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CN109415336A - Mdm2蛋白质降解剂 - Google Patents

Mdm2蛋白质降解剂 Download PDF

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CN109415336A
CN109415336A CN201780034689.1A CN201780034689A CN109415336A CN 109415336 A CN109415336 A CN 109415336A CN 201780034689 A CN201780034689 A CN 201780034689A CN 109415336 A CN109415336 A CN 109415336A
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Abstract

本公开提供了由式I‑A表示的化合物：A1‑L1‑B1I‑A，以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中A1、B1和L1如说明书中所定义。本公开还提供了式I‑A的化合物，其用于治疗响应于MDM2蛋白的降解的病况或病症(例如癌症)。

Description

MDM2蛋白质降解剂
技术领域
本公开提供了MDM2蛋白质降解剂和治疗病况和疾病的治疗方法，在所述病况和疾病中，MDM2的降解提供有益效果。
背景技术
p53肿瘤抑制因子是响应于广泛的细胞损伤的生长停滞、衰老和凋亡的主要介质。通过各种应激类型快速诱导p53蛋白高水平可防止携带潜在诱变性受损DNA的细胞不适当繁殖。p53可以通过细胞核和线粒体中的双重转录依赖性和非依赖性功能杀死细胞。已经证明细胞p53蛋白水平是其功能的最重要的决定因素。在正常的无应激细胞中，p53是一种非常不稳定的蛋白质，半衰期为5至30分钟，由于主要由MDM2介导的持续降解，其以非常低的细胞水平存在。相反，许多细胞应激途径的标志，如DNA损伤、缺氧、端粒缩短和癌基因激活，是p53通过其降解阻滞而带来的快速稳定化。MDM2通过限制p53肿瘤抑制功能而成为p53的主要细胞拮抗剂。Moll和Petrenko,Molecular Cancer Research 1:1001-1008(2003)。
MDM2被p53转录激活，并且MDM2进而通过至少三种机制抑制p53活性。Wu等人,Genes Dev.7:1126(1993)。首先，MDM2蛋白直接结合p53转录激活结构域，从而抑制p53介导的转录激活。其次，MDM2蛋白含有核输出信号序列，并且在与p53结合后，诱导p53的核输出，阻止p53与靶DNA结合。第三，MDM2蛋白是E3泛素连接酶，并且在与p53结合后能够促进p53降解。
靶向p53-MDM2相互作用的小分子抑制剂具有治疗癌症和其他疾病的治疗潜力。Chene,Nat.Rev.Cancer 3:102(2003)和Vassilev等人,Science 303:844(2004)。p53-MDM2相互作用的拮抗剂描述于美国专利号7,759,383；7,737,174；8,518,984；8,680,132；8,629,141；6,617,346；6,734,302；7,132,421；7,425,638；7,579,368；7,060,713；7,553,833；6,916,833；7,495,007；7,638,548；7,576,082；7,625,895；和7,083,983；和美国专利申请公开号2005/0288287；2009/0143364；2009/0312310；2006/0211718；2010/0048593；2005/0227932；2008/0261917；2009/0227542；2008/0171723；2006/0211757；2005/0137137；2002/0132977；和2009/0030181中。
基于邻苯二甲酰亚胺的药物，例如沙利度胺(thalidomide)或来那度胺(lenalidomide)，与蛋白质降解装置结合，例如cereblon(CRBN；泛素E3连接酶复合物的一部分)。这可能促进两种对疾病进展至关重要的转录因子(IKZF1和IKZF3)的募集，导致药物诱导的泛素化和蛋白酶体介导的降解。参见，例如Ito等人,Science 327:1345-1350(2010)和Winter等人,Science 348:1376-1381(2015)。
高亲和力VHL配体，参见Bondeson等人,Nat.Chem.Biol.11:611-617(2015)，可以将靶蛋白募集到E3泛素连接酶，导致药物诱导的泛素化和降解。参见，例如van Hagen等人,Nucleic Acids Research 38:1922–1931(2010)；Buckley等人,J.Am.Chem.Soc.134:4465-4468(2012)；Buckley等人,Angew,Chem.Int.Ed.Engl.51:11463–11467(2012)；Lipkowitz和Weissman,Nat Rev Cancer 11:629–643(2011)；以及Zengerle等人,ACS Chem.Biol.10:1770-1777(2015)。
一直需要新的药剂，例如小分子，用于治疗癌症和对MDM2-p53相互作用的破坏或阻止有响应的其他疾病。
发明内容
在一个方面，本公开提供了由以下式I-A、I-III或VII-XII中的任意一种表示的异双功能(heterobifunctional)化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，统称为“本公开的化合物”。本公开的化合物是MDM2蛋白质降解剂，因此可用于治疗其中MDM2的抑制和/或降解提供有益效果的疾病或病况。
在另一方面，本公开提供了由以下式IV-VI表示的合成中间体，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，统称为“本公开的中间体”。本公开的中间体可用于制备具有式I-A、I-III或VII-XII的MDM2蛋白质降解剂。
在另一方面，本公开提供了通过向有此需要的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物来治疗病况或疾病的方法。所关注的疾病或病况可通过降解MDM2蛋白来治疗，例如癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病况、增殖性病症、败血症或病毒感染。还提供了预防受试者中不需要的增殖细胞的增殖(如癌症)的方法，所述方法包括向具有发展以不需要的增殖细胞为特征的病况的风险的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物通过诱导这些细胞的凋亡而减少不需要的细胞的增殖。
在另一个方面，本公开提供了降解个体中的MDM2蛋白质的方法，其包括向个体施用有效量的至少一种本公开的化合物。
在另一个实施方案中，本公开提供了减少个体(例如有此需要的患者)的细胞内MDM2蛋白质的方法，所述方法包括向个体施用本公开的化合物。
在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在另一个方面，本公开提供了一种组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体，其用于治疗其中MDM2蛋白质的降解提供有益效果的疾病或病况，例如癌症。
在另一个方面，本公开提供了一种组合物，其包括：(a)本公开的化合物；(b)第二治疗活性剂；和(c)任选地赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物，其用于治疗所关注的疾病或病况，例如癌症。
在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物用于制备用于治疗所关注的疾病或病况(例如癌症)的药物的用途。
在另一个方面，本公开提供了一种试剂盒，其包括本公开的化合物，以及任选地，包含可用于治疗所关注的疾病或病况的第二治疗剂的包装的组合物，和包装插页，所述包装插页包含用于治疗疾病或病况(例如癌症)的使用说明书。
在另一个方面，本公开提供了制备本公开的化合物的方法。
本公开的另外的实施方案和优点将部分地在下面的描述中阐述，并将由该描述得到，或者可以通过本公开的实践而得知。本公开的实施例和优点可以通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。
应该理解的是，前面的概述和下面的详细描述都只是示例和解释性的，并且并不限制所请求保护的本发明。
附图说明
图1是示出化合物15和化合物22诱导RS4；11细胞系中MDM2降解和p53活化的图示。
图2是示出化合物15和化合物22诱导MV-4-11细胞系中MDM2降解和p53活化的图示。
图3是示出化合物15和化合物22激活p21(一种代表性p53靶基因)的mRNA水平的条形图。
图4是示出化合物15和化合物22激活PUMA(一种代表性p53靶基因)的mRNA水平的条形图。
图5是示出化合物15和化合物22激活BAX(一种代表性p53靶基因)的mRNA水平的条形图。
图6是示出化合物14、化合物15和化合物22对MDM2的降解是蛋白酶体依赖性的图示。
图7是示出化合物14、化合物15和化合物22对MDM2的降解是cereblon(CRBN)依赖性的图示。
图8是示出细胞生长抑制活性是p53依赖性的图示。
具体实施方式
本公开的化合物是促进MDM2降解的异双功能化合物。
在一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物：
A1-L1-B1 I-A
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是MDM2抑制剂的一价基团；
L1是接头；并且
B1是E3泛素连接酶蛋白的配体的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
R12c和R12d独立地选自由氢和任选取代的C1-8烷基组成的组；或者
R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元至8元任选取代的环烷基或4元至8元任选取代的杂环基；
R13选自由氢、任选取代的C1-6烷基和杂烷基组成的组；
R17选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
Q1选自由亚烷基(alkylenyl)、亚芳基(arylenyl)例如亚苯基(phenylenyl)、亚杂芳基(heteroarylenyl)、亚环烷基(cycloalkylenyl)和亚杂环基(heterocyclenyl)组成的组；并且
是稠合的任选取代的苯基、稠合的任选取代的噻吩基、稠合的任选取代的吡啶基或稠合的任选取代的嘧啶基。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
并且R12c、R12d、R13、R17、Q1和如关于A-17所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
A5选自由-C(R18a)＝和-N＝组成的组；
A6选自由-C(R18b)＝和-N＝组成的组；
A7选自由-C(R18d)＝和-N＝组成的组；
R18a、R18b、R18c和R18d各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；并且
R12c、R12d、R13、R17和Q1如关于A-17所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是A-34，A5是-N＝，A6是-C(R18b)＝，并且A7是-C(R18d)＝。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是A-34，A5是C(R18a)＝，A6是-N＝，并且A7是-C(R18d)＝。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是A-34，A5是-C(R18a)＝，A6是-C(R18b)＝，并且A7是-N＝。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是A-34，A5是-C(R18a)＝，A6是-N＝，并且A7是-N＝。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
R18b、R18c和R18d如关于A-34所定义；并且
R12c、R12d、R13、R17和Q1如关于A-17所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
R18e和R18d各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；并且
R12c、R12d、R13、R17和Q1如关于A-17所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
R19选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；并且
R12c、R12d、R13、R17和Q1如关于A-17所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
其中R12c、R12d、R13、R17、R19和Q1如关于A-37所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
并且
R12d、R17、R19和Q1如关于A-37所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
A8选自由-C(R18g)＝和-N＝组成的组；
A9选自由-C(R18h)＝和-N＝组成的组；
A10选自由-C(R18j)＝和-N＝组成的组；
R18g、R18h、R18i、R18j和R18k各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；并且
R12c、R12d、R13、R17和Q1如关于A-37所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是A-55，A8是-N＝，A9是-C(R18h)＝，并且A10是-C(R18j)＝。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是A-55，A8是C(R18g)＝，A9是-N＝，并且A10是-C(R18j)＝。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是A-55，A8是-C(R18g)＝，A9是-C(R18h)＝，并且A10是-N＝。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是A-55，A8是-C(R18g)＝，A9是-N＝，并且A10是-N＝。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
并且
R12c、R12d、R13、R17、R18h、R18i、R18j、R18k和Q1如关于A-55所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
R18l、R18m和R18n各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；并且
R12c、R12d、R13、R17和Q1如关于A-37所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
并且
R22a选自由任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；并且
R12c、R12d、R17和如关于A-17所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
其中R12c、R12d、R17、R22a和如关于A-58所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
R22b选自由任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；并且
R12c、R12d、R17和R19如关于A-37所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
R12c、R12d、R17、R19和R22b如关于A-75所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
并且R12c、R12d、R13、R17和如关于A-17所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
并且R12c、R12d、R13、R17和如关于A-17所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，A1是A-17、A-18、A-19、A-20、A-21、A-22、A-23、A-24、A-25、A-26、A-27、A-28、A-29、A-30、A-31、A-32、A-33、A-34、A-35、A-46、A-37、A-38、A-39、A-40、A-41、A-42、A-43、A-44、A-45、A-46、A-47、A-48、A-49、A-50、A-51、A-52、A-53、A-54、A-55、A-56、A57、A-58、A-59、A-60、A-61、A-62、A-63、A-64、A-65、A-66、A-67、A-68、A-69、A-70、A-71、A-72、A-73、A-74、A-75、A-76、A-77、A-78、A-79、A-80、A-81、A-82、A-83、A-84、A-85、A-86、A-87、A-88、A-89、A-90、A-91、A-92或A-93中的任意一种或多种，即A1是A-17至A-93中的任意一种或多种。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-28、A-48、A-69、A-86和A-93组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-28、A-48、A-69和A-86组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-28和A-48组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-69和A-86组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-1至A-16(以下)组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-1至A-93组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-1至A-91组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-92和A-93组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-17至A-93组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-17至A-91组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-17至A-36组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-37至A-57组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-58至A-91组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-10、A-11、A-15、A-28、A-48、A-69、A-86、A-93、A-98、A-99和A-101组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-35、A-56、A-99、A-100和A-101组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-93中的任意一种或多种；并且
R17是任选取代的芳基。在另一个实施方案中，任选的取代基是氟或氯。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
Ra1选自由氢和任选取代的C1-6烷基组成的组；
Ra2选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
Ra3选自由氢、任选取代的C1-6烷基和芳烷基组成的组；
Ra4选自由氢和任选取代的C1-6烷基组成的组；
Q2选自由亚烷基、亚芳基例如亚苯基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环基组成的组；
z是1、2或3；并且
是稠合的任选取代的苯基、稠合的任选取代的噻吩基、稠合的任选取代的吡啶基或稠合的任选取代的嘧啶基。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
并且Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Q2、z和如关于A-94所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
Ra5、Ra6和Ra7各自独立地选自由氢和卤素例如氟或氯组成的组；并且
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Q2和z如关于A-94所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
Ra9和Ra10各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；并且
Ra1、Ra2、Ra3、Ra5、Ra6和Ra7如关于A-94所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
Ra5、Ra6、Ra11和Ra12各自独立地选自由氢和卤素组成的组；
Ra9和Ra10各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；并且
Ra13选自由氢、C1-4烷基和C3-8环烷基组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
Rb1和Rb2各自为氢；或者
Rb1和Rb2合在一起形成羰基，即-C(＝O)-基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
其中Q1选自由亚烷基、亚苯基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环基组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd2、Rd3、Re1、Re2和Re3各自独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-93中的任意一种或多种；并且
R17是任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中，任选的取代基是氟或氯。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-94至A-97中的任意一种或多种；并且
Ra2是任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中，任选的取代基是氟或氯。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-93中的任意一种或多种；
R17是：
A11选自由-C(R20c)＝和-N＝组成的组；并且
R20a、R20b、R20c、R20d和R20e各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。在另一个实施方案中，A11是-C(R20c)＝。在另一个实施方案中，A11是-N＝。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-94至A-97中的任意一种或多种。
Ra2是：
A11选自由-C(R20c)＝和-N＝组成的组；并且
R20a、R20b、R20c、R20d和R20e各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。在另一个实施方案中，A11是-C(R20c)＝。在另一个实施方案中，A11是-N＝。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-93中的任意一种或多种；
R12c是氢；并且
R12d是C1-8烷基。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-93中的任意一种或多种；并且
R12c和R12d独立地选自C1-8烷基，例如，R12c是甲基并且R12d是乙基，R12c是甲基并且R12d是甲基，R12c是乙基并且R12d是乙基，R12c是丙基并且R12d是丙基。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-93中的任意一种或多种；并且
R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元至8元任选取代的环烷基，例如R12c和R12d合在一起代表
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-93中的任意一种或多种；并且
R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元至8元任选取代的杂环基，例如R12c和R12d合在一起代表
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-57、A-92或A-93中的任意一种或多种；并且
R13是氢。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-57或A-100中的任意一种或多种；并且
Q1是亚烷基。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-57或A-100中的任意一种或多种；并且
Q1是亚苯基，例如，Q1是
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-94至A-97中的任意一种或多种；并且
Q2是亚苯基，例如，Q2是
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-57或A-100中的任意一种或多种；并且
Q1是亚杂芳基，例如，Q1是
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-94至A-97中的任意一种或多种；并且
Q2是亚杂芳基，例如，Q2是
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-57或A-100中的任意一种或多种；并且
Q1是亚环烷基，例如，Q1是
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-94至A-96中的任意一种或多种；并且
Q2是亚环烷基，例如，Q2是
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-57或A-100中的任意一种或多种；并且
Q1是亚杂环基，例如，Q1是
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-94至A-96中的任意一种或多种；并且
Q2是亚杂环基，例如，Q2是
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-58至A-74中的任意一种或多种；并且
R22a是任选取代的环烷基，例如R22a是
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-58至A-74中的任意一种或多种；并且
R22a是任选取代的杂环基。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-58至A-74中的任意一种或多种；并且
R22a是任选取代的芳基，例如R22a是
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-58至A-74中的任意一种或多种；并且
R22a是任选取代的杂芳基，例如R22a是
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-75至A-91中的任意一种或多种；并且
R22b是任选取代的环烷基，例如R22b是
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-75至A-91中的任意一种或多种；并且
R22b是任选取代的杂环基。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-75至A-91中的任意一种或多种；并且
R22b是任选取代的芳基，例如R22b是
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-75至A-91中的任意一种或多种；并且
R22b是任选取代的杂芳基，例如R22b是
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
L1是-X1-L2-Y1-；
X1选自由-N(R2a)-、和X2组成的组；或者
X1不存在；
X2选自由-N(H)C(＝O)-、-C(＝O)N(H)-、-C(＝O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(H)-、-C(＝O)-、-SO2、-O-、-N(H)-、SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组；
L2选自由亚烷基、亚杂烷基、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-和-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-组成的组；或者
L2不存在；
A4选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者
A4不存在；
W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；
m是0、1、2、3、4、5、6或7；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
u是0、1、2或3；
v是1、2、3或4；
Y1选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(＝O)N(R2c)-、-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者
Y1不存在；
其中，-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的羧酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2c)-的碳原子与L2连接；并且
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-57或A-100中的任意一种或多种；
L1是-X1-L2-Y1-；
X1是X2；并且
X2选自由-N(H)C(＝O)-、-C(＝O)N(H)-、-C(＝O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(H)-、-C(＝O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组。在另一个实施方案中，X2是N(H)C(＝O)-、-C(＝O)N(H)-或-C(＝O)-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)C(＝O)-。在另一个实施方案中，X2是-C(＝O)N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)C(＝O)N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)C(＝O)O-。在另一个实施方案中，X2是-OC(＝O)N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-C(＝O)-。在另一个实施方案中，X2是-SO2-。在另一个实施方案中，X2是-O-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-SO2N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)SO2-。在另一个实施方案中，X2是-CH2-。在另一个实施方案中，X2是-CH＝CH-。在另一个实施方案中，X2是-C≡C-。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-58至A-91中的任意一种或多种；
L1是-X1-L2-Y1-；
X1不存在。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-92或A-93；
L1是-X1-L2-Y1-；
X1是X2；并且
X2选自由-N(H)C(＝O)-、-C(＝O)N(H)-、-C(＝O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(H)-、-C(＝O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组。在另一个实施方案中，X2是N(H)C(＝O)-、-C(＝O)N(H)-或-C(＝O)-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)C(＝O)-。在另一个实施方案中，X2是-C(＝O)N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)C(＝O)N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)C(＝O)O-。在另一个实施方案中，X2是-OC(＝O)N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-C(＝O)-。在另一个实施方案中，X2是-SO2-。在另一个实施方案中，X2是-O-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-SO2N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)SO2-。在另一个实施方案中，X2是-CH2-。在另一个实施方案中，X2是-CH＝CH-。在另一个实施方案中，X2是-C≡C-。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-94至A-98；
L1是-X1-L2-Y1-；
X1是X2；并且
X2选自由-N(H)C(＝O)-、-C(＝O)N(H)-、-C(＝O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(H)-、-C(＝O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组。在另一个实施方案中，X2是N(H)C(＝O)-、-C(＝O)N(H)-或-C(＝O)-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)C(＝O)-。在另一个实施方案中，X2是-C(＝O)N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)C(＝O)N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)C(＝O)O-。在另一个实施方案中，X2是-OC(＝O)N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-C(＝O)-。在另一个实施方案中，X2是-SO2-。在另一个实施方案中，X2是-O-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-SO2N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)SO2-。在另一个实施方案中，X2是-CH2-。在另一个实施方案中，X2是-CH＝CH-。在另一个实施方案中，X2是-C≡C-。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-99；
L1是-X1-L2-Y1-；
X1是X2；并且
X2选自由-C(＝O)N(H)-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2N(H)-、-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组。在另一个实施方案中，X2是-C(＝O)N(H)-或-C(＝O)-。在另一个实施方案中，X2是-C(＝O)-。在另一个实施方案中，X2是-SO2-。在另一个实施方案中，X2是-N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-SO2N(H)-。在另一个实施方案中，X2是-CH2-。在另一个实施方案中，X2是-CH＝CH-。在另一个实施方案中，X2是-C≡C-。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式VII表示的化合物，
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元至6元任选取代的环烷基；
R17是：
A11是-C(R20c)＝；
R20a、R20b和R20c各自为氢；
R20d和R20e各自独立地选自由氢和卤素例如氟或氯组成的组；
R18b、R18c和R18d各自独立地选自由氢和卤素例如氟或氯组成的组；
R21a和R21b各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；
L2选自由亚烷基、亚杂烷基、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-和-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-组成的组；或者
L2不存在；
A4选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者
A4不存在；
W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；
m是0、1、2、3、4、5、6或7；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
u是0、1、2或3；
v是1、2、3或4；
Y1选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(＝O)N(R2c)-、-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者
Y1不存在；
其中，-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的羧酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2c)-的碳原子与L2连接；
R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；并且
B1是E3泛素连接酶蛋白的配体的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式VIII表示的化合物：
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R12c和R12d独立地选自由氢和任选取代的C1-8烷基组成的组；或者
R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元至6元任选取代的环烷基；
R17是：
A11是-C(R20c)＝；
R20a、R20b和R20c各自为氢；
R20d和R20e独立地选自由氢和卤素例如氟或氯组成的组；
R18h、R18i、R18j和R18k各自独立地选自由氢和卤素例如氟或氯组成的组；
R21c和R21d各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；L2选自由亚烷基、亚杂烷基、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-和-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-组成的组；或者
L2不存在；
A4选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者
A4不存在；
W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；
m是0、1、2、3、4、5、6或7；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
u是0、1、2或3；
v是1、2、3或4；
Y1选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(＝O)N(R2c)-、-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者
Y1不存在；
其中，-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的羧酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2c)-的碳原子与L2连接；并且
R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；并且
B1是E3泛素连接酶蛋白的配体的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式IX表示的化合物：
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Ra5、Ra6、Ra11和Ra12各自独立地选自由氢和卤素组成的组；
Ra9和Ra10独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；
Ra13选自由氢、C1-4烷基和C3-8环烷基组成的组；
L2选自由亚烷基、亚杂烷基、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-和-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-组成的组；或者
