CN101389648B - 肽胃泌酸调节素衍生物 - Google Patents
肽胃泌酸调节素衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101389648B CN101389648B CN2007800061855A CN200780006185A CN101389648B CN 101389648 B CN101389648 B CN 101389648B CN 2007800061855 A CN2007800061855 A CN 2007800061855A CN 200780006185 A CN200780006185 A CN 200780006185A CN 101389648 B CN101389648 B CN 101389648B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cys
- res
- mod
- arg
- ser
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了经修饰的肽胃泌酸调节素衍生物。这种衍生物可用于治疗代谢疾病如糖尿病和肥胖症。
Description
技术领域
本发明涉及肽胃泌酸调节素(oxyntomodulin)衍生物，其合成，及其用于治疗代谢疾病诸如糖尿病和肥胖症的用途。
背景技术
激素肽胃泌酸调节素(OXM，高血糖素-37)是在肠和中枢神经系统(CNS)中处理的前原胰高血糖素(preproglucagon)的翻译后产物，并且响应食物摄入由内脏的L-细胞分泌。在1983年被发现后，OXM已经牵涉食物摄入和能量消耗的调节。在大鼠中，中央或外周给药OXM导致短期食物摄入减少，对胃排空的影响很小(Dakin等，Endocrinology，142：4244-4250(2001)，Dakin等，Endocrinology，145：2687-2695(2004))。在大鼠中，重复脑室内给药OXM与成对饲喂的动物相比导致核心温度升高和增重减少，暗示了对热量摄入和能量消耗二者都有影响(Dakin等，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，283：E1173-E1177(2002))。
OXM是37-氨基酸的肽。据报导OXM抑制胃酸分泌的作用可通过8-残基的C-末端片段Oxm(30-37)，称为SP-1，进行模拟(Carles-Bonnet等，Peptides，1996，17：557-561)。在人中，在正常体重的健康受试者中单次90分钟的静脉内输注OXM降低饥饿得分和在自助餐时的食物摄入降低～19％。累积12小时的热量摄入减少～11％，没有恶心或食物适口性方面改变的报导(Cohen等，J.Clin.Endocrinol.Metab.，88：4696-4701(2003))。最近，膳食前注射OXM在4周内在肥胖的健康志愿者(BMI～33)中导致在治疗的第一天热量摄入明显减少(～25％)，这一作用在研究期间得以保持(在4周后减少35％)(Wynne等，Diabetes54：2390-2395(2005))。在研究结束时在被治疗受试者中观察到稳固的体重减轻(19％，经安慰剂校正)。OXM的血浆水平与输注研究中所观察到的血浆水平类似(最大浓度～950pM)。尽管由于OXM的体内稳定性差(血浆t1/2＜12分钟)而需要较高剂量，但是没有任何转速反应并且轻微和短暂的恶心事件的发生率低(～3％)，使得该激素成为少数肥胖症靶标之一，可被批准用于人用并具有有吸引力的耐受性特性。
OXM具有极短的半衰期并且被细胞表面二肽基肽酶IV(下文称为DP-IV)迅速灭活。然而，DP-IV抑制剂在临诊中的体重效果居中(weight-neutral)，暗示了可能需要超生理水平的OXM(900-1000pM)来实现人的体重减轻。
因此，肽胃泌酸调节素显示了作为代谢疾病诸如糖尿病和肥胖症的治疗手段的潜力。然而，因为OXM的体内稳定性差，仍然需要开发可被安全地和有效地给药用于治疗新陈代谢病诸如糖尿病和肥胖症的OXM衍生物。如果开发的类似物或衍生物通过缀合到改进稳定性和药代动力学的部分而被修饰，更特别的是赋予对抗DP-IV裂解的抗性的修饰，则是进一步所希望的。本发明提供了OXM多肽衍生物，和通过给药本文所述的衍生物治疗或预防代谢疾病诸如肥胖症和糖尿病的方法。
发明概述
本发明提供了多肽，其包括：
HxX1X2GTFTSDYX3X4YLDX5X6X6AX7X8FVX7WLX9X10X11KRNRNNX12X13X14，
其中Hx选自：His；咪唑-乳酸(ImiH)；脱氨基-His(ΔNH2-H)；乙酰基His；焦谷氨酰基His(PyrH)；N-甲基-His(Me-H)；N，N-二甲基-His(Me2-H)；苯甲酰基His(Bz-H)；苄基His(Bzl-H)；和Phe；
X1选自：Ser；Gly；Ala；Arg；Asn；Asp；Glu；Gln；His；Ile；Lys；Met；Phe；Pro；Thr；Trp；Tyr；Val；D-Ala；D-Ser；和α-氨基异丁酸；
X2是Gln，Asp，Glu，Pro，Leu或L-正亮氨酸；
X3是Ser，Ala，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X4是Lys，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X5是Ser或Ala；
X6是任何氨基酸；
X7是Gln，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X8是Asp，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X9是Met，Met(O)，Val，正亮氨酸，丙氨酸，α-氨基异丁酸或O-甲基-高丝氨酸；
X10是Asn，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X11是Thr，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X12是Ile，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X13是Ala，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；和
X14是酰胺，羧酸酯，仲酰胺，Ala，K(棕榈酰基)，Cys，Cys(mPEG)，Cys(胆甾基)或mPEG或胆固醇通过化学键与其连接的任何连接基。还涵盖了其可药用盐。
另外，X3，X4，X6-X8和X10-X14中任何一个或两个可是Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)；Cys(mPEG)还可是C1；C2；C3或C6，其中C1＝Cys(mPEG)5kDa，C2＝Cys(MPEG)20kDa，C3＝Cys(MPEG)240KDa，C6＝Cys(MPEG)260kDa，并且各自对应于通过侧链硫醇与具有所示分子量的线型甲氧基PEG(mPEG)或支化mPEG2进行PEG化的半胱氨酸残基。
本发明涉及下式所示的OXM多肽衍生物：
HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNLAC3，
其中C3＝Cys[(mPEG)240kDa]，各自对应于通过侧链硫醇与具有所示MW的支化mPEG[(mPEG)2]进行PEG化的酰胺化半胱氨酸残基；α是α-氨基异丁酸(aib)；和m＝蛋氨酸亚砜(Met(O))。
在本发明的另一个实施方案中，提供了多肽，其包括：
HxSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA，
其中Hx选自：His，H1＝咪唑-乳酸(ImiH)；脱氨基-His(ΔNH2-H)，乙酰基His，焦谷氨酰基His，N-甲基-His(Me-H)，N，N-二甲基-His(Me2-H)；苯甲酰基His(Bz-H)，苄基His(Bzl-H)，和Phe。
在本发明的又一个实施方案中，提供了多肽，其包括：
HX1QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA，
其中X1选自：Ser，Gly，Ala，Arg；Asn，Asp，Glu，Gln，His，Ile，Lys，Met，Phe，Pro，Thr，Trp，Tyr，Val，D-Ala，D-Ser，和α-氨基异丁酸。
本发明进一步提供了多肽，其包括：
HSX2GTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA，
X2选自：Gln，Asp，Glu，Pro，Leu，和L-正亮氨酸。
在本发明的另一个实施方案中，提供了多肽，其包括：
HSQGTFTSDYX3X4YLDSX6X6AX7X8FVX7WLMX10X11KRNRNNX12X13X14，其中X3是Ser，Ala，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X4是Lys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X6是Arg，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)中任何之一；
X7是Gln，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)中任何之一；
X8是Asp，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X10是Asn，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X11是Thr，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X12是Ile，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X13是Ala，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；和
X14是酰胺，羧酸酯，仲酰胺，Ala，K(棕榈酰基)，Cys(mPEG)，Cys(胆甾基)，或mPEG或胆甾醇通过化学键与其连接的任何连接基。
其中X3，X4，X6-X8和X10-X14中的一个或两个是Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)。
在本发明的一实施方案中，提供了多肽，其包括：
HαX15GTFTSDYSKYLDSZZAX16DFVQWLX17NTX18，
其中X15是D或Q；
Z是任何氨基酸；
X16是C8，Cys(N-乙基马来酰亚胺基)，Q或C；
X17是m或M；
X18是酰胺化k或K。
在本发明的另一个实施方案中，提供了多肽，其包括：
HαDGTFTSDYSKYDSZZAQDFVQWLmNTKRNRNNIAX19，
其中X19是C或C8，Cys(N-乙基马来酰亚胺基)。
在本发明的又一个实施方案中，提供了下式的多肽：HαDGTFTSDYSKYLDS-TtdsEC-CONH2。
在本发明的一实施方案中，提供了下式的多肽：HaDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-Ttds-EEEEEC-COOH，其中Ttds是1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三胺succinimic acid。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗受试者的代谢疾病的方法，包括对该受试者给药如上所述的多肽。代谢疾病可选自：糖尿病、代谢综合症、高血糖症和肥胖症，并且可通过外周到脑的途径给药，所述途径诸如经口，粘膜，颊，舌下，鼻，直肠，皮下，透皮，静脉内，肌内或腹膜内。
在本发明的又一个实施方案中，提供了包括如上所述的多肽和药学适当的载体的药物组合物。
本发明进一步涉及本发明的多肽用于制备在有需要的受试者中通过给药本发明的多肽和药物组合物治疗或预防代谢疾病诸如糖尿病或肥胖症的药物中的用途。
附图说明
图1显示人GLP-1受体的突变形式被(a)天然猪OXM和(b)PEG化OXM2的激活，和由于该肽与DP-IV的预培养导致的功效丧失。
图2显示在瘦小鼠腹膜内葡萄糖耐量试验(IPGTT)中猪肽胃泌酸调节素的肠降血糖素活性。示出了每组的葡萄糖振动(glucose excursion)的抑制％。“ctrl”＝用媒介物处理的盐水攻击小鼠，“veh”＝用媒介物处理的葡萄糖攻击小鼠。
图3显示由序列OXM2和OXM3表示的多肽在瘦小鼠中降低过夜食物摄入和体重增加方面的功效。*p≤0.05相对于媒介物组。
图4显示GLP-1和OXM在小岛和MIN6细胞中对葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)的作用。
图5显示GLP-1R删除和受体拮抗在小岛中对OXM、GCG和GLP-1介导的GSIS的作用。
图6显示OXM在高血糖素受体-/-小岛中对GSIS的作用。
图7显示OXM和exendin-4在野生型和GLP-1 R-/-小鼠中在IPGTT期间对血糖和胰岛素水平的作用。
图8显示OXM99在瘦小鼠IPGTT中的急性葡萄糖降低作用。
图9显示OXM99在瘦小鼠中的降血糖作用。
图10显示OXM117在瘦小鼠IPGTT中的葡萄糖降低作用。
图11显示OXM类似物OXM 117和OXM99与exendin-4相比的作用持续时间。
图12显示在大鼠中使用皮下剂量给药的OXM117的药代动力学。
图13显示证明OXM117肽显示无体外高血糖素样活性的研究结果。
图14以列表形式总结了GLP1和GCG受体的体外活性数据。
图15显示(mPEG)240kDa缀合物在DIO小鼠模型中对食物摄入和体重减轻的体内活性。
图16显示在GLP1和GCG受体处起作用的C-末端截短类似物的体外功效数据。
图17显示在GLP1和GCG受体处起作用的所选的PEG化OXM类似物的体外功效数据。
发明详述
本发明涉及经修饰的OXM衍生物。通过PEG化或缀合到其它的改进稳定性和药代动力学的部分或载体蛋白质上，和/或通过引入氨基酸残基的置换而使得肽具有对抗DP-IV裂解的抗性而开发了OXM衍生物。另外，稳定化的OXM衍生物不表现出高血糖素受体激动活性，因此可在糖尿病或前糖尿病受试者中的高血糖和肥胖症的治疗中提供某些优点。对于这些受试者，应当避免高血糖素受体信号的上调，因为其可导致血糖水平升高。
除非另作说明，术语“多肽”，“蛋白质”和“肽”可被本领域技术人员理解为还包括不同的经修饰和/或稳定化的形式。这些经修饰形式可以是化学修饰形式，包括但不限于PEG化形式，棕榈酰基化形式，胆甾醇修饰形式等等。修饰还包括分子内交联和与诸如脂质、黄素、生物素、聚乙二醇衍生物等的不同部分的共价连接。另外，修饰还可包括环化、支化和交联。进一步地，除了常见的20种氨基酸之外的被基因编码的氨基酸也可包括在多肽中。
OXM衍生物的结构
本发明提供经修饰的OXM衍生物。特别地，本发明涉及下式的新型的稳定化的经修饰的OXM多肽衍生物：
HxX1X2GTFTSDYX3X4YLDX5X6X6AX7X8FVX7WLX9X10X11KRNRNNX12X13X14，
其中Hx选自：His；咪唑-乳酸(ImiH)；脱氨基-His(ΔNH2-H)；乙酰基His；焦谷氨酰基His(PyrH)；N-甲基-His(Me-H)；N，N-二甲基-His(Me2-H)；苯甲酰基His(Bz-H)；苄基His(Bzl-H)；和Phe；
X1选自：Ser；Gly；Ala；Arg；Asn；Asp；Glu；Gln；His；Ile；Lys；Met；Phe；Pro；Thr；Trp；Tyr；Val；D-Ala；D-Ser；和α-氨基异丁酸；
X2是Gln，Asp，Glu，Pro，Leu或L-正亮氨酸；
X3是Ser，Ala，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X4是Lys，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X5是Ser或Ala；
X6是任何氨基酸；
X7是Gln，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X8是Asp，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X9是Met，Met(O)，Val，正亮氨酸，丙氨酸，α-氨基异丁酸或O-甲基-高丝氨酸；
X10是Asn，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X11是Thr，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X12是Ile，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X13是Ala，Cys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；和
X14是酰胺，羧酸酯，仲酰胺，Ala，K(棕榈酰基)，Cys，Cys(mPEG)，Cys(胆甾基)或mPEG或胆固醇通过化学键与其连接的任何连接基。
另外，X3，X4，X6-X8和X10-X14中任何一个或两个可以是Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)；Cys(mPEG)还可是C1；C2；C3或C6，其中C1＝Cys(mPEG)5kDa，C2＝CYS(mPEG)20KDA，C3＝Cys(mPEG)240kDa，C6＝Cys(mPEG)260kDa，并且各自对应于通过侧链硫醇与具有所示MW的线型甲氧基PEG(mPEG)或支化mPEG2进行PEG化的半胱氨酸残基。
本发明进一步提供下式的OXM多肽：
HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC3，
其中C3＝Cys[(mPEG)240kDa]，各自对应于通过侧链硫醇与具有所示MW的支化mPEG[(mPEG)2]进行PEG化的酰胺化半胱氨酸残基；α是α-氨基异丁酸(aib)；和m＝蛋氨酸亚砜 [Met(O)]。
在本发明的一个实施方案中，提供了多肽，其包括：
HX1QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA，
其中X1选自：Ser，Gly，Ala，Arg；Asn，Asp，Glu，Gln，His，Ile，Lys，Met，Phe，Pro，Thr，Trp，Tyr，Val，D-Ala，D-Ser，和α-氨基异丁酸。
本发明进一步提供了多肽，其包括：
HSX2GTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA，
X2选自：Gln，Asp，Glu，Pro，Leu，和L-正亮氨酸。
在本发明的另一个实施方案中，提供了多肽，其包括：
HSQGTFTSDYX3X4YLDSX6X6AX7X8FVX7WLMX10X11KRNRNNX12X13X14，
