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ES2381771T3 - Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina - Google Patents

Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina Download PDF

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ES2381771T3
ES2381771T3 ES07870531T ES07870531T ES2381771T3 ES 2381771 T3 ES2381771 T3 ES 2381771T3 ES 07870531 T ES07870531 T ES 07870531T ES 07870531 T ES07870531 T ES 07870531T ES 2381771 T3 ES2381771 T3 ES 2381771T3
Authority
ES
Spain
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formula
octa
ivabradine
dimethoxybicyclo
trien
Prior art date
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Active
Application number
ES07870531T
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English (en)
Inventor
Shriprakash Dhar DWIVEDI
Rajiv Kumar
Sunil Tribhovandas PATEL
Alpeshkumar Parvin Chandra SHAH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zydus Lifesciences Ltd
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd
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Publication date
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Abstract

Un procedimiento para preparar ivabradina de fórmula (I) o sus sales, solvatos o hidrato farmaceuticamente aceptables (I) **Fórmula** que comprende hacer reaccionar 3-cloro-N-{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}-N-metilpropan1-amina de fórmula (IV) **Fórmula** con 7, 8-dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona de fórmula V o su sal alcalina **Fórmula** en presencia de una base en un disolvente adecuado para obtener ivabradina de fórmula (I) , y, si se desea, convertir la ivabradina de fórmula (I) en sus formas de sales, solvato o hidrato farmaceuticamente aceptables.

Description

Procedimiento para la preparaci6n de hidrocloruro de ivabradina
El presente invento proporciona un procedimiento para la preparaci6n de hidrocloruro de ivabradina de f6rmula (I) y de sus sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables. La ivabradina es quimicamente conocida como 35 {3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3benzazepin-2-ona, y su sal hidrocloruro es util en el tratamiento de la isquemia miocardica.
(I)
El presente invento tambien se refiere al nuevo producto intermedio de f6rmula (IV) para la preparaci6n de 10 ivabradina o sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables.
(IV)
El presente invento proporciona un nuevo producto intermedio para la preparaci6n de hidrocloruro de ivabradina con rendimiento y pureza quiral elevados.
15 ANTECEDENTES DEL INVENTO
El hidrocloruro de ivabradina, hidrocloruro de 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona de f6rmula (Ia), tiene propiedades farmacol6gicas y terapeuticas muy valiosas, especialmente propiedades bradicardicas, lo que hace que estos compuestos sean utiles en el tratamiento o la prevenci6n de diversas situaciones clinicas de isquemia miocardica,
20 tales como angina de pecho, infarto de miocardio y alteraciones del ritmo asociadas, y tambien de diversas patologias que acarrean alteraciones del ritmo, especialmente alteraciones supraventriculares del ritmo, y en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.
(Ia)
25 En la Patente Europea EP 0534859 se han descrito la preparaci6n y el uso terapeutico de la ivabradina y sales de la misma con un acido farmaceuticamente aceptable, y mas especialmente de su hidrocloruro. En esta patente se describe la sintesis de hidrocloruro de ivabradina al hacer reaccionar el compuesto de f6rmula (a) con el compuesto de f6rmula (b):
30 (a) (b)
para obtener el compuesto de f6rmula (c); la subsiguiente hidrogenaci6n catalitica da lugar a la ivabradina, que es ulteriormente convertida en su sal hidrocloruro:
(c)
Este procedimiento descrito permite producir hidrocloruro de ivabradina con un rendimiento muy bajo: menos del 17% en su totalidad para las 3 operaciones.
En el Documento US 5296482 se describe otro procedimiento para preparar ivabradina. De acuerdo con el procedimiento, se trata el is6mero (+) de ivabradina con Hcl acuoso, y una recristalizaci6n en acetonitrilo conduce luego a la formaci6n de la sal hidrocloruro de ivabradina, que tiene un punto de fusi6n de 135-140 cc.
