[go: up one dir, main page]

TW202321236A - 用於靶向ｉｒａｋ４蛋白降解之化合物 - Google Patents

用於靶向ｉｒａｋ４蛋白降解之化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202321236A
TW202321236A TW111125548A TW111125548A TW202321236A TW 202321236 A TW202321236 A TW 202321236A TW 111125548 A TW111125548 A TW 111125548A TW 111125548 A TW111125548 A TW 111125548A TW 202321236 A TW202321236 A TW 202321236A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
membered
Prior art date
Application number
TW111125548A
Other languages
English (en)
Inventor
凱文 Ｍ 庫其安
艾蜜莉 安妮 彼得森
放 高
雷恩 埃文斯
艾利克 史蒂芬
傑若米 Ｌ 葉
柯瑞 唐 安德森
摩根 韋澤爾 奧希亞
在永 安
克里斯多夫 Ｇ 納斯梵斯楚克
詹姆士 Ａ 亨德森
Original Assignee
美商百健Ｍａ公司
美商Ｃ４醫藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商百健Ｍａ公司, 美商Ｃ４醫藥公司 filed Critical 美商百健Ｍａ公司
Publication of TW202321236A publication Critical patent/TW202321236A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本揭露係關於式(A)化合物： 　　　IRAK―L―DSM                          (A)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中DSM為共價連接至接頭L之降解傳訊部分，L為使IRAK共價連接至DSM之接頭；且IRAK為由式(I)表示之共價連接至接頭L之IRAK4結合部分；

Description

用於靶向IRAK4蛋白降解之化合物
提供了靶向介白素-1受體相關激酶4 (IRAK4)降解之某些劑，及製備及使用此類劑之方法。
蛋白質降解為維持細胞穩定狀態之高度調控且必不可少的過程。選擇性識別及移除受損、錯誤折疊或過量的蛋白質可經由泛素-蛋白酶體途徑(UPP)實現。UPP對於調整幾乎所有細胞過程為重要的，該等細胞過程包括抗原加工、細胞凋亡、胞器之生體合成、細胞週期、DNA轉錄及修復、分化及發育、免疫反應及發炎、神經及肌肉退化、神經網絡之形態發生、細胞表面受體、離子通道及分泌途徑之調節、對壓力及細胞外調節劑之反應、核醣體生體合成及病毒感染。
藉由E3泛素連接酶將多個泛素分子共價連接至末端離胺酸殘基上，標誌著蛋白質經蛋白酶體降解，其中將蛋白質消化成小肽，且最終轉化為其用作新蛋白質的建構嵌段之組成胺基酸。存在超過600種促進活體內不同蛋白質之泛素化的E3泛素連接酶，該等連接酶可分為四個家族：HECT-域E3、U-box E3、單體RING E3及多亞基E3。
已知泛素-蛋白酶體途徑(UPP)可藉由使用能夠活化靶蛋白泛素化之嵌合化合物而用於治療性干預，其中嵌合化合物包含共價連接至泛素化識別元件之靶蛋白結合元件。此類能夠結合靶蛋白及泛素連接酶之嵌合化合物可導致靶蛋白經由UPP選擇性降解。舉例而言，沙利竇邁(thalidomide)與cereblon E3泛素連接酶結合之發現導致了研究將沙利竇邁及某些衍生物併入嵌合化合物中以靶向破壞蛋白質之研究。
蛋白激酶為由超過500種蛋白質組成的大的多基因家族，該等蛋白質在腫瘤學、神經學及免疫學中之許多人類疾病的發展及治療中發揮關鍵作用。激酶催化蛋白質、脂質、糖、核苷及其他細胞代謝物之磷酸化且在真核細胞生理學之所有態樣中發揮關鍵作用。尤其地，蛋白激酶及脂質激酶參與因應細胞外介體或刺激物(諸如生長因子、細胞介素或趨化介素)而控制細胞之活化、生長、分化及存活之傳訊事件。通常，蛋白激酶分為兩組：優先磷酸化酪胺酸殘基之彼等蛋白激酶及優先磷酸化絲胺酸及/或蘇胺酸殘基之彼等蛋白激酶。
激酶係抗發炎藥物開發之重要治療靶標(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8)，例如參與協調適應性免疫反應及先天性免疫反應之激酶。許多疾病與由經激酶介導之事件觸發之異常細胞反應相關。特別感興趣的激酶靶標為IRAK家族之成員。
介白素-1受體相關激酶(IRAK)至關重要地參與控制發炎之細胞內傳訊網路之調控(Ringwood及Li, 2008. Cytokine 42, 1-7)。IRAK在許多細胞類型中表現，且可介導來自各種細胞受體(包括類鐸受體(toll-like receptor，TLR))之信號。
IRAK1最初係透過與IL-1 1型受體共免疫沉澱之IL-1依賴性激酶活性的生化純化來鑑別(Cao等人, 1996. Science 271(5252): 1128-31)。IRAK2係藉由在人類表現之序列標籤(EST)資料庫中搜索與IRAK1同源之序列來鑑別 (Muzio等人, 1997. Science 278(5343): 1612-5)。IRAK3 (亦稱為IRAKM)係使用編碼與IRAK1具有顯著同源性之多肽的鼠類EST序列鑑別的，以篩選人類經植物血球凝集素活化之外周血白血球(PBL) cDNA文庫(Wesche等人, 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10)。IRAK4係藉由資料庫搜索IRAK樣序列及通用cDNA文庫之PCR鑑別 (Li等人, 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572)。
IRAK4被視為在介白素-1 (IL-1)受體及除TLR3之外的所有類鐸受體(TLR)下游活化之初始蛋白激酶，且經由快速活化IRAK1及較慢活化IRAK2來起始先天性免疫系統中之傳訊。
鑑於IRAK4在控制發炎之傳訊網絡中發揮重要作用，因此極需要開發能夠活化IRAK4蛋白泛素化及降解的嵌合化合物。本揭露之一個目標為提供可用於經由泛素-蛋白酶體途徑(UPP) 活體內選擇性降解IRAK4蛋白之新化合物、方法、組合物及製造方法。
在第一態樣中，本揭露為式(A)化合物： IRAK―L―DSM                          (A)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： DSM為共價連接至接頭L之降解傳訊部分， L為將IRAK共價連接至DSM之接頭；且 IRAK為由式(I)表示之共價連接至接頭L的IRAK4結合部分；
Figure 02_image001
， 其中： A 1選自N、CH及CR 3，且A 2選自N、CH及CR 4，限制條件為A 1或A 2中僅一者可為N； B 1及B 2中之一者為N，且另一者為C； R 1選自： i.     視情況經1至3個R 5取代之苯基， ii.    具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個R 5取代， iii.   具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子的5或6員部分或完全飽和的雜環，該雜環可視情況經1至3個R 5取代， iv.   可視情況經1至3個R 5取代之部分或完全飽和的C 3-6環烷基， v.    具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子的7至10員稠合雜雙環系統，該雜雙環系統視情況經1至3個R 5取代，及 vi.   7至10員稠合碳雙環系統，該碳雙環系統視情況經1至3個R 5取代； R 2為氫、C 1-4烷基或鹵素； R 3及R 4各自獨立地選自鹵素、C 1-4烷基、腈及–OR 6，其中該C 1-4烷基視情況經C 1-4烷氧基或至少一個鹵素取代； R 5在每次出現時獨立地選自CN、羥基、C 1-4烷基、側氧基、鹵素、-NR 8R 9、C 1-4烷氧基、-O-C 1-4烷基、C 3-6環烷基、-C 1-4烷基-C 3-6環烷基、C(O)NR 10R 11、C 4-7雜環及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該C 1-4烷基視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6個)獨立地選自CN、鹵基、C 1-4烷氧基及羥基之取代基取代，該C 3-6環烷基及雜芳基視情況經1至2獨立地選自由C 1-4烷基、羥基及鹵素組成之群的取代基取代；或兩個R 5基團連同插入原子一起可形成選自苯基、C 4-6碳環、C 4-6雜環或視情況具有1個選自氮及氧之雜原子的7員橋聯環系統的環，其中該苯基、C 4-6碳環及C 4-6雜環各自視情況經1至2個C 1-4烷基、鹵素或C 1-4鹵烷基取代； R 6為氫、C 1-5烷基、C 3-6環烷基、含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和的雜環、5至10員螺碳環及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的4至10員雜環；其中由R 6表示之該C 1-5烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基R 6a取代：鹵素、羥基、C 1-5烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、C 3-6環烷基、苯基、含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和的雜環及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的完全飽和的5至8員橋聯雜環系統；其中由R 6表示之該C 3-6環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基之取代基R 6b取代；其中由R 6表示之該4至7員部分或完全飽和的雜環、該5至10員螺碳環及5至10員螺雜雙環系統視情況經1至3個獨立地選自C 1-4烷基及側氧基之基團R 6c取代；且其中由R 6a表示之該C 3-6環烷基、苯基、4至7員部分或完全飽和的雜環視情況經1至3個R 7取代； 各R 7獨立地選自側氧基、鹵素、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷基； R 8及R 9各自獨立地選自氫、-C(O)C 1-4烷基及C 1-4烷基；或R 8及R 9可組合以形成視情況含有一個選自氮或氧之額外雜原子的4至6員飽和環，其中該額外氮可視情況經C 1-4烷基取代； R 10及R 11各自獨立地選自氫及C 1-4烷基；且
Figure 02_image004
表示與該接頭L之一鍵。
在另一態樣中，本揭露提供治療個體之回應於IRAK4活性之調節及/或IRAK4之降解的病症的方法，該方法包含向該個體投與有效量之至少一種本文所描述之化合物。本揭露亦包括至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於治療回應於IRAK4活性之調節及/或IRAK4之降解的病症之藥劑的用途。亦提供了本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療回應於IRAK4活性之調節及/或IRAK4之降解的病症。製備本文所描述之化合物及任何合成中間物之方法亦包括於本揭露中。
其他特徵或優點自以下若干實施例之詳細描述及自所附申請專利範圍中顯而易見。
如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽能夠經由泛素-蛋白酶體途徑(UPP)活化IRAK4蛋白之選擇性泛素化且引起IRAK4蛋白之降解。在一些實施例中，如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可調節IRAK4活性。
本揭露之化合物及其醫藥學上可接受之調配物可用於治療或預防透過IRAK4功能介導之疾患及/或病症，諸如例如自體免疫疾病、發炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經及神經退化疾病、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、缺血性中風、腦缺血、缺氧症、TBI (創傷性腦損傷)、CTE (慢性創傷性腦病)、癲癇、帕金森氏症(Parkinson’s disease，PD)、多發性硬化症(MS)及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。 I. 定義
使用標準命名法描述化合物。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與相關領域普通技術人員通常所理解之相同含義。
術語「一(a/an)」並不表示數量之限制，而是表示存在至少有一個所引用之項目。除非本文另外說明，否則值範圍之列舉僅意欲充當個別地引用落入該範圍內之各單獨值之速記方法，且將各單獨值併入說明書中，如同該值在本文個別地列舉一般。所有範圍之端點均包括於範圍內且可獨立組合。除非本文另外說明或與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法均可以適合的次序執行。除非另外主張，否則實例或示範性語言(例如「諸如」)之使用僅意欲更好地說明本揭露，且不對本揭露之範疇構成限制。
如本文所用，術語「烷基(alkyl)」係指完全飽和的支鏈或無支鏈烴部分。在一些實施例中，烷基包含1至20個碳原子、1至10個碳原子、1至8個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子。在一些實施例中，烷基包含6至20個碳原子。烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基或正己基。類似地，烷氧基或鹵烷基之烷基部分(alkyl portion)(亦即，烷基部分(alkyl moiety))具有與上述相同之定義。當指示為「視情況經取代(optionally substituted)」時，烷烴基或烷基部分可未經取代或經一或多個取代基(通常為一至三個取代基，但鹵素取代基(諸如全氯烷基或全氟烷基)之情形除外)取代。
如本文所用，術語「烷氧基(alkox)」係指透過氧橋連接之完全飽和的支鏈或無支鏈烷基部分(亦即，--O--C 1-4烷基，其中C 1-4烷基係如本文所定義)。烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基及類似烷氧基。較佳地，烷氧基具有約1-4個碳，更佳約1-2個碳。
如本文所用，術語「芳基(aryl)」係指含有6-10個碳原子之碳環(全碳)芳族單環或雙環系統。6-10員芳基之實例包括苯基及萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。
如本文所用，術語「橋聯環系統(bridged ring system)」為環之兩個非相鄰原子係藉由一或多個(較佳一至三個)選自C、N、O及S之原子相連(橋聯)之環系統。在一個實施例中，橋聯環系統具有6至8個環成員。
如本文所用，術語「稠合環系統(fused ring system)」為具有共用兩個相鄰環原子之兩個環結構的環系統。在一個實施例中，稠合環系統具有8至12個環成員。
如本文所用，術語「螺環系統(spiro ring system)」為具有兩個具有一個共同環原子之環結構的環系統。在一個實施例中，螺環系統具有5至8個環成員。
術語「環烷基(cycloalkyl)」係指具有3-7個碳原子、3-6個碳原子或5-7個碳原子之部分或完全飽和的單環或雙環或螺烴基。在一些實施例中，環烷基為3至6員完全飽和的單環環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基及環己基)。
如本文所用，術語「碳環(carbocycle/carbocyclic ring)」係指具有例如3-10、3-8、3-7、3-5、3-6、4-6、5-7或7-10個碳原子之飽和或部分飽和的(亦即非芳族)單環或雙環烴基。3至7員單環碳環包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環丁二烯基、環戊二烯基、環己二烯基、環庚二烯基及環庚三烯基。雙環碳環包括但不限於雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環-[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、螺[2.2]庚烷基及螺[3.3]庚烷基。7至10員雙環碳環包括但不限於雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、雙環[3.3.0]辛烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.3.1]壬烷基、雙環[3.3.2]癸烷基及十氫萘基。
如本文所用，術語「橋聯碳環(bridged-carbocyclic ring)」係指在碳環(例如，雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.2.1]庚烷及雙環[3.2.1]辛烷)之兩個非相鄰環原子處相連之環部分。
如本文所用，術語「稠合雙環系統(fused bicyclic ring system)」或「稠合碳雙環系統(fused carbobicyclic ring system)」係指在碳環之兩個非相鄰環原子處相連之碳環。稠合雙環系統包括但不限於：1,2,3,4-四氫萘、(1S,5R)-1-甲基雙環[3.1.0]己烷、雙環[3.1.0]己烷、雙環[4.1.0]庚烷及2,3-二氫-1H-茚。
如本文所用，術語「螺碳環(spiro carbocyclic ring)」意謂雙環系統，其中兩個環共用一個共同碳原子。螺碳環之實例包括螺[2.5]辛烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[3.4]辛烷及類似螺碳環。
「鹵素(Halogen)」或「鹵基(halo)」可為氟、氯、溴或碘(作為取代基之較佳鹵素為氟及氯)。
如本文所用，術語「鹵烷基(haloalkyl)」或「經鹵基取代之烷基(halo-substituted alkyl)」係指如本文所定義之烷基，其中至少一個氫原子由鹵原子置換。鹵烷基可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基可在烷基內具有一個碘基、溴基、氯基或氟基。二鹵烷基及多鹵烷基可在烷基內具有兩個或更多個相同的鹵原子或不同鹵基之組合。通常，多鹵烷基含有至多9個、或8個、或7個、或6個、或5個、或4個、或3個、或2個鹵基。鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指全部氫原子皆經鹵原子置換之烷基。
如本文所用，術語「雜芳基(heteroaryl)」係指具有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子的芳族5至6員單環或8至10員雙環環系統，且其中N可經氧化(例如，N(O))或經四級銨化，且S可視情況氧化成亞碸及碸。
「5或6員雜芳基(5 or 6 membered heteroaryl)」或「5至6員單環雜芳基(5- to 6-membered monocyclic heteroaryl)」之實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)(或噻吩基(thienyl))、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋呫基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、四嗪基及類似雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基選自吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基及噻唑基。在一些實施例中，5至6員雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、2H-1,2,3-三唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡唑基及噻吩基。
5員雜芳基之實例包括但不限於吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基及四唑基。8至10員雙環雜芳基之實例包括但不限於咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、吲唑基、2H-吲唑基、吲哚基、異吲哚基、2λ 2-異吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、噻吩并吡啶基及噻吩并[3,2-b]吡啶基。9至10員雙環雜芳基之實例包括但不限於咪唑并吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、2H-吲唑基、吲哚基、異吲哚基、2λ 2-異吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、噻吩并吡啶基及噻吩并[3,2-b]吡啶基。
在一些實施例中，5員雜芳基選自
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
及
Figure 02_image026
。
在一些實施例中，6員雜芳基選自
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
及
Figure 02_image034
。
在一些實施例中，9至10員雜芳基之實例包括吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、喹噁啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異噻唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,6-萘啶基及1,5-萘啶基。在一些實施例中，9至10員雜芳基選自吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異噻唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,6-萘啶基、1,5-萘啶基及2H-吲唑基。
在一些實施例中，雜芳基為選自以下之8至9員雙環雜芳基：
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
及
Figure 02_image046
。
術語「雜環(heterocycle)」或「單環雜環(monocyclic heterocycle)」係指部分或完全飽和的且含有1至2個獨立地選自硫、氧及/或氮之雜原子的單環。單環雜環包括但不限於氧雜環丁基(oxtanyl)、四氫呋喃基、二氫呋喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊環基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫哌喃基、氧硫雜環戊烷基、二硫雜環戊基、1,3-二噁烷基、1,3-二噻烷基、氧硫雜環己烷基、硫嗎啉基、硫嗎啉基1,1二氧化物、四氫噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，單環雜環選自：
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
及
Figure 02_image082
。
術語「雙環雜環(bicyclic heterocycle)」係指部分或完全飽和的且含有1至2個獨立地選自硫、氧及/或氮之雜原子的雙環。雙環雜環包括但不限於2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。
術語「部分或完全飽和的雜環(partially or fully saturated heterocycle)」係指部分或完全飽和的且可以單環、雙環(包括稠合雜環)或螺環之形式存在的非芳族環。除非另外說明，否則雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧及/或氮之雜原子(較佳1個、2個或3個雜原子)的3至7員環。部分飽和或完全飽和的雜環包括諸如以下之基團：環氧基、氮丙啶基、吖呾基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、1H-二氫咪唑基、六氫嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啶基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、噁嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、噁唑啶基、噻唑啶基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷及類似基團。部分飽和的雜環亦包括其中雜環稠合至芳基或雜芳基環之基團(例如，2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基(或2,3-二氫吲哚基)、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫苯并噻唑基、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基)。
在一些實施例中，部分或完全飽和的雜環選自：
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
及
Figure 02_image098
。
如本文所用，術語「橋聯雜環系統(bridged-heterocyclic ring system)」係指在5至10員環系統內含有至少一個雜原子(例如，氧、硫、氮或其組合)之雜環之兩個非相鄰環原子處相連的5至10員雜雙環部分。「橋聯雜環系統」之實例包括但不限於：2-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷。
如本文所用，術語「稠合雜雙環系統(fused heterobicyclic ring system)」係指共用兩個相鄰環原子且至少一個環含有作為選自O、N及S之雜原子的環原子的雙環系統。稠合雜雙環系統之實例包括但不限於：1,3-二氫異苯并呋喃、4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶、2-氧雜雙環[2.1.0]戊烷、吲哚啉-2-酮、2,3-二氫苯并呋喃、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、色原烷、異色原烷、4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪、3,8二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、1H-吡唑、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷或3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。部分飽和的雜環亦包括其中雜環稠合至芳基或雜芳基環之基團(例如，2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基(或2,3-二氫吲哚基)、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫苯并噻唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪及類似基團。在一些實施例中，「稠合雜雙環系統」係指稠合雙環雜芳基。
在一些實施例中，術語「7至10員稠合雜雙環系統(7 to 10 membered fused heterobicyclic ring system)」局限於7至10員雙環雜芳基，諸如吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、異噻唑并[4,3-b]吡啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]嗒嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、1,6-萘啶及1,5-萘啶。
如本文所用，術語「螺雜雙環系統(spiro heterobicyclic ring system)」意謂其中兩個環共用一個共同原子之雙環系統。螺雜雙環系統之實例包括氧雜螺[2.4]庚烷基、5-氧雜螺[2.4]庚烷基、4-氧雜螺[2.4]庚烷、4-氧雜螺[2.5]辛烷基、6-氧雜螺[2.5]辛烷基、氧雜螺[2.5]辛烷基、氧雜螺[3.4]辛烷基、氧雜螺[雙環[2.1.1]己烷-2,3'-氧呾]-1-基、氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1'-環丁烷]-7-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2,2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、8-氮雜螺[4.5]癸烷、1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、5-氮雜螺[2.5]辛烷、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷、5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基及類似基團。
如本文所用，「羥基(Hydroxyl/Hydroxy)」係指基團-OH。
術語「側氧基(oxo)」(=O)係指藉由雙鍵連接至碳或硫原子之氧原子。實例包括羰基、亞磺醯基或磺醯基(--C(O)--、--S(O)--或--S(O) 2--)，諸如酮、醛，或酸、酯、醯胺、內酯或內醯胺基團之部分及類似基團。
如本文所用，當基團/變數(例如，L、Z1、Z2等)經定義為「鍵」時，此意謂連接至該基團/變數之兩個部分彼此直接相連。舉例而言，當式(A)中之L為一鍵時，意謂IRAK部分與DSM部分直接相連。 IRAK―L―DSM                          (A)。
如本文所用，片語「視情況經取代(optionally substituted)」與片語「經取代或未經取代(substituted or unsubstituted)」可互換地使用。一般而言，術語「視情況經取代」係指用特定取代基之基團置換給定結構中之氫基團。特定取代基在定義及化合物及其實例之說明中闡述。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可在該基團之各可取代位置上具有取代基，且當任何給定結構中之超過一個位置可經超過一個選自指定組之取代基取代時，該取代基在各位置處可相同或不同。
除非另外說明，否則術語「本揭露之化合物(compounds of the present disclosure)」係指式(A)化合物，以及所有立體異構物(包括非鏡像異構物及鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物、經同位素標記之化合物(包括氘取代)及固有形成之部分(例如，多形體、溶劑合物及/或水合物)。當存在能夠形成鹽之部分時，則亦包括鹽，尤其是醫藥學上可接受之鹽。
本文所描述之化合物及中間物可經分離且以化合物本身形式使用。另選地，當存在能夠形成鹽之部分時，化合物或中間物可經分離且以其相應鹽形式使用。如本文所用，術語「鹽(salt/salts)」係指本揭露化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本揭露化合物之生物學效力及性質且通常在生物學上或其他方面並非不期望的鹽。在許多情況下，由於存在胺基及/或羧基或與其類似之基團，本揭露之化合物能夠形成酸式鹽及/或鹼式鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基柳酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似無機酸。
可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基柳酸及類似有機酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。
可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表第I至XII欄之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；特別適宜之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺，鹼性離子交換樹脂及類似有機鹼。某些有機胺包括異丙胺、芐星青黴素、膽鹼酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及胺丁三醇。
鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之化合物合成。通常，此類鹽可藉由使遊離酸形式之此等化合物與化學計量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或類似鹽)反應，或藉由使遊離鹼形式之此等化合物與化學計量之適當酸反應來製備。此類反應通常在水或有機溶劑或兩者之混合物中進行。通常，在可行之情況下，期望使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。額外適合鹽之清單可參見例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 第20版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；及Stahl及Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
在一些實施例中，本揭露提供了氘代化合物，其中任何或多個由氫佔據之位置可包括氘富集高於氘之天然豐度。舉例而言，一或多個氫原子經氘置換之豐度比氘之天然豐度大至少3340倍，該豐度為0.015% (亦即至少摻入50.1%氘)、至少3500 (在各指定氘原子處摻入52.5%氘)、至少4000 (摻入60%氘)、至少4500 (摻入67.5%氘)、至少5000 (75%氘)、至少5500 (摻入82.5%氘)、至少6000 (摻入90%氘)、至少6333.3 (摻入95%氘)、至少6466.7 (摻入97%氘)、至少6600 (摻入99%氘)或至少6633.3 (摻入99.5%氘)。在一個實施例中，氫以其天然豐度存在於所有位置處。
經同位素標記之式(A)化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術或藉由與所附實例及製備中所描述之彼等製程類似之製程使用適當的經同位素標記之試劑代替先前使用之未經標記之試劑來製備。
根據本揭露之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物，例如D 2O、d 6-丙酮、d 6-DMSO。
熟習此項技術者將認識到，本揭露之化合物可含有掌性中心，且因此可以不同立體異構形式存在。如本文所用，術語「光學異構物(an optical isomer)」或「立體異構物(a stereoisomer)」係指對於本揭露之給定化合物可存在的各種立體異構物構型中之任一者。應理解，取代基可連接於碳原子之掌性中心處。因此，本揭露包括化合物之鏡像異構物、非鏡像異構物或外消旋物。
「鏡像異構物(Enantiomers)」係作為彼此互不重疊之鏡像之一對立體異構物。一對鏡像異構物之1:1混合物為「外消旋」混合物。在適當情況下，該術語用於命名外消旋混合物。當命名本揭露之化合物之立體化學時，使用習用RS系統(例如(1S,2S))命名具有兩個掌性中心之已知相對及絕對構型的單一立體異構物；使用星號(例如(1R*,2R*))命名具有已知相對構型但絕對構型未知之單個立體異構物；且使用兩個字母命名外消旋物(例如，(1RS,2RS)為(1R,2R)及(1S,2S)之混合物；且(1RS,2SR)為(1R,2S)及(1S,2R)之混合物)。
「非鏡像異構物」為具有至少兩個不對稱原子、但彼此不為鏡像之立體異構物。絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定。當化合物係純鏡像異構物時，每一對掌性碳之立體化學可由R或S指定。絕對構型未知之拆分化合物根據於其旋轉鈉D線波長下之平面偏振光之方向(右旋或左旋)可命名為(+)或(-)。另選地，拆分化合物可經由掌性HPLC藉由相應鏡像異構物/非鏡像異構物之各別保留時間來定義。
本文所描述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物及可按照絕對立體化學定義為(R)-或(S)-之其他立體異構物形式。
除非另外說明，否則本揭露之化合物意欲包括所有此類可能的立體異構物，包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。光學活性(R)-立體異構物及(S)-立體異構物可使用掌性合成子或掌性試劑製備，或使用習用技術拆分(例如，在掌性SFC或HPLC層析管柱(諸如可自DAICEL Corp.獲得之CHIRALPAK RTM及CHIRALCEL RTM)上使用適當溶劑或溶劑混合物分離以達成良好分離)。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構型。亦意欲包括所有互變異構形式。
如本文所用，術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指降低或阻抑給定疾患、症狀、或病症、或疾病，或顯著降低生物學活性或過程之基線活性。
如本文所用，「患者(patient)」、「個體(subject)」或「個體(individual)」可互換地使用，且係指人類或非人類動物。該術語包括哺乳動物，諸如人類。通常，動物為哺乳動物。個體亦係指例如靈長類動物(例如，男性或女性人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及類似動物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。較佳地，個體為人類。
片語「醫藥學上可接受之(pharmaceutically acceptable)」指示該物質、組合物或劑型必須在化學上及/或在毒理學上與構成調配物之其他成分及/或經其治療之哺乳動物相容。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病或病症係指出於對抗疾病、疾患或病症之目的管理及護理患者，且包括投與本揭露之化合物以預防症狀或併發症發作，從而減輕症狀或併發症，或消除疾病、疾患或病症。
如本文所用，術語「中風(stroke)」具有此項技術中通常接受之含義。該術語可廣泛地指與血流受損相關之神經缺陷之發展，無論病因如何。潛在病因包括但不限於血栓形成、出血及栓塞。術語「缺血性中風(ischemic stroke)」更具體地係指程度有限且由於血流阻塞而導致之中風類型。
如本文所用，若個體將自治療而在生物學、醫學或生活品質上受益，則該個體「需要」該治療(較佳地，人類)。
如本文所用，術語「共投與(co-administer)」係指個體之血液中存在兩種活性劑。經共投與之活性劑可並行或依序遞送。
術語「組合療法(combination therapy)」或「與……組合(in combination with)」或「醫藥組合(pharmaceutical combination)」係指投與兩種或更多種治療劑以治療本揭露中所描述之治療性疾患或病症。該投與涵蓋以實質上同時之方式，諸如以具有固定比率之活性成分之單一膠囊形式共投與此等治療劑。另選地，該投與涵蓋對於每一活性成分在多個或在分開之容器(例如，膠囊、粉劑及液體)中共投與。粉劑及/或液體可在投與之前重構或稀釋至期望劑量。另外，該投與亦涵蓋在無特定時間限制之情況下，在彼此之前、並行或依序投與之每種類型之治療劑之使用。在各情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所描述之疾患或病症中之有益效應。 II. 本揭露之化合物
本揭露之化合物包含可與E3連接酶( 例如cereblon蛋白)結合之降解傳訊部分(DSM)、IRAK結合或靶向部分及視情況選用之將DSM共價連接至IRAK結合或靶向部分之接頭。
在第一實施例中，本揭露之化合物為式(A)化合物： IRAK―L―DSM                          (A)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(A)中之IRAK、L及DSM部分如上文第一態樣中所描述。在一些實施例中，式(A)中之DSM、IRAK及接頭部分如下文所描述。 A.   IRAK4 結合或靶向部分
在本揭露之第二實施例中，對於式(A)化合物，IRAK為由式(IA)或(IB)表示之IRAK4結合部分：
Figure 02_image100
Figure 02_image102
(IA)                                                    (IB)、
Figure 02_image104
(IC)， 或其醫藥學上可接受之鹽；且對於其他變數之定義係如第一實施例中所定義。
在本揭露之第三實施例中，對於式(A)化合物，IRAK為由式(IA)或(IB)表示之IRAK4結合部分：
Figure 02_image100
Figure 02_image102
(IA)                                                     (IB)， 或其醫藥學上可接受之鹽；且對於其他變數之定義係如第一實施例中所定義。
在本揭露之第四實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 1選自視情況經1至3個R 5取代之苯基；具有1至2個氮原子之5或6員雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個R 5取代；具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子的5或6員部分或完全飽和的雜環，該雜環可視情況經1至3個R 5取代；及具有1、2或3個氮原子之9至10員雙環雜芳基，該環系統視情況經1至3個R 5取代；且對於其他變數之定義係如第一、第二或第三實施例中所定義。
在本揭露之第五實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 1選自視情況經1至2個R 5取代之苯基；視情況經1至2個R 5取代之吡唑；視情況經1至2個R 5取代之吡啶；視情況經1至2個R 5取代之吡啶酮；視情況經1至2個R 5取代之嘧啶；及視情況經1至2個R 5取代之吡唑并[1,5- a]嘧啶；且對於其他變數之定義係如第一、第二或第三實施例中所定義。
在本揭露之第六實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 1選自視情況經1至2個R 5取代之苯基；視情況經1至2個R 5取代之吡唑；視情況經1至2個R 5取代之吡啶；視情況經1至2個R 5取代之嘧啶；及視情況經1至2個R 5取代之吡唑并[1,5- a]嘧啶；且對於其他變數之定義係如第一、第二或第三實施例中所定義。
在本揭露之第七實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 1由以下式中之一者表示：
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
或
Figure 02_image120
； 其中m為0、1或2；且對於其他變數之定義係如第一、第二或第三實施例中所定義。
在本揭露之第八實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 1由以下式中之一者表示：
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
或
Figure 02_image118
， 其中m為0、1或2；且對於其他變數之定義係如第一、第二或第三實施例中所定義。
在本揭露之第九實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 1由以下式中之一者表示：
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
或
Figure 02_image158
； 且對於其他變數之定義係如第一、第二或第三實施例中所定義。
在本揭露之第十實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 1由以下式中之一者表示：
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
或
Figure 02_image156
； 且對於其他變數之定義係如第一、第二或第三實施例中所定義。
在本揭露之第十一實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 1由以下式中之一者表示：
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
或
Figure 02_image173
； 且對於其他變數之定義係如第一、第二或第三實施例中所定義。
在本揭露之第十二實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 1由以下式中之一者表示：
Figure 02_image167
、
Figure 02_image171
或
Figure 02_image173
； 且對於其他變數之定義係如第一、第二或第三實施例中所定義。
在本揭露之第十三實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 2為氫；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二實施例中所定義。
在本揭露之第十四實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由以下式中之一者表示之IRAK4結合部分：
Figure 02_image177
Figure 02_image179
(IA-1)、                                              (IA-2)、
Figure 02_image181
Figure 02_image183
(IA-3)、                                              (IA-4)、
Figure 02_image185
Figure 02_image187
(IB-1)、                                              (IB-2)、
Figure 02_image189
Figure 02_image191
(IB-3)、                                              (IB-4)、
Figure 02_image193
Figure 02_image195
(IC-1)、                                              (IC-2)、
Figure 02_image197
Figure 02_image199
(IC-3)、                          或                (IC-4)； 且對於其他變數之定義係如第一實施例中所定義。
在本揭露之第十五實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由以下式中之一者表示之IRAK4結合部分：
Figure 02_image177
Figure 02_image179
(IA-1)、                                              (IA-2)、
Figure 02_image181
Figure 02_image185
(IA-3)、                                              (IB-1)、
Figure 02_image187
Figure 02_image189
(IB-2)                 或                              (IB-3)    ； 且對於其他變數之定義係如第一實施例中所定義。
在本揭露之第十六實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)或(IC-4)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 3為C 1-4烷基或–OR 6；其中C 1-4烷基視情況經至少一個鹵素取代；且R 6為C 1-5烷基；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五實施例中所定義。
在本揭露之第十七實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)或(IC-4)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 3為–CF 3或-O–CH(CH 3) 2；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五實施例中所定義。
在本揭露之第十八實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)或(IC-4)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 3為-O–CH(CH 3) 2；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五實施例中所定義。
在本揭露之第十九實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)或(IC-4)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 5在每次出現時獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、C 1-4鹵烷基及C 3-4環烷基，且其中該C 3-4環烷基視情況經1個鹵基取代；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八實施例中所定義。
在本揭露之第二十實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)或(IC-4)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 5在每次出現時獨立地選自C 1-4烷基、鹵素及C 1-4鹵烷基；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八實施例中所定義。
在本揭露之第二十一實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)或(IC-4)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 5在每次出現時獨立地選自–CH 3、-CHF 2、-CF 3、F、環丙基及
Figure 02_image207
；且對於其他變數之定義係如第十九或第二十實施例中所定義。
在本揭露之第二十二實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)或(IC-4)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 5在每次出現時獨立地選自–CH 3、-CHF 2、-CF 3及F；且對於其他變數之定義係如第十九或第二十實施例中所定義。
在本揭露之第二十三實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由以下式中之一者表示之IRAK4結合部分：
Figure 02_image209
Figure 02_image211
(IA-1a)、                                      (IA-2a)、
Figure 02_image213
Figure 02_image215
(IA-3a)  、                                    (IA-4a)、
Figure 02_image217
Figure 02_image219
(IB-1a)  、                                    (IB-2a)、
Figure 02_image221
Figure 02_image223
(IB-3a)  、                                    (IB-4a)、
Figure 02_image225
Figure 02_image227
(IC-1a)、                                      (IC-2a)、
Figure 02_image229
Figure 02_image231
(IC-3a)  、                                    (IC-4a)， 其中R 5為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基或C 3-4環烷基，且其中該C 3-4環烷基視情況經1個鹵基取代；且對於其他變數之定義係如第一實施例中所定義。
在本揭露之第二十四實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由以下式中之一者表示之IRAK4結合部分：
Figure 02_image209
Figure 02_image211
(IA-1a)、                                      (IA-2a)、
Figure 02_image213
Figure 02_image217
(IA-3a)  、                                    (IB-1a)、
Figure 02_image219
Figure 02_image221
(IB-2a)               或                       (IB-3a)， 其中R 5為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基；且對於其他變數之定義係如第一實施例中所定義。
在本揭露之第二十五實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(IA-1a)、(IA-2a)、(IA-3a)、(IA-4a)、(IB-1a)、(IB-2a)、(IB-3a)、(IB-4a)、(IC-1a)、(IC-2a)、(IC-3a)或(IC-4a)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 5為CH 3、CHF 2 、CF 3、環丙基或
Figure 02_image207
；且對於其他變數之定義係如第二十三或第二十四實施例中所定義。
在本揭露之第二十六實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，IRAK為由式(IA-1a)、(IA-2a)、(IA-3a)、(IA-4a)、(IB-1a)、(IB-2a)、(IB-3a)、(IB-4a)、(IC-1a)、(IC-2a)、(IC-3a)或(IC-4a)中之一者表示的IRAK4結合部分，其中R 5為CH 3、CHF 2或CF 3；且對於其他變數之定義係如第二十三或第二十四實施例中所定義。 B. 降解傳訊部分 (DSM)
式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中的降解傳訊部分(DSM)可為與E3泛素連接酶( 例如，cereblon蛋白)結合之適合的部分，例如以下中所描述之降解決定子或E3泛素連接酶結合或靶向部分：標題為「Tricyclic Degraders of Ikaros and Aiolos」之WO2020/210630；標題為「Heterocyclic Compounds for Medical Treatment」之WO2020/181232；標題為「Targeted Protein Degradation」之WO2020/132561；標題為「Spirocyclic Compounds」之WO2019/204354；標題為「Degraders and Degrons for Targeted Protein Degradation」之WO2019/099868；標題為「N/O-Linked Degrons and Degronimers for Protein Degradation」之WO2018/237026；標題為「Amine-Linked C3-Glutarimide Degronimers for Target Protein Degradation」之WO2017/197051；標題為「Heterocyclic Degronimers for Target Protein Degradation」之WO2017/197055；標題為「Spirocyclic Degronimers for Target Protein Degradation」之WO2017/197036；標題為「C3-Carbon Linked Glutarimide Degronimers for Target Protein Degradation」之WO2017/197046；及標題為「Bromodomain Targeting Degronimers for Target Protein Degradation」之WO2017/197056。可使用之其他降解傳訊部分或E3泛素連接酶結合或靶向部分為以下中所描述之彼等部分：WO2015/160845；WO2016/105518；WO2016/118666；WO2016/149668；WO2016/197032；WO2016/197114；WO2017/007612；WO2017/011371；WO2017/011590；WO2017/030814；WO2017/046036；WO2017/176708；WO2017/176957；WO2017/180417；WO2018/053354；WO2018/071606；WO2018/102067；WO2018/102725；WO2018/118598；WO2018/119357；WO2018/119441；WO2018/119448；WO2018/140809；WO2018/144649；WO2018/119448；WO2018/226542；WO2019/023553；WO2019/195201；WO2019/199816；及WO2019/099926。上述PCT出版物之全部教示均以引用之方式併入本文。
在本揭露之第二十七實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)之降解傳訊部分：
Figure 02_image239
(D)， 其中⸾―表示與接頭L之一鍵；Y為CR D1或N；Z 1選自一鍵、-NR D2-、-O-及-CH 2-；G 1選自6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環；其中由G 1表示之6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環各自視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6個)R D3取代；G 2選自Het 1、⁎-NR D4-C 4-6環烷基-⁑、⁎-NR D4-Het 1-⁑、⁎-NR D4–Het 1–C 1-4烷基-⁑、⁎–C 1-4烷基–C(R D1)=Het 1–⁑、⁎-C(O)–C 1-4烷基-Het 1-⁑、⁎-Het 1-C 1-6烷基-⁑、⁎-Het 1-O-⁑、⁎-C(O)–C 1-4烷基-Het 1-C(O)-⁑、⁎-C(O)– Het 1-C(O)-⁑、⁎-C(O)-苯基-C 1-4烷基-NHC(O)-⁑、⁎-C(O)–C 1-6烷基-NR D4-⁑、*-NR D4-環烷基-**、⁎-O-Het 1-⁑或⁎-NR D4-C 1-4烷基-Het 1-⁑；其中⁎-表示與接頭L之一鍵，且⁑-表示與G 1之一鍵；Het 1為4至7員單環雜環或7至11員雙環雜環，其各自視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6個)R D5取代；R D1選自H、C 1-6烷基或鹵素；R D2為H或C 1-3烷基；R D3在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基；R D4為H或C 1-3烷基；且R D5在每次出現時獨立地選自H、鹵素、羥基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基；對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六實施例中所定義。
在本揭露之第二十八實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)之降解傳訊部分：
Figure 02_image239
(D)， 其中⸾―表示與接頭L之一鍵；Y為CR D1或N；Z 1選自一鍵、-NR D2-、-O-及-CH 2-；G 1選自6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環；其中由G 1表示之6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環各自視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6個)R D3取代；G 2選自Het 1、⁎-NR D4-Het 1-⁑、⁎-NR D4–Het 1–C 1-4烷基-⁑、⁎–C 1-4烷基–C(R D1)=Het 1–⁑、⁎-C(O)–C 1-4烷基-Het 1-⁑、⁎-Het 1-C 1-6烷基-⁑、⁎-Het 1-O-⁑、⁎-C(O)–C 1-4烷基-Het 1-C(O)-⁑、⁎-C(O)–Het 1-C(O)-⁑、⁎-C(O)-苯基-C 1-4烷基-NHC(O)-⁑；其中⁎-表示與接頭L之一鍵，且⁑-表示與G 1之一鍵；Het 1為4至7員單環雜環或7至11員雙環雜環，其各自視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6個)R D5取代；R D1選自H、C 1-6烷基或鹵素；R D2為H或C 1-3烷基；R D3在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基；R D4為H或C 1-3烷基；且R D5在每次出現時獨立地選自H、鹵素、羥基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六實施例中所定義。
在本揭露之第二十九個實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)之降解傳訊部分，其中Het 1為含有1或2個氮原子之4至7員單環飽和的雜環或含有1或2個氮原子之7至8員飽和的螺雙環雜環，其各自視情況經1或2個R D5取代；且對於其他變數之定義係如第二十七或第二十八實施例中所定義。
在本揭露之第三十實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)之降解傳訊部分，其中Het 1為哌啶、哌嗪、1,4-二氮雜環庚烷、嗎啉、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷或2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷，其各自視情況經1或2個R D5取代；且對於其他變數之定義係如第二十七或第二十八實施例中所定義。
在本揭露之第三十一實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)之降解傳訊部分，其中Het 1為哌啶、哌嗪、2-氮雜螺[3.3]庚烷或2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷，其各自視情況經1或2個R D5取代；且對於其他變數之定義係如第二十七或第二十八實施例中所定義。
在本揭露之第三十二個實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)之降解傳訊部分，其中Het 1由以下式中之任一者表示：