其中X3是Ser，Ala，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X4是Lys，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X6是Arg，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X7是Gln，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X8是Asp，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X10是Asn，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X11是Thr，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X12是Ile，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；
X13是Ala，Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；和
X14是酰胺，羧酸酯，仲酰胺，Ala，K(棕榈酰基)，Cys(mPEG)，Cys(胆甾基)，或mPEG或胆甾醇通过化学键与其连接的任何连接基。
其中X3，X4，X6-X8和X10-X14中的一个或两个是Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)。
在本发明的一个实施方案中，提供了多肽，其包括：
HαX15GTFTSDYSKYLDSZZAX16DFVQWLX17NTX18，
其中X15是D或Q；
Z是任何氨基酸；
X16是C8，Q或C；
X17是m或M；
X18是酰胺化k或K。
在本发明的另一个实施方案中，提供了多肽，其包括：
HαDGTFTSDYSKYDSZZAQDFVQWLmNTKRNRNNIAX19，
其中X19是C或C8。
在本发明的又一个实施方案中，提供了下式的多肽：HαDGTFTSDYSKYLDS-TtdsEC-CONH2。
在本发明的一个实施方案中，提供了下式的多肽：
HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-Ttds-EEEEEC-COOH。
本文使用的氨基酸残基的缩写如下所示：
氨基酸 三字母缩写 一字母缩写 氨基酸 三字母缩写 一字母缩写
丙氨酸 Ala A 亮氨酸 Leu L
精氨酸 Arg R 赖氨酸 Lys K
天冬酰胺 Asn N 蛋氨酸 Met M
天冬氨酸 Asp D 苯丙氨酸 Phe F
半胱氨酸 Cys C 脯氨酸 Pro P
组氨酸 His H 丝氨酸 Ser S
异亮氨酸 Ile I 苏氨酸 Thr T
谷氨酰胺 Gln Q 色氨酸 Trp W
谷氨酸 Glu E 酪氨酸 Tyr Y
氨基乙酸 Gly G 缬氨酸 Val V
除非另外具体说明，所有的氨基酸残基为L型。
与野生型OXM相比，本发明的OXM衍生物含有若干个氨基酸置换，和/或可被PEG化或以其它方式被修饰(例如用胆甾醇部分进行修饰)。类似物可以被双重缀合，例如，与胆甾醇和PEG二者缀合。这种OXM衍生物对抗由二肽基肽酶IV(DP-IV)导致的裂解和失活。
“受体激动剂”是指任何内源性或外源性的(药物)物质或化合物，其可与受体例如GLP-1R或高血糖素受体相互作用，从而启动以受体激活为特征的药理学或生化应答。通常，本发明的OXM衍生物的特征在于它们对人GLP-1R具有亲合性以及对于这种受体的EC50为0.1pM到1μM。本发明的OXM衍生物的特征还在于它们对GcgR具有亲合性，显示的EC50＞1μM。
本发明的OXM衍生物可用于降低食物摄入和体重，并且可介导胰岛的葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)，从而为罹患代谢疾病诸如肥胖症、糖尿病、代谢综合症X、高血糖症、空腹葡萄糖受损和其它前糖尿病状态的个体提供可供选择的治疗手段。
表1OXM衍生物
| SEQ ID NO | 肽 | 序列 |
| 1 | OXM1 | HGQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAA-COOH |
| 2 | OXM2 | HGQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC2-COOH |
| 3 | OXM3 | HGQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC3-COOH |
| 4 | OXM-NH2 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 5 | Ac-OXM-NH2 | Ac-HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 6 | Ac-OXM | Ac-HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-COOH |
| 7 | OXM4 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-COOH |
| 8 | OXM5 | HVQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-COOH |
| 9 | OXM6 | HaQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-COOH |
| 10 | OXM7 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-COOH |
| 11 | OXM8 | HSEGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-COOH |
| 12 | OXM9 | HSDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-COOH |
| 13 | OXM10 | HSLGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-COOH |
| 14 | OXM11 | HSnGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-COOH |
| 15 | OXM12 | HGEGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-COOH |
| 16 | OXM13 | FSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-COOH |
| 17 | OXM14 | Pyr-HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 18 | OXM15 | HSPGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-COOH |
| 19 | OXM16 | H1SQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 20 | OXM17 | Me-HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 21 | OXM18 | H2SQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 22 | OXM19 | Me2-HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 23 | OXM20 | Bz-HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 24 | OXM21 | Bzl-HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 25 | OXM23 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 26 | OXM24 | HSQGTFTSDYAKYLDARRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 27 | OXM25 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNI-CONH2 |
| 28 | OXM26 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNN-CONH2 |
| 29 | OXM27 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRN-CONH2 |
| 30 | OXM28 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 31 | OXM29 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 32 | OXM30 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMCTKRNRNNIA-CONH2 |
| 33 | OXM31 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-COOH |
| 34 | OXM32 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 35 | OXM33-36前体 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 36 | OXM33 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC1-CONH2 |
| 37 | OXM34 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC2-CONH2 |
| 38 | OXM35 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC3-CONH2 |
| 39 | OXM36 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 40 | OXM37 | HAQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 41 | OXM38 | HRQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 42 | OXM39 | HNQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 43 | OXM40 | HDQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 44 | OXM41 | HEQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 45 | OXM42 | HQQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 46 | OXM43 | HHQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 47 | OXM44 | HIQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 48 | OXM45 | HLQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 49 | OXM46 | HKQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 50 | OXM47 | HMQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 51 | OXM48 | HFQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 52 | OXM49 | HPQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 53 | OXM50 | HTQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 54 | OXM51 | HWQGTFTSDYsKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 55 | OXM52 | HYQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 56 | OXM53 | HsEGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 57 | OXM54 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC5-CONH2 |
| 58 | OXM55-59前体 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRACDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 59 | OXM55 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAC5DFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 60 | OXM56 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAC1DFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 61 | OXM57 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAC2DFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 62 | OXM58 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAC3DFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 63 | OXM59 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAC4DFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 64 | OXM60 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLnNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 65 | OXM61 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMC5TKRNRNNIA-CONH2 |
| 66 | OXM62 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMC1TKRNRNNIA-CONH2 |
| 67 | OXM63 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMC2TKRNRNNIA-CONH2 |
| 68 | OXM64 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMC3TKRNRNNIA-CONH2 |
| 69 | OXM65 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMC4TKRNRNNIA-CONH2 |
| 70 | OXM66 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC5-CONH2 |
| 71 | OXM67 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC1-CONH2 |
| 72 | OXM68 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC2-CONH2 |
| 73 | OXM69 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC3-CONH2 |
| 74 | OXM70 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 75 | OXM71 | HsEGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 76 | OXM72 | HsEGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC5-CONH2 |
| 77 | OXM73 | HsEGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC1-CONH2 |
| 78 | OXM74 | HsEGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC2-CONH2 |
| 79 | OXM75 | HsEGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC3-CONH2 |
