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CN102300849A - 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的新方法 - Google Patents

合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的新方法 Download PDF

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CN102300849A
CN102300849A CN2010800061486A CN201080006148A CN102300849A CN 102300849 A CN102300849 A CN 102300849A CN 2010800061486 A CN2010800061486 A CN 2010800061486A CN 201080006148 A CN201080006148 A CN 201080006148A CN 102300849 A CN102300849 A CN 102300849A
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CN
China
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acid
formula
compound
vii
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CN2010800061486A
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J-L·派格利昂
A·德辛斯
B·塞尔基茨
J-M·勒尔斯蒂夫
J-P·勒库夫
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Laboratoires Servier SAS
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Abstract

本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法。

Description

合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的新方法
本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定
或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000012
-2-酮，及其可药用酸加成盐以及其水合物的方法。
伊伐布雷定，及其可药用酸加成盐，更特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减缓心率的特性，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，也可用于涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于心力衰竭。
伊伐布雷定及其可药用酸加成盐、更特别是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述。
这篇专利说明书描述了从式(II)的化合物开始合成伊伐布雷定盐酸盐：
Figure BDA0000080188660000013
将其拆分，得到式(III)的化合物：
Figure BDA0000080188660000014
将后者与式(IV)的化合物反应：
得到式(V)的化合物：
将式(V)的化合物催化氢化得到伊伐布雷定，然后转化为其盐酸盐。
该合成路线的缺点是导致伊伐布雷定的产率仅有1％。
考虑到该化合物的药用价值，能够通过有效的合成方法获得较好产率的伊伐布雷定显得很重要。
本发明涉及合成以其外消旋形式或旋光活性形式的式(VI)化合物的方法：
Figure BDA0000080188660000023
其中A代表H2C-CH2或HC＝CH，
该方法的特征在于将外消旋形式或旋光活性形式的式(VII)化合物：
Figure BDA0000080188660000024
其中X代表卤素原子、甲磺酸酯基团或甲苯磺酸酯基团，
在有机溶剂中、在碱存在下与式(VIII)化合物进行烷基化反应：
Figure BDA0000080188660000031
其中A为如上所定义。
在本发明优选的实施方案中，式(VII)化合物是旋光活性形式，并且更特别是(S)构型。
当A代表H2C-CH2时，(S)构型的式(VII)化合物与式(VIII)化合物的烷基化产物是式(I)的伊伐布雷定：
Figure BDA0000080188660000032
其可以任选地被转化为其可药用酸加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可转化为其水合物。
当A代表HC＝CH时，(S)构型的式(VII)化合物与式(VIII)化合物的烷基化产物是式(V)的化合物：
将其进行催化氢化得到式(I)的伊伐布雷定：
Figure BDA0000080188660000041
其可以任选地被转化为其可药用酸加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可转化为其水合物。
在另一个本发明优选的实施方案中，式(VII)化合物是外消旋形式。式(VII)的外消旋化合物与式(VIII)化合物进行烷基化反应，随后将所得的式(VI)化合物进行光学拆分的步骤。
当A代表H2C-CH2时，式(VI)化合物进行光学拆分的步骤后得到的产物是式(I)的伊伐布雷定：
Figure BDA0000080188660000042
其可以任选地被转化为其可药用酸加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可转化为其水合物。
当A代表HC＝CH时，式(VI)化合物进行光学拆分的步骤后得到的产物是式(V)的化合物：
将其进行催化氢化得到式(I)的伊伐布雷定：
Figure BDA0000080188660000051
其可以任选地被转化为其可药用酸加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可转化为其水合物。
在可用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物的烷基化反应的碱中，可以提及(但不表示任何限制)的是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠。
用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物的烷基化反应的碱优选为碳酸钾。
