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CN111372945B - 基于胃泌酸调节素类似物glp-1r/gcgr双靶点激动剂多肽治疗特发性肺间质纤维化 - Google Patents

基于胃泌酸调节素类似物glp-1r/gcgr双靶点激动剂多肽治疗特发性肺间质纤维化 Download PDF

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CN111372945B CN201880069847.1A CN201880069847A CN111372945B CN 111372945 B CN111372945 B CN 111372945B CN 201880069847 A CN201880069847 A CN 201880069847A CN 111372945 B CN111372945 B CN 111372945B
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Abstract

一类具有胰高血糖素样肽‑1受体(Glucagon‑like peptide‑1 receptor，GLP‑1R)和胰高血糖素受体(Glucagon receptor，GCGR)双激动效应的多肽化合物的用途，其具有高酶解稳定性、高生物活性、无不良反应等特点，能够明显抑制TGF‑β1诱导的人肺上皮细胞成纤维化转化增殖，能明显改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化程度。该类双靶点激动剂多肽可用于预防或治疗以纤维化症状为指症的肺病。

Description

基于胃泌酸调节素类似物GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽治 疗特发性肺间质纤维化
技术领域
本发明属于生物化学技术领域，具体地，涉及一类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽。本发明还涉及上述双靶点激动剂多肽对特发性肺间质纤维化等伴随纤维化症状肺疾病的预防和/或治疗用途。
背景技术
特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的渐进性肺间质性疾病，表现为患者呼吸困难，肺功能不可逆下降甚至丧失，是慢性非肿瘤疾病中预后较差的一种疾病，死亡率很高，糖皮质激素和免疫抑制剂治疗结果不甚理想，患者5年生存率低于50％(Raghu G，Collard HR，Egan JJ，Martinez FJ，Behr J，et al.Am.J.Respir.Crit.CareMed.2011.183：788-824；Navaratnam V，Fleming KM，West J，Smith CJ，Jenkins RG，eta1.Thorax.2011.66：462-467.)。IPF在40岁到70岁年龄阶段的患者中较多见，而且随着患者年龄增大，IPF死亡率增高。另外，IPF的发生与发展还与患者的性别以及体重等多因素有关，因为在男性人群中IPF的发生率要高于女性，而且其发展快，存活率也低于女性(WillisBC，Borok Z.Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2012.293：525-534.)。大多数间质性肺疾病都有共同的病理基础过程。初期损伤之后发生肺泡炎，随着炎性-免疫反应的进展，炎症和异常修复导致肺间质细胞增殖，产生大量的胶原和细胞外基质。肺间质纤维化最终导致肺泡气体交换单元永久性丧失(Wolters PJ，Collard HR&Jones KD.Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.2014.9：157-179.)。
在正常肺组织中，胶原蛋白是其主要细胞外基质(Extra Cellular Matrix，ECM)蛋白，与其他类型的ECM成分构成三维网状结构，作为肺组织结构的主要骨架。这些ECM蛋白成分对保持肺组织结构的完整性，以及对维持肺上皮及内皮细胞分化状态起着十分重要的作用。肺脏损伤后，在损伤-炎症-修复的过程中，产生各种细胞因子，而任何一项或多项过程的失调，均可造成ECM代谢异常，从而使生理性愈合转变为病理性纤维化。
目前对特发性肺纤维化主要的治疗策略有抗炎、抗纤维化和抗氧化等。但尚无任何药物证明对IPF有确切疗效。糖皮质激素是传统的治疗肺纤维化的主导药物，它可以抑制炎症反应，减轻肺泡炎，从而延缓肺纤维化的进程。但目前研究发现它仅对20％的IPF患者有效，并不能延长患者的存活时间。长期服用糖皮质激素存在明显的副作用，往往会合并肺部的细菌或真菌感染；免疫抑制剂如：环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A等能够减轻机体的免疫反应。但是经常使用不仅存在潜在的严重副作用，而且对IPF治疗基本无效；吡非尼酮(5甲基1苯基2-(1H)吡啶酮)是人工合成分子，也是目前唯一被批准可用于IPF临床治疗的抗纤维化药。虽然吡非尼酮是现有治疗IPF的有效药物，但作为一种口服药，在临床具有较多的副作用，如肠胃不适(恶心、呕吐、消化不良和腹泻等)、乏力及光敏性皮疹等。近年来抗肺纤维化药物的探索越来越受到关注，而且研究工作者通过尝试不同环节的合成及功能来减轻或调节肺纤维化进程。但目前所有治疗对于肺功能指标并无明显改善。虽然有一些细胞因子制剂对肺纤维化有一定的治疗效果，但至今没有一种能用于临床治疗。
博莱霉素(BLM)是临床治疗癌症的药物，长期用药可诱导肺部损伤及肺纤维化。因此，BLM诱导的肺纤维化模型是经典的IPF动物模型(Chua FJ，Gauldie J，Laurent GJ.Am JRespir Cell Mol Biol，2005.33：9-13.)。
发明内容
本发明人在早先的中国专利号：ZL 201510237027.7中，获得了作为胃泌酸调节素类似物的一类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，其具有长的半衰期，促胰岛素活性，无不良反应，可用于糖尿病等疾病的治疗。本发明继续深入实验，并提供了该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽的新生物活性及其治疗和适应症用途。
本发明的目的在于提供该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽在对特发性肺间质纤维化及相关肺纤维化等疾病的预防和/或治疗用途。
本发明人经过大量的实验研究，证明该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽对TGF-β诱导的成纤维细胞转化具有显著的作用。发明人经过大量的实验研究证明：能够有效地延缓，治疗肺纤维化进程，在该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽治疗给药中都能显著减少肺泡腔内细胞和纤维的堆积、降低胶原沉淀以及肺纤维化标志蛋白α-SMA表达。
