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CN102066335A - 取代的嘧啶-5-甲酰胺281 - Google Patents

取代的嘧啶-5-甲酰胺281 Download PDF

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CN102066335A CN2009801244956A CN200980124495A CN102066335A CN 102066335 A CN102066335 A CN 102066335A CN 2009801244956 A CN2009801244956 A CN 2009801244956A CN 200980124495 A CN200980124495 A CN 200980124495A CN 102066335 A CN102066335 A CN 102066335A
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J·S·斯科特
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J·G·斯瓦莱斯
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Abstract

本发明描述了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中可变基团如说明书所定义；它们在抑制11βHSD1中的用途、制备它们的方法以及包含它们的药物组合物。

Description

取代的嘧啶-5-甲酰胺281 
本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐。这些化合物具有人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(11βHSD1)抑制活性，因此在包括代谢综合征的疾病状态的治疗中具有价值，可用于温血动物(如人)的治疗方法。本发明还涉及制备所述化合物的方法，含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在制备抑制温血动物(如人)的11βHSD1的药物中的用途。 
糖皮质激素(人的皮质醇，啮齿动物的皮质酮)是反调节激素，即，它们对抗胰岛素的作用(Dallman MF，Strack AM，Akana SF等人，1993；FrontNeuroendocrinol 14，303-347)。它们调节涉及葡糖异生作用的肝脏酶的表达，通过从脂肪组织释放甘油(增加的脂解)和从肌肉释放氨基酸(降低的蛋白质合成和增加的蛋白降解)而增加底物供应。糖皮质激素在前脂肪细胞向能够储存甘油三酯的成熟脂肪细胞的分化中也是重要的(Bujalska IJ等人，1999；Endocrinology 140，3188-3196)。这可能在其中由“应激”诱导的糖皮质激素与向心性肥胖(central obesity)有关的疾病状态中是关键的，向心性肥胖本身是2型糖尿病、高血压和心血管疾病的高风险因素(Bjorntorp P &Rosmond R 2000；Int.J.Obesity 24，S80-S85)。 
现已充分确立，糖皮质激素活性并不简单地受皮质醇的分泌来控制，而且在组织水平上还受活性皮质醇和非活性可的松通过11-β羟基类固醇脱氢酶11βHSD1(其活化可的松)和11βHSD2(其活化皮质醇)的细胞内相互转化来控制(Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab.12，446-453)。使用甘珀酸(抑制11βHSD1和11βHSD2二者的抗溃疡药物)的治疗最初表明，该机制对于人可能重要(Walker BR等人，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)，甘珀酸治疗导致增加的胰岛素敏感性，这表明11βHSD1通过降低活性糖皮质激素的组织水平而可以很好地调节胰岛素的效果(Walker BR等人，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)。 
临床上，库欣综合征与皮质醇过量有关，皮质醇过量进而与葡萄糖不耐受、向心性肥胖(由该贮库中的前脂肪细胞分化的刺激所引起)、血脂异常和高血压有关。库欣综合征与代谢综合征显示许多清楚的类似点。即使代谢 综合征通常与过量的循环皮质醇水平无关(Jessop DS等人，2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.86，4109-4114)，但预期组织内的异常高的11βHSD1活性将具有相同的效果。肥胖的人中显示，相比于瘦人对照，尽管具有类似或更低的血浆皮质醇水平，但皮下脂肪中的11βHSD1活性大大增强(Rask E等人，2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.1418-1421)。此外，与代谢综合征有关的中心脂肪(central fat)比皮下脂肪表达高得多的水平的11βHSD1活性(Bujalska IJ等人，1997；Lancet 349，1210-1213)。因此，在糖皮质激素、11βHSD1和代谢综合征之间似乎存在联系。 
敲除11βHSD1的小鼠显示削弱的响应禁食的糖皮质激素诱导的糖异生酶的活化和较低的响应应激或肥胖的血浆葡萄糖水平(Kotelevtsev Y等人，1997；Proc.Natl.Acad.Sci USA 94，14924-14929)，这表明了抑制11βHSD1在降低2型糖尿病的血浆葡萄糖和肝脏葡萄糖排出量(output)中的效用。此外，这些小鼠表达抗-致动脉粥样化脂蛋白谱(anti-atherogenic lipoproteinprofile)，具有低甘油三酯、增加的HDL胆固醇和增加的载脂蛋白AI水平(Morton NM等人，2001；J.Biol.Chem.276，41293-41300)。该表型归因于增加的脂肪分解代谢的酶和PPARα的肝脏表达。另外，这表明抑制11βHSD1在代谢综合征的血脂异常的治疗中的效用。 
代谢综合征与11βHSD1之间的联系的最令人信服的证明来自超表达11βHSD1的转基因小鼠的最近研究(Masuzaki H等人，2001；Science 294，2166-2170)。在脂肪特异性启动子的控制下表达时，11βHSD1转基因小鼠具有高的脂肪皮质酮水平、向心性肥胖、胰岛素抵抗型糖尿病、高脂血症和饮食过度。最重要的是，这些小鼠脂肪中的增加的11βHSD1活性水平类似于在肥胖对象中见到的那些水平。肝脏11βHSD1活性和血浆皮质酮水平是正常的，然而，肝门静脉皮质酮水平增加3倍，且认为这是肝脏中代谢作用的原因。 
总之，现已清楚，在小鼠中可简单地通过单独在脂肪中超表达类似于肥胖人的11βHSD1水平的11βHSD1来模拟完全代谢综合征。 
11βHSD1组织分布广泛，并与糖皮质激素受体的分布重叠。因此，抑制11βHSD1可潜在地对抗糖皮质激素在许多生理/病理作用中的效果。11βHSD1存在于人的骨骼肌中，糖皮质激素对抗胰岛素对蛋白质转换的合成代谢作用和葡萄糖代谢的作用在文献中有充分描述(Whorwood CB等人，2001； J.Clin.Endocrinol.Metab.86，2296-2308)。因此骨骼肌必须是基于11βHSD1的治疗的重要靶标。 
糖皮质激素也降低胰岛素分泌，这可加剧糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗的效果。胰岛表达11βHSD1，甘珀酸可以抑制11-脱氢皮质酮(dehydocorticosterone)对胰岛素释放的效果(Davani B等人，2000；J.Biol.Chem.275，34841-34844)。因此在糖尿病的治疗中，11βHSD1抑制剂可以不仅在组织水平上对胰岛素抵抗起作用，而且增加胰岛素分泌本身。 
骨骼发育和骨功能也受糖皮质激素作用调节。11βHSD1存在于人骨破骨细胞和成骨细胞中，用甘珀酸治疗健康志愿者显示了骨再吸收标记物的减少，且骨形成标记物没有变化(Cooper MS等人，2000；Bone 27，375-381)。抑制骨中的11βHSD1活性可用作骨质疏松症治疗中的保护机制。 
糖皮质激素还可能涉及眼的疾病，如青光眼。已经表明，11βHSD1影响人的眼内压，且可预期抑制11βHSD1来减轻与青光眼有关的增高的眼内压(Rauz S等人，2001；Investigative Opthalmology & Visual Science 42，2037-2042)。 
在啮齿动物和人的11βHSD1与代谢综合征之间似乎均有令人信服的联系。证据表明，特异性抑制2型肥胖糖尿病患者的11βHSD1的药物将通过降低肝脏糖异生作用而降低血糖，减轻向心性肥胖，改善致动脉粥样化的脂蛋白表型，降低血压和减小胰岛素抵抗。将增强肌肉中的胰岛素作用，也可能增加来自胰岛的β细胞的胰岛素分泌。 
目前存在代谢综合征的两种主要的公认定义。 
1)代谢综合征的成人治疗组(ATP III 2001 JMA)定义显示，如果患者具有以下症状中的三种或更多种，则存在代谢综合征： 
男性至少为40英寸(102cm)、女性至少为35英寸(88cm)的腰围测量值； 
至少150mg/dl(1.69mmol/l)的血清甘油三酯水平； 
男性低于40mg/dl(1.04mmol/l)、女性低于50mg/dl(1.29mmol/l)的 HDL胆固醇水平； 
至少135/80mm Hg的血压；和/或至少110mg/dl(6.1mmol/l)的血糖(血清葡萄糖)。 
2)WHO咨询组(WHO consultation)推荐以下定义，所述定义不意味着因果关系，并且作为及时改进的工作性定义： 
患者具有以下状况中的至少一种：葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量减低(IGT)或糖尿病和/或胰岛素抵抗；连同以下状况中的两种或更多种： 
升高的动脉压； 
升高的血浆甘油三酯； 
向心性肥胖； 
微量白蛋白尿。 
我们已经发现，本发明定义的化合物或其药学上可接受的盐是有效的11βHSD1抑制剂，并因此在与代谢综合征有关的疾病状态的治疗中具有价值。 
因此，提供了用作用于产生11βHSD1抑制效果的药物的式(1)化合物或其药学上可接受的盐： 
Figure BPA00001280331900041
其中： 
Q是O、S、N(R8)或单键； 
R8选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)； 
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子(available carbon atoms)上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n是0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)N-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’C(O)O-、R5’OC(O)-、(R5’)(R5”)NC(O)N(R5”’)-、R5SO2N(R5”)-、(R5’)(R5”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤 素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R5是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及R5’、R5”和R5”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基；或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，并且任选在有效氮(availablenitrogen)上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基(C1-4alkanesulphonyl)的取代基所取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；或者 
R1和R8与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R9的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m是0、1或2，且所述环任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环原子，任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代)； 
R3选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)； 
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R7的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R4选自氢、R10、-OR10、-SR10和-NR11R12； 
R10选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)p-(其中p是0、1、2或3)、R13CON(R13’)-、(R13’)(R13”)N-、(R13’)(R13”)NC(O)-、R13’C(O)O-、R13’OC(O)-、(R13’)(R13”)NC(O)N(R13’“)-、R13SO2N(R13”)-、(R13’)(R13”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R13是任选被1、2或3个选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R13’、R13”和R13”’独立地选自氢和任选地被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R13’和R13”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]； 
R11选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、R14’C(O)O-、R14’OC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-、(R14’)(R14”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、 C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；以及 
R12选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；或者 
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R6、R7、R9和R15独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-、R16CO-、R16C(O)O-、R16CON(R16’)-、(R16’)(R16”)NC(O)-、(R16’)(R16”)N-、其中a是0-2的R16S(O)a-、R16’OC(O)-、(R16’)(R16”)NSO2-、R16SO2N(R16”)-、(R16’)(R16”)NC(O)N(R16’“)-、苯基和杂芳基[其中所述苯基和杂芳基任选与苯基、杂芳基、或任选含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5或6元环稠合，所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-和C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r独立地选自0、1和2)，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]； 
R16独立地选自C1-3烷基，其任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R16’、R16”和R16”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基)。 
在另一个方面，本发明涉及如上文所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其用作治疗糖尿病的药物。 
在另一个方面，本发明涉及如上文所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其用作治疗肥胖的药物。 
在另一个方面，本发明涉及式(1)化合物或其药学上可接受的盐： 
其中： 
Q是O、S、N(R8)或单键； 
R8选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)； 
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n是0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)N-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’C(O)O-、R5’OC(O)-、(R5’)(R5”)NC(O)N(R5”’)-、R5SO2N(R5”)-、(R5’)(R5”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R5是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R5’、R5”和R5”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基；或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基所取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；或者 
R1和R8与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R9的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4 烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R2选自金刚烷基，其任选在有效碳原子上被1个或个独立地选自R6的取代基取代； 
R3是氢； 
R4选自氢、R10、-OR10、-SR10和-NR11R12； 
R10选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)p-(其中p是0、1、2或3)、R13CON(R13’)-、(R13’)(R13”)N-、(R13’)(R13”)NC(O)-、R13’C(O)O-、R13’OC(O)-、(R13’)(R13”)NC(O)N(R13’“)-、R13SO2N(R13”)-、(R13’)(R13”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R13是任选被1、2或3个选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R13’、R13”和R13”’独立地选自氢和任选地被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R13’和R13”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]； 
R11选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、R14’C(O)O-、R14’OC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-、(R14’)(R14”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基 (其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；以及 
R12选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；或者 
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R6、R7、R9和R15独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-、R16CO-、R16C(O)O-、R16CON(R16’)-、(R16’)(R16”)NC(O)-、(R16’)(R16”)N-、其中a是0-2的R16S(O)a-、R16’OC(O)-、(R16’)(R16”)NSO2-、R16SO2N(R16”)-、(R16’)(R16”)NC(O)N(R16’“)-、苯基和杂芳基[其中所述苯基和杂芳基任选与苯基、杂芳基、或任选含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5或6元环稠合，所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-和C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r独立地选自0、1和2)，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基 各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]； 
R16独立地选自C1-3烷基，其任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R16’、R16”和R16”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基)。 
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基两者，但对单独烷基(如‘丙基’)的提及仅仅具体用于直链形式(version)。例如“C1-4烷基”包括丙基、异丙基和叔丁基。然而，对单独烷基(如‘丙基’)的提及仅仅具体用于直链形式，对单独支链烷基(如‘异丙基’)的提及仅仅具体用于支链形式。类似的惯例适用于其它基团，因此“芳基C1-4烷基”将包括1-芳基丙基、2-芳基乙基和3-芳基丁基。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。 
当任选的取代基选自一个或多个基团时，应理解，该定义包括选自规定基团之一的所有取代基，或者选自规定基团中的两个或多个的取代基。 
4-7元饱和环(例如在R5’和R5”以及它们所连接的氮原子之间形成)是含有氮原子作为唯一环原子的单环。 
除非另有规定，“杂芳基”是含有5或6个原子的完全不饱和的单环，其中至少1、2或3个环原子独立地选自氮、硫或氧，除非另有规定，它可以是碳连接的。环氮原子可任选被氧化，以形成相应N-氧化物。术语“杂芳基”的实例和合适含义(values)是噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和吡啶基。尤其，“杂芳基”指噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、咪唑基或吡唑基。 
“杂环基”是4-7元饱和的单环，其具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。环硫原子可任选被氧化成SO或SO2。 
“芳基”是芳族碳环，即，苯基或萘基。 
C3-7环烷基环是含有3-7个环原子的饱和碳环。 
C6-12多环烷基环是其中至少两个环稠合(稠合或桥连)在一起，或其中两个环具有一个共同(螺)环原子的环体系。多环烷基环的实例是金刚烷基。 
除非另有规定，“任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的其它环杂原子的饱和单环、二环或桥环体系”含有4-14个环原子。尤其，单环含有4- 7个环原子，双环含有6-14个环原子，桥环体系含有6-14个环原子。单环的实例包括哌啶基、哌嗪基和吗啉基。双环的实例包括十氢化萘和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-1H-茚。 
桥环体系是其中存在两个或更多个成分环所共有的两个或更多个键的环体系。桥环体系的实例包括1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷和7-氮杂双环(2，2，1)庚烷、1-和2-金刚烷基。 
除非另有规定，“饱和、部分饱和或不饱和单环”是4-7元碳环。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和苯基。 
“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷氧基C1-4烷基”的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-丙氧基乙基。“C1-4烷基S(O)n或p或q或r，其中n或p或q或r是0-2”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基(sulphinyl)、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-4烷基S(O)rC1-4烷基，其中r是0-2”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、甲磺酰基甲基和乙基磺酰基甲基。“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-4烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C3-7环烷基C1-3烷基”的实例包括环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。“C3-7环烷基C2-3烯基”的实例包括2-环丙基乙烯基、2-环戊基乙烯基和2-环己基乙烯基。“C3-7环烷基C2-3炔基”的实例包括2-环丙基乙炔基、2-环戊基乙炔基和2-环己基乙炔基。 
“C3-7环烷基(CH2)m-”的实例包括环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。C6-12多环烷基(CH2)m-的实例包括降冰片基(norbornyl)、双环[2.2.2]辛烷(CH2)m-、双环[3.2.1]辛烷(CH2)m-以及1-和2-金刚烷基(CH2)m-。 
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是例如充分碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。另外，充分酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐或是与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺盐、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺的盐。 
式(1)的一些化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E和Z异构体)，并应理解，本发明包括具有11βHSD1抑制活性的所有此类旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。 
本发明涉及具有11βHSD1抑制活性的式(1)化合物的所有互变异构形式。还应理解，式(1)的某些化合物能够以溶剂化形式以及非溶剂化形式，例如水合形式存在。应理解，本发明包括具有11βHSD1抑制活性的所有此类溶剂化形式。 
在另一个方面，明提供式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
Q是O、S、N(R8)或单键； 
R8选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)； 
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n是0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)N-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’C(O)O-、R5’OC(O)-、(R5’)(R5”)NC(O)N(R5”’)-、R5SO2N(R5”)-、(R5’)(R5”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R5是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R5’、R5”和R5”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基；或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基所取代]；或者 
R1和R8与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R9的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代； 
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m是0、1或2，且所述环任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环原子，任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代)； 
R3选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)； 
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R7的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代； 
R4选自氢、R10、-OR10、-SR10和-NR11R12； 
R10选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)p-(其中p是0、1、2或3)、R13CON(R13’)-、(R13’)(R13”)N-、(R13’)(R13”)NC(O)-、R13’C(O)O-、R13’OC(O)-、(R13’)(R13”)NC(O)N(R13’“)-、R13SO2N(R13”)-、(R13’)(R13”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R13是任选被1、2或3个选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R13’、R13”和R13”’独立地选自氢和任选地被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R13’和R13”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代]； 
R11选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、R14’C(O)O-、R14’OC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-、(R14’)(R14”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代]；以及 
R12选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；或者 
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代； 
R6、R7、R9和R15独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-、R16CO-、R16C(O)O-、R16CON(R16’)-、(R16’)(R16”)NC(O)-、(R16’)(R16”)N-、其中a是0-2的R16S(O)a-、R16’OC(O)-、(R16’)(R16”)NSO2-、R16SO2N(R16”)-、(R16’)(R16”)NC(O)N(R16’“)-、苯基和杂芳基[其中所述苯基和杂芳基任选与苯基、杂芳基、或任选含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5或6元环稠合，所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-和C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r独立地选 自0、1和2)，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代]； 
R16独立地选自C1-3烷基，其任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R16’、R16”和R16”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基)。 
条件是 
i)当-QR1是N-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基时，那么-NR2R3不是N-(4-羟基环己基)氨基；以及 
ii)当-QR1是2-氟苯基、4-氰基苯基或3-甲基苯基时，那么R4不是吗啉代、吡咯烷基(pyrrolidino)、4-甲基哌啶子基、环己基甲基氨基、2-甲氧基乙基氨基、3-甲氧基丙基氨基或环丙基甲基氨基； 
并且排除下述化合物： 
2-[(2，4-二氯苯基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)-5-嘧啶甲酰胺； 
4-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环戊基-4-甲基-2-(4-吗啉基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-4-甲基-2-(1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环丙基-4-甲基-2-(4-吗啉基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环戊基-2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
4-甲基-2-(4-吗啉基)-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-4-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶甲酰胺； 
2-(二甲基氨基)-4-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺； 
2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环丙基-2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-4-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-4-甲基-2-(4-吗啉基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环戊基-2-[[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环戊基-2-[[(3-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
2-乙基-4-甲基-N-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环戊基-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环丙基-2-乙基-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-2-(甲硫基)-4-丙基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-4-乙基-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-2-[[(3-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环戊基-2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-2-[[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-4-甲基-2-(4-吗啉基)-5-嘧啶甲酰胺； 
4-甲基-2-(4-吗啉基)-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环戊基-4-甲基-2-[(苯基甲基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-2-[[(3-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环丙基-2-(甲硫基)-4-丙基-5-嘧啶甲酰胺； 
2-(2-苯并噁唑基氨基)-N-环己基-N，4-二甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-4-乙基-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-4-甲基-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-4-甲基-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-2-(环己基氨基)-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
(3α，3aβ，5α，6β，6aβ)2-(二甲基氨基)-4-甲氧基-N-(八氢-1-甲基-3，5-亚甲基环戊[b]吡咯(methanocyclopenta[b]pyrrol)-6-基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-4-甲氧基-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-4-甲氧基-5-嘧啶甲酰胺； 
2-氨基-4-甲氧基-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-嘧啶甲酰胺； 
4-乙氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
(3α，3aβ，5α，6β，6aβ)-4-乙氧基-2-甲基-N-(八氢-1-甲基-3，5-亚甲基环戊[b]吡咯-6-基)-5-嘧啶甲酰胺； 
(R)-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲基-4-(1-甲基乙氧基)-5-嘧啶甲酰胺； 
2-氨基-N-(1-乙基-3-吡咯烷基)-4-甲氧基-5-嘧啶甲酰胺； 
外-2-氨基-N-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-4-甲氧基-5-嘧啶甲酰胺； 
(S)-4-乙氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-4-甲氧基-2-丙基-5-嘧啶甲酰胺； 
2-乙基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-4-甲氧基-5-嘧啶甲酰胺； 
4-甲氧基-2-甲基-N-[(1-丙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-嘧啶甲酰胺； 
N-[(1-丁基-2-吡咯烷基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
4-乙氧基-2-乙基-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-嘧啶甲酰胺； 
4-乙氧基-2-甲基-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-嘧啶甲酰胺； 
4-甲氧基-2-甲基-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-嘧啶甲酰胺； 
N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-4-甲氧基-2-(1-甲基乙基)-5-嘧啶甲酰胺； 
4-乙氧基-2-乙基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-嘧啶甲酰胺； 
N-(N-乙基吡咯烷-2-基甲基)-4-乙氧基-2-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-(N-乙基吡咯烷-2-基甲基)-4-丙氧基-2-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-(N-乙基吡咯烷-2-基甲基)-4-异丙氧基-2-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-(N-乙基吡咯烷-2-基甲基)-4-乙氧基-2-氨基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-(N-乙基吡咯烷-2-基甲基)-4-丙氧基-2-氨基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-(N-乙基吡咯烷-2-基甲基)-4-异丙氧基-2-氨基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-(N-乙基吡咯烷-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基氨基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-(环己基)-4-甲基-2-哌嗪-1-基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环辛基-2，4-二甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-2，4-二甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环丙基-2，4-二甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环戊基-2，4-二甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-2，4-二甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环戊基-4-甲基-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-4-甲基-2-(4-甲基-1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-4-甲基-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-4-甲基-2-[(苯基甲基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环戊基-2-[[(2-氟苯基)甲基]氨基]-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-2-(甲硫基)-4-苯基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-2-(甲硫基)-4-丙基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环己基-2-(甲硫基)-4-苯基-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-4-甲基-2-[(苯基甲基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺； 
N-环庚基-2-[[(2-氟苯基)甲基]氨基]-4-甲基-5-嘧啶甲酰胺；和 
N-环丙基-2-(甲硫基)-4-苯基-5-嘧啶甲酰胺。 
在另一个方面，提供式(1)化合物或其药学上可接受的盐： 
其中： 
Q是O、S、N(R8)或单键； 
R8选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)； 
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n是0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)N-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’C(O)O-、R5’OC(O)-、(R5’)(R5”)NC(O)N(R5”’)-、R5SO2N(R5”)-、(R5’)(R5”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R5是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R5’、R5”和R5”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基；或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，并且任选在有效氮原子上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基所取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]，条件是当Q是单键时，R1不是甲基；或者 
R1和R8与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的其它环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被 1、2或3个独立地选自R9的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m是0、1或2，且所述环任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代，任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代)； 
R3选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)； 
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的其它环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R7的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R4选自氢、R10、-OR10和-NR11R12； 
R10选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)p-(其中p是0、1、2或3)、R13CON(R13’)-、(R13’)(R13”)N-、(R13’)(R13”)NC(O)-、R13’C(O)O-、R13’OC(O)-、(R13’)(R13”)NC(O)N(R13’“)-、R13SO2N(R13”)-、(R13’)(R13”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R13是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R13’、R13”和R13”’独立地选自氢和任选地被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R13’和R13”与它 们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]； 
R11选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、R14’C(O)O-、R14’OC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-、(R14’)(R14”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；以及 
R12选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；或者 
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R6、R7、R9和R15独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-、R16CO-、R16C(O)O-、R16CON(R16’)-、(R16’)(R16”)NC(O)-、(R16’)(R16”)N-、R16S(O)a-(其中a是0-2)、R16’OC(O)-、(R16’)(R16”)NSO2-、R16SO2N(R16”)-、(R16’)(R16”)NC(O)N(R16’“)-、苯基和杂芳基[其中所述苯基和杂芳基任选与苯基、杂芳基、或任选含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5或6元环稠合，所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-和C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r独立地选自0、1和2)，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]； 
R16独立地选自C1-3烷基，其任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R16’、R16”和R16”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基)； 
条件是： 
i)当-QR1是N-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基时，那么-NR2R3不是N-(4-羟基环己基)氨基；以及 
ii)当-QR1是2-氟苯基、4-氰基苯基或3-甲基苯基时，那么R4不是吗啉代、吡咯烷基、4-甲基哌啶子基、环己基甲基氨基、2-甲氧基乙基氨基、3-甲氧基丙基氨基或环丙基甲基氨基。 
在另一个方面，提供式(1)化合物或其药学上可接受的盐： 
其中： 
Q是O、S、N(R8)或单键； 
R8选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)； 
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯 基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n是0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)N-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’C(O)O-、R5’OC(O)-、(R5’)(R5”)NC(O)N(R5”’)-、R5SO2N(R5”)-、(R5’)(R5”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R5是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R5’、R5”和R5”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基；或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基所取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]，条件是当Q为单键时，R1不是甲基；或者 
R1和R8与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R9的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m是0、1或2，且所述环任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代，任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代)； 
R3选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)； 
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱 和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R7的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R4选自氢、R10、-OR10和-NR11R12； 
R10选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)p-(其中p是0、1、2或3)、R13CON(R13’)-、(R13’)(R13”)N-、(R13’)(R13”)NC(O)-、R13’C(O)O-、R13’OC(O)-、(R13’)(R13”)NC(O)N(R13’“)-、R13SO2N(R13”)-、(R13’)(R13”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R13是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R13’、R13”和R13”’独立地选自氢和任选地被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R13’和R13”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]； 
R11选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、R14’C(O)O-、R14’OC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-、(R14’)(R14”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基 (其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；以及 
R12选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；或者 
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R6、R7、R9和R15独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-、R16CO-、R16C(O)O-、R16CON(R16’)-、(R16’)(R16”)NC(O)-、(R16’)(R16”)N-、R16S(O)a-(其中a是0-2)、R16’OC(O)-、(R16’)(R16”)NSO2-、R16SO2N(R16”)-、(R16’)(R16”)NC(O)N(R16’“)-、苯基和杂芳基[其中所述苯基和杂芳基任选稠合与苯基、杂芳基、或任选含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5或6元环，所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-和C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r独立地选自0、1和2)，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基 各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]； 
R16独立地选自C1-3烷基，其任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R16’、R16”和R16”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基)。 
本发明还涉及式(I)化合物的体内可水解的酯。体内可水解的酯是在动物体内分解而产生母体羧酸的那些酯。 
本发明的一个实施方案中提供式(1)化合物。一个另选的(alternative)实施方案提供式(1)化合物的药学上可接受的盐。 
Q的定义
a)在一个方面，本发明涉及其中Q是O的如上文所定义的式(I)化合物。 
b)在另一个方面，Q是S。 
c)在另一个方面，Q是单键。 
d)在另一个方面，Q是N(R8)。 
R 1 的定义