| 80 | OXM76 | HsEGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 81 | OXM77 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQCFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 82 | OXM78 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQC5FVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 83 | OXM79 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQC1FVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 84 | OXM80 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQC2FVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 85 | OXM81 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQC3FVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 86 | OXM82 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQC4FVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 87 | OXM83 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVCWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 88 | OXM84 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVC5WLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 89 | OXM85 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVC1WLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 90 | OXM86 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVC2WLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 91 | OXM87 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVC3WLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 92 | OXM88 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVC4WLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 93 | OXM89 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLVNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 94 | OXM90 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNR-CONH2 |
| 95 | OXM91 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRN-CONH2 |
| 96 | OXM92 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKR-CONH2 |
| 97 | OXM93 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-CONH2 |
| 98 | OXM94 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 99 | OXM95 | HsDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC5-CONH2 |
| 100 | OXM96 | HαEGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC5-CONH2 |
| 101 | OXM97 | HαDGTFT SDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC5-CONH2 |
| 102 | OXM98 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC5-CONH2 |
| 103 | OXM99 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC3-CONH2 |
| 104 | OXM100 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC6-CONH2 |
| 105 | OXM101 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 106 | OXM102 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAC5DFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 107 | OXM103 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAC3DFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 108 | OXM104 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQC5FVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 109 | OXM105 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQC3FVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 110 | OXM106 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVC5WLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 111 | OXM107 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVC3WLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 112 | OXM108 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMC5TKRNRNNIA-CONH2 |
| 113 | OXM109 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMC3TKRNRNNIA-CONH2 |
| 114 | OXM110 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAK(棕榈酰基)-CONH2 |
| 115 | OXM111 | H2αQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 116 | OXM112 | H2αQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC5-CONH2 |
| 117 | OXM113 | E2αQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC3-CONH2 |
| 118 | OXM114 | H2αQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 119 | OXM116 | HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 120 | OXM117/145/146 | HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC3-CONH2 |
| 121 | OXM118 | HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 122 | OXM119 | HαQGTFTSDYCKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 123 | OXM120 | HαQGTFTSDYC5KYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 124 | OXM121 | HαQGTFTSDYC3KYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 125 | OXM122 | HαQGTFTSDYSCYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 126 | OXM123 | HαQGTFTSDYSC5YLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 127 | OXM124 | HαQGTFTSDYSC3YLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 128 | OXM125 | HαDGTFTSDYSKYLDSRRAC3DFVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 129 | OXM126 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDCVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 130 | OXM127 | HαQGTFTS DYSKYLDSRRAQDC4VQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 131 | OXM128 | H2αDGTFTSDYSKYLDSRRACDFVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 132 | OXM129 | H2αDGTFTSDYSKYLDSRRAC3DFVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 133 | OXM130 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-CONH2 |
| 134 | OXM131 | HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-CONH2 |
| 135 | OXM132 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRACDFVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 136 | OXM133 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAC5DFVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 137 | OXM134 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAC3DFVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 138 | OXM135 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRACDFVQWLmNTK-CONH2 |
| 139 | OXM136 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAC3DFVQWLmNTK-CONH2 |
| 140 | OXM137 | HαDGTFTSDYSKYLDSRRACDFVQWLmNTK-CONH2 |
| 141 | OXM138 | HαDGTFTSDYSKYLDSRRAC3DFVQWLmNTK-CONH2 |
| 142 | OXM139 | HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC8-CONH2 |
| 143 | OXM141 | HαDGTFTSDYSKYLDSRRAC3DFVQWLmNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 144 | OXM142 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAC3DFVQWLmNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 145 | OXM143 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAC8DFVQWLmNTK-CONH2 |
| 146 | OXM144 | HαDGTFTSDYSKYLDSRRAC8DFVQWLmNTK-CONH2 |
| 147 | OXM147 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRACDFVQWLMNTK-CONH2 |
| 148 | OXM148 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAC8DFVQWLMNTK-CONH2 |
| 149 | OXM149 | HαDGTFTSDYSKYLDSRRACDFVQWLmNTk-CONH2 |
| 150 | OXM150 | HαDGTFTSDYSKYLDSRRAC8DFVQWLmNTk-CONH2 |
| 151 | OXM151 | HαDGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 152 | OXM152 | HαDGTFTSDYSKYLDS-TtdsEC-CONH2 |
| 153 | OXM153 | HαDGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC8-CONH2 |
| 154 | OXM154 | HαDGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC3-CONH2 |
| 155 | OXM155 | HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-Ttds-EEEEEC-COOH |
| 156 | OXM174 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAC3DFVQWLANTKRNRNNIA-CONH2 |
| 157 | OXM175 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAC3DFVQWLVNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 158 | OXM176 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAC3DFVQWLαNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 159 | OXM199 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAC3DFVQWLXNTKRNRNNIA-CONH2 |
α＝α-氨基异丁酸(Aib)；a＝D-Ala；s＝D-Ser；n＝L-正亮氨酸(Nle)，X＝O-甲基-高丝氨酸；C1＝Cys(mPEG)5kDa，C2＝Cys(mPEG)20Kda，C3＝Cys(mPEG)240kDa，各自对应于通过侧链硫醇与具有所示MW的线型甲氧基PEG(mPEG)或支化mPEG[(mPEG)2]进行PEG化的半胱氨酸残基；C4＝Cys(胆甾基)，对应于通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸残基；C5＝Cys(CH2CONH2)，对应于其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸残基；C6＝Cys(mPEG)260kDa，各自对应于通过侧链硫醇与具有所示MW的线型甲氧基PEG(mPEG)或支化mPEG2mPEG[(mPEG)2]进行PEG化的半胱氨酸残基；H1＝咪唑-乳酸(ImiH)；H2＝脱氨基-His(ΔNH2-H)1Ac＝乙酰基；Pyr＝焦谷氨酰基；Me-H＝N-甲基-His；Me2-H＝N，N-二甲基-His；Bz＝苯甲酰基(C7H5O)；Bzl＝苄基(C7H7)；m＝蛋氨酸亚砜；C7＝(Cys)2(mPEG)2-40kDa，各自对应于通过侧链硫醇与同一个线型甲氧基PEG(mPEG)或一个支化mPEG[(mPEG)2]进行PEG化的两个半胱氨酸残基；C8＝Cys(N-乙基马来酰亚胺基)；Ttds，1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三胺succinimic acid；k，D-赖氨酸。
1.1.氨基酸置换和修饰
X1处(OXM的2位)的置换被设计用于改善OXM衍生物对抗DP-IV蛋白水解作用的抗性，DP-IV在许多肽(包括OXM和GLP-1)的降解中起重要作用。已经报导了在GLP-1中用Gly置换2位的Ser提高了对抗DP-IV裂解的抗性(Lotte，B.K.，J.Med.Chem.，47：4128-4134(2004))。尽管在OXM和GLP-1之间具有高度的序列同源性，但是在2位的Ser→Gly置换被发现不能赋予经修饰的OXM以类似作用。然而，在2位用Val，Ile，Asp，Glu，Met，Trp，Asn，D-Ala，D-Ser，或α-氨基异丁酸置换Ser使得相应的OXM衍生物比野生型OXM对DP-IV更具抗性，这在以下的实施例中讨论。具有X1处(OXM的2位)置换的肽包括：OXM4-7，12，23，28-59，以及OXM33-36和OXM55-59的前体。
X2处(OXM的3位)的置换被设计用于产生作为GLP-1R的选择性激动剂而对GcgR具有最小激活或无激活的OXM衍生物。这种OXM衍生物当治疗肥胖性糖尿病时是有利的。具有X2处(OXM的3位)置换的肽包括：OXM8-12，15，23，53，95，96和97。