本发明的又一个目的在于提供该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽新的适应症治疗用途。
该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽有望作为新一代对特发性肺间质纤维化等疾病的预防或治疗药物。
本发明中涉及含有以下氨基酸序列表示的母体肽的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽：
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-COR1
其中，R1＝-NH2；
Xaa2＝Aib或D-Ser；
Xaa10＝Lys或Tyr；
Xaa13＝Lys或Tyr；
Xaa16＝Ser，Aib，Lys或Glu；
Xaa17＝Lys或Arg；
Xaa18＝Arg或Ala；
Xaa20＝His，Gln，或Lys；
Xaa21＝Asp或Glu；
Xaa23＝Ile，Val；
Xaa24＝Glu或Gln；
Xaa27＝Met，Leu，Nle；
Xaa28＝Asn，Asp，Arg，Ser或不存在；
Xaa29＝Gly，Thr或不存在；
Xaa30＝Gly或不存在；
Xaa31＝Gly或不存在；
Xaa32＝Pro或不存在；
Xaa33＝Ser，Val或不存在；
Xaa34＝Ser或不存在；
Xaa35＝Gly或不存在；
Xaa36＝Ala或不存在；
Xaa37＝Pro或不存在；
Xaa38＝Pro或不存在；
Xaa39＝Pro或不存在；
Xaa40＝Ser或不存在；
所述氨基酸序列中，Xaa10，Xaa16，Xaa17或Xaa20中至少一个为Lys，所述至少一个Lys或所述序列的第12位Lys的侧链与亲脂性的取代基相连，连接方式为所述亲脂性的取代基以其羧基与一个桥接基团的氨基形成酰胺键，桥接基团的氨基酸残基的羧基与母体肽的Lys的N-末端残基上形成一个酰胺键连接到母体肽上；所述桥接基团为Glu，Asp和/或(PEG)m，其中m为2-10的整数；所述亲脂性取代基为选自CH3(CH2)nCO-或HOOC(CH2)nCO-的酰基，其中n是10-24的整数。优选的桥接基团可以为Glu-(PEG)m或Asp-(PEG)m或(PEG)m，连接方式如下：
本发明中涉及的化合物基于理论分子内桥可以稳定分子的螺旋结构，从而提高了针对GLP-1R或GCGR的效力和/或选择性。本发明化合物在序列中携带一个或多个分子内桥。这样的桥是由两个氨基酸残基的侧链之间形成，所述两个氨基酸残基通常被线性序列中的三个氨基酸所分隔。例如所述桥可在残基对12与16、16与20、17与21或者20与24侧链之间形成。两个侧链可通过离子相互作用或通过共价键彼此相连接。因此，这些残基对可包含带相反电荷的侧链，从而通过离子相互作用形成盐桥。例如，一个残基可以是Glu或Asp，而另一残基可以是Lys或Arg，Lys与Glu配对以及Lys与Asp配对分别还能够反应形成内酰胺环。
本发明还提供含有本发明的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽的药物组合物，以所述GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽作为活性成分添加药学上可接受的载体和/或辅料制成药物组合物。
本发明多肽对特发性肺间质纤维化等相关肺纤维化疾病具有改善和治疗作用。本发明多肽可用于直接或间接治疗由特发性肺间质纤维化等伴随纤维化症状肺病所引起的或者以其为特征的病症。
本领域技术人员可以理解，本发明的药物组合物适用于各种给药方式，例如口服给药、经皮给药、静脉给药、肌肉内给药、局部给药、经鼻给药等。根据所采用的给药方式，可将本发明的多肽药物组合物制成各种合适的剂型，其中包含至少一种有效量的本发明的多肽和至少一种药学上可接受的药用载体。
适当剂型的实例为片剂、胶囊、糖衣片剂、粒剂、口服溶液和糖浆、用于皮肤表面的油膏和药贴、气雾剂、鼻喷剂、以及可用于注射的无菌溶液。
含有本发明多肽的药物组合物可以制成溶液或者冻干粉以用于胃肠外给药，在使用前可加入适当溶剂或其他可药用的载体将粉末重新配制，液体配方一般是缓冲液、等渗溶液和水溶液。
本发明多肽在药物组合物中的用量可以在较大范围内变动，本领域技术人员可以根据一些客观的因素如疾病的种类、病情严重程度、患者体重、剂型、给药途径等因素很容易地加以确定。
本发明的优点在于：
1)具有更好的抗肺纤维化生物学活性；
2)在药物的药代实验中显示稳定性，稳定性好，易于放大生产，成本低；
3)与小分子化合物相比具有更低毒性，安全窗口更大，用量更小。
在具体的实施方案中，涉及下述GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽，其具有序列：
化合物1(涉及SEQ ID NO：1)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Lys-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYS-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-KLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物2(涉及SEQ ID NO：2)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-Lys-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYS-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-KLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物3(涉及SEQ ID NO：3)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CH3)-Lys-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYS-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CH3)-KLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物4(涉及SEQ ID NO：4)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS
化合物5(涉及SEQ ID NO：5)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物6(涉及SEQ ID NO：6)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物7(涉及SEQ ID NO：7)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-Aib-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-RAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物8(涉及SEQ ID NO：8)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物9(涉及SEQ ID NO：9)：
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化合物10(涉及SEQ ID NO：10)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-Aib-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-RAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物11(涉及SEQ ID NO：11)：
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化合物12(涉及SEQ ID NO：12)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物13(涉及SEQ ID NO：13)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CO2H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CO2H)-SKYLDERRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物14(涉及SEQ ID NO：14)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-SKYLDERRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物15(涉及SEQ ID NO：15)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-SKYLDERRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物16(涉及SEQ ID NO：16)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-SKYLDERRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物17(涉及SEQ ID NO：17)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Arg-Ala-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDS-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-AAHDFVEWLLRA-NH2
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His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Arg-Ala-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-EFIEWLLRA-NH2
化合物19(涉及SEQ ID NO：19)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物20(涉及SEQ ID NO：20)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Lys-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYS-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-KLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物21(涉及SEQ ID NO：21)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDS-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-AAHDFVEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物22(涉及SEQ ID NO：22)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDS-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-AAHDFVEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物23(涉及SEQ ID NO：23)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Arg-Ala-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-EFIEWLLRA-NH2
化合物24(涉及SEQ ID NO：24)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Arg-Ala-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-EFIEWLLRA-NH2
化合物25(涉及SEQ ID NO：25)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Arg-Ala-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDS-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-AAHDFVEWLLRA-NH2