a)在一个方面，R1是任选被1、2、或3个独立地选自C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、氟、三氟甲基和C1-3烷氧基的取代基取代的C3-6环烷基。 
b)在另一个方面，R1是C3-6环烷基。 
c)在另一个方面，R1是任选被1、2、或3个独立地选自C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、氟、三氟甲基和C1-3烷氧基的取代基取代的C3-6环烷基C1-2烷基。 
d)在另一个方面，R1是C3-4环烷基C1-2烷基。 
e)在另一个方面，R1是任选被1、2、或3个独立地选自C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-4烷基。 
f)在另一个方面，R1是C1-4烷基。 
g)在又一个方面，R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基和C3-7环烷基C1-3烷基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基和C1-2烷基的取代基取代，所述C1-2烷基任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤 素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代；且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代。 
h)在又一个方面，R1选自C3-7环烷基和杂环基[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基和C1-2烷基的取代基取代，所述C1-2烷基任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代；且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代。 
i)在又一个方面，R1选自C3-7环烷基和杂环基。 
R 8 的定义
a)在一个方面，R8选自氢、C1-3烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基。 
b)在另一个方面，R8选自氢、C1-3烷基、丙基和丙基甲基。 
c)在另一个方面，R8选自氢和甲基。 
d)在又一个方面，R8是氢。 
R 1 和R 8 一起的定义
a)在另一个方面，R1和R8与它们所连接的氮原子一起形成饱和5或6元单环体系、6-12元双环体系或6-12元桥环体系，所述环体系任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或芳基单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R9的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代。 
b)在另一个方面，R1和R8与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环，其任选在有效碳原子上被1或2个独立地选自R9的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代。 
R 2 的定义
a)在一个方面，R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m是0、1或2，且所述环任选被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代)，其中m是0、1或2。 
b)在另一个方面，R2选自C5-7环烷基(CH2)m-和C8-12多环烷基(CH2)m-(其中所述环任选被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代)，且其中m是0、1或2。 
c)在另一个方面，R2选自C5-7环烷基(CH2)m-、C7-10双环烷基(CH2)m-和C10三环烷基(CH2)m-(其中所述环烷基、双环烷基和三环烷基环任选被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代)，且其中m是0、1或2。 
d)在又一个方面，R2选自C5-7环烷基(CH2)m-、C7-10双环烷基(CH2)m-和金刚烷基(其中所述环烷基、双环烷基和三环烷基环任选被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代)，且其中m是0、1或2。 
e)在又一个方面，R2选自任选被1或2个独立地选自R6的取代基取代的金刚烷基。 
f)在又一个方面，R2是任选被1或2个独立地选自羟基和氟的取代基取代的金刚烷基。 
g)在又一个方面，R2选自任选被1个羟基取代的金刚烷基。 
h)在又一个方面，R2是5-羟基-2-金刚烷基。 
i)在又一个方面，R2是(2r，5s)-5-羟基金刚烷基-2-基。 
j)在又一个方面，R2是金刚烷-2-基(adamant-2-yl)。 
k)在另一个方面，R2是金刚烷-1-基。 
l)在又一个方面，R2是环己基。 
m的定义
a)在一个方面，m是0或1。 
R 3 的定义
a)在一个方面，R3是C1-4烷基。 
b)在另一个方面，R3是氢、甲基或乙基。 
c)在另一个方面，R3是氢。 
d)在另一个方面，R3是甲基。 
e)在另一个方面，R3是乙基。 
f)在另一个方面，R3是环丙基。 
R 2 和R 3 一起的定义
a)在另一个方面，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和5或6元单环体系、6-12元双环体系或6-12元桥环体系，所述环体系任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或芳基单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自 R7的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代。 
b)在另一个方面，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环，其任选在有效碳原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代。 
R 6 的定义
a)在一个方面，R6独立地选自羟基、R16O-、R16CO-和R16C(O)O-。 
b)在另一个方面，R6独立地选自羟基、R16O-、R16CO-和R16C(O)O-，其中R16是任选被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-3烷基。 
c)在另一个方面，R6独立地选自R16CON(R16’)-、R16SO2N(R16”)-和(R16’)(R16”)NC(O)N(R16’“)-。 
d)在另一个方面，R6独立地选自R16CON(R16’)-、R16SO2N(R16”)-和(R16’)(R16”)NC(O)N(R16’“)-； 
R16是任选被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-3烷基； 
R16’、R16”和R16”’独立地选自氢和任选被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-3烷基)。 
e)在另一个方面，R6独立地选自(R16’)(R16”)NC(O)-和(R16’)(R16”)N-。 
f)在另一个方面，R6独立地选自(R16’)(R16”)NC(O)-和(R16’)(R16”)N-；其中R16’和R16”独立地选自氢和任选被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-3烷基。 
g)在一个方面，R6独立地选自甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲硫基、乙硫基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N，N--二甲基氨基、N，N-甲基乙基氨基或N，N-二乙基氨基。 
h)在另一个方面，R6是任选被取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。 
i)在另一个方面，R6是任选被取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。 
R 7 的定义
a)在另一个方面，R7独立地选自羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、R16和R16O-。 
b)在另一个方面，R7独立地选自羟基、卤素、三氟甲基、R16和R16O-。 
R 9 的定义
a)在另一个方面，R9独立地选自羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、R16和R16O-。 
b)在另一个方面，R9独立地选自羟基、卤素、三氟甲基、R16和R16O-。 
R 15 的定义
a)在另一个方面，R15独立地选自羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、R16和R16O-。 
b)在另一个方面，R15独立地选自羟基、卤素、三氟甲基、R16和R16O-。 
R 16 的定义
a)在一个方面，R16独立地选自C1-3烷基。 
R 16 ’、R 16 ”和R 16 ”’的定义
a)在一个方面，R16’、R16”和R16”’独立地选自氢和C1-3烷基。 
R 4 的定义
a)在一个方面，本发明涉及其中R4是R10的如上文定义的式(1)化合物。 
b)在另一个方面，R4是OR10。 
c)在另一个方面，R4是SR10。 
d)在另一个方面，R4是-NR11R12。 
e)在另一个方面，R4是-NHR11。 
f)在另一个方面，R4是氢。 
R 10 的定义
a)在一个方面，R10选自C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基和C3-7环烷基C1-3烷基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)p-(其中p是0、1、2或3)、R13CON(R13’)-、(R13’)(R13”)N-、(R13’)(R13”)NC(O)-、R13’C(O)O-、R13’OC(O)-、(R13’)(R13”)NC(O)N(R13’“)-、R13SO2N(R13”)-和(R13’)(R13”)NSO2-(其中R13是C1-3烷基，且R13’、R13”和R13”’独立地选自氢和C1-3烷基)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代]。 
b)在另一个方面，R10选自C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基和C3-7环烷基C1-3烷基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)p-(其中p是0、1、2或3)和R13CON(R13’)-的取代基取代(其中R13是C1-3烷基，且R13’、R13”和 R13”’独立地选自氢和C1-3烷基)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代]。 
c)在另一个方面，R10选自C3-7环烷基和杂环基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)p-(其中p是0、1、2或3)和R13CON(R13’)-的取代基取代(其中R13是C1-3烷基，且R13’、R13”和R13”’独立地选自氢和C1-3烷基)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代]。 
R 11 的定义
a)在一个方面，R11选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基和C3-7环烷基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、R14’C(O)O-、R14’OC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-和(R14’)(R14”)NSO2-中(其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代]。 
b)在另一个方面，R11选自C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基和C3-7环烷基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-和(R14’)(R14”)NC(O)-的(其中R14是C1-3烷基；以及R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代]。 
c)在另一个方面，R11选自C3-7环烷基和杂环基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟 甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-和(R14’)(R14”)NC(O)-的取代基取代(其中R14是C1-3烷基；以及R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代]。 
d)在另一个方面，R11选自C3-7环烷基和杂环基，[其各自任选在有效碳原子上被1或2个独立地选自C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基的取代基取代。 
e)在另一个方面，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代。 
f)在另一个方面，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子的饱和单环体系、双环体系和桥环体系。 
g)在另一个方面，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成任选被1或2个独立地选自R15的取代基取代的杂环基。 
h)在另一个方面，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，该杂环基与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，其任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-、R16CO-、R16C(O)O-、R16CON(R16’)-、(R16’)(R16”)NC(O)-、(R16’)(R16”)N-、R16S(O)a-(其中a是0-2)、R16’OC(O)-、(R16’)(R16”)NSO2-、R16SO2N(R16”)-、(R16’)(R16”)NC(O)N(R16’“)-中，其中R16选自氢和C1-3烷基。 
R 12 的定义
a)在一个方面，R12选自氢、C1-3烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基。 
b)在另一个方面，R12选自氢、C1-3烷基、丙基和丙基甲基。 
c)在另一个方面，R12选自氢和甲基。 
d)在又一个方面，R12是氢。 
在一个方面，R1任选被0个取代基取代。 
在一个方面，R1任选被1个取代基取代。 
在一个方面，R1任选被2个取代基取代。 
在一个方面，R1任选被3个取代基取代。 
在一个方面，R2任选被0个取代基取代。 
在一个方面，R2任选被1个取代基取代。 
在一个方面，R2任选被2个取代基取代。 
在一个方面，R2任选被3个取代基取代。 
在一个方面，R3任选被0个取代基取代。 
在一个方面，R3任选被1个取代基取代。 
在一个方面，R3任选被2个取代基取代。 
在一个方面，R3任选被3个取代基取代。 
在一个方面，由R2和R3一起形成的基团任选被0个取代基取代。 
在一个方面，由R2和R3一起形成的基团任选被1个取代基取代。 
在一个方面，由R2和R3一起形成的基团任选被2个取代基取代。 
在一个方面，由R2和R3一起形成的基团任选被3个取代基取代。 
在一个方面，R6和R7中的苯基和杂芳基独立地任选被0个取代基取代。 
在一个方面，R6和R7中的苯基和杂芳基独立地任选被1个取代基取代。 
在一个方面，R6和R7中的苯基和杂芳基独立地任选被2个取代基取代。 
在一个方面，R6和R7中的苯基和杂芳基独立地任选被3个取代基取代。 
可变基团的特定含义如下所示。在适当时此类含义可以在上文和下文定义的任何定义、权利要求或实施方案中用于式(1)化合物。 
使用上文所述的定义的组合在表A中公开特定种类的本发明化合物。例如，表中的标题为R2的栏中的‘a’指上文对于R2给出的定义(a)，且‘1’指在说明书开始时对于式(1)化合物中的变量给出的第一定义。变量R5、R5’、R5”、R5”’、R13、R13’、R13”、R13”’、R14、R14’、R14”、R14”’、R16、R16’、R16”和R16”’如上文所定义。 
表A
  种类   Q   R1和R8   R1   R9   R2   R6   R3   R7   R4   R10   R11   R12   R15
  1   a   -   a   -   d   b   b   -   a   a   -   -   -
  2   b   -   a   -   d   b   b   -   a   a   -   -   -
  3   c   -   a   -   d   b   b   -   a   a   -   -   -
  4   d   a   -   a   d   b   b   -   a   a   -   -   -
  5   a   -   a   -   d   b   b   -   b   a   -   -   -
  6   b   -   a   -   d   b   b   -   b   a   -   -   -
  7   c   -   a   -   d   b   b   -   b   a   -   -   -
  8   d   a   -   a   d   b   b   -   b   a   -   -   -
  9   a   -   a   -   d   b   b   -   c   a   -   -   -
  10   b   -   a   -   d   b   b   -   c   a   -   -   -
  11   c   -   a   -   d   b   b   -   c   a   -   -   -
  12   d   a   -   a   d   b   b   -   c   a   -   -   -
  13   a   -   a   -   d   b   b   -   d   -   c   -   1
  14   b   -   a   -   d   b   b   -   d   -   c   -   1
  15   c   -   a   -   d   b   b   -   d   -   c   -   1
  16   d   a   -   a   d   b   b   -   d   -   c   -   1
  17   a   -   a   -   d   b   b   -   e   -   -   -   -
  18   b   -   a   -   d   b   b   -   e   -   -   -   -
  19   c   -   a   -   d   b   b   -   e   -   -   -   -
  20   d   a   -   a   d   b   b   -   e   -   -   -   -
一类特定的化合物是式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
Q是O、S、N(R8)或单键； 
R8选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)； 
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n是0、1、2或3)和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基；且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基所取代；或者 
R1和R8与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R9的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代； 
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m是0、1或2，所述环任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环原子，任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代)； 
R3选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)； 
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R7的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代； 
R4选自氢、R10、-OR10、-SR10和-NR11R12； 
R10选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)p-(其中p是0、1、2或3)和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基；以及任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代； 
R11选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、R14’C(O)O-、R14’OC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-和(R14’)(R14”)NSO2-(其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代]；以及 
R12选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；或者 
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代； 
R6、R7、R9和R15独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-、R16CO-、R16C(O)O-、R16CON(R16’)-、(R16’)(R16”)NC(O)-、(R16’)(R16”)N-、R16S(O)a-(其中a是0-2)、R16’OC(O)-、(R16’)(R16”)NSO2-、R16SO2N(R16”)-、(R16’)(R16”)NC(O)N(R16’“)-、苯基和杂芳基[其中所述苯基和杂芳基任选稠合与苯基、杂芳基、或任选含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5或6元环，所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-和C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r独立地选自0、1和2)，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代]； 
R16独立地选自C1-3烷基，其任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
R16’、R16”和R16”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基)； 
条件是： 
当-QR1是N-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基时，那么-NR2R3不是N-(4-羟基环己基)氨基。 
另一类化合物是式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
Q是O、S、N(R8)或单键； 
R8选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)； 
R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基和C3-7环烷基C1-3烷基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基；且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基所取代；或者 
R1和R8与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R9的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代； 
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m是0、1或2，且所述环任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环原子，任选被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代)； 
R3选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)； 
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R7的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代； 
R4选自氢、R10、-OR10和-NR11R12； 
R10选自C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基和C3-7环烷基C1-3烷基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基；并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代； 
R11选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰 基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-和(R14’)(R14”)NSO2-(其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代]；以及 
R12选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；或者 
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代； 
R6、R7、R9和R15独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-和R16CO-； 
R16独立地选自C1-3烷基，其任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
条件是： 
当-QR1是N-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基时，那么-NR2R3不是N-(4-羟基环己基)氨基。 
另一类化合物是式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
Q是O、S、N(R8)或单键； 
R8选自氢、C1-4烷基； 
R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基和C3-7环烷基C1-3烷基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取 代的C1-2烷基；且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基所取代；条件是当Q是单键时，R1不是甲基；或者 
R1和R8与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R9的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代； 
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中所述环任选被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代)； 
R3选自氢； 
R4选自氢、R10、-OR10和-NR11R12； 
R10选自C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基和C3-7环烷基C1-3烷基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基；并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代； 
R11选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-和(R14’)(R14”)NSO2-(其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代]；以及 
R12选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；或者 
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代； 
R6、R7、R9和R15独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-和R16CO-； 
R16独立地选自C1-3烷基，其任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； 
条件是： 
当-QR1是N-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基时，那么-NR2R3不是N-(4-羟基环己基)氨基。 
另一类化合物是式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
Q是单键； 
R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基和C3-7环烷基C1-3烷基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基；且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基所取代； 
R2选自任选被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代的金刚烷基； 
R3是氢； 
R4选自氢、R10、-SR10、-OR10和-NR11R12； 
R10选自C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基和C3-7环烷基C1-3烷基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基；并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代； 
R11选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-和(R14’)(R14”)NSO2-(其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代]；以及 
R12选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；或者 
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代； 
R6和R15独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-和R16CO-； 
R16独立地选自C1-3烷基，其选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代。 
另一类化合物是式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
Q是单键； 
R1选自C3-7环烷基和杂环基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基；且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基所取代； 
R2选自任选被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代的金刚烷基； 
R3是氢； 
R4选自R10和-NR11R12； 
R10选自C1-6烷基、C3-7环烷基和杂环基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基；并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代； 
R11选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-和(R14’)(R14”)NSO2-(其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代]； 
R12选自氢和C1-3烷基；或者 
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代； 
R6和R15独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-和R16CO-； 
R16独立地选自C1-3烷基，其任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代。 
另一类化合物是式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
Q是单键； 
R1选自C3-7环烷基和杂环基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基；且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基所取代； 
R2选自任选被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代的金刚烷基； 
R3是氢； 
R4选自R10和-NR11R12； 
R10选自C1-6烷基、C3-7环烷基和杂环基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基；并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代； 
R11选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-和(R14’)(R14”)NSO2-(其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代]； 
R12选自氢和C1-3烷基；或者 
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代； 
R6和R15独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-和R16CO-； 
R16独立地选自C1-3烷基，其任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代。 
另一类化合物是式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
Q是单键； 
R1选自C3-7环烷基和杂环基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基；且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基所取代； 
R2选自任选被1个羟基取代的金刚烷基； 
R3是氢； 
R4是-NR11R12； 
R11选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-和(R14’)(R14”)NSO2-(其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及 
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7员饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代]； 
R12是氢；或者 
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且所述环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代； 
R6和R15独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-和R16CO-； 
R16独立地选自C1-3烷基，其任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代。 
在另一个方面，本发明涉及式(IA)的化合物： 
Figure BPA00001280331900451
其中R2是任选被羟基取代的金刚烷基，且R1、R11和R12如上文所定义。 
在另一个方面，除了任一个实施例及其药学上可接受的盐以外，本发明涉及如上文所定义的式1化合物或其药学上可接受的盐，。 
在本发明的另一个方面，本发明的合适化合物是实施例中的任何一个或多个或其药学上可接受的盐。 
在本发明的另一个方面，本发明的合适化合物是下列的任何一种或多种或其药学上可接受的盐： 
4-环丙基-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-叔丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-叔丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-叔丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基-4-丙硫基(propylsulfanyl)-嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基(methylsulfanyl)-嘧啶-5-甲酰胺； 
N-(2-金刚烷基)-4-环丙基-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺； 
N-(2-金刚烷基)-4-环丙基-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酰胺； 
N-(2-金刚烷基)-4-叔丁基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 
N-(2-金刚烷基)-4-甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2，4-双(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺； 
2-二甲基氨基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-二甲基氨基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺； 
{(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-4-(丙硫基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-甲基氨基-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺； 
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(2-金刚烷基)-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺； 
N-(2-金刚烷基)-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺； 
N-(2-金刚烷基)-2-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基-4-丙氧基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基(oxolan-3-yl)氨基]嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]4-环丙基-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2，4-二吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧代-1，4-噻嗪烷-4-基(thiazinan-4-yl))嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环己基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
4-环丙基-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丁基氨基)-4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环戊基氨基)-4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[3-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-2-(二甲基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-2-[(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(异丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶- 5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-2-[(1，1-二氧化四氢(dioxidotetrahydro)-2H-噻喃-4-基)氨基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-2-({2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丁氧基)-4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-异丙氧基嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环戊氧基)-4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-5-甲酰胺； 
(4-环丙基-2-吗啉代嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮 
1-(4-(4-环丙基-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮； 
(4-环丙基-2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-氨基-4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-氮杂环丁烷-1-基-4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-2-(二甲基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[3-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(异丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]4-环丁基-2-(环丁基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-2-[(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-2-(环戊基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-2-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-2-(环戊氧基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-异丙氧基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-2-(环丁氧基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙-2-基氧基嘧啶-5-甲酰胺； 
2-环丁氧基-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-2-环戊氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(丙-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-2-[(2S，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(3-氧代-4-丙-2-基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-2-(环丁基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-2-(环戊基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-2-二甲基氨基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-2-[(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-氨基-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-2-[(1，1-二氧代四氢噻喃-4-基(dioxothian-4-yl))氨基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(2-羟乙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(噁烷-4-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[3-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-2-({2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-2-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙-2-基嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(1-氨基环丙基)-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(氨基甲基)-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-(3，3-二氟环丁基)-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-(3，3-二氟环丁基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丙基氨基)-4-(3，3-二氟环丁基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-(3，3-二氟环丁基)-2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-环丁氧基-4-(3，3-二氟环丁基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(四氢呋喃-2-基)-2-(丙-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丁基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺； 
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(四氢呋喃-2-基)-2-丙-2-基氧基嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-2-(丙-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
2-[(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(噁烷-4-基氨基)-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丁基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-2-丙-2-基氧基嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-2-(丙-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-2-丙-2-基氧基嘧啶-5-甲酰胺； 
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-(3，3-二氟环戊基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(1-甲基环丙基)-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(1-甲基环丙基)-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 
(Z)-3-二甲基氨基-2-(1-甲基环丙烷羰基)-N-(5-苯基甲氧基-2-金刚烷基)丙-2-烯酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-(2-氯苯基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-(环戊基甲基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-异丁基-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-(2，2-二甲基丙基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-(环丙基甲基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 
4-环己基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环己基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环己基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧化硫代吗啉-4-基(oxidothiomorpholin-4-yl))嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环己基-2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基(dioxidothiomorpholin-4-yl))-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2，4-双(二甲基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2，4-双(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2，4-双(氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-4-丙-2-基氧基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丁氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环戊氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丁基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丁氧基)-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺； 
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-乙氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丙基氨基)-4-乙氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-乙氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丁基氨基)-4-乙氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丁氧基)-4-乙氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丁基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺； 
2-(环丁氧基)-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺； 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 
4-环丙基-2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；和 
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶-5-甲酰胺。 
本发明的另一个方面提供制备式1化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法[其中，除非另有规定，可变基团如式1中所定义]包括以下方法中的任何一种： 
a)适用于当Q为连接于碳原子的单键时： 
方案1 
根据该方法，将式2的β-酮酯转化为式3化合物，其中X表示二烷基氨基(例如二甲基氨基)或低级烷氧基(例如乙氧基)。然后用式4的适当取代的脒或胍处理式3化合物。然后将式5化合物中的酯保护基裂解，将所得羧酸与式NHR2R3的胺偶合，获得所需的式1化合物。 
将式2化合物转化为式3的烯胺(X是二烷基氨基)的方法在本领域中是众所周知的，其实例描述于以下参考文献中：Tetrahedron Lett.，1984，25，3743；Synthesis，1983，566；Synthesis，1990，70。当X＝二甲基氨基时，反应典型地涉及用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在惰性溶剂(典型为1，4-二噁烷或甲苯)中，在50-100℃的温度下处理式2化合物。 
将式2化合物转化为式3的烯醇醚(X是烷氧基)的方法是本领域众所周知的，其实例描述于以下参考文献中：Liebigs Ann.Chem.，1897，297，1；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1979，464；J.Med.Chem.，2000，43，3995；Tetrahedron，2002，58，8581。当X是乙氧基时，该反应典型地涉及用原甲酸三乙酯在乙酸酐的存在下在回流下处理式2化合物。 
将式3化合物转化为式5的嘧啶的方法是本领域众所周知的，其实例描述于以下参考文献中：Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，4898；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，567；US 2005096353。用适当的式4的脒或胍和适当的碱(例如乙醇钠)在惰性溶剂(例如甲醇，乙醇)中在50-100℃温度下(优选在回流下)处理式3化合物。 