L2不存在；
A4选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者
A4不存在；
W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；
m是0、1、2、3、4、5、6或7；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
u是0、1、2或3；
v是1、2、3或4；
Y1选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(＝O)N(R2c)-、-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者
Y1不存在；
其中，-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的羧酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2c)-的碳原子与L2连接；
R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；并且
B1是E3泛素连接酶蛋白的配体的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式X表示的化合物：
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X2选自由-C(＝O)N(H)-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2N(H)-、-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组；
L2选自由亚烷基、亚杂烷基、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-和-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-组成的组；或者
L2不存在；
A4选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者
A4不存在；
W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；
m是0、1、2、3、4、5、6或7；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
u是0、1、2或3；
v是1、2、3或4；
Y1选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(＝O)N(R2c)-、-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者
Y1不存在；
其中，-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的羧酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2c)-的碳原子与L2连接；
R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；并且
B1是E3泛素连接酶蛋白的配体的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式XI表示的化合物：
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X2选自由-C(＝O)N(H)-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2N(H)-、-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组；
L2选自由亚烷基、亚杂烷基、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-和-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-组成的组；或者
L2不存在；
A4选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者
A4不存在；
W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；
m是0、1、2、3、4、5、6或7；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
u是0、1、2或3；
v是1、2、3或4；
Y1选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(＝O)N(R2c)-、-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者
Y1不存在；
其中，-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的羧酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2c)-的碳原子与L2连接；
R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；并且
B1是E3泛素连接酶蛋白的配体的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Y1选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-和-N(R2b)-组成的组；或者
Y1不存在。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是-C≡C-。在另一个实施方案中，Y1是-CH2-。在另一个实施方案中，Y1是-O-。在另一个实施方案中，Y1是-N(H)-。在另一个实施方案中，Y1不存在。在另一个实施方案中，Y1是-CH＝CH-。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-17至A-98中的一种或多种；
Y1选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-和-N(R2b)-组成的组；或者
Y1不存在。在另一个实施方案中，Y1是C≡C-。在另一个实施方案中，Y1是-CH2-。在另一个实施方案中，Y1是-O-。在另一个实施方案中，Y1是-N(H)-。在另一个实施方案中，Y1不存在。在另一个实施方案中，Y1是-CH＝CH-。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-99；
Y1选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-和-N(R2b)-组成的组；或者
Y1不存在。在另一个实施方案中，Y1是-C≡C-。在另一个实施方案中，Y1是-CH2-。在另一个实施方案中，Y1是-O-。在另一个实施方案中，Y1是-N(H)-。在另一个实施方案中，Y1不存在。在另一个实施方案中，Y1是-CH＝CH-。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-100；
Y1选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-和-N(R2b)-组成的组；或者
Y1不存在。在另一个实施方案中，Y1是-C≡C-。在另一个实施方案中，Y1是-CH2-。在另一个实施方案中，Y1是-O-。在另一个实施方案中，Y1是-N(H)-。在另一个实施方案中，Y1不存在。在另一个实施方案中，Y1是-CH＝CH-。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-101；
Y1选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-和-N(R2b)-组成的组；或者
Y1不存在。在另一个实施方案中，Y1是-C≡C-。在另一个实施方案中，Y1是-CH2-。在另一个实施方案中，Y1是-O-。在另一个实施方案中，Y1是-N(H)-。在另一个实施方案中，Y1不存在。在另一个实施方案中，Y1是-CH＝CH-。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
B1选自由以下组成的组：
A1a选自由-C(R16a)＝和–N＝组成的组；
A2选自由-C(R16b)＝和–N＝组成的组；
A3选自由-C(R16c)＝和–N＝组成的组；
G选自由-C(R16d)＝和–N＝组成的组；
Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；
R5选自由氢、甲基和氟组成的组；
R16a选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；
R16b选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；并且
R16c选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；并且
R16d选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B1是B-1a、B-1b、B-1c或B-1d，并且R5部分或完全富含氢的同位素，例如R5是约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的氘。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B1是B-1a。在另一个实施方案中，B1是B-1b。在另一个实施方案中，B1是B-1c。在另一个实施方案中，B1是B-1d。在另一个实施方案中，B1是B-2。在另一个实施方案中，B1是B-3。在另一个实施方案中，B1是：
在另一个实施方案中，B1是：
在另一个实施方案中，B1是：
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是A-17至A-93中的一种或多种并且B1是B-1a、B-2或B-3。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是A-17至A-98中的任意一种或多种，并且B1是B-1a。在另一个实施方案中，B1是B-2。在另一个实施方案中，B1是B-3。在另一个实施方案中，B1是：
在另一个实施方案中，B1是：
在另一个实施方案中，B1是：
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-X中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
B1是B-2a：
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
B1选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式XII表示的化合物：
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
A1是A-17至A-101中的任意一种或多种；
Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；
R5选自由氢、甲基和氟组成的组；
X2选自由-N(H)C(＝O)-、-C(＝O)N(H)-、-C(＝O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(H)-、-C(＝O)-、-SO2、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组；并且
L2选自由亚烷基和亚杂烷基组成的组；或者
L2不存在。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式XII表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-10、A-11、A-15、A-28、A-48、A-69、A-86、A-93、A-98、A-99和A-101组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式XII表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由A-35、A-56、A-99、A-100和A-101组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式XII表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是A-100。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XII中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是-(CH2)m-W-(CH2)n-。在另一个实施方案中，W是亚苯基。在另一个实施方案中，W是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，W是6元亚杂芳基。在另一个实施方案中，W是亚杂环基。在另一个实施方案中，W是亚环烷基。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XII中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是C1-12亚烷基。在另一个实施方案中，L2选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-和-CH2(CH2)6CH2-组成的组。在另一个实施方案中，L2选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2(CH2)2CH2-组成的组。在另一个实施方案中，A1是A-17至A-91中的任意一种或多种。在另一个实施方案中，A1是A-58至A-91中的任意一种或多种。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是3元至20元亚杂烷基。在另一个实施方案中，L2选自由-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-和-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-组成的组；其中：o是2或3；p是0、1、2、3、4、5、6或7；q是2或3；r是2、3或4；s是3、4或5；并且t是2或3。在另一个实施方案中，L2选自由以下组成的组：
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-和
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-。在另一个实施方案中，A1是A-17至A-91中的任意一种或多种。在另一个实施方案中，A1是A-58至A-91中的任意一种或多种。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-58至A-91中的任意一种或多种；
L1是-X1-L2-Y1-；
X1不存在；
L2选自由亚烷基、亚杂烷基和-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-组成的组；并且
A4不存在。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是A-58至A-91中的任意一种或多种；
L1是-X1-L2-Y1-；
X1不存在；
L2选自由亚烷基和亚杂烷基组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，A1是A-17至A-91中的任意一种或多种。在另一个实施方案中，m是0。在另一个实施方案中，n是1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，L2是L2-1。在另一个实施方案中，L2是L2-2。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由以下组成的组：
Q3选自由-O-、-S-和-N(R6)-组成的组；并且R6选自由氢和C1-4烷基组成的组。
在另一个实施方案中，A1是A-17至A-91中的任意一种或多种。在另一个实施方案中，m是0。在另一个实施方案中，n是1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，n是2、3或4。在另一个实施方案中，L2是L2-3。在另一个实施方案中，L2是L2-4。在另一个实施方案中，L2是L2-5。在另一个实施方案中，L2是L2-6。在另一个实施方案中，L2是L2-7。在另一个实施方案中，L2是L2-8。在另一个实施方案中，L2是L2-9。在另一个实施方案中，(CH2)n基团与Y1连接。在另一个实施方案中，(CH2)m基团与Y1连接。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，A1是A-17至A-91中的任意一种或多种。在另一个实施方案中，m是0。在另一个实施方案中，n是1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，n是2、3或4。在另一个实施方案中，L2是L2-10。在另一个实施方案中，L2是L2-11。在另一个实施方案中，L2是L2-12。在另一个实施方案中，L2是L2-13。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，A1是A-17至A-91中的任意一种或多种。在另一个实施方案中，m是1、2或3。在另一个实施方案中，n是0、1、2、3或4。在另一个实施方案中，n是0、1或2。在另一个实施方案中，L2是L2-14。在另一个实施方案中，L2是L2-15。在另一个实施方案中，L2是L2-16。在另一个实施方案中，L2是L2-17。在另一个实施方案中，L2是L2-18。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由L2-16和L2-17组成的组。在另一个实施方案中，m是0，并且n是0或1。在另一个实施方案中，m是1、2或3，并且n是0或1。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，A1是A-17至A-91中的任意一种或多种。在另一个实施方案中，m是1、2或3。在另一个实施方案中，n是0、1、2、3或4。在另一个实施方案中，n是1或2。在另一个实施方案中，L2是L2-19。在另一个实施方案中，L2是L2-20。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，A1是A-17至A-91中的任意一种或多种。在另一个实施方案中，m是1、2或3。在另一个实施方案中，n是1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，L2是L2-21。在另一个实施方案中，L2是L2-22。在另一个实施方案中，A4是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，A4是6元亚杂芳基。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由以下组成的组：
Q3选自由-O-、-S-和-N(R6)-组成的组；并且R6选自由氢和C1-4烷基组成的组。
在另一个实施方案中，m是1、2或3。在另一个实施方案中，A1是A-17至A-91中的任意一种或多种。在另一个实施方案中，n是1、2、3或4。在另一个实施方案中，n是2、3或4。在另一个实施方案中，L2是L2-23。在另一个实施方案中，L2是L2-24。在另一个实施方案中，L2是L2-25。在另一个实施方案中，L2是L2-26。在另一个实施方案中，L2是L2-27。在另一个实施方案中，L2是L2-28。在另一个实施方案中，L2是L2-29。在另一个实施方案中，A4是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，A4是6元亚杂芳基。在另一个实施方案中，(CH2)n基团与Y1连接。在另一个实施方案中，(CH2)m基团与Y1连接。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，A1是A-17至A-91中的任意一种或多种。在另一个实施方案中，m是1、2或3。在另一个实施方案中，n是1、2、3或4。在另一个实施方案中，n是2、3或4。在另一个实施方案中，L2是L2-30。在另一个实施方案中，L2是L2-31。在另一个实施方案中，L2是L2-32。在另一个实施方案中，L2是L2-33。在另一个实施方案中，A4是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，A4是6元亚杂芳基。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，A1是A-17至A-91中的任意一种或多种。在另一个实施方案中，m是1、2或3。在另一个实施方案中，n是0、1、2、3或4。在另一个实施方案中，n是0、1或2。在另一个实施方案中，L2是L2-34。在另一个实施方案中，L2是L2-35。在另一个实施方案中，L2是L2-36。在另一个实施方案中，L2是L2-37。在另一个实施方案中，L2是L2-38。在另一个实施方案中，A4是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，A4是6元亚杂芳基。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，A1是A-17至A-91中的任意一种或多种。在另一个实施方案中，m是1、2或3。在另一个实施方案中，n是0、1、2、3或4。在另一个实施方案中，n是1或2。在另一个实施方案中，L2是L2-39。在另一个实施方案中，L2是L2-40。在另一个实施方案中，A4是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，A4是6元亚杂芳基。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-X1-L2-Y1-；X1是X；L2是L；并且Y1是Y，并且X、L和Y如关于下式I所定义。在另一个实施方案中，A1是A-17至A-91中的任意一种或多种。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是A，并且A如关于下式I所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或VII-XI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B1是B-1a。在另一个实施方案中，B1是B-2。在另一个实施方案中，B1是B-3。在另一个实施方案中，B1是：
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是A-17至A-91中的任意一种或多种，并且B1是B-1a。在另一个实施方案中，B1是B-2。在另一个实施方案中，B1是B-3。在另一个实施方案中，B1是：
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是螺-羟吲哚MDM2抑制剂的一价基团。在一些实施方案中，螺-羟吲哚MDM2抑制剂在美国专利号7,759,383；7,737,174；8,518,984；8,680,132；或8,629,141中被要求保护和/或公开。在一些实施方案中，螺-羟吲哚MDM2抑制剂在US 2015/0291611、US2016/0000764或US 2016/0052938中被要求保护和/或公开。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是顺式咪唑啉MDM2抑制剂的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是取代的哌啶MDM2抑制剂的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是螺吲哚酮MDM2抑制剂的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是羟吲哚MDM2抑制剂的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是二苯基-二氢-咪唑并吡啶酮MDM2抑制剂的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是咪唑并噻唑MDM2抑制剂的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是去氮杂黄素(deazaflavin)MDM2抑制剂的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是苯并二氮杂(benzodiazapine)MDM2抑制剂的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是异吲哚啉-1-酮MDM2抑制剂的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，A1是硼酸MDM2抑制剂的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是肽MDM2抑制剂的一价基团。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I表示的化合物：
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A选自由以下组成的组：
B选自由以下组成的组：
X选自由-N(R2a)-、组成的组；或者
X不存在；
其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；
L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH2)m-W-(CH2)n-组成的组；
W选自由任选取代的亚苯基、任选取代的5元亚杂芳基和任选取代的6元亚杂芳基组成的组；
m是0、1、2、3、4、5、6或7；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
Y选自由-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(＝O)N(R2c)-、-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者
Y不存在；
其中，-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的羧酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2c)-的碳原子与L连接；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；并且
R5选自由氢、甲基和氟组成的组，
条件是当B为B-2时Y不存在。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式II表示的化合物：
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A、X、L、Y、Z和R5如关于式I所定义。在另一个实施方案中，R5是氢。在另一个实施方案中，Z是-CH2-。
在另一个实施方案中，Z是-C(＝O)-。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式II表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y选自由-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)CH2O-和-N(H)C(＝O)CH2N(H)-组成的组。在另一个实施方案中，Y选自由-C≡C-、-O-和-N(H)-组成的组。在另一个实施方案中，Y选自由-C≡C-和-N(H)-组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式II表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y不存在。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式III表示的化合物：
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A、X和L如关于式I所定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-A或I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X选自由-N(H)-、组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或I-III中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是C1-12亚烷基。在另一个实施方案中，L选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-和-CH2(CH2)6CH2-组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或I-III中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是3元至20元亚杂烷基。在另一个实施方案中，L选自由-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-和-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-组成的组；其中：o是2或3；p是0、1、2、3、4、5、6或7；q是2或3；r是2、3或4；s是3、4或5；并且t是2或3。在另一个实施方案中，L选自由以下组成的组：
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-和
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或I-III中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是-(CH2)m-W-(CH2)n-。在另一个实施方案中，W是亚苯基。在另一个实施方案中，W是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，W是6元亚杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-A或I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-A或I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：
并且
Q3选自由-O-、-S-和-N(R6)-组成的组；并且
R6选自由氢和C1-4烷基组成的组。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-A或I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或I-III中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A选自由A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8和A-9组成的组。在另一个实施方案中，A是A-1。在另一个实施方案中，A是A-2。在另一个实施方案中，A是A-3。在另一个实施方案中，A是A-4。在另一个实施方案中，A是A-5。在另一个实施方案中，A是A-6。在另一个实施方案中，A是A-7。在另一个实施方案中，A是A-8。在另一个实施方案中，A是A-9。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或I-III中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A选自由A-10和A-15组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或I-III中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A-11和A-12。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或I-III中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A-13和A-14。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或I-III中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是：
R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自由氢、氯和氟组成的组；
R12a和R12b独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组；或者
R12a和R12b与它们所连接的碳原子一起形成4元至8元任选取代的环烷基；
Q选自由取代的亚苯基、任选取代的亚杂芳基和亚环烷基组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或I-III中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-16，R12b是C1-6烷基，并且R12a是氢。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-A或I-III中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-16，并且R12a和R12b与它们所连接的碳原子一起形成4元至6元任选取代的环烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-A或I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-16并且Q选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，本公开化合物是表1的化合物中的任意一种或多种，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
表1
在另一个实施方案中，本公开化合物是表1A的化合物中的任意一种或多种，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
表1A
在另一个实施方案中，本公开化合物是表1B的化合物中的任意一种或多种，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
表1B
在另一个实施方案中，本公开化合物是表1C的化合物中的任意一种或多种，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
表1C
本公开的中间体是可以用作合成中间体以制备本公开化合物的化合物。在一个实施方案中，本公开的中间体是由式IV表示的化合物：
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
B选自由以下组成的组：
X选自由-N(R2a)-、组成的组；或者
X不存在；
其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；
L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH2)m-W-(CH2)n-组成的组；
W选自由任选取代的亚苯基、任选取代的5元亚杂芳基和任选取代的6元亚杂芳基组成的组；
m是0、1、2、3、4、5、6或7；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
Y选自由-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(＝O)N(R2c)-、-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者
Y不存在；
其中，-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的羧酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2c)-的碳原子与L连接；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；并且
R5选自由氢、甲基和氟组成的组，
条件是当B为B-2时Y不存在。
在另一个实施方案中，本公开的中间体是由式V表示的化合物：
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，R5是氢。在另一个实施方案中，Z是-CH2-。在另一个实施方案中，Z是-C(＝O)-。在另一个实施方案中，Y选自由-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)CH2O-和-N(H)C(＝O)CH2N(H)-组成的组。在另一个实施方案中，Y选自由-C≡C-、-O-和-N(H)-组成的组。在另一个实施方案中，Y不存在。
在另一个实施方案中，本公开的中间体是由式VI表示的化合物：
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明的中间体是由式IV-VI中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X选自由-N(H)-、组成的组。
在另一个实施方案中，本公开的中间体是由式IV-VI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是C1-12亚烷基。在另一个实施方案中，L选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-和-CH2(CH2)6CH2-组成的组。
在另一个实施方案中，本公开的中间体是由式IV-VI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是3元至20元亚杂烷基。在另一个实施方案中，L选自由-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-和-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-组成的组；其中o是2或3；p是0、1、2、3、4、5、6或7；q是2或3；r是2、3或4；s是3、4或5；并且t是2或3。在另一个实施方案中，L选自由以下组成的组：
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-和
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-。
在另一个实施方案中，本公开的中间体是由式IV-VI中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是-(CH2)m-W-(CH2)n-。在另一个实施方案中，W是亚苯基。在另一个实施方案中，W是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，W是6元亚杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明的中间体是由式IV-VI中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，本发明的中间体是由式IV-VI中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：
并且
Q3选自由-O-、-S-和-N(R6)-组成的组；并且
R6选自由氢和C1-4烷基组成的组。
在另一个实施方案中，本发明的中间体是由式IV-VI中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，本公开的中间体是表2的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
表2
在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式II的化合物：
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中：
A选自由以下组成的组：
X选自由-N(R2a)-、组成的组；
其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；
L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH2)m-W-(CH2)n-组成的组；
W选自由任选取代的苯基、任选取代的5元杂芳基和任选取代的6元杂芳基组成的组；
m是0、1、2、3、4、5、6或7；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
Y选自由-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(＝O)N(R2c)-、-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者
Y不存在；
其中，-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的羧酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2c)-的碳原子与L连接；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；并且
R5选自由氢、甲基和氟组成的组，所述方法包括：
(1)使选自由以下组成的组的化合物与具有式V的化合物反应：
其中R7选自由-Cl和-OH组成的组，
所述式V为：
其中：
X选自由-N(R2a)-、组成的组；
其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；
L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH2)m-W-(CH2)n-组成的组；
W选自由任选取代的苯基、任选取代的5元杂芳基和任选取代的6元杂芳基组成的组；
m是0、1、2、3、4、5、6或7；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