化合物26(涉及SEQ ID NO：26)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-EFIEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物27(涉及SEQ ID NO：27)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CO2H)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CO2H)-EFIEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物28(涉及SEQ ID NO：28)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-EFIEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物29(涉及SEQ ID NO：29)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-EFIEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物30(涉及SEQ ID NO：30)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物31(涉及SEQ ID NO：31)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)14CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)14CH3)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物32(涉及SEQ ID NO：32)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CH3)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物33(涉及SEQ ID NO：33)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-Aib-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-RAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物34(涉及SEQ ID NO：34)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物35(涉及SEQ ID NO：35)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物36(涉及SEQ ID NO：36)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物37(涉及SEQ ID NO：37)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Nle-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-RRAQDFVQWL-Nle-NTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物38(涉及SEQ ID NO：38)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Nle-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-RRAQDFVQWL-Nle-NTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物39(涉及SEQ ID NO：39)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-RRAQDFVQWLLNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物40(涉及SEQ ID NO：40)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-RRAQDFVQWLLNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物41(涉及SEQ ID NO：41)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Nle-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-RRAQDFVQWL-Nle-NTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物42(涉及SEQ ID NO：42)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)14CH3)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)14CH3)-RRAQDFVQWLLNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物43(涉及SEQ ID NO：43)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLLNTGGPSSGAPPPS
化合物44(涉及SEQ ID NO：44)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)14CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)14CH3)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLLNTGGPSSGAPPPS
化合物45(涉及SEQ ID NO：45)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)14CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Nle-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)14CH3)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWL-Nle-NTGGPSSGAPPPS
化合物46(涉及SEQ ID NO：46)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Nle-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWL-Nle-NTGGPSSGAPPPS
化合物47(涉及SEQ ID NO：47)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLLNTGGPSSGAPPPS
化合物48(涉及SEQ ID NO：48)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Nle-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWL-Nle-NTGGPSSGAPPPS
