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TWI385153B - 依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽的新合成方法 - Google Patents

依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽的新合成方法 Download PDF

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TWI385153B
TWI385153B TW098143420A TW98143420A TWI385153B TW I385153 B TWI385153 B TW I385153B TW 098143420 A TW098143420 A TW 098143420A TW 98143420 A TW98143420 A TW 98143420A TW I385153 B TWI385153 B TW I385153B
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acid
formula
compound
vii
viii
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TW098143420A
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Jean-Louis Peglion
Aimee Dessinges
Bernard Serkiz
Jean-Michel Lerestif
Jean-Pierre Lecouve
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Servier Lab
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40823411&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI385153(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of TW201028385A publication Critical patent/TW201028385A/zh
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Description

依伐布雷定(IVABRADINE)及其與醫藥上可接受酸之加成鹽的新合成方法
本發明係關於一種式(I)依伐布雷定(ivabradine)
或3-{3-[{(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮、其與醫藥上可接受的酸之加成鹽及其水合物之合成方法。
依伐布雷定，及其與醫藥上可接受的酸之加成鹽，及更特定言之其鹽酸鹽具有極有價值之藥理學及治療學性質，尤其係減緩心律性質，使該等化合物可用於治療或預防心肌局部缺血之各種病況：如，心絞痛、心肌梗塞及相關節律失調症；以及各種病理學，其包括節律失調症，特定言之室上節律失調症；及心臟衰竭。
依伐布雷定及其與醫藥上可接受的酸之加成鹽，及較特定言之其鹽酸鹽之製備及治療用途已描述於歐洲專利說明書EP 0 534 859中。
該專利說明書描述一種合成依伐布雷定之鹽酸鹽之方法，其係利用式(II)化合物作為起始物質：
經解析產生式(III)化合物：
其與式(IV)化合物反應：
產生式(V)化合物：
經過催化性氫化作用，產生依伐布雷定，然後轉化為其鹽酸鹽。
該合成反應之缺點係僅獲得1%產率之依伐布雷定。
基於該化合物之醫藥作用，需要藉由可達到良好依伐布雷定產率之有效合成方法來獲得該化合物。
本發明係關於一種合成呈外消旋或光學活性形式之式(IV)化合物之方法：
其中A表示H2 C-CH2 或HC=CH，其特徵為在還原劑存在下，於有機溶劑或有機溶劑混合物中，由呈外消旋或光學活性形式之式(VII)化合物與式(VIII)化合物進行還原性胺化反應，
其中A係如本文上述定義。
在本發明之較佳實施例中，式(VII)化合物係呈光學活性形式，及較特定言之具有(S)組態。
當A表示H2 C-CH2 時，具有(S)組態之式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之產物係式(I)依伐布雷定：
其可視需要使用選自以下之醫藥上可接受的酸轉化為其加成鹽及其水合物：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸基樟腦酸。
當A表示HC=CH時，具有(S)組態之式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之產物係式(V)化合物：
其經過催化性氫化作用，產生式(I)依伐布雷定：
可視需要使用選自以下之醫藥上可接受的酸轉化為其加成鹽及其水合物：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
在本發明之另一較佳實施例中，式(VII)化合物係呈外消旋形式。在該情況下，繼式(VII)外消旋化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應後，接著由所得式(VI)化合物進行光學解析步驟。
當A表示H2 C-CH2 時，在式(VI)化合物之光學解析步驟之後獲得之產物係式(I)依伐布雷定：
視需要，其使用選自以下之醫藥上可接受的酸轉化為其加成鹽及其水合物：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
