苯基))。更优选地，如果环B和环D共同构成3-RX-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基环，且如果L是-CO-，则RX不是-OH。甚至更优选地，如果环D是任选地被一个或多个基团RX取代的吡唑基环，且如果L是-CO-，则所述一个或多个基团RX不是-OH。
同样如上所述，优选地，以下条件适用于式(I)的化合物：如果环B和环D共同构成2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶环、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶环或2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，L是-CO-，基团A是-NH-RN，并且R1是-CH2-苯基或-CH2-吡啶基，其中所述-CH2-苯基中的苯基和所述-CH2-吡啶基中的吡啶基各自任选地被一个或多个基团R11取代，则R2A和R2B不是甲基。更优选地，如果环B和环D共同构成2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶环、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶环或2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，L是-CO-，且基团A是-NH-RN，则R2A和R2B不是甲基。甚至更优选地，如果环B和环D共同构成2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶环、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶环、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶或2-RY-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶环，L是-CO-，且基团A是-NH-RN，则R2A和R2B不是甲基。还甚至更优选地，如果环B是2-氧代吡咯烷基环或2-RY-吡咯烷基环，环D是吡啶基环，L是-CO-，且基团A是-NH-RN，则R2A和R2B不是甲基。
除上述之外，优选地，式(I)不包括化合物1-(叔丁基)-6-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3,3'-吡咯烷]。更优选地，如果环B是包含与携带R2A和R2B的环碳原子相邻的-C(＝O)-环原子的非芳族4至8元杂环，其中所述环B任选地被一个或多个基团RY取代，且如果R2A和R2B相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个基团R21取代的吡咯烷-3-基，则R1不是叔丁基。甚至更优选地，如果环B是包含与携带R2A和R2B的环碳原子相邻的-C(＝O)-环原子的非芳族4至8元杂环，其中所述环B任选地被一个或多个基团RY取代，且如果R2A和R2B相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个基团R21取代的杂环烷基，则所述杂环烷基不是吡咯烷-3-基。
特别优选地，式(I)的化合物是本说明书实施例部分中所述的式(I)的具体化合物中的任意一种，包括下面进一步描述的实施例1-282中的任意一种，其是非盐形式和/或非溶剂合物形式，或作为相应化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
因此，特别优选地，式(I)的化合物选自：
1′-(4-氯-3-氟苯基)-5'-(2,2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-羰基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮；
1′-(4-氯-3-氟苯基)-5'-(2,2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-羰基)螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮；
4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
8-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-2,4-二酮；
1-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯；
1-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-甲酸；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
4-(1'-(3-氯苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
4-(1'-(2-氯苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
4-(3,3-二甲基-1-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
4-(1-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
6-(4-(1-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
4-(1-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
6-(4-(1-(3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-1-乙基-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(3,3-二甲基吗啉代)甲酮；
4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(4-乙基-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮；
1-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮；
4-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸乙酯；
4-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸；
5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸乙酯；
5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸；
8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
2-(3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯；
2-((1R,5S,6S)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯；
2-((1R,5S,6S)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸；
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-甲酸；
2-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-基)乙酸甲酯；
2-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯；
2-((3R,4S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯；
2-((3R,4S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸；
6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)丁酸；
3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)丁酸甲酯；
(R)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)丁酸甲酯；
(R)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)丁酸；
N-(1-氨基甲酰基环丙基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；
6-((2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-((2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基)-2,4-二甲基烟酸；
1-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；
1-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；
4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-乙基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
N-(1-氨基甲酰基环丙基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-乙基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；
4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
4-(8-(4-氯-3-氟苯基)-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
顺式-4-(8-(4-氯-3-氟苯基)-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
4-((3aR,8aR)-8-(4-氯-3-氟苯基)-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
4-((3aS,8aS)-8-(4-氯-3-氟苯基)-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯；
(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2-二甲基-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
2-(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-基)乙酸乙酯；
2-(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-基)乙酸；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸；
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-7,7-二甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮；
8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮；
1-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-N,N-二甲基噻唑-4-甲酰胺；
(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(4-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2-二甲基-4-(4-(吗啉-4-羰基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酰胺；
6-(4-(1-(3-氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(3-氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -8-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-8-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-8-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2-烯-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-((3S,4S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯；
2-((3S,4S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸；
2-((3R,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯；
2-((3R,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸；
(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-羰基)甘氨酸乙酯；
(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-羰基)甘氨酸；
2-((3S,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯；
2-((3S,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2-二甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸甲酯；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸；
3-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸乙酯；
3-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸；
6-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-3-基)氨基)烟酸乙酯；
6-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-3-基)氨基)烟酸；
6-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)烟酸乙酯；
6-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)烟酸盐酸盐；
6-(4-(1'-(3,4-二氟苯基)-1',2′-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1'-(3,4-二氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)乙酸甲酯；
2-(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)乙酸；
2-(5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯；
2-(5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酸；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
1′-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮；
8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
6-(6-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸乙酯；
6-(6-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸；
2-(1-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)哌啶-4-基)乙酸甲酯；
2-(1-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)哌啶-4-基)乙酸；
4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-((1R,5S)-8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸乙酯；
2-((1R,5S)-8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸；
6-(4-(6-(5-(4-(5-(甲氧基羰基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)烟酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(5-氯吡啶-2-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(6-(5-(4-(5-羧基-4,6-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)烟酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(1-(5-氯吡啶-2-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(3,3-二甲基-1-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-3-甲酸乙酯；
(顺式)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-3-甲酸；
(反式)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-3-甲酸；
6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯；
6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶甲酸；
5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基烟酸甲酯；
5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基烟酸；
6-(4-((1S,3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1R,3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2′-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1S,3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((1R,3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((1S,3S)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1R,3S)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((3S)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1S,3S)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((1R,3S)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((3S)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酸甲酯；
5-(4-(1-(3-氟-4-(4-(5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酸甲酯；
5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酸；
5-(4-(4-(5-(4-(5-羧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氟苯甲酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酸；
2-(6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙酸；
6-(4-(1-(4-氰基环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(4-氨基甲酰基环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(1-(4,4-二氟环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4,4-二氟环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
4-(5-(4-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)环己-1-甲腈；
2-(6-(4-(1-环戊基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-环戊基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(1-(4-氰基环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4-氰基环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5-环戊基-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-环戊基-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(3-(4-氯-3-氟苄基)-1-异丁基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(3-(4-氯-3-氟苄基)-1-异丁基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2′-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2′-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(1-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(5-(4-氟苯乙基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氟苯乙基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(5-(4-氟苯乙基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氟苯乙基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(7,7-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(7,7-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2′-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(3,3-二甲基-5'-(3,4,5-三氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(3,3-二甲基-5'-(3,4,5-三氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-8-甲氧基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-8-甲氧基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(3-(4-氯-3-氟苯基)-1-异丁基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(3-(4-氯-3-氟苯基)-1-异丁基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
8-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-8-氧代辛酸甲酯；
8-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-8-氧代辛酸；
N-(37-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-4,17,30,37-四氧代-7,10,13,20,23,26-六氧杂-3,16,29-三氮杂三十七烷基)-N-甲基棕榈酰胺；
4-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二甲基烟酸甲酯；
4-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
1-(1-((5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-基)磺酰基)哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮；
2-(6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-7,7-二甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(7,7-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(7,7-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(1-(4-环丙基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(4-环丙基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-3,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-3,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还涉及下文本说明书的实施例部分中进一步描述的中间体的每一种，包括相应化合物的非盐形式和/或非溶剂合物形式、或盐或溶剂合物形式(例如药学上可接受的盐或溶剂化物)的这些中间体的任意一种。这类中间体可用于特别是合成式(I)的化合物。
对于合成化学领域的技术人员来说，制备通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物的各种方法是显而易见的。例如，本发明的化合物可以根据或类似于实施例部分中详细描述的合成路线制备。特别地，式(I)的化合物可以根据以下通用方案(通用切断法(disconnection))中所描述的方法合成。
示意图概述：
根据通用切断法A由前体(II)-A可以获得式(I)的化合物：
ZN是氢原子：
-通过本领域技术人员已知的N-衍生方法，使用适当的配对物(partner)(基于Chem.Rev.,2016,116,12564-12649、Chem.Rev.2019,119,11857–11911、Chem.Rev.2019,119,12491–12523、Chem.Rev.2019,119,11245–11290、Chem.Soc.Rev.,2014,3525-3550、或Nature,2020,581,415–420中所描述的工作)。
-通过由适当的醛或酮衍生物合成苯胺(基于Org.Lett.,2012,14,5606-5609或Nature,2020,584,75–81中所描述的工作)。
ZN是甲基：
-通过使用适当的芳炔前体进行N-芳基化(基于Org.Lett.,2013,15,5452-5455中所描述的工作)。
ZN是苯甲酸基团：
-通过使用适当的有机金属配对物进行金属催化的脱苯甲酰基N-芳基化(基于J.Org.Chem.,2006,71,219-224中所描述的工作)。
ZN是被取代的羰基：
-通过相应的酰胺衍生物的重排(基于Synlett 2013,24,1448-1454中所描述的工作)，或通过相应的氨基甲酸酯衍生物的重排(基于J.Am.Chem.Soc.,2019,141,7262-7265中所描述的工作)。
-通过使用适当的卤代或拟卤代芳基进行金属催化的脱酰基N-芳基化(基于Org.
Lett.2021,23,3,687–691或J.Org.Chem.,2012,77,9236-9239中所描述的工作)。
根据通用切断法B1由前体(II)-B1可以获得式(I)的化合物：
ZL是氢原子(基于ARKIVOC 2013,1,154-174,ARKIVOC 2001,1,242-268或Synthesis 2011,20,3209-3219中所描述的工作)：
-通过N-氧化，然后通过得到羧酸、磺酸或亚磺酸的程序(sequence)，随后用适当的胺合成酰胺、磺酰胺或亚磺酰胺。
-通过N-氧化，然后通过将ZL依次转化成卤素或拟卤素的程序，然后通过如下所述的转化或程序。
-通过使用金属进行碳-氢键活化导致ZL转化成卤素、拟卤素或有机金属基团，然后通过如下所述的转化或程序。
ZL是羟基(基于Org.Process Res.Dev.2004,8,62-71或Tet.Lett.,1992,33,1181-1184中所描述的工作)：
-通过本领域技术人员已知将ZL转化成卤素或拟卤素的转化或的程序，然后通过如下所述的转化或程序。
ZL是卤素或拟卤素，或有机金属基团：
-通过直接的金属催化氨基羰基化反应，用适当的胺合成亚磺酰胺或磺酰胺(基于RSCAdv.,2014,4,10367-10389或Synthesis,2008,311-312中所描述的工作)。
-通过本领域技术人员已知得到羧酸、磺酸或亚磺酸的转化或程序，然后使用适当的胺合成酰胺、磺酰胺或亚磺酰胺(基于J.Org.Chem.,2008,73,3967-3969中所描述的工作)。
根据通用切断法B2由前体(II)-B2获得可以式(I)的化合物：
通过本领域技术人员已知的得到叔酰胺、磺酰胺或亚磺酰亚胺(sulfinamide)的转化或程序，例如通过包括去质子化和用合适的配对物进行N-取代的程序，或金属催化的N-衍生化。
根据通用切断法C1由前体(II)-C1可以获得式(I)的化合物：
ZA2是卤素或拟卤素且RA1、Y1或Y2与羰基连接(基于ChemistryOpen,2020,9,100–17或Acc.Chem.Res.2008,41,11,1545–1554中所描述的工作)：
-通过卤素金属交换，然后通过使用适当的配对物的金属催化偶联进行衍生。
-通过卤素金属交换，然后在适当的配对物上进行亲核置换或亲核加成(nucleophilic
displacement or nucleophilic addition on the appropriate partner)。
-通过使用适当的亲核试剂直接进行卤素或拟卤素的亲核置换。
ZA2是氢原子且RA1、Y1或Y2与羰基连接(基于ChemistryOpen,2020,9,100–17或Acc.Chem.Res.2008,41,11,1545–1554中所描述的工作)：
-通过金属化，然后通过使用适当的配对物的金属催化偶联进行衍生。
-通过金属化，然后在适当的配对物上进行亲核置换或亲核加成。
-通过使用适当的亲核试剂直接进行卤素或拟卤素的亲核置换。
-通过氧化偶联(基于Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,5921–5925中所描述的工作)。
ZA2是氢原子且Y1是键：
-通过使用适当的自由基受体进行光氧化还原催化的胺的α衍生化(基于J.Am.Chem.
Soc.2020,15,142,11972–11977或Chem.Rev.,2013,113,5322-5363中所描述的工作)。ZA2是卤素或拟卤素且Y2是键：
-通过使用适当的配对物进行金属催化偶联(基于Org.Lett.,2009,11,23,5514-5517中所描述的工作)。
根据通用切断法C2/3/4由前体(II)-C2、(II)-C3或(II)-C4可以获得式(I)的化合物：
-通过使用适当的配对物进行[2+1]环加成(基于Chem.Rev.2017,117,18,11651–11679中所描述的工作)。
-通过环氧化，然后用适当的配对物进行环氧化物开环(基于Chem.Soc.Rev.,2011,40,1722-1760、J.Am.Chem.Soc.1993,115,19,8867–8868、或Synlett,2005,8,1199-1222中所描述的工作)。
-通过使用适当的配对物进行[2+2]环加成(基于Eur.J.Org.Chem.,2020,10,1310-1326、或Chem.Rev.2016,116,9748-9815中所描述的工作)。
-通过使用适当的羰基进行[2+2]环加成，最后接着用适当的配对物打开相应的氧杂环丁烷(基于Molecules,2013,18,11384-11428、或Chem.Rev.,2016,116,12150-12233中所描述的工作)。
-通过使用适当的配对物进行[2+3]环加成(基于Beilstein J.Org.Chem.2020,16,3015–3031、或Chem.Rev.2005,105,2765-2809中所描述的工作)。
-通过使用适当的二烯或使用适当的亲二烯体进行[2+4]Diels-Alder环加成(基于Chem.
Rev.1942,31,2,319–523、或Chem.Soc.Rev.,2018,47,7926中所描述的工作)。
-通过使用含有共轭双键的(II)-C3(Y2是-CZ-)或亚胺(Y2是N)或与含有α,β-不饱和羰基的(II)-C4(Y1是-CZ2-C(O)-)磺酰基(sulfononyl)(Y1是-CZ2-S(O)2-)或亚胺(Y1是键)进行本领域技术人员已知的亲核加成。
-通过在(II)-C4(Y1是-CZ-)上的环外双键上进行本领域技术人员已知的亲电加成。
此外，利用基于各芳族化合物脱芳构化的合成策略，可以获得特定的中间体(II)-C2、(II)-C3和(II)-C4，或者可以将其作为前体以获得式(I)的化合物(基于Synlett,2020,31,1775-1788、Org.Chem.Front.,2020,7,3967-3998、Tetrahedron,2015,71,3549-359、Org.Lett.2019,21,4459–4463、Synthesis,2022,54,92-110、Chem Sci.2017,8,7112–7118、Org.Biomol.Chem.,2014,12,4807-4815、或Tetrahedron,2019,75,2063-2097中所描述的工作)。
根据通用切断法D1/2/3/6由前体(II)-D1(II)-D2、(II)-D3、或(II)-D6可以获得式(I)的化合物：
Z1是氢或有机金属基团、或卤素或拟卤素，且Z2、ZY1、ZY2、ZY3分别是卤素或拟卤素、或氢或有机金属基团：
-通过本领域技术人员已知的金属催化的偶联反应。
Z1是氢、或卤素或拟卤素，且Z2、ZY1、ZY2、ZY3分别是卤素或拟卤素、或氢：
-通过引导金属化，然后进行本领域技术人员已知的分子内亲核取代或亲核芳香取代。
-通过本领域技术人员已知的亲核取代或亲核芳香取代。
Z1和Z2、ZY1、ZY2、ZY3都是卤素或拟卤素：
通过金属催化的还原性偶联(基于Chem.Eur.J.2014,20,15334–15338、或Chem.Eur.J.2014,20,6828–6842中所描述的工作)。
Z1和Z2、ZY1、ZY2、ZY3是适当的配对物：
-通过通用切断法C2/3/4中提到的合适的环加成反应。
根据通用切断法D4/5由前体(II)-D4或(II)-D5可以获得式(I)的化合物：
ZN是羰基：
-通过本领域技术人员已知的还原胺化反应或酰胺合成。
-通过Petasis反应(基于Chem.Rev.2019,119,11245–11290或RSC Adv.,2015,5,
76337-76341中所描述的工作)。
ZN是卤素或拟卤素、或有机金属基团：
-通过本领域技术人员已知的亲核取代。
-通过金属催化的偶联反应(基于Chem.Rev.2016,116,19,12564–12649、Chem.Soc.Rev.,2014,43,3525-3550或Chem.Rev.2019,119,24,12491–12523中所描述的工作)。
根据通用切断法E1由前体(II)-E1可以获得式(I)的化合物：
-通过本领域技术人员已知的交叉偶联反应、还原偶联或交叉复分解。
-通过Petasis或Mannich反应(分别基于Chem.Rev.2019,119,11245–11290、RSCAdv.,2015,5,76337-76341、Org.Chem.Front.,2018,5,1049-1066、或Synthesis 2013,45,2769-2812中所描述的工作)。
根据通用切断法E2由前体(II)-E2可以获得式(I)的化合物：
-通过用RN-NH2进行双还原胺化。
-通过用RN-NH2进行双亲核(芳族)取代。
-通过用RN-NH2进行一锅还原胺化和亲核取代。
根据通用切断法E3/4由前体(II)-E3和/或(II)-E4可以获得式(I)的化合物：
-通过本领域技术人员已知的由前体(II)-E3进行杂环合成，更具体地，通过由Topics inCurrent Chemistry,2019,377,21、Synthetic Communications,2020,50,1251–1285、Org.
Chem.Front.,2019,6,2120-2141、Chem.Rev.2011,111,4,2937–2980、或Synlett,2011,2387-2391中所描述的具体方法。
-通过本领域技术人员已知的得到杂芳环的环加成反应合成，更具体地，是基于Org.
Chem.Front.,2014,1,1010-1015、J.Am.Chem.Soc.1999,121,54-62、Acc.Chem.Res.
2020,53,4,773–781或C.R.Chimie,2017,20,643-647中所描述的工作的程序。
-通过本领域技术人员已知的得到非芳族杂环的环加成反应合成，更具体地，是基于Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,11765–11769、或Chem.Rev.2021,121,3892-4044中所描述的工作的杂芳炔转化。
使用和组合上述通用切断法A、B1、B2、C1、C2/3/4、D1/2/3/6、D4/5、E1、E2、E3/4、和可获得的文献，能够由可商购的化合物/或由文献中已经描述过其合成的化合物或用本领域已知方法可获得的化合物来合成式(I)的任何化合物。
除非另有明确说明，否则以下定义适用于整个本说明书和权利要求。
术语“烃基”是指由碳原子和氢原子组成的基团。
术语“脂环族”与环状基团一起使用，表示相应的环状基团是非芳族的。
如本文所用，术语“烷基”是指单价的饱和的无环的(即非环状的)烃基，其可以是直链的或支链的。因此，“烷基”不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。“C1-5烷基”表示具有1-5个碳原子的烷基。优选的示例性烷基是甲基、乙基、丙基(例如正-丙基或异丙基)或丁基(例如正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔丁基)。除非另有定义，否则术语“烷基”优选是指C1-4烷基，更优选地是指甲基或乙基，甚至更优选地是指甲基。
如本文所用，术语“烯基”是指单价的不饱和的无环的烃基，其可以是直链的或支链的，并且包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳双键，但其不包含任何碳-碳三键。术语“C2-5烯基”是指具有2-5个碳原子的烯基。优选的示例性烯基是乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基或丙-2-烯-1-基)、丁烯基、丁二烯基(例如丁-1,3-二烯-1-基或丁-1,3-二烯-2-基)、戊烯基或戊二烯基(例如异戊二烯基)。除非另有定义，否则术语“烯基”优选是指C2-4烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指单价的不饱和的无环的烃基，其可以是直链的或支链的，并且包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳三键，并且任选地包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳双键。术语“C2-5炔基”是指具有2-5个碳原子的炔基。优选的示例性炔基为乙炔基、丙炔基(例如炔丙基)或丁炔基。除非另有定义，否则术语“炔基”优选是指C2-4炔基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指烷二基，即二价的饱和的无环的烃基，其可以是直链的或支链的。“C1-5亚烷基”表示具有1-5个碳原子的亚烷基，术语“C0-3亚烷基”表示共价键(对应于选项“C0亚烷基”)或存在C1-3亚烷基。优选的示例性亚烷基是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(例如-CH2-CH2-或-CH(-CH3)-)、亚丙基(例如-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-CH(-CH3)-或-CH(-CH3)-CH2-)或亚丁基(例如-CH2-CH2-CH2-CH2-)。除非另有定义，否则术语“亚烷基”优选是指C1-4亚烷基(特别包括直链的C1-4亚烷基)，更优选地是指亚甲基或亚乙基，甚至更优选地是指亚甲基。
如本文所用，术语“亚烯基”是指是指烯二基，即二价的不饱和的无环的烃基，其可以是直链的或支链的，并且包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳双键，但它不包含任何碳-碳三键。“C2-5亚烯基”是指具有2-5个碳原子的亚烯基。除非另有定义，否则术语“亚烯基”优选是指C2-4亚烯基(特别包括直链的C2-4亚烯基)。
如本文所用，术语“亚炔基”是指炔二基，即二价的不饱和的无环的烃基，其可以是直链的或支链的，并且包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳三键，并且任选地包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳双键。“C2-5亚炔基”是指具有2-5个碳原子的亚炔基。除非另有定义，否则术语“亚炔基”优选是指C2-4亚炔基(特别包括直链的C2-4亚炔基)。
如本文所用，术语“碳环基”(或“碳环”)是指烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以例如由两个或三个环构成)，其中所述环状基团可以是饱和的、部分不饱和的(即，不饱和的、但不是芳族的)或芳族的。除非另有定义，否则“碳环基”优选是指芳基、环烷基或环烯基。
如本文所用，术语“杂环基”(或“杂环”)是指环状基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由例如两个或三个环构成)，其中所述环状基团包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且剩余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)，且进一步其中所述环状基团可以是饱和的、部分不饱和的(即，不饱和的、但不是芳族的)或芳族的。例如，所述环状基团中包含的每一个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1至4，且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。除非另有定义，否则“杂环基”优选是指杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。
如本文所用，术语“芳基”是指芳族烃环基团，包括单环芳族环以及桥环和/或稠合环系，其包含至少一个芳族环(例如由两个或三个稠合环构成的环系，其中这些稠合环中至少一个是芳族的；或者由两个或三个环构成的桥环环系，其中这些桥环中至少一个是芳族的)。如果芳基是除一个或多个芳族环外还含有至少一个非芳族环(例如饱和环或不饱和脂环族环)的桥环和/或稠合环系，则每个非芳族环中的一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。“芳基”可以是，例如指苯基、萘基、二氢化萘基(即1,2-二氢萘基)、四氢化萘基(即1,2,3,4-四氢萘基)、茚满基、茚基(例如1H-茚基)、蒽基、菲基、9H-芴基或薁基。除非另有定义，否则“芳基”优选具有6-14个环原子，更优选6-10个环原子，甚至更优选地是指苯基或萘基，最优选是指苯基。
如本文所用，术语“杂芳基”(或“杂芳环”)是指芳族环基团，包括单环芳族环以及桥环和/或稠合环系，其含有至少一个芳族环(例如由两个或三个稠合环构成的环系，其中这些稠合环中至少一个是芳族的；或者由两个或三个环构成的桥环环系，其中这些桥环中至少一个是芳族的)，其中所述芳族环基团包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且剩余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，且进一步其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。例如，所述芳族环基团中包含的每一个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1至4，且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂芳基”可以是，例如指噻吩基(即噻吩基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(即呋喃基)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色满基、色烯基(例如2H-1-苯并吡喃基或4H-1-苯并吡喃基)、异色烯基(例如1H-2-苯并吡喃基)、色酮基、呫吨基、吩恶噻基(phenoxathiinyl)、吡咯基(例如1H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(即吡啶基；例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基(例如1H-吲哚基)、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基(phenanthridinyl)、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、菲咯啉基(例如[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基或[4,7]菲咯啉基)、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(即呋咱基)或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、吩噁嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异噁唑-3-基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基(即苯并噻吩基)、三唑基(例如1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基或4H-1,2,4-三唑基)、苯并三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、三嗪基(例如1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、呋喃并[2,3-c]吡啶基、二氢呋喃并吡啶基(例如2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[3,2-a]吡啶基)、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基(例如4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)、二苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烷基(1,3benzodioxolyl)、苯并二噁烷基(例如1,3-苯并二噁烷基或1,4-苯并二噁烷基)或香豆素基(coumarinyl)。除非另有定义，否则术语“杂芳基”优选是指5-14元(更优选5-10元)单环或稠合环系，其包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；甚至更优选地，“杂芳基”是指5或6元单环，其包含一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。此外，除非另有定义，否则“杂芳基”的特别优选的实例包括吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、咪唑基、噻唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、噻吩基(即噻吩基)或嘧啶基。
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和的烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由例如两个或三个环构成；例如由两个或三个稠合环构成的稠合环系)。“环烷基”可以是，例如指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢化萘基(即十氢萘基)或金刚烷基。除非另有定义，否则“环烷基”优选是指C3-11环烷基，更优选地是指C3-7环烷基。特别优选的“环烷基”是具有3-7个环成员的单环的饱和的烃环。此外，除非另有定义，否则“环烷基”的特别优选的实例包括环己基或环丙基，特别是环己基。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指饱和的环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由例如两个或三个环构成；例如由两个或三个稠合环构成的稠合环系)，其中所述环状基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且剩余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，且进一步其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。例如，所述饱和的环基团中包含的每一个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1至4，且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂环烷基”可以是，例如指氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基(例如哌嗪-2-酮-1-基或哌嗪-3-酮-1-基)、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基(例如吗啉-4-基)、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)(例如硫代吗啉-4-基)、氧氮杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基(即硫杂环戊烷基)、1,3-二硫杂环戊烷基、硫杂环己烷基(thianyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、十氢喹啉基、十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，否则“杂环烷基”优选是指3-11元的饱和的环基团，其是单环或稠合环系(例如由两个稠合环构成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“杂环烷基”是指含有一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5至7元的饱和的单环基团，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。此外，除非另有定义，否则“杂环烷基”的特别优选的实例包括四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、吗啉基、吡咯烷基或四氢呋喃基。
如本文所用，术语“环烯基”是指不饱和的脂环族(非芳族)烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由例如两个或三个环构成；例如，由两个或三个稠合环构成的稠合环系)，其中所述烃环基团包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳双键，且不包含任何碳-碳三键。“环烯基”可以是，例如指环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基。除非另有定义，否则“环烯基”优选是指C3-11环烯基，更优选地是指C3-7环烯基。特别优选的“环烯基”是具有3-7个环成员并且含有一个或多个(例如一个或两个；优选一个)碳-碳双键的单环的不饱和的脂环族烃环。
如本文所用，术语“杂环烯基”是指不饱和的脂环族(非芳族)环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由例如两个或三个环构成；例如由两个或三个稠合环构成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且剩余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)，且进一步其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键，且在相邻环原子之间不包含任何三键。例如，所述不饱和的脂环族环基团中包含的每一个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环的杂原子总数是1至4，且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂环烯基”可以是，例如指咪唑啉基(例如2-咪唑啉基(即4,5-二氢-1H-咪唑基)、3-咪唑啉基或4-咪唑啉基)、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、二氢吡啶基(例如1,2-二氢吡啶基或2,3-二氢吡啶基)、吡喃基(例如2H-吡喃基或4H-吡喃基)、噻喃基(例如2H-噻喃基或4H-噻喃基)、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢异吲哚基、八氢喹啉基(例如1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢喹啉基)或八氢异喹啉基(例如1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉基)。除非另有定义，否则“杂环烯基”优选是指3-11元的不饱和的脂环族环基团，其是单环或稠合环系(例如由两个稠合环构成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化，且其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键，且在相邻环原子之间不包含任何三键；更优选地，“杂环烯基”是指5至7元的单环的不饱和的非芳族的环基团，其含有一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化，且其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键，且在相邻环原子之间不包含任何三键。
如本文所用，术语“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、或碘(-I)。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(优选1至6个、更优选1至3个)独立地选自氟、氯、溴和碘、优选全部是氟原子的卤素原子取代的烷基。应当理解，卤素原子的最大数量受限于可利用连接位置的数量，因此取决于卤代烷基的烷基部分上所包含的碳原子数。“卤代烷基”可以是，例如指-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF3或-CH(CF3)2。特别优选的“卤代烷基”是-CF3。
术语“价键”和“共价键”在本文中作为同义词使用，另有明确说明或上下文相矛盾的除外。
如本文所用，术语“任选的”、“任选地”和“可以”表示所给出的特征可以存在但也可以不存在。每当使用“任选的”、“任选地”或“可以”时，本发明特别涉及两种可能性，即，相应的特征存在，或者相应的特征不存在。例如，表述“X任选地被Y取代”(或“X可以被Y取代”)意指X被Y取代或未被取代。同样，如果组合物的组分被指明是“任选的”，则本发明特别涉及两种可能性，即，相应的组分存在(包含在组合物中)或相应的组分不存在于组合物中。
在本说明书中，各种基团被提到“任选地被取代”。通常，这些基团可以携带一个或多个取代基，例如，两个、三个或四个取代基。应当理解，取代基的最大数量受限于被取代的部分上可利用的连接位置的数量。除非另有定义，否则本说明书中提及的“任选地被取代”的基团优选携带不超过两个取代基，特别是可以仅携带一个取代基。此外，除非另有定义，否则优选的是，任选的取代基不存在，即相应的基团未被取代。
本领域技术人员将理解，本发明的化合物中包含的取代基可以通过相应特定取代基的许多不同位置连接到相应化合物的其余部分。除非另有定义，否则各种特定取代基的优选连接位置如实施例中所示。
如本文所用，除非另有明确说明或与上下文相矛盾，否则术语“一个”、“一种”和“该”可与“一个或多个”和“至少一个”互换使用。因此，例如，包含式(I)的“一种”化合物的组合物可以解释为指包含“一种或多种”式(I)的化合物的组合物。
应当理解，无论本文在何处提供/公开数值范围，由相应数值范围涵盖的所有值和子范围都意在涵盖在本发明的范围内。因此，本发明特别地和单独地涉及落入本文公开的数值范围内的每一个值，以及由本文公开的数值范围涵盖的每一个子范围。
如本文所用，术语“约”优选是指所给出的数值的±10％，更优选所给出的数值的±5％，特别是所给出的确切数值。如果术语“约”与范围的端点联用，则优选是指从其所给出数值的下端点-10％到所给出数值的上端点+10％的范围，更优选地是指从下端点-5％到上端点+5％的范围，甚至更优选地是指由下端点和上端点的精确数值所定义的范围。
如本文所用，除非另有明确说明或与上下文相矛盾，否则术语“包含”(或“含有”、“含”、“包括”)具有“特别是含有”的含义，即，“在其他任选的要素中含有……”。除此之外，该术语还包括“基本上由……组成”和“由……组成”的更窄的含义。例如，术语“包含B和C的A”具有“特别地包含B和C的A”的含义，其中A可以含有其他任选的要素(例如“包含B、C和D”的A也将被包括在内)，但该术语还包括“基本上由B和C组成的A”的含义和“由B和C组成的A”的含义(即A中不包含除B和C之外的其他组分)。
本发明的范围涵盖式(I)的化合物的所有药学上可接受的盐形式，其可以例如通过将携带对质子化敏感的孤电子对的原子(诸如氨基)用无机酸或有机酸质子化来形成，或者是与具有生理学上可接受的阳离子的酸基团(诸如羧酸基团)的盐。示例性的碱加成盐包括例如：碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂族胺盐，诸如三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐，诸如N,N-二苄基乙二胺盐、苄星(benzathine)盐、苯乙胺(benethamine)盐；杂环芳族胺盐，诸如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，诸如四甲基铵盐、四丁基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；和碱性氨基酸盐，诸如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性的酸加成盐包括例如：无机酸盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐类(例如硫酸盐或硫酸氢盐)、硝酸盐类、磷酸盐类(例如磷酸盐、磷酸氢盐或二氢磷酸盐)、碳酸盐类、碳酸氢盐类、高氯酸盐类、硼酸盐类或硫氰酸盐类；有机酸盐，诸如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、十一酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、葡糖酸盐、乙醇酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、樟脑酸盐、葡庚糖酸盐或新戊酸盐；磺酸盐类，诸如甲烷磺酸盐(methanesulfonate)(甲磺酸盐(mesylate))、乙烷磺酸盐(ethanesulfonate)(乙磺酸盐(esylate))、2-羟基乙烷磺酸盐(羟基乙磺酸盐)、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；磷酸甘油(glycerophosphate)盐；和酸性氨基酸盐，诸如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。另外的药学上可接受的盐在文献中有所描述，例如Stahl PH&Wermuth CG(eds.),“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”,Wiley-VCH,2002和其中引用的参考文献中。式(I)的化合物的优选的药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。式(I)的化合物的特别优选的药学上可接受的盐是盐酸盐。因此，优选的是，式(I)的化合物、包括本文所述的式(I)的特定化合物中的任意一种是盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐的形式，特别优选的是，式(I)的化合物是盐酸盐的形式。
本发明还特别地涉及式(I)的化合物，包括本文所述的式(I)的特定化合物的任意一种，其是非盐的形式。
此外，本发明的范围涵盖任何溶剂合物形式的式(I)的化合物，包括例如与水的溶剂合物(即为水合物)或与有机溶剂、例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙酸乙酯、乙醇胺、DMSO、或乙腈的溶剂合物。式(I)的化合物的所有物理形式、包括任何无定形或结晶形式(即多晶型物)也包括在本发明的范围内。应当理解，式(I)的化合物的药学上可接受的盐的此类溶剂合物和物理形式同样包括在本发明中。
此外，式(I)的化合物可以以不同异构体的形式存在，特别是立体异构体(包括例如几何异构体(或顺式/反式异构体)、对映异构体和非对映异构体)或互变异构体(特别包括质子移变互变异构体，例如酮/烯醇互变异构体或硫酮/硫醇互变异构体)。式(I)的化合物的所有这类异构体都被认为是本发明的一部分，无论是混合物形式，还是纯的或基本上纯的形式。至于立体异构体，本发明包括本发明的化合物的分离的旋光异构体以及它们的任何混合物(特别包括外消旋混合物/外消旋体)。外消旋体可以通过物理方法例如分级结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶拆分或者通过手性柱色谱法分离。单独的旋光异构体也可以由外消旋体通过与旋光活性的(optically active)酸成盐、然后结晶来获得。本发明还涵盖式(I)的化合物的任何互变异构体。应当理解，一些化合物可以展示出互变异构现象。在此类情况中，如本文提供的式特别描述了可能的互变异构体形式之一。预期如本文提供的式和化学名称涵盖相应化合物的任一互变异构体形式，但不仅限于该化合物名称所绘制或鉴定的特定互变异构体形式。
本发明的范围还涵盖其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素替代的式(I)的化合物。例如，本发明涵盖其中一个或多个氢原子(或例如所有氢原子)被氘原子(即2H；也称作“D”)替代的式(I)的化合物。因此，本发明还涵盖富含氘的式(I)的化合物。天然存在的氢是包含约99.98mol-％氢-1(1H)和约0.0156mol-％氘(2H或D)的同位素混合物。式(I)的化合物中一个或多个氢位置上的氘的含量可以使用本领域已知的氘代技术增加。例如，可以将式(I)的化合物或者合成式(I)的化合物所使用的反应物或前体使用例如重水(D2O)进行H/D交换反应。另外适合的氘代技术描述在如下文献中：Atzrodt J等人,Bioorg MedChem,20(18),5658-5667,2012；William JS等人,Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals,53(11-12),635-644,2010；Modvig A等人,J Org Chem,79,5861-5868,2014。可以使用例如，质谱法或NMR光谱法测定氘的含量。除非另有特别说明，否则优选的是，式(I)的化合物不富含氘。因此，优选在式(I)的化合物中存在天然存在的氢原子或1H氢原子。
本发明还包括其中一个或多个原子被相应原子的正电子发射同位素例如18F、11C、13N、15O、76Br、77Br、120I和/或124I替代的式(I)的化合物。这类化合物可以用作正电子发射断层成象术(PET)中的示踪剂、追踪剂或成像探针。本发明由此包括：(i)其中一个或多个氟原子(或例如所有氟原子)被18F原子替代的式(I)的化合物；(ii)其中一个或多个碳原子(或例如所有碳原子)被11C原子替代的式(I)的化合物；(iii)其中一个或多个氮原子(或例如所有氮原子)被13N原子替代的式(I)的化合物；(iv)其中一个或多个氧原子(或例如所有氧原子)被15O原子替代的式(I)的化合物；(v)其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被76Br原子替代的式(I)的化合物；(vi)其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被77Br原子替代的式(I)的化合物；(vii)其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被120I原子替代的式(I)的化合物；和(viii)其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被124I原子替代的式(I)的化合物。通常，优选的是，式(I)的化合物中没有任何一个原子被特定的同位素替代。
本文提供的化合物可以以化合物本身的形式施用或可以被配制成药剂施用。药剂/药物组合物可以任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，诸如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、色素、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和/或溶解促进剂。
所述药物组合物可以包含一种或多种溶解促进剂，例如聚(乙二醇)，包括具有约200至约5,000Da的分子量的聚(乙二醇)(例如PEG 200、PEG 300、PEG 400或PEG 600)、乙二醇、丙二醇、甘油、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如HS15,CAS 70142-34-6)、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟基丙基-β-环糊精、磺丁基醚(sulfobutylether)-β-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、二葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧烷基硫醚、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠(dioctyl sodiumsulfosuccinate)或其任意组合。
所述药物组合物还可以包含一种或多种防腐剂，特别是一种或多种抗微生物防腐剂，例如苄醇、三氯叔丁醇(chlorobutanol)、2-乙氧基乙醇、间-甲酚、氯甲酚(例如2-氯-3-甲基-苯酚或4-氯-3-甲基-苯酚)、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、苯甲酸(或其药学上可接受的盐)、山梨酸(或其药学上可接受的盐)、氯己定、硫柳汞或其任意组合。
所述药物组合物可以通过本领域技术人员已知的技术来配制，诸如公开在“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,Pharmaceutical Press,第22版中的技术。可以将药物组合物配制成用于口服、肠胃外例如肌肉内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、心内、直肠、鼻、局部、气雾剂或阴道施用的剂型。用于口服施用的剂型包括包衣的和未包衣的片剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、锭剂(lozenges)、药片(troches)、溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、用于重构的粉末和颗粒、可分散的粉末和颗粒、药用口胶剂(medicatedgums)、咀嚼片和泡腾片。用于肠胃外施用的剂型包括溶液、乳剂、混悬剂、分散剂和用于重构的粉末和颗粒。乳剂是用于肠胃外施用的优选剂型。用于直肠和阴道施用的剂型包括栓剂和卵剂(ovula)。用于经鼻施用的剂型可以通过吸入和吹入施用，例如通过计量吸入器施用。用于局部施用的剂型包括乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、油膏剂(salves)、贴剂和透皮递送系统。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或上述包含上述实体中的任意一种的药物组合物可以通过任何便利的施用途径施用于个体，无论是全身/外周施用，还是在所需作用部位施用，包括但不限于如下的一种或多种：口服(例如以片剂、胶囊剂形式或以可摄入的溶液形式)、局部(例如透皮、鼻内、眼、口含和舌下)、肠胃外(例如使用注射技术或输注技术，包括例如通过注射，例如皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内(intracapsular)、囊下(subcapsular)、眶内(intraorbital)、腹膜内、气管内、表皮下(subcuticular)、关节内、蛛网膜下或胸骨内，例如，通过贮库的植入物，例如，皮下或肌肉内)、肺(例如通过吸入或吹入疗法，使用例如气雾剂，例如通过口或鼻)、胃肠道、子宫内、眼内、皮下、眼部(包括玻璃体内(intravitreal)或前房内(intracameral))、直肠或阴道施用。
如果所述化合物或药物组合物被肠胃外施用，则此类施用的实例包括以下的一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、心内、颅内、肌肉内或皮下施用所述化合物或药物组合物，和/或通过使用输液技术。对于肠胃外施用，所述化合物以无菌水溶液的形式使用最佳，所述无菌水溶液可以含有其他物质，例如，足量的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。如有必要，应将所述水溶液适当地用缓冲剂处理(优选pH是3-9)。在无菌条件下制备适合的肠胃外制剂很容易通过本领域技术人员公知的标准制药技术来实现。
所述化合物或药物组合物还可以以片剂、胶囊剂、卵剂、酏剂、溶液或混悬剂的形式口服施用，这些制剂可以含有矫味剂或着色剂，用于立即释放、延迟释放、调节(modified)释放、持续释放、脉冲释放或控制释放应用。
片剂可以含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸；崩解剂，例如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、羟乙酸淀粉钠(sodiumstarch glycolate)、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，和造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，还可以包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯(glyceryl behenate)和滑石粉。相似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填充物。在这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬液和/或酏剂，可以将活性剂与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料、与乳化剂和/或助悬剂以及与稀释剂诸如水、乙醇、乙二醇和甘油及其组合合并使用。
对于口服施用，所述化合物或药物组合物优选通过口服摄入施用，特别是通过吞咽施用。因此，所述化合物或药物组合物可以通过口进入胃肠道被施用，这也可以称为“口服-胃肠道”施用。
或者，所述化合物或药物组合物可以以栓剂或阴道栓剂(pessary)的形式施用，或者可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏剂或撒粉(dusting powder)的形式局部应用。本发明的化合物也可以通过经皮(dermally)或透皮施用，例如，通过使用皮肤贴剂施用。
所述化合物或药物组合物也可以通过持续释放系统施用。持续释放组合物的适合实例包括成型制品(shaped articles)、例如薄膜或微囊形式的半渗透性聚合物基质。持续释放基质包括例如聚丙交酯、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)、乙烯乙酸乙烯酯或聚-D-(-)-3-羟基丁酸。持续释放药物组合物还包括脂质体包封的化合物。因此，本发明还涉及含有本发明的化合物的脂质体。
所述化合物或药物组合物也可以通过肺途径、直肠途径或眼途径施用。对于眼部施用，可以将它们配制成在等渗的、调节pH的、无菌的盐水中的微粉化混悬液，或优选地配制成在等渗的、调节pH的、无菌的盐水(任选地与防腐剂诸如苯扎氯铵组合)中的溶液。或者，可以将它们配制在软膏诸如凡士林(petrolatum)中。
还设想制备用于肺施用、特别是用于吸入的式(I)的化合物的干粉制剂。此类干粉可通过在产生基本上无定形的玻璃状或基本上结晶的生物活性粉末的条件下喷雾干燥来制备。因此，本发明的化合物的干粉可以根据乳化/喷雾干燥方法来制备。
对于皮肤的局部应用，可以将所述化合物或药物组合物配制成适合的软膏剂，其含有混悬于或溶解于例如与以下物质的一种或多种的混合物中的活性化合物：矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、乳化蜡和水。或者，可以将它们配制成适合的乳剂或乳膏，其混悬于或溶解于例如以下物质的一种或多种的混合物中：矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯(sorbitan monostearate)、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
因此，本发明涉及本文提供的化合物或药物组合物，其中相应的化合物或药物组合物通过以下任何一种途径施用：口服途径；局部途径，包括透皮、鼻内、眼、口含或舌下途径；使用注射技术或输注技术的肠胃外途径，包括通过皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、胸骨内、心室内、尿道内或颅内途径；肺途径，包括通过吸入或吹气疗法；胃肠道途径；子宫内途径；眼内途径；皮下途径；眼部途径，包括通过玻璃体内(intravitreal)途径或前房内(intracameral)途径；直肠途径；或阴道途径。优选的施用途径是口服施用或肠胃外施用。对于本文提供的每种化合物或药物组合物，特别优选的是通过口服(特别是通过口服摄入)施用相应的化合物或药物组合物。
通常，临床医师将确定最适合单个个体的实际剂量。用于任何特定单个个体的具体剂量水平和给药频率可以变化，并且取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度和接受疗法的单个个体。
用于向人(约70kg体重)口服施用的本发明的化合物的建议的、但非限制性的剂量可以是每单位剂量0.05mg-2000mg、优选0.1mg-1000mg活性成分。可以施用例如每天1-3次的单位剂量。例如，单位剂量也可以每周施用1-7次，每天施用不超过1次。应当理解，可能有必要根据患者/个体的年龄和体重以及待治疗病症的严重性对剂量进行常规变化。精确的剂量以及施用途径最终将由主治医师或兽医决定。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含上述实体中的任意一种的药物组合物可以在单一疗法中施用(例如不伴随施用任何另外的治疗剂，或不伴随施用任何针对用式(I)的化合物治疗或预防的同一疾病的另外的治疗剂)。然而，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含上述实体中的任意一种的药物组合物也可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。如果式(I)的化合物与对同一疾病或病症有活性的第二治疗剂组合使用，则每种化合物的剂量可以与单独使用相应化合物时的剂量有所不同，特别地可以使用每种化合物的更低的剂量。式(I)的化合物与一种或多种另外的治疗剂的组合可以包含同时/伴随施用式(I)的化合物和另外的一种或多种治疗剂(在单一药物制剂中或在分开的药物制剂中)，或者式(I)的化合物和所述另外的治疗剂依次/分开施用。如果依次施用，则可以先施用本发明的式(I)的化合物或一种或多种另外的治疗剂。如果同时施用，则所述一种或多种另外的治疗剂可以与式(I)的化合物被包含在相同的药物制剂中，或者它们可以在两种或更多种不同的(分开的)药物制剂中被施用。
对于癌症的治疗或预防，与本发明化合物组合施用的一种或多种另外的治疗剂优选是抗癌药物。与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合施用的抗癌药物可以例如选自：肿瘤血管生成抑制剂(例如蛋白酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、或血管内皮生长因子受体激酶抑制剂)；细胞毒性药物(例如抗代谢物，诸如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢物)；抗有丝分裂剂(例如微管稳定药物或抗有丝分裂生物碱)；铂配合物；抗肿瘤抗生素；烷化剂(例如氮芥或亚硝基脲)；内分泌药物(例如肾上腺皮质类固醇、雄激素、抗雄激素、雌激素、抗雌激素、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂、或生长抑素类似物)；靶向在肿瘤细胞中过表达和/或以其它方式参与去调节(或错误调节)的特定代谢途径的酶或受体的化合物(例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂(诸如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，例如Abelson蛋白酪氨酸激酶抑制剂)和多种生长因子的受体和相应的激酶抑制剂(例如表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂和血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂))；甲硫氨酸；氨基肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；环加氧酶抑制剂(例如，环加氧酶-1或环加氧酶-2抑制剂)；拓扑异构酶抑制剂(例如，拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂)；聚ADP核糖聚合酶抑制剂(PARP抑制剂)；表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂/拮抗剂；腺苷A2A受体拮抗剂；腺苷A2B受体拮抗剂；双腺苷A2A/A2B受体拮抗剂；和前列腺素E2受体4(EP4)拮抗剂。
可以用作抗癌药物与本发明化合物组合的烷化剂可以是例如氮芥(诸如环磷酰胺、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)(双氯乙基甲胺(chlormethine))、乌拉莫司汀(uramustine)、美法仑、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosfamide)、苯达莫司汀或曲磷酰胺)、亚硝基脲(诸如卡莫司汀、链佐星、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、泼尼莫司汀、雷莫司汀或司莫司汀)、磺酸烷基酯(诸如白消安、甘露舒凡或曲奥舒凡)、氮丙啶类(诸如六甲蜜胺(六甲蜜胺(altretamine))、三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)、ThioTEPA(N,N’N’-三亚乙基硫代磷酰胺)、卡波醌或三亚胺醌(triaziquone))；肼类(诸如丙卡巴肼)、三嗪类(诸如达卡巴嗪)或咪唑并四嗪类(诸如替莫唑胺)。