本发明中所用缩写具体含义如下：
Boc为叔丁氧羰基，Fmoc为芴甲氧羰基，t-Bu为叔丁基，ivDDe为1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-3-甲基-丁基的脱除与亲脂取代基，resin为树脂，TFA为三氟乙酸，EDT为1，2-乙二硫醇，Phenol为苯酚，FBS为胎牛血清，BSA为牛血清白蛋白，HPLC为高效液相，GLP-1R为胰高血糖素样肽1受体，GCGR为胰高血糖素受体，GLP-1为胰高血糖素样肽，mPEG为单甲氧基聚乙烯二醇，OXM为胃泌酸调节素，His为组氨酸，Ser为丝氨酸，D-Ser为D-型丝氨酸，Gln为谷氨酰胺，Gly为甘氨酸，Glu为谷氨酸，Ala为丙氨酸，Thr为苏氨酸，Lys为赖氨酸，Arg为精氨酸，Tyr为酪氨酸，Asp为天冬氨酸，Trp为色氨酸，Phe为苯丙氨酸，Ile为异亮氨酸，Leu为亮氨酸，Cys为半胱氨酸，Pro为脯氨酸，Val为缬氨酸，Met为蛋氨酸，Asn为天冬酰胺，HomoLys为高赖氨酸，Orn为鸟氨酸，Dap为二氨基庚二酸，Dab为2，4-二氨基丁酸，Nle为正亮氨酸，Aib为2-氨基异丁酸，Palmitoyl为棕榈酰基团，Cholesteryl为胆固醇基团，AEEA为[2-[2-(氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，CA为4-咪唑基乙酰。
附图说明
图1为显示双靶点激动多肽对TGF-β1诱导的A549增殖的抑制作用的图(#：表示与对照组相比在95％置信度内(p＜0.05)显著降低；##：表示与对照组相比在99％置信度内(p＜0.01显著降低；**：表示与普通膳食组相比在99％置信度内(p＜0.01)显著升高)。
图2为显示双靶点激动多肽4，6，7，12，15，21，24，27，30，37，38，39，40，44，48和利拉鲁肽对小鼠肺纤维化治疗效果HE染色切片的图。
图3为显示双靶点激动多肽15，37，38，40，44和48对小鼠肺纤维化治疗效果Masson染色切片的图。
图4为显示马松染色结果半定量分析的图(*：表示与对照相比在95％置信度内(p＜0.05)；**：表示与对照相比在99％置信度内(p＜0.01))。
图5为显示羟脯氨酸检测肺脏中胶原沉积量的图(*：表示与对照相比在95％置信度内(p＜0.05)；**：表示与对照相比在99％置信度内(p＜0.01))。
图6为显示α-SMA间接免疫荧光检查-绿色为α-SMA。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。除非另有说明，否则所用试剂或仪器均可以通过市购获得。
实施例1、多肽化合物的合成
材料：
所有的氨基酸购自NovaBiochem公司。如果没有特别说明，其他所有试剂均为分析纯，购自Sigma公司。采用Protein Technologies PRELUDE 6通道多肽合成仪。PhenomenexLuna C18制备柱(46mm x 250mm)用来纯化多肽。高效液相色谱仪为Waters公司产品。质谱分析采用Agilent质谱仪进行测定。
以多肽化合物6为例说明本发明多肽化合物的合成方法：
结构序列：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
a)主肽链组装：
按照Fmoc/t-Bu策略在CS336X多肽合成仪(美国CS Bio公司)上合成0.25mmol规模的如下多肽：
Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide树脂
(1)第一步：将0.75克Rink amide MBHA-LL树脂(Novabiochem，上样0.34mmol/g)在二氯甲烷(DCM)中溶胀一个小时，用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)充分洗涤树脂3次；
(2)第二步：以Rink amide树脂为载体，以偶联剂由6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)，有机碱N，N-二异丙基乙胺(DIEPA)两者按物质的量比1∶1，以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，进行程序反应，依次进行缩合反应连接
Fmoc-Ser(t-Bu)-OH，Fmoc-Pro-OH(3x)，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Ser(t-Bu)-OH(2x)，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Gly-OH(2x)，Fmoc-Thr(t-Bu)-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Asp(OtBu)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH(2x)，Fmoc-Lys(ivDde)-OH，Fmoc-Asp(OtBu)-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Ser(t-Bu)-OH，Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH，Fmoc-Asp(OtBu)-OH，Fmoc-Ser(t-Bu)-OH，Fmoc-Thr(t-Bu)-OH，Fmoc-Phe-OH，Thr(t-Bu)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-D-Ser(t-Bu)-OH，Boc-His(Boc)-OH得到：
Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide树脂。此后依次用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，甲醇(Methanol)，二氯甲烷(DCM)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)充分洗涤树脂各3次。
在反应中，1)第一个氨基酸Fmoc-Ser(t-Bu)-OH的用量与树脂用量的物质的量比为1∶1～6∶l；2)接下来的每次缩合反应中Fmoc保护氨基酸，6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)，有机碱N，N-二异丙基乙胺(DIEPA)的用量均过量2～8倍，反应时间为1～5个小时。
b)1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-3-甲基-丁基(ivDde)的脱除与亲脂取代基的引入：