类似地，在X3和X5处(11位和16位)置换成Ala被设计用于产生对GLP-1R具有选择性而对GcgR无活性的OXM衍生物。在X3和X5处(11位和16位)置换成Ala的一个这种例子是OXM24。
在X3，X4，X6-X8和X10-X14中的任何一个或多个位点处置换成半胱氨酸允许在特定位点进行OXM衍生物的PEG化或胆甾基化。其它置换或修饰是本领域已知的并且包括物理粘附于活性剂的表面而不是与活性剂化学结合或相互作用的那些。可采用两种或多种这种修饰，并且可选自已知的有机和无机的药物赋形剂，包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。
1.2.PEG化和/或胆甾基化
本发明考虑了多官能聚合物衍生物的使用，通过双官能和多臂型的N-马来酰亚胺基PEG衍生物举例说明。多种聚乙二醇(PEG)物质可用于本发明的新型OXM衍生物的PEG化。实质上可使用任何适当的反应性PEG试剂并且适当的物质包括但不限于在NOF公司的Drug DeliverySystems目录中出售的那些(Yebisu Garden Place Tower，20-3 Ebisu4-chome，Shibuya-ku，Tokyo 150-6019)，和用于示例性目的在NektarTherapeutics的Molecular Engineering目录中的那些(490 DiscoveryDrive，Huntsville，Ala.35806)。例如但非限制性的，在不同的实施方案中通常优选以下的PEG试剂：多臂型PEG，mPEG(MAL)2，mPEG2(MAL)，任何的SUNBRIGHT活化的PEGs(包括但不限于羧基-PEGs，p-NP-PEGs，三氟代乙烷磺酰基(Tresyl)-PEGs，醛PEGs，缩醛-PEGs，氨基-PEGs，硫醇-PEGs，马来酰亚胺基-PEGs，羟基-PEG-胺，氨基-PEG-COOH，羟基-PEG-醛，羧酸酐型-PEG，官能化PEG-磷脂)，和其它的由本领域的技术人员根据其具体应用和用法而选择的类似的和/或适当的反应性PEGs。
本发明的新型OXM衍生物肽还可包含两个PEG部分，其通过氨基甲酸酯或酰胺键与间隔基部分共价连接，其中间隔基部分共价连接到肽的叔酰胺连接基。在本发明的这种实施方案中使用的两个PEG部分的每一个可是线型的并且可一起连接在单个连接点。在本发明的一个实施方案中，每个PEG部分具有的分子量为约10千道尔顿(10K)到约60K(术语“约”是指在PEG的制备中一些分子的分子量将比所述分子量略大和略小)。两个PEG部分中的每个可具有的分子量为约20K到约40K。本领域的技术人员能够基于诸如所需剂量；循环时间；对蛋白水解作用的抗性；如果有的话对生物活性的作用；操作容易性；抗原性的程度或缺乏；和其它已知的PEG对治疗肽的作用而选择所需的聚合物大小。
在本发明的一实施方案中，N-马来酰亚胺基聚合物衍生物的聚合物骨架是聚(烷撑二醇)，其共聚物，其三元共聚物，或其混合物。例子包括聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，以及乙二醇和丙二醇的共聚物。正如下文更详细描述的，本发明的更优选方案采用PEG聚合物，诸如双官能PEG，多臂型PEG，叉形PEG，支化PEG，侧链型PEG，和其中具有可降解键的PEG。然而，应该理解的是，其它相关聚合物还可适用于本发明的实践中并且术语PEG或聚(乙二醇)在这方面的使用意在表示包含性的而非排它性的含义。术语PEG包括任何形式的聚(乙二醇)，包括双官能PEG，多臂型PEG，叉形PEG，支化PEG，侧链型PEG(即具有一个或多个侧挂于聚合物骨架的官能团的PEG或相关聚合物)，或其中具有可降解键的PEG。
聚合物骨架可以是线型或支化的。PEG通常以支化形式使用，其可通过环氧乙烷与多种多元醇诸如甘油，甘油低聚物，季戊四醇和山梨醇的加成反应制备。中央支化部分还可得自若干氨基酸诸如赖氨酸。支化聚(乙二醇)可由通式R(-PEG-OH)m表示，其中R得自核心部分，诸如甘油，甘油低聚物，或季戊四醇，并且m表示臂的数目。多臂型PEG分子如在美国专利5,932,462(其全文引入本文作为参考)中所述的那些也可用作聚合物骨架。
本领域的普通技术人员将认识到，前述关于基本上水溶性的和非肽聚合物骨架的列举绝不是穷尽的，而仅仅是示例性的，并且所有具有上述性质的聚合物型材料都被考虑在内。
本发明的OXM衍生物上的PEG化位点基于对OXM的结构和其与高血糖素和GLP-1受体的相互作用的考虑进行选择。因此，PEG化优选是位点特异性的。已经广泛报道了在半胱氨酸的硫醇侧链的PEG化(参见例如Caliceti&Veronese，2003)。如果在肽中没有Cys残基，则可通过置换引入Cys残基。本发明的OXM衍生物可通过半胱氨酸的侧链进行PEG化。OXM衍生物可包含Cys(mPEG)。Cys(mPEG)中的mPEG可具有不同的分子量。分子量的范围优选5kDa到200kDa，更优选5kDa到100kDa，进一步优选20kDa到60kDa。mPEG可以是线型或支化的。例如，本发明的Cys(mPEG)可是C1，C2，C3或C6。如本文举例说明的，C1是具有5kDa分子量的线型mPEG的Cys(mPEG)(Cys(mPEG)5kDa)(例如MPEG-MAL-5000，NEKTAR 2F2MOH01)；C2是具有20kDa分子量的线型mPEG的Cys(mPEG)(Cys(mPEG)20kDa)(例如MPEG-MAL-20K，NEKTAR 2F2M0P01)；C3是具有40kDa分子量的支化mPEG的Cys(mPEG)(Cys(mPEG)240kDa)(例如MPEG2-MAL-40K，NEKTAR2D3Y0T01或Y形PEG马来酰亚胺，MW40K(JenKem Technology，项目编号Y-MAL-40K或SUNBRIGHT GL2-400MA马来酰亚胺，(NOFCorporation)和C6是具有60kDa分子量的支化mPEG的Cys(mPEG)(Cys(mPEG)260kDa)(例如MPEG2-MAL-60K，NEKTAR2D3Y0V01)。
或者，OXM衍生物中的半胱氨酸残基还可通过侧链硫醇被胆甾醇衍生化。胆甾基OXM衍生物的例子包括：OXM36，OXM59，OXM65，OXM70，OXM76，OXM82，OXM88，和OXM101。
1.3.其它修饰
N-末端组氨酸Hx可以用来自以下的衍生物进行突变：His，H1＝咪唑-乳酸(ImiH)；脱氨基-His(ΔNH2-H)，乙酰基His，焦谷氨酰基His(PyrH，N-甲基-His(Me-H)，N，N-二甲基-His(Me2-H)；苯甲酰基His(Bz-H)，苄基His(Bzl-H)和Phe。N-末端处的N末端封端基团的乙酰化和其它修饰可以稳定OXM抵抗DP-IV的裂解，而C-末端的酰胺化可防止体内可能的通过羧肽酶的降解。具有N-末端修饰的OXM衍生物包括OXM14和OXM16-22。
正如实施例中所举例说明的，等摩尔剂量的OXM2和OXM3在降低随意饲喂的小鼠中的过夜体重增加方面是有效的，而类似剂量的OXM1和野生型或天然型(wt)Oxm在该模型中无效。OXM3在剂量依赖性降低过夜体重增加发面具有最高的体内功效，可能反映了OXM3与OXM2相比具有更高的针对GLP-1R的功效，其具有较大体积的PEG部分，该部分可能干扰受体结合。对于PEG化OXM衍生物，相对于wt OXM具有增加的体内功效，暗示了针对蛋白水解作用具有一定的稳定性和/或肾清除率通过单独的PEG化诱导，因为OXM2和OXM3二者针对GLP-1R的体外效力都显著低于天然OXM。
另外，可使用血液组分来稳定肽。优选的血液组分包括蛋白质，诸如免疫球蛋白，血清清蛋白，铁蛋白，甾类结合蛋白，铁传递蛋白，甲状腺素结合蛋白，α-2-巨球蛋白，结合珠蛋白等。
2.OXM衍生物的合成
2.1.肽的合成
使用以下的一般程序合成一些OXM衍生物。使用PEG-聚苯乙烯树脂，在间歇流或连续流条件下使用Fmoc化学进行固相肽合成(参见例如Pennington and Dunn，Peptide Synthesis Protocols(1994)，vol.35)。肽从树脂裂解，并使用三氟乙酸(TFA)和阳离子清除剂诸如苯酚三异丙基硅烷和水进行脱保护。肽使用冷的甲基叔丁基醚进行沉淀，并且沉淀的肽用冷的乙醚洗涤两次，然后冷冻干燥。通过在C4柱上进行的反相HPLC，使用含0.1％TFA的水/乙腈作为典型的流动相，并且通过电喷射质谱学证实肽的身份。通过反相HPLC将肽纯化到≥95％。
2.2肽的PEG化
首先合成肽，然后在半胱氨酸的硫醇侧链进行PEG化。使用以下一般程序用于肽的PEG化。
在硫醇化肽前体和马来酰亚胺-mPEG之间进行PEG化反应以形成硫醚键。在pH 7.3下进行反应，并且马来酰亚胺-mPEG的量相对于硫醇化肽为0.5到10倍摩尔过量。然后使用反相HPLC或离子交换色谱法，然后通过空间排阻色谱法分离PEG化OXM肽。最后，使用分析性RP-HPLC和MALDI tof质谱学表征PEG化肽。
3.OXM基治疗手段的含义
OXM基治疗潜在地有利影响肥胖症和糖尿病二者。在人中已经充分验证了在外周给药OXM时的体重减轻功效和食物摄入的减少。本发明人的研究已经表明外周给药猪OXM足以减少小鼠中的短期食物摄入和过夜体重增加。尽管迄今为止还未充分研究OXM的肠降血糖素(抗高血糖)活性，但是第一次在小鼠腹膜内葡萄糖耐量试验(IPGTT)中证明了OXM的葡萄糖降低活性可与GLP-1的相媲美。与GLP-1相似，OXM诱导来自静态分离的鼠小岛和灌注大鼠胰腺(pancreata)的稳固的葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)(Jarrousse等，Endocrinology，115：102-105(1984))，暗示了与常规的胰岛素促泌剂相比具有低的低血糖症风险。在大鼠中，已经报告了OXM对胃排空具有微不足道的作用(Dakin等，Endocrinology，145：2687-2695(2004))。在小鼠中，在用于葡萄糖降低的最大有效剂量下的OXM使胃排空降低～25％，这低于通过最大有效剂量的GLP-1受体激动剂exendin-4所导致的胃排空降低(47％降低)。OXM对人的胃排空的潜在的良性作用因此可在这种肽类激素与目前的GLP-1模仿物相比具有增强的耐受性方面起一定的作用。
建议本发明的多肽可用于治疗肥胖症和/或糖尿病。其次的适应症是代谢综合症，高血糖症，空腹葡萄糖损伤，和其它前糖尿病状态。本发明的多肽的可供选择的适应症包括GLP-1的任何的和所有的适应症，诸如肠易激综合征和其它的内脏吸收疾病，缺血，中风，和神经病症包括焦虑症，认知损伤，和阿尔茨海默氏病。
OXM的肽基性质妨碍使用天然激素的口服治疗。相反，本文提供的OXM衍生物可作为包括本发明的多肽之一与适于给药的可药用载体结合的药物组合物通过包括但不限于以下的途径给药：经口，鼻内，舌下，十二指肠内，皮下，颊，结肠内，直肠，阴道，粘膜，肺，透皮，皮内，非肠道，静脉内，肌肉内和眼内，剂量范围为0.001毫克/千克到10毫克/千克，更优选1微克/千克到200毫克/千克，剂量给药频率为每天两次到每周或更久一次。肽药物组合物根据给药方法可以多种单位剂型给药。适当的单位剂型包括但不限于粉末剂，片剂，丸剂，胶囊，锭剂，栓剂，贴片，鼻喷雾剂，注射剂，可植入的持续释放制剂，脂质复合物，等等。肽通常与可包含一种或多种生理学可接受的化合物的可药用的载体或赋形剂联合使用，所述生理学可接受的化合物可用于稳定组合物或增加或降低活性剂的吸收。生理学可接受的化合物可以包括例如碳水化物诸如葡萄糖、蔗糖、或葡聚糖，抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽，螯合剂，低分子量蛋白质，保护和吸收增强剂诸如脂质，减少活性剂的清除或水解的组合物，或赋形剂或其它稳定剂和/或缓冲剂。其它生理学可接受的化合物包括润湿剂，乳化剂，分散剂，或特别可用于防止微生物生长或起作用的防腐剂。各种防腐剂是公知的并且包括例如酚和抗坏血酸。本领域的技术人员将认识到，可药用载体(包括生理学可接受的化合物)的选择依赖于例如活性剂的给药途径和活性剂的特定的物理化学性质。
肽可以天然形式给药，或者，如果需要，可以盐的形式给药，只要该盐是可药用的。活性剂的盐可使用合成有机化学领域的技术人员已知的标准程序制备。本发明的多肽，如实施例中详述的，被制成乙酸盐。
本发明的OXM多肽可与其它的用在牵涉GLP1-R的疾病的治疗或预防中的药剂联合使用。用于与本发明的多肽联合使用的具体化合物包括：辛伐他汀，美伐他汀，依泽替米贝，阿托伐他汀，西他列汀，二甲双胍，西布曲明，奥利司他，Qnexa，托吡酯，纳曲酮，安非他酮(bupriopion)，芬特明，和氯沙坦，氯沙坦+氢氯噻嗪。用于与本发明的多肽联合使用的具体CB1拮抗剂/反向激动剂包括：在WO03/077847中描述的那些，包括：N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，及其可药用盐；以及在WO05/000809中公开的那些，其包括以下：3-{ 1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-叉基}-3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙腈，1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇，3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲腈，3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲腈，3-((4-氯苯基){3-[1-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲腈，3-((1 S)-1-{1-[(S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲腈，3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈，和5-((4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)噻吩-3-甲腈，及其可药用盐；以及：3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈，3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈，3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)(4-氯苯基)甲基]苯甲腈，3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈，3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)(4-氰基苯基)甲基]苯甲腈，3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈，3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈，5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1H-四唑，5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑，5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑，3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈，3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈，3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈，3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈，5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基} 氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈，3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲腈，3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈，5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}-苯甲腈，及其可药用盐。
用于与本发明的多肽联合使用的具体的NPY5拮抗剂包括：3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，反式-3’-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺，反式-3’-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，及其可药用盐和酯。
用于与本发明的多肽联合使用的具体的ACC-1/2抑制剂包括：1′-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮，(5-{1′-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基}-2H-四唑-2-基)甲基新戊酸酯，5-{1′-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基}烟酸，1′-(8-甲氧基-4-吗啉-4-基-2-萘甲酰基)-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮，和1′-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮，及其可药用盐。
用于与本发明的多肽联合使用的具体的MCH1R拮抗剂化合物包括：1-{4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮，4-[(4-氟苄基)氧基]-1-{4-[(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮，1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2(1H)-酮，4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮，4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮，和4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-(4-{[(2S)-1-乙基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}苯基)吡啶-2(1H)-酮，或其可药用盐。
用于与本发明的多肽联合使用的具体的DP-IV抑制剂选自：7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪。特别地，式I的化合物有利地与7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪及其可药用盐联合使用。
