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JP5165688B2 - 化合物 - Google Patents

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JP5165688B2 JP2009535119A JP2009535119A JP5165688B2 JP 5165688 B2 JP5165688 B2 JP 5165688B2 JP 2009535119 A JP2009535119 A JP 2009535119A JP 2009535119 A JP2009535119 A JP 2009535119A JP 5165688 B2 JP5165688 B2 JP 5165688B2
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Description

発明の詳細な説明
本発明は、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。該化合物は、ヒト１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）の阻害活性を有するため、メタボリック症候群を含む病状の治療に有用であり、ヒトなどの温血動物の治療に有用である。また、本発明は、該化合物の製造方法、該化合物を含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において１１βＨＳＤ１を阻害する薬剤の製造における該化合物の使用に関する。
グルココルチコイド（ヒトのコルチゾール、げっ歯類のコルチコステロン）は、拮抗ホルモンである。すなわち、インスリンの作用を抑える働きを有する（Dallman MF、Strack AM、Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14、303-347）。グルココルチコイドは、糖新生に関与する肝酵素の発現を調節するとともに、脂肪組織からグリセロールを遊離し（脂肪分解の亢進）、筋組織からアミノ酸を遊離して（タンパク質合成の抑制とタンパク質分解の亢進）基質の供給を高める。また、グルココルチコイドは、トリグリセリドを蓄えることのできる成熟脂肪細胞への前駆脂肪細胞の分化において重要である（Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140、3188-3196）。このことは、「ストレス」によって誘発されたグルココルチコイドが、中心性肥満（すなわち、それ自体が２型糖尿病、高血圧症、および心疾患の高危険因子である）と関連している病状において重大な意味を持つかも知れない（Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24、S80-S85）。
現在、グルココルチコイド活性は、単にコルチゾールの分泌によってのみ制御されているのではなく、その組織内濃度が１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素である１１βＨＳＤ１（コルチゾンを活性化する）と１１βＨＳＤ２（コルチゾールを不活化する）により活性コルチゾールと不活性コルチゾンの細胞内相互変換により制御されているということは十分に証明されている（Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12、446-453）。このメカニズムがヒトにおいて重要である可能性については、当初、カルバノキソロン（１１βＨＳＤ１および１１βＨＳＤ２の両者を阻害する抗潰瘍薬）を使用する処置により示された（Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80、3155-3159）。この処置では、１１βＨＳＤ１が活性グルココルチコイドの組織内濃度を低下させることによりインスリンの作用を十分に調節しているということを示すインスリン感受性の増加がみられる（Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80、3155-3159）。
臨床上、クッシング症候群にはコルチゾールの過剰が関与しており、言い換えれば、その過剰は耐糖能障害、中心性肥満（貯蔵組織中における前駆脂肪細胞の分化の刺激に起因する）、脂質異常症、および高血圧症と関連している。クッシング症候群では、メタボリック症候群との明確な類似点が多数見られる。メタボリック症候群では、通常、過剰の血中コルチゾール濃度は関与していないが（Jessop DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86、4109-4114）、組織中の１１βＨＳＤ１活性が異常に高い場合、同様の症状が見られることがある。肥満症のヒトでは、痩型対照群の血漿コルチゾール濃度と同程度あるいは低値であるにもかかわらず、皮下脂肪中の１１βＨＳＤ１活性が非常に亢進されていた（Rask E et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421）。さらに、メタボリック症候群に関与している中心性脂肪における１１βＨＳＤ１の活性は、皮下脂肪における１１βＨＳＤ１の活性よりも非常に高い（Bujalska IJ et al. 1997; Lancet 349、1210-1213）。このように、グルココルチコイド、１１βＨＳＤ１、およびメタボリック症候群の間には関連性が認められる。
１１βＨＳＤ１ノックアウトマウスでは、絶食による糖新生酵素のグルココルチコイド誘導活性の減衰と、ストレスまたは肥満による血漿グルコース濃度の低下が見られる（Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc. Natl. Acad. Sci USA 94、14924-14929）。これは、１１βＨＳＤ１を阻害することが、２型糖尿病における血漿グルコース濃度および肝糖産生を低下させる上で有用であることを示している。さらに、これらのマウスは、低トリグリセリドおよび高ＨＤＬコレステロールおよび高アポリポタンパク質ＡＩ濃度を示す、抗動脈硬化性リポタンパク質プロフィールを発現する（Morton NM et al. 2001; J. Biol. Chem. 276、41293-41300）。この表現型は、脂肪異化酵素およびＰＰＡＲαの肝での発現が亢進しているためである。このこともまた、メタボリック症候群の脂質異常症の治療において、１１βＨＳＤ１の阻害が有用であることを示している。
１１βＨＳＤ１を過剰発現しているトランスジェニックマウスにおける最近の研究は、メタボリック症候群と１１βＨＳＤ１との間の最も確信的な関連性を実証している（Masuzaki H et al. 2001; Science 294、2166-2170）。脂肪特異的プロモーターの制御下における発現の場合、１１βＨＳＤ１トランスジェニックマウスは、脂肪組織中のコルチコステロンが高く、中心性肥満、インスリン抵抗性糖尿病、高脂血症、および過食症を発症する。最も重要なことは、これらのマウスの脂肪組織中の１１βＨＳＤ１活性が、肥満性の被験者における活性と同程度に上昇することである。肝性１１βＨＳＤ１活性および血漿コルチコステロン濃度は正常であったが、肝門脈コルチコステロン濃度は３倍に上昇しており、これが肝における代謝効果を引き起こすと考えられる。
全体として、現在、肥満症のヒトと同等の濃度になるようにマウスの脂肪組織中のみで１１βＨＳＤ１を過剰発現させることにより、簡単にメタボリック症候群と全く同じ症状を作り出せるということが明らかである。
１１βＨＳＤ１は組織内に広く分布しており、グルココルチコイド受容体の分布と重なっている。したがって、１１βＨＳＤ１の阻害は、数多くの生理的・病理的役割におけるグルココルチコイドの作用を妨害する可能性を有する。１１βＨＳＤ１はヒト骨格筋に存在し、グルココルチコイドはタンパク質の代謝回転およびグルコース代謝におけるインスリンの同化作用に拮抗することは、十分に報告されている（Whorwood CB et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86、2296-2308）。したがって、骨格筋は１１βＨＳＤ１に基づく治療の有力な標的である。
また、グルココルチコイドはインスリン分泌を低下させる。これはグルココルチコイドに誘発されるインスリン耐性の作用を激化させる可能性がある。膵島細胞は１１βＨＳＤ１を発現し、カルベノキソロンはインスリン放出における１１−デヒドロコルチコステロンの作用を阻害することができる（Davani B et al. 2000; J. Biol. Chem. 275、34841-34844）。このように、糖尿病の治療においては、１１βＨＳＤ１阻害剤はインスリン耐性に対して組織レベルで作用しないだけでなく、インスリンの分泌自体を増加させる。
骨格の発育および骨の機能もまた、グルココルチコイドの作用により調節されている。１１βＨＳＤ１は、ヒト破骨細胞および骨芽細胞中に存在し、健常者をカルベノキソロンで処置した場合、骨形成マーカーには変化が見られなかったが、骨吸収の低下が見られた（Cooper MS et al 2000; Bone 27、375-381）。骨中の１１βＨＳＤ１活性の阻害は、骨粗しょう症治療における防御機構として使用できる。
さらに、グルココルチコイドは、緑内障などの眼病に関与している可能性がある。１１βＨＳＤ１は、眼圧に影響を与えることがヒトにおいて示されており、１１βＨＳＤ１を阻害することにより、緑内障に関連して上昇した眼圧を低下させることが期待される（Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42、2037-2042）。
げっ歯類およびヒトにおいて、１１βＨＳＤ１とメタボリック症候群との間には確実な関連性があると思われる。２型糖尿病患者において１１βＨＳＤ１を特異的に阻害する薬が、肝糖新生を低減することにより血中グルコース量を下げ、中心性肥満を軽減し、動脈硬化性リポタンパク質表現型を改善し、血圧を下げ、インスリン耐性を低減するということを示唆する証拠が得られている。筋組織でのインスリンの作用は増強し、膵島ベータ細胞からのインスリン分泌も増加する。
現在、メタボリック症候群の定義として以下の２つが広く認められている。
１）米国高脂血症治療ガイドライン（The Adult Treatment Panel (ATP III 2001 JMA））では、患者が次の症状のうち３つ以上に該当する場合、メタボリック症候群であると指定している：
ウエスト回りが４０インチ（１０２ｃｍ）以上である男性、３５インチ（８８ｃｍ）以上である女性；
血清トリグリセリド濃度が１５０ｍｇ／ｄｌ（１．６９ｍｍｏｌ／ｌ）以上；
ＨＤＬコレステロール濃度が４０ｍｇ／ｄｌ（１．０４ｍｍｏｌ／ｌ）未満の男性、５０ｍｇ／ｄｌ（１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）未満の女性；
血圧が１３５／８０ｍｍＨｇ以上；および／または
血糖（血清グルコース）が１１０ｍｇ／ｄｌ（６．１ｍｍｏｌ／ｌ）以上。
２）ＷＨＯ協議会（Ｔｈｅ ＷＨＯ ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ）は、因果関係のない、いずれは改善されるべき実践的な定義として提案されている、次の定義を推奨している：
患者が次の症状：耐糖能障害、耐糖能異常（ＩＧＴ）または糖尿病、および／またはインスリン耐性のうち１つ以上を有し；かつ
次の２つ以上を有する：
動脈圧の上昇；
血漿トリグリセリドの上昇；
中心性肥満；
微量アルブミン尿症。
本発明者らは、本発明に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、有効な１１βＨＳＤ１阻害剤であり、メタボリック症候群に関連する病状の治療に有用であることを見出した。さらに、本発明者らは、本発明の化合物が医薬品としてのより良い候補となりうる改良された特性を有することを見出した。たとえば、一般に、本発明の化合物は、有効性を保持したまま、経口投与での良好な生物学的利用能を有する。したがって、この化合物群は、低用量で優れた経口暴露を提供できることを期待できるため、１１βＨＳＤ１を阻害することにより治療可能な疾患または病状の治療または予防のための使用に特に適している。また、本発明の化合物は、当技術分野において知られている他の１１βＨＳＤ１と比較して、優れた有効性および／または有利な物理的特性および／または好適な毒性プロファイルおよび／または好適な代謝プロファイルを有する可能性がある。したがって、式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのインビボ加水分解性エステルが提供される：
Figure 0005165688
式中；
Ｑは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１５）−であり、ここで、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ２−３アルカノイルであるか、Ｒ１５およびＲ１は、それらが結合する窒素原子と共に飽和４−７員環を形成し；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−３アルキル［それぞれ、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１、２、または３）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、および（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＳＯ２−（ここで、Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；かつ
Ｒ５’およびＲ５’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキル、から独立に選択されるか、Ｒ５’およびＲ５’’は、それらが結合する窒素原子と共に飽和４−７員環を形成する）から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい］であり、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−３アルキルのヘテロシクリル基の任意の置換基は、さらに、Ｒ２１、Ｒ２１ＣＯ−Ｒ２１Ｓ（Ｏ）ｋ（ここで、ｋは、０、１、または２）、およびＲ２１ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−から選択され、ここで、Ｒ２１は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェニルであるか；または
Ｑが結合である場合には、Ｒ１は水素であってもよく；
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−およびＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで、シクロアルキルおよびポリシクロアルキル環は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１または２個の環原子を任意に含み、ｍは、０、１、または２であり、環は、Ｒ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキルＣ３−５シクロアルキルおよびＣ３−５シクロアルキルメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、または不飽和の単環と任意に融合している飽和単環系、二環系、または架橋環系を形成し、形成された環系は、Ｒ７から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−２アルキル、シアノ、Ｃ１−２アルコキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ９、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）Ｎ−、Ｒ９Ｓ（Ｏ）ａ−（ここで、ａは、０から２）、Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＳＯ２−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９’’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９’’’）−、フェニル、およびヘテロアリール［ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む飽和または部分飽和の５または６員環と任意に融合しており、形成された環系は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロモキシ（trifluoromoxy）、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここで、ｒは、０、１、または２）から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい］から独立に選択され；
Ｒ９は、独立に、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９’、Ｒ９’’、およびＲ９’’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキル、から独立に選択され；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｘは、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｑ−、または−Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｑ−（ここで、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルカノイルであり、ｑは、０または１である）であって；かつ
Ｙは、
１）Ｃ３−７シクロアルカジイル（cycloalkdiyl）環、フェニレン環、アダマンタジイル（adamantdiyl）基、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の環へテロ原子を含む（環炭素原子により結合した）飽和５−７員複素環、または−［Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）］ｖ−（ここで、ＲｘおよびＲｙは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選択されるか、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−７シクロアルカジイル環を形成し、ｖは、１、２、３、４、または５である）であり、ｖが１より大きい場合には、−［Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）］ｖ−基には、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ２０）−基（ここで、Ｒ２０は水素またはＣ１−３アルキル）が任意に割り込んでいてもよい；または、
２）−Ｘ−Ｙ−が一緒になって、下記式の基を表し；
Figure 0005165688
式中、
環Ａは、ピリジン基に結合し、−（Ｚ）ｔ［Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）］ｓ−は、カルボキシ基に結合しており；
Ａは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらにもう１つの環ヘテロ原子を任意に含む４−７員の単環、二環、またはスピロの複素環系であり；かつ
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１６）−（ここで、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルカノイルである）であり；
ｔは、０または１であって、ｓが０の場合、ｔは０であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、２、または３）、Ｒ１１ＣＯＮ（Ｒ１１’）、（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１１’ＯＣ（Ｏ）−、および（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）ＮＳＯ２−（ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；かつ
Ｒ１１’およびＲ１１’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキル、から独立に選択されるか、あるいはＲ１１’およびＲ１１’’は、それらが結合する窒素原子と共に、４−７員環を形成する）から独立に選択され；
ｕは、０、１、または２であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく；かつ
ｓは、０、１、または２である；
（ただし、該化合物は、
｛（３Ｓ）−１−［５−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸；または
｛（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸、その薬学的に許容される塩、またはそのインビボ加水分解性エステルのいずれでもない）。
本発明の他の側面において、上記に定義された式（１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
他の側面において、式（１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され：
式中、
Ｑは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１５）−であり、ここで、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ２−３アルカノイルであるか、Ｒ１５およびＲ１は、それらが結合する窒素原子と共に飽和４−７員環を形成し；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−３アルキル［それぞれ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１、２、または３）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、および（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＳＯ２−（ここで、Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキル；かつ
Ｒ５’およびＲ５’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキル、から独立に選択されるか、Ｒ５’およびＲ５’’は、それらが結合する窒素原子と共に飽和４−７員環を形成する）から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい］であり；または
Ｑが結合である場合には、Ｒ１は水素であってもよく；
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−およびＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは、０、１、または２であり、環は、Ｒ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキルＣ３−５シクロアルキルおよびＣ３−５シクロアルキルメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、または不飽和の単環と任意に融合している飽和単環系、二環系、または架橋環系を形成し、形成された環系は、Ｒ７から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−２アルキル、シアノ、Ｃ１−２アルコキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ９、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）Ｎ−、Ｒ９Ｓ（Ｏ）ａ−（ここで、ａは、０から２）、Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＳＯ２−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９’’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９’’’）−、フェニル、およびヘテロアリール［ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む飽和または部分飽和の５または６員環と任意に融合しており、形成された環系は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロモキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここで、ｒは、０、１、または２）から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい］から独立に選択され；
Ｒ９は、独立に、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９’、Ｒ９’’、およびＲ９’’’は、水素、及び、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルから独立に選択され；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルカノイルである）であって；かつ
Ｙは、
１）Ｃ３−７シクロアルカジイル環、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む（環炭素原子により結合した）飽和５−７員複素環、または−［Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）］ｖ−（ここで、ＲｘおよびＲｙは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選択されるか、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−７シクロアルカジイル環を形成し、ｖは、１、２、３、４、または５である）であり、ｖが１より大きい場合には、−［Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）］ｖ−基には、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ２０）−基（ここで、Ｒ２０は水素またはＣ１−３アルキル）が任意に割り込んでいてもよい；または、
２）−Ｘ−Ｙ−が一緒になって、下記式の基を表し；
Figure 0005165688
式中、
環Ａは、ピリジン基に結合し、−［Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）］ｓ−は、カルボキシ基に結合しており；かつ
Ａは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらにもう１つの環ヘテロ原子を任意に含む４−７員の単環、二環、またはスピロの複素環系であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、２、または３）、Ｒ１１ＣＯＮ（Ｒ１１’）、（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１１’ＯＣ（Ｏ）−、および（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）ＮＳＯ２−（ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；かつ
Ｒ１１’およびＲ１１’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ１１’およびＲ１１’’は、それらが結合する窒素原子と共に、４−７員環を形成する）から独立に選択され；
ｕは、０、１、または２であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく；かつ
ｓは、０、１、または２である。
本明細書において、「アルキル」は直鎖状および分岐鎖状のアルキル基を含むが、例えば、「プロピル」などの個々のアルキル基について述べる場合は直鎖状基のみを意味する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」としては、プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられるが、「プロピル」などの個々のアルキル基について述べる場合は直鎖状基のみを意味し、「イソプロピル」などの個々の分岐状アルキル基について述べる場合は分岐鎖状基のみを意味する。このことは、他の基についても同様に適用され、「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」としては、１−（Ｃ１−４アルコキシ）プロピル、２−（Ｃ１−４アルコキシ）エチル、および３−（Ｃ１−４アルコキシ）ブチルが挙げられる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
任意の置換基が「１つ以上」の基から選択される場合、この定義は、特定された基の１つから選択されるすべての置換基、あるいは特定された基の２つ以上から選択される置換基を含むものとして理解される。
飽和４−７員環（例えば、Ｒ１およびＲ１５またはＲ５’およびＲ５’’とそれらが結合する窒素原子とにより形成される）は、その窒素原子を唯一の環原子として有する単環である。
「ヘテロアリール」は、特に断りのない限り、窒素、硫黄、または酸素から独立に選択される少なくとも１、２、または３個の環原子を有する５または６個の原子を含む全体として不飽和の単環であり、特に断りのない限り、炭素により結合されている。環窒素原子は任意に酸化されて、対応するＮ−オキシドを形成してもよい。好適な「ヘテロアリール」としては、例えば、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリジルが挙げられる。特に、「ヘテロアリール」は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、またはピラゾリルを指す。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３の環ヘテロ原子を含む飽和４−７員単環である。例えば、ヘテロシクリルとしては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
ポリシクロアルキル環は、２つ以上の環が融合しているか、２つの環が1つの環原子を共有する環系（スピロ環系）である。特に、ポリシクロアルキル環は２、３、または４個の環を有する。ポリシクロアルキル環の例としては、アダマンチルが挙げられる。
「窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む飽和単環、二環、または架橋環系」は、特に断りのない限り、４−１４個の環原子を含む。特に、単環は４−７個の環原子を含み、二環は６−１４個の環原子を含み、架橋環系は６−１４個の環原子を含む。単環としては、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられ、二環としては、例えば、デカリンおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インデンが挙げられる。
架橋環系は、２つ以上の構成環に共通した２つ以上の結合が存在する環系であり、架橋環系としては、例えば、１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザビシクロ（２，２，１）ヘプタン、１−アダマンタニルおよび２−アダマンタニルが挙げられる。
「飽和、部分飽和、または不飽和単環」は、特に断りのない限り、４−７員環であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびフェニルが挙げられる。
「Ｃ３−７シクロアルカジイル環」は、飽和単環系炭素環であり、シクロアルカン環のジラジカルである。アダマンタジイルは、アダマンタン環系のジラジカルであり、フェニレンは、ベンゼン環のジラジカルである。特定の一側面において、それらのラジカルは異なる環原子上に存在する。
「窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む（環炭素原子により結合した）飽和５−７員複素環」としては、例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
「ピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらにもう１つの環ヘテロ原子を任意に含む４−７員の単環、二環、またはスピロの複素環系」は、４から７個の環原子を含む単環、二環、またはスピロ環である飽和環系である。
「ピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらにもう１つの環ヘテロ原子を任意に含む４−７員の単環、二環、またはスピロの複素環系」としては、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
「窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む飽和または部分飽和の５または６員環」としては、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシが挙げられる。「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」としては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、および２−プロポキシエチルが挙げられる。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０から２である）」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、およびエチルスルホニルが挙げられる。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル（ここで、ｑは０から２である）」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、メシルメチル、およびエチルスルホニルメチルが挙げられる。「Ｃ１−４アルカノイル」としては、例えば、プロピオニルおよびアセチルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」としては、例えば、メチルアミノおよびエチルアミノが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、およびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。「Ｃ２−４アルケニル」としては、例えば、ビニル、アリル、および１−プロペニルが挙げられる。「Ｃ２−４アルキニル」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」としては、例えば、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」としては、例えば、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルが挙げられる。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル」としては、例えば、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルが挙げられる。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル」としては、例えば、２−シクロプロピルエテニル、２−シクロペンチルエテニル、および２−シクロヘキシルエテニルが挙げられる。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル」としては、例えば、２−シクロプロピルエチニル、２−シクロペンチルエチニル、および２−シクロヘキシルエチニルが挙げられる。「Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−」としては、例えば、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルが挙げられる。Ｃ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−としては、例えば、ノルボルニルビシクロ［２．２．２］オクタン（ＣＨ２）ｍ−、ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＣＨ２）ｍ−、１−アダマンタニル（ＣＨ２）ｍ−および２−アダマンタニル（ＣＨ２）ｍ−が挙げられる。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、例えば、塩基性の強い本発明の化合物の酸付加塩であって、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、またはマレイン酸などの無機酸あるいは有機酸との酸付加塩が挙げられる。さらに、酸性の強い本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が挙げられる。
カルボキシ基またはヒドロキシ基を有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシに関して好適な薬学的に許容されるエステルとしては、例えば、メトキシメチルなどのＣ１−６アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルなどのＣ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなどのＣ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルなどの１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが挙げられる。
ヒドロキシ基を有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルとしては、リン酸エステル（例えば、ホスホルアミド環状エステル）などの無機エステル、α−アシルオキシアルキルエーテル、およびインビボでのエステル加水分解の結果により崩壊し親のヒドロキシ基を生じる関連化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシに関してインビボ加水分解可能なエステルを形成する基の選択肢としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換されたベンゾイルおよび置換されたフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生成する）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生成する）、ジアルキルアミノアセチル、およびカルボキシアセチルが挙げられる。
式（１）の化合物には、不斉中心および／または幾何異性体中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有するものがあり、当然ながら、そのような光学異性体、ジアステレオ異性体や幾何異性体などの１１βＨＳＤ１阻害活性を有する異性体も本発明に含まれる。
本発明は、１１βＨＳＤ１阻害活性を有する、式（１）の化合物のあらゆるすべての互変異性型に関する。
式（１）の化合物は、当然のことながら、非溶媒和型としてだけでなく、例えば、水和物などのような溶媒和型として存在できるものがあり、そのような溶媒和型であって、１１βＨＳＤ１阻害活性を有するすべての化合物も本発明に含まれる。
本発明の一態様では、式（１）の化合物が提供される。他の態様では、式（１）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
一般にピリジン環上の位置を参照した場合、２位とは−Ｑ−Ｒ１基によって置換されている位置を指し、それに合わせて他の位置に番号を付ける。
可変基の特定の例は、以下の通りである。そのような例は、適切な場合には、上記または下記に規定する定義、特許請求の範囲、または態様のいずれかと共に式（１）の化合物に対して使用することができる。
１つの側面において、Ｑは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１５）−であり、ここで、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ２−３アルカノイルであるか、Ｒ１５およびＲ１は、それらが結合する窒素原子と共に飽和４−７員環を形成し、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−３アルキル［それぞれ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１、２、または３）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、および（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＳＯ２−（ここで、Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されいてもよいＣ１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ５’およびＲ５’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキル、から独立に選択されるか、Ｒ５’およびＲ５’’は、それらが結合する窒素原子と共に飽和４−７員環を形成する）から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい］である。
１つの側面において、Ｑは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１５）−であり、ここで、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ２−３アルカノイルであるか、Ｒ１５およびＲ１は、それらが結合する窒素原子と共に飽和４−７員環を形成し、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−３アルキル［それぞれ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１、２、または３）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、および（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＳＯ２−（ここで、Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；かつ
Ｒ５’およびＲ５’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキル、から独立に選択されるか、Ｒ５’およびＲ５’’は、それらが結合する窒素原子と共に飽和４−７員環を形成する）から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい］である。
１つの側面において、Ｑは、Ｏ、Ｓ、または単結合であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［それぞれ、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１、２、または３）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、および（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＳＯ２−（ここで、Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；かつ、Ｒ５’およびＲ５’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキル、から独立に選択されるか、Ｒ５’およびＲ５’’は、それらが結合する窒素原子と共に飽和４−７員環を形成する）から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい］である。