将式5化合物转化为式1的嘧啶的方法是本领域众所周知的。式5化合物裂解为相应的羧酸将取决于所使用的酯基的性质，且许多程序在以下文献中概述；T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons，1991。例如，在其中Re表示低级烷氧基(例如甲基或乙基)的情况下，可以通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)在合适的溶剂(例如甲醇、THF、水)中在0-50℃温度下(但优选在环境温度下)水解来进行反应。在其中Re是对酸不稳定的酯(例如叔丁基)的情况下，可通过用无机酸(例如盐酸)或有机酸(例如三氟乙酸)在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中在0℃-环境温度的温度下(但优选在环境温度下)处理来进行反应。在其中Re是对氢化不稳定的酯(例如苄基)的情况下，可在惰性溶剂(例如乙醇、甲醇、甲苯)的存在下，使用合适的催化剂(例如钯/碳)，典型地在室温和合适的压力(典型为大气压)下进行反应。从羧酸形成酰胺的方法是本领域众所周知的方法。典型的方法包括但不限于用合适的试剂(例如草酰氯，POCl3)在合适的溶剂(例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中例如在0-50℃的温度下(但优选在环境温度)下进行处理来形成酰卤。或者，可以利用酸至活性酯衍生物的原位转化，任选在合适的碱(例如三乙胺或N，N-二-异丙胺)的存在下，加入合适的偶合剂(或偶合剂的组合)，以形成活性酯(例如HATU、1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC))。典型地，在0-50℃的温度(但优选在环境温度)下进行反应。 
将酯直接转化为酰胺在本领域中是众所周知的，其实例描述于以下参考文献中：J.Med.Chem.，2007，50，1675；Heterocycles，2006，67，519，并且典型地涉及任选在合适的添加剂(例如AlMe3)的存在下，加热该两种组分。典型地，在惰性溶剂(例如甲苯、苯)中，在通过常规加热或微波加热获得的高温(例如50-150℃)下进行反应。 
b)适用于当Q为连接于碳原子的单键时： 
Figure BPA00001280331900581
方案2 
根据该方法，将式6的麦德鲁姆酸(Meldrum′s acid)转化成式7化合物。然后用式NHR2R3的胺处理式7化合物，形成式8的β-酮酰胺。然后将该式8化合物转化为式9化合物，其中X表示二烷基氨基(例如二甲基氨基)或低级烷氧基(例如乙氧基)。然后用式4的适当取代的脒或胍处理式9化合物，得到所需的式1化合物。 
将式6化合物转化为式7化合物的方法是本领域众所周知的，并且其实例描述于以下参考文献中：J.Org.Chem.，2001，26，6756；J.Med.Chem.，1998，41，3186。在无水惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，在有机碱(例如吡啶、三乙胺或N，N-二异丙基胺)的存在下，于0-50℃的温度(但优选为0℃到环境温度)用式R1QCOCl的酰氯处理麦德鲁姆酸。 
将式7化合物转化为式8化合物的方法是本领域众所周知的，且其实例描述于以下参考文献中：Synthesis.，1992，1213。用化学计算量的式HNR2R3的胺在惰性溶剂(例如甲苯)中在高温(优选在回流)下处理式7化合物。 
将式8化合物转化为式9化合物的方法类似于以上概述的用于将式2化合物转化为式3化合物的那些方法。将式9化合物转化为式1化合物的方法类似于以上概述的用于将式3化合物转化为式5化合物的方法。 
c)适用于当Q为连接于碳原子的单键时： 
Figure BPA00001280331900582
方案3 
根据该方法，通过用甲基磺酰基甲酰胺10处理来将式9化合物转化成式11化合物。然后氧化式11化合物，获得式12的亚砜，其与适当的亲核体反应，获得所需的式1化合物。 
将式9化合物转化为式11的嘧啶的方法是本领域众所周知的，并且其实例描述于以下参考文献中：WO2006050476。在惰性溶剂(例如DMF)中，并在50-100℃(理想为80-90℃)的温度加热下，用假硫脲硫酸盐10和适当的碱(例如乙酸钠)处理式9化合物，获得式11的嘧啶。 
将式11的硫醚转化为式12的亚砜的方法是本领域众所周知的，并且其实例描述于以下参考文献中：WO2006050476。在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，在温度-78℃到环境温度(优选-10℃到环境温度)的温度下，用适当的氧化剂(例如间氯过苯甲酸)处理式11化合物。本领域技术人员将充分理解，还存在进一步将硫氧化为相应的亚砜的可能性，这些化合物也适用于朝着后续步骤中的亲核置换方向来活化该基团。 
将式12化合物转化为式1化合物的方法是本领域众所周知的，且其实例描述于以下参考文献中：WO2006050476，Synth.Commun.，2007，37，2231；Bioorg.Med.Chem.，2005，13，5717。在惰性溶剂(例如THF、DMF、1，4-二噁烷)中，取决于试剂的亲核性在环境温度到100℃的温度下，用适当的亲核试剂处理式12化合物。 
d)适用于当Q为O、S、N(R8)或连接于杂原子的单键时： 
方案4 
根据该方法，将式13的丙二酸酯转化成式14化合物。然后用式4的适当取代的脒或胍处理式14化合物，得到式15的嘧啶酮。然后将该嘧啶酮转化为合适的反应性物质(reactive species)，并用亲核体处理，得到式16的 嘧啶。然后将式16化合物中的酯保护基(Re)裂解，所得羧酸与式NHR2R3的胺偶合，获得所需的式1化合物。 
将式13的丙二酸酯转化为其中X表示二烷基氨基(例如二甲基氨基)或低级烷氧基(例如乙氧基)的式14化合物的方法是本领域众所周知的，并且其实例描述于以下参考文献中：J.Org.Chem.，1995，60，1900；OrganicSynthesis；J.Wiley & Sons：New York，1996：Collect.第3卷，第395页；EP413918；EP 411417；WO 2002034710。当X是乙氧基时，该反应典型地涉及在乙酸酐的存在下，在回流下，用原甲酸三乙酯处理式13化合物。 
将式14化合物转化为式15化合物的方法类似于以上所概述的用于将式3化合物转化为式5化合物的那些方法。 
将式15化合物转化为式16的嘧啶的方法是本领域众所周知的，并且其实例描述于以下参考文献中：J.Med.Chem.，2007，50，591。在惰性溶剂(例如DMF)中或者以纯净方式(neat)，并在50-190℃的温度下(理想在回流下)加热，用合适的卤化体系(例如POCl3/PCl5或Cl2P(＝O)OPh)处理式15化合物，获得卤代嘧啶类，然后在惰性溶剂(例如DMF、丁腈、DMF)中，在适当的碱(例如碳酸钾、碳酸钠)的存在下，取决于试剂的亲核性在环境温度到100℃的温度下用适当的亲核体将其置换，获得式16化合物。任选地，可通过用合适的碱(例如氢化钠、双(三甲基硅基)氨基锂(lithium hexamethyldisilazide))处理来制备亲核体的阴离子。 
将式16化合物转化为式1化合物的方法类似于以上概述的用于将式5化合物转化为式1化合物的那些方法。 
e)适用于当Q为O、S、N(R8)或连接于杂原子的单键时： 
Figure BPA00001280331900601
方案5 
根据该方法，将式17的酰氯与式NHR2R3的胺偶合，并转化为式18的酰胺。然后将式19的酰胺转化为式19化合物，其中X表示二烷基氨基(例如二甲基氨基)或低级烷氧基(例如乙氧基)。然后用式4的适当取代的脒或胍处理式19的酰胺，得到式20的嘧啶酮。然后将该嘧啶酮转化为适合的反应性物质，并用亲核体处理，获得所需的式1化合物。 
将式17化合物转化为式18的酰胺的方法是本领域众所周知的，并且其实例描述于以下参考文献中：J.Org.Chem.，2007，72，7058；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2007，17，1951。在合适的碱(例如三乙胺、吡啶)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，在0-50℃的温度(典型为0℃到环境温度)下，用式NHR2R3的胺处理式17化合物。 
将式18化合物转化为式19化合物的方法类似于以上概述的用于将上述式2化合物转化为式3化合物的那些方法。 
将式19化合物转化为式20化合物的方法类似于以上概述的用于将上述式3化合物转化为式5化合物的那些方法。 
将式20化合物转化为式1化合物的方法类似于以上概述的用于将上述式15化合物转化为式16化合物的那些方法。 
f)适用于当Q为O、S、N(R8)或连接于杂原子的单键时： 
Figure BPA00001280331900611
方案6 
根据该方法，将式21的嘧啶二酮酯卤化，获得其中X′是卤素的式22的二卤代(或等同)化合物。用化学计算量的适当的亲核体(Q-R1)处理该化合物，得到式23化合物，然后与另一亲核体(R4)反应，得到式24的嘧啶。然后将式 24化合物中的酯保护基(Re)裂解，将所得羧酸与式NHR2R3的胺偶合，获得所需的式1化合物。 
将式21化合物转化为式22化合物的方法是本领域众所周知的，并且其实例描述于以下参考文献中：J.Med.Chem.，2007，50，591。在惰性溶剂(例如DMF)中或以纯净方式，并在50-190℃的温度(理想在回流下)下加热，用合适的卤化体系(例如POCl3/PCl5或Cl2P(＝O)OPh)处理式21化合物，获得卤代嘧啶类。将式22化合物转化为式23化合物的方法是本领域众所周知的，且其实例描述于以下参考文献中：J.Med.Chem.，2007，50，591。在惰性溶剂(例如DMF、丁腈、二氯甲烷)中，在适当的碱(例如碳酸钾，碳酸钠，N，N-二乙胺)的存在下，根据试剂的亲核性在环境温度到100℃的温度下，用适当的亲核体处理式22化合物，获得式23化合物。任选地，可通过用合适的碱(例如氢化钠、双(三甲基硅基)氨基锂)处理来制备亲核体的阴离子。本领域技术人员将理解，区域异构体混合物可以导致该反应，且可能需要分离技术来获得所需区域异构体。 
将式23化合物转化为式24化合物的方法类似于以上概述的用于将上述式22化合物转化为式23化合物的那些方法。 
将式24化合物转化为式1化合物的方法类似于以上概述的用于将上述式5化合物转化为式1化合物的那些方法。 
g)适用于当Q为O、S、N(R8)或连接于杂原子的单键时： 
Figure BPA00001280331900621
方案7 
根据该方法，将式25的嘧啶二酮酸卤化，获得其中X′是卤素的式26的二卤代酰卤(或等同)化合物。用式NHR2R3的胺处理该化合物，得到式27化 合物。然后用化学计算量的适当亲核体(Q-R1)处理该二卤代酰胺，得到式28化合物，然后与另一亲核体(R4)反应，得到所需的式1化合物。 
将式25化合物转化为式26化合物的方法类似于以上概述的用于将上述式21化合物转化为式22化合物的那些方法。 
将式25化合物转化为式27化合物的方法类似于以上概述的用于将上述式17化合物转化为式18化合物的那些方法。 
将式27化合物转化为式28化合物以及式28化合物转化为式1化合物的方法类似于以上概述的用于将上述式22化合物转化为式23化合物的那些方法。 
显著量的β-酮酰胺和β-酮酯可商购，如列举在可获得的化学品目录中，并且还有许多描述于化学文献中。适用于制备β-酮酯的许多方法的列表包含在‘Comprehensive Organic Transformations；A Guide to Functional GroupPreparations’，VCH Publishers，Inc，NY，1989，第685、694和768页]中。其他方法可以在‘Advanced Organic Chemistry’，第三版，J.Wiley & Sons，Inc，NY，1985第437和823页]中找到。将β-酮酯转化为β-酮酰胺的范例方法以上已经描述在式8化合物的制备中。 
许多取代的脒和胍列商购，如列举在在可获得的化学品目录上，并且还有许多已经描述于化学文献中。适用于制备脒和胍的许多方法的列表包含在‘Comprehensive Organic Functional Group Transformations；ElsevierPublishers，Inc，Oxford，1995，第5卷，第741页和第6卷，第639页]中。其他方法可以在‘Advanced Organic Chemistry’，第四版，J.Wiley & Sons，Inc，NY，1991第769和903页]中找到。在专利WO1997045108中给出将胺转化为胍的范例方法。 
应理解，本发明化合物中的各种取代基中的某一些可在上述方法之前或之后不久通过标准芳族取代反应来引入，或者通过常规官能团改性来产生，因此包括在本发明的方法方面中。此类反应和改性包括通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的氧化和取代基的烷基化(例如烷基化反应)而引入取代基，例如典型地使用强碱(例如氢化钠或者双(三甲基硅基)氨基锂或钾)和合适的烷基化试剂(例如甲基碘)进行的仲酰胺至伯酰胺的转化。用于此类程序的试剂和反应条件是化学领域中众所周知的。芳族取代反应的特定实例包括使用浓硝酸引入硝基；使用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在弗瑞德-克来福特条件下引入酰基；使用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在弗 瑞德-克来福特条件下引入烷基；和引入卤素基团。改性的特定实例包括通过例如使用镍催化剂的催化氢化或在盐酸的存在下，在加热下用铁处理而将硝基还原成氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；通过例如用镍催化剂处理的还原性脱硫来除去烷硫基。 
还应理解，本文提到的一些反应中，可能必需/希望保护化合物中的任何敏感基团。其中必需或希望保护的情况以及合适的保护方法是本领域技术人员所已知的。可以根据标准实践来使用常规的保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应剂包括基团，如氨基、羧基或羟基，可能希望在本文提到的一些反应中保护该基团。氨基或烷基氨基的合适的保护基是例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。用于以上保护基的脱保护条件必需随保护基的选择而变化。因此，例如，可通过例如用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去酰基(如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基)。或者可例如通过用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来除去酰基(如叔丁氧羰基)，以及可例如通过在催化剂(如钯/碳)上进行氢化或通过用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来除去芳基甲氧基羰基(如苄氧基羰基)。用于伯氨基团的合适的另选的保护基是例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺(例如羟胺)或用肼处理来除去。 
用于羟基的合适保护基是例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)；或芳基甲基，例如苄基。用于以上保护基的脱保护条件必需随保护基的选择而变化。因此，例如，可例如通过用适合的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去酰基(如烷酰基或芳酰基)。或者，可例如通过在催化剂(如钯/碳)上进行氢化来除去芳基甲基(如苄基)。 
用于羧基的合适保护基是例如酯化基团，例如甲基或乙基，可例如通过用碱(例如氢氧化钠)水解将它们除去；或者例如叔丁基，可例如通过用酸(例如有机酸，如三氟乙酸)处理将其除去；或者例如苄基，可例如通过在催化剂(例如钯/碳)上进行氢化将其除去。可以在合成的任何便利阶段中，使用化学领域中众所周知的常规技术来除去保护基。 
因此，本发明的另一个方面提供制备式(1)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法(其中除非另有规定，可变基团如式(1)中所定义)包括： 
i)使下式的化合物或其反应性衍生物(reactive derivative)与式HNR2R3的胺反应： 
ii)使下式的化合物一起反应： 
和 
Figure BPA00001280331900653
其中X是二烷基氨基或低级烷氧基； 
iii)当R4是-SR10时，使下式的化合物与适当的亲核体反应： 
Figure BPA00001280331900654
以将-SOMe转化为-R4； 
iv)使下式的化合物的活化衍生物与式Q-R1的亲核体反应： 
Figure BPA00001280331900655
v)使其中X’是卤素的下式化合物与亲核体R4反应： 
Figure BPA00001280331900656
以及 
此后如果必需或希望： 
i)将一种式(1)化合物转化为另一种式(1)化合物； 
ii)除去任何保护基； 
iii)将对映异构体拆分； 
iv)形成其药学上可接受的盐。 
如上文所述，本发明中定义的化合物具有11βHSD1抑制活性。这些性能可以使用以下试验来评价。 
试验
可使用竞争性均相时间分辨荧光试验(HTRF)(CisBio International，R&D，Administration and Europe Office，In Vitro Technologies- 
Figure BPA00001280331900661
Bioassays BP 84175，30204 Bagnols/Cèze Cedex，France.Cortisol bulk HTRF试剂盒：目录号62CO2PEC)来测定通过11βHSD1氧化型还原酶(oxo-reductase)活性的可的松至活性类固醇皮质醇的转化。 
使用杆状病毒表达的N端6-His标记的全长人11βHSD1酶(＊1)来进行本文所述化合物的评价。使用铜螯合物柱，从洗涤剂溶解的细胞裂解物纯化该酶。11βHSD1的抑制剂减少可的松至皮质醇的转化，这在以上试验中通过信号的增加来鉴定。 
在二甲基亚砜(DMSO)中将待测试的化合物溶解至10mM，进一步在含有1％DMSO的试验缓冲液中稀释至10倍的最终试验浓度。然后将稀释的化合物铺板(plated)入黑色384孔板(Matrix，Hudson NH，USA)中。 
在20μl的总体积中进行该试验，所述总体积由以下物质组成：可的松(Sigma，Poole，Dorset，UK，160nM)、葡萄糖-6-磷酸(Roche Diagnostics，1mM)、NADPH(Sigma，Poole，Dorset，100μM)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(RocheDiagnostics，12.5μg/ml)、EDTA(Sigma，Poole，Dorset，UK，1mM)、试验缓冲液(K2HPO4/KH2PO4，100mM)pH 7.5、重组11βHSD1[使用适当的稀释度来获得可行的试验窗口(viable assay window)-合适的稀释度的实例可以是原液酶(stock enzyme)的1/1000稀释度]+测试化合物。将试验板在37℃下孵育25分钟，在该时间之后，通过加入10μl的0.5mM甘草酸+缀合皮质醇(D2)来停止反应。然后加入10μl的抗皮质醇穴状化合物(Cryptate)，将板密封，在室温下孵育6小时。测定665nm和620nm处的荧光，使用Envision读板仪计算665nm∶620nm比率。 
然后使用这些数据来计算每一种化合物的IC50值(Origin 7.5，Microcalsoftware，Northampton MA，USA)和/或30μM化合物下的％抑制率。 
＊1The Journal of Biological Chemistry(生物化学杂志)，第26卷，No25，第16653-16658页 
本发明化合物典型地显示低于30μM，优选低于5μM的IC50。例如，获得以下结果： 
Figure BPA00001280331900671
下表显示在30μM化合物的测试浓度下人11-βHSD的％抑制率。 
Figure BPA00001280331900672
Figure BPA00001280331900681
Figure BPA00001280331900682
根据本发明的又一个方面，提供药物组合物，其包含如上文定义的实施例的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。 
本发明组合物可以是适用于口服使用的形式(例如作为片剂、糖锭、硬胶囊或软胶囊、水性混悬剂或油性混悬剂、乳剂、可分散性粉末或颗粒、糖浆剂或酏剂)、适用于局部使用的形式(例如作为乳膏、软膏、凝胶剂、或水性或油性溶液或混悬剂)、适用于吸入给药的形式(例如作为微细的(finely divided) 粉末或液体气溶胶)、适用于吹入给药的形式(例如作为微细的粉末)或适用于胃肠外给药的形式(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水溶液或油性溶液，或作为用于直肠给药的栓剂)。通常，优选适用于口服使用形式的组合物。 
可使用本领域众所周知的常规药物赋形剂，通过常规程序来获得本发明组合物。因此，有意用于口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。 
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；以及抗氧化剂，如抗坏血酸。可将或不将片剂制剂包衣，以改变它们的崩解以及活性成分在胃肠道内的后续吸收，或者改善它们的稳定性和/或外观，在任一种情况下均使用本领域众所周知的常规包衣剂和程序。 
用于口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者作为软明胶胶囊，其中将活性成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。 
水性混悬剂通常含有细粉形式的活性成分连同一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散或湿润剂，如卵磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七氧化乙烯鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七氧化乙烯鲸蜡醇)、或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。所述水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖，糖精或阿司帕坦)。 
可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。油性混悬剂还可含有增稠剂 例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(如上述那些)以及调味剂，以提供适口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存这些组合物。 
适用于通过加入水来制备水性混悬剂的可分散性粉末和颗粒通常含有活性成分连同分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂可由以上已经提及的那些来举例说明。还可存在另外赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。 
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)、或者矿物油(例如液体石蜡)、或它们的任意混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，例如大豆(磷脂)、卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如山梨糖醇酐单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。所述乳剂还可含有甜味剂、调味剂和防腐剂。 
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂如甘油，丙二醇，山梨糖醇，阿司帕坦或蔗糖来配制，并且还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。 
药物组合物还可以为无菌的可注射的水性混悬剂或油性混悬剂的形式，它可根据已知的程序，使用以上已提及的一种或多种适当的分散剂或湿润剂以及悬浮剂来配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。 
用于通过吸入给药的组合物可以为常规加压气溶胶的形式，其设计用于作为含有细微的固体小滴或小液滴的气溶胶来分配活性成分。可以使用常规的气溶胶推进剂，例如挥发性氟代烃或烃类，该气溶胶装置被便利地设计为分配计量的活性成分。 
关于制剂的进一步信息，读者可参考Comprehensive MedicinalChemistry(综合药物化学)的第5卷的25.2章(Corwin Hansch；Chairmanof Editorial Board)，Pergamon Press 1990。 
与一种或多种赋形剂组合，以制备单一剂型的活性成分的量必需根据受治疗的主体和特定的给药途径而变化。例如，有意用于口服给予人的制剂通常含有与适当且便利量的赋形剂混合的例如0.5mg到2g的活性剂，所述赋形剂可以是总组合物重量的约5到约98wt％。单位剂型(dosage unit forms)通常含有约1mg到约500mg的活性成分。关于给药途径和剂量方案的进一步信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(综合药物化学)的第5卷的25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。 
我们已发现，本发明中定义的化合物或其药学上可接受的盐是有效的11βHSD1抑制剂，并因此在与代谢综合征有关的疾病状态的治疗中具有价值。 
应理解，本文使用术语“代谢综合征”时，其涉及如在1)和/或2)中定义的代谢综合征或该综合征的任何其它公认的定义。本领域中使用的“代谢综合征”的同义词包括Reaven综合征、胰岛素抵抗综合征和X综合征。应理解，当本文使用术语“代谢综合征”时，它也指Reaven综合征、胰岛素抵抗综合征和X综合征。 
根据本发明的又一个方面，提供用于预防或治疗温血动物(如人)的方法中的如上文所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
因此，根据本发明的该方面，提供如上文定义的用作药物的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一个特征，提供如上文所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(如人)中产生11βHSD1抑制效果的药物中的用途。 
当提到产生11βHSD1抑制效果时，合适地，这是指治疗代谢综合征。或者，当提到产生11βHSD1抑制效果时，这是指治疗糖尿病、肥胖、高脂血症、高血糖、高胰岛素血症或高血压。尤其，当提到产生11βHSD1抑制效果时，这是指治疗糖尿病和肥胖。一个方面中是2型糖尿病。另一个方面中，是肥胖。或者，当提到产生11βHSD1抑制效果时，这是指治疗青光眼、骨质疏松症、结核病、痴呆、认知障碍或抑郁。 
或者，在提到产生11βHSD1抑制效果时，这是指治疗认知障碍，例如改进个体的认知能力，例如通过改进语言流利、语言记忆或逻辑记忆，或者用于治疗轻度度认知障碍。参见例如WO03/086410和其中含有的参考文献以及Proceedings of National Academy of Sciences(PNAS)，2001，98(8)，4717-4721。 
或者，在提到产生11βHSD1抑制效果时，这是指治疗动脉粥样硬化、延迟动脉粥样硬化的发病和/或减小动脉粥样硬化的风险-参见例如J.Experimental Medicine，2005，202(4)，517-527。 
或者，当提到产生11βHSD1抑制效果时，这是指治疗阿尔茨海默氏病和/或神经变性疾病。 
根据本发明的该方面的另一个特征，提供在需要此类治疗的温血动物(例如人)中产生11βHSD1抑制效果的方法，其包括将有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐给予所述动物。 
除它们在治疗药物中的用途之外，式(1)化合物或其药学上可接受的盐也可在用于在实验室动物(如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠)中评价11βHSD1抑制剂的效果的体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，作为探寻新型治疗剂的一部分。 
本文所述的11βHSD1的抑制可以作为唯一的治疗应用，或者除了本发明的主题以外，可涉及一种或多种其他物质和/或治疗。此类联合治疗可以通过同时、按序或分开给予单独的治疗组分来实现。同时治疗可以用单一片剂或用不同的片剂。例如，可以与11βHSD1抑制剂(尤其本发明的那些抑制剂)共同给药的药剂可以包括以下主要类别的治疗剂： 
1)胰岛素和胰岛素类似物； 
2)胰岛素促分泌剂，包括磺酰脲(例如格列本脲、格列吡嗪)、餐时血糖调节剂(prandial glucose regulators)(例如瑞格列奈、那格列奈)、胰高血糖素样肽1激动剂(GLP1激动剂)(例如艾塞那肽、利拉糖肽)和二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)； 
3)胰岛素增敏剂，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)； 
4)抑制肝脏葡萄糖排出量的药剂(例如二甲双胍)； 
5)设计用于减少葡萄糖从肠吸收的药剂(例如阿卡波糖)； 
6)设计用于长期(prolonged)高血糖的并发症的药剂；例如醛糖还原酶抑制剂 
7)其它抗糖尿病药剂，包括磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂、葡萄糖6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、葡糖激酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂、果糖1，6-二磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺基转移酶抑制剂 
8)抗肥胖药(例如西布曲明和奥利司他)； 
9)抗血脂肪异常药剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类，例如普伐他汀)；PPARα激动剂(贝特类，例如吉非贝齐)；胆汁酸螯合剂(消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾烷醇、合成抑制剂)；回肠胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)、胆固醇酯转移蛋白抑制剂和烟酸及类似物(烟酸和缓释制剂)； 
10)抗高血压药，例如β阻断剂(例如阿替洛尔、恩特来(inderal))；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)、α拮抗剂和利尿剂剂(例如呋塞米、苄噻嗪)； 
11)止血调节剂，例如抗血栓形成剂、纤维蛋白溶解的活化剂和抗血小板药；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂；抗血小板药(例如阿斯匹林、氯吡格雷)；抗凝血剂(肝素和低分子量类似物水蛭素)和华法林； 
12)消炎药，例如非甾族消炎药(例如阿斯匹林)和甾族消炎药(例如可的松)；和 
13)防止葡萄糖通过肾重吸收的药剂(SGLT抑制剂)。 
以上其它药物组合物、工艺、方法、用途和药物制造特征中，还应用本文所述的本发明化合物的另选的和优选的实施方案。 
实施例
现在通过以下实施例来说明本发明，其中除非另有说明： 
(i)温度以摄氏度(℃)给出；在室温或环境温度下(即在18-25℃范围内的温度下)以及在惰性气体(如氩气)气氛下进行操作； 
(ii)使用旋转蒸发仪，在减压(600-4000Pa；4.5-30mmHg)与至多60℃的浴温度下进行溶剂的蒸发； 
(iii)色谱表示快速硅胶色谱(flash chromatography on silica gel)； 
(iv)通常，反应的过程通过TLC来跟踪，反应时间仅仅用于举例说明而给出； 
(v)产率仅仅用于举例说明而给出，未必是可通过努力的工艺开发所获得的产率；如果需要更多物料，则重复制备； 
(vi)给出时，NMR数据(1H)为主要诊断质子的δ值的形式，以相对于四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)给出，在300或400MHz(除非另有说明)处使用全氘化二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂来测定，除非另有说明；峰多重性如此表示：s，单峰；d，双重峰；dd，双二重峰；dt，双三重峰；dm，双多重峰；t，三重峰，m，多重峰；br，宽峰；连接于氧或氮的 质子可以产生非常宽的峰，其没有报告； 
(vii)化学符号具有它们的通常含义；使用SI单位和符号； 
(viii)溶剂比率按体积给出：体积(v/v)术语； 
(ix)用70电子伏特的电子能量，以化学电离(CI)模式，使用直接暴露探针来运行质谱(MS)；其中所述电离通过电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)来实现；给出m/z的值；通常，仅仅报告显示母体质量的离子； 
(x)当实施例根据化学名称和/或结构显示为对映异构体时，在某些情况下，该产物可以含有少量的另一种对映异构体； 
(xi)在下文或在上文工艺部分中可以使用下列缩写： 
Et2O           二乙醚 
DMF            二甲基甲酰胺 
DCM            二氯甲烷 
DME            1，2-二甲氧基乙烷 
MeOH           甲醇 
EtOH           乙醇 
H2O            水 
TFA            三氟乙酸 
THF            四氢呋喃 
DMSO           二甲亚砜 
HOBt           1-羟基苯并三唑 
EDCI(EDAC)     1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐 
DIPEA          二异丙基乙胺 
DEAD           偶氮二羧酸二乙酯 
EtOAc          乙酸乙酯 
NaHCO3         碳酸氢钠 
K3PO4          磷酸钾 
MgSO4          硫酸镁 
PS             聚合物担载的 
BINAP          2，2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘 
Dppf           1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁 
dba       二亚苄基丙酮 
PS-CDI    聚合物担载的羰基二咪唑 
实施例1 
4-环丙基-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
在氮气下，将(1s，4r)-4-氨基金刚烷-1-醇(aminoadamant-1-ol)(335mg，2.01mmol)一批加入到4-环丙基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸(中间体3，500mg，2.01mmol)、1-羟基苯并三唑(298mg，2.21mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(461mg，2.41mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.22mL，7.02mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。反应混合物用水/冰(50mL)稀释，所得沉淀用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶(silica)(40g)色谱(洗脱梯度0-100％10％MeOH/EtOAc，在EtOAc中)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的4-环丙基-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺(115mg，14％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91-0.98(2H，m)，0.99-1.04(2H，m)，1.32(2H，d)，1.62(4H，s)，1.71(2H，s)，1.93(2H，d)，1.99(1H，s)，2.04(2H，s)，2.41-2.46(1H，m)，3.61(4H，d)，3.67(4H，t)，3.92(1H，t)，4.37(1H，s)，8.05(1H，d)，8.23(1H，t)
m/z(ESI+)(M+H)+＝399；HPLC tR＝1.64min。 
中间体1 
2-(环丙烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯 
Figure BPA00001280331900752
在氮气下，将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.26mL，32.01mmol)一批加入到二噁烷(50mL)中的3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(5.00g，32.01mmol) 中，并经5分钟时期温热至100℃。将所得溶液在该温度下搅拌4小时。将所得混合物蒸发至干，使残留物与甲苯共沸，获得粗制2-(环丙烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(6.70g，99％)，其未经进一步纯化而使用。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.72-0.76(2H，m)，0.92-0.98(2H，m)，1.18-1.24(3H，m)，2.31(1H，s)，2.72-2.91(6H，m)，4.16(2H，q)，7.52(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝212；HPLC tR＝1.38min。 
中间体2 
4-环丙基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331900761
在氮气下，经5分钟时期，将2-(环丙烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(中间体1，6.76g，32mmol)的乙醇(25mL)溶液滴加到吗啉-4-甲脒(carboximidamide)盐酸盐(5.30g，32.00mmol)和乙醇钠(2.18g，32.00mmol)在乙醇(75mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在水/冰(150mL)中。通过过滤收集沉淀，用水(25mL)洗涤，在真空下干燥，获得橙色固体状的4-环丙基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯(3.12g，35％)，其未经进一步纯化而使用。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.06(2H，m)，1.07-1.12(2H，m)，1.30(3H，t)，3.11-3.17(1H，m)，3.64(4H，d)，3.74(4H，d)，4.26(2H，q)，8.71(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝278；HPLC tR＝2.43min。 
中间体3 
4-环丙基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸 
在空气下，将氢氧化钠溶液(9.01mL，18.03mmol)一批加入到4-环丙基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体2，2.00g，7.21mmol)的甲醇(50mL)搅拌溶液中，并经5分钟时期温热至100℃。将所得溶液在该温度下搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在水中(20mL)，用2M HCl酸化。通 过过滤收集沉淀，用水(20mL)洗涤，在真空下干燥，获得膏状(cream)固体状的4-环丙基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸(1.70g，95％)，其未经进一步纯化而使用。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.05(2H，m)，1.07-1.10(2H，m)，3.22-3.28(1H，m)，3.62-3.67(4H，m)，3.73(4H，t)，8.71(1H，s)，12.76(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝250；HPLC tR＝1.64min。 
以与实施例1类似的方式，使用中间体1和适当的脒或胍原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331900771
下列中间体被使用，且如下所述来制备。 
中间体4 
2-甲基-4-环丙基嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331900772
通过用于中间体2的相同方法，从2-(环丙烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.09-1.17(4H，m)，2.55(3H，s)，2.96-3.02(1H，m)，3.88(3H，s)，8.88(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝193；HPLC tR＝1.79min。 
中间体5 
2-甲基-4-环丙基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331900781
通过用于中间体3的相同方法，从2-甲基-4-环丙基嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体4)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.06-1.15(4H，m)，2.54(3H，s)，3.08-3.14(1H，m)，8.87(1H，s)，13.49(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝179；HPLC tR＝1.07min。 
中间体6 
4-环丙基嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331900782
通过用于中间体2的相同方法，从2-(环丙烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.15-1.20(2H，m)，1.29-1.34(2H，m)，3.12(1H，七重峰)，3.97(3H，s)，9.02(2H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝179；HPLC tR＝1.46min 
中间体7 
4-环丙基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331900783
通过用于中间体3的相同方法，从4-环丙基嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体6)来制备。 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.49(4H，五重峰)，3.09(1H，五重峰)，8.96(1H，s)，9.05(1H，s)，13.10-14.12(1H，m)
m/z(ESI+)(M+H)+＝165；HPLC tR＝0.93min 
实施例4 
4-叔丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331900791
在氮气下，于20℃将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐(456mg，1.20mmol)一批加入到在DMF(10mL)中的4-叔丁基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸(中间体10，265mg，1.00mmol)、(1s，4r)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(203mg，1.00mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.518mL，3.00mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并按序用水(4×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-5％MeOH/EtOAc)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的4-叔丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺(296mg，72％)。 
1H NMR(300.13MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.35(11H，m)，1.61-1.74(6H，m)，1.89-2.02(5H，m)，3.64-3.74(8H，m)，3.88-3.95(1H，m)，4.39(1H，s)，8.09(1H，s)，8.18(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝415；HPLC tR＝1.94min。 
中间体8 
2-((二甲基氨基)亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯 
在氮气下，将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.86mL，29.03mmol)加入到二噁烷(40mL)中的新戊酰乙酸乙酯(5.21mL，29.03mmol)中。将所得溶液在100℃下搅拌9小时。将反应混合物蒸发，获得黄色油状的粗产物，其未经进一步纯化而在下一步中使用。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.24(9H，s)，1.26-1.30(3H，m)，2.89(6H，s)，4.18(2H，q)，7.36(1H，s) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝228；HPLC tR＝1.95min。 
中间体9 
4-叔丁基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331900801
将吗啉代甲脒氢溴酸盐(2.098g，9.99mmol)加入到甲醇钠(19.97mL，9.99mmol)中。然后加入2-((二甲基氨基)亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯(中间体8，2.27g，9.99mmol)，并在氮气下将所得混合物在70℃下搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并按序用水(2×50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-20％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的4-叔丁基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯(1.310g，45％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t)，1.32(9H，s)，3.64-3.67(4H，m)，3.75-3.79(4H，m)，4.25(2H，q)，8.48(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝294；HPLC tR＝2.77min。 
中间体10 
4-叔丁基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331900802
在20℃下，将氢氧化钠溶液(11.16mL，22.33mmol)加入到4-叔丁基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体9，1.31g，4.47mmol)的甲醇(20mL)搅拌溶液中。将所得混合物在100℃下搅拌24小时。将反应混合物浓缩，用水(100mL)稀释，并用醚(50mL)洗涤。反应混合物用2M HCl酸化，用EtOAc(2×50ml)萃取。将有机层合并，按序用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得所需产物，其未经进一步纯化而使用。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.35(9H，s)，3.64-3.66(4H，m)，3.74-3.79(4H，m)，8.51(1H，s)，12.86(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝266；HPLC tR＝1.91min。 
实施例5 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331900811
在氮气下，在20℃下将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(456mg，1.20mmol)一批加入到在DMF(10mL)中的(1s，4r)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(204mg，1.00mmol)、4-甲基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸(中间体13，223mg，1.00mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.519mL，3.00mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并按序用水(4×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过制备HPLC(Phenomenex Gemini C18 110A(axia)柱，5μ硅胶(silica)，30mm直径，100mm长度，使用水(含有0.1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物(decreasingly polar mixtures)作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得白色固体状的N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺(114mg，31％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.34(2H，m)，1.60-1.63(4H，m)，1.69-1.72(2H，m)，1.92(2H，d)，1.99(1H，s)，2.03(2H，s)，2.38(3H，s)，3.62-3.64(4H，m)，3.72-3.75(4H，m)，3.90(1H，t)，4.38(1H，s)，7.96-7.98(1H，m)，8.31(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝373；HPLC tR＝1.43min。 
中间体11 
2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯 
通过用于中间体8的相同方法，从3-氧代丁酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.13(3H，s)，2.51-3.08(6H，m)，3.63(3H，s)，7.61(1H，s) 
中间体12 
4-甲基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331900821
通过用于中间体9的相同方法，从2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(中间体11)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.56(3H，s)，3.62-3.66(4H，m)，3.77(3H，s)，3.80-3.82(4H，m)，8.74(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝238；HPLC tR＝1.74min。 
中间体13 
4-甲基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸 
通过用于中间体10的相同方法，从4-甲基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体12)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.56(3H，s)，3.62-3.66(4H，m)，3.79-3.81(4H，m)，8.73(1H，s)，12.63(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝224；HPLC tR＝1.3min。 
实施例6 
4-叔丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 
将草酰氯(0.337mL，3.86mmol)加入到在CH2Cl2(25mL)中的4-叔丁基-2-甲基嘧啶-5-羧酸(中间体15，250mg，1.29mmol)中。加入1滴DMF，并将所得悬浮液在20℃下搅拌3小时。将所得混合物蒸发至干，使残留物与甲苯共沸，获得粗制4-叔丁基-2-甲基嘧啶-5-碳酰氯，将其溶于DCM(2mL) 中，并滴加到(1s，4r)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(0.263g，1.29mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.491mL，2.84mmol)在THF(4mL)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在20℃下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，并溶解在EtOAc(25mL)中，按序用水(5mL)、1N柠檬酸(5mL)、饱和NaHCO3(5mL)和饱和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。将粗残留物用Et2O研制，获得固体，该固体通过过滤来收集，在真空下干燥，获得4-叔丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(0.240g，54％) 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.42(10H，s)，1.58(2H，d)，1.64-1.72(2H，m)，1.77-1.86(4H，m)，1.95(2H，d)，2.16(1H，s)，2.26(2H，s)，2.70(3H，s)，4.22(1H，d)，5.91(1H，d)，8.41(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝344；HPLC tR＝1.63min. 
中间体14 
4-叔丁基-2-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331900831
通过用于中间体9的相同方法，从2-((二甲基氨基)亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯(中间体8)来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t)，1.40(9H，s)，2.71(3H，s)，4.39(2H，q)，8.54(1H，s) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝223；HPLC tR＝2.36min. 
中间体15 
4-叔丁基-2-甲基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331900832
通过用于中间体10的相同方法，从4-叔丁基-2-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体14)来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.77(3H，s)，8.79(1H，s) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝195；HPLC tR＝1.67min. 