另外，肠降血糖素激素胰高血糖素样肽1(GLP-1)的其它的肽类似物和模拟物还可与本发明的多肽联合使用。
本发明的其它特征和优点从本文提供的包括不同实施例的另外的描述中变得显而易见。提供的实施例说明了可用于实施本发明的不同的组分和操作法。实施例不限制本发明的保护范围。基于本公开内容，熟练技术人员可以确定和使用可用于实施本发明的其它组分和操作法。
实施例
实施例1：肽胃泌酸调节素(OXM)类似物的合成
肽OXM类似物(参见表1)通过使用Fmoc/tBu化学在采用40孔反应块的肽多合成器APEX 396(Advanced Chemtech)上进行固相合成。每个肽在单个孔中合成。对于肽酰胺，使用0.1g的树脂Fmoc-LinkerAM-Champion，1％交联(Biosearch Technologies，Inc.)和用改性Rink连接基p-[(R，S)-α-[9H-芴-9-基-甲氧基甲酰胺基]-2，4-二甲氧基苄基]-苯氧乙酸衍生的PEG-PS基树脂(Rink，H.，1987，Tetrahedron Lett.28：3787-3789；Bernatowicz，M.S.等，1989，Tetrahedron Lett.30：4645-4667)。对于肽酸，使用0.1g的Champion树脂，1％交联(BiosearchTechnologies，Inc.)，其事先用羟基甲基苯氧基甲基操作进行衍生化。将全部氨基酸以0.5M的浓度溶解在含0.5M HOBt(羟基苯并三唑)的DMF溶液中。使用相对于无树脂的氨基使用6倍过量的活化氨基酸进行酰基化反应达60分钟。使用等摩尔量的HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)和2倍摩尔过量的DIEA(N，N-二异丙基乙基胺)将氨基酸活化。
或者，通过使用Fmoc/t-Bu化学在Pioneer肽合成器(AppliedBiosystems)上固相合成肽。在这种情况下，在合成器上的肽组装结束后，使用相对于无树脂的氨基为4倍过量的活化氨基酸进行所有的酰基化反应达60分钟。侧链保护基是：对于Asp，Glu，Ser，Thr和Tyr是叔丁基；对于Asn，Cys，Gln和His是三苯甲基；对于Lys，Trp是叔丁氧羰基；和对于Arg是2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基。关于OXM2和OXM3肽，在肽组装结束后通过与在DMF中的10倍过量的醋酐进行乙酰化反应。
对于OXM14，通过与等摩尔量的DIPC(二异丙基碳二亚胺)和HOBt(N-羟基苯并三唑)以及相对于无树脂的氨基为4倍过量的活化酰化剂将L-焦谷氨酸酰化。
对于OXM16，通过与等摩尔量的PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐)，HOBt和2倍摩尔过量的DIEA(N，N-二异丙基乙基胺)以及相对于无树脂的氨基为4倍过量的活化酰化剂将咪唑-乳酸(Imi-H)酰化。
对于OXM17，通过与等摩尔量的HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)和2倍摩尔过量的DIEA将N-甲基-His(Me-H)酰化。使用相对于无树脂的氨基为3倍过量的活化酰化剂进行酰基化反应达180分钟。
对于OXM18，通过与等摩尔量的HBTU和2倍摩尔过量的DIEA反应将脱氨基-His(ΔNH2-H)酰化。使用相对于无树脂的氨基为3倍过量的活化酰化剂进行酰基化反应达180分钟。
对于OXM19，通过与等摩尔量的HBTU和2倍摩尔过量的DIEA反应将N，N-二甲基-His(Me2-H)酰化。使用相对于无树脂的氨基为3倍过量的活化酰化剂进行酰基化反应过夜。
对于OXM20，通过与等摩尔量的HBTU和2倍摩尔过量的DIEA反应将苯甲酰基-His(Bz-H)酰化。使用相对于无树脂的氨基为3倍过量的活化酰化剂进行酰基化反应达240分钟。
对于OXM21，通过与等摩尔量的HBTU和2倍摩尔过量的DIEA反应将苄基-His(Bzl-H)酰化。使用相对于无树脂的氨基为3倍过量的活化酰化剂进行酰基化反应过夜。
在合成结束时，将干燥的肽-树脂分别地用20毫升的裂解混合物：88％TFA，5％苯酚，2％三异丙基硅烷和5％水(Sole，N.A.和G.Barany，1992，J.Org.Chem.57：5399-5403)在室温下处理1.5小时。将每种树脂过滤，将溶液加入到冷的甲基叔丁基醚中以使肽沉淀。离心后，将肽小球用新鲜的冷的甲基叔丁基醚洗涤以除去有机清除剂。该过程重复两次。将最终的小球干燥，再悬浮在含20％乙腈的H2O中，并冻干。
肽OXM54的合成通过将含硫醇的OXM肽前体(SEQ ID NO：41)溶解在TrisHCl 0.1M pH8，氯化胍6M中进行。加入10摩尔过量的碘乙酰胺。培养1小时后，通过HPLC纯化肽溶液。
肽OXM55的合成通过将含硫醇的OXM肽前体(SEQ ID NO：64)溶解在TrisHCl 0.1M pH8，氯化胍6M中进行。向该溶液中加入10摩尔过量的碘乙酰胺。培养1小时后，通过HPLC纯化肽溶液。
通过反相HPLC纯化粗品肽，反相HPLC采用半制备性Waters RCMDelta-PakTM C-4柱(40×200mm，15μm)并使用(A)含0.1％TFA的水和(B)含0.1％TFA的乙腈作为洗脱液。使用具有以下梯度的洗脱液B：在5分钟内为20％-20％，在20分钟内为20％-35％，流速80毫升/分钟。在Phenomenex，Jupiter C4柱(150×4.6mm，5μm)上进行分析性HPLC，使用以下梯度的洗脱液B：20％-40％B(在20分钟内)-80％(在3分钟内)，流速1毫升/分钟。纯化的肽通过在Micromass LCZ平台上的电喷射质谱进行表征。
实施例2：肽胃泌酸调节素(OXM)类似物的PEG化
在允许硫酯键形成的条件下进行PEG化反应。然后使用反相HPLC或离子交换色谱法和空间排阻色谱法(SEC)分离PEG化OXM肽。使用RP-HPLC、HPLC-SEC和MALDI-Tof质谱表征PEG化OXM类似物。
从含硫醇的OXM肽前体(SEQ ID NO：41)合成OXM33，34，35，36和54肽，从而生成通过硫醚键与PEG共价连接的衍生物。
OXM33的合成
将10mg的肽前体(2.2微摩尔)溶于0.2mL的HEPES 0.1M pH7.3，氯化胍6M，2mM EDTA中。向该溶液中加入溶解在0.4mL HEPES0.1M，pH7.3中的22mg的MPEG-MAL-5000(NEKTAR 2F2MOH01)(4.4微摩尔)(1∶2摩尔/摩尔比的肽∶PEG)。在培养1小时后，通过RP-HPLC纯化PEG化肽，并通过MALDI-Tof进行表征。
OXM34的合成
将10mg的肽前体(2.2微摩尔)溶于0.2mL的HEPES 0.1M pH7.3，氯化胍6M，2mM EDTA中。向该溶液中加入溶解在0.5mL HEPES0.1M，pH7.3中的80mg的MPEG-MAL-20K(NEKTAR 2F2MOH01)(4.0微摩尔)(1∶1.8摩尔/摩尔比的肽∶PEG)。在培养1小时后，通过RP-HPLC纯化PEG化肽，并通过MALDI-Tof进行表征。
OXM35的合成
将10mg的肽前体(0.92微摩尔)溶于0.4mL的HEPES 0.1M pH7.3，氯化胍6M，2mM EDTA中。向该溶液中加入溶解在0.8mL HEPES0.1M，pH7.3中的70mg的MPEG2-MAL-40K(NEKTAR 2D3Y0T01)(1.7微摩尔)(1∶1.8摩尔/摩尔比的肽∶PEG)。在培养1小时后，通过RP-HPLC纯化PEG化肽，并通过MALDI-Tof进行表征。
通过将含硫醇的肽前体与10当量的碘乙酰胺在0.1M的TrisHCl pH7.5，6M氯化胍中培养制备对照肽OXM54。在培养30分钟后，通过RP-HPLC纯化肽，并通过电喷射质谱进行表征。
从含硫醇的OXM肽前体(SEQ ID NO：64)合成OXM 56，57，58，从而生成通过硫醚键与PEG共价连接的衍生物。
OXM56的合成
将5mg的肽前体(1.1微摩尔)溶于0.2mL的HEPES 0.1M pH7.3中。向该溶液中加入溶解在0.4mL HEPES 0.1M，pH7.3中的57mg的MPEG-MAL-5000(NEKTAR 2F2MOH01)(11.4微摩尔)(1∶10摩尔/摩尔比的肽∶PEG)。在培养1小时后，用1％乙酸将PEG化肽溶液酸化，并通过在fractogel TSK CM-650S上的阳离子交换色谱法(IXC)采用在乙酸钠50mM pH4.8中的线性梯度的NaCl进行纯化。经IXC纯化的PEG化-肽进一步通过尺寸排阻色谱法(SEC)纯化，并通过MALDI-Tof进行表征。
OXM57的合成
将10mg的肽前体(2.2微摩尔)溶于0.2mL的DMSO中。向该溶液中加入溶解在0.6mL的HEPES 0.1M pH7.3，0.3M TRIS(2-羧基-乙基)膦中的50mg的MPEG-MAL-20K(NEKTAR 2F2M0P01)(2.5微摩尔)(1∶1.13摩尔/摩尔比的肽∶PEG)。在培养1小时后，通过RP-HPLC纯化PEG化肽，并通过MALDI-Tof进行表征。
OXM58的合成
将10mg的肽前体(0.92微摩尔)溶于0.4mL的HEPES 0.1M pH7.3，氯化胍6M，2mM EDTA中。向该溶液中加入溶解在0.8mL HEPES0.1M，pH7.3中的70mg的MPEG2-MAL-40K(NEKTAR 2D3Y0T01)(1.7微摩尔)(1∶1.8摩尔/摩尔比的肽∶PEG)。在培养1小时后，通过RP-HPLC纯化PEG化肽，并通过MALDI-Tof进行表征。
通过将含硫醇的肽前体与10当量的碘乙酰胺在0.1M的TrisHCl pH7.5，6M氯化胍中培养制备对照肽OXM102，OXM112，和OXM116。在培养30分钟后，通过RP-HPLC纯化肽，并通过电喷射质谱进行表征。
OXM103、OXM105、OXM107、OXM113的合成
将10mg的相应的肽前体(2.26微摩尔)溶于2mL的脲8M，HEPES0.1M pH7.3，2mM EDTA中。向该溶液中加入溶解在H2O中的109mg的MPEG2-MAL-40K(NEKTAR 2D3Y0T01)(2.71微摩尔)(1∶1.2摩尔/摩尔比的肽∶PEG)。在培养1小时后，用1％乙酸将PEG化肽溶液酸化，并通过在TSK CM-650S上的阳离子交换色谱法(IXC)采用在乙酸钠50mMpH4.8中的线性梯度的NaCl进行纯化。经IXC纯化的PEG化-肽进一步通过SEC纯化，并通过MALDI-Tof进行表征。
OXM109的合成
将10mg的相应的肽前体(2.25微摩尔)溶于2mL的脲8M，HEPES0.1M pH7.3，2mM EDTA中。向该溶液中加入溶解在2mL的H2O中的108mg的MPEG2-MAL-40K(NEKTAR 2D3Y0T01)(2.7微摩尔)(1∶1.2摩尔/摩尔比的肽∶PEG)。在培养1小时后，用1％乙酸将PEG化肽溶液酸化，并通过在TSK CM-650S上的阳离子交换色谱法(IXC)采用在乙酸钠50mM pH4.8中的线性梯度的NaCl进行纯化。经IXC纯化的PEG化-肽进一步通过SEC纯化，并通过MALDI-Tof进行表征。
OXM117的合成
将10mg的相应的肽前体(2.19微摩尔)溶于2mL的脲8M，HEPES0.2M pH6.5，2mM EDTA中。向该溶液中加入溶解在H2O中的105mg的MPEG2-MAL-40K(NEKTAR 2D3Y0T01)(2.63微摩尔)(1∶1.2摩尔/摩尔比的肽∶PEG)。在培养1小时后，用1％乙酸将PEG化肽溶液酸化，并通过在TSK CM-650S上的阳离子交换色谱法(IXC)采用在乙酸钠50mMpH4.8中的线性梯度的NaCl进行纯化。经IXC纯化的PEG化-肽进一步通过SEC纯化，并通过MALDI-Tof进行表征。
OXM125的合成
将10mg的相应的肽前体(2.26微摩尔)溶于2mL的脲8M，HEPES0.25M pH6.5，2mM EDTA中。向该溶液中加入溶解在H2O中的105mg的MPEG2-MAL-40K(NEKTAR 2D3Y0T01)(2.71微摩尔)(1∶1.2摩尔/摩尔比的肽∶PEG)。在培养1小时后，用0.2％乙酸pH2.8将PEG化肽溶液酸化，并通过在TSK SP-5PW上的阳离子交换色谱法(IXC)采用在甲酸0.2％中的线性梯度的NaCl进行纯化。经IXC纯化的PEG化-肽进一步通过SEC纯化，并通过MALDI-Tof进行表征。
OXM129的合成
将10mg的相应的肽前体(2.26微摩尔)溶于2mL的脲8M，HEPES0.25M pH6.5，2mM EDTA中。向该溶液中加入溶解在H2O中的109mg的MPEG2-MAL-40K(NEKTAR 2D3Y0T01)(2.72微摩尔)(1∶1.2摩尔/摩尔比的肽∶PEG)。在培养1小时后，用0.2％乙酸将PEG化肽溶液酸化，并通过在TSK SP-5PW上的阳离子交换色谱法(IXC)采用在甲酸0.2％中的线性梯度的NaCl进行纯化。经IXC纯化的PEG化-肽进一步通过SEC纯化，并通过MALDI-Tof进行表征。
实施例3：肽序列的设计和合成
在一系列实验中比较了不同的PEG大小(mPEG)5kDa，(mPEG)20kDa，(mPEG)240kDa和(mPEG)260kDa的生物活性，证明了在小鼠中赋予最大和持久活性的最佳的PEG大小通常是40kDa。
肽OXM103(2位是Aib(α))被设计用于研究肽胃泌酸调节素序列内的作为用于与(mPEG)240k缀合的位点的20位。OXM102是对照肽(CH2CONH2)，其中侧链硫醇(20位处的半胱氨酸)与碘乙酰胺反应。
肽OXM105(2位是Aib(α))被设计用于研究肽胃泌酸调节素序列内的作为用于与(mPEG)240kDa缀合的位点的21位。OXM104是对照肽(CH2CONH2)，其中侧链硫醇(21位处的半胱氨酸的)与碘乙酰胺反应。
肽OXM107(2位是Aib(α)，27位是Met(O))被设计用于研究肽胃泌酸调节素序列内的作为用于与(mPEG)240kDa缀合的位点的24位。OXM106是对照肽(CH2CONH2)，其中侧链硫醇(24位处的半胱氨酸的)与碘乙酰胺反应。
肽OXM109(2位是Aib(α))被设计用于研究肽胃泌酸调节素序列内的作为用于与(mPEG)240kDa缀合的位点的28位。OXM108是对照肽(CH2CONH2)，其中侧链硫醇(28位处的半胱氨酸的)与碘乙酰胺反应。
指定为OXM141的肽在3位具有从Gln到Asp的突变，其赋予了对GLP1-受体的特异性选择性。肽OXM141，其在3位具有从Gln到Asp的突变，在27位具有Met(O)，和在20位和38位具有两个缀合位点，被设计用于研究获得在C38与胆甾醇基团缀合和在C20位与PEG缀合的肽的能力。
肽OXM142(Aib(α)，27位是Met(O)，和在20位和38位的两个缀合位点)被设计用于研究获得在C38与胆甾醇基团缀合和在C20位与PEG缀合的肽的能力。
图14以列表形式总结了对于GLP1R和GCG受体的体外活性数据(还显示了GLP-1R和GLGR的特异性)。在C20位的(mPEG)240kDa缀合物在两个受体上保持了活性，因此OXM103被称为+/+类似物，尽管所有其它的(mPEG)240kDa缀合物在GCG受体处丧失功效。特别地，对于在38、24和28位的(mPEG)240kDa缀合物而言，针对GLP-1受体的选择性比针对Gcg受体的选择性高2-3个数量级。因此，类似物OXM99，107和109称为+/0类似物。
图15显示(mPEG)240kDa缀合物在DIO小鼠中对食物摄入和体重减轻的体内活性。随意饲喂，DIO(每只～51g)，雄性C57BL/6小鼠，在黑暗期开始前～39分钟，使用媒介物(水)或Oxm类似物99、103、105、107、和109进行i.p.剂量给药。在第1天的～2小时和18小时(过夜)后测量食物摄入，和在第2天的26小时和42小时(过夜)后测量食物摄入。*P＜0.05相对于媒介物组，n＝5-6/组)。
肽OXM110(2位是D-Ser(s))被设计用于研究肽胃泌酸调节素序列内的作为用于与脂质诸如棕榈酰基缀合的位点的38位。棕榈酰基被酰化到在肽胃泌酸调节素序列的C-末端处添加的赖氨酸的ε-氨基上。
肽OXM113(1位是脱氨基-His(ΔNH2-H)，2位是Aib(α)，27位是Met(O)，缀合位点38)被设计用于研究用1位的脱氨基-His置换野生型(wt)His用于避免DPPIV蛋白水解作用的潜力。OXM113是(mPEG)240kDa缀合物，OXM114是胆甾基缀合物，和OXM112是对照肽(CH2CONH2)，其中侧链硫醇(38位的半胱氨酸的)与碘乙酰胺反应。(OXM111是硫醇化肽前体)。
肽OXM117和OXM118(2位是Aib(α)，3位是从Gln到Asp的突变，27位是Met(O)，缀合位点38)被设计用于研究在3位用Asp置换野生型Gln的潜力。如上所述，这种突变赋予针对GLP-1R的特异性选择性。OXM117是(mPEG)240kDa缀合物，和OXM118是胆甾基缀合物。(OXM116是硫醇化的肽前体)。
肽OXM121(2位是Aib(α)，27位是Met(O)，缀合位点11)被设计用于研究肽胃泌酸调节素序列内的作为用于缀合的位点的11位。OXM121是(mPEG)240kDa缀合物，OXM119是硫醇化的肽前体，和OXM120是对照肽(CH2CONH2)，其中侧链硫醇(11位的半胱氨酸的)与碘乙酰胺反应。
肽OXM124(2位是Aib(α)，27位是Met(O)，缀合位点12)被设计用于研究肽胃泌酸调节素序列内的作为用于缀合的位点的12位。OXM124是(mPEG)240kDa缀合物，OXM122是硫醇化的肽前体，和OXM123是对照肽(CH2CONH2)，其中侧链硫醇(12位的半胱氨酸的)与碘乙酰胺反应。
肽OXM125(2位是Aib(α)，3位是从Gln到Asp的突变，27位是Met(O)，缀合位点20)被设计用于研究肽胃泌酸调节素序列内的作为用于(mPEG)240kDa缀合的位点的20位以及赋予针对GLP-1R的选择性的在3位的从Gln到Asp的置换。
肽OXM127(2位是Aib(α)，27位是Met(O)，缀合位点22)被设计用于研究肽胃泌酸调节素序列内的作为用于缀合胆甾醇的位点的22位。(OXM126是硫醇化的肽前体)。
肽OXM129(1位是脱氨基-His(ΔNH2-H)，2位是Aib(α)，3位是从Gln到Asp的突变，27位是Met(O)，缀合位点20)被设计用于研究以下组合的潜力：在1位用脱氨基-His置换wt His用于避免DPPIV的蛋白水解作用，在3位从Gln到Asp的置换赋予针对GLP-1R的选择性，和在20位的缀合。
肽OXM134(2位是Aib(α)，27位是Met(O)，缀合位点20)是(mPEG)240kDa缀合物，其类似于强力的+/+OXM103类似物，区别仅仅在于将蛋氨酸置换成蛋氨酸亚砜。该肽在20位缀合，因此显示对于GLP 1R/GcgR选择性的+/+模式。
实施例4：C-末端截短类似物或GcgK类似物
C-末端截短类似物
设计了一系列的肽OXM C-末端截短类似物。对GLP1受体(GLP1R)和Gcg受体(GcgR)二者的体外活性分析证明，OXM序列可以在C-末端被截短以仅仅具有一种相对于wt高血糖素的额外赖氨酸残基，得到肽例如OXM93，其对GLP1R和GcgR二者都具有极强的效力。OXM93的功效比wt OXM的功效高至少一个(并且可能是两个)数量级。因为仅仅存在一个相对于Gcg的额外Lys残基，这种新类型被称为GcgK类似物。图16以列表形式说明了在GLP1和GCG受体处起作用的C-末端截短类似物的体外功效数据，