En la Patente de EE.UU. nO 7.176.197 B2 se describe un procedimiento para la preparaci6n de la forma cristalina · del hidrocloruro de ivabradina, que comprende hacer reaccionar 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro2H-3-benzazepin-2-ona con etanol, lo que va seguido de la adici6n de hidrocloruro de (7S)-[3,4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamina con etanol y agua; una cristalizaci6n final en una mezcla de tolueno y 1-metil-2-pirrolidinona proporciona la forma cristalina · del hidrocloruro de ivabradina.
En el Documento US 2006/0194962 A1 se describe un procedimiento para la preparaci6n de la forma cristalina · del hidrocloruro de ivabradina, procedimiento que se caracteriza por que una mezcla de hidrocloruro de ivabradina y agua o una mezcla de hidrocloruro de ivabradina, isopropanol y agua es calentada hasta que la disoluci6n es completa y es luego enfriada progresivamente hasta que la cristalizaci6n es completa, y los cristales formados son recogidos.
En el Documento US 2006/0194963 A1 tambien se describe un procedimiento para la preparaci6n de la forma cristalina · del hidrocloruro de ivabradina, procedimiento que se caracteriza por que una mezcla de hidrocloruro de ivabradina y 2-etoxietanol, una mezcla de hidrocloruro de ivabradina, 2-etoxietanol y agua, o una mezcla de hidrocloruro de ivabradina, etanol y agua es calentada hasta que la disoluci6n es completa y es luego enfriada hasta que la cristalizaci6n es completa, y el producto es recogido por filtraci6n.
En el Documento US 2006/0194965 A1 se describe un procedimiento para la preparaci6n de la forma cristalina ·d del hidrocloruro de ivabradina, procedimiento que se caracteriza por que una mezcla de hidrocloruro de ivabradina y agua o una mezcla de hidrocloruro de ivabradina, isopropanol y agua es calentada hasta que la disoluci6n es completa y es luego enfriada progresivamente hasta que la cristalizaci6n es completa, y los cristales formados de este modo son recogidos y deshidratados.
En el Documento US 2006/01945964 A1 tambien se refiere a un procedimiento para la preparaci6n de la forma cristalina ·d del hidrocloruro de ivabradina, procedimiento que se caracteriza por que una mezcla de hidrocloruro de ivabradina y 2-etoxietanol, una mezcla de hidrocloruro de ivabradina, 2-etoxietanol y agua, o una mezcla de hidrocloruro de ivabradina, etanol y agua es calentada hasta que la disoluci6n es completa y es luego enfriada hasta que la cristalizaci6n es completa, y los cristales obtenidos son recogidos por filtraci6n y son deshidratados.
En el Documento US 2007/0082886 se describen la forma cristalina •d del hidrocloruro de ivabradina y un procedimiento para la preparaci6n de la forma cristalina •d del hidrocloruro de ivabradina, en el que se precalienta acetonitrilo o una mezcla de acetonitrilo y agua, se anade hidrocloruro de ivabradina, se deja que la disoluci6n obtenida se enfrie a la temperatura ambiental y se mantiene a esa temperatura hasta que la cristalizaci6n es completa, y se deshidratan los cristales formados.
OBJETO DEL INVENTO
Un objeto del presente invento es proporcionar un procedimiento para preparar ivabradina de f6rmula (I).
Otro objeto del presente invento es proporcionar un nuevo producto intermedio de f6rmula (IV) para la preparaci6n de hidrocloruro de ivabradina.
(IV) SUMARIO DEL INVENTO
El presente invento proporciona un procedimiento para preparar ivabradina de f6rmula (I) o sus sales, solvatos o hidratos farmaceuticamente aceptables a traves de un nuevo producto intermedio de f6rmula (IV).
(I)
(IV)
10 El presente invento se refiere a un nuevo producto intermedio de f6rmula (IV) y a un procedimiento para su preparaci6n.
(IV)
El presente invento proporciona un nuevo producto intermedio para la preparaci6n de hidrocloruro de ivabradina con 15 rendimiento y pureza quiral elevados.
DESCRIPCION DETALLADA DEL INVENTO
El presente invento proporciona un procedimiento para preparar ivabradina de f6rmula (I) o sus sales, solvatos o hidrato farmaceuticamente aceptables
20 (I) al hacer reaccionar 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metilpropan-1-amina de f6rmula (IV) 4
(IV)
con 7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona de f6rmula V o su sal alcalina
(V)
en presencia de una base en un disolvente adecuado para obtener ivabradina de f6rmula (I). Esta puede ser posteriormente convertida en sus sales, solvato o hidrato farmaceuticamente aceptables.