可以用作抗癌药物与本发明化合物组合的铂配合物可以是，例如顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂或四硝酸二氯六氨二(1,6-己二胺)合三铂(triplatin tetranitrate)。
可以用作抗癌药物与本发明化合物组合的细胞毒性药物可以是例如抗代谢物，包括叶酸类似物抗代谢物(诸如氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞或雷替曲塞)、嘌呤类似物抗代谢物(诸如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、6-巯嘌呤(包括其前药形式硫唑嘌呤)、喷司他丁或6-硫鸟嘌呤)和嘧啶类似物抗代谢物(诸如阿糖胞苷、地西他滨、5-氟尿嘧啶(包括其前药形式卡培他滨和替加氟)、氟尿苷、吉西他滨、依诺他滨(enocitabine)或沙培他滨(sapacitabine))。
可以用作抗癌药物与本发明化合物组合的抗有丝分裂剂可以是例如紫杉醇类(taxane)(诸如多西他赛、拉罗他赛、沃塔紫杉醇(ortataxel)、紫杉醇(paclitaxel)/紫杉醇(taxol)、替司他赛(tesetaxel)或nab-紫杉醇(诸如))、长春花生物碱(Vincaalkaloid)(诸如长春碱、长春新碱、长春氟宁(vinflunine)、长春地辛(vindesine)或长春瑞滨(vinorelbine))、埃坡霉素(诸如埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E或埃坡霉素F)或埃坡霉素B类似物(诸如伊沙匹隆/氮杂埃坡霉素B(azaepothiloneB))。
可以与本发明的化合物组合的用作抗癌药物的抗肿瘤抗生素可以是例如蒽环类(诸如阿柔比星(aclarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星(amrubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)或佐柔比星(zorubicin))、蒽二酮类(诸如米托蒽醌或匹克蒽醌)或从链霉菌属分离的抗肿瘤抗生素(诸如放线菌素(包括放线菌素D)、博来霉素、丝裂霉素(包括丝裂霉素C)或普卡霉素)。
可以用作抗癌药物与本发明化合物组合的酪氨酸激酶抑制剂可以是例如阿昔替尼(axitinib)、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼洛替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼(axitinib)、尼达尼布、普纳替尼、凡德他尼或维罗非尼(vemurafenib)。
可以用作抗癌药物与本发明化合物组合的拓扑异构酶抑制剂可以是例如拓扑异构酶I抑制剂(诸如伊立替康、拓扑替康、喜树碱、贝洛替康、卢比替康(rubitecan)或片螺春D(lamellarin D))或拓扑异构酶II抑制剂(诸如安吖啶(amsacrine)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷或多柔比星)。
可以用作抗癌药物与本发明化合物组合的PARP抑制剂可以是例如尼拉帕尼、奥拉帕尼、鲁卡帕尼(rucaparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、维利帕尼(veliparib)、帕米帕尼(pamiparib,BGB-290)、BMN-673、CEP 9722、MK 4827、E7016或3-氨基苯甲酰胺。
可以用作抗癌药物与本发明化合物组合的EGFR抑制剂/拮抗剂可以是例如吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、阿法替尼、来那替尼、奥希替尼、布加替尼(brigatinib)、达克替尼(dacomitinib)、凡德他尼(vandetanib)、培利替尼(pelitinib)、卡奈替尼(canertinib)、埃克替尼(icotinib)、波齐替尼(poziotinib)、ABT-414、AV-412、PD 153035、PKI-166、BMS-690514、CUDC-101、AP26113、XL647、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、扎芦木单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)或马妥珠单抗(matuzumab)。
可以用作抗癌药物与本发明化合物组合的腺苷A2A受体拮抗剂可以是例如ciforadenant、imaradenant、inupadenant、伊曲茶碱(istradefylline)、瑞德南特(preladenant)、SCH-58261、SCH-442416、ST 1535或ZM241385。
可以用作抗癌药物与本发明化合物组合的腺苷A2B受体拮抗剂可以是例如LAS38096或LAS101057。
可以用作抗癌药物与本发明化合物组合的双腺苷A2A/A2B受体拮抗剂可以是例如M1069、etrumadenant或INCB106385。
可以用作抗癌药物与本发明化合物组合的前列腺素E2受体4(EP4)拮抗剂可以是例如DT-9081、格拉匹仑(grapiprant)、帕洛匹仑(palupiprant)、BAY-1316957、CJ-42794、ER-819762、GW627368、L-161982、MF498、MF-766、MK-2894或ONO-AE3-208。
另外的抗癌药物也可以与本发明化合物组合使用。抗癌药物可以包括生物分子或化学分子，如TNF相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、他莫昔芬、安吖啶、贝沙罗汀(bexarotene)、雌莫司汀(estramustine)、伊罗富芬(irofulven)、曲贝替定(trabectedin)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、托西莫单抗(tositumomab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、阿伏西地(alvocidib)、塞利西利(seliciclib)、氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)、氨基乙酰丙酸甲酯(methyl aminolevulinate)、依非昔罗(efaproxiral)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、他拉泊芬(talaporfin)、替莫泊芬(temoporfin)、维替泊芬(verteporfin)、阿利维A酸(alitretinoin)、维甲酸(tretinoin)、阿那格雷(anagrelide)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、阿曲生坦(atrasentan)、硼替佐米(bortezomib)、卡莫氟(carmofur)、塞来昔布(celecoxib)、地美可辛(demecolcine)、来司洛莫(elesclomol)、依沙曲星(elsamitrucin)、依托格鲁(etoglucid)、氯尼达明(lonidamine)、硫蒽酮(lucanthone)、马索罗酚(masoprocol)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍(mitoguazone)、米托坦(mitotane)、奥利默森(oblimersen)、奥马西汀(omacetaxine)、西替马吉恩(sitimagene)、ceradenovec、替加氟(tegafur)、睾内酯(testolactone)、噻唑呋林(tiazofurine)、替吡法尼(tipifarnib)、伏立诺他(vorinostat)、iniparib或库潘尼西(copanlisib)。
针对癌症或涉及增殖性疾病的肿瘤标志物/因子/细胞因子的生物药物，如抗体、抗体片段、抗体构建体(constructs)(例如单链构建体)和/或经修饰的抗体(如CDR移植的抗体、人源化抗体、“完全人”抗体等)也可用于与本发明化合物的共同治疗方法中。此类生物分子的实例是抗-HER2抗体(例如曲妥珠单抗、)、抗-CD20抗体(例如利妥昔单抗、)、抗-CD19/CD3构建体和抗-TNF抗体(参见例如TaylorPC,Curr Opin Pharmacol,2003,3(3):323-328)。
可以与本发明化合物组合使用的抗癌药物可以特别是免疫肿瘤治疗剂(诸如抗体(例如单克隆抗体或多克隆抗体)、抗体片段、抗体构建体(例如单链构建体)、或经修饰的抗体(例如CDR移植抗体、人源化抗体、或“完全人”抗体)或小分子)，其靶向CTLA4、PD1、PDL1、TIGIT、TIM3、LAG3、OX40、CSF1R、IDO、CD40、腺苷A2A受体(A2A)、腺苷A2B受体(A2B)、A2A/A2B、前列腺素E2受体4(EP4)、或趋化因子(C-C基序)受体8(CCR8)中的任一种。此类免疫肿瘤学治疗剂包括例如抗-CTLA-4抗体(例如伊匹木单抗(ipilimumab)或曲美木单抗(tremelimumab))、抗-PD-1抗体(例如纳武单抗(BMS-936558)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)(MK-3475)、匹立单抗(pidilizumab)(CT-011)、西米普利单抗(cemiplimab)、多塔利单抗(dostarlimab)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、赛帕利单抗(zimberelimab)、AMP-224、AMP-514(或MEDI0680)、JTX-4014、INCMGA00012(或MGA012)、或APE02058)、抗-PD-L1抗体(例如阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、KN035、CK-301、BMS-936559、MEDI4736、MPDL3280A(RG7446)、MDX-1105、MEDI6469、或bintrafusp alfa)、抗-TIGIT抗体(例如替瑞利尤单抗(tiragolumab)、维博利单抗(vibostolimab)、多瓦那利单抗(domvanalimab)、艾替利单抗(etigilimab)、BMS-986207、EOS-448、COM902、ASP8374、SEA-TGT、BGB-A1217、IBI-939、或M6223)、抗-TIM3抗体、抗-LAG3抗体(例如瑞拉利单抗(relatlimab)(或BMS-986016)、埃拉利单抗(ieramilimab)(或LAG525)、安沙利单抗(encelimab)(或TSR-033)、特泊利单抗(tebotelimab)(或MGD013)、REGN3767(或R3767)、FS118、IMP701、或IMP731)、抗-OX40抗体(例如MEDI0562)、抗-CSF1R抗体(例如IMC-CS4或RG7155)、抗-IDO抗体、抗-CD40抗体(例如CP-870,893或Chi Lob 7/4)、或抗-CCR8抗体(例如DT-7012、BMS-986340、S-531011、BAY-3375968、GS-1811(或JTX-1811)、FPA157、SRF114、HBM1022、或LM-108)。另外的免疫肿瘤学治疗剂为本领域公知的并且在如下文献中被描述，例如：Kyi C等人,FEBSLett,2014,588(2):368-76；Intlekofer AM等人,J Leukoc Biol,2013,94(1):25-39；Callahan MK等人,JLeukoc Biol,2013,94(1):41-53；Ngiow SF等人,Cancer Res,2011,71(21):6567-71；和Blattman JN等人,Science,2004,305(5681):200-5。
特别地，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含上述实体中的任意一种的药物组合物可以与免疫检查点抑制剂组合施用，优选针对CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIGIT或LAG3的抗体(或其抗原结合片段或抗体构建体)的组合施用。相应的优选实例包括但不限于抗-CTLA-4抗体伊匹木单抗或曲美木单抗中的任意一种，抗-PD-1抗体纳武单抗、帕博利珠单抗、匹立单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、赛帕利单抗、AMP-224、AMP-514、JTX-4014、INMGA00012或APE02058中的任意一种，抗-PD-L1抗体阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、KN035、CK-301、BMS-936559、MEDI4736、MPDL3280A、MDX-1105、MEDI6469、或bintrafuspalfa中的任意一种，抗-TIGIT抗体替瑞利尤单抗、维博利单抗、多瓦那利单抗、艾替利单抗、BMS-986207、EOS-448、COM902、ASP8374、SEA-TGT、BGB-A1217、IBI-939、或M6223中的任意一种，和/或抗-LAG3抗体瑞拉利单抗、埃拉利单抗、安沙利单抗、特泊利单抗、REGN3767、FS118、IMP701、或IMP731中的任意一种。
因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含上述实体中的任意一种任选地与药学上可接受的赋形剂组合的药物组合物，其用于治疗或预防癌症，其中所述化合物或药物组合物将与一种或多种免疫检查点抑制剂组合施用，其中所述一种或多种免疫检查点抑制剂优选选自抗-CTLA-4抗体、抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体、抗-TIGIT抗体、和/或抗-LAG3抗体(例如所述一种或多种免疫检查点抑制剂可以选自抗-CTLA-4抗体、抗-PD-1抗体和/或抗-PD-L1抗体，诸如例如伊匹木单抗、曲美木单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、AMP-224、AMP-514、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、KN035、或CK-301)；更优选地，所述一种或多种免疫检查点抑制剂选自伊匹木单抗、曲美木单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、匹立单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、赛帕利单抗、AMP-224、AMP-514、JTX-4014、INCMGA00012、APE02058、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、KN035、CK-301、BMS-936559、MEDI4736、MPDL3280A、MDX-1105、MEDI6469、bintrafusp alfa、替瑞利尤单抗、维博利单抗、多瓦那利单抗、艾替利单抗、BMS-986207、EOS-448,COM902、ASP8374、SEA-TGT、BGB-A1217、IBI-939、M6223、瑞拉利单抗、埃拉利单抗、安沙利单抗、特泊利单抗、REGN3767、FS118、IMP701、和IMP731。
此外，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含上述实体中的任意一种的药物组合物也可以与抗-CCR8抗体(特别是拮抗性抗-CCR8抗体)诸如例如DT-7012、BMS-986340、S-531011、BAY-3375968、GS-1811(或JTX-1811)、FPA157、SRF114、HBM1022、或LM-108组合施用。因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含上述实体中的任意一种任选地与药学上可接受的赋形剂组合的药物组合物，其用于治疗或预防癌症，其中所述化合物或药物组合物与将一种或多种抗-CCR8抗体(其可选自例如DT-7012、BMS-986340、S-531011、BAY-3375968、GS-1811(或JTX-1811)、FPA157、SRF114、HBM1022和LM108)组合施用。
因此，本发明特别涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含上述实体中的任意一种任选地与药学上可接受的赋形剂组合的药物组合物，其用于治疗或预防癌症，其中所述化合物或药物组合物与将一种或多种抗癌药物(包括上文所述的任何一种或多种特定抗癌药物)组合施用。
上文涉及的组合可以方便地以药物制剂的形式使用。此类组合的各个组分可以通过任何方便的途径在单独或组合的药物制剂中依次或同时/伴随施用。当依次施用时，可以首先施用本发明化合物(即式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物)或另外的治疗剂。当同时施用时，组合可以在同一药物组合物中或在不同的药物组合物中被施用。当组合在同一制剂中时，应当理解，两种或更多种化合物必须是稳定的并且彼此相容并且与制剂的其它组分相容。当分开配制时，它们可以以任何方便的制剂提供并且可以以任何方便的途径施用。对于上述组合，优选的是，此类组合的各个组分以分开的药物制剂提供。
根据本发明的待治疗的个体或患者可以是动物(例如非人动物)。优选地，个体/患者是哺乳动物。更优选地，个体/患者是人(例如男性或女性人类)或非人哺乳动物(诸如例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、猫、马、猴、猿、狨(marmoset)、狒狒(baboon)、大猩猩(gorilla)、黑猩猩(chimpanzee)、猩猩(orangutan)、长臂猿(gibbon)、绵羊、牛或猪)。最优选地，本发明的待治疗的个体/患者是人。
如本文所用，障碍或疾病的术语“治疗”是本领域公知的。障碍或疾病的“治疗”意味着在患者/个体中疑似或已诊断障碍或疾病。疑似患有障碍或疾病的患者/个体通常表现出特定的临床和/或病理症状，本领域技术人员能容易地将其归因于特定的病理状况(即诊断障碍或疾病)。
障碍或疾病的“治疗”可导致，例如障碍或疾病的进展停止(例如症状没有恶化)或者延迟障碍或疾病的进展(进展停止仅具有短暂的性质的情况)。障碍或疾病的“治疗”还可导致患有障碍或疾病的个体/患者的部分响应(例如症状的改善)或完全响应(例如症状的消失)。因此，障碍或疾病的“治疗”也可以指障碍或疾病的改善，其可导致例如障碍或疾病的进展停止或者障碍或疾病的进展延迟。这类部分或完全响应之后可能复发。应当理解，个体/患者可以经历对治疗的广泛的响应(诸如上文所述的示例性响应)。障碍或疾病的治疗尤其可包括治愈性治疗(优选导致完全响应并最终导致障碍或疾病的治愈)和姑息性治疗(包括症状缓解)。
如本文所用，障碍或疾病的术语“预防”在本领域中也是公知的。例如，疑似有倾向患障碍或疾病的患者/个体可特别受益于所述障碍或疾病的预防。所述个体/患者可具有对障碍或疾病的易感性或倾向性，包括但不限于遗传倾向。此类倾向可通过标准方法或测定法、使用例如遗传标记物或表型指示物来确定。应当理解，根据本发明被预防的障碍或疾病尚未在患者/个体中被诊断或不能在患者/个体中被诊断(例如患者/个体未表现出任何临床或病理症状)。因此，术语“预防”包括在主治医师诊断或确定或可以诊断或确定任何临床和/或病理症状之前使用本发明化合物。
应当理解，本发明特别涉及本文所述的特征和实施方案的每种和所有组合，包括总的和/或优选的特征/实施方案的任意组合。特别地，本发明特别涉及式(I)中包含的各种基团和变量的含义(包括总的和/或优选的含义)的每一种组合。
在本说明书中，引用了许多文献，包括专利申请和科学文献。这些文献的公开内容，被认为与本发明的可专利性无关，通过引用将其全部合并入本文。更特别地，通过引用将所有引用的文献均合并入本文，其程度与各个文献被具体地、单独地通过引用合并入本文一样。
本说明书中对任何在先出版物(或由此得出的信息)的引用不被视为、且不应当被视为承认或认可或以任何形式暗示相应的在先出版物(或来源于其中的信息)构成本说明书所涉及的技术领域中公知常识的一部分。
现在将通过参考下面的实施例来描述本发明，这些实施例仅是示例性的，不应被解释为对本发明范围的限制。
以下实施例部分中描述的式(I)的化合物由它们的化学式和它们相应的化学名称定义。在本文所给出的任何化学式与相应化学名称之间存在冲突的情况下，本发明涉及由该化学式定义的化合物和由该化学名称定义的化合物二者，且特别涉及由化学式定义的化合物。
实施例
通用实验方法
通用条件
所有试剂均为商业级，不经进一步纯化即可使用。反应通常在氩气气氛下使用商用无水溶剂进行。
通常使用isolera 4仪器进行柱色谱法，除非另有说明，否则使用预先填充有50μm不规则硅胶的KP-Sil柱。或者，必要时可以使用预先填充有50μm硅胶的PURIFLASH jumbo包装二氧化硅HP柱(称为50μm)、预先填充有20μm硅胶的PURIFLASH jumbo包装二氧化硅SDT柱(称为20μm)、或预先填充有50μm硅胶的BiotageKP-Amino D柱(称为KPNH)。或者，使用Biotage IsoleraSpektra用硅胶(40-63μm,Merck)(称为Merck)进行柱色谱法。
薄层色谱法(TLC)使用预先包被的硅胶F-254板或Biotage KP-NH TLC板进行。
使用BiotageSCX-2阳离子交换柱进行游离碱从相应盐中的释放。
在Bruker AV-300光谱仪或Bruker AMX-400光谱仪上记录1H-NMR光谱。列出了相对于残留CD3OD(3.31ppm)、DMSO(2.50ppm)、D2O(4.78ppm)或CDCl3(7.26ppm)的质子化学位移。分裂模式被指定为s(单峰)、d(双峰)、dd(双峰-双峰)、t(三重峰)、tt(三重峰-三重峰)、td(三重峰-双峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sex(六重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、bs(宽峰)。
使用带有光电二极管阵列检测器(210-400nm)的UPLC Waters Aquity平台，使用Acquity CSH C18 1.7μm(2.1×30mm)柱，记录UPLC-MS分析。流动相由含0.025％三氟乙酸(TFA)的水和含0.025％ TFA的乙腈的梯度组成。流速为0.8mL/min。所有分析均在55℃进行，UPLC系统与Waters SQD2平台联用。所有质谱都是全扫描实验(质量范围100-800amu)，并使用电喷雾电离获得。
使用带有2767样品管理器、2525泵、光电二极管阵列检测器(200-400nm)的HPLCWaters平台记录HPLC-MS。该HPLC系统与Waters Acquity QDa检测器联用。质谱是全扫描实验(质量范围110-850amu)并使用电喷雾电离获得。对于分析样品，所选的柱是XSelect CSHC183.5μm(2.1x30mm)柱。对于制备性纯化，除非另有说明，所选的柱是XSelect CSH prepC18 5μm(19x 100mm)柱。流动相由含0.1％甲酸的水以及含0.1％甲酸的乙腈的适当梯度组成。在分析模式中流速为1mL/min，在制备模式中流速为25mL/min。
或者，使用Thermo LC/MS-Ultimate 3000-Ion Trap HCT Brucker记录HPLC-MS。质谱在Brucker Ion Trap上进行并使用电喷雾电离获得。对于分析样品，所选的柱是Nucleodur 3μm 4.6x 100mm反相柱。流动相是线性梯度的，流速为1.3mL/min，在8.5min内从95％ A和5％ B至5％A和95％ B(溶剂A，含0.1％甲酸的H2O；溶剂B，含0.1％甲酸的乙腈)。制备纯化在Gilson PLC 2020装置上进行，使用C8 Princeton SPHER.60-10μm柱(称为B柱)。流动相由乙腈(5-100％)在水中的溶液+0.1％甲酸的梯度组成，流速为30mL/min。
制备型HPLC之后，将级分合并，最后在减压下部分浓缩，然后从水乙腈混合物中冷冻干燥。
所有HPLC-MS都是在室温下进行的。
熔点是在Barnstead Electrothermal 9100或Electrothermal 1002上测量的，并且没有校正。
除非另有说明，否则所有通过过滤或离心分离的化合物在50-70℃下在高真空中干燥过夜。
通用方法
通用方法(I):亲核芳族取代
在0℃，向卤代杂芳基(1.0当量)在甲苯(0.15M)中的溶液中加入烷基腈(1.0当量)和在四氢呋喃(THF)中的六甲基二硅烷基氨基钠(NaHMDS)2M(1.0当量)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后用冰和NH4Cl(饱和水溶液)水解，并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩至干，得到相应的杂芳基乙腈。
通用方法(Ib):亲核芳族取代
在0℃，向卤代杂芳基(1.0当量)在甲苯(0.45M,1V)中的溶液中加入酯(1.0当量)，然后滴加在四氢呋喃(THF)中的六甲基二硅烷基氨基锂(LiHMDS)1M(2.0当量)。将反应混合物在25℃搅拌24小时，然后用NH4Cl(饱和水溶液，4V)水解，用水(2V)稀释，并用乙酸乙酯(EtOAc2*4V)萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩至干，得到相应的杂芳基酯。
通用方法(IIa):腈水解反应(hydration)
向腈(1.0当量)在二甲基亚砜(DMSO)(0.2M)中的溶液中加入碳酸钾(2.0-4.0当量)和过氧化氢水溶液30％(3.0-10当量)。将反应在25℃搅拌1至16小时。将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩至干。通过快速色谱法纯化粗产物，得到相应的酰胺。
通用方法(IIb):腈水解反应
向腈(1.0当量)在DMSO(0.2M，1V)中的溶液中加入碳酸钾(2.0-4.0当量)和过氧化氢水溶液30％(3.0-10当量)。将反应在25℃搅拌1至16小时。将反应混合物用水(50V)稀释，通过过滤收集得到的沉淀，用水(20V)洗涤，得到相应的酰胺。
通用方法(III):环化
向酰胺(1.0当量)在t-BuOH(0.1M)中的溶液中加入NaOtBu(3.0当量)和苯-1,2-二胺(0.2当量)。混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入CuO(0.1当量)。将反应混合物在100℃加热18小时。将反应混合物经Celite垫过滤，用EtOAc和二氯甲烷(DCM)洗涤该垫，然后将滤液浓缩至干。通过快速色谱法纯化粗残余物，得到相应的二氢-吡咯并杂芳基。
通用方法(IV):芳基氰化
在惰性气氛下，向芳基卤化物(1.0当量)在DMA(0.3M)中的溶液中加入氰化锌(II)(1.5当量)。混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入双(三叔丁基膦)钯(0.1当量)。将反应混合物在130℃加热18小时。将反应混合物经Celite垫过滤，并用EtOAc和DCM洗涤。然后将滤液浓缩至干。将残余物溶于EtOAc，用NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至干。通过快速色谱法纯化粗产物，得到相应的腈。
通用方法(V):乌尔曼偶联(Ullmann coupling)
在惰性气氛下，向酰胺(1.0当量)在二噁烷(0.1M)中的溶液中加入碳酸钾(3.0当量)、(1R,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.2当量)和芳基卤化物(1.1当量)。混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入CuI(0.1当量)。将反应混合物在100℃加热18小时。将反应混合物经Celite垫过滤，并用EtOAc和DCM洗涤，然后将滤液浓缩至干。通过快速色谱法纯化粗产物，得到相应的N-芳基酰胺。
通用方法(VI):由酰胺形成甲酯
在惰性气氛下，向酰胺(1.0当量)在MeOH(0.1M)中的溶液中加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(6当量)。将反应混合物在60℃加热16至24小时。将反应混合物浓缩至干。通过快速色谱法纯化粗产物，得到相应的甲酯。
通用方法(VII):酯水解
向甲酯(1.0当量)在THF(0.1M)中的溶液中加入氢氧化锂1M水溶液(1.5当量)。将反应在25℃搅拌1至18小时。将反应混合物用1M HCl水溶液酸化至pH＝1，然后用EtOAc萃取。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩至干，得到相应的酸。
通用方法(VIIIa):肽偶联
向酸在DCM(0.1M)或在DCM/THF(1:1，0.1M)或在碳酸丙烯酯(0.1M)中的混合物中加入((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(V)(1.3当量)、N,N-二异丙基乙胺(1.0至5.0当量)和胺(1.0至2.0当量)。将反应混合物在25℃搅拌3至18小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液水解，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩至干，得到相应的酰胺粗品。
通用方法(VIIIb):肽偶联
向酸在THF(0.1M)或MeTHF(0.1M)中的混合物中加入N-[1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基(吗啉代)脲六氟磷酸盐(1.2当量)、三乙胺(1.0至5.0当量)和胺(1.0至2.0当量)。将反应混合物在25℃搅拌3至18小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液水解，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩至干，得到相应的酰胺粗品。
通用方法(IX):酰胺还原
在0℃，向酰胺在THF(0.1M)中的溶液中加入硼氢化钠(5.0当量)并滴加三氟化硼乙醚(7.0当量)。将反应混合物在25℃搅拌5小时。在0℃，将反应混合物用冷水水解，在25℃搅拌18小时，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩至干。通过快速色谱法纯化粗产物，得到相应的胺。
通用方法(X):布赫瓦尔德偶联(Buchwald coupling)
在惰性气氛下，向胺(1.0-2.0当量)和卤化物或拟卤化物(1.0-2.0当量)在甲苯(0.1-0.2M)中的溶液中加入叔丁醇钠(1.5当量)。混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入RuPhos PdG4(0.05当量)。将反应混合物在80℃加热16小时。将反应混合物经Celite垫过滤，用EtOAc洗涤该垫，然后将滤液浓缩至干。通过快速色谱法纯化粗残余物，得到相应的N-芳基胺。
通用方法(Xb):布赫瓦尔德偶联
在惰性气氛下，向胺(1.0-2.0当量)和卤化物或拟卤化物(1.0-2.0当量)在二噁烷(0.1M)中的溶液中加入碳酸铯(3当量)。混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入RuPhos PdG4(0.10当量)。将反应混合物在100℃加热16小时。将反应混合物经Celite垫过滤，用EtOAc洗涤该垫，然后将滤液浓缩至干。通过快速色谱法纯化粗残余物，得到相应的N-芳基胺。
通用方法(Xc):布赫瓦尔德偶联
在惰性气氛下，向胺(1.0当量)在二噁烷(0.1M)中的溶液中加入碳酸铯(3当量)。混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入RuPhos PdG4(0.10当量)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后加入卤化物或拟卤化物(2.0当量)，并将反应混合物再加热20小时。将反应混合物经Celite垫过滤，用EtOAc洗涤该垫，然后将滤液浓缩至干。通过快速色谱法纯化粗残余物，得到相应的N-芳基氮杂-吲哚啉。
通用方法(Xd):布赫瓦尔德偶联
在惰性气氛下，向前体(1.0当量)在二噁烷(0.1M)中的溶液中加入碳酸铯(3当量)。混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入SPhos PdG4(0.10当量)。将反应混合物在100℃加热20小时。将反应混合物经Celite垫过滤，用EtOAc洗涤该垫，然后将滤液浓缩至干。通过快速色谱法纯化粗残余物，得到相应的环化产物。
通用方法(XI):甲酯裂解
向甲酯在tBuOH(0.05M)中的溶液中加入叔丁醇钠(10当量)。将反应在60℃搅拌18小时。将反应混合物用水稀释，并用1M HCl水溶液酸化至pH＝3，然后用EtOAc萃取。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩至干，得到相应的酸。
通用方法(XII):胺Boc脱保护
用TFA(1V)或HCl(2M，在Et2O中，1V中)或HCl(4N，在二噁烷中，0.5V)处理boc保护的胺在DCM(0.2M，1V)或二噁烷(0.2M，1V)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌1小时，然后减压浓缩，得到相应的胺粗品。
通用方法(XIII):亲核置换
在0℃，向亲核试剂(醇、酰胺)在THF或DMF或DMA或NMP(0.2M，1V)中的溶液中加入NaH(60％氢化钠的矿物油溶液)(1.0–5.0当量)。将混合物在0℃搅拌20分钟，然后加入亲电试剂(1.0–3.0当量)。将反应混合物在25℃搅拌18小时，然后在NH4Cl(饱和水溶液，10V)中淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩至干，得到相应的被取代的产物。
通用方法(XIV):氨基羰基化
在两室反应器(2*20mL)的第一室中制备卤化物或拟卤化物、胺(1.0-2.0当量)和三乙胺(3.0-5.0当量)在二噁烷(0.12M，1V)中的溶液。在第二室中制备Mo(CO)6(1.0-2.5当量)在二噁烷(1V)中的悬浮液。两个室均用氩气吹扫10分钟，然后在第一室中加入XantPhosPd G4(0.10当量)，并在第二室中加入DBU(2.0-5.0当量)。将装置弯曲(crimp)并在110℃加热16小时。将第一室中的混合物经Celite垫过滤，用DCM(3V)冲洗，滤液用NH4Cl(3V，饱和水溶液)、盐水(3V)洗涤，然后经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到氨基羰基化的粗产物。
通用方法(XVa):腈的还原
向腈在MeOH(0.1M，1V)中的溶液中加入六水合氯化钴(II)(1当量)和二碳酸二叔丁酯(2当量)，溶液在-78℃冷却15分钟，然后加入硼氢化钠(7当量)。将反应混合物在-20℃温热4小时，然后在25℃温热30分钟。将反应混合物用NH4Cl(1V，饱和水溶液)淬灭，用水(1V)稀释，并用EtOAc(2*1V)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将粗产物溶于DCM(0.25M)中，并在25℃用三氟乙酸(10当量)处理16小时。将反应混合物减压浓缩，然后通过离子交换色谱法(Isolute SCX-2，负载在DCM中，用1N NH3的MeOH溶液洗脱)纯化。将洗脱液减压浓缩，得到相应的胺。
通用方法(XVb):腈的还原
向腈在EtOH(0.15M，1V)中的溶液中加入氢氧化铵(20当量)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入雷尼镍(2800型，1当量)，并用氢气吹扫溶液5分钟，然后将反应混合物在50℃在氢气气氛(1Bar)下加热18小时。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后用硝酸钠(10％水溶液1V)处理，并将混合物在25℃搅拌1小时。将反应混合物经Celite垫过滤，用EtOH(2V)冲洗该垫。将滤液减压浓缩一部分，用NaOH(1N，0.5V)处理，并用EtOAc(3*1V)萃取。合并的有机层用盐水(1V)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到相应的胺。
通用方法(XVI):芳族溴化
向芳族化合物在MeCN或EtOAc(0.1M，1V)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.0当量)，随后加入乙酸(1.0当量)。将反应混合物在25℃搅拌1小时，然后用K2CO3(饱和水溶液，1V)、盐水(0.3V)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到相应的粗溴化芳族化合物。
通用方法(XVII):N-芳基N-烯丙基氨基-吡嗪的合成
向2,3-二氯吡嗪和苯胺(1.0当量)在MeTHF(0.2M，1V)中的溶液中加入叔丁醇钾(3当量)。将反应混合物在25℃搅拌2小时，然后加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.2当量)，并将反应混合物在40℃加热18小时。反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液0.3V)淬灭，用水(0.2V)稀释，并用EtOAc(2*0.3V)萃取。合并的有机层用盐水(0.3V)洗涤，经MgSO4干燥，然后减压浓缩，得到相应的N-芳基N-烯丙基氨基-吡嗪粗品。
通用方法(XVIII):Pseudo-heck环化
向N-芳基N-烯丙基氨基-芳基在DMSO/水混合物(95:5，0.5M，1V)中的溶液中加入甲酸钠(1.2当量)，将反应混合物用氩气吹扫5分钟，然后加入乙酸钯(II)(0.05当量)，并将混合物在100℃加热30分钟。将反应混合物经Celite垫过滤，用水(3V)冲洗该垫，然后用EtOAc(1V)冲洗该垫，滤液用EtOAc(2*1V)萃取。合并的有机层用盐水(1V)洗涤，经MgSO4干燥，然后减压浓缩，得到相应的粗环化产物。
通用方法(XIX):甲氧基羰基化
在两室反应器(2*20mL)的第一室中制备卤化物或拟卤化物和三乙胺(2.0当量)在二噁烷/甲醇混合物(1:1 0.15M，1V)中的溶液。在第二室中制备Mo(CO)6(0.5当量)在二噁烷(1V)中的悬浮液。两个室均用氩气吹扫10分钟，然后在第一室中加入XantPhos Pd G4(0.10当量)，并在第二室中加入DBU(1.5当量)。将装置弯曲并在80℃加热16小时。将第一室中的混合物经Celite垫过滤，并用DCM(3V)冲洗。将滤液减压浓缩，得到相应的甲氧基羰基化的粗产物。
通用方法(XX):酯的还原
在0℃，向酯在THF(0.2M，1V)中的溶液中滴加二异丁基氢化铝(1M，在THF中，6当量)。将反应混合物在25℃搅拌4小时，然后在0℃用NaOH(4N水溶液2V)淬灭。将混合物再搅拌20分钟，然后用EtOAc(3*1V)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到相应的醇粗品。
通用方法(XXI):醇的氧化
在0℃，向醇在DCM(0.1M，1V)中的溶液中分批加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-MartinPeriodine)(1.5当量)。将反应混合物在25℃搅拌1小时，然后用Na2S2O3(饱和水溶液1V)淬灭，并用DCM(2*1V)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到相应的醛粗品。
通用方法(XXII):还原胺化
在25℃，向醛在DCM(0.1M，1V)中的溶液中加入胺(1.5当量)和三乙酰氧基硼酸钠(1.5当量)。将反应混合物在60℃搅拌18小时，然后用NaHCO3(饱和水溶液2V)淬灭，并用DCM(2*8V)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到相应的醛粗品。通用方法(XXIII):分子内亲核芳族取代
在0℃，向氨基-卤代杂芳基(1.0当量)在Me-THF(0.1M，1V)中的溶液中加入叔丁醇钾(1.5当量)。将反应混合物在25℃搅拌1小时，然后用NH4Cl(饱和水溶液，4V)水解，用水(2V)稀释，并用乙酸乙酯(EtOAc 2*4V)萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩至干，得到相应的环化产物。
下面描述了式(I)的各种示例性化合物以及相应的合成中间体的合成和表征(其中它们分别被称为“实施例”和“化合物”)。
化合物1:2-(4-(叔丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯
向2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(300mg)在MeCN(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.5当量)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)。将反应混合物在80℃加热16小时，然后用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，有机层经MgSO4干燥，并浓缩至干。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物1(560mg，99％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:379.3
化合物2:2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯盐酸盐
根据通用方法(XII)，由在DCM中的化合物1(560mg)开始，使用TFA制备化合物2。将粗产物溶解在DCM(5mL)中，用HCl(2N，在Et2O中，5mL)处理，减压浓缩，然后溶解在HCl(1M，在MeOH中，5mL)中并减压浓缩，得到化合物2(450mg，97％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:279.3
化合物3:2-(4-(叔丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(250mg)在MeCN(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.5当量)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)。将反应混合物在80℃加热16小时，然后用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，有机层经MgSO4干燥，并浓缩至干。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物3(478mg，98％)，为白色固体。
M/Z(M-tBu+H)+:309.2
化合物4:2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯盐酸盐
根据通用方法(XII)，由在DCM中的化合物3(475mg)开始，使用TFA制备化合物4。将粗产物溶解在DCM(mL)中，用HCl(2N，在Et2O中，5mL)处理，减压浓缩，然后溶解在HCl(1M，在MeOH中，5mL)中并减压浓缩，得到化合物4(420mg，定量)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:265.3
化合物5:2-(4-(叔丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯
根据通用方法(X)，由2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(300mg)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物5。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc70:30)纯化粗产物，得到化合物5(344mg，73％)，为黄色固体。
M/Z(M[+H)+:370.3
化合物6:2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯
根据通用方法(XII)，由在二噁烷中的化合物5(344mg)开始，使用在二噁烷中的HCl，在70℃反应16小时，制备化合物6。将粗产物用K2CO3(饱和水溶液，50mL)处理，并用EtOAc(2*50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到化合物6(217mg，87％)，为橙色油状物。
M/Z(M+H)+:270.2
化合物7:6-((2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(X)，由6-氯-2,4-二甲基烟酸甲酯(250mg)和甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1当量)开始，制备化合物7。通过快速色谱法(MerckCyHex100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物7(328mg，75％)，为白色固体。
M/Z(M[+H)+:352.2
化合物8:2,4-二甲基-6-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)烟酸甲酯盐酸盐
根据通用方法(XII)，由在二噁烷中的化合物7(328mg)开始，使用在二噁烷中的HCl，反应4小时制备化合物8。将粗产物在Et2O(20mL)中研磨，并进一步用Et2O(3*15mL)洗涤，得到化合物8(254mg，95％)，为米黄色固体。
M/Z(M+H)+:252.1
化合物9:4-(5-(甲氧基羰基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法(X)，由6-氯-2,4-二甲基烟酸甲酯(1.80g)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1当量)开始，制备化合物9。通过快速色谱法(Merck CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物9(3.27g，96％)，为白色固体。
M/Z(M[+H)+:378.3
化合物10:6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯盐酸盐
根据通用方法(XII)，由在二噁烷中的化合物9(3.40g)开始，使用在二噁烷中的HCl，反应4小时制备化合物10。将粗产物在Et2O(100mL)和EtOH(3mL)的混合物中研磨，并进一步用Et2O(3*15mL)洗涤，得到化合物10(2.80g，99％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:278.2
化合物11:6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由化合物10(100mg)开始，制备化合物11。将反应混合物减压浓缩，将残余物用HCl(4N，在二噁烷中，20mL)处理，并将混合物减压浓缩。将粗产物溶解在MeOH中，并将甲醇溶液加到Isolute SCX-2柱(2g)上，用MeOH冲洗该柱，然后用三乙胺(1M，在甲醇中)洗脱，得到化合物11(53mg，64％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:264.2
化合物12:(1-氨基甲酰基环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丙-1-甲酸(250mg)在THF(15mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)，然后在0℃滴加氯甲酸甲酯(1.5当量)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，加入氨(0.4M，在二噁烷中，3.0当量)，将混合物经历18小时升温至25℃，然后减压浓缩。残余物用NaHCO3(饱和水溶液，50mL)处理，并用EtOAc(3*100mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到化合物12(238mg，96％)，为白色固体。
M/Z(M+Na)+:237.1
化合物13:1-(甲基氨基)环丙-1-甲酰胺盐酸盐
根据通用方法(XII)，由在二噁烷中的化合物12(258mg)开始，使用在二噁烷中的HCl，在60℃反应18小时制备化合物13。将粗产物在Et2O(20mL)中研磨，得到化合物13(150mg，90％)，为米黄色固体。
M/Z(M+H)+:115.0
化合物14:4-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
根据通用方法(I)，由3-溴-6-氯-2-氟吡啶(1.50g)和四氢-2H-吡喃-4-甲腈(759μL)开始，制备化合物14。通过快速色谱法(Merck CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物14(1.67g，83％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:303.0
化合物15:4-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物14(500mg)开始，制备化合物15。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到化合物15(477mg，90％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl81Br]+H)+:321.0
化合物16:5'-氯-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
根据通用方法(III)，由化合物15(477mg)开始，制备化合物16。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物16(330mg，93％)，为棕色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:239.0
化合物17:2'-氧代-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲腈
根据通用方法(IV)，由化合物16(330mg)开始，制备化合物17。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物17(263mg，83％)，为棕色固体。
M/Z(M+H)+:230.1.
化合物18:1′-(4-氯-3-氟苯基)-2'-氧代-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲腈
根据通用方法(V)，由化合物17(260mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯(261mg，1.1当量)开始，制备化合物18。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物17(239mg，59％)，为紫色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:358.1.
化合物19:1′-(4-氯-3-氟苯基)-2'-氧代-1',2,2′,3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物18(239mg)开始，制备化合物19。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物19(203mg，81％)，为紫色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:376.2
化合物20:1'-(4-氯-3-氟苯基)-2'-氧代-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物19(203mg)开始，制备化合物20。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物20(205mg，97％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:391.2.
化合物21:1'-(4-氯-3-氟苯基)-2'-氧代-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸和6-(4-羧基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-((4-氯-3-氟苯基)氨基)吡啶甲酸的混合物
根据通用方法(VII)，水解化合物20(205mg)得到化合物21(204mg)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:377.2
M/Z(M[35Cl]+H)+:395.1
实施例1:1′-(4-氯-3-氟苯基)-5'-(2,2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-羰基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
向化合物21(204mg)在DCM/THF(1:1，30mL)中的溶液中加入((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(V)(2.3当量)、N,N-二异丙基乙胺(3.8当量)和3,3-二甲基哌嗪-2-酮(1.5当量)。将反应混合物在25℃搅拌18小时。将反应混合物水解，然后用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至EtOAc 100％)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 80:20至0:100)进一步纯化，并用水冷冻干燥，得到实施例1(137mg，54％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.69(s,6H,2CH3)；1.83-2.00(m,4H,2CH2,CH2CH2O)；3.52-3.58(m,2H,CH2)；3.93-4.09(m,4H,2CH2,CH2CH2O)；7.38(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.43(ddd,J 8.4,2.1,0.9Hz,1H,Ar)；7.57(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.69(dd,J 8.4,2.1Hz,1H,Ar)；7.83(t,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.13-8.16(m,1H,NH)。有一个CH2信号没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:487.0,
Mp:162-164℃
化合物22:1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环戊-1-甲腈
根据通用方法(I)，由3-溴-6-氯-2-氟吡啶(5.00g)和环戊烷甲腈开始制备化合物22。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/Et2O 80:20)纯化粗产物，得到化合物22(5.57g，82％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:287.0
化合物23:1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环戊-1-甲酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物22(5.57g)开始，制备化合物23。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物23(5.96g)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl81Br]+H)+:305.1
化合物24:5'-氯螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
根据通用方法(III)，由化合物23(5.96g)开始，制备化合物24。通过快速色谱法(Merck CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物24(3.37g，77％，经过2步)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:223.0
化合物25:2'-氧代-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲腈
根据通用方法(IV)，由化合物24(200mg)开始，制备化合物25。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物25(184mg，96％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:214.1.
化合物26:1′-(4-氯-3-氟苯基)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲腈
根据通用方法(V)，由化合物25(184mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯(199mg，1.1当量)开始，制备化合物26。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物26(250mg，89％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:342.1.
化合物27:1′-(4-氯-3-氟苯基)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物26(220mg)开始，制备化合物27。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物27(240mg)，为白色固体。M/Z(M[35Cl]+H)+:360.2
化合物28:1′-(4-氯-3-氟苯基)-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物27(240mg)开始，制备化合物28。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物28(212mg，88％，经过2步)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:375.2.
化合物29:1′-(4-氯-3-氟苯基)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物28(212mg)开始，制备化合物29。通过快速色谱法(MerckDCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)进一步纯化，并冷冻干燥，得到化合物29(55mg，27％)，为白色固体。
M/Z(M 35Cl+H)+361.2.
实施例2:1′-(4-氯-3-氟苯基)-5'-(2,2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-羰基)螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物29(55mg)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(1.3当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM/THF混合物中制备实施例2。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至EtOAc 100％)纯化粗产物，然后用MeOH/水冷冻干燥，得到实施例2(30mg，42％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.67(s,6H,2CH3)；1.64-2.15(m,8H,4CH2)；3.47-3.53(m,2H,CH2)；7.33(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.39-7.73(m,1H,Ar)；7.50(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.69(dd,J 10.2,J 2.4Hz,1H,Ar)；7.80(t,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.06-8.09(m,1H,NHCO)，有一个CH2信号没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:471.3.
Mp:143 145℃
化合物30:5'-氯-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(IX)，由化合物24(1.60g)开始，制备化合物30。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物30(850mg，56％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:209.2
化合物31:1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲腈
根据通用方法(IV)，由化合物30(850mg)开始，制备化合物31。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物31(602mg，74％)，为棕色固体。
M/Z(M+H)+:200.2
化合物32:1′-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲腈
根据通用方法(X)，由化合物31(195mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯(1.1当量)开始，制备化合物32。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物32(220mg)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:328.2
化合物33:1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物32(220mg)开始，制备化合物33。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物33(200mg，60％，经过2步)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:346.2
化合物34:1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物33(200mg)开始，制备化合物34。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物34(197mg，94％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:361.3
化合物35:1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物34(251mg)开始，得到化合物35(255mg)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:347.3
实施例3:4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物35(99mg)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在THF/DCM混合物(5:2)中制备实施例3。通过快速色谱法(Merck CyHex 100％至EtOAc 100％)纯化粗产物，然后在12mL DCM/戊烷混合物(1:5)中研磨，得到实施例3(48mg，32％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.66(s,6H,2CH3)；1.81-1.93(m,8H,4CH2)；3.56-3.51(m,2H,CH2)；3.93(s,2H,CH2)；7.19(ddd,J 8.7,2.7,1.0Hz,1H,Ar),7.33(dd,J 11.8,2.7Hz,1H,Ar)；7.40(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.51-7.57(m,2H,2Ar),8.02-8.06(m,1H,NH)。
M/Z(M[35Cl]+H)+:457.3.
Mp:198:200℃。
实施例4:8-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-2,4-二酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物35(50mg)、1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-2,4-二酮(2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例4。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 95:05至0:100)纯化粗产物，得到实施例4(16mg，22％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.54-2.01(m,12H,4CH2环戊基+2(N-CH2-CH2)；3.17-3.27(m,1H,N-CH2-CH2)；3.39-3.51(m,1H,N-CH2-CH2)；3.93(s,2H,C-CH2-N)；3.97-4.09(m,1H,N-CH2-CH2)；4.18-4.32(m,1H,N-CH2-CH2)；7.17-7.21(dd,J 8.9,2.0Hz,1H,Ar)；7.30-7.35(dd,J 11.9,2.5Hz,1H,Ar)；7.40(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.49-7.59(m,2H,2Ar)；8.58(s,1H,NH)；10.74(bs,1H,NH)。
M/Z(M[35Cl]+H)+:498.2.
Mp:280-285℃。
实施例5:1-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物35(80mg)、3,3-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例5。通过快速色谱法(MerckCyHex100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例5(100mg)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.81-1.12(m,6H,2CH3)；1.40-1.45(m,4H,2CH2环戊基)；1.69-2.22(m,6H,2CH2环戊基+N-CH2-CH2),2.36-2.48(1H,m,CH),2.81-3.23(m,2H,NCH2),3.70(s,3H,OCH3),3.83(s,2H,N-CH2),4.26-4.61(m,2H,N-CH2),6.92-7.02(m,2H,2Ar),7.28-7.37(m,2H,2Ar),7.51(d,J 8.4Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:500.3.
实施例6:1-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-甲酸
根据通用方法(VII)，由实施例5(100mg)开始，制备实施例6。通过快速色谱法(MerckDCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(柱B,(H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 95:05至0:100)进一步纯化，并冷冻干燥，得到实施例6(20mg，18％，经过3步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:0.77-1.10(m,6H,2CH3)；1.53-2.03(m,10H,4CH2环戊基+N-CH2-CH2)；2.28-2.41(m,1H,CO-CH-C(CH3)2)；2.77-3.14(m,2H,N-CH2),3.86-4.12(m,3.5H,N-CH2+N-CH2-环戊基)；4.33-4.45(m,0.5H,N-CH2)；7.19(dd,J 8.4,2.0Hz,1H,Ar)；7.28-7.41(m,2H,2Ar)；7.49-7.58(m,2H,2Ar)；有一个(COOH)信号没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:486.3.
Mp:280-285℃。
实施例7:6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物35(105mg)、化合物10(1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在THF/DCM混合物(1:1)中制备实施例7。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例7(155mg，84％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:606.5
实施例8:6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例7(155mg)开始，制备实施例8。通过快速色谱法(MerckDCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化粗产物，并冷冻干燥，得到实施例8(10mg，6％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6 300MHz)δ:1.47(s,6H,2CH3)；1.74-2.01(m,8H,4CH2)；2.25(s,3H,CH3)；2.36(s,3H,CH3)；3.52-3.59(m,2H,CH2)；3.77-3.95(m,6H,3CH2)；6.30(s,1H,Ar),7.18(dd,J 2.1,8.7Hz,1H,Ar)；7.29-7.35(m,2H,2Ar)；7.50-7.57(m,2H,2Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:592.4.
Mp:265-267℃。
化合物36:1′-(3-氯苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲腈
根据通用方法(X)，由化合物31(100mg)和1-溴-3-氯苯(1.1当量)开始，制备化合物36。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物36(110mg)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:310.7
化合物37:1'-(3-氯苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物36(110mg)开始，制备化合物37。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到化合物37(70mg)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:328.3
化合物38:1'-(3-氯苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物36(70mg)开始，制备化合物38。通过快速色谱法(Merck CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到化合物38(40mg)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:343.1
化合物39:1′-(3-氯苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物38(40mg)开始，得到化合物39(40mg)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:329.0
实施例9:4-(1'-(3-氯苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物39(40mg)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例9。通过快速色谱法(MerckCyHex100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化粗产物，得到实施例9(50mg，22％，经过5步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.66(s,6H,2CH3)；1.73-2.00(m,8H,4CH2)；3.51-3.59(m,2H,CH2)；3.94(s,2H,CH2)；7.07(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.28-7.33(m,2H,2Ar)；7.38-7.42(m,2H,2Ar)；7.48(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；8.04(bs,1H,CONHR)，有一个CH2信号没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:439.4.
Mp:188-192℃。
化合物40:1′-(2-氯苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲腈
根据通用方法(X)，由化合物31(100mg)和1-溴-2-氯苯(1.1当量)开始，制备化合物40。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物40(90mg)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:310.2
化合物41:1'-(2-氯苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物40(90mg)开始，制备化合物41。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到化合物41(70mg)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:328.3
化合物42:1'-(2-氯苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物41(90mg)开始，制备化合物42。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物42(50mg)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:343.1
化合物43:1'-(2-氯苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物42(50mg)开始，制备化合物43。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 30:70)纯化粗产物，得到化合物43(44mg)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:329.1
实施例10:4-(1'-(2-氯苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物43(44mg)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(5.0当量)开始，在DCM中制备实施例10。通过快速色谱法(MerckCyHex100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化粗产物，得到实施例10(14mg，6％，经过5步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.64(s,6H,2CH3)；1.63-2.03(m,8H,4CH2)；3.53-3.62(m,2H,CH2)；3.88(s,2H,CH2)；6.55(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.30-7.36(m,2H,2Ar)；7.44(td,J8.0,1.2Hz,1H,Ar)；7.55(dd,J 8.0,1.2Hz,1H,Ar)；7.61(dd,J 8.0,1.2Hz,1H,Ar)；8.04(bs,1H,CONHR)；有一个CH2信号没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:439.3.
Mp:206-210℃。
化合物44:2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
根据通用方法(I)，由3-溴-6-氯-2-氟吡啶(5.00g)和异丁腈(2.13mL)开始，制备化合物44。通过快速色谱法(Merck CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物44(4.14g)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:261.0
化合物45:2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物44(4.14g)开始，制备化合物45。将粗产物在DCM/正戊烷(20/80)的混合物中研磨。通过过滤回收沉淀物，得到化合物45(2.77g，42％，经过2步)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl81Br]+H)+:279.0
化合物46:5-氯-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
根据通用方法(III)，由化合物45(2.77g)开始，制备化合物46。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物46(1.57g，80％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:197.0
化合物47:5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
根据通用方法(IX)，由化合物46(1.57g)开始，制备化合物47。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物47(1.09g，75％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:182.9
化合物48:3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
根据通用方法(IV)，由化合物47(1.09g)开始，制备化合物48。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到化合物48(460mg，45％)，为米黄色固体。
M/Z(M+H)+:174.2
化合物49:3,3-二甲基-1-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
根据通用方法(X)，由化合物48(100mg)和3-溴噻吩(1.6当量)开始，制备化合物49。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物49(100mg，68％)，为黄色固体。
M/Z(M+H)+:256.2
化合物50:3,3-二甲基-1-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物49(100mg)开始，制备化合物50。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物50(120mg)，为米黄色固体。
M/Z(M+H)+:274.2
化合物51:3,3-二甲基-1-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物50(120mg)开始，制备化合物51。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物51(60mg)，为黄色固体。
M/Z(M+H)+:289.2
化合物52:3,3-二甲基-1-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物51(60mg)开始，得到化合物52(60mg)，为黄色固体。
M/Z(M+H)+:275.1
实施例11:4-(3,3-二甲基-1-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物52(60mg)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例11。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)进一步纯化，并冷冻干燥，得到实施例11(11mg，8％，经过4步)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.33(s,6H,2CH3)；1.66(s,6H,2CH3)；3.34-3.38(m,2H,CH2)；3.50-3.57(m,2H,CH2)；3.84(s,2H,CH2)；7.07(dd,J 3.1,1.6Hz,1H,Ar)；7.30(dd,J 5.1,1.6Hz,1H,Ar)；7.39(s,2H,2Ar)；7.64(dd,J 5.1,3.1Hz,1H,Ar)；8.04(bs,1H,CONHR)。
M/Z(M+H)+:385.2.