他の側面において、本発明は、Ｑが単結合である、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物に関する。
他の側面において、Ｑは、−Ｎ（Ｒ１５）−である。
１つの側面において、Ｒ１５は、水素である。
他の側面において、Ｒ１５は、Ｃ１−３アルキルである。
１つの側面において、Ｒ１５は、メチルである。
１つの側面において、Ｑは、Ｏである。
他の側面において、Ｑは、Ｓである。
１つの側面において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル［それぞれ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、２、または３）から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい）］である。
他の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキルである。
他の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびＣ１−３アルコキシから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキルである。
他の側面において、Ｒ１は、Ｃ３−４シクロアルキルである。
他の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびＣ１−３アルコキシから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキルＣ１−２アルキルである。
他の側面において、Ｒ１は、Ｃ３−４シクロアルキルＣ１−２アルキルである。
他の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびＣ１−３アルコキシから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
他の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。
他の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびＣ１−３アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいプロピルである。
他の側面において、Ｒ１は、プロピルである。
他の側面において、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびＣ１−３アルコキシから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいフェニルＣ１−３アルキルである。
他の側面において、Ｒ１は、フェニルＣ１−３アルキルである。
他の側面において、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびＣ１−３アルコキシから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−３アルキルである。
他の側面において、Ｒ１は、ヘテロアリールＣ１−３アルキルである。
他の側面において、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびＣ１−３アルコキシから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである。
他の側面において、Ｒ１は、フェニルである。
他の側面において、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびＣ１−３アルコキシから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の側面において、Ｒ１は、ヘテロアリールである。
他の側面において、−Ｑ−Ｒ１は、水素である。
１つの側面において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。
他の側面において、Ｒ３は、水素、メチル、またはエチルである。
他の側面において、Ｒ３は、水素である。
他の側面において、Ｒ３は、メチルである。
他の側面において、Ｒ３は、エチルである。
１つの側面において、Ｒ４は、メチルである。
１つの側面において、ｐは、０である。
１つの側面において、ｐは、１または２である。
他の側面において、ｐは、０または１である。
他の側面において、ｐは、１である。
他の側面において、ｐは、２である。
１つの側面において、ｐは、１であり、Ｒ４は、５位に位置する。
１つの側面において、Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−およびＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは、０、１、または２であり、環は、上述したＲ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい）から選択される。
他の側面において、Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−およびＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは、０、１、または２であり、環は、ヒドロキシル、ハロ、およびトリフルオロメチルから独立に選択されるＲ６から独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい）から選択される。
他の側面において、Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ６−１２ポリシクロアルキルから選択され、それぞれ、ヒドロキシル、ハロ、およびトリフルオロメチルから選択されるＲ６により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２は、Ｃ５−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−およびＣ８−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで、環は、Ｒ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、ｍは、０、１、または２である）から選択される。
他の側面において、Ｒ２は、Ｃ５−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ７−１０ビシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、およびＣ１０トリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで、シクロアルキル、ビシクロアルキル、およびトリシクロアルキル環は、Ｒ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、ｍは、０、１、または２である）から選択される。
さらに他の側面において、Ｒ２は、Ｃ５−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ７−１０ビシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、およびアダマンチル（ここで、シクロアルキル、ビシクロアルキル、およびトリシクロアルキル環は、Ｒ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく、ｍは、０、１、または２である）から選択される。
１つの側面において、ｍは、０または１である。
他の側面において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、またはアリール単環と任意に融合している飽和の５−６員単環系、６−１２員二環系、または６−１２員架橋環系を形成し、形成された環系は、Ｒ７から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい。
他の側面において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、またはアリール単環と任意に融合している飽和の５または６員単環系を形成し、形成された環系は、Ｒ７から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい。
他の側面において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む飽和の５または６員単環系を形成し、その環はＲ７から独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、およびＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、Ｒ９は、上記と同様に定義される）から独立に選択される。
１つの側面において、Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、およびＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、Ｒ９は、Ｃ１−４アルコキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルである）から独立に選択される。
他の側面において、Ｒ６は、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９’’）−および（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９’’’）−（ここで、Ｒ９は、上記と同様に定義される）から独立に選択される。
他の側面において、Ｒ６は、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９’’）−および（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９’’’）−（ここで、Ｒ９は、Ｃ１−４アルコキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；Ｒ９’、Ｒ９’’、およびＲ９’’’は、水素、およびＣ１−４アルコキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルから独立に選択される）から独立に選択される。
他の側面において、Ｒ６は、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）−および（Ｒ９’）（Ｒ９’’）Ｎ−（ここで、Ｒ９’およびＲ９’’は、上記と同様に定義される）から独立に選択される。
他の側面において、Ｒ６は、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）−および（Ｒ９’）（Ｒ９’’）Ｎ−（ここで、Ｒ９’およびＲ９’’は、水素、およびＣ１−４アルコキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルから独立に選択される）から独立に選択される。
１つの側面において、Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、エタンスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノ、またはＮ，Ｎ−ジエチルアミノから選択される。
１つの側面において、Ｒ６は、ヒドロキシ、ハロ、およびトリフルオロメチルから選択される。
他の側面において、Ｒ６は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、またはピリミジルである。
他の側面において、Ｒ６は、置換されていてもよいピリド−２−イル、ピリド−３−イル、またはピリド−４−イルである。
他の側面において、Ｒ６は、カルボキシである。
１つの側面において、Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロ、およびトリフルオロメチルから選択される。
１つの側面において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルカノイルである）である。
１つの側面において、Ｘは、−Ｏ−である。
他の側面において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１２は、上記と同様に定義される）である。
他の側面において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１２は、水素である）である。
他の側面において、Ｘは、−Ｓ−である。
１つの側面において、Ｙは、Ｃ３−７シクロアルカジイル環、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む（環炭素原子により結合した）飽和５−７員複素環、または−［Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）］ｖ−（ここで、ＲｘおよびＲｙは、水素およびメチルから独立に選択されるか、またはそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−７シクロアルカジイル環を形成し、ｖは、１、２、３、４、または５である）である。
他の側面において、Ｙは、Ｃ３−７シクロアルカジイル環、または、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む（環炭素原子により結合した）飽和５−７員複素環である。
他の側面において、Ｙは、Ｃ３−７シクロアルカジイル環である。
他の側面において、Ｙは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む（環炭素原子により結合した）飽和５−７員複素環である。
他の側面において、Ｙは、式−［Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）］ｖ−（ここで、ＲｘおよびＲｙは、水素およびメチルから独立に選択され、ｖは、１、２、３、４、または５である）のものであり、ｖが１より大きい場合には、−［Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）］ｖ−基には、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ２０）−基（ここで、Ｒ２０は水素またはＣ１−３アルキル）が任意に割り込んでいてもよい。
他の側面において、Ｙは、式−［Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）］ｖ−（ここで、ＲｘおよびＲｙは、水素およびメチルから独立に選択され、ｖは、１、２、３、４、または５である）のものである。
１つの側面において、−Ｘ−Ｙ−は、一緒になって次式の基を表す：
Figure 0005165688
式中、
環Ａは、ピリジン基に結合し、−［Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）］ｓ−は、カルボキシ基に結合しており；かつ
Ａは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる１個の環ヘテロ原子を任意に含む４−７員の単環、二環、またはスピロの複素環系であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、およびトリフルオロメチルから独立に選択され；
ｕは、０または１であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく；かつ
ｓは、０、１、または２である。
他の側面において、−Ｘ−Ｙ−は、一緒になって次式の基を表す：
Figure 0005165688
式中、
環Ａは、ピリジン基に結合し、−［Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）］ｓ−は、カルボキシ基に結合しており；かつ
Ａは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる１個の環ヘテロ原子を任意に含む４−７員の単環または二環の複素環系であり；
ｕは０であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素およびメチルから独立に選択され；
ｓは、０、１、または２である。
他の側面において、ＲｘおよびＲｙは、水素である。
他の側面において、ｖは、３、４、または５である。
１つの側面において、Ａは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる１個の環ヘテロ原子を任意に含む５または６員の単複素環系である。
他の側面において、Ａは、ピペリジノ、ピロリジノ、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、モルホリノ、またはチオモルホリノである。
他の側面において、Ａは、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノである。
他の側面において、Ａは、ピペリジノである。
他の側面において、Ａは、その３位に−（Ｚ）ｔ［Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）］ｓ−ＣＯＯＨ基を有するピペリジノである。
他の側面において、Ａは、その４位に−（Ｚ）ｔ［Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）］ｓ−ＣＯＯＨ基を有するピペリジノである。
他の側面において、Ａは、ピロリジノである。
１つの側面において、Ｚは、−Ｎ（Ｒ１６）−（ここで、Ｒ１６は、上記と同様に定義される）である。
他の側面において、Ｚは、−ＮＨ−である。
１つの側面において、ｔは、０である。
１つの側面において、Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアルコキシから選択される。
他の側面において、Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアルコキシから選択される。
他の側面において、Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される。
他の側面において、Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキルおよびアルコキシから選択される。
１つの側面において、ｕは、０または１である。
他の側面において、ｕは、１である。
他の側面において、ｕは、０である。
１つの側面において、Ｒ１３およびＲ１４は独立に水素またはメチルである。
他の側面において、Ｒ１３およびＲ１４は、水素である。
１つの側面において、ｓは、０または１である。
１つの側面において、ｓは、０である。
他の側面において、ｓは、１である。
１．本発明の化合物の１つの部類は、式（１）の化合物、または、その薬学的に許容される塩、あるいはそのインビボ加水分解性エステルであり、式中、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１５）−であり、ここで、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ２−３アルカノイルであるか、Ｒ１５およびＲ１は、それらが結合する窒素原子と共に飽和４−７員環を形成し；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−３アルキル［それぞれ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１、２、または３）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、および（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＳＯ２−（ここで、Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；かつ
Ｒ５’およびＲ５’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキル、から独立に選択されるか、Ｒ５’およびＲ５’’は、それらが結合する窒素原子と共に飽和４−７員環を形成する）から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい］であるか；または
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−およびＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは、０、１、または２であり、環は、Ｒ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキルＣ３−５シクロアルキル、およびＣ３−５シクロアルキルメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、または不飽和単環と任意に融合している飽和の単環系、二環系、または架橋環系を形成し、形成された環系は、Ｒ７から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ９、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）Ｎ−、Ｒ９Ｓ（Ｏ）ａ−（ここで、ａは、０から２）、Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＳＯ２−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９’’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９’’’）−、フェニル、およびヘテロアリール［ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む飽和または部分飽和の５または６員環と任意に融合しており、形成された環系は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここで、ｒは、０、１、または２）から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい］から独立に選択され；
Ｒ９は、独立に、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９’、Ｒ９’’、およびＲ９’’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルから独立に選択され；
ｐは、０であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルカノイルである）であって；かつ
Ｙは：
１）Ｃ３−７シクロアルカジイル環、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む（環炭素原子により結合した）飽和５−７員複素環、または−［Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）］ｖ−（ここで、ＲｘおよびＲｙは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選択されるか、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−７シクロアルカジイル環を形成し、ｖは、１、２、３、４、または５である）であり、ｖが１より大きい場合には、−［Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）］ｖ−基には、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ２０）−基（ここで、Ｒ２０は水素またはＣ１−３アルキル）が任意に割り込んでいてもよい）であるか；または、
２）−Ｘ−Ｙ−が一緒になって、下記式の基を表し：
Figure 0005165688
式中、
環Ａは、ピリジン基に結合し、−［Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）］ｓ−は、カルボキシ基に結合しており；かつ
Ａは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる１個の環ヘテロ原子を任意に含む４−７員の単環、二環、またはスピロの複素環系であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、２、または３）、Ｒ１１ＣＯＮ（Ｒ１１’）、（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１１’ＯＣ（Ｏ）−、および（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）ＮＳＯ２−（ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；かつ
Ｒ１１’およびＲ１１’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ１１’およびＲ１１’’は、それらが結合する窒素原子と共に、４−７員環を形成する）から独立に選択され；
ｕは、０、１、または２であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく；かつ
ｓは、０、１、または２である。
２．本発明の化合物の他の部類は、式（１）の化合物、または、その薬学的に許容される塩、またはインビボ加水分解性エステルであり、式中：
Ｑは、−Ｓ−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル［それぞれ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１、２、または３）から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい］であるか；または
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−およびＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは、０、１、または２であり、環は、Ｒ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、または不飽和の単環と任意に融合している飽和単環系、二環系、または架橋環系を形成し、形成された環系は、Ｒ７から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ９、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）Ｎ−、Ｒ９Ｓ（Ｏ）ａ−（ここで、ａは、０から２）、Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＳＯ２−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９’’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９’’’）−、フェニル、およびヘテロアリール［ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む飽和または部分飽和の５または６員環と任意に融合しており、形成された環系は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロモキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここで、ｒは、０、１、または２）から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい］から独立に選択され；
Ｒ９は、独立に、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９’、Ｒ９’’、およびＲ９’’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルから独立に選択され；
ｐは、０であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルカノイルである）であって；かつ
Ｙは：
１）Ｃ３−７シクロアルカジイル環、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む（環炭素原子により結合した）飽和５−７員複素環であるか；または、
２）−Ｘ−Ｙ−が一緒になって、下記式の基を表し：
Figure 0005165688
式中、
環Ａは、ピリジン基に結合し、−［Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）］ｓ−は、カルボキシ基に結合しており；かつ
Ａは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる１個の環ヘテロ原子を任意に含む４−７員の単環、二環、またはスピロの複素環系であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、２、または３）、Ｒ１１ＣＯＮ（Ｒ１１’）、（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１１’ＯＣ（Ｏ）−、および（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）ＮＳＯ２−（ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；かつ
Ｒ１１’およびＲ１１’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ１１’およびＲ１１’’は、それらが結合する窒素原子と共に、４−７員環を形成する）から独立に選択され；
ｕは、０、１、または２であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく；かつ
ｓは、０、１、または２である。
３．本発明の化合物の他の部類は、式（１）の化合物、または、その薬学的に許容される塩、またはインビボ加水分解性エステルであり、
式中、
Ｑは、−Ｓ−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキルであるか；または
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−およびＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは、０、１、または２であり、環は、Ｒ６から独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、水素であるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、または不飽和の単環と任意に融合している飽和単環系、二環系、または架橋環系を形成し、形成された環系は、Ｒ７から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ９、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）Ｎ−、Ｒ９Ｓ（Ｏ）ａ−（ここで、ａは、０から２）、Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＳＯ２−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９’’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９’’’）−から独立に選択され；
Ｒ９’、Ｒ９’’、およびＲ９’’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルから独立に選択され；
ｐは、０であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルカノイルである）であって；かつ
Ｙは：
１）Ｃ３−７シクロアルカジイル環、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む（環炭素原子により結合した）飽和５−７員複素環であるか；または、
２）−Ｘ−Ｙ−が一緒になって、下記式の基を表し：
Figure 0005165688
式中、
環Ａは、ピリジン基に結合し、−［Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）］ｓ−は、カルボキシ基に結合しており；かつ
Ａは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる１個の環ヘテロ原子を任意に含む４−７員の単環、二環、またはスピロの複素環系であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、２、または３）、Ｒ１１ＣＯＮ（Ｒ１１’）、（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１１’ＯＣ（Ｏ）−、および（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）ＮＳＯ２−（ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；かつ
Ｒ１１’およびＲ１１’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ１１’およびＲ１１’’は、それらが結合する窒素原子と共に、４−７員環を形成する）から独立に選択され；
ｕは、０または１であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく；かつ
ｓは、０、１、または２である。
４．本発明の化合物の他の部類は、式（１）の化合物、または、その薬学的に許容される塩、またはインビボ加水分解性エステルであり、
式中、
Ｑは、−Ｓ−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−およびＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは、０、１、または２であり、環は、Ｒ６から独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、水素であるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、または不飽和の単環と任意に融合している飽和単環系、二環系、または架橋環系を形成し、形成された環系は、Ｒ７から独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシル、ハロ、およびトリフルオロメチルから独立に選択され；
ｐは、０であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１２は、水素である）であって；かつ
Ｙは：
１）Ｃ３−７シクロアルカジイル環、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む（環炭素原子により結合した）飽和５−７員複素環であるか；または、
２）−Ｘ−Ｙ−が一緒になって、下記式の基を表し：
Figure 0005165688
式中、
環Ａは、ピリジン基に結合し、−［Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）］ｓ−は、カルボキシ基に結合しており；かつ
Ａは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる１個の環ヘテロ原子を任意に含む４−７員の単環、二環、またはスピロの複素環系であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、およびトリフルオロメチルから独立に選択され；
ｕは、０または１であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく；かつ
ｓは、０、１、または２である。
５．本発明の化合物の他の部類は、式（１）の化合物、または、その薬学的に許容される塩、またはインビボ加水分解性エステルであり、
式中、
Ｑは、−Ｓ−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ６−１２ポリシクロアルキル（それぞれ、Ｒ６で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、水素から選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシル、ハロ、およびトリフルオロメチルから選択され；
ｐは、０であり；
−Ｘ−Ｙ−が一緒になって、下記式の基を表し：
Figure 0005165688
式中、
環Ａは、ピリジン基に結合し、−［Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）］ｓ−は、カルボキシ基に結合しており；かつ
Ａは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる１個の環ヘテロ原子を任意に含む４−７員の単環または二環の複素環系であり；
ｕは、０であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素およびメチルから独立に選択され；かつ
ｓは、０、１、または２である。
６．他の側面において、本発明における化合物の１つの部類は、式（１Ｂ）の化合物であり：
Figure 0005165688
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＹは、上記のいずれかの定義を有する。
本発明の他の側面において、本発明の好適な化合物は、実施例に記載のいずれかであるか、またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の他の側面において、本発明は、下記に示す化合物から選択される化合物：
２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸、
１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、
２−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−ピペリジル］酢酸、
２−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−４−［［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−４−［［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸、
４−［［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
３−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシ安息香酸、
３−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］スルファニル安息香酸、
４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］スルファニル安息香酸、
４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシ安息香酸、
２−［４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシフェニル］酢酸、
３−［４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシフェニル］プロパン酸、
２−［４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］スルファニルフェノキシ］酢酸、
２−［４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシフェノキシ］酢酸、
２−［４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシフェニル］プロパン酸、
２−［４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］スルファニルフェニル］酢酸、
２−［３−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシフェニル］酢酸、
２−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］スルファニル安息香酸、
４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸、
１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボン酸、
２−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−ピペリジル］プロパン酸、
４−［［［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］シクロヘキサン−１−カルボン酸、
３−［［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］プロパン酸、
１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アゼパン−４−カルボン酸、
１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
４−［［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸、
１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−プロパン−２−イル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
２−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］−２−メチル−プロパン酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
３−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］プロパン酸、
２−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル］オキシ酢酸、
１−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］シクロブタン−１−カルボン酸
１−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］シクロプロパン−１−カルボン酸
２−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］オキシ酢酸、
２−［［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］オキシ］プロパン酸、
２−［［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］オキシ］−２−メチル−プロパン酸、
２−［［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］オキシ］酢酸、
１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸、
２−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−ピペリジル］−２−メチル−プロパン酸、
１−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−ピペリジル］シクロブタン−１−カルボン酸、
１−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−ピペリジル］シクロプロパン−１−カルボン酸、