La reacci6n de condensaci6n del compuesto de f6rmula (IV) con el compuesto de f6rmula (V) se lleva preferiblemente a cabo en presencia de una base seleccionada de entre hidr6xido s6dico, hidr6xido potasico, carbonato s6dico, carbonato potasico, met6xido s6dico, et6xido s6dico, terc-but6xido potasico, hidruro s6dico y similares. La base preferida es carbonato potasico o terc-but6xido potasico.
Mas preferiblemente, el compuesto de f6rmula (V) es tratado con un hidr6xido, carbonato o alc6xido de metal alcalino para formar la sal de metal alcalino de f6rmula (V), que es ulteriormente hecha reaccionar con el compuesto de f6rmula (IV) para obtener ivabradina.
La reacci6n se lleva preferiblemente a cabo en un disolvente adecuado. El sistema disolvente se selecciona preferiblemente con objeto de facilitar la reacci6n de condensaci6n y permitir la subsiguiente separaci6n de la ivabradina. Ventajosamente, tanto el compuesto de f6rmula (IV) como el compuesto de f6rmula (V) son solubles, al menos parcialmente, en el sistema disolvente, al menos a temperaturas elevadas. En el procedimiento, se puede poner una mezcla, suspensi6n o disoluci6n del compuesto de f6rmula (V) y un disolvente en contacto con un compuesto de f6rmula (IV) o, por el contrario, se puede poner una mezcla, suspensi6n o disoluci6n del compuesto de f6rmula (IV) y un disolvente en contacto con un compuesto de f6rmula (V). En otra realizaci6n, ambos componentes se pueden combinar con un sistema disolvente antes de ser puestos en contacto, por lo que el sistema disolvente utilizado para el compuesto (IV) puede ser identico o distinto al sistema disolvente utilizado para el compuesto (V). El sistema disolvente puede estar compuesto de un solo disolvente o de una mezcla de disolventes.
Los disolventes adecuados incluyen disolventes polares pr6ticos o apr6ticos seleccionados de entre un alcohol inferior (c1 -c6) tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, iso-butanol o terc-butanol; un eter tal como tetrahidrofurano, eter dietilico, eter diisopropilico o dioxano; un sulf6xido tal como sulfolano o dimetilsulf6xido; amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; acetonitrilo y mezclas de los mismos.
La temperatura de contacto de ambos compuestos en el sistema disolvente va de la temperatura ambiental al punto de ebullici6n del sistema disolvente, prefiriendose temperaturas elevadas aunque generalmente inferiores al punto de ebullici6n.
En una realizaci6n preferida del presente invento, se proporciona un procedimiento para preparar ivabradina de f6rmula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable, preferiblemente el hidrocloruro, que comprende la reacci6n de 3cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metilpropan-1-amina de f6rmula (IV) con 7,8dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona de f6rmula V en presencia de una base seleccionada de tercbut6xido potasico en dimetilsulf6xido, para obtener ivabradina de f6rmula (I).
El presente invento tambien proporciona 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-Nmetilpropan-1-amina de f6rmula (IV), un nuevo producto intermedio util para la preparaci6n de ivabradina .
(IV)
El presente invento proporciona ademas un procedimiento para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (IV), que comprende hacer reaccionar 1-[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamina de f6rmula (VI) con 1-bromo-3-cloropropano de f6rmula (VII) en presencia de una base para formar el nuevo compuesto de f6rmula (IV).
(VII)
La reacci6n se lleva preferiblemente a cabo en presencia de una base seleccionada de entre hidr6xido s6dico,
10 hidr6xido potasico, bicarbonato s6dico y bicarbonato potasico. La base preferida es el bicarbonato potasico. La reacci6n se puede llevar preferiblemente a cabo en presencia de un disolvente seleccionado de entre un alcohol inferior (c1 -c6) tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, iso-butanol o terc-butanol; un eter tal como tetrahidrofurano, eter dietilico, eter diisopropilico o dioxano; un sulf6xido tal como sulfolano o dimetilsulf6xido; y una amida tal como dimetilformamida o dimetilacetamida. Preferiblemente, la reacci6n se lleva a cabo en estado
15 neto a temperatura ambiental.