Mp:208-212℃。
化合物53:1-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
根据通用方法(X)，由化合物48(85mg)和4-溴-1,2-二氟苯(1.0当量)开始，制备化合物53。通过快速色谱法(Merck CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物53(110mg，79％)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:286.2
化合物54:1-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物53(110mg)开始，制备化合物54。通过快速色谱法(Merck CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物54(100mg)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:304.2
化合物55:1-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物54(120mg)开始，制备化合物55。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到化合物55(85mg，81％)，为黄色固体。
M/Z(M+H)+:319.1
化合物56:1-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物55(85mg)开始，得到化合物56(80mg，98％)，为黄色固体。
M/Z(M+H)+:305.1
实施例12:4-(1-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物56(40mg)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例12。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，然后在Et2O中研磨，得到实施例12(30mg，55％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.33(s,6H,2CH3)；1.66(s,6H,2CH3)；3.31-3.35(m,2H,CH2)；3.51-3.54(m,2H,CH2)；3.84(s,2H,CH2)；7.12-7.17(m,1H,Ar)；7.33-7.50(m,4H,4Ar)；8.05(bs,1H,NH)。
M/Z(M+H)+:415.2.
Mp:217-220℃
实施例13:6-(4-(1-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物56(47mg)、化合物10(1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例13。通过快速色谱法(MerckCyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到实施例13(77mg，88％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.43(s,6H,2CH3)；1.63(s,6H,2CH3)；2.34(s,3H,CH3)；2.49(s,3H,CH3)；3.61-3.67(m,2H,CH2)；3.77(s,2H,N-CH2)；3.89(s,3H,O-CH3)；3.96-4.02(m,4H,2N-CH2)；6.11(s,1H,Ar)；6.90-6.96(m,1H,Ar)；7.00-7.07(m,1H,Ar)；7.14-7.24(m,1H,Ar)；7.28(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.50(d,J 8.4Hz,1H,Ar).
M/Z(M+H)+:564.4
实施例14:6-(4-(1-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例13(77mg)开始，制备实施例14。通过快速色谱法(Merck,DCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化粗产物，并冷冻干燥，得到实施例14(40mg，53％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6 300MHz)δ:1.34(s,6H,2CH3)；1.48(s,6H,2CH3)；2.25(s,3H,CH3)；2.36(s,3H,CH3)；3.52-3.55(m,2H,CH2)；3.80-3.86(m,6H,3CH2)；6.32(s,1H,Ar)；7.11-7.16(m,1H,Ar)；7.31-7.40(m,2H,2Ar)；7.43-7.48(m,2H,2Ar),12.68(bs,1H,CO2H)。
M/Z(M+H)+:550.3
化合物57:1-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
根据通用方法(X)，由化合物48(85mg)和1-溴-4-氟苯(1.0当量)开始，制备化合物57。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物57(86mg，66％)，为黄色固体。
M/Z(M+H)+:268.2
化合物58:1-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
根据通用方法(IIb)，由化合物57(85mg)得到化合物58(90mg，99％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:286.2
化合物59:1-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物58(120mg)开始，制备化合物59。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物59(85mg，81％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:301.2
化合物60:1-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物59(85mg)开始，得到化合物60(80mg)，为黄色固体。
M/Z(M+H)+:287.2
实施例15:4-(1-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物60(33mg)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例15。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，然后在Et2O中研磨，得到实施例15(20mg，44％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.32(s,6H,2CH3)；1.65(s,6H,2CH3)；3.32-3.35(m,2H,CH2)；3.51-3.54(m,2H,CH2)；3.82(s,2H,CH2)；7.20-7.26(m,2H,2Ar)；7.30-7.38(m,4H,4Ar)；8.04(bs,1H,NH)。
M/Z(M+H)+:397.2.
Mp:234-236℃。
化合物61:1-(3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
根据通用方法(X)，由化合物48(150mg)和1-溴-3-氟苯(1.0当量)开始，制备化合物61。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物61(205mg，89％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:268.2
化合物62:1-(3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
根据通用方法(IIb)，由化合物61(200mg)得到化合物62(210mg，98％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:286.2
化合物63:1-(3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物62(210mg)开始，制备化合物63。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物63(160mg，72％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:301.2
化合物64:1-(3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物63(160mg)开始，得到化合物64(140mg，92％)，为黄色固体。
M/Z(M+H)+:287.2
实施例16:6-(4-(1-(3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物64(50mg)、化合物10(1.3当量)和三乙胺(4.7当量)开始，在THF中制备实施例16。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至Et2O 0:100)纯化粗产物。通过以下步骤进一步纯化产物，将其溶解于Et2O(10mL)中，用HCl(水溶液1N，3*10mL)萃取，用Na2CO3(饱和水溶液)碱化水层，并用Et2O(3*10mL)萃取，得到实施例16(60mg，63％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.43(s,6H,2CH3)；1.63(s,6H,2CH3)；2.34(s,3H,CH3)；2.49(s,3H,CH3)；3.61-3.67(m,2H,CH2)；3.81(s,2H,N-CH2)；3.89(s,3H,O-CH3)；3.97(s,2H,N-CH2)；3.99-4.03(m,2H,N-CH2)；6.11(s,1H,Ar)；6.71-6.78(m,1H,Ar)；6.89-6.95(m,1H,Ar)；6.98-7.01(m,1H,Ar)；7.27-7.38(m,1H,Ar)；7.40(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.51(d,J8.4Hz,1H,Ar).
M/Z(M+H)+:546.4
实施例17:6-(4-(1-(3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例16(60mg)开始，制备实施例17。通过快速色谱法(Merck,DCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化粗产物，并冷冻干燥，得到实施例17(41mg，70％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6 300MHz)δ:1.35(s,6H,2CH3)；1.48(s,6H,2CH3)；2.24(s,3H,CH3)；2.35(s,3H,CH3)；3.51-3.54(m,2H,CH2)；3.79-3.85(m,6H,3CH2)；6.28(bs,1H,Ar)；6.84(dt,J 6.3,2.1Hz,1H,Ar)；7.06-7.17(m,2H,2Ar)；7.33(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.37-7.45(m,1H,Ar)；7.53(d,J 8.2Hz,1H,Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M+H)+:532.4
化合物65:1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
根据通用方法(X)，由化合物48(100mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯(1.1当量)开始，制备化合物65。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物65(230mg，88％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:302.2.
化合物66:1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物65(230mg)开始，制备化合物66。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物66(300mg)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:320.2.
化合物67:1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物66(300mg)开始，制备化合物67。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到化合物67(140mg，55％，经过2步)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:335.2.
化合物68:1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物67(140mg)开始，得到化合物68(140mg)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:321.2.
化合物69:6-氯-2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺
在0℃，向6-氯-2-碘吡啶-3-胺(5.00g)在THF中的溶液中加入tBuOK(1.2当量)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入3-溴-2-甲基丙烯(1.1当量)，并将反应在25℃搅拌16小时。反应混合物用NH4Cl(150mL，饱和水溶液)淬灭，用EtOAc(2*100mL)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物69(4.54g，75％)，为橙色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:309.1.
化合物70:5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
向化合物69(1.51g)在DMSO/水混合物(16.5mL，9:1)中的溶液中加入四丁基氯化铵(1.2当量)、甲酸钠(1.2当量)和三乙胺(3.0当量)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入乙酸钯(0.15当量)，将反应小瓶弯曲并在120℃加热1小时。将反应混合物经Celite垫过滤，用EtOAc(50mL)进一步冲洗该垫。滤液用NH4Cl(50mL，饱和水溶液)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70/30)纯化粗产物，得到化合物70(0.70g，78％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:183.1.
化合物71:5-氯-1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
根据通用方法(X)，由化合物70(600mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯(2.0当量)开始，使用tBuONa(3.0当量)，在100℃反应16小时制备化合物71。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/DCM 70:30)纯化粗产物，得到化合物71(925mg，91％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]2+H)+:311.17。
实施例18:4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(70mg)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例18。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)进一步纯化，并冷冻干燥，得到实施例18(39mg，43％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.32(s,6H,2CH3)；1.66(s,6H,2CH3)；3.48-3.55(m,2H,CH2)；3.86(s,2H,CH2)；7.18(dd,J 8.5,2.5Hz,1H,Ar)；7.37(dd,J 1.7,2.5Hz,1H,Ar)；7.40(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)；8.06(bs,1H,CONHR)；有一个CH2信号没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:431.2.
Mp:249-253℃。
实施例19:4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-1-乙基-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(XIII)，由实施例18(70mg)和溴乙烷(1.8当量)开始，在THF中制备实施例19。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)，得到实施例19(45mg，60％)纯化粗产物，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.05(t,J 6.9Hz,3H,CH3)；1.33(s,6H,(CH3)2)；1.66(s,6H,(CH3)2)；3.35(d,J 6.9Hz,2H,CH2)；3.47-3.51(m,2H,CH2)；3.56-3.59(m,2H,CH2)；3.86(s,2H,CH2)；7.18(m,1H,Ar)；7.33(dd,J 11.7,2.4Hz,1H,Ar)；7.41(d,J 8.4Hz,1H)；7.52-7.58(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:459.5.
Mp:224-226℃。
实施例20:(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(3,3-二甲基吗啉代)甲酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(70mg)、3,3-二甲基吗啉(2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例20。通过快速色谱法(Merck ,CyHex100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，然后冷冻干燥，得到实施例20(39mg，45％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.32(s,6H,2CH3)；1.39(s,6H,2CH3)；3.41(s,2H,CH2)；3.46-3.50(m,2H,CH2)；3.69-3.73(m,2H,CH2)；3.85(s,2H,CH2)；7.18(dd,J 8.7,2.4Hz,1H,Ar)；7.29-7.36(m,2H,2Ar)；7.51-7.58(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:418.3.
Mp:173-177℃。
实施例21:4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(500mg)、3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在DCM中制备实施例21。通过快速色谱法(Merck,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例21(740mg，92％)，为澄清油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.32(s,6H,(CH3)2)；1.41(s,9H,(CH3)3)；1.45(s,6H,(CH3)2)；3.35-3.45(m,4H,(CH2)2)；3.46-3.55(m,2H,CH2)；3.84(s,2H,CH2)；7.16(dd,J9.0,2.1Hz,1H,Ar)；7.27-7.35(m,2H,2Ar)；7.51-7.57(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:517.3.
实施例22:(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐
根据通用方法(XII)，由在二噁烷中的实施例21(690mg)开始，使用在二噁烷中的HCl，制备实施例22。通过在Et2O(30mL)中研磨纯化粗产物，得到实施例22(600mg，99％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.32(s,6H,(CH3)2)；1.54(s,6H,(CH3)2)；3.13-3.17(m,2H,N-CH2)；3.25-3.30(m,2H,N-CH2)；3.64-3.68(m,2H,N-CH2)；7.16-7.20(m,1H,Ar)；7.33(dd,J 12.0,2.7Hz,1H,Ar)；7.43(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)；9.24(bs,2H,NH2 +)。有一个N-CH2没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:417.2.
实施例23:(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(4-乙基-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐
向实施例22(70mg)在MeTHF(2.0mL)中的悬浮液中加入三乙胺(2.0当量)、乙醛(1.0当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.0当量)。将反应混合物在25℃搅拌18小时，然后用NaHCO3(饱和水溶液10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL)萃取。通过制备型HPLC(H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至40:60)纯化粗产物，并用HCl水溶液冷冻干燥，得到实施例23(22mg，30％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.29(t,J 7.2Hz,3H,CH3)；1.32(s,3H,CH3)；1.36(s,3H,CH3)；1.55(s,3H,CH3)；1.60(s,3H,CH3)；3.05-3.22(m,4H,(CH2)2)；3.36-3.46(m,2H,CH2)；3.52-3.56(m,1H,CH)；3.83-3.90(m,2H,CH2)；4.06-4.11(m,1H,CH)；7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.33(dd,J 11.7；2.7Hz,1H,Ar)；7.46(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.53-7.58(m,2H,2Ar)；10.21(bs,1H,NH+)。
M/Z(M[35Cl]+H)+:445.4
实施例24:1-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
根据通用方法(VIIIa)，由实施例22(75mg)、乙酸(1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在DCM中制备实施例24。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 80:20至40:60)进一步纯化，并用HCl水溶液冷冻干燥，得到实施例24(30mg，42％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.32-1.34(m,6H,(CH3)2)；1.45(s,3H,CH3)；1.49(s,3H,CH3)；1.97-2.03(m,3H,CH3)；3.43-3.47(m,1H,CH)；3.56(d,J 6.3Hz,2H,CH2)；3.60-3.67(m,2H,CH2)；3.69-3.72(m,1H,CH)；3.84(s,2H,CH2)；7.17(dd,J 8.7,2.4Hz,1H,Ar)；7.28-7.36(m,2H,2Ar)；7.51-7.58(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:459.4
实施例25:4-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸乙酯
根据通用方法(VIIIa)，由实施例22(75mg)、4-乙氧基-4-氧代丁酸(1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在DCM中制备实施例25。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，并冷冻干燥，得到实施例25(65mg，77％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1-13-1.18(m,3H,OCH2-CH3)；1.32-1.33(m,6H,(CH3)2)；1.44(s,3H,CH3)；1.50(s,3H,CH3)；2.53-2.61(m,4H,2CH2)；3.45-3.99(m,6H,3N-CH2)；3.84(s,2H,N-CH2)；3.98-4.06(m,2H,O-CH2)；7.15-7.19(m,1H,Ar).7.29-7.36(m,2H,2Ar)7.51-7.57(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:545.5.
实施例26:4-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸
根据通用方法(VII)，由实施例25(65mg)开始，制备实施例26。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)纯化粗产物，并用HCl水溶液冷冻干燥，得到实施例26(35mg，57％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.32-1.33(m,6H,(CH3)2)；1.45(s,3H,CH3)；1.50(s,3H,CH3)；2.42-2.48(m,2H,CH2)；2.54-2.63(m,2H,CH2)；3.56-3.59(m,2H,CH2)；3.64-3.72(m,4H,(CH2)2)；3.64(s,2H,CH2)；7.15-7.19(m,1H,Ar).7.29-7.36(m,2H,2Ar)7.51-7.57(m,2H,2Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:545.5
实施例27:5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸乙酯
根据通用方法(VIIIa)，由实施例22(75mg)、5-乙氧基-5-氧代戊酸(1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在DCM中制备实施例27。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，并冷冻干燥，得到实施例27(66mg，77％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.13-1.19(m,3H,CH3)；1.32(s,3H,CH3)；1.32(s,3H,CH3)；1.44(s,3H,CH3)；1.48(s,3H,CH3)；1.73-1.79(m,2H,CH2)；2.31-2.34(m,4H,(CH2)2；3.43-3.47(m,1H,CH)；3.55-3.70(m,5H,(CH2)2,CH)；3.84(s,2H,CH2)；3.99-4.08(m,2H,CH2)；7.17(dd,J 9.0,2.1Hz,1H,Ar)；7.29-7.36(m,2H,2Ar)；7.51-7.59(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:559.5.
实施例28:5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸
根据通用方法(VII)，由实施例27(59mg)开始，制备实施例28。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)纯化粗产物，并用HCl水溶液冷冻干燥，得到实施例28(30mg，54％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.32(s,3H,CH3)；1.33(s,3H,CH3)；1.45(s,3H,CH3)；1.46(s,3H,CH3)；1.70-1.76(m,2H,CH2)；2.23-2.37(m,4H,(CH2)2)；3.44-3.47(m,1H,CH)；3.56-3.70(m,5H,(CH2)2+CH)；3.04(s,2H,CH2)；7.17(dd,J 9.0,2.4Hz,1H,Ar)；7.29-7.37(m,2H,2Ar)；7.51-7.57(m,2H,2Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:531.5.
实施例29:8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(75mg)、1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在DCM中制备实施例29。通过制备型HPLC(H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至40:60)纯化粗产物，并用水冷冻干燥，得到实施例29(40mg，36％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.33(s,6H,2*CH3)；1.51-1.88(m,4H,2*CH2)；2.20-2.38(m,3H,N-CH3)；3.44-3.58(m,1H,N-CHaHb)；3.64-3.77(m,1H,N-CHaHb)；3.80-3.92(m,3H,3*N-CHaHb)；3.94-4.08(m,2H,2*N-CHaHb)；4.16-4.29(m,1H,N-CHaHb)；7.15-7.22(m,1H,Ar)；7.33(dd,J 11.9 2.6Hz,1H,Ar)；7.40(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.51-7.59(m,2H,2Ar)；8.28(bs,1H,NH)。
M/Z(M[35Cl]+H)+:472.3.
实施例30:2-((1R,5S,6S)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(62mg)、2-((1R,5S,6S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯盐酸盐(44mg，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例30。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到实施例30(75mg，85％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:0.63-0.70(m,1H,CH)；1.33(s,3H,CH3)；1.36(s,3H,CH3)；1.43-1.53(m,2H,2*CH)；2.28-2.33(m,2H,CH2)；3.4-3.48(m,1H,CHaHb)；3.59(s,3H,O-CH3)；3.87(s,2H,N-CH2)；3.88-3.98(m,3H,N-CH2+N-CHaHb)；7.16-7.21(m,1H,Ar)；7.31-7.35(m,1H,Ar)；7.50-7.59(m,3H,3Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:458.3.
实施例31:2-((1R,5S,6S)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例30(72mg)开始，制备实施例31。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 20:80至0:100)纯化粗产物，并冷冻干燥，得到实施例31(48mg，69％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:0.60-0.70(m,1H,CH)；1.33(s,3H,CH3)；1.36(s,3H,CH3)；1.42-1.54(m,2H,2*CH)；2.18-2.24(m,2H,CH2)；3.40-3.48(m,1H,CHaHb)；3.87(s,2H,N-CH2)；3.88-3.98(m,3H,N-CH2+N-CHaHb)；7.16-7.21(m,1H,Ar)；7.33(dd,J 11.9,2.6Hz,1H,Ar)；7.50-7.59(m,3H,3Ar)；12.09(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:444.3
实施例32:1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(62mg)、哌啶-4-甲酸乙酯(37mg，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例32。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到实施例32(38mg，43％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.19(t,J 6.9Hz,3H,O-CH2-CH3)；1.33(s,6H,2*CH3)；1.42-1.66(m,2H,CH2)；1.78-2.00(m,2H,CH2)；2.58-2.66(m,1H,CH)；2.88-3.04(m,1H,N-CHaHb)；3.05-3.20(m,1H,N-CHaHb)；3.86(s,2H,N-CH2)；3.90-4.03(m,1H,N-CHaHb)；4.06(q,J 6.9Hz,2H,O-CH2)；4.24-4.38(m,1H,N-CHaHb)；7.15-7.22(m,1H,Ar)；7.29-7.39(m,2H,2Ar)；7.50-7.60(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:460.3
实施例33:1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-甲酸
根据通用方法(VII)，由实施例32(36mg)开始，制备实施例33。通过制备型HPLC(H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 60:40至20:80)纯化粗产物，并冷冻干燥，得到实施例33(25mg，74％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.33(s,6H,2*CH3)；1.42-1.66(m,2H,CH2)；1.78-2.00(m,2H,CH2)；2.50-2.60(m,1H,CH)；2.88-3.04(m,1H,N-CHaHb)；3.05-3.20(m,1H,N-CHaHb)；3.86(s,2H,N-CH2)；3.90-4.05(m,1H,N-CHaHb)；4.24-4.38(m,1H,N-CHaHb)；7.15-7.22(m,1H,Ar)；7.29-7.39(m,2H,2Ar)；7.50-7.60(m,2H,2Ar)；12.32(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:432.3
实施例34:2-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(70mg)、2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯(1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在DCM中制备实施例34。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到实施例34(68mg)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.29-1.45(m,10H,2CH3+2N-CH2-CHaHb)；1.68-1.87(m,2H,2N-CH2-CHaHb)；2.04-2.13(m,1H,CH)；2.26-2.34(m,2H,CH2CO)；2.76-2.88(m,1H,N-CHaHb)；3.02-3.12(m,1H,N-CHaHb)；3.68(s,3H,OCH3)；3.76(s,2H,N-CH2)；4.20-4.28(m,1H,N-CHaHb)；4.65-4.73(m,1H,N-CHaHb)；6.91-7.01(m,2H,2Ar)；7.32-7.38(m,2H,2Ar)；7.47(d,J 8.5Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:460.3
实施例35:2-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例34(72mg)开始，制备实施例35。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 20:80至0:100)纯化粗产物，并冷冻干燥，得到实施例35(48mg，69％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.13-1.23(m,2H,CH2)；1.31(s,6H,(CH3)2)；1.62-1.76(m,2H,CH2)；1.89-1.99(m,1H,CH2)；2.15-2.20(m,2H,CH2)；2.77-2.83(m,1H,CH)；2.92-3.20(m,1H,CH)；3.85(s,2H,(CH2)；3.97-4.02(m,1H,CH)；4.40-4.45(m,1H,CH)；7.15-7.18(m,1H,Ar)；7.29-7.34(m,2H,2Ar)；7.50-7.56(m,2H,2Ar)；12.13(bs,1H,CO2H).
M/Z(M[35Cl]+H)+:446.3
实施例36:2-((3R,4S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(70mg)、2-((3R,4S)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯(1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在DCM中制备实施例36。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到实施例36(80mg)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.40-1.58(m,7H,(CH3)2+N-CH2CHaHb)；1.75-1.78(m,1H,N-CH2CHaHb)；2.20-2.31(m,2H,CH2-CO)；2.51-2.56(m,1H,CH)；2.89-2.97(m,2H,2N-CHaHb)；3.20-3.25(m,1H,CH-OCH3)；3.38-3.42(m,2H,N-CH2)；3.62-3.65(m,3H,O-CH3)；3.67-3.72(m,3H,COOCH3)；4.14-4.22(m,0.5H,N-CHaHb的一种旋转异构体)；4.49-4.60(m,1H,N-CHaHb)；4.82-4.94(m,0.5H,N-CHaHb的一种旋转异构体)；6.91-7.00(m,2H,2Ar)；7.33-7.39(m,2H,2Ar)；7.50-7.58(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:490.3
实施例37:2-((3R,4S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例36(80mg)开始，制备实施例37。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 20:80至0:100)纯化粗产物，并冷冻干燥，得到实施例37(55mg，53％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.31-1.36(m,6H,(CH3)2)；1.43-1.60(m,2H,CH2)；2.03-2.36(m,2H,CH2)；2.80-2.89(m,3H,CH3)；3.13-3.28(m,3H,CH3)；3.38-3.42(m,1H,CH)；3.80-3.86(m,2H,CH2)；3.88-4.05(m,0.5H,CHaHb的一种旋转异构体)；4.25-4.34(m,0.5H,CHaHb的另一种旋转异构体)；4.37-4.45(m,0.5H,CHaHb的一种旋转异构体)；4.63-4.70(m,0.5H,CHaHb的一种旋转异构体)；7.16(dd,J 9.0,2.1Hz,1H,Ar)；7.28-7.38(m,2H,2Ar)；7.51-7.59(m,2H,2Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:476.3.
实施例38:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(80mg)、化合物2(1.2当量)和三乙胺(3当量)开始，在THF中制备实施例38。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc70:30)纯化粗产物，得到实施例38(103mg，71％)，为澄清油状物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.36(t,J 7.2Hz,3H,OCH2-CH3)；1.42(s,6H,2*CH3)；1.63(s,6H,2*CH3)；2.68(s,3H,CH3),3.77(s,2H,N-CH2)；3.90-4.08(m,6H,3N-CH2)；4.31(q,J7.2Hz,2H,O-CH2)；6.84-7.00(m,2H,2Ar)；7.31-7.38(m,2H,2Ar)；7.49(d,J 8.4Hz,Ar)；8.86(s,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:581.4
实施例39:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸盐酸盐
根据通用方法(VII)，由实施例38(103mg)开始，制备实施例39。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)纯化粗产物，然后用HCl水溶液冷冻干燥，得到实施例39(45mg，43％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.34(s,6H,2*CH3)；1.49(s,6H,2*CH3)；2.58(s,3H,CH3),3.75-3.83(m,2H,N-CH2-CH2-N)；3.84(s,2H,N-CH2-C-N)；4.05(s,2H,N-CH2)；7.17(dd,J 8.7,2.1Hz,1H,Ar)；7.27-7.37(m,2H,2Ar),7.48-7.58(m,2H,2Ar)；8.74(s,1H,Ar)。有一个CH2信号、HCl和COOH没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:553.4.
实施例40:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(80mg)、化合物4(1.2当量)和三乙胺(3当量)开始，在THF中制备实施例40。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc70:30)纯化粗产物，得到实施例40(98mg，69％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.37(t,J 7.2Hz,3H,OCH2-CH3)；1.42(s,6H,2*CH3)；1.64(s,6H,2*CH3)；3.77(s,2H,N-CH2)；3.90-3.99(m,4H,2N-CH2)；4.07(s,2H,N-CH2)；4.35(q,J7.2Hz,2H,O-CH2)；6.86-7.02(m,2H,2Ar)；7.33-7.39(m,2H,2Ar)；7.51(d,J 8.4Hz,Ar)；8.90(s,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:567.4
实施例41:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸盐酸盐
根据通用方法(VII)，由实施例40(103mg)开始，制备实施例41。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)纯化粗产物，然后用HCl水溶液冷冻干燥，得到实施例41(39mg，40％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,2*CH3)；1.51(s,6H,2*CH3)；3.75-3.80(m,2H,N-CH2-CH2-N)；3.82-3.88(m,4H,N-CH2-CH2-N+N-CH2-C-N)；4.05(s,2H,N-CH2)7.18(dd,J9.0,2.1Hz,1H,Ar)；7.27-7.37(m,2H,2Ar),7.50-7.60(m,2H,2Ar)；8.77-8.84(m,2H,2Ar)。没有观察到HCl和COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:539.4.
实施例42:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(62mg)、化合物6(1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(3当量)开始，在DCM中制备实施例42。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 15:85)纯化粗产物，得到实施例42(86mg，78％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.27(t,J 7.2Hz,3H,OCH2-CH3)；1.35(s,6H,2*CH3)；1.54(s,6H,2*CH3)；3.53-3.60(m,2H,N-CH2-CH2-N)；3.72(s,2H,N-CH2)；3.78-3.86(m,2H,N-CH2-CH2-N)；3.87(s,2H,N-CH2)；4.23(q,J 7.2Hz,2H,O-CH2)；7.19(dd,J 8.7,1.9Hz,1H,Ar)；7.30(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 11.9,2.6Hz,1H,Ar)；7.51-7.60(m,2H,2Ar)；7.65(s,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:572.4
实施例43:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸
根据通用方法(VII)，由实施例42(83mg)开始，制备实施例43。通过制备型HPLC(H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 50:50至10:90)纯化粗产物，然后冷冻干燥，得到实施例43(50mg，63％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,2*CH3)；1.53(s,6H,2*CH3)；3.52-3.60(m,2H,N-CH2-CH2-N)；3.72(s,2H,N-CH2)；3.78-3.86(m,2H,N-CH2-CH2-N)；3.87(s,2H,N-CH2)；7.19(dd,J 8.7,1.9Hz,1H,Ar)；7.30(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 11.9,2.6Hz,1H,Ar)；7.51-7.60(m,3H,3Ar)；12.62(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:544.5.
实施例44:6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物71(600mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)制备实施例44。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例44(755mg，68％)，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.42(s,6H,C(CH3)2)；1.60(s,6H,C(CH3)2)；2.32(s,3H,ArCH3)；2.47(s,3H,ArCH3)；3.58-3.64(m,2H,N-CH2-CH2)；3.76(s,2H,N-CH2)；3.85(s,3H,OCH3)；3.93(s,2H,N-CH2)；3.95-4.02(m,2H,N-CH2-CH2)；6.10(s,1H,Ar)；6.83-7.02(m,2H,2Ar)；7.31-7.36(m,2H,2Ar)；7.48(d,J 8.4Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H+):580.4.
实施例45:6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例44(275mg)开始，制备实施例45。通过快速色谱法(50μm,DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化粗产物，然后用水/乙醇(9:1)冷冻干燥，得到实施例45(160mg，60％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.36(s,6H,C(CH3)2)；1.49(s,6H,C(CH3)2)；2.27(s,3H,ArCH3)；2.38(s,3H,ArCH3)；3.53-3.56(m,2H,CH2)；3.80-3.88(m,6H,3*CH2)；6.34(s,1H,Ar)；7.18(dd,J 1.7,7.5Hz,1H,Ar)；7.30-7.36(m,2H,2*Ar)；7.52-7.58(m,2H,2*Ar)；12.65(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:566.4
实施例46:(R)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)丁酸甲酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(50mg)、(R)-3-(甲基氨基)丁酸甲酯盐酸盐(32mg，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在DCM中制备实施例46。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例46(56mg，83％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.16-1.41(m,9H,3*CH3)；2.55-2.78(m,2H,CH2-COOH)；2.80(s,2.3H,N-CH3的一种旋转异构体)；2.89(s,0.7H,N-CH3的一种旋转异构体)；3.52-3.61(m,3H,OCH3)；3.80-3.90(m,2H,N-CH2)；4.31-4.49(m,0.8H,N-CH的一种旋转异构体)；4.82-4.95(m,0.2H,N-CH的一种旋转异构体)；7.15-7.21(m,1H,Ar)；7.28-7.36(m,2H,2Ar)；7.50-7.60(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:434.2
实施例47:(R)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)丁酸
根据通用方法(VII)，由实施例46(160mg)开始，制备实施例47。通过在MeCN(2mL)中研磨纯化粗产物，然后冷冻干燥，得到实施例47(33mg，57％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.16-1.38(m,9H,3*CH3)；2.55-2.75(m,2H,CH2-COOH)；2.81(s,2.3H,N-CH3的一种旋转异构体)；2.90(s,0.7H,N-CH3的一种旋转异构体)；3.80-3.90(m,2H,N-CH2)；4.32-4.45(m,0.8H,N-CH的一种旋转异构体)；4.82-4.95(m,0.2H,N-CH的一种旋转异构体)；7.15-7.21(m,1H,Ar)；7.28-7.32(m,1H,Ar)；7.32-7.36(m,1H,Ar)；7.50-7.60(m,2H,2Ar)；12.20(m,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:420.2.
实施例48:N-(1-氨基甲酰基环丙基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(70mg)、化合物13(33mg)和N,N-二异丙基乙胺(5.0当量)开始，在DCM中制备实施例48。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100至EtOAc/MeOH 80:20)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)进一步纯化，并冷冻干燥，得到实施例48(42mg，46％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:0.43-0.60(m,1H,CH2)；0.96-1.05(m,1H,CH2)；1.11-1.20(m,2H,,CH2)；1.31-1.39(m,6H,2CH3)；2.95-3.16(m,3H,CH3)；3.77-3.90(m,2H,CH2)；7.15-7.23(m,2H,CO-NH2)；7.31(dd,J 12.1,2.3Hz,1H,Ar)；7.47-7.60(m,4H,4Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:417.2
实施例49:6-((2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(62mg)、化合物8(1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(3当量)开始，在DCM中制备实施例49。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到实施例49(87mg)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.24-1.32(m,6H,2*CH3)；2.05(s,3H,CH3)；2.18(s,3H,CH3)；2.80(s,3H,N-CH3)；3.02(s,3H,N-CH3)；3.04-3.08(m,2H,N-CH2)；3.63-3.67(m,2H,N-CH2)；3.76(s,2H,N-CH3)；3.83(s,3H,O-CH3)；6.02(s,1H,Ar)；7.02-7.40(m,4H,4Ar)；7.50-7.60(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:554.4
实施例50:6-((2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例49(193μmol)开始，制备实施例50。通过制备型HPLC(H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至30:70)纯化粗产物。将白色固体溶解在2mL1.25M HCl的MeOH溶液中，然后浓缩至干。将黄色残余物溶于1mL DCM中，然后倒入15mLEt2O中。将沉淀过滤，溶于MeCN中，然后用水冷冻干燥，得到实施例50(23mg，21％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.24-1.32(m,6H,2*CH3)；2.14(s,2H,CH3的一种旋转异构体)；2.33(s,3H,CH3)；2.40-2.50(m,1H,CH3的一种旋转异构体)；2.80-2.95(m,2H,N-CH2)；3.04(s,2H,N-CH2)；3.12-3.17(m,1H,N-CHaHb)；3.17-3.24(m,1H,N-CHaHb)；3.77(m,3H,N-CH3)；3.82-3.88(m,1H,N-CH3的一种旋转异构体)；3.88-3.98(m,2H,N-CH3的一种旋转异构体)；6.10-6.50(m,0.6H,Ar的一种旋转异构体)；6.70-6.95(m,0.4H,Ar的一种旋转异构体)；7.05-7.40(m,4H,4Ar)；7.50-7.60(m,1H,Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:540.5.
实施例51:1-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
向化合物65(50mg)在氯苯(2mL)中的溶液中加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(1.5当量)和氯化锌(0.1当量。将混合物在140℃加热18小时，然后减压浓缩。通过快速色谱法(Merck,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到实施例51(37mg，57％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.34和1.35(2s,12H,4x CH3)；3.45(d,J 5.4Hz,2H,CH2OH)；3.88(s,2H,NCH2)；5,15(t,J 5.4Hz,1H,CH2OH)；7.18-7.22(m,1H,Ar)；7.34(dd,J11.7,2.7Hz,1H,Ar)；7.53-7.60(m,2H,2Ar)；7.75(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.06(s,1H,NH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:392.3
实施例52:1-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
向化合物65(50mg)在氯苯(2mL)中的溶液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(24μL，1.5当量)和氯化锌(2.3mg，0.1当量)。将混合物在140℃加热18小时，然后减压浓缩。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到实施例52(45mg，69％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.11(s,6H,NHCH2CMe2)；1.37(s,6H,ArNCH2CMe2)；3.27(d,J 6.3Hz,2H,CH2NH)；3.89(s,2H,NCH2)；4.70(s,1H,OH)；7.21(dd,J 8.7,2.1Hz,1H,Ar)；7.35(dd,J 11.7,2.7Hz,1H,Ar)；7.54-7.60(m,2H,2Ar)；7.78(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；8.23(t,J 6.3Hz,1H,NH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:392.3
化合物72:2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)-2-甲基丁腈
根据通用方法(I)，由3-溴-6-氯-2-氟吡啶(5.00g)和2-甲基丁腈(2.40mL)开始，制备化合物72。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/Et2O 80:20)纯化粗产物，得到化合物72(2.44g，38％)，为澄清油状物。
M/Z(M[81Br35Cl]+H)+:274.9
化合物73:2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)-2-甲基丁酰胺
根据通用方法(IIb)，由化合物72(2.44g)得到化合物73(2.54g，98％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:292.9。
化合物74:5-氯-3-乙基-3-甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
根据通用方法(III)，由化合物73(2.50g)开始，制备化合物74。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物74(1.35g，75％)，为棕色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:210.9
化合物75:5-氯-3-乙基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
根据通用方法(IX)，由化合物74(1.35g)开始，制备化合物75。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100然后DCM 100％至DCM/MeOH:90/10)纯化粗产物，得到化合物75(864mg，68％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+197.1
化合物76:3-乙基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
根据通用方法(IV)，由化合物75(629mg)开始，制备化合物76。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到化合物76(210mg，35％)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:188.1.
化合物77:1-(4-氯-3-氟苯基)-3-乙基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
根据通用方法(X)，由化合物76(210mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯(1.1当量)开始，制备化合物77。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物77(250mg)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+＝316.2.
化合物78:1-(4-氯-3-氟苯基)-3-乙基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物77(250mg)开始，制备化合物78。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物78(190mg，51％，经过2步)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:334.2
化合物79:1-(4-氯-3-氟苯基)-3-乙基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物77(190mg)开始，制备化合物79。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到化合物79(140mg，70％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:349.2
化合物80:1-(4-氯-3-氟苯基)-3-乙基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物79(80mg)开始，得到化合物80(70mg)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:335.0
实施例53:4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-乙基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物80(70mg)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.0当量)开始，在DCM中制备实施例53。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)进一步纯化，并冷冻干燥，得到实施例53(50mg，49％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:0.80(t,J 7.5Hz,3H,CH3)；1.30(s,3H,CH3)；1.64-1.71(m,8H,CH2+2CH3)；3.49-3.54(m,2H,CH2)；3.79(d,J 10.0Hz,1H,CH2)；3.94(d,J10.0Hz,1H,CH2)；7.20(dd,J 8.8,2.6Hz,1H,Ar)；7.34(dd,J 11.9,2.6Hz,1H,Ar)；7.41(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.51-7.58(m,2H,2Ar)；8.05(bs,1H,CONHR)；有一个CH2信号没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:445.4.
Mp:213-217℃.
实施例54:N-(1-氨基甲酰基环丙基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-乙基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
根据通用方法(VIIIa)，由化合物80(58mg)、1-氨基环丙-1-甲酰胺(1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例54。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)进一步纯化，并冷冻干燥，得到实施例54(65mg，91％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6 300MHz)δ:0.82(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；1.00-1.04(m,2H,CH2)；1.33-1.39(m,5H,CH2+CH3)；1.68-1.81(m,2H,CH2)；3.81(d,J 9.8Hz,1H,CH2)；3.95(d,J9.8Hz,1H,CH2)；7.00(bs,1H,CO-NH2)；7.09(bs,1H,CO-NH2)；7.21(dd,J 8.8,2.6Hz,1H,Ar)；7.35(dd,J 11.8,2.6Hz,1H,Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)；7.76(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.74(s,1H,CO-NH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:417.3.
化合物81:5'-氯-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(IX)，由化合物16(2.00g)开始，制备化合物81。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物81(1.32g，70％)，为棕色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:225.0
化合物82:1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲腈
根据通用方法(IV)，由化合物81(500mg)开始，制备化合物82。将反应混合物在150℃进行微波辐射1小时。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物82(300mg，63％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:216.2
化合物83:1′-(4-氯-3-氟苯基)-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲腈
根据通用方法(X)，由化合物82(400mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯(1.0当量)开始，制备化合物83。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物83(420mg，66％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:344.2
化合物84:1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酰胺
根据通用方法(IIb)，由化合物83(410mg)得到化合物84(414mg，96％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:362.2.
化合物85:1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物84(414mg)开始，制备化合物85。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到化合物85(354mg，82％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:377.2
化合物86:1′-(4-氯-3-氟苯基)-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物85(350mg)开始，得到化合物86(314mg，93％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:363.2
实施例55:4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物86(80mg)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例55。通过快速色谱法(Merck ,DCM100％至DCM/MeOH 80:20)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 95:05至0:100)进一步纯化，并冷冻干燥，得到实施例55(43mg，41％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.60-1.64(m,2H,CH2)；1.89(s,6H,(CH3)2)；2.13-2.23(m,2H,CH2)；3.59-3.64(m,4H,2CH2)；3.76-3.80(m,2H,CH2)；3.98(s,2H,CH2)；4.07-4.13(m,2H,CH2)；6.10(bs,1H,NH)；6.98-7.07(m,2H,2Ar)；7.37-7.44(m,2H,2Ar)；7.63(d,J8.3Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+473.3.
Mp:245-248℃.
实施例56:6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
向化合物86(50mg)在DMF(5mL)中的溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(62μL)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(61mg)。将混合物在25℃搅拌5分钟，然后加入化合物11(1.0当量)在DMF(5mL)中的悬浮液，并将混合物在25℃搅拌72小时，然后在80℃搅拌8小时。将反应混合物过滤，并将滤液水解(100mL)，并用Et2O(3*50mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(Merck,DCM100％至DCM/MeOH 80:20)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)进一步纯化，并冷冻干燥，得到实施例56(30mg，36％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.48(s,6H,(CH3)2)；1.60-1.64(m,2H,CH2)；1.94-2.04(m,2H,CH2)；2.24(s,3H,CH3)；2.35(s,3H,CH3)；3.54-3.61(m,4H(CH2)2)；3.81-3.94(m,6H,(CH2)3)；4.08(s,2H,CH2)；6.30(s,1H,Ar)；7.24(dd,J 8.7,2.1Hz,1H,Ar)；7.35-7.40(m,2H,2Ar)；7.52-7.60(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:608.5.
化合物87:1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙-1-甲腈
根据通用方法(I)，由3-溴-6-氯-2-氟吡啶(1.00g)和环丙基甲腈(350μL)开始，制备化合物87。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物87(370mg，30％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:259.0
化合物88:1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙-1-甲酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物87(680mg)开始，制备化合物88。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物88(740mg)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl81Br]+H)+:277.1
化合物89:5'-氯螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
根据通用方法(III)，由化合物88(740mg)开始，制备化合物89。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物89(400mg)，为棕色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:195.0
化合物90:5'-氯-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(IX)，由化合物89(1.60g)开始，制备化合物90。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至EtOAc 100％至EtOAc/MeOH 80:20)纯化粗产物，得到化合物90(210mg 44％，经过3步)，为棕色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:181.0
化合物91:1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲腈
根据通用方法(IV)，由化合物90(210mg)开始，制备化合物91。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物91(80mg，40％)，为黄色固体。
M/Z(M+H)+:172.0
化合物92:1′-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲腈
根据通用方法(X)，由化合物91(80mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯(1.1当量)开始，制备化合物92。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到化合物92(110mg)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:300.1
化合物93:1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物92(110mg)开始，制备化合物93。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物93(60mg，40％，经过2步)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:318.2
化合物94:1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物93(60mg)开始，制备化合物94。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到化合物94(30mg)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:333.2
化合物95:1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物94(29mg)开始，得到化合物95(30mg)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:319.2
实施例57:4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物95(29mg)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.0当量)开始，在DCM中制备实施例57。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到实施例57(13mg，32％，经过3步)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.07-1.02(m,2H,CH2)；1.30-1.35(m,2H,CH2)；1.83(s,6H,2CH3)；3.51-3.55(m,2H,CH2)；3.65-3.70(m,2H,CH2)；4.10(s,2H,CH2)；6.10(bs,1H,CO-NH2)；6.93-7.03(m,2H,2Ar)；7.28(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.37(t,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.51(d,J8.4Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:429.3.
Mp:165-170℃.
化合物96:3-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)四氢呋喃-3-甲腈
根据通用方法(I)，由3-溴-6-氯-2-氟吡啶(2.17g)和四氢呋喃-3-甲腈(958μL)开始，制备化合物96。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/Et2O 40:60)纯化粗产物，得到化合物96(1.11g，38％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:289.0
化合物97:3-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)四氢呋喃-3-甲酰胺
根据通用方法(IIa)，由化合物96(2.00g)开始，制备化合物97。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物97(1.53g72％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl81Br]+H)+:307.0
化合物98:5'-氯-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
根据通用方法(III)，由化合物97(1.53g)开始，制备化合物98。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物98(0.78g，69％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:225.1
化合物99:5'-氯-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(IX)，由化合物98(780mg)开始，制备化合物99。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至EtOAc 100％)纯化粗产物，得到化合物99(725mg，99％)，为棕色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:211.0
化合物100:1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲腈
根据通用方法(IV)，由化合物99(725mg)开始，制备化合物100。通过快速色谱法(Merck,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物100(496mg，72％)，为黄色固体。
M/Z(M+H)+:202.1
化合物101:1′-(4-氯-3-氟苯基)-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲腈
根据通用方法(X)，由化合物100(490mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯(1.0当量)开始，制备化合物101。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物101(476mg)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:330.2
化合物102:1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酰胺
根据通用方法(IIb)，由化合物101(490mg)得到化合物102(388mg，75％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:348.2
化合物103:1′-(4-氯-3-氟苯基)-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物102(680mg)开始，制备化合物103。通过快速色谱法(Merck,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到化合物103(436mg，62％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:363.2
化合物104:1′-(4-氯-3-氟苯基)-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物103(430mg)得到化合物104(380mg，92％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:349.2
实施例58:4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2′,4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物104(80mg)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例58。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100至EtOAc/MeOH 90:10)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)进一步纯化，并冷冻干燥，得到实施例58(42mg，40％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.87(d,J 7.2Hz,6H)；2.11-2.19(m,1H,CH)；2.51-2.60(m,1H,CH)；3.54-3.84(m,4H,2CH2)；3.90-4.19(m,6H,3CH2)；6.17(bs,1H,NH)；6.95-7.05(m,2H,2Ar)；7.37-7.44(m,2H,2Ar)；7.63(d,J 8.4Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:459.2.
Mp:202-205℃.
实施例59:6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物104(40mg)、化合物10(38mg，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例59。通过快速色谱法(Merck ,CyHex100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到实施例59(65mg)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.63(s,6H,2CH3)；2.11-2.22(m,1H,OCH2-CHaHb)；2.35(s,3H,CH3)；2.50(s,3H,CH3)；2.59-2.64(m,1H,OCH2-CHaHb)；3.64-3.67(m,2H,OCH2)；3.86-4.20(m,13H,4NCH2,O-CH2,COOCH3)；6.14(s,1H,Ar)；6.94-7.04(m,2H,2Ar)；7.36-7.43(m,2H,2Ar)；7.55(d,J 8.4Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:608.5.
实施例60:6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸盐酸盐
根据通用方法(XI)，由实施例59(80mg)开始，制备实施例60。通过快速色谱法(Merck,DCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)进一步纯化，并用HCl水溶液冷冻干燥，得到实施例60(15mg，22％，经过3步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.49(s,6H,2CH3)；2.15-2.22(m,1H,CH)；2.26(s,3H,CH3)；2.31-2.36(m,1H,CH)；2.40(s,3H,CH3)；3.51-3.54(m,2H,CH2)；3.81-4.10(m,12H,6CH2)；6.44(bs,1H,Ar)；7.20(dd,J 8.7,2.1Hz,1H,Ar)；7.33-7.40(m,2H,2Ar)；7.56-7.60(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:594.4.
化合物105:顺式-5-氯-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
在螺旋盖小瓶中，向3-甲基四氢呋喃-2-醇(1.10g)在35mL H2SO4(4％水溶液)中的溶液中加入2-氯-5-肼基吡啶盐酸盐(1.5当量)。将反应混合物在120℃加热1小时，然后在200mL NaHCO3(饱和水溶液)中中和。混合物用EtOAc(4*50mL)萃取，经MgSO4干燥，并浓缩至干。通过柱色谱法(Merck ,CyHex 100％至EtOAc 100％)纯化粗产物，得到化合物105(1.31g，54％)，为棕色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:211.1.
化合物106:顺式-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
根据通用方法(IV)，由化合物105(1.01g)开始，制备化合物106。通过快速色谱法(Merck,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 30:70)纯化粗产物，得到化合物106(886mg，92％)，为棕色固体。
M/Z(M+H)+:202.0
化合物107:顺式-8-(4-氯-3-氟苯基)-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
根据通用方法(X)，由化合物106(300mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯(1.1当量)开始，制备化合物107。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至EtOAc 100％)纯化粗产物，得到化合物107(304mg，59％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:348.1
化合物108:顺式-8-(4-氯-3-氟苯基)-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2′:4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
根据通用方法(VI)，由化合物107(304mg)开始，制备化合物108。通过快速色谱法(Merck,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 25:75)纯化粗产物，得到化合物108(292mg，92％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:363.2
化合物109:顺式-8-(4-氯-3-氟苯基)-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物108(292mg)开始，得到化合物109(264mg，94％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:349.0
实施例61:顺式-4-(8-(4-氯-3-氟苯基)-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物109(258mg)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(1.3当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM/THF(1:1)中制备实施例61。通过快速色谱法(Merck,CyHex 100％至EtOAc 100％)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)进一步纯化，并用MeOH/水冷冻干燥，得到实施例61(210mg，62％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.48(s,3H,CH3)；1.67(s,6H,2CH3)；2.04-2.15(m,1H,CH2-CH2-O)；2.29-2.30(m,1H,CH2-CH2-O)；3.37-3.52(m,3H,CH2-CH2-O,CH2)；3.96-4.03(m,1H,CH2-CH2-O)；5.72(s,1H,CH)；7.32(dd,1H,J 8.7,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.42-7.51(m,3H,3Ar)；7.61(t,J 8.7Hz,1H,Ar)；8.04-8.06(m,1H,NHCO)。有一个CH2信号没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:459.2
MP:243-245℃
实施例62和实施例63:4-((3aR,8aR)-8-(4-氯-3-氟苯基)-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3′,2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮和4-((3aS,8aS)-8-(4-氯-3-氟苯基)-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
使用ChiralPak IG 5μm(250*20mm)作为固定相，CO2/乙醇(70:30,120mL/min)作为流动相，通过SFC纯化实施例61，得到：
实施例62(105mg，50％，ee>99.5％)，第一洗脱对映异构体(TR＝6.25min)
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.47(s,3H,CH3)；1.66(s,6H,2CH3)；2.04-2.14(m,1H,CH2-CH2-O)；2.25-2.31(m,1H,CH2-CH2-O)；3.38-3.44(m,3H,CH2-CH2-O,CH2)；3.48-3.50(m,2H,CH2)；3.96-4.01(m,1H,CH2-CH2-O)；5.70(s,1H,CH)；7.31(dd,J 9.0,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.42-7.45(m,2H,2Ar)；7.48(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.58(t,J 8.7Hz,1H,Ar)；8.03-8.06(m,1H,NHCO).
M/Z(M[35Cl]+H)+:459.3
MP:245℃
实施例63(105mg，50％，ee>99.5％)，第二洗脱的对映体(TR＝7.08min)
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.48(s,3H,CH3)；1.67(s,6H,2CH3)；2.04-2.15(m,1H,CH2-CH2-O)；2.26-2.31(m,1H,CH2-CH2-O)；3.36-3.43(m,3H,CH2-CH2-O,CH2)；3.49-3.52(m,2H,CH2)；3.97-4.02(m,1H,CH2-CH2-O)；5.71(s,1H,CH)；7.34-7.30(m,1H,Ar)；7.42-7.41(m,2H,2Ar)；7.49(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.59(t,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.03-8.06(m,1H,NHCO).
M/Z(M[35Cl]+H)+:459.3
MP:245℃
化合物110:4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法(Xb)，由2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(200mg)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物110。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化残余物，得到化合物110(236mg，60％)，为澄清油状物。
M/Z(M+H)+:364.3
化合物111:2-(6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯盐酸盐
根据通用方法(XII)，由在DCM中的化合物110(233mg)开始，使用在Et2O中的HCl，得到化合物111，为白色固体(188mg，98％)。
M/Z(M+H)+:264.1
实施例64:2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(55mg)、化合物111(1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在DCM中制备实施例64。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例64(66mg，68％)，为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.36(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；3.48-3.54(m,4H,2N-CH2)；3.61(s,3H,OCH3)；3.83-3.86(m,6H,2N-CH2+CH2C(O))；6.60(d,1H,J 2.7Hz,Ar)；7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.30-7.37(m；2H,2Ar)；7.43-7.47(m,1H,Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)；7.96-7.97(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:566.5
实施例65:2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例64(66mg)开始，制备实施例65。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 95:5至0:100)纯化粗产物，并用水冷冻干燥，得到实施例65(37mg，58％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.36(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；3.42(s,2H,CH2C(O))；3.49-3.53(m,2H,N-CH2)；3.81-3.86(m,6H,3N-CH2)；6.59(d,J 8.7Hz,1HAr)；7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.30-7.37(m,2H,2Ar)；7.44(dd,J 8.7,2.3Hz,1H,Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)；7.95(d,J 2.3Hz,1H,Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:552.5.