Y选自由-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(＝O)N(R2c)-、-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者
Y不存在；
其中，-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的羧酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2c)-的碳原子与L连接；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；并且
R5选自由氢和氟组成的组；以及
(2)分离具有式II的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备具有式II的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中A是A-16，所述方法包括：
(1)使具有下式结构的化合物与具有式V的化合物反应：
以及
(2)分离具有式II的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式III的化合物的方法：
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A选自由以下组成的组：
X选自由-N(R2a)-、组成的组；
其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；
L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH2)m-W-(CH2)n-组成的组；
W选自由任选取代的苯基、任选取代的5元杂芳基和任选取代的6元杂芳基组成的组；
m是0、1、2、3、4、5、6或7；并且
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
所述方法包括：
(1)使选自由以下组成的组的化合物与具有式VI的化合物反应：
其中R7选自由-Cl和-OH组成的组，
所述式VI为：
其中
X选自由-N(R2a)-、组成的组；
其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；
L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH2)m-W-(CH2)n-组成的组；
W选自由任选取代的苯基、任选取代的5元杂芳基和任选取代的6元杂芳基组成的组；
m是0、1、2、3、4、5、6或7；并且
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及
(2)分离具有式III的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备具有式III的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中A是A-16，所述方法包括：
(1)使具有下式结构的化合物与具有式VI的化合物反应：
以及
(2)分离具有式III的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本公开的化合物降解MDM2蛋白质并且可用于各种疾病和病况的治疗。特别地，本公开的化合物可用于治疗其中MDM2蛋白质降解提供有益效果的疾病或病况的方法，所述疾病或病况例如，癌症和增殖性疾病。本公开的治疗性方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。本公开的方法还包括向个体施用除了本公开的化合物之外的第二治疗剂。所述第二治疗剂选自这样的药物，该药物已知可用于治疗使有此需要的个体遭受折磨的疾病或病况，例如，已知可用于治疗特定的癌症的化学治疗剂和/或放射。
本公开的化合物的盐、水合物和溶剂化物也可以在本文所公开的方法中使用。本公开还包括本公开的化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体以包括外消旋化合物和光学活性异构体。当期望本公开的化合物作为单一对映体时，它可以通过拆分最终产物或通过从异构体纯的起始原料立体定向合成或使用手性助剂来获得，例如，参见Z.Ma等人，Tetrahedron:Asymmetry,8(6),第883-888页(1997)。拆分最终产物、中间体或起始原料可通过本领域中已知的任何合适的方法来实现。此外，在本公开的化合物可能有互变异构体的情况下，本公开旨在包括化合物的所有互变异构形式。
本公开涵盖本公开化合物的盐的制备和使用。如本文所用，药物的“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的盐或两性离子形式。本公开的化合物的盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备或单独通过使化合物与合适的酸反应制得。本公开的化合物的药学上可接受的盐可以是用药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本公开的化合物的盐的非限制性实例包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐(glycerolphsphate)、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲烷磺酸盐、均三甲苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、亚萘基磺酸盐(naphthylenesulfonate)、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，本公开的化合物中可用的氨基团可以用以下季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物。根据上述，本文出现的本公开的化合物的任何指代旨在包括本公开的化合物以及它们的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。
本公开涵盖本公开化合物的溶剂化物的制备和使用。溶剂化物通常不显著改变所述化合物的生理活性或毒性，因此可以用作药理学等同物。如本文所用的术语“溶剂化物”是本公开的化合物与溶剂分子的化合(combination)、物理缔合和/或溶剂化，诸如，例如二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本公开化合物的比例分别为约2：1、约1：1或约1：2。该物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，可以分离溶剂化物，例如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。因此，“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。本公开的化合物可以作为具有药学上可接受的溶剂如水、甲醇和乙醇的溶剂化形式存在，并且意图是本公开包括本公开化合物的溶剂化和非溶剂化形式。溶剂化物的一种类型是水合物。“水合物”涉及其中溶剂分子是水的溶剂化物的特定亚组(subgroup)。溶剂化物通常可以作为药理学等同物。溶剂化物的制备在本领域中是已知的。参见，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004)，其描述了用乙酸乙酯和用水制备氟康唑的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备由E.C.van Tonder等人，AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article 12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.603-604(2001)描述。制备溶剂化物的典型的非限制性的方法将涉及在高于20℃至约25℃的温度下将本公开的化合物溶解于期望溶剂(有机的、水或其混合物)中，然后以足以形成晶体的速率冷却该溶液，并用已知的方法(例如，过滤)分离晶体。分析技术如红外光谱法可用于确认溶剂化物的晶体中溶剂的存在。
“E3泛素连接酶蛋白配体的一价基团”衍生自从母体E3泛素连接酶蛋白配体上除去氢或其他合适的原子例如Br、I或基团例如-OH。除去氢原子或其他合适的原子或基团有助于母体E3泛素连接酶蛋白配体与靶蛋白抑制剂的连接，以得到具有如上定义的式I-A或I-III中任意一种的异双功能化合物。在一个实施方案中，从母体E3泛素连接酶蛋白配体的任意合适的-NH2基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体E3泛素连接酶蛋白配体的任意合适的-OH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体E3泛素连接酶蛋白配体的任意合适的-N(H)-基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体E3泛素连接酶蛋白配体的任意合适的-CH3、CH2-、-CH＝基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体E3泛素连接酶蛋白配体的任意合适的芳基或杂芳基基团除去Br或I原子。E3泛素连接酶蛋白配体的示例性非限制性一价基团包括：
“E3泛素连接酶蛋白的配体”或“母体E3泛素连接酶蛋白的配体”或“E3泛素连接酶蛋白配体”等是指结合例如抑制E3泛素连接酶蛋白(包括von Hippel-Lindau蛋白(VHL))的化合物。E3泛素连接酶蛋白的配体是本领域普通技术人员已知的。E3泛素连接酶蛋白的示例性非限制性配体包括基于邻苯二甲酰亚胺的药物，例如沙利度胺。
“MDM2抑制剂的一价基团”衍生自从母体MDM2抑制剂上除去氢或其他合适的原子例如Br、I或基团例如-OH。除去氢原子或其他合适的原子或基团有助于MDM2抑制剂与E3泛素连接酶蛋白配体的连接，以得到具有如上定义的式I-A或I-III中任意一种的异双功能化合物。在一个实施方案中，从母体MDM2抑制剂的任意合适的-NH2基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体MDM2抑制剂的任意合适的-OH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体MDM2抑制剂的任意合适的-N(H)-基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体MDM2抑制剂的任意合适的-CH3、CH2-、-CH＝或-C≡CH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体MDM2抑制剂的任意合适的-OH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体MDM2抑制剂的任意合适的-C(＝O)OH基团除去-OH基团。在另一个实施方案中，从母体MDM2抑制剂的任意合适的芳基或杂芳基基团除去Br或I原子。
“接头”是连接E3泛素连接酶蛋白配体的一价基团和MDM2抑制剂的一价基团的二价化学部分。
“MDM2抑制剂”或“母体MDM2抑制剂”等是指破坏p53-MDM2相互作用和/或干扰MDM2活性的化合物。MDM2抑制剂是本领域普通技术人员已知的。参见，例如Shangary.等人,Annual Review Of Pharmacology and Toxicology 49:223-241(2009)；和Weber,ExpertOpinion On Therapeutic Patents 20:179-191(2010)。
在一个实施方案中，MDM2抑制剂是螺-羟吲哚化合物。如本文所用，术语“螺-羟吲哚MDM2抑制剂”是指例如美国专利号7,759,383；7,737,174；8,518,984；8,680,132；或8,629,141中公开和/或要求保护的化合物。在另一个实施方案中，术语“螺-羟吲哚MDM2抑制剂”是指US 2015/0291611、US2016/0000764或US 2016/0052938中公开和/或要求保护的化合物。
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是顺式咪唑啉化合物。如本文所用，术语“顺式咪唑啉MDM2抑制剂”是指例如美国专利号6,617,346；6,734,302；7,132,421；7,425,638；或7,579,368；或美国专利申请公开号2005/0288287或U.S.2009/0143364中公开和/或要求保护的化合物。顺式咪唑啉MDM2抑制剂通常被称为“nutlin”。在一个具体实施方案中，顺式咪唑啉是Nutlin-1、Nutlin-2或Nutlin-3(图表3；参见Vassilev、L.T.等人,Science 303:844-848(2004))。
图表3：Nutlin MDM2抑制剂
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是U.S.6,734,302中公开和/或要求保护的抑制剂中的任意一种。例如，MDM2抑制剂是式III-A的化合物：
或其药学上可接受的盐或酯，其中：
R是-C＝OR1；
其中R1选自C1-C4烷基、-C＝CHCOOH、-NHCH2CH2R2、-N(CH2CH2OH)C H2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NHCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、饱和4元、5元和6元环、以及含有至少一个杂原子(其中所述杂原子选自S、N和O)且任选地被选自如下的基团取代的饱和和不饱和5元和6元环：低级烷基、-C＝O-R5、-OH、被羟基取代的低级烷基、被-NH2取代的低级烷基、N-低级烷基、-SO2CH3、＝O、-CH2C＝OCH3、以及含有至少一个选自S、N和O的杂原子的5元和6元饱和环；
其中R5选自H、低级烷基、-NH2、-N-低级烷基、被羟基取代的低级烷基和被NH2取代的低级烷基；
其中R2选自-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、吗啉基和哌嗪基；
X1、X2和X3独立地选自-OH、C1-C2烷基、C1-C5烷氧基、-Cl、-Br、-F、-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；
或X1、X2或X3中的一个是H，并且另外两个独立地选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R3、-OCH2CF3和-OR4；
或者X1、X2或X3中的一个是H，并且另外两个与它们之间的、来自被它们取代的苯环的两个碳原子和键一起形成含有至少一个选自S、N和O的杂原子的5元或6元饱和环，其中R3选自-F、-OCH3、-N(CH3)CH3、含有至少一个杂原子(其中杂原子选自S、N和O)的不饱和5元和6元环；
其中R4是3元至5元饱和环；并且
Y1和Y2各自独立地选自-Cl、-Br、-NO2、-C≡N和-C≡CH。
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是取代的哌啶化合物。如本文所用，术语“取代的哌啶MDM2抑制剂”是指例如美国专利号7,060,713或7,553,833中公开和/或要求保护的化合物。
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是螺吲哚酮化合物。如本文所用，术语“螺吲哚酮MDM2抑制剂”是指例如美国专利号6,916,833；7,495,007；或7,638,548中公开和/或要求保护的化合物。
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是羟吲哚化合物。如本文所用，术语“羟吲哚MDM2抑制剂”是指例如U.S.7,576,082中公开和/或要求保护的化合物。
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是二苯基-二氢-咪唑并吡啶酮化合物。如本文所用，术语“二苯基-二氢-咪唑并吡啶酮MDM2抑制剂”是指例如U.S.7,625,895中公开和/或要求保护的化合物。
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是咪唑并噻唑化合物。如本文所用，术语“咪唑并噻唑MDM2抑制剂”是指例如U.S.2009/0312310中公开和/或要求保护的化合物。
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是去氮杂黄素化合物。如本文所用，术语“去氮杂黄素MDM2抑制剂”是指例如美国专利申请公开号2006/0211718或2010/0048593中公开和/或要求保护的化合物。
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是苯并二氮杂化合物。如本文所用，术语“苯并二氮杂MDM2抑制剂”是指例如U.S.2005/0227932中公开和/或要求保护的化合物。
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是异吲哚啉-1-酮化合物。如本文所用，术语“异吲哚啉-1-酮MDM2抑制剂”是指例如U.S.2008/0261917中公开和/或要求保护的化合物。
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是硼酸。如本文所用，术语“硼酸MDM2抑制剂”是指例如美国专利申请公开号2009/0227542或2008/0171723中公开和/或要求保护的化合物。
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是肽或多肽。如本文所用，术语“肽MDM2抑制剂”是指例如U.S.7,083,983；U.S.2006/0211757A1；U.S.2005/0137137；U.S.2002/0132977；U.S.2009/0030181；或WO 2008/106507中公开和/或要求保护的化合物。
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是任意以下文献中公开和/或要求保护的化合物：Shangary,S,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.105:3933-3938(2008)；Vassilev,L.T.,Trends Mol.Med.13:23-31(2007)；Vassilev,L.T.等人,Science 303:844-848(2004)；Ding,K.等人,J.Med.Chem.49:3432-3435 2006；Shangary,S.等人,Clin.CancerRes.14:5318-5324(2008)；Chene,P.,Molecular Cancer Research 2:20-28(2004)；Pazgier等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.106:4665-4670(2009)；U.S.2008/0280769；U.S.008/0039472；U.S.2009/0149493；或U.S.2004/0171035。
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是任意以下文献中公开和/或要求保护的化合物：WO 2009/151069A1；WO 2009/037343A1(美国申请号12/678,680)；WO 2008/125487A1(美国专利号7,625,895)；WO 2008/119741A2(美国申请号12/593,721)；和WO 2009/156735A2。
在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是WO 2009/156735A2中公开和/或要求保护的抑制剂中的任意一种。例如，MDM2抑制剂是式IV-F或V-F的化合物：
其中在式IV-F和V-F中：
X选自O、N或S；
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基胺、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂芳烷基；
R2选自氢、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的支链羟烷基、取代或未取代的具有6个或更多个环碳原子的环烷基、取代或未取代的环烯基、羟烷基芳烷基、羟烷基杂芳烷基和含羧酸的基团；
R3选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂芳烷基；并且
R4-R7表示基团R4、R5、R6和R7，其独立地选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷基胺、取代或未取代的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、羧基、羰基甲基砜、三氟甲基砜、氰基和取代或未取代的磺酰胺；
其中R2是取代或未取代的支链羟烷基，X是O或S；并且
其中R2是氢，R4-R7中的至少一个不是氢，并且R3不是苯并咪唑衍生物或苯并咪唑啉衍生物；并且其中，在式V中，6元环可具有0、1或2个C＝C双键。
在一个具体实施方案中，MDM2抑制剂是WO 2009/1511069A1中公开和/或要求保护的抑制剂中的任意一种。例如，MDM2抑制剂是式VI-G的化合物：
取代基的可能实例包括其中：
Ar1和Ar2各自独立地选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R1选自由氢、任选取代的烷基和-COR1a组成的组；
R1a选自由氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的芳基组成的组；
R2和R3各自独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的组；或者
R2和R3合在一起形成3元至6元、任选取代的环烷基或杂环基；
R4和R5各自独立地选自由氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的芳基组成的组；
W选自由以下组成的组：
其中：
R6和R7各自独立地选自由氢、羟基和任选取代的烷基组成的组；或者
R6和R7合在一起形成3元至6元、任选取代的环烷基或氧代即C＝O。
R8选自由氢或任选取代的烷基组成的组；
R9和R10各自独立地选自由氢或任选取代的烷基组成的组；或者
R9和R10合在一起形成3元至6元、任选取代的环烷基或杂环基；并且
X是碳原子。
在一个具体实施方案中，MDM2抑制剂是式VI-G的化合物，其中取代基的可能实例包括其中：
Ar1和Ar2各自独立地选自由任选取代的苯基和任选取代的吡啶基组成的组；
R1选自由氢、任选取代的C1-C6烷基和-COR1a组成的组；
R1a选自由氢和任选取代的C1-C6烷基组成的组；
R2和R3各自独立地选自由氢和任选取代的C1-C6烷基组成的组；或者
R2和R3合在一起形成3元至6元、任选取代的环烷基；
R4和R5各自独立地选自由氢和任选取代的C1-C6烷基组成的组；
W是：
其中：
R6和R7各自独立地选自由氢和任选取代的C1-C6烷基组成的组；或者
R6和R7合在一起形成3元至6元、任选取代的环烷基或氧代。
本公开提供了作为MDM2蛋白质降解剂用于治疗其中MDM2蛋白质的降解具有有益效果的多种疾病和病况的本公开化合物。通常，本公开化合物与MDM2的结合亲和力(IC50)小于100μM，例如，小于50μM、小于25μM、小于5μM、小于约1μM、小于约0.5μM或小于约0.1μM。在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗患有疾病或病况的个体的方法，在所述疾病或病况中MDM2蛋白质的降解提供有益效果，所述方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。
由于本公开的化合物是MDM2蛋白质的降解剂，因此一些由MDM2介导的疾病和病况可以通过采用这些化合物治疗。因此，本公开大体上涉及一种在患有对MDM2的降解有响应的疾病或病况或具有患该疾病或病况风险的动物例如人类中治疗该疾病或病况的方法，所述方法包括向动物施用有效量的一种或多种本公开的化合物。
本公开还涉及在有此需要的动物中降解MDM2蛋白质的方法，所述方法包括向动物施用有效量的至少一种本公开的化合物。
本公开的方法可以通过施用作为净化合物或作为药物组合物的本公开的化合物来完成。本公开的化合物的药物组合物或净化合物的施用可以在所关注的疾病或病况发作期间或者之后进行。通常，所述药物组合物是无菌的，并且不含有施用时会导致不良反应的毒性、致癌性或致突变化合物。还提供了试剂盒，其包含本公开的化合物和任选地可用于治疗其中MDM2蛋白质的降解提供有益效果的疾病和病况的第二治疗剂，它们单独或一起包装，以及具有使用这些活性剂的用法说明的插页。
在一个实施方案中，本公开的化合物与可用于治疗其中MDM2蛋白质的降解提供有益效果的疾病和病况的第二治疗剂联合施用。所述第二治疗剂不同于本公开的化合物。本公开的化合物和第二治疗剂可以同时或依次施用以达到期望效果。此外，本公开的化合物和第二治疗剂可以以单个组合物或两个单独的组合物施用。
以提供所需的治疗效果的量施用第二治疗剂。每种第二治疗剂的有效剂量范围是本领域中已知的，并且在这样已建立的范围内对有需要的个体施用所述第二治疗剂。
本公开的化合物和第二治疗剂可以作为单个单位剂量一起施用或作为多单位剂量分开施用，其中本公开的化合物在第二治疗剂之前施用，或反之亦然。可以施用一个或多个剂量的本公开的化合物和/或一个或多个剂量的第二治疗剂。因此，本公开的化合物可以与一种或多种第二治疗剂例如但不限于抗癌剂联合使用。
可由本公开的方法治疗的疾病和病况包括但不限于癌症和其他增殖性病症、炎性疾病、败血症、自身免疫性疾病和病毒感染。在一个实施方案中，用本公开的化合物或包含本公开的化合物的药物组合物治疗人类患者，其中以足以降解所述患者中的MDM2蛋白质的量施用所述化合物。
在一个实施方案中，由本公开的化合物治疗的疾病是癌症。可治疗的癌症的实例包括，但不限于表9的癌症中的任意一种或多种。
表9
在另一个实施方案中，癌症是白血病，例如选自急性单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和混合谱系白血病(MLL)的白血病。在另一个实施方案中，癌症是NUT-中线癌。在另一个实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症是肺癌如小细胞肺癌(SCLC)。在另一个实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在另一个实施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤。在另一个实施方案中，癌症是宫颈癌。在另一个实施方案中，癌症是食道癌。在另一个实施方案中，癌症是卵巢癌。在另一个实施方案中，癌症是结直肠癌。在另一个实施方案中，癌症是前列腺癌。在另一个实施方案中，癌症是乳腺癌。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗良性增殖性病症，诸如，但不限于，良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿瘤、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌肿瘤、鼻息肉、垂体瘤、泌乳素瘤、脑假瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺的囊性肿瘤、血管瘤、声带结节、息肉和囊肿、Castleman病、慢性藏毛病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿(pilar cyst)、化脓性肉芽肿瘤和幼年性息肉综合征的方法。
本公开的化合物也可以通过对需要这种治疗的哺乳动物特别是人类施用有效量的本公开的化合物来治疗感染性和非感染性炎症事件和自身免疫性和其他炎性疾病。使用本文所述的化合物和方法治疗的自身免疫性和炎性疾病、病症和症状的实例包括炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎(appendictitis)、胰腺炎、胆囊炎(cholocystitus)、无丙种球蛋白血症、牛皮癣、过敏症、克罗恩氏病(Crohn's disease)、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、斯耶格伦氏病(Sjogren's disease)、组织移植排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、自身免疫性多腺体疾病(也称为自身免疫性多腺体综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血性和血小板减少的状态、古德帕斯彻综合征(Goodpasture's syndrome)、动脉粥样硬化、阿狄森氏病(Addison's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、I型糖尿病、脓毒性休克、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、特应性皮炎、退行性关节病、白癜风、自身免疫性垂体功能减退症(autoimmunehypopituatarism)、格林-巴利综合症(Guillain-Barre syndrome)、白塞氏病(Behcet'sdisease)、硬皮病(scleracierma)、蕈样肉芽肿、急性炎症反应(如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病(Graves'disease)。
在另一个实施方案中，本公开提供通过对需要这种治疗的哺乳动物特别是人类施用有效量的本公开的化合物来治疗全身性炎症反应综合征，诸如LPS诱导的内毒素休克和/或细菌引起的败血症的方法。
在另一个实施方案中，本公开提供了用于治疗病毒感染和疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治疗的病毒感染和疾病的实例包括基于附加体的DNA病毒，包括但不限于，人乳头瘤病毒、疱疹病毒、Epstein-Barr病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。
在另一个实施方案中，本公开提供了通过对需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本公开化合物来体内调节上述疾病特别是癌症、炎性疾病和/或病毒疾病中的蛋白甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法。
在另一个实施方案中，本公开提供了通过使细胞与本公开的化合物接触来调节内源或异源启动子活性的方法。
在本公开的方法中，对有此需要的人类施用治疗有效量的、通常按照药学实践配制的本公开的化合物。是否指示这样的治疗取决于个体情况并进行医疗评估(诊断)，所述医疗评估(诊断)考虑所存在的体征、症状和/或机能障碍，发展特定体征、症状和/或机能障碍的风险以及其它因素。
本公开的化合物可以通过任意合适的途径施用，例如通过口服、经颊、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内或鞘内(通过腰椎穿刺)、经尿道、经鼻、经皮(即透皮)或胃肠外(包括静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点外科手术植入)施用。肠胃外施用可以使用针和注射器或使用高压技术来完成。
药物组合物包括其中本公开的化合物以有效量施用以实现其预期目的的那些。由个体医生考虑所诊断的病况或疾病来决定确切的制剂、施用途径和剂量。可以单独地调整剂量和间隔以提供足以维持治疗效果的本公开化合物的水平。
本公开化合物的毒性和治疗功效可通过在细胞培养物或实验动物中进行的标准药学操作来确定，例如，用于确定化合物的最大耐受剂量(MTD)(其定义为在动物中不导致毒性的最高剂量)的那些操作。最大耐受剂量和治疗效果(例如，抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。根据所采用的剂型和所利用的施用途径，剂量可以在此范围内变化。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细的公开内容。
需要在治疗中使用的本公开化合物的治疗有效量随待治疗的病况的性质、期望活性的时间长度以及患者的年龄和病况而变化，最终由主治医生决定。可以单独地调整剂量和时间间隔以提供足以维持所需的治疗效果的MDM2蛋白质降解剂的血浆水平。所需剂量可方便地以单剂量施用，或以多剂量以适当的时间间隔施用，例如以每天一、二、三、四或更多个亚剂量。常常期望或需要多剂量。例如，本公开的化合物可以以如下频率施用：以四天的时间间隔按每日一剂递送四个剂量(q4d×4)；以三天的时间间隔按每日一剂递送四个剂量(q3d×4)；以五天的时间间隔每日递送一剂(qd×5)；每周一个剂量持续三周(qwk3)；五个日剂量(five daily doses)，休息两天，再五个日剂量(5/2/5)；或者，为适合情况而确定的任何剂量方案。
在本公开的方法中使用的本公开的化合物可以以每剂约0.005至约500mg的量，每剂约0.05至约250mg的量，或每剂约0.5至约100mg的量施用。例如，本公开的化合物可以每剂约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg的量施用，包括0.005和500mg之间的所有剂量。
含有本公开化合物的组合物或含有该化合物的组合物的组合物的剂量可以是约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于，约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或更多。上述剂量是一般情况的示例，但是存在其中较高或较低剂量有优势的个别情况，并且这些都在本公开的范围之内。在实践中，医生确定最适于个体患者的实际施用方案，其可以随着具体患者的年龄、体重和反应而变化。
如上所述，本公开的化合物可以与第二治疗活性剂联合施用。在一些实施方案中，第二治疗剂是表观遗传药物。如本文所用，术语“表观遗传药物”是指靶向表观遗传调节子的治疗剂。表观遗传调节子的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白去甲基化酶、组蛋白去乙酰化酶、组蛋白乙酰化酶和DNA甲基转移酶。组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括，但不限于，伏立诺他(vorinostat)。
在另一个实施方案中，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本公开的化合物联合以治疗增殖性疾病和癌症。可以与本公开的化合物联合使用的疗法和抗癌剂的实例包括外科手术、放射疗法(例如，伽马辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如，干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子(TNF)、热疗和冷冻疗法、减弱任何不良效应(例如，止吐)的试剂以及任何其他经过批准的化疗药物。
抗增殖化合物的实例包括，但不限于，芳香酶抑制剂；抗雌激素药；抗雄激素药；促性激素释放素激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷基化剂；类维生素A，类胡萝卜素或生育酚；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗代谢药；铂族(platin)化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；在血液学恶性肿瘤的治疗中使用的化合物；Flt-3抑制剂；Hsp90抑制剂；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂；MEK抑制剂；抗肿瘤抗生素；亚硝基脲；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物，靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物，或另外的任何抗血管生成化合物。
非限制性示例性芳香酶抑制剂包括，但不限于，类固醇，如阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美坦(formestane)，和非甾族化合物，如氨鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。
非限制性抗雌激素药包括，但不限于，他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和盐酸雷洛昔芬。抗雄激素药包括，但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)。促性激素释放素激动剂包括，但不限于，阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和醋酸戈舍瑞林。
示例性的拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康，喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148。拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于蒽环类，如阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类，如米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素类(podophillotoxines)，如依托泊苷和替尼泊苷。
微管活性剂包括微管稳定化化合物、微管去稳定化化合物和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，如长春碱、硫酸长春碱、长春新碱、硫酸长春新碱和长春瑞滨；圆皮海绵内酯(discodermolides)；秋水仙碱和埃博霉素及其衍生物。
示例性的非限制性的烷基化剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和亚硝基脲，如卡莫司汀和洛莫司汀。
示例性的非限制性的环氧合酶抑制剂包括Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如罗美昔布(lumiracoxib)。
示例性的非限制性的基质金属蛋白酶抑制剂(“MMP抑制剂”)包括胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物、巴马司他、马立马司他、普马司他、美他司他(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B和AAJ996。
示例性的非限制性的mTOR抑制剂包括抑制雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶标并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、CCI-779和ABT578。
示例性的非限制性的抗代谢物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化合物，例如5-氮杂胞苷和地西他滨，甲氨蝶呤和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂，如培美曲塞。
示例性的非限制性的铂族化合物包括卡铂、顺-铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。
示例性的非限制性的甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂包括bengamide或其衍生物和PPI-2458。
示例性的非限制性的二膦酸盐包括依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
示例性的非限制性的抗增殖性抗体包括曲妥单抗、曲妥单抗-DM1、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、PR064553和2C4。术语“抗体”包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整的抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出期望的生物学活性。
示例性的非限制性的类肝素酶抑制剂包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，如PI-88和OGT2115。
如本文所使用的术语“Ras致癌同种型的抑制剂”，如H-Ras、K-Ras或N-Ras是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如，法呢基(farnesyl)转移酶抑制剂，例如L-744832、DK8G557、替吡法尼(tipifarnib)和洛那法尼(lonafarnib)。
示例性的非限制性的端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物，例如抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素(telomestatin)。
示例性的非限制性的蛋白酶抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物，包括但不限于硼替佐米(bortezomid)。
如本文所用的短语“在血液学恶性肿瘤的治疗中使用的化合物”包括FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
示例性的非限制性的Flt-3抑制剂包括PKC412、米哚妥林、星孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
示例性的非限制性的HSP90抑制剂包括靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；或经由泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物特别是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其他格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