(III)
en que HX = acido N-acetil-L-glutamico.
Se convierte N-acetil-L-glutamato de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(metilamina)-benzociclobutano de f6rmula (III) en 1-[(7S)20 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metanamina de f6rmula (VIII),
(VIII)
la cual, tras una metilaci6n, proporciona 1-[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamina de f6rmula (VI)
(VI)
La reacci6n de la base ivabradina con Hcl se lleva preferiblemente a cabo en un disolvente adecuado. El sistema disolvente se selecciona preferiblemente con objeto de facilitar la reacci6n de formaci6n de sal y permitir la subsiguiente separaci6n de la sal hidrocloruro resultante. Ventajosamente, tanto la ivabradina como el acido 30 clorhidrico son solubles, al menos parcialmente, en el sistema disolvente, al menos a temperaturas elevadas. En el procedimiento, se puede poner una mezcla, suspensi6n o disoluci6n de ivabradina y un disolvente en contacto con el acido clorhidrico o, por el contrario, se puede poner una mezcla, suspensi6n o disoluci6n de acido clorhidrico y un
disolvente en contacto con la ivabradina. En otra realizaci6n, ambos componentes se pueden combinar con un sistema disolvente antes de ser puestos en contacto, por lo que el sistema disolvente utilizado para el acido clorhidrico puede ser identico o distinto al sistema disolvente utilizado para la ivabradina. El sistema disolvente puede estar compuesto de un solo disolvente o de una mezcla de disolventes. cuando se usan dos o mas disolventes, se puede utilizar un esquema de reacci6n de dos fases en el que la ivabradina y el acido clorhidrico se hacen reaccionar esencialmente en una fase y el compuesto resultante de hidrocloruro de ivabradina esta esencialmente presente en la otra fase debido a, inter alia, diferencias de solubilidad, etc. Los disolventes adecuados incluyen un alcohol inferior (c1 -c4) tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol o terc-butanol; un ester tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo o acetato de isobutilo; una cetona tal como acetona, metil-etil-cetona o metil-terc-butil-cetona; y un eter tal como tetrahidrofurano, eter dietilico, eter diisopropilico o dioxano.
Los ejemplos siguientes permiten describir el invento y son de naturaleza no restrictiva.
BREVES DETALLES DE LOS DIBUJOS
Las Figuras s6lo se incorporan aqui por referencia.
La Figura I es un caracteristico patr6n de difracci6n de rayos X sobre polvo para la Forma I de hidrocloruro de ivabradina.
La Figura II es un caracteristico termograma de la Forma I de hidrocloruro de ivabradina por calorimetria diferencial de barrido.
La Figura III es un caracteristico patr6n de difracci6n de rayos X sobre polvo para la forma cristalina de la sal Nacetil-L-glutamato de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(metilamina)-benzociclobutano.
La Figura IV es un caracteristico termograma de la forma cristalina de la sal N-acetil-L-glutamato de (1S) -4,5dimetoxi-1-(metilamina)-benzociclobutano por calorimetria diferencial de barrido.
La Figura V es un caracteristico analisis termogravimetrico de la forma cristalina de la sal N-acetil-L-glutamato de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(metilamina)-benzociclobutano.
La Figura VI es un caracteristico patr6n de difracci6n de rayos X sobre polvo para la forma cristalina de la sal canfosulfonato de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(metilaminometil)-benzociclobutano.
La Figura VII es un caracteristico termograma de la forma cristalina de la sal canfosulfonato de (1S)-4,5-dimetoxi-1(metilaminometil)-benzociclobutano por calorimetria diferencial de barrido.
La Figura VIII es un caracteristico patr6n de difracci6n de rayos X sobre polvo para la forma cristalina de la 7,8dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2H-3-benzapin-2-ona.
La Figura IX es un caracteristico termograma de la forma cristalina de la 7,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2H-3benzapin-2-ona por calorimetria diferencial de barrido.