实施例66:5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯
将实施例22(75mg)、5-氯-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(1.5当量)和碳酸钾(3当量)在DMF(0.1M)中的悬浮液在80℃加热16小时。将反应混合物在NH4Cl(饱和水溶液，50mL)中淬灭，用EtOAc(50mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化残余物，得到实施例66(70mg，74％)，为澄清油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.29-1.35(m,9H,2CH3+CH2-CH3)；1.54(s,6H,2CH3)；3.67-3.70(m,2H,N-CH2)；3.84-3.89(m,6H,3N-CH2)；4.35(q,2H,J 4.2Hz,CH2-CH3)；7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.30-7.35(m,1H,Ar)；7.37-7.40(m,1H,Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:573.4
实施例67:(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2-二甲基-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据通用方法(VII)，由实施例66(67mg)开始，制备实施例67。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)纯化粗产物，并用水冷冻干燥，得到实施例67(36mg，62％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,2*CH3)；1.53(s,6H,2*CH3)；3.58-3.66(m,2H,N-CH2)；3.75(s,2H,N-CH2)；3.78-3.86(m,2H,N-CH2)；3.85(s,2H,N-CH2)；7.19(dd,J8.9,1.9Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 12.0,2.4Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.50-7.60(m,2H,2Ar)；8.75(s,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:501.3.
化合物112:2-(4-(叔丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
根据通用方法(Xb)，由2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(200mg)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物112。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化残余物，得到化合物112(307mg，80％)，为橙色油状物。
M/Z(M+H)+:384.3
化合物113:2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
根据通用方法(XII)，由在DCM中的化合物112(233mg)开始，使用TFA，得到化合物113，为黄色油状物(300mg)。
M/Z(M+H)+:284.2
实施例68:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(55mg)、化合物113(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例68。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例68(42mg，42％)，为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.24(t,3H,J 7.2Hz,CH2CH3)；1.35(s,6H,2CH3)；1.52(s,6H,2CH3)；3.54-3.59(m,2H,N-CH2)；3.76-3.86(m,6H,3N-CH2)；4.18(q,2H,J 7.2Hz,CH2CH3)；7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.30-7.35(m；2H,2Ar)；7.35-7.40(m,1H,Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)。有一个CH3没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:586.4
实施例69:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸
根据通用方法(VII)，由实施例68(42mg)开始，制备实施例69。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)纯化粗产物，并用水冷冻干燥，得到实施例69(10mg，25％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,2CH3)；1.52(s,6H,2CH3)；2.44(s,3H,CH3)；3.53-3.57(m,2H,NCH2)；3.76(s,2H,NCH2)；3.81-3.86(m,4H,2NCH2)；7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.33(dd,J 12.1,2.5Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:558.4.
化合物114:2-(2-溴-4-甲基噻唑-5-基)乙酸乙酯
向2-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)乙酸乙酯(225mg)和溴化铜(II)(1.2当量)在MeCN(0.1M)中的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(1.5当量)。将反应混合物密封并在60℃加热2小时。将反应混合物减压浓缩，并通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc70:30)纯化残余物，得到化合物114(191mg，64％)，为橙色油状物。
M/Z([81Br]M+H)+:266.0
化合物115:4-(5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基噻唑-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法(Xb)，由化合物114(191mg)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物115。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc70:30)纯化残余物，得到化合物115(106mg，37％)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:398.3
化合物116:2-(2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-基)乙酸乙酯
根据通用方法(XII)，由在DCM中的化合物115(106mg)开始，使用TFA，得到化合物116，为橙色油状物(70mg)。
M/Z(M+H)+:298.2
实施例70:2-(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-基)乙酸乙酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(55mg)、化合物115(1.4当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在DCM中制备实施例70。通过快速色谱法(Merck ,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例70(78mg，76％)，为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.18(t,3H,J 7.2Hz,CH2CH3),1.34(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；2.05(s,3H,CH3)；3.49-3.64(m,6H,3N-CH2)；3.77-3.81(m,2H,N-CH2)；3.84(s,2H,CH2C(O))；4.07(q,2H,J 7.2Hz,CH2CH3)；7.16-7.20(m,1H,Ar)；7.27-7.32(m,1H,Ar)；7.35-7.37(m,1H,Ar)；7.51-7.57(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:600.4
实施例71:2-(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例70(78mg)开始，制备实施例71。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)纯化粗产物，并用水冷冻干燥，得到实施例71(30mg，40％)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,2CH3)；1.51(s,6H,2CH3)；2.06(s,3H,CH3)；3.46-3.50(m,2H,CH2)；3.56(s,2H,CH2)；3.63(s,2H,CH2)；3.77-3.81(m,2H,CH2)；3.86(s,2H,CH2)；7.16-7.21(m,1H,Ar)；7.32(dd,J 12.5,2.6Hz,1H,Ar)；7.37(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:572.4.
实施例72:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯
根据通用方法(Xb)，由实施例22(75mg)、2-溴-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯(1.5当量)开始，制备实施例72。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化残余物，得到实施例72(57mg)，为棕色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.41(s,6H,(CH3)2)；1.65(s,6H,(CH3)2)；2.63(s,3H,CH3)；3.64-3.70(m,4H,2N-CH2)；3.77(s,2H,N-CH2)；3.88(s,3H,OCH3)；3.89-3.96(m,2H,CH2)；6.92-6.98(m,2H,2Ar)；7.32-7.38(m,2H,2Ar)；7.50-7.52(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:572.4.
实施例73:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸盐酸盐
根据通用方法(VII)，由实施例72(57mg)开始，制备实施例73。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)纯化粗产物，并用HCl(水溶液0.1N)冷冻干燥，得到实施例73(30mg，30％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.34(s,6H,(CH3)2)；1.51(s,6H,(CH3)2)；2.53(s,3H,CH3)；3.49-3.54(m,2H,CH2)；3.63-3.68(m,2H,CH2)；3.77-3.88(m,4H,2*CH2)；7.18(dd,J9.0,2.1Hz,1H,Ar)；7.30-7.38(m,2H,2Ar)；7.52-7.59(m,2H,2Ar)。没有观察到COOH和盐酸盐。
M/Z(M[35Cl]+H)+:558.5.
实施例74:1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-7,7-二甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(80mg)、7,7-二甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮(1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DMF中制备实施例74。通过快速色谱法(Merck ,DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化粗产物，然后用水(30mL)从DMSO(5mL)沉淀，用水洗涤，得到实施例74(45mg，41％)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.33(s,6H,(CH3)2)；1.59(s,6H,(CH3)2)；2.60-2.65(m,2H,CH2)；3.40-3.47(m,2H,CH2)；3.66-3.73(m,2H,CH2)；3.84(s,2H,CH2)；7.16-7.19(m,1H,Ar)；7.29-7.40(m,3H,NH+Ar)；7.52-7.57(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:445.9
实施例75:8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(80mg)、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(5.0当量)开始，在DMF中制备实施例75。通过快速色谱法(Merck ,DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化粗产物，然后用水(30mL)从DMSO(5mL)沉淀，用水洗涤，得到实施例75(70mg，61％)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.33-1.50(m,8H,CH2+(CH3)2)；1.62-1.79(m,2H,CH2)；1.97-2.12(m,2H,CH2)；2.97-3.10(m,1H,CHaHb)；3.14-3.24(m,3H,CHaHb+CH2)；3.86(s,2H,CH2)；3.94-4.08(m,1H,CH)；4.26-4.37(m,1H,CH)；7.18(dd,1H,J 2.4,8.7Hz,Ar)；7.30-7.39(m,2H,2Ar)；7.51-7.61(m,3H,NH+Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:457.9。
实施例76:8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(80mg)、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮盐酸盐(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(5.0当量)开始，在DMF中制备实施例76。通过快速色谱法(Merck ,DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化粗产物，然后用水(30mL)从DMSO(5mL)沉淀，用水洗涤，得到实施例76(59mg，48％)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.33(s,6H,(CH3)2)；1.54-1.63(m,4H,2*CH2)；2.12(s,2H,CH2)；3.10(s,2H,CH2)；3.43-3.77(m,4H,2*N-CH2)；3.85(s,2H,N-CH2)；7.17(dd,1H,J1.8,8.7Hz,Ar)；7.29-7.37(m,2H,2Ar)；7.51-7.57(m,3H,Ar+NH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:457.9。
实施例77:1-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮
根据通用方法(VIIIa)，由化合物68(80mg)、1-(哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DMF中制备实施例77。通过快速色谱法(Merck,DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化粗产物，然后用水(30mL)从DMSO(5mL)沉淀，并用水洗涤，得到实施例77(28mg，24％)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.34(s,6H,(CH3)2)；1.49-1.75(m,4H,2*CH2)；2.77-2.88(m,1H,CHaHb)；3.00-3.15(m,1H,CHaHb)；3.17-3.30(m,4H,2*CH2)；3.73-3.86(m,3H,CH2,CHaHb)；4.07-4.18(m,1H,CHaHb)；4.47-4.62(m,1H,N-CH)；6.27(s,1H,NH),7.15-7.21(m,1H,Ar)；7.30-7.40(m,2H,2Ar)；7.51-7.58(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:472.8。
实施例78:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯
根据通用方法(Xb)，由实施例22(100mg)、2-溴-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.5当量)开始,制备实施例78。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至EtOAc100％)纯化残余物，得到实施例78(120mg，85％)，为澄清油状物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.35(t,3H,J 7.2Hz,CH2CH3)；1.43(s,6H,(CH3)2)；1.65(s,6H,(CH3)2)；3.65-3.68(m,2H,N-CH2)；3.73-3.83(m,4H,2*N-CH2)；4.00-4.03(m,2H,N-CH2)；4.32(q,2H,J 7.2Hz,CH2CH3)；6.92-7.01(m,2H,2Ar)；7.34-7.40(m,2H,2Ar)；7.54(d,1H,J 8.4Hz,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:640.9.
实施例79:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸
根据通用方法(VII)，由实施例78(57mg)开始，制备实施例79。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至0:100)纯化粗产物，并用HCl(水溶液0.1N)冷冻干燥，得到实施例78(30mg，30％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,(CH3)2)；1.53(s,6H,(CH3)2)；3.77-3.82(m,2H,N-CH2)；3.84-3.89(m,4H,2*N-CH2)；7.18(dd,1H,dd,J 8.7 2.1Hz,Ar)；7.27(dd,1H,J 2.4,1.8Hz,Ar)；7.38(d,1H,J 8.4,Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)。有COOH和一个CH2没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:612.3.
实施例80:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-N,N-二甲基噻唑-4-甲酰胺
根据通用方法(VIIIb)，由实施例43(50mg)、二甲胺盐酸盐(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在PC中制备实施例80。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 50:50至10:90)直接纯化反应混合物，并用水冷冻干燥，得到实施例80(37mg，71％)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,2CH3)；1.52(s,6H,2CH3)；2.93(bs,3H,N-CH3)；3.11(bs,3H,N-CH3)；3.55-3.58(m,2H,CH2)；3.73(s,2H,CH2)；3.81-3.84(m,2H,CH2)；3.86(s,2H,CH2)；7.11(s,1H,Ar)；7.19(dd,J 8.9,2.2Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 11.8,2.6Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:572.0.
实施例81:(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(4-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮
根据通用方法(VIIIb)，由实施例43(50mg)、哌啶-4-醇(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在PC中制备实施例81。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 60:40至20:80)直接纯化反应混合物，并用水冷冻干燥，得到实施例81(35mg，61％)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,8H,2CH3+CH2)；1.52(s,6H,2CH3)；1.72-1.80(m,2H,CH2)；3.09-3.27(m,2H,CH2)；3.55-3.60(m,2H,CH2)；3.72(bs,3H,CH+CH2)；3.80-3.84(m,2H,CH2)；3.87(s,2H,CH2)；3.92-3.98(m,2H,CH2)；4.76(d,J 4.2Hz,1H,OH)；7.09(s,1H,Ar)；7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.33(dd,J 11.8,2.5Hz,1H,Ar)；7.39(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:628.0.
实施例82:(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2-二甲基-4-(4-(吗啉-4-羰基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据通用方法(VIIIa)，由实施例43(50mg)、吗啉(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在PC中制备实施例82。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 50:50至10:90)直接纯化反应混合物，并用水冷冻干燥，得到实施例82(31mg，55％)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,2CH3)；1.52(s,6H,2CH3)；3.55-3.59(m,8H,4CH2)；3.71(m,4H,2CH2)；3.80-3.84(m,2H,CH2)；3.86(s,2H,CH2)；7.17-7.21(m,2H,2Ar)；7.33(dd,J 11.9,2.6Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:614.0.
实施例83:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酰胺
向实施例43和氨(5.5当量)在二噁烷(0.1M)中的溶液中加入((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(1.5当量)，并将该混合物在80℃加热16小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，并用EtOAc(2*40mL)萃取。有机物用盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,DCM 100％至DCM/MeOH98:02)纯化残余物，然后通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 50:50至10:90)进一步纯化，并用水冷冻干燥，得到实施例83(20mg，40％)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,2CH3)；1.53(s,6H,2CH3)；3.52-3.57(m,2H,CH2)；3.80-3.87(m,6H,3CH2)；7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.31-7.34(m,2H,2Ar)；7.38(d,J8.5Hz,1H,Ar)；7.41-7.47(m,2H,NH2)；7.53-7.58(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:543.8。
化合物117:5-氯-1-(3-氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
根据通用方法(X)，由化合物70(350mg)和4-溴-2-氟-1-甲苯(2.0当量)开始，使用tBuONa(3.0当量)，在100℃反应18小时制备化合物117。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物117(340mg，61％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:291.3.
实施例84:6-(4-(1-(3-氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物117(100mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例84。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到实施例84(128mg，67％)，为米黄色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.42(m,6H,C(CH3)2)；1.62(s,6H,C(CH3)2)；2.25(s,3H,ArCH3)；2.32(s,3H,ArCH3)；2.55(bs,3H,ArCH3)；3.59-3.67(m,2H,N-CH2)；3.76(s,2H,N-CH2)；3.87(s,3H,OCH3)；3.93-4.06(m,4H,2N-CH2)；6.10(s,1H,Ar)；6.85-6.92(m,2H,2Ar)；7.14-7.20(m,1H,Ar)；7.29(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.47(d,J 8.4Hz,1H,Ar).
M/Z(M+H+):561.0.
实施例85:6-(4-(1-(3-氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例84(125mg)开始，制备实施例85。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至30:70)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例85(88mg，68％)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,(CH3)2)；1.52(s,6H,(CH3)2)；2.21(s,3H,CH3)；2.34(s,3H,CH3)；3.59-3.72(m,2H,NCH2)；3.83(s,2H,NCH2)；3.92-3.97(m,4H,2*CH2)；6.61-6.69(m,1H,Ar)；7.05-7.09(m,2H,2Ar)；7.26-7.32(m,1H,Ar；)7.35(d,J 8.4,1H,Ar)；7.47(d,J 8.4,1H,Ar)。有一个CH3和COOH没有观察到。
M/Z(M+H+):547.0.
化合物118:1-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
在惰性气氛下，向4-溴-1-氯-2-氟苯(1.0g)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(1.1当量)在二噁烷(0.1M)中的溶液中加入碳酸铯(2当量)。混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入BrettPhos Pd G4(0.05当量)。将反应混合物在100C加热1小时。将反应混合物经Celite垫过滤，用EtOAc(20mL)洗涤该垫，然后将滤液浓缩至干。通过快速色谱法(50μm,DCM 100％至DCM/MeOH 99:01)纯化残余物，得到化合物118(710mg，68％)，为棕色油状物。
M/Z(M[35Cl]-OH)+:200.6.
化合物119:2,6-二氯-N-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)烟酰胺
在0℃，向2,6-二氯烟酸(626mg)和化合物118(1.0当量)在DCM(0.1M)中的溶液中加入吡啶(10当量)和POCl3(2当量)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物用HCl(1N水溶液，5mL)淬灭，用水(15mL)稀释，并用DCM(3*20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化残余物，得到化合物119(910mg，71％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl3]-OH)+:373.6
化合物120:8-氯-4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
在0℃，向化合物119(300mg)在THF(0.1M)中的溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，1.1当量)。将反应混合物在50℃加热21小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(2*20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化残余物，得到化合物120(143mg，53％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl2]+H)+:355.6
化合物121:8-氯-4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂
在0℃，向化合物120(253mg)在THF(0.1M)中的溶液中加入硼烷(二甲基硫醚络合物，5.0当量)。将反应混合物在50℃加热1.5小时。将反应混合物用MeOH(3mL)淬灭，在40℃加热20分钟，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc70:30)纯化残余物，得到化合物121(195mg，80％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl2]+H)+:341.1
实施例86:6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-8-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物121(90mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例86。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到实施例86(91mg，57％)，为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.15(s,6H,2CH3)；1.47(s,6H,2CH3)；2.22(s,3H,CH3)；2.37(s,3H,CH3)；3.32-3.39(m,2H,N-CH2)；3.50-3.59(m,2H,N-CH2)；3.78(s,3H,O-CH3)；3.86-3.89(m,4H,2N-CH2)；4.55(s,2H,N-CH2)；6.32(s,1H,Ar)；6.81-6.85(m,1H,Ar)；7.00-7.06(m,1H,Ar)；7.20-7.28(m,2H,2Ar)；8.17(d,J 7.7Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H+):610.9。
实施例87:6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-8-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例86(91mg)开始，制备实施例87。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至30:70)纯化粗产物，并用水冷冻干燥，得到实施例87(12mg，14％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.16(s,6H,2CH3)；1.47(s,6H,2CH3)；2.25(s,3H,CH3)；2.36(s,3H,CH3)；3.39-3.44(m,2H,N-CH2)；3.51-3.57(m,2H,N-CH2)；3.86-3.89(m,4H,2N-CH2)；4.55(s,2H,N-CH2)；6.30(s,1H,Ar)；6.81-6.85(m,1H,Ar)；7.01-7.06(m,1H,Ar)；7.20-7.28(m,2H,2Ar)；8.17(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；12.68(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H+):596.9。
化合物122:1-(3-氯吡啶-2-基)-3,3-二氟环丁-1-甲腈
根据通用方法(I)，由3-氯-2-氟吡啶(1.0g)和3,3-二氟环丁-1-甲腈制备化合物122。通过快速色谱法(60μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物122(1.29g，74％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):229.6。
化合物123:(1-(3-氯吡啶-2-基)-3,3-二氟环丁基)甲胺
根据通用方法(XVa)，由化合物122(1.29g)开始得到化合物123(850mg，65％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):233.4.
化合物124:1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(Xc)，由化合物123(900mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯制备化合物124。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 75:25)纯化粗产物，得到化合物124(355mg，28％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H+):325.6。
化合物125:5'-溴-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，不经进一步纯化，由化合物124(350mg)开始，得到化合物125(431mg，99％)，为灰白色固体。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:405.7。
实施例88:6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物125(100mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例88。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到实施例88(85mg)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.62(s,6H,2CH3)；2.32(s,3H,CH3)；2.47(s,3H,CH3)；2.75-2.85(m,2H,(CHaHb)2-CF2)；3.15-3.30(m,2H,(CHaHb)2-CF2)；3.65-3.70(m,2H,N-CH2)；3.87(s,3H,O-CH3)；3.98-4.00(m,4H,2N-CH2)；4.20(s,2H,N-CH2)；6.11(s,1H,Ar)；6.91-7.03(m,2H,2Ar)；7.34-7.40(m,2H,2Ar)；7.58(d,J 8.4Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H+):628.3.
实施例89:6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
实施例90:6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2-烯-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例88(80mg)开始，制备实施例89和实施例90。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，相应的级分用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例89(35mg，22％，经过2步)，为黄色固体和实施例90(10mg，14％，经过2步)，为白色固体。
实施例89:
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.51(s,6H,(CH3)2)；2.30(s,3H,CH3)；2.45(s,3H,CH3)；2.93-3.12(m,4H,(CH2)2)；3.65-3.69(m,2H,CH2)；3.88-3.94(m,4H,(CH2)2)；4.33(s,2H,CH2)；6.56(bs,1H,Ar)；7.16-7.22(dd,J 8.7Hz,2.7Hz,1H,Ar)；7.36(dd,J 11.7Hz,2.7Hz,1H,Ar)；7.44(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.54-7.60(m,2H,2Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:614.5
实施例90:
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.48(s,6H,(CH3)2)；2.25(s,3H,CH3)；2.37(s,3H,CH3)；3.01-3.07(m,1H,CH)；3.15-3.22(m,1H,CH)；3.52-3.58(m,2H,CH2)；3.68(bs,2H,CH2)；3.74-3.79(m,2H,CH2)；4.19-4.33(m,2H,CH2)；5.30(d,J 8.1HZ,1H,CH)；6.27(bs,1H,Ar)；7.18-7.22(m,1H,Ar)；7.32-7.40(m,2H,2Ar)；7.53-7.61(m,2H,2Ar)；12.65(bs,1H,CO2H)。
M/Z(M[35Cl]+H)+:595.0.
实施例91:2-((3S,4S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(100mg)、2-((3S,4S)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯盐酸盐(1.1当量)和三乙胺(3当量)开始，在THF中制备实施例91。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到实施例91(139mg，91％)，为米黄色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.34(宽峰s,7H,(CH3)2,CH)；1.68-2.03(m,2H,CH2)；2.56-2.67(m,2H,CH2)；2.76-3.09(m,3H,CH2,CH)；3.12-3.24(m,2H,N-CH2)；3.58(s,3H,O-CH3)；3.81-3.88(m,3H,CH-O+N-CH2)；3.89-4.01(m,0.5H,N-CHaHb的一种旋转异构体)；4.23-4.40(m,0.5H,N-CHaHb的另一种旋转异构体)；4.45-4.60(m,0.5H,N-CHaHb的一种旋转异构体)；4.63-4.76(m,0.5H,N-CHaHb的一种旋转异构体)；7.18(dd,8.7 1.8Hz,1H,Ar)；7.32(dd,2.4,1.8Hz,1H,Ar)；7.33-7.44(m,1H,Ar),7.49-7.58(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:490.9
实施例92:2-((3S,4S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例91(139mg)开始，制备实施例92。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 60:40至20:80)纯化粗产物，然后用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例92(83mg，57％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.30(宽峰s,7H,(CH3)2,CH)；1.68-1.97(m,2H,CH2)；2.07-2.18(m,1H,CH)；2.60-2.68(m,1H,CH)；2.77-3.01(m,3H,CH2,CH)；3.14-3.33(s,3H,旋转异构体OCH3)；3.82-3.87(m,2H,CH2)；3.87-3.95(m,0.5H,CHaHb的一种旋转异构体)；4.19-4.29(m,0.5H,CHaHb的另一种旋转异构体)；4.36-4.47(m,0.5H,CHaHb的一种旋转异构体；4.57-4.67(0.5H,CHaHb的另一种旋转异构体)；7.16(dd,8.7 1.8Hz,1H,Ar)；7.27(dd,2.4,1.8Hz,1H,Ar)；7.33-7.41(m,1H,Ar),7.49-7.56(m,2H,2Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:476.3
实施例93:2-((3R,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(100mg)、2-((3R,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯盐酸盐(1.1当量)和三乙胺(3当量)开始，在THF中制备实施例93。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到实施例91(121mg，79％)，为米黄色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.34(宽峰s,7H,(CH3)2,CH)；1.68-2.03(m,2H,CH2)；2.56-2.67(m,2H,CH2)；2.76-3.09(m,3H,CH2,CH)；3.12-3.24(m,2H,N-CH2)；3.58(s,3H,O-CH3)；3.81-3.88(m,3H,CH-O+N-CH2)；3.89-4.01(m,0.5H,N-CHaHb的一种旋转异构体)；4.23-4.40(m,0.5H,N-CHaHb的另一种旋转异构体)；4.45-4.60(m,0.5H,N-CHaHb的一种旋转异构体)；4.63-4.76(m,0.5H,N-CHaHb的一种旋转异构体)；7.18(dd,8.7 1.8Hz,1H,Ar)；7.32(dd,2.4,1.8Hz,1H,Ar)；7.33-7.44(m,1H,Ar),7.49-7.58(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:490.9
实施例94:2-((3R,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例93(121mg)开始，制备实施例94。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 60:40至20:80)纯化粗产物，然后用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例94(77mg，61％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.32(宽峰s,7H,(CH3)2,CH)；1.70-1.96(m,2H,CH2)；2.05-2.18(m,1H,CH)；2.57-2.67(m,1H,CH)；2.78-3.10(m,3H,CH,CH2)；3.16-3.34(2d,3H,旋转异构体OCH3)；3.84(s,2H,CH2)；3.89-3.97(m,0.5H,CHaHb的一种旋转异构体)；4.21-4.31(m,0.5H,CHaHb的另一种旋转异构体)；4.39-4.51(m,0.5H,CHaHb的一种旋转异构体)；4.59-4.72(0.5H,CHaHb的另一种旋转异构体)；7.17(dd,J 8.7 2.1Hz,1H,Ar)；7.27(dd,J2.4,1.8Hz,1H,Ar)；7.28-7.43(m,2H,2Ar),7.50-7.58(m,2H,2Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:476.3
实施例95:(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-羰基)甘氨酸乙酯
根据通用方法(VIIIa)，由实施例43(75mg)、甘氨酸乙酯盐酸盐(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在PC中制备实施例95。通过快速色谱法(50μm,DCM100％至DCM/MeOH 98:02)纯化粗产物，得到实施例95(80mg，92％)，为橙色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.20(t,3H,J 7.8Hz,CH2CH3)；1.36(s,6H,2CH3)；1.54(s,6H,2CH3)；3.55-3.59(m,2H,N-CH2)；3.83-3.87(m,6H,3N-CH2)；3.96-3.98(m,2H,N-CH2)；4.12(q,2H,J 7.8Hz,CH2CH3)；7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.30-7.40(m,3H,3Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar),8.37-8.42(m,1H,NH)。
M/Z(M[35Cl]+H)+:630.0
实施例96:(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-羰基)甘氨酸
根据通用方法(VII)，由实施例95(80mg)开始，制备实施例96。将粗产物悬浮于DMSO(2mL)中并在水(40mL)中沉淀。通过过滤回收沉淀物，在HCl(0.1N，在水中)中冷冻干燥，得到实施例96(43mg，53％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,2CH3)；1.54(s,6H,2CH3)；3.59-3.66(m,2H,CH2)；3.82-3.91(m,8H,4CH2)；7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.33(dd,J 11.9,2.6Hz,1H,Ar)；7.37-7.40(m,2H,2Ar)；7.53-7.59(m,2H,2Ar)；8.28-8.32(m,1H,NH)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:602.0.
实施例97:2-((3S,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(100mg)、2-((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯盐酸盐(1.1当量)和三乙胺(3当量)开始，在THF中制备实施例97。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到实施例91(135mg)，为米黄色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.38-1.57(m,7H,(CH3)2+N-CH2CHaHb)；1.74-1.78(m,1H,N-CH2CHaHb)；2.19-2.38(m,2H,CH2-CO)；2.51-2.61(m,1H,CH)；2.89-2.97(m,2H,2N-CHaHb)；3.20-3.25(m,1H,CH-OCH3)；3.38-3.42(m,2H,N-CH2)；3.62-3.65(m,3H,O-CH3)；3.67-3.72(m,3H,COOCH3)；4.14-4.22(m,0.5H,N-CHaHb的一种旋转异构体)；4.49-4.60(m,1H,N-CHaHb)；4.82-4.94(m,0.5H,N-CHaHb的一种旋转异构体)；6.91-7.05(m,2H,2Ar)；7.31-7.41(m,2H,2Ar)；7.47-7.61(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:490.3
实施例98:2-((3S,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例97(121mg)开始，制备实施例98。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 60:40至20:80)纯化粗产物，然后用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例98(66mg，47％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.31-1.58(m,8H,(CH3)2,CH2)；2.04-2.23(m,2H,CH2)；2.30-2.41(m,1H,CH)；2.78-2.94(m,2.5H,CH2和CHaHb的一种旋转异构体)；3.06-3.46(m,3.5H,CH3 CHaHb的另一种旋转异构体)；3.79-3.91(m,2H,CH2)；3.96-4.10(m,0.5H,CHaHb的一种旋转异构体)；4.26-4.47(m,2*0.5H,CHaHb的另一种旋转异构体和CHaHb的一种旋转异构体)；4.62-4.74(0.5H,CHaHb的另一种旋转异构体)；7.17(dd,J 9.0,2.1Hz,1H,Ar)；7.2-7.39(m,2H,2Ar)；7.51-7.59(m,2H,2Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:476.3
化合物126:3-氯-N-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)吡嗪-2-胺
根据通用方法(XVII)，以5.0g规模，使用4-氯-3-氟苯胺，得到化合物126粗品(10.0g)，为棕色油状物。
M/Z(M[35Cl]2+H)+:312.2.
化合物127:5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVIII)，由化合物126(10.0g)粗品开始，制备化合物127。从水/乙醇混合物(1:2，约4V)中沉淀粗产物，得到化合物127(3.32g，36％，经过2步)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:278.0.
化合物128:2-溴-5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，不经进一步纯化，由化合物127(3.32g)开始，得到化合物128(4.20g，99％)，为灰白色固体。
M/Z(M[81Br35Cl]+H)+:358.1.
实施例99:6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物128(1.0g)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例99。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例99(0.82g，51％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；2.24(s,3H,CH3)；2.35(s,3H,CH3)；3.53-3.57(m,2H,N-CH2-CH2-N)；3.77-3.84(m,5H,N-CH2-CH2-N+O-CH3)；3.88(s,2H,N-CH2)；3.99(s,2H,N-CH2)；6.37(s,1H,Ar)；7.62(t,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.73(dd,J 8.7,2.3Hz,1H,Ar)；8.09(dd,J 12.4,2.3Hz,1H,Ar)；8.22(s,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:581.4.
实施例100:6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例99(824mg)开始，制备实施例100。将反应混合物在水(50mL)中淬灭，用Et2O(2*40mL)洗涤，用HCl(pH＝5)酸化，并用DCM(2*50mL)萃取。合并的DCM层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。向残余物中加入DCM(20mL)，并通过过滤回收固体，得到实施例100(480mg，60％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,CH3 x2)；1.50(s,6H,CH3 x2)；2.27(s,3H,CH3)；2.37(s,3H,CH3)；3.52-3.55(m,2H,N-CH2-CH2-N)；3.79-3.82(m,2H,N-CH2-CH2-N)；3.88(s,2H,CH2)；3.99(s,2H,CH2)；6.35(s,1H,Ar)；7.62(t,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.73(dd,J8.7,2.3Hz,1H,Ar)；8.09(dd,J 12.4,2.3Hz,1H,Ar)；8.22(s,1H,Ar),12.70(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:567.4.
实施例101:(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2-二甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐
根据通用方法(VIIIa)，由实施例43(50mg)、1-甲基哌嗪(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在PC中制备实施例101。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至30:70)纯化粗产物，然后用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例101(7mg，12％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,2CH3)；1.53(s,6H,2CH3)；2.79(s,1.5H,CH3的一种旋转异构体)；2.80(s,1.5H,CH3的另一种旋转异构体)；3.00-3.12(m,3H,CH2+CH2的一种旋转异构体)；3.43-3.48(m,5H,2CH2+CH2的另一种旋转异构体)；3.73(s,2H,CH2)；3.82-3.85(m,2H,CH2)；3.87(s,2H,CH2)；4.49-4.77(m,2H,CH2)7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.31-7.36(m,2H,2Ar)；7.39(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.53-7.59(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:626.9.
化合物129:2-(3-氯吡啶-2-基)-2-乙基丁腈
根据通用方法(I)，由3-氯-2-氟吡啶(1.0g)和2-乙基丁腈制备化合物129。通过快速色谱法(60μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物129(1.31g，83％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):209.6。
化合物130:2-(3-氯吡啶-2-基)-2-乙基丁-1-胺
根据通用方法(XVa)，由化合物129(1.30g)开始，得到化合物130(0.92g，69％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):213.6.
化合物131:1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
根据通用方法(Xc)，由化合物130(900mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯制备化合物131。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 75:25)纯化粗产物，得到化合物131(644mg，50％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):305.7.
化合物132:5-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物131(630mg)制备化合物132。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 90:10)纯化粗产物，得到化合物132(623mg，79％)，为棕色油状物。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:385.7。
实施例102:6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物132(100mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例102。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例102(82mg)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H+):608.4.
实施例103:6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例102(80mg)开始，制备实施例103。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例103(17mg，11％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:0.76(t,J 7.2Hz,6H,(CH2CH3)2)；1.52(s,6H,(CH3)2)；1.73(q,4H,J 7.2Hz(CH2CH3)2)；2.33(s,3H,CH3)；3.62-3.69(m,2H,CH2)；3.84-3.94(m,6H,(CH2)3)；6.77(bs,1H,Ar)；7.22(dd,J 9.0,2.1Hz,1H,Ar)；7.33-7.39(m,2H,2Ar)；7.51-7.57(m,2H,2Ar)。有COOH和一个CH3没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:594.9。
化合物133:4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法(Xb)，由2-氯异烟酸甲酯(200mg)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物133。将粗产物直接用于下一步骤。
M/Z(M+H)+:350.8
化合物134:2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸甲酯
根据通用方法(XII)，由化合物133开始，在DCM中，使用TFA，得到化合物134，为棕色固体(261mg，78％，经过2步)。
M/Z(M+H)+:250.7
实施例104:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸甲酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(75mg)、化合物134(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在THF中制备实施例104。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例104(95mg，74％)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,300MHz)δ:1.36(s,6H,C(CH3)2)；1.51(s,6H,C(CH3)2)；3.57-3.60(m,2H,N-CH2)；3.81-3.94(m,9H,3N-CH2+O-CH3)；7.00-7.04(m,2H,2Ar)；7.18(dd,J8.9,2.0Hz,1H,Ar)；7.30-7.38(m,2H,2Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)；8.26(d,J 5.7Hz,1H)。
M/Z(M[35Cl]+H)+:553.0.
实施例105:2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸
根据通用方法(VII)，由实施例104(95mg)开始，制备实施例105。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 60:40至20:80)纯化粗产物，用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例105(80mg，81％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,300MHz)δ:1.35(s,6H,C(CH3)2)；1.53(s,6H,C(CH3)2)；3.65-3.67(m,2H,N-CH2)；3.85(s,2H,N-CH2)；3.88-3.91(m,2H,N-CH2)；3.95(s,2H,CH2),7.11(dd,J 5.7,0.7Hz,1H,Ar)；7.18(dd,J 8.9,2.0Hz,1H,Ar)；7.29-7.39(m,3H,3Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)；8.19(d,J 5.7Hz,1H)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:538.9。
化合物135:4-(4-(乙氧基羰基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法(Xb)，由3-氯异烟酸乙酯(217mg)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物135。将粗产物直接用于下一步骤。
M/Z(M+H)+:364.8
化合物136:3-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸乙酯
根据通用方法(XII)，由化合物135(261mg)开始，在DCM中，使用TFA，得到化合物136，为棕色固体(209mg，60％，经过2步)。
M/Z(M+H)+:264.7
实施例106:3-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸乙酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(75mg)、化合物136(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在THF中制备实施例106。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到实施例106(65mg，50％)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.28-1.33(m,9H,CH2CH3+C(CH3)2)；1.55(s,6H,C(CH3)2)；3.23-3.31(m,2H,N-CH2)；3.33-3.38(m,2H,N-CH2)；3.71-3.74(m,2H,N-CH2)；3.85(s,2H,N-CH2)；4.31(q,2H,7.2Hz,CH2CH3)；7.18(dd,J 8.9,2.1Hz,1H,Ar)；7.35-7.40(m,2H,2Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)；8.09(d,J 5.2Hz,1H,Ar)；8.43(s,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:567.0.
实施例107:3-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸
根据通用方法(VII)，由实施例106(65mg)开始，制备实施例107。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至30:70)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例107(45mg，68％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.34(s,6H,C(CH3)2)；1.55(s,6H,C(CH3)2)；3.38-3.46(m,4H,2CH2)；3.75-3.81(m,2H,CH2)；3.85(s,2H,CH2),7.18(dd,J 8.9,2.1Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 11.9,2.5Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.55(m,2H,2Ar)；7.73(d,J 5.3Hz,1H,Ar),8.19(d,J 5.2Hz,1H,Ar)；8.51(s,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:538.9.
化合物137:6-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-3-基)氨基)烟酸乙酯
根据通用方法(Xb)，由6-氯烟酸乙酯(300mg)和3-氨基哌啶-1-甲酸苄酯(1.2当量)开始，制备化合物137。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc60:40)纯化粗产物，得到化合物137(330mg，53％)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:384.9
化合物138:6-(哌啶-3-基氨基)烟酸乙酯
用氩气吹扫化合物137(330mg)在EtOH(8.6mL)中的溶液5分钟，然后加入钯碳(10％w/w，0.1当量)。将反应混合物在氢气气氛(1Bar)下搅拌16小时，然后经Celite垫过滤，用EtOAc(50mL)冲洗该垫。将滤液减压浓缩，得到化合物138(207mg，97％)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:250.7。
实施例108:6-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-3-基)氨基)烟酸乙酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(75mg)、化合物138(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在MeTHF中制备实施例108，得到实施例108粗品(133mg)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:553.0.
实施例109:6-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-3-基)氨基)烟酸
根据通用方法(VII)，由实施例108(187μmol)开始，制备实施例109。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至30:70)纯化粗产物，并用水冷冻干燥，得到实施例109(73mg，75％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.23-1.27(m,6H,2CH3)；1.56-1.70(m,2H,CH2)；1.78-1.86(m,1H,CHaHb)；1.98-2.04(m,1H,CHaHb)；3.37-3.46(m,2H,CH2)；3.71-3.78(m,3H,CH2+CHaHb)；3.88-3.95(m,1H,CHaHb)；3.97-4.09(m,1H,CH)；6.53-6.55(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.07-7.09(m,1H,Ar)；7.13-7.16(m,1H,Ar)；7.27-7.29(m,1H,Ar)；7.33-7.35(m,1H,Ar)；7.44-7.49(m,1H,Ar)；7.79(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.37(bs,1H,Ar)。没有观察到COOH和NH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:524.9.
化合物139:6-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)烟酸乙酯
根据通用方法(Xb)，由6-氯烟酸乙酯(300mg)和3-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物139，得到化合物139粗品(937mg)，为棕色油状物。
M/Z(M+H)+:364.8
化合物140:6-(甲基(哌啶-3-基)氨基)烟酸乙酯
根据通用方法(XII)，由化合物139(1.62mmol)开始，在DCM中，使用HCl的Et2O溶液，制备化合物140。通过快速色谱法(KPNH,CyHex 100％至EtOAc 100％)纯化粗产物，得到化合物140(44mg，10％，经过2步)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:264.7
实施例110:6-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)烟酸乙酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(49mg)、化合物140(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在MeTHF中制备实施例110。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 50/50)纯化粗产物，得到实施例110(73mg，84％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:567.0.
实施例111:6-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)烟酸盐酸盐
根据通用方法(VII)，由实施例110(73mg)开始，制备实施例111。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 60:40至40:60)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例111(30mg，40％)，为黄色固体。
旋转异构体δ的1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)存在:0.98(s,1.5H,CH3的一种旋转异构体)；1.11(s,1.5H,CH3的另一种旋转异构体)；1.34-1.36(m,3H,CH3)；1.65-1.95(m,4H,2CH2)；2.54-2.59(m,0.5H,CHaHb的一种旋转异构体)；2.70-2.78(m,0.5H,CHaHb的另一种旋转异构体)；2.95-3.06(m,3.5H,CH3+CHaHb的一种旋转异构体)；3.24-3.32(m,0.5H,CHaHb的另一种旋转异构体)；3.74(s,1H,CHaHb)；3.87(s,1H,CHaHb)；4.05-4.09(m,0.5H,CHaHb的一种旋转异构体)；4.19-4.23(m,0.5H,CHaHb的另一种旋转异构体)；4.40-4.52(m,1H,CHaHb)；4.57-4.73(m,1H,CH)；6.73-6.77(m,0.5H,Ar的一种旋转异构体)；6.90-6.93(m,0.5H,Ar的另一种旋转异构体)；7.12-7.21(m,1H,Ar)；7.24-7.26(m,1H,Ar)；7.41-7.44(m,1H,Ar)；7.50-7.59(m,2H,2Ar)；7.90-8.05(m,1H,Ar)；8.50-8.59(m,1H,Ar)。没有观察到COOH和HCl。
M/Z(M[35Cl]+H)+:538.9。
化合物141:2-(3-氯吡啶-2-基)-2-乙基丁腈
根据通用方法(I)，由3-氯-2-氟吡啶(1.0g)和环戊烷甲腈制备化合物141。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物141(1.28g，82％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):207.6。
化合物142:(1-(3-氯吡啶-2-基)环戊基)甲胺
根据通用方法(XVa)，由化合物141(1.28g)开始，得到化合物142(1.10g，85％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):211.6。
化合物143:1′-(3,4-二氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(Xc)，由化合物142(400mg)和4-溴-1,2-二氟苯制备化合物143。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 85:15)纯化粗产物，得到化合物143(181mg，33％)，为澄清油状物。
M/Z(M+H+):287.7。
化合物144:5'-溴-1'-(3,4-二氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物143(175mg)制备化合物144。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物144(150mg，67％)，为澄清油状物。
M/Z(M[81Br]+H)+:367.6。
实施例112:6-(4-(1'-(3,4-二氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物144(100mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例112。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至EtOAc 100％)纯化粗产物，得到实施例112(145mg)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.80(s,6H,(CH3)2)；1.68-1.87(m,4H,2CH2)；1.90-2.23(m,4H,2CH2)；2.32(s,3H,CH3)；2.48(s,3H,CH3)；3.58-3.66(m,2H,N-CH2)；3.80(s,2H,N-CH2)；4.87(s,3H,O-CH3)；3.93(s,2H,N-CH2)；3.94-3.3.98(m,2H,N-CH2)；6.08(s,1H,Ar)；6.88-6.94(m,1H,Ar)；6.97-7.04(m,1H,Ar)；7.08-7.23(m,1H,Ar)；7.26(d,1H,J 8.4Hz,Ar)；7.48(d,1H,J8.4Hz,Ar).
M/Z(M+H+):591.0.
实施例113:6-(4-(1‘-(3,4-二氟苯基)-1‘,2‘-二氢螺[环戊烷-1,3‘-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5‘-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例112(140mg)开始，制备实施例113。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例113(45mg，19％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.52(s,6H,(CH3)2)；1.74-1.91(m,8H,(CH2)4)；2.34(s,3H,CH3)；3.63-3.72(m,2H,CH2)；3.85-3.91(m,4H,(CH2)2)；3.94(s,2H,CH2)；6.76-6.90(m,1H,Ar)；7.13-7.17(m,1H,Ar)；7.34-7.41(m,2H,2Ar)；7.43-7.49(m,2H,2Ar)。有一个CH3和COOH没有观察到。
M/Z(M+H)+:577.0.
化合物145:4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法(Xb)，由2-(2-溴吡啶-4-基)乙酸甲酯(300mg)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物145。将粗产物直接用于下一步骤。
M/Z(M+H)+:364.6
化合物146:2-(2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XII)，由化合物145(261mg)开始，在DCM中，使用TFA，得到化合物146，为棕色固体(159mg，46％，经过2步)。
M/Z(M+H)+:264.6
实施例114:2-(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(60mg)、化合物146(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在THF中制备实施例114。通过快速色谱法(50μm,DCM 100％至DCM/MeOH 98:02)纯化粗产物，得到实施例114(70mg)，为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.36(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；3.50-3.53(m,2H,N-CH2)；3.60-3.63(m,5H,O-CH3+N-CH2)；3.81-3.91(m,6H,CH2C(O)+2N-CH2)；6.49-6.54(m,2H,2Ar)；7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.30-7.37(m,2H,2Ar)；7.52-7.59(m,2H,2Ar)；8.01(d,J 6.3Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:567.0.
实施例115:2-(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例114(65mg)开始，制备实施例115。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至30:70)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例115(45mg，68％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.37(s,6H,2CH3)；1.56(s,6H,2CH3)；3.69-3.73(m,2H,CH2)；3.76(s,2H,CH2)；3.87(s,2H,CH2)；3.94-3.98(m,4H,2CH2)；6.91(d,J 6.3Hz,1H,Ar)；7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.33(dd,J 11.7,2.6Hz,2H,2Ar)；7.40(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.53-7.59(m,2H,2Ar)；7.99(d,J 6.3Hz,1H,Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:553.0.
化合物147:4-(6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法(Xb)，由2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(300mg)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物147。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 65:35)纯化粗产物，得到化合物147(273mg)，为棕色固体，其直接用于下一步骤。
M/Z(M+H)+:378.9
化合物148:2-(5-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯盐酸盐
根据通用方法(XII)，由化合物147(273mg)开始，在DCM中，使用TFA，制备化合物148。将粗产物溶于DCM(5mL)中，用HCl(2M在Et2O，3mL)处理，并减压浓缩，得到化合物148，为棕色固体(149mg，41％，经过2步)。
M/Z(M+H)+:278.5
实施例116:2-(5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(60mg)、化合物148(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在THF中制备实施例116。通过快速色谱法(50μm,DCM 100％至DCM/MeOH 98:02)纯化粗产物，得到实施例116(60mg，55％)，为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.17(t,3H,J 7.2Hz,CH2CH3)；1.35(s,6H,2CH3)；1.52(s,6H,2CH3)；3.33-3.44(m,2H,N-CH2)；3.54(s,2H,CH2C(O))；3.66(s,2H,N-CH2)；3.79-3.86(m,4H,2N-CH2)；4.05(q,2H,J 7.2Hz,CH2CH3)；7.14-7.21(m,3H,3Ar)；7.30-7.37(m,2H,2Ar)；7.53-7.59(m,2H,2Ar)；8.05(s,1H,Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:581.0.
实施例117:2-(5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例116(60mg)开始，制备实施例117。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至30:70)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例117(42mg，69％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.36(s,6H,2CH3)；1.54(s,6H,2CH3)；3.51-3.54(m,2H,CH2)；3.74(s,2H,CH2)；3.87-3.93(m,4H,2CH2)；4.00(s,2H,CH2)；7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.33(dd,J 11.9,2.5Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.53-7.59(m,2H,2Ar)；7.74(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.88-7.92(m,1H,Ar)；8.23-8.24(m,1H,Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:552.9。
化合物149:1-(3-氯吡啶-2-基)环丁-1-甲腈
根据通用方法(I)，由3-氯-2-氟吡啶(1.0g)和环丁腈制备化合物149。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物149(0.76g，52％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):193.6
化合物150:(1-(3-氯吡啶-2-基)环丁基)甲胺
根据通用方法(XVa)，由化合物149(756mg)开始，得到化合物150(293mg，38％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):197.6。
化合物151:1′-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(Xc)，由化合物149(293mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯制备化合物150。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物151(187mg，43％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):287.7。
化合物152:5'-溴-1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物151(187mg)制备化合物152。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 90:10)纯化粗产物，得到化合物152(151mg，63％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:369.6。
实施例118:2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物152(70mg)和化合物111(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例118。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到实施例118(51mg)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:579.0
实施例119:2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例118(50mg)开始，制备实施例119。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 95:05至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例119(28mg，24％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,300MHz)δ:1.53(s,6H,(CH3)2)；1.98-2.08(m,3H,CH+CH2)；2.19-2.23(m,3H,CH+CH2)；2.41-2.44(m,2H,CH2C(O))；3.56(s,2H,N-CH2)；3.63-3.66(m,2H,N-CH2)；3.93-3.99(m,2H,N-CH2)；4.14(bs,2H,N-CH2)；7.14-7.18(m,2H,2Ar)；7.24-7.27(m,1H,Ar)；7.34-7.37(m,1H,Ar)；7.48-7.53(m,2H,2Ar)；7.92-7.95(m,2H,2Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:564.9
化合物153:螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮盐酸盐
根据通用方法(XII)，由的2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(100mg)开始，在DCM中，使用TFA，制备化合物153。将粗产物溶于DCM(5mL)中，用HCl(2M在Et2O，3mL)处理，并减压浓缩，得到化合物153，为黄色固体(77mg，99％)。
M/Z(M+H)+:没有观察到。
实施例120:1‘-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚啉-3,3‘-吡咯烷]-2-酮
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(60mg)、化合物153(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在MeTHF中制备实施例120。通过快速色谱法(50μm,DCM100％至DCM/MeOH 98:02)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 50:50至10:90)进一步纯化，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例120(63mg，64％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.24-1.25(m,3H,CH3)；1.38-1.39(m,3H,CH3)；2.11-2.34(m,2H,CH2)；3.74-3.84(m,2H,N-CH2)；3.90-3.95(m,2H,N-CH2)；3.99-4.07(m,1H,N-CHaHb)；4.21-4.36(m,1H,N-CHaHb)；6.84-6.90(m,1H,Ar)；6.95-7.03(m,1H,Ar)；7.15-7.39(m,4H,4Ar)；7.51-7.59(m,3H,3Ar)；10.51-10.56(m,1H,NH)。
M/Z(M[35Cl]+H)+:491.8.
化合物154:1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐
根据通用方法(XII)，由2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(100mg)开始，在DCM中，使用TFA，制备化合物154。将粗产物溶于DCM(5mL)中，用HCl(2M在Et2O，3mL)处理，并减压浓缩，得到化合物154，为黄色油状物(74mg，99％)。
M/Z(M+H)+:没有观察到。
实施例121:8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(60mg)、化合物154(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在MeTHF中制备实施例121。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 60:40至20:80)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例121(20mg，22％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.33(s,6H,2CH3)；1.77-1.90(m,4H,2CH2)；3.31(s,2H,CH2)；3.45-3.56(m,2H,CH2)；3.75-4.00(m,4H,2CH2)；7.17-7.20(m,1H,Ar)；7.31-7.36(m,1H,Ar)；7.39-7.42(m,1H,Ar)；7.52-7.59(m,3H,Ar+NH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:459.7。
化合物155:6-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
根据通用方法(Xb)，由6-氯烟酸乙酯(200mg)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物155。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc60:40)纯化粗产物，得到化合物155(242mg，65％)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:348.8
化合物156:6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸乙酯
根据通用方法(XII)，由化合物155(242mg)开始，在DCM中，使用TFA，制备化合物156。将反应混合物减压浓缩，得到化合物156粗品(135mg)，为棕色固体。
M/Z(M+H)+:248.7
实施例122:6-(6-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸乙酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(60mg)、化合物156(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在THF中制备实施例122。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例122(85mg，83％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.28(t,J 7.2Hz,3H,CH2CH3)；1.36(s,6H,2CH3)；3.88(s,2H,N-CH2)；4.21-4.30(m,8H,CH2CH3+3N-CH2)；4.86(s,2H,N-CH2)；6.37(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.18-7.22(m,1H,Ar)；7.32-7.37(m,1H,Ar)；7.53-7.59(m,2H,2Ar)；7.72(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.92-7.96(m,1H,Ar)；8.61(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:551.0.