如本文所用的短语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或另外的任何抗血管生成的化合物”包括蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SUlOl、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或肝配蛋白B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因-融合产物(例如Bcr-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼洛替尼；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或达沙替尼；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt的成员，和Ras/MAPK家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，如在美国专利号5093330中公开的星孢菌素衍生物，如米哚妥林；进一步的化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；法尼基转移酶抑制剂；PD184352或QAN697，或AT7519；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶的活性的化合物，如甲磺酸伊马替尼或酪氨酸磷酸化抑制剂，如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556，AG957和阿达斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，阿达斯汀)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(作为均聚或异聚二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)和它们的突变体的活性的化合物，如CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、OSI-774、CL-1033、EKB-569、GW-2016、抗体El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3，和7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；以及m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的示例性化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
另外的抗血管生成化合物包括具有与蛋白或脂质激酶抑制无关的另一活性机制的化合物，例如，沙利度胺和TNP-470。
另外的非限制性的示例性化疗化合物(其中的一种或多种可以与本公开的MDM2降解剂联合使用)包括：柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂、PKC412、6-巯基嘌呤(6-MP)、磷酸氟达拉滨、奥曲肽、SOM230、FTY720、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、喷司他丁、羟基脲、2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物、l-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸酯、血管抑素、内皮抑素、邻氨基苯甲酸酰胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、贝伐单抗、rhuMAb、rhuFab、macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、RPI4610、贝伐单抗、卟吩姆钠、阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-a-表氢皮质醇(11-a-epihydrocotisol)、皮甾酮(cortex olone)、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮、地塞米松、氟轻松、植物生物碱、激素化合物和/或拮抗剂、生物反应调节剂、例如淋巴因子或干扰素、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA和siRNA。
第二治疗剂的其它实例(其中的一种或多种也可以与本公开的MDM2降解剂联合)包括但不限于：用于阿尔茨海默病的治疗，如多奈哌齐(donepezil)和利凡斯的明(rivastigmine)；用于帕金森氏病的治疗，如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索、溴隐亭、培高利特、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的剂，诸如β干扰素(例如，和)、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)和米托蒽醌；用于哮喘的治疗，例如沙丁胺醇和孟鲁司特；用于治疗精神分裂症的剂，如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂，包括免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑或抗帕金森氏剂；用于治疗心血管疾病的剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿药、硝酸盐、钙通道阻断剂或他汀类药物；用于治疗肝病的剂，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液疾病的剂，如皮质类固醇、抗白血病剂，或生长因子；或用于治疗免疫缺陷性病症的剂，诸如γ球蛋白。
如本领域中所描述地制备和施用上述第二治疗活性剂(其中的一种或多种可以与本公开的化合物联合使用)。
本公开的化合物通常与就预期施用途径和标准药物实践而选择的药物载体混合施用。使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制根据本公开使用的药物组合物，所述生理学上可接受的载体包括有利于本公开化合物的加工的赋形剂和/或助剂。
可以例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭(dragee-making)、乳化、包封、包埋或冻干工艺制造这些药物组合物。适当的制剂取决于所选择的施用途径。当治疗有效量的本公开化合物以口服施用时，组合物通常是片剂、胶囊、粉末、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式施用时，组合物还可以包含固体载体，如明胶或佐剂。片剂、胶囊和粉剂含有约0.01％至约95％，优选约1％至约50％的本公开化合物。当以液体形式施用时，可以加入液体载体，例如水、石油、或动物或植物来源的油。组合物的液体形式可以进一步含有生理盐水溶液、右旋糖或其它糖类溶液或二醇类。当以液体形式施用时，该组合物含有按重量计约0.1％至约90％，优选约1％至约50％的本公开化合物。
当通过静脉内、皮肤或皮下注射施用治疗有效量的本公开化合物时，组合物是无热原的、肠胃外可接受的水溶液的形式。适当考虑pH、等渗性、稳定性等的这种肠胃外可接受溶液的制备在本领域的技术范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选的组合物通常包含等渗溶媒。
本公开的化合物可以很容易地与本领域中公知的药学上可接受的载体组合。标准药物载体在Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第19版.1995中描述。这样的载体使活性剂能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液，悬浮液等，用于由待治疗的患者口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以通过将本公开的化合物添加到固体赋形剂中，任选研磨所得的混合物，并加工颗粒的混合物，在加入合适的助剂后(如果需要的话)，以获得片剂或糖衣丸芯而获得。合适的赋形剂包括，例如，填料和纤维素制品。如果需要的话，可以加入崩解剂。
本公开的化合物可被配制成通过注射例如通过推注(bolus injection)或连续输注肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，添加有防腐剂。该组合物可以采取这样的形式，如悬浮液、溶液或在油性或水性溶媒中的乳剂，并且可以包含配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的水溶液。此外，本公开化合物的悬浮液可以制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或溶媒包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度并允许制备高度浓缩溶液的试剂。可选地，本公开的组合物可以是在使用前用合适的溶媒例如无菌无热原水重构的粉末形式。
本公开的化合物还可以配制在直肠组合物中，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质。除了先前描述的制剂，本公开的化合物还可以配制成储库制剂(a depotpreparation)。这样的长效制剂可通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，本公开的化合物可以用合适的聚合材料或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制。
特别地，本公开的化合物可以以含赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式，或者以单独或与赋形剂混合的胶囊或胚珠的形式，或以包含调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式口服、向颊或舌下施用。这种液体制剂可以用药学上可接受的添加剂，例如悬浮剂来制备。本公开的化合物也可以肠胃外注射，例如，静脉内、肌内、皮下或冠脉内。对于肠胃外施用，本公开的化合物通常以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可以含有其它物质，例如盐或单糖，如甘露糖醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
在另一个实施方案中，本公开提供了试剂盒，其包含以有利于本公开化合物(或包括本公开化合物的组合物)用于实施本公开方法的方式封装的本公开化合物(或包括本公开化合物的组合物)。在一个实施方案中，所述试剂盒包括包装在容器例如密封的瓶子或器皿中的本公开化合物(或包括本公开化合物的组合物)，具有被固定到容器或被包括在所述试剂盒中的标签，所述标签描述使用该化合物或组合物来实施本公开的方法。在一个实施方案中，所述化合物或组合物被包装在单位剂型中。所述试剂盒还可以包括适于根据预期施用途径施用组合物的装置。
术语“其中MDM2蛋白质的降解提供有益效果的疾病或病况”涉及这样的疾病或病况，其中MDM2和/或MDM2的作用对于例如该疾病或病况或已知通过MDM2抑制剂或降解剂进行治疗的疾病或病况的发作、发展、表达是重要的或必要的。这类病况的实例包括，但不限于，癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、败血症和病毒感染。本领域的普通技术人员能够容易地确定一种化合物是否治疗由任意特定细胞类型的MDM2介导的疾病或病况，例如，通过可方便地用于评估特定化合物的活性的测定法。
术语“第二治疗剂”是指不同于本公开的化合物并且已知治疗目标疾病或病况的治疗剂。例如当目标疾病或病况是癌症时，第二治疗剂可以是已知的化学治疗药物如紫杉酚，或例如辐射。
术语“疾病”或“病况”表示这样的障碍和/或异常，其通常被认为是病理性的状况或功能，并且其自身可以以特定体征、症状和/或机能障碍的形式表现出来。如以下实施例中所示，本公开的化合物是MDM2蛋白质的降解剂，并可以用于治疗其中MDM2蛋白质的降解提供有益效果的疾病和病况。
如本文所用，术语“治疗”是指消除、减少或改善疾病或病况和/或与之相关联的症状。虽然不排除，然而治疗疾病或病况不需要完全消除疾病、病况或与之相关联的症状。如本文所用，术语“治疗”可以包括“预防性治疗”，预防性治疗是指在不患有但有风险或易于再发展疾病或病况或复发所述疾病或病况的受试者中减少再发展疾病或病况，或复发先前受控的疾病或病况的概率。术语“治疗”和同义词考虑对需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。
在本公开的含义内，“治疗”也包括复发预防或阶段预防，以及急性或慢性体征、症状和/或机能障碍的治疗。治疗可以根据症状定向，例如，以抑制症状。它可以在短时间内起效、在中期内对症或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的背景中。
如本文所使用的术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指当通过本公开的方法施用时，足够向有此需要的个体有效地递送用于治疗目标病况或疾病的(多种)活性成分的(多种)活性成分的量。在癌症或其他增殖病症的情况下，治疗有效量的剂可减少(即，减缓到一定程度并优选停止)不需要的细胞增殖；减少癌细胞的数目；减少肿瘤尺寸；抑制(即，减缓到一定程度并优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即，减缓到一定程度并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；减少靶细胞中的MDM2信号传导；和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。所施用的化合物或组合物在一定程度上阻止生长和/或杀死现有的癌细胞，它可以是抑制细胞生长的和/或细胞毒性的。
术语“容器”是指因此适合于储存、运输、分配和/或处理药物产品的任何容器和闭包。
术语“插页(insert)”是指伴随药物产品的信息，其提供如何施用该产品的描述，以及使医生、药剂师和患者能够就该产品的使用做出明智决定所需的安全性和有效性数据。包装插页通常被视为药物产品的“标签”。
“并行施用”、“联合施用”、“同时施用”和类似短语指对待治疗的受试者并行施用两种或更多种剂。关于“并行”，其是指同时或在不同的时间点以任意顺序依次施用每种剂。但是，如果不同时施用，其意思是按顺序并以充分接近的时间对个体施用它们，以提供所需的治疗效果，并且可以一齐起效。例如，本公开的化合物可以与第二治疗剂同时或在不同的时间点以任意顺序依次施用。本公开的化合物和第二治疗剂可以以任意适当的形式和通过任意合适的途径分别施用。当本公开的化合物和第二治疗剂不并行施用时，应当理解的是，它们可以以任意顺序对有此需要的受试者施用。例如，本公开的化合物可以在对有需要的个体施用第二治疗剂治疗程序(例如，放射治疗)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用。在各种实施方案中，本公开的化合物和第二治疗剂以1分钟间隔、10分钟间隔、30分钟间隔、小于1小时间隔、1小时间隔、1小时至2小时间隔、2小时至3小时间隔、3小时至4小时间隔、4小时至5小时间隔、5小时至6小时间隔、6小时至7小时间隔、7小时至8个小时间隔、8小时至9小时间隔、9小时至10小时间隔、10小时至11小时间隔、11个小时至12小时间隔，不超过24小时间隔或不超过48小时间隔施用。在一个实施方案中，该组合疗法的组分以约1分钟至约24小时间隔施用。
除非另有说明，否则在描述本公开的背景中(特别是在权利要求书的背景中)术语“一”、“该”以及类似指示物的使用应被解释为涵盖单数和复数。除非本文另外指出，否则本文中数值范围的叙述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独的数值的速记方法，并且每个单独的数值均被并入本说明书中，如同其在本文中单独列举一样。除非另有声明，否则本文所提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“如”)的使用旨在更好地说明本公开而不是对本公开范围的限制。说明书中的任何语言都不应被解释为指示任意非要求保护的要素对于本公开的实施是必要的。
如本文所用的术语“约”包括所记载的数±10％。因此，“约10”表示9至11。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”是指-Cl、-F、-Br或-I。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“硝基”是指-NO2。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“氰基”是指-CN。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基”是指-OH。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指含有一到十二个碳原子的未取代直链或支链脂族烃(即C1-12烷基)或者含有指定碳原子数的未取代直链或支链脂族烃，例如，C1烷基如甲基，C2烷基如乙基，C3烷基如丙基或异丙基，C1-3烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基等。在一个实施方案中，烷基是C1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-4烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链C1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链C3-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链C1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链C3-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链C1-4烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链C3-4烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链或支链C3-4烷基。非限制性的示例性C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。非限制性的示例性C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂烷基”是指含有三至三十个链原子的未取代直链或支链脂族烃(即3元至30元杂烷基)或者含有指定碳原子数的未取代直链或支链脂族烃，其中至少一个-CH2-被至少一个-O-、-N(H)-或-S-取代。所述-O-、-N(H)-或-S-可以独立地位于脂族烃链的任意内部位置，只要每个-O-、-N(H)-或-S-基团被至少两个-CH2-基团分开。在一个实施方案中，一个-CH2-基团被一个-O-基团取代。在另一个实施方案中，两个-CH2-基团被两个-O-基团取代。在另一个实施方案中，三个-CH2-基团被三个-O-基团取代。在另一个实施方案中，四个-CH2-基团被四个-O-基团取代。非限制性示例性杂烷基包括：
-CH2OCH3；
-CH2OCH2CH2CH3；
-CH2CH2CH2OCH3；
-CH2OCH2CH2OCH3；以及
-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚烷基”是指烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚烷基是C1-12烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚烷基是C1-10烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚烷基是C1-8烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚烷基是C1-6烷基的二价形式。在另一个实施方案中，亚烷基是C1-4烷基的二价形式。非限制性示例性亚烷基包括：
-CH2-、
-CH2CH2-、
-CH2CH2CH2-、
-CH2(CH2)2CH2-、
-CH(CH2)3CH2-、
-CH2(CH2)4CH2-、
-CH2(CH2)5CH2-、
-CH2CH(CH3)CH2-以及
-CH2C(CH3)2CH2-。
在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚杂烷基”是指杂烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚杂烷基是3元至12元杂烷基的二价形式。在另一个实施方案中，亚杂烷基是3元至10元杂烷基的二价形式。在另一个实施方案中，亚杂烷基是3元至8元杂烷基的二价形式。在另一个实施方案中，亚杂烷基是3元至6元杂烷基的二价形式。在另一个实施方案中，亚杂烷基是3元至4元杂烷基的二价形式。在另一个实施方案中，亚杂烷基是下式的基团：-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-，其中o是2或3；p是0、1、2、3、4、5、6或7；并且q是2或3。在另一个实施方案中，亚杂烷基是下式的基团：-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-，其中r是2、3或4；s是3、4或5；并且t是2或3。非限制性示例性亚杂烷基包括：
-CH2OCH2-；
-CH2CH2OCH2CH2-；
-CH2OCH2CH2CH2-；
-CH2CH2OCH2CH2CH2-；
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-；以及
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的烷基”是指如上定义的烷基未被取代或被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基和环烷基等。在一个实施方案中，任选取代的烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的烷基被一个取代基取代。非限制性示例性任选取代的烷基包括-CH2CH2NO2、-CH2SO2CH3CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh和-CH2C6H11。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指含有具有3至12个碳原子的1至3个环的饱和和部分不饱和(含有一个或两个双键)环状脂族烃(即C3-12环烷基)或含有具有指定碳原子数的1至3个环的饱和和部分不饱和环状脂族烃。在一个实施方案中，环烷基具有两个环。在一个实施方案中，环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基选自C3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基选自C3-6环烷基。非限制性的示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基(norbornyl)、十氢化萘(decalin)、金刚烷基、环己烯基、环戊烯基和环己烯基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的环烷基”是指如上定义的环烷基未被取代或被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基(carboxamido)、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基和(杂环基)烷基。在一个实施方案中，任选取代的环烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的环烷基被一个取代基取代。
在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚环烷基”是指任选取代的环烷基的二价形式。亚环烷基的非限制性实例包括：
亚环烷基的非限制性实例还包括：
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的、如上定义的烷基。在一个实施方案中，烯基选自C2-6烯基基团。在另一个实施方案中，烯基选自C2-4烯基基团。非限制性的示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的烯基”是指如上定义的烯基未被取代或被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“炔基”是指含一至三个碳-碳三键的、如上定义的烷基。在一个实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。在一个实施方案中，炔基选自C2-6炔基基团。在另一个实施方案中，炔基选自C2-4炔基基团。非限制性的示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的炔基”是指如上定义的炔基未被取代或被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，所述烷基被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一个实施方案中，卤代烷基选自C1-4卤代烷基基团。非限制性的示例性的卤代烷基包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基基团。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羟烷基”是指被一个或多个例如一个、两个或三个羟基取代的烷基。在一个实施方案中，羟烷基为单羟基烷基基团，即被一个羟基基团取代的。在另一个实施方案中，羟烷基是二羟基烷基，即，被两个羟基基团取代的，例如，
在另一个实施方案中，羟烷基选自C1-4羟烷基。非限制性的示例性羟烷基包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基基团，如1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指连接到末端氧原子的任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。在一个实施方案中，烷氧基选自C1-4烷氧基。在另一个实施方案中，烷氧基选自连接到末端氧原子的C1-4烷基，例如，甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷硫基”是指由任选取代的烷基取代的硫原子。在一个实施方案中，烷硫基选自C1-4烷硫基。非限制性的示例性烷硫基包括-SCH3和-SCH2CH3。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。非限制性的示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷氧基”指的是连接到末端氧原子的卤代烷基。非限制性的示例性卤代烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的单环或双环芳环体系(即，C6-C14芳基)。非限制性的示例性芳基包括苯基(简写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基(azulenyl)、联苯基、亚联苯基和芴基。在一个实施方案中，芳基选自苯基或萘基。
在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的芳基”是指如上定义的芳基未被取代或被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基或(杂环基)烷基。
在一个实施方案中，任选取代的芳基为任选取代的苯基。在一个实施方案中，任选取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有一个取代基。非限制性的示例性取代的芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2-乙基-3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基和3-氯-4-氟苯基。术语任选取代的芳基旨在包括具有稠合的任选取代的环烷基和稠合的任选取代的杂环环的基团。非限制性实例包括：
在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚芳基”是指任选取代的芳基的二价形式。
在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚苯基”是指任选取代的苯基的二价形式。非限制性实例包括：
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳氧基”指的是连接到末端氧原子的任选取代的芳基。非限制性的示例性芳氧基是PhO-。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷氧基”是指连接到末端氧原子的芳烷基。非限制性的示例性芳烷氧基是PhCH2O-。
在本公开中，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有5至14个环原子的单环和双环芳族环体系(即，C5-C14杂芳基)，其中所述环之一的至少一个碳原子被独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子替换。在一个实施方案中，杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。非限制性的示例性杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基(chromenyl)、呫吨基(xanthenyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉(phenanthrolinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、噻唑基、异噻唑基、吩逸哇基(phenothiazolyl)、异噁唑基、呋咕基(furazanyl)和吩噁嗪(phenoxazinyl)。在一个实施方案中，所述杂芳基选自噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)、异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)和吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)。术语“杂芳基”还旨在包括可能的N-氧化物。非限制性的示例性N-氧化物是吡啶基N-氧化物。
在一个实施方案中，杂芳基是5元或6元杂芳基。在一个实施方案中，所述杂芳基是5元杂芳基，即杂芳基为具有5个环原子的单环芳香环体系，其中环的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子替换。非限制性的示例性5元杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基和异噁唑基。
在另一个实施方案中，杂芳基是6元杂芳基，例如，杂芳基是具有6个环原子的单环芳环体系，其中环的至少一个碳原子被替换为氮原子。非限制性的示例性6元杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的杂芳基”是指如上定义的杂芳基未被取代或被独立地选自以下的一个至四个取代基(例如一个或两个取代基)取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基或(杂环基)烷基。在一个实施方案中，任选取代的杂芳基具有一个取代基。任何可用的碳或氮原子均可以被取代。非限制性的示例性任选取代的5元杂芳基包括但不限于：
术语任选取代的杂芳基旨在包括具有稠合的任选取代的环烷基和稠合的任选取代的杂环环的基团。非限制性示例包括：
在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚杂芳基”是指任选取代的杂芳基的二价形式。在一个实施方案中，亚杂芳基是5元亚杂芳基。5元亚杂芳基的非限制性实例包括：
在一个实施方案中，亚杂芳基是6元亚杂芳基。6元亚杂芳基的非限制性实例包括：
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环基”是指饱和的和部分不饱和的(例如，含有一个或两个双键)的环状基团，其含有一个、两个或三个具有三至十四个环成员(即，3至14元杂环基)的环，其中所述环之一的至少一个碳原子被替换为杂原子。每个杂原子独立地选自由氧、硫(包括亚砜和砜)和/或氮原子组成的组，其可以被氧化或季铵化。术语“杂环基”旨在包括其中环-CH2-被替换为-C(＝O)-的基团，例如，环状脲基，如2-咪唑啉酮和环酰胺基团，如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺、ε-内酰胺和哌嗪-2-酮。术语“杂环基”还旨在包括具有稠合的任选取代的芳基的基团，例如，二氢吲哚基，苯并二氢吡喃-4-基。在一个实施方案中，杂环基基团选自含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的5-或6-元环状基团。杂环基可通过任意可用的碳或氮原子任选地与分子的其余部分连接。非限制性的示例性杂环基团包括二氧杂环己烷基(dioxanyl)、四氢吡喃基、2-氧代吡咯烷-3-基、哌嗪-2-酮、哌嗪-2,6-二酮、2-咪唑啉酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和二氢吲哚基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的杂环基”是指如上定义的杂环基未被取代或被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、CF3C(＝O)-、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基或(杂环基)烷基。取代可以发生在任何可用的碳或氮原子或两者上。非限制性的示例性任选取代的杂环基包括：
在本公开中，本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚杂环基”是指任选取代的杂环基的二价形式。取代可以在任意可用的碳原子或氮原子上发生。在一个实施方案中，亚杂环基是4元亚杂环基。在另一个实施方案中，亚杂环基是5元亚杂环基。在另一个实施方案中，亚杂环基是6元亚杂环基。非限制性示例性亚杂环基包括：
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“氨基”是指-NR10aR10b，其中R10a和R10b各自独立地为氢、烷基、羟烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，或者R10a和R10b一起形成3元至8元任选取代的杂环基。非限制性的示例性氨基包括-NH2和-N(H)(CH3)。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(氨基)烷基”是指被氨基取代的烷基。非限制性的示例性氨基烷基包括-CH2CH2NH2和-CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2和-CH2N(H)环丙基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“甲酰氨基”是指式-C(＝O)NR9aR9b的基团，其中R9a和R9b各自独立为氢、任选取代的烷基、羟烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，或者R9a和R9b与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基。在一个实施方案中，R9a和R9b各自独立地为氢或任选取代的烷基。在一个实施方案中，R9a和R9b与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基。非限制性的示例性甲酰氨基基团包括，但不限于-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2、-CON(H)Ph、
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“磺酰氨基”是指式-SO2NR8aR8b的基团，其中R8a和R8b各自独立为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或者R8a和R8b与它们所连接的氮一起形成3元至8元杂环基。非限制性的示例性磺酰氨基包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3和-SO2N(H)Ph。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基羰基”是指被烷基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性的示例性烷基羰基是-COCH3。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基羰基”是指被任选取代的芳基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性的示例性芳基羰基是-COPh。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基羰基”是指被烷氧基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性的示例性烷氧基羰基包括-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt和-C(＝O)OtBu。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”是指被任何上述任选取代的烷基取代的磺酰基，即，-SO2-。非限制性的示例性烷基磺酰基是-SO2CH3。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基磺酰基”是指被任何上述任选取代的芳基取代的磺酰基，即，-SO2-。非限制性的示例性芳基磺酰基是-SO2Ph。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“巯基烷基”是指被-SH基团取代的任意上述烷基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羧基”是指式-COOH的基团。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羧基烷基”是指用-COOH取代的任意上述烷基。非限制性的示例性羧基烷基是-CH2CO2H。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个、两个或三个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，任选取代的芳烷基是被一个任选取代的芳基基团取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，任选取代的芳烷基是被一个任选取代的芳基取代的C1或C2烷基。在一个实施方案中，任选取代的芳烷基是被一个任选取代的苯基取代的C1或C2烷基。非限制性的示例性任选取代的芳烷基包括苄基、苯乙基、-CHPh2、-CH2(4-F-Ph)、-CH2(4-Me-Ph)、-CH2(4-CF3-Ph)和-CH(4-F-Ph)2。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂环基)烷基”是指被任选取代的杂环基取代的烷基。在一个实施方案中，(杂环基)烷基是被一个任选取代的杂环基团取代的C1-4烷基。非限制性的示例性(杂环基)烷基包括：
本公开涵盖通过用具有不同原子质量或质量数的原子替换一个或多个原子而被同位素标记，即被放射性标记的任意本发明化合物。可以结合到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、硫、氧、氟和氯的同位素，例如2H(或氘(D))、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl，例如2H、3H和13C。在一个实施方案中，在本公开化合物内的一个位置上的一部分原子被替换，即，本公开的化合物在一个位置上富集具有不同原子质量或质量数的原子。在一个实施方案中，至少约1％的原子被具有不同原子质量或质量数的原子替换。在另一个实施方案中，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％的原子被具有不同原子质量或质量数的原子替换。例如，当式I-A、VII或VIII的B1是B-1a、B-1b、B-1c或B-1d，并且R5是氢时，R5中的氢可以完全或部分地用氘替换，例如，至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，或至少约95％的R5上的氢原子是氘原子。同位素标记的本发明化合物可通过本领域已知的方法制备。
化合物的一般合成
鉴于本公开内容或通过以下一般方案中所示的说明性方法，使用本领域技术人员已知的方法制备本公开化合物。如果需要，可以在合成中使用合适的保护。参见Wuts,P.G.M.；Greene,T.W.,"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis",4th Ed.,J.Wiley&Sons,NY,2007。
一般方案1
在一般方案1中，使化合物A在有机溶剂中与具有式V的化合物反应，得到具有式II的化合物，其中A是A-1。化合物A是MDM2抑制剂。参见US8,629,141的化合物实例22号。具有式V的化合物可以使用本领域已知的方法和/或如以下实施例中所示的方法制备。合适的胺-酰胺偶联试剂和条件，例如HATU/碱、HBTU/碱或EDCI/HOBt/碱，是本领域熟知的。参见Montalbetti和Falque,Tetrahedron 61:10827–10852(2005)。
或者，根据一般方案2，化合物A的羧酸可以转化为酰氯，并与具有式V的化合物反应，得到具有式II的化合物，其中A是A-1。
一般方案2
在一般方案3中，化合物A在有机溶剂中与具有式VI的化合物反应，得到具有式III的化合物，其中A是A-1。具有式V的化合物可以使用本领域已知的方法和/或如以下实施例中所示的方法制备。合适的胺-酰胺偶联试剂和条件，例如HATU/碱、HBTU/碱或EDCI/HOBt/碱，是本领域熟知的。参见Montalbetti和Falque,Tetrahedron 61:10827–10852(2005)。
一般方案3
实施例
实施例1
(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺(化合物1)的合成
步骤1：S1的合成