當A表示HC=CH時，在式(VI)化合物之光學解析步驟之後獲得之產物係式(V)化合物：
其經過催化性氫化作用，產生式(I)依伐布雷定：
視需要，其使用選自以下之醫藥上可接受的酸轉化為其加成鹽及其水合物：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
在用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之還原劑中，可提及(但不限於)可在觸媒存在下產生氫化物之化合物或氫分子。
在用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之還原劑中，可提及(但不限於)在觸媒(如，鈀、鉑、鎳、釕、銠、及其衍生物，尤其呈載體形式或呈氧化物形式)存在下之三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及氫分子。
用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之還原劑係三乙醯氧基硼氫化鈉。
在用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之溶劑中，可提及(但不限於)四氫呋喃；二氯甲烷；1,2-二氯甲烷；乙酸酯類；醇，較佳係乙醇，甲醇或異丙醇；甲苯及二甲苯。
在本發明之較佳實施例中，用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之溶劑係有機溶劑之混合物。
用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之較佳溶劑係四氫呋喃與二氯甲烷之混合物。
呈外消旋或光學活性形式之式(VII)化合物係一種新型產品，其適用為化學或醫藥工業中，特定言之依伐布雷定，其與醫藥上可接受的酸之加成鹽及其等水合物之合成法中之合成中間產物，且其本身即構成本發明之組成部份。
所使用縮寫列表：
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
THF：四氫呋喃
IR：紅外線
本文以下列實例說明本發明。
由Kfler block測定熔點(M.p.)。
實例1：7,8-二甲氧基-3-[3-(甲基胺基)丙基]-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
將50g(0.18mol) 3-(7,8-二甲氧基-2-側氧基-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-基)丙醛溶解於625ml甲醇中。所得溶液冷卻至0℃後，添加62.5ml(0.81mol；4.5當量)40%甲基胺水溶液。於0℃下攪拌一小時後，添加7.5g(0.2mol，1.1當量)NaBH4 。於0℃下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌12小時。蒸發排除甲醇。將殘留物溶解於鹽酸水溶液(1N)中，並以乙酸乙酯清洗。然後添加20%氫氧化鈉溶液，將水相pH調至8並以二氯甲烷萃取。以水清洗該有機相，以MgSO4 乾燥，過濾，然後蒸發至乾，獲得52g油狀物，於1.5kg矽石上藉由急驟層析法(洗脫液=二氯甲烷/乙醇/NH4 OH為80/20/2)純化該油狀物。獲得42g期望產物，係呈白色固體形式。
產率=80%
M.p.(KB)=68-70℃。
實例2：7,8-二甲氧基-3-[3-(甲基胺基)丙基]-1,3-二氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
步驟1： [3-(7,8-二甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-3-苯并氮呯-3-基)丙基]-甲基胺甲酸第三-丁基酯使1.7g(7.8mmol) 7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮懸浮於35ml DMF中，然後添加374mg(9.35mmol，1.2當量)氫化鈉(60%懸浮於油中)。獲得透明淡黃色溶液，將其於25℃下攪拌一小時。然後滴加溶解於10ml DMF中之1.94g(9.35mmol，1.2當量)(3-氯丙基)甲基胺甲酸第三-丁基酯。於50℃下，整體加熱過夜，然後蒸發溶劑至乾。殘留物溶解於水中，並以二氯甲烷萃取。以MgSO4 乾燥有機相，過濾，然後蒸發至乾。獲得4.2g油狀物，並於200g矽石上，藉由急驟層析法(洗脫液=二氯甲烷/乙酸乙酯：80/20)純化該物質。獲得2.3g期望產物，係呈無色油狀物形式。
產率=77%
IR(純)：v=1685，1659，1155，1102，872，770cm-1 。
步驟2： 7,8-二甲氧基-3-[3-(甲基胺基)丙基]-1,3-二氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
將1.9g(4.86mmol)由步驟1中獲得之產物溶解於30ml乙醇中，並添加至7ml(24.3mmol，5當量)HCl之乙醇溶液(3.5N)中。於60℃下加熱過夜，並蒸發該反應混合物至乾。獲得之殘留物溶解於水中，然後添加20%氫氧化鈉溶液調整水相之pH為8，並以二氯甲烷萃取。以水清洗有機相，以MgSO4 乾燥，過濾，然後蒸發至乾。獲得1.1g標題產物，係呈無色油狀物形式。
產率=78%
IR(純)：v=3400，1651，1610，1510，856，710cm-1 。
實例3：3,4-二甲氧基-二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈
藉由文獻中(參見Tetrahedron 1973 ,29 73-76)描述之3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-丙腈之催化反應或根據以下反應順序獲得標題化合物：
步驟1 ：3,4-二甲氧基-6-羥基-苯甲醛
在三頸燒瓶中，攪拌使40.8g氯化鋁分散於200ml二氯甲烷中。該溶液冷卻至0℃。逐滴倒入20g(0.101mol)溶解於100ml二氯甲烷中之3,4,6-三甲氧基苯甲醛溶液。使溫度再升至19℃並攪拌45分鐘。以400g水及冰水解反應混合物，然後添加100ml 1N HCl並攪拌30分鐘。使分層，然後以200ml二氯甲烷萃取。分別以100ml 1N HCl、100ml水及100ml飽和NaCl水溶液清洗該有機相，然後以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。獲得16.4g標題產物。
產率=77%
IR(純)：1625，1146cm-1 。
步驟2 ：二甲基胺基磺酸2-甲醯基-4,5-二甲氧基苯基酯
使16.2g(0.0889mol)3,4-二甲氧基-6-羥基苯甲醛溶解於80ml DMF中。冷卻至10℃並分批添加24.6g(0.178mol)碳酸鉀。回升至室溫並攪拌30分鐘。冷卻至大約10℃並逐滴倒入10.1ml(0.093mol) N,N-二甲基磺醯氯。回升至室溫並攪拌2小時。將反應混合物倒入600g水及冰中並於室溫下攪拌1小時。濾出形成之沉澱並每次以50ml水清洗3次，然後於真空下乾燥。獲得21.3g標題產物。
產率=83%
IR(純)：1670，1278，1150cm-1 。
步驟3 ：二甲基胺基磺酸2-(2-氰基乙烯基)-4,5-二甲氧基苯基酯
分批將3.1g(0.0773mol)氫化鈉添加至0℃的含於400ml THF中之11.9ml(0.0736mol)氰基甲基膦酸二乙基酯溶液中。混合物冷卻至-10℃並滴加於200ml THF中之21.3g(0.0736mol)二甲基胺基磺酸2-甲醯基-4,5-二甲氧基苯基酯。攪拌30分鐘並以600ml碳酸氫鈉溶液及水(50/50)水解，然後每次以300ml甲苯清洗溶液兩次。以100ml水及100ml飽和NaCl水溶液清洗有機相，然後以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。於周溫下，所得殘留物於80ml二異丙醚中結晶，然後過濾並以20ml二異丙醚清洗，並於真空下乾燥。獲得18.4g標題產物。
產率=80%
IR(純)：2217，1361，1165cm-1 。
步驟4 ：二甲基胺基磺酸2-(2-氰基乙基)-4,5-二甲氧基苯基酯
使6.7g(0.177mol)硼氫化鈉分散於150ml THF中。逐滴倒入於200ml THF中之18.4g(0.059mol)二甲基胺基磺酸2-(2-氰基乙烯基)-4,5-二甲氧基苯基酯懸浮液。逐滴倒入48ml甲醇。於50℃下加熱3小時，然後冷卻並添加1g(0.026mol)硼氫化鈉。於50℃下加熱反應混合物1小時，然後於周溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入60ml 4N HCl水溶液中進行水解，同時保持大約20℃之溫度。添加40g冰及30ml水，然後每次以200ml乙酸乙酯萃取兩次。以水及飽和NaCl水溶液清洗有機相，然後以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。獲得17.4g標題產物。
產率=94%
IR(純)：2246cm-1 。
步驟5 ：3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈
在氮氣下，共同混合5.4ml(0.0382mol)經再蒸餾之二異丙基胺與60ml THF。冷卻混合物至-50℃並逐滴倒入15.3ml(0.0382mol)2.5N丁基鋰之己烷溶液。使溫度再升至-5℃並攪拌10分鐘。冷卻溶液至-60℃並逐滴倒入於35ml THF中之3g(0.00954mol)二甲基胺基磺酸2-(2-氰基乙基)-4,5-二甲氧基苯基酯溶液。慢慢使溫度再升至-24℃同時藉由HPLC監視反應物之消失。添加反應混合物至水與冰之混合物中，並以乙酸乙酯萃取。以1N氫氧化鈉溶液、1N HCl水溶液、水及飽和NaCl水溶液連續清洗有機相，然後以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發排除溶劑。獲得2g殘留物，於70g矽石上，藉由急驟層析法(洗脫液=二氯甲烷)純化，產生0.9g白色固體形式之標題產物。
產率=50%
M.p.(KB)=89-91℃。
實例4：(R,S)-3,4-二甲氧基-二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲醛
將10g(52.8mmol)3,4-二甲氧基-二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈溶解於100ml無水甲苯中。將該溶液冷卻至-78℃，然後滴加55ml二異丁基氫化鋁溶液(1.2M甲苯溶液)，同時保持溫度在-65℃以下(添加時間=45分鐘)。添加完成後，於-78℃下攪拌1小時。藉由滴加20ml甲醇進行水解。使溫度回升至-30℃，然後將反應混合物添加至200ml HCl(0.1N)並以乙醚萃取兩次。以水及飽和NaCl水溶液連續清洗有機相，然後以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得8g淡黃色油狀物之標題產物。
產率=79%
IR(純)：2714，2630，1712cm-1 。
實例5：(R,S)-3-(3-{[3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基](甲基)胺基}丙基)-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