实施例123:6-(6-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸
根据通用方法(VII)，由实施例122(60mg)开始，制备实施例123。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至30:70)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例123(42mg，69％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.36(s,6H,2CH3)；3.88(s,2H,CH2)；4.20-4.28(m,6H,3CH2)；4.86(s,2H,CH2)；6.37(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.18-7.22(m,1H,Ar)；7.32-7.37(m,1H,Ar)；7.53-7.59(m,2H,2Ar)；7.72(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.90-7.94(m,1H,Ar)；8.59(m,1H,Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:522.8。
化合物157:1′-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸甲酯
根据通用方法(XIX)，由化合物152(230mg)开始，制备化合物157。得到化合物157粗品(217mg)，为红色固体，其直接用于下一步骤。
M/Z(M[35Cl]+H)+:347.7
化合物158:1′-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物157(217mg)开始，制备化合物158。得到化合物158粗品(160mg，72％)，为橙色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:333.6
实施例124:2-(1-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)哌啶-4-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物158(100mg)、2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在MeTHF中制备实施例124。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至EtOAc 100％)纯化粗产物，得到实施例124(69mg，49％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:472.7
实施例125:2-(1-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)哌啶-4-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例124(65mg)开始，制备实施例125。将粗产物悬浮于Et2O(5mL)中，通过过滤分离固体，然后在HCl(0.1N，在水中)中冷冻干燥，得到实施例125(40mg，59％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.15-1.33(m,2H,CH2)；1.66-1.82(m,2H,CH2)；1.90-2.02(m,2H,CH2)；2.04-2.15(m,1H,CH)；2.19-2.21(m,2H,CH2)；2.24-2.31(m,2H,CH2)；2.36-2.43(m,2H,CH2)；2.74-2.84(m,1H,CH)；3.03-3.12(m,1H,CH)；4.11-4.17(m,3H,CH2,CH)；4.42-4.47(m,1H,CH)；7.17(dd,J 8.7,2.1Hz,1H,Ar)；7.30(dd,J 11.7,2.1Hz,1H,Ar)；7.35(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.50-7.56(m,2H,2Ar)；12.10(bs,1H,CO2H).
M/Z(M[35Cl]+H)+:458.8.
实施例126:4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(VIIIb)，由化合物158(50mg)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在MeTHF中制备实施例126。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用水冷冻干燥，得到实施例126(15mg，22％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.67(s,6H,(CH3)2)；1.97-2.10(m,2H,CH2)；2.25-2.31(m,2H,CH2)；2.30-2.35(m,2H,CH2)；3.34-3.39(m,2H,CH2)；3.56-3.60(m,2H,CH2)；4.18(s,2H,CH2)；7.17(dd,J 8.7,2.4Hz,1H,Ar)；7.31(dd,J 11.7,2.4Hz,1H,Ar)；7.41(d,J8.7Hz,1H,Ar)；7.51-7.57(m,2H,2Ar),8.08(bs,1H,NH)。
M/Z(M[35Cl]+H)+:443.7
实施例127:2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物125(70mg)和化合物111(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例127。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到实施例127(106mg，51％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.52(s,6H,(CH3)2)；2.92-3.14(m,4H,(CH2)2)；3.45-3.58(m,4H,2N-CH2)；3.61(s,2H,CH2C(O))；3.80-3.87(m,5H,N-CH2+OCH3)；4.32(s,2H,N-CH2)；6.54(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.19-7.21(m,1H,Ar)；7.33-7.45(m,3H,3Ar)；7.53-7.60(m,2H,2Ar)；7.90-7.94(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:614.9
实施例128:2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例127(50mg)开始，制备实施例128。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 95:05至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例128(40mg，39％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.56(s,6H,(CH3)2)；2.92-3.17(m,4H,(CH2)2)；3.60-3.65(m,2H,CH2C(O))；3.65-3.69(m,2H,N-CH2)；3.75-3.91(m,4H,2N-CH2)；4.33(s,2H,N-CH2)；7.19-7.29(m,2H,2Ar)；7.34-7.37(m,1H,Ar)；7.43-7.46(m,1H,Ar)；7.54-7.61(m,2H,2Ar)；7.90-7.94(m,2H,2Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:600.4
化合物159:(1R,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯
在0℃，向氢化钠(60％，在矿物油中，154mg)在THF(2mL)中的溶液中滴加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(865mg)在THF(5mL)中的溶液，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入(1S,5R)-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(500mg)在THF(5mL)中的溶液，并将反应混合物在25℃搅拌5小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用EtOAc(50mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物159(488mg，77％)，为澄清油状物。
M/Z(M+H)+:330.8。
化合物160:2-((1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸乙酯
用氩气吹扫化合物159(488mg)在EtOH(4mL)中的溶液5分钟，然后加入钯碳(10％w/w，0.1当量)。将反应混合物在氢气气氛(1Bar)下搅拌16小时，然后经Celite垫过滤，用EtOAc(50mL)冲洗该垫。将滤液减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,DCM 100％至DCM/MeOH 80:20)纯化粗产物，得到化合物160(190mg，65％)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:198.7。
实施例129:2-((1R,5S)-8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸乙酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(90mg)和化合物160(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在MeTHF中制备实施例129。得到实施例129粗品(180mg)，为黄色油状物，并直接用于下一步骤。
M/Z(M[35Cl]+H)+:500.9
实施例130:2-((1R,5S)-8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例129(141mg)开始，制备实施例130。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到非对映异构异构体混合物(85:15)，实施例130(74mg，56％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(MeOD-d4,300MHz)δ:1.42(s,6H,CH3 x2)；1.48-1.57(m,1.5H)；1.72-1.82(m,0.5H)；1.83-2.12(m,4H)；2.13-2.52(m,4H)；2.52-2.67(m,1H)；3.86(s,2H,CH2)；4.69-4.86(m,2H)；7.11-7.19(m,1H,Ar)；7.20(dd,J 11.7,2.5Hz,1H,Ar)；7.46(t,J 8.7,1H,Ar)；7.48-7.62(m,2H,2Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:472.3
化合物161:5-氯-1-(5-氯吡啶-2-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
根据通用方法(X)，由化合物70(350mg)和2-溴-5-氯吡啶(2.0当量)开始，使用tBuONa(3.0当量)，在100℃反应18小时制备化合物161。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/DCM 0:100)纯化粗产物，得到化合物161(150mg，62％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:294.6。
实施例131:6-(4-(6-(5-(4-(5-(甲氧基羰基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)烟酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
和实施例132:6-(4-(1-(5-氯吡啶-2-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物161(75mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例131和实施例132。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到为白色固体的实施例131(76mg，36％)，和为白色固体的实施例132(40mg，28％)。
实施例131:
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.39(s,6H,2CH3)；1.49(s,12H,4CH3)；2.23(s,6H,2CH3)；2.33(s,6H,2CH3)；3.47-3.59(m,6H,3N-CH2)；3.76-3.83(m,4H,2N-CH2)；3.87-3.92(m,4H,2N-CH2)；3.98(s,2H,N-CH2)；6.36(s,2H,2Ar)；6.97(d,J 8.9Hz,1H,Ar)；7.43(d,J8.4Hz,1H,Ar)；7.85(dd,J 8.9,2.2Hz,1H,Ar)；8.43(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；8.59(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；
M/Z(M+H)+:833.7
实施例132:
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.39(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；2.24(s,3H,CH3)；2.35(s,3H,CH3)；3.53-3.60(m,2H,N-CH2)；3.76-3.84(m,5H,O-CH3+N-CH2)；3.89(s,2H,N-CH2)；3.93(s,2H,N-CH2)；6.37(s,1H,Ar)；7.00(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；7.42(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.88(dd,J 9.1,2.5Hz,1H,Ar)；8.39(d,J 2.5Hz,1H,Ar)；8.47(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；
M/Z(M[35Cl]+H)+:549.3.
实施例133:6-(4-(6-(5-(4-(5-羧基-4,6-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)烟酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例131(76mg)开始，制备实施例133。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 90:10至50:50)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例133(3mg，4％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,2CH3)；1.50(s,12H,4CH3)；2.26(s,6H,2CH3)；2.37(s,6H,2CH3)；3.49-3.58(m,4H,2N-CH2)；3.76-3.83(m,4H,2N-CH2)；3.87-3.89(m,4H,2N-CH2)；3.97(s,2H,N-CH2)；6.34(s,2H,2Ar)；6.99(d,J 8.9Hz,1H,Ar)；7.44(d,J8.4Hz,1H,Ar)；7.86(dd,J 8.9,2.2Hz,1H,Ar)；8.45(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；8.6(d,J 8.4Hz,1H,Ar)。有2个COOH信号没有观察到。
M/Z(M+2H)/2+:403.0.
实施例134:6-(4-(1-(5-氯吡啶-2-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例132(70mg)开始，制备实施例134。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至30:70)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例133(25mg，36％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.38(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；2.26(s,3H,CH3)；2.37(s,3H,CH3)；3.53-3.56(m,2H,N-CH2)；3.79-3.82(m,2H,N-CH2)；3.89(s,2H,N-CH2)；3.92(s,2H,N-CH2)；6.34(s,1H,Ar)；7.00(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；7.42(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.88(dd,J 9.1,2.5Hz,1H,Ar)；8.39(d,J 2.5Hz,1H,Ar)；8.47(d,J 8.5Hz,1H,Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:549.3.
实施例135:6-(4-(3,3-二甲基-1-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
向实施例132(20mg)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入三氟(乙烯基)硼酸钾(6mg)和碳酸钾(1.2M，在水中，89μL)。反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入双(三叔丁基膦)钯(2mg)，将反应混合物在130℃加热96小时。然后经celite过滤，并减压浓缩。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至30:70)纯化残余物，并用水冷冻干燥，得到实施例135(3mg，17％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.39(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；2.24(s,3H,CH3)；2.35(s,3H,CH3)；3.54-3.59(m,2H,N-CH2)；3.78(s,3H,CH3)；3.81-3.85(m,2H,N-CH2)；3.90-3.92(m,4H,2N-CH2)；6.37(s,1H,Ar)；694-6.98(m,2H,2Ar)；7.42(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.75-7.81(m,1H,Ar)；8.35-8.38(m,1H,Ar)；8.55(d,J 8.4Hz,1H,Ar).
M/Z(M+H)+:529.5.
化合物162:5',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1',3'(2'H)-二甲酸1'-(叔丁酯)3'-乙酯
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二甲酸1-(叔丁酯)3-乙酯(579mg)在二噁烷(12mL)中的溶液中加入2-溴吡啶(200mg)和碳酸钾(1.2M，在水中，3.16mL)。反应用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(93mg)，并将反应混合物在100℃加热16小时。用饱和NH4Cl(50mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(2*50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,DCM 100％至DCM/MeOH 98:2)纯化粗产物，得到化合物162(250mg，60％)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:333.7。
化合物163:1',2',5',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3'-甲酸乙酯盐酸盐
根据通用方法(XII)，由化合物162(250mg)开始，使用HCl，在Et2O中，制备化合物163。得到化合物163粗品，为黄色固体(250mg)，并直接用于下一步骤。
M/Z(M+H)+:233.7。
化合物164:(顺式)-4-(吡啶-2-基)哌啶-3-甲酸乙酯
用氩气吹扫化合物163(250mg)在EtOH(7.5mL)中的溶液5分钟，然后加入钯碳(10％w/w，0.1当量)。将反应混合物在氢气气氛(1Bar)下搅拌48小时，然后经Celite垫过滤，用MeOH(50mL)冲洗该垫。将滤液减压浓缩，得到化合物164(280mg)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:235.1.
实施例136:1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-3-甲酸乙酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物68(93mg)和化合物164(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(5.0当量)开始，在MeTHF中制备实施例136。得到实施例136粗品(30mg)，为黄色固体，并直接用于下一步骤。
M/Z(M[35Cl]+H)+:537.9
实施例137(顺式)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-3-甲酸
和实施例138:(反式)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-3-甲酸
根据通用方法(VII)，由实施例136(30mg)开始，制备实施例137和实施例138。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至40:60)纯化粗产物，并用水冷冻干燥，得到为白色固体的实施例137(3mg，2％，经过4步)，和为白色固体的实施例138(5mg，4％，经过4步)。
实施例137:
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.34(s,6H,CH3 x2)；1.94-2.10(m,1H)；2.24-2.39(m,1H)；3.05-3.22(m,2H)；3.57-3.66(m,1H)；3.68-3.93(m,4H)；4.24-4.55(m,1H)；7.15-7.17(m,1H,Ar)；7.18-7.36(m,3H,3Ar)；7.36-7.51(m,1H,Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)；7.71-7.86(bs,1H,Ar)；8.41-8.54(bs,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:509.4
实施例138:
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.18-1.42(m,6H,CH3 x2)；1.57-1.95(m,2H,pyr-CH-CH2-CH2)；2.80-3.10(m,2H)；3.10-3.22(m,2H)；3.79-3.93(m,2H,Me2C-CH2-N-Ar)；4.13-4.26(m,0.5H)；4.53-4.72(m,1H)；4.72-4.85(m,0.5H)；6.41-6.66(bs,0.3H)；7.14-7.27(m,2H,Ar x2)；7.27-7.39(m,2H,Ar x2)；7.39-7.50(m,1H,Ar)；7.50-7.62(m,2H,Ar x2)；7.73(t,J 7.4Hz,1H,Ar)；8.48-8.50(m,2H,2Ar)；11.86-12.66(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:509.3
化合物165:4-(6-(甲氧基羰基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法(Xb)，由6-氯-3-甲基吡啶甲酸甲酯(217mg)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物165。得到化合物165粗品(585mg)，为黄色油状物，并直接用于下一步骤。
M/Z(M+H)+:364.2
化合物166:6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯
根据通用方法(XII)，由化合物165(585mg)开始，在DCM中，使用TFA，制备化合物166。将反应混合物减压浓缩，得到化合物166粗品(522mg)，为棕色油状物。
M/Z(M+H)+:264.7
实施例139:6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物71(100mg)和化合物166(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例139。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例139(106mg)，为橙色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,2CH3)；1.49(s,6H,2CH3)；2.25(s,3H,CH3)；3.51-3.57(m,2H N-CH2)；3.81-3.86(m,9H,OCH3+3N-CH2)；6.79(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.18(dd,J 8.7,2.9Hz,1H,Ar)；7.30-7.37(m,2H,2Ar)；7.37-7.58(m,3H,3Ar)；
M/Z(M[35Cl]+H)+:566.4.
实施例140:6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶甲酸
根据通用方法(XI)，由实施例139(106mg)开始，制备实施例140。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例140(39mg，21％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,300MHz)δ:1.33(s,6H,2CH3)；1.48(s,6H,2CH3)；2.31(s,3H,CH3)；3.52-3.59(m,2H N-CH2)；3.78-3.81(m,6H,3N-CH2)；6.84(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.16(dd,J 8.8,2.9Hz,1H,Ar)；7.25-7.35(m,2H,2Ar)；7.52-7.56(m,3H,3Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:552.4.
化合物167:4-(6-甲氧基-5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法(Xb)，由5-氯-2-甲氧基烟酸甲酯(287mg)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物167。得到化合物167粗品(630mg)，为棕色油状物，并直接用于下一步骤。
M/Z(M+H)+:364.2
化合物168:5-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基烟酸甲酯
根据通用方法(XII)，由化合物167(585mg)开始，在DCM中，使用TFA，制备化合物168。将反应混合物减压浓缩，得到化合物168粗品(198mg)，为棕色油状物。
M/Z(M+H)+:264.7
实施例141:5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物71(100mg)和化合物168(1.9当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例141。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 45:55)纯化粗产物，得到实施例141(80mg)，为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.34(s,6H,2CH3)；1.51(s,6H,2CH3)；3.32-3.40(m,4H,2N-CH2)；3.73-3.78(m,2H,N-CH2)；3.77(s,3H,O-CH3)；3.79(s,3H,O-CH3)；3.82-3.85(s,2H,N-CH2)；7.16-7.20(m,1H,Ar)；7.30-7.36(m,2H,2Ar)；7.51-7.59(m,3H,3Ar)；7.93-7.94(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:582.5.
实施例142:5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例141(80mg)开始，制备实施例142。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例142(29mg，15％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,300MHz)δ:1.35(s,6H,2CH3)；1.52(s,6H,2CH3)；3.20-3.25(m,1H,N-CHaHb)；3.34-3.42(m,3H,N-CHaHb+O-CH3)；3.72-3.78(m,2H,N-CH2)；3.82(s,2H,N-CH2)；3.86(s,2H,N-CH2)；7.16-7.22(m,1H,Ar)；7.30-7.38(m,2H,2Ar)；7.52-7.59(m,3H,3Ar)；7.91-8.20(m,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:568.4.
化合物169:(3R)1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基环戊-1-甲腈
在0℃，向2-(3-氯吡啶-2-基)乙腈(935mg)和(R)-2-甲氧基丁烷-1,4-二醇二甲磺酸酯((R)-2-methoxybutane-1,4-diyl dimethanesulfonate)(1.0当量)在THF(30mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(2.0当量)。将反应混合物在25℃搅拌18小时，用NH4Cl(饱和水溶液10mL)淬灭，用水(5mL)稀释，并用EtOAc(3*10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc60:40)纯化粗产物，得到化合物169(510mg)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:237.1
化合物170:((3R)-1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基环戊基)甲胺
根据通用方法(XVa)，由化合物169(510mg)开始，得到化合物170(263mg，51％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):241.1
化合物171:(3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(Xc)，由化合物170(450mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯制备化合物171。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物171(440mg，71％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):333.2
化合物172:(主要非对映异构体)(3R)-5'-溴-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
和化合物173:(次要非对映异构体)(3R)-5'-溴-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物171(440mg)制备化合物172和化合物173。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 85:15)纯化粗产物，得到为白色固体的化合物172(330mg，61％)，和为黄色油状物的化合物173(140mg，26％)。
化合物172:M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:413.1.
化合物173:M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:413.1.
实施例143:(主要非对映异构体)6-(4-((3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物172(100mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例143。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到实施例143(78mg，51％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.58(s,6H,(CH3)2)；1.80-2.31(m,6H,3CH2)；2.36(s,3H,CH3)；2.51(s,3H,CH3)；3.35(s,3H,C(O)OCH3)；3.61-3.65(m,2H,N-CH2)；3.88(s,3H,OCH3)；3.89-4.06(m,6H,3N-CH2)；4.10-4.13(m,1H,CH-OMe)；6.10(s,1H,Ar)；6.92-7.03(m,2H,2Ar)；7.27-7.41(m,2H,2Ar)；7.50(d,J 7.2Hz,1H).
M/Z(M[35Cl]+H)+:636.3.
实施例144:(主要非对映异构体)6-(4-((3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例143(75mg)开始，制备实施例144。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例144(58mg，75％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.51(s,6H,(CH3)2)；1.80-2.02(m,4H,(CH2)2)；2.08-2.22(m,2H,CH2)；2.32(s,3H,CH3)；3.23(s,3H,CH3)；3.60-3.66(m,2H,CH2)；3.83-3.91(m,4H,(CH2)2)；3.95-4.09(m,4H,2N-CH2)；6.65(bs,1H,Ar)；7.16(dd,J 9.0,2.1Hz,1H,Ar)；7.30-7.38(m,2H,2Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)。有一个CH3和COOH没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:622.4
化合物174:(3S)1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基环戊-1-甲腈
在0℃，向2-(3-氯吡啶-2-基)乙腈(1.74g)和(S)-2-甲氧基丁烷-1,4-二醇二甲磺酸酯(1.0当量)在THF(30mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(2.0当量)。将反应混合物在25℃搅拌18小时，用NH4Cl(饱和水溶液10mL)淬灭，用水(5mL)稀释，并用EtOAc(3*10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物174(760mg，28％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:237.6
化合物175:((3S)-1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基环戊基)甲胺
根据通用方法(XVa)，由化合物174(760mg)开始，得到化合物175(540mg，70％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):241.1
化合物176:(3S)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(Xc)，由化合物175(520mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯制备化合物176。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物176(350mg，48％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):333.2
化合物177:(主要非对映异构体)(3S)-5'-溴-1′-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
和化合物178:(次要非对映异构体)(3S)-5'-溴-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物176(335mg)制备化合物177和化合物178。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 85:15)纯化粗产物，得到为黄色油状物的化合物177(250mg，60％)，和为黄色油状物的化合物178(90mg，22％)。
化合物177:M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:413.1.
化合物178:M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:413.1.
实施例145:(主要非对映异构体)6-(4-((3S)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物177(100mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例145。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到实施例145(104mg，67％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.58(s,6H,(CH3)2)；1.80-2.31(m,6H,3CH2)；2.36(s,3H,CH3)；2.50(s,3H,CH3)；3.35(s,3H,C(O)OCH3)；3.61-3.65(m,2H,N-CH2)；3.88(s,3H,OCH3)；3.89-4.06(m,6H,3N-CH2)；4.10-4.13(m,1H,CH-OMe)；6.10(s,1H,Ar)；6.92-7.03(m,2H,2Ar)；7.27-7.41(m,2H,2Ar)；7.50(d,J 7.2Hz,1H).
M/Z(M[35Cl]+H)+:636.3.
实施例146:(主要非对映异构体)6-(4-((3S)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例145(100mg)开始，制备实施例146。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例146(65mg，63％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,300MHz)δ:1.50(s,6H,(CH3)2)；1.80-2.02(m,4H,(CH2)2)；2.08-2.22(m,2H,CH2)；2.32(s,3H,CH3)；2.49(s,3H,CH3)；3.23(s,3H,CH3)；3.60-3.66(m,2H,CH2)；3.83-3.91(m,4H,2N-CH2)；3.95-4.09(m,4H,2N-CH2)；6.65(bs,1H,Ar)；7.16(dd,J9.0,2.1Hz,1H,Ar)；7.30-7.38(m,2H,2Ar)；7.52-7.58(m,2H,2Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:622.4
实施例147:2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物132(100mg)和化合物111(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例147。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例147(93mg)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:594.6.
实施例148:2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例147(90mg)开始，制备实施例148。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例148(38mg，26％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:0.76(t,J 7.2Hz,6H,2CH2-CH3)；1.53(s,6H,2CH3)；1.68-1.76(m,4H,2CH2CH3)；3.55-3.65(m,4H,2-N-CH2)；3.82-3.93(m,6H,CH2-CO,2N-CH2)；6.90-7.23(m,2H,2Ar)；7.33-7.40(m,2H,2Ar)；7.51-7.56(m,2H,2Ar)；7.81(bs,1H,Ar)；7.94(s,1H,Ar)；12.53(bs,1H,CO2H)。
M/Z(M[35Cl]+H)+:580.4
化合物179:4-(5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法(Xb)，由5-氯烟酸甲酯(296mg)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物179。得到化合物179粗品(550mg)，为黄色油状物，并直接用于下一步骤。
M/Z(M+H)+:350.2
化合物180:5-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酸甲酯
根据通用方法(XII)，由化合物179(550mg)开始，在DCM中，使用TFA，制备化合物180。将反应混合物减压浓缩，得到化合物180粗品(477mg)，为棕色油状物。
M/Z(M+H)+:250.2
实施例149:5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酸甲酯
和实施例150:5-(4-(1-(3-氟-4-(4-(5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物71(100mg)和化合物180(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例149和实施例150。通过快速色谱法(50μm,DCM 100％至DCM/MeOH 98:2)纯化粗产物，得到为黄色油状物的实施例149(30mg，17％)，和为黄色固体的实施例150(89mg，35％)。实施例149:
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.34(s,6H,2CH3)；1.53(s,6H,2CH3)；3.34-3.52(m,4H,N-CH2)；3.62-3.66(m,2H,N-CH2)；3.80-3.88(m,5H,O-CH3+N-CH2)；7.16-7.21(m,1H,Ar)；7.33-7.38(m,2H,2Ar)；7.38-7.42(m,2H,2Ar)；7.44-7.52(m,1H,Ar)；7.57(d,J8.4Hz,1H,Ar)；8.37-8.42(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:552.4.
实施例150:
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.37(s,6H,2CH3)；1.53(s,12H,2*2CH3)；3.33-3.52(m,4H,2N-CH2)；3.62-3.72(m,6H,3N-CH2)；3.83-3.93(m,10H,2O-CH3+2N-CH2)；7.14-7.23(m,2H,2Ar)；7.37-7.43(m,2H,2Ar)；7.48-7.52(m,2H,2Ar)；7.63(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.38-8.42(m,4H,4Ar).
M/Z(M+H)+:765.6.
实施例151:5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例149(90mg)开始，制备实施例151。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 95:05至60:40)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例151(21mg，23％)，为黄色固体。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:1.33(s,6H,2CH3)；1.56(s,6H,2CH3)；3.55(t,J 5.5Hz,2H,N-CH2)；3.72(s,2H,N-CH2)；3.76(s,2H,N-CH2)；3.92(t,J 5.5Hz,2H,N-CH2)；7.02-7.06(m,1H,Ar)；7.08-7.13(m,1H,Ar)；7.30-7.39(m,2H,2Ar)；7.44(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.21-8.22(m,1H,Ar)；8.31-8.32(m,1H,Ar)；8.38(s,1H,Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:538.3.
实施例152:5-(4-(4-(5-(4-(5-羧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氟苯甲酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例150(89mg)开始，制备实施例152。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例152(40mg，43％)，为黄色固体。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:1.37(s,6H,2CH3)；1.54-1.55(m,12H,4CH3)；3.49(t,J5.5Hz,2H,N-CH2)；3.55(t,J 5.5Hz,2H,N-CH2)；3.70-3.85(m,8H,4N-CH2)；3.93(t,J5.5Hz,2H,N-CH2)；7.05(dd,J 12.2 2.2Hz,1H,Ar)；7.16(dd,J 8.4 2.2Hz,1H,Ar)；7.32-7.37(m,1H,Ar)；7.41(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.6(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.18-8.20(m,2H,2Ar)；8.30-8.33(m,2H,2Ar)；8.38(bs,2H,2Ar)。有2个COOH没有观察到。
M/Z(M+H)+:765.6。
化合物181:1-(3-氯吡啶-2-基)-3-亚甲基环丁-1-甲腈
根据通用方法(I)，由3-氯-2-氟吡啶(1.0g)和3-亚甲基环丁-1-甲腈制备化合物181。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物181(0.98g，63％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):205.6
化合物182:(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲基环丁基)甲胺
根据通用方法(XVa)，由化合物181(978mg)开始，得到化合物182(587mg，59％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):211.6.
化合物183:1′-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(Xc)，由化合物182(585mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯制备化合物183。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至EtOAc 100％)纯化粗产物，得到化合物183(301mg，36％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H+):303.3
化合物184:(主要非对映异构体)5'-溴-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
和化合物185:(次要非对映异构体)5'-溴-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物183(301mg)制备化合物184和化合物185。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 85:15)纯化粗产物，得到为白色固体的化合物184(231mg，61％)，和为白色固体的化合物185(71mg，19％)。
化合物184:M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:383.1
化合物185:M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:383.1
实施例153:(主要非对映异构体)2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物184(115mg)和化合物111(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例153。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到实施例153(49mg)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.15-1.23(m,3H,CH3)；1.51(s,6H,2CH3)；1.90-1.98(m,2H,2CHaHb)；2.53-2.72(m,3H,CHMe+2CHaHb)；3.49-3.66(m,8H,CH2C(O)+3N-CH2)；3.86(s,3H,O-CH3)；4.12(m,2H,N-CH2)；6.52-6.61(m,1H,Ar)；7.15-7.19(m,1H,Ar)；7.22-7.60(m,5H,Ar)；7.93-7.97(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:592.4
实施例154:(主要非对映异构体)2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例153(49mg)开始，制备实施例154。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例154(7mg，4％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.17(d,J 6.7Hz,3H,CH3)；1.54(s,6H,2CH3)；1.87-2.00(m,2H,CHaHb-CHMe-CHa'Hb')；2.55-2.64(m,2H,CHaHb-CHMe-CHa'Hb')；2.65-2.80(m,1H,CHMe)；3.50-3.60(m,2H,N-CH2)；3.60-3.71(m,2H,N-CH2)；3.82-4.02(m,2H,N-CH2)；3.91(s,2H,CH2-COOH)；4.13(s,2H,N-CH2)；6.74-7.11(m,1H,Ar)；7.14-7.20(m,1H,Ar)；7.30-7.35(m,1H,Ar)；7.39(d,J 8.9Hz,1H,Ar)；7.51-7.68(m,2H,2Ar)；7.61-7.90(m,1H,Ar)；7.93-7.97(m,1H,Ar)；12.10-12.70(m,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:578.5.
实施例155:(主要非对映异构体)6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物184(115mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例155。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例155(79mg)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.15-1.23(m,3H,CH3)；1.51(s,6H,2CH3)；1.90-1.98(m,2H,2CHaHb)；2.22(s,3H,CH3)；2.33(s,3H,CH3)；2.53-2.72(m,3H,CHMe+2CHaHb)；3.59-3.68(m,2H,N-CH2)；3.77(s,3H,O-CH3)；3.87-3.89(m,4H,2N-CH2)；4.11(s,2H,N-CH2)；6.33(s,1H,Ar)；7.15-7.19(m,1H,Ar)；7.24-7.45(m,3H,3Ar)；7.48-7.57(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:606.5.
实施例156:(主要非对映异构体)6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例155(79mg)开始，制备实施例156。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例156(37mg，20％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.17(d,J 7.0Hz,3H,CH-CH3)；1.52(s,6H,2CH3)；1.88-2.00(m,2H,CHaHb)；2.28(s,3H,Ar-CH3)；2.42(s,3H,Ar-CH3)；2.54-2.62(m,2H,CHaHb)；2.68-2.84(m,1H,CH-Me)；3.59-3.72(m,2H,N-CH2)；3.91-4.00(m,4H,2N-CH2)；4.12(s,2H,N-CH2)；6.27-6.62(m,1H,Ar)；7.18(dd,J 9.2,2.3Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 11.8,2.3Hz,1H,Ar)；7.39(d,J 8.67Hz,1H,Ar)；7.50-7.59(m,2H,2Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:592.4
实施例157:(次要非对映异构体)6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物185(71mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例157。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例157(48mg)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.20(d,J 6.4Hz,3H,CH-CH3)；1.38(s,6H,2CH3)；2.02-2.16(m,2H,2CHaHb)；2.22(s,3H,CH3)；2.31-2.38(m,5H,CH3+2CHaHb)；3.42-3.49(m,1H,CHMe)；3.59-3.70(m,2H,N-CH2)；3.77(s,3H,O-CH3)；3.83-3.89(m,4H,2N-CH2)；4.23(s,2H,N-CH2)；6.34(s,1H,Ar)；7.15-7.19(m,1H,Ar)；7.24-7.45(m,3H,3Ar)；7.48-7.57(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:606.5.
实施例158:(次要非对映异构体)6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例157(79mg)开始，制备实施例158。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例158(37mg，20％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.20(d,J 6.4Hz,3H,CH-CH3)；1.53(s,6H,2CH3)；2.08-2.16(m,2H,CHaHb)；2.30(s,3H,Ar-CH3)；2.34-2.40(m,2H,CHaHb)；2.46(s,3H,Ar-CH3)；2.53-2.61(m,1H,CH-Me)；3.67-3.79(m,2H,N-CH2)；3.88-3.99(m,4H,2N-CH2)；4.25(s,2H,N-CH2)；6.45-6.74(m,1H,Ar)；7.20(dd,J 9.1,2,5Hz,1H,Ar)；7.34(dd,J 12.0,2,5Hz,1H,Ar)；7.39(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.51-7.59(m,2H,2Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:592.4.
化合物186:2-(6-氯吡啶-3-基)丙酸甲酯
根据通用方法(XIII)，由2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(500mg)开始，在THF中，使用NaH(1.0当量)和MeI(1.0当量)，得到化合物186(410mg，76％)，不经一步纯化，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:200.1
化合物187:4-(5-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法(Xb)，由化合物186(600mg)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物187。得到化合物187粗品(780mg)，为黄色固体，并直接用于下一步骤。
M/Z(M+H)+:378.1
化合物188:2-(6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐
根据通用方法(XII)，由化合物187(780mg)开始，在DCM中，使用TFA，制备化合物188。将反应混合物减压浓缩，然后通过离子交换色谱法(Isolute SCX-2，负载在DCM中，用1N NH3的MeOH溶液洗脱)纯化，并用HCl(0.1N，水溶液)冷冻干燥，得到化合物188(265mg，28％)，为橙色固体。
M/Z(M+H)+:278.1
实施例159:2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物71(130mg)和化合物188(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例159。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例159(154mg)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:580.4
实施例160:2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙酸
根据通用方法(XI)，由实施例158(154mg)开始，制备实施例160。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 60:40至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例160(98mg，39％)，为黄色固体。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:1.45(s,6H,2CH3)；1.53(d,J 7.3Hz,3H,CH-CH3)；1.69(s,6H,2CH3)；3.77-3.84(m,3H,N-CH2+Ar-CH)；3.88(s,2H,N-CH2)；3.94(s,2H,N-CH2)；4.09(t,J 5.5Hz,2H,N-CH2)；7.14-7.18(m,1H,Ar)；7.22(dd,J 11.4 2.5Hz,1H,Ar)；7.41-7.51(m,3H,3Ar)；7.56(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.88(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.12(dd,J 9.9 1.9Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:566.4.
化合物189:2-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
根据通用方法(I)，由3-氯-2-氟吡啶(3.3g)和异丁腈得到化合物189(4.13g，90％)，不经进一步纯化，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):181.4
化合物190:2-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-胺
根据通用方法(XVa)，由化合物189(4.10g)开始，得到化合物190(2.07g，49％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):185.2
化合物191:4-((2-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基)环己-1-甲腈
向化合物190(100mg)在THF(5mL)中的溶液中加入4-氧代-环己烷甲腈(100mg)在THF(5mL)中的溶液、乙酸(31μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(230mg)。将反应混合物在25℃搅拌18小时，然后用NaHCO3(饱和水溶液50mL)淬灭，并用EtOA(3*80mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(KPNH,CyHex 100％至CyHex/EtOAc75:25)纯化粗产物，得到化合物191(89mg，56％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):292.2
化合物192:4-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)环己-1-甲腈
根据通用方法(Xd)，由化合物191(158mg)开始，制备化合物192。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到化合物192(75mg，54％)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:256.2.
化合物193:4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)环己-1-甲腈
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物192(316mg)开始，得到化合物193(395mg，96％)，不经进一步纯化，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:334.2
实施例161:6-(4-(1-(4-氰基环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物193(200mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例161。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例161(125mg)，为澄清油状物。
M/Z(M+H)+:559.5
实施例162:6-(4-(1-(4-氨基甲酰基环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例161(58mg)开始，制备实施例162。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 95:05至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例162(8mg，2％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.66(s,6H,2CH3)；1.36-1.57(m,10H,2CH2+2CH3)；1.73-1.85(m,4H,2CH2)；2.02-2.11(m,1H,CH)；2.34(s,3H,CH3)；3.26-3.29(m,2H,N-CH2)；3.42-3.51(m,1H,N-CH)；3.67(bs,2H,N-CH2)；3.92-3.94(m,4H,2N-CH2)；6.72-6.78(m,2H,NH2)；7.84(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.25(bs,1H,Ar)；7.31(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M+H)+:563.5
化合物194:N-(2-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙基)-4,4-二氟环己-1-胺
向化合物190(200mg)在THF(8mL)中的溶液中加入4,4-二氟环己-1-酮(218mg)、乙酸(62μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(460mg)的溶液。将反应混合物在25℃搅拌18小时，然后用NaHCO3(饱和水溶液50mL)淬灭，并用EtOAc(3*80mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到化合物194粗品(344mg)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):303.3
化合物195:1-(4,4-二氟环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
根据通用方法(Xd)，由化合物194(328mg)开始，制备化合物195。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物195(198mg，69％，经过2步)，为米黄色固体。
M/Z(M+H)+:267.2.
化合物196:5-溴-1-(4,4-二氟环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物195(198mg)开始，得到化合物196(230mg，90％)，不经进一步纯化，为米黄色固体。
M/Z(M[81Br]+H)+:345.4.
化合物197:1-(4,4-二氟环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
根据通用方法(XIX)，由化合物196(230mg)开始，制备化合物197。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物197(144mg，67％)，为橙色固体。
M/Z(M+H)+:325.3.
化合物198:1-(4,4-二氟环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物197(144mg)开始，制备化合物198。得到化合物198粗品(118mg，85％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:311.3
实施例163:2-(6-(4-(1-(4,4-二氟环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物198(118mg)、化合物10(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在MeTHF中制备实施例163。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例163(159mg，75％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.25(s,6H,2CH3)；1.47(s,6H,2CH3)；1.61-1.80(m,4H,2CH2)；1.91-2.11(m,4H,2CH2)；3.27(s,2H,Ar-CH2)；3.48-3.53(m,4H,2N-CH2)；3.60(s,3H,O-CH3)；3.67-3.75(m,1H,N-CH)；3.78-3.86(m,4H,2N-CH2)；6.58(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；6.83(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.28(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.43(dd,J 2.4,8.7Hz,1H,Ar)；7.95(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；
M/Z(M+H)+:556.5
实施例164:2-(6-(4-(1-(4,4-二氟环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例163(58mg)开始，制备实施例164。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 95:05至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例164(8mg，2％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.25(s,6H,2CH3)；1.48(s,6H,2CH3)；1.61-1.71(m,2H,CH2)；1.76-1.80(m,2H,CH2)；1.91-2.10(m,4H,2CH2)；2.28(s,2H,Ar-CH2)；3.48-3.56(m,4H,2N-CH2)；3.67-3.75(m,1H,N-CH)；3.84-3.89(m,4H,2N-CH2)；6.75-6.85(m,2H,2Ar)；7.30(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.57(bs,1H,Ar)；7.93-7.94(m,1H,Ar)；12.39(bs,1H,COOH)；
M/Z(M+H)+:542.4.
实施例165:4-(5-(4-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)环己-1-甲腈
向实施例161(58mg)在吡啶(1mL)中的溶液中加入碘化锂(42mg)。将反应混合物密封并在120℃加热48小时，然后减压浓缩。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至40:60)纯化粗产物，并用HCl冷冻干燥水，得到实施例165(5mg，2％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.24-1.26(m,6H,2CH3)；1.49(s,6H,2CH3)；1.58-1.80(m,6H,3CH2)；1.94-2.34(m,8H,CH2+2CH3)；3.1-3.24(m,1H,CH)；3.31(s,2H,CH2)；3.54-3.56(m,3H,N-CH+N-CH2)；3.83-3.84(m,4H,2N-CH2)；6.27-6.57(m,2H,2Ar)；6.81(d,J8.1Hz,1H,Ar)；7.29(d,J 8.1Hz,1H,Ar).
M/Z(M+H)+:501.4.
化合物199:N-(2-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙基)环戊胺
向化合物190(150mg)在THF(8mL)中的溶液中加入环戊酮(102mg)、乙酸(47μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(344mg)的溶液。将反应混合物在25℃搅拌18小时，然后用NaHCO3(饱和水溶液50mL)淬灭，并用EtOA(3*80mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到化合物199粗品(167mg)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):253.1.
化合物200:1-环戊基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
根据通用方法(Xd)，由化合物199(220mg)开始，制备化合物200。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 55:45)纯化粗产物，得到化合物200(114mg，39％，经过2步)，为米黄色固体。
M/Z(M+H)+:217.2.
化合物201:5-溴-1-环戊基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物200(114mg)开始，得到化合物201(138mg，89％)，不经进一步纯化，为棕色固体。
M/Z(M[81Br]+H)+:295.2.
化合物202:1-环戊基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
根据通用方法(XIX)，由化合物201(138mg)开始，制备化合物202。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物202(88mg，69％)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:275.1.
化合物203:1-环戊基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
根据通用方法(VII)，由化合物202(88mg)开始，制备化合物203。得到化合物203粗品(68mg，81％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:261.1
实施例166:2-(6-(4-(1-环戊基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物203(68mg)、化合物111(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在MeTHF中制备实施例166。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例166(92mg，70％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.25(s,6H,2CH3)；1.47(s,6H,2CH3)；1.58-1.68(m,6H,3CH2)；1.78-1.87(m,2H,CH2)；3.27(s,2H,Ar-CH2)；3.42-3.55(m,4H,2N-CH2)；3.53(s,3H,O-CH3)；3.78-3.85(m,5H,N-CH+2N-CH2)；6.58(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；6.79(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.25(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.43(dd,J 2.4,8.7Hz,1H,Ar)；7.95(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；
M/Z(M+H)+:506.5
实施例167:2-(6-(4-(1-环戊基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例166(97mg)开始，制备实施例167。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至40:60)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例167(44mg，43％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.25(s,6H,2CH3)；1.48(s,6H,2CH3)；1.61-1.71(m,2H,CH2)；1.76-1.80(m,2H,CH2)；1.91-2.10(m,4H,2CH2)；2.28(s,2H,Ar-CH2)；3.48-3.56(m,4H,2N-CH2)；3.67-3.75(m,1H,N-CH)；3.84-3.89(m,4H,2N-CH2)；6.75-6.85(m,2H,2Ar)；7.30(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.57(bs,1H,Ar)；7.93-7.94(m,1H,Ar)；12.39(bs,1H,COOH)；
M/Z(M+H)+:542.4.
化合物204:1-(4-氰基环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
根据通用方法(XIX)，由化合物193(100mg)开始，制备化合物204。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物204(68mg，73％)，为米黄色固体。
M/Z(M+H)+:314.3.
化合物205:1-(4-氰基环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
根据通用方法(VII)，由化合物204(117mg)开始，制备化合物205。得到化合物205粗品(92mg，82％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:300.2
实施例168:2-(6-(4-(1-(4-氰基环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物205(92mg)、化合物111(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在MeTHF中制备实施例168。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 25:75)纯化粗产物，得到实施例168(143mg，85％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.24-1.26(m,6H,2CH3)；1.47-1.53(m,6H,2CH3)；1.53-1.77(m,6H,3CH2)；1.95-2.13(m,2H,CH2)；3.18-3.31(m,3H,3CH)；3.49-3.55(m,5H,N-CH2+CH2C(O)+N-CH)；3.60(s,3H,O-CH3)；3.82-3.87(m,4H,2N-CH2)；6.59(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；6.80(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.27(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.44(dd,J 2.1,8.7Hz,1H,Ar)；7.95(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；
M/Z(M+H)+:545.5
实施例169:2-(6-(4-(1-(4-氰基环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例168(143mg)开始，制备实施例169。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 90:10至50:50)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例169(17mg，12％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.24-1.26(m,6H,2CH3)；1.47-1.53(m,7H,CHaHb+2CH3)；1.58-1.77(m,6H,3CH2)；1.95-2.13(m,2H,CH2)；3.20-3.24(m,1H,CHaHb)；3.30(m,1H,CH)；3.45(s,2H,N-CH2)；3.53-3.54(m,3H,CH-N+N-CH2)；3.82-3.87(m,4H,2N-CH2)；6.68-6.72(m,1H,Ar)；6.79-6.82(m,1H,Ar)；7.25-7.29(m,1H,Ar)；7.50(bs,1H,Ar)；7.93-7.95(m,1H,Ar)；12.33(m,1H,COOH).
M/Z(M+H)+:531.4.
化合物206:3-氯-N-(3,4-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)吡嗪-2-胺
根据通用方法(XVII)，以500mg规模，使用4-氯-3-氟苯胺，得到化合物206粗品(970mg)，为棕色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:296.2.
化合物207:5-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVIII)，由化合物206粗品(970mg)开始，制备化合物207。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物207(482mg，55％，经过2步)，为黄色固体。
M/Z(M+H)+:262.2.
化合物208:2-溴-5-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物207(482mg)开始，得到化合物208(476mg，76％)，不经进一步纯化，为棕色固体。
M/Z(M[81Br]+H)+:340.1.
实施例170:2-(6-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物208(75mg)和化合物111(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例170。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例170(60mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.39(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；3.46-3.53(m,4H,N-CH2+CH2C(O))；3.60(s,3H,O-CH3)；3.76-3.90(m,4H,2N-CH2)；3.98(s,2H,N-CH2)；6.58-6.61(m,1H,Ar)；7.39-7.55(m,3H,Ar)；7.63-7.70(m,1H,Ar)；7.96(s,1H,Ar)；8.06-8.16(m,1H,Ar)；8.19(s,1H,Ar).
M/Z(M+H)+:551.4.
实施例171:2-(6-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例170(60mg)开始，制备实施例171。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例171(28mg，22％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,2CH3)；1.56(s,6H,2CH3)；3.66(s,2H,CH2C(O))；3.69-3.77(m,2H,N-CH2)；3.87-3.96(m,2H,N-CH2)；3.98(bs,4H,2N-CH2)；7.26-7.44(m,1H,Ar)；7.48-7.55(m,1H,Ar)；7.61-7.70(m,1H,Ar)；7.91-8.03(m,2H,2Ar)；8.08-8.13(m,1H,Ar)；8.23(s,1H,Ar)；12.25-14.14(s,1H,COOH).
M/Z(M+H)+:537.3.
实施例172:2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物128(1.0g)和化合物111(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例172。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例172(0.82g，51％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:567.3
实施例173:2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例172(84mg)开始，制备实施例173。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例173(50mg，54％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,2CH3)；1.56(s,6H,2CH3)；3.64(s,2H,CH2C(O))；3.66-3.75(m,2H,N-CH2)；3.86-3.95(m,2H,N-CH2)；3.98(s,2H,N-CH2)；3.99(s,2H)；7.15-7.43(m,1H,Ar)；7.63(t,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.73(dd,J 9.0,2.6Hz,1H,Ar)；7.85-8.00(m,2H,2Ar)；8.10(dd,J 12.5,2.6Hz,1H,Ar)；8.25(s,1H,Ar)；12.08-14.53(s,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:553.3.
化合物209:2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
根据通用方法(XIII)，在THF中，使用NaH(3.0当量)和MeI(3.0当量)，由2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(500mg)得到化合物209(210mg，37％)，不经进一步纯化，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:214.1
化合物210:4-(5-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法(Xb)，由化合物209(330mg)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)开始，制备化合物210。得到化合物210粗品(580mg)，为黄色固体，并直接用于下一步骤。
M/Z(M+H)+:392.3
化合物211:2-(6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐
根据通用方法(XII)，由化合物210(580mg)开始，在DCM中，使用TFA，制备化合物211。将反应混合物减压浓缩，然后通过离子交换色谱法(Isolute SCX-2，负载在DCM中，用1N NH3的MeOH溶液洗脱)纯化，并用HCl冷冻干燥(0.1N，水溶液)，得到化合物211(210mg，42％，经过2步)，为橙色固体。
M/Z(M+H)+:292.3
实施例174:2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物71(100mg)和化合物211(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例174。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例174(120mg，63％)，为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,2CH3)；1.48(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；3.48-3.54(m,2H,N-CH2)；3.58(s,3H,O-CH3)；3.78-3.86(m,6H,3N-CH2)；6.58-6.61(m,1H,Ar)；7.17-7.21(m,1H,Ar)；7.30-7.37(m,2H,Ar)；7.47-7.58(m,3H,3Ar)；8.05(d,J8.6Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:594.4
实施例175:2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸
根据通用方法(XI)，由实施例174(154mg)开始，制备实施例175。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 60:40至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例175(98mg，39％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.36(s,6H,2CH3)；1.51(s,6H,2CH3)；1.56(s,6H,2CH3)；3.70-3.76(m,2H,N-CH2)；3.87(bs,2H,N-CH2)；3.93-3.99(m,4H,2N-CH2)；7.19(dd,J8.6 2.9Hz,1H,Ar)；7.31-7.36(m,2H,2Ar)；7.40(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.53-7.59(m,2H,2Ar)；7.75-7.79(m,1H,Ar)；8.01-8.08(m,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:580.4
化合物212:4-甲基-N-(吡啶-3-基)苯磺酰胺
向3-氨基吡啶(10.0g)的60mL吡啶溶液中加入对甲苯磺酰氯(24.3g)，并将溶液在120℃加热。2小时后，将溶液倒入冷水(100mL，0℃)中，通过过滤收集白色沉淀，并用水洗涤。将固体溶解在THF中，用盐水洗涤，并经MgSO4干燥，得到化合物212(20.0g，75％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:249.2
化合物213:4-甲基-N-(3-甲基丁-3-烯-1-基)-N-(吡啶-3-基)苯磺酰胺
向化合物212(5.00g)在THF(150mL)中的溶液中加入3-甲基丁-3-烯-1-醇(1.73g)和三苯基膦(5.28g)。然后，在0℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(407mg)。将反应在25℃搅拌4小时。将反应用水(150mL)淬灭，然后用EtOAc(3*200mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc,80:20)纯化粗产物，得到化合物213(5.00g，78％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:317.2
化合物214:4,4-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶
向化合物213(5.00g)在EtOH(100mL)中的溶液中加入三(4-甲氧基戊-3-烯-2-酮)铁(5.58g)、2-(叔丁基过氧)-2-甲基丙烷(2.31g)和甲硅烷基苯(4.28g)。将反应在60℃加热16小时，然后减压浓缩。残余物用水(100mL)淬灭，然后用EtOAc(3*200mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc,75:25)纯化粗产物，得到化合物214(1.00g，20％)，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:1.08-1.10(m,6H,C(CH3)2)；1.40-1.46(m,2H,CH2)；2.38(s,3H,ArCH3)；3.78-3.84(m,2H,N-CH2)；7.10-7.15(m,1H)；7.22(d,J 7.4Hz,2H)；7.45(d,J7.4Hz,2H)；8.16(d,J 8.4Hz,1H)；8.35-8.40(m,1H).
M/Z(M+H)+:317.2
化合物215:4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶
将在HBr(水溶液40％wt,50mL)中的化合物214(1.50g)在70℃加热12小时。溶液用NaHCO3(1M水溶液，至pH＝9)处理，并用EtOAc(3*100mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc,75:25)纯化粗产物，得到化合物215(600mg，78％)，为黄色固体。
M/Z(M+H)+:163.2
化合物216:1-(4-氯-3-氟苯基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶
向化合物215(160mg)在甲苯(15mL)中的溶液中加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)(72mg)、1-氯-2-氟-4-碘苯(379mg)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三(异丙基)联苯(47mg)和2-甲基丙-2-醇钠(190mg)。将反应在100℃加热5小时。反应用水(30mL)淬灭，然后用EtOAc(3*50mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc,75:25)纯化粗产物，得到化合物216(115mg，40％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:291.2
化合物217:6-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶
向化合物216(115mg)在MeCN(15mL)中的溶液中加入乙酸(25μL)和N-溴琥珀酰亚胺(70mg)。将反应在25℃搅拌2小时。溶液用NaHCO3(1M水溶液，至pH＝9)处理，并用EtOAc(3*50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc,90:10)纯化粗产物，得到化合物217(120mg，82％)，为黄色固体。
M/Z(M[81Br][35Cl]+H)+:369.0
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.26-1.30(m,6H,C(CH3)2)；1.84-1.89(m,2H,CH2)；3.59-3.63(m,2H,N-CH2)；7.05(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.13(ddd,J 4.2,3.5,2.9Hz,2H,2Ar)；7.37(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H,Ar)；7.56(t,J＝8.7Hz,1H,Ar).