在圆底烧瓶中，将3-羟基邻苯二甲酸酐(1g，6.09mmol)和3-氨基吡啶-2,6-二酮盐酸盐(1.0g，6.09mmol)在50mL甲苯中混合。加入三乙胺(0.93mL，6.7mmol)。用Dean-StarkTrap设备将所得反应混合物加热回流12小时。冷却至环境温度后，蒸发大部分溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法用DCM：EA纯化，得到所需产物，为浅黄色固体S1(1.5g，90％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.16(s,1H),11.08(s,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8Hz,J＝5.2Hz,1H),2.93-2.84(m,1H),2.61-2.46(m,1H),2.05-2.01(m,1H)。
步骤1：S2的合成
在圆底烧瓶中，将S1(1.5g，5.5mmol)溶解于10mL DMF中。向搅拌的溶液中加入KI(91mg，0.55mmol)和KHCO3(826mg，8.25mmol)。然后滴加溴乙酸叔丁酯(0.98mL，6.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12h。在用EtOAc和饱和盐水进行常规处理后，将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并蒸发后，将残余物通过快速柱色谱法用DCM：EA纯化，得到所需产物S2，为白色固体(1.7g，80％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.13(s,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(dd,J＝12.8Hz,J＝5.2Hz,1H),4.97(s,2H),2.97-2.85(m,1H),2.65-2.52(m,2H),2.14-2.03(m,1H),1.43(s,9H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)173.2,170.3,167.5,167.2,165.6,155.5,137.2,133.7,120.4,116.9,116.3,66.0,60.2,49.3,31.4,28.1,22.5。
步骤3：S3的合成
在圆底烧瓶中，将S2(1.7g，4.4mmol)溶解于8.0mL TFA中。将反应混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂后，将残余物不经进一步纯化用于以下步骤。ESI-MS计算值C15H13N2O7[M+H]+＝333.07，实测值：333.17。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.16(s,1H),11.11(s,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8Hz,J＝5.2Hz,1H),4.99(s,2H),2.95-2.86(m,1H),2.63-2.48(m,2H),2.08-2.03(m,1H)。
步骤4：S4的合成
在圆底烧瓶中，将S3(99.7mg，0.3mmol)溶解于2mL无水DMF中。依次加入N-Boc-1,4-丁二胺(68mg，0.36mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)和DIPEA(157μL，0.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过HPLC纯化，得到所需化合物S4，为浅黄色固体(128mg，85％收率)。
步骤5：S5的合成
在圆底烧瓶中，将S4(15.1mg，0.03mmol)溶解于3mL DCM和TFA(2:1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物S5，其不经进一步纯化用于下一步骤。ESI-MS计算值C19H23N4O6[M+H]+＝403.16，实测值：403.17。
步骤6：化合物1的合成
将HATU(13.3mg，0.035mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，0.15mmol)加入到化合物A(20mg，0.029mmol)在0.5mL DMF中的溶液中并搅拌。10分钟后，向反应中加入S5(0.35mL，0.1M的DMSO溶液)。30分钟后，除去溶剂，将粗产物溶于3：1甲醇/水中，用三氟乙酸酸化，并通过反相制备型HPLC纯化。合并纯化的级分，真空浓缩，重溶于H2O中，冷冻并冻干，得到化合物1(TFA盐)，为白色粉末。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：966.28,5.13min；计算值：966.28；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80–7.68(m,4H),7.62–7.56(m,2H),7.54(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.48(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.31(d,J＝10.8Hz,1H),5.08(dd,J＝12.6,5.2Hz,1H),4.97(d,J＝10.8Hz,1H),4.75(s,2H),3.36(dd,J＝4.6,3.0Hz,4H),2.92–2.64(m,4H),2.25–2.13(m,1H),2.13–2.04(m,1H),2.04–1.84(m,3H),1.78(d,J＝11.5Hz,2H),1.72–1.48(m,5H),1.31–1.16(m,2H)。
实施例2
N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺(化合物74)的合成
步骤1：S7的合成
在圆底烧瓶中，将S3(99.7mg，0.3mmol)溶解于2mL无水DMF中。依次加入(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(68mg，0.36mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)和DIPEA(157μL，0.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过HPLC纯化，得到所需化合物S7，为浅黄色固体(128mg，85％收率)。
步骤2：化合物74的合成
在圆底烧瓶中，将S7(15mg)溶解于3mL DCM和TFA(2:1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物化合物74，其不经进一步纯化用于下一步骤。ESI-MS计算值C25H35N4O9[M+H]+＝535.24，实测值：535.14。
实施例3
N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺(化合物75)的合成
步骤1：S16的合成
在圆底烧瓶中，将3-硝基邻苯二甲酸酐(5.79g，30mmol)和对甲苯磺酸一水合物(571mg，3mmol)在20mL苯甲醇中混合。将混合物加热至100℃，搅拌过夜。冷却至室温后，加入苄基溴(7.1mL，45mmol)、KI(498mg，3mmol)、KHCO3(9.0g，90mmol)和DMF(25mL)。将混合物加热至100℃持续6h。将反应冷却至室温后，尽可能地蒸发溶剂并倒入大量水中。溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤并蒸发后，将粗品残余物通过快速柱色谱法用己烷/乙酸乙酯纯化，得到S16，为淡黄色固体(9.4g，80％收率)。
步骤2：S17的合成
在圆底烧瓶中，将化合物S16(9.4g，24mmol)溶解于100mL乙酸乙酯中。然后将氯化锡(II)脱水物(11.3g，50mmol)分批加入到反应混合物中。将所得反应混合物加热至50℃，搅拌过夜。向反应混合物中加入NaOH和NaHCO3水溶液以淬灭反应。将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯和盐水萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥。过滤并蒸发后，将粗品残余物通过快速柱色谱法用己烷/乙酸乙酯纯化，得到化合物S17，为淡黄色固体(7.8g，90％收率)。
步骤3：S18的合成
在圆底烧瓶中，将化合物S17(2.0g，5.54mmol)和KI(100mg，0.56mmol)加入到10mL的无水DMF中。向反应混合物中加入溴乙酸叔丁酯(2.4mL，16.6mmol)和DIPEA(4.8mL，27.7mmol)。将反应混合物加热至90℃，搅拌过夜。冷却至室温后，蒸发大部分溶剂，并将残余物通过柱色谱法用己烷/乙酸乙酯纯化，得到化合物S18，为淡黄色固体(1.05g，40％收率)。
步骤4：S19的合成
在圆底烧瓶中，将化合物S18(1.0g，2.1mmol)溶解于20mL甲醇中。加入100mg的Pd/C(10wt％)。将反应混合物在室温、1atm H2气氛下搅拌。一旦通过TLC检测到原料消失，则将混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。蒸发溶剂后，加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(380mg，2.31mmol)和20mL吡啶。将反应混合物加热至110℃，搅拌过夜。冷却至室温后，尽可能地蒸发溶剂并将残余物倒入水中。用乙酸乙酯萃取三次后，将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤并蒸发后，将粗品残余物通过快速柱色谱法用DCM/乙酸乙酯纯化，得到化合物S19，为黄色固体(325mg，40％收率)。
步骤5：S20的合成
在圆底烧瓶中，将S19(1.7g)溶解于8.0mL TFA中。将反应混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂后，残余物不经进一步纯化用于以下步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.91(s,1H),11.10(s,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝6.80Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(t,J＝5.6Hz,1H),5.08(dd,J＝13.2Hz,J＝5.6Hz,1H),4.12(d,J＝5.2Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),2.63-2.49(m,2H),2.09-2.07(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)173.3,171.9,170.5,169.3,167.8,146.3,136.6,132.5,118.2,111.5,110.1,60.2,49.1,31.5,22.6。
步骤6：S21的合成
按照S4合成的方法，用S20(99.7mg，0.3mmol)、胺(115mg，0.36mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)和DIPEA(157μL，0.9mmol)合成化合物S21。ESI-MS计算值C30H43N5NaO10[M+Na]+＝656.29，实测值：656.26。
步骤7：化合物75的合成
在圆底烧瓶中，将S21(15.1mg)溶解于3mL DCM和TFA(2:1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物化合物75，其不经进一步纯化用于下一步骤。
实施例4
4-((3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物76)的合成
步骤1：S13的合成
在圆底烧瓶中，将3-氟邻苯二甲酸酐(6.64g，40mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(6.58g，40mmol)和乙酸钠(3.94g，48mmol)在120mL乙酸中混合。将所得反应混合物在140℃加热回流12h。冷却至室温后，蒸发大部分乙酸，并将残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到S13，为淡黄色固体(9.7g，88％收率)。ESI-MS计算值C13H10FN2O4[M+H]+＝277.06，实测值：277.02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.15(s,1H),7.98-7.93(m,1H),7.80-7.72(m,2H),5.17(dd,J＝13.2Hz,J＝5.2Hz,1H),2.95-2.86(m,1H),2.64-2.47(m,2H),2.10-2.06(m,1H)；
步骤2：S14的合成
在圆底烧瓶中，将S13(276mg，1.0mmol)溶解于3.0mL无水DMF中。加入胺(320mg，1.0mmol)和DIPEA(259mg，2.0mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤并蒸发后，将粗品残余物通过HPLC用H2O/MeCN纯化，得到化合物S14，为无色油状物(172mg，30％收率)。ESI-MS计算值C28H41N4O9[M+H]+＝577.2；实测值：577.3。
步骤3：化合物76的合成
在圆底烧瓶中，将S14(15mg)溶解于3mL DCM和TFA(2:1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物化合物76，其不经进一步纯化用于下一步骤。
实施例5
4-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物77)的合成
步骤1：S9的合成
在圆底烧瓶中，将2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇(2.9g，15mmol)稀释于10mL乙醇中。将二碳酸二叔丁酯(3.6g，16.5mmol)溶解于10mL乙醇中，并在10分钟内逐滴添加该溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂后，将残余物通过柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到S9，为无色油状物(3.69g，80％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.49(s,1H),3.46-3.25(m,14H),3.02(s,2H),1.18(s,9H)；ESI-MS计算值C13H27NNaO6[M+Na]+＝316.17，实测值：316.18。
步骤2：S10的合成
在圆底烧瓶中，将S9(3.69g，12mmol)稀释于100mL DCM中。冷却至0℃后，依次加入4-甲苯磺酰氯(2.75g，14.4mmol)和三乙胺(2.51mL，18mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。在用DCM和饱和NaHCO3溶液处理后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥。过滤并蒸发后，将残余物通过柱色谱法用己烷/乙酸乙酯纯化，得到S10，为无色油状物(4.98g，90％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),4.12(m,2H),3.67-3.47(m,12H),3.25-3.23(m,2H),2.40(s,3H),1.39(s,9H)；ESI-MS计算值C20H33NNaO8S[M+Na]+＝470.18，实测值：470.20。
步骤3：S11的合成
在圆底烧瓶中，将S1(274mg，1.0mmol)和S10(492mg，1.1mmol)在5.0mL的无水DMF中混合。依次加入KI(17mg，0.1mmol)和KHCO3(150mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。蒸发大部分溶剂后，将残余物通过柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到S11，为无色油状物(453mg，82％收率)。ESI-MS计算值C25H36N3O10Na[M+Na]+＝572.22，实测值：572.13。
步骤4：化合物77的合成
在圆底烧瓶中，将S11(15mg)溶解于3mL DCM和TFA(2:1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物化合物77，其不经进一步纯化用于下一步骤。ESI-MS计算值C21H28N3O8[M+Na]+＝450.19，实测值：450.20。
实施例6
3-(4-(5-氨基戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物78)的合成
步骤1：S23的合成
向圆底烧瓶中，将3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(50mg)和Et3N(60mg)加入到3-氨基哌啶-2,6-二酮(30mg)的CH3CN(5mL)溶液中。将混合物在60℃下搅拌10小时，并通过快速柱色谱法纯化，得到30mg的S23。ESI-MS计算值C13H12BrN2O3[M+H]+＝323.0；实测值：323.2。
步骤2：S24的合成
在圆底烧瓶中，将S23(50mg)和戊-4-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(50mg)加入到CuI(6.3mg)和Pd(PPh3)2Cl2(11mg)在THF(5mL)和Et3N(2mL)的溶液中。将混合物在70℃、Ar下搅拌10小时，并通过快速柱色谱法直接纯化，得到20mg的S24。ESI-MS计算值C23H28N3O5[M+H]+＝426.2；实测值：426.4。
步骤3：化合物78的合成
将S24(30mg)溶解于MeOH(10mL)中。加入5mg 10％Pd/C。将反应混合物脱气2次，每次用氢气置换真空，然后在室温、H2下搅拌过夜。将混合物过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产物，将其溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物化合物78，其不经进一步纯化用于下一步骤。ESI-MS计算值C18H24N3O3[M+H]+＝330.1；实测值：330.4。
实施例7
4-((4-氨基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物81)的合成
在圆底烧瓶中，将S13(276mg，1.0mmol)溶解于3.0mL无水DMF中。加入(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(320mg)和DIPEA(259mg，2.0mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤并蒸发后，将粗残余物溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过HPLC用H2O/MeCN纯化，得到化合物81，为无色油状物(100mg)。ESI-MS计算值C17H21N4O4[M+H]+＝345.1；实测值：345.4。
实施例8
4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物85)的合成
在圆底烧瓶中，将S13(276mg，1.0mmol)溶解于3.0mL无水DMF中。加入(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(320mg)和DIPEA(259mg，2.0mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤并蒸发后，将粗残余物溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过HPLC用H2O/MeCN纯化，得到化合物85，为无色油状物(130mg)。ESI-MS计算值C19H25N4O6[M+H]+＝405.1；实测值：405.4。
实施例9
3-(4-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物95)的合成
步骤1：S28的合成
在圆底烧瓶中，将S23(50mg)和(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg)加入到CuI(6.3mg)和Pd(PPh3)2Cl2(11mg)在THF(5mL)和Et3N(2mL)的溶液中。将混合物在70℃、Ar下搅拌10小时，并通过快速柱色谱法直接纯化，得到22mg的S28。ESI-MS计算值C23H28N3O6[M+H]+＝442.1；实测值：442.3。
步骤2：化合物95的合成
将S28(30mg)溶解于MeOH(10mL)中。加入5mg 10％Pd/C。将反应混合物脱气2次，每次用氢气置换真空，然后在室温、H2下搅拌过夜。将混合物过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产物，将其溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物化合物95，其不经进一步纯化用于下一步骤。ESI-MS计算值C18H24N3O4[M+H]+＝346.1；实测值：346.3。
实施例10
4-(5-氨基戊基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物125)的合成
步骤1：S30的合成
在圆底烧瓶中，将3-溴邻苯二甲酸酐(6.64g)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(6.58g，40mmol)和乙酸钠(3.94g，48mmol)在120mL乙酸中混合。将所得反应混合物在140℃加热回流12h。冷却至室温后，蒸发大部分乙酸，并将残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到S130，为固体(7g)。ESI-MS计算值C13H10BrN2O4[M+H]+＝336.9，实测值：336.9。
步骤2：S31的合成
在圆底烧瓶中，将S30(50mg)和戊-4-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(50mg)加入到CuI(6.3mg)和Pd(PPh3)2Cl2(11mg)在THF(5mL)和Et3N(2mL)的溶液中。将混合物在70℃、Ar下搅拌10小时，并通过快速柱色谱法直接纯化，得到14mg的S31。ESI-MS计算值C23H26N3O6[M+H]+＝440.1；实测值：440.3。
步骤3：化合物125的合成
将S31(30mg)溶解于MeOH(10mL)中。加入5mg 10％Pd/C。将反应混合物脱气2次，每次用氢气置换真空，然后在室温、H2下搅拌过夜。将混合物过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产物，将其溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物化合物125，其不经进一步纯化用于下一步骤。ESI-MS计算值C18H22N3O4[M+H]+＝344.1；实测值：344.4。
实施例11
4-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物126)的合成
步骤1：S33的合成
在圆底烧瓶中，将S30(50mg)和(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg)加入到CuI(6.3mg)和Pd(PPh3)2Cl2(11mg)在THF(5mL)和Et3N(2mL)的溶液中。将混合物在70℃、Ar下搅拌10小时，并通过快速柱色谱法直接纯化，得到18mg的S33。ESI-MS计算值C27H34N3O9[M+H]+＝544.2；实测值：544.4。
步骤2：化合物126的合成
将S33(30mg)溶解于MeOH(10mL)中，并加入5mg 10％Pd/C。将反应混合物脱气2次，每次用氢气置换真空，然后在室温、H2下搅拌过夜。将混合物过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产物，将其溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物化合物126，其不经进一步纯化用于下一步骤。ESI-MS计算值C22H30N3O7[M+H]+＝448.2；实测值：448.3。
实施例12
4-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物127)的合成
步骤1：S35的合成
在圆底烧瓶中，将S30(50mg)和(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg)加入到CuI(6.3mg)和Pd(PPh3)2Cl2(11mg)在THF(5mL)和Et3N(2mL)的溶液中。将混合物在70℃、Ar下搅拌10小时，并通过快速柱色谱法直接纯化，得到19mg的S35。ESI-MS计算值C23H26N3O7[M+H]+＝456.1；实测值：456.3。
步骤2：化合物127的合成
将S35(30mg)溶解于MeOH(10mL)中。加入5mg 10％Pd/C。将反应混合物脱气2次，每次用氢气置换真空，然后在室温、H2下搅拌过夜。将混合物过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产物，将其溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物化合物127，其不经进一步纯化用于下一步骤。ESI-MS计算值C18H22N3O5[M+H]+＝360.1；实测值：360.2。
实施例13
3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺(化合物128)的合成
在室温下，向圆底烧瓶中，将N,N-二异丙基乙胺(50mg)加入到3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(20mg)、HATU(30mg)和2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-油酸(50mg)的DMF(1mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，尽可能蒸发溶剂，并将残余物倒入水中。用乙酸乙酯萃取三次后，将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤并蒸发后，将粗残余物溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化，得到化合物128。ESI-MS计算值C20H27N4O6[M+H]+＝419.1；实测值：419.2。
实施例14
3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺(化合物129)的合成
在室温下，向圆底烧瓶中，将N,N-二异丙基乙胺(50mg)加入到3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(20mg)、HATU(30mg)和2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十七烷-17-油酸(50mg)的DMF(1mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，尽可能蒸发溶剂，并将残余物倒入水中。用乙酸乙酯萃取三次后，将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤并蒸发后，将粗残余物溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化，得到化合物129。ESI-MS计算值C22H31N4O7[M+H]+＝463.2；实测值：463.4。
实施例15
(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺(化合物19)的合成
步骤1：(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，2mmol)的15ml DCM溶液中加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)试剂(1.7g，4mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤。然后将滤液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物。
步骤2：3-(4-((4-氨基丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物131)的合成
向(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，1mmol)的1,2-二氯乙烷(15mL)溶液中加入来那度胺(285mg，1.1mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌30分钟。将溶液用Na(OAc)3BH(0.42g，2mmol)处理，并将所得悬浮液搅拌过夜。将溶剂用DCM稀释并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。然后将残余物稀释于10mL DCM中，然后向反应中加入2mL三氟乙酸并搅拌30分钟。真空除去溶剂，将残余物经C18柱反相色谱纯化，得到化合物131，为无色油状物。
步骤3：化合物19的合成
将HATU(13.3mg，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，0.15mmol)加入到化合物A(20mg，0.029mmol)在0.5mL DMF中的溶液中并搅拌。10分钟后，向反应中加入化合物131(0.35mL，0.1M的DMSO溶液)。30分钟后，除去溶剂，将粗产物溶于3：1甲醇/水中，用三氟乙酸酸化，并通过反相制备型HPLC纯化。将纯化的级分合并，真空浓缩，重溶于H2O中，冷冻并冻干，得到化合物19(TFA盐)，为白色粉末。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：894.25,4.96min；计算值：894.29；>98％纯度。
实施例16
(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺(化合物28)的合成
步骤1：5-氨基-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺(化合物73)的合成
将HATU(380mg，1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.5mmol)加入到Boc-5-氨基戊酸(110mg，0.5mmol)在3mL DMF中的溶液中并搅拌。10分钟后，向反应中加入来那度胺(200mg，0.75mmol)。30分钟后，除去溶剂，将粗产物溶于10mL DCM和2mL三氟乙酸中。将反应搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。将残余物经C18柱反相色谱法纯化，得到5-氨基-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺，为无色油状物。
反应2：化合物28的合成
将HATU(13.3mg，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，0.15mmol)加入到化合物A(20mg，0.029mmol)在0.5mL DMF中的溶液中并搅拌。10分钟后，向反应中加入5-氨基-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺(0.35mL，0.1M的DMSO溶液)。30分钟后，除去溶剂，将粗产物溶于3：1甲醇/水中，用三氟乙酸酸化，并通过反相制备型HPLC纯化。将纯化的级分合并，真空浓缩，重溶于H2O中，冷冻并冻干，得到化合物28(TFA盐)，为白色粉末。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：922.26,5.39min；计算值：922.29；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.74–7.67(m,2H),7.63–7.57(m,3H),7.54(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.39–7.31(m,1H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.38(d,J＝10.9Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.98(d,J＝10.9Hz,1H),4.45(d,J＝2.1Hz,2H),3.40(t,J＝6.7Hz,2H),3.02–2.79(m,2H),2.78–2.66(m,1H),2.57–2.30(m,3H),2.21(d,J＝14.0Hz,1H),2.17–2.07(m,1H),2.06–1.88(m,3H),1.81–1.63(m,6H),1.60–1.46(m,1H),1.24(td,J＝13.8,3.9Hz,2H)。
实施例17
(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺(化合物31)的合成
步骤1：(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向戊-4-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(236mg，1.29mmol)和3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(400mg、1.29mmol)在三乙胺(3mL)和DMF(3mL)中的溶液中，加入CuI(50mg、0.25mmol)和Pd(Ph3P)2Cl2(90mg、0.13mmol)。将混合物在80℃、N2气氛下搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，分离有机层后，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化，得到(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。
步骤2：3-(4-(5-氨基戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物78)的合成
向(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.5mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入Pd/C(20mg)。将反应在H2气氛下搅拌2小时。然后将混合物通过硅藻土过滤，并真空除去溶剂。将残余物溶于10mL DCM和2mL三氟乙酸中。将反应搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。将残余物通过C18柱反相色谱法纯化，得到3-(4-(5-氨基戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为无色油状物。
步骤3：化合物31的合成
将HATU(13.3mg，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，0.15mmol)加入到化合物A(20mg，0.029mmol)在0.5mL DMF中的溶液中并搅拌。10分钟后，向反应中加入3-(4-(5-氨基戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.35mL，0.1M的DMSO溶液)。30分钟后，除去溶剂，将粗产物溶于3：1甲醇/水中，用三氟乙酸酸化，并通过反相制备型HPLC纯化。将纯化的级分合并，真空浓缩，重溶于H2O中，冷冻并冻干，得到化合物31(TFA盐)，为白色粉末。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：893.19,6.12min；计算值(M+H)+：893.30；>98％纯度。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.78–7.66(m,3H),7.66–7.56(m,3H),7.53(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.38–7.32(m,1H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.29(d,J＝10.7Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.97(d,J＝10.8Hz,1H),4.46(dd,J＝5.7,2.5Hz,2H),3.41–3.33(m,2H),2.96–2.64(m,5H),2.50(qdd,J＝13.3,4.6,2.5Hz,1H),2.22–2.09(m,2H),2.02–1.84(m,3H),1.79–1.48(m,7H),1.48–1.35(m,2H),1.22(td,J＝13.7,4.0Hz,2H)。
实施例18
根据本公开内容使用一般方案、实施例1-17中描述的说明性方法和/或本领域技术人员已知的方法制备以下本公开化合物。
化合物2：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-2-氧代-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六烷-16-基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1098.32,5.27min；计算值：1098.36；>98％纯度。
化合物3：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧代-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六烷-16-基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1097.34,5.48min；计算值：1097.37；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.78–7.74(m,2H),7.71(t,J＝6.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(dd,J＝8.3,7.4Hz,2H),7.35(t,J＝7.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.1Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.31(d,J＝10.8Hz,1H),5.06(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.96(d,J＝10.8Hz,1H),3.97(s,2H),3.61–3.52(m,8H),3.48–3.40(m,6H),3.30–3.25(m,2H),2.85(ddd,J＝17.7,14.2,5.1Hz,2H),2.79–2.67(m,2H),2.17(d,J＝13.5Hz,1H),2.13–2.05(m,1H),1.96–1.68(m,9H),1.55(dd,J＝27.1,13.6Hz,1H),1.22(td,J＝13.6,3.7Hz,3H)。
化合物4：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1013.33,5.37min；计算值：1013.31；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.74–7.65(m,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.42–7.30(m,3H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),6.79(d,J＝1.8Hz,1H),5.29(d,J＝10.7Hz,1H),5.08(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),4.95(d,J＝10.8Hz,1H),4.33–4.25(m,2H),3.90–3.82(m,2H),3.75–3.69(m,2H),3.65–3.58(m,8H),3.52(t,J＝5.3Hz,2H),2.89–2.66(m,4H),2.19–2.05(m,2H),1.98–1.84(m,3H),1.77(d,J＝10.9Hz,2H),1.55(dd,J＝27.2,13.7Hz,1H),1.26–1.14(m,2H)。
化合物5：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(4-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1123.37,4.83min；计算值：1123.43；>98％纯度。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.54–7.45(m,2H),7.42–7.35(m,2H),7.35–7.30(m,1H),7.19–7.12(m,1H),7.09(ddd,J＝8.3,2.0,0.8Hz,1H),7.06–6.95(m,2H),6.78(d,J＝1.9Hz,1H),5.17(d,J＝7.4Hz,1H),5.04(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),4.92(d,J＝10.0Hz,1H),3.80–3.45(m,13H),3.38(t,J＝5.9Hz,3H),3.18(t,J＝6.7Hz,2H),2.97–2.79(m,2H),2.79–2.60(m,3H),2.23–2.02(m,4H),2.02–1.62(m,10H),1.63–1.44(m,3H),1.34–1.04(m,3H)。
化合物6：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1104.29,6.47min；计算值：1104.35；>98％纯度。
化合物7：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：880.21,5.66min；计算值：880.24；>98％纯度。