在可用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物的烷基化反应的溶剂中，可以提及(但不表示任何限制)的是乙腈、丙酮或丁-2-酮。
用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物的烷基化反应的溶剂优选为乙腈。
作为式(VII)化合物的特定情况的以其外消旋形式或旋光活性形式的式(VIIa)的化合物，其中X代表卤素原子或甲磺酸酯基团，是新产品，其可用作化学或制药工业的合成中间体，尤其是用于伊伐布雷定及其可药用酸加成盐以及其水合物的合成，因此，它们形成了本发明的一个完整部分。
以下实施例用来举例说明本发明。
所用缩写的列表：
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
IR：红外光谱
使用Kofler block测量熔点(m.p.)。
实施例1：7，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000061
-2-酮
将50g(0.18mol)的3-(7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000080188660000062
-3-基)-丙醛溶于625mL的甲醇。将所得溶液冷却到0℃。接着加入62.5mL(0.81mol；4.5当量)的40％甲胺水溶液。在0℃搅拌一小时，接着加入7.5g(0.2mol；1.1当量)的NaBH4。在0℃搅拌30分钟，随后在环境温度下搅拌12小时。蒸发除去甲醇。将残余物溶在盐酸水溶液中(1N)，用乙酸乙酯洗涤，接着将水相通过加入20％氢氧化钠溶液调至pH＝8，用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到52g的油状物。
所得油状物通过快速色谱法在1.5kg的硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇/NH4OH：80/20/2)。获得了42g的白色固体形式的预期产物。
产率＝80％
熔点＝68-70℃
实施例2：7，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000063
-2-酮
步骤1：[3-(7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-3H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000064
-3-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将1.7g(7.8mmol)的7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000065
-2-酮悬浮在35mL的DMF中，接着加入374mg(9.35mmol，1.2当量)的氢化钠(60％的在油中的混悬液)。获得澄清的浅黄色溶液，将其在25℃搅拌1小时。随后，将溶于10mL的DMF中的1.94g(9.35mmol，1.2当量)的(3-氯丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯逐滴加入。在50℃进行加热过夜，随后蒸发溶剂至干。将残余物溶于水中，用二氯甲烷萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并随后蒸发至干。获得4.2g的油状物，将其通过快速色谱法在200g的硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯：80/20)。随后得到2.3g的无色油形式的标题产物。
产率＝77％
IR(纯)：v＝1685，1659，1155，1102，872，770cm-1。
步骤2：7，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000071
-2-酮
将1.9g(4.86mmol)的步骤1中所得产物溶于30mL的乙醇，向所得溶液中加入7mL(24.3mmol，5当量)的HCl的乙醇溶液(3.5N)。在60℃加热过夜，蒸发反应混合物至干。所得残余物溶于水中，接着将水相通过加入20％氢氧化钠溶液调至pH＝8，用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并随后蒸发至干。得到1.1g的无色油形式的标题产物。
产率＝78％
IR(纯)：v＝3400，1651，1610，1510，856，710cm-1。
实施例3：(R，S)-7-(碘甲基)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯
向60mL二氯甲烷中依次加入：4.8g的P(Ph)3(18.5mmol；1.2当量)，1.2g的咪唑(18.5mmol；1.2当量)，等待至获得澄清溶液，随后加入4.7g的碘(18.5mmol；1.2当量)。观察到形成良好沉淀的咪唑碘水合物。接着向所得混合物中滴加溶于15mL二氯甲烷的3g(15.4mmol)的(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲醇；观察到放热反应，温度从20℃升到28℃。在环境温度下搅拌12小时。
滤出不溶物；接着蒸发至干，得到15g的油状残余物。
所得产物通过快速色谱法在500g的硅胶上纯化(洗脱剂＝二氯甲烷/环己烷：80/20)。得到4g的碘代化合物，为绿色油形式，其在环境温度下结晶。
产率＝85％
熔点＝55-60℃
实施例4：甲磺酸(R，S)-(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基酯
将4g(20.6mmol)的(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲醇溶于50mL二氯甲烷。冷却到0℃，加入4.3mL(31.0mmol，1.5当量)的三乙胺。接着滴加溶于10mL二氯甲烷的1.9mL的甲磺酰氯(24.7mmol，1.2当量)。在环境温度下搅拌过夜。有机相用HCl水溶液(1N)洗涤，随后用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到4.7g的浅褐色固体形式的标题产物。
产率＝84％
熔点＝98-100℃
实施例5：(R，S)-3-(3-{[(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基](甲基)氨基}丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000081