实施例176:2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
向化合物217(100mg)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入Xantphos Pd G4(26mg)、三乙胺(60μL)和化合物111(71mg)。将反应在100℃、CO气氛下加热5小时。将反应用水(100mL)稀释，然后用EtOAc(3*50mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过快速色谱法纯化粗产物，得到实施例176(140mg，89％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.30-1.36(m,6H,C(CH3)2)；1.49(s,6H,C(CH3)2)；1.86-1.89(m,2H,CH2)；3.50-3.56(m,4H,CH2C(O)+N-CH2)；3.61(s,3H,O-CH3)；3.63-3.69(m,2H,N-CH2)；3.80-3.87(m,2H,N-CH2)；3.92-3.96(m,2H,N-CH2)；6.58-6.61(m,1H,Ar)；7.10(d,J8.6Hz,1H,Ar)；7.16-7.20(m,1H,Ar)；7.25(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.39-7.47(m,2H,2Ar)；7.60(t,J＝8.7Hz,1H,Ar)；7.97(d,J＝2.2Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:580.2
实施例177:2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
向实施例176(150mg)在THF(2mL)中的溶液中加入LiOH(124mg)和H2O(3mL)。将反应混合物在25℃搅拌1小时，减压浓缩，并通过制备型HPLC(MeCN/H2O+0.05％ NH3)纯化残余物，得到实施例177(33mg，22％)，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.34(s,6H,C(CH3)2)；1.49(s,6H,C(CH3)2)；1.89-1.97(m,2H,CH2)；3.41(s,2H,CH2C(O))；3.50-3.56(m,2H,N-CH2)；3.64-3.69(m,2H,N-CH2)；3.84(s,2H,N-CH2)；3.91-3.95(m,2H,N-CH2)；6.58-6.61(m,1H,Ar)；7.10(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.16-7.21(m,1H,Ar)；7.25(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.40-7.46(m,2H,2Ar)；7.60(t,J＝8.7Hz,1H,Ar)；7.95(d,J＝2.2Hz,1H,Ar)。没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:566.2
化合物218:2-溴-7,7-二甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
向3-溴-1H-吡唑-5-胺(1.00g)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入碳酸铯(4.02g)和3-甲基丁-2-烯酰氯(805mg)。将反应在80℃进行微波辐射2小时，并在120℃微波辐射2小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚100％至石油醚/EtOAc 70:30)纯化残余物，得到化合物218(1.1g)，为黄色固体。
M/Z(M[79Br]+H)+:244.0.
化合物219:2-溴-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶
在0℃，将化合物218(3.40g)溶解于BH3-THF(1M,139mL)中。将反应混合物在25℃搅拌18小时，然后加入MeOH(100mL)，回流混合物1小时，然后减压浓缩。残余物用H2O(100mL)处理，用EtOAc(3*70mL)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物219(3.26g)，为白色固体。
M/Z(M[79Br]+H)+:230.0.
化合物220:2-溴-4-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶
向化合物219(1.50g)在甲苯(100mL)中的溶液中加入1-氯-2-氟-4-碘苯(2.51g)、Pd(dppf)Cl2(477mg)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三(异丙基)联苯(311mg)和2-甲基丙-2-醇钠(1.25g)。反应混合物用氮气吹扫，并在100℃加热2小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚100％至石油醚/EtOAc 70:30)纯化残余物，得到化合物220(1.24g，53％)，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.48(s,6H,C(CH3)2)；2.07-2.18(m,2H,CH2)；3.65-3.78(m,2H,N-CH2)；5.75(s,1H,Ar)；7.14-7.21(m,1H,Ar)；7.29-7.39(m,1H,Ar)；7.50-7.54(m,1H,Ar).
M/Z(M[79Br][35Cl]+H)+:358.0.
实施例178:2-(6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
向化合物220(500mg)在二噁烷(50mL)中的溶液中加入化合物111(734mg)、XantPhos Pd G4(134mg)和NEt3(282mg)。将反应在110℃、CO气氛下加热32小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚100％至石油醚/EtOAc 5:95)纯化残余物，得到实施例178(189mg，23％)，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.45(s,6H,C(CH3)2)；1.53(s,6H,C(CH3)2)；2.12-2.20(m,2H,CH2)；3.47(s,2H,CH2C(O))；3.50-3.54(m,2H,N-CH2)；3.60(s,3H,O-CH3)；3.70-3.79(m,2H,N-CH2)；3.83(s,2H,N-CH2)；4.10-4.20(m,2H,N-CH2)；5.89(s,1H,Ar)；6.55-6.61(m,1H,Ar)；7.16-7.25(m,1H,Ar)；7.30-7.47(m,2H,2Ar)；7.47-7.59(m,1H,Ar)；7.92-7.97(m,1H)。
M/Z(M[35Cl]+H)+:569.2
实施例179:2-(6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
在0℃，向实施例178(189mg)在THF(10mL)中的溶液中加入溶解在水(2.00mL)中的LiOH(39.8mg)。将反应在25℃搅拌3小时。用HCl(水溶液1M)将混合物的pH调节至5，并用EtOAc(3*20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(MeCN/H2O，含0.05％ HCOOH)纯化粗产物，得到实施例178(73mg，39％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.45(s,6H,C(CH3)2)；1.53(s,6H,C(CH3)2)；2.13-2.22(m,2H,CH2)；3.41(s,2H,CH2C(O))；3.45-3.50(m,2H,N-CH2)；3.70-3.77(m,2H,N-CH2)；3.83(s,2H,N-CH2)；4.10-4.19(m,2H,N-CH2)；5.89(s,1H,Ar)；6.55-6.61(m,1H,Ar)；7.16-7.25(m,1H,Ar)；7.30-7.47(m,2H,2Ar)；7.47-7.59(m,1H,Ar)；7.92-7.97(m,1H),12.15(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:555.2.
实施例180:6-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物208(80mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例180。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例180(116mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.39(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；2.23(s,3H,ArCH3)；2.34(s,3H,ArCH3)；3.49-3.53(m,2H,2N-CH2)；3.68-3.85(m,5H,O-CH3+N-CH2)；3.90-3.95(m,2H,N-CH2)；；3.98(s,2H,N-CH2)；6.37(s,1H,Ar)；7.36-7.56(m,2H,2Ar)；7.61-7.69(m,1H,Ar)；8.11(ddd,J 13.8,7.4,2.2Hz,1H,Ar)；8.19(s,1H,Ar)；
M/Z(M+H)+:565.1.
实施例181:6-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例180(116mg)开始，制备实施例181。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例181(33mg，24％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.38(s,6H,2x CH3)；1.51(s,6H,2x CH3)；2.30(s,3H,CH3)；2.45(s,3H,CH3)；3.58-3.65(m,2H,N-CH2)；3.79-3.88(m,2H,N-CH2)；3.92(s,2H,N-CH2)；；3.97(s,2H,N-CH2)；6.46-6.73(bs,1H,Ar)；7.50(dd,J 19.2,9.4Hz,1H,Ar)；7.59-7.69(m,1H,Ar)；8.11(ddd,J 13.8,7.4,2.2Hz,1H,Ar)；8.19(s,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M+H)+:551.4.
化合物221:3-氯-N-环戊基吡嗪-2-胺
将2,3-二氯吡嗪(500mg)和环戊胺(1.63mL)在MeTHF(5mL)中的溶液在80℃加热16小时。将反应混合物用HCl(0.1N水溶液，10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到化合物221粗品(560mg)。
M/Z(M[35Cl]+H)+:198.2
化合物222:3-氯-N-环戊基-N-(2-甲基烯丙基)吡嗪-2-胺
在0℃，向化合物221(560mg)在THF(28mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(445mg)。10分钟后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(590μL)，并将反应混合物在25℃搅拌17小时，然后在50℃加热4小时。加入另一部分碱(445mg)和3-溴-2-甲基丙-1-烯(590μL)，并将混合物在50℃在加热17小时。反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液150mL)淬灭，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3*150mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 90:10)纯化残余物，得到化合物222(382mg，45％，经过2步)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:252.1
化合物223:5-环戊基-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVIII)，由化合物222(381mg)开始，制备化合物223。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物223(239mg，73％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:218.2
化合物224:2-溴-5-环戊基-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物223(239mg)开始，得到化合物224(320mg，98％)，不经进一步纯化，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:298.2
实施例182:6-(4-(5-环戊基-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物224(100mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例182。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到实施例182(90mg，51％)，为澄清油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.28(s,6H,2CH3)；1.46(s,6H,2CH3)；1.57-1.72(m,6H,3CH2)；1.79-1.86(m,2H,CH2)；2.23(s,3H,CH3)；2.40(s,3H,CH3)；3.43(s,2H,N-CH2)；3.52-3.55(m,2H,N-CH2)；3.78(s,3H,O-CH3)；3.78-3.90(m,4H,2N-CH2)；4.39(q,J 7.3Hz,1H,N-CH)；6.36(s,1H,Ar)；7.95(s,1H,Ar).
M/Z(M+H)+:521.5
实施例183:6-(4-(5-环戊基-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例182(90mg)开始，制备实施例183。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 95:05至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例183(57mg，60％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.29(s,6H,2CH3)；1.51(s,6H,2CH3)；1.56-1.72(m,6H,3CH2)；1.81-1.88(m,2H,CH2)；2.36(s,3H,CH3)；2.55(s,3H,CH3)；3.46(s,2H,N-CH2)；3.69-3.72(m,2H,N-CH2)；3.89(t,J 5.2Hz,2H,N-CH2)；3.95(s,2H,N-CH2)；4.41(m,J7.3Hz,1H,N-CH)；6.90(bs,1H,Ar)；7.95(s,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M+H)+:507.4.
化合物225:3-氯-N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(2-甲基烯丙基)吡嗪-2-胺
根据通用方法(XVII)，以500mg规模，使用3-氟-4-甲基苯胺，得到化合物225粗品(1070mg)，为棕色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:292.2.
化合物226:5-(3-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVIII)，由化合物225粗品(970mg)开始，制备化合物226。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物226(385mg，45％，经过2步)，为橙色油状物。
M/Z(M+H)+:258.2
化合物227:2-溴-5-(3-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物226(350mg)开始，通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化后，得到化合物227(394mg，86％)，为黄色固体。
M/Z(M[79Br]+H)+:336.2.
实施例184:6-(4-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物227(150mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例184。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到实施例184(150mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.39(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；2.22(s,3H,CH3)；2.24(s,3H,CH3)；2.35(s,3H,CH3)；3.53-3.56(m,2H,N-CH2)；3.78(s,3H,O-CH3)；3.78-3.83(m,2H,N-CH2)；3.86-3.89(m,2H,N-CH2)；3.96(s,2H,N-CH2)；6.35(s,1H,Ar)；7.28-7.34(m,1H,Ar)；7.45-7.54(m,1H,Ar)；7.85-7.90(m,1H,Ar)；8.18(s,1H,Ar).
M/Z(M+H)+:561.5
实施例185:6-(4-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例184(150mg)开始，制备实施例185。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 90:10to 50:50)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例185(87mg，56％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.36(s,6H,(CH3)2)；1.52(s,6H,(CH3)2)；2.21(s,3H,CH3)；2.33(s,3H,CH3)；3.62-3.70(m,2H,N-CH2)；3.83-3.90(m,2H,N-CH2)；3.92-3.97(m,4H,N-CH2)；6.75(bs,1H,Ar)；7.28-7.34(m,1H,Ar)；7.51-7.54(m,1H,Ar)；7.65-7.70(m,1H,Ar)；8.18(s,1H,Ar)。有一个CH3和COOH没有观察到。
M/Z(M+H)+:547.4.
化合物228:3-氯-N-(4-氯-3,5-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)吡嗪-2-胺
根据通用方法(XVII)，以683mg的规模，使用4-氯-3,5-二氟苯胺，得到化合物228粗品(856mg)，为棕色油状物。
M/Z(M[35Cl]2+H)+:330.2
化合物229:5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVIII)，由化合物228粗品(856mg)开始，制备化合物229。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物229(586mg，65％，经过2步)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:296.2
化合物230:2-溴-5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物229(586mg)开始反应，通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化后，得到化合物230(461mg，62％)，为白色固体。
M/Z(M[81Br][35Cl]+H)+:376.2.
实施例186:6-(4-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物230(150mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例186。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例186(166mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；2.23(s,3H,CH3)；2.35(s,3H,CH3)；3.51-3.58(m,2H,N-CH2)；3.75-3.82(m,5H,O-CH3 N-CH2)；3.87-3.92(m,2H,N-CH2)；4.00(s,2H,N-CH2)；6.37(s,1H,Ar)；7.88-7.98(m,2H,2Ar)；8.26(s,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:599.4
实施例187:6-(4-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例186(166mg)开始，制备实施例187。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例187(45mg，18％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,2CH3)；1.53(s,6H,2CH3)；2.32(s,3H,CH3)；2.47(s,3H,CH3)；3.59-3.69(m,2H,N-CH2)；3.80-3.88(m,2H,N-CH2)；3.87(s,2H,N-CH2)；4.00(s,2H,N-CH2)；6.50-6.82(bs,1H,Ar)；7.91-7.95(m,2H,2Ar)；8.27(s,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:585.4
化合物231:3-氯-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(2-甲基烯丙基)吡嗪-2-胺
根据通用方法(XVII)，以500mg规模，使用3-氯-4-甲基苯胺，得到化合物231粗品(1010mg)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]2+H)+:308.1
化合物232:5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVIII)，由化合物231粗品(1010mg)开始，制备化合物232。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物232(419mg，46％，经过2步)，为灰白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:274.2
化合物233:2-溴-5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVI)，由化合物232(377mg)开始，在MeCN中反应，通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化后，得到化合物233(354mg，73％)，为黄色固体。
M/Z(M[81Br][35Cl]+H)+:354.2
实施例188:6-(4-(5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物233(150mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例188。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例188(189mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.39(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；2.23(s,3H,CH3)；2.34(s,3H,CH3)；2.35(s,3H,CH3)；3.51-3.58(m,2H,N-CH2)；3.78-3.85(m,5H,O-CH3 N-CH2)；3.85-3.89(m,2H,N-CH2)；3.99(s,2H,N-CH2)；6.37(s,1H,Ar)；7.36-7.53(m,2H,2Ar)；7.81-7.89(m,1H,Ar)；8.19-8.22(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:577.5
实施例189:6-(4-(5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例188(189mg)开始，制备实施例189。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例189(83mg，35％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.38(s,6H,2x CH3)；1.52(s,6H,2x CH3)；2.30(s,3H,CH3)；2.33(s,3H,CH3)；3.61-3.75(m,2H,N-CH2)；3.82-3.88(m,2H,N-CH2)；3.96(s,4H,2N-CH2)；6.62-6.95(bs,1H,Ar)；7.38(d,J 8.6Hz；1H,Ar)；7.68(d,J 8.6,2.5Hz；1H,Ar)；8.09(d,J 2.5Hz；1H,Ar)；8.20(s,1H,Ar)；有一个CH3和COOH没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:563.4.
化合物234:3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)吡嗪-2-胺
根据通用方法(XVII)，以500mg规模，使用3-氯-4-氟苯胺，得到化合物234粗品(960mg)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]2+H)+:312.2
化合物235:5-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVIII)，由化合物234粗品(960mg)开始，制备化合物235。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物235(511mg，55％，经过2步)，为灰白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:278.1
化合物236:2-溴-5-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVI)，由化合物235(511mg)开始，在MeCN中反应，通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化后，得到化合物236(504mg，77％)，为黄色固体。
M/Z(M[81Br][35Cl]+H)+:358.1
实施例190:6-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物236(150mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例190。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例190(122mg)，为棕色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；2.24(s,3H,CH3)；2.35(s,3H,CH3)；3.51-3.58(m,2H,N-CH2)；3.76-3.82(m,5H,O-CH3 N-CH2)；3.85-3.89(m,2H,N-CH2)；3.99(s,2H,N-CH2)；6.34-6.40(bs,1H,Ar)；7.42(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.68(d,J8.6,2.5Hz,1H,Ar)；8.10(d,J 2.5Hz,1H,Ar)；8.19(s,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:581.4
实施例191:6-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例190(122mg)开始，制备实施例191。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例191(43mg，18％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,2CH3)；1.53(s,6H,2CH3)；2.34(s,3H,CH3)；3.61-3.73(m,2H,N-CH2)；3.82-3.91(m,2H,N-CH2)；3.95(s,2H,N-CH2)；4.00(s,2H,N-CH2)；6.59-6.89(bs,1H,Ar)；7.44-7.56(m,1H,Ar)；7.80-7.88(m；1H,Ar)；8.18-8.24(m；1H,Ar)；8.22(s,1H,Ar)；有一个CH3和COOH没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:567.4.
化合物237:3-氯-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-甲基烯丙基)吡嗪-2-胺
根据通用方法(XVII)，以500mg规模，使用3-氯-4-(三氟甲基)苯胺，得到化合物237粗品(780mg)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]2+H)+:363.2
化合物238:5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVIII)，由化合物237粗品(780mg)开始，制备化合物238。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物238(528mg，48％，经过2步)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:328.3
化合物239:2-溴-5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVI)，由化合物238(520mg)开始，在MeCN中反应，不经进一步纯化，得到化合物239(503mg，78％)，为白色固体。
M/Z(M[81Br][35Cl]+H)+:408.0
实施例192:6-(4-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物239(150mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例192。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 30:70)纯化粗产物，得到实施例192(112mg，48％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；2.24(s,3H,CH3)；2.34(s,3H,CH3)；3.52-3.58(m,2H,N-CH2)；3.75-3.82(m,5H,O-CH3 N-CH2)；3.85-3.88(m,2H,N-CH2)；3.99(s,2H,N-CH2)；6.37(s,1H,Ar)；7.85-7.90(m,1H,Ar)；7.96-8.00(m,1H,Ar)；8.25(s,1H,Ar)；8.29-8.32(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:631.3
实施例193:6-(4-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例192(122mg)开始，制备实施例193。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例193(43mg，18％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,(CH3)2)；1.53(s,6H,(CH3)2)；2.33(s,3H,CH3)；3.60-3.71(m,2H,CH2)；3.81-3.88(m,2H,CH2)；3.92-3.97(m,2H,CH2)；4.05(s,2H,CH2)；6.77(bs,1H,Ar)；7.86-7.89(m,1H,Ar)；7.96-7.99(m,1H,Ar)；8.29(s,1H,Ar)；8.30-8.32(m,1H,Ar)，有一个CH3和COOH没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:617.3
化合物240:1-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯
向1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(3.0g)在THF(30mL)中的溶液中加入(2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.35g)、Ph3P(6.67g)和DIAD(5.15g)。在氮气气氛下，将反应在50℃加热1小时。混合物用H2O(60mL)淬灭，并用EtOAc(3*60mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。通过快速色谱法(石油醚100％至石油醚/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物240(3.56g，65％)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:284.2.
化合物241:7,7-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
将化合物240(3.56g)和HCl(4M，在二噁烷中，46mL)的溶液在25℃搅拌4小时。将反应混合物用Na2CO3(饱和水溶液)处理至pH＝10，并用EtOAc(3*80mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物241(2.12g，96％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.30(t,J 7.1Hz,3H,CH2-CH3)；1.50(s,6H,C(CH3)2)；3.49-3.53(m,2H,N-CH2)；4.26-4.33(m,2H,N-CH2),7.09(s,1H,Ar),8.44(s,1H,C(O)NH).
M/Z(M+H)+:238.1.
化合物242:7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
将化合物241(1.0g)和BH3.THF(1M，在THF在，63mL)的溶液在25℃搅拌16小时，然后用50mL MeOH淬灭，并回流1小时。然后将混合物减压浓缩，溶于H2O(50mL)中，并用EtOAc(3*50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚100％至石油醚/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到化合物242(0.45g，47％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.27(t,J 7.1Hz,3H,CH2-CH3),1.44(s,6H,C(CH3)2),2.94(s,2H,N-CH2)；3.88(s,2H,N-CH2)；4.24(q,J 7.1Hz,2H,CH2-CH3)；6.40(s,1H,Ar).
M/Z(M+H)+:224.1
化合物243:5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
向化合物242(451mg)在二噁烷(50mL)中的溶液中加入1-氯-2-氟-4-碘苯(777mg)、RuPhos Pd G4(172mg)和碳酸铯(1.32g)。用氮气吹扫反应物，然后在100℃加热2小时，过滤，并将滤液减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚100％至石油醚/EtOAc 60:40)纯化残余物，得到化合物243(548mg，77％)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.29(t,J 7.1Hz,3H,CH2-CH3)；1.52(s,6H,C(CH3)2)；3.65-3.71(m,2H,N-CH2)；4.27(q,J 7.1Hz,2H,CH2-CH3)；4.45-4.51(m,2H,N-CH2)；6.56(s,1H,Ar)；6.82-6.98(m,1H,Ar)；7.06-7.18(m,1H,Ar)；7.35-7.47(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:352.1
化合物244:5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸
向化合物243(528mg)在THF(25mL)中的溶液中加入LiOH(359mg)和H2O(5mL)。将反应混合物在25℃搅拌48小时，用HCl(1M，水溶液)酸化至pH＝5，然后用EtOAc(3*30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物244(488mg)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:324.1
实施例194:2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃，向化合物244(200mg)在DMF(15mL)中的溶液中加入HATU(352mg)和DIPEA(240mg)。将混合物搅拌20分钟，然后加入化合物111(195mg)。将反应混合物在25℃搅拌2小时，然后用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(3*20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚100％至石油醚/EtOAc 30:70)纯化残余物，得到实施例194(381mg)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.47(s,6H,C(CH3)2)；1.52(s,6H),C(CH3)2)；3.48(t,J5.4Hz,2H,N-CH2)；3.54(s,2H,CH2C(O))；3.61(s,3H,O-CH3)；3.68(s,2H,N-CH2)；3.84(s,2H,N-CH2)；4.11(t,J 5.4Hz,2H,N-CH2)；4.50(s,2H,N-CH2)；6.31(s,1H,Ar)；6.59(d,J8.8Hz,1H,Ar)；6.87-6.94(m,1H,Ar)；7.06-7.15(m,1H,Ar)；7.36-7.47(m,2H)；7.96(d,J＝2.1Hz,1H)；
M/Z(M[35Cl]+H)+:569.2.
实施例195:2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
在0℃，向实施例194(189mg)在THF(30mL)中的溶液中加入溶解在水(6mL)中的LiOH(152mg)。将反应在25℃搅拌3小时。用HCl(水溶液1M)将混合物的pH调节至5，并用EtOAc(3*30mL)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(MeCN/H2O，含0.05％ HCOOH)纯化粗产物，得到实施例195(163mg，46％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.48(s,6H,C(CH3)2)；1.53(s,6H),C(CH3)2)；3.43(s,2H,CH2C(O))；3.49(t,J 5.4Hz,2H,N-CH2)；3.69(s,2H,N-CH2)；3.85(s,2H,N-CH2)；4.11(t,J 5.4Hz,2H,N-CH2)；4.51(s,2H,N-CH2)；6.32(s,1H,Ar)；6.59(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；6.89-6.96(m,1H,Ar)；7.08-7.16(m,1H,Ar)；7.36-7.50(m,2H,2Ar)；7.95(d,J＝2.0Hz,1H,Ar)；12.26(bs,1H,COOH)；
M/Z(M[35Cl]+H)+:555.2.
化合物245:5-溴-6-((4-甲基苯基)磺酰氨基)吡啶甲酸甲酯
向6-氨基-5-溴吡啶甲酸甲酯(5.00g)在吡啶(100mL)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(4.95g)，并将反应在120℃搅拌。6小时后，加入H2O(300mL)。用EtOAc(2*300mL)萃取混合物，合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc50:50)纯化残余物，得到化合物245(3.00g，36％)，为黄色固体。
M/Z(M[79Br]+H)+:385.0.
化合物246:5-溴-6-((4-甲基-N-(2-甲基烯丙基)苯基)磺酰氨基)吡啶甲酸甲酯
在0℃，向化合物245(3.40g)在THF(80mL)中的溶液中加入三苯基膦(3.47g)和2-甲基丙-2-烯-1-醇(764mg)，然后加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.57g)，缓慢混合。将反应在25℃搅拌3小时，然后加入H2O(200mL)。用EtOAc(2*200mL)萃取混合物，合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 75:25)纯化残余物，得到化合物246(2.20g，56％)，为黄色固体。
M/Z(M[79Br]+H)+:439.0.
化合物247:3-(4-氯-3-氟苄基)-3-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯
向化合物246(2.00g)在DMF(30mL)中的溶液中加入K2CO3(2.52g)和(4-氯-3-氟苯基)硼酸(1.59g)和Pd2(dba)3(2.08g)。将反应在100℃搅拌3小时，然后加入H2O(100mL)，并用EtOAc(2*100mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 75:25)纯化残余物，得到化合物247(2.00g，89％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,)δ1.33(s,3H,C(CH3))；2.33(s,3H,Ar-CH3)；2.90-3.01(m,2H,Ar-CH2)；3.67(d,J＝10.1Hz,1H,N-CHaHb)；3.91(s,3H,O-CH3)；4.09(d,J＝10.1Hz,1H,N-CHaHb)；6.73(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H,Ar)；6.98(dd,J＝10.6,1.8Hz,1H,Ar)；7.26-7.38(m,2H)；7.63-7.75(m,3H)；7.90(d,J＝8.4Hz,2H)；
M/Z(M[35Cl]+H)+:489.1.
化合物248:3-(4-氯-3-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯
将化合物247(1.60g)在H2SO4(20mL)中的溶液在100℃加热3小时，然后将混合物缓慢加入冰水(200mL)中，并用EtOAc(2*200mL)萃取，合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 50:50)纯化残余物，得到化合物248(650mg，59％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,)δ1.27(s,3H,C(CH3))；2.83-2.95(m,2H,Ar-CH2)；3.14(d,J＝9.1Hz,1H,N-CHaHb)；3.51(d,J＝9.5Hz,1H,N-CHaHb)；3.78(s,3H,O-CH3)；6.74(s,1H,Ar)；6.84-6.88(m,1H,Ar)；7.05-7.11(m,1H,Ar)；7.19-7.30(m,2H,2Ar)；7.40-7.46(m,1H,N-H)；
M/Z(M[35Cl]+H)+:335.0.
化合物249:3-(4-氯-3-氟苄基)-1-异丁基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸
向化合物248(500mg)在甲苯(10mL)中的溶液中加入2-甲基丙-2-醇钾(1.68g)和1-溴-2-甲基丙烷(1.02g)。混合物用氩气吹扫，并在60℃加热3小时，然后用H2O(100mL)处理，并用EtOAc(2*100mL)萃取混合物，合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 33:67)纯化残余物，得到化合物249(300mg，54％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:377.1.
实施例196:2-(6-(4-(3-(4-氯-3-氟苄基)-1-异丁基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃，向化合物249(300mg)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(454mg)和DIPEA(309mg)。将混合物搅拌20分钟，然后加入化合物111(252mg)。将反应混合物在25℃搅拌2小时，然后用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(2*50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 75:25)纯化残余物，得到实施例196(300mg，60％)，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.79-0.90(m,6H,CH-(CH3)2)；1.32-1.36(m,3H,C-CH3)；1.59-1.62(m,6H,C-(CH3)2)；1.81-1.89(m,1H,CH-(CH3)2)；2.74-2.91(m,3H,Ar-CH2 N-CHaHb)；3.08-3.14(m,1H,N-CHaHb)；3.19-3.27(m,1H,N-CHaHb)；3.42-3.48(m,1H,N-CHaHb)；3.49(s,2H,CH2C(O))；3.52-3.56(m,2H,N-CH2)；3.69(s,3H,O-CH3)；3.80-3.87(m,4H,2N-CH2)；6.42(d,J＝8.6Hz,1H,Ar)；6.70-6.79(m,3H,3Ar)；6.99(d,J＝7.2Hz,1H,Ar)；7.21-7.25(m,1H,Ar)；7.42-7.49(m,1H,Ar)；8.04(d,J＝2.1Hz,1H,Ar)；
M/Z(M[35Cl]+H)+:622.3.
实施例197:2-(6-(4-(3-(4-氯-3-氟苄基)-1-异丁基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
在0℃，向实施例196(300mg)在THF(10mL)中的溶液中加入溶解在水(2mL)中的LiOH(35mg)。将反应在25℃搅拌3小时。用HCl(水溶液1M)将混合物的pH调节至6，并用EtOAc(2*10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(MeCN/H2O，含0.05％ HCOOH)纯化粗产物，得到实施例197(200mg，68％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.65-0.80(m,6H,CH-(CH3)2)；1.34(s,3H,C-CH3)；1.42-1.50(m,6H,C-(CH3)2)；1.74-1.79(m,1H,CH-(CH3)2)；2.76-2.90(m,3H,Ar-CH2 N-CHaHb)；3.03-3.14(m,2H,N-CHaHb)；3.40-3.44(m,4H,CH2C(O)N-CH2)；3.54-3.67(m,3H,N-CHaHb,N-CH2)；3.79-3.85(m,2H,N-CH2)；6.51(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；6.60(d,J 7.1Hz,1H,Ar)；6.82-6.88(m,1H,Ar)；6.99-7.04(m,1H,Ar)；7.32(d,J 7.2Hz,1H,Ar)；7.37-7.47(m,2H,2Ar)；7.94(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；12.26(bs,1H,COOH)；
M/Z(M[35Cl]+H)+:608.3
化合物250:1-(3-氯吡啶-2-基)-3-氧代环丁-1-甲腈
在0℃，向化合物181(800mg)和RuCl3·H2O(194mg)在MeCN/DCM/H2O混合物(2:2:3,14mL)中的溶液中分批加入NaIO4。将混合物在25℃搅拌15小时，然后在H2O(50mL)中稀释，并用DCM(3*50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到化合物250(786mg，97％)，为黑色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:207.1
化合物251:1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟基环丁-1-甲腈
在0℃，向化合物250(786mg)在MeOH(10mL)中的溶液中分批加入NaBH4(216mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在NH4Cl(饱和水溶液，50mL)中淬灭，并用DCM(3*50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到化合物251(719mg，91％,6:4非对映异构体混合物)，为棕色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:209.1
化合物252:1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基环丁-1-甲腈
根据通用方法(XIII)，由化合物251(719mg)和碘甲烷(2.0当量)开始，并使用NaH(60％，在矿物油中，2.0当量)，在THF中制备化合物252。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到化合物252(654mg，85％,6:4非对映异构体混合物)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:223.1
化合物253:(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基环丁基)甲胺
根据通用方法(XVa)，由化合物252(719mg)开始，得到化合物253(369mg)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):227.1
化合物254:(次要非对映异构体)1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
和化合物255:(主要非对映异构体)1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(Xc)，由化合物253(361mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯制备化合物254和化合物255。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化粗产物，得到为白色固体的化合物254(88mg，8％，经过2步)，和为白色固体的化合物255(125mg，12％，经过2步)。
化合物254:M/Z(M[35Cl]+H+):319.3.
化合物255:M/Z(M[35Cl]+H+):319.3.
化合物256:(主要非对映异构体)5'-溴-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物255(125mg)制备化合物256。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化粗产物，得到化合物256(123mg，79％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:399.1.
实施例198:(主要非对映异构体)6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物256(123mg)和化合物10(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(2.0当量)、XantPhos Pd G4(0.13当量)和DBU(5.8当量)，制备实施例198。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例198(93mg)，为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.51(s,6H,C(CH3)2)；2.25(s,3H,ArCH3)；2.36(s,3H,ArCH3)；2.37-2.45(m,2H,2CHaHb)；3.23(s,3H,O-CH3)；3.59-3.65(m,2H,N-CH2-CH2)；3.79(s,3H,C(O)OCH3)；3.85-3.89(m,2H,N-CH2-CH2)；3.93(s,2H,N-CH2)；3.98-4.13(m,1H,OCH)；4.21(s,2H,N-CH2)；6.35(s,1H,Ar)；7.19(dd,J 8.9,2.0Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 11.8,2.5Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.53-7.60(m,2H,2Ar)；有2个CHaHb没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H+):622.4.
实施例199:(主要非对映异构体)6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例198(93mg)开始，制备实施例199。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例199(44mg，22％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.54(s,6H,C(CH3)2)；2.33(s,3H,ArCH3)；2.36-2.45(m,2H,2CHaHb)；2.52-2.58(m,2H,2CHaHb)；3.22(s,3H,O-CH3)；3.66-3.75(m,2H,N-CH2-CH2)；3.85-3.94(m,2H,N-CH2-CH2)；3.98(s,2H,N-CH2)；3.95-4.11(m,1H,OCH)；4.20(s,2H,N-CH2)；6.66(s,1H,Ar)；7.19(dd,J 8.9,2.0Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 11.8,2.5Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.53-7.60(m,2H,2Ar)；有一个ArCH3和COOH没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H+):608.4.
化合物257:(次要非对映异构体)5'-溴-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(XVI)，在MeCN中，由化合物254(88mg)制备化合物257。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化粗产物，得到化合物257(64mg，58％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:399.1.
实施例200:(次要非对映异构体)6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物257(123mg)和化合物10(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(2.0当量)、XantPhos Pd G4(0.13当量)和DBU(5.8当量)，制备实施例200。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例200(46mg)，为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.51(s,6H,C(CH3)2)；2.25(s,3H,ArCH3)；2.26-2.29(m,2H,2CHaHb)；2.34(s,3H,ArCH3)；2.61-2.70(m,2H,2CHaHb)；3.24(s,3H,O-CH3)；3.59-3.65(m,2H,N-CH2-CH2)；3.79(s,3H,C(O)OCH3)；3.83-3.96(m,4H,N-CH2-CH2,N-CH2)；4.17(s,2H,N-CH2)；4.22-4.38(m,1H,OCH)；6.36(s,1H,Ar)；7.17(dd,J 8.6,2.0Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 11.8,2.6Hz,1H,Ar)；7.39(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.54-7.61(m,2H,2Ar)；
M/Z(M[35Cl]+H+):622.4.
实施例201:(次要非对映异构体)6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例200(46mg)开始，制备实施例201。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例200(20mg，19％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.55(s,6H,C(CH3)2)；2.20-2.30(m,2H,2CHaHb)；2.33(s,3H,ArCH3)；2.61-2.71(m,2H,2CHaHb)；3.23(s,3H,O-CH3)；3.68-3.78(m,2H,N-CH2-CH2)；3.91-3.97(m,4H,N-CH2 N-CH2-CH2)；4.15(s,2H,N-CH2)；4.23-4.36(m,1H,OCH)；6.71(s,1H,Ar)；7.23-7.33(m,1H,Ar)；7.36-7.43(m,1H,Ar)；7.48-7.58(m,2H,2Ar)；有一个ArCH3和COOH没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H+):608.3.
实施例202:2-(6-(4-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物227(150mg)和化合物111(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例202。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到实施例202(164mg)，为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.38(s,6H,(CH3)2)；1.50(s,6H,(CH3)2)；2.21(s,3H,ArCH3)；3.48-3.53(m,4H,CH2C(O)N-CH2)；3.59-3.66(m,4H,2N-CH2)；3.78-3.88(m,3H,O-CH3)；3.96(s,2H,N-CH2)；7.29-7.32(m,1H,Ar)；7.35-7.43(m,1H,Ar)；7.49-7.53(m,1H,Ar)；7.52-7.55(m,1H,Ar)；7.96-8.01(m,2H,2Ar)；8.18(s,1H,Ar)；
M/Z(M+H)+:547.4
实施例203:2-(6-(4-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例202(142mg)开始，制备实施例203。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例203(90mg，35％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.36(s,6H,(CH3)2)；1.55(s,6H,(CH3)2)；2.20(s,3H,ArCH3)；3.66(s,2H,C(O)CH2)；3.71-3.77(m,2H,N-CH2)；3.88-3.91(m,2H,N-CH2)；3.92(s,2H,N-CH2)；4.04(s,2H,N-CH2)；7.27-7.33(m,1H,Ar)；7.38-7.42(m,1H,Ar)；7.49-7.53(m,1H,Ar)；7.64-7.69(m,1H,Ar)；7.96-8.01(m,2H,2Ar)；8.20(s,1H,Ar)。有一个COOH没有观察到。
M/Z(M+H)+:533.4
实施例204:2-(6-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物236(150mg)和化合物111(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例204。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例204(144mg)，为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.39(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；3.50-3.60(m,4H,N-CH2 CH2C(O))；3.64(s,3H,O-CH3)；3.77-3.85(m,4H,2N-CH2)；3.98(s,2H,N-CH2)；7.41-7.51(m,3H,3Ar)；7.82-7.85(m,1H,Ar)；7.94-7.96(m,1H,Ar)；8.17-8.20(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:567.3
实施例205:2-(6-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例204(148mg)开始，制备实施例205。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例205(96mg，39％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,2CH3)；1.56(s,6H,2CH3)；3.67(s,2H,CH2C(O))；3.70-3.79(m,2H,N-CH2)；3.87-3.96(m,2H,N-CH2)；3.99(s,2H,N-CH2)；4.01(s,2H,N-CH2)；7.34-7.45(m,1H,Ar)；7.47-7.53(m,1H,Ar)；7.82-7.87(m,1H,Ar)；7.95-8.02(m,1H,Ar)；8.17-8.26(m,2H,2Ar)；有一个COOH没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:553.3.
化合物258:1-(3-氯吡嗪-2-基)环戊-1-甲酸甲酯
根据通用方法(Ib)，由二氯吡嗪(1.85g)和环戊烷甲酸甲酯制备化合物258。得到化合物258粗品(3.40g)，为橙色油状物，其直接用于下一步骤。
M/Z(M[35Cl]+H)+:241.0.
化合物259:(1-(3-氯吡嗪-2-基)环戊基)甲醇
根据通用方法(XX)，由化合物258(1.00g)制备化合物259。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物259(0.24g，32％，经过2步)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:213.1.
化合物260:1-(3-氯吡嗪-2-基)环戊-1-甲醛
根据通用方法(XXI)由化合物259(260mg)制备化合物260。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物260(169mg，66％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:211.1.
化合物261:4-氯-N-((1-(3-氯吡嗪-2-基)环戊基)甲基)-3-氟苯胺
根据通用方法(XXII)，由化合物260(165mg)和4-氯-3-氟苯胺制备化合物261。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物261(147mg，55％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]2+H)+:340.2.
化合物262:5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]
根据通用方法(XXIII)，由化合物261(145mg)制备化合物262。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化粗产物，得到化合物262(100mg，77％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:304.2.
化合物263:2'-溴-5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]
根据通用方法(XVI)，由化合物262(170mg)开始，在EtOAc反应，通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化后，得到化合物263(137mg，64％)，为米黄色固体。
M/Z(M[81Br][35Cl]+H)+:384.1.
实施例206:6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物263(137mg)和化合物10(1.5当量)开始，并使用三乙胺(5.0当量)、Mo(CO)6(1.95当量)、XantPhos Pd G4(0.13当量)和DBU(6当量)，制备实施例206。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例206(110mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.50(s,6H,2CH3)；1.79-2.03(m,8H,4CH2)；2.23(s,3H,ArCH3)；2.34(s,3H,ArCH3)；3.52-3.60(m,2H,N-CH2)；3.76-3.83(m,5H,N-CH2 O-CH3)；3.89(s,2H,N-CH2)；4.08(s,2H,N-CH2)；6.36(m,1H,Ar)；7.58-7.66(m,1H,Ar)；7.76-7.78(m,1H,Ar)；8.05-8.07(m,1H,Ar)；8.21(s,1H,Ar)；
M/Z(M[35Cl]+H)+:607.4.
实施例207:6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例206(110mg)开始，制备实施例207。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例207(35mg，16％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.49(s,6H,2CH3)；1.77-2.00(m,8H,4CH2)；2.27(s,3H,ArCH3)；2.38(s,3H,ArCH3)；3.53-3.60(m,2H,N-CH2)；3.78-3.84(m,2H,N-CH2)；3.88(s,2H,N-CH2)；4.08(s,2H,N-CH2)；6.36(s,1H,Ar)；7.62(t,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.76(dd,J 9.0,2.5Hz,1H,Ar)；8.09(dd,J 12.7,2.5Hz,1H,Ar)；8.22(s,1H,Ar)；12.73(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:593.5.
化合物264:1-(5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮
向化合物70(500mg)在DCM(13mL)中的溶液中加入三乙胺(575μL)和乙酰氯(292μL)。将反应混合物在25℃搅拌1小时，然后在DCM(20mL)中稀释，并用K2CO3(饱和水溶液2*10mL)、盐水(10mL)洗涤，并经MgSO4干燥，得到化合物264(608mg，99％)，为棕色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:225.1.
实施例208:6-(4-(1-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物264(200mg)和化合物10(1.5当量)开始，并使用三乙胺(5.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例208。通过快速色谱法(50μm,DCM 100％至DCM/MeOH 97:03)纯化粗产物，得到实施例208(453mg)，为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.34(s,6H,2CH3)；1.49(s,6H,2CH3)；2.20(s,3H,CH3-C(O))；2.23(s,3H,ArCH3)；2.34(s,3H,ArCH3)；3.50-3.55(m,2H,N-CH2)；3.65-3.70(m,2H,N-CH2)；3.75(s,3H,O-CH3)；3.89(s,2H,N-CH2)；3.98(s,2H,N-CH2)；6.36(m,1H,Ar)；7.39(d,J8.4Hz,1H,Ar)；8.27(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；
M/Z(M+H)+:494.4.
化合物265:6-(4-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
向实施例208(439mg)在MeOH(20mL)中的溶液中加入HCl(6N，水溶液15mL)。将反应混合物在100℃加热30分钟，然后用NaOH(6N，水溶液，至pH>7)淬灭，并用EtOAc(2*50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到化合物265(249mg，62％，经过2步)，为橙色油状物。
M/Z(M+H)+:452.4.
实施例209:6-(4-(1-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
向化合物265(83mg)在tBuOH(2.0mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(177mg)并将反应混合物在60℃加热24小时。在25℃加入5-溴-1,3-二氢-异苯并呋喃(73mg)，将反应混合物用氩气吹扫10分钟，加入RuPhos Pd G4(8mg)，并将反应混合物在80℃加热18小时。将反应混合物在40℃冷却，并加入MeOH(1.0mL)，过滤混合物，加入甲酸(104μL)和DMSO(0.5mL)，并过滤混合物。通过制备HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 75:25to 35:65)纯化滤液，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例209(10mg，9％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.36(s,6H,2CH3)；1.52(s,6H,2CH3)；2.33(s,3H,ArCH3)；3.63-3.70(m,2H,N-CH2)；3.84(s,2H,N-CH2)；3.88-3.94(m,4H,2N-CH2)；4.98-5.00(m,4H,2O-CH2)；6.52-6.93(m,1H,Ar)；7.19(dd,J 8.4,2.0Hz,1H,Ar)；7.27(s,1H,Ar)；7.31-7.35(m,2H,2Ar)；7.42(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；有一个CH3和COOH没有观察到。
M/Z(M+H)+:556.4
化合物266 3-氯-N-(4-氟苯乙基)吡嗪-2-胺
将2,3-二氯吡嗪(500mg)和4-氟苯乙胺(1.05g)在MeTHF(5mL)中的溶液在110℃加热16小时。将反应混合物用HCl(水溶液0.1N，50mL)洗涤，并用EtOAc(2*50mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到化合物266粗品(857mg)。
M/Z(M[35Cl]+H)+:252.1.
化合物267:3-氯-N-(4-氟苯乙基)-N-(2-甲基烯丙基)吡嗪-2-胺
在0℃，向化合物266(857mg)在THF(34mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(535mg)。10分钟后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(708μL)，并将反应混合物在25℃搅拌48小时，然后在50℃加热4小时。加入另一份碱(535mg)和3-溴-2-甲基丙-1-烯(708μL)，并将混合物在50℃再加热17小时。反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液150mL)淬灭，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3*150mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 90:10)纯化残余物，得到化合物222(660mg，54％，经过2步)，为橙色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:306.2.
化合物268:5-(4-氟苯乙基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVIII)，由化合物267(660mg)开始，制备化合物268。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物268(417mg，71％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:272.2.
化合物269:2-溴-5-(4-氟苯乙基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVI)，在EtOAc中，由化合物268(417mg)开始，得到化合物269(531mg，99％)，不经进一步纯化，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:350.2.
实施例210:2-(6-(4-(5-(4-氟苯乙基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物269(150mg)和化合物111(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.1当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例210。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 00:100)纯化粗产物，得到实施例210(54mg，23％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.20(s,6H,2CH3)；1.46(s,6H,2CH3)；2.91(t,J7.2Hz,2H,Ar-CH2)；3.39(s,2H,N-CH2)；3.46-3.55(m,4H,N-CH2 N-CH2)；3.60-3.64(m,5H,N-CH2O-CH3)；3.76-3.81(m,4H,2N-CH2)；6.58(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.08-7.14(m,2H,2Ar)；7.25-7.31(m,2H,2Ar)；7.41-7.45(m,1H,Ar)；7.93-8.00(m,2H,2Ar)；
M/Z(M+H)+:561.5.
实施例211:2-(6-(4-(5-(4-氟苯乙基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例210(54mg)开始，制备实施例211。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至40:60)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例211(35mg，62％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.23(s,6H,2CH3)；1.52(s,6H,2CH3)；2.91(t,J7.2Hz,2H,Ar-CH2)；3.39(s,2H,CH2C(O))；3.62-3.70(m,4H,N-CH2 N-CH2)；3.72(t,J5.3Hz,2H,N-CH2)；3.90(t,J 5.3Hz,2H,N-CH2)；3.98(s,2H,N-CH2)；7.08-7.14(m,2H,2Ar)；7.28-7.34(m,2H,2Ar)；7.37-7.41(m,1H,Ar)；7.95-8.00(m,3H,3Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M+H)+:547.4.
实施例212:6-(4-(5-(4-氟苯乙基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物269(150mg)和化合物10(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.1当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例212。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例212(144mg，59％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.20(s,6H,2CH3)；1.46(s,6H,2CH3)；2.23(s,3H,ArCH3)；2.34(s,3H,ArCH3)；2.90(t,J 7.2Hz,2H,Ar-CH2)；3.37(s,2H,N-CH2)；3.52-3.55(m,2H,N-CH2)；3.62(t,J 7.2Hz,2H,N-CH2)；3.76-3.86(m,5H,N-CH2 O-CH3)；3.99(s,2H,N-CH2)；6.35(s,1H,Ar)；7.07-7.14(m,2H,2Ar)；7.27-7.31(m,2H,2Ar)；7.93(s,1H,Ar)；
M/Z(M+H)+:575.5
实施例213:2-(6-(4-(5-(4-氟苯乙基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(XI)，由实施例212(144mg)开始，制备实施例213。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 95:05至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例213(97mg，65％)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.23(s,6H,2CH3)；1.51(s,6H,2CH3)；2.36(s,3H,ArCH3)；2.55(s,3H,ArCH3)；2.91(t,J 6.8Hz,2H,Ar-CH2)；3.39(s,2H,N-CH2)；3.64(t,J6.8Hz,2H,N-CH2)；3.71-3.74(m,2H,N-CH2)；3.86-3.89(m,2H,N-CH2)；3.96(s,2H,N-CH2)；6.91(s,1H,Ar)；7.07-7.13(m,2H,2Ar)；7.28-7.33(m,2H,2Ar)；7.95(s,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M+H)+:561.5.
化合物270:1-(3-氯吡啶-2-基)-3,3-二甲基环丁-1-甲腈
根据通用方法(I)，由3-氯-2-氟吡啶(820mg)和3,3-二甲基环丁-1-甲腈制备化合物270。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 85:15)纯化粗产物，得到化合物270(886mg，64％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):221.6.
化合物271:(1-(3-氯吡啶-2-基)-3,3-二甲基环丁基)甲胺
根据通用方法(XVa)，由化合物270(886mg)开始，得到化合物271(440mg，49％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H+):225.2.
化合物272:1′-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(Xc)，由化合物271(440mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯制备化合物272。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 90:10)纯化粗产物，得到化合物272(197mg，32％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H+):317.3.
化合物273:5'-溴-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(XVI)，由化合物272(197mg)开始，在EtOAc中反应，不经进一步纯化，得到化合物273(230mg，97％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:397.1.
实施例214:6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物273(230mg)和化合物10(2.5当量)开始，并使用三乙胺(6.1当量)、Mo(CO)6(2.6当量)、XantPhos Pd G4(0.18当量)和DBU(6.9当量)，制备实施例214。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 85:15)纯化粗产物，得到实施例214(140mg，39％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.28-1.30(m,6H,2CH3)；1.51(s,6H,2CH3)；2.05-2.10(m,2H,环丁基)；2.23(s,3H,ArCH3)；2.25-2.29(m,1H,环丁基)；2.34(s,3H,ArCH3)；2.37-2.39(m,1H,环丁基)；3.67-3.70(m,2H,N-CH2)；3.78(s,3H,O-CH3)；3.87-3.94(m,4H,2N-CH2)；4.29(s,2H,N-CH2)；6.35(s,1H,Ar)；7.22(dd,J 9.0,2.1Hz,1H,Ar)；7.34-7.41(m,2H,2Ar)；7.51-7.58(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:620.4
实施例215:6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例214(140mg)开始，制备实施例215。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例215(49mg，34％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.28-1.29(m,6H,2CH3)；1.55(s,6H,2CH3)；2.07(d,J12.1Hz,2H,环丁基)；2.34-2.38(m,5H,环丁基ArCH3)；2.54(bs,3H,ArCH3)；3.76-3.80(m,2H,N-CH2)；3.98-4.02(m,4H,2N-CH2)；4.28(s,2H,N-CH2)；6.73(s,1H,Ar)；7.22(dd,J 9.0,2.1Hz,1H,Ar)；7.34-7.42(m,2H,2Ar)；7.51-7.57(m,2H,2Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:606.3.
化合物274:3-氯-N-(2-甲基烯丙基)-N-(3,4,5-三氟苯基)吡嗪-2-胺
根据通用方法(XVII)，以500mg规模，使用3,4,5-三氟苯胺，得到化合物274粗品(1220mg)，为棕色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:314.2.
化合物275:7,7-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVIII)，由化合物274粗品(970mg)开始，制备化合物275。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物275(461mg，49％，经过2步)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:280.1.
化合物276:2-溴-7,7-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVI)，由化合物275(461mg)开始，在EtOAc中反应，不经进一步纯化，得到化合物276(566mg，96％)，为棕色固体。
M/Z(M[79Br]+H)+:358.1.
实施例216:2-(6-(4-(7,7-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物276(150mg)和化合物111(1.5当量)开始，并使用三乙胺(3.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例216。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例216(160mg，67％)，为绿色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.39(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；3.33-3.54(m,4H,N-CH2+CH2C(O))；3.60(s,3H,O-CH3)；3.77-3.86(m,4H,2N-CH2)；3.97(s,2H,N-CH2)；6.58-6.61(m,1H,Ar)；7.42-7.46(m,1H,Ar)；7.87-7.93(m,2H,2Ar)；7.95-7.97(m,1H,Ar)；8.23(s,1H,Ar).