化合物8：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：894.24,5.31min；计算值：894.26；>98％纯度。
化合物9：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：908.32,5.86min；计算值：908.27；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79–7.68(m,3H),7.63–7.58(m,2H),7.53(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.5,7.1,1.4Hz,1H),7.39–7.32(m,1H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.30(d,J＝10.7Hz,1H),5.03(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.96(d,J＝10.8Hz,1H),3.44–3.34(m,4H),2.92–2.79(m,2H),2.78–2.65(m,2H),2.17(d,J＝14.1Hz,1H),2.13–2.05(m,1H),2.02–1.87(m,3H),1.81–1.69(m,6H),1.62–1.48(m,1H),1.27–1.16(m,2H)。
化合物10：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：922.30,6.54min；计算值：922.29；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79–7.67(m,3H),7.63–7.57(m,2H),7.57–7.46(m,2H),7.37–7.30(m,1H),7.16(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(dd,J＝6.7,4.1Hz,1H),6.78(d,J＝1.9Hz,1H),5.22(d,J＝9.8Hz,1H),5.04–4.98(m,1H),4.95(dd,J＝10.6,2.9Hz,1H),3.41–3.33(m,4H),2.90–2.61(m,4H),2.17–2.04(m,2H),1.97–1.82(m,3H),1.78–1.49(m,9H),1.24–1.13(m,2H)。
化合物11：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：936.27,6.76min；计算值：936.31；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(t,J＝6.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.56–7.47(m,2H),7.36(t,J＝7.0Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.02–6.97(m,2H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.33(d,J＝10.9Hz,1H),5.03(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),4.97(d,J＝10.9Hz,1H),3.40–3.27(m,4H),2.93–2.65(m,4H),2.19(d,J＝11.6Hz,1H),2.15–2.06(m,1H),2.04–1.89(m,3H),1.78(d,J＝11.8Hz,2H),1.71–1.59(m,4H),1.55–1.38(m,5H),1.27–1.18(m,2H)。
化合物12：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：950.29,7.10min；计算值：950.32；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80–7.74(m,2H),7.74–7.68(m,1H),7.64–7.59(m,2H),7.55–7.47(m,2H),7.37–7.30(m,1H),7.16(t,J＝8.1Hz,1H),7.10(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.01(s,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.27(d,J＝10.6Hz,1H),5.03(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.95(d,J＝10.7Hz,1H),3.38–3.27(m,4H),2.90–2.64(m,4H),2.20–2.05(m,2H),2.00–1.84(m,3H),1.83–1.71(m,2H),1.67–1.53(m,5H),1.46–1.35(m,6H),1.25–1.13(m,2H)。
化合物13：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：924.20,5.28min；计算值：924.27；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76–7.68(m,3H),7.61–7.51(m,3H),7.47–7.39(m,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(t,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.39(d,J＝10.9Hz,1H),5.03–4.92(m,3H),3.69(dt,J＝10.5,5.0Hz,4H),3.58–3.50(m,2H),3.45(t,J＝4.9Hz,2H),3.03–2.53(m,4H),2.22(d,J＝13.4Hz,1H),2.09–1.86(m,4H),1.78(d,J＝12.1Hz,2H),1.54(dd,J＝27.2,13.5Hz,1H),1.29–1.12(m,2H)。
化合物14：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：968.35,5.58min；计算值：968.30；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79–7.66(m,3H),7.59–7.47(m,3H),7.40–7.27(m,2H),7.19(t,J＝8.1Hz,1H),7.10(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.95–6.83(m,2H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.40(d,J＝10.9Hz,1H),5.03–4.96(m,3H),3.73–3.62(m,8H),3.57–3.50(m,2H),3.42–3.35(m,2H),2.94(d,J＝8.0Hz,1H),2.85–2.57(m,3H),2.21(d,J＝13.6Hz,1H),2.07–1.87(m,4H),1.76(d,J＝11.6Hz,2H),1.53(dd,J＝26.9,13.3Hz,1H),1.31–1.10(m,2H)。
化合物15：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1012.30,5.68min；计算值：1012.32；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.72(t,J＝6.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.36(t,J＝7.0Hz,1H),7.19(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.37(d,J＝10.9Hz,1H),5.02(ddd,J＝12.3,5.4,1.3Hz,1H),4.97(d,J＝11.0Hz,1H),3.68–3.60(m,12H),3.52(t,J＝5.3Hz,2H),3.42(t,J＝5.2Hz,2H),2.95–2.87(m,1H),2.86–2.79(m,1H),2.76–2.61(m,2H),2.21(d,J＝13.4Hz,1H),2.13–2.05(m,1H),2.00–1.88(m,3H),1.77(d,J＝11.7Hz,2H),1.53(dd,J＝27.1,13.2Hz,1H),1.29–1.19(m,2H)。
化合物16：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((23-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1188.42,5.69min；计算值：1188.43；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84–7.77(m,2H),7.70(t,J＝6.5Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.55–7.48(m,2H),7.39–7.31(m,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.1Hz,1H),6.78(d,J＝1.9Hz,1H),5.23(d,J＝10.3Hz,1H),5.04(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.94(d,J＝10.7Hz,1H),3.70(t,J＝5.3Hz,2H),3.64–3.54(m,28H),3.47(t,J＝5.3Hz,2H),2.88–2.65(m,4H),2.18–2.05(m,2H),2.00–1.81(m,3H),1.75(t,J＝11.9Hz,2H),1.56(dd,J＝27.2,13.5Hz,1H),1.27–1.12(m,2H)。
化合物17：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((3-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)丁氧基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1024.35,6.54min；计算值：1024.36；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(t,J＝6.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.54–7.45(m,2H),7.39–7.30(m,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,2H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.29(d,J＝10.7Hz,1H),5.03(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.95(d,J＝10.8Hz,1H),3.52(dd,J＝10.4,5.8Hz,4H),3.47–3.40(m,6H),3.38(t,J＝6.6Hz,2H),2.92–2.62(m,4H),2.16(d,J＝13.3Hz,1H),2.13–2.04(m,1H),1.99–1.82(m,7H),1.76(d,J＝12.1Hz,2H),1.64(t,J＝2.9Hz,4H),1.54(dd,J＝25.8,12.1Hz,1H),1.27–1.15(m,2H)。
化合物18：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1040.40,5.93min；计算值：1040.35；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80–7.74(m,2H),7.70(t,J＝7.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.55–7.46(m,2H),7.39–7.31(m,1H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),7.10(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.04–6.96(m,2H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.26(d,J＝10.4Hz,1H),5.03(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),4.94(d,J＝10.7Hz,1H),3.68–3.62(m,4H),3.62–3.54(m,8H),3.45(t,J＝6.6Hz,2H),3.38(t,J＝6.5Hz,2H),2.90–2.67(m,4H),2.20–2.05(m,2H),1.96–1.73(m,9H),1.55(dd,J＝27.1,13.6Hz,1H),1.27–1.13(m,2H)。
化合物20：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：910.19,5.15min；计算值：910.29；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(t,J＝6.8Hz,1H),7.65–7.55(m,3H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(td,J＝7.8,2.3Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.03(dd,J＝7.3,3.4Hz,1H),6.83(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),6.80(d,J＝1.8Hz,1H),5.32(d,J＝10.4Hz,1H),5.12–5.04(m,1H),5.01(d,J＝10.9Hz,1H),4.26–4.05(m,2H),3.73(t,J＝4.8Hz,2H),3.67(t,J＝5.0Hz,2H),3.59–3.51(m,2H),3.41–3.35(m,2H),3.01–2.76(m,3H),2.42–2.29(m,1H),2.24–2.09(m,2H),2.05–1.91(m,3H),1.79(d,J＝12.1Hz,2H),1.57(dd,J＝24.5,11.9Hz,1H),1.24(t,J＝11.8Hz,2H)。
化合物21：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：954.24,4.88min；计算值：954.32；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.77–7.68(m,3H),7.57–7.49(m,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(td,J＝7.8,2.8Hz,1H),7.18(t,J＝8.2Hz,1H),7.12(ddd,J＝8.3,1.9,0.9Hz,1H),7.06(dd,J＝7.0,5.2Hz,1H),6.84–6.74(m,2H),5.28(d,J＝10.6Hz,1H),5.11(td,J＝13.5,5.2Hz,1H),4.96(d,J＝10.9Hz,1H),4.26–4.10(m,2H),3.77–3.60(m,8H),3.55(t,J＝4.4Hz,2H),3.39–3.35(m,2H),2.93–2.70(m,3H),2.48–2.31(m,1H),2.24–2.05(m,2H),2.04–1.88(m,3H),1.78(d,J＝10.9Hz,2H),1.62–1.52(m,1H),1.28–1.15(m,2H)。
化合物22：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：998.29,5.21min；计算值：998.34；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),7.71(t,J＝7.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.3Hz,2H),7.51(dt,J＝8.2,2.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.23(m,1H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),6.84–6.77(m,2H),5.32(d,J＝10.9Hz,1H),5.16–5.10(m,1H),4.95(dd,J＝10.8,2.7Hz,1H),4.32–4.19(m,2H),3.68–3.60(m,12H),3.52(t,J＝5.3Hz,2H),3.36(t,J＝4.6Hz,2H),2.97–2.86(m,2H),2.80–2.71(m,1H),2.50–2.37(m,1H),2.22–2.12(m,2H),1.94(dd,J＝19.7,10.4Hz,3H),1.78(d,J＝12.3Hz,2H),1.54(dd,J＝25.6,13.6Hz,1H),1.28–1.17(m,2H)。
化合物23：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1042.31,5.22min；计算值：1042.37；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(dd,J＝8.8,1.9Hz,2H),7.70(t,J＝6.6Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.50(dt,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.37–7.27(m,2H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),7.12–7.06(m,2H),6.84(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.78(d,J＝1.9Hz,1H),5.23(d,J＝9.0Hz,1H),5.14(dt,J＝13.3,4.9Hz,1H),4.93(d,J＝10.7Hz,1H),4.28(d,J＝4.4Hz,2H),3.67–3.50(m,18H),3.38(t,J＝4.9Hz,2H),2.93–2.83(m,1H),2.77(ddd,J＝17.6,4.5,2.3Hz,2H),2.52–2.37(m,1H),2.20–2.08(m,2H),1.99–1.85(m,3H),1.80–1.72(m,2H),1.56(dd,J＝27.5,14.1Hz,1H),1.20(t,J＝13.2Hz,2H)。
化合物24：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(5-((2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：969.35,6.18min；计算值：969.29；>98％纯度。
化合物25：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(5-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1041.31,6.52min；计算值：1041.35；>98％纯度。
化合物26：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(6-((2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：969.24,6.20min；计算值：969.29；>98％纯度。
化合物27：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(6-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1041.32,6.51min；计算值：1041.35；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(dt,J＝8.6,2.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(t,J＝7.0Hz,1H),7.54–7.45(m,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.16(t,J＝8.1Hz,1H),7.10(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.99(dd,J＝16.6,7.9Hz,2H),6.78(d,J＝1.9Hz,1H),5.18(d,J＝9.9Hz,1H),5.03(ddd,J＝12.3,5.4,1.5Hz,1H),4.95(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),3.73–3.65(m,4H),3.64–3.52(m,8H),3.49(t,J＝6.5Hz,2H),3.39(t,J＝6.6Hz,2H),2.83(ddd,J＝14.4,5.4,2.7Hz,1H),2.78–2.62(m,3H),2.16–2.04(m,2H),2.00–1.79(m,7H),1.75(t,J＝13.5Hz,2H),1.58(dd,J＝26.7,13.2Hz,1H),1.23–1.09(m,2H)。
化合物29：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：982.27,4.57min；计算值：982.31；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76–7.63(m,4H),7.60–7.47(m,4H),7.43–7.29(m,2H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝1.9Hz,1H),5.38(dd,J＝10.9,1.6Hz,1H),5.14(td,J＝13.1,5.2Hz,1H),4.98(dd,J＝11.0,2.2Hz,1H),4.44(d,J＝4.2Hz,2H),3.83(t,J＝5.9Hz,2H),3.73–3.57(m,6H),3.54–3.42(m,2H),2.98–2.91(m,1H),2.91–2.82(m,1H),2.82–2.70(m,1H),2.66(dd,J＝6.9,4.8Hz,2H),2.51–2.36(m,1H),2.28–2.09(m,2H),2.04–1.86(m,3H),1.77(d,J＝11.9Hz,2H),1.64–1.44(m,1H),1.24(td,J＝13.8,3.6Hz,2H)。
化合物30：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1026.30,4.54min；计算值：1026.34；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80–7.74(m,2H),7.74–7.68(m,2H),7.63–7.56(m,3H),7.53(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.39–7.31(m,1H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),7.13–7.03(m,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.35(d,J＝10.9Hz,1H),5.15(dt,J＝13.3,5.4Hz,1H),4.97(d,J＝10.9Hz,1H),4.45(t,J＝2.6Hz,2H),3.79(t,J＝5.9Hz,2H),3.64–3.51(m,10H),3.48(t,J＝5.2Hz,2H),2.99–2.82(m,2H),2.76(ddd,J＝17.6,4.5,2.3Hz,1H),2.65(dd,J＝7.2,4.7Hz,2H),2.43(qdd,J＝13.2,4.6,2.3Hz,1H),2.25–2.10(m,2H),2.04–1.85(m,3H),1.76(d,J＝11.7Hz,2H),1.60–1.44(m,1H),1.23(td,J＝13.7,3.8Hz,2H)。
化合物32：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：907.27,6.37min；计算值：907.28；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75–7.68(m,3H),7.66–7.63(m,2H),7.63–7.57(m,3H),7.54(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.80(d,J＝1.5Hz,1H),5.38(d,J＝10.9Hz,1H),5.09(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.99(d,J＝11.0Hz,1H),3.34(t,J＝7.0Hz,2H),3.11(dd,J＝17.7,10.1Hz,2H),2.98–2.79(m,2H),2.79–2.62(m,2H),2.22(d,J＝13.9Hz,1H),2.10(dd,J＝8.6,3.5Hz,1H),2.04–1.91(m,3H),1.80–1.51(m,7H),1.44(dd,J＝15.0,8.0Hz,2H),1.31–1.19(m,2H)。
化合物33：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：909.27,5.64min；计算值：909.29；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80–7.74(m,2H),7.71(t,J＝6.6Hz,1H),7.63–7.51(m,4H),7.45–7.34(m,3H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.80(d,J＝1.9Hz,1H),5.36(d,J＝11.0Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.99(d,J＝11.0Hz,1H),4.48–4.33(m,2H),3.61–3.57(m,2H),3.57–3.52(m,2H),3.49(t,J＝5.9Hz,2H),2.99–2.92(m,1H),2.92–2.83(m,1H),2.83–2.72(m,3H),2.46(ddd,J＝26.5,13.3,4.8Hz,1H),2.22(d,J＝14.1Hz,1H),2.18–2.10(m,1H),2.03–1.88(m,5H),1.79(d,J＝12.1Hz,2H),1.54(dd,J＝24.9,13.3Hz,1H),1.30–1.20(m,2H)。
化合物34：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：923.24,6.03min；计算值：923.27；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.83–7.75(m,2H),7.75–7.69(m,1H),7.69–7.49(m,6H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.37(d,J＝10.9Hz,1H),5.07(ddd,J＝12.8,5.5,1.4Hz,1H),4.98(d,J＝11.0Hz,1H),3.64–3.52(m,4H),3.50(t,J＝6.1Hz,2H),3.23–3.09(m,2H),2.94(d,J＝8.6Hz,1H),2.83(ddd,J＝17.5,14.0,5.2Hz,1H),2.77–2.57(m,2H),2.21(d,J＝13.4Hz,1H),2.11–1.90(m,6H),1.78(d,J＝11.9Hz,2H),1.60–1.46(m,1H),1.30–1.17(m,2H)。
化合物35：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：953.29,5.01min；计算值：953.32；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.78–7.66(m,3H),7.64–7.56(m,1H),7.56–7.50(m,2H),7.50–7.44(m,1H),7.42–7.30(m,3H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.2,1.9,0.8Hz,1H),6.79(d,J＝1.5Hz,1H),5.29(d,J＝10.8Hz,1H),5.15(ddd,J＝15.7,13.3,5.2Hz,1H),4.95(dd,J＝10.8,1.3Hz,1H),4.49–4.27(m,2H),3.72–3.61(m,4H),3.61–3.51(m,4H),3.50–3.41(m,2H),2.96–2.73(m,3H),2.67(dt,J＝10.1,7.9Hz,2H),2.48(ttd,J＝13.4,8.7,4.5Hz,1H),2.25–2.10(m,2H),2.07–1.69(m,7H),1.56(dt,J＝23.0,11.5Hz,1H),1.31–1.14(m,2H)。
化合物36：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：967.24,6.00min；计算值：967.30；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.81–7.74(m,2H),7.74–7.68(m,1H),7.68–7.58(m,2H),7.58–7.47(m,4H),7.39–7.31(m,1H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.2,1.9,0.6Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.28(d,J＝10.7Hz,1H),5.10(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),4.94(dd,J＝10.8,2.6Hz,1H),3.69–3.61(m,4H),3.61–3.53(m,4H),3.50(t,J＝6.2Hz,2H),3.15–3.03(m,2H),2.92–2.62(m,4H),2.23–2.05(m,2H),2.01–1.82(m,5H),1.77(d,J＝10.8Hz,2H),1.55(dd,J＝27.1,13.4Hz,1H),1.22(td,J＝13.7,3.8Hz,2H)。
化合物37：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：997.32,5.02min；计算值：997.35；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80–7.74(m,2H),7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.63–7.54(m,3H),7.54–7.48(m,1H),7.47–7.29(m,3H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.3,1.9,0.7Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.34(d,J＝10.9Hz,1H),5.16(ddd,J＝13.4,9.3,5.2Hz,1H),4.96(dd,J＝10.9,3.8Hz,1H),4.43(t,J＝4.9Hz,2H),3.67–3.58(m,8H),3.58–3.47(m,4H),3.47–3.37(m,2H),2.98–2.82(m,2H),2.82–2.63(m,3H),2.50(qdd,J＝13.4,8.8,4.7Hz,1H),2.27–2.10(m,2H),2.03–1.81(m,5H),1.77(d,J＝11.9Hz,2H),1.54(dd,J＝26.4,13.3Hz,1H),1.34–1.12(m,2H)。
化合物38：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1011.31,5.98min；计算值：1011.33；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.74–7.64(m,3H),7.64–7.56(m,3H),7.53(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.19(t,J＝8.1Hz,1H),7.14–7.10(m,1H),6.80(d,J＝1.8Hz,1H),5.37(dd,J＝11.0,1.6Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.0Hz,1H),4.97(d,J＝10.9Hz,1H),3.68–3.57(m,8H),3.57–3.49(m,4H),3.44(t,J＝6.3Hz,2H),3.17–3.06(m,2H),2.98–2.91(m,1H),2.89–2.79(m,1H),2.79–2.65(m,2H),2.22(d,J＝15.2Hz,1H),2.17–2.09(m,1H),2.02–1.84(m,5H),1.84–1.74(m,2H),1.52(dd,J＝27.2,13.3Hz,1H),1.30–1.19(m,2H)。
化合物39：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((3-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：960.28,4.43min；计算值：960.32；>98％纯度。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.90(s,1H),7.86–7.75(m,2H),7.72(t,J＝7.2Hz,1H),7.67–7.56(m,3H),7.52(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.39–7.32(m,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.12(m,2H),7.11(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.89–6.72(m,2H),5.35(d,J＝10.8Hz,1H),5.15(dt,J＝9.2,4.9Hz,1H),4.96(dd,J＝10.9,1.7Hz,1H),4.53(s,2H),4.41–4.29(m,2H),4.25(t,J＝6.7Hz,2H),3.39(t,J＝6.1Hz,2H),2.97–2.71(m,3H),2.46(qd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.25–2.09(m,4H),2.03–1.86(m,3H),1.77(d,J＝11.7Hz,2H),1.66–1.47(m,1H),1.27–1.12(m,2H)。
化合物44：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1'-乙基-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1026.36,5.02min；计算值：1026.37；>98％纯度。
化合物45：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1'-乙基-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1086.30,4.93min；计算值：1086.39；>98％纯度。
化合物46：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-2-氧代-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六烷-16-基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1'-乙基-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1158.43,5.16min；计算值：1158.45；>98％纯度。
化合物47：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-N-(4-(((S)-13-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14,14-二甲基-11-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+2H)2+：623.13,5.51min；计算值：622.27；>98％纯度。
化合物48：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-N-(4-(((S)-16-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-17,17-二甲基-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂-15-氮杂十八烷基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+2H)2+：644.72,5.49min；计算值：644.28；>98％纯度。
化合物49：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1'-乙基-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1058.40,4.71min；计算值：1058.44；>98％纯度。
化合物50：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1'-乙基-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺。LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：953.35,5.23min；计算值：953.39；>98％纯度。
化合物51：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((3-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1'-乙基-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1020.41,3.65min；计算值：1020.41；>98％纯度。
化合物52：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-4,4-二甲基-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 997.42(M+H)+。
化合物53：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-4,4-二甲基-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 1070.00(M+H)+。
化合物56：(2'S,3R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1R,4R)-4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)氨基甲酰基)环己基)-2'-新戊基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 902.17(M+H)+。
化合物57：(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺；ESI-MS m/z1002.75(M+H)+和1024.75(M+Na)+。
化合物58：(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(4-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺；ESI-MS m/z 1075.42(M+H)+和1097.42(M+Na)+。
化合物59：(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺；ESI-MS m/z 928.83(M+H)+和950.17(M+Na)+。
化合物60：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺；ESI-MS m/z956.42(M+H)+和978.17(M+Na)+。
化合物61：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-N-(3-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)乙酰胺；ESI-MSm/z 1028.67(M+H)+和1049.75(M+Na)+。
化合物62：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：984.34,5.49min；计算值：984.38；>98％纯度。
化合物63：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-N-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)乙酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：879.21,5.96min；计算值：879.33；>98％纯度。
化合物64：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-N-(3-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：946.31,3.44min；计算值：946.35；>98％纯度。
化合物65：4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1103.31,5.09min；计算值：1103.41；>98％纯度。
化合物66：4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-N-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)苯甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：998.23,5.54min；计算值：998.37；>98％纯度。