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
或
Figure 02_image261
， 其中n為0、1或2，⸾―表示直接或間接與接頭L之一鍵，且―⁎表示直接或間接與G 1，且對於其他變數之定義係如第三十實施例中所定義。
在本揭露之第三十三實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)之降解傳訊部分：
Figure 02_image263
(D-I)、
Figure 02_image265
(D-II)、
Figure 02_image267
(D-III)、
Figure 02_image269
(D-IV)或
Figure 02_image271
(D-V)， 其中⸾―表示與接頭L之一鍵；Z 1選自一鍵、-NR D2-及-O-；G 1選自6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環；其中由G 1表示之6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環各自視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6個)R D3取代；R D2為C 1-3烷基；R D3在每次出現時獨立地選自H、鹵素及C 1-4烷基；R D4為C 1-3烷基；R D5為鹵素；且n為0、1或2；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一或第三十二實施例中所定義。
在本揭露之第三十四實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D-I)、(D-II)、(D-III)或(D-IV)之降解傳訊部分：
Figure 02_image263
(D-I)、
Figure 02_image265
(D-II)、
Figure 02_image267
(D-III)、
Figure 02_image269
(D-IV)， 其中⸾―表示與接頭L之一鍵；Z 1選自一鍵、-NR D2-及-O-；G 1選自6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環；其中由G 1表示之6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環各自視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6個)R D3取代；R D2為C 1-3烷基；R D3在每次出現時獨立地選自H、鹵素及C 1-4烷基；R D4為C 1-3烷基；R D5為鹵素；且n為0、1或2；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一或第三十二實施例中所定義。
在本揭露之第三十五實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)之降解傳訊部分，其中G 1選自苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、1,3-二氫-2H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮、吡嗪基、吲唑基及吲哚基，其各自視情況經1或2個R D3取代；且對於其他變數之定義係如第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四實施例中所定義。
在本揭露之第三十六實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)之降解傳訊部分，其中G 1選自苯基、吡唑基、吡啶基及嘧啶基、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、吲唑基及吲哚基，其各自視情況經1或2個R D3取代；且對於其他變數之定義係如第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四實施例中所定義。
在本揭露之第三十七個實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)之降解傳訊部分，其中G 1由以下式中之任一者表示：
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
或
Figure 02_image306
， 其中o為0、1或2，⸾―表示與G 2之一鍵，且―⁎表示與Z 1之一鍵；且對於其他變數之定義係如第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四實施例中所定義。
在本揭露之第三十八實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)之降解傳訊部分，其中G 1為6至10員芳基或5至10員雜芳基；其中由G 1表示之6至10員芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1或2個R D3取代；且對於其他變數之定義係如第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四實施例中所定義。
在本揭露之第三十九實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)之降解傳訊部分，其中G 1由以下式中之任一者表示：
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
或
Figure 02_image311
， 其中o為0、1或2，⸾―表示與G 2之一鍵，且―⁎表示與Z 1之一鍵；且對於其他變數之定義係如第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四實施例中所定義。
在本揭露之第四十實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)之降解傳訊部分，其中R D1為H、-CH 3或F；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八或第三十九實施例中所定義。
在本揭露之第四十一實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)之降解傳訊部分，其中R D2為H；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九或第四十實施例中所定義。
在本揭露之第四十二實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)之降解傳訊部分，其中R D3在每次出現時獨立地選自H、Cl、F及-CH 3；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十或第四十一實施例中所定義。
在本揭露之第四十三實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)之降解傳訊部分，其中R D4為–CH 3；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一或第四十二實施例中所定義。
在本揭露之第四十四實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM為式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)之降解傳訊部分，其中R D5在每次出現時獨立地選自F或OH；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二或第四十三實施例中所定義。在本揭露之第四十五實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，DSM表示連接至L之以下中之任一者：
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image323
、
Figure 02_image325
、
Figure 02_image327
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image341
、
Figure 02_image343
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
Figure 02_image383
、
Figure 02_image385
、
Figure 02_image387
、
Figure 02_image389
、
Figure 02_image391
、
Figure 02_image393
、
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
、
Figure 02_image399
、
Figure 02_image401
、
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
、
Figure 02_image411
、
Figure 02_image413
、
Figure 02_image415
、
Figure 02_image417
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image421
、
Figure 02_image423
、
Figure 02_image425
、
Figure 02_image427
、
Figure 02_image429
、
Figure 02_image431
、
Figure 02_image433
、
Figure 02_image435
、
Figure 02_image437
、
Figure 02_image439
、
Figure 02_image441
、      、
Figure 02_image443
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image453
、
Figure 02_image455
、
Figure 02_image457
、
Figure 02_image459
、
Figure 02_image461
、
Figure 02_image463
、
Figure 02_image465
、
Figure 02_image467
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
、
Figure 02_image483
、
Figure 02_image485
、
Figure 02_image487
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image493
、
Figure 02_image495
、
Figure 02_image497
、
Figure 02_image499
、
Figure 02_image501
、
Figure 02_image503
、
Figure 02_image505
、
Figure 02_image507
、
Figure 02_image509
或
Figure 02_image511
； 且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六實施例中所定義。 C. 接頭
在本揭露之第四十六實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，L為一鍵、C 1-8烷基或由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示： (a)
Figure 02_image513
(L-1)， (b)
Figure 02_image515
(L-2)， (c)
Figure 02_image517
(L-3)， 其中Z 2為一鍵或視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6個)鹵素取代之C 1-4烷基；Het 2為視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6個)R L1取代之4至7員雜環；G 3為C 3-7環烷基或4至7員雜環；其中由G 3表示之C 3-7環烷基及4至7員雜環各自視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6)R L3取代；Z 3為C 1-4烷基、-C(O)-或⁑–C 1-4烷基–C(O)–⁎，其中⁑–表示連接至G 3之一鍵；–⁎為連接至DSM之一鍵；且C 1-4烷基視情況經一或多個鹵素取代；Z 4為視情況經R L4取代之C 1-4烷基；R L1在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基；R L2為H或C 1-4烷基；R L3在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基；R L4為鹵基、-OR L5或視情況經鹵素、C 3-7環烷基、苯基、4至7員單環飽和的雜環或5至6員雜芳基取代之C 1-4烷基，其中C 3-7環烷基、苯基、4至7員單環飽和的雜環及5至6員雜芳基各自視情況經一至三個獨立地選自鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷氧基之取代基取代；R L5為H、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基；⸾―表示與IRAK結合部分之一鍵；且―⁎表示與降解傳訊部分DSM之一鍵；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四或第四十五實施例中所定義。
在本揭露之第四十七實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，L為一鍵、C 1-8烷基或由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示： (a)
Figure 02_image519
(L-1)， (b)
Figure 02_image521
(L-2)， (c)
Figure 02_image523
(L-3)， 其中Z 2為一鍵或視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6個)鹵素取代之C 1-4烷基；Het 2為視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6個)R L1取代之4至7員雜環；G 3為C 3-7環烷基或4至7員雜環；其中由G 3表示之C 3-7環烷基及4至7員雜環各自視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6)R L3取代；Z 3為C 1-4烷基或⁑–C 1-4烷基–C(O)–⁎，其中⁑–表示連接至G 3之一鍵；–⁎為連接至DSM之一鍵；且C 1-4烷基視情況經一或多個鹵素取代；Z 4為視情況經R L4取代之C 1-4烷基；R L1在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基；R L2為H或C 1-4烷基；R L3在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基；R L4為鹵基、-OR L5或視情況經鹵素、C 3-7環烷基、苯基、4至7員單環飽和的雜環或5至6員雜芳基取代之C 1-4烷基，其中C 3-7環烷基、苯基、4至7員單環飽和的雜環及5至6員雜芳基各自視情況經一至三個獨立地選自鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷氧基之取代基取代；R L5為H、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基；⸾―表示與IRAK結合部分之一鍵；且―⁎表示與降解傳訊部分DSM之一鍵；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四或第四十五實施例中所定義。
在本揭露之第四十八實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，L為一鍵或由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示，其中Z 2為一鍵或-CH 2-；Het 2選自吖呾基、哌啶基及吡咯啶基；其中由Het 2表示之吖呾基、哌啶基及吡咯啶基各自視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6個)R L1取代；G 3為環己基或哌啶基；其中由G 3表示之環己基及哌啶基各自視情況經一或多個( 例如，1至6個、1至3個或1、2、3、4、5或6個)R L3取代；Z 3為-CH 2-或⁑-CH 2-C(O)-⁎；且Z 4為視情況經R L4取代之–CH 2-；且對於其他變數之定義係如第四十六或第四十七實施例中所定義。
在本揭露之第四十九實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，L為一鍵或由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示，其中R L1為H；R L2為H；R L3為H；且R L4為芐基；且對於其他變數之定義係如第四十六、第四十七或第四十八實施例中所定義。
在本揭露之第五十實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，L由式(L-1)表示且Het 2由以下式中之一者表示：
Figure 02_image525
、
Figure 02_image527
或
Figure 02_image529
， 其中⸾-表示與Z 2之一鍵；且―⁎表示與降解傳訊部分DSM之一鍵；且對於其他變數之定義係如第四十六、第四十七或第四十八實施例中所定義。
在本揭露之第五十一實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，L由式(L-2)表示且G 3由以下式中之一者表示：
Figure 02_image531
或
Figure 02_image533
， 其中⸾-表示與IRAK結合部分之一鍵；且―⁎表示與Z 3之一鍵；且對於其他變數之定義係如第四十六、第四十七或第四十八實施例中所定義。
在本揭露之第五十二實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，L由式(L-1)表示且Het 2為：
Figure 02_image535
， 其中⸾-表示與Z 2之一鍵；且―⁎表示與降解傳訊部分DSM之一鍵；且對於其他變數之定義係如第四十六、第四十七或第四十八實施例中所定義。
在本揭露之第五十三實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，L由式(L-2)表示且G 3由以下表示：
Figure 02_image537
， 其中⸾-表示與IRAK結合部分之一鍵；且―⁎表示與Z 3之一鍵；且對於其他變數之定義係如第四十六、第四十七或第四十八實施例中所定義。
在本揭露之第五十四實施例中，對於式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，L由以下式中之任一者表示：
Figure 02_image539
、
Figure 02_image541
、
Figure 02_image543
、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
、
Figure 02_image549
、
Figure 02_image551
、
Figure 02_image553
、
Figure 02_image555
、
Figure 02_image557
、
Figure 02_image559
或
Figure 02_image561
， 其中⸾-表示與IRAK結合部分之一鍵；且―⁎表示與降解傳訊部分DSM之一鍵；且對於其他變數之定義係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四或第四十五實施例中所定義。
在第五十五實施例中，對於式(A)化合物，該化合物由以下式中之一者表示：
Figure 02_image563
(IIA)、
Figure 02_image565
(IIB)、
Figure 02_image567
(IIC)、
Figure 02_image569
(IIIA)、
Figure 02_image571
(IIIB)、
Figure 02_image573
(IVA)或
Figure 02_image575
(VA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 1為一鍵或–O-；G 1為苯基、6員雜芳基或9員部分飽和的雙環雜環，其各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基及C 1-2烷基之取代基取代；G 2為Het 1、⁎-NR D4-Het 1-⁑或⁎-C(O)–C 1-2烷基-Het 1-⁑；其中⁎-表示與接頭L之一鍵，且⁑-表示與G 1之一鍵；Het 1為視情況經1或2個鹵基或OH取代之哌啶；R 5為視情況經1個鹵基取代之C 3-4環烷基；R D4為H或C 1-2烷基；且其餘變數如第一實施例中所描述。
在第五十六實施例中，對於式(A)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G 1為苯基、吡啶基、吲唑基或1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，其各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基及C 1-2烷基之取代基取代；G 2為Het 1、⁎-NH-Het 1-⁑或⁎-C(O)-CH 2-Het 1-⁑；其中⁎-表示與接頭L之一鍵，且⁑-表示與G 1之一鍵；Het 1為視情況經1或2個鹵基或OH取代之哌啶；且其餘變數如第五十五實施例中所描述。
在第五十七實施例中，對於式(A)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G 1為
Figure 02_image577
、
Figure 02_image579
、
Figure 02_image581
或
Figure 02_image583
，其中⸾-表示與G 2之一鍵，且-⁎表示與Z 1之一鍵； Het 1為
Figure 02_image585
、
Figure 02_image587
、
Figure 02_image589
或
Figure 02_image591
，其中#-表示與接頭之一鍵、-NH-或-C(O)-CH 2-，且##-表示與G 1之一鍵； R 5為環丙基或
Figure 02_image207
；且其餘變數如第五十六實施例中所描述。
在本揭露之第五十八實施例中，式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如實例1至199中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本揭露之一個實施例中，式(A)化合物不為下式之化合物：
Figure 02_image594
或其醫藥學上可接受之鹽。 III. 醫藥組合物及使用方法
本揭露之另一態樣為一種醫藥組合物，其包含至少一種本文所描述之化合物( 例如，上文所描述之實施例中之任一者中所描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本揭露之化合物通常以醫藥組合物(例如，本揭露之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑)形式使用。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者所知之通常視為安全(GRAS)之溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、緩沖劑(例如，馬來酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉及類似物)及類似載劑以及其組合(參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Printing Company, 1990, 第1289-1329頁)。除非任何習用載劑與活性成分不相容，否則考慮其在治療或醫藥組合物中之使用。出於本揭露之目的，認為溶劑合物及水合物係包含本揭露之化合物及溶劑(亦即溶劑合物)或水(亦即水合物)之醫藥組合物。
已發現本揭露之化合物調節IRAK4活性，且可有益於治療神經疾病、神經退化疾病及其他額外疾病。
在一些實施例中，本文所描述之化合物( 例如，上文所描述之實施例中之任一者中所描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於引起IRAK4蛋白之降解。在一些實施例中，本文所描述之化合物( 例如，上文所描述之實施例中之任一者中所描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於調節( 例如降低) IRAK4蛋白之水準。在一些實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽( 例如，上文所描述之實施例中之任一者中所描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於調節(例如降低) IRAK4之活性，或以其他方式影響IRAK4之特性及/或行為，例如穩定性、磷酸化、激酶活性、與其他蛋白質之相互作用等。
在一些實施例中，本揭露提供降低IRAK4之蛋白質水準及/或IRAK4酵素活性之方法。在一些實施例中，此類方法包括使細胞與有效量之本文所描述之化合物( 例如，上文所描述之實施例中之任一者中所描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)接觸。
本揭露之一個態樣包括一種治療個體中回應於IRAK4降解及/或IRAK4活性抑制之病症的方法，該方法包含向個體投與有效量之至少一種本文所描述之化合物( 例如，上文所描述之實施例中之任一者中所描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或本文所描述之醫藥組合物。
本揭露之一個實施例包括一種用於治療個體之自體免疫疾病、癌症、心血管疾病、中樞神經系統疾病、皮膚疾病、眼部疾病及疾患及骨疾病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療個體之自體免疫疾病、癌症、心血管疾病、中樞神經系統疾病、皮膚疾病、眼部疾病及疾患及骨疾病。
在一個實施例中，心血管疾病選自中風及動脈粥樣硬化。在一個實施例中，中樞神經系統疾病為神經退化疾病。在一個實施例中，皮膚疾病選自皮疹、接觸性皮膚炎、乾癬、化膿性汗腺炎及異位性皮膚炎。在一個實施例中，骨疾病選自骨質疏鬆症及骨關節炎。
在一個實施例中，本揭露提供了治療有需要之個體之自體免疫病症、炎性病症及癌症的方法，該方法包含向個體投與有效量之至少一種本文所描述之化合物( 例如，上文所描述之實施例中之任一者中所描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或本文所描述之醫藥組合物。
術語「自體免疫病症」包括涉及針對天然抗原之不當免疫反應的疾病或疾病，諸如急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)、愛迪生氏病(Addison's disease)、斑禿、抗磷脂質抗體症候群(APS)、自體免疫溶血性貧血、自體免疫性肝炎、大皰性類天皰瘡(BP)、腹腔疾病、皮肌炎、1型糖尿病、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、格雷氏病(Graves' disease)、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome，GBS)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、特發性血小板減少性紫癲、紅斑性狼瘡、皮膚性紅斑狼瘡(CLE)、視神經脊髓炎(NMO)、混合型結締組織疾病、多發性硬化症、重症肌無力、尋常型天皰瘡、惡性貧血、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、顳動脈炎及華格納氏肉芽病(Wegener's granulomatosis)。
在一個實施例中，自體免疫疾病選自類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、糖尿病、全身性硬化症及休格倫氏症候群。在一個實施例中，自體免疫疾病為1型糖尿病。
術語「發炎性病症」包括涉及急性或慢性發炎之疾病或病症，諸如過敏、氣喘、前列腺炎、腎小球性腎炎、骨盆腔發炎性疾病(PID)、發炎性腸病(IBD，例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎)、再灌注損傷、類風濕性關節炎、移植排斥及血管炎。在一些實施例中，本揭露提供了一種治療類風濕性關節炎或狼瘡之方法。在一些實施例中，本揭露提供了一種治療多發性硬化症之方法。在一些實施例中，本揭露提供了一種治療全身性紅斑狼瘡或異位性皮膚炎之方法。
本揭露之一個實施例包括一種用於治療個體之發炎性疾病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療個體之發炎性疾病。
在一個實施例中，發炎性疾病為肺病或氣道疾病。在一個實施例中，肺病及氣道疾病係選自成人呼吸性疾病症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維化、間質性肺病、氣喘、慢性咳嗽及過敏性鼻炎。
在一個實施例中，發炎性疾病選自移植排斥、CD14介導之敗血症、非CD14介導之敗血症、發炎性腸病、貝切特氏症候群(Behcet's syndrome)、關節黏連性脊椎炎、類肉瘤病及痛風。在一個實施例中，發炎性腸病選自克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。
本揭露之一個實施例包括一種用於治療缺血性纖維疾病的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療個體之缺血性纖維疾病。在一個實施例中，缺血性纖維疾病選自中風、急性肺損傷、急性腎損傷、缺血性心臟損傷、急性肝損傷及缺血性骨骼肌損傷。
本揭露之一個實施例包括一種用於治療器官移植後纖維化之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療個體之器官移植後纖維化。
本揭露之一個實施例包括一種用於治療高血壓或糖尿病終器疾病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療個體之高血壓或糖尿病終器疾病。
本揭露之一個實施例包括一種用於治療高血壓腎病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療個體之高血壓腎病。
本揭露之一個實施例包括一種用於治療特發性肺纖維化(IPF)之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療個體之IPF。
本揭露之一個實施例包括一種用於治療硬皮症或全身性硬化症之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療個體之硬皮症或全身性硬化症。
本揭露之一個實施例包括一種用於治療肝硬化之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療個體之肝硬化。
本揭露之一個實施例包括一種用於治療其中存在組織損傷及/或發炎之纖維疾病的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療個體之其中存在組織損傷及/或發炎之纖維疾病。纖維疾病包括例如胰臟炎、腹膜炎、燒傷、腎小球腎炎、藥物毒性併發症及感染後之瘢痕形成。
內部器官之瘢痕形成係一個重大的全球性健康問題，其係一段時間內器官亞臨床損傷之結果，或者係急性嚴重損傷或發炎之後遺症。所有器官皆可受到瘢痕形成之影響，且目前存在極少特異性靶向瘢痕形成之演變的療法。愈來愈多之證據指示，疤痕形成本身會引起器官功能之進一步下降、發炎及組織缺血。此可能直接由於損害諸如心臟及脈管系統之收縮及鬆弛等功能之纖維化基質沈積，或肺之充氣及放氣受損引起，或藉由增加微血管與器官經剝奪營養素之活細胞之間的空間及扭曲正常組織結構而引起。然而，最近研究顯示，肌纖維母細胞本身係發炎細胞，產生促進損傷之細胞介素、趨化介素及自由基；且肌纖維母細胞似乎係由於正常調養且維持微脈管系統之細胞(稱為外被細胞)之轉變造成的。此表型轉變之結果係不穩定之微脈管系統，其導致異常之血管生成或疏鬆。
本揭露係關於用於治療、預防及/或減少器官疤痕形成之方法及組合物。更特定而言，本揭露係關於用於治療、預防及/或減少腎中之瘢痕形成的方法及組合物。器官之一些非限制性實例包括：腎、心臟、肺、胃、肝、胰臟、下丘腦、胃、子宮、膀胱、橫膈膜、胰臟、腸、結腸等。
預期本文所描述之本揭露、方法及組合物可用作抗纖維化藥，或用於治療、預防及/或減少纖維化之嚴重程度及損害。另外預期本文所描述之本揭露、方法及組合物可用於治療、預防及/或減少纖維化之嚴重程度及損害。
本揭露之化合物( 例如，上文所描述之實施例中之任一者中所描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於治療癌症，例如選自實性瘤癌症及造血癌之癌症。
術語「癌症」包括涉及異常細胞生長及/或增殖之疾病或病症，諸如神經膠質瘤、甲狀腺癌、乳房癌、肺癌(例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌)、胃癌、胃腸道間質瘤、胰臟癌、膽管癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、腎細胞癌、淋巴瘤(例如，退行性大細胞淋巴瘤)、白血病(例如，急性骨髓性白血病、T細胞白血病、慢性淋巴球性白血病)、多發性骨髓瘤、惡性間皮瘤、惡性黑色素瘤及大腸癌(例如高微衛星不穩定性結腸直腸癌)。在一些實施例中，本揭露提供了一種治療白血病或淋巴瘤之方法。
實性瘤癌症之實例包括中樞神經系統癌、腦癌、乳癌、頭頸癌、肺癌；食道及食道胃結合部癌、胃癌、結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、肝膽癌、胰臟癌、非黑色素瘤皮膚癌、黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨癌、神經內分泌癌、間皮瘤癌、睾丸癌、胸腺瘤及胸腺癌以及甲狀腺癌。
造血癌之實例包括B細胞腫瘤(包括罕見B細胞惡性腫瘤)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、移植後淋巴增生病變、毛細胞白血病、組織細胞及樹突狀腫瘤。
B細胞腫瘤之實例包括慢性淋巴球性白血病(CLL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴球淋巴瘤(SLL)、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、緣帶淋巴瘤、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、里氏症候群(Richter Syndrome)及前驅B淋巴母細胞淋巴瘤、原發性及繼發性多發性骨髓瘤、B細胞前淋巴球白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、脾臟緣帶淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、結外緣帶B細胞淋巴瘤、結節性緣帶B細胞淋巴瘤、縱膈腔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出液淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病及急性淋巴母細胞白血病。
在一些實施例中，癌症選自慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴球淋巴瘤(SLL)及瓦登斯特隆巨球蛋白血症。在一個實施例中，癌症為慢性淋巴球性白血病(CLL)。在另一實施例中，癌症為彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在某些實施例中，本揭露係關於上文提及之方法，其中該個體為哺乳動物。在某些實施例中，本揭露係關於上文提及之方法，其中該個體為靈長類動物。在某些實施例中，本揭露係關於上文提及之方法，其中該個體為人類。
根據本揭露，化合物或醫藥組合物之「有效劑量」或「有效量」為有效治療上述疾病、病症或疾患中之一或多者或減輕上述疾病、病症或疾患中之一或多者之嚴重程度的量。向個體投與之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的有效劑量可為10 μg - 500 mg。
可使用習用溶解及混合程序來製備調配物。舉例而言，在一或多種上文所描述之賦形劑存在下，將散裝原料藥(亦即，本揭露之化合物或該化合物之穩定形式(例如，與環糊精衍生物或其他已知錯合劑之錯合物))溶解於適合的溶劑中。通常將本揭露之化合物調配成醫藥劑型，以提供易於控制之藥物劑量且給予患者美觀且易於處理之產品。
取決於用於投與藥物之方法，用於施加之醫藥組合物(或調配物)可以多種方式封裝。通常，用於分發之製品包括其中沈積有適當形式之醫藥調配物之容器。適宜容器為熟習此項技術者熟知，且包括諸如瓶(塑膠及玻璃)、小藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及諸如此類之材料。容器亦可包括防篡改裝配，以防止不慎接觸包裝之內容物。另外，容器在其上放置有闡述容器之內容物之標籤。標籤亦可包括適當警告。
通常調配包含本揭露之化合物的醫藥組合物，以用作非經腸或經口投與或另選地為栓劑。
舉例而言，本揭露之經口醫藥組合物可製成固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、散劑或栓劑)，或製成液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)。醫藥組合物可經受習用醫藥操作，諸如滅菌，及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑，以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩沖劑等。
通常，醫藥組合物為包含活性成份以及以下項之錠劑或明膠膠囊：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦包含c)黏合劑，例如矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯烷酮；視需要d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或發泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。錠劑可根據此項技術中已知之方法進行膜包衣或腸溶包衣。
用於經口投與之適合的組合物包括呈錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式之本揭露之化合物。根據此項技術中已知之用於製造醫藥組合物之任何方法製備意欲經口使用之組合物，且此類組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的劑，以便提供醫藥學上美觀且可口之製劑。
錠劑可含有與適合於製造錠劑之無毒之醫藥學上可接受之賦形劑混合的活性成分。該等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經包衣或藉由已知技術經包衣，以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此在更長之時段內提供持續之作用。舉例而言，可採用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於經口使用之調配物可以硬明膠膠囊形式提供，其中活性成份與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟明膠膠囊形式提供，其中活性成份與水或油介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
非經腸組合物(例如，靜脈內(IV)調配物)係等滲水溶液或懸浮液。非經腸組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調控滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他具有治療價值之物質。組合物通常分別根據習用的混合、製粒或包衣方法製備，且含有約0.1-75%或含有約1-50%之活性成份。
根據本揭露之方法，化合物及組合物可使用有效治療上述疾病、病症或疾患中之一或多者或減輕上述疾病、病症或疾患中之一或多者之嚴重程度的任何量及任何投與途徑來投與。
向哺乳動物投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含任何適合的遞送方法。向哺乳動物投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括向哺乳動物局部、腸內、非經腸、經皮、經黏膜、經由吸入、腦池內、硬膜外、陰道內、靜脈內、肌內、皮下、皮內或玻璃體內投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。向哺乳動物投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦包括向哺乳動物局部、腸內、非經腸、經皮、經黏膜、經由吸入、腦池內、硬膜外、陰道內、靜脈內、肌內、皮下、皮內或玻璃體內投與一種在哺乳動物體內或體表上代謝成本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的化合物。
用於個體(例如人類)之本揭露之化合物或其醫藥組合物通常以小於或等於約100 mg/kg、75 mg/kg、50 mg/kg、25 mg/kg、10 mg/kg、7.5 mg/kg、5.0 mg/kg、3.0 mg/kg、1.0 mg/kg、0.5 mg/kg、0.05 mg/kg或0.01 mg/kg，但較佳不小於约0.0001 mg/kg之治療劑量經口或非經腸投與。當經由輸注靜脈內投與時，劑量可取決於IV投與調配物之輸注速率。通常，化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量取決於個體之物種、體重、年齡及個體狀況、所治療之病症或疾病或其嚴重程度。普通熟練醫師、藥劑師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所需之活性成份中之每一者的有效量。
因此，如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥學上可接受之媒劑，諸如惰性稀釋劑或可吸收的可食用載劑組合來全身性投與，例如經口。該等成份可封裝於硬殼明膠膠囊或軟殼明膠膠囊中，可壓製成錠劑，或可直接與患者膳食的食物混合。對於經口治療性投與，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種賦形劑組合且以可攝取錠劑、口頰錠、口含錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿或薄片形式及類似形式使用。此類組合物及製劑應含有至少約0.1%之活性化合物。當然，組合物及製劑的百分比可變化，且可宜在給定單位劑型重量之約2%至約60%之間。此類治療上有用的組合物中活性化合物之量可使得將獲得有效的劑量水準。
錠劑、口含錠、丸劑、膠囊及類似形式可包括以下：黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；或甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜或調味劑。
在某些實施例中，本揭露係關於上文提及之方法，其中該化合物係肌內、靜脈內、皮下、經口、經肺、經直腸、鞘內、局部或鼻內投與。活性化合物亦可藉由輸注或註射來靜脈內或腹膜內投與。活性化合物或其鹽之溶液可在水中製備，視情況與無毒表面活性劑混合。在某些實施方案中，本揭露係關於上文提及之方法，其中該化合物係非經腸投與。在某些實施例中，本揭露係關於上文提及之方法，其中該化合物係全身投與。
用於注射或輸注之示範性醫藥劑型可包括包含活性成份之無菌水溶液或分散液或無菌粉末，該等醫藥劑型適用於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液。在所有情況下，最終劑型在製造及儲存條件下均應為無菌的、流體的且穩定的。
可藉由將所需量之活性化合物併入具有各種上文所列舉之其他成份的適當溶劑中，視需要接著過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下，較佳製備方法可為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其可產生活性成份以及存在於先前經滅菌過濾之溶液中的任何額外所要成份之粉末。
示範性固體載劑可包括細碎的固體，諸如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及其類似物。適用的液體載劑包括水、醇或乙二醇或水-醇/乙二醇摻合物，其中如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以有效水準溶解或分散，視情況藉助於無毒表面活性劑。
如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的適用劑量可藉由比較其在動物模型中之活體外活性及活體內活性來確定。用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類的方法為此項技術中已知的；例如，參見美國專利第4,938,949號，該專利以全文引用之方式併入。
用於治療所需之如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量不僅可隨所選特定鹽而變化，亦可隨投與途徑、所治療疾患之性質以及患者之年齡及疾患而變化，且最終由主治醫師或臨床醫師決定。然而，一般而言，劑量可在每天約0.1 mg/kg體重至約10 mg/kg體重之範圍內。
如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可宜以單位劑型投與；例如，每單位劑型含有0.01 mg至10 mg或0.05 mg至1 mg之活性成份。在一些實施例中，5 mg/kg或更少之劑量可為適合的。
期望劑量可宜以單一劑量或以適當間隔投與之分劑量呈遞。
所揭示之方法可包括包含如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的套組及可描述向細胞或個體投與如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物的指導材料。此應解釋為包括熟習此項技術者已知的套組的其他實施例，諸如包含用於在向細胞或個體投與如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物之前溶解或懸浮如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物的(例如無菌)溶劑的套組。在一些實施例中，個體可為人類。 IV. 例證 A. 本文所用之縮寫及頭字語包括以下：ACN：意謂乙腈(CH 3CN) AcOH：意謂乙酸； t-Amyl-OH：意謂2-甲基丁-2-醇 Aq.：意謂水溶液； Ar：意謂氬； br：意謂寬峰； tBuXPhos Pd G3意謂[(2-二- 三級丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)-2-(2′-胺基-1,1′-二苯基)]甲磺酸鈀(II) ℃：意謂攝氏度； CAN意謂硝酸鈰銨[(NH 4) 2Ce(NO 3) 6] CDCl 3：意謂氘代氯仿； CDI：意謂1,1'-羰基二咪唑； CH 2Cl 2：意謂二氯甲烷 CaCl 2：意謂氯化鈣； Cs 2CO 3：意謂碳酸銫； d：意謂雙峰； dd：意謂雙峰之雙峰； δ：意謂化學位移； D 2O：意謂重水； DBU：意謂1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯； DCM：二氯甲烷； DDQ意謂2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 DEA：二乙胺 戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)意謂三乙酸3-側氧基-1λ 5,2-苯并碘氧雜戊環-1,1,1(3 H)-三基酯 DIPEA：二異丙基乙胺； DMF：二甲基甲醯胺 DMSO：意謂二甲亞碸； DMSO-d 6：意謂六氘代二甲亞碸； ESI：電灑遊離 Et：意謂乙基； Et 3N意謂三乙胺 EtOH：乙醇； EtOAc：意謂乙酸乙酯； g：意謂公克； h：意謂小時； HATU：意謂1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽； HBr：意謂溴化氫； HCO 2H：意謂甲酸； HCl：意謂鹽酸； HPLC：意謂高壓液相層析； 1H NMR：意謂質子核磁共振； H 2O：意謂水； IPA：意謂異丙醇； K 2CO 3：意謂碳酸鉀； KOH：意謂氫氧化鉀； L：意謂公升； LC：意謂液相層析； LC-MS：意謂液相層析-質譜； LDA意謂二異丙基醯胺鋰 m：意謂多重峰； M：意謂莫耳； min：意謂分鐘； mL：意謂毫升； µL：意謂微升； mmol：意謂毫莫耳； m/z：質荷比 mg：意謂毫克； Me：意謂甲基； MeCN：意謂乙腈； MeOH：意謂甲醇； MeOH-d 4：意謂氘代甲醇； MHz：意謂百萬赫； Min：分鐘 MS m/z：意謂質譜峰； MTBE：意謂三級丁基甲基醚； M/V：意謂質量體積比； N2或N 2：意謂氮； NH 3：意謂氨； NH 4Cl意謂氯化銨； Na：意謂鈉； NaH：意謂氫化鈉； NaHCO 3：意謂碳酸氫鈉； NaOH：意謂氫氧化鈉； NaOCN意謂氰酸鈉 Na 2SO 4：意謂硫酸鈉； NH 4Cl：意謂氯化銨； NH 4OAc：意謂乙酸銨 NH 4HCO 3：意謂碳酸氫銨； NH 4OH：為氫氧化銨； Pd 2(dba) 3：意謂參(二亞芐基丙酮)二鈀(0) Pd(dppf)Cl 2：意謂[1,1’雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)； Pd-PEPPSI-IHeptCl意謂二氯[1,3-雙(2,6-二-4-庚基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) Pd(t-Bu 3P) 2意謂雙(三- 三級-丁基膦)鈀(0) PE或Pet醚：意謂石油醚； Psi：意謂磅/平方吋； PTSA意謂 對甲苯磺酸一水合物 q：意謂四重峰； R f意謂滯留因子 RT：意謂室溫； RuPhos意謂2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯 s：意謂單峰； sat.：意謂飽和的； soln.：意謂溶液； SFC：意謂超臨界流體層析； t：意謂三重峰； TEA：意謂三乙胺； TFA：意謂三氟乙酸； THF：意謂四氫呋喃； TLC：意謂薄層層析； µmol：意謂微莫耳； UPLC意謂超高效液相層析 V：體積 XPhos：意謂2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯。 B. 一般方法
除非另外描述，否則根據下文提及之純化方法中之一者分析或純化實例之化合物。
當使用製備型TLC或矽膠層析時，熟習此項技術者可選擇溶劑之任何組合以純化所要化合物。使用20-40 μM (粒度)、100-200目、250-400目或400-632目矽膠，使用Teledyne ISCO Combiflash® RF、Biotage® Isolera One 3.3.0、Biotage® Flash Isolera Prime、Grace Reveleris X2與ELSD純化、Gilson-281與ELSD純化系統或使用加壓氮(約10-15 psi)驅動溶劑穿過管柱(「急速層析」)，來進行矽膠管柱層析。
除非另外說明，否則反應在氮氛圍下運行。若指示，在真空下藉由旋轉蒸發來濃縮溶液及反應混合物。 C. 分析方法NMR 儀器規格： Bruker AVANCE Ⅲ 400 Bruker AVANCE Ⅲ HD 400 Bruker AVANCE NEO 400 LC/MS 儀器規格： 具有DAD之Agilent 1200系列LC/MSD系統及Agilent LC\MS G6110A質譜儀。 Agilent (脫氣器：1200；泵：1260；Hip-ALS：1200；TCC：1200；DAD：1100) 具有DAD\ELSD之系列LC/MS系統及Agilent LC\MS G6110A質譜儀。 Agilent (脫氣器：1200；泵：1260；Hip-ALS：1100；TCC：1260；DAD：1100) 具有DAD之系列LC/MS系統及Agilent LC\MS G1956A質譜儀。 Agilent (脫氣器：1200；泵：1200；Hip-ALS：1100；TCC：1200；DAD：1200) 具有DAD之系列LC/MS系統及Agilent LC\MS G1956A質譜儀。 Agilent 1290 Infinity II- 6130四極MS (單一四極) 具有SPD-M20A之SHIMADZU LC-20AD系列LC/MS系統及SHIMADZU LC\MS LCMS-2020質譜儀。 具有SPD-M20A\ELSD之SHIMADZU LC-20AD系列LC/MS系統及SHIMADZU LC\MS LCMS-2020質譜儀。 具有SPD-M40之SHIMADZU LC-20AD系列LC/MS系統及SHIMADZU LC\MS LCMS-2020質譜儀。 具有SPD-M20A之SHIMADZU LC-20AB系列LC/MS系統及SHIMADZU LC\MS LCMS-2020質譜儀。 具有SPD-M20A\ELSD之SHIMADZU LC-20AB系列LC/MS系統及SHIMADZU LC\MS LCMS-2020質譜儀。 Waters Acquity UPLC H類SQ偵測器2 Ultima 3000 Dionex UHPLC- Thermo LCQ fleet離子阱 HPLC 儀器規格： 具有SPD-M20A之SHIMADZU LC-20AD系列LC系統 具有SPD-M40之SHIMADZU LC-20AB系列LC系統 具有SPD-M20A之SHIMADZU LC-20AB系列LC系統 Waters Acquity HPLC (二元/四元泵) 具有PDA偵測器之Agilent 1260 Infinity II LC系統 製備型HPLC 儀器規格： 具有自動取樣器及自動流分收集器之Shimadzu Nexera製備型泵LC-20 AP Gilson 331/332 HPLC泵系統 Waters- MS製備型QDA SFC 儀器規格： Waters 150/200純化系統 Waters調查員 Waters UPC2 Sepiatec篩選系統
通常，式(A)化合物可根據下文提供之方案製備。以下實例用於說明本揭露而非限制其範疇。下文描述了製備此類化合物之方法
本揭露進一步包括本發明方法之任何變體，其中反應組分以其鹽或光學純材料之形式使用。本揭露之化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者通常已知之方法彼此轉化。 D.   LC-MS 方法方法1 於水中之0.1%甲酸(水相) 100%乙腈(有機相) 模式：梯度%B (在3.7分鐘內5至95) 運行時間：4.8分鐘 管柱：Acquity UPLC BEH/X-Bridge BEH C18, 1.7µm/2.5µm, 2.1×50mm 流動速率：每分鐘0.5mL/0.6mL 溫度：40℃ 方法2 於水中之10mM乙酸銨(水相) 100%乙腈(有機相) 模式：梯度%B (在3.7分鐘內5至95) 運行時間：4.8分鐘 管柱：Acquity UPLC BEH/X-Bridge BEH C18, 1.7µm/2.5µm, 2.1×50mm 流動速率：每分鐘0.5mL/0.6mL 溫度：40℃ 方法3 於水中之0.1% TFA(水相) 100%乙腈(有機相) 模式：梯度%B (在3.7分鐘內5至95) 運行時間：4.8分鐘 管柱：Acquity UPLC BEH/X-Bridge BEH C18, 1.7µm/2.5µm, 2.1×50mm 流動速率：每分鐘0.5mL/0.6mL 溫度：40℃ 方法4 於水中之10mM碳酸氫銨(水相) 100%乙腈(有機相) 模式：梯度%B (在3.7分鐘內5至95) 運行時間：4.8分鐘 管柱：Acquity UPLC BEH/X-Bridge BEH C18, 1.7µm/2.5µm, 2.1×50mm 流動速率：每分鐘0.5mL/0.6mL 溫度：40℃ 方法5 流動相：A：於H 2O中之0.0375% TFA v/v B：於ACN中之0.01875% TFA，v/v 管柱：Kinetex EVO C18 30×2.1mm, 5µm 流動速率：1.5mL/min 溫度：50℃ 梯度：在1.55 min內5-95% B、0-60% B、30-90% B或50-100% B 方法6 流動相：A：於H 2O中之0.025% NH 3H 2O，v/v B：ACN 管柱：Kinetex EVO C18 30×2.1mm, 5µm 流動速率：1.5mL/min 溫度：50℃ 梯度：在1.55 min內5-95% B、0-60% B、30-90% B或50-100% B E. 降解傳訊部分之合成
Figure 02_image596
根據WO2018237026A1第267頁中所描述之方法製備中間物3-((4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮。 3-[3- 氟 -4-(4- 哌啶基 ) 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
Figure 02_image598
步驟 1 ：
將圓底燒瓶中1-溴-2-氟-4-硝基-苯(6 g，27.27 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(8.43 g，27.27 mmol)於二噁烷(60 mL)及水(15 mL)中之溶液用氬氣沖洗10分鐘，接著添加粒狀碳酸鉀(11.31 g，81.82 mmol)。將溶液再用氬氣沖洗20分鐘，之後添加鈀;三苯基磷烷(1.58 g，1.36 mmol)且將反應物在90℃下攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液，且將粗產物用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×150 ml)萃取。將經合併之有機層 真空濃縮且藉由正相管柱層析(Davisil二氧化矽，於石油醚中之5%乙酸乙酯)純化，以獲得呈淺黃色固體之4-(2-氟-4-硝基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(5.95 g，18.27 mmol，67.01%產率)。LC-MS (ES +): m/z267.15 [M- tBu+H] +。 步驟 2 ：
在室溫下向4-(2-氟-4-硝基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(3 g，9.31 mmol)於甲醇(70 mL)中之攪拌溶液中添加乾燥的487型10%鈀/碳(3 g，28.19 mmol)。將反應混合物在此溫度下在氫氣氛圍下攪拌6小時，且藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液，以得到呈紫色固體之化合物4-(4-胺基-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，5.95 mmol，63.88%產率)，其不經純化即用於下一步中。LC-MS (ES +): m/z239.30 [M- tBu +H] +。 步驟 3 ：
在密封管中，將4-(4-胺基-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，8.49 mmol)及3-溴哌啶-2,6-二酮(4.08 g，21.23 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液攪拌10分鐘，之後添加碳酸氫鈉(3.57 g，42.46 mmol)且將反應物在60℃下加熱16小時。藉由LC-MS及TLC監測反應進程。反應完成後，將反應混合物過濾且 真空濃縮。將粗產物藉由管柱層析(Devisil二氧化矽，於石油醚中之0-30%乙酸乙酯)純化，以提供呈褐色固體之4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，3.64 mmol，42.86%產率)。LC-MS (ES -): m/z404.3 [M-H] -。 步驟 4 ：
向4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，246.63 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(2 mL)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時。在藉由LC-MS確認反應完成後，移除溶劑且將殘餘物溶解於MeCN (30 mL)中，用NaHCO 3調整至pH=7，且過濾。 真空濃縮濾液，且直接用於下一步驟中。獲得呈白色固體之化合物3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(75 mg，233.34 μmol，94.61%產率)。LC-MS (ES +): m/z306.2 [M+H] +。 3-[3-(4- 哌啶基 ) 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image600
步驟 1 ：
向1-溴-3-硝基苯(5 g，24.75 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(8.42 g，27.23 mmol)於水(15 mL)及二噁烷(50 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(7.87 g、74.26 mmol)及乙酸鈀(555.70 mg，2.48 mmol)。將混合物於90℃下攪拌12小時。在LC-MS顯示反應物消耗後，將反應混合物用水(80 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化。獲得呈黃色固體之化合物4-(3-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(6.5 g，16.87 mmol，68.17%產率)。LC-MS (ES +): m/z249.1 [M- tBu+H] +。 步驟 2 ：
向4-(3-硝基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(4 g, 13.14 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加10重量% Pd/C (400 mg)。將混合物在H 2氛圍(15 psi)下，在25℃下攪拌5小時且藉由TLC監測反應。反應完成後，過濾反應混合物，且 真空濃縮濾液。獲得呈白色固體之化合物4-(3-胺基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.5 g，12.66 mmol，96.35%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 6.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.51 - 6.22 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.03 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.90 -2.64 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.68 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 10H)。 步驟 3 ：