M/Z(M+H)+:569.4.
实施例217:2-(6-(4-(7,7-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例216(60mg)开始，制备实施例217。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例217(28mg，22％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,2CH3)；1.56(s,6H,2CH3)；3.65(s,2H,N-CH2)；3.72(t,J 5.2Hz,2H,N-CH2)；3.91(t,J 5.2Hz,2H,N-CH2)；3.97-3.98(m,4H,Ar-CH2+N-CH2)；7.33-7.36(m,1H,Ar)；7.88-7.97(m,4H,4Ar)；8.26(s,1H,Ar)；COOH
M/Z(M+H)+:555.4.
实施例218:2-(6-(4-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物239(150mg)和化合物111(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例218。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例218(157mg，67％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,2CH3)；1.50(s,6H,2CH3)；3.46-3.54(m,4H,N-CH2+CH2C(O))；3.60(s,3H,O-CH3)；3.77-3.85(m,4H,2N-CH2)；3.99(s,2H,N-CH2)；6.59(d,J 9Hz,1H,Ar)；7.42-7.46(m,1H,Ar)；7.86-7.89(m,1H,Ar)；7.95-7.97(m,2H,2Ar)；8.27(s,1H,Ar)；8.30-8.31(m,,1H,Ar)；
M/Z(M[35Cl]+H)+:617.4.
实施例219:2-(6-(4-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例216(140mg)开始，制备实施例219。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至60:40)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例217(20mg，8％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.41(s,6H,(CH3)2)；1.55(s,6H,(CH3)2)；3.57-3.61(m,2H,N-CH2)；3.64-3.68(m,2H,N-CH2)；3.85-3.89(m,2H,N-CH2)；3.92(s,2H,CH2C(O))；4.05(s,2H,N-CH2)；7.22(bs,1H,Ar)；7.79-7.89(m,2H,2Ar)；7.94-7.99(m,2H,2Ar)；8.30-8.32(m,2H,2Ar)；12.53(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:617.4.
化合物277:3-氯-N-(3,4-二氯苯基)-N-(2-甲基烯丙基)吡嗪-2-胺
根据通用方法(XVII)，以500mg规模，使用3,4-二氯苯胺，得到化合物277粗品(1110mg)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl3]+H)+:330.2.
化合物278:5-(3,4-二氯苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVIII)，由化合物277粗品(1110mg)开始，制备化合物278。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物278(505mg，52％，经过2步)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl2]+H)+:294.1.
化合物279:2-溴-5-(3,4-二氯苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
根据通用方法(XVI)，由化合物278(505mg)开始，在EtOAc中反应，通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化后，得到化合物279(457mg，71％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl2][79Br]+H)+:372.1.
实施例220:2-(6-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物279(150mg)和化合物111(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例220。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例220(100mg)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]2+H)+:583.3.
实施例221:2-(6-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例220(100mg)开始，制备实施例221。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至60:40)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例221(8mg，4％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.39(s,6H,(CH3)2)；1.54(s,6H,(CH3)2)；3.58-3.62(m,2H,N-CH2)；3.64-3.68(m,2H,N-CH2)；3.87-3.91(m,4H,CH2C(O)N-CH2)；4.00(s,2H,N-CH2)；7.25(bs,1H,Ar)；7.67(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.85-7.89(m,2H,2Ar)；7.94(s,1H,Ar)；8.24(s,2H,2Ar)；12.58(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]2+H)+:569.3.
化合物280:N-((1-(3-氯吡嗪-2-基)环戊基)甲基)-3,4-二氟苯胺
根据通用方法(XXII)，由化合物260(380mg)和3,4-二氟苯胺制备化合物280。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物280(469mg)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:324.2.
化合物281:5'-(3,4-二氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]
根据通用方法(XXIII)，由化合物280(460mg)制备化合物281。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物281(301mg，58％，经过2步)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:288.3.
化合物282:2'-溴-5'-(3,4-二氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]
根据通用方法(XVI)，由化合物281(302mg)开始，在EtOAc中反应，通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化后，得到化合物282(264mg，69％)，为米黄色固体。
M/Z(M[81Br]+H)+:366.1.
实施例222:6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物282(150mg)和化合物10(1.5当量)开始，并使用三乙胺(5.2当量)、Mo(CO)6(1.95当量)、XantPhos Pd G4(0.13当量)和DBU(6当量)，制备实施例222。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例222(178mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.50(s,6H,2CH3)；1.79-2.08(m,8H,4CH2)；2.24(s,3H,ArCH3)；2.35(s,3H,ArCH3)；3.52-3.59(m,2H,N-CH2)；3.76-3.87(m,5H,N-CH2 O-CH3)；3.89(s,2H,N-CH2)；4.08(s,2H,N-CH2)；6.37(m,1H,Ar)；7.37-7.59(m,1H,Ar)；7.65-7.78(m,1H,Ar)；8.05-8.17(m,1H,Ar)；8.25(s,1H,Ar)；
M/Z(M+H)+:591.5.
实施例223:6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例222(178mg)开始，制备实施例223。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例223(49mg，25％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.54(s,6H,2CH3)；1.77-2.04(m,8H,4CH2)；2.36(s,3H,ArCH3)；2.54(s,3H,ArCH3)；3.64-3.77(m,2H,N-CH2)；3.85-3.93(m,2H,N-CH2)；3.98(s,2H,N-CH2)；4.07(s,2H,N-CH2)；6.68-7.00(m,1H,Ar)；7.45-7.57(m,1H,Ar)；7.64-7.74(m,1H,Ar)；8.07-8.15(m,1H,Ar)；8.20(s,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M+H)+:577.5.
化合物282:(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-亚甲基环丁基)甲胺
在0℃，向化合物181(1.35g)在THF(40mL)中的溶液中滴加DIBAL(1N，在THF中，29mL)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在25℃搅拌48小时，并通过缓慢加入酒石酸钾(饱和水溶液，200mL)淬灭。用EtOAc(2*100mL)萃取混合物，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过离子交换色谱法(Isolute SCX-2，负载在DCM中，用1NNH3的MeOH溶液洗脱)纯化残余物。得到化合物282(1.19g)，为橙色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H+):209.5.
化合物283:1′-(4-氯-3-氟苯基)-3-亚甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
根据通用方法(Xc)，由化合物282(480mg)和4-溴-1-氯-2-氟苯制备化合物283。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化粗产物，得到化合物283(314mg，459％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H+):301.1.
化合物284:(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-3-基)甲醇
在0℃，向化合物283(403mg)在THF(16mL)中的溶液中加入BH3·DMS(0.51mL)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，在0℃滴加NaOH(2N水溶液,16mL)，随后滴加H2O2(30％在H2O中，11mL)，并将混合物在25℃搅拌18小时。将反应混合物在水(50mL)中稀释，并用EtOAc(3*100mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物溶于MeOH(50mL)中，用HCl(2M，在Et2O中，10mL)处理，在60℃蒸馏，重复蒸馏3次，回收化合物284(472mg，为非对映异构体混合物，80:20)，为黄色固体，为残余物。
M/Z(M[35Cl]+H+):319.3.
化合物285:1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]，主要异构体化合物286:1′-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]，次要异构体
根据通用方法(XIII)，由化合物284(472mg)和碘甲烷(4.0当量)开始，并使用NaH(60％，在矿物油中，4.0当量)，在THF中制备化合物285和化合物286。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到为白色固体的化合物285(207mg，46％，经过2步)，和为黄色油状物的化合物286(51mg，11％，经过2步)。
化合物285:M/Z(M[35Cl]+H)+:333.3.
化合物286:M/Z(M[35Cl]+H)+:333.3.
化合物287:5′-溴-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]，主要异构体
根据通用方法(XVI)，由化合物285(317mg)开始，在EtOAc中反应，通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化后，得到化合物287(247mg，63％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:413.1.
实施例224:6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯，主要异构体
根据通用方法(XIV)，由化合物287(150mg)和化合物10(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例224。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例224(134mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.51(s,6H,2x CH3)；2.17-2.33(m,7H,2CH2ArCH3)；2.36(s,3H,ArCH3)；2.60-2.69(m,1H,CH)；3.26(s,3H,OCH3),3.52(d,J 6.8Hz,2H,CH2-OCH3)；3.60-3.71(m,2H,N-CH2)；3.79(s,3H,C(O)OCH3)；3.83-3.91(m,4H,2N-CH2)；4.26(s,2H,N-CH2)；6.37(s,1H,Ar)；7.19(dd,J 8.6,2.6Hz,1H,Ar)；7.34(dd,J 12.0,2.6Hz,1H,Ar)；7.39(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.52-7.61(m,2H,2Ar)；
(M[35Cl]+H)+:636.3.
实施例225:6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸，主要异构体
根据通用方法(XI)，由实施例224(134mg)开始，制备实施例225。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例225(76mg，32％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.55(s,6H,2CH3)；2.17-2.33(m,4H,2CH2)；2.34(s,3H,ArCH3)；2.58-2.69(m,1H,CH)；3.26(s,3H,OCH3),3.51(d,J 6.8Hz,2H,CH2-OCH3)；3.69-3.80(m,2H,N-CH2)；3.90-4.04(m,2H,N-CH2)；3.97(s,2H,N-CH2)；4.26(s,2H,N-CH2)；6.61(s,1H,Ar)；7.19(dd,J 8.6,2.6Hz,1H,Ar)；7.34(dd,J 12.0,2.6Hz,1H,Ar)；7.39(d,J8.6Hz,1H,Ar)；7.48-7.61(m,2H,2Ar)；有一个CH3和COOH没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:622.4.
化合物288:5'-溴-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]，次要异构体
根据通用方法(XVI)，由化合物286(90mg)开始，在EtOAc中反应，通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化后，得到化合物288(89mg，80％)，为米黄色油状物。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:413.1.
实施例226:6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯，次要异构体
根据通用方法(XIV)，由化合物288(68mg)和化合物10(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例226。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例226(68mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.50(s,6H,2CH3)；2.06-2.17(m,2H,2CHaHb),2.19-2.27(m,4H,CHaHb ArCH3)；2.35(s,3H,ArCH3)；2.37-2.45(m,1H,CHaHb)；2.80-2.92(m,1H,CH)；3.29(s,3H,OCH3),3.42(d,J 6.3Hz,2H,CH2-OCH3)；3.60-3.68(m,2H,N-CH2)；3.78(s,3H,C(O)OCH3)；3.84-3.91(m,4H,2N-CH2)；4.11(s,2H,N-CH2)；6.34(s,1H,Ar)；7.18(dd,J8.7,1.5Hz,1H,Ar)；7.34(dd,J 11.7,2.7Hz,1H,Ar)；7.39-7.44(m,2H,2Ar)；7.51-7.58(m,2H,2Ar)；
(M[35Cl]+H)+:636.3.
实施例227:6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸，次要异构体
根据通用方法(XI)，由实施例226(68mg)开始，制备实施例227。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例227(22mg，15％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.52(s,6H,2CH3)；2.05-2.16(m,2H,2CHaHb)；2.29(s,3H,ArCH3)；2.42(s,3H,ArCH3)；2.80-2.91(m,1H,CH)；3.29(s,3H,OCH3),3.43(d,J 6.5Hz,2H,CH2O)；3.61-3.70(m,2H,N-CH2)；3.86-3.97(m,4H,2N-CH2)；4.12(s,2H,N-CH2)；6.27-6.60(m,1H,Ar)；7.18(dd,J 9.0,2.5Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 11.8,2.5Hz,1H,Ar)；7.40(d,J8.4Hz,1H,Ar)；7.49-7.60(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:622.3
实施例228:2-(6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物282(100mg)和化合物111(1.3当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例228。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 20:80)纯化粗产物，得到实施例228(112mg)，为黄色固体。
M/Z(M+H)+:577.4.
实施例229:2-(6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例228(110mg)开始，制备实施例229。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 95:05至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例229(70mg，44％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.54(s,6H,(CH3)2)；1.79-1.91(m,8H(CH2)4)；3.66(s,2H,CH2C(O))；3.70-3.73(m,2H,N-CH2)；3.89-3.93(m,2H,N-CH2)；4.00(s,2H,N-CH2)；4.05(s,2H,N-CH2)；7.34-3.37(m,1H,Ar)；7.45-7.54(m,1H,Ar)；7.66-7.70(m,1H,Ar)；7.96-8.00(m,2H,2Ar)；8.06-8.14(m,1H,Ar)；8.20(s,1H,Ar)；13.97(bs,1H,CO2H).
M/Z(M+H)+:563.4
化合物289:1-(3-氯吡嗪-2-基)环丁-1-甲酸甲酯
根据通用方法(Ib)，由二氯吡嗪(1.80g)和环丁烷甲酸甲酯制备化合物289。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化粗产物，得到化合物289(1.40g)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:227.1.
化合物290:(1-(3-氯吡嗪-2-基)环丁基)甲醇
根据通用方法(XX)，由化合物289(1.36g)制备化合物290。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物290(0.51g，22％，经过2步)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:199.2
化合物291:1-(3-氯吡嗪-2-基)环丁-1-甲醛
根据通用方法(XXI)，由化合物290(505mg)制备化合物291。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物291(473mg)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:197.1.
化合物292:4-氯-N-((1-(3-氯吡嗪-2-基)环丁基)甲基)-3-氟苯胺
根据通用方法(XXII)，由化合物291(450mg)和4-氯-3-氟苯胺制备化合物292。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化粗产物，得到化合物292(428mg，52％，经过2步)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]2+H)+:326.2.
化合物293:5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]
根据通用方法(XXIII)，由化合物292(425mg)制备化合物293。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化粗产物，得到化合物293(344mg，91％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:290.2.
化合物294:2'-溴-5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]
根据通用方法(XVI)，由化合物293(344mg)开始，在EtOAc中反应，通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化后，得到化合物294(303mg，69％)，为米黄色固体。
M/Z(M[81Br][35Cl]+H)+:380.2.
实施例230:2-(6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物294(150mg)和化合物111(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例230。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例230(180mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.51(s,6H,2CH3)；2.00-2.23(m,2H,CH2)；2.24-2.47(m,4H,2C(CH2)；3.50-3.57(m,4H,CH2C(O)N-CH2)；3.57-3.66(m,5H,O-CH3 N-CH2)；3.80-3.83(m,4H,2N-CH2)；4.30(s,2H,N-CH2)；6.53-6.61(m,1H,Ar)；7.36-7.48(m,1H,1Ar)；7.58-7.64(m,1H,Ar)；7.69-7.73(m,1H,Ar)；7.92-7.98(m,1H,Ar)；8.04-8.09(m,1H,Ar)；8.22(s,1H,Ar)；
M/Z(M[35Cl]+H)+:579.4.
实施例231:2-(6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例230(180mg)开始，制备实施例231。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例230(78mg，32％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.58(s,6H,2CH3)；1.97-2.25(m,2H,CH2)；2.25-2.40(m,2H,C(CH2))；3.63(s,2H,CH2C(O))；3.66-3.77(m,2H,N-CH2)；3.93-4.04(m,4H,2N-CH2)；4.32(s,2H,N-CH2)；7.24(bs,1H,Ar)；7.63(m,1H,Ar)；7.73(dd,J 9.0,2.5Hz,1H,Ar)；7.82-8.00(m,2H,2Ar)；8.08(dd,12.5,2.5Hz,1H,Ar)；8.25(s,1H,Ar)；有一个C(CH2)和COOH没有观察到。
M/Z(M[35Cl]+H)+:565.4.
化合物295:1-(3-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基环丁-1-甲酸甲酯
根据通用方法(Ib)，由二氯吡嗪(1.85g)和3,3-二甲基环丁-1-甲酸甲酯制备化合物295。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 85:15)纯化粗产物，得到化合物295(1.40g，44％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:255.1.
化合物296:(1-(3-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基环丁基)甲醇
根据通用方法(XX)，由化合物295(1.73g)制备化合物296。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物296(1.00g，65％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:227.1
化合物297:1-(3-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基环丁-1-甲醛
根据通用方法(XXI)，由化合物296(1000mg)制备化合物297。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 60:40)纯化粗产物，得到化合物297(873mg，88％)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:225.1.
化合物298:N-((1-(3-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基环丁基)甲基)-3,4-二氟苯胺
根据通用方法(XXII)，由化合物297(290mg)和3,4-二氟苯胺制备化合物298。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化粗产物，得到化合物298(217mg，50％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:338.2.
化合物299:5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]
根据通用方法(XXIII)，由化合物298(215mg)制备化合物299。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物299(157mg，82％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:302.3.
化合物300:2'-溴-5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]
根据通用方法(XVI)，由化合物299(157mg)开始，在EtOAc中反应，通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化后，得到化合物300(163mg，82％)，为米黄色固体。
M/Z(M[81Br]+H)+:382.2.
实施例232:6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物300(157mg)和化合物10(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例232。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例232(131mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.29(s,6H,2C(CH3))；1.51(s,6H,C(CH3)2)；2.11-2.15(m,2H,2CHaHb)；2.23(s,3H,ArCH3)；2.34-2.38(m,5H,2CHaHb ArCH3)；3.66-3.69(m,2H,N-CH2)；3.78(s,3H,OCH3)；3.86-3.90(m,4H,2N-CH2)；4.40(s,2H,N-CH2)；6.36(s,1H,Ar)；7.45-7.55(m,1H,Ar)；7.73-7.75(m,1H,Ar)；8.08-8.20(m,1H,Ar)；8.53(s,1H,Ar).
M/Z(M+H)+:605.4.
实施例233:6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例232(138mg)开始，制备实施例233。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 60:40至20:80)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例233(54mg，21％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.31(s,6H,2C(CH3))；1.51(s,6H,C(CH3)2)；2.11-2.16(m,2H,2CHaHb)；2.26(s,3H,ArCH3)；2.34-2.38(m,5H,2CHaHb ArCH3)；3.65-3.68(m,2H,N-CH2)；3.86-3.89(m,4H,2N-CH2)；4.41(s,2H,N-CH2)；6.33(s,1H,Ar)；7.45-7.55(m,1H,Ar)；7.71-7.74(m,1H,Ar)；8.08-8.16(m,1H,Ar)；8.20(s,1H,Ar)；12.69(bs,1H,COOH).
M/Z(M+H)+:591.5
化合物301:N-((1-(3-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基环丁基)甲基)-3,4,5-三氟苯胺
根据通用方法(XXII)，由化合物297(290mg)和3,4,5-三氟苯胺制备化合物301。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化粗产物，得到化合物301(154mg，34％)，为澄清油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:356.2.
化合物302:3,3-二甲基-5'-(3,4,5-三氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]
根据通用方法(XXIII)，由化合物301(150mg)制备化合物302。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物302(128mg，95％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:320.3
化合物303:2'-溴-3,3-二甲基-5'-(3,4,5-三氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]
根据通用方法(XVI)，由化合物302(128mg)开始，在EtOAc中反应，通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化后，得到化合物303(138mg，87％)，为白色固体。
M/Z(M[81Br]+H)+:400.2.
实施例234:6-(4-(3,3-二甲基-5'-(3,4,5-三氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物303(138mg)和化合物10(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例234。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例234(111mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.29-1.31(m,6H,2C(CH3))；1.51(s,6H,C(CH3)2)；2.11-2.15(m,2H,2CHaHb)；2.23(s,3H,ArCH3)；2.34-2.38(m,5H,2CHaHb ArCH3)；3.65-3.69(m,2H,N-CH2)；3.78(s,3H,OCH3)；3.86-3.90(m,4H,2N-CH2)；4.40(s,2H,N-CH2)；6.36(s,1H,Ar)；7.92-8.01(m,2H,2Ar)；8.53(s,1H,Ar).
M/Z(M+H)+:623.4.
实施例235:6-(4-(3,3-二甲基-5'-(3,4,5-三氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例234(111mg)开始，制备实施例235。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 50:50至10:90)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例235(48mg，21％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.29-1.31(m,6H,2C(CH3))；1.52(s,6H,C(CH3)2)；2.11-2.17(m,2H,2CHaHb)；2.28(s,3H,ArCH3)；2.34-2.38(m,3H,2CHaHb)；2.42(s,3H,ArCH3)；3.65-3.75(m,2H,N-CH2)；3.92-3.97(m,4H,2N-CH2)；4.40(s,2H,N-CH2)；6.51(s,1H,Ar)；7.92-7.98(m,2H,2Ar)；8.08-8.16(m,1H,Ar)；8.24(s,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M+H)+:609.4.
实施例236:6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物294(150mg)和化合物10(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例236。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例236(178mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.51(s,6H,C(CH3)2)；1.99-2.21(m,2H,2CHaHb)；2.23(s,3H,ArCH3)；2.26-2.36(m,5H,2CHaHb ArCH3)；3.58-3.68(m,2H,CH2 N-CH2)；3.78(s,3H,O-CH3)；3.82-3.91(m,4H,2N-CH2)；4.31(s,2H,N-CH2)；6.38(s,1H,Ar)；7.59-7.65(m,1H,Ar)；7.71-7.74(m,1H,Ar)；8.05-8.10(m,1H,Ar)；8.23(s,1H,Ar)；
M/Z(M[35Cl]+H)+:593.5.
实施例237:6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例236(178mg)开始，制备实施例237。通过制备型HPLC(柱1,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30至0:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例237(15mg，6％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.52(s,6H,C(CH3)2)；1.96-2.20(m,2H,2CHaHb)；2.29(s,3H,ArCH3)；2.32-2.49(m,5H,2CHaHb ArCH3)；3.58-3.64(m,4H,CH2 N-CH2)；3.83-3.99(m,4H,2N-CH2)；4.30(s,2H,N-CH2)；6.52(s,1H,Ar)；7.57-7.72(m,2H,2Ar)；8.02-8.13(m,1H,Ar)；8.22(s,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:579.4.
实施例238:2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯，主要异构体
根据通用方法(XIV)，由化合物287(92mg)和化合物111(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例238。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例238(101mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.51(s,6H,C(CH3)2)；2.18-2.38(m,4H,4CHaHb)；2.56-2.68(m,1H,CH)；3.26(s,3H,OCH3)；3.48-3.57(m,4H,N-CH2CH2OMe)；3.58-3.64(m,5H,C(O)OCH3 N-CH2)；3.80-3.93(m,4H,CH2C(O)N-CH2)；4.25(s,2H,N-CH2)；6.60(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.19(dd,J 9.0,1.8Hz,1H,Ar)；7.30-7.46(m,3H,3Ar)；7.50-7.60(m,2H,2Ar)；7.95-7.97(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:622.4.
实施例239:2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸，主要异构体
根据通用方法(VII)，由实施例238(101mg)开始，制备实施例239。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35to 35:65)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例239(70mg，49％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.57(s,6H,C(CH3)2)；2.16-2.37(m,4H,4CHaHb)；2.56-2.68(m,1H,CH)；3.22(s,3H,OCH3)；3.49(d,J 7.5Hz,2H,CH2OMe)；3.65(s,2H,CH2C(O))；3.71-3.79(m,2H,N-CH2)；3.93-4.04(m,4H,2N-CH2)；4.25(s,2H,N-CH2)；7.19(dd,J 8.9,2.6Hz,1H,Ar)；7.25-7.40(m,3H,3Ar)；7.52-7.59(m,2H,2Ar)；7.91-8.01(m,2H,2Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:608.4.
实施例240:2-(6-(4-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物230(150mg)和化合物111(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例240。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例240(150mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,C(CH3)2)；1.50(s,6H,C(CH3)2)；3.46-3.54(m,4H,N-CH2 CH2-C(O))；3.60(s,3H,OCH3)；3.75-3.82(m,2H,N-CH2)；3.85-3.93(m,2H,N-CH2)；3.99(s,2H,N-CH2)；4.00(s,2H,N-CH2)；6.59(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.35-7.52(m,1H,1Ar)；7.87-7.99(m,3H,3Ar)；8.26(s,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:585.4.
实施例241:2-(6-(4-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例240(150mg)开始，制备实施例241。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30to 30:70)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例241(90mg，37％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,C(CH3)2)；1.55(s,6H,C(CH3)2)；3.63(s,2H,CH2-C(O))；3.66-3.74(m,2H,N-CH2)；3.85-3.93(m,2H,N-CH2)；3.97(s,2H,N-CH2)；4.00(s,2H,N-CH2)；7.28(bs,1H,Ar)；7.83-8.03(m,4H,4Ar)；8.29(s,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:571.4
化合物304:5′-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2′-甲酸
在两室反应器的第一室(2*20mL)中制备化合物263(1.05g)和三乙胺(0.77mL)在二噁烷/水混合物(1:1，12mL)中的溶液。在第二室中制备Mo(CO)6(445mg)在二噁烷(12mL)中的悬浮液。两个室均用氩气吹扫10分钟，然后在第一室中加入XantPhos Pd G4(53mg)，并在第二室中加入DBU(0.74mL)。将装置弯曲并在85℃加热16小时。第一室中的混合物经Celite垫过滤，用EtOAc(40mL)和水(10mL)冲洗，将滤液用水(2*30mL)洗涤。将洗涤水溶液用HCl(1N水溶液)酸化至pH＝6，通过过滤回收固体，在高真空下干燥，溶于DCM(10mL)中，并与有机层合并。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到化合物304(542mg，57％)，为橙色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:348.2.
实施例242:2-(6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物304(117mg)、化合物111(101mg)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在DCM中制备实施例242。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例242(103mg，52％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:593.4.
实施例243:2-(6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
向实施例242(450mg)在THF(2mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(64mg)的水溶液(2mL)。将混合物在20℃搅拌45分钟，然后用EtOAc(10mL)稀释，并用K2CO3(饱和水溶液，20mL)处理。分离各相，水层用Et2O(10mL)洗涤，然后用HCl(1N，水溶液)酸化至pH＝6.5，并用DCM(3*15mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物溶于HCl(1N，水溶液10mL)，用MTBE(2*10mL)洗涤，然后用K2CO3(饱和水溶液)处理至pH＝6.5，并用DCM(3*20mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到实施例243(272mg，62％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.50(s,6H,C(CH3)2)；1.81-2.00(m,8H,(CH2)4)；3.42(s,2H,CH2-C(O))；3.46-3.51(m,2H,N-CH2)；3.78-3.85(m,4H,2N-CH2)；4.08(s,2H,N-CH2)；6.57(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.44(dd,J 8.7,2.4Hz,1H,Ar)；7.62(t,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.76(dd,J 8.8,2.5Hz,1H,Ar)；7.94(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；8.08(dd,J 8.8,2.3Hz,1H,Ar)；8.21(s,1H,Ar)；12.39(bs,1H,COOH.
M/Z(M[35Cl]+H)+:579.4
实施例244:2-(6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物300(733mg)和化合物111(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例244。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30然后DCM/MeOH 80:20)纯化粗产物，得到实施例244(835mg)，为红色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.28(s,3H,C(CH3))；1.30(s,3H,C(CH3))；1.55(s,6H,C(CH3)2)；2.11-2.16(m,2H,2CHaHb)；2.34-2.38(m,2H,2CHaHb)；3.63-3.66(m,5H,N-CH2OCH3)；3.90-4.01(m,4H,2N-CH2 CH2C(O))；4.40(s,2H,N-CH2)；7.00(bs,1H,Ar)；7.46-7.56(m,1H,Ar)；7.70-7.75(m,2H,2Ar)；7.95-7.97(m,1H,Ar)；8.08-8.16(m,1H,Ar)；8.20(s,1H,Ar)；有一个N-CH2没有观察到。
M/Z(M+H)+:591.4
实施例245:2-(6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
向实施例244(835mg)在THF(4mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(119mg)的水溶液(4mL)。将反应混合物在20℃搅拌45分钟，然后用HCl(1N，水溶液)处理至pH＝2，并用MTBE(10mL)稀释。通过过滤回收固体并在高真空下干燥，得到实施例245(364mg，33％)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.29(s,6H,C(CH3)2)；1.51(s,6H,C(CH3)2)；2.11-2.16(m,2H,2CHaHb)；2.34-2.38(m,2H,2CHaHb)；3.43(s,2H,CH2C(O))；3.55-3.62(m,2H,N-CH2)；3.79-3.92(m,4H,2N-CH2)；4.40(s,2H,N-CH2)；6.56(dd,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.42-7.55(m,2H,2Ar)；7.68-7.75(m,1H,Ar)；7.95(m,1H,Ar)；8.08-8.16(m,1H,Ar)；8.20(s,1H,Ar)；12.29(bs,1H,COOH).
M/Z(M+H)+:577.5.
化合物305:4-氯-N-((1-(3-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基环丁基)甲基)-3-氟苯胺
在25℃、经历10分钟，向化合物297(4.49g)、4-氯-3-氟苯胺(3.49g)和TFA(3.08mL)在iPrOAc(200mL)中的溶液中分批加入三乙酰氧基硼酸钠(5.09g)。将反应混合物在25℃搅拌1小时，然后用EtOAc(100mL)稀释，用NaOH(5N，水溶液)处理至pH＝9，并用EtOAc(2*100mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到化合物305(8.52g)，为棕色油状物。
M/Z(M[35Cl]2+H)+:354.2.
化合物306:5′-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]
根据通用方法(XXIII)，由化合物305(8.52g)制备化合物306。通过在CyHex(30mL)中研磨纯化粗产物，得到化合物306(3.44g，48％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:318.2.
化合物307:2'-溴-5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]
根据通用方法(XVI)，由化合物306(3.40g)开始，在EtOAc中反应，通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 90:10)纯化后，得到化合物307(3.67g，87％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl][81Br]+H)+:398.1.
实施例246:6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物307(1000mg)和化合物10(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例246。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化粗产物，得到实施例246(944mg)，为红色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.30(s,6H,C(CH3)2)；1.51(s,6H,C(CH3)2)；2.12-2.16(m,2H,CHaHb)；2.23(s,3H,ArCH3)；2.34-2.39(m,5H,2CHaHb ArCH3)；3.65-3.68(m,2H,N-CH2)；3.78(s,3H,OCH3)；3.85-3.90(m,4H,2N-CH2)；4.42(s,2H,N-CH2)；6.35(s,1H,Ar)；7.58-7.64(m,1H,Ar)；7.78-7.82(m,1H,Ar)；8.08-8.13(m,1H,Ar)；8.23(s,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:621.4.
实施例247:6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例246(944mg)开始，制备实施例247。通过在热EtOH(5mL)中研磨纯化粗产物，得到实施例247(324mg，30％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.29(s,3H,C(CH3))；1.31(s,3H,C(CH3))；1.53(s,6H,C(CH3)2)；2.12-2.16(m,2H,CHaHb)；2.30(s,3H,ArCH3)；2.35-2.39(m,2H,2CHaHb)；2.45(s,3H,ArCH3)；3.70-3.73(m,2H,N-CH2)；3.89-3.93(m,4H,2N-CH2)；4.42(s,2H,N-CH2)；6.58(bs,1H,Ar)；7.59-7.65(m,1H,Ar)；7.78-7.81(m,1H,Ar)；8.08-8.13(m,1H,Ar)；8.24(s,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:607.4.
实施例248:6-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物279(150mg)和化合物10(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例248。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 30:70)纯化粗产物，得到实施例248(174mg)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.39(m,6H,C(CH3)2)；1.51(s,6H,C(CH3)2)；2.23(s,3H,ArCH3)；2.34(m,3H,ArCH3)；3.54-3.57(m,2H,N-CH2)；3.75-3.81(m,5H,N-CH2OCH3)；3.86-3.90(m,2H,N-CH2)；4.00(s,2H,N-CH2)；6.37(s,1H,Ar)；7.63-7.69(m,1H,Ar)；7.85-7.90(m,1H,Ar)；8.20-8.26(m,2H,2Ar).
M/Z(M[35Cl]2+H)+:623.4.
实施例249:6-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例248(157mg)开始，制备实施例249。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至00:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例248(88mg，35％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.39(s,6H,C(CH3)2)；1.51(s,6H,C(CH3)2)；2.31(s,3H,ArCH3)；2.44(s,3H,ArCH3)；3.60-3.64(m,2H,N-CH2)；3.80-3.84(m,2H,N-CH2)；3.91(s,2H,N-CH2)；3.99(s,2H,N-CH2)；6.62(bs,1H,Ar)；7.67(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.87(dd,J 9.0；2.4Hz,1H,Ar)；8.23(s,1H,Ar)；8.25(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]2+H)+:583.3.
化合物308:5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸
根据通用方法(XIV)，由化合物233(150mg)和化合物111(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备化合物308。在这种情况下，用K2CO3(2M，水溶液，2*5mL)萃取滤液，并将合并的水层冷冻干燥，得到化合物308粗品(120mg)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
M/Z(M[35Cl]+H)+:318.2
实施例250:2-(6-(4-(5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物308(117mg)、化合物111(101mg)和N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)开始，在DCM中制备实施例250。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例250(103mg，52％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:593.4.
实施例251:2-(6-(4-(5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例250(101mg)开始，制备实施例251。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35to 35:65)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例251(70mg，49％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.29(s,6H,C(CH3)2)；1.51(s,6H,C(CH3)2)；2.11-2.16(m,2H,2CHaHb)；2.34-2.38(m,2H,2CHaHb)；3.43(s,2H,CH2C(O))；3.55-3.62(m,2H,N-CH2)；3.79-3.92(m,4H,2N-CH2)；4.40(s,2H,N-CH2)；6.56(dd,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.42-7.55(m,2H,2Ar)；7.68-7.75(m,1H,Ar)；7.95(m,1H,Ar)；8.08-8.16(m,1H,Ar)；8.20(s,1H,Ar)；12.29(bs,1H,COOH).
M/Z(M+H)+:577.5
化合物309:N-(2-溴吡啶-3-基)-4-甲苯磺酰胺
向2-溴吡啶-3-胺(10.00g)在吡啶(150mL)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(13.22g)，并将溶液在40℃加热6小时。将混合物用水(300mL)稀释，并用EtOAc(2*300mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物309(10.0g，52％)，为黄色固体。
M/Z(M[79Br]+H)+:327.0.
化合物310:3-((N-(2-溴吡啶-3-基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向化合物309(9.00g)在THF(150mL)中的溶液中加入PPh3(10.82g)和3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(4.36g)，然后在0℃分批加入偶氮二甲酸二异丙酯(11.12g)，并将混合物在25℃搅拌3小时。将反应混合物在水(300mL)中稀释，并用EtOAc(2*300mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 75:25)纯化粗产物，得到化合物310(9.00g，74％)，为黄色固体。
M/Z(M[79Br]+H)+:441.0.
化合物311:3,3-二甲基-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1,5萘啶-4(1H)-酮
在-78℃、在惰性气氛下，向化合物310(9.00g)在THF(200mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂(16.3mL，2.5M，在己烷中)。将混合物在-78℃搅拌3小时，然后在冷水(200mL，0℃)中淬灭，并用EtOAc(2*200mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物311(4.50g，66％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.17(s,6H,C(CH3)2)；2.40(s,3H,ArCH3)；4.07(s,2H,N-CH2)；7.48(d,J 8.2Hz,2H,2Ar)；7.53(dd,J 8.6,4.2Hz,1H,Ar)；7.94(d,J 8.2Hz,2H,2Ar)；8.02(dd,J 8.6,1.2Hz,1H)；8.44(dd,J 4.2,1.2Hz,1H)。
M/Z(M+H)+:331.1.
化合物312:3,3-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢-1,5萘啶-4-醇
在25℃，向化合物311(4.00g)在THF(100mL)中的溶液中分批加入NaBH4(0.92g)，并将混合物在25℃搅拌3小时，然后在冷水(200mL，0℃)中淬灭，并用EtOAc(2*200mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc75:25)纯化粗产物，得到化合物312(3.00g，74％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:333.1.
化合物313:4-甲氧基-3,3-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶
在0℃、在惰性气氛下，向化合物312(3.00g)在THF(50mL)中的溶液中分批加入NaH(0.72g，60％，在矿物油中)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(2.56g)，并将混合物在25℃搅拌3小时，然后在冷水(100mL，0℃)中淬灭，并用EtOAc(2*100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 84:16)纯化粗产物，得到化合物313(2.70g，86％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:346.1.
化合物314:4-甲氧基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶
向化合物313(2.50g)在MeOH(50mL)中的溶液中加入镁(1.75g)，将混合物回流6小时，然后过滤并将滤液减压浓缩。将残余物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2*50mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc50:50)纯化粗产物，得到化合物314(1.30g，93％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:193.1.
化合物315:1-(4-氯-3-氟苯基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶
向化合物314(1.20g)在甲苯(20mL)中的溶液中加入1-氯-2-氟-4-碘苯(8.00g)、Pd(PPh3)4(1.44g)和叔丁醇钠(1.80g)，混合物用氩气吹扫2分钟，然后回流6小时。将混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2*50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 75:25)纯化粗产物，得到化合物315(0.60g，30％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.89-0.93(m,3H,C(CH3)a(CH3)b)；1.12-1.16(m,3H,C(CH3)a(CH3)b)；2.98-3.02(m,1H,CHaHb)；3.51(s,3H,OCH3)；3.65-3.68(m,1H,CHaHb)；3.78(s,1H,CH-OCH3)；6.95-7.07(m,4H,4Ar)；7.35-7.42(m,1H,Ar)；7.99-8.03(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:321.1.
化合物316:6-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶
向化合物315(600mg)在THF(10mL)中的溶液中加入N-溴-琥珀酰亚胺(128mg)和乙酸(112mg)，将混合物在25℃搅拌3小时，然后用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2*20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc75:25)纯化粗产物，得到化合物316(550mg，73％)，为白色固体。
M/Z(M[79Br][35Cl]+H)+:399.0.
实施例252:2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-8-甲氧基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
向化合物316(550mg)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入化合物111(435mg)、XantPhos Pd G4(1100mg)和NEt3(418mg)。将反应在110℃、CO气氛下加热6小时，然后用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2*20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例252(430mg，51％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.83-0.91(m,3H,C(CH3)a(CH3)b)；1.07-1.13(m,3H,C(CH3)a(CH3)b)；1.47-1.52(m,6H,C(CH3)2)；3.13-3.19(m,1H,CHaHb)；3.40-3.46(m,5H,OCH3N-CH2)；3.46-3.58(m,2H,N-CH2)；3.59-3.64(m,4H,CH2-C(O)N-CH2)；3.74-3.81(m,1H,CHaHb)；3.83(s,3H,C(O)OCH3)；3.93-4.03(m,1H,CH-OCH3)；6.58-6.62(m,1H,Ar)；7.11-7.15(m,1H,Ar)；7.18-7.24(m,1H,Ar)；7.34-7.39(m,1H,Ar)；7.42-7.50(m,2H,2Ar)；7.60-7.66(m,1H,Ar)；7.96(d,J 2.4Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:610.2.
实施例253:2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-8-甲氧基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
向实施例252(400mg)在THF(10mL)中的溶液中加入LiOH(314mg)在水(4mL)中的溶液，并将混合物在25℃搅拌3小时，然后，混合物用HCl(0.5M水溶液)酸化至pH＝6，并用EtOAc(2*10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(H2O/MeCN+0.05％ HCOOH)纯化粗产物，得到实施例253(145mg，37％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.83-0.91(m,3H,C(CH3)a(CH3)b)；1.07-1.13(m,3H,C(CH3)a(CH3)b)；1.47-1.52(m,6H,C(CH3)2)；3.13-3.19(m,1H,CHaHb)；3.40-3.46(m,5H,OCH3N-CH2)；3.46-3.58(m,2H,N-CH2)；3.58-3.64(m,1H,CHaHb)；3.75-3.78(m,1H,CH-OCH3)；3.79-4.03(m,4H,CH2-C(O)N-CH2)；6.58-6.62(m,1H,Ar)；7.11-7.15(m,1H,Ar)；7.18-7.24(m,1H,Ar)；7.34-7.39(m,1H,Ar)；7.42-7.50(m,2H,2Ar)；7.60-7.66(m,1H,Ar)；7.95(d,J2.4Hz,1H,Ar)；12.27(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:596.2.
化合物317:2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
在0℃、惰性气氛下，向5-氯-2,3-二氟吡啶(25.00g)和异丁腈(23.17g)在甲苯(500mL)中的溶液中缓慢加入NaHMDS(1M，在THF中，167mL)。将反应在25℃搅拌16小时，然后用冷水(300mL，0℃)淬灭，并用EtOAc(2*300mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 90:10)纯化粗产物，得到化合物317(27.20g，82％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:199.2.
化合物318:2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-胺
在0℃、惰性气氛下，向化合物317(26.20g)中加入BH3·THF(1M，在THF中，265mL)。将混合物在60℃加热4小时，然后通过缓慢加入冷水(300mL，0℃)中进行淬灭。将混合物冷冻干燥，得到化合物318粗品(n.d.)，其直接用于下一步骤。
化合物319:6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
向化合物318粗品(7.00g)在NMP(70mL)中的溶液中加入K2CO3(24.00g)，将混合物在150℃加热3小时，然后用水(300mL)稀释，并用EtOAc(2*300mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物319(0.83g，13％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.21(s,6H,C(CH3)2)；3.31(d,J 1.8Hz,2H,N-CH2)；6.07(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；6.74(d,J 1.8Hz,1H,NH)；7.60(d,J 2.0Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:183.2.
化合物320:6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向化合物319(3.30g)在THF(30mL)中的溶液中加入NEt3(7.40g)和Boc2O(15.80g)。将混合物在60℃加热16小时，然后用水(100mL)稀释，并用EtOAc(2*100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 90:10)纯化粗产物，得到化合物320(1.50g，29％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:283.2.
化合物321:6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向化合物320(1.10g)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(0.53g)、MeOH(0.63g)和tBuBrettPhos Pd G3(0.33g)。混合物用氩气吹扫1分钟，然后在50℃在微波反应器中辐射。混合物经硅藻土过滤，固体用EtOAc(30mL)冲洗，将合并的滤液减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物321(0.65g，60％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:279.2.
化合物322:5-溴-6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向化合物321(650mg)在DMF(5mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(525mg)，并将反应在25℃搅拌2小时，然后用水(30mL)稀释，并用EtOAc(2*30mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 80:20)纯化粗产物，得到化合物322(800mg，96％)，为黄色固体。
M/Z(M[79Br]+H)+:357.2.
化合物323:6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-(叔丁酯)5-甲酯
向化合物322(500mg)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Xphos(200mg)、Pd(OAc)2(200mg)和NEt3(568mg)。将反应在70℃、CO气氛下加热48小时，然后过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚100％至石油醚/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物323(300mg，60％)，为白色固体。
M/Z(M+H)+:337.2.
化合物334:6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
向化合物323(400mg)在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL)。将混合物在25℃搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物在NaHCO3(饱和水溶液10mL)中淬灭，并用EtOAc(2*20mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物334粗品(290mg)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:237.2.
化合物335:1-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
向化合物334(290mg)和1-氯-2-氟-4-碘苯(1.57g)在甲苯(10mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(354mg)、XPhos(59mg)和Pd(dppf)Cl2·DCM(90mg)。混合物用氩气吹扫3分钟，然后在100℃加热16小时。过滤混合物，并减压浓缩滤液。通过快速色谱法(C18作为固定相，MeOH/水40:60)纯化残余物，得到化合物335(270mg，63％，经过2步)，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.26(s,6H,C(CH3)2)；3.72(s,3H,OCH3)；3.74(s,2H,N-CH2)；7.02(s,1H,Ar)；7.10-7.15(m,1H,Ar)；7.18-7.25(m,1H,Ar)；7.46-7.50(m,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M+H)+:351.2.
实施例254:2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
向化合物335(270mg)和化合物111(243mg)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(439mg)和NEt(iPr)2(300mg)，将混合物在25℃搅拌2小时，然后用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2*30mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(DCM/MeOH 90:10)纯化粗产物，得到实施例254(270mg，59％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:596.2.
实施例255:2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
向实施例254(60mg)在THF(2mL)中的溶液中加入LiOH(2M在水中，2mL)，将混合物在70℃搅拌2小时，然后过滤并浓缩。通过制备型HPLC(H2O/MeCN+0.05％ HCOOH)纯化残余物，得到实施例255(25mg，43％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.31(s,6H,C(CH3)2)；1.50(s,6H,C(CH3)2)；3.29-3.31(m,2H,N-CH2)；3.35-3.40(m,2H,N-CH2)；3.41(s,2H,N-CH2)；3.50(s,2H,N-CH2)；3.83(s,3H,OCH3)；3.84(s,2H,CH2C(O))；6.53-6.59(m,1H,Ar)；7.15(s,1H,Ar)；7.19-7.26(m,1H,Ar)；7.34-7.39(m,1H,Ar)；7.42-7.49(m,1H,Ar)；7.52-7.58(m,1H,Ar)；7.94(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；12.30(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:582.2
化合物336:4-(3-溴丙-1-烯-2-基)-1-氯-2-氟苯
向1-氯-2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯(7.50g)在THF(150mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(11.74g)和乙酸(2.64g)，将混合物在25℃搅拌3小时，然后用水(200mL)稀释，并用EtOAc(2*200mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 91:9)纯化粗产物，得到化合物336(6.00g，54％)，为黄色固体。
M/Z(M[79Br][35Cl]+H)+:248.9。
化合物337:6-氯-N-(2-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-3-碘吡啶-2-胺
向化合物336(6.00g)和6-氯-3-碘吡啶-2-胺(7.34g)在THF(100mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(5.40g)，将混合物在25℃、惰性气氛下搅拌3小时，然后用水(200mL)淬灭，并用EtOAc(2*200mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 67:33)纯化粗产物，得到化合物337(3.50g，34％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]2+H)+:422.9
化合物338:6-氯-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向化合物337(1.50g)、四丁基溴化铵(1.37g)、NEt3(1.08g)和甲酸钾(597mg)在DMF(30mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(398mg)。混合物用氩气吹扫2分钟，在110℃、惰性气氛下加热3小时，然后用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2*50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物338(200mg，19％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.68(s,3H,C(CH3))；3.65-3.69(m,1H,N-CHaHb)；3.73-3.77(m,1H,N-CHaHb)；5.34(bs,1H,NH)；6.55-6.59(m,1H,Ar)；7.00-7.05(m,2H,2Ar)；7.07-7.13(m,1H,Ar)；7.30-7.35(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]2+H)+:297.0.
化合物339:6-氯-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-异丁基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向化合物338(200mg)在THF(5mL)中的溶液中加入1-溴-2-甲基丙烷(185mg)和叔丁醇钾(151mg)。将混合物在60℃、惰性气氛下加热3小时，然后用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(2*10mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 75:25)纯化粗产物，得到化合物339(90mg，37％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.90-0.96(m,6H,C(CH3)2)；1.65(s,3H,C(CH3))；1.86-2.00(m,1H,CH)；3.16-3.26(m,2H,CH2-CH)；3.48-3.54(m,1H,N-CHaHb)；3.55-3.61(m,1H,N-CHaHb)；6.44-6.48(m,1H,Ar)；6.88-6.93(m,1H,Ar)；6.98-7.02(m,1H,Ar)；7.05-7.11(m,1H,Ar)；7.30-7.35(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]2+H)+:353.0
实施例256:2-(6-(4-(3-(4-氯-3-氟苯基)-1-异丁基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
向化合物339(80mg)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入化合物111(72mg)、NEt3(69mg)和XantPhos Pd G4(367mg)。将混合物在110℃、CO气氛下加热16小时，然后用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2*50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例256(70mg，50％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:608.3
实施例257:2-(6-(4-(3-(4-氯-3-氟苯基)-1-异丁基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
向实施例256(70mg)在THF(3mL)中的溶液中加入LiOH(28mg)的水溶液(1mL)。将混合物在25℃搅拌3小时，然后用HCl(水溶液0.5M)酸化至pH＝6，并用EtOAc(2*10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(H2O/MeCN+0.05％ HCOOH)纯化残余物，得到实施例257(26mg，38％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.87-0.93(m,6H,CH(CH3)2)；1.47(s,6H,C(CH3)2)；1.66(s,3H,C(CH3))；1.93-2.02(m,1H,CH)；3.08-3.14(m,1H,CHaHb-CH)；3.17-3.24(m,1H,CHaHb-CH)；3.41(s,2H,N-CH2)；3.46-3.48(m,2H,N-CH2)；3.55(d,J 9.6Hz,1H,N-CHaHb)；3.68-3.77(m,3H,N-CHaHb N-CH2)；3.84(s,2H,CH2C(O))；6.53-6.57(m,1H,Ar)；6.63-6.67(m,1H,Ar)；7.15-7.19(m,1H,Ar)；7.29-7.33(m,1H,Ar)；7.38-7.44(m,2H,2Ar)；7.52-7.58(m,1H,Ar)；7.94(s,1H,Ar)；12.25(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:594.3
实施例258:2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
用氩气吹扫实施例255(120mg)在DCM(5mL)中的溶液3分钟，然后在0℃加入BBr3(1M在DCM中，3.1mL)，并将反应混合物在25℃搅拌3天，然后用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(2*20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(H2O/MeCN+0.05％ HCOOH)纯化残余物，得到实施例258(6mg，5％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.32(s,6H,C(CH3)2)；1.51(s,6H,C(CH3)2)；3.46(bs,2H,N-CH2)；3.56(bs,2H,N-CH2)；3.85(bs,2H,N-CH2)；3.86(s,2H,CH2C(O))；4.06(bs,2H,N-CH2)；6.63(bs,1H,Ar)；6.97(bs,1H,Ar)；7.16-7.20(m,1H,Ar)；7.28-7.36(m,1H,Ar)；7.44(bs,1H,Ar)；7.55-7.61(m,1H,Ar)；7.95(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；11.33(bs,1H,OH)；12.31(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:568.2
化合物340:4-(8-甲氧基-8-氧代辛酰基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向8-甲氧基-8-氧代辛酸(439mg)、HATU(1240mg)和NEt(iPr)2(1.2mL)在DCM(7.8mL)中的溶液中加入2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg)。将混合物在25℃搅拌18小时，然后用HCl(1N水溶液20mL)、NaHCO3(饱和水溶液20mL)和盐水(20mL)洗涤，合并的有机层用经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc60:40)纯化残余物，得到化合物340(649mg，72％)，为澄清油状物。
M/Z(M+H)+:385.4.
化合物341:8-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-8-氧代辛酸甲酯盐酸盐
向化合物340(645mg)在DCM(8.3mL)中的溶液中加入HCl(2M in Et2O,8.3mL)，并将混合物在25℃搅拌18小时，然后减压浓缩，得到化合物341(522mg，97％)，为澄清油状物。
M/Z(M+H)+:285.4.