用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)/二氯甲烷(DCM)＝1∶1(体积比)的溶液中将树脂洗涤两次，加入新鲜制备的3.0％的肼水合物N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，将该反应混合物在室温下振荡10～30分钟进行阱处理步骤，然后过滤。将肼处理步骤重复5次得到：
Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide树脂。此后依次用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，甲醇(Methanol)，二氯甲烷(DCM)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)充分洗涤树脂各3次。
加入FmocNH-PEG2-OH(Quanta BioDesign)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，二异丙基乙基胺(DIEPA)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)混合偶联液(均过量5倍)，振荡2小时后，过滤。此后依次用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，甲醇(Methanol)，二氯甲烷(DCM)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)充分洗涤树脂各3次得到：
Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Fmoc-PEG2)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide树脂。此后依次用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，甲醇(Methanol)，二氯甲烷(DCM)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)充分洗涤树脂各3次。
20％的哌啶(Piperidine)/N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液脱除Fmoc基团(30分钟，重复脱除两次)，加入Fmoc-PEG2-OH，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，二异丙基乙基胺(DIEPA)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)混合偶联液(均过量5倍)，进行偶联反应得到
Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Fmoc-PEG2-PEG2)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide树脂。此后依次用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，甲醇(Methanol)，二氯甲烷(DCM)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)充分洗涤树脂各3次。
20％的哌啶(Piperidine)/N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液脱除Fmoc基团(30分钟，重复脱除两次)，然后按照常规条件依次偶联Fmoc-γGlu-OtBu，加入十六酸(棕榈酸)得到：
Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(PEG2-PEG2-C16)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide树脂。此后依次用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，甲醇(Methanol)，二氯甲烷(DCM)充分洗涤树脂各3次后，真空抽干。
c)多肽全保护的脱除：
Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(PEG2-PEG2-C16)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide树脂加入切割液TFA/Phenol/thioanisole/EDT/H2O(82.5∶5∶5∶2.5∶5，体积比)中，升温，控制裂解液温度25℃，反应2.5小时。过滤，滤饼用少量裂解液洗涤3次，合并滤液。滤液在搅拌下缓慢倒入冰乙醚中。静置2小时以上，待沉淀完全，离心，用冰乙醚洗涤沉淀3次，得到粗品化合物：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
d)多肽化合物的精制纯化：
将所得粗品化合物溶于乙腈(ACN)/H2O＝1∶2(体积比)的溶液中，通过5.0mm反相C18填充的46mm x 250mm柱上进行制备型HPLC纯化。用30％乙腈(含0.05％三氟乙酸)/H2O(含0.05％三氟乙酸)为起始，以梯度(1.33％/min的速度增加乙腈的比例)，流速为15mL/min将该柱洗脱30分钟，收集含有肽的组分，冷冻抽干，得到HPLC纯度大于95％的纯品。用液质联用分析分离出的产物。
基于以上合成步骤，合成本发明的如下多肽化合物(表1)：
表1、本发明实施例中所合成的多肽化合物结构：
实施例2、GLP-1R/GCGR双靶点激动多肽对体外人肺II型上皮细胞A549的增殖抑制效应：
炎症细胞使肺组织产生趋化因子和细胞因子来修复和重构肺结构，TGF-β1是巨噬细胞分泌的一种关键的促纤维化因子，是成纤维细胞修复反应的中枢。在动物模型和IPF患者的肺组织中，TGF-β1明显增加。TGF-β1可以调控成纤维细胞的转移、增殖和分化，这种分化的特点是将导致α-SMA的表达和细胞外基质(ECM)的沉积。
实验方法：(1)将A549细胞消化处理，混匀计数，按照每孔10000个细胞的浓度稀释，再按照每孔100μL加入96孔板中，将板子放入37℃、5％CO2的恒温培养箱中，培养24小时；(2)吸去原来培养基，换为无血清培养基。分组设：①无处理的正常对照组；②5.0ng/mL的TGF-β对照组；③候选多肽药物(15.0nM)组；④候选多肽药物(15.0nM)+5.0ng/mL TGF-β组；⑤利拉鲁肽(15.0nM)组；⑥利拉鲁肽(15.0nM)+5.0ng/mL TGF-β组。每组设10个平行孔，继续在培养箱中培养24小时；(3)24小时后每孔加入10.0μL MTT，继续培养4小时，吸去上清液，加入150.0μL DMSO，混匀15min后，与酶标仪490nm处测定各孔吸光值A值。利拉鲁肽(Liraglutide)标准品(购于吉尔生化(上海)有限公司，纯度＞98％，醋酸利拉鲁肽CasNo.：204656-20-2.)