４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］モルホリン−２−カルボン酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
１−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］シクロプロパン−１−カルボン酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］オキシ酢酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］オキシ酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
（２Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
４−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］モルホリン−２−カルボン酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］オキシ酢酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］オキシ酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］オキシ酢酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］オキシ酢酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−エチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−エチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−エチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−エチルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
４−［［［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−［［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−［［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−ピペリジル］酢酸、
（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
３−［１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］プロパン酸、
２−［１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］−２−メチル−プロパン酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｒ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
（３Ｒ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボン酸、
（１Ｒ，５Ｓ）−３−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、
２−［（３Ｒ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
（２Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボン酸、
（３Ｒ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−（３−メチルブチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
（３Ｒ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−（３−メチルブチルスルファニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−（３−メチルブチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−ベンジルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−フェネチルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］−２−メチル−プロパン酸、
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−（シクロペンチルチオ）−５−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−（３−ピリジン−３−イルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−プロピルスルファニル−５−（３−ピリジン−３−イルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−プロピルスルファニル−５−（３−ピリジン−２−イルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（ピペリジン−１−カルボニル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−プロピルスルファニル−５−（３−ピラジン−２−イルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−プロピルスルファニル−５−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−プロピルスルファニル−５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（４−カルバモイルピペリジン−１−カルボニル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシル−（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシル−エチル−カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシル−プロパン−２−イル−カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−プロピルスルファニル−５−［３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−メチルスルホニル−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−（３−ピリジン−３−イルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−フェネチルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−フェネチルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（２−ピリジン−３−イルエチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（２−ピラジン−２−イルエチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（３−メチルブトキシ）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（３−フェニルプロポキシ）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−メトキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（１−ピペリジル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−［２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−５−（シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−［４−（ベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−イル］−５−（シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（４−フェニルメトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルアミノ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（フェネチルアミノ）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（メチル−フェネチル−アミノ）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−６−プロピルアミノ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（１−アダマンチルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−ブチル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
３−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−ブチル−ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−ブチル−５−（シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロプロピル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
［（３Ｓ）−１−｛５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−メトキシアダマンタン−２−イル）（メチル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］酢酸、
［（３Ｓ）−１−｛５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（メチル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］酢酸、
｛（３Ｓ）−１−［５−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸、
｛（３Ｓ）−１−［６−（プロピルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸、
［（３Ｓ）−１−｛５−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
（３Ｒ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
（１Ｒ，５Ｓ）−３−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
２−［（３Ｒ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
（Ｓ）−２−（１−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−３−フルオロ−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸、および
（Ｒ）−２−（１−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−３−フルオロ−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸、
およびその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の他の側面は、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。該方法は、ａ）からｅ）の工程のいずれか１つを有する［ここで、Ｚは−Ｘ−Ｙ−ＣＯＯＨであり、他の可変基は、特に断りのない限り、式（１）と同様に定義される］：
ａ）式（２）の化合物と式（３）の化合物とを反応させる工程；
Figure 0005165688
ｂ）式（４）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる工程；
Figure 0005165688
（式中、Ｘは、脱離基である）
ｃ）式（６）の化合物と式（７）の化合物とを反応させる工程；
Figure 0005165688
（式中、Ｘ’は脱離基である）
ｄ）式（８）の化合物と式（９）の化合物とを反応させる工程；
Figure 0005165688
（式中、Ｘ’’は脱離基である）
ｅ）式（１０）の化合物と式（１１）の化合物とを反応させる工程；
Figure 0005165688
（式中、Ｘ’’’は脱離基である）
その後、必要に応じて、または望ましくは、
ｉ）式（１）の化合物を、式（１）の他の化合物に変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；
ｉｉｉ）光学異性体を分離すること；
ｉｖ）その薬学的に許容される塩、またはインビボ加水分解性エステルを形成すること。
式（１）の化合物を、式（１）の他の化合物に変換する当業者に周知の方法としては、例えば、加水分解、水素化、水素添加分解、酸化、または還元などの官能基相互変換、および／または、アミド触媒または金属触媒カップリングなどの通常の反応による官能基化、または求核置換反応が挙げられる。
上記の工程ａ）からｅ）の好適な条件は以下の通りである。
工程ａ）は、通常、例えば、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、塩化オキサリルなどの好適な試薬を使用するハロゲン化アシルのその場（in situ）形成または好適なカップリング剤（またはカップリング剤の組み合わせ）の添加により、ＨＯＢＴまたはＥＤＡＣなどの活性エステルを形成することにより行う。本反応は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で行ってもよく、通常、周囲温度または０℃から６０℃への昇温で行う。
工程ｂ）は、通常、例えば、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、強塩基（例えば、水素化ナトリウム、またはリチウムまたはカリウムヘキサメチルジシリルアジド）および好適なアルキル化剤（例えば、ヨウ化アルキル）を使用して行う。本反応は、通常、周囲温度で行う。好適な脱離基（Ｘ）の例としては、クロロ、ブロモ、ヨード、メシラート、トシラート、およびトリフラートが挙げられる。その他については、当技術分野で知られている。
工程ｃ）は、例えば、アセトニトリル、ブチロニトリル、またはメタノールなどの好適な溶媒中で、通常、例えば、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの好適な塩基を添加して行うことができる。本反応は、通常、マイクロ波または従来の加熱法により、例えば、１００℃から１４０℃への昇温で行う。反応によっては、周囲温度で行える場合もある。好適な脱離基（Ｘ’）の例としては、クロロ、ブロモ、ヨード、メシラート、トシラート、およびトリフラートが挙げられる。その他については、当技術分野で公知である。
工程ｄ）は、例えば、アセトニトリル、ブチロニトリル、ＤＭＦ、またはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、通常、例えば、炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシリルアジドなどの好適な塩基を添加して行うことができる。本反応は、通常、周囲温度または３０℃から１８０℃への昇温（従来の加熱法またはマイクロ波照射による）で行う。好適な脱離基（Ｘ’’）の例としては、フルオロおよびクロロが挙げられる。その他については、当技術分野で公知である。
工程ｅ）は、例えば、アセトニトリル、ブチロニトリル、ＤＭＦ、またはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、通常、炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシリルアジドなどの好適な塩基を添加して行うことができる。本反応は、通常、周囲温度または３０℃から１８０℃への昇温（従来の加熱法またはマイクロ波照射による）で行う。好適な脱離基（Ｘ’’’）の例としては、フルオロおよびクロロが挙げられる。その他については、当技術分野で公知である。
当然のことながら、式（１）の化合物の合成に必要な中間体は、市販のもの、公知のもの、当業者に公知のもの、公知の方法および／または上記工程ａ）ないしｅ）の手順により製造することができる。当然のことながら、これらの工程の順序は、好ましくは、合成される式（１）の化合物の種類によって決定される。例えば、式（１２）の化合物と適当な求核試薬（Ｎｕ）との反応は、脱離基（Ｘ１およびＸ２）の置換により、式（１）の化合物合成の中間体として使用可能な（１３）または（１４）の化合物を生成する。
Figure 0005165688
式中、Ｘ１およびＸ２は、脱離基（通常、フルオロまたはクロロ）であり、Ｗは、アミドまたは当技術分野で公知の方法によりアミドに変換できる基（例えば、加水分解されて酸になり、次いでアミド変換することができるエステル）である。
当業者であれば、Ｘ１およびＸ２の性質、Ｗの性質、Ｒ４置換基の性質および位置、および溶媒や温度、任意に添加される触媒（例えば、パラジウムや銅配位子）などの反応条件が、Ｘ１およびＸ２を置換する基の順序、すなわち目的の化合物を得るために必要な反応の順序に影響することは周知のことである。当然のことながら、適当な置換基を４位および６位に有するピリジンの例は当業者に知られており、式（１）の化合物の合成の開始点として使用することができる。
ＱがＨである場合、当然のことながら、目的の化合物は、上記の工程による式（１５）の中間体から得ることができる。
Figure 0005165688
当然のことながら、本発明の化合物やその製造における中間体の種々の置換基の一部は、上記の工程の前または直後に、標準的な芳香族置換反応により導入するか、従来の官能基変換により生成することができ、これらは本発明の側面に含まれる。そのような反応および修飾としては、芳香族置換反応、置換基の還元、置換基の酸化、および置換基のアルキル化による置換基の導入、例えば、通常、強塩基（例えば、水素化ナトリウム、またはリチウムまたはカリウムヘキサメチルジシリルアジド）および好適なアルキル化剤（例えば、ヨウ化メチル）を使用して行われる２級アミドの１級アミドへの変換などのアルキル化反応が挙げられる。そのような手順における試薬や反応条件は、当化学技術分野ではよく知られている。芳香族置換反応の具体例としては、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ条件下で例えばハロゲン化アシルおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を使用するアシル基の導入、フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキルおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を使用するアルキル基の導入、およびハロゲノ基の導入が挙げられる。修飾の具体例としては、例えば、ニッケル触媒による接触水素化または加熱下における塩酸の存在下での鉄処理によるニトロ基のアミノ基への還元、およびアルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
また、当然のことながら、本明細書に記載の反応の一部において、化合物の感応基を保護することが必要または望ましい場合がある。そのような保護が必要または望ましい例、および好適な保護の方法は、当業者に公知である。従来の保護基を、標準的な方法に従って使用することができる（例えば、T.W. Green、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1991を参照）。従って、反応物が、アミノ、カルボキシ、またはヒドロキシ基などを有する場合、これらの基は、本明細書に記載の反応の一部において保護することが望ましい場合がある。
アミノ基またはアルキルアミノ基の好適な保護基の例としては、アセチルなどのアルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基等のアシル基、またはベンゾイルなどのアロイル基が挙げられる。上記の保護基のための脱保護の条件は、選択された保護基によって必然的に異なる。従って、例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニル基などのアシル基、またはアロイル基は、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物等の好適な塩基により加水分解して除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸、あるいはトリフルオロ酢酸などの好適な酸で処理することにより除去することができ、ベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持炭素などの触媒による水素化、またはボロントリス（トリフルオロアセタート）などのルイス酸による処理により除去することができる。１級アミノ基の他の好適な保護基としては、例えば、ヒドロキシルアミンなどのアルキルアミンまたはヒドラジンで処理することにより除去できるフタロイル基が挙げられる。
ヒドロキシ基の好適な保護基の例としては、アセチルなどのアルカノイル基等のアシル基、ベンゾイルなどのアロイル基、またはベンジルなどのアリールメチル基が挙げられる。上記の保護基の脱保護の条件は、選択された保護基によって必然的に異なる。従って、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物等の好適な塩基による加水分解により除去することができる。また、ベンジル基などのアリールメチル基は、パラジウム担持炭素などの触媒による水素化により除去さすることができる。
カルボキシ基の好適な保護基としては、例えば、エステル化基（例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去できるメチル基あるいはエチル基、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸等の酸処理により除去できるｔ−ブチル基、または、例えばパラジウム担持炭素などの触媒による水素化により除去できるベンジル基）が挙げられる。
保護基は、当化学技術分野で周知の従来技術により、合成時の都合のよい任意の段階で除去することができる。
上述したように、本発明において定義する化合物は、１１βＨＳＤ１阻害活性を有する。この特性は、以下のアッセイにより評価することができる。
アッセイ
１１βＨＳＤ１の酸化還元酵素（oxo-reductase）活性による、コルチゾンの活性型ステロイドであるコルチゾールへの変換は、競合均一系時間分解蛍光分析（ＨＴＲＦ）（CisBio International、R&D、Administration and Europe Office、In Vitro Technologies-HTRF（登録商標）／Bioassays BP 84175,30204 Bagnols/Ceze Cedex，France、コルチゾールバルクＨＴＲＦキット：Cat No.62CORPEC）により測定することができる。
本明細書で説明する化合物の評価は、Ｎ−末端に６−ヒスチジン−タグを有する全長ヒト１１βＨＳＤ１酵素（＊１）を発現するバキュロウイルスを使用して行った。該酵素は、銅キレートカラムを用いて、界面活性剤で溶解させた細胞溶解物から精製した。１１βＨＳＤ１の阻害剤は、コルチゾンのコルチゾールへの変換を阻害するため、それを上記アッセイではシグナルの増加として同定する。
試験対象物の化合物を、１０ｍＭになるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した後、１％ＤＭＳＯ含有アッセイ用緩衝液でアッセイ用最終濃度である１０倍までさらに希釈した。次に、希釈化合物を、黒３８４ウェルプレート（Matrix、Hudson NH、USA）に分注した。
アッセイは、コルチゾン（Sigma、Poole、Dorset、UK、１６０ｎＭ）、グルコース−６−リン酸（Roche Diagnostics、１ｍＭ）、ＮＡＤＰＨ（Sigma、Poole、Dorset、１００μＭ）、グルコース−６−リン酸脱水素酵素（Roche Diagnostics、１２．５μｇ／ｍｌ）、ＥＤＴＡ（Sigma、Poole、Dorset、UK、１ｍＭ）、アッセイ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ）ｐＨ７．５、組換え１１βＨＳＤ１（適切に希釈してアッセイが可能な濃度を得る−好適な希釈は、例えば、原料酵素の１０００倍希釈である）、および試験化合物からなる全量２０μｌの溶液を用いて行った。アッセイプレートを、３７℃で２５分間インキュベートした後、１０μｌの０．５ｍＭのグリセルレチン酸（glycerrhetinic acid）、および抱合型コルチゾール（ＸＬ６６５またはＤ２）を添加して反応を停止した。次に、１０μｌの抗−コルチゾールクリプテートを添加し、プレートを密封して、室温で６時間インキュベートした。蛍光を６６５ｎｍおよび６２０ｎｍで測定し、６６５ｎｍ：６２０ｎｍの比をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて算出した。
次に、これらのデータを使って、各化合物のＩＣ５０値（Origin 7.5、Microcal software、Northampton MA、USA）および／または３０μＭの化合物における阻害率（％）を算出した。
＊１：The Journal of Biological Chemistry、Vol. 26、No 25、pp.16653-16658
本発明の化合物のＩＣ５０は、通常、３０μＭ未満であり、好ましくは５μＭ未満である。
下記の表に、選択した化合物のＩＣ５０値を示す。
Figure 0005165688
下記の表に、試験濃度が３０μＭの化合物におけるヒト１１βＨＳＤの阻害率（％）を示す。
Figure 0005165688
Figure 0005165688
化合物：
｛（３Ｓ）−１−［５−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸；および、
｛（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
は、３０μＭ以下の濃度で該酵素を５０％阻害しなかったので、これらの化合物は、本発明の好ましい化合物ではない。
化合物、２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸は、１つのアッセイでは５０％阻害率を達成したが、その後の３つのアッセイでは５０％阻害率を達成できなかったので、本発明の好ましい化合物ではない。
１つの側面において、本発明は、２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸に関するものではない。
本発明の化合物の経口投与での生物学的利用能は、次のように試験することができる。
ＰＫ試験における生物学的利用能の測定
各化合物を、２５％ＨＰＢＣＤを含有するソレンソン緩衝（sorrensons buffer）剤ｐＨ５．５中に入れ、２ｍｇ／ｋｇ（２ｍｌ／ｋｇ）を静脈注射し、５ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）を経口投与する。血液サンプル（２００μｌ）を、投与前、投与してから０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、８、および２４時間後で両投与群より採取し、遠心分離により血漿を得る。血漿サンプルを下記のように分析し、ＰＫパラメーター（クリアランス、分布容積、生物学的利用能、吸収率など）を適当なＰＫソフトウェア（ＷｉｎＮｏｎ−Ｌｉｎ）を使って標準ＰＫ法により算出する。
血漿サンプルの生物分析
以下は、血漿サンプルを手作業で調製した後、ＤＭＰＫ解析に使用される全てのＰＫ試験種に研究対象化合物を単一または複合投与（cassette dosing）するための指針の説明である。オープンアクセス（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）または手動（ＬＣ−ＭＳ）による分析について説明する。
内容
１．材料・器具
２．一般的抽出方法
３．一般的プレート配置による実施例サンプルリスト
４．オープンアクセスのバッチ処理とシステムチェック
５．バッチパスの接続基準
１．材料・器具
溶媒：メタノール、アセトニトリル、ＤＭＳＯ
水：精製またはＨＰＬＣ等級
１ｍｌ−浅型９６ウェルプレートまたはエッペンドルフチューブ
２ｍｌ−深型９６ウェルプレートおよび蓋
ブランク（対照）血漿
２．一般的抽出方法
各化合物を、塩係数がある場合、この係数を考慮して、１ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯに溶解する。得られたＤＭＳＯ原液を使用して全ての検量線の作成および品質管理（ＱＣ）用サンプルの調製を行うことができる：
２．ｉ．単一化合物の分析
２．ｉａ．検量線作成およびＱＣ用サンプルの調製：
１．標準溶液を以下のように調製する：
Figure 0005165688
２．５０μｌのブランク血漿を１ｍｌ９６ウェルプレート（浅型ウェル）の１つのウェルに分注する。
３．５μｌの各標準溶液を該プレートの他のウェルに分注する。
４．５０μｌのブランク血漿をこれらの各ウェルに加える。
５．ＱＣサンプル用に、１００ｎｇ／ｍｌ、１,０００ｎｇ／ｍｌ、および１０，０００ｎｇ／ｍｌの３種類の標準溶液のそれぞれを５μｌずつ該プレートに加える（各濃度について、３つのウェルでＱＣを行う）。
６．５０μｌのブランク血漿をこれらのウェルのそれぞれに加える。
７．５０μｌの各ＰＫサンプルを１ｍｌ９６ウェルプレートに分注する。
８．５μｌのメタノール（−化合物）を各ＰＫサンプルに加える。
９．各処方薬剤全てをボルテックスで十分に混和する。
１０．静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）投与用の薬剤を１０μｇ／ｍｌとなるようにメタノールで希釈する（例えば、２ｍｇ／ｍｌとなるように調製された製剤は、１：２００に希釈して１０μｇ／ｍｌの溶液とする）。
１１．５０μｌの血漿を６個のウェルに加える。そのうちの３個のウェルに希釈ＩＶ薬剤の５μｌを加え、残りの３個のウェルにはＰＯ薬剤を加える。
１２．研究に関連する内部標準（１μｇ／ｍｌ）を含有する１００μｌのアセトニトリルを全ての検量線、ＱＣ、ＰＫ、および薬剤サンプルに加えることによって、タンパク質を沈殿させる。
１３．プレートをボルテックス混和後、４０００ｇで１０分間遠心分離する。
１４．１００μｌの上清を２ｍｌ９６ウェルプレートの各ウェル（下記のプレートマップ参照）に移す。ペレットを乱さないように注意する。
１５．１．５ｍｌ以下の５０：５０のメタノール：水を後者のウェルに加える。
１６．トリプル四重極（Triple Quad）システムによる分析：４００μｌの水（ＨＰＬＣ等級）を各サンプルに加え、静かに混和する。
１７．２ｍｌプレートに１００μｌの１００，０００ｎｇ／ｍｌの各標準溶液原液を加え、次いで９００μｌの水を加える。次に、他の一つのウェルに内部標準のサンプルを加える（プレートマップ参照）。これにより、化合物量を調整する（プレートマップ上に溶液調整（tune solutions）と表示されている）。
１８．プラットフォームシステムによる分析：１００μｌの水（ＨＰＬＣ等級）を各サンプルに加え、静かに混和する。
１９．５，０００ｎｇ／ｍｌに調製された（１００μｌの５０，０００ｎｇ／ｍｌ標準溶液を９００μｌの水に添加する）化合物溶液を用いて、手作業で全化合物を調整する。
２．ｉｉ．複合投与の分析
２．ｉｉａ．検量線作成およびＱＣ用サンプルの調製：
備考：複合投与では、１ｍｇ／ｍｌの原液を希釈するために必要なメタノールの量は、複合される化合物の数にしたがって調整する。
１．小瓶に１００μｌの各１ｍｇ／ｍｌの原液を入れる。
２．全量が１ｍｌになるようにメタノールの必要量を加える。
３．単一化合物の分析の場合と同様の工程（上記工程の２〜１６）を行う。
２．ｉｉｉ．定量の上限（ＵＬＯＱ）を超えるＰＫサンプルの場合
１．上記（工程１〜６）と同様にさらなる検量線の作成およびＱＣ用サンプルの調製を行う。
２．ＵＬＯＱを超えるＰＫサンプルは５０μｌ未満（例えば、２５μｌ）の量で分注する。
３．これらのサンプルに最終血漿量が５０μｌとなるように、十分なコントロール血漿を加える。行われた希釈を記録しておく。
４．その他の全てのＰＫサンプルは、５０μｌを分注する。
５．上記（工程８〜１６）と同様に薬剤サンプルの調製と抽出を行う。
備考：検量線作成に使用する上限濃度を見直す。ただし、その際、ＰＫサンプルの希釈が推奨されているため、ＨＰＬＣカラムまたはＭＳ機器が飽和していないように注意する必要がある。
２．ｉｖ．感度が低い（定量の下限値が大きい）場合
備考：血漿濃度の多くが定量の下限以下であるか、ＬＬＯＱが１０ｎｇ／ｍｌより大きい場合には、高ＬＬＯＱとし、これらのいずれかである場合には、下記の方法を適用する。
本発明のさらに他の側面よれば、薬学的に許容される希釈剤または担体といっしょに、前述したような実施例の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口投与（例えば、錠剤、トローチ剤、硬または軟カプセル剤、水性または油性懸濁剤、乳剤、分散性粉剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、水性または油性液剤または懸濁剤）、吸入投与（例えば、微粉または液体エアゾール）、通気投与（例えば、微粉）、または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または筋肉内投与用の無菌性水性または油性液剤、または直腸投与用坐薬）に適した形態とすることができる。一般に、経口投与に適した形態の組成物が好ましい。
本発明の組成物は、当技術分野において周知である、従来の医薬品用賦形剤を使用する従来法により調製することができる。したがって、経口投与用の組成物は、例えば、一種以上の着色剤、甘味料、香料、および／または防腐剤を含有することができる。
錠剤に好適な薬学的に許容される賦形剤としては、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチおよびアルゲン酸などの造粒剤または崩壊剤、澱粉などの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなどの防腐剤、およびアスコルビン酸などの抗酸化剤が挙げられる。錠剤は、消化管内での崩壊及びその後の活性成分の吸収を調整するために、または安定性および／または外見を改良するために、コーティングされていなくても、あるいは、コーティングされていてもよい。いずれの目的の場合においても、コーティングは、当技術分野において周知のコーティング剤および方法により行うことができる。
経口投与用の組成物は、活性成分を不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合して調製する硬カプセル剤の形態であってもよく、または活性成分を水またはピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの油と混合して調製した軟ゼラチンカプセル剤であってもよい。
水性懸濁剤は、通常、一種以上の懸濁剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム等）、分散または湿潤剤（レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）等）と共に、微粉化した形態の活性成分を含有する。水性懸濁剤は、一種以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、香料、および／または甘味料（例えば、ショ糖、サッカリン、またはアスパルテーム）をさらに含有することができる。
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナツ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）に懸濁させて調製することができる。油性懸濁剤は、ミツロウ、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤をさらに含有することができる。口当たりのよい経口剤とするために、上述したような甘味料や香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性粉剤および顆粒剤は、通常、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および一種以上の防腐剤と共に含有する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上述したものであってよい。さらに、甘味料、香料、着色剤などの賦形剤を含有することができる。
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、あるいはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤としては、例えば、アラビアゴムやトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆、レシチンなどの天然リン脂質、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルあるいは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が挙げられる。乳剤は、甘味料、香料、防腐剤をさらに含有することができる。
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、またはショ糖などの甘味料と共に調製することができ、粘滑剤、防腐剤、香料および／または着色剤をさらに含有することができる。
さらに、医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよく、上述した適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤のうちから1つ以上を使用して、既知の方法により調製することができる。また、無菌注射剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であってもよい。
吸入投与用の組成物は、微粉化した固体または液滴を含有するエアゾールとして活性成分を投薬するように調製された、従来の加圧エアゾールの形態であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素や炭化水素などの従来のエアゾール噴射剤を使用することができ、エアゾール装置は、一定量の活性成分を投薬するように構成すると好都合である。
剤形に関するさらなる情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry （Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board）、Pergamon Press 1990の第５巻、２５．２章を参照されたい。
一種以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造する場合の活性成分の量は、被治療者および特定の投与経路によって必然的に異なる。例えば、ヒトに経口投与するための製剤は、通常、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性成分を、組成物全体に対して約５％から約９８％の適切かつ使いやすい量の賦形剤と共に含む。投与単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。投与経路および投与法に関するさらなる情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry （Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board）、Pergamon Press 1990の第５巻、２５．３章を参照されたい。
本願の発明者らは、本発明に定義する化合物またはその薬学的に許容される塩は、有効な１１βＨＳＤ１阻害剤であり、したがって、メタボリック症候群に関与する病状の治療に有効であることを見出した。
当然のことながら、本明細書で使用される「メタボリック症候群」とは、１）および／または２）の定義またはこの症候群に対して認定されているその他のあらゆる定義のメタボリック症候群に関連するものである。当技術分野で使用される「メタボリック症候群」の同義語としては、リーベン症候群、インスリン抵抗性症候群、および症候群Ｘが挙げられる。当然のことながら、本明細書で使用される「メタボリック症候群」は、リーベン症候群、インスリン抵抗性症候群、および症候群Ｘについても関するものである。
本発明のさらに他の側面によれば、ヒトなどの温血動物の予防的あるいは治療的処置に使用される、上記に定義したような式（１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のそのような側面によれば、薬剤として使用される、上記に定義したような式（１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらに他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において１１βＨＳＤ１の阻害活性の発現に使用される薬剤の製造における、上記に定義したような式（１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用方法が提供される。
１１βＨＳＤ１阻害活性の発現あるいは発現するとは、好適には、メタボリック症候群を処置することを指す。また、１１βＨＳＤ１阻害活性の発現とは、糖尿病、肥満、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、または高血圧症、特に、糖尿病および肥満の処置を指す。あるいは、１１βＨＳＤ１阻害活性の発現とは、緑内障、骨粗しょう症、結核、痴呆、認知障害、または鬱病の処置を指す。
また、１１βＨＳＤ１阻害活性の発現とは、個人の認知能力の改善、例えば、言葉の流暢さや言葉の記憶力、または論理的記憶力の改善などの認知障害の処置、あるいは軽度の認知障害の処置を指す。例えば、国際公開第03/086410号、その内容、およびProceedings of National Academy of Sciences (PNAS), 2001, 98(8), 4717-4721を参照。
さらに、１１βＨＳＤ１阻害活性の発現とは、アテローム性動脈硬化症の発症の遅延および／またはリスクの低減のための処置を指す。例えば、J. Experimental Medicine, 2005, 202(4), 517-527を参照。
また、１１βＨＳＤ１阻害活性の発現とは、アルツハイマー病および／または神経変性障害の処置を指す。
本発明のこの側面の別の特徴によれば、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、そのような処置を必要としているヒトなどの温血動物に投与することを含む、該動物において１１βＨＳＤ１阻害活性を発現する方法が提供される。
治療薬におけるそれらの使用に加えて、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、新しい治療薬の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、マウスなどの実験動物における１１βＨＳＤ１阻害剤の効果を評価するための、インビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的手段としても有用である。
本明細書に記載の１１βＨＳＤ１の阻害は、単一療法として適用してもよく、または本発明の対象物に加えて、１つ以上の他の物質および／または処置を含んでいてもよい。そのような併用処置は、処置の個々の成分を、同時に、順次、あるいは別々に投与することにより行うことができる。同時に投与する処置では、単一の錠剤、別々の錠剤のいずれであってもよい。例えば、１１βＨＳＤ１阻害剤、特に本発明の阻害剤と同時に投与することができる薬剤としては、その処置により主に以下のように分類することができる：