向4-(3-胺基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，9.05 mmol)及3-溴哌啶-2,6-二酮(1.74 g，9.05 mmol)於MeCN (3 mL) 中之溶液中添加NaHCO 3(2.28 g，27.14 mmol)且將混合物在90℃下攪拌12小時。在藉由LC-MS偵測到73%所要產物後，將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物用水(20 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化。獲得呈黃色固體之化合物4-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，6.45 mmol，71.33%產率)。LC-MS (ES +): m/z332.0 [M- tBu+H] +。 步驟 4 ：
在0℃下，向4-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(160 mg，412.93 µmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之4 M HCl (4 M，1.03 mL)且將反應物在室溫下攪拌3小時。反應完成後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物用MTBE (10 mL×2)洗滌且隨後在減壓下乾燥，以得到呈淡黃色固體之粗製3-[3-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮HCl鹽(120 mg，351.24 µmol，85.06% 產率)。LC-MS (ES +): m/z288.4 [M+H] +。 3-((6-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image602
步驟 1 ：
向4-(5-硝基-2-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(10 g，32.75 mmol)於乙酸乙酯(100 mL)中之攪拌溶液中添加乾燥的487型10重量%鈀/碳(3.49 g，32.75 mmol)且將反應物在氫氣氛圍下攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。完成後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾且將濾液濃縮至乾。將所得粗產物藉由管柱層析(矽膠60-120目，於石油醚中之0-30%乙酸乙酯)純化，以得到4-(5-胺基-2-吡啶基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(7 g，23.47 mmol，71.66%產率)。LC-MS (ES -): m/z276.24 [M-H] -。 步驟 2 ：
在密封管中，向4-(5-胺基-2-吡啶基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.5 g，23.44 mmol)及3-溴哌啶-2,6-二酮(13.50 g，70.31 mmol)於DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(19.69 g，234.35 mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物倒入冰水中，且將產物用乙酸乙酯萃取。將有機層用冷鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(矽膠230-400目，於石油醚中之0-100%乙酸乙酯)純化，以得到呈淺綠色固體之4-[5-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.84 g，6.40 mmol，27.32%產率)。LC-MS (ES -): m/z387.28 [M-H] -。 步驟 3 ：
在0℃下，向4-[5-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.57 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (5.92 g，51.92 mmol，4 mL)。將反應混合物攪拌3小時且藉由TLC及LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物蒸發，以獲得粗產物，將該粗產物與乙醚一起研磨且真空濃縮，以獲得呈綠色固體之3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]胺基]哌啶-2,6-二酮(700 mg，2.03 mmol，78.74%產率)。LC-MS (ES +): m/z289.46 [M+H] +。 3-[4-(3,3- 二氟 -4- 哌啶基 ) 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image604
步驟 1 ：
向1-溴-4-硝基-苯(5 g，24.75 mmol，2.56 mL)於DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(6.91 g，27.23 mmol)及乙酸鉀(6.07 g，61.88 mmol)。將所得混合物用氬氣沖洗30分鐘，之後添加乙酸鈀(166.71 mg，742.55 μmol)且將反應物在60℃下回流6小時。藉由TLC指示反應完成後，將混合物倒入冷水(100 mL)中，且過濾所得固體並在高真空下乾燥，以得到呈黑褐色固體之4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(3.5 g，9.84 mmol，39.74%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 2H), 1.37 (s, 12H)。 步驟 2 ：
在密封管中，在氬氣氛圍下向3,3-二氟-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(8.0 g，21.78 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(7.05 g，28.32 mmol)於1,4-二噁烷(80 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(4.62 g，43.56 mmol)及環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(1.59 g，2.18 mmol)。將所得混合物在55℃下攪拌3小時，且藉由TLC及LC-MS監測反應進程。反應完成後，將其用水洗滌且用乙酸乙酯(3×250 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(矽膠230-400目，於石油醚中之EtOAc)純化，以得到呈膠狀固體之3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(4.4 g，11.64 mmol，53.42%產率)。H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.83 (bs, 1H), 4.22 (bs, 2H), 3.97 (t, J=6.8Hz, 2H)。 步驟 3 ：
向3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級酯(9.0 g，26.45 mmol)於乙酸乙酯(100 mL)中之攪拌溶液中添加氧化鉑(IV) (6.01 g，26.45 mmol)。將反應燒瓶抽真空且使用氫氣囊回填充氫氣，並將反應物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。藉由TLC顯示反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且將濾液濃縮並藉由管柱層析(矽膠，乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體之4-(4-胺基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.4 g，14.63 mmol，55.31%產率)。LC-MS (ES +): m/z257.2 [M- tBu+H] +。 步驟 4 ：
在室溫下向4-(4-胺基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三酯(5.0 g，16.01 mmol)及3-溴哌啶-2,6-二酮(9.22 g，48.02 mmol)於DMF (50mL)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(8.07 g，96.04 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。完成後，將反應物用水(100 mL)淬滅且用EtOAc (3x100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且 真空濃縮。將粗製化合物藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之15% EtOAc)純化，以得到4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.17 g，11.77 mmol，73.54%產率)。LC-MS (ES -): m/z422.24 [M-H] -。 步驟 5 ：
在氮氣氛圍下向4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.5 g，1.18 mmol)於二噁烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (4 M，5 mL)。將反應物在0-28℃下攪拌2小時且藉由TLC及LC-MS監測。反應完成後，將反應混合物濃縮至乾，且用乙醚(10 mL×2)洗滌，以得到呈固體之3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮HCl鹽(0.4 g，1.06 mmol，89.45%產率)。LC-MS (ES +): m/z324.09 [M+H] +。 1-(4-( 哌啶 -4- 基 ) 芐基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮之合成
Figure 02_image606
根據WO2020132561A1第353頁所描述之方法製備中間物1-(4-(哌啶-4-基)芐基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。 3-[4-(4- 哌啶基 ) 苯氧基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image608
步驟 1 ：
將4-(4-哌啶基)苯酚HBr鹽(2.00 g，7.75 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加至100 mL圓底燒瓶中。添加三級丁氧基羰基碳酸三級丁酯(2.03 g，9.30 mmol，2.13 mL)及三乙胺(3.92 g，38.74 mmol，5.40 mL)且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後(藉由TLC確認)，將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且依次用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以獲得粗產物，將該粗產物藉由急速管柱層析(矽膠230-400目，於石油醚中之0-80%乙酸乙酯)純化，以獲得呈白色固體之4-(4-羥苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，6.45 mmol，83.22%產率)。LC-MS (ES +): m/z178.2 [M-Boc+H] +。 步驟 2 ：
在0℃下將氫化鈉(93.78 mg，3.61 mmol)緩慢添加至4-(4-羥苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，3.61 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中。添加後，將反應混合物在70℃下加熱30分鐘。將其再次冷卻至0℃，之後極緩慢添加3-溴哌啶-2,6-二酮(553.83 mg，2.88 mmol)，此後將反應混合物在70℃下加熱2小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，將反應物藉由氯化銨淬滅且用乙酸乙酯萃取，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(矽膠230-400目，於石油醚中之0-50%乙酸乙酯之)純化，以得到4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.5 g，1.05 mmol，29.17%產率)。LC-MS (ES +): m/z411.41 [M+Na] +。 步驟 3 ：
在0℃下向4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶基-1-甲酸三級丁酯(0.55 g，1.42 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(161.44 mg，1.42 mmol，109.08 µL)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。隨後將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(20 mL)一起研磨，以得到呈白色固體之3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(0.5 g，1.13 mmol，80.02%產率)。LC-MS (ES +): m/z289.28 [M+H] +。 3-[4-(2,5- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image610
步驟 1 ：
向3-側氧基吖呾-1-甲酸三級丁酯(200 g，1.17 mol)於乙醇(2000 mL)中之攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(162.37 g，2.34 mol，97.23 mL)及無水乙酸鈉(383.33 g，4.67 mol)。將反應混合物在75-80℃下攪拌2小時。藉由TLC指示反應完成後，將反應物冷卻至室溫且透過矽藻土過濾。 真空濃縮濾液，且將粗產物用乙酸乙酯萃取，用鹽水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且蒸發，以得到呈白色晶形固體之3-(羥基亞胺基)吖呾-1-甲酸三級丁酯(198 g，1.02 mol，87.38%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 4.50 (d, J=10.8Hz, 4H), 1.40 (s, 9H)。 步驟 2 ：
向3-羥基亞胺基吖呾-1-甲酸三級丁酯(135 g，725.00 mmol)於乙腈(1800 mL)中之攪拌溶液中添加脲過氧化氫(409.20 g，4.35 mol)及磷酸氫二鈉(617.52 g，4.35 mol)。隨後緩慢添加(2,2,2-三氟乙醯基)2,2,2-三氟乙酸酯(456.82 g，2.17 mol，306.59 mL) (觀察到放熱)且將反應混合物在60-70℃下加熱回流3-4小時。藉由TLC顯示反應完成後，將反應物用冰冷水淬滅，且將混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水溶液洗滌，經乾燥Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(於石油醚中之15-20%乙酸乙酯)純化，以得到3-硝基吖呾-1-甲酸三級丁酯(60 g，280.89 mmol，38.88%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20-5.10 (m, 1H), 4.43-4.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。 步驟 3 ：
將3-硝基吖呾-1-甲酸三級丁酯(5 g，24.73 mmol)於甲醇(50 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。在0℃下向反應混合物中添加碳酸鉀(5.13 g，37.09 mmol)，接著添加丙烯酸甲酯(2.55 g，29.67 mmol，2.67 mL)，且將反應混合物在此溫度下攪拌3小時。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，於石油醚中之15-20%乙酸乙酯)純化，以得到呈褐色膠狀固體之3-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)-3-硝基-吖呾-1-甲酸三級丁酯(4 g，13.18 mmol，53.31%產率)。LC-MS (ES +): m/z[M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (d, J=10Hz, 2H), 4.04 (d, J=10Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 4：將3-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)-3-硝基-吖呾-1-甲酸三級丁酯(40 g, 138.75 mmol)於甲醇(400 mL)中之溶液冷卻至-10℃，且添加硼氫化鈉(15.75 g，416.24 mmol)。隨後在1小時內逐份添加98%氯化鎳(II)六水合物(23.67 g，83.25 mmol) (溶液顏色自綠色變為黑色)。將反應混合物在-10℃下攪拌1小時。在藉由TLC顯示反應完成後，在0℃下將反應物用碳酸鉀溶液(76.6 g於80 mL水中)淬滅。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，透過矽藻土過濾且用乙酸乙酯洗滌。將濾液用乙酸乙酯萃取且用鹽水溶液洗滌並經硫酸鈉乾燥。將有機層 真空濃縮，以獲得褐色膠狀液體。將粗產物與戊烷一起研磨且蒸發，以得到產物2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(25 g，104.96 mmol，75.65%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 2.23-2.15 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。 步驟 5 ：
向4-羥基苯甲醛(20 g，163.77 mmol，17.70 mL)於ACN (300 mL)中之溶液中添加碳酸銫(160.08 g，491.32 mmol)，且將反應物在70℃下攪拌30分鐘。隨後將3-溴哌啶-2,6-二酮(73.11 g，380.77 mmol)添加至反應混合物中且在70℃下進一步攪拌18小時。藉由TLC/LC-MS監測反應進程。反應完成後，在減壓下移除溶劑，並將粗產物用水稀釋且用乙酸乙酯(3 ×200 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且 真空濃縮濾液。將粗製化合物藉由管柱層析(Davisil二氧化矽，於石油醚中之40%乙酸乙酯)純化，以得到呈灰白色固體之4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯甲醛(10.26 g，43.70 mmol，26.68%產率)。LC-MS (ES +): m/z234.35 [M+H] +。 步驟 6 ：
在密封管中，將4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯甲醛(0.250 g，1.07 mmol)、2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(227.56 mg，1.07 mmol)、乙酸(0.250 g，4.16 mmol，238.10 µL)於甲醇(3 mL)中之溶液在60℃下攪拌3小時。隨後將反應物升溫至室溫，並添加氰基硼氫化鈉(134.72 mg，2.14 mmol)且在此溫度下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，將其用水淬滅。隨後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由逆相製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之5-[[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯基]甲基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(0.150 g，345.74 µmol，32.25%產率)。LC-MS (ES +): m/z430.42 [M+H] +。 步驟 7 ：
在0℃下向5-[[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯基]甲基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(0.150 g，349.24 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (398.20 mg，3.49 mmol，269.05 µL)，且將反應混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(5 mL)一起研磨，以得到呈褐色半固體之3-[4-(2,5-二氮雜螺[3.4]辛-5-基甲基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(0.150 g，312.30 µmol，89.42%產率)。LC-MS (ES +): m/z330.08 [M+H] +。 3-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image612
步驟 1 ：
在氬氣氛圍下，在室溫下向500 mL圓底燒瓶中添加4-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(10 g，29.39 mmol)於1,4二噁烷(100 mL)中之溶液，添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(11.19 g，44.08 mmol)，接著添加乙酸鉀(8.65 g，88.17 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣20分鐘，之後添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯甲烷;二氯鈀;鐵(2.40 g，2.94 mmol)且將反應物在100℃下加熱6小時，同時用TLC及LC-MS監測。反應完成後，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物用乙酸乙酯(200 mL×3)及水(200 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(矽膠100-200目，含0-30% EtOAc之石油醚)純化，以得到呈淡黃色固體之4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(10 g，24.27 mmol，82.58%產率)。LC-MS (ES +): m/z332.41 [M-56+H] +。 步驟 2 ：
在氬氣氛圍下，在室溫下向500 mL圓底燒瓶中添加4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(10 g，25.82 mmol)於1,4二噁烷(120 mL)及水(30 mL)中之溶液，接著添加2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(10.04 g，27.11 mmol)及無水磷酸三鉀(16.44 g，77.46 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣20分鐘，之後添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(1.89 g，2.58 mmol)且將反應物在110℃下加熱16小時，同時用TLC及LC-MS監測。反應完成後，透過矽藻土床過濾出催化劑且將其用乙酸乙酯(100 mL×3)洗滌。將濾液用水(100 mL)及鹽水溶液(100 mL)洗滌。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管住色譜(矽膠230-400目，於石油醚中之0-40%乙酸乙酯)純化，以得到呈黃色黏稠液體之所要產物，將該所要產物於石油醚一起研磨以呈白色固體之4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(7 g，11.57 mmol，44.80%產率)。LC-MS (ES +): m/z551.43 [M+H] +。
步驟 3：向4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(14 g，25.42 mmol)於乙酸乙酯(420 mL)中之溶液中添加10% wt.鈀/炭(14 g，25.42 mmol)，且將反應物在室溫下在氫壓(70 psi)下攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。反應完成後，透過矽藻土濾出催化劑且用乙酸乙酯(200 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液且將殘餘物在戊烷(100 mL)及乙醚(100 mL)中研磨，乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(8.6 g，23.05 mmol，90.65%產率)。LC-MS (ES -): m/z371.23 [M-H] -。 步驟 4 ：
在0℃下向4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，671.22 µmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (5.92 g，51.92 mmol，4 mL)。將反應物攪拌2小時，且藉由LC-MS及TLC監測反應進程。完成後，將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚一起研磨，以獲得呈褐色液體之所要產物3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(250 mg，404.22 µmol，60.22%產率)。LC-MS (ES -): m/z371.23 [M-H] -。 3-(3- 氟 -4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image614
程序基本上類似於3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮之彼等程序，不同之處在於合成以4-(4-溴-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯代替4-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯開始且使用氫氧化鈀代替步驟3之鈀。LC-MS (ES +): m/z291.37 [M+H] +。 3-(2,5- 二氟 -4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image616
步驟 1 ：
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(10 g、32.34 mmol)、1,4-二溴-2,5-二氟-苯(9.67 g，35.57 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(2.37 g，3.23 mmol)、碳酸銫(42.15 g，129.36 mmol)於二噁烷(100 mL)及水(20 mL)中之混合物脫氣且用N 2沖洗三次。在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。
在藉由LC-MS確認反應完成後，將懸浮液透過矽藻土墊過濾。將濾液用水(200 mL×2)稀釋，且用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 真空濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化。獲得呈白色固體之化合物4-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(5.16 g，11.31 mmol，34.96%產率)。LC-MS (ES +): m/z317.9 [M- tBu+H] +。 步驟 2 ：
向4-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(4.7 g，12.56 mmol)於水(10 mL)及2,6-雙(芐氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(5.24 g，12.56 mmol)中之溶液中添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(918.98 mg，1.26 mmol)及碳酸鉀(5.21 g，37.68 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。在藉由LC-MS確認反應物完全消耗後，將反應混合物用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化。獲得呈淺黃色固體之化合物4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(6.4 g，10.95 mmol，87.16%產率)。LC-MS (ES +): m/z585.3 [M+H] +。 步驟 3 ：
在N 2氛圍下，向4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(6.4 g，10.95 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.75 g，1.64 mmol，0.1純度)。將懸浮液脫氣且用H 2沖洗三次。在H 2(15 Psi)下將混合物在25℃下攪拌5小時。在藉由LC-MS指示反應物完全消耗後，過濾反應混合物且濃縮濾液，以得到固體。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈灰白色固體之化合物4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4 g，6.29 mmol，57.49%產率)。LC-MS (ES +): m/z353.1 [M- tBu+H] +。 步驟 4 ：
將4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(4 g，9.79 mmol)及HCl (16.00 g，438.83 mmol，20 mL)之溶液在25℃下攪拌2小時。在藉由TLC顯示反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈灰白色固體之化合物3-(2,5-二氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮HCl鹽(3.4 g，9.76 mmol，99.69%產率)。LC-MS (ES +): m/z309.2 [M+H] +。 3-[4-(3,3- 二氟 -4- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image618
步驟 1 ：
向3,3-二氟哌啶-4-酮(0.5 g，3.70 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(561.70 mg，5.55 mmol，773.69 µL)，且將反應混合物攪拌10分鐘。隨後添加三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(969.18 mg，4.44 mmol，1.02 mL)且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。完成後，將反應物藉由添加水(1 0 mL)來淬滅且攪拌5 min。隨後將混合物用DCM (2×10 mL)萃取，且將有機層用10 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得呈褐色膠狀材料之粗產物。(700 mg，48.25%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.38 (s, 2H), 3.60 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 3.37 (bs, 2H), 1.68 (bs, 2H), 1.39 (s, 9H)。化合物為水合物形式。 步驟 2 ：
向3,3-二氟-4-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(5 g，21.26 mmol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(6.45 g，63.77 mmol，8.89 mL)且將反應物在-30℃下攪拌1小時。接著添加三氟甲基磺醯基三氟甲磺酸酯(9.00 g，31.88 mmol，5.36 mL)且將反應物在-30℃下攪拌16小時並藉由LC-MS及TLC監測。完成後，將反應物用水(3 × 50ml)淬滅且用DCM (3 × 50ml)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(Devisil二氧化矽，含7%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色膠狀液體之化合物3,3-二氟-4-(三氟甲基磺醯氧基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，4.42 mmol，20.80%產率)。LC-MS (ES +): m/z268.16 [M-100+H] +。 步驟 3 ：
向3,3-二氟-4-(三氟甲基磺醯氧基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(3.5 g，9.53 mmol)及2,6-二苄氧基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]吡啶(5.64 g，11.44 mmol)於二噁烷(40 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(2.52 g，23.82 mmol)。在室溫下，將混合物用N 2脫氣且添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(697.26 mg，952.93 µmol)。將反應物在60℃下攪拌12小時，且藉由TLC及LC-MS監測進程。反應完成後，將其用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(於石油醚中之20-30%乙酸乙酯)純化，以得到呈褐色固體之4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，2.84 mmol，29.80%產率)。LC-MS (ES +): m/z585.44 [M+H] +。 步驟 4 ：
向4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，3.42 mmol)於THF (40 mL)、乙酸乙酯(10 mL)中之攪拌溶液中添加濕式10重量%鈀/碳(1.82 g，17.10 mmol)及二氧化鉑(932.15 mg，4.11 mmol)。將反應物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌12小時，且藉由TLC及LC-MS監測反應進程。完成後，將反應混合物使用乙酸乙酯透過矽藻土過濾，且將濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚一起研磨。將乙醚層傾析，且在減壓下乾燥所要產物，以得到4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(995 mg，2.22 mmol，64.92%產率)。LC-MS (ES -): m/z407.12 [M-H] -。 步驟 5 ：
在氮氣下向4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.1 g，244.84 µmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (4.44 g，38.94 mmol，3 mL)，且將反應物在0-28℃下攪拌2小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。完成後，將反應物蒸乾且用乙醚(10 mL × 2)洗滌，以得到呈固體之3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(85 mg，100.63 µmol，41.10%產率)。LC-MS (ES +): m/z309.00 [M+H] +。 3-[4-(3,3- 二氟 -4- 哌啶基 )-2,5- 二氟 - 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image620
步驟 1 ：
在室溫下向4-溴-2,5-二氟-苯胺(5.2 g，25.00 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(12.70 g，50.00 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(7.36 g，75.00 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘且添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯甲烷;二氯鈀;鐵(1.02 g，1.25 mmol)。將反應混合物用氬氣再脫氣5分鐘且在100℃下攪拌12小時。隨後，將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(davisil二氧化矽，於石油醚中之12%乙酸乙酯)純化，以得到呈淡黃色固體之2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(7 g，11.36 mmol，45.46%產率)。LC-MS (ES +): m/z255.46 [M+H] +。 步驟 2 ：
在0℃下，向2,6-二芐氧基吡啶(6 g，20.59 mmol)於乙腈(200 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(4.63 g，20.59 mmol)。隨後將反應物升溫且在80℃下攪拌2小時，同時藉由LCMS及TLC監測。反應完成後，將反應混合物 真空濃縮且用冷水(100 ml)及乙酸乙酯(200 ml)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製化合物用戊烷洗滌，以得到呈淡黃色固體之產物2,6-二芐氧基-3-碘-吡啶(6 g，9.06 mmol，43.99%產率)。LC-MS (ES +): m/z418.28 [M+H] +。 步驟 3 ：
在密封管中，在室溫下向2,6-二苄氧基-3-碘-吡啶(10 g，23.97 mmol)及2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(7.34 g，28.76 mmol)於二噁烷(30 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中添加99%無水碳酸鉀(9.94 g，71.90 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘，之後添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(1.75 g，2.40 mmol)。將反應混合物用氬氣再脫氣5分鐘且在110℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(矽膠200-400目，於石油醚中之10%乙酸乙酯)純化，以得到呈淡黃色固體之4-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯胺(6 g，12.90 mmol，53.83%產率)。LC-MS (ES +): m/z419.22 [M+H] +。 步驟 4 ：
將溴化銅(I) (2.06 g，14.34 mmol，436.72 µL)、亞硝酸三級丁酯(2.96 g，28.68 mmol，3.41 mL)於乙腈(50 mL)中之溶液冷卻至0℃。隨後，在同一溫度下將於乙腈(20 mL)中之4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯胺(6 g，14.34 mmol)添加至反應混合物中。將反應物緩慢升溫至25℃且攪拌16小時並藉由TLC監測。反應完成後，向反應混合物中添加水(100 mL)且用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，並將有機層 真空濃縮，以得到呈淡黃色油狀物之2,6-二苄氧基-3-(4-溴-2,5-二氟-苯基)吡啶(4.4 g，7.27 mmol，50.70%產率)。LC-MS (ES +): m/z482.28 [M+H] +。 步驟 5 ：
在密封管中，在室溫下向2,6-二苄氧基-3-(4-溴-2,5-二氟-苯基)吡啶(4.4 g，9.12 mmol)及(4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(4.63 g，18.25 mmol)於二噁烷(50 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(2.69 g，27.37 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘，且添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(333.75 mg，456.13 µmol)。將反應混合物用氬氣再脫氣5分鐘且隨後在110℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(Davisil二氧化矽，於石油醚中之10%乙酸乙酯)純化，以得到呈淡褐色油狀物之2,6-二苄氧基-3-[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]吡啶(5.6 g，4.97 mmol，54.52%產率)。LC-MS (ES +): m/z530.46 [M+H] +。 步驟 6 ：
在密封管中，在室溫下向3,3-二氟-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(3.0 g，8.17 mmol)及2,6-二苄氧基-3-[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]吡啶(5.19 g，9.80 mmol)於二噁烷(120 mL)中之溶液中添加無水乙酸鈉(2.01 g，24.50 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘，之後添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(298.83 mg，408.40 µmol)。將反應混合物用氬氣再脫氣5分鐘且在110℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(矽膠200-400目，於石油醚中之12%乙酸乙酯)純化，以得到呈淡褐色固體之4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(2.6 g，3.25 mmol，39.79%產率)。LC-MS (ES +): m/z621.43 [M+H] +。 步驟 7 ：
將4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(2.6 g，4.19 mmol)於THF (20 mL)及乙酸乙酯(80 mL)中之攪拌溶液、乾燥的487型10%鈀/碳(445.82 mg，4.19 mmol)、氧化鉑(IV)水合物(1.03 g，4.19 mmol)添加至反應物中且在H 2氣球下攪拌混合物16小時。藉由LC-MS監測反應。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到呈淡褐色黏稠物質之4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.46 g，1.95 mmol，46.58%產率)。LC-MS (ES -): m/z443.41 [M-H] -。 步驟 8 ：
向4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.46 g，3.29 mmol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中，將三氟乙酸(1.87 g，16.43 mmol，1.27 mL)添加至反應混合物中且在25℃下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。反應完成後，將反應混合物 真空濃縮，且將粗產物用於石油醚中之50%乙酸乙酯(70 mL)洗滌，以得到3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(0.6475 g，1.26 mmol，38.34%產率)。LC-MS (ES +): m/z345.15 [M+H] +。 3- 甲基 -3-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image622
步驟 1 ：
在氬氣氛圍下，在-78℃下向2-(4-溴苯基)乙腈(2 g，10.20 mmol，1.34 mL)於THF (20 mL)中之溶液中添加雙(三甲矽基)醯胺化鋰(1 M，12.24 mL)。將混合物在-78℃下攪拌0.5小時，隨後添加碘甲烷(1.59 g，11.22 mmol，698.61 μL)，且將混合物在-78℃下攪拌2小時。將反應混合物藉由添加氯化銨(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由急速矽膠層析(10 g二氧化矽，0-10%乙酸乙酯/石油醚，梯度為70 mL/min)純化，以得到呈黃色油狀物之2-(4-溴苯基)丙腈(1.41 g，6.64 mmol，65.13%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54-7.52 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 3.88 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 1.65-1.63 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟 2 ：
在0℃下向2-(4-溴苯基)丙腈(1 g，4.76 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加40% w/w芐基三甲基氫氧化銨/甲醇(796.15 mg，1.90 mmol)及2-(4-溴苯基)丙腈(1 g，4.76 mmol)且在25℃下攪拌混合物4小時。將反應混合物在0℃下藉由添加氯化銨(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之4-(4-溴苯基)-4-氰基-戊酸甲酯(1.05 g，3.51 mmol，73.73%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.42-2.14 (m, 4H), 1.66 (s, 3H)。 步驟 3 ：
將4-(4-溴苯基)-4-氰基-戊酸甲酯(1.05 g，3.55 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.32 g，4.25 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(129.71 mg，177.27 µmol)及氟銫(1.62 g，10.64 mmol，392.15 µL)於水(2 mL)及二噁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用氮氣沖洗三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在90℃下攪拌12小時。將反應混合物藉由添加水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將經合併之有機層用NaCl (50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由急速矽膠層析(10 g二氧化矽，於石油醚中之0-20%乙酸乙酯，梯度為60 mL/min)純化，以得到呈黃色油狀物之4-[4-(1-氰基-4-甲氧基-1-甲基-4-側氧基-丁基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，3.23 mmol，91.09%產率)。LC-MS (ES +): m/z299.1 [M+H-Boc] +。 步驟 4 ：
在氮氣氛圍下向4-[4-(1-氰基-4-甲氧基-1-甲基-4-側氧基-丁基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，3.26 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液中添加5%鈀/活性碳糊狀物(347.17 mg，3.26 mmol)。將懸浮液脫氣且用氫氣沖洗三次。將混合物在25℃下在氫氣下攪拌4小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。產物4-[4-(1-氰基-4-甲氧基-1-甲基-4-側氧基-丁基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，3.25 mmol，99.50%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ES +): m/z423.3 [M+Na] +。 步驟 5 ：
向4-[4-(1-氰基-4-甲氧基-1-甲基-4-側氧基-丁基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(11.7 g，29.21 mmol)於水(10 mL)及甲醇(100 mL)中之溶液中添加珠狀氫氧化鈉(2.34 g，58.43 mmol，1.10 mL)且將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除MeOH，用H2O (50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。將水層之pH用1M HCl調整至5，且用DCM (100 mL × 3)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之4-[4-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)苯基]-4-氰基-戊酸(9.5 g，23.35 mmol，79.94%產率)且不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 12.57 - 12.04 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 2.94 - 2.65 (m, 3H), 2.33 - 2.13 (m, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.75 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。 步驟 6 ：
將4-[4-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)苯基]-4-氰基-戊酸(6.5 g，16.82 mmol)、乙酸(52.50 g，874.27 mmol，50 mL)及硫酸(1.65 g，16.82 mmol，10 mL)在100℃下攪拌6小時。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物藉由逆相急速層析(流率：100 mL/min；梯度：在15 min內於乙腈中之100-50% 水(具有HCl改質劑)；管柱：330 g Flash Column Welch Ultimate XB_C18 20-40 μm；120 A)純化，以得到呈黃色固體之3-甲基-3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(4.40 g，13.07 mmol，77.73%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.94 (s, 1H), 9.10 - 8.74 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 4H), 3.36 (br s, 2H), 2.98 (br t, J= 10.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 4H), 1.42 (s, 3H)。 3- 氟 -3-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image624
步驟 1 ：
在0℃下向4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(8.4 g，22.55 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(6.87 g，45.11 mmol，6.73 mL)及2-(三甲矽基)乙氧基甲基氯(5.64 g，33.83 mmol，5.99 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。反應完成後，將其冷卻至室溫，用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之0-50% EtOAc)純化，以得到呈黃色膠狀液體之4-(4-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.2 g，11.59 mmol，51.40%產率)。LC-MS (ES -): m/z501.36 [M-H] -。 步驟 2 ：
在0℃下向4-(4-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.0 g，11.94 mmol)於THF (120 mL)中之攪拌溶液中添加雙(三甲矽基)醯胺化鋰(3.99 g，23.87 mmol)及N-氟苯磺醯亞胺(3.76 g，11.94 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌20分鐘。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，用NH 4Cl溶液(200 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(500 mL)萃取。將經合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色膠狀液體之4-(4-(3-氟-2,6-二側氧基-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.34 g，1.78 mmol，14.88%產率)。LC-MS (ES -): m/z519.29 [M-H] -。 步驟 3 ：
在0℃下向4-[4-[3-氟-2,6-二側氧基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)-3-哌啶基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.580 g，1.11 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (1.27 g，11.14 mmol，858.13 µL)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(50 mL)一起研磨，以得到呈灰白色半固體之3-氟-3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(0.580 g，1.00 mmol，90.14%產率)。LC-MS (ES +): m/z291.22 [M+H] +。 1-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮之合成
Figure 02_image626
步驟 1 ：
將4-(4-硝基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(15.0 g，49.29 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液用氬氣脫氣10分鐘。在室溫下向反應混合物中添加10重量%鈀/碳(10.49 g，98.57 mmol)且使用帕爾裝置(parr apparatus)在70 psi下進行氫化16小時。藉由LC-MS監測反應進程。完成後，將反應物透過矽藻土床過濾且用甲醇(4 × 20 mL)洗滌。將有機層在45℃下在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之所要產物4-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(11.8 g，34.14 mmol，69.26%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ES +): m/z177.17 [M-100+H] +。 步驟 2 ：
將4-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(16 g，57.89 mmol)、DBU乳酸(離子液體) (10.28 g，34.74 mmol)及丙烯酸乙酯(7.53 g，75.26 mmol，8.02 mL)之混合物在90℃下攪拌3小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。完成後，將反應物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯稀釋。分離水層，且將有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由CombiFlash®使用於己烷中之5-10%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到呈膠狀黃色液體之4-[4-[(3-乙氧基-3-側氧基-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(12.5 g，31.54 mmol，54.48%產率)。LC-MS (ES +): m/z321.2 [M- tBu+H] +。 步驟 3 ：
向4-[4-[(3-乙氧基-3-側氧基-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(15 g，39.84 mmol)於苯(100 mL)中之攪拌溶液中同時添加溴化氰(6.75 g，63.75 mmol，3.34 mL)及碳酸氫鈉(5.36 g，63.75 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌24小時。在藉由TLC監測起始材料完全消耗後，反應混合物用乙酸乙酯(20 ml)稀釋。將有機相用水洗滌，分離，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，以得到粗殘餘物，將該粗殘餘物藉由管柱層析純化，以得到呈半固體之4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-側氧基-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(12.5 g，29.58 mmol，74.24%產率)。LC-MS (ES +): m/z402.2 [M+H] +。 步驟 4 ：
將4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-側氧基-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(12.5 g，31.13 mmol)、三氯銦烷(2.07 g，9.34 mmol)及(1Z)-乙醛肟(5.52 g，93.40 mmol)於甲苯(100 mL)中之攪拌溶液回流1小時。在藉由TLC監測起始材料完全消耗後，將反應混合物 真空濃縮且用戊烷洗滌，以獲得呈膠狀液體之4-[4-[胺甲醯基-(3-乙氧基-3-側氧基-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(12 g，26.03 mmol，83.61%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ES +): m/z364.4 [M- tBu+H] +。 步驟 5 ：
將4-[4-[胺甲醯基-(3-乙氧基-3-側氧基-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(12 g，28.60 mmol)於乙腈(120 mL)中之溶液在攪拌下在60℃下加熱。將Triton B (40%於甲醇中) (17.94 g，42.91 mmol，19.50 mL)添加至混合物中且將反應物在同一溫度下攪拌10分鐘。在起始材料完全消耗後(藉由TLC及LC-MS確認)，將反應混合物 真空濃縮，且將粗殘餘物藉由管柱層析純化，以得到呈白色固體之4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(8 g，21.21 mmol，74.14%產率)。LC-MS (ES +): m/z318.1 [M- tBu+H] +。 步驟 6 ：
在0℃下向4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(13.50 g，36.15 mmol)於二噁烷(40 mL)中之攪拌懸浮液中添加於二噁烷中之4 M HCl(50 mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在由LC-MS證實反應完成後，在真空下移除揮發物，以得到呈白色固體之1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氫嘧啶-2,4-二酮HCl鹽(11.1 g，34.77 mmol，96.18%產率)。LC-MS (ES +): m/z274.4 [M+H] +。 3-[4-(2,6-d 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image628
步驟 1 ：