实验结果：通过人肺II型上皮细胞A549，我们首先用外源性TGF-β1诱导A549细胞增殖，再引入GLP-1R/GCGR双靶点激动多肽。与正常对照组相比，TGF-β诱导细胞大量增殖，差异极显著；双靶点激动多肽1-48在15.0nM时均具有较强的抑制TGF-β1诱导的A549增殖作用(图1)，结果也显示了：总体双靶点激动多肽比利拉鲁肽在15.0nM时对TGF-β诱导的成纤维细胞转化具有更显著的作用。
实施例3、双靶点激动多肽对肺纤维化的治疗药效研究
1.材料和方法
1.1动物
8周龄SPF级雌性C57BL/6小鼠，20～25g，由广东省实验动物中心提供，并在中山大学药学院实验动物中心SPF级实验室进行实验。适应性喂养1周。饲养环境：温度20～25℃，湿度70％，12小时明暗周期可控的房间，自由获取食物和水。
1.2药品与试剂
博莱霉素(BLM，TCI公司购买)；戊巴比妥钠、注射用盐酸博莱霉素、羟脯氨酸(HYP)标准品(购自美国Sigma公司)。
1.3博莱霉素诱导肺纤维化的动物模型的建立，及GLP-1R/GCGR双靶点激动多肽对肺纤维化的治疗药效研究
将144只SPF级雌性C57 BL/6小鼠随机分成18组(n＝8)，共18组：空白对照组(control)，博来霉素组(Bleomycin)和多肽药物给药组。在上述抑制TGF-β1诱导的A549增殖作用研究结果基础上，我们选多肽化合物：4，6，7，12，15，21，24，27，30，37，38，39，40，44，48和利拉鲁肽进行对肺纤维化的干预治疗效果研究。给药组分为：4号药组，6号药组，7号药组，12号药组，15号药组，21号药组，24号药组，27号药组，30号药组，37号药组，38号药组，39号药组，40号药组，44号药组，48号药组和利拉鲁肽药组(18组)。
将所有组C57BL/6小鼠用2％戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射麻醉后，博来霉素组气管内一次性灌注5mg/kg博来霉素诱导产生肺纤维化。空白对照组(control)小鼠气管内灌注等量无菌生理盐水。4，6，7，12，15，21，24，27，30，37，38，39，40，44，48组，和利拉鲁肽组隔天1次皮下注射200μg/kg相应的多肽药物，空白对照组(control)，博来霉素组(Bleomycin)皮下注射等量无菌生理盐水，隔天1次，连续给药21天，取材。
1.4组织病理学检查
将小鼠右肺下叶剪下固定在体积分数为10％的中性甲醛中，苏木素-伊红染色(HE染色)和马松胶原染色(Masson染色)，胶原染色操作严格按照Masson染色试剂盒产品说明书进行。hmage J软件计算相同面积图片中蓝色区域的面积(area)，再对面积值利用graphpad Prismversion6软件进行柱状图分析观察胶原沉积。
如图2所示：小鼠肺脏HE染色结果：
空白对照组：肺组织结构清晰，无炎症细胞浸润；
博来霉素纤维化组：见肺泡间隔内成纤维细胞、上皮下肌成纤维细胞明显增多，毛细血管充血和淋巴细胞、巨噬细胞浸润的现象，纤维组织增生、肺泡间隔破坏，纤维组织成斑片状分布；
双靶点激动多肽给药组跟利拉鲁肽给药组相比：候选多肽化合物均不同程度地减轻了肺泡结构紊乱，炎症细胞浸润；减少肺泡腔内细胞和纤维的堆积、降低胶原沉淀，够有效地延缓肺纤维化进程，对特发性肺纤维化具有治疗作用。
进一步我们选取15，37，38，40，44和48给药组的肺组织做了Masson染色(图3)；马松染色结果半定量分析：用Image J软件计算相同面积图片中蓝色区域的面积(area)，再对面积值利用graphpad软件进行柱状图分析(图4)，每两组之间进行t-test；羟脯氨酸检测肺脏中胶原沉积量(图5)。其结果显示：
空白对照组：小鼠肺组织马松染色见在支气管壁和血管壁存在少量结构性胶原，在肺组织未见明显的胶原沉积；
博莱霉素组：小鼠肺组织马松染色显示在肺组织存在大量束状蓝染的胶原组织；