１）インスリンおよびインスリン類似体；
２）スルホニル尿素薬を含むインスリン分泌促進剤（例えば、グリベンクラミド（glibenclamide)、グリピジド（glipizide））、食事グルコース調節剤（例えば、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））、グルカゴン様ペプチド１作動薬（ＧＬＰ１作動薬）（例えば、エクセナチド（exenatide）、リラグルチド（liraglutide））、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）；
３）ＰＰＡＲγ作動薬を含むインスリン感受性改善剤（例えば、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone））；
４）肝糖産生を抑制する薬剤（例えば、メトホルミン（metformin））；
５）腸からのグルコースの吸収を抑えるように設計された薬剤（例えば、アカルボス（acarbose））；
６）持続性高血糖症の合併症を治療するように設計された薬剤；例えば、アルドース還元酵素阻害剤
７）リン酸化チロシンホスファターゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤を含むその他の抗糖尿病剤；
８）抗肥満剤（例えば、シブトラミン（sibutramine）、オルリスタット（orlistat））；
９）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（プラバスタチン（pravastatin）などのスタチン類（statins））；ＰＰＡＲα作動薬（ゲムフィブロジル（gemfibrozil）などのフィブラート類（fibrates））；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン（cholestyramine））；コレステロール吸収阻害剤（植物性スタノール（plant stanols）、合成阻害剤）；回腸胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤、ニコチン酸、および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）等の抗脂質異常症剤；
１０）β遮断剤（例えば、アテノロール（atenolol）、インデラル（inderal））；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル（lisinopril））；カルシウム拮抗剤（例えば、ニフェジピン（nifedipine））；アンギオテンシン受容体拮抗剤（例えば、カンデサルタン（candesartan））、α拮抗剤、利尿剤（例えば、フロセミド（furosemide）、ベンズチアジド（benzthiazide））等の抗高血圧剤；
１１）抗血栓剤、繊維素溶解活性化剤、抗血小板剤；トロンビン拮抗剤；因子Ｘａ阻害剤；因子ＶＩＩａ阻害剤；抗血小板剤（例えば、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel））；抗凝固剤（ヘパリン、低分子量類似体、ヒルジン（hirudin））、ワルファリン等の止血調節剤；
１２）非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリン）、ステロイド系抗炎症薬（例えば、コルチゾン）等の抗炎症剤；
１３）腎臓でのグルコースの再吸収を阻害する薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）。
上述したこれらの医薬組成物、工程、方法、使用、および薬剤製造の特徴において、本明細書で説明した本発明の化合物の変更態様および好適な態様もまた適用される。
実施例
以下に、本発明を下記の実施例により説明するが、特に断りがない限り、実施例においては次の通りである：
（ｉ）温度は摂氏温度（℃）である；操作は、室温あるいは周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の温度範囲で、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行った。
（ｉｉ）溶媒の留去は、ロータリーエバポレーターを使って、減圧下（６００〜４０００Ｐａ；４．５〜３０ｍｍＨｇ）で６０℃以下の浴温で行った。
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する。
（ｉｖ）通常、反応の経過は、ＴＬＣにより追跡し、反応時間は、例示のためにのみ示す。
（ｖ）収率は、例示のためにのみ示し、必ずしもその工程の最良の結果を示すものではない；さらに物質が必要な場合には、製造を繰り返し行った。
（ｖｉ）ＮＭＲデータ（１Ｈ）が示されている場合、該データは、特に断りがない限り、溶媒としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて（特に断りがない限り）３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍ（百万分率）で示される主要な構造決定に用いるプロトンのデルタ値の形態でしている；ピークの多重度は、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブル−ダブレット（ｄｄ）、ダブル−トリプレット（ｄｔ）、ダブル−マルチプレット（ｄｍ）、トリプレット（ｔ）、マルチプレット（ｍ）、ブロード（ｂｒ）と示した。
（ｖｉｉ）化学記号は、通常の意味で使用する；ＳＩ単位系および記号を用いる。
（ｖｉｉｉ）溶媒の割合は体積比（ｖ／ｖ）である。
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接露出プローブを用いて、化学イオン化（ＣＩ）モードで７０電子ボルトの電子エネルギーを測定した。ここで、表示されるイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）、または電子スプレー（ＥＳＰ）により行った。値は、ｍ／ｚで示し、通常、親質量を示すイオンのみを記録する。
（ｘ）下記の略語は、以下の、あるいは、上記の工程において使用することがある。
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｈ２Ｏ：水
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ（ＥＤＡＣ）：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ−イミド塩酸塩
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシラート
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
Ｋ３ＰＯ４：リン酸カリウム
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＰＳ：ポリマーに担持された
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｂａ：ジベンジリジンアセトン
ＰＳ−ＣＤＩ：ポリマーに担持されたカルボニルジイミダゾール
実施例１
２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸
Figure 0005165688
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−プロピルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド（中間体２、１．８８ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、メチル−（Ｒ）−３−ピペリジンアセタート塩酸塩（１．１７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５０ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）、およびブチロニトリルをマイクロ波管中で混合し、１７０℃で２時間撹拌した。その混合物は、難溶性の白色混合物からオレンジ色の溶液に変化した。反応を停止し、ほとんどのブチロニトリルを減圧下で留去した。水（２０ｍｌ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌで２回）により抽出し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮して、オレンジ色の油を得た。予めセライト処理してから、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離勾配：０〜５０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、淡黄色の油として得られた標記の化合物を結晶化して白色固体（１．４４ｇ、５５％）を得た。
該固体をＴＨＦ（２０ｍｌ）に添加し、水（１０ｍｌ）を加え、さらにＬｉＯＨ（２８１ｍｇ）を加えた。反応混合物は、室温で３時間撹拌した。溶液を２ＮのＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌで２回）により抽出した。溶液を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、有機相を減圧下で留去して白色固体（１．３８ｇ、９９％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz、DMSO-d6) δ 0.95 (3H、t)、1.11 (1H、m)、1.26 (3H、m)、1.30 (1H、m)、1.43 (1H、m)、1.59 (2H、t)、1.65 - 1.72 (2H、m)、1.69 - 1.73 (1H、m)、1.77 (3H、m)、1.83 - 1.85 (1H、m)、2.12 - 2.25 (2H、m)、2.71 - 2.77 (1H、m)、2.86 - 3.02 (3H、m)、3.63 - 3.67 (1H、m)、4.20 (1H、d)、4.29 (1H、d)、6.47 (1H、d)、7.61 (1H、d)、7.79 (1H、d)
MS m/e MH+420
中間体２および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688
中間体１
２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
２，６−ジクロロニコチン酸（５．００５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液に、数滴のＤＭＦを加えた後、塩化オキサリル（２．２７ｍｌ、２６．１８ｍｍｏｌ）をさらに滴下した。反応混合物は、泡立ちが停止するまで室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、油を得た。ＤＣＭ（６０ｍｌ）を加え、反応混合物を氷浴中で冷却した。温度を１５℃以下に保ちながら、シクロヘキシルアミン（５．９８ｍl、５２．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物は、室温で一晩撹拌した。
反応混合物をＤＣＭで抽出し、飽和炭酸水素塩（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、および食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、茶色／赤色の固体を得た。該固体をヘキサン／酢酸エチル中で再結晶化後、ろ過し、白色固体（６．９８６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz、DMSO-d6) δ 1.12 - 1.18 (1H、m)、1.21 - 1.25 (1H、m)、1.29 (2H、m)、1.30 - 1.34 (1H、m)、1.55 - 1.59 (1H、m)、1.70 - 1.73 (2H、m)、1.84 (2H、m、3.69 - 3.77 (1H、m)、7.62 - 7.64 (1H、d)、7.93 (1H、d)、8.46 (1H、d)
MS m/e MH+ 273
中間体２
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−プロピルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
プロパンチオール（２．９７５ｍｌ、３２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に、１ＮのＮａＨＭＤＳのＴＨＦ（３３ｍｌ、３３．００ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１、８．９５ｇ、３２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液にゆっくり添加した。反応混合物は、室温で２時間撹拌した。反応を停止し、ＴＨＦおよびＤＭＦのほとんどを留去した。生成物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で抽出し、水（２５ｍｌで２回）および食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧下で濃縮してわずかにピンクがかった固体を得た。該固体をヘキサン中で粉末化した後、ろ過した。着色不純物は全て溶液中に移動し、白色固体（７．８４ｇ、７６％）が残った。
1H NMR (300.072 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t), 1.21 - 1.25 (1H, m), 1.28 (3H, d), 1.59 - 1.68 (3H, m), 1.71 (1H, d), 1.73 - 1.74 (1H, m), 1.83 (2H, d), 3.04 (2H, t), 3.61-3.74 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.30 (1H, d)
MS m/e MH+ 313
中間体３および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体３
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（シクロペンチルチオ）ニコチンアミド
Figure 0005165688
シクロペンタンチオール（７．８４ｍｌ、７３．２２ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド（２０ｇ、７３．２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２３．２８ｇ、２１９．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液に一度に加えた。得られた懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却、濃縮後、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を水（１００ｍｌを３回）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過後、濃縮して粘着性の淡黄色の固体を得た。該固体を４：１のヘキサン：酢酸エチルで粉末化、ろ過後、乾燥して６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（シクロペンチルチオ）ニコチンアミド（１３．８ｇ、５５．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.1- 1.38 (5H, m), 1.46 - 1.78 (9H, m), 1.8-1.89 (2H, m), 2.1 - 2.21 (2H, m), 3.62 - 3.73 (1H, m), 3.86 - 3.95 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.29 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 339; HPLC tR = 3.16分。
中間体４および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体４
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
本中間体は、中間体３と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 - 1.47 (10H, m), 1.54 - 1.63 (2H, m), 1.66 - 1.76 (4H, m), 1.78 - 1.86 (2H, m), 1.99 - 2.01 (2H, m), 3.66 - 3.75 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.29 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 353; HPLC tR = 3.14min
中間体６および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
Figure 0005165688
中間体５
Ｎ−（２−アダマンチル）−２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
塩化オキサリル（８．７２ｍｌ、１００．００ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロニコチン酸（９．６０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３９ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に窒素下で２０℃で１０分かけて滴下した。得られた懸濁液を２０℃で２時間撹拌して得られた混合物を、蒸発乾固した。残渣をトルエンと共沸し、未精製酸塩化物を得た。該未精製酸塩化物を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解した後、０℃に冷却した２−アダマンタンアミン塩酸塩（９．３９ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２６．１ｍｌ、１５０．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、窒素下で撹拌しながら１５分かけて数回に分けて添加した。得られた懸濁液を２０℃で２時間撹拌した。
反応混合物を蒸発乾固し、水（５０ｍｌ）と１０分間撹拌し、沈殿物をろ過により回収し、水（２５ｍｌで２回）で洗浄、真空乾燥してＮ−（２−アダマンチル）−２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド（１６．０１ｇ、９８％）をクリーム状の固体として得た。この固体は、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.69 - 1.76 (2H, m), 1.79 (2H, s), 1.82 - 1.96 (8H, m), 2.07 (2H, s), 4.27 (1H, d), 6.92 - 7.01 (1H, m), 7.39 (1H, d), 8.19 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 325; HPLC tR = 2.66分。
中間体６
Ｎ−（２−アダマンチル）−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
プロパンチオール（１．４５ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−アダマンチル）−２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド（５．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５．０９ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、窒素下で２０℃で添加した。得られた懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌで３回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。該生成物を１５％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、Ｎ−（２−アダマンチル）−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド（４．９ｇ、８４％）を得た。
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, 3H), 1.63 - 1.84 (m, 6H), 1.85 - 1.99 (m, 8H), 2.02 - 2.14 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 6.85 - 6.96 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.90 (d, 1H)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 3.23分。
中間体７および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体７
Ｎ−（２−アダマンチル）−６−クロロ−２−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
無水炭酸ナトリウム（２．２０１ｍｌ、５２．５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−アダマンチル）−２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド（５．７ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルメルカプタン（１．８８５ｍｌ、１７．５３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（５０ｍｌ）に、窒素下で一度に添加した。得られた懸濁液を６０℃で６時間撹拌した。
反応混合物を濃縮後、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（７５ｍｌで２回）および飽和食塩水（７５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過後、濃縮して粗生成物を得た。この生成物を４：１のイソヘキサン：ＥｔＯＡｃで粉末化して、所望の生成物（５．６ｇ、８２％）を白色粉末として得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.60 -1.94 (18H, m), 2.02-2.1 (2H, m), 2.21 - 2.27 (2H, m), 4.12 - 4.19 (1H, m), 4.26 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.89 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 391; HPLC tR = 3.62分。
中間体８および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体８
Ｎ−（２−アダマンチル）−６−クロロ−２−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
無水炭酸ナトリウム（２．２０１ｍｌ、５２．５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−アダマンチル）−２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド（５．７ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメルカプタン（２．１４ｍｌ、１７．５３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（５０ｍｌ）に、窒素下で一度に添加した。得られた懸濁液を６０℃で６時間撹拌した。
反応混合物を濃縮後、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（７５ｍｌで２回）および飽和食塩水（７５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。この生成物を４：１のイソヘキサン：ＥｔＯＡｃで粉末化して、所望の生成物（６．５ｇ、９２％）を白色粉末として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (1H, s), 1.36 - 1.42 (2H, m), 1.42 (2H, d), 1.45 (1H, s), 1.49 (1H, d), 1.53 (1H, s), 1.58 (1H, t), 1.70 (4H, d), 1.77 (1H, s), 1.82 (6H, d), 1.95 (2H, s), 1.97 - 2.00 (2H, m), 2.06 - 2.09 (2H, m), 3.76 (1H, t), 3.99 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.69 - 7.71 (1H, m), 8.28 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 405; HPLC tR = 3.77分。
中間体９および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体９
Ｎ−（２−アダマンチル）−６−クロロ−２−エチルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
エタンチオール（０．４３３ｍｌ、５．８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−アダマンチル）−２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド（２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．９５５ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１２ｍｌ）に、窒素下で２０℃で添加した。得られた懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌで３回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。該生成物を１５％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化してＮ−（２−アダマンチル）−６−クロロ−２−エチルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド（１．４８９ｇ、６９％）を得た。
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.40 (t, 3H), 1.66 - 1.81 (m, 4H), 1.85 - 1.96 (m, 8H), 2.03 - 2.12 (m, 2H), 3.26 (q, 2H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 6.78 - 6.89 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.89 (d, 1H)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 351; HPLC tR = 3.05分。
中間体１０および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体１０
Ｎ−（２−アダマンチル）−６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
ナトリウムチオメトキシド（０．４０９ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−アダマンチル）−２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド（２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＡ（１０ｍｌ）に、窒素下で２０℃で添加した。得られた懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌで３回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。該生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンからの再結晶化により精製し、Ｎ−（２−アダマンチル）−６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド（１．１５０ｇ、５５．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.65 - 1.82 (m, 4H), 1.85 - 1.98 (m, 8H), 2.01 - 2.12 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 6.73 - 6.82 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.87 (d, 1H)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 337; HPLC tR = 2.97分。
中間体１２および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688
中間体１１
２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ニコチンアミド
Figure 0005165688
２，６−ジクロロニコチノイルクロリド（２５．２ｇ、１１９．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液を、４−アミノアダマンタン−１−オール（２０．００ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２４．８３ｍｌ、１４３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）懸濁液に、撹拌しながら窒素下で２０℃で３０分かけて滴下した。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ニコチンアミド（２０．６５ｇ、５１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 - 1.38 (2H, m), 1.60 - 1.67 (4H, d), 1.69 - 1.76 (2H, m), 1.87 - 1.94 (2H, m), 1.99 - 2.00 (1H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 3.91 - 3.96 (1H, m), 4.47 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.49 (1H, d)
m/z (ESI-) (M-H)- = 339; HPLC tR = 1.59分。
中間体１２
６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−２−プロピルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
１−プロパンチオール（１．３２７ｍｌ、１４．６５ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）ピリジン−３−カルボキサミド（５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．６６ｇ、４３．９６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（５０ｍｌ）に、一度に添加した。得られた懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却、濃縮後、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）を添加した。混合物を水（５０ｍｌで３回）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過、濃縮して粘着性の淡黄色の固体を得た。該固体を４：１のヘキサン：酢酸エチルで粉末化し、ろ過、乾燥して、所望の生成物（５．０ｇ、９０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3H, t), 1.22 - 1.3 (2H, m), 1.5 - 1.7 (8H, m), 1.85 - 1.96 (3H, m), 1.97-2.03 (2H, s), 3.0 (2H, t), 3.83-3.9 (1H, m), 4.34 (1H, s), 7.2 (1H, d), 7.65 (1H, d), 8.18 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 381; HPLC tR = 2.34分。
中間体１３および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
Figure 0005165688
中間体１３
６−クロロ−２−シクロペンチルスルファニル−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
本中間体は、中間体１２と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 - 1.37 (2H, m), 1.47 - 1.74 (12H, m), 1.94 - 2.00 (3H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 2.12 - 2.20 (2H, m), 3.90 - 3.97 (2H, m), 4.39 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.22 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 407; HPLC tR = 2.52分。
中間体１４および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体１４
６−クロロ−２−シクロヘキシルスルファニル−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
本中間体は、中間体１２と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 - 1.48 (7H, m), 1.56 - 1.74 (9H, m), 1.92 - 2.09 (7H, m), 3.74 - 3.79 (1H, m), 3.88 - 3.93 (1H, m), 4.39 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.23 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 421; HPLC tR = 2.64分。
中間体１５および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体１５
６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−２−（３−メチルブチルスルファニル）ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
本中間体は、中間体１２と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 - 0.98 (6H, m), 1.30 - 1.38 (2H, m), 1.48 - 1.53 (2H, m), 1.62 - 1.74 (7H, m), 1.94 - 2.00 (3H, m), 2.07 - 2.10 (2H, m), 3.07 - 3.11 (2H, m), 3.89 - 3.94 (1H, m), 4.39 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.23 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 2.61分。
中間体１６および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体１６
２−ベンジルスルファニル−６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
本中間体は、中間体１２と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 - 1.35 (2H, m), 1.58 - 1.73 (6H, m), 1.89 - 2.06 (5H, m), 3.86 - 3.90 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.44 (1H, s), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.28 - 7.32 (3H, m), 7.40 - 7.44 (2H, m), 7.78 (1H, d), 8.30 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 429; HPLC tR = 2.44分。
中間体１７および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体１７
６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−２−フェネチルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 - 1.37 (2H, m), 1.60 - 1.66 (4H, m), 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.91 - 2.08 (5H, m), 2.89 - 2.93 (2H, m), 3.27 - 3.33 (2H, m), 3.87 - 3.92 (1H, m), 4.46 (1H, s), 7.20 - 7.26 (1H, m), 7.30 - 7.34 (5H, m), 7.77 (1H, d), 8.30 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 443; HPLC tR = 2.59 min
中間体１８および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体１８
６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−２−プロポキシ−ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
ビス−ナトリウムヘキサメチルジシリルアミドの１．０ＭのＴＨＦ（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ニコチンアミド（３４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に添加し、１５０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、６−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−２−プロポキシニコチンアミド（３４１ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, t), 1.41 - 1.45 (2H, m), 1.64 - 1.67 (4H, m), 1.72 - 1.84 (5H, m), 2.01 - 2.08 (3H, m), 3.96 - 4.01 (1H, m), 4.34 (2H, t), 4.49 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.16 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 2.39min
実施例１１１
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−（シクロペンチルチオ）−５−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
Figure 0005165688
水酸化リチウム一水和物（１０２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−メチル ３−（６−（シクロペンチルチオ）−５−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）／水（２ｍｌ）溶液に撹拌しながら添加した。得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。有機溶媒の大部分を真空除去し、得られた溶液を１Ｎのクエン酸で酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌで３回）で抽出した。有機層を合わせた後、ＨＣｌ溶液（ｐＨ３、３０ｍｌ）および飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過、濃縮して（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−（シクロペンチルチオ）−５−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（１９５ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.25 (1H, s), 1.40 (1H, s), 1.50 - 1.72 (6H, m), 1.90 - 2.10 (1H, m), 2.10 - 2.20 (3H, m), 2.29 - 2.35 (1H, m), 3.30 - 3.55 (5H, m), 3.64 (1H, s), 3.72 - 3.95 (3H, m), 4.01 - 4.07 (1H, m), 6.16 (1H, d), 7.30 - 7.80 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.40 - 8.60 (2H, m), 12.18 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 479
出発物質として使用した（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−メチル ３−（６−（シクロペンチルチオ）−５−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラートは、以下のように調製した。