在50 mL施蘭克管(Schlenk tube)中，將於甲苯(80 mL)中之2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(8.0 g，40.35 mmol)及1-溴-4-碘-苯(11.42 g，40.35 mmol)用氮氣脫氣15分鐘。隨後添加與二氯甲烷錯合之[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (3.30 g，4.04 mmol)及三級丁醇鈉(19.39 g，201.75 mmol)且將混合物進一步脫氣5分鐘。將反應混合物密封且在65℃下加熱60小時並藉由TLC及UPLC監測。在起始材料完全消耗後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，於石油醚中之0-20%乙酸乙酯)純化，以得到呈灰白色固體之6-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(8.5 g，22.85 mmol，56.64%產率)。LC-MS (ES +): m/z354.9 [M+H] +。 步驟 2 ：
在密封管中，向6-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5 g，14.15 mmol)於二噁烷(60 mL)中之攪拌溶液中添加雙(頻哪醇)二硼(5.03 g，19.82 mmol)，接著添加乙酸鉀(4.17 g，42.46 mmol)。將反應混合物用氮氣脫氣10分鐘，接著添加Pd(dppf)Cl 2(1.16 g，1.42 mmol)，且將混合物用氮氣脫氣10分鐘，之後在90℃下加熱16小時. 藉由TLC及UPLC監測反應進程。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫且將混合物透過矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。將濾液 真空濃縮，以得到粗製化合物，將該粗製化合物藉由管柱層析(矽膠100-200目)純化，以得到呈白色固體之6-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5.1 g，12.35 mmol，87.24%產率)。LC-MS (ES +): m/z401.2 [M+H] +。 步驟 3 ：
向2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(0.5 g，1.35 mmol)及6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(648.75 mg，1.62 mmol)於二噁烷(4.00 mL)及水(2 mL)中之攪拌溶液中添加三級丁醇鈉(389.36 mg，4.05 mmol)，且將反應混合物脫氣15分鐘，之後添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(197.63 mg，270.10 µmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時。在藉由LC-MS確認反應完成後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾且在50℃下在減壓下濃縮。將粗製化合物藉由急速管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之0-50%乙酸乙酯)純化，以得到6-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.35 g，596.33 µmol，44.16%產率)。LC-MS (ES +): m/z564.45 [M+H] +。 步驟 4 ：
在氮氣氛圍下向6-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.3 g，532.21 µmol)於乙醇(20 mL)及THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加濕式10%鈀/碳(0.3 g，2.82 mmol)。隨後將反應混合物在氫氣球下在室溫下攪拌16小時。在藉由LC-MS確認反應完成後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾且在45℃下在減壓下濃縮。將粗製化合物藉由急速管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之0-30%乙酸乙酯)純化，以得到6-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.15 g，350.35 µmol，65.83%產率)。LC-MS (ES +): m/z386.36 [M+H] +。 步驟 5 ：
在0℃下向6-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.1 g，259.43 µmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(147.90 mg，1.30 mmol，99.93 µL)。將反應混合物在室溫攪拌6小時。在藉由LC-MS確認反應完成後，將反應混合物在40℃下在減壓下濃縮，以得到3-[4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(0.1 g，239.18 µmol，92.19%產率)。LC-MS (ES +): m/z286.32 [M+H] +。 1-[1- 甲基 -6-(4- 哌啶基 ) 吲唑 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮之合成
Figure 02_image630
步驟 1 ：
在室溫下向4-溴-2-氟芐腈(25 g，125.00 mmol)於乙醇(500 mL)中之攪拌溶液中添加甲基肼(85%水溶液) (51.83 g，1.12 mol)。將反應混合物在高壓釜(1000 ml)中在125℃下加熱7小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入冰冷的水(2000 ml)中並充分攪拌30分鐘。過濾出固化的物質，用水洗滌，且充分乾燥，以得到呈灰白色固體之6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(25 g，105.05 mmol，84.05%產率)。LC-MS (ES +): m/z291.37 [M+H] +。 步驟 2 ：
在室溫下向6-溴-1-甲基-吲唑-3-胺(50 g，221.17 mmol)於HCl (2 M水溶液) (500.00 mL)中之攪拌溶液中添加溴化四丁銨(7.13 g，22.12 mmol)。將反應混合物加熱至55℃ (內部溫度)且在此溫度下逐滴添加丙烯酸(23.91 g，331.75 mmol，22.77 mL)。隨後將反應物加熱至100℃(外部)達12小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫且用冰冷的水(1000 ml)稀釋。在良好攪拌下將其用2 M NaHCO 3溶液(1000 ml)中和至pH 6.5至7。過濾出固體沉澱，將其用過量冰冷的水洗滌，且充分乾燥，以得到呈灰白色固體之3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)胺基]丙酸(54 g，163.30 mmol，73.84%產率)。LC-MS (ES +): m/z298.28 [M+H] +。 步驟 3 ：
向3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)胺基]丙酸(160 g，536.67 mmol)於乙酸(1.07 kg，17.76 mol，1.02 L)中之攪拌溶液中添加95%氰酸鈉(46.67 g，717.88 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱12小時且藉由TLC監測進程。完成後，將反應物冷卻至室溫且透過布氏漏斗(Büchner funnel)過濾並用水(2×500 mL)洗滌。將產物完全乾燥，以得到呈灰白色固體之1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(175 g，527.69 mmol，98.33%產率)。LC-MS (ES +): m/z323.27 [M+H] +。 步驟 4 ：
在室溫下向1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(15 g，46.42 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(18.66 g，60.34 mmol)於1,4-二噁烷(150 mL)及水(30 mL)中之溶液中添加無水乙酸鈉(11.42 g，139.26 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘且添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (3.40 g，4.64 mmol)。將反應混合物用氬氣再脫氣5分鐘，之後在90℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(矽膠230-400目，於石油醚中之70%乙酸乙酯)純化，以得到呈褐色固體之4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲基三級丁酯(18 g，34.69 mmol，74.73%產率)。LC-MS (ES +): m/z426.44 [M+H] +。 步驟 5 ：
將4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(3.6g，8.46 mmol)於乙醇(30 ml)及DCM (10 ml)中之溶液及催化量之冰乙酸(508.09 mg，8.46 mmol，3 ml)添加至帕爾震蕩氫化器中。在惰性氛圍下將10重量%鈀/碳(3.08 g，25.38 mmol)添加至此混合物中，且將所得反應物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。完成後，將反應物透過矽藻土床過濾且用10% MeOH/DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.6 g，8.17 mmol，96.55%產率)。LC-MS (ES +): m/z428.45 [M+H] +。 步驟 6 ：
在0℃下向4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.7 g，6.32 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (22.20 g，194.70 mmol，15 mL)。將反應物攪拌3小時且藉由TLC及LC-MS監測反應進程。完成後，蒸發反應混合物，以獲得粗產物，將該粗產物與乙醚一起研磨且 真空濃縮，以得到呈褐色固體之1-[1-甲基-6-(4-哌啶基)吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮TFA鹽(2.5 g，4.92 mmol，77.93%產率)。LC-MS (ES +): m/z328.48 [M+H] +。 1-[6-(3,3- 二氟 -4- 哌啶基 )-5- 氟 -1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮之合成
Figure 02_image632
步驟 1 ：
在0℃下在5000 mL四頸圓底燒瓶中，向4-胺基-2,5-二氟-苄腈(50 g，324.43 mmol)於冰水(150 mL)及硫酸(150 mL)中之溶液中添加乙腈(200 mL)。在0℃下歷經1小時時段添加於水(120 mL)中之亞硝酸鈉(40.29 g，583.97 mmol，18.57 mL)，且將所得混合物在此溫度下進一步攪拌1小時。隨後在0℃下添加於水(120 mL)中之碘化鉀(107.71 g，648.86 mmol)且攪拌80分鐘。在0℃下將反應混合物用硫代硫酸鈉淬滅，攪拌30分鐘，過濾，用水(1000 mL)洗滌且在減壓下乾燥。將粗製化合物藉由急速管柱層析(矽膠230-400目，於石油醚中之0-10%乙酸乙酯)純化，以得到呈灰白色固體之2,5-二氟-4-碘-芐腈(45 g，152.83 mmol，47.11%產率)。產物直接用於下一步驟中。 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.21-8.17 (m, 2H), 8.02-7.99 (m, 2H)。 步驟 2 ：
在環境溫度下，在1000 mL三頸圓底燒瓶中，向2,5-二氟-4-碘-芐腈(70 g，264.15 mmol)於乙醇(700 mL)中之懸浮液中添加於水中之85%甲基肼(57.27 g，1.06 mol，65.83 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃，用水(1800 mL)稀釋。形成固體後，將其再攪拌30分鐘，過濾，用水(1200 mL)、石油醚(1200 mL)洗滌且在減壓下乾燥，以得到呈淡黃色固體之5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑- 3-胺(45 g, 147.52 mmol, 55.85%產率)。LC-MS (ES +): m/z292.0 [M+H] +。 步驟 3 ：
在0℃下，在1000 mL三頸圓底燒瓶中，向1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(36.98 g，242.92 mmol，36.26 mL)之懸浮液中添加85%乳酸水溶液(21.88 g，242.92 mmol，18.24 mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌16小時。在環境溫度下，向上述反應混合物中添加5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-胺(57 g，186.86 mmol)及丁-3-烯酸乙酯(149.30 g，1.31 mol，158.83 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌48小時。將反應混合物冷卻至0℃，用水(500 mL)淬滅，用乙酸乙酯(3×400mL)萃取，用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製化合物藉由急速管柱層析(矽膠230-400目，於石油醚中之20-30%乙酸乙酯)純化，以得到呈淡黃色半固體之3-[(5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-基)胺基]丙酸乙酯(55 g，125.74 mmol，67.29%產率)。LC-MS (ES +): m/z392.0 [M+H] +。 步驟 4 ：
在環境溫度下，向含有3-[(5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-基)胺基]丙酸乙酯(55 g，125.74 mmol)於乙酸(550 mL)中之良好攪拌懸浮液的1000 mL三頸圓底燒瓶中添加氰酸鈉(16.35 g，251.48 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，冷卻至0℃，用10%碳酸氫鈉(1300 mL)淬滅，且用二氯甲烷(600 mL)萃取。將有機層用10%碳酸氫鈉(500 mL)、鹽水(400 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製化合物藉由急速管柱層析(矽膠230-400目，於石油醚中之90-100%乙酸乙酯)純化，以得到呈灰白色固體之3-[胺甲醯基-(5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-基)胺基]丙酸乙酯(40 g，89.56 mmol，71.23%產率)。LC-MS (ES +): m/z435.0 [M+H] +。 步驟 5 ：
在環境溫度下，向含有3-[胺甲醯基-(5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-基)胺基]丙酸乙酯(67.4 g，150.91 mmol)於乙腈(330 mL)中之良好攪拌溶液的1000 mL單頸圓底燒瓶中添加於甲醇中之40%芐基三甲基氫氧化銨(18.93 g，45.27 mmol，20.58 mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物用石油醚(330 mL)稀釋，且過濾所得固體，用石油醚(500 mL)洗滌，在減壓下乾燥，以得到呈灰白色固體之1-(5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(50.67 g，128.25 mmol，84.98%產率)。LC-MS (ES +): m/z389.0 [M+H] +。 步驟 6 ：
向含有1-(5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(2.5 g，6.44 mmol)於二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液的250 mL密封管中添加雙(頻哪醇)二硼(7.07 g，27.85 mmol)及乙酸鉀(5.47 g，55.70 mmol)。將反應混合物用氮氣脫氣10分鐘，之後將Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(1.52g，1.86 mmol)添加至反應混合物中，且將反應混合物用氮氣再脫氣10分鐘。將反應混合物在100℃下加熱16小時，同時藉由TLC及UPLC監測反應進程。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且隨後用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮有機層，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(Biotage ®Isolera，所要產物在於石油醚中之60%至65%乙酸乙酯下溶離)純化。獲得呈灰白色固體之化合物1-[5-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(2 g，3.13 mmol，48.65%產率)。LC-MS (ES +): m/z389.3 [M+H] +。 步驟 7 ：
向含有1-[5-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(1.0 g，2.58 mmol)及3,3-二氟-4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基磺醯基氧基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.47 g，2.83 mmol)於1,4-二噁烷(16 mL)及水(4 mL)中之良好攪拌溶液的250 mL密封管中添加碳酸鈉(819.09 mg，7.73 mmol)。將混合物用氮氣沖洗10分鐘。隨後添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (210.20 mg，257.60 μmol)且將反應混合物用氮氣再沖洗2分鐘。將反應混合物在60℃下攪拌2小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，將反應物質用乙酸乙酯(100 mL)及水(50 mL)稀釋。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗製物。將所得粗產物藉由急速管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之50-80%乙酸乙酯)純化，以得到呈淺褐色固體之4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，1.84 mmol，71.25%產率)。LC-MS (ES+): m/z 480.5 [M+H] +。 步驟 8 ：
在室溫下，向含有4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.4 g，2.92 mmol)於無水甲醇(5 mL)中之良好攪拌溶液的25 mL燒瓶中添加含50%水之20重量%氫氧化鈀/碳(820.14 mg，5.84 mmol)。將內容物在氫氣下在室溫下攪拌16小時。藉由UPLC及TLC監測反應進程。在起始材料完全轉化後，將反應混合物在氮氣氛圍下透過矽藻土墊過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(Biotage ®Isolera，所要產物在於DCM中之10%至15%甲醇下溶離)純化，以得到呈灰白色固體之4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.6 g，1.06 mmol，36.15%產率)。LC-MS (ES +): m/z426.2 [M- tBu+H] +。 步驟 9 ：
在0℃下，向含有4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，145.39 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液的50 mL單頸圓底燒瓶中添加於1,4-二噁烷中之99% 4 M氯化氫(800.00 mg，21.94 mmol，1 mL)，將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由TLC及UPLC監測反應進程。反應完成後，將反應混合物在真空下濃縮且用乙醚洗滌，以得到呈灰白色固體之產物1-[6-(3,3-二氟-4-哌啶基)-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮HCl鹽(60 mg，119.77 μmol，82.38%產率)。LC-MS (ES +): m/z382.2 [M+H] +。 1-(1- 甲基 -6- 哌嗪 -1- 基 - 吲唑 -3- 基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮之合成
Figure 02_image634
步驟 1 ：
在室溫下，在100 mL圓底燒瓶中，向1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(0.5 g，1.55 mmol)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸三級丁酯(288.18 mg，1.55 mmol)及三級丁醇鈉(297.40 mg，3.09 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘，隨後添加Pd(t-Bu 3P) 2(79.07 mg，154.73 µmol)，隨後再次脫氣5分鐘。將其在110℃下攪拌16小時，同時藉由LC-MS監測反應進程。蒸發反應混合物，以得到殘餘物，將該殘餘物倒入水(20 mL)中，且將所得溶液用DCM (2×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且蒸發，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(30 mL)一起研磨，以得到呈淡黃色固體之4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.310 g，614.96 µmol，39.74%產率)。LC-MS (ES +): m/z429.50 [M+H] +。 步驟 2 ：
在0℃下向4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.3 g，700.14 µmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.48 g，12.98 mmol，1 mL)，且在室溫下繼續攪拌6小時。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，在真空下蒸發溶劑，以獲得粗產物。將粗製物在乙醚(20 mL)中研磨，並過濾固體且乾燥，以得到呈淡黃色固體之1-(1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(0.280 g，591.28 µmol，84.45%產率)。LC-MS (ES +): m/z329.30 [M+H] +。 1-(5- 氟 -1- 甲基 -6- 哌嗪 -1- 基 - 吲唑 -3- 基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮之合成
Figure 02_image636
步驟 1 ：
向4-溴-2,5-二氟-芐腈(10 g，45.87 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加甲基肼硫酸(19.84 g，137.62 mmol)及Et 3N (18.57 g，183.49 mmol，25.61 mL)。將混合物在80℃下攪拌12小時。LC-MS顯示起始材料已完全消耗，且偵測到一個具有所要材料之主峰。將混合物冷卻至30℃，添加水(300 mL)。過濾混合物且將濾餅用水(5 mL×2)洗滌，且隨後在40℃下在真空下濃縮，以得到呈黃色固體之6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-胺(6.5 g，25.30 mmol，55.16%產率，95%純度)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.83 (d, J= 0.8 Hz, 3H)。LC-MS (ES +): m/z245 [M+H] +。 步驟 2 ：
向6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-胺(22 g，90.14 mmol)及丙烯酸(9.74 g，135.21 mmol，9.28 mL)於2 M HCl水溶液(220 mL)中之溶液中添加溴化四丁銨(2.91g，9.01mmol)。將混合物在100℃下攪拌12小時。LC-MS顯示完全消耗且偵測到一個具有所要物質之主峰。將所有反應混合物用飽和NaHCO 3溶液鹼化至pH=8。將溶液用乙酸酸化至pH=5。沉澱出白色固體，將其過濾且用水(250 ml)洗滌，隨後在減壓下乾燥，以得到呈白色固體之3-[(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)胺基]丙酸(28 g，88.57 mmol，98.26%產率)。LC-MS (ES +): m/z318.2 [M+H] +。 步驟 3 ：
向3-[(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)胺基]丙酸(26 g，82.25 mmol)於AcOH (260 mL)中之溶液中添加NaOCN (11.36 g，164.49 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16小時。向混合物中添加HCl (260 mL)。將混合物在60℃下再攪拌3小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗，且偵測到一個具有所要材料之主峰。將反應混合物冷卻至室溫且攪拌1小時，過濾並用水(250 mL)洗滌。將濾餅在真空下乾燥，以得到呈白色固體之1-(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(18 g，47.63 mmol，57.91%產率，90.26%純度)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.59 (s, 1H), 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 - 3.90 (m, 2H), 2.77 - 2.73 (m, 2H) 。 步驟 4 ：
在N 2氛圍下，在25℃下向1-(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(5 g，14.66 mmol)及哌嗪-1-甲酸三級丁酯(8.19 g，43.97 mmol)於二噁烷(50 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (427.40 mg，439.71 μmol)及Cs 2CO 3(14.33 g，43.97 mmol)。將反應混合物在N 2下在100℃下攪拌16小時。LC-MS顯示完全消耗且偵測到所要物質。將反應混合物用水(200 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL x 3)萃取。將經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮成殘餘物，將該殘餘物藉由EtOAc:MTBE (1:5)研磨。將懸浮液過濾且乾燥，以得到呈灰色固體之4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(3.4 g，6.85 mmol，46.76%產率)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.53 (s, 1H), 7.38 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89-3.87(m, 2H), 3.52 (br s, 4H), 3.06 - 2.98 (m, 4H), 2.75 - 2.73 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 5 ：
將4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(2.4 g，5.38 mmol)於4 M HCl/二噁烷(30 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。TLC顯示反應物消耗且形成了新點。將反應混合物濃縮成殘餘物，將該殘餘物與MTBE (200 mL)一起研磨，過濾，且將濾餅在真空下乾燥，以得到呈灰色固體之1-(5-氟-1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(2 g，4.70 mmol，87.47%產率)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.54 (s, 1H), 9.22 (br s, 2H), 7.41 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 - 3.88 (m, 2H), 3.31 (br s, 8H), 2.76 - 2.72 (m, 2H)。 3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image638
步驟 1 ：
向於礦物油中之60%氫化鈉分散液(呈油分散液) (53.51 g，2.33 mol)中添加THF (2300 mL)且將懸浮液冷卻至5-10℃。在5-10℃下歷時20分鐘添加2,6-二芐氧基吡啶-3-胺(230 g，750.76 mmol)於THF (1400 mL)中之溶液，觀測到放熱。將該溫度保持30分鐘。在5-10℃下歷時20分鐘內向此溶液中添加於THF (1600 mL)中之98% 4-溴-1-氟-2-硝基苯(247.75 g，1.13 mol，138.41 mL)。將溶液升溫至室溫且保持該溫度達16小時。TLC (於石油醚中之20% EtOAc)確認了產物形成。在低於10℃下，用於THF中之10%水(5 V)淬滅反應物質，觀測到放熱。在低於15℃下添加飽和NaCl溶液(10 V)且升溫至室溫。分離各層，且將有機層在真空下濃縮。取出水層且將其用DCM (15 V)萃取並置於一旁。將有機層與粗製物合併且用水(5 V)洗滌，並在45℃下在真空下完全濃縮。在45℃下將粗製物裝入DCM (2.5 V)中且保持15 min直至溶解，隨後在45℃下添加石油醚(10 V)且在45℃下保持1小時。冷卻至RT且保持30 min。過濾且用石油醚(2*3 V)洗滌，以得到2,6-二芐氧基-N-(4-溴-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(400 g，686 mmol，91%產率)。LC-MS (ES +): m/z506.32 [M+H] +。 步驟 2 ：
將2,6-二芐氧基-N-(4-溴-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(50 g，98.75 mmol)於ACN (450 mL)及水(50 mL)中之溶液冷卻至0-5℃且在60小時內逐份添加硼氫化鈉(7.47 g，197.49 mmol，6.98 mL)，在此期間保持室溫達4小時。TLC用於監測反應進程。在0-5℃下添加硼氫化鈉(7.47 g，197.49 mmol，6.98 mL)且保持溫度達2小時。隨後將反應物用10% NH 4Cl溶液(5 V)淬滅，添加水(5 V)，接著添加DCM (10 V)，隨後在RT下攪拌15 min。將水層用DCM (10 V)萃取，且將經合併之有機層用水(10 V)洗滌並在40℃下在真空下完全濃縮。將石油醚用於汽提殘餘物(3 V)，隨後裝入於石油醚中之10% EtOAc (5 V)中，形成粗製殘餘物且加熱至45℃。將溫度保持在45℃下30 min，冷卻至RT，且保持30 min。過濾純產物且用石油醚(3 V)洗滌。LC-MS (ES +): m/z476.33 [M+H] +。 步驟 3 ：
在25-35℃下向4-溴-N1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯-1,2-二胺(200 g，419.85 mmol)於DMF (800 mL)中之攪拌溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(177.00 g，1.09 mol)，觀測到放熱。將CDI以單一批次添加。監測到初始溫度為25℃，在15分鐘時注意到最終溫度為35℃。將反應物在室溫下攪拌14小時。TLC顯示起始材料之消耗。在室溫下將反應物裝入水(420 mL)中。形成沉澱(注意：對於大量規模，緩慢添加需要至少1 h)且將混合物攪拌3小時。將固體過濾且用水及石油醚(2×35ml)洗滌。將產物在50℃下在真空下乾燥7小時，以得到6-溴-3-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-酮(200 g，391.43 mmol，93.23%產率)。LC-MS (ES +): m/z502.1 [M+H] +。 步驟 4 ：
在0-28℃下向6-溴-3-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-酮(108 g，214.99 mmol)於DMF (1000 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液) (14.83 g，644.96 mmol)。將反應混合物攪拌1小時，接著歷時半小時逐滴添加碘甲烷(儲存於銅上) (31.16 g，214.99 mmol，13.37 mL)。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。將反應混合物用冰冷的水稀釋，且獲得所得固體，過濾且真空乾燥。將固體用乙酸乙酯萃取，隨後用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮至乾。將粗製化合物用戊烷洗滌，以得到呈淺褐色固體之產物5-溴-1-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(95 g，183.81 mmol，85.50%產率，99.91%純度)。LC-MS (ES +): m/z516.14 [M+H] +。 步驟 5 ：
向5-溴-1-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(20 g，38.73 mmol)於1,4-二噁烷(160 mL)及水(40 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(12.32 g，116.19 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(15.57 g，50.35 mmol)。將反應物用氮氣沖洗20分鐘，隨後裝入肆(三苯基膦)鈀(0) (2.24 g，1.94 mmol)且加熱至90-100℃達5小時。TLC確認產物形成。將反應物冷卻至室溫且透過矽藻土床過濾並用EtOAc洗滌。取出濾液且在45℃下在真空下完全蒸餾。將粗產物溶解於EtOAc (15 V)中且用水(10 V)分離。將有機層用水(5 V)、鹽水(5 V)洗滌，隨後經無水Na 2SO 4乾燥。將有機層在45℃下 真空濃縮，隨後藉由管柱層析(100-200目矽膠，於石油醚中之0-30%乙酸乙酯)純化，以得到4-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(21 g，33.06 mmol，99%產率)。LC-MS (ES +): m/z619.41 [M+H] +。 步驟 6 ：
向4-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(40 g，64.65 mmol)於甲醇(1600 mL)中之溶液中添加乾燥的487型10%鈀/碳(12.00 g，112.76 mmol)及鎳(12.00 g，204.45 mmol)。施加氫氣(10 kg)且將反應物保持在60-65℃下達16小時。將反應物質冷卻至室溫，隨後過濾且用DCM及MeOH洗滌。取出濾液且在45℃下在真空下完全蒸餾。向粗殘餘物中添加IPA (3 V)且加熱至60℃達15分鐘。添加石油醚(3 V)且將混合物冷卻至室溫，並在此溫度下攪拌1小時。將固體過濾且用石油醚洗滌，以得到4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(21 g，44 mmol，69%產率)。LC-MS (ES -): m/z441.18 [M-H] -。 步驟 7 ：
在0-5℃下向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(7.5 g，16.95 mmol)於DCM (75 mL)中之溶液中緩慢添加三氟乙酸(55.87 g，490.03 mmol，37.75 mL)且保持溫度達15分鐘。將反應物升溫至室溫且保持3小時。LCMS順應了產物形成。在40℃下在真空下移除DCM及TFA，且用甲苯(2×5 V)汽提粗製物並添加乙醚，觀測到固體形成。在添加乙醚(3×5 V)後，傾析反應物，隨後在45℃下乾燥。將粗製物溶解於MeOH (10 V)中，攪拌10分鐘，並透過燒結漏斗過濾且用MeOH洗滌，觀測到輕微的未溶解顆粒。將經蒸餾之濾液在45℃下在真空下完全蒸發，以得到3-[3-甲基-2-側氧基-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(7.72 g，16.5 mmol，97%產率)。LC-MS (ES -): m/z343.35 [M-H] -。 3-[5-(3,3- 二氟 -4- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image640
步驟 1 ：
在氬氣下在室溫下，在100 mL密封管中，向5-溴-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(1.5 g，2.90 mmol)於1,4二噁烷(1 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(1.11 g，4.36 mmol)及乙酸鉀(855.25 mg，8.71 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣20分鐘，之後添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯甲烷;二氯鈀;鐵(118.61 mg，145.24 µmol)且將反應物在100℃下加熱6小時，同時用TLC及LC-MS監測。反應完成後，在減壓下移除溶劑且使用EtOAc (50 mL×3)及水(50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(100-200目矽膠，於石油醚中之0-30% EtOAc)純化，以得到呈淡黃色固體之1-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并咪唑-2-酮(1.3 g，2.17 mmol，74.66%產率)。LC-MS (ES +): m/z264.36 [M+H] +。 步驟 2 ：
在氬氣下在室溫下，在密封管中，向1-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并咪唑-2-酮(1.2 g，2.13 mmol)於二噁烷(12 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加3,3-二氟-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(938.67 mg，2.56 mmol)及乙酸鈉(524.13 mg，6.39 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣20分鐘。脫氣後，添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(155.83 mg，212.97 µmol)且將反應物在100℃下加熱16小時，同時用TLC及LC-MS監測。將催化劑透過矽藻土過濾出且用乙酸乙酯(20 mL×3)洗滌。將濾液用水(20 mL)及鹽水溶液(20 mL)洗滌。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製物藉由管柱層析(230-400目矽膠，於石油醚中之0-60% EtOAc)純化，以得到呈無色黏稠液體之4-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，1.97 mmol，92.30%產率)。LC-MS (ES +): m/z655.34 [M+H] +。 步驟 3 ：
向4-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，1.99 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)及乙醇(5 mL)中之攪拌溶液中添加乾燥的487型10%鈀/碳(975.00 mg，9.16 mmol)及二氧化鉑(433.33 mg，1.91 mmol)。將反應物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌6小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。將反應混合物使用乙酸乙酯(50 mL)透過矽藻土過濾且將濾液在減壓下濃縮。將粗產物在乙醚(30 mL)中研磨，隨後傾析且在減壓下乾燥，以獲得呈白色固體之產物4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.460 g，922.91 µmol，46.48%產率)。LC-MS (ES +): m/z479.35 [M+H] +。 步驟 4 ：
在0℃下歷時5分鐘向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.45 g，940.46 µmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (3.33 g，29.20 mmol，2.25 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時，同時藉由TLC監測反應進程。反應完成後，將反應混合物濃縮且與甲苯(10 ml)及乙醚(2×50 ml)共蒸餾，以得到呈黃色固體之3-[5-(3,3-二氟-4-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(0.3 g，536.15 µmol，57.01%產率)。LC-MS (ES +): m/z379.53 [M+H] +。 3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image642
步驟 1 ：
將2,6-二芐氧基吡啶-3-胺(50 g，163.21 mmol)與THF (500 mL)一起溶解且冷卻至-78℃。逐滴添加雙(三甲矽基)醯胺化鋰(40.96 g，244.81mmol)，隨後在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下逐滴添加呈於THF (500 mL)中之溶液形式之1-氟-3-碘-2-硝基-苯(43.58 g，163.21 mmol) ，隨後在-78℃下攪拌1小時。在藉由TLC確認反應完成後，隨後用10%氯化銨溶液(150 mL)淬滅反應物。將溶劑蒸發成黑色膠狀固體。添加石油醚且充分攪拌15分鐘直至形成褐色固體，將其透過布氏漏斗過濾且用石油醚(2×300 mL)洗滌。將濾餅在真空下乾燥，以得到2,6-二芐氧基-N-(3-碘-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(80 g，144.57 mmol)。LC-MS (ES +): m/z554.20 [M+H] +。 步驟 2 ：
向2,6-二芐氧基-N-(3-碘-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(80 g, 144.57 mmol)於乙腈(720 mL)及水(80 mL)中之溶液中添加98%氯化鎳(II)六水合物(8.22 g, 28.91 mmol)。將反應物冷卻至0℃且歷時1小時內逐份添加硼氫化鈉(13.67 g，361.44 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在藉由TLC確認反應完成後，將反應物透過矽藻土過濾，且用乙酸乙酯洗滌。將有機層分離且用鹽水溶液洗滌並經無水Na 2SO 4乾燥。蒸發有機層，以獲得黑色膠狀固體。向此粗殘餘物中添加石油醚且攪拌直至獲得褐色固體。透過布氏漏斗過濾固體，隨後用石油醚洗滌且在真空下乾燥，以得到N1-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-3-碘-苯-1,2-二胺(36 g，66 mmol，45%產率)。LC-MS (ES +): m/z524.23 [M+H] +。 步驟 3 ：
將N1-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-3-碘-苯-1,2-二胺(5.58 g, 10.66 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加吡啶(8.43 g，106.62 mmol，8.62 mL)且將溶液在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下以溶液形式逐滴添加三光氣(4.75 g, 15.99 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，同時藉由TLC監測。完成後，用飽和NaHCO 3溶液淬滅反應物，在0℃下緩慢添加該溶液且觀測到起泡。用DCM萃取反應物質，隨後用鹽水溶液洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。蒸發有機層，以獲得淺褐色固體。向該粗固體中添加乙醚且充分攪拌，之後透過布氏漏斗過濾。將產物用乙醚洗滌且在真空下乾燥，以得到3-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-7-碘-1H-苯并咪唑-2-酮(5.1 g，8.9 mmol，83%產率)。LC-MS (ES +): m/z550.55 [M+H] +。 步驟 4 ：
將3-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-7-碘-1H-苯并咪唑-2-酮(47.82 g，87.06 mmol)於DMF (410 mL)中之溶液且冷卻至0℃。逐份添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液) (5.60 g，243.75 mmol)，隨後將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下逐滴添加碘甲烷(18.53 g，130.58 mmol，8.13 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由TLC確認反應完成後，將反應物緩慢倒入冰冷的水中。沉澱出灰白色固體且透過布氏漏斗過濾，隨後用冰冷的水洗滌且在真空下乾燥。將該固體與甲苯(2×200mL)共沸，以獲得淡褐色固體。添加石油醚且充分攪拌10分鐘，之後透過布氏漏斗過濾固體且用石油醚(3×100 mL)洗滌。將產物在真空下乾燥，以得到呈淺褐色固體之1-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-4-碘-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(47 g，83 mmol，95%產率)。LC-MS (ES +): m/z564.03 [M+H] +。 步驟 5 ：
向1-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-4-碘-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(25 g，44.37 mmol)於二噁烷(210 mL)及水(90 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(18.40 g，133.12 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(20.58 g，66.56 mmol)。將反應混合物用氮氣脫氣10分鐘，之後添加三苯基磷烷鈀(5.13 g，4.44 mmol)。將反應物在100℃下攪拌4小時且藉由TLC及LC-MS監測。將反應物質過濾且在真空下濃縮，隨後藉由管柱層析(100-200目矽膠，於石油醚中之10-20% EtOAc)純化，以得到呈黃色固體之4-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(20 g，31.63 mmol，71.27%產率)。LC-MS (ES +): m/z619.19 [M+H] +。 步驟 6 ：
向4-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(21.00 g，33.94 mmol)於1,4-二噁烷(600 mL)中之攪拌溶液中添加二羥基鈀(5.72 g，40.73 mmol)。將反應混合物在60-65℃下在氫氣及150 psi下攪拌12小時。檢查TLC及LC-MS以確認反應完成(於DCM中之10%甲醇，R f值：0.4)。完成後，將反應物透過矽藻土過濾且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚一起研磨，以得到4-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(10 g，19.98 mmol，58.86%產率)。LC-MS (ES +): m/z441.54 [M+H] +。 步驟 7 ：
將4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(10 g，22.60 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加三氟乙酸(25.77 g，225.99 mmol，17.41 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。TLC確認反應完成(於DCM中之10%甲醇，R f值：0.2)。完成後，蒸發反應溶劑，且將乙醚(2×100 mL)添加至粗混合物中。移除乙醚且將產物在真空下乾燥，以得到呈灰白色固體之3-[3-甲基-2-側氧基-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(10.71 g，22.39 mmol，99.06%產率，95.40%純度，TFA鹽)。LC-MS (ES +): m/z343.33 [M+H] +。 3-[3- 甲基 -4-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image644
步驟 1 ：
將2,6-二芐氧基吡啶-3-胺(2 g，6.53 mmol)於THF (50 mL)中之溶液冷卻至-78℃。在-78℃下歷時15分鐘向此溶液中逐滴添加雙(三甲矽基)胺化鋰(1.09 g，6.53 mmol，6.5 mL)。將反應物在-78℃下保持1小時，隨後逐滴添加1-溴-3-氟-2-硝基-苯(1.44 g，6.53 mmol)。將反應混合物再攪拌2小時。藉由TLC (20% EtOAc/石油醚)及LC-MS確認反應完成。將反應混合物用10%氯化銨溶液稀釋且在減壓下濃縮。將粗材料藉由管柱層析(石油醚及乙酸乙酯)純化，以得到呈黃色固體之2,6-二芐氧基-N-(3-溴-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(2.5 g，4.08 mmol，62.42%產率)。LC-MS (ES +): m/z506.32 [M+H] +。 步驟 2 ：
向2,6-二芐氧基-N-(3-溴-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(20 g，39.50 mmol)於THF (65 mL)及甲醇(65 mL)中之攪拌溶液中添加鋅(25.83 g，394.99 mmol，3.62 mL)，接著添加鹽酸氨(31.69 g，592.48 mmol)於水(65 mL)中之懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌2 h且藉由TLC監測反應進程。反應完成後，使內容物穿過矽藻土床。將濾液在真空下濃縮且藉由EtOAc (250 ml)萃取。將有機層分離且經無水Na 2SO 4乾燥，隨後在真空下蒸發。將粗材料藉由管柱層析使用Devisil二氧化矽(溶離溶劑為於己烷中之0-70% EtOAc)純化，以得到呈褐色固體之3-溴-N1-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)苯-1,2-二胺(15 g，27.56 mmol，69.78%產率)。LC-MS (ES +): m/z398.46 [M-Br+H] +。 步驟 3 ：
在室溫下向3-溴-N1-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)苯-1,2-二胺(210 g，440.84 mmol)於DMF (1.17 L)中之溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(200.15 g，1.23 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。TLC證實了起始材料之消耗(於石油醚中之40%乙酸乙酯，R f值：0.4)。反應完成後，將混合物倒入冰冷的水中。沉澱出灰白色固體且透過布氏漏斗過濾。將濕固體用水洗滌且在真空下乾燥，以得到7-溴-3-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-酮(220 g，378.33 mmol，85.82%產率)。LC-MS (ES -): m/z500.41 [M-H] -。 步驟 4 ：
在0℃下向7-溴-3-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-酮(220 g，437.93 mmol)於DMF (2200 mL)中之攪拌溶液中添加於礦物油中之60%氫化鈉分散液(28.19 g，1.23 mol)。將反應混合物升溫至RT且保持1 h。將反應物再次冷卻至0℃且在0-5℃下逐滴添加碘甲烷(93.24 g，656.90 mmol，40.89 mL)。使反應物質升溫至RT且保持1 h。追蹤反應進程且藉由TLC確認(20%乙酸乙酯:石油醚， Rf值：0.3)。完成後，將反應物在冰冷的水中淬滅且沉澱出灰白色固體，將該灰白色固體藉由真空過濾及布氏漏斗分離，且用水(1000 mL)洗滌。將獲得的濕固體在真空下乾燥，以得到呈灰白色固體之4-溴-1-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(221 g，420.66 mmol，96.05%產率)。LC-MS (ES +): m/z516.09 [M+H] +。 步驟 5 ：
在密封管中，向4-溴-1-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(0.5 g，968.27 µmol)、N-甲基-N-(4-哌啶基)胺甲酸三級丁酯(207.50 mg，968.27 µmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇鈉(279.16 mg，2.90 mmol)。將反應物用氬氣脫氣15分鐘，隨後將tBuXPhos PdG3 (76.88 mg，96.83 µmol)添加至反應混合物中且再脫氣5分鐘。隨後將反應混合物在90℃下加熱5小時。藉由LC-MS監測反應進程。將反應混合物透過矽藻土床過濾且將濾液濃縮，以得到粗製化合物，將該粗製化合物藉由管柱層析(100-200目矽膠，於石油醚中之0-70%乙酸乙酯)純化，以得到呈黃色液體之N-[1-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.25 g，307.80 µmol，31.79%產率)。LC-MS (ES +): m/z672.41 [M+Na] +。 步驟 6 ：
將N-[1-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.415 g，638.68 µmol)在乙醇(3 mL)及甲醇(3 mL)中溶劑化，且用氮氣沖洗10分鐘。向此溶液中添加乾燥的487型10%鈀/碳(67.97 mg，638.68 μmol)，且將反應混合物在氫氣氛圍(橡膠囊)下在RT下攪拌5小時。藉由TLC (10%甲醇DCM；Rf值：0.3)監測反應進程。完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且用甲醇(50 mL x 2)洗滌，並將有機層濃縮，以提供呈褐色固體之產物N-[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.3 g，610.75 µmol，95.63%產率)。LC-MS (ES +): m/z672.41 [M+H] +。 步驟 7 ：
在0℃下歷時10分鐘向N-[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.3 g，636.20 µmol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (72.54 mg，636.20 µmol，49.01 µL)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時且藉由TLC (於DCM中之10%甲醇，R f值：0.2)監測反應。反應完成後，將混合物濃縮且與甲苯(10 ml)及乙醚(2×50 ml)共蒸餾，以得到呈褐色固體之產物3-[3-甲基-4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(0.23 g，447.87 µmol，70.40%產率)。LC-MS (ES +): m/z372.28 [M+H] +。 3-[3- 甲基 -5-(4- 哌啶基 ) 吲哚 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image646
步驟 1 ：
在密封管中向5-溴-3-甲基-吲哚啉(5.5 g，25.93 mmol)於DMF (70 mL)中之溶液中添加3-溴哌啶-2,6-二酮(7.47 g，38.90 mmol)及碳酸氫鈉(6.54 g，77.80 mmol，3.03 mL)。將反應混合物在70℃下在加熱下攪拌48 h。藉由TLC及LC-MS監測反應，隨後倒入冰水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮。將粗製物藉由管柱層析使用於己烷中之30%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到3-(5-溴-3-甲基-吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.5 g，7.43 mmol，28.64%產率，96%純度)。LC-MS (ES +): m/z323.26 [M+H] +。 步驟 2 ：
在0℃下向化合物3-(5-溴-3-甲基-吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.5 g，7.74 mmol)於DCM (80 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加DDQ (2.11 g，9.28 mmol)。添加後，在室溫下繼續攪拌1小時。藉由LC-MS及TLC監測反應。在藉由LC-MS確認產物形成後，將反應混合物用DCM萃取，且將有機層用1 M NaOH洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。將粗製物藉由管柱層析(矽膠，於己烷中之40%乙酸乙酯)純化，以得到3-(5-溴-3-甲基-吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(911.38 mg，2.83 mmol，36.58%產率）。LC-MS (ES +): m/z321.11 [M+H] +。 步驟 3 ：
將3-(5-溴-3-甲基-吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(0.05 g，155.68 µmol)裝入250 mL圓底燒瓶中且在1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中溶劑化。在室溫下在氬氣下添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(62.58 mg，202.39 µmol)及無水乙酸鈉(38.31 mg，467.04 µmol)。將反應混合物用氬氣脫氣20分鐘。脫氣後，添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(11.39 mg，15.57 µmol)且將反應物在80℃下加熱6小時，同時藉由TLC及LC-MS監測。將催化劑透過矽藻土過濾且用乙酸乙酯(10 mL×3)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以獲得粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之0-50%乙酸乙酯)純化，以得到呈灰色固體之4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-吲哚-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.04 g，49.11 µmol，31.55%產率)。LC-MS (ES -): m/z422.51 [M-H] -。 步驟 4 ：