15号给药组小鼠肺组织马松染色只见少量胶原等肺纤维化的标志物；37号给药组小鼠肺组织马松染色见在支气管壁和血管壁存在少量结构性胶原，在肺组织未见明显的胶原沉积；38号给药组小鼠肺组织马松染色见在支气管壁和血管壁存在少量结构性胶原，肺泡腔内的细胞性渗出物并未分泌胶原，所以在肺组织未见明显的胶原沉积；40号给药组小鼠肺组织马松染色除了在支气管壁和血管壁观察到少量结构性胶原外，在肺泡壁仅少量胶原沉积现象；44号给药组小鼠肺组织马松染色显示虽然该肺组织肺泡腔内无明显沉积，但在肺泡壁存在少量胶原沉积现象48号给药组小鼠肺组织马松染色显示在肺泡壁仅仅存在少量沉积和胶原沉积现象。多肽化合物15，37，38，40，44和48均不同程度地减轻了肺泡结构紊乱，炎症细胞浸润；显著抑制羟脯氨酸含量，减少肺泡腔内细胞和纤维的堆积、降低胶原沉淀，够有效地延缓肺纤维化进程，对特发性肺纤维化具有治疗作用。
α-SMA间接免疫荧光检查，图6显示：双靶点候选药物15，37，38，40，44和48在治疗肺纤维化过程中都能显著降低肺纤维化标志蛋白α-SMA表达。
总结：结果表明，本发明涉及到的GLP-1R/GCGR双靶点激动多肽能够有效地延缓肺纤维化进程，在治疗给药中都能显著减少肺泡腔内细胞和纤维的堆积、降低胶原沉淀以及肺纤维化标志蛋白α-SMA表达。
以上以实例方式对本发明进行了说明，尽管未示出，但本发明保护范围内的所有多肽均可实现本发明的技术效果，并且本领域技术人员可以本发明进行修改和变形，只要不脱离本发明的精神，均落入本发明所附权利要求的范围内。

Claims (3)

1.胃泌酸调节素类似物GLP-1R/GCGR双激动剂多肽在制备用于预防或治疗特发性肺间质纤维化的药物中的应用；
所述多肽选自：
化合物38：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-gGlu-CO(CH2)16CO2H)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Nle-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
化合物39：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-gGlu-CO(CH2)16CO2H)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
化合物40：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
化合物44：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)14CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
或
化合物48：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-gGlu-CO(CH2)16CO2H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Nle-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，胃泌酸调节素类似物GLP-1R/GCGR双激动剂多肽在制备用于预防或直接或间接治疗由特发性肺间质纤维化所引起的或者以其为特征的病症。
3.根据权利要求1所述的应用，其中包含至少一种有效量的权利要求1所述的多肽和至少一种药学上可接受的药用载体以制备胃泌酸调节素类似物GLP-1R/GCGR双激动剂多肽药物组合物，并制成各种合适的剂型。
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