EJEMPLOS DE TRABAJO
1) Preparacion de 3-(cloro-propil)-(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-ilmetil)-metil-amina
Se anadieron (1S)-4,5-dimetoxi-1-(metil-aminometil)-benzociclobutano (100 g, 0,48 moles; el compuesto se obtiene despues de romper con hidr6xido s6dico la sal canfosulfonato de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(metil-aminometil)benzociclobutano), carbonato potasico (99,9 g, 0,72 moles) y 1-bromo-3-cloropropano (300 ml) a un matraz de fondo redondo y 1 litro de capacidad provisto de agitador de helice, cavidad para term6metro con term6metro, y embudo de adici6n con entrada para nitr6geno gaseoso, y se agit6 la mezcla durante 5 horas a temperatura ambiental. Luego se anadi6 MDc (300 ml) y agua (300 ml) y se agit6 la mezcla durante 15 minutos. Se separaron las capas y se lav6 la capa de MDc con Hcl al 5,0% (3 x 100 ml). Se ajust6 el pH de la capa acuosa a 9-10 con hidr6xido am6nico. Luego se anadi6 MDc (500 ml), se agit6 la mezcla durante 15 minutos y se separaron las capas de una manera similar a la anterior. Finalmente, la capa de MDc fue lavada con agua (2 x 100 ml) y secada sobre sulfato s6dico anhidro, y el disolvente fue eliminado por destilaci6n para obtener el compuesto del titulo, 3-(cloro-propil)(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-ilmetil)-metil-amina.
2) Preparacion de la base ivabradina
Se anadi6 7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona (81,86 g, 0,37 moles) a un matraz de fondo redondo y 1 litro de capacidad provisto de agitador de helice, cavidad para term6metro con term6metro, y embudo de adici6n con entrada para nitr6geno gaseoso, lo que fue seguido de la adici6n de DMSO (160 ml) a temperatura ambiental. Luego se anadi6 terc-but6xido potasico (47,45 g, 0,42 moles) y, en 5 minutos, se observ6 una disoluci6n clara y se separ6 un s6lido. Se agit6 la mezcla de reacci6n durante 1 hora y, despues de la agitaci6n durante 1 hora, se anadi6
3-(cloro-propil)-(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-ilmetil)-metil-amina (110 g, 0,35 moles) que habia sido disuelta en DMSO (150 ml) durante 1 hora a 25-30 cc. Se agit6 la mezcla de reacci6n durante 4-5 horas a la misma temperatura. Una vez completada la reacci6n, se anadi6 la masa de reacci6n a agua fria (1,5 l) y se agit6 la mezcla durante 15 minutos. Despues de la agitaci6n, se separaron las capas, se sec6 la capa organica sobre sulfato s6dico y se elimin6 completamente el disolvente por destilaci6n para obtener el compuesto del titulo como base ivabradina.
3) Preparacion de �idrocloruro de ivabradina (E�emplo de Re�erencia)
Se anadi6 base ivabradina (100 g, 0,21 moles) a un matraz de fondo redondo y 1 litro de capacidad provisto de agitador de helice, cavidad para term6metro con term6metro, y embudo de adici6n con entrada para nitr6geno gaseoso, lo que fue seguido de la adici6n de acetonitrilo (300 ml) a 20 cc. Luego se anadi6 IPA Hcl gota a gota a la mezcla de reacci6n hasta que el pH alcanz6 un valor de 1-2 y apareci6 el s6lido. La masa de reacci6n fue enfriada a 15-20 cc y fue agitada durante 12 horas a 20 cc. Despues de la agitaci6n, se form6 un s6lido que fue separado por filtraci6n y lavado con acetonitrilo bajo atm6sfera de nitr6geno. Finalmente, el s6lido fue recristalizado con acetonitrilo bajo estado de reflujo durante 2 horas, separado por filtraci6n y lavado con acetonitrilo para obtener la forma cristalina del hidrocloruro de ivabradina.