以与实施例6相似的方式，使用适当的羧酸原料(中间体17)来制备下列 
实施例： 
Figure BPA00001280331900841
下列中间体被使用，且如下所述来制备。 
中间体16 
4-叔-丁基嘧啶-5-羧酸乙酯 
通过用于中间体12的相同方法，从2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(中间体11)来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t)，1.43(9H，s)，4.41(2H，q)，8.64(1H，s)，9.15(1H，s) 
m/z(ESI+)(M+HOAc)+＝269；HPLC tR＝2.11min。 
中间体17 
4-叔丁基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331900843
通过用于中间体10的相同方法，从4-叔-丁基嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体16)来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，8.85(1H，s)，9.23(1H，s) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝181；HPLC tR＝1.07min。 
实施例8 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331900851
在空气下，经5分钟时期，将草酰氯(0.187mL，2.14mmol)滴加到冷却至5℃的2-吗啉代-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸(中间体21，303mg，1.07mmol)的二氯甲烷(20mL)搅拌溶液中。将所得溶液在20℃下搅拌1小时，直到停止气体逸出为止。 
将溶液在减压下蒸发，再溶解在DCM中。然后在空气下，经20分钟时期，在室温下将它加入到(1s，4r)-4-氨基金刚烷-1-醇(179mg，1.07mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.559mL，3.21mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌2天。 
将反应混合物浓缩，用EtOAc(75mL)稀释，并按序用水(2×20mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。 
通过快速硅胶色谱(用10％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺(127mg，28％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.32(2H，d)，1.58-1.66(6H，m)，1.71(2H，d)，1.94-2.03(5H，m)，3.01(2H，t)，3.65-3.67(4H，m)，3.75-3.79(4H，m)，3.84-3.88(1H，m)，4.44(1H，s)，7.87(1H，d)，8.32(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝433；HPLC tR＝1.94min。 
中间体18 
2-吗啉代-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331900852
在空气下，于室温将吗啉代甲脒氢溴酸盐(4.20g，20.0mmol)分批加入到乙醇(80mL)中的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(4.04mL，20.0mmol)和碳酸钾(3.04g，22.0mmol)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌2小时，导致形成白色淤浆(slurry)。将反应混合物蒸发至干，酸化至pH 4-5。沉淀白色固体，用EtOAc(100mL)萃取，并用饱和盐水(20mL)洗涤。有机层用MgSO4干 燥，过滤，蒸发，获得2-吗啉代-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(2.13g，42％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，t)，3.61-3.67(4H，m)，3.69-3.74(4H，m)，4.17(2H，q)，8.45(1H，s)，11.53(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝254；HPLC tR＝1.12min。 
中间体19 
4-氯-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331900861
在氮气下，将三氯氧化磷(20mL，214mmol)加入到2-吗啉代-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体18，2.130g，8.41mmol)中，并且经5分钟时期温热至100℃。将所得悬浮液在100℃下搅拌40分钟，然后允许冷却到室温。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(75mL)中，按序用水(15mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。 
然后通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-50％EtOAc/异己烷)将其纯化。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的4-氯-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯(2.04g，89％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t)，3.67-3.68(4H，m)，3.80(4H，s)，4.27(2H，q)，8.82(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝272；HPLC tR＝2.14min。 
中间体20 
2-吗啉代-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331900862
在空气下，经3分钟时期，在室温下将双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(2.21mL，2.21mmol)的THF(1m)溶液加入到1-丙硫醇(0.183mL，2.02mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中。将所得悬浮液搅拌15分钟，分批加入到 4-氯-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体19，500mg，1.84mmol)的DMF(5mL)溶液中。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。 
将反应混合物用水(50mL)稀释，用DCM(100mL)萃取，用饱和盐水(20mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得2-吗啉代-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(529mg，92％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.28(3H，t)，1.60-1.70(2H，m)，3.03(2H，t)，3.65-3.72(4H，m)，3.80-3.87(4H，m)，4.23(2H，q)，8.64(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝312；HPLC tR＝2.60min。 
中间体21 
2-吗啉代-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331900871
将2N氢氧化钠水溶液(8.49mL，16.99mmol)加入到2-吗啉代-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体20，529mg，1.70mmol)的乙醇(15mL)搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在室温下搅拌18小时。 
将反应混合物蒸发至干，再溶解在水中(10mL)中。然后用2M HCl将其酸化至pH 4-5，用DCM(75mL)萃取，用饱和盐水(10mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得2-吗啉代-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸(313mg，65％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.60-1.69(2H，m)，3.01(2H，t)，3.68(4H，t)，3.83(4H，t)，8.62(1H，s)，12.76(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝284；HPLC tR＝1.91min。 
实施例9 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331900872
在氮气下，于20℃将草酰氯(0.20mL，2.36mmol)滴加到含有3滴DMF的2-甲基-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸(中间体24，456mg，2.15mmol)的DCM(20mL)悬浮液中。将所得混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发，再溶解在DCM(10mL)中，滴加到4-氨基金刚烷-1-醇(359mg，2.15mmol)和N，N-二-异丙胺(1.10mL，6.44mmol)在四氢呋喃(30mL)中的悬浮液中。将所得混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后按序用水(2×100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-10％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得黄色油状的N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺(578mg，74％)。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.99(3H，t)，1.51(2H，d)，1.65-1.74(5H，m)，1.75(2H，s)，1.74-1.79(1H，m)，1.87(2H，d)，2.13(1H，s)，2.20(2H，s)，2.62(3H，s)，3.19(2H，t)，4.14-4.19(1H，m)，6.64(1H，d)，8.61(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝362；HPLC tR＝1.79min。 
中间体22 
2-甲基-4-氧代-3H-嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331900881
在室温下，将2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(2.11mL，10.53mmol)和乙酰胺(acetimidamide)(611mg，10.53mmol)一批加入到甲醇中的甲醇钠(0.5M，70mL，35mmol)中。将所得混合物回流4小时。通过过滤收集沉淀，用MeOH(125mL)洗涤，在真空下干燥，获得2-甲基-4-氧代-3H-嘧啶-5-羧酸甲酯(1.14g，64％)，其未经进一步纯化而使用。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.12(3H，s)，3.16(1H，s)，3.63(3H，s)，8.27(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝169；HPLC tR＝0.60min 
中间体23 
2-甲基-4-丙硫基嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331900891
将三氯氧化磷(15mL，6.78mmol)加入到2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体22，1.14g，6.78mmol)中。将不溶性混合物回流3小时。在真空下除去过量的POCl3。将混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(100mL)中，按序用水(2×75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得4-氯-2-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯，其未经进一步纯化或表征而使用。 
将碳酸钠(819mg，7.73mmol)加入到DMF(10mL)中的4-氯-2-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯(490mg，2.63mmol)和1-丙硫醇(0.24mL，2.63mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，按序用水(2×100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度10-15％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得2-甲基-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸甲酯(425mg，72％)。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.62-1.71(2H，m)，2.62(3H，s)，3.10(2H，t)，3.85(3H，s)，8.81(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝227；HPLC tR＝2.28min 
中间体24 
2-甲基-4-丙硫基嘧啶-5-羧酸 
通过用于中间体21的相同方法，从2-甲基-4-丙硫基嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体23)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.00(3H，t)，1.65-1.74(2H，m)，2.72(3H，s)，3.14(2H，t)，7.19(1H，s)，8.99(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝213；HPLC tR＝1.66min。 
以类似于实施例9的方式，使用(1s，4r)-4-氨基金刚烷-1-醇和适当的羧酸原料(中间体27)来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331900901
下列中间体被使用，且如下所述来制备。 
中间体25 
4-氧代-3H-嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331900902
通过用于中间体22的相同方法来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，t)，3.52(1H，s)，4.16(2H，q)，8.27(1H，s)，8.42(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝169；HPLC tR＝0.50min。 
中间体26 
4-丙硫基嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331900903
通过用于中间体23的相同方法，从4-氧代-3H-嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体25)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.77(3H，t)，1.01(3H，t)，1.67(2H，q)，3.11(2H，t)，4.35(2H，q)，8.90(1H，d)，8.92(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝227；HPLC tR＝2.30min。 
中间体27 
4-丙硫基嘧啶-5-羧酸酯 
通过用于中间体21的相同方法，从4-丙硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体26)来制备。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝199；HPLC tR＝1.56min。 
实施例11 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331900911
将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(458mg，1.21mmol)加入到DMF(7mL)中的4-环丙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(中间体29，230mg，1.09mmol)和N，N-二-异丙胺(0.375mL，2.19mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，然后加入(1r，4s)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(268mg，1.32mmol)，使反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(150mL)中，然后按序用水(2×150mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-10％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得黄色油状的4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酰胺(311mg，79％)。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.01-1.05(2H，m)，1.20-1.22(2H，m)，1.49(2H，d)，1.68-1.75(5H，m)，1.84-1.87(2H，m)，2.08(2H，s)，2.17(2H，s)，2.31-2.37(1H，m)，2.41(3H，s)，4.13-4.18(1H，m)，6.41(1H，d)，8.29(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝360；HPLC tR＝1.89min。 
中间体28 
4-环丙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331900912
将2-(环丙烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(中间体1，557mg，2.64mmol)溶于DMF(10mL)中。向该溶液中加入2-甲基-2-假硫脲硫酸盐(850mg，3.05mmol)和乙酸钠(919mg，11.21mmol)。将反应物在80℃下加热2小时。将水加入到冷却的溶液中，水层按序用EtOAc(3×200mL)洗涤。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(100ml)洗涤。将有机层用MgSO4干燥， 过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-10％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的4-环丙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(596mg，95％)。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.98-1.02(2H，m)，1.15-1.19(2H，m)，1.28(3H，t)，2.39(3H，s)，3.05-3.12(1H，m)，4.27(2H，q)，8.71(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝239；HPLC tR＝2.77min。 
中间体29 
4-环丙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331900921
将4-环丙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体28，298mg，1.25mmol)溶于甲醇(10mL)中，并加入2M氢氧化钠水溶液(2ml)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在水(100mL)中，然后用2NHCl酸化至pH4。水层按序用DCM(2×75mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得白色固体状的粗制4-环丙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(230mg，87％)，其未经进一步纯化和表征而使用。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝211；HPLC tR＝1.96min。 
以与实施例1类似的方式，使用2-金刚烷基胺(adamantylamine)和如前所述的适当羧酸原料(分别为中间体5和中间体3)来制备下列实施例： 
实施例14 
N-(2-金刚烷基)-4-叔丁基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331900931
在室温下，将吗啉-4-甲脒氢溴酸盐(213mg，1.01mmol)和N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基甲叉基(methylidene))-4，4-二甲基-3-氧代戊酰胺(中间体30，340mg，1.02mmol)加入到甲醇钠(2.23mL，1.11mmol)的甲醇(10mL)溶液中。将混合物回流3.5小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在DCM(125mL)中，用饱和盐水(2×75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度10-40％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的N-(2-金刚烷基)-4-叔丁基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺(96mg，24％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，1.49(2H，d)，1.70(2H，s)，1.76(1H，s)，1.80(3H，s)，1.84(1H，s)，1.90(3H，s)，2.04(2H，s)，3.66(4H，d)，3.71-3.73(4H，m)，8.10(1H，s)，8.27(1H，d)
m/z(ESI+)M+＝399；HPLC tR＝3.00min 
中间体30 
N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基甲叉基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺 
Figure BPA00001280331900932
将1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF(22.84mL，22.84mmol)溶液加入到THF(25ml)中，并在氮气下冷却至-78℃。经5分钟时期，滴加3，3-二甲基-2-丁酮(2.287g，22.84mmol)的THF(25ml)溶液。将所得溶液在 氮气下于-78℃搅拌15分钟。经5分钟时期加入2-异氰酸根合金刚烷(isocyanatoadamantane)(通过R.Reck&C.Jochims，Chem.Ber.，1982，115，864的方法，从2-金刚烷基胺盐酸盐制备)(3.68g，20.76mmol)的THF(20mL)溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后允许经1小时温热至20℃。将反应混合物倒入饱和NH4Cl(150mL)中，用EtOAc(2×100mL)萃取，有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得黄色油。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(4.64g，81％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.09(9H，m)，1.50(2H，d)，1.66-1.89(10H，m)，1.95-2.00(2H，m)，3.53(1.4H，s)，3.80-3.94(1H，m)，5.30(0.3H，s)，7.77-7.87(1H，m)，14.43(0.3H，s)(酮和烯醇形式的2∶1混合物) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝278 
在氮气下，将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.02mL，22.71mmol)加入到N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(5.25g，18.93mmol)的1，4-二噁烷(50mL)搅拌悬浮液中。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，然后将所得灰白色膏状固体在真空下干燥，获得N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基甲叉基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(5.83g，93％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.13(9H，s)，1.47(2H，d)，1.69-1.83(10H，m)，2.03(2H，d)，2.92(6H，s)，3.90(1H，d)，7.24(1H，s)，7.94(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝333 
以与实施例1类似的方式，使用2-金刚烷基胺和适当的羧酸原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331900941
中间体31 
N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基甲叉基)-3-氧代-丁酰胺 
Figure BPA00001280331900951
将2-金刚烷基胺盐酸盐(23.70g，126.23mmol)加入到甲苯(300mL)中的5-乙酰基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(23.5g，126.23mmol)和N-乙基二异丙基胺(21.84mL，126.23mmol)中。将所得悬浮液在110℃下搅拌2小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并按序用2M HCl(25mL)和水(2×50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度50-80％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得静置时结晶的橙色油状的N-(2-金刚烷基)-3-氧代-丁酰胺(15.80g，53％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.48-1.54(2H，m)，1.69-1.85(10H，m)，1.92-2.00(2H，s)，2.13(3H，s)，3.38(2H，s)，3.84(1H，d)，7.95(1H，d)
然后，通过上述用于中间体30的相同方法，从乙基N-(2-金刚烷基)-3-氧代-丁酰胺制备N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基甲叉基)-3-氧代-丁酰胺。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.52(2H，m)，1.65-1.70(2H，m)，1.72-1.85(8H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.04(3H，s)，2.99(6H，s)，3.91-3.96(1H，m)，7.44(1H，s)，8.35(1H，d)
实施例16 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2，4-双(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331900952
在氮气下，于25℃将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(335mg，0.88mmol)一批加入到DMF(10mL)中的2，4-双(丙硫基)嘧啶-5-羧酸(中间体36，200mg，0.73mmol)、(1s，4r)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(150mg，0.73mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.384mL，2.20mmol)中。将所得溶液在25℃下搅拌3小时。 
反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并按序用饱和NaHCO3(25mL)，水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发， 获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-25％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，在高度真空下干燥，获得白色固体泡沫状的N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2，4-双(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺(229mg，74％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.98(6H，q)，1.32(2H，d)，1.60-1.74(10H，m)，1.92-2.04(5H，m)，3.07-3.14(4H，m)，3.88(1H，t)，4.39(1H，s)，8.20(1H，d)，8.34(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝422；HPLC tR＝2.47min。 
中间体32 
2，4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331900961
在氮气下，将2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(5.0g，27.15mmol)加入到二氯代磷酸苯酯(32.4mL，217.21mmol)中。将所得悬浮液在180℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰/水(500mL)中，并用饱和NaHCO3调节至pH 7。该混合物用EtOAc(3×100ml)萃取。将有机层合并，用水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-10％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的2，4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯(4.22g，70％)，其在静置时结晶。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t)，4.37(2H，q)，9.15(1H，s)
中间体33：2，4-双(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯， 
中间体34：2-(二甲基氨基)-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯和 
中间体35：4-(二甲基氨基)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331900962
在氮气下，将1-丙硫醇(0.408mL，4.51mmol)一批加入到DMF(10mL)中的2，4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体32，997mg，4.51mmol)和碳酸钠(1.434g，13.53mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并按序用水(2×25mL)和饱和盐水(20mL)洗 涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-20％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得澄清无色油，将其加入到2M的二甲胺(23.01mL，46.02mmol)的THF溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(100mL)中，并按序用水(2×50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得含有三种组分的粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-25％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的下列产物。 
2，4-双(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体33，410mg，30％) 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.98(6H，t)，1.30(3H，t)，1.64-1.73(4H，m)，3.05-3.15(4H，m)，4.25(2H，q)，8.72(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝301；HPLC tR＝3.35min 
2-(二甲基氨基)-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体34，200mg，17％) 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.30(3H，t)，1.64-1.73(2H，m)，3.00-3.04(2H，m)，3.22(6H，s)，4.25(2H，q)，8.64(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝270；HPLC tR＝2.88min 
4-(二甲基氨基)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体35，306mg，25％) 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.04-1.10(3H，m)，1.36-1.42(3H，m)，1.74-1.83(2H，m)，3.11-3.16(8H，m)，4.31-4.40(2H，m)，8.51(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝270；HPLC tR＝2.54min 
中间体36 
2，4-双(丙硫基)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331900971
将氢氧化钠溶液(3.41mL，6.82mmol)加入到2，4-双(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体33，410mg，1.36mmol)的MeOH(10mL)搅拌溶液中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，用水(10mL)稀释，用2M HCl调节至pH4。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并按序用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得2，4-双(丙硫基)嘧啶-5-羧酸(312mg，84％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97-1.01(6H，m)，1.63-1.75(4H，m)，3.09(2H，t)，3.14(2H，t)，8.71(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝273；HPLC tR＝1.54min。 
实施例17 
2-二甲基氨基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331900981
在氮气下，于25℃将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(248mg，0.65mmol)一批加入到DMF(5mL)中的2-(二甲基氨基)-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸(中间体37，131mg，0.54mmol)、(1s，4r)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(111mg，0.54mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.284mL，1.63mmol)中。将所得溶液在25℃下搅拌3小时。 
反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并按序用饱和NaHCO3(25mL)、水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体泡沫状的2-二甲基氨基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺(145mg，68％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.31(2H，d)，1.57-1.71(8H，m)，1.93-2.02(5H，m)，2.98-3.04(2H，m)，3.16(6H，s)，3.85(1H，t)，4.37(1H，s)，7.75(1H，d)，8.29(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝391；HPLC tR＝2.13min 
中间体37 
2-(二甲基氨基)-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331900982
通过用于中间体36的相同方法，从2-(二甲基氨基)-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体34)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.61-1.70(2H，m)，3.00- 3.04(2H，m)，3.19(6H，s)，8.58(1H，s)，12.57(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝242；HPLC tR＝0.86min。 
实施例18 
4-二甲基氨基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331900991
在氮气下，于25℃将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(454mg，1.19mmol)一批加入到DMF(10mL)中的4-(二甲基氨基)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸(中间体38，240mg，0.99mmol)、(1s，4r)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(203mg，0.99mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.520mL，2.98mmol)中。将所得溶液在25℃下搅拌3小时。 
反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并按序用饱和NaHCO3(25mL)、水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体泡沫状的4-二甲基氨基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺(163mg，42％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.32(2H，d)，1.60-1.71(8H，m)，1.89-2.01(5H，m)，3.00-3.04(8H，m)，3.88(1H，t)，4.38(1H，s)，7.91(1H，s)，8.27(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝391；HPLC tR＝1.87min 
中间体38 
4-(二甲基氨基)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸 
通过用于中间体36的相同方法，从4-(二甲基氨基)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体35)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.63-1.70(2H，m)，3.01-3.06(8H，m)，8.34(1H，s) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝242；HPLC tR＝0.71min 
实施例19 
(S)-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-4-(丙硫基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯 
Figure BPA00001280331901001
在氮气下，于20℃将碳酸钾(0.363g，2.63mmol)一批加入丁腈(5mL)中的2-氯-N-环己基-4-(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺(中间体40，0.275g，0.88mmol)和(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(0.170g，0.88mmol)中。将所得悬浮液在120℃下搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，然后用饱和盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-50％EtOAc/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的(S)-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-4-(丙硫基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(0.351g，92％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.09-1.42(7H，m)，1.55-1.90(10H，m)，2.28(2H，d)，2.84-3.09(4H，m)，3.60-3.65(4H，m)，4.41-4.49(1H，m)，4.51-4.54(1H，m)，7.89(1H，d)，8.29(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝435.36；HPLC tR＝2.95min。 
中间体39 
2，4-二氯-N-环己基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901002
在氮气下，经5分钟时期，将环己胺(0.951mL，8.32mmol)和N-乙基二异丙基胺(1.44mL，8.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到冷却至0℃的2，4-二氯嘧啶-5-碳酰氯(CAS No.2972-52-3；1.76g，8.32mmol)的DCM(20mL)溶液中。将所得悬浮液在0℃下搅拌2小时，然后将温度升高至20℃，并将反应混合物搅拌另外2小时。反应混合物用DCM(200mL)稀释，用水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-10％EtOAc/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的2，4-二氯-N-环己基嘧啶-5-甲酰胺(1.07g，47％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.37(5H，m)，1.53-1.58(1H，m)，1.68-1.72(2H，m)，1.83-1.85(2H，m)，3.69-3.77(1H，m)，8.57(1H，d)，8.84(1H，s)
m/z(ESI-)(M-H)-＝272.13；HPLC tR＝2.03min 
中间体40 
2-氯-N-环己基-4-(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901011
在氮气下，于18℃将碳酸钠(0.199g，1.88mmol)一批加入到DMF中的2，4-二氯-N-环己基嘧啶-5-甲酰胺(中间体39，0.515g，1.88mmol)和1-丙硫醇(0.170mL，1.88mmol)中。将所得悬浮液在18℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，并按序用水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-10％EtOAc/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的2-氯-N-环己基-4-(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺(0.551g，93％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.09-1.35(5H，m)，1.56-1.73(5H，m)，1.80-1.83(2H，m)，3.08(2H，t)，3.65-3.73(1H，m)，8.47(1H，d)，8.50(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝314.17；HPLC tR＝2.60min 
实施例20 
{(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-4-(丙硫基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸 
Figure BPA00001280331901012
在环境温度下，将2M氢氧化钠溶液(1.90mL，3.81mmol)滴加到(S)-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-4-(丙硫基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(实施例19，0.331g，0.76mmol)的MeOH(5mL)搅拌溶液中，并搅拌18小时。反应混合物用水(10mL)稀释，然后用1M HCl水溶液将pH调节到约4.5。将悬浮液用EtOAc(50mL)稀释，用饱和盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过制备型HPLC(Waters Xbridge柱，5μ硅胶，50mm直径，150mm长度，使用水(含有0.5％NH3)和MeCN的极性递减 的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发，合并，在减压下除去大部分的CH3CN。将该澄清的无色溶液用1M HCl水溶液酸化至约pH4.5，白色悬浮液用EtOAc(50mL)萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得白色固体状的(S)-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-4-(丙硫基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸(0.200g，62％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.07-1.45(7H，m)，1.55-1.90(10H，m)，2.14-2.21(2H，m)，2.82-3.09(4H，m)，3.60-3.67(1H，m)，4.41-4.50(1H，m)，4.52-4.60(1H，m)，7.89(1H，d)，8.28(1H，s)，12.07(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝421.24；HPLC ttR＝2.52min 
实施例21 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺 
将2-氯-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺(中间体43，383mg，1.00mmol)加入到甲胺的乙醇溶液(10.0mL，80.33mmol)中。将所得溶液在22℃下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，获得粗产物，该粗产物通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ硅胶，50mm直径，150mm长度，使用水(含有0.5％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得白色固体状的N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺(260mg，70％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.30-1.33(2H，m)，1.60-1.71(8H，m)，1.93-2.02(5H，m)，2.84(3H，d)，2.95-3.08(2H，m)，3.85(1H，t)，4.37(1H，s)，7.31-7.52(1H，m)，7.73(1H，d)，8.23(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝377；HPLC tR＝1.89min. 