將4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-吲哚-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.1 g，236.13 µmol)裝入圓底燒瓶中且在乙酸乙酯(2 mL)中溶劑化。向此攪拌溶液中添加乾燥的487型10%鈀/碳(25.13 mg，236.13 μmol)，隨後自氣囊施加H 2壓力，且將反應物在室溫下連續攪拌16小時。藉由LC-MS檢查反應進程，隨後將反應混合物透過矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(10 mL)及甲醇(10 mL)洗滌/將濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與正戊烷(5 mL)一起研磨且在減壓下濃縮，以獲得呈灰色固體之所要產物4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-吲哚-5-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.08 g，131.60 µmol，55.73%產率)。LC-MS (ES -): m/z424.34 [M-H] -。 步驟 5 ：
在0℃下向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-吲哚-5-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.03 g，70.50 µmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (40.19 mg，352.51 µmol，27.16 µL)。將反應物在室溫下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，在真空下蒸發溶劑，以獲得粗產物，將該粗產物在乙醚(10 mL)中研磨，且隨後過濾，以得到呈灰色固體之3-[3-甲基-5-(4-哌啶基)吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(0.015 g，29.36 µmol，41.64%產率)。LC-MS (ES +): m/z326.35 [M+H] +。 3-[3- 甲基 -5-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image648
步驟 1 ：
在密封管中，向5-溴-1-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(1 g，1.94 mmol)及N-甲基-N-(4-哌啶基)胺甲酸三級丁酯(622.52 mg，2.90mmol)於甲苯(60 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇鈉(558.30 mg，5.81 mmol)。將反應物用氬氣脫氣15分鐘，隨後將tBuXPhos PdG3 (153.76 mg，193.65 µmol)添加至反應混合物中且再次脫氣5分鐘。隨後將反應混合物在90℃下加熱16小時，且藉由LC-MS監測反應進程。將反應混合物透過矽藻土床過濾且將濾液 真空濃縮，並隨後藉由管柱層析(100-200目矽膠，於石油醚中之0-70%乙酸乙酯)純化，以得到呈黃色液體之N-[1-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.7 g，1.02 mmol，52.85%產率)。LC-MS (ES +): m/z650.97 [M+H] +。 步驟 2 ：
將N-[1-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.6 g，923.39 µmol)於乙醇(50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)之混合物中的攪拌溶液用氫氣沖洗，接著添加乾燥的487型10%鈀/碳(523.21 mg，4.92 mmol)及濃HCl (254.14 mg，7.06 mmol，2 mL)。將反應混合物在氫氣氛圍(1 atm壓力)及室溫下攪拌5小時。藉由LC-MS監測反應進程。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且用甲醇(50 mL×2)洗滌。將濾液濃縮，以提供呈黃色固體之N-[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.25 g，334.01 µmol，36.17%產率)。LC-MS (ES +): m/z472.93 [M+H] +。 步驟 3 ：
在0℃下歷時10分鐘向N-[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.32 g，678.62 µmol)之攪拌溶液中添加TFA (77.38 mg，678.62 µmol，52.28 µL)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時且藉由TLC (於DCM中之10%甲醇，R f值：0.2)監測反應。完成後，將反應混合物濃縮且與甲苯(10 ml)及乙醚(2×50 ml)共蒸餾，以得到呈灰白色固體之產物3-[3-甲基-5-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(0.25 g，475.69 µmol，70.10%產率)。LC-MS (ES +): m/z372.28 [M+H] +。 3-[3- 甲基 -5-[[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image650
步驟 1 ：
向冷卻至0℃之4-溴-2-氟-1-硝基-苯(10 g，4.55 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲胺(141.17 g，4.55 mmol，157.03 µL)。將反應物加熱至60℃達16小時，且藉由LC-MS及TLC (於石油醚中之10% EtOAc；R f= 0.7)監測反應進程。將反應濃縮，以得到粗固體，將該粗固體用戊烷洗滌兩次且乾燥，以得到5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(600 mg，2.49 mmol，54.85%產率)。LC-MS (ES +): m/z231.24 [M+H] +。 步驟 2 ：
向5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(5 g，10.82 mmol)於乙醇(50 mL)及水(50 mL)中之攪拌溶液中添加鐵(3.02 g，54.10 mmol)及98+%氯化銨(2.89 g，54.10 mmol)。將反應物加熱至約90℃達16小時，且藉由LC-MS及TLC (於石油醚中之30% EtOAc；R f= 0.5)監測反應進程。將反應物透過矽藻土過濾，濃縮，用水稀釋，且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且蒸發溶劑。將粗製物用乙醚及戊烷洗滌，以得到呈深紅色液體之4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(4 g，954.92 mmol，88.24%產率)。LC-MS (ES +): m/z203.27 [M+2H] +。 步驟 3 ：
向4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(5 g，24.87 mmol)於乙腈(40 mL)中之攪拌溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(24.19 g，149.21 mmol)及吡啶(5.90 g，74.60 mmol，6.03 mL)。將反應混合物加熱至85℃達16小時，且藉由LC-MS及TLC (於石油醚中之50% EtOAc)監測反應進程。將反應混合物倒入冷水中，過濾沉澱的粗產物，且隨後用過量的冷水洗滌，以移除吡啶。將所獲得之粗製化合物用乙醚及戊烷洗滌，以得到呈灰白色固體之5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(5 g，21.58 mmol，86.78%產率)。LC-MS (ES +): m/z227.17 [M+H] +。 步驟 4 ：
向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(2.5 g，11.01 mmol)於二噁烷(25 mL)中之攪拌溶液中添加三氟(乙烯基)硼酸鉀(1.47 g，11.01 mmol)及碳酸銫(3.59 g，11.01 mmol)。將反應物用氬氣沖洗15分鐘，接著添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯甲烷;二氯鈀;鐵(899.15 mg，1.10 mmol)。將反應物加熱至90℃達4小時，且藉由LC-MS及TLC (於石油醚中之50%乙酸乙酯；R f= 0.6)監測反應進程。將反應混合物用冷水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮溶劑，以得到粗製物，將該粗製物藉由逆相管柱層析(1%乙酸銨/乙腈)純化，以得到呈灰白色固體之3-甲基-5-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.5 g，7.75 mmol，70.39%產率)。LC-MS (ES +): m/z175.38 [M+H] +。 步驟 5 ：
將3-甲基-5-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.5 g，8.61 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)及水(15 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且添加2,6-二甲吡啶(1.85 g，17.22 mmol，2.00 mL)。接著添加過碘酸鈉(3.68 g，17.22 mmol)及四氧化鋨(218.91 mg，861.09 µmol)。將反應物質在28℃下攪拌2小時，且藉由LC-MS及TLC (於石油醚中之50% EtOAc，R f=0.5)監測反應進程。將反應混合物用EtOAc淬滅，過濾且濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由逆相管柱層析(1%乙酸銨/乙腈)純化，以得到呈褐色固體之3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-甲醛(1 g，5.62 mmol，65.26%產率)。LC-MS (ES +): m/z177.39 [M+H] +。 步驟 6 ：
向冷卻至0℃之3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-甲醛(2.0 g，11.35 mmol)於甲醇(20 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(681.72 mg，11.35 mmol，649.26 µL)及N-甲基-N-(4-哌啶基)胺甲酸三級丁酯(2.43 g，11.35 mmol)及分子篩。將反應物加熱至65℃保持4小時，隨後冷卻至0℃。在15分鐘時段內逐份添加氰基硼氫化鈉(713.39 mg，11.35 mmol)。將反應物在28℃下攪拌16小時。藉由LC-MS及TLC (於石油醚中之50%乙酸乙酯，R f=0.5)監測反應進程。將反應混合物用水(5 ml)淬滅且濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由逆相管柱層析(1%乙酸銨/乙腈)純化，以得到經部分純化的化合物N-甲基-N-[1-[(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(2.0 g，3.63 mmol，31.99%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ES +): m/z375.35 [M+H] +。 步驟 7 ：
將N-甲基-N-[1-[(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(2.5 g，6.68 mmol)於THF (無水) (25 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且逐份添加NaH (767.41 mg，33.38 mmol)，接著添加18-冠-6 (882.28 mg，3.34 mmol，747.70 µL)。將反應物質在28℃下攪拌2小時，冷卻至0℃，且添加3-溴哌啶-2,6-二酮(1.28 g，6.68 mmol)。將反應物在65℃下攪拌6小時，同時藉由LC-MS及TLC (於石油醚中之50% EtOAc，R f=0.5)監測反應進程。將反應混合物用冷水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用鹽水溶液洗滌，且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，以得到粗製化合物，將該粗製化合物使用製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之N-[1-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(600 mg，1.09 mmol，16.29%產率)。LC-MS (ES +): m/z486.95 [M+H] +。 步驟 8 ：
將N-[1-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(50 mg，102.97 µmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且添加TFA (117.41 mg，1.03 mmol，79.33 µL)。將反應混合物在28℃下攪拌2小時；藉由LC-MS及TLC (於DCM中之10% MeOH，R f=0.4)監測反應進程。將反應混合物濃縮，以移除DCM及過量TFA。將粗產物分離且冷卻至0℃並用冷乙醚(5 ml×3)及戊烷洗滌，隨後凍乾，以得到呈灰白色固體之3-[3-甲基-5-[[4-(甲胺基)-1-哌啶基]甲基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(18 mg，31.11 μmol，30.21%產率)。LC-MS (ES +): m/z386.32 [M+H] +。 3-[4-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ] 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image652
步驟 1 ：
向1-氟-4-硝基-苯(2 g，14.17 mmol，1.50 mL)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加N-甲基-N-(4-哌啶基)胺甲酸三級丁酯(3.04 g ，14.17 mmol)及粒狀碳酸鉀(3.92 g，28.35 mmol)，且將反應物加熱至80℃保持4小時。檢查TLC (R f ：0.4，於石油醚中之10%乙酸乙酯)及LC-MS，以確認反應完成。完成後，將反應物在真空下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由急速管柱層析(矽膠)純化，以得到N-甲基-N-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(2 g，5.84 mmol，41.23%產率)。LC-MS (ES +): m/z336.28 [M+H] +。 步驟 2 ：
向N-甲基-N-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(2 g，5.96 mmol)於乙醇(20 mL)中之攪拌溶液中添加乾燥的487型10%鈀/碳(634.59 mg，5.96 mmol)且將反應物在H2氛圍下攪拌4小時。檢查TLC (R f ：0.4，於石油醚中之50%乙酸乙酯)及LCMS，以確認反應完成。將反應物透過矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。在真空下蒸發溶劑，且將殘餘物用戊烷洗滌，以得到N-[1-(4-胺基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(1.5 g，4.67 mmol，78.24%產率)。LC-MS (ES +): m/z303.31 [M+H] +。 步驟 3 ：
將N-[1-(4-胺基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(1 g，3.27 mmol)溶解於DMF (10 mL)中，且添加3-溴哌啶-2,6-二酮(1.26 g，6.55 mmol)及碳酸氫鈉(1.10 g，13.10 mmol)。將反應物加熱至100℃達16小時。藉由顯示起始材料消耗之TLC (R f ：0.4，於石油醚中之50%乙酸乙酯)監測反應進程。隨後將反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，且將有機層用鹽水洗滌，隨後經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。將粗製化合物藉由管柱層析(100-200目矽膠，乙酸乙酯及石油醚)純化，以獲得呈淡黃色固體之N-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基酸三級丁酯(0.6 g，1.35 mmol，41.36%產率)。LC-MS (ES +): m/z417.56 [M+H] +。 步驟 4 ：
在0℃下向N-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基酸三級丁酯(0.5 g，1.20 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加於二噁烷中之4 M HCl (43.77 mg，1.20 mmol)，且將反應物在0-25℃下攪拌2小時。檢查TLC (R f ：0.4，於石油醚中之50%乙酸乙酯)及LCMS，以確認反應完成。完成後，將反應物在減壓下濃縮且用戊烷及乙醚洗滌，以得到3-[4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮HCl鹽(0.35 g，823.28 µmol，68.58%產率)。LC-MS (ES +): m/z317.37 [M+H] +。 3-[4-[[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image654
步驟 1 ：
向4-溴苯甲醛(1 g，5.40 mmol)、N-甲基-N-(4-哌啶基)胺甲基三級丁酯(1.16 g，5.40 mmol)於甲醇(30 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(324.57 mg，5.40 mmol，309.12 µL)。隨後將反應混合物在N 2氛圍下在室溫下攪拌10分鐘。隨後緩慢添加氰基硼氫化鈉(679.29 mg，10.81 mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌16小時。檢查TLC及LC-MS，以確認反應完成。反應完成後，將反應混合物在真空下濃縮。隨後藉由使用EtOAc及水進行後處理。在減壓下濃縮經合併之有機層。將粗製物使用矽膠急速管柱層析進一步純化，以得到N-[1-[(4-溴苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(1.06，2.77 mmol，51.16%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.49 (dd, J= 8.4 & 8.2 Hz 2H), 7.23 (dd, J= 8.4 & 3.2 Hz 2H), 4.65 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.57 (s, 9H)。 步驟 2 ：
在0℃下藉由沖洗15分鐘向N-[1-[(4-溴苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(1 g，2.61 mmol)於1,4二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加三級丁醇鈉(626.78 mg，6.52 mmol)及氨氣。在此之後添加tBuXPhos Pd G3 (310.82 mg，391.32 µmol)且將反應物在90℃下攪拌16小時。藉由TLC (40% EtOAc:PE，R f值：0.3)及LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且將濾液濃縮成粗製物，將該粗製物藉由急速管柱層析(中性氧化鋁，於石油醚中之40%乙酸乙酯)純化，以得到N-[1-[(4-胺基苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基酸三級丁酯(0.750 g，1.80 mmol，69.12% 產率)。LC-MS (ES +): m/z320.44 [M+H] +。 步驟 3 ：
將N-[1-[(4-胺基苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(1 g，3.13 mmol)溶解於DMF (40 mL)中且添加3-溴哌啶-2,6-二酮(1.80 g，9.39 mmol)及碳酸氫鈉(788.97 mg，9.39 mmol)。將反應混合物加熱至100℃達16小時。藉由顯示起始材料消耗之TLC監測反應進程。隨後將反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。將粗製化合物藉由逆相製備型HPLC純化，以得到N-[1-[[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.45 g，877.97 µmol，28.05%產率)。LC-MS (ES +): m/z431.32 [M+H] +。 步驟 4 ：
在0℃下歷時5分鐘向N-[1-[[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.15 g，348.40 µmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.48 g，12.98 mmol，1 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時且藉由TLC (於DCM中之10%甲醇，R f值：0.2)監測反應。反應完成後，將混合物濃縮且與甲苯(10 ml)及乙醚(2×50 ml)共蒸餾，以得到粗製化合物，將該粗製化合物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-[4-[[4-(甲胺基)-1-哌啶基]甲基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮(0.022 g，62.48 µmol，17.93%產率)。LC-MS (ES +): m/z330.95 [M+H] +。 3-[3-[[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image656
步驟 1 ：
向3-溴苯甲醛(5 g，27.15 mmol)於MeCN:MeOH (1:1之比，20 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加甲基(哌啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(6.95 g，32.58 mmol)，接著添加乙酸鈉(6.68 g，81.45 mmol)及催化乙酸(0.1 mL)。將反應物在100℃下攪拌3小時。3小時後，將反應混合物冷卻至0℃，且逐份添加氰基硼氫化鈉(1.68 g，27.15 mmol)且使其在室溫下攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用冷水淬滅。在減壓下蒸發溶劑，用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以得到粗製化合物，將該粗製化合物使用管柱層析(矽膠100-200目，EtOAc及石油醚)純化，以得到(1-(3-溴芐基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(5.5 g，10.91 mmol，40.20%產率)。LC-MS (ES +): m/z385.4 [M+H] +。 步驟 2 ：
在密封管中，向(1-(3-溴芐基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(3 g，7.85 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加NaO tBu (2.26 g，23.54 mmol)。將其用氨氣沖洗20分鐘，接著添加XPhos Pd G3 (1.25 g，1.57 mmol)。將所得反應混合物在90℃下加熱且攪拌16小時。藉由LC-MS及薄層層析監測反應進程。在起始材料完全消耗後，過濾反應混合物且將濾液濃縮至乾。將粗製化合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以得到2-[1-[(3-胺基苯基)甲基]-4-哌啶基]丙酸三級丁酯(2 g，1.24 mmol，15.82%產率)。LC-MS (ES +): m/z320.38 [M+H] +。 步驟 3 ：
向N-[1-[(3-胺基苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(2.0 g，6.28 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加NaHCO 3(1.58 g，18.84 mmol)，且將溶液用氬氣沖洗15分鐘。隨後添加3-溴哌啶-2,6-二酮(3.62 g，18.84 mmol)且將所得反應混合物在90℃下在攪拌下加熱16小時。藉由LC-MS及薄層層析監測反應進程。在起始材料完全消耗後，將反應混合物濃縮至乾且藉由製備型HPLC純化，以得到(1-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)芐基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯甲酸鹽(0.4 g，792.17 µmol，12.61%產率)。LC-MS (ES +): m/z320.38 [M+H] +。 步驟 4 ：
將(1-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)芐基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯TFA鹽(0.03 g，55.09 µmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且添加TFA (444.00 mg，3.89 mmol，0.3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由LC-MS及薄層層析(於DCM中之10% MeOH，R f值：0.3)監測反應進程。在起始材料完全消耗後，將反應混合物濃縮至乾，以得到呈淺紅色固體之3-[3-[[4-(甲胺基)-1-哌啶基]甲基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(0.023 g，42.36 µmol，76.89%產率)。LC-MS (ES +): m/z331.51 [M+H] +。 3-[3-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ] 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image658
步驟 1 ：
向N-甲基-N-(4-哌啶基)胺甲酸三級丁酯(5.30 g，24.75 mmol)於二噁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加三級丁醇鈉(4.76 g，49.50 mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (1.13 g，1.12 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(286.44 mg，495.04 µmol)。將反應物攪拌15分鐘，之後添加1-溴-3-硝基-苯(5.0 g, 24.75 mmol, 52.52 µL)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時，同時藉由TLC(流動相：50% EtOAc:石油醚； R f(產物)：0.5)監測。完成後，將反應混合物用冰淬滅，且將沉澱的固體過濾並在真空下乾燥，以得到呈黃色固體之N-甲基-N-[1-(3-硝基苯基)-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(5.0 g，14.61 mmol，59.02%產率)。LC-MS (ES +): m/z336.2 [M+H] +。 步驟 2 ：
向N-甲基-N-[1-(3-硝基苯基)-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(5.0 g，14.91 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加鈀/碳(5.00 g，46.98 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時，同時藉由TLC (流動相：50% EtoAc: 石油醚R f(產物)：0.5)監測。完成後，將反應混合物透過矽藻土過濾，且將有機層在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(100至200目矽膠，於石油醚中之0至50% EtOAc)純化，以得到呈黃色固體之N-[1-(3-胺基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(3.0 g，9.53 mmol，63.91%產率)。LC-MS (ES +): m/z306.18 [M+H] +。 步驟 3 ：
向N-[1-(3-胺基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(2.5 g，8.19 mmol)及3-溴哌啶-2,6-二酮(3.14 g，16.37 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(2.75 g，32.74 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時，同時藉由TLC監測。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(100至200目矽膠，於石油醚中之0至50% EtOAc)純化，以得到呈黃色膠狀液體之N-[1-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(1.3 g，2.90 mmol，35.46%產率)。LC-MS (ES +): m/z417.53 [M+H] +。 步驟 4 ：
在0℃下向N-[1-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(80 mg，192.07 µmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (131.40mg，1.15 mmol，88.79 µL)且在室溫下攪拌2小時，同時藉由TLC監測。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物與乙醚(2×100 mL)一起研磨。將沉澱的固體過濾且在真空下乾燥，以得到呈藍色固體之3-[3-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(72 mg，159.15 µmol，82.86%產率)。LC-MS (ES +): m/z317.52 [M+H] +。 3-[3-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image660
步驟 1 ：
將(3-溴苯基)硼酸(1 g，4.98 mmol)、2,6-二芐氧基-3-碘-吡啶(2.08 g，4.98 mmol)、碳酸鉀(2.06 g，14.94 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷;二鈀;鐵(364.35 mg，497.94 µmol)及2,6-二芐氧基-3-碘-吡啶(2.08 g，4.98 mmol)於二噁烷:水(4:1比率，5 mL)中之溶液在90℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用冷水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到化合物2,6-二芐氧基-3-(3-溴苯基)吡啶(1.500 g，1.41 mmol，28.35%產率)。LCMS (ES +): m/z446.2 [M + H] +。 步驟 2 ：
將2,6-二芐氧基-3-(3-溴苯基)吡啶(1.3 g，2.91 mmol)、N-甲基-N-(4-哌啶基)胺甲酸三級丁酯(749.02 mg，3.50 mmol)、三級丁醇鈉(559.82 mg，5.83 mmol)及tBuXPhos Pd G3 (462.52 mg，582.52 µmol)於甲苯(15 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用冷水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到N-[1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.9 g，947.00 µmol，32.51%產率)。LCMS (ES +): m/z580.3 [M + H] +。 步驟 3 ：
向N-[1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(1.8 g，3.10 mmol)於乙酸乙酯:乙醇:THF=1:5:4 (30 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(487型，1.8 g)。隨後將反應混合物在H 2(1 atm壓力)下攪拌16小時。使反應混合物穿過矽藻土床，隨後用甲醇洗滌且在減壓下濃縮，以獲得所要粗製化合物。將粗材料藉由逆相管柱層析(管柱/尺寸：X-SELECT C18 (19×250×5 um)，流動相A：於水中之0.1% FA(水溶液)，流動相B：ACN (有機)，梯度(時間/%B)：0/20、2/20、10/50、15/50、15.1/98、18/98、18.1/20、21/20。流動速率：16 ml/min。溶解度：ACN+THF+WATER)純化，以得到化合物N-[1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(1.00 g,，2.48 mmol，79.92%產率)。
LCMS (ES -): m/z400.3 [M - H] +。 步驟 4 ：
將N-[1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.040 g，99.63 µmol)及20% 2,2,2-三氟乙酸(11.36 mg，99.63 µmol，7.68 µL)於DCM (1 mL)中之溶液在0℃下攪拌4小時，隨後在室溫下攪拌。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且與乙醚一起研磨，以得到3-[3-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]苯基l]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(27 mg，64.16 µmol，64.40%產率)。LCMS (ES +): m/z302.3 [M + H] +。 3-[4-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image662
步驟 1 ：
在密封管中，向(4-溴苯基)硼酸(4 g，19.92 mmol)及2,6-二芐氧基-3-碘-吡啶(8.31 g，19.92 mmol)於二噁烷及水(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(8.25 g，59.75 mmol)。將反應混合物用氬氣沖洗20分鐘，之後添加Pd(dppf)Cl 2(1.46 g，1.99 mmol)且將反應物在90℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物過濾且濃縮。隨後將其用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，以獲得粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(60-120目矽膠，於石油醚中之0-4%乙酸乙酯)純化，以得到呈灰白色固體之2,6-二苄氧基-3-(4-溴苯基)吡啶甲酸鹽(7 g，9.93 mmol，49.83%產率)。LCMS (ES +): m/z446.1 [M + H] +。 步驟 2 ：
向N-甲基-N-(4-哌啶基)胺甲酸三級丁酯TFA鹽(1.47 g，4.48 mmol)於甲苯(20 mL)中之攪拌溶液中添加(CH 3) 3CONa (861.24 mg)。10分鐘後，添加2,6-二芐氧基-3-(4-溴苯基)吡啶(2 g，4.48 mmol)，且將所得反應混合物在加熱下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應進程。將反應粗製物過濾且濃縮。將粗混合物在乙酸乙酯中稀釋且用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化，以得到N-[1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(3 g，3.83 mmol，85.45%產率)。LCMS (ES +): m/z581.00 [M + H] +。 步驟 3 ：
在氫氣氛圍下，向N-[1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(3 g，5.17 mmol)於EtOAc (10 mL)及EtOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (3.14 g，25.87 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應進程。在起始材料消耗後，將所得粗製物過濾且 真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱/尺寸：X-BRIDGE PHENYL-C18 (19*250*5 µm)，流動相A：於水中之5 mM乙酸銨(溶液)，流動相B：ACN (有機))純化，以得到化合物N-[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(1.7 g，4.21 mmol，81.37%產率)。LCMS (ES +): m/z402.5 [M + H] +。 步驟 4 ：
在0℃下向N-[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯甲酸鹽(0.05 g，111.73 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (12.74 mg，111.73 µmol，8.61 µL)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(5 mL)一起研磨，以得到呈淺褐色固體之3-[4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮甲酸鹽(0.03 g，84.15 µmol，75.32%產率)。LCMS (ES +): m/z302.5 [M + H] +。 3-[4-[3,3- 二氟 -4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image664
步驟 1 ：
在密封管中，向2,6-二芐氧基-3-(4-溴苯基)吡啶(1 g，2.24 mmol)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中添加三級丁醇鈉(645.93 mg，6.72 mmol)。10分鐘後，添加N-芐基-3,3-二氟-N-甲基-哌啶-4-胺(646.04 mg，2.69 mmol)，且將所得反應混合物在100℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應進程。將反應混合物過濾且 真空濃縮。將殘餘物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 ml)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相管柱層析使用80%乙腈(200 mL)及水(300 mL)純化，以得到N-苄基-1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-3,3-二氟-N-甲基-哌啶-4-胺(0.4 g，614.15 µmol，27.41%產率)。LCMS (ES +): m/z606.5[M + H] +。 步驟 2 ：
將N-苄基-1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-3,3-二氟-N-甲基-哌啶-4-胺(1 g，1.65 mmol)於EtOH (7 mL)及乙酸乙酯(7 mL)中之攪拌溶液用氬氣脫氣10分鐘。將鈀/碳(1.00 g，8.25 mmol)添加至反應混合物中且在H 2氣球下在室溫下攪拌16小時。反應完成後，將其透過矽藻土床過濾，用EtOH及EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，以得到呈深綠色固體之3-[4-[3,3-二氟-4-(甲胺基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(0.45 g，968.22 µmol，58.65%產率)。LCMS (ES +): m/z338.5[M + H] +。 2-[1-[4-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image666
步驟 1 ：
在惰性氛圍下，在-78℃下向含有乙酸三級丁酯(2.64 g，22.70 mmol，3.06 mL)於無水THF (75 mL)中之良好攪拌溶液的500 mL多頸圓底燒瓶中添加(二異丙基胺基)鋰(2 M，22.70 mL)。隨後將所得內容物在-78℃下攪拌30分鐘。稍後，在-78℃下將於THF (50 mL)中之羥基-側氧基-[4-(4-側氧基-1-哌啶基)苯基]銨(5.02 g，22.70 mmol)添加至反應混合物中，且使反應物升溫至-20℃且在同一溫度下攪拌3小時。在藉由TLC指示起始材料消耗後，將反應物用飽和氯化銨(100 mL)淬滅。將反應混合物在乙酸乙酯(250 mL)與水(200 mL)之間分配。將有機層分離，用鹽水溶液(100 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗製物，將該粗製物藉由急速管柱層析(矽膠60-120目，0-50% EtOAc/正己烷)純化，以得到呈黃色固體之[4-[4-(2-三級丁氧基-2-側氧基-乙基)-4-羥基-1-哌啶基]苯基]-羥基-側氧基-銨(3 g，6.68 mmol，29.41%產率)。LC-MS (ES +): m/z337.4 [M + H] +。 步驟 2 ：
在室溫下，在惰性氛圍下向含有[4-[4-(2-三級丁氧基-2-側氧基-乙基)-4-羥基-1-哌啶基]苯基]-羥基-側氧基-銨(3 g，8.89 mmol)於乙酸乙酯(30 mL)中之良好攪拌溶液的100 mL單頸圓底燒瓶中添加10%鈀/活性碳(具有水的50%濕式) (946.26 mg，8.89 mmol)。稍後，將反應物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。在藉由TLC消耗起始材料後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾，且將矽藻土墊用乙酸乙酯(300 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到呈灰白色固體之粗製2-[1-(4-胺基苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(2.5 g，8.04 mmol，90.42%產率)。LCMS (ES +): m/z307.2 [M + H] +。 步驟 3 ：
在氮氣氛圍下，在環境溫度下向含有3-溴哌啶-2,6-二酮(1.57 g，8.16 mmol)及2-[1-(4-胺基苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(2.5 g，8.16 mmol)於DMF (30 mL)中之良好攪拌溶液的100 mL密封管中添加碳酸氫銨(2.06 g，24.48 mmol)。隨後將反應物加熱至70℃達16小時。在藉由LCMS指示起始材料消耗後，將反應混合物倒入冷水(150 mL)中。將反應混合物在乙酸乙酯(350 mL)與水(100 mL)之間分配。將有機層分離，用鹽水溶液(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗製物，將該粗製物藉由急速管柱層析(矽膠60-120目，0-100% EtOAc/正己烷)純化，以得到呈藍色固體之2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(2 g，4.75 mmol，58.24%產率)。LC-MS(ES +): m/z418.4 [M+H] +。 步驟 4 ：
在氮氣氛圍下，在室溫下向含有2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1 g，2.40 mmol)於DCM (5 mL)中之良好攪拌溶液的單頸圓底燒瓶中添加於二噁烷中之氯化氫溶液(4 M，10 mL)，且將反應內容物在同一溫度下攪拌2小時。在藉由TLC指示起始材料消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗製物，將該粗製物與甲苯(2×15 mL)共沸且與MTBE(2×20 mL)一起研磨，以提供呈褐色固體之2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸HCl鹽(900 mg，2.05 mmol，85.62%產率)。LC-MS (ES +): m/z361.2 [M+H] +。 2-[1-[2- 氯 -4-[[(3S)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-6- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image668
步驟 1 ：
向2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯(8 g，37.16 mmol)及1-氯-2,3-二氟-5-硝基-苯(6.54 g，33.78 mmol)於DMSO (80 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(14.01 g，101.34 mmol)。將混合物在110℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至20℃且過濾。用水(200 ml)淬滅濾液。將所得混合物在真空下過濾，且將濾餅在真空下乾燥，以得到呈黃色固體之產物2-[1-(2-氯-6-氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(13 g，33.43 mmol，98.97%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.07 - 8.06 (m, 1H), 7.85-7.81 (dd, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.65-3.52 (t, 2H), 3.24-3.12 (d, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.78-1.71 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。 步驟 2 ：
向2-[1-(2-氯-6-氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(13 g，33.43 mmol)於水(40 mL)、乙醇(200 mL)中之混合物中添加氯化銨(8.94 g，167.17 mmol，5.84 mL)及鐵粉(11.20 g，200.61 mmol，1.43 mL)。將混合物在90℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至25℃且進行矽藻土過濾。在減壓下濃縮反應混合物，以移除EtOH。將殘餘物用水(300 mL)稀釋且用乙酸乙酯(300 mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水(200 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得呈橙色油狀物之2-[1-(4-胺基-2-氯-6-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(11 g，30.65 mmol，91.69%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.50-6.49 (m, 1H), 6.29-6.25 (dd, 1H), 3.72-3.61 (m, 3H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.89-3.78 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.75-1.72 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。 步驟 3 ：
在25℃下，將2-[1-(4-胺基-2-氯-6-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(4.2 g，11.70 mmol)及2,6-二芐氧基-3-溴-吡啶(6.50 g，17.56 mmol)於二噁烷(45 mL)中之攪拌溶液用氮氣脫氣15分鐘，隨後添加碳酸銫(11.44 g，35.11 mmol)、XPhos (557.97 mg、1.17 mmol)及Pd 2(dba) 3(1.07 g，1.17 mmol)。將混合物用氮氣再脫氣5分鐘，且隨後在氮氣氛圍下加熱至100℃達16小時。將混合物冷卻至25℃且用水(300 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水(300 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=0/1至5/1)純化，以得到呈黃色油狀物之2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)胺基]-6-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸乙酯(5.7 g，8.79 mmol，75.13%產率)。LC-MS (ES +): m/z648.2 [M+H] +。 步驟 4-1 ：
在N 2氛圍下，向2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)胺基]-6-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸乙酯(5.6 g，8.64 mmol)於乙酸乙酯(57 mL)中之混合物中添加Pd/C (570 mg)及氯化鋰(732.55 mg，17.28 mmol)。將混合物在25℃下在H 2(35 Psi)下攪拌16小時。過濾混合物，且將濾餅用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5/1至2/1)純化，以得到呈藍色固體之2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-6-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1.9 g，4.04 mmol，46.80%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.79 (s,1H), 6.57 (s, 1H), 6.46-6.41 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.43 (s,1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 3H), 2.54-2.52 (m,1H), 2.33 (s, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.91-1.68 (m,3 H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。LC-MS (ES +): m/z470.1 [M+H] +。 步驟 4-2 ：
將2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-6-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(2.2 g，4.68 mmol)藉由製備型SFC使用以下條件純化。 樣品製備：向樣品中添加IPA及CH 2Cl 2100ml 儀器：Waters 80Q 流動相：50% IPA (Neu)/超臨界CO 2流動速率：70 g/min 循環時間：4.4 min，總時間：550min 單次注射體積：1.5 ml 背壓：100巴，以將CO 2保持處於超臨界流動狀態
獲得呈藍色固體之化合物2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]胺基]-6-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(900 mg，1.84 mmol，39.27%產率)且藉由HPLC及SFC確認。
獲得呈藍色固體之化合物2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]胺基]-6-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1 g，2.13 mmol，45.45%產率)。 步驟 5 ：
向2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]胺基]-6-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(0.25 g，531.99 µmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加於1,4二噁烷中之4 M鹽酸(3 mL)。將混合物在20℃下攪拌16小時。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物與乙醚一起研磨並過濾，以得呈藍色固體之產物2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]胺基]-6-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸HCl鹽(240 mg，522.33 µmol，98.18%產率)。LC-MS (ES +): m/z414.1 [M+H] +。 2-[1-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image670
步驟 1 ：
在密封管中，在氮氣氛圍及室溫下，在攪拌下向6-溴-3-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1.4 g，2.80 mmol)於1,4-二噁烷(10.0 mL)中之溶液中添加2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯(602.34 mg，2.80 mmol)及碳酸銫(2.73 g，8.39 mmol)。將反應混合物用氮氣脫氣15分鐘，之後將RuPhos (130.56 mg，279.78 µmol)及RuPhosPdG3 (234.00 mg，279.78 µmol)添加至反應混合物中。將混合物再次用氮氣脫氣5分鐘且加熱至100℃達2.5小時。藉由TLC顯示反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯(50.0 mL)稀釋，用水(20.0 ml)及鹽水溶液(30.0 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之50%乙酸乙酯)純化，以得到呈灰白色固體之2-[1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1.1 g，1.64 mmol，58.64%產率)。LC-MS (ES +): m/z635.2 [M+H] +。 步驟 2 ：
向用氮氣沖洗之2-[1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(2.0 g，3.15 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加20重量%乾重的氫氧化鈀/碳(442.48 mg, 3.15 mmol)且將反應混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(200 mL)洗滌且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(矽膠，於石油醚中之75%乙酸乙酯)純化，以得到呈灰白色固體之2-[1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1.2 g，2.59 mmol，82.34%產率)。LC-MS (ES +): m/z457.2 [M+H] +。 步驟 3 ：
向冷卻至0℃之2-[1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1.2 g，2.59 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於二噁烷中之4.0 M氯化氫溶液(648.58 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌50小時。反應完成後，將反應混合物濃縮，用己烷(100 mL)洗滌且乾燥，以得到呈灰白色固體之產物2-[1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸HCl鹽(1.15 g，2.16 mmol，83.40%產率)。LC-MS (ES +): m/z401.2 [M+H] +。 2-(1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-2,5- 二氟苯基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 乙酸之合成
Figure 02_image672
步驟 1 ：
將1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(20 g，139.68 mmol，17.86 mL)、1,4-二溴-2,5-二氟-苯(113.93 g、419.04 mmol)、碘銅(6.65 g，34.92 mmol，1.18 mL)、碳酸鉀 (57.92 g，419.04 mmol)及(2S)-吡咯啶-2-甲醯胺(7.97 g，69.84 mmol)於DMSO (120 mL)中之混合物脫氣且用N 2沖洗三次，並隨後將混合物在60℃下在N 2氛圍下攪拌6小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(15 mL x 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析(ISCO ®；20 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，在50 mL/min下以0-10%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑)純化。獲得呈白色固體之化合物8-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.8 g，4.31 mmol，3.09%產率)。LC-MS (ES +): m/z334.0 [M+H] +。 步驟 2 ：
將8-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.8 g，5.39 mmol)、2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(3.37 g，8.08 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(394.15 mg，538.67 µmol)、K 2CO 3(2.23 g，16.16 mmol)於DMF (20 mL)及水(4 mL)中之混合物脫氣且用N 2沖洗三次。將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌0.5小時。隨後將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。反應完成後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將經合併之有機層用CaCl 2溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。隨後將其經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析(ISCO ®；40 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，在60 mL/min下以0-50%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑)純化。獲得呈白色固體之化合物8-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.8 g，2.46 mmol，45.61%產率)。LC-MS(ES +): m/z545.2 [M+H] +。 步驟 3 ：
向8-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.0 g，1.36 mmol)於丙酮(90 mL)及水(21 mL)中之溶液中添加PTSA (935.97 mg，5.44 mmol)。將混合物在50℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以移除丙酮且將殘餘物用NaHCO 3溶液(30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(20 mL×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得呈白色固體之化合物1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]哌啶-4-酮(1.03 g，1.03 mmol，75.72%產率)。LC-MS (ES +): m/z501.2 [M+ H] +。 步驟 4 ：