作为选择性GcgK类似物的C-末端截短类似物
肽OXM130和OXM131被设计用于证实体外分析并且引入其它的已知赋予稳定性和适当性质的突变。OXM130和OXM131是长度与OXM93相同的C-末端截短类似物。OXM130在2位具有Aib(α)，而OXM131在2位具有Aib(α)，和在3位具有从Gln到Asp的突变，以赋予对GLP1R的选择性。
基于这些截短序列设计了以下的PEG化类似物：
肽OXM136(2位是Aib(α)，27位是Met(O)，缀合位点20)是(mPEG)240kDa缀合物。从在先的研究(参见上面)已知选择在20位的PEG缀合允许对受体GLP1R和GcgR二者都具有活性，因此OXM136可被定义为原型Gcg+/+类似物。(OXM135是硫醇化的肽前体)。
设计肽OXM138(2位是Aib(α)，3位是从Gln到Asp的突变，27位是Met(O)，缀合位点20)用于研究以下组合的潜力：在3位从Gln到Asp的置换赋予针对GLP-1R的选择性；在20位的缀合和在3位从wt Gln到Asp的突变。因此OXM137将被定义为原型GcgK+/0类似物(OXM137是硫醇化的肽前体)。
图17提供了对于选择的PEG化OXM类似物在GLP1和GCG受体的体外功效数据。
实施例5：具有可供选择的PEG部分的肽
制备肽OXM145(2位是Aib(α)，3位是从Gln到Asp的突变，27位是Met(O)，缀合位点38，使用得自JenKem Therapeutics的Y形PEG马来酰亚胺)以研究使用可供选择的支化40kDa PEG部分的潜力。这是使用得自JenKem Therapeutics的(mPEG)240kDa(Y-形PEG马来酰亚胺，MW40K，项目编号Y-MAL-40K)获得的缀合物，并且其结构显示如下：
肽OXM146的特征在于2位是Aib(α)，3位是从Gln到Asp的突变，27位是Met(O)，缀合位点38，使用得自NOF corporation的SUNBRIGHTGL2-400MA马来酰亚胺。这是使用得自NOF Corporation的(mPEG)240kDa(SUNBRIGHT GL2-400MA马来酰亚胺)获得的缀合物，并且其结构显示如下：
设计肽OXM151(2位是Aib(α)，3位是从Gln到Asp的突变，17位是从Arg到Glu的突变，18位是从Arg到Ala的突变，27位是Met(O)，缀合位点38)用于赋予该肽序列以增加的体内稳定性。
进行详细的研究，其中OXM139在37℃的含10％的小鼠或人血浆的PBS中培养。通过在样品板上直接混合1μL的试验溶液和1μL的基质(α-氰基)完成样品制备。结晶后收集Tof光谱：在30，60，120和720分钟的时间点进行分析，并且与相同时间点的对照试验溶液相比较。在肽序列内，已经确认Arg17和Arg18之间的键是一级水解位点。Arg18和Ala19之间的键也被确认为二级水解位点，因此决定在17位和18位引入突变。具体地说，将17位Arg突变成Glu，将18位Arg突变成Ala。肽OXM153是OXM151的N-乙基马来酰亚胺类似物。肽OXM154是使用得自NOF公司的(mPEG)240kDa(SUNBRIGHT GL2-400MA马来酰亚胺)获得的缀合物。
肽OXM152(2位是Aib(α)，3位是从Gln到Asp的突变，17位的Ttds作为间隔基，18位的Cys用于缀合)跨越肽胃泌酸调节素序列的残基1到16，并且是可与载体蛋白缀合以增加针对1-16序列的抗体特异性的肽。
肽OXM155(2位是Aib(α)，3位是从Gln到Asp的突变，27位是Met(O)，38位是Ttds，39-43位是5个谷氨酸残基，44位的Cys用于缀合)是另一种可与载体蛋白缀合以增加抗体的肽。在C-末端加成谷氨酸是对pI调控的需要，其将能够与载体蛋白缀合，如“A Method to Makea Peptide-Carrier Conjugate with a High Immunogenicity，”2003年12月18日提交的美国临时申请60/530867中所述的，其全文引入本文作为参考。
实施例6：新型的截短类似物或GcgK类似物
肽OXM143(Aib(α)，27位是Met(O)，缀合位点20)是OXM135的N-乙基马来酰亚胺类似物。
肽OXM144(Aib(α)，3位是从Gln到Asp的突变，27位是Met(O))是OXM137的N-乙基马来酰亚胺类似物。
肽OXM147(2位是Aib(α)，缀合位点20)被设计用于在C20具有缀合位点的GcgK类似物系列内的27位具有天然蛋氨酸残基。这一设计的原理是具有天然蛋氨酸的肽类似物对高血糖素受体具有更大活性。
肽OXM148(2位是Aib(α)，缀合位点20)是OXM147的N-乙基马来酰亚胺类似物。
设计肽OXM149(Aib(α)，3位是从Gln到Asp的突变，27位是Met(O)，20位是缀合位点，和D-赖氨酸在30位置换)用于提供防止肽的C-末端的体内酶促降解。肽OXM150是OXM149的N-乙基马来酰亚胺类似物。
在GcgK系列类似物OXM144上进行了相似的稳定性研究以确定由含10％的小鼠或者人血浆的PBS培养时水解的一级位点。在这一情况下，Arg17和Arg18之间的键被确认为一级水解位点。Arg18和Ala19之间的键也被确认为二级水解位点。为此，决定还在GcgK类似物系列的17位和18位引入突变。
OXM145的合成
将54mg的相应的肽前体(11.8微摩尔)溶于2mL的脲8M，HEPES0.2M pH6.5，2mM EDTA中。向该溶液中加入溶解在H2O中的569mg(14.2微摩尔)的Y形PEG马来酰亚胺，MW40K(JenKem Technology，项目编号Y-MAL-40K)(1∶1.2摩尔/摩尔比的肽∶PEG)。在培养1小时后，用0.2％甲酸pH2.8将PEG化肽溶液酸化，并通过在TSK SP-5PW上的阳离子交换色谱法(IXC)采用在甲酸0.2％中的线性梯度的NaCl进行纯化。经IXC纯化的PEG化-肽进一步通过SEC纯化，并通过MALDI-Tof进行表征。
OXM146的合成
将55mg的相应的肽前体(12微摩尔)溶于2mL的脲8M，HEPES0.2M pH6.5，2mM EDTA中。向该溶液中加入溶解在H2O中的531mg(13.2微摩尔)的 SUNBRIGHT GL2-400MA马来酰亚胺(NOFCorporation)(1∶1.1摩尔/摩尔比的肽∶PEG)。在培养1小时后，用0.2％甲酸pH2.8将PEG化肽溶液酸化，并通过在TSK SP-5PW上的阳离子交换色谱法(IXC)采用在甲酸0.2％中的线性梯度的NaCl进行纯化。经IXC纯化的PEG化-肽进一步通过SEC纯化，并通过MALDI-Tof进行表征。
实施例7：使用环腺苷酸(cAMP)均相时间分辨荧光(HTRF)试验测量
GLP-1受体(GLP-1R)信号，并评价对DP-IV的抗性
将用生物活性类似于天然受体的生物活性的人GLP-1R的突变形式稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系保持在全Iscove氏改性Dulbecco氏培养基(IMDM)中，该培养基含胎牛血清(FBS)，青霉素-链霉素，次黄嘌呤-胸苷，和G418。根据生产商的指导说明(Cis Bio)使用用于GLP-1受体激活的均相时间分辨荧光(HTRF)试验测量在由本发明的肽培养时的被转染细胞中的cAMP积聚，不同之处在于细胞由配体、XL-665和抗cAMP穴状化合物在37℃下培养。在96半孔板形式中进行该试验，并且使用Perkin Elmer Envision板读取器对板进行读数。对于本发明的多肽和多肽片段/衍生物，在cAMP HTRF试验中GLP-1受体的“激活”是最大活性的诱导，最大活性是由具有至少0.04％到最多约1000％的相对功效的天然人OXM序列诱导的最大活性的至少约60％和最多约200％。“相对功效”是天然人OXM的EC50除以本发明多肽的EC50，乘以100。“EC50”是达到最大活性的50％时的多肽浓度。
为了测量对抗DP-IV裂解的抗性，将5μM的肽溶液与10nM的重组可溶性人DP-IV在100μl的试验缓冲液(10mM HEPES，pH7.5，0.05％BSA)中在37℃下预培养2小时。随后使用Cis Bio HTRF cAMP试验测量hGLP-1R的激活，并与在无DP-IV存在下在37℃预培养2小时的对照肽相比较。对于本发明的多肽及其片段/衍生物，在本实验中的“对抗DP-IV的抗性”被定义为是0.1到最多35的功效比，其中“功效比”是与DP-IV预培养的肽的EC50除以未与DP-IV预培养的本发明的相同多肽的EC50(图2)。
实施例8：使用环腺苷酸快速板试验测量高血糖素受体(GcgR)信号
将表达克隆的人高血糖素受体(CHO-hGCGR)的CHO细胞(Cascieri等，J.Biol.Chem.(1999)，274，8694-8697)保持在IMDM中，IMDM补充有10％ FBS，1mM L-谷氨酰胺，青霉素-链霉素(100U/ml)和G418(500μg/ml)。借助于快速板试验(SMP-004B，Perkin Elmer LifeSciences)，根据生产商的指导说明测定当与本发明的肽培养时在被转染细胞中的cAMP水平。通过添加等量的含有细胞溶解剂和125I-标记cAMP示踪物的检测缓冲液使细胞刺激停止。使用液体闪烁计数器测定与板结合的125I-cAMP，并用于定量表示存在于每个样品中的cAMP的量。对于本发明的多肽和多肽片段/衍生物，在cAM快速板试验中Gcg受体的“激活”是最大活性的诱导，最大活性是由具有至少0.04％到最多约10000％的相对功效的天然高血糖素肽诱导的最大活性的至少约60％和最多约200％。“相对功效”是天然高血糖素的EC50(EC50＝70pM)除以本发明多肽的EC50，乘以100。“EC50”是达到最大活性的50％时的多肽浓度。在本试验中天然猪OXM激活高血糖素受体的EC50为2.4nM。
实施例9：在瘦小鼠中在腹膜内葡萄糖耐量试验(IPGTT)中对血糖振
动的影响
按重量将雄性C57BL/6N小鼠分配在处理组中，并且在开始研究之前约5小时禁食。从尾切口血液通过糖度计测定基线(t＝-30分钟)血糖浓度。然后用媒介物(盐水)或本发明的多肽(0.01-10mg/kg)对动物进行腹膜内(ip.)注射。在处理(t＝0分钟)后30分钟测量血糖浓度，然后用葡萄糖(2g/kg，10mL/kg)对小鼠进行i.p.攻击。用媒介物处理的一组小鼠用常规生理盐水进行攻击，作为阴性对照。在葡萄糖攻击后的20、40、60和120分钟从尾血测定血糖水平。使用从t＝0分钟到t＝120分钟之间的血糖振动曲线积分求得每个处理的曲线下面积(AUC)。根据下式，从被归一化到用水攻击的对照的AUC数据计算每个处理组的葡萄糖振动的抑制％：
AUCdex＝用媒介物处理的葡萄糖攻击动物的平均AUC，
AUC肽＝用肽处理的葡萄糖攻击动物的平均AUC，和
AUC盐水＝用媒介物处理的盐水攻击动物的平均AUC。
在IPGTT中本发明多肽的肠降血糖素活性表示为葡萄糖振动抑制％的剂量依赖性增加，在10毫克/千克剂量下达到至少30％(图2)。
实施例10：在瘦小鼠中对食物摄入和体重的敏锐作用
将约3个月大的随意饲喂的雄性C57BL/6N小鼠称重，并且通过在照明循环的黑暗期开始之前的～30分钟i.p.注射给予媒介物(水)或溶解在媒介物中的OXM2或OXM3。在照明循环的黑暗期开始之前～5分钟在钢丝笼顶端的食物加料斗内提供预先称重的等份的啮齿动物食物(Teklad 7012)并且在照明循环的黑暗期开始之后的2和18小时(过夜)称重。通过从相应的初始预称重等份食物中减去在给定时间点保留在食物加料斗内的食物数量计算每只动物的食物摄入的绝对改变值。通过从在给定时间点的相应动物体重减去在剂量给用前动物的体重计算每只动物体重的绝对改变值。所有值报导为平均值±SEM，通过双尾未配对斯氏t检验法相对于用媒介物处理的动物对肽处理组进行分析。对于P≤0.05的在任何时间点食物摄入的减少和/或过夜体重增加的减少被认为具有统计学意义，并且表示了相应的OXM多肽(OXM2或OXM3)在该模型中的功效(图3)。
实施例11：在小鼠中葡萄糖刺激的胰岛素分泌的增强
在得自野生型C57BL/6小鼠的小岛中，和在MIN6c4细胞中(该MIN6c4细胞是具有稳固的GSIS活性的胰岛瘤细胞系(Minami K等，2000 Am J Physiol Endocrinol Metab.279：E773-E781))，在增加浓度的天然OXM肽的存在下，通过测量在16mmol/l葡萄糖下的葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)评价在16mmol/l葡萄糖下天然OXM在介导胰岛素分泌中的体外功效。郎格罕氏胰岛通过胶原酶消解和间歇式菲科尔梯度分离从普通C57BL/6J小鼠的胰腺(Jackson Laboratory，Maine)中分离，该方法是对Lacy和Kostianovsky的最初方法(Lacy等，Diabetes 16：35-39，1967)的改进法。小岛在RPMI 1640培养基(11mM葡萄糖)中在GSIS试验之前培养过夜。为了测量GSIS，首先将小岛在含2mM葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸氢盐(KRB)缓冲液中(在陪替氏培养皿中)进行预培养。KRB培养基含143.5mM Na+，5.8mM K+，2.5mM Ca2+，1.2mM Mg2+，124.1mM Cl-，1.2mM PO4 3-，1.2mM SO4 2+，25mM CO3 2-，2mg/ml牛血清白蛋白(pH7.4)。然后将小岛转移到96孔板内(每个孔一个小岛)并在37℃在200μl的含2或16mM葡萄糖的KRB缓冲液中与其它待测试剂如GLP-1和OXM一起培养60分钟(Zhou等，J.Biol.Chem.278：51316-51323，2003)。使用商业试剂盒(ALPCO Diagnostics，Windham，NH)通过ELISA测量在等份培养缓冲液中的胰岛素。以类似方式测量在96孔板内接种的细胞中的MIN6c4细胞的胰岛素分泌。
如图4所示，天然OXM在小鼠小岛和MIN6c4细胞中都显著增强GSIS。OXM对GSIS的EC50分别是在鼠小岛中为约2.9nM(图4A)和155pM(图4B)。在该实验中使用天然GLP-1作为阳性对照。两个肽的最大GSIS作用在小岛和MIN6细胞二者中相似。
如实施例7和8中所述的，OXM激活在CHO细胞中非均质表达的GLP-1R和GCG-R二者，两种受体都已知在胰腺β-细胞中起作用。为了认识这两种G-蛋白偶联受体在OXM的肠降血糖素作用中的潜在作用，检测了OXM、GLP-1和GCG在得自GLP-1R-/-小鼠(Scrocchi LA等，1996Nat Med 2：1254-1258)和年龄匹配的WT C57BL/6小鼠的小岛中对GSIS的作用。与前述结果一致，所有这三种肽(各自为10nM)在得自WT鼠小岛的16mmol/l葡萄糖下的GSIS增强方面的有效性相等(图5A)。GSIS和由GCG导致的GSIS增强在GLP-1R-/-小岛中未受损，而GLP-1和OXM二者在后者中完全不能增强GSIS。在OXM的肠降血糖素作用中GLP-1R的牵涉还通过这一活性被广泛使用的GLP-1R的肽拮抗剂exendin-9所拮抗被证明。OXM和GLP-1的GSIS的增强在WT小岛中被0.5μM的exendin-9完全阻断(图5B)。
在OXM的肠降血糖素作用中GCG-R的潜在参与通过在得自WT和GCG-R-/-小鼠(Gelling，XQ等，2003；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.100：1438-1443)的小岛中比较在16mmol/l葡萄糖下的肽介导的GSIS进行检测。如先前所述的，所有这三种肽(GLP-1，OXM和GCG，各自10nM)在WT小岛中以相等功效增强GSIS(图6A)。然而，与大小匹配的WT小岛相比较，在GCG-R-/-小岛中，在2和16mM葡萄糖下的胰岛素分泌降低～2倍(图6A)。小岛胰岛素含量在GCG-R-/-小岛中相对于WT也降低＞3倍(图6B)。GCG(10nM)在GCG-R-/-小岛中在16mM葡萄糖下未增强GSIS，而GLP-1和OXM(10nM)在该试验中显著增加GSIS。当数据用分数GSIS表示时(相对于总的小岛胰岛素含量的胰岛素释放％)，在GCG-R-/-小岛中，相对于WT，由OXM介导的GSIS的倍数增加仅减少32％(1.7倍对2.5倍)(图6C)，而由GLP-1导致的GSIS的倍数刺激保持相同(2.5倍)。相比之下，在GCG-R-/-小岛中，GCG不增加相对于基线(DMSO)的GSIS分数。这些数据显示了GCG-R可能在OXM对GSIS的作用中发挥有限的作用。
为了确定是否OXM的葡萄糖降低作用(如上所述并且如图2所示)次于OXM的体内增加GSIS作用，在WT和GLP-1R-/-小鼠中在IPGTT期间分析了OXM对血浆葡萄糖和胰岛素水平的作用。禁食过夜的小鼠在葡萄糖攻击之前预先剂量给予0.3mpk的(毫克肽/千克体重)的天然OXM(i.p.)。在该研究中使用GLP-1模拟物exendin-4(以0.02mpk i.p.剂量给予)(Thorens，B等，1993；Diabetes.42：1678-1682)作为比较。如图7A所示，exendin-4和OXM二者在WT小鼠中在IPGTT期间都显著降低葡萄糖水平，exendin-4在抑制葡萄糖振动方面效力更强。相对于媒介物组，在用0.3mpk OXM处理的组中，葡萄糖振动的曲线下面积(AUC)减少约30％[13025±524对19928±811mg/dl/60min]，p＜0.001，n＝10(媒介物)或n＝5(OXM)]，而在用exendin-4治疗的组中，葡萄糖AUC降低＞60％(AUC＝6601±179mg/dl/60min)。相比之下，相同剂量的OXM和exendin-4在GLP-1R-/-小鼠中在IPGTT期间不影响葡萄糖振动(图7B)。
在IPGTT研究中在葡萄糖攻击之前(在0分钟)和之后(在10分钟)通过测量血浆胰岛素水平评价i.p.OXM和exendin-4对体内GSIS的作用。在WT小鼠中OXM增加基线(0分钟)的血浆胰岛素水平4倍，并且显著增强胰岛素对i.p.葡萄糖攻击的应答(图7C)。在WT小鼠中观察到exendin-4具有相似作用。相比之下，对GLP-1R-/-小鼠给予OXM或exendin-4不影响基线胰岛素水平，也不改善胰岛素对i.p.葡萄糖攻击的应答(图7D)。
药物组合物的实施例
作为本发明新型多肽的口服组合物的具体实施方案，将5mg的下式所示的多肽：
HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC10-CONH2，与足够细碎的乳糖进行配制，以提供580到590毫克的总量，用来添充0号硬胶囊。
作为本发明新型多肽的口服组合物的另一个具体实施方案，将2.5mg的下式所示的多肽：
HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC10-CONH2，与足够细碎的乳糖进行配制，以提供580到590毫克的总量，用来添充0号硬胶囊。
其它实施方案处在权利要求的范围内。尽管已经表述和描述了若干实施方案，但是可进行多种改变而不脱离本发明的精神和范围。
序列表
<110>Merck&Co.，Inc.