中间体42 
2，4-二氯-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901022
在氮气下，经5分钟时期，在-10℃下，将(1r，4s)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(2.89g，14.19mmol)的THF(20mL)悬浮液滴加到2，4-二氯嘧啶-5-碳酰氯(3.0g，14.19mmol)和N-乙基二异丙基胺(4.91mL，28.38mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中。将所得悬浮液在0℃下搅拌4小时。将反应混合物用DCM(150mL)稀释，并且按序用0.1M HCl(50mL)、水(50mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得所需产物。粗制固体用冰冷的DCM研制，得到固体，通过过滤收集该固体，并在真空下干燥，获得棕褐色固体状的2，4-二氯-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(3.20g，66％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.36(2H，d)，1.63(4H，d)，1.71-1.77(3H，m)，1.86(2H，d)，1.98-2.00(1H，m)，2.06(2H，s)，3.95(1H，t)，8.51(1H，d)，8.83-8.85(1H，m)
HPLC tR＝1.44min(没有观察到质量离子)。 
中间体43 
2-氯-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺。 
Figure BPA00001280331901031
在氮气下，将1-丙硫醇(0.151mL，1.67mmol)一批加入到DMF(10mL)中的2，4-二氯-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(中间体42，570mg，1.67mmol)和碳酸钠(0.070mL，1.67mmol)中。将所得悬浮液在室温下搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并按序用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶(40g)色谱(洗脱梯度50-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的2-氯-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺(310mg，49％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.33(2H，d)，1.62(4H，d)，1.66(2H，t)，1.70-1.73(2H，m)，1.92(2H，d)，1.99(1H，s)，2.05(2H，s)，3.11(2H，t)，3.91(1H，t)，4.40(1H，s)，8.37(1H，d)，8.47(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝382；HPLC tR＝2.1min 
实施例22 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-甲基氨基-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901041
通过用于实施例16的相同方法，从4-(甲基氨基)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸(中间体45)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.30-1.33(2H，m)，1.60-1.73(8H，m)，1.94-1.98(3H，m)，2.05(2H，s)，2.89(3H，d)，3.04(2H，t)，3.89(1H，t)，4.38(1H，s)，7.91-7.92(1H，m)，8.38-8.42(2H，m)
m/z(ESI+)(M+H)+＝377；HPLC tR＝2.18min 
中间体44 
4-(甲基氨基)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331901042
通过用于中间体35的相同方法，从2，4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体32)和甲胺来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.29(3H，t)，1.64-1.73(2H，m)，2.96-2.97(3H，m)，3.04-3.08(2H，m)，4.27(2H，q)，8.21-8.22(1H，m)，8.51(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝256；HPLC tR＝2.84min 
中间体45 
4-甲基氨基-2-丙硫基嘧啶-5-羧酸 
通过用于中间体36的相同方法，从4-(甲基氨基)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体44)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.64-1.73(2H，m)，2.96(3H，d)，3.06(2H，t)，8.32-8.33(1H，m)，8.47(1H，s)，13.09(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝228；HPLC  tR＝1.33min 
实施例23 
2-[(2s，6r)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺 
通过用于实施例16的相同方法，从2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸(中间体47)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.14(6H，d)，1.31(2H，d)，1.60-1.71(8H，m)，1.92-2.02(5H，m)，2.58-2.67(2H，m)，2.99(2H，t)，3.50-3.57(2H，m)，3.85(1H，t)，4.37(1H，s)，4.52-4.55(2H，m)，7.81(1H，d)，8.28(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝461；HPLC tR＝2.37min 
中间体46 
2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331901052
通过用于中间体34的相同方法，从2，4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体32)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.15(6H，s)，1.27(3H，t)，1.60-1.69(2H，m)，2.63-2.69(2H，m)，3.00-3.01(2H，m)，3.54-3.58(2H，m)，4.22(2H，q)，4.56-4.60(2H，m)，8.62(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝340；HPLC tR＝3.24min 
中间体47 
2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901061
通过用于中间体36的相同方法，从2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体46)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.14(6H，d)，1.60-1.69(2H，m)，2.62-2.67(2H，m)，2.98(2H，s)，3.54-3.58(2H，m)，4.56-4.60(2H，m)，8.59(1H，s)，12.68(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝312；HPLC tR＝1.14min 
实施例24 
4-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901062
通过用于实施例16的相同方法，从4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸(中间体49)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.07(6H，d)，1.32(2H，d)，1.60-1.72(8H，m)，1.89(2H，d)，2.00(3H，d)，2.58-2.67(2H，m)，3.00(2H，t)，3.50-3.57(2H，m)，3.85-3.87(1H，m)，3.99(2H，d)，4.40(1H，s)，7.97(1H，s)，8.35(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝461；HPLC tR＝2.13min 
中间体48 
4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331901063
通过用于中间体35的相同方法，从2，4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体32) 来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.10(6H，d)，1.28(3H，t)，1.63-1.72(2H，m)，2.66-2.75(2H，m)，3.00-3.04(2H，m)，3.54-3.62(2H，m)，3.85-3.88(2H，m)，4.25(2H，q)，8.43-8.44(1H，m)
m/z(ESI+)(M+H)+＝340；HPLC tR＝2.82min 
中间体49 
4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸 
通过用于中间体36的相同方法，从4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体48)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.09-1.11(6H，m)，1.63-1.72(2H，m)，2.65-2.74(2H，m)，3.00-3.03(2H，m)，3.54-3.62(2H，m)，3.92-3.95(2H，m)，8.42(1H，s)，13.02(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝312；HPLC tR＝1.03min 
实施例25 
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901072
参见下文实施例26。 
实施例26 
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901081
在氮气下，于25℃将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(549mg，1.44mmol)一批加入到2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸和4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸(中间体50)(390mg，0.60mmol)、(1s，4r)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(245mg，1.20mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.63mL，3.61mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌3小时。 
反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并且按序用饱和NaHCO3(50mL)、水(2×50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得含有两种组分的粗产物。将粗产物纯化，产物通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ硅胶，50mm直径，150mm长度，使用水(含有0.1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)分离。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得白色固体状的2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺(76mg，27％)和白色固体状的4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺(45mg，16％)。 
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺(实施例25)： 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.33(2H，d)，1.61-1.71(8H，m)，1.85-2.04(8H，m)，3.02(2H，t)，3.50-3.58(8H，m)，3.90(1H，t)，4.39(1H，s)，7.99(1H，s)，8.32(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝474；HPLC tR＝1.75min 
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺(实施例26)： 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.31(2H，d)，1.60-1.71(8H，m)，1.92-2.04(8H，m)，3.01(2H，t)，3.51-3.53(4H，m)，3.76-3.78(2H，m)，3.71-3.78(3H，m)，4.37(1H，s)，7.82(1H，d)，8.31(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝474；HPLC tR＝1.79min 
中间体50 
(a)2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸和(b)4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901091
在氮气下，将1-丙硫醇(1.73mL，19.09mmol)一批加入到DMF(40mL)中的2，4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯(4.22g，19.09mmol)和碳酸钠(6.07g，57.27mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，并按序用水(3×100mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得含有两种可能的区域异构体连同一定量的双取代产物的粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-20％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将各级分蒸发至干，获得澄清的无色油(3.60g)。 
将1-乙酰基哌嗪(418mg，3.26mmol)和碳酸钾(451mg，3.26mmol)加入到850mg的以上制备的氯嘧啶类在丁腈(10mL)中的混合物中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并按序用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物，该粗产物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-10％MeOH/EtOAc)。将各级分蒸发至干，获得2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯和4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯的混合物(818mg)。 
将氢氧化钠(5.21mL，10.43mmol)加入到2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯与4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(735mg，1.04mmol)在甲醇(20mL)中的混合物中。将所得溶液在22℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并用水(20mL)稀释。用2M HCl将pH调节到pH4，混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的萃取物按序用水(25mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸和4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(丙硫基)嘧啶-5-羧酸的不可分离的混合物(399mg)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96-1.00(3H，m)，1.61-1.72(2H，m)， 2.02(1H，s)，2.04(2H，s)，2.99-3.06(2H，m)，3.48-3.61(5H，m)，3.75-3.89(3H，m)，8.46(0.33H，s)，8.61(0.66H，s)，12.56(1H，s)(不可分离的混合物) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝325；tR＝0.89min(不可分离的混合物) 
实施例27 
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(2-金刚烷基)-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901101
将1-乙酰基哌嗪(219mg，1.71mmol)和N-金刚烷-2-基-2-氯-4-(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺(中间体52，250mg，0.68mmol)悬浮于THF(3mL)中，并密封入微波管内。使用微波将反应物加热至150℃，保持2小时，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并按序用水(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。粗制固体用DMSO/CH3CN/水(7∶2∶1)(5mL)研制，获得固体，该固体通过过滤收集，用CH3CN/水(2∶1)洗涤，在真空下干燥，获得白色固体状的2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(2-金刚烷基)-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺(267mg，85％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.48-1.51(2H，m)，1.59-1.66(2H，m)，1.69(2H，d)，1.75-1.83(6H，m)，1.90(2H，s)，2.04(4H，s)，2.07(1H，s)，3.02(2H，t)，3.52(4H，t)，3.76-3.78(2H，m)，3.84(2H，t)，3.93-3.95(1H，m)，7.86(1H，d)，8.31(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝458；HPLC tR＝2.71min 
中间体51 
N-金刚烷-2-基-2，4-二氯嘧啶-5-甲酰胺 
在氮气氛下，于-10℃将2-金刚烷基胺盐酸盐(1.776g，9.46mmol)和N-乙基二异丙基胺(3.27mL，18.92mmol)在THF(10.00mL)中的悬浮液滴加到2，4-二氯嘧啶-5-碳酰氯(2.00g，9.46mmol)的二氯甲烷(20mL)搅拌溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并且 按序用0.1M HCl(25mL)、饱和NaHCO3(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。该粗制固体用异己烷研制，得到固体，该固体通过过滤来收集，在真空下干燥，获得黄色粉末状的N-金刚烷-2-基-2，4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(2.50g，81％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.53(2H，d)，1.71(2H，s)，1.81(5H，d)，1.85(1H，s)，1.94-1.96(3H，m)，2.00(1H，s)，4.02-4.04(1H，m)，8.56(1H，d)，8.84-8.86(1H，m)
m/z(ESI+)(M+H)+＝326；HPLC tR＝2.65min 
中间体52 
N-金刚烷-2-基-2-氯-4-(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901111
在氮气下，于室温将碳酸钠(0.812g，7.66mmol)一批加入到N-金刚烷-2-基-2，4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(中间体51，2.5g，7.66mmol)和1-丙硫醇(0.694mL，7.66mmol)在DMF(15mL)中的混合物中。将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并按序用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度10-40％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的N-金刚烷-2-基-2-氯-4-(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺(2.60g，93％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.51(2H，d)，1.64(2H，q)，1.69(1H，s)，1.80-1.84(7H，m)，1.93(2H，s)，2.04(2H，d)，3.11(2H，t)，4.00(1H，t)，8.42(1H，d)，8.47(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝366；HPLC tR＝3.19min 
以与实施例27类似的方式，使用中间体51和适当的胺原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901121
实施例30 
4-环戊基-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
在氮气下，于25℃将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.456g，1.2mmol)一批加入到DMF(5.00mL)中的4-环戊基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸(中间体55，0.277g，1.0mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.523mL，3.00mmol)中。在搅拌10分钟之后，加入(1r，4s)-4-氨基金刚烷-1-醇(0.224g，1.10mmol)，并将该溶液在25℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用DCM(100mL)稀释，按序用饱和NaHCO3(100mL)、饱和盐水(100mL)和水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ硅胶，50mm直径，150mm长度，使用水(含有0.5％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得白色固体状的4-环戊基-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺(0.224g，52％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.33(2H，m)，1.52-1.63(6H，m)，1.69-1.78(6H，m)，1.80-1.83(1H，m)，1.83-1.87(1H，m)，1.90(1H，s)，1.93(1H， s)，1.98(1H，s)，2.02(2H，s)，3.41-3.49(1H，m)，3.65(4H，q)，3.70-3.74(4H，m)，3.90(1H，t)，4.38(1H，s)，8.04-8.06(1H，m)，8.22(1H，t)
m/z(ESI+)(M+H)+＝427；HPLC tR＝2.01min 
中间体53 
2-(环戊烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯 
Figure BPA00001280331901131
在氮气下，于室温将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.28mL，24.68mmol)一批加入到二噁烷(40mL)中的3-环戊基-3-氧代丙酸甲酯(3.50g，20.56mmol)中。将所得溶液在100℃下搅拌4小时。将反应混合物蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶(120g)色谱(洗脱梯度50-80％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得黄色油状的2-(环戊烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(4.50g，97％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.73(8H，m)，2.81-2.86(1H，m)，2.95(6H，s)，3.62(3H，s)，7.57(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝226；HPLC tR＝1.66min 
中间体54 
4-环戊基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901132
在氮气下，将2-(环戊烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(中间体53，1.50g，6.66mmol)的甲醇(5mL)溶液滴加到吗啉代甲脒氢溴酸盐(1.399g，6.66mmol)和甲醇钠(13.32mL，6.66mmol)在甲醇(25mL)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在80℃下搅拌6小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，然后溶于DCM(50mL)中，按序用水(2×20mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶(40g)色谱(洗脱梯度20-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的4-环戊基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸甲酯(1.210g，62％)，其在静置时凝固。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.66(2H，m)，1.70-1.81(4H，m)，1.86-1.93(2H，m)，3.64-3.67(4H，m)，3.77(3H，s)，3.79-3.81(4H，m)，3.96(1H，q)，8.72(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝292；HPLC tR＝2.78min 
中间体55 
4-环戊基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901141
在空气下，将氢氧化钠(10.38mL，20.77mmol)一批加入到甲醇(50mL)中的4-环戊基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体54，1.21g，4.15mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用水(15mL)稀释，用2M HCl酸化。通过过滤收集沉淀，用水(25mL)洗涤，在真空下干燥，获得作为白色固体的4-环戊基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸(1.10g，96％)，其未经进一步纯化而使用。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.65(2H，m)，1.70-1.80(4H，m)，1.84-1.93(2H，m)，3.64-3.66(4H，m)，3.78-3.80(4H，m)，4.03-4.11(1H，m)，8.72(1H，s)，12.62(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝278；HPLC tR＝2.31min 
实施例31 
N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基-4-丙氧基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901142
将吗啉(1.047mL，12.00mmol)和2-氯-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙氧基嘧啶-5-甲酰胺(中间体57，366mg，1.00mmol)悬浮于THF(5mL)中，并密封入微波管内。使用微波加热将反应物加热至100℃，保持30分钟，然后冷却至室温。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并按序用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ硅胶，50mm直径， 150mm长度，使用水(含有0.5％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基-4-丙氧基嘧啶-5-甲酰胺(140mg，34％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，1.43-1.46(2H，m)，1.63-1.65(4H，m)，1.70-1.75(4H，m)，1.77-1.82(2H，m)，2.02(3H，s)，3.63-3.66(4H，m)，3.75-3.78(4H，m)，3.97(1H，t)，4.40(2H，t)，4.42(1H，s)，7.63(1H，d)，8.65(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝417；HPLC tR＝1.97min 
中间体56 
2，4-二氯-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901151
在氮气下，经5分钟时期，在-10℃下，将(1r，4s)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(2.89g，14.19mmol)的THF(20.00mL)悬浮液滴加到2，4-二氯嘧啶-5-碳酰氯(3.00g，14.19mmol)和N-乙基二异丙基胺(4.91mL，28.38mmol)在二氯甲烷(20.00mL)中的搅拌溶液中。将所得悬浮液在0℃下搅拌4小时。将反应混合物用DCM(150mL)稀释，并按序用0.1M HCl(50mL)、水(50mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得所需产物。该粗制固体用冰冷的DCM研制，得到固体，通过过滤收集该固体，并在真空下干燥，获得棕褐色固体状的2，4-二氯-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(3.20g，66％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.36(2H，d)，1.63(4H，d)，1.71-1.77(3H，m)，1.86(2H，d)，1.98-2.00(1H，m)，2.06(2H，s)，3.95(1H，t)，8.51(1H，d)，8.83-8.85(1H，m)
m/z(ESI+)(M+H)+＝342；HPLC tR＝1.44min 
中间体57 
2-氯-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙氧基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901152
在氮气下，于室温将双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1M THF溶液，1.00mL，1.00mmol)一批加入到THF(1mL)中的1-丙醇(0.075mL，1.00mmol)中。将所得悬浮液在室温下搅拌5分钟。在氮气下，于室温将该悬浮液滴加到THF(10ml)中的2，4-二氯-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(中间体56，0.342g，1mmol)中。将所得悬浮液搅拌另外4小时。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，并按序用0.1M HCl(25mL)、水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得黄色泡沫状的粗产物。在下一阶段中直接使用。 
m/z(EI+)(M+H)+＝366；HPLC tR＝2.03min 
以与实施例31类似的方式，使用中间体57和适当的胺原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901161
实施例33 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901162
将[二甲基氨基-(三唑并[5，4-b]吡啶-3-基氧基)甲叉基]-二甲铵六氟磷酸盐([Dimethylamino-(triazolo[5，4-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium hexafluorophosphate)(479mg，1.26mmol)加入到DMF(5mL)中的4-环丙基-2-甲氧基嘧啶-5-羧酸(中间体59，155mg，0.80mmol)和N-乙基-N-丙-2-基丙-2-胺(0.274mL，1.60mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌15分钟。加入(1s，4r)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(179mg，0.88mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(150mL)中，并按序用水(2×150mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0- 10％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(67mg，24％)。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.02-1.06(2H，m)，1.22-1.25(2H，m)，1.50(2H，d)，1.67(1H，s)，1.72(3H，d)，1.75(1H，s)，1.87(2H，d)，1.97(1H，s)，2.11(1H，s)，2.19(2H，s)，2.37-2.43(1H，m)，3.89(3H，s)，4.13-4.17(1H，m)，6.26(1H，d)，8.37(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝344；HPLC tR＝1.58min 
中间体58 
4-环丙基-2-甲氧基嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331901171
将2-(环丙烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(499mg，2.36mmol)溶于DMF(10mL)中。向该溶液中加入甲脲(methyl carbamimidate)盐酸盐(279mg，2.52mmol)和乙酸钠(915mg，11.16mmol)。将反应物在85℃下加热8小时，然后允许冷却到室温，加入水(50mL)。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并按序用水(2×100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)和水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-10％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的4-环丙基-2-甲氧基嘧啶-5-羧酸乙酯(178mg，34％)。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.00-1.07(2H，m)，1.17-1.24(2H，m)，1.32(3H，t)，3.12-3.19(1H，m)，3.90(3H，s)，4.30(2H，q)，8.83(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝223；HPLC tR＝2.32min 
中间体59 
4-环丙基-2-甲氧基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901172
将4-环丙基-2-甲氧基嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体58，178mg，0.80mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入2M氢氧化钠水溶液(2.0mL，4.0mmol)。将所得溶 液在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，然后溶解在水(50mL)中，然后用2N HCl酸化至pH＝4。将水层按序用EtOAc(2×100mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得白色固体状的粗制4-环丙基-2-甲氧基嘧啶-5-羧酸(107mg，69％)，其未经进一步纯化而使用。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝195；HPLC tR＝1.56min 
实施例34 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901181
将4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶-5-甲酰胺(中间体60，347mg，0.92mmol)和2M的甲胺THF溶液(2.31mL，4.62mmol)溶于THF(2mL)，再密封入微波管内。在该微波反应器中将反应物加热至110℃，保持30分钟，然后冷却到室温。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(75mL)中，并按序用饱和盐水(2×75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-10MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基嘧啶-5-甲酰胺(137mg，43％)。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.91-0.96(2H，m)，1.14-1.20(2H，m)，1.49(2H，d)，1.66(2H，d)，1.71(3H，s)，1.74(1H，s)，1.86(2H，d)，2.10(1H，s)，2.17(2H，s)，2.38-2.44(1H，m)，2.89(3H，d)，4.10-4.15(1H，m)，5.31(1H，s)，6.08(1H，d)，8.24(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝343；HPLC tR＝1.60min 
中间体60 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901182
在氮气氛下，将固体状3-氯过苯甲酸(88mg，0.36mmol)加入到4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(实施例11，107mg，0.30mmol)的DCM(10mL)冷(0℃)溶液中。在30分钟之后，反应已经 完成，加入饱和NaHCO3(50mL)水溶液以猝灭反应。分离有机层，水层按序用EtOAc(5×150mL)洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得无色油状的粗产物。该产物未经进一步纯化和表征而在下一反应步骤中使用。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝376；HPLC tR＝1.25min 
中间体80 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901191
在0℃下，将3-氯过苯甲酸(70％)(19.20g，77.89mmol)一批加入到DCM(450mL)中的4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(实施例11，14g，38.94mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物用DCM(300mL)稀释，并按序用饱和NaHCO3(4×200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得白色固体状的4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基嘧啶-5-甲酰胺(12.10g，79％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.28-1.31(2H，m)，1.39-1.42(2H，m)，1.56-1.62(2H，m)，1.73-1.85(7H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.19-2.23(1H，m)，2.28-2.32(2H，m)，2.45-2.52(1H，m)，3.27(3H，s)，4.25-4.31(1H，m)，6.37(1H，d)，8.70(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝392；HPLC tR＝1.41min 
实施例35 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901192
将4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基嘧啶-5-甲酰胺(中间体60，693mg，1.77mmol)和硫代吗啉(2.00mL，21.09mmol)溶于THF(4mL)中，并密封入微波管内。在微波反应器中将反应物加热至150℃，保持10小时，然后冷却到室温。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(150mL)中，并按序用饱和盐水(2×75mL)洗涤。将有机层用MgSO4 干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-7％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺(444mg，60％)，其在静置时凝固。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.93-0.96(2H，m)，0.98-1.03(2H，m)，1.32(2H，d)，1.60-1.63(4H，m)，1.69-1.72(2H，m)，1.94(2H，d)，1.99-1.99(1H，m)，2.04(2H，s)，2.20(1H，s)，2.55-2.57(4H，m)，3.16(1H，d)，3.90-3.94(1H，m)，4.01-4.04(4H，m)，8.07(1H，d)，8.23(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝415；HPLC tR＝2.18min 
实施例36 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)嘧啶-5-甲酰胺 
将3-氯过苯甲酸(153.1mg，0.62mmol)作为固体加入到4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺(实施例35，223.2mg，0.54mmol)的二氯甲烷(10mL)冷(0℃)溶液中并搅拌15分钟。加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)以猝灭反应，分离有机层。水层用EtOAc(3×100ml)洗涤，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-20％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)嘧啶-5-甲酰胺(74mg，32％)。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.97-1.02(2H，m)，1.11-1.15(2H，m)，1.50(2H，d)，1.67(2H，d)，1.72(3H，s)，1.75(1H，s)，1.86-1.88(2H，m)，2.10(1H，s)，2.17(2H，s)，2.41-2.47(1H，m)，2.61-2.68(2H，m)，2.72-2.77(2H，m)，4.04-4.11(2H，m)，4.11-4.16(1H，m)，4.43-4.49(2H，m)，6.13(1H，d)，8.30(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝431；HPLC tR＝1.39min 
实施例37 
4-环丙基-2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
将3-氯过苯甲酸(606mg，2.46mmol)作为固体加入到4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺(实施例35，679mg，1.64mmol)的二氯甲烷(20mL)冷(0℃)溶液中并搅拌20分钟。加入饱和NaHCO3水溶液(150mL)以猝灭反应。分离有机层。水层用EtOAc(3×100ml)洗涤，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过制备HPLC(Phenomenex Gemini C18110A(axia)柱，5μ硅胶，30mm直径，100mm长度，使用水(含有0.1％AcOH)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得白色固体状的4-环丙基-2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(120mg，16％)。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.00-1.04(2H，m)，1.09-1.12(2H，m)，1.51(2H，d)，1.66(2H，d)，1.72(3H，s)，1.75(1H，s)，1.86-1.89(2H，m)，2.11(1H，s)，2.18(2H，s)，2.42-2.46(1H，m)，2.94(4H，t)，4.13-4.17(1H，m)，4.27(4H，t)，6.05(1H，d)，8.31(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝447；HPLC tR＝1.70min 
实施例38 
4-环己基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901212
在氮气下，于18℃将N-乙基二异丙基胺(0.285mL，1.65mmol)一批加入到DMF(8mL)中的4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(0.308g，1.51mmol)、4-环己基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸(中间体63，0.4g，1.37mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.626g，1.65mmol)中。将所得悬浮液在18℃下搅拌70小时。反应不完全，进一步一批加入(1s，4r)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(0.308g，1.51mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.57mL，3.30mmol)，并将该悬浮液在18℃下搅拌另外4小时。将反应混合物用EtOAc (75mL)稀释，并按序用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(40g柱)(洗脱梯度0-100％EtOAc∶MeOH(9∶1)/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的4-环己基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺(0.402g，66％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.34(5H，m)，1.45-1.57(2H，m)，1.60-1.75(11H，m)，1.90-2.03(5H，m)，2.97-3.03(1H，m)，3.61-3.67(4H，m)，3.69-3.76(4H，m)，3.88-3.93(1H，m)，4.38(1H，s)，8.06(1H，d)，8.22(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝441；HPLC tR＝2.12min 
中间体61 
2-(环己烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯 
Figure BPA00001280331901221
在氮气下，将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.47mL，26.05mmol)一批加入到二噁烷(40mL)中的3-环己基-3-氧代丙酸甲酯(4.0g，21.71mmol)中。将所得溶液在105℃下搅拌6小时。将反应混合物蒸发，得到浅黄绿色油状产物。通过快速硅胶(120g)色谱(洗脱梯度60-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得黄色油状的2-(环己烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(4.99g，96％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.27(5H，m)，1.59-1.68(5H，m)，2.78-2.98(7H，m)，3.62(3H，s)，7.57(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝240；HPLC tR＝1.83min 
中间体62 
4-环己基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901222
在氮气下，经3分钟时期，在18℃下将2-(环己烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(中间体61，1.61g，6.73mmol)的MeOH(5mL)溶液滴加到吗啉 代甲脒氢溴酸盐(1.413g，6.73mmol)和0.5M甲醇钠(13.46mL，6.73mmol)的搅拌溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌6小时，然后在室温下搅拌12小时。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭，然后用DCM(50mL)稀释，用水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-10％EtOAc/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的4-环己基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸甲酯(1.610g，78％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.38(3H，m)，1.45-1.54(2H，m)，1.67-1.78(5H，m)，3.49-3.57(1H，m)，3.63-3.67(4H，m)，3.77-3.82(7H，m)，8.73(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝306；HPLC tR＝2.98min 
中间体63 
4-环己基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901231
在18℃下，经5分钟时期，将2M氢氧化钠水溶液(12.93mL，25.87mmol)滴加到4-环己基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体62，1.58g，5.17mmol)的MeOH(60mL)搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在18℃下搅拌18小时。反应不完全，所以将温度升高至60℃，并将反应混合物搅拌另外4小时，获得澄清的无色溶液。反应混合物用2M HCl酸化至pH 4.5，滤出白色沉淀，用水(3×20mL)洗涤。将合并的水洗液和母液用DCM(3×20mL)萃取，将有机溶液与初始的固体合并(DCM用于此，尽管该固体仅仅在DCM中微溶)。蒸发获得白色固体，使其与甲苯(30mL)共沸，获得白色固体状的4-环己基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸(1.430g，95％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.37(3H，m)，1.45-1.54(2H，m)，1.67-1.78(5H，m)，3.59-3.67(5H，m)，3.78-3.81(4H，m)，8.72(1H，s)，12.60(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝292；HPLC tR＝2.30min 
实施例39 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901241
通过用于实施例31的相同方法，从中间体65来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.56-1.72(9H，m)，1.78-2.01(10H，m)，2.18(1H，s)，2.26(2H，s)，2.70(3H，s)，3.41-3.46(1H，m)，4.20-4.25(1H，m)，5.94(1H，d)，8.52(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝356；HPLC tR＝1.70min 
中间体64 
4-环戊基-2-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901242
通过用于中间体54的相同方法，从中间体53来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.64-1.73(2H，m)，1.83-1.92(4H，m)，1.97-2.04(2H，m)，2.72(3H，s)，3.93(3H，s)，3.91-3.97(1H，m)，8.94(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝221；HPLC tR＝2.31min 
中间体65 
4-环戊基-2-甲基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901243
通过用于中间体2的相同方法，从中间体64来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.67-1.76(2H，m)，1.84-1.96(4H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.79(3H，s)，4.05-4.16(1H，m)，8.35(1H，bs)，9.16(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝207；HPLC tR＝1.63min 
实施例40 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901251
通过用于实施例38的相同方法，从中间体68来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.43(1H，s)，1.54-1.56(2H，m)，1.69(2H，d)，1.76-1.82(4H，m)，1.86-2.07(4H，m)，2.13-2.18(1H，m)，2.21-2.28(4H，m)，2.35-2.46(2H，m)，3.77(4H，t)，3.91(4H，t)，3.94-4.03(1H，m)，4.14-4.19(1H，m)，5.81(1H，d)，8.33(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝413；HPLC tR＝1.83min 
中间体66 
2-(环丁烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯 
Figure BPA00001280331901252
在氮气下，于室温将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.62mL，42.26mmol)一批加入到二噁烷(50mL)中的3-环丁基-3-氧代丙酸甲酯(5.5g，35.22mmol)中。将所得溶液在100℃下搅拌4小时。将反应混合物蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶(120g)色谱(洗脱梯度50-80％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得黄色油状的(Z)-2-(环丁烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(4.60g，61.8％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.72-1.82(1H，m)，1.85-1.97(1H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.18-2.29(2H，m)，3.02(6H，s)，3.68-3.75(1H，m)，3.73(3H，s)，7.62(1H，s)
m/z(ESI+)(M+Na)+＝234；HPLC tR＝1.42min 
中间体67 
4-环丁基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901253
通过用于中间体2的相同方法，从中间体66来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.79-1.90(1H，m)，1.97-2.08(1H，m)，2.23-2.32(2H，m)，2.34-2.42(2H，m)，3.76-3.79(4H，m)，3.83(3H，s)，3.94-3.99(4H，m)，4.31(1H，五重峰)，8.78(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝278；HPLC tR＝2.57min 
中间体68 
4-环丁基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901261
通过用于中间体3的相同方法，从中间体67来制备。 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.73-1.81(1H，m)，1.91-2.01(1H，m)，2.14-2.22(2H，m)，2.25-2.36(2H，m)，3.67(4H，t)，3.82-3.88(4H，m)，4.30(1H，五重峰)，8.70(1H，s)，12.38(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝264；HPLC tR＝0.91min 
实施例41 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
通过用于实施例33的相同方法，从中间体72来制备。1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.37(1H，s)，1.54-1.59(2H，m)，1.67-1.73(2H，m)，1.77-1.82(4H，m)，1.87-2.09(4H，m)，2.16-2.19(1H，m)，2.22-2.28(4H，m)，2.34-2.44(2H，m)，2.64-2.70(4H，m)，3.98(1H，五重峰)，4.14-4.19(1H，m)，4.23-4.26(4H，m)，5.81(1H，d)，8.33(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝429；HPLC tR＝2.27min 
实施例42 
4-环丙基-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(作为约90％2S，6R非对映异构体) 
Figure BPA00001280331901271
通过用于实施例1的相同方法，从中间体74来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.92-0.97(2H，m)，1.11-1.16(2H，m)，1.18(6H，s)，1.32(1H，s)，1.50(2H，d)，1.59-1.77(6H，m)，1.87(2H，d)，2.11(1H，s)，2.17(2H，s)，2.40-2.46(1H，m)，2.49(2H，d)，3.47-3.56(2H，m)，4.14(1H，d)，4.47(2H，d)，5.96(1H，d)，8.29(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝427；HPLC tR＝1.97min 
中间体73 
4-环丙基-2-(2，6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-羧酸甲酯(作为约90％2S，6R非对映异构体) 
Figure BPA00001280331901272
通过用于中间体4的相同方法，从2-(环丙烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.00-1.05(2H，m)，1.14-1.19(2H，m)，1.24(6H，d)，2.58(2H，dd)，3.22(1H，七重峰)，3.54-3.63(2H，m)，3.87(3H，s)，4.61(2H，s)，8.75(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝292；HPLC tR＝2.72min 
中间体74 
4-环丙基-2-(2，6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-羧酸(作为约90％2S，6R非对映异构体) 
Figure BPA00001280331901273
通过用于中间体3的相同方法，从中间体73来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.02-1.08(2H，m)，1.17-1.22(2H，m)，1.25(6H，d)，2.61(2H，dd)，3.23-3.31(1H，m)，3.55-3.65(2H，m)，4.62(2H，d)，8.87(1H，s) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝278；HPLC tR＝2.13min 
实施例43 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1，4-硫氮杂环庚烷-4-基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901281
通过用于实施例36的相同方法，从中间体80来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.97-1.03(2H，m)，1.15-1.22(2H，m)，1.41(1H，s)，1.57(2H，d)，1.67-1.84(6H，m)，1.94(2H，d)，2.03-2.15(2H，m)，2.17(1H，s)，2.24(2H，s)，2.49-2.58(3H，m)，2.72-2.80(2H，m)，3.84-3.92(2H，m)，3.97-4.07(2H，m)，4.21(1H，d)，6.03(1H，d)，8.36(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝429；HPLC tR＝2.09min 