塩化オキサリル（０．２７４ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）を、２−（シクロペンチルチオ）−６−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（メトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ニコチン酸（３８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）／ＤＭＦ（１滴）溶液に、撹拌しながら窒素下で０℃で滴下した。得られた溶液を周囲温度に温め、２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ（８ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した後、３−ピロリジン−３−イルピリジン（１７１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４３８ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液で処理した。得られた反応物を周囲温度に温め、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎのクエン酸（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、および飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−メチル ３−（６−（シクロペンチルチオ）−５−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（４００ｍｇ、７７％）を黄色の油として得た。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 493; HPLC tR = 1.84 分。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.58 - 1.70 (4H, m), 1.71 - 1.80 (3H, m), 2.11 - 2.20 (3H, m), 2.25 (2H, s), 2.36 (1H, s), 3.40 - 3.60 (4H, m), 3.69 (4H, s), 3.74 - 3.87 (4H, m), 4.05 - 4.12 (2H, m), 5.99 (1H, d), 7.20 - 7.30 (2H, m), 7.57 (1H, s), 8.40 - 8.60 (1H, m)
出発物質として使用した２−（シクロペンチルチオ）−６−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（メトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ニコチン酸は、以下のように調製した。
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−メチル ３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（シクロペンチルチオ）ピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（中間体２１、９６８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（３０ｍｌ、１２０．００ｍｍｏｌ）溶液を、周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、２−（シクロペンチルチオ）−６−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（メトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ニコチン酸（７６０ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 363; HPLC tR = 2.48 分。
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.50 - 1.80 (7H, m), 2.10 - 2.25 (2H, m), 2.29 (2H, s), 3.61 - 3.71 (5H, m), 3.80 - 4.00 (2H, m), 4.02 - 4.11 (1H, m), 6.00 (1H, d), 8.03 (1H, d)
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシラート
Figure 0005165688
２，６−ジクロロニコチン酸（１５ｇ、７８．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（１７０ｍｌ）懸濁液を窒素下で９０℃に加熱した。この懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（７４．９ｍｌ、３１２．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、ｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジクロロニコチナート（１７．１３ｇ、８８％）を淡黄色の油として得た。
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (9H, s), 7.67 (1H, d), 8.23 (1H, d)
中間体２０
メチル （１Ｒ，５Ｓ）−３−［６−クロロ−５−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
Figure 0005165688
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−メチル ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（２．９９ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジクロロニコチナート（５ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．３７ｍｌ、２４．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５０ｍｌ）懸濁液を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に再溶解し、１Ｎのクエン酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、および飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−メチル ３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（２．１８ｇ、３１％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.47 (1H, t), 1.50 (9H, s), 2.19 - 2.21 (2H, m), 3.50 - 3.53 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.77 (2H, d), 6.12 (1H, d), 7.86 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 353; HPLC tR = 2.75 分。
中間体２１
メチル （１Ｒ，５Ｓ）−３−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
Figure 0005165688
シクロペンタンチオール（１．１５７ｍｌ、１０．８１ｍｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４１６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍｌ）懸濁液に撹拌しながら添加した。得られた懸濁液を、窒素下周囲温度で１０分間撹拌した後、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−メチル ３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（１．０９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍｌ）溶液で処理した。得られた反応液を周囲温度で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍｌ）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−メチル ３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（シクロペンチルチオ）ピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（０．９６８ｇ、７４．９％）を無色の油として得た。
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.55 - 1.82 (16H, m), 2.10 - 2.22 (2H, m), 2.27 (2H, t), 3.60 (2H, d), 3.70 (3H, s), 3.87 (2H, d), 4.00 - 4.08 (1H, m), 5.95 (1H, d), 7.90 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 419; HPLC tR = 3.43 分。
中間体２２および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１１１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体２２
メチル （１Ｒ，５Ｓ）−３−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
Figure 0005165688
中間体２２を、中間体２１の調製方法と類似の方法により中間体２０から調製した。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.24 - 1.46 (5H, m), 1.49 (9H, s), 1.52 (1H, t), 1.55 - 1.65 (1H, m), 1.73 - 1.76 (2H, m), 2.00 - 2.10 (2H, m), 2.20 - 2.22 (2H, m), 3.52 (2H, d), 3.63 (3H, s), 3.70 - 3.85 (3H, m), 5.87 (1H, d), 7.83 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 433; HPLC tR = 3.60 分。
中間体２４および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１１１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688
中間体２３
ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−（メトキシカルボニルメチル）−１−ピペリジル］ピリジン−３−カルボキシラート
Figure 0005165688
中間体２３を、中間体２０の調製方法と類似の方法により中間体１９から調製した。
1H NMR (499.8 MHz, CDCl3) δ1.23 - 1.31 (1H, m), 1.48 - 1.60 (10H, m), 1.69 - 1.74 (1H, m), 1.87 - 1.90 (1H, m), 2.01 - 2.05 (1H, m), 2.21 - 2.33 (2H, m), 2.80 - 2.85 (1H, m), 3.00 - 3.05 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.18 (2H, d), 6.45 - 6.47 (1H, m), 7.90 - 7.92 (1H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 369; HPLC tR = 2.99 分。
中間体２４
ｔｅｒｔ−ブチル ６−［（３Ｓ）−３−（メトキシカルボニルメチル）−１−ピペリジル］−２−プロピルスルファニル−ピリジン−３−カルボキシラート
Figure 0005165688
中間体２４を、中間体２１の調製方法と類似の方法により中間体２３から調製した。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ1.04 (3H, t), 1.30 - 1.37 (1H, m), 1.53 - 1.63 (10H, m), 1.62 - 1.79 (3H, m), 1.89 - 1.93 (1H, m), 2.03 - 2.10 (1H, m), 2.23 - 2.34 (2H, m), 2.74 - 2.87 (1H, m), 2.99 - 3.10 (3H, m), 3.69 (3H, s), 4.28 (2H, t), 6.28 (1H, d), 7.92 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 3.49 分。
中間体２５および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１１１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体２５
ｔｅｒｔ−ブチル ２−シクロペンチルスルファニル−６−［（３Ｓ）−３−（メトキシカルボニルメチル）−１−ピペリジル］ピリジン−３−カルボキシラート
Figure 0005165688
中間体２５を、中間体２１の調製方法と類似の方法により中間体２３から調製した。
中間体２６および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体２６
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フェネチルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
２−フェニルエタンチオール（２９５μｌ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（２．２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２分間撹拌した後、２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１、６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をクエン酸（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）間で分配した。層の分離後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、および食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過、濃縮して固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ／ＩＨ（１：９）で粉末化し、白色固体として生成物（７００ｍｇ、８５％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.11 - 1.35 (5H, m), 1.57 - 1.60 (1H, m), 1.70 - 1.73 (2H, m), 1.78 -1.85 (2H, m), 2.85 - 2.95 (2H, m), 3.25 - 3.29 (2H, m), 3.65 - 3.72 (1H, m), 7.20 - 7.27 (1H, m), 7.28 - 7.34 (5H, m), 7.79 (1H, d), 8.38 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 375; HPLC tR = 3.04 分。
中間体２７および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体２７
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−ピリジン−３−イルエチルスルファニル）ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
中間体２７を、中間体２６の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ1.16 - 1.34 (3H, m), 1.35 - 1.50 (2H, m), 1.61 - 1.78 (4H, m), 1.95 - 2.07 (1H, m), 2.97 - 3.05 (2H, m), 3.38 - 3.45 (2H, m), 3.92 - 4.04 (1H, m), 6.16 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.62 - 7.66 (1H, m), 7.76 (1H, d), 8.45 - 8.48 (1H, m), 8.55 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 376; HPLC tR = 1.49 分。
中間体２８および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体２８
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−ピラジン−２−イルエチルスルファニル）ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
中間体２８を、中間体２６の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.05 - 1.35 (5H, m), 1.53 - 1.63 (1H, m), 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.75 - 1.83 (2H, m), 3.16 (2H, t), 3.46 (2H, t), 3.63 - 3.68 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.59 - 8.61 (2H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 377; HPLC tR = 2.20 分。
中間体２９および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体２９
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド
Figure 0005165688
６−クロロニコチン酸（７７８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６５ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＥＤＡＣ塩酸塩（１．０４ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、シクロヘキシルアミン（５６５μｌ、５ｍｍｏｌ）を添加して、さらに１６時間撹拌した。
反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）、１ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、および食塩水（５０ｍｌ）で抽出後、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過し、溶媒を真空除去して６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド（９５０ｍｇ、７９％）をクリーム状固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.12 - 1.18 (1H, m), 1.24 - 1.35 (4H, m), 1.61 (1H, d), 1.73 - 1.75 (2H, m), 1.81 - 1.82 (1H, m), 1.84 (1H, d), 3.74 - 3.78 (1H, m), 7.63 - 7.65 (1H, m), 8.22 - 8.25 (1H, m), 8.49 (1H, d), 8.81 - 8.82 (1H, m)
MS m/e (M-H)+ 237
中間体３０および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体３０
Ｎ−アダマンタン−２−イル−６−クロロニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体３０を、中間体２９の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.52 (2H, d), 1.72 (2H, s), 1.78 - 1.85 (6H, m), 1.98 (2H, s), 2.11 (2H, d), 4.04 (1H, t), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.21 - 8.29 (2H, m), 8.79 - 8.80 (1H, m)
MS m/e (M+H)+ 291
中間体３１および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体３１
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ニコチンアミド
Figure 0005165688
２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド（中間体１、２７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中で撹拌した。この溶液に、４−フルオロフェネチルアルコール（１５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ビス−ナトリウムヘキサメチルジシリルアミドの１．０ＭのＴＨＦ（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。試験管の封をして、マイクロ波（バイオタージ（Biotage）社製イニシエーター（Initiator）３００Ｗ）で１５０℃で２時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を水（１５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍｌで２回）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた粗生成物をＳｉＯ２（４０ｇ）によって、０〜４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して精製し、６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ニコチンアミド（１５３ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.99 - 1.33 (5H, m), 1.54 - 1.74 (5H, m), 3.10 (2H, t), 3.65 - 3.72 (1H, m), 4.63 (2H, t), 7.12 - 7.18 (2H, m), 7.21 (1H, d), 7.35 - 7.39 (2H, m), 7.70 (1H, d), 8.11 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 377.
中間体３２および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体３２
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−イソアミルニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体３２を、中間体３１の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.94 (6H, d), 1.17 - 1.24 (1H, m), 1.28 (2H, d), 1.36 (2H, t), 1.55 - 1.59 (1H, m), 1.63 - 1.71 (2H, m), 1.66 - 1.71 (2H, m), 1.75 - 1.83 (2H, m), 1.85 (1H, s), 3.77 (1H, t), 4.38 (2H, t), 7.20 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.09 (1H, d)
MS m/e (M+H)+325
中間体３３および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体３３
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−フェニルプロポキシ）ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体３３を、中間体３１の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (5H, d), 1.56 (1H, d), 1.69 (2H, d), 1.86 (2H, d), 2.04 - 2.11 (2H, m), 2.77 (2H, t), 3.77 - 3.80 (1H, m), 4.33 (2H, t), 7.18 - 7.21 (2H, m), 7.22 - 7.24 (2H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.07 (1H, d)
MS m/e (M+H)+373.
中間体３４および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体３４
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体３４を、中間体３１の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.01 - 1.05 (1H, m), 1.08 (1H, s), 1.10 - 1.11 (1H, m), 1.14 - 1.18 (1H, m), 1.25 (1H, d), 1.53 - 1.57 (1H, m), 1.62 - 1.66 (2H, m), 1.69 - 1.74 (2H, m), 3.13 (2H, t), 3.66 - 3.70 (1H, m), 4.65 (2H, t), 7.21 (1H, d), 7.33 - 7.36 (1H, m), 7.73 - 7.78 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.45 - 8.46 (1H, m), 8.54 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 360
中間体３５および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体３５
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−メトキシニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体３５を、中間体３１の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ1.19 (1H, d), 1.27 - 1.37 (4H, m), 1.57 - 1.59 (1H, m), 1.71 (2H, t), 1.83 (2H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (3H, d), 7.19 - 7.21 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.05 - 8.07 (1H, m)
MS m/e (M+H)+ 269
中間体３６および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体３６
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−プロポキシニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体３６を、中間体３１の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.00 (3H, t), 1.17 - 1.39 (5H, m), 1.54 - 1.57 (1H, m), 1.67 - 1.70 (2H, m), 1.75 - 1.81 (2H, m), 1.84 (2H, s), 3.76 - 3.79 (1H, m), 4.30 (2H, t), 7.20 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.09 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 297
中間体３７および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体３７
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−ピペリジン−１−イルニコチンアミド
Figure 0005165688
２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド（２７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１０９μｌ、１．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（４ｍｌ）溶液をマイクロ波管に封入し、１５０℃で１時間バイオタージ社製イニシエーター（Biotage initiator）で加熱した。反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２５ｍｌで２回）で抽出した。抽出液を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２（１２ｇ）によって、０〜３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して精製し、６−クロロ−２（ピペリジン）−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド（１００ｍｇ、３３％）を白色粉末として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (5H, d), 1.56 - 1.60 (7H, m), 1.69 - 1.73 (2H, m), 1.83 (2H, d), 3.29 - 3.30 (4H, m), 3.65 - 3.68 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.55 (1H, d), 8.31 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 322
中間体３８および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体３８
６−クロロ−２−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体３８を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.09 - 1.29 (5H, m), 1.58 - 1.78 (5H, m), 2.85 (2H, t), 3.57 (2H, q), 3.68 (1H, d), 6.62 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.94 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.62 (1H, t)
MS m/e(M+H)+393.
中間体３９および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体３９
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体３９を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.19 (5H, d), 1.66 (5H, d), 1.96 - 2.02 (1H, m), 2.26 - 2.28 (1H, m), 3.39 (1H, d), 3.44 (1H, d), 3.51 - 3.55 (2H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.71 - 3.75 (1H, m), 6.65 (1H, d), 7.14 - 7.19 (2H, m), 7.32 - 7.36 (2H, m), 7.46 (1H, d), 8.31 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 402.
中間体４０および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体４０
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体４０を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.05 - 1.40 (5H, m), 1.53 - 1.61 (1H, m), 1.71 (1H, d), 1.68 - 1.73 (1H, m), 1.85 (2H, d),2.90 (2H, m) 3.63 (2H, t), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.47 - 4.57 (2H, m), 6.82 (1H, t), 7.15 - 7.19 (4H, m), 7.56 (1H, d), 8.35 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 370
中間体４１および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体４１
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体４１を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.15 - 1.33 (5H, m), 1.51-1.61 (1H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 3.22 (1H, s), 3.24 (3H, t), 3.49 (4H, t), 3.71 (1H, t), 6.80 (1H, t), 6.88 (1H, d), 6.96 - 6.99 (2H, m), 7.22 - 7.26 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.32 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 399.
中間体４２および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体４２
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体４２を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.02-1.35 (6H, m), 1.58 (1H, d), 1.71 (2H, d), 1.83 (2H, d), 3.39 (5H, s), 3.64 - 3.69 (3H, m), 6.90 (1H, d), 7.27 - 7.32 (2H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.36 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 445.
中間体４３および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体４３
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体４３を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (5H, d), 1.59 (1H, d), 1.72 (2H, d), 1.84 (2H, d), 2.01 (3H, s), 3.36 - 3.39 (4H, m), 3.52 (4H, q), 3.66 - 3.70 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.36 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 365.
中間体４４および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体４４
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体４４を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 - 1.35 (8H, m), 1.54 - 1.62 (1H, m), 1.71 (2H, d), 1.83 (2H, s), 3.11 (2H, q), 3.25 (4H, t), 3.39 - 3.42 (4H, m), 3.63 - 3.70 (1H, m), 6.90 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.36 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 415
中間体４５および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体４５
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体４５を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
MS m/e (M+H)+ 464.
中間体４６および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体４６
ベンジル ４−［６−クロロ−３−（シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 0005165688
中間体４６を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.35 (5H, m), 1.58 (1H, d), 1.71 (2H, d), 1.83 (2H, d), 3.4-3.48(4H, m), 3.50 (4H, s), 3.69 (1H, d), 5.11 (2H, s), 6.88 (1H, d), 7.32 - 7.39 (5H, m), 7.60 (1H, d), 8.35 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 457
中間体４７および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体４７
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（プロピルアミノ）ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体４７を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.91 (3H, t), 1.21-35 (5H, m), 1.57 (3H, d), 1.75 (4H, d), 3.27 - 3.31 (2H, m), 3.70 (1H,m), 6.59 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.68 (1H, t)
MS (M+H)= 296
中間体４８および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体４８
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体４８を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.24 - 1.30 (5H, m), 1.75 (5H, d), 2.85 (2H, t), 3.55 - 3.60 (2H, m), 3.60-3.71 (1H,m), 6.62 (1H, d), 7.21 - 7.32 (5H, m), 7.94 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.65 (1H, s)
MS (M+H)= 358
中間体４９および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体４９
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体４９を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.10-1.33 (5H, m), 1.50-1.80 (5H, m), 2.83 (2H, t), 2.94 (3H, s), 3.57 (1H, d), 3.59 (1H, d), 3.64 - 3.67 (1H, m), 6.69 (1H, d), 7.19 - 7.22 (1H, m), 7.25 - 7.32 (4H, m), 7.46 (1H, d), 8.32 (1H, d)
MS (M+H)= 372
中間体５０および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体５０
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−［メチル（プロピル）アミノ］ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体５０を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.81 (3H, t), 1.10 - 1.34 (5H, m), 1.48-1.60 (3H, m), 1.69 - 1.73 (2H, m), 1.81 (2H, d), 2.89 (3H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 6.64 (1H, d), 7.42 (1H, d), 8.32 (1H, d)
MS (M+H)= 310
中間体５１および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体５１
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−ピロリジン−１−イルニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体５１を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.00-1.35 (6H, m) 1.50- 1.71 (4H, m), 1.80 - 1.87 (6H, m), 3.33-3.37 (2H,m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 6.60 (1H, d), 7.41 (1H, d), 8.28 (1H, d)
MS (M+H)= 308.
中間体５２および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体５２
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−モルホリン−４−イルニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体５２を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.02-1.33 (5H, m), 1.52-1.65 (1H, d), 1.70-1.80 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 3.30-3.40 (4H, m), 3.68-3.72 (5H, m), 6.88 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.30 (1H, d)
MS (M+H)= 324.