<120>肽胃泌酸调节素衍生物
<130>22046
<150>US 60/775,544
<151>2006-02-22
<150>US 60/834,452
<151>2006-07-31
<160>159
<170>PatentIn version 3.4
<210>1
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<400>1
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Ala
35
<210>2
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 20kDa进行PEG化的半胱氨酸
<400>2
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>3
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>合成的肽胃泌酸调节素多肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<400>3
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>4
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>4
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>5
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>乙酰化
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>5
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>6
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>乙酰化
<400>6
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>7
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<400>7
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>8
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<400>8
His Val Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>9
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝D-丙氨酸
<400>9
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>10
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<400>10
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>11
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<400>11
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>12
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<400>12
His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>13
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<400>13
His Ser Leu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>14
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(3)..(3)
<223>X＝正亮氨酸
<400>14
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>15
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<400>15
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>16
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<400>16
Phe Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>17
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MUTAGEN
<222>(1)..(1)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>17
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>18
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<400>18
His Ser Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>19
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MUTAGEN
<222>(1)..(1)
<223>X＝咪唑-乳酸组氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>19
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>20
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MUTAGEN
<222>(1)..(1)
<223>X＝N-甲基-组氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>20
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>21
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MUTAGEN
<222>(1)..(1)
<223>X＝脱氨基-组氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>21
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>22
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MUTAGEN
<222>(1)..(1)
<223>X＝N，N-二甲基-组氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>22
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>23
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MUTAGEN
<222>(1)..(1)
<223>X＝苯甲酰基-组氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>23
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>24
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MUTAGEN
<222>(1)..(1)
<223>X＝苄基-组氨酸
<220>
<221>MOd_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>24
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>25
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>25
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>26
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>26
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Lys Tyr Leu Asp Ala
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>27
<211>36
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(36)..(36)
<223>酰胺化
<400>27
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile
35
<210>28
<211>35
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(35)..(35)
<223>酰胺化
<400>28
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn
35
<210>29
<211>34
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(34)..(34)
<223>酰胺化
<400>29
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn
<210>30
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<400>30
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>31
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>31
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Cys
35
<210>32
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>32
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Cys Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>33
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<400>33
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>34
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>34
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>35
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>35
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Cys
35
<210>36
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 5kDa进行PEG化的半胱氨酸残基
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>36
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<2l0>37
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 20kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>37
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>38
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸残基
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>38
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>39
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸残基
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>39
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>40
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>40
His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>41
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>41
His Arg Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>42
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>42
His Asn Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>43
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>43
His Asp Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>44
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>44
His Glu Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>45
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>45
His Gln Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>46
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>46
His His Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>47
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>47
His Ile Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>48
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>48
His Leu Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>49
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>49
His Lys Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>50
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>50
His Met Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>51
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>51
His Phe Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>52
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>52
His Pro Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>53
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>53
His Thr Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>54
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>54
His Trp Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>55
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>55
His Tyr Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>56
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>56
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>57
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸残基
<400>57
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>58
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>58
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Cys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>59
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>X＝其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸残基
<220>
<221>misc_feature
<222>(20)..(20)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>59
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>60
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 5kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(20)..(20)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>60
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>61
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 20kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(20)..(20)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>61
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>62
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸残基
<220>
<221>misc_feature
<222>(20)..(20)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>62
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>63
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>X＝Cys(胆甾基)，通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸残基
<220>
<221>misc_feature
<222>(20)..(20)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>63
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>64
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(25)..(25)
<223>X＝Nle
<220>
<221>misc_feature
<222>(27)..(27)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>64
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>65
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(26)..(26)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸残基
<220>
<221>misc_feature
<222>(28)..(28)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>65
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>66
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(26)..(26)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 5kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(28)..(28)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>66
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>67
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(26)..(26)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 20kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(28)..(28)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>67
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>68
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(26)..(26)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化mPEG进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(28)..(28)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>68
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>69
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(26)..(26)
<223>X＝Cys(胆甾基)，通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(28)..(28)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>69
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>70
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>70
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>71
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>M0D_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 5kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>71
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>72
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 20kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>M0D_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>72
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>73
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>73
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>74
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(胆甾基)，通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>74
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>75
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>75
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Cys
35
<210>76
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>76
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>77
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 5kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>77
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>78
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 20kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>78
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>79
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>79
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>80
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(胆甾基)，通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>80
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>81
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>81
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Cys Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>82
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(21)..(21)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>82
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>83
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(21)..(21)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 5kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>83
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>84
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(21)..(21)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 20kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>84
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>85
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(21)..(21)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>85
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>86
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(21)..(21)
<223>X＝Cys(胆甾基)，通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>86
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>87
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>87
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>88
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(24)..(24)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>88
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>89
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(24)..(24)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 5kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>89
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>90
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(24)..(24)
<223>X＝通过侧链硫醇与线型甲氧基PEG 20kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>90
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>91
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(24)..(24)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>91
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>92
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(24)..(24)
<223>X＝Cys(胆甾基)，通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>92
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>93
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>93
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Val Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>94
<211>33
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(33)..(33)
<223>酰胺化
<400>94
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg
<210>95
<211>32
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(32)..(32)
<223>酰胺化
<400>95
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
<210>96
<211>31
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(31)..(31)
<223>酰胺化
<400>96
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg
20 25 30
<210>97
<211>30
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>酰胺化
<400>97
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys
20 25 30
<210>98
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>98
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Cys
35
<210>99
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>99
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>100
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>100
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>101
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>101
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>102
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>102
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>103
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>103
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>104
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 60kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>104
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>105
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(胆甾基)，通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(胆甾基)，通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸
<400>105
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>106
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>106
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>107
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>107
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>108
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(21)..(21)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>108
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>109
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(21)..(21)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>109
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>110
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(24)..(24)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>110
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>111
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(24)..(24)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>111
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>112
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>112
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>113
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>113
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe ValGln Trp Leu Met Xaa Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>114
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝D-丝氨酸
<220>
<221>LIPID
<222>(38)..(38)
<223>X＝K棕榈酸酯
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>114
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>115
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>X＝脱氨基-组氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>115
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Cys
35
<210>116
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>X＝脱氨基-组氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>116
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>117
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>X＝脱氨基-组氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>117
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>118
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>X＝脱氨基-组氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(胆甾基)，通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>118
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>119
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>119
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe ValGln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Cys
35
<210>120
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>120
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>121
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(胆甾基)，通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>121
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>122
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>122
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Cys Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>123
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>123
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>124
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>124
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe ValGln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>125
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>125
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Cys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>126
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(12)..(12)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>126
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe ValGln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>127
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(12)..(12)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>127
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>128
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>128
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>129
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>129
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Cys Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>130
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(22)..(22)
<223>X＝Cys(胆甾基)，通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>130
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Xaa Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>131
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>X＝脱氨基-组氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>131
Xaa Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Cys Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>132
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>X＝脱氨基-组氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>132
Xaa Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>133
<211>30
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>酰胺化
<400>133
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys
20 25 30
<210>134
<211>30
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>酰胺化
<400>134
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys
20 25 30
<210>135
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>135
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Cys Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>136
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝Cys(CH2CONH2)，其中侧链硫醇与碘乙酰胺反应的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>136
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>137
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>137
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>138
<211>30
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<22l>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>酰胺化
<400>138
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Cys Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys
20 25 30
<210>139
<211>30
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>酰胺化
<400>139
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys
20 25 30
<210>140
<211>30
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>酰胺化
<400>140
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Cys Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys
20 25 30
<210>141
<211>30
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>酰胺化
<400>141
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys
20 25 30
<210>142
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(N-乙基马来酰亚胺基)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>142
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>143
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(胆甾基)，通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>143
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>144
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(胆甾基)，通过侧链硫醇与胆甾醇连接的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>144
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>145
<211>30
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝Cys(N-乙基马来酰亚胺基)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>酰胺化
<400>145
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys
20 25 30
<210>146
<211>30
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝Cys(N-乙基马来酰亚胺基)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>酰胺化
<400>146
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys
20 25 30
<210>147
<211>30
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>酰胺化
<400>147
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Cys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys
20 25 30
<210>148
<211>30
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝Cys(N-乙基马来酰亚胺基)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>酰胺化
<400>148
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys
20 25 30
<210>149
<211>30
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>X＝D-赖氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>酰胺化
<400>149
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Cys Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Xaa
20 25 30
<210>150
<211>30
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝Cys(N乙基马来酰亚胺基)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>X＝D赖氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>酰胺化
<400>150
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Xaa
20 25 30
<210>151
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>151
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Cys
35
<210>152
<211>19
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(17)..(17)
<223>作为间隔基插入的1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三胺succinimic acid