实施例44 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧代-1，4-硫氮杂环庚烷-4-基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901282
通过用于实施例36的相同方法，从实施例43来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.01-1.07(2H，m)，1.15-1.21(2H，m)，1.42(1H，s)，1.58(2H，d)，1.67-1.84(6H，m)，1.94(2H，d)，2.05-2.15(1H，m)，2.18(1H，s)，2.24(2H，s)，2.43-2.63(3H，m)，2.85(1H，t)，3.01-3.13(1H，m)，3.15(1H，q)，3.50(1H，dt)，3.89(1H，t)，4.18-4.44(2H，m)，4.22(1H，d)，6.04(1H，d)，8.37(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝445；HPLC tR＝1.37min 
实施例45 
4-环丙基-2-(1，1-二氧代-1，4-硫氮杂环庚烷-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901283
通过用于实施例37的相同方法，从实施例43来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.02-1.09(2H，m)，1.13-1.19(2H，m)，1.41(1H，s)，1.58(2H，d)，1.68-1.85(6H，m)，1.95(2H，d)，2.16-2.28(5H，m)，2.51(1H，七重峰)，2.97(2H，t)，3.31(2H，s)，3.94-4.09(4H，m)，4.22(1H，d)，6.05(1H，d)，8.37(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝461；HPLC tR＝1.59min 
实施例46 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(3-硫杂-6-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901291
将4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶-5-甲酰胺(中间体80，826.3mg，2.20mmol)和2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(301.2mg，2.61mmol)溶于THF(4mL)中，并密封入微波管内。在微波反应器中将反应物加热至150℃，保持60分钟，冷却到室温。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(150mL)中，按序用饱和盐水(2×75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过制备HPLC(PhenomenexGemini C18 110A(axia)柱，5μ硅胶，30mm直径，100mm长度，使用水(含有0.1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得白色固体状的4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(3-硫杂-6-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基)嘧啶-5-甲酰胺。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.89-0.95(2H，m)，0.98-1.01(2H，m)，1.32(2H，d)，1.60(3H，s)，1.63(1H，s)，1.71(2H，d)，1.85(1H，d)，1.93(1H，d)，1.99(1H，s)，2.05(2H，s)，2.23(1H，d)，2.43(1H，s)，2.94(1H，d)，3.04-3.07(1H，m)，3.27(2H，s)，3.57(1H，s)，3.67(1H，s)，3.78(1H，d)，3.89-3.93(1H，m)，4.94(1H，s)，8.03(1H，d)，8.19(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝427；HPLC tR＝2.03min 
实施例47 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(3-氧代-3？4-硫杂-6-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901301
通过用于实施例36的相同方法，从实施例46来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.95-0.98(2H，m)，1.08-1.16(2H，m)，1.49(2H，d)，1.65(2H，d)，1.70-1.73(5H，m)，1.85(2H，d)，2.09(1H，d)，2.15(2H，s)，2.28-2.32(1H，m)，2.38-2.45(1H，m)，2.66(1H，d)，3.03(1H，d)，3.40(1H，d)，3.60-3.69(1H，dd)3.79(1H，d)，4.09-4.14(1H，m)，5.05(1H，bs)，6.12(1H，d)，8.24(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝443；HPLC tR＝1.37min 
实施例48 
4-环丙基-2-(3，3-二氧代-3λ6-硫杂-6-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901302
通过用于实施例37的相同方法，从实施例46来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.96-0.99(2H，m)，1.15-1.19(2H，m)，1.50(2H，d)，1.66(2H，d)，1.71(3H，s)，1.75(1H，s)，1.86(2H，d)，2.10(1H，s)，2.17(2H，s)，2.42(2H，d)，2.62(1H，d)，3.07-3.11(1H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.64(1H，s)，3.67(1H，s)，4.11-4.19(1H，m)，5.01(1H，bs)，6.07(1H，d)，8.28(2H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝459；HPLC tR＝1.58min 
实施例49 
2-氨基-4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901303
在20℃下，将880氨(10mL，168.19mmol)加入到二噁烷(40mL)中的4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基嘧啶-5-甲酰胺(中间体80，1.2g，3.07mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌3天。 
将反应混合物蒸发至干。通过制备HPLC(Phenomenex Gemini C18110A(axia)柱，5μ硅胶，30mm直径，100mm长度，使用水(含有0.5％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得该产物，将该产物用乙酸乙酯研制，得到白色固体状的2-氨 基-4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(0.420g，41.7％)。 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.86-0.92(2H，m)，0.97-1.00(2H，m)，1.29-1.37(2H，m)，1.60-1.65(4H，m)，1.68-1.74(2H，m)，1.91-2.02(3H，m)，2.03-2.07(2H，m)，2.38-2.45(1H，m)，3.89-3.93(1H，m)，4.43(1H，s)，6.70(2H，s)，8.07(1H，d)，8.11(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝329；HPLC tR＝1.18min 
实施例50 
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901311
将4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基嘧啶-5-甲酰胺(中间体80，0.3g，0.77mmol)、(R)-四氢呋喃-3-胺4-甲基苯磺酸盐(0.298g，1.15mmol)和DIPEA(0.294mL，1.69mmol)溶于THF(5mL)中，并密封入微波管内。在微波反应器中将反应物加热至150℃，保持1小时，冷却到室温。反应混合物用DCM(20ml)稀释，用饱和NaHCO3洗涤，然后通过相分离管分离，蒸发DCM层。通过制备HPLC(Phenomenex Gemini C18 110A(axia)柱，5μ硅胶，30mm直径，100mm长度，使用水(含有0.5％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得产物4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]嘧啶-5-甲酰胺(0.104g，34％)。使用5μm Chiralcel OJ-H(250mm×4.6mm)-No DG022进行手性分析(用异己烷/EtOH 80/20洗脱)。该化合物似乎具有＞99％的手性纯度。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.93(2H，m)，0.97-1.02(2H，m)，1.31(2H，d)，1.59(3H，s)，1.62(1H，s)，1.70(2H，d)，1.82-1.87(1H，m)，1.91-2.00(3H，m)，2.03(2H，s)，2.07-2.12(1H，m)，2.39-2.44(1H，m)，3.39-3.48(1H，m)，3.65-3.71(1H，m)，3.78-3.85(2H，m)，3.88-3.92(1H，m)，4.27(1H，bs)，4.43(1H，s)，7.52(1H，bs)，8.07(1H，d)，8.15(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝399；HPLC tR＝1.50min 
实施例51 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]4-环丙基-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901321
将4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基嘧啶-5-甲酰胺(中间体80，0.3g，0.77mmol)、(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(0.189g，1.53mmol)和DIPEA(0.294mL，1.69mmol)溶于THF(5mL)中，并密封入微波管内。在微波反应器中将反应物加热至150℃，保持1小时，冷却到室温。反应混合物用DCM(20ml)稀释，用饱和NaHCO3洗涤，然后通过相分离管分离，蒸发DCM层。通过制备HPLC(Phenomenex Gemini C18 110A(axia)柱，5μ硅胶，30mm直径，100mm长度，使用水(含有0.5％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得产物4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酰胺(0.106g，35％)。使用5μm Chiralcel OJ-H(250mm×4.6mm)-No DG022进行手性分析(用异己烷/EtOH 80/20洗脱)。该化合物似乎具有＞98％的手性纯度。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.00-1.03(2H，m)，1.17-1.23(2H，m)，1.55(2H，d)，1.69-1.87(8H，m)，1.94(2H，d)，2.17(1H，s)，2.24-2.34(3H，m)，2.45-2.52(1H，m)，3.67(1H，dd)，3.81-3.87(1H，m)，3.92-3.99(2H，m)，4.18-4.23(1H，m)，4.52(1H，s)，5.32(1H，d)，6.03(1H，d)，8.32(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝399；HPLC tR＝1.50min 
以与实施例46类似的方式，使用中间体80和适当的胺原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901331
Figure BPA00001280331901341
Figure BPA00001280331901361
Figure BPA00001280331901371
实施例75 
2-(环丁氧基)-4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
在氮气下，于20℃将氢化钠(30.6mg，0.77mmol)加入到THF(3mL)中的环丁醇(0.300mL，3.83mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。然后滴加THF(4mL)中的4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(300mg，0.77mmol)，并将该溶液搅拌另外2小时。 
反应混合物用DCM(10mL)稀释，与水(10mL)搅拌，然后通过相分离柱。将有机层蒸发，获得粗产物。通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ硅胶，50mm直径，150mm长度，使用水(含有0.1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级 分蒸发至干，获得白色固体状的2-(环丁氧基)-4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(146mg，49.7％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.06(4H，m)，1.33(2H，d)，1.61-1.81(8H，m)，1.91-2.09(7H，m)，2.33-2.39(3H，m)，3.95(1H，m)，4.39(1H，s)，5.00-5.08(1H，m)，8.31(1H，d)，8.35(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝384；HPLC tR＝2.00min 
以与实施例75类似的方式，使用中间体80和适当的胺原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901381
实施例79 
(4-环丙基-2-吗啉代嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮 
Figure BPA00001280331901382
在18℃下，将吗啉(1.985mL，22.55mmol)一批加入到THF(2mL)中的(4-环丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮(中间体820.240g，0.64mmol)中。将所得溶液在150℃下搅拌12小时。将反应混合物DCM(50mL)稀释，用稀K2CO3水溶液(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ硅胶，21mm直径，150mm长度，使用水(含有0.1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得白色固体状的(4-环丙基-2-吗啉代嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮(0.135g，55.2％)和3-(1-(4-环丙基-2-吗啉代嘧啶-5-羰基)吡咯烷-3-基)吡啶1-氧化物(0.045g，17.66％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.92-1.10(4H，m)，1.99-2.12(2H，m)，2.24-2.36(1H，m)，3.36-4.06(13H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.68-7.78(1H，m)，8.22(1H，d)，8.42-8.56(2H，m)
m/z(ESI+)(M+H)+＝380.22；HPLC tR＝1.73min 
中间体81 
(4-环丙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮 
Figure BPA00001280331901391
在氮气下，于18℃将N-乙基二异丙基胺(0.741mL，4.28mmol)一批加入到DMF(50mL)中的4-环丙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(中间体24，1.8g，8.56mmol)、3-(吡咯烷-3-基)吡啶(1.269g，8.56mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(3.91g，10.27mmol)中。将所得混合物在18℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并按序用水(2×50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-100％(MeOH∶7MNH3/MeOH∶DCM(1∶1∶18)/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，在高度真空下干燥，获得棕褐色固体泡沫状的(4-环丙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮(1.920g，65.9％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.26(6H，m)，2.02-2.14(2H，m)，2.25-2.40(1H，m)，2.44-2.47(3H，m)，3.34-3.82(4H，m)，7.31-7.38(1H，m)，7.68-7.79(1H，m)，8.42-8.57(2H，m) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝341；HPLC tR＝1.85min 
中间体82 
(4-环丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮 
Figure BPA00001280331901401
在0℃下，将3-氯过苯甲酸(70％)(3.16g，12.82mmol)一批加入到DCM(100mL)中的(4-环丙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮(中间体81，2.91g，8.55mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物按序用饱和NaHCO3(50mL)、2M NaOH(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物(EN01579-03-1，433mg)。根据TLC，该材料是3个点，根据LCMS，其为至少3个峰。LCMS提示引入了1、2和3个氧，这表明组分可能是亚砜/吡啶、砜/吡啶和砜/吡啶N-氧化物。进一步萃取水相，在干燥和蒸发之后，获得白色固体。两种材料未经进一步纯化或表征而使用。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝373；HPLC tR＝1.43min 
以与实施例79类似的方式，使用中间体82和适当的胺原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901402
实施例82 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901411
通过用于实施例36的相同方法，从实施例41来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.44(1H，s)，1.55-1.58(2H，m)，1.67-1.73(2H，m)，1.78-1.83(4H，m)，1.87-1.95(3H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.15-2.29(5H，m)，2.34-2.44(2H，m)，2.71-2.90(4H，m)，3.98(1H，五重峰)，4.14-4.29(3H，m)，4.63-4.70(2H，m)，5.87(1H，d)，8.35(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝445；HPLC tR＝1.45min 
实施例83 
4-环丁基-2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901412
通过用于实施例37的相同方法，从实施例41来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.38(1H，s)，1.56-1.61(2H，m)，1.66-1.74(2H，m)，1.78-1.83(4H，m)，1.87-1.96(3H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.16-2.29(5H，m)，2.32-2.41(2H，m)，3.03-3.09(4H，m)，3.98(1H，五重峰)，4.16-4.21(1H，m)，4.42-4.49(4H，m)，5.83(1H，d)，8.36(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝461；HPLC tR＝1.72min 
实施例84 
2-氨基-4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901413
通过用于实施例49的相同方法，从中间体72来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.31(2H，d)，1.58-1.64(4H，m)，1.67- 1.77(3H，m)，1.84-1.94(3H，m)，1.95-1.99(1H，m)，2.00-2.12(4H，m)，2.22-2.32(2H，m)，3.80-3.89(2H，m)，4.38(1H，s)，6.77(2H，s)，7.94(1H，d)，8.09(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝343；HPLC tR＝1.42min 
实施例85 
2-氮杂环丁烷-1-基-4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901421
将4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(中间体72，270mg，0.67mmol)和氮杂环丁烷(125mg，1.33mmol)溶于THF(4mL)中，并密封入微波管内。在微波反应器中将反应物加热至150℃，保持1小时，冷却到室温。反应混合物用DCM(10mL)稀释，并与饱和NaHCO3(10mL)搅拌，然后通过相分离柱。将有机层蒸发，获得粗产物。通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ硅胶，50mm直径，150mm长度，使用水(含有0.1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得白色固体状的2-氮杂环丁烷-1-基-4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(103mg，40.4％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.31(2H，d)，1.61(4H，m)，1.70(2H，d)，1.76(1H，m)，1.87-2.01(6H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.22-2.35(4H，m)，3.80-3.89(2H，m)，4.07(4H，t)，4.37(1H，s)，7.96(1H，d)，8.17(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝383；HPLC tR＝1.85min 
中间体69 
4-环丁基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901422
在20℃下，将2-甲基-2-假硫脲硫酸盐(1.932g，13.88mmol)加入到DMF(10mL)中的(Z)-2-(环丁烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(中间体66，2.6g，12.31mmol)和乙酸钠(4.24g，51.69mmol)中。将所得溶液在80℃下搅拌2小时。将水加入到该冷却的溶液中。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，按序用水(2×200mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获 得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度5-30％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的4-环丁基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸甲酯(1.300g，44.3％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.86-1.94(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.26-2.35(2H，m)，2.41-2.51(2H，m)，2.65(3H，s)，3.90(3H，s)，4.35(1H，五重峰)，8.86(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝239；HPLC tR＝2.75min 
中间体70 
4-环丁基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901431
在20℃下，将氢氧化锂一水合物(0.458g，10.91mmol)的水(8mL)溶液加入到4-环丁基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体69，1.3g，5.46mmol)的THF(16mL)搅拌溶液中。将所得混合物在20℃下搅拌24小时。将THF蒸发，水相用乙酸乙酯(100ml)洗涤以除去任何杂质。水相用1M柠檬酸酸化，萃取到乙酸乙酯(100ml)中。有机层用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得白色固体状的4-环丁基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(1.100g，90％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.87-1.96(1H，m)，2.02-2.13(1H，m)，2.31-2.39(2H，m)，2.44-2.54(2H，m)，2.67(3H，s)，4.42(1H，五重峰)，9.00(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝225；HPLC tR＝0.82min 
中间体71 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺 
在氮气下，于20℃下将N-乙基二异丙基胺(3.39mL，19.62mmol)加入到DMF(20mL)中的4-环丁基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(中间体70，1.1g，4.90mmol)、4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(1.099g，5.40mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2.238g，5.89mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(75mL) 中，并按序用水(75mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-6％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(1.500g，82％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.55-1.62(2H，m)，1.66-1.71(2H，m)，1.78-1.85(5H，m)，1.91-1.97(3H，m)，2.00-2.08(1H，m)，2.15-2.19(1H，m)，2.23-2.32(4H，m)，2.43-2.52(2H，m)，2.62(3H，s)，3.92-4.00(1H，m)，4.17-4.22(1H，m)，5.90(1H，d)，8.41(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝374；HPLC tR＝2.00min 
中间体72 
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901441
在0℃下，将3-氯过苯甲酸(70％)(0.937g，3.80mmol)一批加入到DCM(35mL)中的4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(中间体71，0.71g，1.90mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌24小时。反应混合物用DCM(50mL)稀释，并按序用饱和NaHCO3(75mL)、2M NaOH(75mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-6％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基嘧啶-5-甲酰胺(0.560g，72.6％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.44(1H，s)，1.58-1.65(2H，m)，1.74-1.87(6H，m)，1.93-1.98(3H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.18-2.30(3H，m)，2.32-2.39(2H，m)，2.43-2.55(2H，m)，3.34(3H，s)，4.00-4.09(1H，m)，4.21-4.28(1H，m)，6.42(1H，d)，8.71(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝406；HPLC tR＝1.59min 
以与实施例46类似的方式，使用中间体72和适当的胺原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901461
Figure BPA00001280331901471
Figure BPA00001280331901481
脚注 
＊可如下制备实施例98： 
将环丁基胺(4.00mL，46.85mmol)加入到THF(60mL)中的4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基嘧啶-5-甲酰胺(中间体72，3.8g，9.37mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌70小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(150mL)中，并按序用水(150mL)和饱和盐水(150mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。将粗制胶质用DCM研制，获得固体，通过过滤收集该固体。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-5％MeOH/DCM)纯化滤液。将纯级分蒸发至干，获得白色泡沫状的4-环丁 基-2-(环丁基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺。将研制获得的固体与该泡沫合并，用乙酸乙酯研制，获得白色固体状的4-环丁基-2-(环丁基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(2.125g，57.2％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.42(1H，s)，1.52-1.57(2H，m)，1.66-1.71(2H，m)，1.76-1.82(6H，m)，1.88-2.04(6H，m)，2.15-2.26(5H，m)，2.36-2.48(4H，m)，3.95(1H，五重峰)，4.14-4.21(1H，m)，4.42-4.59(1H，m)，5.47(1H，s)，5.81(1H，d)，8.28(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝397；HPLC tR＝2.05min 
以与实施例75类似的方式，使用中间体72和适当的原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901491
Figure BPA00001280331901501
以与实施例75类似的方式，使用中间体86和适当的原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901502
中间体83 
4-环戊基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901503
通过用于中间体28的相同方法，从中间体53来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.67-1.72(2H，m)，1.79-1.92(4H，m)， 1.99-2.05(2H，m)，2.58(3H，s)，3.91(3H，s)，3.99-4.09(1H，m)，8.85(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝253；HPLC tR＝3.04min 
中间体84 
4-环戊基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901511
通过用于中间体21的相同方法，从中间体83来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.68-1.75(2H，m)，1.81-1.96(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.61(3H，s)，4.13(1H，五重峰)，9.00(1H，s)，11.21(1H，bs) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝239；HPLC tR＝1.19min 
中间体85 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺 
通过用于实施例4的相同方法，从中间体84来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.35-1.42(1H，m)，1.58-1.62(2H，m)，1.65-1.72(4H，m)，1.79-2.01(12H，m)，2.16-2.21(1H，m)，2.24-2.27(2H，m)，2.56(3H，s)，3.51(1H，五重峰)，4.18-4.23(1H，m)，5.92(1H，d)，8.42(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝388；HPLC tR＝2.20min 
中间体86 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901513
通过用于实施例37的相同方法，从中间体85来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.57-1.63(2H，m)，1.69-1.99(15H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.17-2.23(1H，m)，2.27-2.33(2H，m)，3.30(3H，s)，3.57(1H，五重峰)，4.23-4.27(1H，m)，6.43(1H，d)，8.72(1H，s) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝420；HPLC tR＝1.75min 
实施例114 
4-环戊基-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901521
通过用于实施例36的相同方法，从中间体86来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.32(2H，d)，1.56(1H，d)，1.61(5H，d)，1.69-1.75(2H，m)，1.72-1.76(3H，m)，1.77-1.79(1H，m)，1.85(2H，d)，1.89(1H，d)，1.93(1H，s)，1.98(1H，s)，2.02(2H，s)，2.57-2.60(4H，m)，3.41-3.49(1H，m)，3.90(1H，t)，4.07-4.10(4H，m)，4.37(1H，s)，8.07(1H，d)，8.22(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝443；HPLC tR＝2.41min 
实施例115 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)嘧啶-5-甲酰胺 
通过用于实施例36的相同方法，从实施例114来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.47(1H，s)，1.58(2H，d)，1.64-1.75(4H，m)，1.75-1.90(8H，m)，1.91-2.02(4H，m)，2.18(1H，s)，2.24(2H，s)，2.69-2.78(2H，m)，2.83(2H，d)，3.56(1H，五重峰)，4.15-4.25(3H，m)，4.58(2H，d)，5.92(1H，d)，8.34(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝459；HPLC tR＝1.59min 
实施例116 
4-环戊基-2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901523
通过用于实施例37的相同方法，从实施例114来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.40(1H，s)，1.59(2H，d)，1.64-1.74(4H，m)，1.76-1.87(8H，m)，1.90-2.03(4H，m)，2.19(1H，s)，2.25(2H，s)，3.03(4H，t)，3.55(1H，五重峰)，4.20(1H，d)，4.37-4.42(4H，m)，5.89(1H，d)，8.35(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝475；HPLC tR＝1.87min 
以与实施例46类似的方式，使用中间体86和适当原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901541
Figure BPA00001280331901551
Figure BPA00001280331901561
Figure BPA00001280331901571
Figure BPA00001280331901581
实施例149 
4-环戊基-2-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901591
通过用于实施例4的相同方法，从中间体88来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.81-0.91(1H，m)，1.02-1.09(2H，m)，1.11-1.19(2H，m)，1.53-1.62(4H，m)，1.62-1.73(4H，m)，1.77-2.01(11H，m)，2.12-2.19(1H，m)，2.22-2.29(2H，m)，3.41-3.54(1H，m)，4.16-4.26(1H，m)，5.85-5.98(1H，m)，8.45(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝382.42；HPLC tR＝2.17min 
中间体87 
4-环戊基-2-环丙基嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901592
通过用于中间体2的相同方法，从2-(环戊烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.06-1.12(2H，m)，1.16-1.22(2H，m)，1.64-1.74(2H，m)，1.76-1.90(4H，m)，1.91-2.02(2H，m)，2.21-2.29(1H，m)，3.91(3H，s)，3.92-4.02(1H，m)，8.89(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝247.34；HPLC tR＝2.97min 
中间体88 
4-环戊基-2-环丙基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901593
通过用于中间体29的相同方法，从中间体87来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.08-1.17(2H，m)，1.18-1.29(2H，m)，1.61-1.76(2H，m)，1.76-1.93(4H，m)，1.94-2.06(2H，m)，2.23-2.34(1H，m)，4.02-4.14(1H，m)，9.03(1H，s) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝233.33；HPLC tR＝1.07min 
实施例150 
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙-2-基嘧啶-5-甲酰胺 
通过用于实施例4的相同方法，从中间体90来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.33(6H，d)，1.53-1.63(4H，m)，1.64-1.74(4H，m)，1.77-2.05(11H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.23-2.30(2H，m)，3.12-3.25(1H，m)，3.44-3.55(1H，m)，4.18-4.28(1H，m)，5.87-6.02(1H，m)，8.55(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝384.44；HPLC tR＝2.24min 
中间体89 
4-环戊基-2-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901602
通过用于中间体2的相同方法，从2-(环戊烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.34(6H，d)，1.64-1.76(2H，m)，1.79-2.03(6H，m)，3.14-3.27(1H，m)，3.92(3H，s)，3.94-4.02(1H，m)，8.97(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝249.33；HPLC tR＝3.10min 
中间体90 
4-环戊基-2-异丙基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901603
通过用于中间体29的相同方法，从中间体89来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.36(6H，d)，1.64-1.77(2H，m)，1.80-2.09(6H，m)，3.19-3.30(1H，m)，4.05-4.17(1H，m)，9.14(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝235.30；HPLC tR＝1.05min 
实施例151 
2-(1-氨基环丙基)-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
在室温和常压下，在氢气氛下，将乙醇(25mL)中的N-[1-[4-环戊基-5-[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]嘧啶-2-基]环丙基]氨基甲酸苄酯(中间体93，174.4mg，0.33mmol)和担载于碳上的10wt％钯(35.9mg，0.03mmol)在搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，减少溶剂体积。通过制备HPLC(Phenomenex Luna C18 100A柱，5μ硅胶，30mm直径，100mm长度，使用水(含有0.1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得白色固体状的2-(1-氨基环丙基)-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(60.3mg，46.3％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.05(2H，q)，1.27(2H，q)，1.33(2H，d)，1.56-1.62(4H，m)，1.64(1H，s)，1.69-1.71(1H，m)，1.72-1.89(10H，m)，1.91(1H，s)，1.98(1H，s)，2.04(2H，s)，2.44(1H，s)，3.34-3.42(1H，m)，3.93-3.97(1H，m)，4.40(1H，s)，8.35(1H，d)，8.45(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝397；HPLC tR＝1.67min 
中间体177 
1-氰基环丙基氨基甲酸苄酯 
Figure BPA00001280331901612
在氮气下，经10分钟时期，于0℃将氯甲酸苄酯(4.76mL，33.49mmol)滴加到DCM(40mL)中的1-氨基环丙腈(2.5g，30.45mmol)和三乙胺(8.48mL，60.90mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并按序用饱和盐水(2×75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物，通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-40％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的1-氰基环丙基氨基甲酸苄酯(1.570g，23.84％)。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.27-1.31(2H，m)，1.51-1.56(2H，m)， 5.17(2H，s)，5.38(1H，s)，7.32-7.39(5H，m)
m/z(ESI-)(M-H)-＝215；HPLC tR＝1.88min 
中间体178 
1-甲脒基(carbamimido)环丙基氨基甲酸苄酯盐酸盐 
Figure BPA00001280331901621
将二噁烷(5mL)中的1-氰基环丙基氨基甲酸苄酯(中间体177，0.84g，3.88mmol)加入到二噁烷的4M HCl溶液(2mL)中。将反应物在室温下搅拌过夜。该中间体没有UV活性，但在LC/MS中可见到质量峰。TLC指示反应已经完成。将溶剂体积蒸发至干。将残留物再溶解在甲醇(3mL)中，加入7MNH3饱和MeOH(2mL)溶液。将反应物在室温下搅拌2小时。将溶剂体积蒸发至干，未经进一步纯化或表征而在下一反应步骤中使用。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.85-0.88(2H，m)，1.20-1.23(2H，m)，5.02(2H，s)，7.03(1H，s)，7.16(1H，s)，7.27-7.37(5H，m)，7.78(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝234；HPLC tR＝1.61min 
中间体91 
2-(1-(苄氧基羰基氨基)环丙基)-4-环戊基嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901622
通过用于中间体2的相同方法，从2-(环戊烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯和1-甲脒基环丙基氨基甲酸苄酯盐酸盐(中间体178)来制备。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝396；HPLC tR＝2.93min 
中间体92 
2-(1-(苄氧基羰基氨基)环丙基)-4-环戊基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901623
通过用于中间体29的相同方法，从中间体91来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.19-1.31(2H，m)，1.39-1.44(1H，m)，1.53-1.59(1H，m)，1.68-1.74(3H，m)，1.72(3H，s)，1.85-1.91(2H，m)，3.97-4.05(1H，m)，5.05(2H，s)，6.04-6.09(1H，m)，7.06(1H，s)，7.16-7.29(3H，d)，8.93(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝382；HPLC tR＝1.87min 
中间体93 
N-[1-[4-环戊基-5-[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]嘧啶-2-基]环丙基]氨基甲酸苄酯 
Figure BPA00001280331901631
通过用于实施例4的相同方法，从中间体92来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.31-1.39(2H，m)，1.46(1H，m)，1.50(2H，m)，1.53-1.59(1H，m)，1.61-1.64(4H，m)，1.69-1.76(9H，t)，1.82-1.85(4H，m)，2.08(1H，s)，2.14(2H，s)，4.07-4.12(1H，m)，5.04(2H，s)，5.79(1H，s)，6.04(1H，d)，7.21-7.33(5H，m)，8.37(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝531；HPLC tR＝2.44min 
实施例152 
2-(氨基甲基)-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901632
通过用于实施例151的相同方法，从中间体94来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.58(2H，d)，1.65-1.76(3H，m)，1.79(3H，s)，1.83(1H，s)，1.84-1.89(4H，m)，1.90-2.04(5H，d)，2.17(1H，s)，2.25(2H，s)，3.47-3.54(1H，q)，4.06(2H，s)，4.19-4.24(1H，m)，6.15(1H，d)，8.56(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝371；HPLC tR＝1.46min 
中间体94 
氰基；[4-环戊基-5-[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]嘧啶-2-基] 
Figure BPA00001280331901641
在氮气下，于0℃将氰化钠(0.148g，3.02mmol)一批加入到DMA(15mL)中的4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶-5-甲酰胺(中间体86，1.017g，2.52mmol)中。将所得溶液在0℃下搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3(50mL)猝灭，用DCM(2×100mL)萃取，有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得黄色固体。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得黄色油状的氰基；[4-环戊基-5-[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]嘧啶-2-基](0.758g，82％)。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.57(2H，d)，1.68-1.77(5H，m)，1.80(3H，s)，1.84(2H，s)，1.87-1.98(6H，m)，2.18(1H，s)，2.26(2H，s)，3.48(1H，q)，4.19-4.24(1H，m)，6.59(1H，d)，8.65(1H，s)
m/z(ESI-)(M-H)-＝365；HPLC tR＝2.10min 
实施例153 
4-(3，3-二氟环丁基)-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901642
通过用于实施例4的相同方法，从中间体102来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.35(2H，d)，1.63(4H，d)，1.72(2H，d)，1.89(2H，d)，1.99(1H，s)，2.06(2H，s)，2.66(3H，s)，2.78-3.00(4H，m)，3.66-3.71(1H，m)，3.96(1H，t)，4.41(1H，s)，8.38(1H，d)，8.58(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝378；HPLC tR＝1.64min  m/z(ESI+)(M+H)+＝378；HPLC tR＝1.64min 
中间体95 
3-(3，3-二氟环丁基)-3-氧代丙酸甲酯 
Figure BPA00001280331901643
通过用于中间体122的相同方法，从5-(3，3-二氟环丁烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ2.69-2.90(4H，m)，3.21-3.26(1H，m)，3.49(2H，s)，3.75(3H，d)
中间体96 
(Z)-2-(3，3-二氟环丁烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯 
Figure BPA00001280331901651
通过用于中间体1的相同方法，从3-(3，3-二氟环丁基)-3-氧代丙酸甲酯来制备。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝248；HPLC tR＝1.63min.5min碱(Base) 
中间体97 
4-(3，3-二氟环丁基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901652
在氮气下，将(Z)-2-(3，3-二氟环丁烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(中间体96，500mg，2.02mmol)滴加到甲醇(20mL)中的盐酸乙脒(191mg，2.02mmol)、甲醇钠(4045μL，2.02mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌另外16小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(50mL)中，并按序用2M HCl(25mL)、饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶(40g)色谱(洗脱梯度20-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的4-(3，3-二氟环丁基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯(388mg，79％)，其在静置时凝固。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ2.79(3H，s)，2.85-2.96(2H，m)，2.99-3.12(2H，m)，3.94(3H，s)，4.16-4.21(1H，m)，9.05(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝243；HPLC tR＝2.1min 
中间体98 
4-(3，3-二氟环丁基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901661
在空气下，将氢氧化钠(2.002mL，4.00mmol)一批加入到甲醇(10mL)中的4-(3，3-二氟环丁基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体97，388mg，1.60mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在水中(10mL)，用浓HCl酸化溶液。通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，在真空下干燥，获得白色固体状的4-(3，3-二氟环丁基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸(330mg，90％)，其未经进一步纯化而使用。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.69(3H，s)，2.82-2.90(2H，m)，2.94-3.06(2H，m)，4.16-4.21(1H，m)，9.00(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝229HPLC tR＝1.63min 
中间体99 
4-(3，3-二氟环丁基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901662
通过用于中间体28的相同方法，从(Z)-2-(3，3-二氟环丁烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(中间体96)来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ2.63(3H，s)，2.88-2.98(2H，m)，3.00-3.09(2H，m)，3.92(3H，s)，4.20-4.25(1H，m)，8.94(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝275；HPLC tR＝2.61min 
中间体100 
4-(3，3-二氟环丁基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901663
通过用于中间体29的相同方法，从中间体99来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.59(3H，s)，2.83-2.94(2H，m)，2.94- 3.04(2H，m)，3.35(1H，bs)，4.18-4.23(1H，m)，8.92(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝261；HPLC tR＝2.13min 
中间体101 
4-(3，3-二氟环丁基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺 
通过用于实施例4的相同方法，从中间体100来制备。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝410；HPLC tR＝2.03min 
中间体102 
4-(3，3-二氟环丁基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901672
通过用于中间体60的相同方法，从中间体101来制备。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝426；HPLC tR＝1.41min 
以与实施例46类似的方式，使用中间体102和适当的胺原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901681
以与实施例75类似的方式，使用中间体102和适当的胺原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901682
实施例158 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901683
通过用于实施例4的相同方法，从中间体110来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.36(1H，s)，1.54-1.59(2H，m)，1.75-1.84(6H，m)，1.92-1.97(2H，m)，2.04-2.30(6H，m)，2.75(3H，s)，2.79-2.85(1H，m)，3.88-3.93(1H，m)，3.97-4.03(1H，m)，4.21-4.26(1H，m)，5.12(1H，t)，7.73(1H，d)，8.93(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝358；HPLC tR＝1.22min 
实施例159 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(四氢呋喃-2-基)-2-(丙-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901684
在20℃下，将异丙胺(0.303mL，3.56mmol)加入到THF(5mL)中的N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺(中间体110，300mg，0.71mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干。通过制备HPLC(Phenomenex Gemini C18110A(axia)柱，5μ硅胶，30mm直径，100mm长度，使用水(含有0.5％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得产物N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(四氢呋喃-2-基)-2-(丙-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(143mg，50.2％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.25(6H，d)，1.42(1H，s)，1.48-1.57(2H，m)，1.75-1.84(6H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.14-2.25(4H，m)，2.76(1H，bs)，3.86-3.93(1H，m)，3.98-4.03(1H，m)，4.13-4.24(2H，m)，5.08(1H，t)，5.21(1H，d)，7.79(1H，s)，8.69(1H，bs) 
m/z(ES+)(M+H)+＝401；HPLC tR＝1.78min 
中间体104 
(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(四氢呋喃-2-羰基)丙烯酸甲酯 
Figure BPA00001280331901691
通过用于中间体1的相同方法，从3-氧代-3-(四氢呋喃-2-基)丙酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.87(2H，五重峰)，2.00-2.09(1H，m)，2.12-2.22(1H，m)，3.05(6H，s)，3.73(3H，s)，3.83-3.89(1H，m)，3.90-3.96(1H，m)，4.97(1H，t)，7.67(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝228；HPLC tR＝1.01min 
中间体105 
2-甲基-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901692