中間体５３および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体５３
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−（プロピルアミノ）ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体５３を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
m/z (EI+) (M+H)+ = 310; HPLC tR = 2.93分。
中間体５４および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体５４
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−［メチル（プロピル）アミノ］ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体５４を、中間体３７の調製方法と類似の方法により調製した。
m/z (EI+) (M+H)+ = 324; HPLC tR = 2.90分。
中間体５５および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体５５
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−メチルニコチンアミド
Figure 0005165688
２−メチル−６−クロロニコチン酸（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液中で撹拌した後、トリエチルアミン（５６１μｌ、４．０２ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（４０１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。次いで、シクロヘキシルアミン（２０１μｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１ＭのＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過後、溶媒を留去して、６−クロロ−２−メチル−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド（３４０ｍｇ、７７％）を淡黄褐色の粉末として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (5H, d), 1.58 (1H, s), 1.70 - 1.74 (2H, m), 1.82 - 1.85 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.72 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.37 (1H, d)
MS m/e (M+H)+253
中間体５６および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体５６
Ｎ−アダマンタン−１−イル−６−クロロ−２−メチルニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体５６を、中間体５５の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.65 (6H, s), 2.04 (9H, s), 2.47 (3H, d), 7.36 (1H, d), 7.37 - 7.40 (1H, m), 7.68 (1H, d), 7.96 (1H, s)
MS m/e (M+H)+ 305
中間体５７および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体５７
Ｎ−アダマンタン−２−イル−６−クロロ−２−メチルニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体５７を、中間体５５の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.52 (2H, d), 1.71 (2H, s), 1.78 - 1.82 (5H, m), 1.85 (1H, s), 1.94 (2H, s), 2.03 (2H, d), 2.47 (3H, s), 4.04 (1H, d), 7.38 - 7.40 (1H, m), 7.73 (1H, d), 8.39 (1H, d)
MS m/e (M+H)+305
中間体６３および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体５８
エチル ３−アミノヘプタ−２−エノアート
Figure 0005165688
エチル ３−オキソヘプタノアート（８．２８ｇ、４８．１３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１８．５５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を、エタノール（８０ｍｌ）中、室温で９６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）中で３０分間撹拌した。生成した固体をろ過し、ろ液を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して、エチル ３−アミノヘプタ−２−エノアート（７．８ｇ、９４％）を淡黄色の油として得た。
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 0.90 (3H, t), 1.19 - 1.29 (3H, m), 1.31 - 1.38 (2H, m), 1.47 - 1.57 (2H, m), 2.06 - 2.13 (2H, m), 4.09 (2H, q), 4.52 (1H, s)
MS m/e (M+H) +172.
中間体５９
５−エチル １−メチル−４−（１−アミノペンチリデン）ペンタ−２−エンジオアート
Figure 0005165688
エチル ３−アミノヘプタ−２−エノアート（７．８ｇ、４５．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍｌ）中で撹拌し、プロピオール酸メチル（４．８６５ｍｌ、５４．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で１００℃で９６時間撹拌した。溶媒を留去して、オレンジ色の油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、２０〜４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して、５−エチル １−メチル−４−（１−アミノペンチリデン）ペンタ−２−エンジオアート（９．５ｇ、８１％）を黄色の油として得た。
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, q), 1.35 - 1.50 (5H, m), 1.60 - 1.68 (2H, m), 2.05 (1H, s), 2.54 (2H, t), 3.74 (3H, s), 4.13 (1H, q), 4.26 (2H, q), 6.21 (1H, d), 7.64 - 7.70 (1H, m)
MS m/e (M+H)+256.
中間体６０
エチル ２−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート
Figure 0005165688
５−エチル １−メチル−４−（１−アミノペンチリデン）ペンタ−２−エンジオアート（２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２０ｍｌ）中で撹拌した。該溶液を１８０℃で４時間加熱し、濃い暗色の溶液を得た。冷却後、反応混合物を氷／水（５０ｍｌ）によって希釈し、得られた沈殿物をろ過後、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥してエチル ２−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（１．３５ｇ、７８％）を灰色の粉末として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.90 (3H, t), 1.28 (3H, t), 1.31 - 1.38 (2H, m), 1.50 - 1.58 (2H, m), 2.90 (2H, m), 4.22 (2H, q), 6.21 (1H, d), 7.82 (1H, d), 11.97 (1H, s)
MS m/e (M+H)+224.
中間体６１
エチル ２−ブチル−６−クロロニコチナート
Figure 0005165688
エチル ２−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（４５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）中で撹拌し、１２０℃で２時間加熱し、透明な茶色の溶液を得た。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中に採り、水（２５ｍｌ）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、１０〜３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して、エチル ２−ブチル−６−クロロニコチナート（３９５ｍｇ、８１％）を透明な油として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.91 (3H, t), 1.30 - 1.39 (5H, m), 1.58 - 1.65 (2H, m), 3.02 (2H, t), 4.34 (2H, q), 7.48 (1H, d), 8.16 - 8.19 (1H, m)
MS m/e (M+H)+ 242
中間体６２
２−ブチル−６−クロロニコチン酸
Figure 0005165688
エチル ２−ブチル−６−クロロニコチナート（３９５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中で撹拌し、２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を氷／水（１０ｍｌ）中に採り、２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた乳状の溶液をジクロロメタン（１５ｍｌで２回）で抽出し、抽出液を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮後、イソヘキサンで粉末化して、２−ブチル−６−クロロニコチン酸（３００ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.90 (3H, t), 1.29 - 1.38 (2H, m), 1.58 - 1.66 (2H, m), 3.06 (2H, t), 7.45 (1H, d), 8.17 (1H, d), 13.41 (1H, s)
MS m/e (M+H)+ 214.
中間体６３
Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−ブチル−６−クロロニコチンアミド
Figure 0005165688
塩化オキサリル（０．１０５ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を、２−ブチル−６−クロロニコチン酸（２１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）懸濁液に、撹拌しながら窒素下で２分かけて滴下した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を、２−アダマンタンアミン塩酸塩（１８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６９３ｍｌ、４．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら窒素下で２分かけて滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、０．１ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、および飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して、Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−ブチル−６−クロロニコチンアミド（２９０ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t), 1.24 - 1.34 (2H, m), 1.50 (2H, d), 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.71 (2H, s), 1.82 (6H, d), 1.92 (2H, s), 2.03 (2H, d), 2.77 (2H, t), 4.05 (1H, t), 7.38 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.43 (1H, d)
MS m/e (M+H)+= 347
中間体６４および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体６４
２−ブチル−６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体６４を、中間体６３の調製方法と類似の方法により調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t), 1.09 - 1.36 (7H, m), 1.56 - 1.63 (3H, m), 1.70 - 1.74 (2H, m), 1.83 (2H, s), 2.78 (2H, t), 3.69 - 3.76 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.39 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 295
中間体６５および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体６５
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド
Figure 0005165688
６−クロロ−２−シクロプロピルニコチノイルクロリド（国際公開第２００５／０８０３４２号）（０．２１６ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）溶液を、シクロヘキシルアミン（０．１７１ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６０６ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、撹拌しながら窒素下で２０℃で２分かけて滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）、および飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を相分離カートリッジ（１５ｍｌ）から回収し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉末化し、固体を得、その固体分をろ過により回収し、真空乾燥して６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロプロピルニコチンアミド（７９％）を白色固体として得た。
m/z (EI+) (M+H)+ = 279; HPLC tR = 2.43分。
中間体６６および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体６６
Ｎ−アダマンタン−２−イル−６−クロロ−２−シクロプロピルニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体６６を、中間体６５の調製方法と類似の方法により調製した。
m/z (EI+) (M+H)+ = 331; HPLC tR = 2.92分。
中間体６７および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
中間体６７
トランス−４−クロロ−２−シクロプロピル−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ニコチンアミド
Figure 0005165688
中間体６７を、中間体６５の調製方法と類似の方法により調製した。
m/z (EI+) (M+H)+ = 347; HPLC tR = 1.86分。
実施例１６８
２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸
Figure 0005165688
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−プロピルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド（中間体２、１．４６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、メチル （Ｒ）−３−ピペリジンアセタート塩酸塩（０．９０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）、およびブチロニトリルをマイクロ波管中で混合し、１７０℃で２時間撹拌した。混合物は、難溶性の白色混合物からオレンジ色の溶液に変化した。ブチロニトリルのほとんどを減圧下で留去した。水（２０ｍｌ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌで２回）で抽出し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過後、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。該油を予めセライト処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離勾配：０〜５０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル ２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタートを淡黄色の油として得た。該油を結晶化して、白色固体（１．１５ｇ、５７％）を得た。
次いで、該粗混合物を乾いたガラス容器中で、窒素下でＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、１ＮのＬｉＨＭＤＳ（２．９２ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）溶液を室温で添加した。室温で２時間撹拌後、ＭｅＩ（１９９μｌ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた透明な黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２０ｍｌ）間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌで２回）で抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して、透明な黄色の粘性物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離勾配：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル ２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタートを無色の粘性物（４００ｍｇ、３４％）として得た。
該粘性物をメタノールに溶解し、２ＮのＮａＯＨ（２．６ｍｌ、５．２２ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質が残っていないことを確認した後、ＭｅＯＨを減圧下で留去し、残った溶液をｐＨ４．６に酸性化した。生成物をＤＣＭ（２５ｍｌで２回）で抽出し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸を無色の粘性物として得た。該粘性物をエーテルで粉末化し、白色固体（３５２ｍｇ、９３％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.94 (3H, t), 1.00 - 1.09 (2H, m), 1.25 - 1.40 (2H, m), 1.47 - 1.55 (4H, m), 1.56 - 1.81 (8H, m), 1.84 - 1.91 (2H, m), 2.20 - 2.26 (2H, m), 2.70 - 2.90 (4H, m), 2.95 (1H, m), 2.97 - 3.11 (2H, m), 4.15 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.50 (1H, d), 7.23 (1H, d), 12.22 (1H, br s)
MS m/e MH+434
中間体２および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例１６８と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
実施例１７０
［（３Ｓ）−１−｛５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−メトキシアダマンタン−２−イル）（メチル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］酢酸
Figure 0005165688
水酸化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の水（０．４５ｍｌ）溶液を、メチル ［（３Ｓ）−１−｛５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−メトキシアダマンタン−２−イル）（メチル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］アセタート（中間体６９、９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、撹拌しながら１８℃で１分かけて滴下した。得られた溶液を１８℃で４５時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ４．５に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス（Phenomenex）、Gemini C18 110A (axia)カラム、５μのシリカ、直径２１ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により、溶離剤として（０．５％ＮＨ３を含有する）水とＭｅＣＮの混合物の極性を徐々に減少させながら使用して、精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＣＨ３ＣＮのほとんどを除去した。無色の溶液を２ＭのＨＣｌでｐＨ４．５に調整し、白色固体をろ過により除去し、水（５ｍｌで２回）で洗浄し、真空乾燥して［（３Ｓ）−１−｛５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−メトキシアダマンタン−２−イル）（メチル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］酢酸（５４ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, t), 1.21 - 1.33 (1H, m), 1.40 - 1.53 (3H, m), 1.58 - 1.77 (9H, m), 1.80 - 2.00 (4H, m), 2.14 - 2.26 (3H, m), 2.39 - 2.45 (2H, m), 2.70 - 2.75 (1H, m), 2.91 - 3.13 (9H, m), 4.01 - 4.04 (1H, m), 4.11 - 4.19 (1H, m), 4.25 - 4.28 (1H, m), 6.51 (1H, d), 7.27 (1H, d), 12.09 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 516; HPLC tR = 2.67min
中間体６８
６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−メトキシアダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（プロピルチオ）ニコチンアミドおよび６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（プロピルチオ）ニコチンアミド
Figure 0005165688
６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−２−（プロピルチオ）ニコチンアミド（中間体１２、０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中に６０％分散）（０．０４３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に、窒素下で数回に分けて２分かけて添加した。得られた懸濁液を温め、２０℃で１時間撹拌した。温度を０℃に下げ、ヨウ化メチル（０．０６９ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、懸濁液を温め、２０℃でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水（５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）および飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−メトキシアダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（プロピルチオ）ニコチンアミド（０．０７７ｇ、１９％）を透明なガラス物質として、６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（プロピルチオ）ニコチンアミド（０．３０３ｇ、７７％）を白色固体として得た。
６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−メトキシアダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（プロピルチオ）ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (1H, t), 1.49 - 1.55 (2H, m), 1.61 - 1.77 (8H, m), 1.92 - 1.99 (2H, m), 2.15 - 2.20 (1H, m), 2.39 - 2.46 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.11 - 3.16 (5H, m), 3.95 - 4.15 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 2.88 min
６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（プロピルチオ）ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (1H, t), 1.46 - 1.52 (2H, m), 1.59 - 1.77 (8H, m), 1.90 - 1.98 (2H, m), 2.10 - 2.14 (1H, m), 2.29 - 2.37 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.14 (2H, t), 3.95 - 4.12 (1H, m), 4.41 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 395; HPLC tR = 2.42 min
中間体６９
メチル ［（３Ｓ）−１−｛５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−メトキシアダマンタン−２−イル）（メチル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］アセタート
Figure 0005165688
６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−メトキシアダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（プロピルチオ）ニコチンアミド（０．０７４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−（ピペリジン−３−イル）アセタート塩酸塩（０．０５３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０８８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の１３０℃に加熱されたブチロニトリル（３ｍｌ）溶液に、窒素下で１時間かけて添加した。得られた懸濁液を１３０℃で１６８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して、粗生成物であるメチル ［（３Ｓ）−１−｛５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−メトキシアダマンタン−２−イル）（メチル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］アセタート（９７ｍｇ、１００％）を黄色の粘性物質として得た。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 530; HPLC tR = 3.13 min
実施例１７１
［（３Ｓ）−１−｛５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（メチル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］酢酸
Figure 0005165688
水酸化ナトリウム（０．０６６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の水（０．８３ｍｌ）溶液を、メチル ［（３Ｓ）−１−｛５−［（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（メチル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］アセタート（１７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、撹拌しながら１８℃で１分かけて滴下した。得られた溶液を１８℃で２０時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ４．５に調整し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。該残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、わずかに残る浮遊物をナイロン製ミリポアフィルターでろ過して固体除去した。濃縮して、生成物、［（３Ｓ）−１−｛５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（メチル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］酢酸（１６２ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, t), 1.24 - 1.29 (2H, m), 1.41 - 1.52 (3H, m), 1.57 - 1.72 (8H, m), 1.82 - 2.00 (4H, m), 2.10 - 2.26 (3H, m), 2.30 - 2.35 (2H, m), 2.69 - 2.75 (1H, m), 2.90 - 3.11 (6H, m), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.11 - 4.88 (1H, m), 4.24 - 4.30 (1H, m), 4.38 (1H, s), 6.51 (1H, d), 7.26 (1H, d), 12.09 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 502; HPLC tR = 2.29 min
中間体７０
メチル ［（３Ｓ）−１−｛５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（メチル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］アセタート
Figure 0005165688
６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（プロピルチオ）ニコチンアミド（０．２８９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−（ピペリジン−３−イル）アセタート塩酸塩（０．２１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３５４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の１３０℃に加熱されたブチロニトリル（５ｍｌ）溶液に、窒素下で１時間かけて添加した。得られた懸濁液を１３０℃で１６８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、メチル ［（３Ｓ）−１−｛５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（メチル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］アセタート（０．２８２ｇ、７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, t), 1.27 - 1.32 (1H, m), 1.41 - 1.52 (3H, m), 1.58 - 1.70 (9H, m), 1.79 - 2.00 (4H, m), 2.11 (1H, s), 2.25 - 2.36 (4H, m), 2.71 - 2.77 (1H, m), 2.90 - 3.10 (6H, m), 3.62 (3H, s), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.11 - 4.17 (1H, m), 4.22 - 4.28 (1H, m), 4.38 (1H, s), 6.52 (1H, d), 7.27 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 516; HPLC tR = 2.68 min
実施例１７２
｛（３Ｓ）−１−［５−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
Figure 0005165688
水酸化リチウム（０．０５３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液を、メチル ｛（３Ｓ）−１−［５−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝アセタート（中間体７３、２０４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液に、撹拌しながら１８℃で１分かけて滴下した。得られた溶液を１８℃で２０時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ４．５に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈、水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して｛（３Ｓ）−１−［５−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸（１８０ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.95 (3H, t), 1.21 - 1.49 (2H, m), 1.55 - 1.70 (9H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 1.99 - 2.06 (9H, m), 2.11 - 2.25 (2H, m), 2.70 - 2.76 (1H, m), 2.87 - 3.03 (3H, m), 4.19 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.45 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.53 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 472; HPLC tR = 3.12 min
中間体７１
Ｎ−アダマンタン−１−イル−２，６−ジクロロニコチンアミド
Figure 0005165688
２，６−ジクロロニコチノイルクロリド（４．２１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を、１−アミノアダマンタン（３．０３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（４．１９ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）懸濁液に、撹拌しながら窒素下で０℃で３０分かけて滴下した。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜５％Ｅｔ２Ｏ：ＤＣＭの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固して、Ｎ−アダマンタン−１−イル−２，６−ジクロロニコチンアミド（５．５７ｇ、７６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.63 - 1.67 (6H, m), 2.01 - 2.08 (9H, m), 7.61 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.12 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 366; HPLC tR = 2.66 min
中間体７２
Ｎ−アダマンタン−１−イル−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ニコチンアミド
Figure 0005165688
１−プロパンチオール（０．４９９ｍｌ、５．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−アダマンタン−１−イル−２，６−ジクロロニコチンアミド（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（１５ｍｌ）溶液に、窒素下で２０℃で２分かけて滴下した。得られた懸濁液を１５０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮してＮ−アダマンタン−１−イル−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ニコチンアミド（２．２１ｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.97 (3H, t), 1.61 - 1.66 (8H, m), 2.01 - 2.07 (9H, m), 3.04 (2H, t), 7.24 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.94 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 3.30 min
中間体７３
メチル ｛（３Ｓ）−１−［５−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝アセタート
Figure 0005165688
Ｎ−アダマンタン−１−イル−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ニコチンアミド（０．３６５ｇ、１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−（ピペリジン−３−イル）アセタート塩酸塩（０．１９４ｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４１５ｇ、３ｍｍｏｌ）を含有するブチロニトリル（４ｍｌ）に添加し、１５０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、メチル ｛（３Ｓ）−１−［５−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝アセタート（０．２１５ｇ、４４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.96 (3H, t), 1.22 - 1.33 (1H, m), 1.37 - 1.48 (1H, m), 1.55 - 1.69 (9H, m), 1.76 - 1.91 (2H, m), 1.99 - 2.06 (9H, m), 2.23 - 2.35 (2H, m), 2.72 - 2.78 (1H, m), 2.87 - 3.02 (3H, m), 3.61 (3H, s), 4.18 (1H, d), 4.26 (1H, d), 6.46 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.54 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 486; HPLC tR = 3.54 min
実施例１７３
｛（３Ｓ）−１−［６−（プロピルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
Figure 0005165688
水酸化リチウム（０．０５５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液を、メチル ｛（３Ｓ）−１−［６−（プロピルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝アセタート（１８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、撹拌しながら１８℃で１分かけて滴下した。得られた溶液を、１８℃で２０時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ４．５に調整し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して｛（３Ｓ）−１−［６−（プロピルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸（１９１ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.95 (3H, t), 1.25 - 1.88 (11H, m), 2.13 - 2.25 (2H, m), 2.72 - 2.77 (1H, m), 2.85 - 3.02 (3H, m), 3.33 - 3.40 (2H, m), 3.84 - 3.90 (3H, m), 4.21 (1H, d), 4.30 (1H, d), 6.49 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.91 (1H, d), 12.18 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 422; HPLC tR = 2.05 min
中間体７４
２，６−ジクロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド
Figure 0005165688
２，６−ジクロロニコチノイルクロリド（４．２１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を、４−アミノテトラヒドロピラン（２．０３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（４．１９ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）懸濁液に、撹拌しながら窒素下で０℃で３０分かけて滴下した。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、２，６−ジクロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド（５．０３ｇ、９２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.43 - 1.53 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 3.37 - 3.43 (2H, m), 3.83 - 3.88 (2H, m), 3.91 - 4.00 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.65 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 273; HPLC tR = 1.28 min
中間体７５
６−クロロ−２−（プロピルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド
Figure 0005165688
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中の１Ｍ）（９ｍｌ、９ｍｍｏｌ）を、１−プロパンチオール（０．６８４ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍｌ）の溶液に、窒素下で添加した。この溶液を、２，６−ジクロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド（２．９３ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍｌ）溶液に、窒素下で添加し、１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、２，６−ジクロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド（２．６０ｇ、９２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.97 (3H, t), 1.45 - 1.55 (2H, m), 1.59 - 1.68 (2H, m), 1.75 - 1.79 (2H, m), 3.04 (2H, t), 3.34 - 3.43 (2H, m), 3.84 - 3.96 (3H, m), 7.29 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.49 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 315; HPLC tR = 2.17 min
中間体７６
メチル ｛（３Ｓ）−１−［６−（プロピルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝アセタート
Figure 0005165688
６−クロロ−２−（プロピルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド（０．２０５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−（ピペリジン−３−イル）アセタート塩酸塩（０．１８９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６０７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を含有するブチロニトリル（３ｍｌ）に添加し、１５０℃で４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１９：１）の溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、メチル ｛（３Ｓ）−１−［６−（プロピルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝アセタート（０．２１４ｇ、７６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.95 (3H, t), 1.23 - 1.34 (1H, m), 1.37 - 1.93 (10H, m), 2.24 - 2.35 (2H, m), 2.73 - 2.79 (1H, m), 2.86 - 3.00 (3H, m), 3.33 - 3.41 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.83 - 3.93 (3H, m), 4.19 (1H, d), 4.29 (1H, d), 6.50 (1H, d), 7.64 (1H, m), 7.92 (1H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 436; HPLC tR = 2.46 min
実施例１７４
［（３Ｓ）−１−｛５−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］酢酸
Figure 0005165688
水酸化ナトリウム（０．１３０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の水（１．６３ｍｌ）溶液を、メチル ［（３Ｓ）−１−｛５−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］アセタート（２９３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、撹拌しながら１８℃で１分かけて滴下した。得られた溶液を１８℃で２０時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ４．５に調整し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。該残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、わずかに残る浮遊物をナイロン製ミリポアフィルターでろ過して固体を除去した。濃縮により、生成物［（３Ｓ）−１−｛５−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］酢酸（２８１ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.93 (3H, t), 1.23 - 1.29 (1H, m), 1.40 - 1.92 (10H, m), 2.14 - 2.26 (2H, m), 2.67 - 3.55 (9H, m), 3.89 (2H, d), 4.15 (1H, d), 4.28 (1H, d), 4.36 - 4.66 (1H, m), 6.51 (1H, d), 7.26 (1H, d), 12.16 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 434; HPLC tR = 2.13 min
中間体７７
６−クロロ−Ｎ−メチル−２−（プロピルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド
Figure 0005165688
６−クロロ−２−（プロピルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド（０．４１０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（４ｍｌ）を、０℃に冷却されたＤＭＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中に６０％分散）（０．０６３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に、窒素下で２分かけて数回に分けて添加し、２５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０６９ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、懸濁液を温め、２０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水（５ｍｌ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）および飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、６−クロロ−Ｎ−メチル−２−（プロピルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド（０．４２２ｇ、９９％）を無色透明な粘性物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) （回転異性体） δ0.95 (3H + 3H, q), 1.18 (1H, t), 1.50 - 1.68 (4H + 4H, m), 1.75 - 1.85 (2H + 2H, m), 2.67 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.07 - 3.18 (3H + 3H, m), 3.27 - 3.37 (1H, m), 3.42 (1H + 1H, d), 3.81 (1H + 1H, d), 3.93 - 3.97 (1H + 1H, m), 4.53 - 4.63 (1H, m), 7.28 - 7.31 (1H + 1H, m), 7.64 - 7.68 (1H + 1H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 329; HPLC tR = 2.28 min
中間体７８
メチル ［（３Ｓ）−１−｛５−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］アセタート
Figure 0005165688
６−クロロ−Ｎ−メチル−２−（プロピルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド（０．３９８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−（ピペリジン−３−イル）アセタート塩酸塩（０．３５３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７５３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を含有するブチロニトリル（３ｍｌ）に添加し、１５０℃で４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、メチル ［（３Ｓ）−１−｛５−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］アセタート（０．３１０ｇ、５７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.94 (2H, t), 1.25 - 1.31 (1H, m), 1.44 - 1.93 (10H, m), 2.25 - 2.36 (2H, m), 2.68 - 2.84 (4H, m), 2.88 - 3.11 (3H, m), 3.13 - 3.49 (2H, m), 3.83 - 3.94 (2H, M), 4.14 (1H, d), 4.24 - 4.27 (1H, m), 6.52 (1H, d), 7.26 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 450; HPLC tR = 2.52 min
実施例１７５
２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸
Figure 0005165688
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート（６００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（５．１９ｍｌ、１０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。