4) Preparacion de la sal glutamato de (1S)-4,�-dimetoxi-1-(metilamina)-ben�ociclobutano (E�emplo de Re�erencia)
Se anadieron (1S)-4,5-dimetoxi-1-(metilamina)-benzociclobutano (100 g, 0,51 moles) y etanol (2 l) a un matraz de fondo redondo y 1 litro de capacidad provisto de agitador de helice, cavidad para term6metro con term6metro, y embudo de adici6n con entrada para nitr6geno gaseoso. Luego se anadi6 acido N-acetilglutamico (98,0 g, 0,51 moles) y se agit6 la masa de reacci6n durante 6 horas a 80 cc. La masa de reacci6n fue enfriada a 25-30 cc y fue luego enfriada a 20 cc y agitada durante 8 horas, y apareci6 un s6lido. La masa s6lida fue lavada con etanol (30 ml). El s6lido mojado fue cristalizado con etanol (800 ml). La masa de reacci6n fue enfriada a 15-20 cc y fue agitada durante 8 horas, y el s6lido fue lavado de nuevo con etanol (40 ml) y fue secado en una estufa de aire caliente durante 5 horas a 60 cc. El s6lido fue de nuevo recristalizado con etanol. Se anadi6 agua y luego se anadi6 una disoluci6n de NaOH (230 ml) a la masa s6lida y se agit6 la mezcla durante 15 minutos a 20 cc. Luego se anadi6 MDc (370 ml) a la masa de reacci6n y se separaron las capas. La capa de MDc fue lavada con agua y secada sobre sulfato s6dico, y el MDc fue completamente eliminado por destilaci6n bajo vacio para obtener el compuesto del titulo como sal glutamato de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(metilaminometil)-benzociclobutano
�) Preparacion de la sal can�osul�onato de (1S)-4,�-dimetoxi-1-(metilaminometil)-ben�ociclobutano (E�emplo de Re�erencia)
Se anadieron (1S)-4,5-dimetoxi-1-(metilaminometil)-benzociclobutano (100 g, 0,48 moles), acido (+)-canfosulf6nico (500 ml) e IPA (500 ml) a un matraz de fondo redondo y 1 litro de capacidad provisto de agitador de helice, cavidad para term6metro con term6metro, y embudo de adici6n con entrada para nitr6geno gaseoso, y se hizo refluir la mezcla durante 6 horas. La mezcla de reacci6n fue enfriada lentamente a la temperatura ambiental y fue agitada durante 8 horas. Despues de la agitaci6n, el s6lido fue lavado con IPA y fue secado en una estufa a 60 cc durante 6 horas. Se anadi6 el s6lido a agua (5 l) y se alcaliniz6 la mezcla con NaOH hasta que el pH alcanz6 un valor de 12. La mezcla de reacci6n fue bien agitada y fue sometida a extracci6n con MDc. Finalmente, se sec6 el s6lido sobre sulfato s6dico y se elimin6 completamente el MDc por destilaci6n para obtener la sal canfosulfonato de (3,4dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-ilmetil)metilamina.
6) Preparacion de la sal cristalina de 7,�-dimetoxi-1,3,4,�-tetra�idro-ben�o[d]a�epin-2-ona (E�emplo de Re�erencia)
Se anadieron ester terc-butilico del acido 7,8-dimetoxi-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-carboxilico (100 g, 0,32 moles) y MDc (350 ml) a un matraz de fondo redondo y 1 litro de capacidad provisto de agitador de helice, cavidad para term6metro con term6metro, y embudo de adici6n con entrada para nitr6geno gaseoso. Se agit6 la mezcla de reacci6n durante 15 minutos a temperatura ambiental. Luego se mantuvo la temperatura en un valor de hasta 0-5 cc. Se anadi6 gota a gota �FA (125 ml) a la mezcla de reacci6n en un periodo de 2 horas a 0-5 cc y se agit6 la mezcla durante 3 horas a 0-5 cc. Se anadi6 MDc (2 l) a la mezcla de reacci6n y se anadi6 la masa de reacci6n a agua (500 ml). Se separaron las capas, se anadi6 una disoluci6n de bicarbonato s6dico (620 ml) a la capa de MDc, se separ6 de nuevo la capa de MDc y se sec6 sobre sulfato s6dico, y se elimin6 completamente el disolvente por destilaci6n. Finalmente, se anadi6 acetato de etilo (250 ml) al residuo y se agit6 la mezcla a 0-5 cc durante 4 horas. El s6lido fue separado por filtraci6n a 0-5 cc y fue finalmente lavado con acetato de etilo para obtener la forma cristalina de 7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar ivabradina de f6rmula (I) o sus sales, solvatos o hidrato farmaceuticamente aceptables
    5 (I)
    que comprende hacer reaccionar 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metilpropan1-amina de f6rmula (IV)
    (IV)
    10 con 7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona de f6rmula V o su sal alcalina
    (V)
    en presencia de una base en un disolvente adecuado para obtener ivabradina de f6rmula (I), y, si se desea, convertir la ivabradina de f6rmula (I) en sus formas de sales, solvato o hidrato farmaceuticamente aceptables.