化合物67：4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-N-(3-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)丙基)苯甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1065.32,3.83min；计算值：1065.39；>98％纯度。
化合物146：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：861.23,5.78min；计算值：861.24；>98％纯度。
化合物147：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+2H)2+：445.28,5.92min；计算值：445.14；>98％纯度。
化合物148：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：823.09,5.50min；计算值：823.22；>98％纯度。
化合物149：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：865.27,5.19min；计算值：865.30；>98％纯度。
化合物150：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：875.25,5.38min；计算值：875.29；>98％纯度。
化合物151：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：879.28,5.42min；计算值：879.36；>98％纯度。
化合物152：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺LC-MS(ESI)m/z(M+2H)2+：894.29,5.43min；计算值：894.30；>98％纯度。
化合物153：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：906.43,5.26min；计算值：906.29；>98％纯度。
化合物154：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：878.38,5.08min；计算值：878.26；>98％纯度。
化合物155：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：920.44,5.41min；计算值920.31；>98％纯度。
化合物156：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(3-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：892.40,5.127min；计算值：892.28；>98％纯度。
化合物157：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+2H)2+：475.46,4.29min；计算值：475.17；>98％纯度。
化合物158：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)杂氮环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：921.41,4.30min；计算值：921.31；>98％纯度。
化合物159：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+2H)2+：482.47,4.44min；计算值：482.18；>98％纯度。
化合物160：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(3-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)杂氮环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+2H)2+：468.38,4.28min；计算值：468.17；>98％纯度。
化合物161：(2R,3S,4R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)-8,8-二甲基-1-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺；ESI-MS m/z 953.50(M+H)+。
化合物162：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-4,4-二甲基-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 921.42(M+H)+。
化合物163：(3'R,4'R,5'R)-6”-氯-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代-4'-苯基二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 841.33(M+H)+。
化合物164：(3'R,4'R,5'R)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代-4'-苯基二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 808.00(M+H)+。
化合物165：(3'R,4'R,5'R)-6”-氯-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代-4'-苯基二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 813.20(M+H)+。
化合物166：(3'R,4'R,5'R)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代-4'-苯基二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 779.58(M+H)+。
化合物171：(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺；ESI-MS m/z 923.36(M+H)+。
化合物173：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1R,4R)-4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)环己基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 895.40(M+H)+。
化合物168：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(6-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 890.45(M+H)+。
化合物172：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(3-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 889.36(M+H)+。
化合物170：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)苯基)-4,4-二甲基-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 917.28(M+H)+。
化合物174：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙基)环己基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：933.41,6.22min；计算值：933.33；>98％纯度。
化合物175：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-羰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：915.43,5.82min；计算值：915.28；>98％纯度。
化合物176：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙基)哌啶-1-羰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：919.48,5.77min；计算值：919.32；>98％纯度。
化合物177：1-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-羰基)-N-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)哌啶-4-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：881.50,4.38min；计算值：881.30；>98％纯度。
化合物178：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：949.40,4.95min；计算值：949.30；>98％纯度。
化合物179：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(5-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：890.39,5.78min；计算值：890.26；>98％纯度。
化合物188：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(5-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：895.37,4.812min；计算值：895.23；>95％纯度。
化合物189：2-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰氨基)-N-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)噻唑-5-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：896.26,4.639min；计算值：896.22；>95％纯度。
化合物190：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)-3-甲氧基苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：919.24,5.193min；计算值：919.28；>95％纯度。
化合物191：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-5-氧代戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+2H)2+：553.30,5.765min；计算值：553.20；>95％纯度。
化合物192：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：1167.64,5.656min；计算值：1167.44；>95％纯度。
化合物193：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(((S)-14-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-15,15-二甲基-12-氧代-3,6,9-三氧杂-13-氮杂十六烷基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+2H)2+：605.31,；计算值：605.22；>95％纯度。
化合物194：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：889.38,5.552min；计算值：889.27；>95％纯度。
化合物195：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：889.32,5.587min；计算值：889.27；>95％纯度。
化合物196：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：893.28,5.693min；计算值：893.30；>95％纯度。
化合物197：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：893.27,5.740min；计算值：893.30；>95％纯度。
化合物198：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：907.34,4.768min；计算值：907.32；>95％纯度。
化合物199：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(((1R,4R)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)环己基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：929.43,5.944min；计算值：929.30；>95％纯度。
化合物200：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：907.44,5.379min；计算值：907.26；>95％纯度。
化合物201：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(((1R,4R)-4-((Z)-2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙烯基)环己基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：931.49,5.786min；计算值：931.32；>95％纯度。
化合物202：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(((1s,4R)-4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙基)环己基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：933.36,5.967min；计算值：933.33；>95％纯度。
化合物203：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(1-(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)己-5-炔酰基)哌啶-4-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：881.33,4.509min；计算值：881.30；>95％纯度。
化合物204：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(1-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔酰基)哌啶-4-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：867.30,4.413min；计算值：867.29；>95％纯度。
化合物205：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1R,4R)-4-(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)己-5-炔酰氨基)环己基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：895.52,4.545min；计算值：895.32；>95％纯度。
化合物206：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1R,4R)-4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔酰氨基)环己基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：881.35,4.351min；计算值：881.30；>95％纯度。
化合物207：(3'R,4'R,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯苯基)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)环己基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：986.59,3.954min；计算值：986.40；>95％纯度。
化合物208：(3'R,4'R,5'R)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)环己基)-2”-氧代-4'-苯基二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：918.53,3.177min；计算值：918.48；>95％纯度。
化合物209：(3'R,4'R,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯苯基)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)环己基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：952.58,3.640min；计算值：952.44；>95％纯度。
化合物210：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：949.53,5.201min；计算值：949.29；>95％纯度。
化合物211：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((2-(2-(2-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+2H)2+：496.68,5.209min；计算值：496.15；>95％纯度。
化合物212：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：895.26,5.266min；计算值：895.28；>95％纯度。
化合物213：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((3-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：955.52,5.437min；计算值：955.29；>95％纯度。
化合物214：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((3-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：479.55,5.231min；计算值：479.16；>95％纯度。
化合物215：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((3-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)-1H-咪唑-1-基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：955.62,4.163min；计算值：955.29；>95％纯度。
化合物216：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((3-(5-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：959.42,4.344min；计算值：959.32；>95％纯度。
化合物217：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((3-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：963.62,3.957min；计算值：963.35；>95％纯度。
化合物218：(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)苯基)-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺；ESI-MS m/z 893.30(M+H)+。
化合物219：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(1-(2-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 910.35(M+H)+。
化合物220：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(3-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 879.43(M+H)+。
化合物221：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基)-4-氧代丁基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 855.34(M+H)+。
化合物222：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酰基)苯基)-4,4-二甲基-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 918.39(M+H)+。
化合物223：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(1-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)庚-6-炔-1-基)哌啶-4-基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 881.43(M+H)+。
化合物224：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)环己基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 1004.44(M+H)+。
化合物225：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1r,4R)-4-((2-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)环己基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z955.61(M+H)+。
化合物226：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1R,4R)-4-((2-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)环己基)-4,4-二甲基-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 983.66(M+H)+。
化合物227：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1R,4R)-4-(((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)磺酰基)氨基甲酰基)环己基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z945.47(M+H)+。
化合物228：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1R,4R)-4-((3-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酰基)环己基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z969.57(M+H)+。
化合物238：4-((15-(4-((4S,5R)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；ESI-MS m/z 1112.83(M+H)+。
化合物239：3-(4-((2-(2-(2-(3-(4-((4S,5R)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；ESI-MS m/z1053.92(M+H)+。
化合物240：(3R,4'R,5'R)-6-氯-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2',2'-二甲基-2-氧代-4'-苯基螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 906.31(M+H)+。
化合物241：(3R,4'R,5'R)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2',2'-二甲基-2-氧代-4'-苯基螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 872.36(M+H)+。
化合物242：(3'R,4'R,5'R)-6”-氯-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)环己基)-4'-(3-氟苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z 970.45(M+H)+。
化合物243：(3R,4'R,5'R)-6-氯-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)环己基)-2',2'-二甲基-2-氧代-4'-苯基螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z912.35(M+H)+。
化合物244：(3R,4'R,5'R)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)环己基)-2',2'-二甲基-2-氧代-4'-苯基螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺；ESI-MS m/z878.42(M+H)+。
实施例19
3-(4-((17-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12,15-戊氧杂十七烷)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物229)的合成：
方案1
方案2
方案3
方案4
方案1-3的试剂和条件：(a)2-碘丙烷，K2CO3，DMF，60℃，12h，95％；(b)MeOCHCl2，SnCl4，DCM，0℃，2h，84％；(c)(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺，Ti(OEt)4，DCM，回流，5h，89％；(d)[Rh(cod)(MeCN)2]BF4，THF，60℃，6h，35％；(e)HCl，MeOH，RT，1h然后Et3N，RT，6h，90％；(f)AcOH，NaBH(OAc)3，DCM，RT，1h，79％；(g)AcOH，aq HCHO，NaBH(OAc)3，DCM，RT，2h，76％；(h)TFA，DCM，RT，30min，97％；(i)N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺，DIPEA，120℃，24h，50％，(j)K3PO4，CuI，(±)-反-1,2-二氨基环己烷，二恶烷，95℃，22.5h，24％，(k)Mg，MeOH，超声，过夜，40％。
(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1R,4S)-4-(4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)环己基)甲基)氨基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-3(4H)-酮(RRM-01-145)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72-7.65(m,2H),7.55-7.48(m,2H),7.36(s,4H),7.04(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(s,1H),6.63-6.53(m,2H),5.94(s,1H),4.45(p,J＝6.0Hz,1H),3.90(d,J＝19.8Hz,1H),3.78-3.75(m,1H),3.74(s,3H),3.58-3.55(m,1H),3.49-3.46(m,2H),3.18-3.15(m,2H),3.15(s,3H),3.13-3.10(m,2H),2.88(s,3H),2.43(s,3H),1.97(d,J＝11.4Hz,2H),1.77(d,J＝12.9Hz,2H),1.60-1.55(m,2H),1.34-1.30(m,2H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.01(q,J＝12.3Hz,2H)。
(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1R,4S)-4-(哌嗪-1-基)环己基)甲基)氨基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-3(4H)-酮(RRM-01-146)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.36(s,4H),7.04(s,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.84(s,1H),6.61(s,2H),5.95(s,1H),4.46(p,J＝6.1Hz,1H),3.91(d,J＝19.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.58(d,J＝19.9Hz,2H),3.55-3.48(m,6H),3.15(d,J＝7.0Hz,2H),2.90(s,3H),2.02(d,J＝11.3Hz,2H),1.82(d,J＝13.0Hz,2H),1.65(m,2H),1.43(q,J＝11.9Hz,3H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.07-1.05(m,2H)。
3-(4-((17-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12,15-戊氧杂十七烷基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物229)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.07(brs,1H),7.36(d,J＝1.2Hz,3H),7.30(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.96(d,J＝7.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.86-6.78(m,2H),6.67-6.46(m,2H),5.94(s,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.45(p,J＝5.9Hz,2H),4.24(d,J＝17.1Hz,2H),4.13(d,J＝17.1Hz,2H),3.91(d,J＝19.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.58-3.44(m,15H),3.38-3.24(m,7H),3.19-3.02(m,9H),2.89(d,J＝2.5Hz,4H),2.62(d,J＝17.1Hz,2H),2.37-2.24(m,2H),2.03(d,J＝17.8Hz,3H),1.79(d,J＝11.7Hz,2H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.05(q,J＝12.3Hz,2H)。
实施例20
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-((1S,4S)-4-(((4-((S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)戊烷酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物233)的合成
向RRM-01-146(30mg，0.047mmol)和DIPEA(0.12ml，0.70mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入5-溴戊酸叔丁酯(23mg，0.95mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并通过硅胶DCM/MeOH(95：5)纯化，得到27mg(75％)所需产物。
将5-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯(27mg)在DCM：TFA(2:1，3mL)中的溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，得到所需产物，其无需进一步纯化即可进行下一步骤。
将5-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)戊酸与(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺偶联，得到化合物233。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝16.1Hz,6H),7.03(s,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(s,1H),6.59(d,J＝9.0Hz,2H),5.94(s,1H),5.10-5.10(m,1H),4.59-4.56(m,1H),4.38-4.35(m,2H),3.91(m,1H),3.74(s,3H),3.69-3.52(m,6H),3.11-2.96(m,6H),2.95-2.90(m,4H),2.77(m,2H),2.74(d,J＝0.6Hz,3H),2.46(s,3H),2.26-2.14(m,2H),2.01(d,J＝9.9Hz,3H),2.10-1.90(m,6H),1.81(d,J＝12.5Hz,2H),1.65-1.61(m,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.05(q,J＝12.3Hz,2H),1.03(s,9H)。
使用实施例19和20中描述的方法制备以下化合物：
化合物230：4-((27-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)-27-氧代-3,6,9,12,15,18,21,24-辛氧杂二十七烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.69(s,1H),7.59(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.36(s,4H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.09-7.01(m,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.84(s,1H),6.59(d,J＝9.1Hz,3H),5.95(s,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.46(dq,J＝12.1,6.2Hz,2H),4.11(d,J＝14.2Hz,1H),3.98-3.85(m,1H),3.74(s,3H),3.65-3.60(m,5H),3.60-3.40(m,34H),3.14(d,J＝6.9Hz,4H),2.89(s,3H),2.71-2.54(m,4H),2.13-1.95(m,3H),1.83-1.79(m,2H),1.64-1.62(m,1H),1.49-1.29(m,2H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.05(q,J＝12.3Hz,2H)。
化合物231：3-(4-((14-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.76(s,1H),7.36(s,4H),7.29-7.27(m,2H),7.04(s,1H),6.94-6.92(m,4H),6.87-6.78(m,3H),6.66-6.56(m,2H),5.95(s,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.48-4.44(m,2H),4.29-4.18(m,2H),4.18-4.09(m,2H),3.91(d,J＝19.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.65-3.47(m,16H),3.33(m,3H),3.21-3.02(m,4H),2.89-2.83(m,6H),2.67-2.57(m,1H),2.40-2.21(m,2H),2.10-1.95(m,3H),1.81(d,J＝12.5Hz,2H),1.65-1.61(m,1H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.05(q,J＝12.3Hz,2H)。
化合物232：2-(2-(2-(2-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.78(brs,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.36(m,2H),7.36(s,4H),7.04(s,1H),6.95-6.86(m,3H),6.84(s,2H),6.65-6.48(m,3H),5.95(s,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.51-4.27(m,2H),4.17(s,1H),3.97-3.90(m,1H),3.74(s,3H),3.70-3.50(m,16H),3.30-3.20(m,3H),3.15(m,7H),2.89(d,J＝6.5Hz,4H),2.56(t,J＝5.5Hz,1H),2.10-1.95(m,3H),1.81(d,J＝12.5Hz,2H),1.65-1.61(m,1H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.05(q,J＝12.3Hz,2H)。
化合物234：4-((15-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.55(s,1H),7.59(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.36(s,4H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.09–6.98(m,2H),6.91(d,J＝8.9Hz,2H),6.84(s,1H),6.68–6.51(m,3H),5.94(s,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.46(dq,J＝12.2,5.8Hz,2H),4.10(d,J＝14.1Hz,2H),3.91(d,J＝19.8Hz,2H),3.62(td,J＝6.0,3.8Hz,4H),3.59–3.52(m,4H),3.59-3.40(m,15H),3.13(d,J＝6.8Hz,2H),3.05-3.00(m,2H),2.97(s,3H),3.95–2.82(m,2H),2.55-2.50(m,3H),2.10-1.90(m,3H),1.80(d,J＝12.5Hz,2H),1.64-1.60(m,2H),1.43-1.36(m,2H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.04(q,J＝12.2Hz,2H)。
化合物235：4-((2-(2-(2-(3-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.57(s,1H),7.59(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.36(s,4H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.09-6.98(m,2H),6.95-6.88(m,2H),6.84(s,1H),6.59(m,3H),5.94(s,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.45(p,J＝6.1Hz,2H),4.16-4.03(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.74(s,3H),3.65-3.60(m,4H),3.59–3.25(m,14H),3.13(d,J＝6.8Hz,2H),3.05-3.00(m,2H),2.97(s,3H),3.95-2.82(m,2H),2.55-2.50(m,3H),2.10-1.90(m,3H),1.80(d,J＝12.5Hz,2H),1.64-1.60(m,2H),1.43-1.36(m,2H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.04(q,J＝12.2Hz,2H)。