反応混合物を１Ｍのクエン酸（３０ｍｌ）で酸性化し、体積がおよそ半分になるまで濃縮した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、混合物を水（２５ｍｌで２回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して所望の生成物（４３０ｍｇ、７３％）を白色粉末として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.47 (7H, m), 1.55-1.64 (1H, m), 1.66-1.79 (3H, m), 1.81 - 2.25 (14H, m), 2.36 - 2.46 (2H, m), 2.55 - 2.64 (1H, m), 3.08 (1H, dd), 3.36 - 3.40 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.7 - 3.85 (2H, m), 3.9-3.96 (1H, m), 6.12 (1H, d), 6.86 (1H, t), 7.6 (1H, d), 7.62 (1H, d), 12.15 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tR = 3.12分。
中間体７９
６−クロロ−２−シクロヘキシルスルファニル−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
無水炭酸ナトリウム（１．１０４ｍｌ、２６．３７ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）ピリジン−３−カルボキサミド（３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメルカプタン（１．０２２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、窒素下で一度に添加した。得られた懸濁液を６０℃で６時間撹拌した。
反応混合物を濃縮して、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（７５ｍｌで２回）および飽和食塩水（７５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得、該生成物を４：１のイソヘキサン：ＥｔＯＡｃで粉末化し、所望の生成物（３．５ｇ、９５％）を白色粉末として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 - 1.5 (7H, m), 1.59 - 1.8 (10H, m), 1.94-2.05 (5H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 3.7-3.85 (1H, m), 3.91-3.97 (1H, m), 4.39 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.69 (1H, d), 8.23 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 421; HPLC tR = 2.7分。
中間体８０
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート
Figure 0005165688
無水炭酸カリウム（０．９８５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−（ピロリジン−３−イル）アセタート塩酸塩（０．４２７ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−シクロヘキシルスルファニル−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）ピリジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（１５ｍｌ）溶液に一度に添加した。得られた懸濁液を１１５℃で３日間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌで２回）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮してオレンジ色の油を得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃを用いて精製した。精製画分を蒸発乾固してメチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート（７４０ｍｇ、５９％）を淡黄色の泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 - 1.45 (7H, m), 1.57-1.8 (10H, m), 1.92-2.09 (7H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 2.53-2.65 (1H, m), 3.1 (1H, dd), 3.36-3.44 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.66-3.84 (2H, m), 3.84 - 3.9 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.12 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.63 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 528; HPLC tR = 2.84分。
中間体８１
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート
Figure 0005165688
２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．２８６ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３ｍｌ）溶液を、メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート（７３０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５２．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の４５℃に加熱された無水アセトニトリル（２７ｍｌ）溶液に、窒素下で１時間かけて滴下した。得られた溶液を４５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌで２回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物をオレンジ色の油として得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、所望の生成物（６４０ｍｇ、８０％）を淡黄色の泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 - 1.34 (8H, m), 1.43-1.52 (1H, m), 1.53-1.67 (3H, m), 1.72 - 1.83 (4H, m), 1.84 - 2.1 (11H, m), 2.4 - 2.58 (1H, m), 2.99 (1H, dd), 3.23 - 3.33 (1H, m), 3.39 - 3.47 (1H, m), 3.5 (3H, s), 3.54 - 3.7 (2H, m), 3.79 - 3.85 (1H, m), 6.12 (1H, d), 6.75 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.51 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tR = 3.6分。
実施例１７６
２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸
Figure 0005165688
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート（６００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（５．０７ｍｌ、１０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を１Ｍのクエン酸（３０ｍｌ）で酸性化し、体積がおよそ半分になるまで濃縮した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、混合物を水（２５ｍｌで２回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して所望の生成物（５００ｍｇ、８５％）を白色泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.5 (10H, m), 1.55-1.78 (4H, m), 1.8-2.08 (12H, m), 2.10-2.3 (4H, m), 2.75 (1H, dd), 2.97 (1H, dd), 3.68-3.78 (1H, m), 3.92 - 3.97 (1H, m), 4.18-4.3 (2H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.07 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tR = 3.28分。
中間体８２
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート
Figure 0005165688
無水炭酸カリウム（０．９８５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−（ピペリジン−３−イル）アセタート塩酸塩（０．４６０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−シクロヘキシルスルファニル−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）ピリジン−３−カルボキサミド（１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（１５ｍｌ）溶液に一度に添加した。得られた懸濁液を１１５℃で３日間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌで２回）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮してオレンジ色の油を得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを用いて精製した。精製画分を蒸発乾固してメチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート（９６０ｍｇ、７４％）を淡黄色の泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.43 (9H, m), 1.48-1.69 (10H, m), 1.70 - 2.0 (9H, m), 2.14-2.31 (2H, m), 2.71 (1H, dd), 2.85 - 2.95 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.6-3.7 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 4.07-4.21 (2H, m), 4.3 (1H, s), 6.43 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.55 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 542; HPLC tR = 3.00分。
中間体８３
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート
Figure 0005165688
２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．３６２ｍｌ、３．５１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３ｍｌ）溶液を、メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート（９５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６６．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の４５℃に加熱された無水アセトニトリル（２７ｍｌ）溶液に、窒素下で１時間かけて滴下した。得られた溶液を４５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌで２回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物をオレンジ色の油として得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、所望の生成物（６５０ｍｇ、６２％）を淡黄色の泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 - 1.52 (10H, m), 1.58 - 2.08 (15H, m), 2.09-2.12 (3H, m), 2.24 - 2.39 (2H, m), 2.78 (1H, dd), 2.94 - 3.01 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.68-3.77 (1H, m), 3.92 - 3.97 (1H, m), 4.15-4.3 (2H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.69 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 592; HPLC tR = 3.72分。
実施例１７７
２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸
Figure 0005165688
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート（７００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（６．２１ｍｌ、１２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を１Ｍのクエン酸（３０ｍｌ）で酸性化し、体積がおよそ半分になるまで濃縮した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、混合物を水（２５ｍｌで２回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して所望の生成物（５６０ｍｇ、８２％）を白色粉末として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (2H, d), 1.49 - 1.75 (7H, m), 1.84 - 2.25 (14H, m), 2.42 (2H, d), 2.55 - 2.62 (1H, m), 3.08 (1H, dd), 3.37 - 3.41 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.69 - 3.74 (1H, m), 3.92 - 4.05 (2H, m), 6.12 (1H, d), 6.86 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.15 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 550; HPLC tR = 3.01分。
中間体８４
６−クロロ−２−シクロペンチルスルファニル−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005165688
無水炭酸ナトリウム（１．１０４ｍｌ、２６．３７ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）ピリジン−３−カルボキサミド（３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルメルカプタン（０．９４６ｍｌ、８．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、窒素下で一度に添加した。得られた懸濁液を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（７５ｍｌで２回）および飽和食塩水（７５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を４：１のイソヘキサン：ＥｔＯＡｃで粉末化し、所望の生成物（３．２ｇ、８９％）を白色粉末として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (2H, d), 1.47 - 1.6 (2H, m), 1.64-1.85 (10H, m), 1.94-2.08 (3H, m), 2.1-2.15 (2H, m), 2.16 - 2.28 (2H, m), 3.90 - 3.97 (2H, m), 4.45 (1H, s), 7.3 (1H, d), 7.70 - 7.75 (1H, m), 8.28 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 407; HPLC tR= 2.55 分。
中間体８５
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート
Figure 0005165688
無水炭酸カリウム（１．０１９ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−（ピロリジン−３−イル）アセタート塩酸塩（０．４４１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−シクロペンチルスルファニル−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）ピリジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（１５ｍｌ）溶液に一度に添加した。得られた懸濁液を１１５℃で３日間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌで２回）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮してオレンジ色の油を得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃを用いて精製した。精製画分を蒸発乾固してメチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート（１．０ｇ、７９％）を淡黄色の泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.3-1.4 (2H, m), 1.48-1.78 (13H, m), 1.9-2.22 (8H, m), 2.55-2.7 (1H, m), 3.1 (1H, dd), 3.35-3.45 (1H, m), 3.52-3.6 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.68 - 3.73 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 3.98 - 4.05 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.12 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 514; HPLC tR = 2.68分。
中間体８６
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート
Figure 0005165688
２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．３８２ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３ｍｌ）溶液を、メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート（９５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７０．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の４５℃に加熱された無水アセトニトリル（２７ｍｌ）溶液に、窒素下で１時間かけて滴下した。得られた溶液を４５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌで２回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物をオレンジ色の油として得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、所望の生成物（７４０ｍｇ、７１％）を淡黄色の泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.36 (2H, m), 1.37-1.65 (7H, m), 1.73 - 1.82 (5H, m), 1.83-1.92 (5H, m), 1.96-2.1 (6H, m), 2.4-2.57 (1H, m), 3.0 (1H, dd), 3.25 - 3.35 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 3.8-3.93 (2H, m), 6.12 (1H, d), 6.57 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.54 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tR = 3.46分。
実施例１７８
２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸
Figure 0005165688
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート（７００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（６．０６ｍｌ、１２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を１Ｍのクエン酸（３０ｍｌ）で酸性化し、体積がおよそ半分になるまで濃縮した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、混合物を水（２５ｍｌで２回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して所望の生成物（６２０ｍｇ、９１％）を白色の泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.35 (1H, m), 1.38-1.75 (10H, m), 1.8-1.93 (6H, m), 1.95-2.06 (4H, m), 2.08-2.27 (7H, m), 2.75 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 3.9-4.03 (2H, m), 4.15-4.23 (1H, m), 4.25-4.34 (1H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.1 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tR = 3.13分。
中間体８７
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート
Figure 0005165688
無水炭酸カリウム（１．０１９ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−（ピペリジン−３−イル）アセタート塩酸塩（０．４７６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−シクロペンチルスルファニル−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）ピリジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（１５ｍｌ）溶液に、一度に添加した。得られた懸濁液を１１５℃で３日間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌで２回）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮してオレンジ色の油を得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃを用いて精製した。精製画分を蒸発乾固してメチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（２ｒ，５ｓ）−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート（１．１５ｇ、８９％）を白色の泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.75 (17H, m), 1.79 - 2.2 (9H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.77 (1H, dd), 2.92-3.02 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.84 - 3.87 (1H, m), 3.92-4.0 (1H, m), 4.12 - 4.18 (1H, m), 4.24 - 4.30 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.49 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.61 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 528; HPLC tR = 2.86分。
中間体８８
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート
Figure 0005165688
２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．４３１ｍｌ、４．１７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３ｍｌ）溶液を、メチル ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート（１．１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０７９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の４５℃に加熱された無水アセトニトリル（２７ｍｌ）溶液に、窒素下で１時間かけて滴下した。得られた溶液を４５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌで２回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物をオレンジ色の油として得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、所望の生成物（７５０ｍｇ、６２％）を淡黄色の泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.34 (1H, m), 1.40-1.74 (10H, m), 1.81-1.94 (6H, m), 1.95 - 2.21 (9H, m), 2.23-2.37 (2H, m), 2.78 (1H, dd), 2.94 - 3.01 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.90 - 4.00 (2H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.27 - 4.32 (1H, m), 6.49 (1H, d), 6.89 (1H, t), 7.61 - 7.63 (1H, d), 7.67 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tR = 3.55分。
実施例１７９
２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸
Figure 0005165688
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート（８５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（７．７０ｍｌ、１５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を１Ｍのクエン酸（３０ｍｌ）で酸性化し、体積がおよそ半分になるまで濃縮した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、混合物を水（２５ｍｌで２回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して所望の生成物（７５０ｍｇ、９１％）を白色の泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.22 - 1.33 (1H, m), 1.40-1.52 (3H, m), 1.58 - 1.7 (3H, m), 1.8-1.94 (6H, m), 1.95-2.07 (4H, m), 2.11 - 2.3 (5H, m), 2.80 (1H, dd), 2.9-3.1 (3H, m), 3.9-3.98 (1H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.27 - 4.32 (1H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.09 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 538; HPLC tR = 2.96分。
中間体８９
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート
Figure 0005165688
無水炭酸カリウム（１．０８８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−（ピペリジン−３−イル）アセタート塩酸塩（０．５０８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−２−プロピルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（１５ｍｌ）溶液に一度に添加した。得られた懸濁液を１１５℃で３日間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌで２回）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮してオレンジ色の油を得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃを用いて精製した。精製画分を蒸発乾固してメチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート（１．１１ｇ、８４％）を淡黄色の泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.25 - 1.36 (3H, m), 1.40 - 1.46 (1H, m), 1.57 - 1.77 (9H, m), 1.79 -2.1 (7H, m), 2.24 - 2.38 (2H, m), 2.7 (1H, dd), 2.93 - 3.06 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.82-3.9 (1H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 4.24 - 4.3 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.50 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.62 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 502; HPLC tR = 2.64分。
中間体９０
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート
Figure 0005165688
２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．４５３ｍｌ、４．３９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３ｍｌ）溶液を、メチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート（１．１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０８４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の４５℃に加熱された無水アセトニトリル（２７ｍｌ）溶液に、窒素下で１時間かけて滴下した。得られた溶液を４５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌで２回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物をオレンジ色の油として得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、所望の生成物（８７５ｍｇ、７２％）を淡黄色の泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.24 - 1.34 (1H, m), 1.38-1.5 (3H, m), 1.58 - 1.71 (3H, m), 1.76- 2.08 (10H, m), 2.09-2.2 (3H, m), 2.24 - 2.35 (2H, m), 2.81 (1H, dd), 2.91 - 3.08 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.92-3.98 (1H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 4.24 - 4.32 (1H, m), 6.50 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.69 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 552; HPLC tR = 3.39分。
実施例１８０
２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸
Figure 0005165688
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート（７６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（７．０７ｍｌ、１４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を１Ｍのクエン酸（３０ｍｌ）で酸性化し、体積がおよそ半分になるまで濃縮した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、混合物を水（２５ｍｌで２回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して所望の生成物（６７０ｍｇ、９１％）を淡黄色の粉末として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.40 - 1.47 (2H, m), 1.59 - 1.75 (3H, m), 1.85-2.24 (12H, s), 2.41 - 2.47 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.03 (2H, t), 3.1 (1H, dd), 3.37 - 3.41 (1H, m), 3.52-3.6 (1H, m), 3.7-3.78 (1H, m), 3.92-3.98 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.15 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 524; HPLC tR = 2.86分。
中間体９１
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート
Figure 0005165688
無水炭酸カリウム（１．０８８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−（ピロリジン−３−イル）アセタート塩酸塩（０．４７２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−２−プロピルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（１５ｍｌ）溶液に一度に添加した。得られた懸濁液を１１５℃で３日間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌで２回）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮してオレンジ色の油を得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃを用いて精製した。精製画分を蒸発乾固してメチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート（９８０ｍｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.33 - 1.36 (2H, m), 1.59 - 1.75 (9H, m), 1.92-2.08 (5H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.53-2.7 (1H, m), 3.03 (2H, t), 3.08 - 3.13 (1H, m), 3.39 - 3.41 (1H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.69 - 3.74 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.13 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 488; HPLC tR = 2.52分。
中間体９２
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート
Figure 0005165688
２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．４１１ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３ｍｌ）溶液を、メチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート（９７０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の４５℃に加熱された無水アセトニトリル（２７ｍｌ）溶液に、窒素下で１時間かけて滴下した。得られた溶液を４５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌで２回）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物をオレンジ色の油として得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、所望の生成物（７９０ｍｇ、７４％）を淡黄色の泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.39-1.48 (2H, m), 1.59 - 1.78 (3H, m), 1.84 - 1.95 (4H, m), 1.96-2.06 (5H, s), 2.07-2.22 (5H, t), 2.53 - 2.7 (1H, m), 3.03 (2H, t), 3.1 (1H, dd), 3.33 - 3.46 (1H, m), 3.52-3.6 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.70 - 3.77 (1H, m), 3.91 - 3.97 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.88 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 538; HPLC tR = 3.29分。
実施例１８１
２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸
Figure 0005165688
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を、体積がおよそ４分の１になるまで濃縮した後、水（５ｍｌ）を添加し、混合物を１Ｍのクエン酸（２ｍｌ）で酸性化すると白色の沈殿物が生成した。該混合物を３０分間撹拌した後、ろ過、水洗し、５０℃で真空乾燥して２−［（３Ｓ）−１−［５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸（１１０ｍｇ、９４％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t), 1.2-1.35 (1H, m), 1.37-1.49 (1H, m), 1.5-1.6 (2H, m), 1.61 - 1.96 (11H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.1-2.3 (5H, m), 2.82 (1H, dd), 2.95-3.06 (1H, m), 4.03-4.09 (1H, m), 4.1 - 4.2 (1H, m), 4.25 - 4.28 (1H, m), 4.31 - 4.41 (2H, m), 6.45 (1H, d), 6.9 (1H, t), 7.97 (1H, d), 8.02 (1H, d), 12.2 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 522; HPLC tR = 2.97分。
中間体９３
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート
Figure 0005165688
トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍのエーテル溶液）（０．３２９ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、２−［（３Ｓ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸（２０７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のトルエン：メタノール（３：２、５ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２２℃で１分かけて滴下した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。さらに、２ＭのＴＭＳジアゾメタン２００μｌを滴下し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃを用いて精製した。精製画分を蒸発乾固して、メチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート（２１０ｍｇ、９９％）を無色の油として得た。該油は、静置による結晶化により白色固体となった。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t), 1.18 - 1.45 (4H, m), 57 - 1.9 (13H, m), 1.93 - 2.05 (3H, m), 2.2 - 2.32 (2H, m), 2.79 (1H, dd), 2.9 - 3.0 (1H, m), 3.6 (3H, s), 3.92-3.98 (1H, m), 4.04-4.1 (1H, m), 4.17 - 4.23 (1H, m), 4.26 - 4.35 (1H, m), 4.4 (1H, s), 6.4 (1H, d), 7.92 (1H, d), 8.0 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 486; HPLC tR = 2.63分。
中間体９４
メチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート
Figure 0005165688
２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．１２８ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１ｍｌ）溶液を、メチル ２−［（３Ｓ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］アセタート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１５．６９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の４５℃に加熱された無水アセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、窒素下で１時間かけて滴下した。得られた溶液を４５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌで２回）および飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物をオレンジ色の油として得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、所望の生成物（１２０ｍｇ、５４％）を淡黄色の泡状物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.06 (3H, t), 1.24-1.38 (1H, m), 1.5-1.64 (4H, m), 1.7 - 1.8 (1H, m), 1.82 - 2.18 (11H, m), 2.2-2.32 (5H, m), 2.81 (1H, dd), 3.00 - 3.07 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.10 - 4.15 (1H, m), 4.24.3 (2H, m), 4.36 - 4.42 (2H, m), 6.28 (1H, d), 6.37 (1H, t), 8.10 (1H, d), 8.26 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 536; HPLC tR = 3.46分。
下記の実施例化合物を、対応する酸化合物から、実施例１７５と同様の方法により調製した。
Figure 0005165688
実施例１８６
（Ｓ）−２−（１−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−３−フルオロ−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0005165688
２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−（１−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−３−フルオロ−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アセタート（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら室温で添加した。得られた溶液を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解し、２ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）および飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して（Ｓ）−２−（１−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−３−フルオロ−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（２２５ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, t), 1.13 - 1.18 (1H, m), 1.22 - 1.30 (6H, m), 1.55 - 1.65 (4H, m), 1.70 - 1.84 (5H, m), 1.93 - 2.00 (1H, m), 2.13 - 2.24 (2H, m), 2.80 (1H, t), 2.93 - 3.02 (3H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 4.03 (1H, d), 4.11 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.95 (1H, d), 12.17 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 438; HPLC tR =2.83分。
中間体９５
２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005165688
塩化オキサリル（３．７４ｍｌ、４２．８６ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（３．００ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に、２０oＣで数回に分けて添加した。得られた懸濁液を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液を、シクロヘキシルアミン（２．４５ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２０oＣで数回に分けて添加した。得られた溶液を２０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）、および飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (5H, t), 1.57 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.84 (2H, m), 3.72 (1H, m), 8.21 - 8.23 (1H, d), 8.54 - 8.58 (1H, d)
m/z (ESI+) M+アセトニトリル = 332; HPLC tR = 2.33分。
中間体９６
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（プロピルチオ）ニコチンアミド
Figure 0005165688
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．２４ｍｌ、８．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｍ）溶液を、１−プロパンチオール（０．６２２ｍｌ、６．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら大気下５℃で３分かけて添加した。得られた懸濁液を２０℃で１５分間撹拌し、２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロニコチンアミド（２．０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を室温で添加した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（１５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（プロピルチオ）ニコチンアミド（０．９００ｇ、４０％）を白色固体として得た。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 331; HPLC tR = 2.98 分。
中間体９７
（Ｓ）−メチル ２−（１−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−３−フルオロ−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0005165688
（Ｓ）−メチル ２−（ピペリジン−３−イル）アセタート塩酸塩（２６３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（プロピルチオ）ニコチンアミド（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１８μｌ、３．０２ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（２０ｍｌ）溶液に、大気下室温で添加した。得られた懸濁液を１２０℃で８０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、（Ｓ）−メチル ２−（１−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−３−フルオロ−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アセタート（２４０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.10 - 1.17 (1H, m), 1.24 - 1.32 (5H, m), 1.54 - 1.64 (4H, m), 1.70 - 1.73 (3H, m), 1.80 - 1.84 (3H, m), 1.97 - 2.02 (1H, m), 2.26 - 2.31 (2H, m), 2.82 (1H, t), 2.96 (2H, t), 3.02 (1H, t), 3.61 (3H, s), 3.60 - 3.66 (1H, m), 4.02 (1H, d), 4.08 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.91 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 452; HPLC tR = 3.29 分。
実施例１８７
（Ｒ）−２−（１−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−３−フルオロ−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0005165688
（Ｓ）−メチル ２−（ピペリジン−３−イル）アセタート塩酸塩を用いて、上記と同様の方法、次いで上記のエステル加水分解により、６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（プロピルチオ）ニコチンアミドから、所望の化合物（１９０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, t), 1.08 - 1.22 (2H, m), 1.26 - 1.30 (5H, m), 1.55 - 1.65 (4H, m), 1.70 - 1.84 (5H, m), 1.93 - 1.98 (1H, m), 2.16 - 2.21 (2H, m), 2.80 (1H, t), 2.93 - 3.00 (3H, m), 3.60 - 3.70 (1H, m), 4.02 (1H, d), 4.11 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.95 (1H, d), 12.17 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 438; HPLC tR = 2.81 分。
上記の工程の一環として、以下の手順に従って、多数のアミノエステル出発物質を調製し、使用した。
（Ｒ）−エチル ２−（ピロリジン−３−イルオキシ）アセタート塩酸塩
Figure 0005165688
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（エトキシカルボニルメトキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（４．０ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で３時間撹拌した後、濃縮し、１，４−ジオキサン（５０ｍｌで３回）で共蒸留し、高真空中で乾燥して（Ｒ）−エチル ２−（ピロリジン−３−イルオキシ）アセタート塩酸塩をオレンジ色の油（３．２ｇ、１００％）として得た。該油は、静置により固化した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t), 1.89 - 1.98 (1H, m), 2.05 - 2.10 (1H, m), 3.14 - 3.4 (4H, m), 4.14 (2H, q), 4.18 (2H, s), 4.29 - 4.33 (1H, m), 9.29 (1H, broad s), 9.65 (1H, broad s).