-2-酮
将1g(3.28mmol)的7-(碘甲基)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯溶于20mL的乙腈。加入907mg(2当量)的K2CO3和959mg(3.28mmol)的7，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000082
-2-酮。所得反应混合物加热回流4小时。
进行冷却，滤出不溶物，接着蒸发至干，得到2g的油状物，其通过快速色谱法在100g的硅胶上纯化(洗脱剂＝二氯甲烷/乙醇/NH4OH：90/10/1)。得到780mg的无色油状的预期产物，其在环境温度下结晶。
产率＝51％
熔点＝98-100℃
备选方法：
将1g(3.67mmol)的实施例4得到的甲磺酸(R，S)-(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基酯溶于20mL的乙腈。加入1g(7.34mmol，2当量)的K2CO3和1.07g(3.67mmol)的7，8-二甲氧基-3-(3-甲基氨基-丙基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000080188660000083
-2-酮。所得反应混合物加热回流48小时。进行冷却，滤出不溶物，接着蒸发至干，得到1.8g的油状物，其通过快速色谱法首先在100g的硅胶上纯化(洗脱剂＝二氯甲烷/乙醇/NH4OH：90/10/1)，接着在100g的硅胶上纯化(洗脱剂＝二氯甲烷/乙醇/NH4OH：95/5/0.5)，得到标题产物。
实施例6：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000091
-2-酮盐酸盐(光学拆分)
将2.1g的实施例5得到的外消旋化合物在60cmx60mm柱上分离，该柱装填了2.1kg的
Figure BDA0000080188660000092
AD相(粒度：20μm)。所用洗脱剂是乙醇/乙腈/二乙胺(体积比10/90/0.1)的混合物，流速50mL/min。所串联的紫外检测器采用波长280nm。
得到0.95g的(R)构型的对映异构体，为白色饼状，随后是0.95g的(S)构型的对映异构体，也为白色饼状。
接着，按照专利说明书EP 0 534 859(实施例2，步骤E)所述的方法，得到(S)构型的对映异构体的盐酸盐。
实施例7：3-{3-[[(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000093
-2-酮
将1g(3.28mmol)的7-(碘甲基)-3，4-二甲氧基[4.2.0]辛-1，3，5-三烯溶于20mL的乙腈。加入907mg(2当量)的K2CO3和952mg(3.28mmol)的7，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮。反应混合物加热回流4小时。进行冷却，滤出不溶物，接着蒸发至干，得到2g的油状物，其通过快速色谱法在100g的硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇/NH4OH：90/10/1)。得到700mg的油状的标题产物。
产率＝47％
IR(纯)：v＝1656，1607，1511，1273，1206，1101，836，760cm-1。
备选方法：
将1g(3.67mmol)的甲磺酸(3，4-二甲氧基[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基酯溶于20mL的乙腈。加入1g(7.34mmol，2当量)的K2CO3和1.06g(3.67mmol)的(7，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000101
-2-酮。反应混合物加热回流12小时。进行冷却，滤出不溶物，接着蒸发至干，得到1.9g的油状物，其通过快速色谱法首先在100g的硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇/NH4OH：90/10/1)，接着在100g的硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇/NH4OH：95/5/0.5)，得到标题产物。
实施例8：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000102
-2-酮盐酸盐
将1.4g的实施例7得到的外消旋化合物在60cmx60mm柱上分离，该柱装填了3kg的T101相(粒度：20μm)。所用洗脱剂是乙醇/乙腈/二乙胺(体积比10/90/0.1)的混合物，流速100mL/min。所串联的紫外检测器采用波长280nm。
得到0.56g的(R)构型的对映异构体，为无色油状，随后是0.62g的(S)构型的对映异构体，也为无色油状。
接着，按照专利说明书EP 0534859(实施例1，步骤D)所述的方法进行氢化，得到(S)构型的化合物。按照专利说明书EP 0 534 859(实施例2，步骤E)所述的方法，制备所得化合物的盐酸盐。
实施例9：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000104
-2-酮盐酸盐
采用实施例5所述的程序，从(7S)-(碘甲基)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯(或从甲磺酸(7S)-(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基酯)和7，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000111
-2-酮开始，得到伊伐布雷定碱，接着按照专利说明书EP 0 534 859(实施例2，步骤E)所述的方法转化为其盐酸盐。
实施例10：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000112
-2-酮盐酸盐
采用实施例7所述的程序，从(7S)-(碘甲基)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯(或从甲磺酸(7S)-(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基酯)和7，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000080188660000113
-2-酮开始，得到化合物，该化合物按照专利说明书EP 0 534 859(实施例1，步骤D)所述的方法进行氢化，得到伊伐布雷定碱，接着按照专利说明书EP 0 534 859(实施例2，步骤E)所述的方法转化为其盐酸盐。