在20℃下，将(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(四氢呋喃-2-羰基)丙烯酸甲酯(中间体104，1.4g，6.16mmol)的甲醇(5mL)溶液滴加到盐酸乙脒(0.582g，6.16 mmol)和甲醇钠(0.5M MeOH溶液)(12.32mL，6.16mmol)在甲醇(25mL)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在80℃下搅拌24小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(100mL)中，并按序用水(75mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度40-70％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的2-甲基-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸甲酯(0.600g，43.8％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.95-2.09(3H，m)，2.40-2.51(1H，m)，2.79(3H，s)，3.94(3H，s)，3.97-4.03(1H，m)，4.13-4.20(1H，m)，5.58-5.62(1H，m)，8.96(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝223；HPLC tR＝1.27min 
中间体106 
2-甲基-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901701
通过用于中间体29的相同方法，从中间体105来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ2.00-2.15(3H，m)，2.40-2.54(1H，m)，2.82(3H，s)，4.04-4.09(1H，m)，4.18-4.25(1H，m)，5.63-5.67(1H，m)，6.48(1H，bs)，9.15(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝209；HPLC tR＝0.93min 
中间体107 
2-(甲硫基)-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901702
通过用于中间体28的相同方法，从中间体104来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.94-2.11(3H，m)，2.38-2.47(1H，m)，2.60(3H，s)，3.91(3H，s)，4.00-4.06(1H，m)，4.11-4.19(1H，m)，5.69-5.74(1H，m)，8.88(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝255；HPLC tR＝1.88min 
中间体108 
2-甲硫基-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901711
通过用于中间体21的相同方法，从中间体107来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ2.00-2.19(3H，m)，2.39-2.49(1H，m)，2.62(3H，s)，4.05-4.10(1H，m)，4.17-4.23(1H，m)，5.70-5.74(1H，m)，6.13(1H，bs)，9.03(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝241；HPLC tR＝0.69min 
中间体109 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901712
通过用于实施例4的相同方法，从中间体108来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.50-1.59(3H，m)，1.75-1.83(6H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.03-2.27(6H，m)，2.59(3H，s)，2.80-2.91(1H，m)，3.89-3.93(1H，m)，3.97-4.02(1H，m)，4.20-4.26(1H，m)，5.14(1H，t)，7.91(1H，d)，8.86(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝390；HPLC tR＝1.73min 
中间体110 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901713
通过用于实施例37的相同方法，从中间体109来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.50-1.60(3H，m)，1.74-1.85(6H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.08-2.31(6H，m)，2.79-2.90(1H，m)，3.36(3H，s)，3.90-4.04(2H，m)，4.23-4.30(1H，m)，5.24(1H，t)，7.88(1H，d)，9.17(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝422；HPLC tR＝1.22min 
以与实施例159类似的方式，使用中间体110和适当的胺原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901721
Figure BPA00001280331901731
以与实施例75类似的方式，使用中间体110和适当的胺原料来制备下列实施例： 
实施例166 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901733
在氮气下，于环境温度将N-乙基二异丙基胺(3.57mL，20.48mmol)加入到DMF(15mL)中的(R)-2-(甲硫基)-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸(中间体114，1.23g，5.12mmol)、4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(1.043g，5.12mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2.336g，6.14mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(50mL)中，并按序用水(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度1-6％DCM/MeOH)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得灰白色固体状的N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(1.180g，59.2％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.50-1.59(3H，m)，1.75-1.83(6H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.03-2.27(6H，m)，2.59(3H，s)，2.80-2.91(1H，m)，3.89-3.93(1H，m)，3.97-4.02(1H，m)，4.20-4.26(1H，m)，5.14(1H，t)，7.91(1H，d)，8.86(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝390；HPLC tR＝1.69min 
中间体112 
(R，Z)-3-(二甲基氨基)-2-(四氢呋喃-2-羰基)丙烯酸甲酯 
Figure BPA00001280331901741
在氮气下，于室温将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.668mL，12.55mmol)一批加入到二噁烷(25mL)中的(R)-3-氧代-3-(四氢呋喃-2-基)丙酸甲酯(1.8g，10.45mmol)中。将所得溶液在100℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶(120g)色谱(洗脱梯度50-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得黄色油状的(R，Z)-3-(二甲基氨基)-2-(四氢呋喃-2-羰基)丙烯酸甲酯(1.800g，76％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.83-1.92(2H，m)，2.00-2.08(1H，m)，2.12-2.21(1H，m)，3.04(6H，s)，3.73(3H，s)，3.83-3.96(2H，m)，4.97(1H，t)，7.67(1H，s)
m/z(ES+)(M-H)-＝226；HPLC tR＝1.25min 
中间体113 
(R)-2-(甲硫基)-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901742
在20℃下，将2-甲基-2-假硫脲硫酸盐(1.543g，11.09mmol)加入到DMF(30mL)中的(R，Z)-3-(二甲基氨基)-2-(四氢呋喃-2-羰基)丙烯酸甲酯(中间体112，1.8g，7.92mmol)和乙酸钠(2.73g，33.27mmol)中。将所得溶液在80℃下搅拌3小时。将水加入到该冷却的溶液中。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并按序用水(2×200mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度5-30％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的(R)-2-(甲硫基)-4-(四氢呋喃-2- 基)嘧啶-5-羧酸甲酯(1.460g，72.5％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.96-2.10(3H，m)，2.38-2.49(1H，m)，2.60(3H，s)，3.91(3H，s)，4.00-4.05(1H，m)，4.13-4.19(1H，m)，5.69-5.74(1H，m)，8.88(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝255；HPLC tR＝1.88min 
中间体114 
(R)-2-(甲硫基)-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸 
在20℃下，将氢氧化锂一水合物(0.482g，11.48mmol)的水(10mL)溶液加入到(R)-2-(甲硫基)-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体113，1.46g，5.74mmol)的THF(20mL)搅拌溶液中。将所得混合物在20℃下搅拌70小时。将THF蒸发，水相用乙酸乙酯(100ml)洗涤以除去任何杂质。水相用1M柠檬酸酸化，萃取到乙酸乙酯(100ml)中。有机层用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到白色固体状的(R)-2-(甲硫基)-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸(1.230g，89％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.99-2.20(3H，m)，2.39-2.49(1H，m)，2.62(3H，s)，4.03-4.11(1H，m)，4.16-4.22(1H，m)，5.66-5.70(1H，m)，9.02(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝241；HPLC tR＝0.59min 
中间体115 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901752
在0℃下，将3-氯过苯甲酸(70％)(1.392g，5.65mmol)一批加入到DCM(45mL)中的N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(实施例166，1.1g，2.82mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并按序用饱和NaHCO3(4×75 mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得白色固体状的N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(1.180g，99％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.50-1.60(3H，m)，1.74-1.85(6H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.08-2.31(6H，m)，2.79-2.90(1H，m)，3.36(3H，s)，3.90-4.04(2H，m)，4.23-4.30(1H，m)，5.24(1H，t)，7.88(1H，d)，9.17(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝422；HPLC tR＝1.31min 
以与实施例159类似的方式，使用中间体115和适当的胺原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901761
以与实施例75类似的方式，使用中间体115和适当的原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901781
下列中间体被使用，且如下所述来制备。 
中间体117 
(S，Z)-3-(二甲基氨基)-2-(四氢呋喃-2-羰基)丙烯酸甲酯 
Figure BPA00001280331901782
通过用于中间体1的相同方法，从(S)-3-氧代-3-(四氢呋喃-2-基)丙酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.83-1.92(2H，m)，2.01-2.08(1H，m)，2.13-2.22(1H，m)，3.05(6H，s)，3.74(3H，s)，3.83-3.96(2H，m)，4.97(1H，t)，7.67(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝228；HPLC tR＝1.27min 
中间体118 
(S)-2-(甲硫基)-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901783
通过用于中间体28的相同方法，从中间体117来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.94-2.10(3H，m)，2.37-2.46(1H，m)，2.61(3H，s)，3.91(3H，s)，4.00-4.05(1H，m)，4.12-4.19(1H，m)，5.68-5.74(1H，m)，8.88(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝255；HPLC tR＝1.88min 
中间体119 
(S)-2-(甲硫基)-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901791
通过用于中间体29的相同方法，从中间体118来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ2.00-2.17(3H，m)，2.39-2.50(1H，m)，2.62(3H，s)，4.04-4.13(1H，m)，4.17-4.24(1H，m)，5.71-5.77(1H，m)，7.03(1H，bs)，9.03(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝241；HPLC tR＝0.54min 
实施例177 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901792
在氮气下，于环境温度将N-乙基二异丙基胺(11.89mL，68.25mmol)加入到DMF(40mL)中的(S)-2-(甲硫基)-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸(中间体119，4.1g，17.06mmol)、4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(3.48g，17.06mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(7.79g，20.48mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(50mL)中，并按序用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度1-6％DCM/MeOH)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得灰白色固体状的N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(3.48g，52.4％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.50-1.59(3H，m)，1.75-1.83(6H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.03-2.27(6H，m)，2.59(3H，s)，2.80-2.91(1H，m)，3.89-3.93(1H，m)，3.97-4.02(1H，m)，4.20-4.26(1H，m)，5.14(1H，t)，7.91(1H，d)，8.86(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝390；HPLC tR＝1.69min 
中间体121 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901801
通过用于实施例4的相同方法，从实施例177来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.50-1.60(3H，m)，1.74-1.85(6H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.08-2.31(6H，m)，2.79-2.90(1H，m)，3.36(3H，s)，3.90-4.04(2H，m)，4.23-4.30(1H，m)，5.24(1H，t)，7.88(1H，d)，9.17(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝422；HPLC tR＝1.30min 
以与实施例159类似的方式，使用中间体121和适当的胺原料来制备下列实施例： 
以与实施例75类似的方式，使用中间体121和适当的原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331901811
实施例182 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901812
在N2下，将N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(中间体115，12.3g，29.18mmol)和(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉(15mL，121.12mmol)溶于THF(150mL)中。将所得溶液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物蒸发至干，通过快速硅胶色谱(洗脱梯度1-5％MeOH/EtOAc)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，用醚研制，获得白色固体状的N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(7.80g，58.5％)。 
通过手性色谱(Merck 100mm 20μm Chiralpak AS柱，流速：150ml/min，用异己烷/EtOH 70/30洗脱)将该化合物进一步纯化。将纯级分蒸发至干，获得N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺。100％对映异构体纯； 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.26(6H，d)，1.41(1H，s)，1.48-1.58(2H，m)，1.75-1.85(6H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.14-2.23(4H，m)，2.62(2H，t)，2.74-2.82(1H，m)，3.57-3.66(2H，m)，3.91(1H，q)，3.98-4.03(1H，m)，4.19-4.26(1H，m)，4.63(2H，d)，5.08(1H，t)，7.90(1H，d)，8.75(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝457；HPLC tR＝1.96min 
中间体173 
(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-甲脒 
Figure BPA00001280331901821
将2-甲基-2-巯基半硫酸脲(Methyl carbamimidothioate hemisulfate)(148g，520.95mmol)一批加入到温热至100℃的水(5体积)(500mL)中的(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉(103g，868.26mmol)中。将所得淤浆在100℃下搅拌1小时。向该无色溶液中滴加水中(400ml，4体积)中的氯化钡二水合物(127g，520.95mmol)，将反应混合物加热另外1小时，将反应物冷却到环境温度，通过Dicalite硅藻土滤出白色沉淀，将含水滤液蒸发至干，然后与甲苯共沸。向残留物中加入乙醇(400ml，4体积)，滤出的白色固体用二乙醚(200ml，2体积)洗涤，风干，获得(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-甲脒(92g，55％)，将母液蒸发，加入更多的乙醇(200ml，2体积)，滤出的白色固体用乙醇(200ml，2体积)洗涤，得到(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-甲脒(3.2g，2％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.09(6H，d)，2.63(2H，dd)，3.63-3.48(2H，m)，3.83(2H，d)，7.68(4H，s)
中间体169 
2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-((R)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901822
在氮气下，于20℃将(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-甲脒(中间体173，190mg，0.98mmol)一批加入到DMF(10mL)中的(R，Z)-3-(二甲基氨基)-2-(四氢呋喃-2-羰基)丙烯酸甲酯(中间体112，223mg，0.98mmol)和乙酸钠(338mg，4.12mmol)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌4小时。LC-MS(EN01493-77-C2)显示7％原料，所以加入另外的(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-甲脒(20mg，0.1当量)，搅拌另外2小时，LC-MS(EN01493-77-C4)显示1.6％原料，使反应物冷却到环境温度，用水(100ml)淹没，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机层用水(2×50ml)洗涤，将有机层加入到相分离柱中以除去水。通过快速硅 胶色谱(洗脱梯度30％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得浅黄色油状的2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-((R)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸甲酯(213mg，67.5％)，其在静置时凝固。 
1H NMR(400MHz，CDCl)δ1.19(6H，d)，2.05-1.78(3H，m)，2.45-2.26(1H，m)，2.75-2.48(2H，m)，3.69-3.46(2H，m)，3.78(3H，s)，4.02-3.93(1H，m)，4.17-4.03(1H，m)，4.79-4.49(2H，m)，5.71(1H，dd)，8.74(1H，s). 
m/z(ES+)(M+H)+＝321；HPLC tR＝2.27min 
中间体170 
2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-((R)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901831
在氮气下，将氢氧化钠(0.327mL，0.65mmol)滴加到甲醇(10mL)中的2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-((R)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体169，105mg，0.33mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌3小时。LC-MS(EN01493-86-C1)显示1％产物，所以加入另外的氢氧化钠(0.327mL，0.65mmol)，在另外2小时之后，LC-MS(EN01493-86-C2)显示2％产物，所以加入5N NaOH(0.327ml，5当量)，并将反应物搅拌过夜。LC-MS(EN01493-86-C7)显示72％产物和28％SM，所以将反应物温热至40℃，在5小时之后，LC-MS(EN01493-86-C3)显示无原料。将反应混合物蒸发，用水(50ml)吸收，用2M HCl将溶液调节至pH3。水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，干燥，蒸发，获得白色固体状的2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-((R)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸(99mg，99％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(6H，d)，2.05-1.82(3H，m)，2.47-2.25(1H，m)，2.78-2.48(2H，m)，3.70-3.47(2H，m)，4.04-3.96(1H，m)，4.18-4.04(1H，m)，4.66(2H，d)，8.85(1H，s)，5.78-5.58(1H，m)
m/z(ES+)(M+H)+＝308；HPLC tR＝0.89min 
实施例183 
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
通过用于实施例182的相同方法，从中间体172来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.26(6H，d)，1.45-1.60(3H，m)，1.75-1.84(6H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.16-2.20(2H，m)，2.18-2.23(2H，m)，2.63(2H，dd)，2.76-2.81(1H，m)，3.59-3.66(2H，m)，3.92(1H，q)，3.98-4.03(1H，m)，4.19-4.24(1H，m)，4.63(2H，d)，5.08(1H，t)，7.90(1H，d)，8.75(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝457；HPLC tR＝1.93min 
中间体171 
2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-((S)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901842
通过用于中间体169的相同方法，从中间体117来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.24-1.28(6H，m)，1.93-2.02(3H，m)，2.37-2.45(1H，m)，2.61-2.73(2H，m)，3.58-3.67(2H，m)，3.85(3H，s)，4.04-4.19(2H，m)，4.69-4.77(2H，m)，5.75-5.79(1H，m)，8.80(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝322；HPLC tR＝2.14min 
中间体172 
2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-((S)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901843
通过用于中间体170的相同方法，从中间体171来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15(6H，d)，1.82-1.96(3H，m)，1.82-1.98(1H，m)，2.21-2.26(1H，m)，2.55-2.64(2H，m)，3.52-3.57(2H，m)，3.86-3.90(1H，m)，3.99-4.05(1H，m)，4.58(2H，d)，5.66-5.70(1H，m)，8.72(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝308；HPLC tR＝0.93min 
实施例184 
4-(3，3-二氟环戊基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901851
通过用于实施例4的相同方法，从中间体125来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.55-1.99(11H，m)，2.02-2.23(4H，m)，2.24-2.29(2H，m)，2.30-2.47(2H，m)，2.56-2.72(1H，m)，2.73(3H，s)，3.76-3.89(1H，m)，4.18-4.26(1H，m)，5.91-6.03(1H，m)，8.57(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝392；HPLC tR＝1.77min 
中间体175 
5-(3，3-二氟环戊烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮 
Figure BPA00001280331901852
在氮气下，经10分钟时期，在0℃下将3，3-二氟环戊烷碳酰氯(2.4g，14.24mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加到丙二酸亚异丙酯(2.257g，15.66mmol)和吡啶(2.301mL，28.47mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中。将所得悬浮液在0℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌4小时。将反应混合物用DCM稀释，并按序用1M柠檬酸、水和饱和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得棕色油状的5-(3，3-二氟环戊烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(3.20g，81％)，其未经进一步纯化而在下一阶段中使用。 
m/z(ESI-)(M-H)-＝275；HPLC tR＝2.34min 
中间体122 
3-(3，3-二氟环戊基)-3-氧代丙酸甲酯 
Figure BPA00001280331901853
将甲醇(50ml)一批加入到5-(3，3-二氟环戊烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(中间体175，3.2g，11.58mmol)的甲苯(100ml)搅拌溶液中。将反应 物加热至125℃，并在该温度下维持4小时。将冷却的反应物蒸发至干，获得粗产物，通过快速硅胶(120g)色谱(洗脱梯度0-20％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的3-(3，3-二氟环戊基)-3-氧代丙酸甲酯(1.040g，43.5％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.89-2.50(6H，m)，3.20-3.31(1H，m)，3.51(2H，s)，3.75(3H，s)
m/z无明显质量离子-无+或-ve的主要离子峰＝；HPLC tR＝2.33min 
中间体123 
(Z)-2-(3，3-二氟环戊烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯 
Figure BPA00001280331901861
通过用于中间体1的相同方法，从3-(3，3-二氟环戊基)-3-氧代丙酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.85-2.49(6H，m)，2.60-3.43(7H，m)，3.75(3H，s)，7.71(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝262；HPLC tR＝1.70min 
中间体124 
4-(3，3-二氟环戊基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901862
通过用于中间体2的相同方法，从(Z)-2-(3，3-二氟环戊烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.97-2.27(3H，m)，2.28-2.48(2H，m)，2.58-2.73(1H，m)，2.75(3H，s)，3.94(3H，s)，4.25-4.36(1H，m)，9.03(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝257；HPLC tR＝2.19min 
中间体125 
4-(3，3-二氟环戊基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901871
通过用于中间体29的相同方法，从中间体124来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ2.00-2.14(1H，m)，2.15-2.32(2H，m)，2.33-2.54(2H，m)，2.60-2.79(1H，m)，2.81(3H，s)，4.38-4.49(1H，m)，7.52-9.12(1H，m)，9.22(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝243；HPLC tR＝1.69min 
实施例185 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(1-甲基环丙基)-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901872
在氢气氛下，在一个大气压和20℃下，将在乙醇(10mL)和THF(10.00mL)中的4-(1-甲基环丙基)-2-吗啉-4-基-N-(5-苯基甲氧基-2-金刚烷基)嘧啶-5-甲酰胺(中间体128，0.45g，0.90mmol)和10％钯/碳(45mg，0.04mmol)搅拌20小时。反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发，获得无色油。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-6％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的顺式N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(1-甲基环丙基)-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺(0.087g，23.56％)和白色固体状的反式N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(1-甲基环丙基)-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺(0.042g，11.37％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.76-0.79(2H，m)，1.20-1.26(2H，m)，1.46(3H，s)，1.54-1.57(1H，m)，1.69-1.84(8H，m)，1.93-1.99(2H，m)，2.15-2.20(1H，m)，2.23-2.28(2H，m)，3.75(4H，t)，3.85(4H，t)，4.22-4.27(1H，m)，6.45(1H，d)，8.55(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝413；HPLC tR＝1.71min 
实施例186 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(1-甲基环丙基)-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901881
该化合物是来自实施例185的合成的副产物。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.75-0.81(2H，m)，1.21-1.25(2H，m)，1.46(3H，s)，1.49-1.51(1H，m)，1.62-1.84(10H，m)，2.16-2.19(1H，m)，2.29-2.33(2H，m)，3.75(4H，t)，3.85(4H，t)，4.14-4.18(1H，m)，6.48(1H，d)，8.08(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝413；HPLC tR＝1.71min 
中间体176 
4-异氰酸根合(isocyanato)-1-苯基甲氧基金刚烷 
Figure BPA00001280331901882
将20％光气的甲苯(16.57mL，31.5mmol)溶液加入到5-苯基甲氧基金刚烷基-2-胺盐酸盐(4.63g，15.76mmol)中，用干冰冷凝器将所得悬浮液在100℃下搅拌6小时，以避免光气从反应混合物中损失。所有固体在加热期间溶解。冷却、过滤，蒸发，得到红油状的粗产物4-异氰酸根合-1-苯基甲氧基金刚烷(4.02g，90％)。中间体176未经表征而在下一合成步骤中使用。 
中间体126 
3-(1-甲基环丙基)-3-氧代-N-(5-苯基甲氧基-2-金刚烷基)丙酰胺 
Figure BPA00001280331901883
将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(15.61mL，15.61mmol)加入到THF(15mL)中，并在氮气下冷却至-78℃。在氮气下，经5分钟时期，滴加1-(1-甲基环丙基)乙酮(1.532g，15.61mmol)的THF(5mL)溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌15分钟。在氮气下，经5分钟时期加入4-异氰酸根合-1-苯基甲氧 基金刚烷(中间体176，4.02g，14.19mmol)的THF(10ml)溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，允许经1小时温热至20℃。将反应混合物倒入饱和NH4Cl(250mL)中，用EtOAc(2×150mL)萃取，有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得黄色油。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度20-60％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的3-(1-甲基环丙基)-3-氧代-N-(5-苯基甲氧基-2-金刚烷基)丙酰胺(2.76g，51.0％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.83-0.89(2H，m)，1.33-1.38(5H，m)，1.71-2.02(10H，m)，2.13-2.24(3H，m)，3.33(2H，2xs)，3.93-4.07(1H，m)，4.51(2H，2xs)，7.22-7.39(5H，m)，7.75-7.86(1H，m)
m/z(ESI+)(M+H)+＝382；HPLC tR＝2.59min 
中间体127 
(Z)-3-二甲基氨基-2-(1-甲基环丙烷羰基)-N-(5-苯基甲氧基-2-金刚烷基)丙-2-烯酰胺 
Figure BPA00001280331901891
通过用于中间体1的相同方法，从中间体126来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.62-0.71(2H，m)，1.01-1.18(2H，m)，1.36(3H，s)，1.48-1.53(1H，m)，1.67-1.79(3H，m)，1.83-1.90(4H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.12-2.18(2H，m)，2.21-2.26(1H，m)，3.11(6H，2xs)，3.95-4.10(1H，m)，4.52(2H，2xs)，7.21-7.25(1H，m)，7.29-7.37(5H，m)，7.90(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝437；HPLC tR＝2.23min 
中间体128 
4-(1-甲基环丙基)-2-吗啉-4-基-N-(5-苯基甲氧基-2-金刚烷基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901892
在20℃下，将(Z)-3-二甲基氨基-2-(1-甲基环丙烷羰基)-N-(5-苯基甲氧基- 2-金刚烷基)丙-2-烯酰胺(中间体127，0.6g，1.37mmol)的甲醇(3mL)溶液滴加到吗啉代甲脒氢溴酸盐(0.289g，1.37mmol)和甲醇钠(0.5M MeOH溶液)(2.75mL，1.37mmol)在甲醇(8mL)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在80℃下搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(100mL)中，并按序用水(75mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度40-70％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的4-(1-甲基环丙基)-2-吗啉-4-基-N-(5-苯基甲氧基-2-金刚烷基)嘧啶-5-甲酰胺(0.450g，65.1％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.76-0.81(2H，m)，1.21-1.29(2H，m)，1.46(3H，2xs)，1.58-1.64(1H，m)，1.73-1.97(7H，m)，2.06-2.11(1H，m)，2.19-2.23(1H，m)，2.28-2.37(2H，m)，3.75(4H，t)，3.85(4H，t)，4.17-4.29(1H，m)，4.51(2H，2xs)，6.44-6.56(1H，m)，7.21-7.26(1H，m)，7.30-7.35(5H，m)，8.56(1H，2xs) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝503；HPLC tR＝2.98min 
实施例187 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲氧基-4-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901901
在1个大气压和20℃下，在氢气氛下，将乙醇(5mL)和THF(5.00mL)中的2-甲氧基-4-(1-甲基环丙基)-N-(5-苯基甲氧基-2-金刚烷基)嘧啶-5-甲酰胺(中间体130，0.17g，0.38mmol)和10％钯/碳(17mg，0.02mmol)搅拌20小时。反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发，重复反应另外24小时。反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发，获得无色油。 
通过快速硅胶色谱(洗脱梯度2-7％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲氧基-4-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-甲酰胺(0.080g，58.9％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.83-0.87(2H，m)，1.25-1.29(2H，m)，1.43-1.48(1H，m)，1.49(3H，s)，1.56-1.59(1H，m)，1.66-1.87(8H，m)，1.91-1.98(1H，m)，2.17-2.36(3H，m)，4.02(3H，2xs)，4.15-4.30(1H，m)，5.90-6.41(1H，m)，8.54(1H，2xs) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝358；HPLC tR＝1.50min 
中间体129 
4-(1-甲基环丙基)-2-甲硫基-N-(5-苯基甲氧基-2-金刚烷基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901911
通过用于中间体128的相同方法，从中间体127来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.83-0.86(2H，m)，1.26-1.30(2H，m)，1.49(3H，2xs)，1.59-1.66(1H，m)，1.71-1.97(8H，m)，2.06-2.11(1H，m)，2.19-2.24(1H，m)，2.29-2.38(2H，m)，2.56(3H，2xs)，4.18-4.31(1H，m)，4.51(2H，d)，6.30-6.38(1H，m)，7.22-7.26(1H，m)，7.30-7.38(4H，m)，8.59(1H，2xs) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝464；HPLC tR＝2.83min 
中间体130 
2-甲氧基-4-(1-甲基环丙基)-N-(5-苯基甲氧基-2-金刚烷基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901912
在0℃下，将3-氯过苯甲酸(70％)(1.276g，5.18mmol)一批加入到DCM(50mL)中的4-(1-甲基环丙基)-2-甲硫基-N-(5-苯基甲氧基-2-金刚烷基)嘧啶-5-甲酰胺(中间体129，1.2g，2.59mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌24小时。反应混合物用DCM(50mL)稀释，并按序用饱和NaHCO3(75mL)、2MNaOH(75mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度50-100％EtOAc/异己烷，随后是20％MeOH/DCM(以冲洗出嘧啶酮))纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的2-甲氧基-4-(1-甲基环丙基)-N-(5-苯基甲氧基-2-金刚烷基)嘧啶-5-甲酰胺(0.170g，14.68％)和白色固体状的2-羟基-4-(1-甲基环丙基)-N-(5-苯基甲氧基-2-金刚烷基)嘧啶-5-甲酰胺(0.330g，29.4％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.81-0.88(2H，m)，1.23-1.28(2H，m)，1.49(3H，2xs)，1.58-1.61(1H，m)，1.72-1.97(8H，m)，2.06-2.11(1H，m)，2.18-2.25(1H，m)，2.30-2.38(2H，m)，4.02(3H，2xs)，4.18-4.31(1H，m)，4.51(2H，2xs)， 6.37-6.42(1H，m)，7.22-7.26(1H，m)，7.30-7.35(4H，m)，8.61(1H，2xs) 
m/z(ESI+)M+H+＝447；HPLC tR＝2.78min 
实施例188 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901921
在氮气下，在25℃将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(456mg，1.2mmol)一批加入到DMF(10mL)中的2-甲基-4-苯基嘧啶-5-羧酸(214mg，1.00mmol)、4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(203mg，1.00mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.522mL，3.00mmol)中。将所得溶液在25℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc(100mL)稀释，并按序用饱和NaHCO3(100mL)、饱和盐水(100mL)和水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过制备HPLC(Waters XBridgePrep C18OBD柱，5μ硅胶，30mm直径，100mm长度，使用水(含有0.1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得白色固体状的N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酰胺(189mg，52.1％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.19(2H，m)，1.47-1.67(8H，m)，1.85-1.88(3H，m)，2.69(3H，s)，3.88(1H，t)，4.36(1H，s)，7.39-7.51(3H，m)，7.69-7.73(2H，m)，8.29-8.31(1H，m)，8.64(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝364；HPLC tR＝1.42min 
中间体131 
(Z)-2-苯甲酰基-3-二甲基氨基丙-2-烯酸乙酯 
Figure BPA00001280331901922
通过用于中间体的相同方法，从3-氧代-3-苯基丙酸乙酯来制备。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝248；HPLC tR＝1.79min 
中间体132 
2-甲基-4-苯基嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901931
通过用于中间体2的相同方法，从(Z)-2-苯甲酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.72(3H，s)，3.71(3H，s)，7.47-7.55(3H，m)，7.57-7.60(2H，m)，9.01(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝229；HPLC tR＝1.76min 
中间体133 
2-甲基-4-苯基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901932
通过用于中间体29的相同方法，从中间体132来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.71(3H，s)，7.45-7.53(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)，8.98(1H，s)，13.44(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝215；HPLC tR＝1.19min 
实施例189 
4-(2-氯苯基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901933
通过用于实施例188的相同方法，从中间体136来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.95(2H，d)，1.22(2H，d)，1.57-1.64(1H，m)，1.73(3H，d)，1.80-1.86(3H，m)，1.83(2H，d)，2.78(3H，s)，3.94-3.99(1H，m)，5.71(1H，d)，7.38-7.41(3H，m)，7.44-7.47(1H，m)，9.10(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝398；HPLC tR＝1.53min 
中间体134 
(Z)-2-(2-氯苯甲酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯 
Figure BPA00001280331901941
通过用于中间体1的相同方法，从3-(2-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯/84745/来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ2.91(3H，bs)，3.25(3H，bs)，3.38(3H，s)，7.17-7.22(2H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.30-7.33(1H，m)，7.71(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝268；HPLC tR＝1.50min 
中间体135 
4-(2-氯苯基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯 
通过用于中间体2的相同方法，从(Z)-2-(2-氯苯甲酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ2.84(3H，s)，3.73(3H，s)，7.37-7.43(4H，m)，9.19(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝263；HPLC tR＝1.90min 
中间体136 
4-(2-氯苯基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901943
通过用于中间体29的相同方法，从中间体135来制备。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝249；HPLC tR＝1.41min 
实施例190 
4-(环戊基甲基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901951
通过用于实施例188的相同方法，从中间体140来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.18-1.27(2H，m)，1.47-1.56(2H，m)，1.57-1.73(9H，m)，1.81(2H，s)，1.85(1H，s)，1.96(2H，d)，2.19(1H，s)，2.27(2H，s)，2.33(1H，q)，2.74(3H，s)，2.96(2H，d)，4.21-4.25(1H，m)，6.01(1H，d)，8.57(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝370；HPLC tR＝1.68min 
中间体138 
(E)-4-环戊基-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯 
Figure BPA00001280331901952
通过用于中间体1的相同方法，从4-环戊基-3-氧代丁酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.07-1.16(2H，m)，1.46-1.60(4H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.20-2.28(1H，m)，2.68(2H，d)，3.01(6H，bs)，3.73(3H，s)，7.64(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝240；HPLC tR＝1.90min 
中间体139 
4-(环戊基甲基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901953
通过用于中间体2的相同方法，从中间体138来制备。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.13-1.22(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，1.55-1.64(4H，m)，2.17-2.25(1H，m)，2.67(3H，s)，3.09(2H，d)，3.86(3H，s)，8.94(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝235；HPLC tR＝2.31min 
中间体140 
4-(环戊基甲基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901961
通过用于中间体29的相同方法，从中间体139来制备。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝221；HPLC tR＝0.68min 
实施例191 
4-丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901962
通过用于实施例188的相同方法，从中间体144来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.85(3H，t)，1.23-1.35(4H，m)，1.55-1.64(6H，m)，1.71-1.74(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，1.97-2.00(1H，m)，2.02-2.07(2H，m)，2.59(3H，s)，2.75(2H，t)，3.93-3.98(1H，m)，4.40(1H，s)，8.36(1H，d)，8.48(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝344；HPLC tR＝1.45min 
中间体142 
(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代庚酸甲酯 
Figure BPA00001280331901963
通过用于中间体1的相同方法，从3-氧代庚酸甲酯来制备，且不表征而用于制备中间体143。 
中间体143 
4-丁基-2-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯 
通过用于中间体2的相同方法，从(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代庚酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.30-1.39(2H，m)，1.57-1.65(2H，m)，2.64(3H，s)，3.00(2H，t)，3.86(3H，s)，8.96(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝209；HPLC tR＝1.94min 
中间体144 
4-丁基-2-甲基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901972
通过用于中间体29的相同方法，从中间体143来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.28-1.38(2H，m)，1.57-1.64(2H，m)，2.62(3H，s)，3.01-3.05(2H，m)，8.94(1H，s)，13.46(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝195；HPLC tR＝1.35min 
实施例192 
N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-异丁基-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901973
通过用于实施例188的相同方法，从中间体148来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.84(6H，s)，1.33(2H，d)，1.63(4H，d)，1.71-1.74(2H，m)，1.91(2H，d)，1.98(1H，s)，2.04-2.10(3H，m)，2.60(3H，s)，2.67(2H，d)，3.96(1H，t)，4.40(1H，s)，8.36(1H，d)，8.49(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝344；HPLC tR＝1.39min 
中间体146 
(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-5-甲基-3-氧代己酸甲酯 
通过用于中间体1的相同方法，从5-甲基-3-氧代己酸甲酯来制备。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝214；HPLC tR＝1.48min 
中间体147 
4-异丁基-2-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901982
通过用于中间体2的相同方法，从(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-5-甲基-3-氧代己酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.87(6H，d)，2.02-2.09(1H，m)，2.63(3H，s)，2.90(2H，d)，3.86(3H，s)，8.95(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝209；HPLC tR＝1.82min 
中间体148 
4-异丁基-2-甲基嘧啶-5-羧酸 
通过用于中间体29的相同方法，从中间体147来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.86(6H，d)，2.04-2.11(1H，m)，2.63(3H，s)，2.96(2H，d)，8.94(1H，s)COOH信号十分分散且见不到 
m/z(ESI+)(M+H)+＝195；HPLC tR＝1.24min 
实施例193 
4-(2，2-二甲基丙基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331901984
通过用于实施例188的相同方法，从中间体152来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.88(9H，s)，1.29-1.36(2H，m)，1.59-1.66(4H，m)，1.70-1.73(2H，m)，1.90-2.02(5H，m)，2.60(3H，s)，2.81(2H，s)，3.92-3.97(1H，m)，4.39(1H，s)，8.37(1H，d)，8.52(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝358；HPLC tR＝1.62min 
中间体150 
(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-5，5-二甲基-3-氧代己酸甲酯 
Figure BPA00001280331901991
通过用于中间体1的相同方法，从5，5-二甲基-3-氧代己酸甲酯来制备，且不表征而用于制备中间体151。 
中间体151 
2-甲基-4-新戊基嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331901992
通过用于中间体2的相同方法，从(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-5，5-二甲基-3-氧代己酸甲酯来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.88(9H，s)，2.64(3H，s)，3.04(2H，s)，3.86(3H，s)，8.94(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝223；HPLC tR＝2.08min 
中间体152 
2-甲基-4-新戊基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331901993