出発物質として使用したｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（エトキシカルボニルメトキシ）ピロリジン−１−カルボキシラートは、以下のように調製した。
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（５８．７ｍｌ、５８．７５ｍｍｏｌ）溶液を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（１０ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、撹拌しながら窒素下で１０分かけて滴下した。得られた溶液を周囲温度で１０分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（８．９２ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し（発熱、冷水浴を使用して３０℃以下に保持）、反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を添加し、水（５０ｍｌで４回）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物（１４ｇ）をオレンジ色の油として得た。該粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、生成物（４．０ｇ、２８％）を淡黄色の油として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t), 1.41 (9H, s), 1.83-2.01 (2H, m), 3.2-3.32 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.1-4.2 (5H, m)
（Ｓ）−エチル ２−（ピロリジン−３−イルオキシ）アセタート塩酸塩
Figure 0005165688
上記と同様の方法により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（４．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）から、所望の生成物（３．６ｇ、１００％）を油として得た。該油は、静置により固化した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.04 - 2.12 (1H, m), 3.1 - 3.3 (4H, m), 4.12 (2H, q), 4.17 (2H, s), 4.27 - 4.33 (1H, m), 9.3 (1H, broad s), 9.55 (1H, broad s)
出発物質として使用した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシラートは、以下のように調製した。
上記と同様の方法により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（１０ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ）から、所望の生成物（４．７ｇ、３２％）を淡黄色の油として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t), 1.41 (9H, s), 1.83-2.01 (2H, m), 3.2-3.32 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.1-4.2 (5H, m)
（Ｒ）−メチル ２−（ピロリジン−３−イル）アセタート塩酸塩
Figure 0005165688
（Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（５．０ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（５０ｍｌ）中で、周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジオキサン（３０ｍｌで３回）で共蒸留し、高真空中で乾燥して黄色の油を得た。この油をメタノール（５０ｍｌ）に１０℃で溶解し、得られた溶液をＨＣｌガスで飽和した。次に、反応混合物を周囲温度まで温め、濃縮した。残渣をメタノール（３０ｍｌで２回）およびトルエン（３０ｍｌで３回）で共蒸留し、高真空中で乾燥して黄色の油（４．０ｇ）を得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 - 1.57 (1H, m), 2.063- 2.13 (1H, m), 2.47 - 2.59 (3H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 3.03 - 3.12 (1H, m), 3.14 - 3.25 (1H, m), 3.27 - 3.48 (3H, m), 3.61 (3H, s), 9.42 (2H, s)
（Ｓ）−メチル ２−（ピロリジン−３−イル）アセタート塩酸塩
Figure 0005165688
上記と同様の方法により、（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（５．０ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）から、所望の化合物（４．０ｇ、１００％）を黄色の油として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 - 1.57 (1H, m), 2.063- 2.13 (1H, m), 2.47 - 2.59 (3H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 3.03 - 3.12 (1H, m), 3.14 - 3.25 (1H, m), 3.27 - 3.48 (3H, m), 3.61 (3H, s), 9.42 (2H, s).
エチル ２−メチル−２−（３−ピペリジル）プロパノアート塩酸塩
Figure 0005165688
エチル ２−メチル−２−ピリジン−３−イル−プロパノアート（１．８０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液および５％ロジウム担持アルミナ（１８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、４バールの水素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過して触媒を除去した。４ＮのＨＣｌのジオキサン（１０ｍｌ）溶液を添加して塩酸塩を生成し、溶媒を減圧下で留去してエチル ２−メチル−２−（３−ピペリジル）プロパノアート塩酸塩を茶色の油（２．１９ｇ、１００％）として得た。
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ1.07 - 1.08 (6H, m), 1.20 (3H, t), 1.52 - 1.70 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.96 - 2.04 (1H, m), 2.60 - 2.80 (2H, m), 3.05 - 3.19 (2H, m), 4.08 (2H, q), 8.75 - 9.35 (2H, m)
出発物質として使用したエチル ２−メチル−２−ピリジン−３−イル−プロパノアートは、以下のように調製した。
エチル ３−ピリジルアセタート（３．３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．０ｍｌ）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（８０．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）０．５Ｍ溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（３．９９ｍｌ、６４．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次に、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、エチル ２−メチル−２−ピリジン−３−イル−プロパノアート（１．８０ｇ、９．３ｍｍｏｌ、４７％）をオレンジ色の油として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.14 (3H, t), 1.55 (6H, s), 4.08 (2H, q), 7.35 - 7.39 (1H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 8.46 - 8.48 (1H, m), 8.56 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 194; HPLC tR = 0.71分。
エチル １−（３−ピペリジル）シクロプロパン−１−カルボキシラート塩酸塩
Figure 0005165688
上記と同様の方法により、エチル ２−ピリジン−３−イルアセタートと１，２−ジブロモエタンとを反応させ、エチル １−ピリジン−３−イルシクロプロパン−１−カルボキシラートを得た後、水素化することにより所望の化合物を茶色の油（定量的反応）として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.03 - 1.22 (5H, m), 1.23 - 1.28 (2H, m), 1.45 - 1.83 (5H, m), 2.67 - 2.93 (2H, m), 3.02 - 3.36 (2H, m), 4.01 - 4.08 (2H, m), 8.75 - 9.35 (2H, m)
エチル １−（３−ピペリジル）シクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩
Figure 0005165688
上記と同様の方法により、エチル ２−ピリジン−３−イルアセタートと１，３−ジブロモプロパンとを反応させ、エチル １−ピリジン−３−イルシクロブタン−１−カルボキシラートを得た後、水素化することにより所望の化合物を茶色の油（定量的反応）として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.11 - 1.18 (1H, m), 1.20 - 1.26 (3H, t), 1.62 - 1.79 (5H, m), 2.03 - 2.31 (5H, m), 2.58 - 2.78 (2H, m), 3.19 (2H, d), 4.13 (2H, q), 8.90 - 9.42 (2H, d)
エチル ２−メチル−２−（４−ピペリジル）プロパノアート
Figure 0005165688
エチル ２−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロパノアート（１．５０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液および５％ロジウム担持アルミナ（１５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、４バールの水素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過して触媒を除去した。溶媒を減圧下で留去してエチル ２−メチル−２−（４−ピペリジル）プロパノアートを黒色の油（定量的反応）として得た。
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (6H, s), 1.17 (3H, t), 1.25 - 1.33 (2H, m), 1.48 (1H, d), 1.52 - 1.64 (2H, m), 1.80 (1H, s), 2.55 - 2.61 (2H, m), 3.09 (2H, d), 4.05 (2H, q)
出発物質として使用したエチル ２−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロパノアートは、以下のように調製した。
エチル ４−ピリジルアセタート（１．８５５ｍｌ、１２．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．０ｍｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１５．１５ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．２１ｍｌ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ＬｉＨＭＤＳ（１５．１５ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）をさらに添加した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．２１ｍｌ、１９．４ｍｍｏｌ）をさらに添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をセライト処理し、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンの溶離勾配を用いて精製した。精製画分を蒸発乾固し、エチル ２−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロパノアート（１．０６１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、４５％）を黄色の油として得た。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 194; HPLC tR = 2.44分。
エチル １−（４−ピペリジル）シクロブタン−１−カルボキシラート
Figure 0005165688
上記と同様の方法により、エチル ４−ピリジルアセタートと１，３−ジブロモプロパンとを反応させ、エチル １−ピリジン−４−イルシクロブタン−１−カルボキシラートを得た後、水素化することにより所望の化合物を黒色の油（定量的反応）として得た。
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (2H, t), 1.10 - 1.23 (5H, m), 1.50 - 1.54 (2H, m), 1.63 - 1.75 (3H, m), 1.83 (1H, s), 1.95 - 2.01 (2H, m), 2.22 - 2.28 (2H, m), 2.42 (1H, d), 2.99 (1H, d), 4.07 (2H, q)
エチル １−（４−ピペリジル）シクロプロパン−１−カルボキシラート
Figure 0005165688
上記と同様の方法により、エチル ４−ピリジルアセタートと１，２−ジブロモエタンとを反応させ、エチル １−ピリジン−４−イルシクロプロパン−１−カルボキシラートを得た後、水素化することにより所望の化合物を黒色の油（定量的反応）として得た。
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 - 0.78 (2H, m), 0.92 - 0.98 (2H, m), 1.14 (3H, t), 1.23 - 1.32 (2H, m), 1.42 - 1.50 (2H, m), 2.38 (2H, t), 2.89 - 2.93 (4H, m), 4.01 (2H, q)
エチル ２−（３−ピペリジルオキシ）プロパノアート
Figure 0005165688
上記と同様の方法により、エチル ２−ピリジン−３−イルオキシプロパノアートから、所望の化合物を黒色の粘性物（定量的反応）として得た。
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 - 1.22 (5H, m), 1.25 - 1.27 (2H, m), 1.38 (2H, d), 1.64 - 1.68 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 2.76 - 3.05 (2H, m), 3.36 - 3.42 (1H, m), 4.03 - 4.18 (3H, m)
エチル ２−メチル−２−（３−ピペリジルオキシ）プロパノアート
Figure 0005165688
上記と同様の方法により、エチル ２−メチル−２−ピリジン−３−イルオキシ−プロパノアートから、所望の化合物を黒色の粘性物（定量的反応）として得た。
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t), 1.23 - 1.28 (2H, m), 1.30 (6H, s), 1.54 - 1.59 (1H, m), 1.82 - 1.91 (1H, m), 2.20 - 2.29 (2H, m), 2.69 (1H, d), 2.95 - 2.97 (2H, m), 3.17 - 3. 28 (1H, m), 4.10 (2H, q)
エチル ２−（３−ピペリジルオキシ）アセタート
Figure 0005165688
上記と同様の方法により、エチル ２−（２−クロロピリジン−３−イル）オキシアセタートから、所望の化合物を茶色の粘性物（定量的反応）として得た。
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t), 1.54 - 1.65 (2H, m), 1.76 - 1.84 (2H, m), 2.89 - 2.95 (4H,m), 3.13 - 3.19 (1H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.12 (2H, q), 4.20 (2H, s)
上記の工程の一環として、最終生成物の多数のエステル中間体について述べた。典型的な実施例を以下に示す。
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688
Figure 0005165688

Claims (10)

  1. 下記式（１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 0005165688
    式中；
    ＱがＯ、Ｓ、または単結合であり、
    Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［それぞれ、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１、２、または３）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、および（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＳＯ２−（ここで、Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；Ｒ５’およびＲ５’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキル、から独立に選択されるか、Ｒ５’およびＲ５’’は、それらが結合する窒素原子と共に飽和４−７員環を形成する）から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい］であり；
    Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−およびＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで、シクロアルキルおよびポリシクロアルキル環は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１または２個の環原子を含んでもよく、ｍは、０、１、または２であり、環は、Ｒ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキルＣ３−５シクロアルキルおよびＣ３−５シクロアルキルメチルから選択され；
    Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和、部分飽和、または不飽和の単環と融合していてもよい飽和単環系、二環系、または架橋環系を形成し、その環系は、Ｒ７から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−２アルキル、シアノ、Ｃ１−２アルコキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択され；
    Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ９、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）Ｎ−、Ｒ９Ｓ（Ｏ）ａ−（ここで、ａは、０から２）、Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＳＯ２−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９’’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９’’’）−、フェニル、およびヘテロアリール［ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含んでもよい飽和、部分飽和の５または６員環と融合してもよく、その環系は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここで、ｒは、０、１、または２）から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい］から独立に選択され；ここで、該ヘテロアリールは、特に断りのない限り、窒素、硫黄、または酸素から独立に選択される少なくとも１、２、または３個の環原子を有する５または６個の原子を含む全体として不飽和の単環であり、特に断りのない限り、炭素により結合されていてよく、
    Ｒ９は、独立に、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ９’、Ｒ９’’、およびＲ９’’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルから独立に選択され；
    ｐは、０、１、または２であり；
    Ｘは、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｑ−、または−Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｑ−（ここで、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルカノイルであり、ｑは、０または１である）であって；かつ
    Ｙは、
    １）Ｃ３−７シクロアルカジイル環、フェニレン環、アダマンタジイル基、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む（環炭素原子により結合した）飽和５−７員複素環、または−［Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）］ｖ−（ここで、ＲｘおよびＲｙは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選択されるか、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−７シクロアルカジイル環を形成し、ｖは、１、２、３、４、または５である）であり、ｖが１より大きい場合には、−［Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）］ｖ−基には、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ２０）−基（ここで、Ｒ２０は水素またはＣ１−３アルキル）が任意に割り込んでいてもよい；または、
    ２）−Ｘ−Ｙ−が一緒になって、下記式の基を表し；
    Figure 0005165688
    式中、
    環Ａは、ピリジン基に結合し、−（Ｚ）ｔ［Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）］ｓ−は、カルボキシ基に結合しており；
    Ａは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらにもう一つの環ヘテロ原子を含んでいてもよい、４−７員の単環、二環、またはスピロの複素環系（ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルを包含する）であり；かつ
    Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１６）−（ここで、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルカノイルである）であり；
    ｔは、０または１であって、ｓが０の場合、ｔは０であり；
    Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、２、または３）、Ｒ１１ＣＯＮ（Ｒ１１’）、（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１１’ＯＣ（Ｏ）−、および（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）ＮＳＯ２−（ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；かつ
    Ｒ１１’およびＲ１１’’は、水素、およびヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ１１’およびＲ１１’’は、それらが結合する窒素原子と共に、４−７員環を形成する）から独立に選択され；
    ｕは、０、１、または２であり；
    Ｒ１３およびＲ１４は、水素およびＣ１−３アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−７シクロアルキル環を形成してもよく；かつ
    ｓは、０、１、または２である。
  2. Ｑが−Ｓ−であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２がＣ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−およびＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは０、１、または２であり、環はＲ６から独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ６はヒドロキシル、ハロ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される）から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ３が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１２は水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルカノイルである）であり、ＹがＣ３−７シクロアルカジイル環、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む（環炭素原子により結合した）５−７員の飽和複素環である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    １−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸、
    １−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、
    ２−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−ピペリジル］酢酸、
    ２−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    １−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］酢酸、
    （３Ｒ，５Ｓ）−４−［［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸、
    （３Ｒ，５Ｓ）−４−［［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸、
    ４−［［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    ３−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシ安息香酸、
    ３−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］スルファニル安息香酸、
    ４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］スルファニル安息香酸、
    ４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシ安息香酸、
    ２−［４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシフェニル］酢酸、
    ３−［４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシフェニル］プロパン酸、
    ２−［４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］スルファニルフェノキシ］酢酸、
    ２−［４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシフェノキシ］酢酸、
    ２−［４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシフェニル］プロパン酸、
    ２−［４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］スルファニルフェニル］酢酸、
    ２−［３−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシフェニル］酢酸、
    ２−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］スルファニル安息香酸、
    ４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］オキシシクロヘキサン−１−カルボン酸、
    １−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−カルボン酸、
    （２Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボン酸、
    ２−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−ピペリジル］プロパン酸、
    ４−［［［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］シクロヘキサン−１−カルボン酸、
    ３−［［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］プロパン酸、
    １−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アゼパン−４−カルボン酸、
    １−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
    （１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
    ４−［［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸、
    １−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−プロパン−２−イル−ピペリジン−４−カルボン酸、
    １−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
    ２−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］−２−メチル−プロパン酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    ３−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］プロパン酸、
    ２−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル］オキシ酢酸、
    １−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］シクロブタン−１−カルボン酸
    １−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］シクロプロパン−１−カルボン酸
    ２−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］オキシ酢酸、
    ２−［［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］オキシ］プロパン酸、
    ２−［［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］オキシ］−２−メチル−プロパン酸、
    ２−［［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］オキシ］酢酸、
    １−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸、
    ２−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−ピペリジル］−２−メチル−プロパン酸、
    １−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−ピペリジル］シクロブタン−１−カルボン酸、
    １−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−ピペリジル］シクロプロパン−１−カルボン酸、
    ４−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］モルホリン−２−カルボン酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    １−［１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］シクロプロパン−１−カルボン酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］オキシ酢酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］オキシ酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    （３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    （２Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボン酸、
    （１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
    （３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
    ４−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］モルホリン−２−カルボン酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］オキシ酢酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］オキシ酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］オキシ酢酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］オキシ酢酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−エチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    （３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−エチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
    （３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−エチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
    （１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−エチルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    （３Ｒ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
    （１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    ４−［［［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］シクロヘキサン−１−カルボン酸、
    ４−［［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸、
    ４−［［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    １−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−ピペリジル］酢酸、
    （１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
    １−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
    １−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    ３−［１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］プロパン酸、
    ２−［１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］−２−メチル−プロパン酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    （３Ｒ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
    （２Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボン酸、
    （１Ｒ，５Ｓ）−３−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
    １−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    （２Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボン酸、
    （３Ｒ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−（３−メチルブチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    （３Ｒ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−（３−メチルブチルスルファニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
    （１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−（３−メチルブチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］−２−メチル−プロパン酸、
    （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−（シクロペンチルチオ）−５−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
    （１Ｓ，５Ｒ）−３−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−（３−ピリジン−３−イルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−プロピルスルファニル−５−（３−ピリジン−３−イルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−プロピルスルファニル−５−（３−ピリジン−２−イルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（ピペリジン−１−カルボニル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−プロピルスルファニル−５−（３−ピラジン−２−イルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−プロピルスルファニル−５−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−プロピルスルファニル−５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（４−カルバモイルピペリジン−１−カルボニル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシル−（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシル−エチル−カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシル−プロパン−２−イル−カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−プロピルスルファニル−５−［３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−メチルスルホニル−２−アダマンチル）カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−（３−ピリジン−３−イルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−（３−メチルブトキシ）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−メトキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（１−アダマンチルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−ブチル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ３−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−ブチル−ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−ブチル−５−（シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（２−アダマンチルカルバモイル）−６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロプロピル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ［（３Ｓ）−１−｛５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−メトキシアダマンタン−２−イル）（メチル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］酢酸、
    ［（３Ｓ）−１−｛５−［（（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（メチル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］酢酸、
    ｛（３Ｓ）−１−［５−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸、
    ｛（３Ｓ）−１−［６−（プロピルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸、
    ［（３Ｓ）−１−｛５−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル］−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロヘキシルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、
    （３Ｒ）−１−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
    （１Ｒ，５Ｓ）−３−［６−シクロペンチルスルファニル−５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
    ２−［（３Ｒ）−１−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル］酢酸、
    １−［５−［［（２ｒ，５ｓ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸、
    （Ｓ）−２−（１−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−３−フルオロ−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸、
    または（Ｒ）−２−（１−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−３−フルオロ−６−（プロピルチオ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  7. ２−［（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−６−プロピルスルファニル−ピリジン−２−イル］−３−ピペリジル］酢酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. 薬学的に許容される希釈剤または担体といっしょに、請求項１に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
  9. 温血動物の予防処置または治療処置に使用される、請求項１に記載の化合物。
  10. 薬剤として使用される、請求項１に記載の化合物。
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