Claims (11)

1.合成以其外消旋形式或旋光活性形式的式(VI)化合物的方法：
Figure FDA0000080188650000011
其中A代表H2C-CH2或HC＝CH，
该方法的特征在于将外消旋形式或旋光活性形式的式(VII)化合物：
Figure FDA0000080188650000012
其中X代表卤素原子、甲磺酸酯基团或甲苯磺酸酯基团，
在有机溶剂中、在碱存在下与式(VIII)化合物进行烷基化反应：
Figure FDA0000080188650000013
其中A为如上所定义。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于式(VII)的化合物是旋光活性形式，并且更特别是(S)构型。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于A代表H2C-CH2，且式(VII)化合物与式(VIII)化合物的烷基化反应的产物是式(I)的伊伐布雷定：
Figure FDA0000080188650000021
其可以任选地被转化为其可药用酸加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可转化为其水合物。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于A代表HC＝CH，且式(VII)化合物与式(VIII)化合物的烷基化反应的产物是式(V)的化合物：
Figure FDA0000080188650000022
将其进行催化氢化得到式(I)的伊伐布雷定：
Figure FDA0000080188650000023
其可以任选地被转化为其可药用酸加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可转化为其水合物。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于式(VII)化合物是外消旋形式，且式(VII)的化合物与式(VIII)化合物进行烷基化反应之后，将所得的外消旋的式(VI)化合物进行光学拆分的步骤。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于A代表H2C-CH2，且式(VI)化合物进行光学拆分的步骤后得到的产物是式(I)的伊伐布雷定：
Figure FDA0000080188650000031
其可以任选地被转化为其可药用酸加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可转化为其水合物。
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于A代表HC＝CH，且式(VI)化合物进行光学拆分的步骤后得到的产物是式(V)的化合物：
Figure FDA0000080188650000032
将其进行催化氢化得到式(I)的伊伐布雷定：
Figure FDA0000080188650000033
其可以任选地被转化为其可药用酸加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可转化为其水合物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的合成方法，其特征在于用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物的烷基化反应的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的合成方法，其特征在于用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物的烷基化反应的碱为碳酸钾。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的合成方法，其特征在于用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物的烷基化反应的溶剂选自乙腈、丙酮和丁-2-酮。
11.外消旋形式或旋光活性形式的式(VIIa)的化合物，其为式(VII)化合物的特定情况：
Figure FDA0000080188650000041
其中X代表卤素原子或甲磺酸酯基团。
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