使8g(52.4mmol，1.2當量)(R,S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲醛溶解於150ml無水THF及20ml二氯甲烷之混合物中。添加12.8g(43.6mmol)7,8-二甲氧基-3-[3-(甲基胺基)丙基]-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮及2.48ml(43.6mmol)乙酸。全部冷卻至0℃並攪拌30分鐘。然後添加14g(65.6mmol，1.5當量)三乙醯氧基硼氫化鈉。反應係同時發生。蒸發至乾。然後將該殘留物溶解於1N氫氧化鈉溶液中並以二氯甲烷萃取。以水清洗該有機相，以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得20g油狀物，於800g矽石上，藉由急驟層析法(洗脫液=二氯甲烷/乙醇/NH4 OH為90/10/1)純化。獲得16.8g標題產物，係呈無色油狀物形式，並於周溫下結晶。
產率=82%
M.p.(KB)=98-100℃。
實例6：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮鹽酸鹽
於填充有2.1kg ChiralpakAD相(粒度20μm)之60cm×60mm管柱上分離2.1g實例5中獲得之外消旋化合物。所使用之洗脫液為50ml/min之流速下之乙醇/乙腈/二乙基胺混合物(10/90/0.1之體積比)。聯結使用280nm波長下之紫外線檢測器。獲得0.95g具有(R)組態之鏡像異構物，係呈白色霜餅形式，然後獲得0.95g具有(S)組態之鏡像異構物，同樣係白色霜餅形式。
然後，按照本專利說明書EP 0 534 859中描述之過程(實例2，步驟E)獲得具有(S)組態之鏡像異構物之鹽酸鹽。
實例7：3-{3-[[(3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]-(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
將1.1g(3.78mmol)7,8-二甲氧基-3-[3-(甲基胺基)丙基]-1,3-二氫-2H-3-苯并氮呯2-酮溶解於50ml THF及7ml二氯甲烷中。添加0.69g(4.53mmol，1.2當量)3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲醛及0.22ml乙酸。冷卻反應混合物至0℃並添加1.2g(5.67mmol，1.5當量)三乙醯氧基硼氫化鈉。反應係同時發生。蒸發至乾。殘留物溶解於水中並藉由添加20%氫氧化鈉溶液調整水相pH至8，並以二氯甲烷萃取。以水清洗該有機相，以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。獲得1.7g油狀物，於100g矽石上，藉由急驟層析法(洗脫液=二氯甲烷/乙醇/NH4 OH為95/5/0.5)純化，獲得1.4g呈無色油狀物形式之標題產物。
產率=79%
IR(純)：v=1656，1607，1511，1273，1206，1102，836，760cm-1 。
實例8：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮鹽酸鹽
於填充有3kg ChiralpakT101相(粒度20μm)之60cm×60mm之管柱中分離1.4g實例7中獲得之外消旋化合物。所使用之洗脫液係100ml/min流速下之乙醇/乙腈/二乙基胺混合物(10/90/0.1之體積比)。聯結使用於280nm波長下之紫外線檢測器。獲得0.56g具有(R)組態之鏡像異構物，呈無色油狀物形式，然後獲得0.62g具有(S)組態之鏡像異構物，同樣呈無色油狀物形式。
然後按照專利說明書EP 0 534 859中所述之過程(實例1，步驟D)氫化具有(S)組態之化合物。按照專利說明書EP 0 534 859中所述之過程(實例2，步驟E)製備所獲化合物之鹽酸鹽。
實例9：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮鹽酸鹽
依實例5之過程，自(7S)-3,4-二甲氧基-二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲醛及7,8-二甲氧基-3-[3-(甲基胺基)丙基]-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯2-酮開始，獲得依伐布雷定鹼，然後，藉由專利說明書EP 0 534 859中所述過程(實例2，步驟E)轉化為其鹽酸鹽。
實例10：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮鹽酸鹽
依實例7之過程，自(7S)-3,4-二甲氧基-二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲醛及7,8-二甲氧基-3-[3-(甲基胺基)丙基]-1,3-二氫-2H-3-苯并氮呯2-酮開始，所得化合物再按照專利說明書EP 0 534 859中所述之過程(實例1，步驟D)氫化，產生依伐布雷定鹼，然後按照專利說明書EP 0534 859中所述之過程(實例2，步驟E)轉化為其鹽酸鹽。

Claims (20)

  1. 一種合成呈外消旋或光學活性形式之式(VI)化合物之方法： 其中A表示H2 C-CH2 或HC=CH，其特徵為：在還原劑存在下，於有機溶劑或有機溶劑混合物中，使呈外消旋或光學活性形式之式(VII)化合物與式(VIII)化合物進行還原性胺化反應， 其中A係如上文定義。
  2. 如請求項1之合成方法，其特徵為：該式(VII)化合物係呈光學活性形式及更特定言之具有(S)組態。