    15 2. Un procedimiento como el reivindicado en la �eivindicaci6n 1, en que dicha base es seleccionada de entre hidr6xido s6dico, hidr6xido potasico, carbonato s6dico, carbonato potasico, met6xido s6dico, et6xido s6dico, tercbut6xido potasico e hidruro s6dico.
  2. 3. Un procedimiento como el reivindicado en la �eivindicaci6n 2, en que la base es carbonato potasico o tercbut6xido potasico.
    20 4. Un procedimiento como el reivindicado en la �eivindicaci6n 1, en que el disolvente adecuado es seleccionado de entre disolventes polares pr6ticos o apr6ticos seleccionados de entre un alcohol inferior (c1 -c6) tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, iso-butanol o terc-butanol; un eter tal como tetrahidrofurano, eter dietilico, eter diisopropilico o dioxano; un sulf6xido tal como sulfolano o dimetilsulf6xido; amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; acetonitrilo y mezclas delos mismos.
    25 5. Un procedimiento como el reivindicado en la �eivindicaci6n 4, en que dicho disolvente es dimetilsulf6xido.
  3. 6. Un procedimiento para preparar ivabradina de f6rmula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable, preferiblemente el hidrocloruro, que comprende hacer reaccionar 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}N-metilpropan-1-amina de f6rmula (IV) con 7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona de f6rmula V en presencia de una base seleccionada de terc-but6xido potasico en dimetilsulf6xido, para obtener ivabradina de
    30 f6rmula (I).
  4. 7. 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metilpropan-1-amina de f6rmula (IV)
    (IV)
  5. 8. Un procedimiento para preparar 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metilpropan1-amina de f6rmula (IV)
    (IV)
    que comprende hacer reaccionar 1-[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamina de f6rmula (VI) con 1-bromo-3-cloropropano de f6rmula (VII)
    10 (VI) (VII)
    en presencia de una base para obtener 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-Nmetilpropan-1-amina de f6rmula (IV).
  6. 9. Un procedimiento como el reivindicado en la �eivindicaci6n 8, en que la base es seleccionada de entre hidr6xido s6dico, hidr6xido potasico, bicarbonato s6dico y, preferiblemente, bicarbonato potasico.
    15 10. Un procedimiento como el reivindicado en la �eivindicaci6n 8, en que dicha reacci6n se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de entre un alcohol inferior (c1 -c6) tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, nbutanol, iso-butanol o terc-butanol; un eter tal como tetrahidrofurano, eter dietilico, eter diisopropilico o dioxano; un sulf6xido tal como sulfolano o dimetilsulf6xido; y amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida.
  7. 11. Un procedimiento como el reivindicado en la �eivindicaci6n 8, en que dicha reacci6n se lleva a cabo en estado 20 neto a temperatura ambiental.
  8. 12. Un procedimiento como el reivindicado en la �eivindicaci6n 8, en que dicha 1-[(7S)-3,4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamina (VI) se prepara al convertir N-acetil-L-glutamato de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(metilamina)-benzociclobutano de f6rmula (III) en 1-[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5trien-7-il]metanamina de f6rmula (VIII),
    (VIII)
    la cual, tras una metilaci6n, proporciona 1-[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamina de f6rmula (VI)
    30 (VI)
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