在-70℃下向LDA (1 M，3.02 mL)於THF (45 mL)中之溶液中逐滴添加乙酸三級丁酯(336.27 mg，2.89 mmol，389.65 μL)。添加後，將混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後經由漏斗逐滴添加1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]哌啶-4-酮(1.8 g，2.52 mmol)於THF (45 mL)中之溶液。在-70℃下30分鐘後，將混合物在20℃下攪拌1小時。反應完成後，將反應混合物藉由添加NH 4Cl溶液(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(15 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析(ISCO ®；40 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，在50 mL/min下以0-40%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑)純化。獲得呈黃色固體之2-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸三級丁酯(600 mg，846.45 µmol，33.63%產率)。LC-MS (ES +): m/z617.3 [M+H] +。 步驟 5 ：
向2-[1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(0.6 g，972.93 µmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (590.83 mg，486.47 µmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以移除甲醇。粗產物2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸三級丁酯(0.4 g，912.28 µmol，93.77%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ES +): m/z437.1 [M–H] +。 步驟 6 ：
向2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸三級丁酯(0.4 g，912.28 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl (12 M，760.23 µL)。將混合物在25℃下攪拌5小時。將殘餘物藉由製備型HPLC (ACSWH-GX-U/Phenomenex Luna C18 150×40 mm×15um；水(0.1%TFA)/ACN；10-40%梯度；時間(min)：11)純化。獲得呈白色固體之化合物2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸(0.1 g，238.77 µmol，26.17%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 12.53 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.10 (dd, J= 7.2, 13.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 7.2, 12.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.53 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.19 (dq, J= 3.6, 13.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H)。 2-[1-[4-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image674
步驟 1 ：
向1,2,4-三氟-5-硝基-苯(4 g，22.59 mmol，2.60 mL)及2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯(4.86 g，22.59 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加TEA (85.72 mg，847.07 µmol，118.06 µL)，隨後將混合物在20℃下攪拌1小時。反應完成後，將混合物在減壓下濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，以得到呈黃色固體之2-[1-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(5 g，13.32 mmol，58.97%產率)。LC-MS (ES +): m/z373.2 [M+H] +。 步驟 2 ：
向2-[1-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(2 g，5.37 mmol)於乙醇(20 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加鐵(1.20 g，21.48 mmol)及氯化銨(2.30 g，42.97 mmol)，隨後將混合物在20℃下攪拌3小時。反應完成後，將混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到呈褐色固體之2-[1-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1.5 g，4.24 mmol，78.95%產率)。LC-MS(ES +): m/z343.2 [M+H] +。 步驟 3 ：
向2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(1.47 g，3.98 mmol)及2-[1-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1.5 g，4.38 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.89 g，11.95 mmol)及tBuXPhos Pd G3 (316.79 mg，398.28 µmol)。隨後將混合物在N 2氛圍下在90℃下攪拌16小時。完成後，將反應物用水(30 mL)淬滅，且隨後用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，以得到呈褐色油狀物之2-[1-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)胺基]-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1.3 g，1.95 mmol，49.05%產率)。LC-MS(ES +): m/z632.5[M+H] +。 步驟 4 ：
向2-[1-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)胺基]-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1.3 g，2.06 mmol)於乙酸乙酯(15 mL)中之溶液中添加10% Pd (219.00 mg，205.79 µmol)，且將混合物在H 2(15 psi)下在20℃下攪拌16小時。反應完成後，將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到呈褐色油狀物之2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(0.8 g，1.76 mmol，85.72%產率)。LC-MS(ES +): m/z454.3 [M+H] +。 步驟 5 ：
在0℃下向2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(0.8 g，1.76 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加鹽酸(12 M，1.47 mL)，且將混合物在25℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，以得到殘餘物。將殘餘物用乙腈(5 mL)稀釋且在25℃下攪拌15分鐘。隨後過濾，且將濾餅在真空下乾燥，以得到呈紫色固體之2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸HCl鹽(600 mg，1.38 mmol，78.40%產率)。LC-MS(ES+): m/z398.1 [M+H] +。 1-[2,5- 二氯 -4-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image676
步驟 1 ：
向1,4-二氯-2-氟-5-硝基-苯(2 g，9.52 mmol，1.30 mL)及2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯(2.26 g，10.48 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加TEA (1.45 g，14.29 mmol，1.99 mL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。反應完成後，將反應混合物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(5 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。產物不經純化直接用於下一步驟中。獲得呈黃色固體之化合物2-[1-(2,5-二氯-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(3.5 g，8.48 mmol，89.02%產率)。LC-MS (ES +): m/z405.1 [M+H] +。 步驟 2 ：
向2-[1-(2,5-二氯-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(3.5 g，8.64 mmol)於乙醇(30 mL)及水(6 mL)中之溶液中添加鐵(1.93 g，34.54 mmol，245.46 µL)。將混合物在25℃下攪拌5小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮並用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(5 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之2-[1-(4-胺基-2,5-二氯-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(3 g，7.89 mmol，91.32%產率)。LC-MS (ES +): m/z375.1 [M+H] +。 步驟 3 ：
向2-[1-(4-胺基-2,5-二氯-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1 g，2.66 mmol)及2,6-二芐氧基-3-溴-吡啶(1.18 g，3.20 mmol)於t-Amyl-OH (10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.60 g，7.99 mmol)及X-Phos-Pd G4 (229.28 mg，266.46 µmol)。將混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，隨後用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(5 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，以得到呈黃色油狀物之2-[1-[2,5-二氯-4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(550 mg，723.94 µmol，27.17%產率)。LC-MS (ES +): m/z664.1 [M+H] +。 步驟 4 ：
向2-[1-[2,5-二氯-4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(550 mg，827.55 µmol)於乙酸乙酯(6 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (50 mg)，且將混合物在H 2(15 psi)下在25℃下攪拌6小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。將材料取出為粗製物。獲得呈黑色固體之化合物2-[1-[2,5-二氯-4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(150 mg，245.36 µmol，29.65%產率)。LC-MS (ES +): m/z486.2 [M+H] +。 步驟 5 ：
在0℃下向2-[1-[2,5-二氯-4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(150 mg，308.40 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加鹽酸(12 M，257.00 µL)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件)純化，以得到呈黑色固體之1-[2,5-二氯-4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸(90 mg，180.51 µmol，58.53%產率)。LC-MS (ES +): m/z429.9 [M+H] +。 2-[1-[4-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image678
步驟 1 ：
向哌啶-4-酮HCl鹽(20 g，147.50 mmol)及1,2-二氟-4-硝基-苯(26.99 g，169.63 mmol，18.74 mL)於DMSO (200 mL)中之攪拌溶液中添加N ,N-二異丙基乙胺(19.06 g，147.50 mmol，25.69 mL)。將反應物在80℃下攪拌隔夜且藉由TLC監測。在16小時且藉由TLC觀測到反應物完全消耗後，將冰冷的水添加至反應混合物中且透過布氏漏斗過濾固體。將固體完全乾燥，以獲得1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(28 g，115.66 mmol，78.41%產率)。LC-MS (ES -): m/z237.1 [M-H] -。 步驟 2 ：
在-78℃下向乙酸三級丁酯(7.31 g，62.97 mmol，8.47 mL)於THF中之攪拌溶液中添加二異丙胺鋰(13.49 g，125.94 mmol)。將混合物攪拌一小時，之後添加1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(15 g，62.97 mmol)。在氮氣氛圍下繼續反應2小時。反應完成後，將混合物用飽和氯化銨溶液淬滅，且將產物用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取且濃縮，以得到粗產物。將粗產物使用急速管柱層析(矽膠，於石油醚中之40%乙酸乙酯)純化，以得到呈膠狀褐色液體之2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(17.6 g，43.71 mmol，69.41%產率)。LC-MS (ES +): m/z355.2 [M+H] +。 步驟 3 ：
向2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(17.6 g，49.67 mmol)於乙醇(200 mL)中之攪拌溶液中添加乾燥的487型10%鈀/碳(15 g，140.95 mmol)。將反應物在室溫下在氫氣氛圍下進行5小時。藉由TLC監測反應。反應完成後，將反應混合物濃縮，且將粗產物使用急速管柱層析(矽膠，於石油醚中之45%乙酸乙酯)純化，以得到化合物2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(13 g，38.99 mmol，78.51%產率)。LC-MS (ES +): m/z325.2 [M+H] +。 步驟 4 ：
向2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(13 g，40.08 mmol)及3-溴哌啶-2,6-二酮(15.39 g，80.15 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(6.73 g，80.15 mmol)。將反應物在65℃下進行隔夜且藉由TLC監測。反應完成後，將產物藉由用乙酸乙酯及水後處理來萃取。將萃取的有機層經無水硫酸鈉乾燥且在高真空下濃縮，以得到粗製物，將該粗製物使用急速管柱層析(矽膠，於石油醚中之45%乙酸乙酯)純化，以得到2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(11.5 g，65.41%產率)。LC-MS (ES +): m/z436.2 [M+H] +。 步驟 5 ：
在0℃下向2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(411 mg，943.77 µmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於1,4-二噁烷中之99%氯化氫(4 M，4.72 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時且藉由UPLC監測。反應完成後，將反應混合物在減壓下蒸發至乾。將產物重新溶解於DCM中，且添加MTBE，以得到沉澱。離心以傾析固體。移除溶劑。將固體在高真空下乾燥，以得到呈灰色固體之2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸HCl鹽(365 mg，789.96 µmol，83.70%產率)。LC-MS (ES +): m/z380.3 [M+H] +。 2-[1-[2- 氯 -4-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image680
步驟 1 ：
向1,2-二氯-4-硝基-苯(5 g，26.04 mmol)及1,2-二氯-4-硝基-苯(5 g，26.04 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(10.80 g，78.13 mmol)。將混合物在110℃下攪拌1小時。將反應物冷卻至20℃且倒入水(500 mL)中，並用EtOAc (200 mL×3)萃取混合物。將經合併之有機相用鹽水(200×2 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 真空濃縮，以得到2-[1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(9.4 g，22.8 mmol，87.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.20 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.29 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。 步驟 2 ：
向2-[1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(9.4 g，25.35 mmol)於乙醇(190 mL)及水(38 mL)中之混合物中添加氯化銨(4.07 g，76.05 mmol)及鐵粉(4.25 g，76.05 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時。反應完成後，將反應混合物過濾以移除鐵粉，濃縮以移除溶劑。隨後將其倒入水(400 mL)中且將混合物用EtOAc (200 mL×3)萃取。將經合併之有機相用鹽水(200 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且 真空濃縮，以得到2-[1-(4-胺基-2-氯-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(8.64 g，22.94 mmol，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.96 (br s, 2H), 4.43 (s, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。 步驟 3 ：
向2-[1-(4-胺基-2-氯-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(6.4 g，18.78 mmol)於乙腈(100 mL)中之攪拌溶液中添加TBAI (13 g，9.39 mmol)、NaHCO 3(4.41 g，56.33 mmol)。攪拌5分鐘後，在室溫下添加3-溴哌啶-2,6-二酮(3.61 g，18.78 mmol)。10分鐘後，將反應溫度升高至90℃，且將反應持續約72小時。在減壓下濃縮反應混合物，以移除溶劑。將殘餘物用水(400 mL)稀釋，且用EtOAc (150 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化，以得到呈藍色固體之2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸胺甲酸酯(4.0 g，8.41 mmol，44.8%產率) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.78 (s, 1H), 6.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.85 (dd, J= 4.4, 12.0 Hz, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。LC-MS (ES +): m/z452.2 [M+H] +。 步驟 4 ：
在氮氣氛圍下，在環境溫度下向含有2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(150 mg，331.90 µmol)於無水DCM (2 mL)中之良好攪拌溶液的25 mL單頸圓底燒瓶中添加於1,4二噁烷中之4 M HCl (331.90 µmol，3 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，以得到呈灰白色固體之2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸HCl鹽(140 mg，320.61 µmol，96.60%產率)。LC-MS (ES +): m/z396.1 [M+H] +。 2-[4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image682
步驟 1 ：
在室溫下，在氮氣氛圍下將3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(0.150 g，388.23 µmol)於乙腈(3 mL)中之溶液在密封管中攪拌。在同一溫度下向反應混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(150.53 mg，1.16 mmol，202.87 μL)，接著添加2-溴乙酸三級丁酯(75.73 mg，388.23 μmol，56.94 μL)。隨後將反應混合物在70℃下攪拌1小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，在減壓下移除溶劑。將粗產物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，且用鹽水溶液洗滌。在減壓下濃縮經合併之有機層，以得到呈淺黃色固體之2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯(0.150 g，319.69 µmol，82.34%產率)。LC-MS (ES +): m/z387.50 [M+H] +。 步驟 2 ：
在N 2氛圍下，在0℃下向2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯(0.2 g，517.49 µmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(885.08 mg，7.76 mmol，598.03 µL)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，將反應混合物 真空濃縮，且將殘餘物用乙醚(5 mL)洗滌，以得到呈黑色膠狀物之2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸TFA鹽(0.14 g，226.29 µmol，43.73%產率)。LC-MS (ES +): m/z331.46 [M+H] +。 2-[4-[4-(3- 二氟 -2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image684
程序類似於2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸之彼等程序，不同之處在於合成以3-氟-3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮開始。 步驟 1 ：
獲得呈無色半固體之化合物2-[4-[4-(3-氟-2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯(0.070 g，162.68 µmol，29.90%產率)。LC-MS (ES +): m/z405.31 [M+H] +。 步驟 2 ：
獲得呈無色半固體之化合物2-[4-[4-(3-氟-2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸TFA鹽(0.060 g，90.83 µmol，52.48%產率)。LC-MS (ES +): m/z349.65 [M+H] +。 2-(4-(5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸之合成
Figure 02_image686
步驟 1 ：
向3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]胺基]哌啶-2,6-二酮(130 mg，450.85 µmol)及2-溴乙酸三級丁酯(105.53 mg，541.02 µmol，79.34 µL)於DMF (5 mL)中之溶液中添加TEA (364.97 mg，3.61 mmol，502.72 µL)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LC-MS顯示反應物完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮，以移除DMF，且將殘餘物藉由逆相製備型HPLC (ACSWH-GX-O/Phenomenex Luna C18 75×30 mm×3 um/水(0.1%TFA)-ACN/開始B:2-結束B:32/梯度時間(min)：7)純化。獲得呈白色固體之化合物2-[4-[5-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯(90 mg，223.61 µmol，49.60%產率)。LC-MS (ES +): m/z403.2 [M+H] +。 步驟 2 ：
向2-(4-(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯(90 mg，223.61 µmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl (12 M, 186.34 µL)，且將混合物在25℃下攪拌5小時。在藉由LC-MS確認反應物完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮，以移除DCM。獲得呈白色固體之化合物2-(4-(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸HCl鹽(60 mg，156.72 µmol，70.09%產率)。LC-MS (ES +): m/z347.15 [M+H] +。 2-[4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image688
程序與2-(4-(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-及)乙酸之彼等程序相同，不同之處在於合成以3-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮開始。 步驟 1 ：
獲得呈白色固體之化合物2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯(147 mg，348.90 µmol，33.77%產率)。LC-MS (ES +): m/z405.2 [M+H] +。 步驟 2 ：
獲得呈白色固體之2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸HCl鹽(130 mg，337.81 µmol，97.60%產率)。LC-MS (ES +): m/z349.0 [M+H] +。 2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-2,5- 二氟苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸之合成
Figure 02_image690
程序與2-(4-(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-及)乙酸之彼等程序相同，不同之處在於合成以3-[2,5-二氟-4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮開始。 步驟 1 ：
獲得呈白色固體之化合物2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯(240 mg，568.10 µmol，70.06%產率)。LC-MS (ES +): m/z423.2[M+H] +。 步驟 2 ：
獲得呈灰白色固體之化合物2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)哌啶-1-基)乙酸(200 mg，545.91 µmol，96.10%產率)。將粗產物藉由TLC檢查，且不經純化直接用於下一步驟中。 2-[1-[5-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-4- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image692
步驟 1 ：
向含有2-(4-哌啶基)乙酸三級丁酯(2 g，10.04 mmol)於DMF (30 mL)中之良好攪拌溶液的100 mL單頸圓底燒瓶中添加DIPEA (3.89 g，30.11 mmol，5.24 mL)，接著添加2-氯-3-氟-5-硝基-吡啶(1.77 g，10.04 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌12小時且藉由TLC監測。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫且用冷水(300 mL)淬滅。將水層用EtOAc (3×100 mL)萃取，且將經合併之有機層用水(2×100 mL)、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈深褐色固體之2-[1-(3-氟-5-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(2.5 g，6.58 mmol，65.52%產率)。LC-MS (ES +): m/z340.2 [M+H] +。 步驟 2 ：
向含有2-[1-(3-氟-5-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1 g，2.45 mmol)於乙醇(25 mL)及水(8 mL)中之良好攪拌溶液的250 mL單頸圓底燒瓶中添加氯化銨(656.50 mg，12.27 mmol，429.09 µL)於水(3 mL)中之溶液。接著在室溫下逐份添加鐵粉(685.39 mg，12.27 mmol)。將反應混合物加熱至75℃且攪拌4小時。在藉由LC-MS偵測到58%產物後，將反應混合物冷卻至室溫，透過矽藻土床過濾且用EtOAc (50 mL)洗滌。將反應混合物在真空下濃縮，用水(40 mL)稀釋且用EtOAc (3×40 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×40 mL)、鹽水溶液(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(矽膠，於石油醚中之65-70% EtOAC)純化，以得到呈褐色膠狀物之2-[1-(5-胺基-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(570 mg，1.76 mmol，71.68%產率)。LC-MS (ES +): m/z310.2 [M+H] +。 步驟 3 ：
向含有2-[1-(5-胺基-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(780 mg，2.43 mmol)於乙腈(15 mL)中之良好攪拌溶液的50單頸圓底燒瓶中添加碳酸氫鈉(1.02 g，12.13 mmol)，接著添加3-溴哌啶-2,6二酮(931.40 mg，4.85 mmol)，且將所得反應混合物在80℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。約60%轉化後，將3-溴哌啶-2,6-二酮(931.40 mg，4.85 mmol)添加至反應混合物中，且再攪拌16小時。約65%轉化後，將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析(矽膠，於石油醚中之65-80% EtOAc)純化，以得到粗產物，將該粗產物藉由逆相管柱層析(使用於CAN中之0.1% NH 4OAc梯度的30 g HP-C18管柱，其中所要產物在49-53% 0.1% NH 4OAc/ACN (10 mL/min流動速率)下溶離)進一步純化，以得到呈米黃色固體之2-[1-[5-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(400 mg，948.45 µmol，39.11%產率)。LC-MS (ES +): m/z421.2 [M+H] +。 步驟 4 ：
在0℃下向含有2-[1-[5-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(130 mg，242.39 µmol)於DCM (3 mL)中之良好攪拌溶液的25 mL單頸圓底燒瓶中逐滴添加TFA (1.48 g，12.98 mmol，1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且藉由LC-MS監測。反應完成後，在減壓下蒸餾掉揮發物，以得到褐色殘餘物，將該殘餘物與MTBE (10 mL)一起研磨，以得到呈褐色膠狀物之粗製2-[1-[5-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸TFA鹽(102 mg，183.36 µmol，75.65%產率)。LC-MS (ES +): m/z365.2 (M+H) +。 3-((5-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image694
步驟 1 ：
向5-溴-2-硝基-吡啶(15 g，73.89 mmol)於二噁烷(150 mL)中之溶液中添加於水(30 mL)中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(25.13 g，81.28 mmol)、無水99%碳酸鉀(30.64 g，221.68 mmol)。將混合物用氮氣沖洗20分鐘，之後添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(2.70 g，3.69 mmol)且將反應物在80℃下回流4小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。完成後，將反應物用冷水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌且濃縮至乾。將所得粗產物藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之0-20%乙酸乙酯)純化，以得到呈灰白色固體之4-(6-硝基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(18 g，57.18 mmol，77.39%產率)。LC-MS (ES +): m/z306.42[M+H] +。 步驟 2 ：
向4-(6-硝基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(5 g，16.38 mmol)於乙酸乙酯(50 mL)中之攪拌溶液中添加乾燥的487型10%鈀/碳(4.36 g，40.94 mmol)。將反應物在氫氣下攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。完成後，將反應物透過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯洗滌。將濾液 真空濃縮，以得到呈固體之4-(6-胺基-3-吡啶基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.4 g，15.45 mmol，94.35%產率)。LC-MS (ES +): m/z278.46 [M+H] +。 步驟 3 ：
在氬氣氛圍下在密封管中，向4-(6-胺基-3-吡啶基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，7.21 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(6.06 g，72.11 mmol)，接著添加3-溴哌啶-2,6-二酮(13.85 g，72.11 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時，且藉由TLC監測反應進程。將反應混合物倒入冰冷的水中且攪拌30分鐘。將固體產物藉由過濾分離且用水及石油醚洗滌。將濾液中之產物用乙酸乙酯萃取。隨後將固體產物溶解於二氯甲烷/甲醇(5/1)中且與乙酸乙酯中之經萃取產物合併。將其經硫酸鈉乾燥，且蒸發至乾，以獲得粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(矽膠230-400目，於石油醚中之0-100%乙酸乙酯)純化，以得到呈淺灰黃色固體之4-[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-3-吡啶基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.8 g，4.61 mmol，63.97%產率)。LC-MS (ES +): m/z389.25 [M+H] +。 步驟 4 ：
在0℃下向4-[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-3-吡啶基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.1 g，2.83 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(322.88 mg，2.83 mmol，218.16 µL)，且將反應物在室溫下攪拌1小時。隨後將反應混合物 真空濃縮，以獲得粗產物，將該粗產物與乙醚(50 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之3-[[5-(4-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(1.1 g，2.05 mmol，72.41%產率)。LC-MS (ES +): m/z289.47 [M+H] +。 步驟 5 ：
向3-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-2,6-二酮(70 mg，242.77 µmol)及2-溴乙酸三級丁酯(52.09 mg，267.04 µmol，39.16 µL)於DMF (1 mL)中之溶液中添加TEA (196.52 mg，1.94 mmol，270.69 µL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。在藉由LC-MS顯示反應物完全消耗後，將混合物用水(25 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物2-(4-(6-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯(107 mg，265.85 µmol，109.51%產率)不進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ES +): m/z403.3 [M+H] +。 步驟 6 ：
向2-[4-[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-3-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯(107 mg，265.85 µmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl (12 M，22.15 µL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。在藉由LC-MS顯示反應物完全消耗後，將反應混合物 真空濃縮，且粗產物2-(4-(6-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酸HCl鹽(108 mg，282.10 μmol，106.11%產率)不進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ES +): m/z347.15 [M+H] +。 2-(4-(2-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸之合成
Figure 02_image696
步驟 1 ：
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(8.53 g，27.59 mmol)及5-溴嘧啶-2-胺(4 g，22.99 mmol)於二噁烷(40 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加碳酸銫(14.98 g，45.98 mmol)及環戊基(二苯基)磷烷;二氯甲烷;二氯鈀;鐵(1.88 g，2.30 mmol)，且將反應混合物在120℃下攪拌12小時。在藉由LC-MS確認反應完成後，將混合物過濾且濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由急速管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3/1-1/1)純化。獲得呈黃色固體之所要產物4-(2-胺基嘧啶-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(5.27 g，19.07 mmol，82.96%產率)。LC-MS (ES +): m/z277.2 [M+H] +。 步驟 2 ：
向4-(2-胺基嘧啶-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，398.07 µmol)及2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(176.86 mg，477.68 μmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物中添加(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮;鈀(36.45 mg，39.81 µmol)、二環己基(2,4,6-三異丙基-3,6-二甲氧基-[1,1-二苯基]-2-基)膦(42.73 mg，79.61 µmol)及碳酸銫(389.10 mg，1.19 mmol)，且將反應物在100℃下攪拌12小時。在藉由LC-MS確認反應完成後，將混合物藉由急速管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化。獲得呈黃色油狀物之所要產物4-[2-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)胺基]嘧啶-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(181 mg，260.14 µmol，65.35%產率)。LC-MS (ES +): m/z566.2 [M+H] +。 步驟 3 ：
向4-[2-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)胺基]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，1.76 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加20重量%氫氧化鈀/碳(247.39 mg，1.76 mmol)。將混合物用H 2沖洗三次，且在H 2氛圍下在45℃下攪拌3小時。在藉由LC-MS顯示反應物消耗後，將混合物過濾且濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由製備型TLC純化。(PE/EA=1/2-0/1)。獲得呈褐色固體之所要產物4-[2-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(315 mg，680.23 µmol，38.62%產率)。LC-MS (ES +): m/z389.9 [M+H] +。 步驟 4 ：
在0℃下向4-[2-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，256.77 µmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加於乙酸乙酯中之1.0 M氯化氫溶液(18.72 mg，513.55 µmol，23.41 µL)。將反應物在25℃下攪拌2小時。在藉由LC-MS顯示反應物消耗後，將混合物濃縮，以得到呈褐色固體之粗產物3-[[5-(4-哌啶基)嘧啶-2-基]胺基]哌啶-2,6-二酮HCl鹽(43.2 mg，132.60 µmol，51.64%產率)。LC-MS (ES +): m/z290.1 [M+H] +。 步驟 5 ：
向3-[[5-(4-哌啶基)嘧啶-2-基]胺基]哌啶-2,6-二酮(80 mg，276.50 µmol)及2-溴乙酸三級丁酯(59.33 mg，304.15 µmol，44.61 µL)於DMF (2 mL)中之溶液中添加TEA (223.83 mg，2.21 mmol，308.31 µL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。在藉由LC-MS確認反應完成後，將反應混合物用水(25 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物2-(4-(2-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯(80 mg，198.28 µmol，71.71%產率)不進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ES +): m/z404.3 [M+H] +。 步驟 6 ：
向2-[4-[2-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]嘧啶-5-基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯(80 mg，198.28 µmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl (12 M，165.23 µL)，且將混合物在25℃下攪拌1小時。在藉由LC-MS顯示反應物完全消耗後，將反應混合物真空濃縮，以得到粗產物2-(4-(2-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)乙酸HCl鹽(95 mg，247.51 µmol，124.83%產率)，其不進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ES +): m/z348.15 [M+H] +。 2-(4-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸之合成
Figure 02_image698
步驟 1 ：
向4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(30 g，149.06 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加三乙胺(150.83 g，1.49 mol，207.76 mL)且攪拌5分鐘。在0℃下將甲磺醯氯(25.61 g，223.59 mmol，17.31 mL)添加至反應混合物中，且將所得混合物在27℃下攪拌16小時。將反應混合物用水淬滅且用DCM (100 mL x 3)萃取。將有機層用水(100 mL)及鹽水溶液(100 mL)洗滌。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(矽膠230-400目，於石油醚中之0-100%乙酸乙酯)純化，以得到4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(40 g，136.03 mmol，91.26%產率，95%純度)、4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(40 g，136.03 mmol，91.26%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ4.84-4.79 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.17-2.51 (m, 5H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。 步驟 2 ：
向3-硝基-1H-吡唑(10 g，88.44 mmol)及4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(37.06 g，132.66 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加碳酸銫(86.44 g，265.31 mmol)，且將反應物在65℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物藉由水淬滅且用乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層，且將粗混合物藉由管柱層析(於石油醚中之30%-40%乙酸乙酯)純化，以得到呈白色半液體之4-(3-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4 g，11.88 mmol，13.43%產率)。LC-MS (ES +): m/z241.2 [[M-C(CH 3) 3]+H]+H] +。 步驟 3 ：
向4-(3-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4 g，13.50 mmol)於THF (20 mL)及甲醇(20 mL)中之溶液中添加於水(5 mL)中之氨;鹽酸鹽(14.44 g，269.98 mmol)，接著添加鋅(8.83 g，134.99 mmol)之懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後，將混合物穿過矽藻土床，且將濾液用水(50 ml)稀釋並藉由乙酸乙酯(250 ml)萃取。將有機層分離且經無水Na 2SO 4乾燥。在真空下蒸發有機層，以得到粗製化合物，將該粗製化合物藉由管柱層析(Devisil二氧化矽，於己烷中之0-100%乙酸乙酯)純化，以得到呈褐色固體之4-(3-胺基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，6.57 mmol，48.68%產率)。LC-MS (ES +): m/z 211.2 [[M-C(CH 3) 3]+H]+H] +。 步驟 4 ：
在密封管中，向4-(3-胺基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，7.51 mmol)及3-溴哌啶-2,6-二酮(4.33 g，22.53 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(6.31 g，75.09 mmol)。將反應混合物在75℃下攪拌16小時。反應完成後，將混合物倒入冰冷的水中且使用乙酸乙酯萃取。將有機層用冷鹽水溶液洗滌，以得到粗產物。將其藉由矽藻土逆相層析使用於水中之10%甲酸純化，以得到呈淺灰色固體之4-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.1 g，2.84 mmol，37.83%產率)。LC-MS (ES +): m/z378.3 [M+H] +。 步驟 5 ：
在0℃下向4-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.900 g，2.38 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(271.89 mg，2.38 mmol，183.71 µL)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物 真空濃縮且與乙醚(100 mL)一起研磨，以得到呈黑色固體之3-[[1-(4-哌啶基)吡唑-3-基]胺基]哌啶-2,6-二酮(0.900 g，1.61 mmol，67.51%產率)。LC-MS (ES +): m/z278.5 [M+H] +。 步驟 6 ：
向3-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)哌啶-2,6-二酮(180 mg，649.07 µmol)及2-溴乙酸三級丁酯(139.26 mg，713.97 µmol，104.71 µL)於DMF (2 mL)中之溶液中添加TEA (525.43 mg，5.19 mmol，723.73 µL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。在藉由LC-MS顯示反應物完全消耗後，將反應物用水(15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(5 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。化合物2-(4-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯(120 mg，288.95 µmol，44.52%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ES +)： m/z392.2 [M+H] +。 步驟 7 ：
向2-[4-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯(120 mg，306.54 µmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl (12 M，255.45 µL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。在藉由LC-MS確認反應物完全消耗後，將反應混合物 真空濃縮。化合物2-(4-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酸HCl鹽(140 mg，376.53 µmol，122.83%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ES +): m/z336.15 [M+H] +。 2-[2-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image700
步驟 1 ：
在室溫下向2,6-二芐氧基吡啶(57 g，144.78 mmol)於乙腈(500 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(25.77 g，144.78 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌12小時。藉由LC-MS及TLC監測反應進程。在藉由TLC指示起始材料消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物在EtOAc (2×250 mL)與水(100 mL)之間分配。將有機層用鹽水溶液(100 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液，以得到呈灰白色固體之2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(60 g，90.75 mmol，62.68%產率)。LC-MS (ES +): m/z292.2 [M-Br+H] +。 步驟 2 ：
在室溫下向2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(35 g，94.53 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(36.01 g，141.80 mmol)於二噁烷(400 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鉀(27.83 g，283.60 mmol)。在室溫下將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘且添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯甲烷;二氯鈀;鐵(3.86 g，4.73 mmol)。將反應混合物再次用氬氣脫氣5分鐘且將反應混合物在100℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(Davisil矽膠，於石油醚中之5%乙酸乙酯)純化，以得到呈淺綠色膠狀物之2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(30 g，38.21 mmol，40.42%產率)。LC-MS (ES +): m/z418.53 [M+H] +。 步驟 3 ：
向2-[2-(4-溴苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(0.5 g，1.48 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加三級丁醇鈉(142.06 mg，1.48 mmol)，且將反應混合物脫氣15分鐘。隨後緩慢添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (216.33 mg，295.65 µmol)，且將反應混合物在100℃下攪拌16小時。在藉由LC-MS確認反應完成後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾且在50℃下在減壓下濃縮。將所得粗製物藉由急速管柱層析(矽膠100-200目，於DCM中之0-30%甲醇)純化，以得到2-[2-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(0.35 g，603.08 µmol，40.80%產率)。LC-MS (ES +): m/z549.32 [M+H] +。 步驟 4 ：
向2-[2-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(0.2 g，364.52 µmol)於THF (10 mL)及乙醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(193.96 mg，1.82 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，同時藉由LC-MS監測。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾，且隨後在45℃下在減壓下濃縮，以得到2-[2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(0.2 g，355.36 µmol，97.49%產率)。LC-MS (ES +): m/z371.14 [M+H] +。 步驟 5 ：
向2-[2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(0.15 g，404.92 µmol)於DCE (20 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化三甲錫(439.31 mg，2.43 mmol)，且將反應混合物在100℃下攪拌16小時。在藉由LC-MS確認反應完成後，將反應混合物用於二噁烷中之HCl(0.5 mL)淬滅且在50℃下在減壓下濃縮，以得到2-[2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸(0.2 g，277.93 µmol，68.64%產率)。LC-MS (ES +): m/z343.44 [M+H] +。 2-[4-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-3,3- 二氟 -1- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image702
步驟 1 ：
在0℃下歷時10分鐘時段，向6-溴-1H-吲唑(15 g，76.13 mmol)於DMF (120.00 mL)中之懸浮液中逐份添加KOH (10.25 g，182.71 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。添加碘(19.63 g，153.47 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。將反應混合物在乙酸乙酯與飽和NaCl水溶液及飽和硫代硫酸鈉之1:1混合物之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈淺黃色固體之6-溴-3-碘-1H-吲唑(19.5 g，57.88 mmol，76.03%產率)。LC-MS (ES +): m/z323.19 [M+H] +。 步驟 2 ：
在氮氣氛圍下，在室溫下向6-溴-3-碘-1H-吲唑(19 g，58.84 mmol)於丙酮(200.19 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物冷卻至0℃，隨後添加氫氧化鉀(4.95 g，88.25 mmol)且保持在同一溫度下。將反應混合物在此溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中逐滴添加碘甲烷(8.35 g，58.84 mmol，3.66 mL)。將反應混合物升溫至室溫，且隨後攪拌3小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。反應完成後，在減壓下移除溶劑，用乙酸乙酯洗滌且過濾。在減壓下濃縮濾液且純化粗產物(60-120目矽膠，於己烷中之30%乙酸乙酯)，以得到呈黃色固體之6-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(10.5 g，29.99 mmol，50.97%產率)。LC-MS (ES +): m/z337.22 [M+H] +。 步驟 3 ：