通过用于中间体29的相同方法，从中间体151来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.90(9H，s)，2.64(3H，s)，3.10(2H，s)，8.95(1H，s)，13.56(1H，s) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝209；HPLC tR＝0.56min 
实施例194 
4-(环丙基甲基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331902001
通过用于实施例188的相同方法，从中间体156来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.27(2H，q)，0.46-0.51(2H，m)，1.11-1.19(1H，m)，1.37(1H，s)，1.56-1.73(4H，m)，1.78-1.84(4H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.16-2.27(3H，m)，2.73(3H，s)，2.84(2H，d)，4.19-4.25(1H，m)，5.98(1H，d)，8.59(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝342；HPLC tR＝1.32min 
中间体154 
(Z)-4-环丙基-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯 
Figure BPA00001280331902002
通过用于中间体1的相同方法，从4-环丙基-3-氧代丁酸乙酯来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.10-0.15(2H，m)，0.45-0.51(2H，m)，1.00-1.11(1H，m)，1.30(3H，t)，2.60(2H，d)，2.83-3.20(6H，m)，4.21(2H，q)，7.66(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝226；HPLC tR＝1.53min 
中间体155 
4-(环丙基甲基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331902003
通过用于中间体2的相同方法，从(Z)-4-环丙基-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.19-0.25(2H，m)，0.36-0.42(2H，m)，1.06-1.15(1H，m)，2.69(3H，s)，2.97(2H，d)，3.86(3H，s)，8.97(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝207；HPLC tR＝1.70min 
中间体156 
4-(环丙基甲基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331902011
通过用于中间体29的相同方法，从中间体155来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.30-0.35(2H，m)，0.46-0.51(2H，m)，1.22-1.28(1H，m)，2.82(3H，s)，3.13(2H，d)，9.21(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝193；HPLC tR＝1.13min 
实施例195 
4-环己基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331902012
通过用于实施例46的相同方法，从中间体158来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.28(3H，m)，1.31-1.37(2H，m)，1.49-1.78(13H，m)，1.86-1.93(2H，m)，1.96-2.00(1H，m)，2.02-2.07(2H，m)，2.52(3H，s)，2.88-2.97(1H，m)，3.94-3.98(1H，m)，4.40(1H，s)，8.36(1H，d)，8.41(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝402；HPLC tR＝2.29min 
中间体174 
4-环己基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331902013
通过用于实施例37的相同方法，从实施例195来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.31(3H，m)，1.35-1.39(2H，m)， 1.54-1.88(15H，m)，1.97-2.02(1H，m)，2.04-2.10(2H，m)，2.95-3.01(1H，m)，3.42(3H，s)，3.99-4.04(1H，m)，4.43(1H，s)，8.61(1H，d)，8.87(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝434；HPLC tR＝1.87min 
实施例196 
4-环己基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331902021
通过用于实施例46的相同方法，从中间体174来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.34(5H，m)，1.44-1.53(2H，m)，1.60-1.76(11H，m)，1.91-2.03(5H，m)，2.58-2.60(4H，m)，2.97-3.02(1H，m)，3.90(1H，t)，4.07-4.10(4H，m)，4.38(1H，s)，8.08(1H，d)，8.22(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝457；HPLC tR＝2.56min 
实施例197 
4-环己基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧化硫代吗啉-4-基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331902022
通过用于实施例36的相同方法，从实施例196来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.34(5H，m)，1.47-1.55(2H，m)，1.60-1.77(11H，m)，1.91-2.06(5H，m)，2.70-2.77(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，2.97-3.05(1H，m)，3.90-3.98(3H，m)，4.38(1H，s)，4.45-4.51(2H，m)，8.11(1H，d)，8.26(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝473；HPLC tR＝1.69min 
实施例198 
4-环己基-2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
通过用于实施例37的相同方法，从实施例196来制备。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.34(5H，m)，1.46-1.54(2H，m)，1.61-1.77(11H，m)，1.90-2.04(5H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.09-3.17(4H，m)，3.89-3.94(1H，m)，4.20-4.27(4H，m)，4.39(1H，s)，8.14(1H，d)，8.28(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝489；HPLC tR＝1.98min 
中间体157 
4-环己基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸甲酯 
Figure BPA00001280331902031
通过用于中间体2的相同方法，从中间体61来制备。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝267；HPLC tR＝3.11min 
中间体158 
4-环己基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331902032
通过用于中间体29的相同方法，从中间体157来制备。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝253；HPLC tR＝2.51min 
以与实施例21类似的方式，使用中间体42和适当的原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331902033
Figure BPA00001280331902041
实施例202 
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-4-丙-2-基氧基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331902042
通过用于实施例4的相同方法，从中间体161来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.41(1H，s)，1.46(6H，d)，1.59(2H，d)，1.75-1.84(6H，m)，1.94(2H，d)，2.21(3H，s)，2.65(3H，s)，4.26(1H，d)，5.73(1H，五重峰)，7.96(1H，d)，9.17(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝346；HPLC tR＝1.74min 
中间体174 
2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331902043
在氮气下，经5分钟时期，在室温下将2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(9.35mL，46.25mmol)滴加到乙醇(50mL)中的盐酸乙脒(4.37g，46.25mmol)和乙醇钠(17.27mL，46.25mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌6小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc中(50mL)中。通过过滤收集沉淀，用EtOH(10mL)洗涤，在真空下干燥，获得膏状固体状的2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(4.17g，49.5％)，其未经进一步纯化而使用。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.23(3H，t)，2.21(3H，s)，4.09- 4.17(2H，q)，8.31(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝183；HPLC tR＝0.78min 
中间体159 
4-氯-2-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331902051
将三氯氧化磷(50mL，23.33mmol)加入到2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体174，4.25g，23.33mmol)中。将该不溶性混合物回流30分钟。产物可溶于POCl3中，而原料不可溶。在真空下除去过量的POCl3。将混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(100mL)中，并按序用水(75mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度10-30％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的4-氯-2-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(2.70，57.7％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t)，2.78(3H，s)，4.44(2H，q)，9.05(1H，s) 
m/z(ESI+)(M+H)+＝201；HPLC tR＝2.17min 
中间体160 
4-异丙氧基-2-甲基嘧啶-5-羧酸异丙酯 
Figure BPA00001280331902052
将4-氯-2-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体159，186mg，0.93mmol)、异丙醇(3549μl，46.36mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(927μl，0.93mmol)在氮气下混合，并将反应物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，并按序用水(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物，其未经进一步纯化而使用。因为它是混合物，且具有弱发色团(chromaphore)，因此直接在下一步使用。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝225；HPLC tR＝1.98min 33％(乙酯与异丙基醚加上异丙酯与乙醚)，(M+H)+＝239；HPLC tR＝2.24min 67％(异丙酯) 
中间体161 
4-异丙氧基-2-甲基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331902061
通过用于中间体2的相同方法，从中间体160来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.49(6H，d)，2.69(3H，s)，5.73(1H，五重峰)，9.13(1H，s) 
m/z(ESI+)(M-H)-＝195；HPLC tR＝0.93min 
实施例203 
4-环丁氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 
Figure BPA00001280331902062
通过用于实施例4的相同方法，从中间体163来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.42(1H，s)，1.60(2H，d)，1.70-1.85(7H，m)，1.90-1.99(3H，m)，2.13-2.25(5H，m)，2.53-2.61(2H，m)，2.63(3H，s)，4.27(1H，d)，5.46(1H，五重峰)，7.95(1H，d)，9.16(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝358；HPLC tR＝1.94min 
中间体162 
4-环丁氧基-2-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001280331902063
通过用于中间体160的相同方法，从中间体159来制备。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝237；HPLC tR＝2.18min 
中间体163 
4-环丁氧基-2-甲基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331902071
通过用于中间体2的相同方法，从中间体162来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.70-1.81(1H，m)，1.88-1.99(1H，m)，2.21-2.32(2H，m)，2.51-2.59(2H，m)，2.68(3H，s)，5.47(1H，五重峰)，9.09(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝209；HPLC tR＝1.18min 
实施例204 
4-环戊氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331902072
通过用于实施例4的相同方法，从中间体165来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.42(1H，s)，1.59(2H，d)，1.66-1.91(12H，m)，1.94(2H，d)，2.06-2.16(2H，m)，2.17-2.26(3H，m)，2.64(3H，s)，4.25(1H，d)，5.79(1H，七重峰)，7.84(1H，d)，9.15(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝372；HPLC tR＝2.04min 
中间体164 
4-(环戊氧基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸环戊酯 
通过用于中间体160的相同方法，从中间体159来制备。 
m/z(ESI+)(M+H)+＝291；HPLC tR＝2.94min 
中间体165 
4-(环戊氧基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331902074
通过用于中间体2的相同方法，从中间体164来制备。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.67-1.96(6H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.69(3H，s)，5.81(1H，七重峰)，9.10(1H，s)
m/z(ESI+)(M-H)-＝221；HPLC tR＝1.33min 
实施例205 
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331902081
将2-氯-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(中间体166，0.215g，0.64mmol)和顺式2，6-二甲基吗啉(0.157mL，1.27mmol)悬浮于THF(4mL)中，并密封入微波管内。在微波反应器中将反应物加热至50℃，保持30分钟，冷却到室温。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并按序用饱和NH4Cl(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过制备HPLC(Waters XBridgePrep C18OBD柱，5μ硅胶，50mm直径，150mm长度，使用水(含有0.5％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得白色固体状的2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(0.047g，17.73％)。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15(6H，d)，1.43(2H，d)，1.63-1.65(4H，m)，1.69-1.72(4H，m)，2.00(2H，s)，2.05(1H，s)，2.56-2.62(2H，m)，3.50-3.58(2H，m)，3.94(1H，t)，4.02(3H，s)，4.42(1H，s)，4.55(2H，d)，7.63-7.65(1H，m)，8.61(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝417；HPLC tR＝1.90min 
中间体166 
2-氯-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331902082
在氮气下，于0℃将甲醇钠(0.050g，0.92mmol)一批加入到2，4-二氯-N- [(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(中间体42，0.3g，0.88mmol)的THF(30mL)溶液中。将所得悬浮液搅拌6小时。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，并按序用0.1M HCl(25mL)、水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得黄色固体状的粗产物2-氯-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(0.250g，84％)。该产物未经进一步纯化而在下一步中使用。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.38(2H，d)，1.62-1.65(5H，m)，1.70-1.76(2H，m)，1.76(1H，m)，1.80-1.83(2H，m)，1.98(1H，s)，3.91-3.96(1H，m)，4.02(3H，s)，4.40(1H，s)，8.03(1H，d)，8.64(1H，d)
m/z(ES+)(M+H)+＝338；HPLC tR＝1.62min 
以与实施例205类似的方式，使用中间体166和适当的原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331902091
中间体167 
2-氯-4-乙氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331902101
通过用于中间体2的相同方法，从中间体42来制备。 
m/z(ES-)M-＝350；HPLC tR＝1.83min 
以与实施例205类似的方式，使用中间体167和适当的原料来制备下列实施例： 
Figure BPA00001280331902111
中间体168 
2-氯-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺 
通过用于中间体2的相同方法，从中间体42来制备。 
m/z(ES+)(M+H)+＝366；HPLC tR＝2.01min 
以与实施例205类似的方式，使用中间体168和适当的原料来制备下列实施例： 
实施例219 
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331902131
将2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酸(605.9mg，2.15mmol)、2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(中间体170，1.23g，3.23mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.737mL，4.31mmol)溶于DMF(50mL)中。将所得溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(565.1mg，2.77mmol)，继续在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(150mL)中，并按序用水(2×100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-10％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得橙色固体状的2-[(2S，6R)-2，6-一甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶-5-甲酰胺。通过从热EtOAc中结晶来纯化粗产物，获得白色固体状的2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶-5-甲酰胺(723mg，78％)。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.27(6H，d)，1.43-1.53(2H，m)，1.55(1H，s)，1.78(3H，s)，1.80(2H，s)，1.92-1.95(2H，m)，2.16(1H，s)，2.21(2H，s)，2.63(2H，dd)，3.48(3H，s)，3.58-3.66(2H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.51(2H，s)，4.67(2H，dd)，7.93(1H，d)，8.84(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝431；HPLC tR＝2.88min 
中间体169 
2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure BPA00001280331902132
在氮气下，于20℃将(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-甲脒盐酸盐(1.95g，10.07mmol)一批加入到DMF(15ml)中的(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧 代丁酸甲酯(2.01g，9.99mmol)和乙酸钠(2.04g，24.87mmol)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(100mL)中，并按序用水(2×75mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得无色油状的2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯(1.598，54％)，其在静置时凝固。白色固体。 
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.27(6H，d)，2.67(2H，dd)，3.52(3H，s)，3.59-3.67(2H，m)，3.85(3H，s)，4.74-4.77(2H，m)，4.81(2H，s)，8.82(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝296；HPLC tR＝2.73min 
中间体170 
2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酸 
在20℃下，将氢氧化钠(27.1mL，54.18mmol)一批加入到甲醇(70mL)中的2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体169，1.60g，5.42mmol)中。将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，再溶解在水(150mL)中，用2N HCl酸化至pH4。水层按序用EtOAc(3×100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得白色固体状的粗产物2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-4-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酸(0.606g，40％)，其未经进一步纯化和表征而使用。 
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15(6H，d)，2.62(2H，dd)，3.35(3H，s)，3.51-3.59(2H，m)，4.63(2H，d)，4.69(2H，s)，8.73(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝282；HPLC tR＝1.12min 
实施例220 
4-环丙基-2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331902151
在氮气下，于20℃将(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉(中间体80，4.71g，40.87mmol)加入到THF(60mL)中的4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基磺酰基嘧啶-5-甲酰胺(3.2g，8.17mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌20小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(150mL)中，并按序用水(150mL)和饱和盐水(150mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度1-5％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色泡沫状的产物，该产物用醚研制，得到白色固体状的4-环丙基-2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(2.220g，64％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.99-1.05(2H，m)，1.18-1.21(2H，m)，1.24(6H，d)，1.41(1H，s)，1.56-1.59(2H，m)，1.69-1.73(2H，m)，1.76-1.82(4H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.15-2.18(1H，m)，2.23-2.26(2H，m)，2.48-2.61(3H，m)，3.53-3.62(2H，m)，4.19-4.24(1H，m)，4.49-4.56(2H，m)，6.03(1H，d)，8.37(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝427；HPLC tR＝1.98min 
实施例221 
4-环丙基-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺 
Figure BPA00001280331902152
在氮气下，于环境温度将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(811mg，2.13mmol)加入到DMF(5mL)中的4-环丙基-2-(2，6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-羧酸(中间体74，473mg，1.71mmol)、4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(347mg，1.71mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.654mL，3.75mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(50mL)中，并按序用水(10mL)、1N柠檬酸(10mL)、饱和 NaHCO3(5mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，50mm直径，150mm长度，使用水(含有0.5％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得白色固体状的4-环丙基-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(389mg，54％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.92-0.97(2H，m)，1.11-1.16(2H，m)，1.18(6H，s)，1.32(1H，s)，1.50(2H，d)，1.59-1.77(6H，m)，1.87(2H，d)，2.11(1H，s)，2.17(2H，s)，2.40-2.46(1H，m)，2.49(2H，d)，3.47-3.56(2H，m)，4.14(1H，d)，4.47(2H，d)，5.96(1H，d)，8.29(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝427；HPLC tR＝1.97min 
中间体73可如下制备：4-环丙基-2-(2，6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-羧酸甲酯 
在氮气下，经5分钟时期，在室温下将(Z)-2-(环丙烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(0.528g，2.5mmol)的甲醇(10mL)溶液滴加到2，6-二甲基吗啉-4-甲脒氢溴酸盐(0.595g，2.50mmol)和甲醇钠的0.5M甲醇溶液(5.00mL，2.50mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在70℃下搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(50mL)中，并按序用水(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得油状的4-环丙基-2-(2，6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-羧酸甲酯，将其结晶，并未经纯化而在下一步中使用。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.00-1.05(2H，m)，1.14-1.19(2H，m)，1.24(6H，d)，2.58(2H，dd)，3.22(1H，七重峰)，3.54-3.63(2H，m)，3.87(3H，s)，4.61(2H，s)，8.75(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝292；HPLC tR＝2.72min甲酯和(M+H)+＝306；HPLC tR＝2.98min乙酯 
中间体74可如下制备：4-环丙基-2-(2，6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-羧酸 
Figure BPA00001280331902171
经5分钟时期，将1M氢氧化锂溶液(4.64mL，4.64mmol)滴加到4-环丙基-2-(2，6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体73，676mg，2.32mmol)在四氢呋喃(5mL)∶甲醇(1.7mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在20℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用水(15mL)稀释，并按序用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤，水相用2M HCl酸化。通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，在真空下干燥，获得白色固体状的4-环丙基-2-(2，6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-羧酸(473mg，74％)，其未经进一步纯化而使用。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.02-1.08(2H，m)，1.17-1.22(2H，m)，1.25(6H，d)，2.61(2H，dd)，3.23-3.31(1H，m)，3.55-3.65(2H，m)，4.62(2H，d)，8.87(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝278；HPLC tR＝2.13min 

Claims (11)

1.式(1)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001280331800011
其中：
Q是O、S、N(R8)或单键；
R8选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n是0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)N-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’C(O)O-、R5’OC(O)-、(R5’)(R5”)NC(O)N(R5”’)-、R5SO2N(R5”)-、(R5’)(R5”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R5是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1- 3烷基；以及
R5’、R5”和R5”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基；或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，并且任选在有效氮上被独立地选自C1- 4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基所取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；或者
R1和R8与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R9的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代；
R2选自金刚烷基，其任选在有效碳原子上被1或多个独立地选自R6的取代基取代；
R3是氢；
R4选自氢、R10、-OR10、-SR10和-NR11R12；
R10选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)p-(其中p是0、1、2或3)、R13CON(R13’)-、(R13’)(R13”)N-、(R13’)(R13”)NC(O)-、R13’C(O)O-、R13’OC(O)-、(R13’)(R13”)NC(O)N(R13’“)-、R13SO2N(R13”)-、(R13’)(R13”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R13是任选被1、2或3个选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及
R13’、R13”和R13”’独立地选自氢和任选地被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R13’和R13”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；
R11选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、R14’C(O)O-、R14’OC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-、(R14’)(R14”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；以及
R12选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代；
R6、R7、R9和R15独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-、R16CO-、R16C(O)O-、R16CON(R16’)-、(R16’)(R16”)NC(O)-、(R16’)(R16”)N-、其中a是0-2的R16S(O)a-、R16’OC(O)-、(R16’)(R16”)NSO2-、R16SO2N(R16”)-、(R16’)(R16”)NC(O)N(R16’“)-、苯基和杂芳基[其中所述苯基和杂芳基任选与苯基、杂芳基、或任选含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5或6元环稠合，所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-和C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r独立地选自0、1和2)，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；
R16独立地选自C1-3烷基，其任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代；
R16’、R16”和R16”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基)。
2.权利要求1所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是单键。
3.权利要求1或2所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自C3-7环烷基和杂环基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基；且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基所取代]。
4.权利要求1-3中任一项所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-NR11R12，且其中R11和R12如权利要求1所定义。
5.权利要求4所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-NHR11，且R11选自C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基和C3-7环烷基[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-和(R14’)(R14”)NC(O)-的取代基取代，(其中R14是C1-3烷基，以及
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基和C2-4烷酰基的取代基取代]。
6.权利要求1所定义的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自以下化合物：
4-环丙基-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-叔丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-叔丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
4-叔丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-金刚烷基)-4-环丙基-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-金刚烷基)-4-环丙基-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-金刚烷基)-4-叔丁基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-金刚烷基)-4-甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2，4-双(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-二甲基氨基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺；
4-二甲基氨基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺；
{(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-4-(丙硫基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-甲基氨基-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺；
4-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(2-金刚烷基)-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-金刚烷基)-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-金刚烷基)-2-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基-4-丙氧基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]4-环丙基-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2，4-二吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环己基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺
4-环丙基-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丁基氨基)-4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环戊基氨基)-4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[3-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-2-(二甲基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-2-[(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(异丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-2-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-2-({2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丁氧基)-4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-异丙氧基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环戊氧基)-4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
(4-环丙基-2-吗啉代嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮
1-(4-(4-环丙基-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(4-环丙基-2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-氨基-4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-氮杂环丁烷-1-基-4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-2-(二甲基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[3-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(异丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]4-环丁基-2-(环丁基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-2-[(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-2-(环戊基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-2-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-2-(环戊氧基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-异丙氧基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-2-(环丁氧基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙-2-基氧基嘧啶-5-甲酰胺；
2-环丁氧基-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-2-环戊氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(丙-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-2-[(2S，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(3-氧代-4-丙-2-基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-2-(环丁基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-2-(环戊基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-2-二甲基氨基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-2-[(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-氨基-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-2-[(1，1-二氧代四氢噻喃-4-基)氨基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(2-羟乙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(噁烷-4-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[3-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-2-({2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-2-环丙基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(1-氨基环丙基)-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-(氨基甲基)-4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-(3，3-二氟环丁基)-N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
4-(3，3-二氟环丁基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丙基氨基)-4-(3，3-二氟环丁基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-(3，3-二氟环丁基)-2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-环丁氧基-4-(3，3-二氟环丁基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(四氢呋喃-2-基)-2-(丙-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丁基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-4-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(四氢呋喃-2-基)-2-丙-2-基氧基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-2-(丙-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-[(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(噁烷-4-基氨基)-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丁基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-2-丙-2-基氧基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲硫基-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-2-(丙-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-2-丙-2-基氧基嘧啶-5-甲酰胺；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-(3，3-二氟环戊基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(1-甲基环丙基)-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(1-甲基环丙基)-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
(Z)-3-二甲基氨基-2-(1-甲基环丙烷羰基)-N-(5-苯基甲氧基-2-金刚烷基)丙-2-烯酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酰胺；
4-(2-氯苯基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
4-(环戊基甲基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
4-丁基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2s，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-异丁基-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
4-(2，2-二甲基丙基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
4-(环丙基甲基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
4-环己基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环己基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环己基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧化硫代吗啉-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-环己基-2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2，4-双(二甲基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2，4-双(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2，4-双(氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基-4-丙-2-基氧基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丁氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
4-环戊氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丁基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丁氧基)-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-乙氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丙基氨基)-4-乙氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-乙氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丁基氨基)-4-乙氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丁氧基)-4-乙氧基-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丙基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丁基氨基)-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(环丁氧基)-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-环丙基-2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；和
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
7.药物组合物，其包含权利要求1所述的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
8.作为用于产生11βHSD1抑制效果的药物的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Q是O、S、N(R8)或单键；
R8选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n是0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)N-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’C(O)O-、R5’OC(O)-、(R5’)(R5”)NC(O)N(R5”’)-、R5SO2N(R5”)-、(R5’)(R5”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R5是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及
R5’、R5”和R5”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基；或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，并且任选在有效氮上被独立地选自C1- 4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基所取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；或者
R1和R8与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R9的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代；
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m是0、1或2，且所述环任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环原子，任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R6的取代基取代，任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代)；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R7的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代；
R4选自氢、R10、-OR10、-SR10和-NR11R12；
R10选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)p-(其中p是0、1、2或3)、R13CON(R13’)-、(R13’)(R13”)N-、(R13’)(R13”)NC(O)-、R13’C(O)O-、R13’OC(O)-、(R13’)(R13”)NC(O)N(R13’“)-、R13SO2N(R13”)-、(R13’)(R13”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R13是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及
R13’、R13”和R13”’独立地选自氢和任选地被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R13’和R13”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；
R11选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基和C3-7环烷基C2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)q-(其中q是0、1、2或3)、R14CON(R14’)-、(R14’)(R14”)NC(O)-、R14’C(O)O-、R14’OC(O)-、(R14’)(R14”)NC(O)N(R14’“)-、R14SO2N(R14”)-、(R14’)(R14”)NSO2-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C1-3烷氧基的取代基取代的C1-2烷基(其中R14是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C1-3烷基；以及
R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；以及
R12选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R15的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代；
R6、R7、R9和R15独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-、R16CO-、R16C(O)O-、R16CON(R16’)-、(R16’)(R16”)NC(O)-、(R16’)(R16”)N-、其中a是0-2的R16S(O)a-、R16’OC(O)-、(R16’)(R16”)NSO2-、R16SO2N(R16”)-、(R16’)(R16”)NC(O)N(R16’“)-、苯基和杂芳基[其中所述苯基和杂芳基任选与苯基、杂芳基、或任选含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5元或6元环稠合，所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-和C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r独立地选自0、1和2)，并且任选在有效氮上被独立地选自C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C1-4烷基、C2-4烷酰基和C1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；
R16独立地选自C1-3烷基，其任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代；
R16’、R16”和R16”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C1-3烷基)。
9.权利要求1所述的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防性或治疗性治疗温血动物，如人的方法中。
10.权利要求1所述的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
11.制备式(1)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法(其中除非另有规定，可变基团如权利要求1所定义)包括：
i)使式
Figure FPA00001280331800191
化合物或其反应性衍生物与式HNR2R3的胺反应；
ii)使式
Figure FPA00001280331800192
和
Figure FPA00001280331800193
的化合物一起反应，其中X是二烷基氨基或低级烷氧基；
iii)当R4是-SR10时，使式
Figure FPA00001280331800194
化合物与适当的亲核体反应，以将-SOMe转化为-R4；
iv)使式
Figure FPA00001280331800195
化合物的活化衍生物与式Q-R1的亲核体反应；
v)使式
Figure FPA00001280331800201
化合物与亲核体R4反应，其中X’是卤素；以及此后如果必需或希望：
i)将一种式(1)化合物转化为另一种式(1)化合物；
ii)去除任何保护基；
iii)将对映异构体拆分；
iv)形成其药学上可接受的盐。
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C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110518