化合物236：(2S,4R)-1-((S)-17-(叔丁基)-1-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂-16-氮杂十八烷-18-酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(d,J＝9.3Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.36(s,4H),7.03(s,1H),6.98-6.88(m,2H),6.84(s,1H),6.59(d,J＝8.9Hz,2H),5.94(s,1H),4.92(t,J＝7.2Hz,1H),4.54(d,J＝9.4Hz,1H),4.50-4.38(m,2H),4.29(brs,1H),3.91(d,J＝19.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.69-3.54(m,15H),3.53-3.44(m,11H),3.30-3.22(m,3H),3.18(s,3H),3.15(d,J＝6.9Hz,2H),2.90(s,3H),2.46(s,3H),2.39-2.31(m,2H),2.10-2.00(m,3H),1.87-1.74(m,3H),1.65-1.61(m,2H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.07(q,J＝12.3Hz,2H),0.94(s,9H)。
化合物237：1-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.86(s,1H),7.83(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.59-7.46(m,2H),7.36(s,4H),7.03(s,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,2H),6.84(s,1H),6.71-6.50(m,2H),5.94(s,2H),5.16(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.45(dt,J＝12.3,6.2Hz,1H),4.36(d,J＝10.0Hz,1H),3.91(d,J＝19.8Hz,2H),3.74(s,5H),3.64-3.43(m,17H),3.20-3.10(m,9H),2.90(d,J＝2.2Hz,3H),2.65-2.60(m,2H),2.48-2.42(m,2H),2.39-2.24(m,1H),2.00-1.90(m,3H),1.86-1.76(m,2H),1.65-1.60(m,2H),1.47-1.33(m,2H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.12-0.97(m,2H)。
EXAMPLE 21
体外活性
使用Luminescent Cell Viability Assay测定代表性MDM2蛋白质降解剂的细胞生长抑制活性。使用连续稀释的化合物将细胞以2,000个细胞/孔的密度接种在384孔白色不透明细胞培养板中，并在37℃、95％空气和5％CO2的气氛中孵育4天。使用Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega，Madison，WI)根据制造商的说明书测定细胞活力。简而言之，向每个孔中加入与细胞培养基体积相等的试剂，然后将板在室温下孵育10-20分钟。使用Tecan Infinite M1000多模酶标仪(Tecan，Morrisville，NC)测量发光信号。使用GraphPad Prism 5软件(GraphPadSoftware，La Jolla，CA)计算半数最大抑制浓度(IC50)。化合物A(MDM2抑制剂；参见US 8,629,141的化合物实例22号)在RS4；11细胞系中的IC50为0.086μM，在MV4-11细胞系中的IC50为0.100μM。化合物A的结构为：
表3
实施例22
RS4；11细胞系中MDM2降解和p53活化
用化合物A、化合物B、化合物15和化合物22处理RS4；11细胞2小时，然后收获并裂解。对细胞裂解物进行western印迹分析。见图1。与化合物A相比，用化合物15和化合物22处理后MDM2的蛋白质水平显著降低，表明MDM2降解。化合物B的结构为：
实施例23
MV-4-11细胞系中MDM2降解和p53活化
用化合物A、化合物B、化合物15和化合物22处理MV-4-11细胞2小时，然后收获并裂解。对细胞裂解物进行western印迹分析。见图2。与化合物A相比，用化合物15和化合物22处理后MDM2的蛋白质水平显著降低，表明MDM2降解。
实施例24
MDM2降解剂活化p53下游靶基因
用化合物A(0.3μM)、化合物15(10nM)和化合物22(10nM)处理RS4；11细胞3、6或12小时，然后收获并洗涤。从细胞中提取细胞mRNA样品，然后进行逆转录和定量实时PCR以分析三种代表性p53靶基因的mRNA水平：诱导细胞周期停滞的p21和导致细胞凋亡的PUMA和BAX。用化合物A、化合物15和化合物22检测到这些p53下游靶基因的显著活化。参见图3、图4和图5。
实施例25
本公开化合物对MDM2的降解
将RS4；11细胞与蛋白酶体抑制剂MG-132(20μM)预孵育2小时或不进行任何预孵育。接下来，用化合物A(0.3μM)、化合物14(0.03μM)、化合物15(0.01μM)和化合物22(0.01μM)处理细胞2小时，然后收获并裂解。对细胞裂解物进行western印迹分析。参见图6。在没有与MG-132预孵育的情况下，与化合物A相比，在用本公开化合物处理后，MDM2的蛋白质水平显著降低。然而，在MG132的存在下，用本公开化合物未检测到显著的MDM2降解，表明本公开化合物对MDM2的降解是蛋白酶体依赖性的。
实施例26
本公开化合物对MDM2的降解是cereblon(CRBN)依赖性的
将RS4；11细胞与不同浓度的化合物C预孵育2小时，以竞争邻苯二甲酰亚胺与CRBN的结合，或者与DMSO预孵育2小时，然后加入化合物A、化合物14、化合物15和化合物22。然后用10、20或30μM化合物C和递增浓度的化合物A、化合物14、化合物15和化合物22共处理细胞4天，起始细胞浓度为～15,000个/孔。通过WST测定确定细胞生长抑制。参见表4、5和6。用化合物14、化合物15和化合物22与化合物C的共同处理观察到剂量响应曲线显著向右移动。化合物C的结构为：
表4
LoglC50 HillSlope lC50
Cpd.A -1.030 -1.496 0.09329
Cpd.A+10uM Cpd.C -1.317 -1.569 0.04814
Cpd.A+20uM Cpd.C -1.409 -1.406 0.03898
Cpd.A+30uM Cpd.C -1.438 -1.411 0.03650
Cpd.No.14 -2.147 -1.996 0.007133
Cpd.14+10uM Cpd.C -1.244 -1.705 0.05697
Cpd.14+20uM Cpd.C -1.091 -1.667 0.08110
Cpd.14+30uM Cpd.C -1.111 -1.600 0.07738
表5
LoglC50 HillSlope lC50
Cpd.A -1.030 -1.496 0.09329
Cpd.A+10uM Cpd.C -1.317 -1.569 0.04814
Cpd.A+20uM Cpd.C -1.409 -1.406 0.03898
Cpd.A+30uM Cpd.C -1.438 -1.411 0.03650
Cpd.No.15 -2.312 -1.839 0.004871
Cpd.15+10uM Cpd.C -1.356 -1.654 0.04401
Cpd.15+20uM Cpd.C -1.167 -1.540 0.06815
Cpd.15+30uM Cpd.C -1.205 -1.416 0.06236
表6
L0glC50 HillSlope lC50
Cpd.A -1.030 -1.496 0.09329
Cpd.A+10uM Cpd.C -1.317 -1.569 0.04814
Cpd.A+20uM Cpd.C -1.409 -1.406 0.03898
Cpd.A+30uM Cpd.C -1.438 -1.411 0.03650
Cpd.No.22 -2.242 -1.803 0.005727
Cpd.22+10uM Cpd.C -1.209 -1.701 0.06174
Cpd.22+20uM Cpd.C -1.048 -1.530 0.08960
Cpd.22+30uM Cpd.C -1.080 -1.341 0.08324
实施例27
本公开化合物对MDM2的降解是cereblon(CRBN)依赖性的
将RS4；11细胞与30μM化合物C预孵育2小时，以竞争邻苯二甲酰亚胺与CRBN的结合，或者与DMSO预孵育2小时，然后加入化合物A、化合物14、化合物15和化合物22。在Western印迹中，然后在预孵育后，用指定浓度的所示化合物共同处理RS4；11细胞。参见图7。这些数据表明，化合物14、化合物15和化合物22对MDM2的降解和对p53的活化均被化合物C显著竞争，表明它们是CRBN结合依赖性的。
实施例28
本公开化合物的细胞生长抑制活性是p53依赖性的。
用化合物A、化合物B、化合物14、化合物21、化合物15和化合物22处理其中具有稳定的p53shRNA敲低的RS4；11细胞或转染了shRNA对照载体的细胞4天，细胞浓度为～15,000个/孔。通过WST测定确定细胞生长抑制。参见表7(p53)和表8(对照)。与sh对照细胞相比，观察到本公开化合物在p53敲低的RS4；11细胞中的IC50显著增加。这些结果表明，本公开化合物的活性主要是p53依赖性的。通过在用或不用化合物A(1μM)处理2小时的情况下western印迹测定p53蛋白水平，来确定p53敲低效率。参见图8。
表7-RS4；11sh p53
Cpd.A Cpd.B Cpd.14 Cpd.21 Cpd.15 Cpd.22
LoglC50 0.9926 0.7537 -0.3000 0.6196 -0.9565 -0.8628
HillSlope -0.4240 -0.7973 -0.4731 -0.4410 -0.8905 -0.8833
lC50 9.832 5.671 0.5012 4.165 0.1105 0.1371
表8-RS4；11sh对照
Cpd.A Cpd.B Cpd.14 Cpd.21 Cpd.15 Cpd.22
LoglC50 -1.011 -1.069 -2.014 -1.882 -2.127 -2.025
HillSlope -1.155 -0.9620 -1.475 -1.443 -1.626 -1.567
lC50 0.09748 0.08528 0.009674 0.01311 0.007469 0.009445
应理解，前述实施方案和示例并非旨在限制本公开的范围，并且本文提出的权利要求旨在涵盖所有实施方案和示例，无论是否在本文中明确呈现。
本文引用的所有专利和出版物均通过引用整体并入。

Claims (121)

1.具有式I-A的化合物：
A1-L1-B1 I-A
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1选自由以下组成的组：
R12c和R12d独立地选自由氢和任选取代的C1-8烷基组成的组；或者
R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元至8元任选取代的环烷基或4元至8元任选取代的杂环基；
R13选自由氢、任选取代的C1-6烷基和杂烷基组成的组；
R17选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R19选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R22a选自由任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R22b选自由任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
Q1选自由亚烷基、亚苯基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环基组成的组；
是稠合的任选取代的苯基、稠合的任选取代的噻吩基、稠合的任选取代的吡啶基或稠合的任选取代的嘧啶基；
Ra5、Ra6、Ra11和Ra12各自独立地选自由氢和卤素组成的组；
Ra9和Ra10独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；
Ra13选自由氢、C1-4烷基和C3-8环烷基组成的组；
Rb1和Rb2各自为氢；或者
Rb1和Rb2合在一起形成-C(＝O)-基团；
Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd2、Rd3、Re1、Re2和Re3各自独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；
L1是-X1-L2-Y1-；
X1是X2；或者
X1不存在；
X2选自由-N(H)C(＝O)-、-C(＝O)N(H)-、C(＝O)N(H)S(O)2-、N(H)C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(H)-、-SO2-、-O-、N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组；
L2选自由亚烷基、亚杂烷基、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-和-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-组成的组；或者
L2不存在；
A4选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者
A4不存在；
W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；
m是0、1、2、3、4、5、6或7；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
u是0、1、2或3；
v是1、2、3或4；
Y1选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(＝O)N(R2c)-、-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者
Y1不存在；
其中，-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的羧酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2c)-的碳原子与L2连接；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
B1选自由以下组成的组：
A1a选自由-C(R16a)＝和–N＝组成的组；
A2选自由-C(R16b)＝和–N＝组成的组；
A3选自由-C(R16c)＝和–N＝组成的组；
G选自由-C(R16d)＝和–N＝组成的组；
Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；
R5选自由氢、甲基和氟组成的组；
R16a选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；
R16b选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；
R16c选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；并且
R16d选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组。
2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
3.权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
A5选自由-C(R18a)＝和–N＝组成的组；
A6选自由-C(R18b)＝和–N＝组成的组；
A7选自由-C(R18d)＝和-N＝组成的组；并且
R18a、R18b、R18c和R18d各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。
4.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A5是-N＝，A6是-C(R18b)＝，并且A7是-C(R18d)＝。
5.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A5是C(R18a)＝，A6是-N＝，并且A7是-C(R18d)＝。
6.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A5是-C(R18a)＝，A6是-C(R18b)＝，并且A7是-N＝。
7.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A5是-C(R18a)＝，A6是-N＝，并且A7是-N＝。
8.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是：
9.权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
并且
R18e和R18f独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。
10.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是：
11.权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
A8选自由-C(R18g)＝和-N＝组成的组；
A9选自由-C(R18h)＝和-N＝组成的组；
A10选自由-C(R18j)＝和-N＝组成的组；并且
R18g、R18h、R18i、R18j和R18k各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。
12.权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A8是-N＝，A9是-C(R18h)＝，并且A10是-C(R18j)＝。
13.权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A8是C(R18g)＝，A9是-N＝，并且A10是-C(R18j)＝。
14.权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A8是-C(R18g)＝，A9是-C(R18h)＝，并且A10是-N＝。
15.权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A8是-C(R18g)＝，A9是-N＝，并且A10是-N＝。
16.权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
17.权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
并且
R18l、R18m和R18n各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。
18.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
19.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
20.权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R17是任选取代的芳基。
21.权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R17是任选取代的杂芳基。
22.权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R17是：
A11选自由-C(R20c)＝和-N＝组成的组；并且
R20a、R20b、R20c、R20d和R20e各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。
23.权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A11是-C(R20c)＝。
24.权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A11是-N＝。
25.权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12c是氢，并且R12d是C1-8烷基。
26.权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12c和R12d独立地选自C1-8烷基。
27.权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元至8元任选取代的环烷基。
28.权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元至8元任选取代的杂环基。
29.权利要求1-17或20-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R13是氢。
30.权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A1是：
31.权利要求1-17或20-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是亚苯基。
32.权利要求1-17或20-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是亚杂芳基。
33.权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是选自由以下组成的组的亚杂芳基：
34.权利要求1-17或20-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是亚环烷基。
35.权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是选自由以下组成的组的亚环烷基：
36.权利要求1-17或20-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是亚杂环基。
37.权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1是X2；并且
X2选自由-N(H)C(＝O)-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(H)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、N(H)SO2-、-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组。
38.权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式VII：
其中：
R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元环烷基或6元任选取代的环烷基；
R17是：
A11是-C(R20c)＝；
R20a、R20b和R20c各自为氢；
R20d和R20e独立地选自由氢和卤素组成的组；
R18b、R18c和R18d各自独立地选自由氢和卤素组成的组；
R21a和R21b各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。
39.权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式VIII：
其中：
R12c和R12d独立地选自由氢和任选取代的C1-8烷基组成的组；或者
R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元环烷基或6元任选取代的环烷基；
R17是：
A11是-C(R20c)＝；
R20a、R20b和R20c各自为氢；
R20d和R20e独立地选自由氢和卤素组成的组；
R18h、R18i、R18j和R18k各自独立地选自由氢和卤素组成的组；并且
R21c和R21d各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。
40.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式X：
其中X2选自由-C(＝O)-和-CH2-组成的组。
41.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式XI：
其中X2选自由-C(＝O)-和-CH2-组成的组。
42.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式XII：
其中：
Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；
R5选自由氢、甲基和氟组成的组；
X2选自由-N(H)C(＝O)-、-C(＝O)N(H)-、-C(＝O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(H)-、-C(＝O)-、-SO2、-O-、-N(H)-、SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组；并且
L2选自由亚烷基和亚杂烷基组成的组；或者
L2不存在。
43.权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由以下组成的组：
44.权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由以下组成的组：
45.权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是：
46.权利要求1-45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是C1-12亚烷基。
47.权利要求46所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-和-CH2(CH2)6CH2-组成的组。
48.权利要求47所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2(CH2)2CH2-组成的组。
49.权利要求1-45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是3元至12元亚杂烷基。
50.权利要求49所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
L2是-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-；
o是1、2或3；
p是0、1、2、3、4或5；并且
q是1、2或3。
51.权利要求49所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由以下组成的组：
-CH2OCH2CH2-
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)CH2CH2-
-CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-和
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-。
52.权利要求1-41中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
L2是-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-；并且
A4不存在。
53.权利要求1-41中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-。
54.权利要求1-41、52或53所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是亚苯基。
55.权利要求54所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是选自由以下组成的组的亚苯基：
56.权利要求1-41、52或53中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是5元亚杂芳基。
57.权利要求56所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是选自由以下组成的组的5元亚杂芳基：
Q3选自由-O-、-S-和-N(R6)-组成的组；并且
R6选自由氢和C1-4烷基组成的组。
58.权利要求57所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是L-7或L-9。
59.权利要求1-41、52或53中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是6元亚杂芳基。
60.权利要求59所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是选自由以下组成的组的6元亚杂芳基：
61.权利要求1-41、52或53所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是亚杂环基。
62.权利要求61所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由以下组成的组：
63.权利要求62所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是L2-16或L2-17。
64.权利要求63所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m是0，并且n是0或1。
65.权利要求63所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m是1、2或3，并且n是0或1。
66.权利要求1-41或46-65中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1选自由-C≡C-、-CH＝CH-CH2-、-O-和-N(H)-组成的组；或者Y1不存在。
67.权利要求66所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1选自由-C≡C-、-CH2-和-N(H)-组成的组。
68.权利要求67所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是-C≡C-。
69.权利要求1-68中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B1选自由以下组成的组：
70.权利要求1-41或46-68中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B1选自由以下组成的组：
71.权利要求1-41或46-68中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B1选自由以下组成的组：
72.具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A选自由以下组成的组：
B选自由以下组成的组：
X选自由-N(R2a)-、组成的组；或者
X不存在；
其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；
L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH2)m-W-(CH2)n-组成的组；
W选自由任选取代的亚苯基、任选取代的5元亚杂芳基和任选取代的6元亚杂芳基组成的组；
m是0、1、2、3、4、5、6或7；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
Y选自由-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(＝O)N(R2c)-、-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者
Y不存在；
其中，-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的羧酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2c)-的碳原子与L连接；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；并且
R5选自由氢和氟组成的组；
条件是当B为B-2时Y不存在。
73.权利要求72所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式II：
74.权利要求72或73所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5是氢。
75.权利要求72-74中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是-CH2-。
76.权利要求72-74中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是-C(＝O)-。
77.权利要求72-76中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y选自由-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)CH2O-和-N(H)C(＝O)CH2N(H)-组成的组。
78.权利要求72-76中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y不存在。
79.权利要求72所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式III：
80.权利要求72-79中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X选自由-N(H)-、组成的组。
81.权利要求72-80中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是C1-12亚烷基。
82.权利要求81所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-和-CH2(CH2)6CH2-组成的组。
83.权利要求72-80中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是3元至20元亚杂烷基。
84.权利要求83所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
L选自由-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-和-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-组成的组；
o是2或3；
p是0、1、2、3、4、5、6或7；
q是2或3；
r是2、3或4；
s是3、4或5；并且
t是2或3。
85.权利要求84所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-和
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-。
86.权利要求72-80中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是-(CH2)m-W-(CH2)n-。
87.权利要求86所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是亚苯基。
88.权利要求86所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是5元亚杂芳基。
89.权利要求86所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是6元亚杂芳基。
90.权利要求87所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：
91.权利要求88所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
L选自由以下组成的组：
并且
Q3选自由-O-、-S-和-N(R6)-组成的组；并且
R6选自由氢和C1-4烷基组成的组。
92.权利要求89所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：
93.权利要求72-92中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A选自由A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8和A-9组成的组。
94.权利要求72-92中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A选自由A-10和A-15组成的组。
95.权利要求72-92中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A选自由A-11和A-12组成的组。
96.权利要求72-92中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A选自由A-13和A-14组成的组。
97.权利要求72所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自表1的化合物中的一种或多种。
98.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自表1A、表1B或表1C的化合物中的一种或多种。
99.一种药物组合物，其包含权利要求1-98中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
100.一种治疗患者的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的权利要求1-98中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述患者患有癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病况、增殖性病症、败血症或病毒感染。
101.权利要求100所述的方法，其中所述患者患有癌症。
102.权利要求101所述的方法，其中所述癌症是表9的癌症中的任意一种或多种。
103.权利要求101所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：急性单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌(SCLC)、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌。
104.权利要求100-103中任一项所述的方法，其还包括施用治疗有效量的、可用于治疗疾病或病况的第二治疗剂。
105.权利要求99所述的药物组合物，其用于治疗癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病况、增殖性病症、败血症或病毒感染。
106.权利要求105所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
107.权利要求106所述的药物组合物，其中所述癌症是表9的癌症中的任意一种或多种。
108.权利要求106所述的药物组合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：急性单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌(SCLC)、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌。
109.权利要求1-98中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病况、增殖性病症、败血症或病毒感染。
110.权利要求109所述的化合物，其用于治疗癌症。
111.权利要求110所述的化合物，其中所述癌症是表9的癌症中的任意一种或多种。
112.权利要求110所述的化合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：急性单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌(SCLC)、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌。
113.权利要求1-98中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于制造用于治疗癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病况、增殖性病症、败血症或病毒感染的药物的用途。
114.权利要求113所述的用途，其用于治疗癌症。
115.权利要求114所述的用途，其中所述癌症是表9的癌症中的任意一种或多种。
116.权利要求114所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：急性单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌(SCLC)、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌。
117.一种试剂盒，其包括权利要求1-98中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及用于对患有癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病况、增殖性病症、败血症或病毒感染的患者施用所述化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的说明书。
118.权利要求117所述的试剂盒，其中所述患者患有癌症。
119.权利要求118所述的试剂盒，其中所述癌症是表9的癌症中的任意一种或多种。
120.权利要求118所述的试剂盒，其中所述癌症选自由以下组成的组：急性单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌(SCLC)、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌。
121.权利要求117-120中任一项所述的试剂盒，其还包含一种或多种另外的治疗剂。
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