在室溫下將6-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(3 g，8.90 mmol)、2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(7.43 g，17.81 mmol)於1,4二噁烷(85 mL)、水(30 mL)中之溶液用氬氣脫氣10分鐘。在同一溫度下，向反應混合物中添加磷酸三鉀(5.67 g，26.71 mmol)及鈀;三苯基磷烷(617.30 mg，534.20 μmol)。將反應混合物用氬氣再脫氣10分鐘，且隨後在110℃下攪拌4小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且用乙酸乙酯及水萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(Davisil二氧化矽)純化，以得到呈淺黃色固體之6-溴-3-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1.5 g，2.92 mmol，32.75%產率)。LC-MS (ES +): m/z500.40 [M+H] +。 步驟 4 ：
在室溫下向6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1 g，2.00 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(507.48 mg，2.00 mmol)於1,4二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鉀(588.40 mg，6.00 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣5分鐘且將環戊基(二苯基)磷烷;二氯甲烷;二氯鈀;鐵(97.92 mg，119.91 μmol)添加至反應混合物中。將反應混合物用氬氣脫氣1分鐘，之後在90℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，且將床用二噁烷洗滌。在減壓下濃縮有機層，且將所得殘餘物藉由管柱層析(Davisil二氧化矽，於石油醚中之40%乙酸乙酯)純化，以得到褐色固體之3-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-1-甲基- 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲唑(0.9 g，1.52 mmol，75.94%產率)。LC-MS (ES +): m/z548.45 [M+H] +。 步驟 5 ：
向3,3-二氟-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(369.00 mg，1.00 mmol)及3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲唑(0.5 g，913.32 µmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加粒狀碳酸鉀(378.69 mg，2.74 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(40.10 mg，54.80 µmol)。將反應混合物在室溫下用氬氣脫氣15分鐘，且隨後在85℃下攪拌3小時。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且用二氯甲烷(3×20 mL)洗滌。將經合併之有機層用鹽水溶液(10 mL)洗滌且在減壓下在45℃下濃縮，以得到粗產物。將粗產物藉由管柱層析(Davisil二氧化矽，於石油醚中之10%乙酸乙酯)純化，以得到呈黃色膠狀液體之4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.5 g，682.09 µmol，74.68%產率)。LC-MS (ES +): m/z639.97 [M+H] +。 步驟 6 ：
在室溫下將4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.51 g，798.50 μmol)於EtOAc (10 mL)及THF (10 mL)中之攪拌溶液用氮氣脫氣10分鐘且添加鈀/碳(934.73 mg，8.78 mmol)。將反應混合物在氫氣氛圍(氣球壓力)及室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且用THF (50 mL)及EtOAc (50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到呈無色膠狀物之4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.35 g，556.53 μmol，69.70%產率)。LC-MS (ES +): m/z463.48 [M+H] +。 步驟 7 ：
在0℃下向4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.220 g，475.69 μmol)於DCM (10.48 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (296.00 mg，2.60 mmol，0.2 mL)且在室溫下繼續攪拌4小時。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，在真空下蒸發溶劑，以獲得粗產物。將粗產物在乙醚(10 mL)中研磨，且將形成的固體過濾且乾燥，以得到呈灰色固體之3-[6-(3,3-二氟-4-哌啶基)-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(0.180 g，324.94 μmol，68.31%產率)。LC-MS (ES +): m/z363.43 [M+H] +。 步驟 8 ：
向3-[6-(3,3-二氟-4-哌啶基)-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(75 mg，206.97 µmol)及2-溴乙酸三級丁酯(44.41 mg，227.67 µmol，33.39 µL)於DMF (2 mL)中之溶液中添加TEA (167.55 mg，1.66 mmol，230.78 µL)。將混合物在25℃下攪拌16小時。在藉由LC-MS確認反應物消耗後，將混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=50/1至1/1)純化。獲得呈淺黃色油狀物之化合物2-(4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸三級丁酯(52 mg，87.30 µmol，42.18%產率)。LC-MS (ES +): m/z477.2 [M+H] +。 步驟 9 ：
在氮氣氛圍下，在0℃下向2-[4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸三級丁酯(0.130 g，272.81 µmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(311.07 mg，2.73 mmol，210.18 µL)，且隨後將反應混合物在25℃下攪拌1小時。反應完成後，在真空下蒸發DCM。將粗材料與乙醚一起研磨，以得到呈灰白色固體之2-[4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸(88 mg，148.62 µmol，54.48%產率)。LC-MS (ES +): m/z421.80 [M+H] +。 2-[1-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-4- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image704
步驟 1 ：
在密封管中，向6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(2 g，3.68 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (202.04 mg，220.63 µmol)及X-Phos (175.30 mg，367.72 µmol)。將所得溶液用氮氣沖洗20分鐘，隨後添加碳酸銫(3.59 g，11.03 mmol)。將密封的反應混合物在100℃溫度下攪拌16小時。藉由LC-MS及TLC監測反應進程。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(200 mL)洗滌且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(矽膠，40%乙酸乙酯及60%石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之2-[1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1.82 g，2.36 mmol，64.15%產率)。LC-MS (ES +): m/z619.2 [M+H] +。 步驟 2 ：
向用氮氣沖洗之2-[1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(2 g，3.23 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加含50%水的20重量%氫氧化鈀/碳(10.78 mg，76.73 µmol)。將反應混合物在氫氣氛圍及室溫下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(200 mL)洗滌且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之產物2-[1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1.4g，3.03 mmol，93.80%產率)。LC-MS (ES +): m/z441.2 [M+H] +。 步驟 3 ：
向冷卻至0℃之2-[1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(1.4 g，3.03 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於二噁烷中之4.0 M氯化氫溶液(757.94 mmol)且在室溫下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物直接濃縮，用己烷(100 mL)洗滌且乾燥，以得到呈灰白色固體之產物2-[1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸HCl鹽(1.25 g，2.58 mmol，85.22%產率)。LC-MS (ES +): m/z385.2 [M+H] +。 2-[1-[3-[(3R)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-4- 哌啶基 ] 乙酸及 2-[1-[3-[(3S)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-4- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image706
使用以下方法藉由正相製備型HPLC對2-[1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸(500 mg，1.30 mmol)進行掌性分離，得到2-[1-[3-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸(120 mg，305.10 µmol，23.46%產率)及2-[1-[3-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸(100 mg，258.59 µmol，19.88%產率)。 管柱：Chiralpak IC (250 x 21 mm) 5μ 流動相：DCM/IPA：60/40 流動速率：18 ml/min 運行時間：18.0 min。 波長：250 nm 溶解性：DCM+TFE
Figure 02_image708
2-[1-[3-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸 1H NMR (400 MHz,DMSO- d 6 ) δ 12.10 (bs, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz,1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.84 (bs, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (d, J=11.8 Hz, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 3H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.35-1.33 (m, 2H)。
Figure 02_image710
2-[1-[3-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸 1H NMR (400 MHz,DMSO- d 6 ) δ 12.10 (bs, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz,1H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.84 (bs, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 3H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.35-1.33 (m, 2H)。 3-((5- 氟 -6-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
Figure 02_image712
該化合物係根據WO2021/127561A1第706頁上所描述之方法製備。 3-[4-(3- 哌啶基 ) 苯氧基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image714
步驟 1 ：
向4-溴苯酚(5 g，28.90 mmol)於水(2 mL)及二噁烷(25 mL)中之攪拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(8.94 g，28.90 mmol)及碳酸銫(28.25 g，86.70 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘，之後添加與二氯甲烷錯合之[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1.89 g，2.31 mmol)且將所得混合物在100℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫且透過矽藻土短床過濾。將濾液用乙酸乙酯(2×150 mL)稀釋，用水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(矽膠，於己烷中之0-30%乙酸乙酯)純化，以得到呈灰白色固體之5-(4-羥苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(4.5 g，14.38 mmol，49.76%產率)。LCMS (ES -): m/z274.32 [M - H] -。 步驟 2 ：
在圓底燒瓶中，向5-(4-羥苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，9.08 mmol)於THF (10 mL)、甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加濕式10%鈀/碳(2.50 g，23.49 mmol)且將反應物在氫氣氛圍下在25℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，且用10%甲醇及二氯甲烷(70 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到3-(4-羥苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.4 g，7.70 mmol，84.82%產率)。LCMS (ES -): m/z275.81 [M - H] -。 步驟 3 ：
在0℃下向3-(4-羥苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，7.21 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液) (904.25 mg，21.63 mmol)。隨後在rt下攪拌1 h，之後在0℃下緩慢添加3-溴哌啶-2,6-二酮(4.15 g，21.63 mmol)。將反應物在rt下再攪拌6 h。反應完成後，將反應混合物用冰水(15體積)淬滅且用乙酸乙酯(3×30體積)萃取。將經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且 真空濃縮濾液。將粗製化合物藉由逆相管柱層析(Reveleris C18 80 g，0-60%於水中之0.05%碳酸氫銨/ACN)純化，以得到呈灰白色固體之3-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，2.01 mmol，27.85%產率)。LCMS (ES -): m/z387.37 [M - H] -。 步驟 4 ：
向3-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.050 g，128.71 μmol)於DCM (3.86 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(14.68 mg，128.71 μmol，9.92 μL)且在rt下攪拌3 h。反應完成後，將反應混合物 真空濃縮，且將殘餘物與乙醚一起研磨，以得到呈灰白色固體之3-[4-(3-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(0.04 g，94.44 μmol，73.37%產率，TFA鹽)。LCMS (ES +): m/z289.3 [M + H] +。 3-[4-[[(3S)- 嗎啉 -3- 基 ] 甲基 ] 苯氧基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image716
步驟 1 ：
將(S)-2-胺基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(40.0 g，204.9 mmol)於THF(609.8 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且逐滴添加硼烷;四氫呋喃(1 M，1.02 L)。添加後，將反應混合物在65℃下攪拌12 h。反應完成後，將反應混合物在0℃下用甲醇稀釋。在減壓下濃縮混合物，且將所得殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)稀釋，並用於DCM中之10%甲醇(3 × 250 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(200 mL)一起研磨，以得到呈白色固體之(S)-2-胺基-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇(18.5 g，98.07 mmol，47.86%產率)。LCMS (ES +): m/z182.34 [M + H] + 步驟 2 ：
將(S)-2-胺基-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇(18.5，102.08 mmol)於THF (800 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃，之後逐滴添加TEA (30.99 g，606.24 mmol，42.68 mL)及98%氯乙醯氯(11.53 g，102.08 mmol，8.14 mL)。將反應物在室溫下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(100 mL)一起研磨，以得到呈橙色固體之(S)-2-氯-N-(1-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)乙醯胺( 4) (26 g，30.1 mmol，29.49%產率)。LCMS (ES -): m/z256.33 [M - H] - 步驟 3 ：
在0℃下歷時10 min時段向(S)-2-氯-N-(1-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)乙醯胺(18.0 g，69.85 mmol)於THF (700 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液) (4.82 g,，209.54 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物用冷水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將經合併之有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物(19 g)，將該粗產物藉由管柱層析(Davisil二氧化矽)使用於石油醚中之50%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到呈灰白色固體之(S)-5-(4-甲氧基芐基)嗎啉-3-酮(9.5 g，42.94 mmol，61.48%產率)。LCMS (ES +): m/z222.2 [M + H] + 步驟 4 ：
將(S)-5-(4-甲氧基芐基)嗎啉-3-酮(9.5 g，42.94 mmol)於THF (200 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且逐滴添加氫化鋰鋁(2 M，150.28 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌10 min，且隨後在65℃下加熱16 h。反應完成後，將反應混合物用冷的飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將經合併之有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物(13 g)，將該粗產物與乙醚一起研磨，以得到呈膠狀液體之(S)-3-(4-甲氧基芐基)嗎啉(9.0 g，37.38 mmol，86.05%產率)。LCMS (ES +): m/z208.24 [M + H] + 步驟 5 ：
在0℃下向(S)-3-(4-甲氧基芐基)嗎啉(9.0 g，43.42 mmol)於DCM (250 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三溴硼烷(1 M，219.17 mL)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。反應完成後，在0℃下用冷的飽和碳酸氫鈉水溶液 (200 mL)淬滅反應混合物，直至pH=8。用於DCM中之10%甲醇(3 × 200 mL)萃取鹼性混合物。將有機層分離且經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗產物，將該粗產物與乙醚(100 mL)一起研磨，以得到呈褐色膠狀油狀物之(S)-4-(嗎啉-3-基甲基)苯酚( 7) (9.0 g，39.3 mmol，39.30%產率)。LCMS (ES +): m/z194.28 [M + H] + 步驟 6 ：
在0℃下向(S)-4-(嗎啉-3-基甲基)苯酚(9.0 g，46.57 mmol)於DCM (200 mL)及TEA (7.07 g，69.86 mmol，9.74 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三級丁氧基羰基碳酸三級丁酯(10.16 g，46.57 mmol，10.69 mL)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物用冷水(100 mL)淬滅且用DCM (3 × 200 mL)萃取。將有機層分離且經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗製油狀物。將所獲得之粗製物藉由管柱層析(Davisil二氧化矽)使用於石油醚中之30%乙酸乙酯純化，以得到呈無色膠狀油狀物之(S)-3-(4-羥基苄基)嗎啉-4-甲酸三級丁酯(7.0 g，23.06 mmol，49.5%產率)。LCMS (ES +): m/z292.70 [M + H] + 步驟 7 ：
向(S)-3-(4-羥基芐基)嗎啉-4-甲酸三級丁酯(7.0 g，23.86 mmol)於DMF (25 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液) (1.37 g，59.65 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌30 min。添加3-溴哌啶-2,6-二酮(6.87 g，35.79 mmol)且將反應混合物在28℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物用冷的飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅且將反應混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將經合併之有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物(10 g)，將該粗產物藉由管柱層析(Davisil二氧化矽)使用於石油醚中之30%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到呈灰白色固體之(3S)-3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)氧基)苄基)嗎啉-4-甲酸三級丁酯(5.33 g，13.09 mmol，54.86%產率)。LCMS (ES -): m/z403.31 [M – H] - 步驟 8 ：
在0℃下向(3S)-3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)氧基)苄基)嗎啉-4-甲酸三級丁酯(1.0 g，2.47 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加99%三氟乙酸(5.64 g，49.45 mmol，3.81 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物(1 g)，將該粗產物與石油醚(50 mL)及戊烷(50 mL)一起研磨，以得到呈白色固體之3-[4-[[(3S)-嗎啉-3-基]甲基]苯氧基]哌啶-2,6-二酮(0.8 g，704.22 μmol，28.48%產率，HCl鹽)。LCMS (ES +): m/z305.39 [M + H] + 3-[4-[[(3R)- 嗎啉 -3- 基 ] 甲基 ] 苯氧基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
Figure 02_image718
此化合物基本上係遵循3-[4-[[(3S)-嗎啉-3-基]甲基]苯氧基]哌啶-2,6-二酮之合成，使用(2R)-2-胺基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸作為起始材料來製備。LCMS (ES +): m/z305.19 [M + H] +。 3-[4-(2- 哌啶基甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image720
步驟 1 ：
在-78℃下向吡啶-2-甲醛(25 g，233.41 mmol)於THF (500mL)中之溶液中逐滴添加溴-(4-甲氧基苯基)鎂(1 M，350.11 mL，350 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。反應完成後，將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液(500 mL)來淬滅，且隨後用乙酸乙酯(2 × 250 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(250 mL)洗滌且經Na 2SO 4乾燥. 將混合物 真空濃縮且與戊烷一起研磨，以得到呈淡黃色固體之(4-甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲醇(35 g，139.66 mmol，59.84%產率)。LCMS  (ES +): m/z238.18 [M + Na] + 步驟 2 ：
向(4-甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲醇(35 g，162.60 mmol)於THF (500 mL)中之混合物中添加三溴化磷(132.05 g，487.81 mmol，45.85 mL)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h，且隨後在80℃下加熱4 h。反應完成後，在冰水浴中冷卻後，藉由添加水來淬滅反應物。藉由添加飽和碳酸鈉將混合物之pH調節至11，且隨後將混合物用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且 真空濃縮。將粗材料藉由急速管柱層析在100-200目矽膠(己烷:AcOEt = 3:1)上來純化，以得到呈淡黃色油狀物之2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶(18 g，65.38 mmol，40.21%產率)。LCMS (ES +): m/z200.19 [M + H] +。 步驟 3 ：
向2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶(18 g，90.34 mmol)於乙酸(180 mL)中之攪拌溶液中添加二氧化鉑(2.05 g，9.03 mmol)且在30 psi下在帕爾振蕩器中氫化48小時。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土過濾，且將矽藻土床用乙酸乙酯(500 mL)洗滌，並濃縮，以得到呈淡褐色油狀物之粗製化合物2-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶(18 g，75.93 mmol，84.05%產率)。LCMS (ES +): m/z206.13 [M + H] +。 步驟 4 ：
在rt下向2-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶(9 g，43.84 mmol)於DCM (90 mL)中之攪拌溶液中添加三溴硼烷(1.0 M，87.68 mL)，且將反應物在室溫下攪拌16 h。在起始材料消耗後，將反應混合物在0℃下用甲醇淬滅且攪拌30 min。隨後濃縮，以得到粗製物，將該粗製物與矽藻土一起製成漿液且藉由逆相管柱層析(於水中之0.1% FA：ACN，80 g Reveleris C18)純化並濃縮，以得到呈灰白色固體之4-(2-哌啶基甲基)苯酚(4.5 g，19.29 mmol，44.01%產率)。LCMS (ES +): m/z192.33 [M + H] +。 步驟 5 ：
在0℃下向4-(2-哌啶基甲基)苯酚(4.5 g，23.53 mmol)於甲醇(5 mL)、DCM (40 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(11.90 g，117.64 mmol，16.40 mL)且添加二碳酸二-三級丁酯(6.16 g，28.23 mmol，6.48 mL)，將反應物在rt下攪拌16 h。在起始材料消耗後，將混合物用飽和NaHCO 3(50 mL)淬滅，用DCM (100 mL × 2)萃取且濃縮，以得到粗製物，將該粗製物與乙醚一起研磨，以得到呈灰白色固體之2-[(4-羥基苯基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.2 g)。LCMS (ES -): m/z290.34 [M - H] -。 步驟 6 ：
在0℃下向2-[(4-羥基苯基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.7 g，19.56 mmol)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液) (1.12 g，48.90 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌30-40 min。隨後將反應混合物冷卻至0℃且逐批緩慢添加3-溴哌啶-2,6-二酮(5.63 g，29.34 mmol)並在室溫下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物用冰冷的飽和NH 4Cl溶液淬滅且用乙酸乙酯(2×200 ml)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將獲得的殘餘物藉由管柱層析(Davisil二氧化矽)使用於石油醚中之40% EtOAc作為溶離劑純化，以得到呈白色固體之2-[[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.07 g，12.25 mmol，62.63%產率)。LCMS (ES +): m/z347.32 [M - tBu + H] + 步驟 7 ：
在0℃下向2-[[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.49 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加於二㗁烷中之4 M HCl(10 mL)，且將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(80 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之3-[4-(2-哌啶基甲基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(450 mg，1.14 mmol，76.19%產率，HCl鹽)。LCMS (ES -): m/z303.26 [M + H] +。 3-(3- 氟 -4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
Figure 02_image722
步驟 1 ：
在RT下向4-溴-2-氟-1-碘-苯(10.0 g，33.23 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(10.28 g，33.23 mmol)於二噁烷(918.58 μL) mL)及水(367.43 μL)中之溶液中添加碳酸鉀(13.78 g，99.70 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘，且添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(2.43 g，3.32 mmol)。將反應混合物用氬氣再脫氣5分鐘且在100℃下攪拌16 h。隨後，將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析使用Davisil二氧化矽且使用於石油醚中之7%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到呈無色半固體之4-(4-溴-2-氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(6.5 g，18.25 mmol，54.90%產率)。 步驟 2 ：
在RT下向4-(4-溴-2-氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(3.0 g，8.42 mmol)及2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(5.27 g，12.63 mmol)於二噁烷(24 mL)及水(6 mL)中之溶液中添加無水磷酸三鉀(5.36 g，25.26 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘，且添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(616.21 mg，842.15 μmol)。將反應混合物用氬氣再脫氣5分鐘且隨後在100℃下攪拌16 h。隨後，將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析使用Davisil二氧化矽且使用於石油醚中之5%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到呈無色半固體之4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(2.25 g，2.76 mmol，32.72%產率)。LCMS (ES +): m/z567 [M + H] +。 步驟 3 ：
在室溫下向4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，3.53 mmol)於乙醇(10 mL)及乙酸乙酯(10 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(4 g)。將反應混合物在氫氣氛圍(氣球)下攪拌16 h。隨後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到呈褐色液體之4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.1 g，2.08 mmol，59.07%產率)。LCMS (ES +): m/z389 [M -H] - 步驟 4 ：
向4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.56 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(2.96 g，25.96 mmol，2 mL)且在0-25℃攪拌4 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗製化合物，將該粗製化合物用乙醚洗滌，以得到呈灰色固體之3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(0.9 g，1.96 mmol，76.48%產率，TFA鹽)。LCMS (ES +): m/z291 [M + H] +。 2-[1-[5-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-4- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image724
步驟 1 ：
在N 2氛圍下，在0℃下歷時10 min時段向2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)乙酸(50 g，205.51 mmol)於三級丁醇(500 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DMAP (2.51 g，20.55 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(53.82 g，246.61 mmol，56.60 mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，在真空下蒸發過量的三級丁醇，且將殘餘物用水(200 mL)稀釋並用EtOAc (2×500 mL)萃取。將經合併之有機層用水(200 mL)、鹽水溶液(300 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗製化合物藉由矽膠(100-200目)管柱層析使用於石油醚中之0-10% EtOAc作為溶離劑純化，以得到呈灰白色固體之4-(2-三級丁氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(35 g，111.05 mmol，54.04%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ3.89 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.12 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (s, 18 H), 0.99 (m, 2H)。 步驟 2 ：
在0℃下歷時15 min時段向4-(2-三級丁氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 g，66.80 mmol)於二噁烷(725.25 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於二噁烷中之4.0 M氯化氫溶液(83.50 mL)，將所得混合物在0℃下攪拌5小時。起始材料完全消耗後，蒸發過量二噁烷，以獲得固體化合物，將該固體化合物與乙醚(50 mL)一起研磨，以得到2-(4-哌啶基)乙酸三級丁酯(12 g，48.36 mmol，72.39%產率，HCl鹽）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.87 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.40 (m, 10H)。 步驟 3 ：
在120℃下向2-(4-哌啶基)乙酸三級丁酯(3 g，12.73 mmol，HCl鹽)及5-溴-2,3-二氟-吡啶(2.47 g，12.73 mmol)於DMSO (13.15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(8.22 g，63.63 mmol，11.08 mL)且攪拌4小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用冰冷的水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠(100-200目)管柱層析使用於石油醚中之0-15% EtOAc作為溶離劑純化，以得到2-[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(3 g，7.67 mmol，60.31%產率)。LCMS (ES +): m/z373.55 [M + H] +。 步驟 4 ：
向2-[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(3 g，8.04 mmol)及2,6-二苄氧基-3-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(3.24 g，8.04 mmol)於水(5 mL)及二噁烷(25 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加碳酸銫(7.86 g，24.11 mmol)。將所得混合物用氬氣脫氣15 min，之後將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (589.53 mg，802.96 μmol)添加至反應物中且在80℃下加熱16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，且將濾液用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由矽膠(100-200目)管柱層析使用於己烷中之5%至10%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到呈黃色液體之2-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(2 g，3.05 mmol，37.94%產率)。LCMS (ES +): m/z584.4 [M + H] +。 步驟 5 ：
向2-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(2 g，3.43 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(1.46 g，13.71 mmol，50%濕式)，將所得混合物用H 2(在氣球壓力下)氫化且在室溫下劇烈攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，用乙酸乙酯洗滌，將濾液濃縮且在高真空下乾燥，以得到粗製化合物，將該粗製化合物藉由與乙醚(10 mL)一起研磨來純化，以得到呈灰白色固體之2-[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 8(800 mg，1.89 mmol，55.28%產率)。LCMS (ES +): m/z406.3 [M + H] +。 步驟 6 ：
將2-[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(0.300 g，739.90 μmol)於DCM (1.62 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且歷時5分鐘時段添加TFA (843.65 mg，7.40 mmol，570.04 μL)，接著在室溫下攪拌5 h。在起始材料消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮且與甲苯(10 mL)共蒸餾。將粗產物與乙醚(2 × 10 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之2-[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸(0.250 g，492.95 μmol，66.62%產率，TFA鹽)。LCMS (ES +): m/z350.50 [M + H] +。 2-[1-[5-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 吡啶基 ]-4- 哌啶基 ] 乙酸
Figure 02_image726
此化合物基本上係遵循2-[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸之合成，在步驟3中使用5-溴-2-氟-吡啶替代5-溴-2,3-二氟-吡啶來製備。LCMS (ES +): m/z332.35 [M + H] +。 3-[6-(4- 胺基 -1- 哌啶基 )-3- 吡啶基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image728
步驟 1 ：
在0℃下向4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(5 g，24.97 mmol)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (9.68 g，74.90 mmol，13.05 mL)、氯甲酸苄酯(5.11 g，29.96 mmol，4.26 mL)。將反應混合物在25℃室溫下攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用碳酸氫鈉溶液(50 mL)淬滅且用DCM (2×250 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析使用100-200目矽膠且使用於石油醚中之10-100%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到4-(苄氧基羰基胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(8.5 g，21.61 mmol，86.54%產率)。LCMS (ES +): m/z235.19 [M + H] +。 步驟 2 ：
在0℃下歷時5分鐘時段向4-(苄氧基羰基胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(8.5 g，25.42 mmol)於1,4-二噁烷(80 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0 M HCl(85 mL)，接著在室溫下攪拌2 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮且與甲苯(10 mL)及乙醚(20×5 mL)共蒸餾，以得到呈灰白色固體N-(4-哌啶基)胺甲酸苄酯 3(5.5 g，19.91 mmol，78.32%產率)。LCMS (ES +): m/z235.20 [M + H] +。 步驟 3 ：
向N-(4-哌啶基)胺甲酸芐酯(3.38 g，12.50 mmol，HCl鹽)及5-溴-2-氟-吡啶(2 g，11.36 mmol，1.17 mL)於DMSO (15 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(4.41 g，34.09 mmol，5.94 mL)。將反應物在80℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物藉由冰冷的水(50 mL)稀釋且攪拌20 min。在真空下過濾所得固體，以得到呈淡黃色固體之N-[1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]胺甲酸苄酯(3.3 g，7.86 mmol，69.20%產率)。LCMS (ES +): m/z390.52 [M + H] +。 步驟 4 ：
在室溫下向N-[1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]胺甲酸苄酯(1 g，2.56 mmol)及2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶於二噁烷(7.5 mL)及水(2.5 mL)之混合物中之溶液中添加碳酸銫(2.50 g，7.69 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘且添加PdCl 2(dppf) DCM (313.87 mg，384.35 μmol)，將所得反應混合物在100℃下攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(矽膠，於己烷中之10-20%乙酸乙酯)純化，以得到呈灰白色固體之N-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]胺甲酸苄酯(1 g，1.38 mmol，53.92%產率)。LCMS (ES +): m/z601.69 [M + H] +。 步驟 5 ：
向N-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]胺甲酸苄酯(1.25 g，2.08 mmol)於乙酸乙酯(15 mL)、THF (3 mL)及乙醇(2 mL)之混合物中之攪拌溶液中逐份添加10%鈀/碳(2.5 g, 23.49 mmol)，且將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下劇烈攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮且在高真空下乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到3-[6-(4-胺基-1-哌啶基)-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮(0.25 g，0.86 mmol，41%產率)。 製備型HPLC法： 管柱：KINETEX C18 5µm (21.2x250mm) 流動相(A)：於H 2O中之5 mM乙酸銨 流動相(B)：100%乙腈 流動速率：18 mL/min 梯度(時間%B)：0/2、3/2、10/20、12/20、12.1/100、16/100、16.1/2、18/2 LCMS (ES +): m/z289.19 [M + H] +。 3-[6-(4- 胺基 -1- 哌啶基 )-5- 氟 -3- 吡啶基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
Figure 02_image730
此化合物基本上係遵循3-[6-(4-胺基-1-哌啶基)-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮之合成，在步驟3中使用5-溴-2,3-二氟-吡啶替代5-溴-2-氟-吡啶來製備。LCMS (ES +): m/z307.3 [M + H] +。 3-[6-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-3- 吡啶基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image732
步驟 1 ：
將5-溴-2-氟-吡啶(2 g，11.36 mmol，1.17 mL)、N-甲基-N-(4-哌啶基)胺甲酸三級丁酯(2.56 g，11.93 mmol)、碳酸鈉(3.01 g，28.41 mmol)及DMF (30.60 mL)裝入10 mL微波小瓶中。將反應小瓶密封且將混合物在微波反應器中在100℃下加熱2 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物冷卻至環境溫度且用30mL EtOAc稀釋。隨後將混合物用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得粗製物藉由管柱層析使用100-200目矽膠且使用於石油醚中之0-50%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到呈淺黃色固體之N-[1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(3.2 g，8.47 mmol，74.52%產率)。LCMS (ES +): m/z372.38 [M + H] +。 步驟 2 ：
向2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(15 g，40.51 mmol)於1,4二噁烷(151.86 mL)中之攪拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(15.43 g，60.77 mmol)及乙酸鉀(9.94 g，101.29 mmol)。將混合物用氬氣脫氣20分鐘且添加環戊基(二苯基)磷烷二氯甲烷二氯鈀鐵(3.31 g，4.05 mmol)並加熱至100℃達16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(150 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，且將粗產物藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)且使用於石油醚中之0-10% EtOAc作為溶離劑純化，以得到呈淡黃色液體之2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(9 g，16.61 mmol，40.99%產率)。LCMS (ES +): m/z418.45 [M + H] +。 步驟 3 ：
在室溫下向N-[1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯 3(0.5 g，1.35 mmol)及2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶 5(845.24 mg，2.03 mmol)於二噁烷(5 mL)及水(1 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加無水磷酸三鉀(859.88 mg，4.05 mmol)。將混合物用氬氣脫氣10分鐘且添加環戊基(二苯基)磷烷二氯鈀鐵(98.71 mg，135.03 μmol)。將反應混合物在100℃下加熱且攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，且將所獲得之粗產物藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)且使用於石油醚中之10%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到呈白色固體之N-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.3 g，413.28 μmol，30.61%產率)。LCMS (ES +): m/z581.6 [M + H] +。 步驟 4 ：
向N-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.3 g，516.60 μmol)於乙酸乙酯(20 mL)、THF (5 mL)及乙醇(2 mL)之混合物中之攪拌溶液中逐份添加10%鈀/碳(274.89 mg，2.58 mmol)，將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下劇烈攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯及THF洗滌。將濾液濃縮且在高真空下乾燥。將粗產物藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)且使用於石油醚中之0-100% EtOAc作為溶離劑純化，以得到呈灰褐色固體之N-[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.12 g，283.72 μmol，54.92%產率)。LCMS (ES -): m/z401.27 [M - H] -。 步驟 5 ：
在0℃下歷時1分鐘時段向N-[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.1 g，248.46 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (95.71 μL，1.24 mmol)，接著在室溫下攪拌5 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮且與甲苯(10 mL)及乙醚(10 mL)共蒸餾，以得到呈白色固體之3-[6-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮(70 mg，199.25 μmol，80.20%產率，甲酸鹽)。LCMS (ES +): m/z303.16 [M + H] +。 2-[1-[5-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 吡啶基 ]-4- 哌啶基 ] 乙酸 之合成
Figure 02_image734
步驟 1 ：
歷時10 min向2-(4-哌啶基)乙酸三級丁酯(5 g，25.09 mmol)及5-溴-2-氟-吡啶(4.01 g，22.81 mmol，2.35 mL)於DMSO (40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(8.84 g，68.43 mmol，11.92 mL)。將所得混合物加熱至120℃且在此溫度下攪拌4小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用冰冷的水(100 ml)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL × 4)萃取。將經合併之有機層用冷鹽水(200 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到2-[1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(5.5 g，14.24 mmol，62.45%產率)。LCMS (ES +): m/z355.3 [M + H] + 步驟 2 ：
向2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(7.05 g，16.89 mmol)及2-[1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(5 g，14.07 mmol)於水(2 mL)及二噁烷(15 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加碳酸銫(13.76 g，42.22 mmol)。將所得混合物用氬氣脫氣10分鐘且添加Pd(dppf)Cl 2(918.74 mg，1.13 mmol)。將反應混合物加熱至100℃且攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土床過濾。將濾液用水(200 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(5 × 100 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(Davisil二氧化矽)使用於己烷中之25%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到呈灰白色固體之2-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(2.4 g，3.76 mmol，26.71%產率)。LCMS (ES +): m/z566.6 [M + H] + 步驟 3 ：
將2-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(0.1 g，176.77 μmol)於乙酸乙酯(0.5 mL)中之攪拌溶液用氮氣脫氣10 min。添加Pd/C (0.1 g，176.77 μmol)且將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下劇烈攪拌16 h。在起始材料消耗後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，且用EtOAc (50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(10 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之2-[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(0.04 g，102.20 μmol，57.82%產率)。LCMS (ES +): m/z388.58 [M + H] + 步驟 4 ：