实施例259:8-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-8-氧代辛酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物307(150mg)和化合物341(1.5当量)开始，并使用三乙胺(3.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例259。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 00:100)纯化粗产物，得到实施例259(363mg，55％)，为橙色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.20-1.34(m,10H,2CH2CH2CH2C(O)C(CH3)2)；1.45-1.53(m,10H,2CH2CH2C(O)C(CH3)2)；2.08-2.17(m,2H,2CHaHb)；2.23-2.39(m,6H,2CHaHb2CH2C(O))；3.48-3.66(m,6H,N-CH2 N-CHaHb OCH3)；3.68-3.81(m,3H,N-CH2N-CHaHb)；4.37-4.45(m,2H,N-CH2)；7.58-7.65(m,1H,Ar)；7.76-7.83(m,1H,Ar)；8.05-8.14(m,1H,Ar)；8.20-8.23(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:628.5.
实施例260:8-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-8-氧代辛酸
向实施例259(310mg)在THF(4mL)中的溶液中加入LiOH(62mg)的水溶液(2mL)。将混合物在25℃搅拌18小时，然后减压浓缩。残余物在水(20mL)中稀释，用HCl(1M，水溶液)处理至pH＝3，并用EtOAc(2*30mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩。用水冷冻干燥残余物，得到实施例260(298mg，98％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.22-1.34(m,10H,2CH2CH2CH2C(O)C(CH3)2)；1.47-1.51(m,10H,2CH2CH2C(O)C(CH3)2)；2.08-2.39(m,8H,4CHaHb 2CH2C(O))；3.48-3.81(m,6H,2N-CH2 N-CHaHb)；4.37-4.45(m,2H,N-CH2)；7.59-7.65(m,1H,Ar)；7.76-7.81(m,1H,Ar)；8.01-8.12(m,1H,Ar)；8.20-8.23(m,1H,Ar)；11.98(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:614.5.
实施例261:N-(37-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-4,17,30,37-四氧代-7,10,13,20,23,26-六氧杂-3,16,29-三氮杂三十七烷基)-N-甲基棕榈酰胺
向实施例260(100mg)在THF(4mL)中的溶液中加入HATU(108mg)和NEt(iPr)2(113μL)，搅拌5分钟后，加入N-(1-氨基-26-甲基-12,25-二氧代-3,6,9,16,19,22-六氧杂-13,26-二氮杂-二十八烷-28-基)-N-甲基棕榈酰胺(163mg)，并将混合物在25℃搅拌2小时。混合物用HCl(1M，水溶液，20mL)处理，并用EtOAc(2*30mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3(饱和水溶液20mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(20μm,DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化残余物，然后用水冷冻干燥，得到实施例261(186mg，86％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:0.84(t,＝6.6Hz,3H,CH2CH3)；1.17-1.33(m,36H)；1.38-1.56(m,12H)；2.00-2.38(m,12H)；2.78-2.83(m,2H)；2.90-2.97(m,4H)；3.13-3.22(m,4H)；3.35-3.42(m,8H)；3.43-3.53(m,16H)；3.54-3.65(m,7H)；3.68-3.82(m,3H)；4.38-4.44(m,2H)；7.58-7.64(m,2H,Ar C(O)NH)；7.88-7.92(m,1H,NH)；8.06-8.15(m,1H,Ar)；8.20-8.24(m,1H,Ar).
M/Z(M+2H)2+:665.3.Mp:ND。
化合物342:4-氯-2,6-二甲基烟酸甲酯
将3-氨基巴豆酸甲酯(3.55g)在POCl3(11mL)中的溶液在110℃加热1小时，然后将反应混合物在冰(100mL)中淬灭，在0℃通过缓慢加入NaOH(15％水溶液100mL)进行处理，然后用EtOAc(2*100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物342(1.15g，34％)，为黄色油状物。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:2.42(s,3H,ArCH3)；2.46(s,3H,ArCH3)；3.90(s,3H,OCH3)；7.41(s,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:200.2.
化合物343:4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二甲基烟酸甲酯
向化合物342(400mg)在MeTHF(4mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(385mg)和2,2-二甲基哌嗪(275mg)。混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入RuPhos Pd G4(85mg)，并将混合物在25℃搅拌18小时，然后加入HCl(1N水溶液，10mL)和EtOAc(10mL)。混合物经Celite垫过滤，用EtOAc(10mL)和水(10mL)冲洗该垫。水层用EtOAc(2*50mL)洗涤，然后用NaOH(1N水溶液)处理至pH＝3，用DCM(2*50mL)洗涤，然后用NaOH(1N水溶液)进一步处理至pH＝12，并用DCM(2*60mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到化合物343(73mg，13％)，为黄色油状物。
M/Z(M+H)+:278.3.
化合物344:5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸
在两室反应器的第一室(2*5mL)中制备化合物128(203mg)和三乙胺(159μL)在二噁烷/水混合物(1:1，3mL)中的溶液。在第二室中制备Mo(CO)6(75mg)在二噁烷(3mL)中的悬浮液。两个室均用氩气吹扫10分钟，然后在第一室中加入XantPhos Pd G4(11mg)，并在第二室中加入DBU(127μL)。将装置弯曲并在85℃加热20小时。第一室中的混合物经Celite垫过滤，用EtOAc(50mL)和水(20mL)冲洗，将滤液用水(2*30mL)洗涤。将水溶液用HCl(1N水溶液)酸化洗涤至pH＝6，通过过滤回收固体并在高真空下干燥，得到化合物344(100mg，55％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:322.2.
实施例262:4-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(VIIIa)，由化合物344(75mg)、化合物343(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)开始，在DCM中制备实施例262。将实施例粗品262(256mg)直接用于下一步骤。
M/Z(M[35Cl]+H)+:581.4.
实施例263:4-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二甲基烟酸
根据通用方法(VII)，由实施例262粗品(246mg)开始，制备实施例263。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至00:100)纯化粗产物，并用水冷冻干燥，得到实施例263(6mg，5％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.38(s,6H,C(CH3)2)；1.50(s,6H,C(CH3)2)；2.36-2.48(m,6H,2ArCH3)；3.65-3.78(m,6H,3N-CH2)；3.98(s,2H,N-CH2)；6.67(m,1H,Ar)；7.58-7.64(m,1H,Ar)；7.70-7.74(m,1H,Ar)；8.06-8.11(m,1H,Ar)；8.22(s,1H,Ar),13.01(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:567.4.
化合物345:2,6-二氯-N-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-3-胺
将3-溴-2,6-二氯吡啶(200mg)、4-氯-3-氟苯胺(128mg)和叔丁醇钠(102mg)在甲苯(4.5mL)的溶液用氩气吹扫10分钟，然后加入P(t-Bu)3Pd G4(26mg)，并将混合物在80℃加热4小时。混合物经Celite垫过滤，用EtOAc(10mL)冲洗该垫，并将滤液减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(30mL)中，用水(2*20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到化合物345粗品(298mg)，为棕色油状物，其直接用于下一步骤。
M/Z(M[35Cl]2[37Cl]+H)+:293.1.
化合物346:6-氯-1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
在50℃、经历7天，向化合物345粗品(257mg)和叔丁醇钠(102mg)在THF(4mL)中的溶液中加入11份1,2-环氧-2-甲基丙烷(11*94μL)。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(2*10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 70:30)纯化残余物，得到化合物346(119mg，41％，经过2步)，为棕色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.32(s,6H,C(CH3)2)；3.55(s,2H,N-CH2)；6.91(d,J8.4Hz,1H,Ar)；7.14-7.18(m,1H,Ar)；7.37-7.41(m,1H,Ar)；7.43(d,J 8.4Hz,1H,Ar),7.52-7.58(m,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]2+H)+:327.2.
实施例264:2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物346(119mg)和化合物111(1.5当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例264。将实施例264粗品(142mg)直接用于下一步骤。
M/Z(M[35Cl]+H)+:582.3.
实施例265:2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例264(142mg)开始，制备实施例265。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至0:100)纯化粗产物，并冷冻干燥，得到实施例265(25mg，12％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.35(s,6H,C(CH3)2)；1.47(s,6H,C(CH3)2)；3.40-3.47(m,4H,N-CH2)；3.58(s,2H,N-CH2)；3.75-3.86(m,4H,N-CH2,CH2C(O))；6.57(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.06(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.22(dd,J 8.7,1.9Hz,1H,Ar)；7.34-7.47(m,3H,3Ar)；7.55-7.63(m,1H,Ar)；7.94(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；没有观察到COOH信号。
M/Z(M[35Cl]+H)+:568.4
化合物347:2’-(苄硫基)-5’-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5’,6’-二氢螺[环丁烷-1,7’-吡咯并[2,3-b]吡嗪]
将化合物307(300mg)、苯基甲硫醇(98μL)和Net(iPr)2(260μL)在二噁烷(7.5mL)中的溶液用氩气吹扫5分钟，然后加入XantPhos Pd G4(73mg)，并将混合物在95℃加热18小时。混合物经Celite垫过滤，用EtOAc(10mL)冲洗该垫，并将滤液减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 90:10)纯化残余物，得到化合物347(297mg，89％)，为黄色固体。
M/Z(M[37Cl]+H)+:442.1.
化合物348:5’-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5’,6’-二氢螺[环丁烷-1,7’-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2’-磺酰氯
向化合物347(150mg)在水/乙酸混合物(4.8mL 1:11)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(137mg)。将混合物在25℃搅拌2小时，然后用水(10mL)稀释，并用EtOAc(2*10mL)萃取。合并的有机层减压浓缩，并将残余物与CyHex(3*10mL)共蒸发，得到化合物348粗品(193mg)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
M/Z(M+H)+:没有观察到。
使用哌啶衍生化(Derivation with piperidine)来监测反应。
实施例266:1-(1-((5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-基)磺酰基)哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮
向化合物348粗品(97mg)在DCM(2.3mL)中的溶液中加入1-(哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(118mg)，并将混合物在25℃搅拌20小时。通过快速色谱法(20μm,DCM 100％至DCM/MeOH 90:10)纯化残余物，然后通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％HCOOH 50:50至10:90)纯化，并冷冻干燥，得到实施例266(12mg，6％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.26(s,3H,C(CH3))；1.28(s,3H,C(CH3))；1.59-1.67(m,4H,CH2)；2.14-2.18(m,2H,CHaHb)；2.34-2.38(m,2H,CHaHb)；2.73-2.82(m,2H,N-CH2)；3.18-3.25(m,4H,N-CH2)；3.47-3.57(m,1H,N-CH)；3.79-3.83(m,2H,N-CH2)；4.44(s,2H,N-CH2)；6.28(s,1H,NH)；7.65(t,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.79-7.83(m,1H,Ar)；8.12(dd,J 12.4,2.5Hz,1H,Ar)；8.38(s,1H,Ar).
化合物349:4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪
在0℃，向2,3-二氯吡嗪(500mg)粗品和4-氯-3-氟苯胺(489mg)在THF(15mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(968mg)。将混合物在20℃搅拌18小时，然后在50℃、经历5天加入9份1,2-环氧-2-甲基丙烷(9*358μL)。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2*25mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化残余物，得到化合物349(600mg，61％)，为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.38(s,6H,C(CH3)2)；3.76(s,2H,N-CH2)；7.26-7.33(m,1H,Ar)；7.52-7.61(m,2H,2Ar)；7.63(d,J 3.0Hz,1H,Ar)；7.69(d,J 3.0Hz,1H,Ar).
M/Z(M[35Cl]+H)+:294.2.
化合物350:7-溴-4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪
根据通用方法(XVI)，由化合物349(600mg)开始，在EtOAc中反应，不经进一步纯化，得到化合物350(800mg，64％)，为棕色油状物。
M/Z(M[37Cl][81Br]+H)+:376.1.
化合物351:4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-甲酸
在两室反应器的第一室(2*5mL)中制备化合物350(300mg)和三乙胺(224μL)在二噁烷/水混合物(1:1，3mL)中的溶液。在第二室中制备Mo(CO)6(212mg)在二噁烷(3mL)中的悬浮液。两个室均用氩气吹扫10分钟，然后在第一室中加入XantPhos Pd G4(16mg)，并在第二室中加入DBU(180μL)。将装置弯曲并在85℃加热18小时。第一室中的混合物经Celite垫过滤，用MeOH(20mL)冲洗，将滤液减压浓缩，然后在水(30mL)中溶解。用EtOAc(2*25mL)洗涤溶液，用HCl(1M水溶液，至pH＝3)处理，并用MTBE(3*20mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到化合物351(216mg)，为棕色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:338.2.
实施例267:2-(6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
根据通用方法(VIIIb)，由化合物351(100mg)、化合物111(1.2当量)和DIPEA(3当量)开始，在MeTHF中制备实施例267。得到实施例267(208mg)，不经进一步纯化，为棕色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:583.3
实施例268:2-(6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
根据通用方法(VII)，由实施例267(208mg)开始，制备实施例268。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 80:20至40:60)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，水溶液)冷冻干燥，得到实施例268(108mg，47％，经过3步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.41(s,6H,(CH3)2)；1.52(s,6H,(CH3)2)；3.64-3.71(m,4H,2N-CH2)；3.83(s,2H,CH2C(O))；3.90-3.94(m,2H,N-CH2)；3.98(s,2H,N-CH2)；7.32-7.39(m,2H,2Ar)；7.57-7.64(m,2H,2Ar)；7.94-8.00(m,3H,3Ar)；没有观察到COOH信号。
M/Z(M[35Cl]+H)+:569.4.
化合物352:7,7-二甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-(叔丁酯)2-甲酯
向2-溴-7,7-二甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(754mg)在MeOH(30mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(108mg)、X-Phos(310mg)和NEt3(1.20mL)。将混合物在60℃、CO气氛下加热5小时，然后过滤，并将滤液减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚100％至石油醚/EtOAc 75:25)纯化残余物，得到化合物352(283mg，39％)，为棕色油状物。
M/Z(M+H)+:327.2.
化合物353:7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃，向化合物352(253mg)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1.0mL)。将混合物在25℃搅拌2小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，并用NaHCO3(饱和水溶液3*20mL)洗涤。将合并的水溶液调节至pH＝11，并用EtOAc(3*30mL)萃取。将所有有机层合并，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物353粗品(181mg)，为棕色固体。
M/Z(M+H)+:227.2.
化合物354:5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸甲酯
向化合物353(151mg)在二噁烷(15mL)中的溶液中加入Cs2CO3(437mg)和1-氯-2-氟-4-碘苯(256mg)，加入RuPhos Pd G4(57mg)。将混合物在100℃、惰性气氛下加热4小时，然后过滤，并将滤液减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚100％至石油醚/EtOAc 80:20)纯化残余物，得到化合物354(151mg，64％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:355.2.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.31(s,6H,C(CH3)2)；3.46(s,2H,N-CH2)；3.90(s,3H,OCH3)；4.59(s,2H,N-CH2)；6.86-6.91(m,1H,Ar)；7.02-7.09(m,1H,Ar)；7.35-7.41(m,1H,Ar).化合物355:5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸
在0℃，向化合物354(152mg)在THF(15mL)中的溶液中加入LiOH(103mg)的水溶液(2mL)。将混合物在60℃加热3小时，然后用HCl(2M,水溶液)处理至pH＝3，并用EtOAc(3*30mL)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物355粗品(174mg)，为棕色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:341.0.
实施例269:2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
向化合物355(119mg)在DMF(8mL)中的溶液中加入(4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)磷酸二乙酯(209mg)和NEt(iPr)2(0.30mL)，并将混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入化合物111(110mg)。将混合物在25℃搅拌5小时，然后用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3*30mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚100％至石油醚/EtOAc 60:40)纯化残余物，得到实施例269(75mg，37％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:586.2.
实施例270:2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
在0℃，向实施例269(103mg)在THF(10mL)中的溶液中加入LiOH(43mg)的水溶液(2mL)。将混合物在25℃搅拌3小时，然后用HCl(2M水溶液)处理至pH＝2，并用EtOAc(3*20mL)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(H2O/MeCN+0.05％ HCOOH)纯化残余物，并通过快速色谱法(C18作为固定相，水100％至MeOH/水25:75)进一步纯化，得到实施例270(28mg，28％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.31(s,6H,C(CH3)2)；1.47(s,6H,C(CH3)2)；3.22(s,2H,N-CH2)；3.44(s,2H,N-CH2)；3.50-3.56(m,2H,N-CH2)；3.88(s,2H,CH2C(O))；4.52-4.54(m,4H,N-CH2)；6.52-6.56(m,1H,Ar)；6.85-6.89(m,1H,Ar)；7.02-7.08(m,1H,Ar)；7.41-7.45(m,1H,Ar)；7.93(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M[35Cl]+H)+:572.2.
实施例271:2-(4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-7,7-二甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向7,7-二甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(100mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入三光气(59mg)，并将混合物在25℃搅拌5分钟，然后在0℃滴加NEt(iPr)2(0.43mL)。将混合物在25℃搅拌2小时，然后用DCM(20mL)稀释，用水(20mL)淬灭，并用DCM(3*20mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚100％至石油醚/EtOAc 65:35)纯化残余物，得到实施例271(106mg，49％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.22(s,6H,C(CH3)2)；1.43(s,9H,C(CH3)3)；1.45(s,6H,C(CH3)2)；3.39(s,2H,N-CH2)；3.53-3.54(m,4H,2N-CH2)；3.61(s,3H,OCH3)；3.86(s,2H,CH2C(O))；3.87-3.94(m,2H,N-CH2)；4.45(s,2H,N-CH2)；6.63(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.45(d,J8.8 2.0Hz,1H,Ar)；7.97(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；
M/Z(M+H)+:541.4.
化合物356:2-(6-(4-(7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃，向实施例271(182mg)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1.0mL)，并将混合物在25℃搅拌3小时。减压浓缩混合物，将残余物用NaHCO3(饱和水溶液30mL)稀释，并用EtOAc(5*30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物356粗品(131mg)，为黄色固体。
M/Z(M+H)+:441.4.
实施例272:2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
向化合物356(123mg)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(183mg)和1-氯-2-氟-4-碘苯(108mg)，加入RuPhos Pd G4(24mg)。将混合物在100℃、惰性气氛下加热4小时，然后过滤，并将滤液减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚100％至石油醚/EtOAc 60:40)纯化残余物，得到实施例272(104mg，65％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:569.2.
实施例273:2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
在0℃，向实施例272(110mg)在THF(10mL)中的溶液中加入LiOH(47mg)的水溶液(2mL)。将混合物在25℃搅拌3小时，然后用HCl(2M水溶液)处理至pH＝3，并用EtOAc(3*20mL)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(H2O/MeCN+0.05％ HCOOH)纯化残余物，得到实施例273(44mg，41％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.31(s,6H,C(CH3)2)；1.46(s,6H,C(CH3)2)；3.37(s,2H,N-CH2)；3.42(s,2H,N-CH2)；3.50-3.59(m,2H,N-CH2)；3.85(s,2H,CH2C(O))；3.88-3.99(m,2H,N-CH2)；4.27(s,2H,N-CH2)；6.60-6.64(m,1H,Ar)；6.81-6.85(m,1H,Ar)；6.97-7.03(m,1H,Ar)；7.34-7.36(m,1H,Ar)；7.42-7.46(m,1H,Ar)；7.92(s,1H,Ar)；7.95(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；12.35(bs,1H,COOH).
M/Z(M[35Cl]+H)+:555.2.
化合物357:5-氯-1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
根据通用方法(X)，由化合物70(300mg)和4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(2.0当量)开始，使用tBuONa(3.0当量)，在100℃反应16小时制备化合物357。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到化合物357(110mg，19％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:345.2
实施例274:6-(4-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物357(110mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例274。通过快速色谱法(20μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到实施例274(55mg)，为米黄色固体。
M/Z(M+H)+:615.1.
实施例275:6-(4-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例274(55mg)开始，制备实施例275。通过制备型HPLC(柱B,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 65:35至00:100)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例275(9mg，16％，经过2步)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.37(s,6H,C(CH3)2)；1.53(s,6H,C(CH3)2)；2.34(s,3H,ArCH3)；2.54(s,3H,ArCH3)；3.62-3.71(m,2H,N-CH2)；3.86-3.91(m,2H,N-CH2)；3.92-3.97(m,4H,2N-CH2)；6.72(bs,1H,Ar)；7.27-7.36(m,2H,2Ar)；7.41(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.69-7.76(m,2H,2Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M+H)+:601.0.
实施例276:6-(4-(7,7-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物276(150mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例276。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例276(147mg，60％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.40(s,6H,C(CH3)2)；1.50(s,6H,C(CH3)2)；2.23(s,3H,ArCH3)；2.34(s,3H,ArCH3)；3.53-3.56(m,2H,N-CH2)；3.75-3.80(m,5H,OCH3N-CH2)；3.88-3.90(m,2H,N-CH2)；3.97(s,2H,N-CH2)；6.37(s,1H,Ar)；7.87-7.93(m,2H,2Ar)；8.23(s,1H,Ar).
M/Z(M+H)+:583.5.
实施例277:6-(4-(7,7-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例276(147mg)开始，制备实施例277。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30to 30:70)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例277(52mg，34％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.39(s,6H,C(CH3)2)；1.53(s,6H,C(CH3)2)；2.33(s,3H,ArCH3)；3.62-3.71(m,2H,N-CH2)；3.83-3.88(m,2H,N-CH2)；3.94-3.97(m,4H,2N-CH2)；6.72(bs,1H,Ar)；7.88-7.93(m,2H,2Ar)；8.25(s,1H,Ar)；有一个ArCH3和COOH没有观察到。
M/Z(M+H)+:569.4.
化合物358:5-氯-1-(4-环丙基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
根据通用方法(X)，由化合物70(150mg)和1-溴-4-环丙基苯(2.0当量)开始，使用tBuONa(3.0当量)，在100℃反应16小时制备化合物358。通过快速色谱法(50μm,CyHex100％至CyHex/EtOAc 40:60)纯化粗产物，得到化合物357(159mg，65％)，为米黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:299.6
实施例278:6-(4-(1-(4-环丙基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯
根据通用方法(XIV)，由化合物358(110mg)和化合物10(2.0当量)开始，并使用三乙胺(4.0当量)、Mo(CO)6(1.5当量)、XantPhos Pd G4(0.10当量)和DBU(4.5当量)，制备实施例278。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 50:50)纯化粗产物，得到实施例278(170mg)，为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:0.60-0.65(m,2H,CH-CH2)；0.89-0.95(m,2H,CH-CH2)；1.35(s,6H,C(CH3)2)；1.50(s,6H,C(CH3)2)；1.85-1.98(m,1H,CH-CH2)；2.24(s,3H,ArCH3)；2.34(s,3H,ArCH3)；3.52-3.61(m,2H,N-CH2)；3.78(s,3H,OCH3)；3.80-3.88(m,6H,3N-CH2)；6.36(s,1H,Ar)；7.11(d,J 8.7Hz,2H,2Ar)；7.19(d,J 8.7Hz,2H,2Ar)；7.29-7.36(m,2H,2Ar).
M/Z(M+H)+:569.0
实施例279:6-(4-(1-(4-环丙基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸
根据通用方法(XI)，由实施例278(85mg)开始，制备实施例279。通过制备型HPLC(柱A,H2O+0.1％ HCOOH/MeCN+0.1％ HCOOH 70:30to 30:70)纯化粗产物，并用HCl(0.1N，在水中)冷冻干燥，得到实施例279(45mg，54％，经过2步)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:0.61-0.66(m,2H,CH-CH2)；0.89-0.96(m,2H,CH-CH2)；1.35(s,6H,C(CH3)2)；1.49(s,6H,C(CH3)2)；1.86-1.95(m,1H,CH-CH2)；2.28(s,3H,ArCH3)；2.40(s,3H,ArCH3)；3.54-3.60(m,2H,N-CH2)；3.81(s,2H,N-CH2)；3.84-3.93(m,4H,2N-CH2)；6.40(s,1H,Ar)；7.11(d,J 8.7Hz,2H,2Ar)；7.19(d,J 8.7Hz,2H,2Ar)；7.32-7.35(m,2H,2Ar)；没有观察到COOH。
M/Z(M+H)+:555.0.
化合物359:5-溴-3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0g)在DCM(400mL)中的溶液中加入苯基三甲基三溴化铵(36.4g)，并在0℃搅拌4小时。反应结束后，将混合物用水(500mL)稀释，用DCM(2*400mL)萃取。有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后减压浓缩。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc 90:10)纯化粗产物，得到化合物359(9.0g，33％)，为棕色固体。
M/Z(M[79Br]+H-tBu)+:250.2.
化合物360:7,7-二甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向化合物359(2.0g)在EtOH(20mL)中的溶液中加入乙酸甲脒(6.8g)。将混合物在100℃在微波反应器中搅拌4小时。反应结束后，浓缩混合物。将粗产物用水(20mL)稀释，用EtOAc(2*20mL)萃取。有机层用盐水洗涤(20mL)，经Na2SO4干燥然后减压浓缩。通过快速色谱法(DCM/MeOH 90:10)纯化粗产物，得到化合物360(1.0g，61％)，为棕色固体。
M/Z(M+H)+:252.2.
化合物361:3,7,7-三甲基-3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯和1,7,7-三甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的混合物
在0℃、氮气气氛下，向化合物360(1.0g)在DMF(15mL)中的溶液中加入NaH(60％,0.95g)。将反应在0℃搅拌30分钟，向混合物中加入碘甲烷(1.13g)。将反应物在0℃搅拌2小时。然后倒入冷水(50mL，0℃)中，并用EtOAc(2*40mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。通过快速色谱法(DCM/MeOH 90:10)纯化粗产物，得到化合物361(0.5g，47％)，为棕色固体。
M/Z(M+H)+:266.2.
化合物362:3,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和1,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的混合物
向化合物361(2.30g)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(10mL)。将反应在25℃搅拌2小时，然后减压浓缩。残余物用NaHCO3(饱和水溶液，25mL)处理，并用EtOAc(2*30mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到化合物362粗品(0.51g，35％)，为棕色油状物。
M/Z(M+H)+:166.2.
化合物363:5-(4-氯-3-氟苯基)-3,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向化合物362(510mg)和4-氯-3-氟碘苯(2.37g)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(3.02g)和RuPhos Pd G4(263mg)。用氮气吹扫反应3分钟，并在100℃搅拌3小时。过滤混合物，用水(50mL)稀释，用EtOAc(2*30mL)萃取。有机层用盐水洗涤(50mL)，经Na2SO4干燥，然后减压浓缩。将粗产物纯化，得到化合物363(130mg，14％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:294.2.
化合物364:2-溴-5-(4-氯-3-氟苯基)-3,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向化合物363(130mg)在MeCN(3mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(54mg)。将反应在25℃搅拌2小时。减压浓缩混合物，并将残余物用水(10mL)稀释，用EtOAc(2*10mL)萃取。有机层用盐水洗涤(10mL)，经Na2SO4干燥，然后浓缩。通过快速色谱法(DCM/MeOH 95:05)纯化粗产物，得到化合物364(150mg，91％)，为黄色固体。
M/Z(M[79Br][35Cl]+H)+:372.2.
化合物365:5-(4-氯-3-氟苯基)-3,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酸甲酯
向化合物364(120mg)在MeOH(5mL)中的溶液中加入XPhos(23mg)、三乙胺(66mg)和乙酸钯(II)(11mg)。将反应在70℃、CO气氛下搅拌3天。过滤混合物并浓缩，并通过快速色谱法(石油醚/EtOAc,100:0to 60:40)纯化残余物，得到化合物365(30mg，26％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:352.2.
化合物366:5-(4-氯-3-氟苯基)-3,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酸
向化合物365(30mg)在THF(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(2M，在H2O中，2mL)。然后将反应在70℃搅拌2小时。反应结束后，过滤混合物并浓缩，得到化合物366粗品(17mg)，为黄色油状物。
M/Z(M[35Cl]+H)+:338.2.
实施例280:2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-3,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
向化合物366(17mg)和化合物111(15.6mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(27mg)和N,N-二异丙基乙胺(15.3mg，0.12mmol)。将反应在25℃搅拌2小时。反应结束后，将混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(2*10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。通过快速色谱法(DCM/MeOH 98:2)纯化粗产物，得到实施例280(15mg，51％)，为黄色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:583.2.
实施例281:2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-3,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸
向实施例280(15mg)在THF(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(2M，在H2O中，1mL)。将反应在70℃搅拌2小时。反应结束后，过滤混合物并浓缩。通过制备型HPLC(H2O/MeCN+0.05％ HCOOH)纯化粗产物，得到实施例281(1mg，7％)，为白色固体。
M/Z(M[35Cl]+H)+:569.2.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.22(s,6H,CH3)；1.48(s,6H,CH3)；3.17-3.21(m,2H,N-CH2)；3.32-3.36(m,2H N-CH2)；3.46-3.50(m,2H,N-CH2)；3.60(s,3H,N-CH3)；3.86(s,2H,CH2C(O))；4.05-4.08(m,2H,N-CH2)；4.28(s,2H,N-CH2)；6.52-6.57(m,1H,Ar)；6.87-6.93(m,1H,Ar),7.03-7.11(m,1H,Ar),7.35(d,J 8.8Hz,1H)；7.41-7.45(m,1H,Ar)；7.91-7.93(m,1H,Ar)；没有观察到COOH。
实施例282:4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法(XIV)，由化合物299(250mg)和3,3-二甲基哌嗪-2-酮(84mg)开始，制备实施例282。通过快速色谱法(50μm,CyHex 100％至CyHex/EtOAc 0:100)纯化粗产物，得到实施例282(18mg，6％)，为米黄色固体。
M/Z(M+H)+:456.3.
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.23(s,3H,CH3)；1.29(s,3H,CH3)；1.68(s,6H,CH3)；2.09-2.14(m,2H,CH2)；2.30-2.34(m,2H,CH2)；3.37-3.43(m,2H,N-CH2)；3.58-3.65(m,2H,N-CH2)；4.40(s,2H,N-CH2)；7.45-7.55(m,1H,Ar)；7.69-7.76(m,1H,Ar)；8.06-8.15(m,2H,Ar+NH)；8.23(s,1H,Ar).
生物学实施例
实施例283:使用钙测定法测试体外人PAR-2功能性拮抗剂活性
针对本发明的实施例对以内源方式在HEK-293细胞中表达的人PAR2(hPAR-2)受体的激动剂和拮抗剂活性进行了连续测试。如果化合物本身在不存在2-呋喃酰基-LIGRLO-NH2肽(选择性hPAR-2激动剂)时激活PAR-2，则它们发挥激动剂活性；如果它们降低2-呋喃酰基-LIGRLO-NH2肽对受体的作用，则它们发挥拮抗剂活性。用于测定化合物活性的测定法是基于钙测量的。
细胞培养：在添加了10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素、37℃/5％ CO2的Dulbecco's改良Eagle's培养基中保存HEK-293细胞。在实验前24小时，在37℃/5％ CO2下，将6e+06个细胞接种到用于测试的烧瓶(F75)中。
钙分析：通过使用荧光Ca2+敏感染料Fluo4AM(分子探针)测量的细胞内钙的变化来检测受体活性。
测定当天，将培养基替换为测定缓冲液(HBSS1X(Gibco 14175-053)、Hepes 20mM、MgSO4-7H2O 1mM、Na2CO3 3.3mM、CaCl2-2H2O 2.6mM、0.5％牛血清白蛋白(BSA)、丙磺舒2.5mM、0.1mg/mL普兰尼克酸(Pluronic Acid))，并补充1μM Fluo4AM，并将细胞在37℃孵育1:30小时。
然后分离细胞，重悬于测定缓冲液中并接种于384孔、透明平底黑色壁板(每孔2e+04个细胞)中。将板在+22℃孵育20分钟。在100％ DMSO中制备化合物储备溶液，并用数字分配器(D300e，Tecan)在聚丙烯板中进行在测试缓冲液中的稀释。将化合物加入细胞中，同时带有特异性过滤器(Exc:470-495nm/Em:515-575nm)的FLIPR(Molecular Devices)上收集细胞内Ca2+测量值。
在同一细胞板上连续评价化合物的激动剂和拮抗剂活性。在单独与化合物孵育10分钟后首先测量激动剂活性。然后，通过EC80的2-呋喃酰基-LIGRLO-NH2肽刺激细胞，并且记录荧光强度再历时5分钟。2-呋喃甲酰基-LIGRLO-NH2肽的EC80是产生80％最大2-呋喃甲酰基-LIGRLO-NH2反应的浓度。通过与由测定缓冲液或最大2-呋喃甲酰基-LIGRLO-NH2反应引起的基础信号比较，评价激动剂活性。没有发现所测试的化合物表现出PAR-2激动剂活性。通过与由测定缓冲液或单独的2-呋喃甲酰基-LIGRLO-NH2的EC80引起的基础信号比较，评价拮抗剂活性。
对于IC50测定，使用20或8个浓度(范围超过4.5logs)的各化合物进行浓度-响应测试。采用XLfit Excel插件(IDBS)中剂量-反应4参数(变斜率)分析拟合剂量-反应曲线，并计算拮抗剂活性的IC50。浓度-响应试验在两个独立的试验中重复进行。IC50值分类如下：A:IC50<500nM；B:500nM≤IC50≤10μM；C:IC50>10μM。
(A)–IC50<500nM:实施例3、4、8、9、12、14、15、17、18、19、20、21、27、31、39、41、43、45、53、55、56、57、58、60、61、62、65、67、69、71、73、74、79、80、81、82、83、85、89、90、96、100、101、103、105、113、115、117、119、126、128、134、140、142、144、146、148、151、154、156、158、160、164、171、173、175、177、181、185、187、189、191、193、199、201、203、205、207、209、215、217、219、221、223、225、227 229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、259、260、275、277、279、282。
(B)–IC50 500nM至10μM:实施例1、2、6、10、11、22、23、24、26、28、29、33、35、37、47、48、50、51、54、63、75、76、77、92、94、98、107、111、121、125、130、135、137、138、162、165、167、169、195、211、213、253、257、258、261、270、273。
(C)–IC50>10μM:实施例52、87、109、120、123、133、152、179、183、197、255、263、265、266、268。
因此，已经证明式(I)的化合物，特别包括上述实施例，是PAR-2的强效拮抗剂。

Claims (31)

1.下式(I)的化合物
其中:
环B是非芳族C4-8碳环或非芳族4至8元杂环，所述环B与环D稠合，
其中所述碳环或所述杂环：(i)被基团R1取代；(ii)被与所述碳环或所述杂环的同一环碳原子连接的基团R2A和R2B取代；并且(iii)任选地被一个或多个基团RY取代；
环D是5-或6-元杂芳环，所述环D与环B稠合，其中所述杂芳环包含至少一个氮环原子，其中所述杂芳环被基团-L-A取代，并且其中所述杂芳环任选地被一个或多个基团RX取代；
R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-碳环基、和-(C0-5亚烷基)-杂环基，
其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基各自任选地被一个或多个基团R12取代，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、或所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自--C(RL1)(RL1)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、和-N(RL1)-的基团替代，其中每个RL1独立地是氢或C1-5烷基，其中连接至同一碳原子的两个基团RL1还可相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，
并且其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团R11取代；
每个R11独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
每个R12独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、碳环基、杂环基、和-LZ-RZ，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
R2A和R2B相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基，其中所述环烷基、所述环烯基、所述杂环烷基或所述杂环烯基任选地被一个或多个基团R21取代；
或者R2A和R2B各自独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-5亚烷基)-碳环基、和-(C0-5亚烷基)-杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基各自任选地被一个或多个基团R22取代，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的亚烷基、或所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的亚烷基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代，并且进一步地，其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，
其中R2A和基团RY还可以相互连接，以与它们所连接的环原子一起形成碳环基或杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选地被一个或多个基团RCyc取代；
每个R21独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
每个R22独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、碳环基、杂环基、和-LZ-RZ，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
每个RX独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
每个RY独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
其中，连接到同一环碳原子的任意两个基团RY(i)也可以相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代；或(ii)可以相互形成基团＝O；
L选自-CO-、-SO-和-SO2-；
基团A是-N(-RN)-RN或杂环基，其中所述杂环基通过环氮原子连接至基团L，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个基团RA取代；
每个RN独立地选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(C0-8亚烷基)-OH、-(C0-8亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SH、-(C0-8亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-NH2、-(C1-8亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-卤素、-(C1-8亚烷基)-C1-5卤代烷基、-(C0-8亚烷基)-O-(C1-8卤代烷基)、-(C0-8亚烷基)-CN、-(C0-8亚烷基)-CHO、-(C0-8亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-COOH、-(C0-8亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-CO-NH2、-(C0-8亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-8亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C1-8亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-8亚烷基)-碳环基、和-(C0-8亚烷基)-杂环基，其中所述C1-8烷基、所述C2-8烯基、所述C2-8炔基、和上述C0-8亚烷基和C1-8亚烷基中的任意一个中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代，其中所述-(C0-8亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-8亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且其中至少一个基团RN不是氢；
每个RA独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-OH、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基、-(C0-3亚烷基)-杂环基、和-LZ-RZ，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基中的碳环基和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基中的杂环基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；并且进一步地，其中与基团A的同一碳原子连接的任意两个基团RA还可以相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RCyc取代；
每个RCyc独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-P(＝O)(-OH)(-OH)、-P(＝O)(-OH)(-O-C1-5烷基)、-P(＝O)(-O-C1-5烷基)(-O-C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、和-LZ-RZ；
每个LZ独立地选自共价键、C1-7亚烷基、C2-7亚烯基、和C2-7亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、和-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)的基团取代，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-、-S-、-SO-、和-SO2-的基团替代；以及
每个RZ独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO(C1-5烷基)、-COOH、-COO(C1-5烷基)、-O-CO(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、碳环基、和杂环基的基团取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-COO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-COO(C1-5烷基)、-O-CO-NH(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、和-SO2-(C1-5烷基)的基团取代；
条件是：
–如果环B是吡咯烷基环，环D是吡啶基环，R2A和R2B相互连接以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，L是-CO-，且基团A是吗啉-4-基，则R1不是5-R11-嘧啶-2-基或乙酰基；
–如果环B和环D共同构成2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基环、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基环或6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪基环，R2A和R2B各自是甲基，R1是任选地被一个或多个基团R11取代的苯基，L是-CO-，且基团A是-NH-RN，则RN不是包含一个氧化硫环原子的杂环烷基，其中所有其它环原子是碳原子，并且所述杂环烷基被甲基取代；
–如果环B和环D共同构成3-RX-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基环，RX是-OH，R2A和R2B中的一个是甲基，R2A和R2B中的另一个是-CON(-CH3)2，R1是甲基，L是-CO-，且基团A是-NH-RN，则RN不是4-氟苄基；以及
–如果环B和环D共同构成2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶环、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶环或2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，L是-CO-，基团A是-NH-RN，并且R1是-CH2-苯基或-CH2-吡啶基，其中所述-CH2-苯基中的苯基和所述-CH2-吡啶基中的吡啶基各自任选地被一个或多个基团R11取代，则R2A和R2B不是甲基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.权利要求1所述的化合物，其中环B是非芳族4至8元杂环，所述环B任选地被一个或多个基团RY取代。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中环B是吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基环或所述哌啶基环任选地被一个或多个基团RY取代，并且其中基团R1连接至所述吡咯烷基环或所述哌啶基环的氮环原子。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中环B是下式的基团：
其任选地被一个或两个基团RY取代。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中环D是6-元杂芳环，其包含一个或两个氮环原子，同时所有剩余的环原子都是碳原子，并且其中所述杂芳环任选地被一个或多个基团RX取代。
6.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中环D是吡啶基环或吡嗪基环，其中所述吡啶基环或所述吡嗪基环任选地被一个或多个基团RX取代。
7.权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中环D是任选地被一个或多个基团RX取代的吡嗪基环，其中所述吡嗪基环通过其环碳原子2和3与环B稠合。
8.权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物具有以下结构：
9.权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1是-L1-碳环基或-L1-杂环基，其中所述-L1-碳环基中的碳环基或所述-L1-杂环基中的杂环基任选地被一个或多个基团R11取代，其中每个L1独立地选自键、-C(RL1)(RL1)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、和-N(RL1)-，其中每个RL1独立地是氢或C1-5烷基、并且进一步地，其中连接至同一碳原子上的两个基团RL1也可以相互连接以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基。
10.权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个基团R11取代的苯基。
11.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1是3-R11-4-R11-苯基或3-R11-4-R11-5-R11-苯基，其中每个R11独立地选自卤素、C1-5卤代烷基、和C1-5烷基；
优选地，其中R1选自4-氯-3-氟-苯基、3,4-二氯-苯基、3,4-二氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3,4,5-三氟-苯基、和4-氯-3,5-二氟-苯基。
12.权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2A和R2B相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团R21取代。
13.权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2A和R2B相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或四氢呋喃基，其中所述环戊基或所述四氢呋喃基任选地被一个或多个基团R21取代。
14.权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2A和R2B各自独立地选自C1-5烷基、-(C0-5亚烷基)-环烷基、-(C0-5亚烷基)芳基、-(C0-5亚烷基)-杂环烷基、和-(C0-5亚烷基)-杂芳基，其中所述烷基或所述-(C0-5亚烷基)-环烷基、所述-(C0-5亚烷基)-芳基、所述-(C0-5亚烷基)-杂环烷基、或所述-(C0-5亚烷基)-杂芳基中任意一个中的亚烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN的基团取代，并且进一步地，其中所述-(C0-5亚烷基)-环烷基中的环烷基、所述-(C0-5亚烷基)芳基中的芳基、所述-(C0-5亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基、和所述-(C0-5亚烷基)-杂芳基中的杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、和-CN的基团取代。
15.权利要求1至11或14中任一项所述的化合物，其中R2A和R2B各自独立地是C1-5烷基；
优选地，其中R2A和R2B各自是甲基。
16.权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中L是-CO-。
17.权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中基团A是通过环氮原子与基团L连接的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团RA取代。
18.权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中基团A是2,2-二甲基-哌嗪-1-基，其中所述2,2-二甲基-哌嗪-1-基中的哌嗪基任选地被一个或多个基团RA取代；
优选地，其中基团A是2,2-二甲基-4-(5-羧基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基。
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
1′-(4-氯-3-氟苯基)-5'-(2,2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-羰基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮；
1′-(4-氯-3-氟苯基)-5'-(2,2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-羰基)螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮；
4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
8-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-2,4-二酮；
1-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯；
1-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-甲酸；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
4-(1'-(3-氯苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
4-(1'-(2-氯苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
4-(3,3-二甲基-1-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
4-(1-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
6-(4-(1-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
4-(1-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
6-(4-(1-(3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-1-乙基-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(3,3-二甲基吗啉代)甲酮；
4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(4-乙基-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮；
1-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮；
4-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸乙酯；
4-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸；
5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸乙酯；
5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸；
8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
2-(3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯；
2-((1R,5S,6S)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯；
2-((1R,5S,6S)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸；
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-甲酸；
2-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-基)乙酸甲酯；
2-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯；
2-((3R,4S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯；
2-((3R,4S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸；
6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)丁酸；
3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)丁酸甲酯；
(R)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)丁酸甲酯；
(R)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)丁酸；
N-(1-氨基甲酰基环丙基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；
6-((2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-((2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基)-2,4-二甲基烟酸；
1-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；
1-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；
4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-乙基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
N-(1-氨基甲酰基环丙基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-乙基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；
4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
4-(8-(4-氯-3-氟苯基)-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
顺式-4-(8-(4-氯-3-氟苯基)-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
4-((3aR,8aR)-8-(4-氯-3-氟苯基)-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
4-((3aS,8aS)-8-(4-氯-3-氟苯基)-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-呋喃并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯；
(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2-二甲基-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
2-(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-基)乙酸乙酯；
2-(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-基)乙酸；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸；
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-7,7-二甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮；
8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮；
1-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-N,N-二甲基噻唑-4-甲酰胺；
(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(4-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2-二甲基-4-(4-(吗啉-4-羰基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酰胺；
6-(4-(1-(3-氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(3-氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-8-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-8-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-8-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2-烯-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-((3S,4S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯；
2-((3S,4S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸；
2-((3R,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯；
2-((3R,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸；
(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-羰基)甘氨酸乙酯；
(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-羰基)甘氨酸；
2-((3S,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸甲酯；
2-((3S,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2-二甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸甲酯；
2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸；
3-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸乙酯；
3-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸；
6-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-3-基)氨基)烟酸乙酯；
6-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-3-基)氨基)烟酸；
6-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)烟酸乙酯；
6-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)烟酸盐酸盐；
6-(4-(1'-(3,4-二氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1'-(3,4-二氟苯基)-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)乙酸甲酯；
2-(2-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)乙酸；
2-(5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯；
2-(5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酸；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
1‘-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚啉-3,3‘-吡咯烷]-2-酮；
8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
6-(6-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸乙酯；
6-(6-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸；
2-(1-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)哌啶-4-基)乙酸甲酯；
2-(1-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)哌啶-4-基)乙酸；
4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-((1R,5S)-8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸乙酯；
2-((1R,5S)-8-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸；
6-(4-(6-(5-(4-(5-(甲氧基羰基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)烟酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(5-氯吡啶-2-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(6-(5-(4-(5-羧基-4,6-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)烟酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(1-(5-氯吡啶-2-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(3,3-二甲基-1-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-3-甲酸乙酯；
(顺式)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-3-甲酸；
(反式)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-3-甲酸；
6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯；
6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶甲酸；
5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基烟酸甲酯；
5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基烟酸；
6-(4-((1S,3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1R,3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1S,3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((1R,3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2′-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((3R)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((1S,3S)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1R,3S)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((3S)-1′-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1S,3S)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((1R,3S)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((3S)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酸甲酯；
5-(4-(1-(3-氟-4-(4-(5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酸甲酯；
5-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酸；
5-(4-(4-(5-(4-(5-羧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氟苯甲酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酸；
2-(6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1′,2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2′-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙酸；
6-(4-(1-(4-氰基环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(4-氨基甲酰基环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(1-(4,4-二氟环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4,4-二氟环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
4-(5-(4-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)环己-1-甲腈；
2-(6-(4-(1-环戊基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-环戊基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(1-(4-氰基环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4-氰基环己基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5-环戊基-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-环戊基-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(3-(4-氯-3-氟苄基)-1-异丁基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(3-(4-氯-3-氟苄基)-1-异丁基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲氧基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(1-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(5-(4-氟苯乙基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氟苯乙基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(5-(4-氟苯乙基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氟苯乙基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(7,7-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(7,7-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2′-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2′-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(3,3-二甲基-5'-(3,4,5-三氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(3,3-二甲基-5'-(3,4,5-三氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-((1s,3s)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-((1r,3r)-1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1'-(4-氯-3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-5',6'-二氢螺[环戊烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2′-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
2-(6-(4-(5-(3-氯-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-8-甲氧基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-8-甲氧基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(3-(4-氯-3-氟苯基)-1-异丁基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(3-(4-氯-3-氟苯基)-1-异丁基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
8-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-8-氧代辛酸甲酯；
8-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-8-氧代辛酸；
N-(37-(4-(5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2′-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-4,17,30,37-四氧代-7,10,13,20,23,26-六氧杂-3,16,29-三氮杂三十七烷基)-N-甲基棕榈酰胺；
4-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二甲基烟酸甲酯；
4-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
1-(1-((5'-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-基)磺酰基)哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮；
2-(6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
2-(4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-7,7-二甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
6-(4-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(7,7-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(7,7-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
6-(4-(1-(4-环丙基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸甲酯；
6-(4-(1-(4-环丙基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二甲基烟酸；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-3,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯；
2-(6-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-3,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
4-(5'-(3,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-2'-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮；
或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。
20.权利要求1-19中任一项所定义的化合物，其中所述化合物通过接头与膜锚结合。
21.药物组合物，其包含权利要求1至20中任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
22.权利要求1至20中任一项所述的化合物或权利要求21所述的药物组合物，其用于治疗或预防疼痛、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、中枢神经系统障碍、脊髓损伤、代谢障碍、胃肠道障碍、心血管障碍、纤维化障碍、呼吸系统障碍、皮肤障碍、过敏性障碍或癌症。
23.权利要求1至20中任一项所述的化合物或权利要求21所述的药物组合物，其用于治疗或预防神经性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、术后切口疼痛、骨折疼痛、骨质疏松性骨折疼痛、痛风性关节疼痛、慢性疼痛、脊髓损伤、特应性皮炎、接触性皮炎、干性皮肤皮炎、脂溢性皮炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、多发性硬化症、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、糖尿病、脂肪性炎症、胰腺炎、代谢综合征、PAR-2相关的代谢功能障碍、牙周炎、牙龈炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、消化性溃疡病、感染性肠炎、肠易激综合征、动脉粥样硬化、哮喘、间质性肺病、肺纤维化、类风湿性关节炎相关的间质性肺病、肝纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、腹膜纤维化、胰腺纤维化、肠纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肤湿疹、痤疮、酒渣鼻、炎症后色素沉着、扁平苔藓、瘙痒、多发性肌炎、血管炎、韦格纳肉芽肿病、内瑟顿综合症、皮肌炎、葡萄膜炎、肝硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、尘螨过敏、蟑螂过敏或过敏性哮喘。
24.权利要求1至20中任一项所述的化合物或权利要求21所述的药物组合物，其用于治疗或预防癌症。
25.根据权利要求24所述的用于所述用途的化合物或根据权利要求24所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述癌症选自结直肠癌、结肠癌、胃癌、直肠癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、生殖细胞癌、食管癌、白血病、肺癌、肾上腺癌、胆管癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、间皮瘤、肉瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、胸腺癌、和胶质母细胞瘤。
26.根据权利要求24或25所述的用于所述用途的化合物或根据权利要求24或25所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述化合物或所述药物组合物与一种或多种抗癌药物组合施用。
27.用于治疗或预防癌症的抗癌药物，其中所述抗癌药物与权利要求1至20中任一项所述的化合物或权利要求21所述的药物组合物组合施用。
28.根据权利要求26所述的用于所述用途的化合物或根据权利要求26所述的用于所述用途的药物组合物或根据权利要求27所述的用于所述用途的抗癌药物，其中所述一种或多种抗癌药物选自免疫检查点抑制剂。
29.根据权利要求28所述的用于所述用途的化合物或根据权利要求28所述的用于所述用途的药物组合物或根据权利要求28所述的用于所述用途的抗癌药物，其中所述免疫检查点抑制剂选自抗-CTLA-4抗体、抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体、抗-TIGIT抗体、和抗-LAG3抗体。
30.根据权利要求28或29所述的用于所述用途的化合物或根据权利要求28或29所述的用于所述用途的药物组合物或根据权利要求28或29所述的用于所述用途的抗癌药物，其中所述免疫检查点抑制剂选自伊匹木单抗、曲美木单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、匹立单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、赛帕利单抗、AMP-224、AMP-514、JTX-4014、INCMGA00012、APE02058、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、KN035、CK-301、BMS-936559、MEDI4736、MPDL3280A、MDX-1105、MEDI6469、bintrafusp alfa、替瑞利尤单抗、维博利单抗、多瓦那利单抗、艾替利单抗、BMS-986207、EOS-448、COM902、ASP8374、SEA-TGT、BGB-A1217、IBI-939、M6223、瑞拉利单抗、埃拉利单抗、安沙利单抗、特泊利单抗、REGN3767、FS118、IMP701、和IMP731。
31.如权利要求1至20中任一项所定义的化合物作为PAR-2抑制剂的体外用途。
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