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化
<400>152
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Xaa Glu Cys
<210>153
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝Cys(N-乙基马来酰亚胺基)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>153
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>154
<211>38
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>酰胺化
<400>154
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa
35
<210>155
<211>44
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝蛋氨酸亚砜
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(38)..(38)
<223>作为间隔基插入的1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三胺succinimic acid
<400>155
His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala Xaa Glu Glu Glu Glu Glu Cys
35 40
<210>156
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>156
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Ala Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>157
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>157
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Val Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>158
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>158
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210>159
<211>37
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>基于人肽胃泌酸调节素序列的合成肽
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>X＝Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>X＝通过侧链硫醇与支化甲氧基PEG 40kDa进行PEG化的半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>X＝O甲基-高丝氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>酰胺化
<400>159
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
Claims (9)
1.多肽及其可药用盐，所述多肽包括氨基酸序列SEQ ID NO：4，其进一步包括用Asp，Glu，Ile，Val，D-Ser，D-Ala，Trp，Asn或α-氨基异丁酸置换2位的Ser。
2.权利要求1的多肽，其中所述多肽进一步包括一种或多种选自如下的氨基酸置换：
(a)Asp，Glu，Pro，Leu或L-正亮氨酸置换3位的Gln；
(b)Ala，Cys，Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)置换11位的Ser；
(c)Cys，Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)置换12位的Lys；
(d)Ala置换16位的Ser；
(e)Cys，Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)置换17位的Arg；
(f)Cys，Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)置换18位的Arg；
(g)Cys，Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)置换20位的Gln；
(h)Cys，Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)置换21位的Asp；
(i)Cys，Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)置换24位的Gln；
(j)Met(O)，Val，正亮氨酸，丙氨酸，α-氨基异丁酸或O-甲基-高丝氨酸置换27位的Met；
(k)Cys，Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)置换28位的Asn；
(l)Cys，Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)置换29位的Thr；
(m)Cys，Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)置换36位的Ile；或
(n)Cys，Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)置换37位的Ala。
3.权利要求1的多肽，其中所述多肽进一步包括羧基末端的Lys(棕榈酰基)，Cys，Cys(mPEG)或Cys(胆甾基)。
4.权利要求1的多肽，其中所述多肽包括置换2位Ser的α-氨基异丁酸，置换3位Gln的Asp，置换27位Met的Met(O)以及羧基末端的Cys(mPEG)。
5.权利要求1的多肽，其中所述多肽包括置换2位Ser的α-氨基异丁酸，置换3位Gln的Asp，置换27位Met的Met(O)以及羧基末端的Cys(胆甾基)。
6.权利要求1的多肽，其中所述多肽包括置换2位Ser的D-Ser以及羧基末端的Lys(棕榈酰基)。
7.权利要求1的多肽，其中所述多肽选自包括氨基酸序列SEQ IDNO：114，SEQ ID NO：120或SEQ ID NO：121的多肽。
8.药物组合物，其包括权利要求1-7中任一项的多肽和药学上适当的载体。
9.权利要求1-7中任一项的多肽在制备用于在有需要的受试者中减轻体重或降低血糖的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77554406P | 2006-02-22 | 2006-02-22 | |
| US60/775,544 | 2006-02-22 | ||
| US83445206P | 2006-07-31 | 2006-07-31 | |
| US60/834,452 | 2006-07-31 | ||
| PCT/US2007/004306 WO2007100535A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-02-16 | Oxyntomodulin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101389648A CN101389648A (zh) | 2009-03-18 |
| CN101389648B true CN101389648B (zh) | 2013-07-17 |
Family
ID=38309987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007800061855A Expired - Fee Related CN101389648B (zh) | 2006-02-22 | 2007-02-16 | 肽胃泌酸调节素衍生物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7928058B2 (zh) |
| EP (3) | EP2471810A1 (zh) |
| JP (1) | JP5297817B2 (zh) |
| CN (1) | CN101389648B (zh) |
| AU (1) | AU2007221366B2 (zh) |
| CA (1) | CA2638800A1 (zh) |
| WO (1) | WO2007100535A2 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12134636B2 (en) | 2016-10-27 | 2024-11-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Immunoglobulins and uses thereof |
Families Citing this family (140)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| EP2280020B1 (en) | 1999-06-29 | 2016-02-17 | MannKind Corporation | Pharmaceutical formulations comprising a peptide complexed with a diketopiperazine |
| GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
| ATE419863T1 (de) | 2001-09-24 | 2009-01-15 | Imp Innovations Ltd | Pyy3-36 zur zur reduzierung oder vorbeugung von fettleibigkeit |
| ES2425392T3 (es) | 2002-03-20 | 2013-10-15 | Mannkind Corporation | Cartucho para un aparato de inhalación |
| GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
| JP5078014B2 (ja) | 2004-08-20 | 2012-11-21 | マンカインド コーポレイション | ジケトピペラジン合成の触媒反応 |
| PL2322180T3 (pl) | 2004-08-23 | 2015-10-30 | Mannkind Corp | Sole diketopiperazyny do dostarczania leków |
| CN104324366B (zh) | 2005-09-14 | 2016-10-05 | 曼金德公司 | 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法 |
| CA2628241C (en) | 2005-11-07 | 2016-02-02 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability |
| US8841255B2 (en) | 2005-12-20 | 2014-09-23 | Duke University | Therapeutic agents comprising fusions of vasoactive intestinal peptide and elastic peptides |
| US20130172274A1 (en) | 2005-12-20 | 2013-07-04 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
| US9249407B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-02-02 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| US8048849B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-11-01 | Modigene, Inc. | Long-acting polypeptides and methods of producing same |
| US20150038413A1 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US20140113860A1 (en) | 2006-02-03 | 2014-04-24 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US9458444B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-10-04 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| US10221228B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-03-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US10351615B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-07-16 | Opko Biologics Ltd. | Methods of treatment with long-acting growth hormone |
| US8946155B2 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-03 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| KR20080096809A (ko) | 2006-02-22 | 2008-11-03 | 맨카인드 코포레이션 | 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법 |
| TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
| SG177953A1 (en) | 2007-01-05 | 2012-02-28 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers |
| KR20090119876A (ko) | 2007-02-15 | 2009-11-20 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 글루카곤/ｇｌｐ-1 수용체 공동-항진물질 |
| RU2467741C2 (ru) * | 2007-10-24 | 2012-11-27 | Маннкайнд Корпорейшн | Доставка активных веществ |
| US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
| EP2214691B1 (en) | 2007-10-30 | 2015-09-30 | Indiana University Research and Technology Corporation | Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity |
| WO2009058662A2 (en) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon antagonists |
| MY155524A (en) | 2008-06-13 | 2015-10-30 | Mannkind Corp | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| CL2009001424A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-04-30 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Peptido tipo glucagon; dimero que comprende dos de dichos peptidos; composicion farmaceutica que lo comprende; y su uso para tratar diabetes o inducir perdida de peso. |
| WO2009155257A1 (en) | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability physiological ph buffers |
| PE20100056A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-01-26 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Analogos de glucagon como agonistas gip |
| KR101628410B1 (ko) | 2008-06-20 | 2016-06-08 | 맨카인드 코포레이션 | 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법 |
| EP2926825A1 (en) * | 2008-06-27 | 2015-10-07 | Duke University | Therapeutic agents comprising elastin-like peptides |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| MX345226B (es) | 2008-10-29 | 2017-01-20 | Ablynx Nv | Formulaciones de moleculas de union a antigeno de dominio sencillo. |
| JP6113404B2 (ja) | 2008-10-29 | 2017-04-12 | アブリンクス エン．ヴェー． | 単一ドメイン抗原結合分子の精製方法 |
| JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
| EA020537B1 (ru) | 2008-12-15 | 2014-11-28 | Зилэнд Фарма А/С | Аналоги глюкагона |
| US8642540B2 (en) * | 2008-12-15 | 2014-02-04 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| CN102282166B (zh) | 2008-12-15 | 2015-04-01 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
| ES2502218T3 (es) | 2008-12-15 | 2014-10-03 | Zealand Pharma A/S | Análogos de glucagón |
| CN102325539A (zh) | 2008-12-19 | 2012-01-18 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 基于酰胺的胰高血糖素超家族肽前药 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| WO2010096052A1 (en) * | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
| DK2405963T3 (da) | 2009-03-11 | 2013-12-16 | Mannkind Corp | Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator |
| KR20180079458A (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-10 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| PE20120914A1 (es) | 2009-06-16 | 2012-08-22 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Compuestos glucagon activo de receptor de gip |
| US9663778B2 (en) | 2009-07-09 | 2017-05-30 | OPKO Biologies Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| US12203113B2 (en) | 2009-07-09 | 2025-01-21 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| EA022816B1 (ru) | 2009-07-13 | 2016-03-31 | Зилэнд Фарма А/С | Ацилированные аналоги глюкагона |
| CA2771352A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US9016147B2 (en) | 2009-11-03 | 2015-04-28 | Mannkind Corporation | Apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| EP2512503A4 (en) | 2009-12-18 | 2013-08-21 | Univ Indiana Res & Tech Corp | COAGONISTS OF GLUCAGON / GLP-1 RECEPTOR |
| AR079344A1 (es) | 2009-12-22 | 2012-01-18 | Lilly Co Eli | Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad |
| JO2976B1 (en) | 2009-12-22 | 2016-03-15 | ايلي ليلي اند كومباني | Axentomodulin polypeptide |
| BR112012018104A2 (pt) | 2010-01-20 | 2017-10-17 | Zeland Pharma As | tratamento de doenças cardíacas |
| IN2012DN06437A (zh) | 2010-01-27 | 2015-10-09 | Univ Indiana Res & Tech Corp | |
| US8853212B2 (en) | 2010-02-22 | 2014-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes |
| EA023925B1 (ru) | 2010-04-27 | 2016-07-29 | Зилэнд Фарма А/С | Пептидные конъюгаты агонистов рецептора glp-1 и их применение |
| RU2604067C2 (ru) | 2010-05-13 | 2016-12-10 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов |
| MX2012013005A (es) | 2010-05-13 | 2013-02-26 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Peptidos de la superfamilia de glucagon que presentan actividad del receptor acoplado a proteinas g. |
| EP2571876B1 (en) | 2010-05-21 | 2016-09-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| BR112012033060A2 (pt) | 2010-06-21 | 2018-02-27 | Mannkind Corp | métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco |
| AR081975A1 (es) | 2010-06-23 | 2012-10-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
| JP2013540102A (ja) | 2010-06-24 | 2013-10-31 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | アミド結合を介して修飾されたグルカゴンスーパーファミリーのペプチドプロドラッグ |
| WO2011160633A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| JP2013536175A (ja) * | 2010-07-16 | 2013-09-19 | アブリンクス エン．ヴェー． | 修飾された単一ドメイン抗原結合分子及びその使用 |
| PH12013501215A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-11-18 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Glucagon analogs exhibiting gip receptor activity |
| PH12013501495A1 (en) | 2011-01-20 | 2013-09-16 | Zealand Pharma As | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
| AU2012236150B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-03-31 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012150503A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
| WO2012153196A2 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
| KR102092206B1 (ko) * | 2011-06-02 | 2020-03-24 | 옵코 바이오로직스 리미티드 | 장기-작용성 glp-1/글루카곤 수용체 작용제 |
| US10166295B2 (en) | 2011-06-02 | 2019-01-01 | Opko Biologics Ltd. | Pegylated OXM variants |
| MX391293B (es) | 2011-06-10 | 2025-03-21 | Hanmi Science Co Ltd | DERIVADOs DE OXINTOMODULINA NOVEDOSOS Y COMPOSICION FARMACEUTICA PARA TRATAR LA OBESIDAD QUE COMPRENDE LOS MISMOS. |
| RU2607365C2 (ru) | 2011-06-17 | 2017-01-10 | Ханми Сайенс Ко., Лтд. | Конъюгат, содержащий оксинтомодулин и фрагмент иммуноглобулина, и его применение |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| AU2012273365A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-01-16 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| HRP20170890T1 (hr) | 2011-06-22 | 2017-09-08 | Indiana University Research And Technology Corporation | Suagonisti glukagonskog/glp-1 receptora |
| US8541368B2 (en) | 2011-09-23 | 2013-09-24 | Novo Nordisk A/S | Glucagon analogues |
| AU2012328885B2 (en) | 2011-10-24 | 2017-08-31 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| WO2013064669A1 (en) | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 receptor agonist peptide gastrin conjugates |
| KR20140097151A (ko) | 2011-11-17 | 2014-08-06 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 글루코코르티코이드 수용체 활성을 나타내는 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드 |
| AP2014007797A0 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | Glucagon analogues |
| AU2013248880A1 (en) | 2012-04-16 | 2014-11-06 | Kaneq Pharma Inc. | Fused aromatic phosphonate derivatives as precursors to PTP-1B inhibitors |
| BR112014025951A2 (pt) | 2012-04-19 | 2017-07-11 | Opko Biologics Ltd | variantes de oxintomodulina de longa ação e métodos de produção do mesmo |
| EA028665B1 (ru) | 2012-05-03 | 2017-12-29 | Зилэнд Фарма А/С | Соединения - двойные агонисты gip-glp-1 и способы |
| AU2013273135B2 (en) * | 2012-06-04 | 2017-12-07 | Opko Biologics Ltd. | Pegylated OXM variants |
| ES2602486T3 (es) | 2012-06-21 | 2017-02-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Análogos de glucagón que muestran actividad de receptor de GIP |
| SG10201605800UA (en) | 2012-07-12 | 2016-09-29 | Mannkind Corp | Dry powder drug delivery system and methods |
| EP2875043B1 (en) | 2012-07-23 | 2016-12-21 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| KR101968344B1 (ko) * | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| AR092873A1 (es) | 2012-09-26 | 2015-05-06 | Cadila Healthcare Ltd | Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| PT2916819T (pt) | 2012-11-06 | 2019-10-28 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulação líquida de conjugado proteico que compreende a oxintomodulina e um fragmento de imunoglobulina. |
| KR101993393B1 (ko) | 2012-11-06 | 2019-10-01 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물 |
| KR102202255B1 (ko) | 2012-11-20 | 2021-01-13 | 옵코 바이오로직스 리미티드 | 생식샘자극 호르몬 카복시 말단 펩타이드들과 부착하여 폴리펩타이드들의 유체역학적 부피를 증가시키는 방법 |
| AU2014228415B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| RS59124B1 (sr) | 2013-04-18 | 2019-09-30 | Novo Nordisk As | Stabilni, produženi koagonisti glp-1/glukagonskih receptora za medicinsku upotrebu |
| KR102465025B1 (ko) | 2013-07-18 | 2022-11-09 | 맨카인드 코포레이션 | 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법 |
| WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| AU2014336098B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Acylated glucagon analogues |
| US20150158926A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-06-11 | Opko Biologics, Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| WO2015067715A2 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| WO2015067716A1 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| EP3151852A1 (en) | 2014-06-04 | 2017-04-12 | Novo Nordisk A/S | Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
| JP6018129B2 (ja) * | 2014-07-04 | 2016-11-02 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
| JP5912150B2 (ja) * | 2014-07-04 | 2016-04-27 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
| JP5912151B2 (ja) * | 2014-07-04 | 2016-04-27 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
| JP6006264B2 (ja) * | 2014-07-16 | 2016-10-12 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
| TWI772252B (zh) | 2014-09-16 | 2022-08-01 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途 |
| CN106519015B (zh) * | 2014-09-23 | 2020-04-17 | 深圳市图微安创科技开发有限公司 | 胃泌酸调节素类似物 |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| EP3212218B1 (en) | 2014-10-29 | 2021-06-30 | Zealand Pharma A/S | Gip agonist compounds and methods |
| WO2016090628A1 (zh) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | 北京韩美药品有限公司 | 胃泌酸调节肽(oxm)类似物、其合成及应用 |
| KR102418477B1 (ko) | 2014-12-30 | 2022-07-08 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤 유도체 |
| WO2016168388A2 (en) | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Palatin Technologies, Inc. | Therapies for obesity, diabetes and related indications |
| US10336802B2 (en) | 2015-04-16 | 2019-07-02 | Zealand Pharma A/S | Acylated glucagon analogue |
| CA2987706A1 (en) * | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Opko Biologics Ltd. | Pegylated oxyntomodulin variants |
| WO2016203482A2 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| PE20180449A1 (es) * | 2015-06-30 | 2018-03-05 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Derivado de glucagon y una composicion que comprende un conjugado de accion prolongada del mismo |
| EP3368693A4 (en) * | 2015-10-30 | 2019-03-27 | The Research Foundation For The State University Of New York University at Buffalo | OXYNTOMODULINANALOGA AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| US10493125B2 (en) | 2015-12-09 | 2019-12-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors |
| CN106046145B (zh) * | 2016-04-22 | 2022-11-04 | 深圳市图微安创科技开发有限公司 | Glp-1r/gcgr双靶点激动剂多肽治疗脂肪肝病、高脂血症和动脉硬化 |
| EP3468610A1 (en) | 2016-06-09 | 2019-04-17 | OPKO Biologics Ltd. | Long-acting oxyntomodulin formulation and methods of producing and administering same |
| CA3030533A1 (en) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Oren HERSHKOVITZ | Long-acting coagulation factor vii and methods of producing same |
| WO2018104561A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
| CN106986924A (zh) * | 2017-03-23 | 2017-07-28 | 中国药科大学 | 胃泌酸调节素（oxm）类似物及其应用 |
| CN111094331B (zh) * | 2017-08-16 | 2024-03-29 | 东亚St株式会社 | 酰化胃泌酸调节素肽类似物 |
| CN111372945B (zh) * | 2017-11-06 | 2024-02-02 | 中山大学 | 基于胃泌酸调节素类似物glp-1r/gcgr双靶点激动剂多肽治疗特发性肺间质纤维化 |
| WO2020017919A1 (ko) * | 2018-07-19 | 2020-01-23 | 한미정밀화학주식회사 | 생리활성 폴리펩타이드에 사용되는 신규한 중간체 및 이의 제조방법 |
| US20220242913A1 (en) * | 2019-02-15 | 2022-08-04 | Hanmi Fine Chemical Co., Ltd. | Novel intermediate used for biologically active polypeptide and method for preparing same |
| US20240197833A1 (en) * | 2021-04-30 | 2024-06-20 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Oxm3 storage agent, oxm3 formulation and preparation method |
| CN117794946A (zh) | 2021-06-09 | 2024-03-29 | 斯克利普斯研究所 | 长效双重gip/glp-1肽缀合物及使用方法 |
| CN117586373A (zh) * | 2022-08-10 | 2024-02-23 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种长效双激动剂化合物 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
| US6271011B1 (en) * | 1996-10-15 | 2001-08-07 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Pasteurella neuraminidase coding sequences and diagnostic methods |
| US6692923B2 (en) * | 1999-04-14 | 2004-02-17 | Incyte Corporation | Tapasin-like protein |
| US6677136B2 (en) * | 2000-05-03 | 2004-01-13 | Amgen Inc. | Glucagon antagonists |
| GB0121709D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
| HUP0700151A2 (en) * | 2001-10-18 | 2007-05-29 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| NZ534757A (en) | 2002-03-12 | 2006-07-28 | Merck & Co Inc | Substituted amides |
| GB0300571D0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
| EP1594530A4 (en) * | 2003-01-22 | 2006-10-11 | Human Genome Sciences Inc | HYBRID PROTEINS OF ALBUMIN |
| NZ543451A (en) | 2003-06-11 | 2008-08-29 | Merck & Co Inc | Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivitives |
| CA2552526A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-21 | Theratechnologies Inc. | Glucagon-like peptide-1 analogs with long duration of action |
| EP2422806A3 (en) * | 2004-02-11 | 2012-06-13 | Amylin Pharmaceuticals Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| TW200611704A (en) * | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| JP5185624B2 (ja) * | 2004-12-02 | 2013-04-17 | ドマンティス リミテッド | 血清アルブミンおよびｇｌｐ−１またはｐｙｙを標的とする二重特異性抗体 |
| KR20070115947A (ko) * | 2005-02-11 | 2007-12-06 | 아밀린 파마슈티칼스, 인크. | 선택가능한 특성들을 가지는 ｇｉｐ 유사체 및 하이브리드폴리펩타이드 |
| KR101349808B1 (ko) | 2005-06-13 | 2014-02-13 | 임페리얼 이노베이션스 리미티드 | 섭취행동에 관한 신규 화합물들 및 이들의 효능 |
| EP2330124B1 (en) * | 2005-08-11 | 2015-02-25 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| CA2628241C (en) | 2005-11-07 | 2016-02-02 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability |
-
2007
- 2007-02-16 US US12/223,942 patent/US7928058B2/en active Active
- 2007-02-16 EP EP12159697A patent/EP2471810A1/en not_active Withdrawn
- 2007-02-16 EP EP12159705.8A patent/EP2471811B1/en active Active
- 2007-02-16 EP EP07751091.5A patent/EP1991574B1/en active Active
- 2007-02-16 CA CA002638800A patent/CA2638800A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-16 CN CN2007800061855A patent/CN101389648B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-16 JP JP2008556379A patent/JP5297817B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-16 AU AU2007221366A patent/AU2007221366B2/en not_active Ceased
- 2007-02-16 WO PCT/US2007/004306 patent/WO2007100535A2/en active Application Filing
-
2011
- 2011-03-21 US US13/052,270 patent/US8268779B2/en active Active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12134636B2 (en) | 2016-10-27 | 2024-11-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Immunoglobulins and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110183902A1 (en) | 2011-07-28 |
| CA2638800A1 (en) | 2007-09-07 |
| EP1991574A2 (en) | 2008-11-19 |
| EP2471811A1 (en) | 2012-07-04 |
| EP2471811A9 (en) | 2013-10-09 |
| WO2007100535A3 (en) | 2008-03-20 |
| US8268779B2 (en) | 2012-09-18 |
| AU2007221366A1 (en) | 2007-09-07 |
| EP1991574B1 (en) | 2016-10-12 |
| JP2009527558A (ja) | 2009-07-30 |
| EP2471810A1 (en) | 2012-07-04 |
| JP5297817B2 (ja) | 2013-09-25 |
| US7928058B2 (en) | 2011-04-19 |
| AU2007221366B2 (en) | 2012-08-23 |
| WO2007100535A2 (en) | 2007-09-07 |
| US20100144617A1 (en) | 2010-06-10 |
| EP2471811B1 (en) | 2015-09-16 |
| AU2007221366A8 (en) | 2012-06-07 |
| CN101389648A (zh) | 2009-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101389648B (zh) | 肽胃泌酸调节素衍生物 | |
| JP6412183B2 (ja) | 作用持続時間が増した改変ポリペプチド | |
| CN102197049B (zh) | 胰岛淀粉样多肽衍生物 | |
| CN103596972B (zh) | 多肽 | |
| US8703717B2 (en) | Growth hormone polypeptides and methods of making and using same | |
| KR102129235B1 (ko) | 글루카곤 유사체 | |
| AU2010258892B2 (en) | Growth hormone polypeptides and methods of making and using same | |
| US8680050B2 (en) | Growth hormone polypeptides fused to extended recombinant polypeptides and methods of making and using same | |
| US20100267610A1 (en) | Polypeptide comprising a knottin protein moiety | |
| JP2010539132A (ja) | アミリンの改良された誘導体 | |
| CN104395338A (zh) | 人胰岛淀粉样多肽类似物 | |
| US20180161443A1 (en) | Growth hormone polypeptides and methods of making and using same | |
| Kanematsu-Yamaki et al. | Potent body weight-lowering effect of a neuromedin U receptor 2-selective PEGylated peptide | |
| JP2009542217A (ja) | グルカゴン様ペプチドおよびその使用 | |
| CN102076353A (zh) | 胰岛淀粉样多肽和鲑鱼降钙素的衍生杂合肽 | |
| CN106554404A (zh) | 一种艾塞那肽修饰物及其用途 | |
| EP3888667A1 (en) | Glucagon analogs and methods of use thereof | |
| JP2004002331A (ja) | 肝臓癌の治療 | |
| US20090042802A1 (en) | Compounds and peptides that bind the kgf receptor | |
| KR20200080331A (ko) | 글루카곤 유사체 | |
| CN120603839A (zh) | Nmu受体2激动剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SCHERING CORP (US) Free format text: FORMER OWNER: MSD CORP. Effective date: 20121109 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: New jersey, USA Applicant after: MERCK SHARP & DOHME Corp. Applicant after: ISTITUTO DI RICERCHE DI BIOLOGIA MOLECOLARE P. ANGELETTI S.P.A. Address before: New jersey, USA Applicant before: SCHERING Corp. Applicant before: ISTITUTO DI RICERCHE DI BIOLOGIA MOLECOLARE P. ANGELETTI S.P.A. |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SCHERING CORP (US) TO: MSD CORP. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20121109 Address after: New jersey, USA Applicant after: SCHERING Corp. Applicant after: ISTITUTO DI RICERCHE DI BIOLOGIA MOLECOLARE P. ANGELETTI S.P.A. Address before: New jersey, USA Applicant before: MERCK SHARP & DOHME Corp. Applicant before: ISTITUTO DI RICERCHE DI BIOLOGIA MOLECOLARE P. ANGELETTI S.P.A. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: MSD ITALY S. P. A. Free format text: FORMER OWNER: ANGELETTI P. IST RICHERCHE BIO. Effective date: 20140624 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140624 Address after: New jersey, USA Patentee after: MERCK SHARP & DOHME Corp. Patentee after: MSD Italia S.R.L. Address before: New jersey, USA Patentee before: MERCK SHARP & DOHME Corp. Patentee before: ISTITUTO DI RICERCHE DI BIOLOGIA MOLECOLARE P. ANGELETTI S.P.A. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130717 Termination date: 20160216 |