  3. 如請求項2之合成方法，其特徵為：該基團A表示H2 C-CH2 且式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之產物係式(I)之依伐布雷定(ivabradine)： 其可視需要利用選自以下之醫藥上可接受的酸轉化為其加成鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
  4. 如請求項2之合成方法，其特徵為：該基團A表示HC=CH且具有(S)組態之式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之產物係式(V)化合物： 其經過催化氫化反應，產生式(I)之依伐布雷定： 其可視需要利用選自以下之醫藥上可接受的酸轉化為其加成鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
  5. 如請求項1之合成方法，其特徵為：該式(VII)化合物係呈外消旋形式，及在式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應後，接著進行所得式(VI)外消旋化合物之光學解析步驟。
  6. 如請求項5之合成方法，其特徵為：A表示H2 C-CH2 ，且在式(VI)化合物之光學解析步驟之後獲得之產物係式(I)之依伐布雷定： 其可視需要利用選自以下之醫藥上可接受的酸轉化為其加成鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
  7. 如請求項5之合成方法，其特徵為：A表示HC=CH且在式(VI)化合物之光學解析步驟之後獲得之產物係式(V)化合物： 其經過催化氫化反應，產生式(I)之依伐布雷定： 其可視需要利用選自以下之醫藥上可接受的酸轉化為其加成鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
  8. 如請求項1至7中任一項之合成方法，其特徵為：用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之該還原劑係選自在觸媒存在下之三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及氫分子。
  9. 如請求項1至7中任一項之合成方法，其特徵為：用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之該還原劑係選自在觸媒存在下之三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及氫分子，其中該觸媒選自鈀、鉑、鎳、釕、銠、及其衍生物。
  10. 如請求項1至7中任一項之合成方法，其特徵為：用於進 行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之該還原劑係選自在觸媒存在下之三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及氫分子，其中該觸媒係呈載體形式或氧化物形式。
  11. 如請求項8之合成方法，其特徵為：用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之該還原劑係三乙醯氧基硼氫化鈉。
  12. 如請求項1至7中任一項之合成方法，其特徵為：用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之該溶劑係選自四氫呋喃；二氯甲烷；1,2-二氯乙烷；乙酸酯類；醇；甲苯及二甲苯。
  13. 如請求項1至7中任一項之合成方法，其特徵為：醇係乙醇、甲醇或異丙醇。
  14. 如請求項12之合成方法，其特徵為：用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之該還原劑係選自在觸媒存在下之三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及氫分子。
  15. 如請求項12之合成方法，其特徵為：用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之該還原劑係選自在觸媒存在下之三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及氫分子，其中該觸媒選自鈀、鉑、鎳、釕、銠、及其衍生物。
  16. 如請求項12之合成方法，其特徵為：用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之該還原劑係 選自在觸媒存在下之三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及氫分子，其中該觸媒係呈載體形式或氧化物形式。
  17. 如請求項14之合成方法，其特徵為：用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之該還原劑係三乙醯氧基硼氫化鈉。
  18. 如請求項12之合成方法，其特徵為：用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之該溶劑係四氫呋喃與二氯甲烷之混合物。
  19. 如請求項18之合成方法，其特徵為：用於進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之還原性胺化反應之該還原劑係三乙醯氧基硼氫化鈉。
  20. 一種呈外消旋或光學活性形式之式(VII)化合物：
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