在攪拌下將2-[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(0.030 g，77.43 μmol)於DCM (998.13 μL)中之溶液冷卻至0℃。歷時5 min時段逐滴添加三氟乙酸(8.83 mg，77.43 μmol，5.96 μL)，接著在室溫下攪拌5 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物在真空下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈褐色半固體之2-[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸(0.009 g，23.36 μmol，30.17%產率)。LCMS (ES +): m/z332.5 [M + H] +。 2-[1-[5-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸
Figure 02_image736
此化合物基本上係遵循2-[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸之合成，使用2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯及5-溴-2,3-二氟-吡啶作為起始材料來製備。LCMS (ES +): m/z366.11 [M + H] +。 3-[6-[4-( 胺基甲基 )-4- 羥基 -1- 哌啶基 ]-5- 氟 -3- 吡啶基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image738
步驟 1 ：
將氫化鈉(於礦物油中之60%分散液) (6.41 g，278.66 mmol，4.64 mL)及98+%三甲基碘化氧硫鎓(51.89 g，235.79 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液在10℃下攪拌10 min。反應完成後，將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到呈黃色液體之1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯(50 g，74.81 mmol，34.90%產率)。LCMS (ES +): m/z248.17 [M + H] + 步驟 2 ：
將1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯(51 g，206.24 mmol)及28%氫氧化銨溶液(550.80 g，15.71 mol，612.00 mL)於DMSO (5 mL)中之溶液在10℃下攪拌10 min。反應完成後，將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到呈黃色液體之4-(胺基甲基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸苄酯(51 g，94.54 mmol，45.84%產率)。LCMS (ES +): m/z265.59 [M + H] + 步驟 3 ：
將4-(胺基甲基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸苄酯(60 g，227.00 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(49.54 g，227.00 mmol，52.09 mL)於DCM (77.9 mL)中之溶液在10℃下攪拌10 min。反應完成後，將反應混合物用水(300 ml)稀釋且用乙酸乙酯(4×200)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到呈黃色液體之4-[(三級丁氧基羰基胺基)甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸苄酯(60 g，74.09 mmol，32.64%產率)。LCMS (ES +): m/z265.2 [M + H] + 步驟 4 ：
向4-[(三級丁氧基羰基胺基)甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸苄酯(60 g，164.64 mmol)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加乾燥的487型10%鈀/碳(17.52 g，164.64 mmol)且在氫氣氛圍下在RT下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土過濾，用MeOH洗滌。將濾液在減壓下蒸發，以得到呈黃色液體之粗N-[(4-羥基-4-哌啶基)甲基]胺甲酸三級丁酯(31 g，123.84 mmol，75.22%產率)。LCMS (ES +): m/z231.25 [M + H] + 步驟 5 ：
向N-[(4-羥基-4-哌啶基)甲基]胺甲酸三級丁酯(6.53 g，28.35 mmol)及5-溴-2,3-二氟-吡啶(5 g，25.78 mmol)於DMSO (47.88 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(9.99 g，77.33 mmol，13.47 mL)。將反應物在120℃下攪拌4小時。反應完成後，用冰冷的水(100 ml)淬滅且用乙酸乙酯(100×4 ml)萃取。將經合併之有機層用冷鹽水(200 ml)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到N-[[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-羥基-4-哌啶基]甲基]胺甲酸三級丁酯(5.8 g，13.49 mmol，52.32%產率)。LCMS (ES +): m/z203.0 [M + H] + 步驟 6 ：
在RT下向N-[[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-羥基-4-哌啶基]甲基]胺甲酸三級丁酯(5 g，12.37 mmol)及2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(7.74 g，18.55 mmol)於水(2 mL)及二噁烷(10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(12.09 g，37.10 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘且添加Pd(dppf)Cl 2·DCM (807.37 mg，989.43 μmol)。將反應混合物用氬氣再脫氣5分鐘且在100℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土過濾。將濾液用水(200 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(5 × 100 mL)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析使用Davisil二氧化矽且使用於己烷中之25%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到呈黃色液體之N-[[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]胺甲酸三級丁酯(4 g，4.95 mmol，39.99%產率)。LCMS (ES +): m/z615.4 [M + H] + 步驟 7 ：
將N-[[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]胺甲酸三級丁酯(2 g，3.25 mmol)於EtOAc (10 mL)中之攪拌溶液用氮氣脫氣10 min。在25℃下添加10%鈀/碳(346.25 mg，3.25 mmol)且將反應物在此溫度下在氫氣氛圍下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，且用THF:EtOAc (200 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗製物，將該粗製物用乙醚洗滌，以得到呈藍色固體之N-[[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]胺甲酸三級丁酯(0.750 g，1.62 mmol，49.64%產率)。LCMS (ES +): m/z437.4 [M + H] + 步驟 8 ：
在0℃下向N-[[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]胺甲酸三級丁酯(0.8 g，1.83 mmol)於DCM (8 mL)中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之4.0 M氯化氫溶液(8 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(50 mL)一起研磨且在減壓下乾燥，以得到呈灰白色固體之3-[6-[4-(胺基甲基)-4-羥基-1-哌啶基]-5-氟-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮(0.6 g，1.51 mmol，82.54%產率，HCl鹽)。LCMS (ES +): m/z337.35 [M + H] + 3-(6- 哌嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image740
步驟 1 ：
向4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(CAS# 496786-98-2) (5.3 g，13.61 mmol)及2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(4.20 g，11.35 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)及水(25 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸二鉀(3.14 g，22.69 mmol)且用氮氣沖洗15 min。隨後添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(415.07 mg，567.26 µmol)且用氮氣再沖洗5 min。將反應混合物加熱至90℃達16小時。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且將濾液 真空濃縮。將粗材料藉由管柱層析(230-400目矽膠，以15%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑)純化，以得到呈灰白色固體之4-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(4.5 g，6.92 mmol，61.00%產率)。LC-MS (ES +): m/z553.84 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.27 (m, 10H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.53 (bs, 8H), 1.49 (s, 9H)。 步驟 2 ：
向4-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(4.5 g，8.14 mmol)於乙酸乙酯(100 mL)及乙醇(100 mL)中之攪拌溶液中添加鈀/碳(4.50 g，42.29 mmol)。將反應混合物在氫氣(氣球)下在室溫下攪拌12小時。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，濃縮，且藉由管柱層析使用230-400目矽膠及於石油醚中之95%乙酸乙酯純化，以得到4-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(2.1 g，5.33 mmol，65.44%產率)。LC-MS (ES +): m/z375.45 [M + H] +。 步驟 3 ：
在惰性氛圍下，在0℃下向4-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，4.01 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(22.20 g，194.70 mmol，15 mL)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完全後，將混合物在減壓下濃縮且與乙醚(2×100 mL)一起研磨，並乾燥，以獲得呈灰白色固體之3-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)哌啶-2,6-二酮(1.5 g，3.79 mmol，94.49%產率，TFA鹽)。LC-MS (ES +): m/z275。[M + H] +。 2-[4-[5-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 吡啶基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image742
步驟 1 ：
向2-[4-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酸三級丁酯(3.0 g，8.42 mmol，WO9322303)及2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(5.27 g，12.63 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(2.68 g，25.26 mmol，1.06 mL)且用氬氣徹底沖洗。在惰性氛圍下添加環戊基(二苯基)磷烷;二氯甲烷;二氯鈀;鐵(687.68 mg，842.09 umol)。將所得混合物於100℃下加熱16 h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土短墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(15-20%乙酸乙酯-己烷)純化，得到2-[4-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸三級丁酯(3.5 g，6.11 mmol，72.51%產率)。LC-MS (ES +): m/z567.0 [M + H] +。 步驟 2 ：
將2-[4-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸三級丁酯(3.5 g，6.18 mmol)溶解於乙酸乙酯(35 mL)中，且將溶液用氮氣脫氣15分鐘。添加濕式10%鈀/碳(3 g，28.19 mmol)且將反應混合物在氫氣氛圍(氫氣球)下攪拌20小時。將反應混合物透過矽藻土過濾，將矽藻土床用乙酸乙酯洗滌且將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(65%-70%乙酸乙酯-己烷，使用230-400目)純化，得到呈紅白色固體之2-[4-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸三級丁酯(1.2 g，3.02 mmol，48.96%產率，97.88%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.80 (bs, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 5H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。 步驟 3 ：
在0℃下向2-[4-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸三級丁酯(500 mg，1.29 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (146.76 mg，1.29 mmol，99.16 μL)。隨後將反應混合物在RT下攪拌16 h。在起始材料消耗後，移除溶劑，以得到殘餘物，將該殘餘物與乙醚一起研磨，以得到固體沉澱物。傾析出乙醚層且將固體在真空下乾燥，以得到呈褐色固體之2-[4-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸(500 mg，940.91 μmol，73.10%產率，TFA鹽)。LCMS (ES +): m/z333.29 [M + H] + 3-[6-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-5- 氟 -3- 吡啶基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image744
步驟 1 ：
將5-溴-2,3-二氟-吡啶(1.10 g，5.68 mmol)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(1.17 g，5.17 mmol)、K 2CO 3(2.14 g，15.50 mmol)及DMSO (10 mL)裝入圓底燒瓶中。將反應混合物在60℃下加熱16 h。在起始材料完全消耗後，將粗反應混合物冷卻至環境溫度且用30mL EtOAc稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析使用100-200目矽膠及於石油醚中之0-50%乙酸乙酯純化，以得到呈灰白色固體之7-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(1.0 g，2.45 mmol，47.39%產率)。LCMS (ES+): m/z 401.72 [M+H] + 步驟 2 ：
在室溫下向7-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(500 mg，1.25 mmol)及2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(4.1 g，10.04 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(1 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸三鉀(361.52 mg，2.62 mmol)。將所得混合物用氬氣脫氣10分鐘且添加環戊基(二苯基)磷烷二氯鈀鐵(91.40 mg，124.91 μmol)。隨後將反應物在攪拌下在90℃下加熱16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)且使用於石油醚中之10%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到呈灰白色固體之7-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(200 mg，311.11 μmol，24.91%產率)。LCMS (ES +): m/z611.52 [M + H] + 步驟 3 ：
向7-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(1 g，1.64 mmol)於乙酸乙酯(18 mL)及乙醇(2 mL)中之攪拌溶液中逐份添加10%鈀/碳(2.31 g，9.82 mmol)，且將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下劇烈攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯及THF洗滌。將濾液濃縮且與甲苯(10 mL)共蒸餾，並隨後與乙醚(10 mL)一起研磨，以得到呈灰色固體之7-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(600 mg，1.37 mmol，83.73%產率)。LCMS (ES -): m/z431.51 [M - H] - 步驟 4 ：
將7-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(1 g，2.31 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液冷卻至0℃且歷時5分鐘時段添加TFA (2.64 g，23.12 mmol，1.78 mL)。將反應物在室溫下攪拌2 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮且與甲苯(10 mL)共蒸餾，並隨後與乙醚(10 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之3-[6-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-5-氟-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮(1 g，2.21 mmol，95.66%產率，TFA鹽)。LCMS (ES +): m/z333.20 [M + H] + 3-[6-(2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-5- 氟 -3- 吡啶基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
Figure 02_image746
此化合物基本上係遵循3-[6-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-5-氟-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮之合成，使用2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯替代步驟1中之2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯來製備。LCMS (ES +): m/z305.47 [M + H] +。 2-[2-[5-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 吡啶基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image748
步驟 1 ：
向2-二乙氧基磷醯基乙酸酯(7.96 g, 35.50 mmol, 7.07 mL)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加於礦物油中之60%氫化鈉(於油分散液中)分散液(2.36 g，59.17 mmol)，冷卻至0℃。添加6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5 g，23.67 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用飽和NaCl水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(100-200目矽膠，以於石油醚中之10-20%乙酸乙酯作為溶離劑)純化，以得到6-(2-乙氧基-2-側氧基-亞乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.5 g，5.27 mmol，22.27%產率)。LCMS (ES +): m/z282.36 [M + H] +。 步驟 2 ：
在100 mL圓底燒瓶中，向6-(2-乙氧基-2-側氧基-亞乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(4.5 g，15.99 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加乾式487型10%鈀/碳(2.87 g，26.99 mmol)，且將反應物在氫氣氛圍(氣球)下在室溫下攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾，且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈膠狀物之6-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(3.5 g，12.35 mmol，77.22%產率)。 步驟 3 ：
在室溫下向6-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(3.5 g，12.35 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之4.0 M氯化氫溶液(16.00 g，438.84 mmol，20.00 mL)，且將反應物攪拌2 h。在起始材料完全消耗後，在減壓下移除溶劑，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(20 mL)一起研磨，以得到呈膠狀物之2-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙酸乙酯(2.5 g，11.38 mmol，92.12%產率)。 步驟 4 ：
向5-溴-2-氟-吡啶(2.20 g，12.52 mmol，1.29 mL)、N,N-二異丙基乙胺(7.35 g，56.89 mmol，9.91 mL)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中添加2-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙酸乙酯(2.5 g，11.38 mmol)，且將所得反應混合物在100℃下加熱16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用冰冷的水(20 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(100-200目SiO 2，以於石油醚中之10-20% EtOAc作為溶離劑)純化，以得到呈灰白色膠狀固體之2-[2-(5-溴-2-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸三級丁乙酯(2 g，5.20 mmol，45.70%產率)。LCMS (ES +): m/z340.62 [M + H] +。 步驟 5 ：
在密封管中向2-[2-(5-溴-2-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(2 g，5.90 mmol)於二噁烷(16 mL)及水(4 mL)之混合物中的攪拌溶液中添加2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(3.20 g，7.66 mmol)及碳酸銫(5.76 g，17.69 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)錯合物(259 mg，354 μmol)且將所得混合物加熱至100℃且攪拌6 h。在起始材料完全消耗後，隨後將反應物冷卻至室溫且透過矽藻土短床過濾。將濾液用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(230-400目矽膠，以於己烷中之10-20%乙酸乙酯作為溶離劑)純化，以得到呈膠狀液體之2-[2-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(2.9 g，3.94 mmol，66.76%產率)。LCMS (ES +): m/z550.79 [M + H] +。 步驟 6 ：
在0℃下向2-[2-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(2.9 g，5.28 mmol)於THF (10 mL)、甲醇(6 mL)及水(4 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰一水合物(664.14 mg，15.83 mmol，0.44 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得粗製物。將粗製物用水稀釋且用2 N HCl酸化，以得到沉澱。將沉澱過濾，用水洗滌且乾燥，以得到呈灰白色固體之2-[2-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸(2.1 g，2.99 mmol，56.61%產率)。LCMS (ES +): m/z522.44 [M + H] +。 步驟 7 ：
在圓底燒瓶中，向2-[2-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸10 (0.5 g，0.958 mmol)於THF (2.5 mL)、乙酸乙酯(2.5 mL)及乙醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(0.5 g，4.69 mmol)，且將反應物在H 2氛圍下在室溫下攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應材料透過矽藻土床過濾且用THF (50 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮且與乙醚(10 mL)一起研磨，以得到粗產物，將該粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈淡粉色固體之2-[2-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸(0.023 g，0.067 mmol，21.50%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.77 (s, 1H), 7.88(d, J=2Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.31 (d, J=8.2Hz, 1H), 3.92(s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.34-2.29(m, 4H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 3H)。LCMS (ES +): m/z344.33 [M + H] +。 1-[6-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-5- 氟 -3- 吡啶基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮之合成
Figure 02_image750
步驟 1 ：
將2-氯-3-氟-5-硝基-吡啶(0.100 g，566.47 μmol)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(163.74 mg，623.11 μmol，HCl鹽)、碳酸鉀(313.16 mg，2.27 mmol)於ACN (3 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 h。將反應混合物用冷水及乙酸乙酯萃取，且將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製化合物藉由管柱層析純化，以得到呈淺黃色固體之7-(3-氟-5-硝基-2-吡啶基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(0.125 g，313.88 μmol，55.41%產率)。LCMS (ES +): m/z367.32 [M + H] +。 步驟 2 ：
在室溫下向7-(3-氟-5-硝基-2-吡啶基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(2 g，5.46 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)及乙醇(5 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(1.00 g)。將反應混合物在氫氣氛圍(氣球)下攪拌16 h。隨後，將該反應混合物透過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(15 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈褐色半固體之7-(5-胺基-3-氟-2-吡啶基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(1.75 g，4.63 mmol，84.82%產率)。LCMS (ES +): m/z337.64 [M + H] +。 步驟 3 ：
將7-(5-胺基-3-氟-2-吡啶基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(13 g，38.64 mmol)及丙烯酸(2.78 g，38.64 mmol，2.65 mL)於甲苯(100 mL)中之溶液在110℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫且添加NaHCO₃水溶液，直至溶液呈鹼性。將水層用乙酸乙酯洗滌，且將水層用2 N HCl水溶液酸化並用DCM:甲醇(10%)萃取。隨後將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以得到呈褐色液體之3-[[6-(2-三級丁氧基羰基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-5-氟-3-吡啶基]胺基]丙酸(1.2 g，2.47 mmol，6.39%產率)。LCMS (ES +): m/z409 [M + H] +。 步驟 4 ：
將3-[[6-(2-三級丁氧基羰基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-5-氟-3-吡啶基]胺基]丙酸(1.5 g，3.67 mmol)、脲(1.10 g，18.36 mmol，826.06 μL)於乙酸(25 mL)中之溶液在90℃至100℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物用NaHCO₃淬滅且用冷水及DCM:甲醇(10%)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。向殘餘物中添加2 N HCl及THF (15mL)且將混合物在60℃下攪拌12 h。隨後將其濃縮且用THF及乙醚洗滌，以得到呈褐色固體之1-[6-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-5-氟-3-吡啶基]六氫嘧啶-2,4-二酮(0.750 g，1.52 mmol，41.42%產率，HCl鹽)。LCMS (ES +): m/z334.38 [M + H] +。 3-(6-(6- 羥基 -1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image752
步驟 1 ：
在室溫下，向5-溴-2-氟-吡啶(9 g，51.14 mmol，5.26 mL)於乙醇(150 mL)中之攪拌溶液中添加1,4-二氮雜環庚烷-6-醇(3.96 g，34.09 mmol)。隨後逐滴添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(19.83 g，153.41 mmol，26.72 mL)。將反應混合物在氮氣氛圍下在85℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至RT且在減壓下蒸發。將殘餘物用冷水(50 mL)稀釋，且將水層用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將經合併之有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將所得粗製物(12 g)與石油醚(50 mL)及戊烷(50 mL)一起研磨，以得到呈褐色半固體之1-(5-溴-2-吡啶基)-1,4-二氮雜環庚烷-6-醇(5 g，9.19 mmol，26.94%產率)。LCMS (ES +): m/z274.34 [M + H] +。 步驟 2 ：
在氮氣氛圍下將1-(5-溴-2-吡啶基)-1,4-二氮雜環庚烷-6-醇(9 g，35.07 mmol)於DCM (180 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。在0℃下添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(5.35 g，41.36 mmol，7.20 mL)及碳酸三級丁氧基羰基三級丁酯(7.22 g，33.07 mmol，7.60 mL)，且反應將混合物在RT下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物用冷水(500 mL)稀釋，且將水層用DCM (2×250 mL)萃取。將經合併之有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗製化合物(17 g)藉由管柱層析(230-400目矽膠，以於石油醚中之50%乙酸乙酯作為流動相)純化，以得到呈褐色液體之4-(5-溴-2-吡啶基)-6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(8.7 g，16.36 mmol，49.47%產率)。LCMS (ES +): m/z374.40 [M + H] +。 步驟 3 ：
向4-(5-溴-2-吡啶基)-6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(5 g，13.43 mmol)及2,6-二苄氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(8.41 g，20.15 mmol)於二噁烷(80 mL)中之攪拌溶液中添加於水(20 mL)中之碳酸鈉(4.27 g，40.29 mmol)，且將混合物用氬氣沖洗15 min。隨後添加環烷基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(982.80 mg，1.34 mmol)且用氬氣再沖洗5 min，之後將反應混合物在80℃下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至RT且在減壓下濃縮。將所獲得之粗產物用冷水(80 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取。將經合併之有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗製化合物(5 g)藉由逆相管柱(25%至35% ACN/於水中之0.1% FA)純化且與戊烷一起研磨，以得到呈褐色固體之4-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(2 g，2.77 mmol，20.65%產率)。LCMS (ES +): m/z583.48 [M + H] +。 步驟 4 ：
向4-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(1.6 g，2.75 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)及乙醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(1 g，9.40 mmol)，且將反應混合物在氫氣氛圍下在28℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(150 mL)洗滌。在減壓下濃縮經合併之有機層。將粗製化合物(1.5 g)與乙醚(50 mL)及戊烷(50 mL)一起研磨，以得到呈褐色固體之4-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]-6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(265 mg，625.71 μmol，22.79%產率)。LCMS (ES -): m/z402.90 [M - H] - 步驟 5 ：
在0℃下向4-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]-6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(250 mg，618.11 μmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之4 M HCl(4M，1 mL)。將反應混合物在 25℃下攪拌3 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製化合物(0.25 g)與乙醚(10 mL)及戊烷(10 mL)一起研磨，且過濾沉澱且乾燥，以得到呈紫色固體之3-(6-(6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(205 mg，571.98 μmol，92.54%產率，HCl鹽)。LCMS (ES -): m/z302.78 [M - H] - 3-[5- 氟 -6-(6- 羥基 -1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基) -3- 吡啶基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
Figure 02_image754
此化合物基本上係遵循3-(6-(6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮之合成，使用5-溴-2,3-二氟-吡啶替代步驟1中之5-溴-2-氟-吡啶來製備。LCMS (ES +): m/z323.40 [M + H] +。 5-[[5-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 吡啶基 ] 胺基 ] 戊酸之合成
Figure 02_image756
步驟 1 ：
向5-溴-2-氟-吡啶(3.8 g，21.59 mmol，2.22 mL)、DIPEA (13.95 g，107.96 mmol，18.8 mL)於DMSO (30 mL)中之攪拌溶液中添加5-胺基戊酸三級丁酯(4.49 g，25.91 mmol)且在100℃下緩慢加熱16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用冰冷的水淬滅且用EtOAc (2×100mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(230-400目SiO 2，於石油醚中之10-20% EtOAc)純化，以得到呈灰白色固體之5-[(5-溴-2-吡啶基)胺基]戊酸三級丁酯(1.5 g，4.14 mmol，19.16%產率)。LCMS (ES +): m/z330.16 [M + H] +。 步驟 2 ：
在密封管中，向5-[(5-溴-2-吡啶基)胺基]戊酸三級丁酯(4.8 g，14.58 mmol)於二噁烷(40 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液中添加2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(8.52 g，20.41 mmol)及碳酸銫(14.25 g，43.74 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘，之後添加與二氯甲烷錯合之[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (714.37 mg，874.76 μmol)且在100℃下攪拌20 h。在起始材料完全消耗後，隨後將反應物冷卻至室溫且透過矽藻土短床過濾。將濾液用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)且使用於己烷中之10-20%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到呈灰白色固體之5-[[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]胺基]戊酸三級丁酯(5.4 g，7.54 mmol，51.71%產率)。LCMS (ES +): m/z540.46 [M + H] +。 步驟 3 ：
向5-[[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]胺基]戊酸三級丁酯(0.2 g，0.37 mmol)於乙酸乙酯(2.25 mL)、THF (2.25 mL)及乙醇(0.5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加10%鈀/碳(0.2 g，1.88 mmol)，且將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下劇烈攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮且在高真空下乾燥。將粗產物藉由管柱層析使用230-400目矽膠及於己烷中之100%乙酸乙酯純化，以得到呈灰白色固體之5-[[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]戊酸三級丁酯(0.03 g，81.90 μmol，22.10%產率)。LCMS (ES +): m/z362.39 [M + H] +。 步驟 4 ：
在0℃下歷時5分鐘時段向5-[[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]戊酸三級丁酯(0.1 g，276.68 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL, 12.98 mmol)，且隨後在室溫下攪拌4 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮且與甲苯(10 mL)及乙醚(20 × 5 mL)共蒸餾。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈粉紅色固體之5-[[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]戊酸(0.02 g，55.70 μmol，20.13 %產率)。 製備型HPLC條件： 管柱/尺寸：X-BRIDGEC8 (19 * 250 MM) 流動相A：於水中之5 mM碳酸氫銨 流動相B：100%乙腈 梯度(時間/%B)：0/5、2/5、14.6/26、14.70/98、17.5/98、17.9/5、20/5 流動速率：17 mL/min 溶解性：乙腈+THF+水。 LCMS (ES +): m/z306.31 [M + H] +。 4-[[5-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 吡啶基 ] 胺基 ] 丁酸
Figure 02_image758
此化合物基本上係遵循5-[[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]戊酸之合成，使用4-胺基丁酸三級丁酯替代步驟1中之5-胺基戊酸三級丁酯來製備。LCMS (ES +): m/z292 [M + H] +。 (3-[2- 側氧基 -6-(4- 哌啶基 )-l,3- 苯并噁唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
Figure 02_image760
該化合物係根據WO2021127586A1第190-191頁上所描述之方法製備。 2-[1-[7-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-9- 甲基 -8- 側氧基 - 嘌呤 -2- 基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image762
步驟 1 ：
在氬氣氛圍下將2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(50 g，257.76 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加於THF中之2 M甲胺(2 M，141 mL)及DIPEA (39.98 g，309.32 mmol，53.88 mL)，且將反應物在室溫下攪拌6 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，用水(500 mL)淬滅且用EtOAc (500 mL × 2)萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨，過濾且乾燥，以得到呈橙色固體之2-氯-N-甲基-5-硝基-嘧啶-4-胺(40 g，195.15 mmol，75.71%產率)。LCMS (ES -): m/z186.95 [M - H] -。 步驟 2 ：
將雙(三甲矽基)醯胺化鋰(1 M，171.48 mL)之溶液冷卻至-78℃，之後添加於THF (200 mL)中之乙酸三級丁酯(11.95 g，102.89 mmol，13.85 mL)。在-78℃下攪拌1 h後，添加4-側氧基哌啶-1-甲酸芐酯(20 g，85.74 mmol，17.06 mL)於THF (200 mL)中之溶液且將反應混合物在-78℃下攪拌1 h並升溫至rt達1 h。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且 真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-10%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到4-(2-三級丁氧基-2-側氧基-乙基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸苄酯(17 g，37.97 mmol，44.28%產率)。LCMS (ES +): m/z292.31 [M-56] + 步驟 3 ：
將4-(2-三級丁氧基-2-側氧基-乙基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸芐酯(16 g，45.79 mmol)於甲醇(160 mL)中之攪拌溶液用氮氣脫氣10 min。添加10%碳/鈀(16 g，45.79 mmol)且將反應物在RT及氮氣氛圍(氣球)下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾且用甲醇(100 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯(6.5 g，29.81 mmol，65.10%產率)。LCMS (ES +): m/z216.21 [M + H] + 步驟 4 ：
向2-氯-N-甲基-5-硝基-嘧啶-4-胺(10 g，53.03 mmol)及2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯(11.42 g，45.35 mmol，HCl鹽)於DMF(60 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (20.56 g，159.09 mmol，27.71 mL)且將反應物在80℃下攪拌3 h。反應完成後，將反應混合物用冰冷的水(200 mL)淬滅。將固體過濾且用過量的水洗滌並乾燥，以得到呈灰白色固體之2-[4-羥基-1-[4-(甲胺基)-5-硝基-嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(20 g，50.63 mmol，95.47%產率)。LCMS (ES -): m/z366.37 [M - H] -。 步驟 5 ：
在0℃下向2-[4-羥基-1-[4-(甲胺基)-5-硝基-嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(20 g，54.44 mmol)於甲醇(200 mL)及THF (600 mL)中之攪拌溶液中添加於水(200 mL)中之氯化銨(58.24 g，1.09 mol)。隨後逐份添加鋅(35.60 g，544.37 mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾且用DCM (200 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，用水(200 mL)淬滅且隨後用DCM (200 mL × 2)萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黑色膠狀物之2-[1-[5-胺基-4-(甲胺基)嘧啶-2-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(15 g，31.80 mmol，58.42%產率)。LCMS (ES +): m/z338.53 [M + H] +。 步驟 6 ：
在氬氣氛圍下將2-[1-[5-胺基-4-(甲胺基)嘧啶-2-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(15 g，44.46 mmol)於THF (200 mL)中之溶液冷卻至0℃，且逐份添加1,1'-羰基二咪唑(18.02 g，111.14 mmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌3 h。反應完成後，將反應混合物用水(300 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取。將有機層分離，用鹽水溶液(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且 真空濃縮。將粗製物藉由管柱層析(100-200目矽膠，以於石油醚中之0-80% EtOAc作為溶離劑)純化，以得到呈灰白色固體之2-[4-羥基-1-(9-甲基-8-側氧基-7H-嘌呤-2-基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(7.6 g，20.29 mmol，45.63%產率)。LCMS (ES +): m/z364.58 [M + H] +。 步驟 7 ：
在氬氣氛圍下，在0℃下向2-[4-羥基-1-(9-甲基-8-側氧基-7H-嘌呤-2-基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(6.0 g，16.51 mmol)於THF (200 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (3.17 g，132.08 mmol)且攪拌1 h。隨後添加3-溴哌啶-2,6-二酮(15.85 g，82.55 mmol)且將反應物在60℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物用氯化銨溶液(200 mL)淬滅且用EtOAc (200 mL × 2)萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，透過矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯一起研磨，過濾，且乾燥，以得到呈灰色固體之2-[1-[7-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-9-甲基-8-側氧基-嘌呤-2-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(3.0 g，6.01 mmol，36.38%產率)。LCMS (ES +): m/z475.66 [M + H] +。 步驟 8 ：
在0℃下向2-[1-[7-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-9-甲基-8-側氧基-嘌呤-2-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯(0.20 g，421.49 μmol)於DCM (4.00 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(4 M，2 mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。將所得粗製物與乙醚(50 mL)一起研磨且在減壓下乾燥，以得到呈黃色固體之2-[1-[7-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-9-甲基-8-側氧基-嘌呤-2-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸(0.18 g，317.79 μmol，75.40%產率，TFA鹽)。LCMS (ES +): m/z419.20 [M + H] +。 2-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 乙酸之合成
Figure 02_image764
步驟 1 ：
向冷卻至-15℃之苄醇(75.65 g，699.53 mmol)於THF (250 mL)中之攪拌溶液中逐份添加三級丁醇鉀(70 g，621.80 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌0.5 h。在-15℃下將此反應混合物逐滴添加至6-二氯-3-硝基吡啶(50.0 g，259.08 mmol)於THF (250 mL)中之溶液。將反應混合物在-15℃下攪拌2 h，隨後倒入冷水(1 L)中且攪拌30 min。將沉澱的固體過濾且用水(1 L)洗滌，隨後與乙醚(400 mL)及戊烷(200 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之2,6-雙(苄氧基)-3-硝基吡啶( 2) (150 g，423.68 mmol，81.76%產率)。LCMS (ES -): m/z335.18 [M - H] -。 步驟 2 ：
向2,6-雙(芐氧基)-3-硝基吡啶(120 g，356.78 mmol)於DCM (1.0 L)中之攪拌溶液中逐滴添加硫酸銅(II)五水合物(17.82 g，71.26 mmol)於甲醇(1 L)中之溶液。將反應混合物冷卻至-10℃且在-10℃下逐份添加硼氫化鈉(53.99 g，1.43 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌3 h，隨後用冷水(1 L)稀釋且透過矽藻土床過濾。將濾液用DCM (2 x 1 L)萃取。將經分離之有機層用水(2×500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌。將經合併之有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，並與石油醚(500 mL)一起研磨，以得到呈黑色膠狀液體之2,6-雙(芐氧基)吡啶-3-胺(70.0 g，62.12%產率)。LCMS (ES +): m/z307.25 [M + H] +。 步驟 3 ：
在室溫下向2,6-雙(芐氧基)吡啶-3-胺(0.25 g，816.04 µmol)於ACN (8 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.26 g，2.04 mmol)且攪拌10 min，隨後逐份添加5-溴-2-氟-3-硝基吡啶(0.19 g，897.44 µmol)。添加後，將反應混合物在80℃下攪拌2 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入冷水(30 mL)中並攪拌10 min。將沉澱的固體過濾且用水(10 mL)洗滌，並與乙醚(10 mL)一起研磨，得到呈淡紅色固體之1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-5-溴-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.32 g，531.72 µmol，65.16%產率)。LCMS (ES +): m/z507.24 [M + H] +。 步驟 4 ：
向冷卻至0℃之1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-5-溴-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.1g，197.11 µmol)於甲醇(1 mL)、THF (3 mL)及水(1 mL)中之攪拌溶液中逐份添加鋅粉(0.129 g，1.97 mmol)，接著在0℃下逐份添加氯化銨(0.21 g，3.94 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。將反應混合物透過矽藻土床過濾，將該反應混合物用乙酸乙酯(10 mL)洗滌。將濾液在減壓下蒸發，隨後溶解於冷水(10 mL)中且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，並用鹽水(3×10 mL)洗滌。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。與石油醚(10 mL)一起研磨，得到呈淡紅色膠狀液體之N2-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-5-溴吡啶-2,3-二胺(0.07 g，124.65 µmol，63.24%產率)。LCMS (ES +): m/z478.31 [M + H] +。 步驟 5 ：
向冷卻至0℃之N2-(2,6-雙(芐氧基)吡啶-3-基)-5-溴吡啶-2,3-二胺(20.0 g，41.9 mmol)於THF (200 mL)中之攪拌溶液中逐份添加CDI (27.17 g，167.59 mol)且將反應混合物在80℃下攪拌8 h。將反應混合物冷卻至RT且用冷水(300 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。將經分離之有機層用水(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物。與乙醚(3 x 100 mL)一起研磨，得到呈灰白色固體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(19.0 g，82.44%產率)。LCMS (ES +): m/z505.21 [M + H] +。 步驟 6 ：
向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.5 g，993.35 µmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液) (46.7 mg，1.99 mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌0.5 h。在0℃下逐滴添加碘甲烷(92.76 μL，1.49 mmol)且將反應混合物在28℃下攪拌1 h。將反應混合物用冷的氯化銨水溶液(30 mL)淬滅且攪拌30 min。過濾出沉澱的固體且將其用冷水(30 mL)洗滌。將所獲得之沉澱在減壓下乾燥，隨後與乙醚(10 mL)一起研磨，以得到呈淡褐色固體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.3 g，53.28%產率)。LCMS (ES +): m/z517.41 [M + H] +。 步驟 7 ：
在28℃下向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.1 g，193.28 µmol)及2-(4-羥基哌啶-4-基)乙酸三級丁酯(85 mg，394.82 mmol)於甲苯(1 mL)中之攪拌溶液中逐份添加碳酸銫(126 mg，386.57 µmol)。將反應混合物在氬氣氛圍下脫氣10 min，之後添加RuPhos (20 mg，42.86 µmol)及RuPhos-Pd-G3 (10 mg，11.96 µmol)。添加後，再次將反應物在氬氣氛圍下脫氣10 min且在110℃下攪拌4 h。將反應混合物冷卻至室溫且透過矽藻土過濾。用乙酸乙酯(20 mL)洗滌矽藻土床。將濾液用水(30 mL)及鹽水溶液(10 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(230-400目，以於石油醚中之0-40%乙酸乙酯作為溶離劑)純化，得到呈褐色膠狀液體之2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸三級丁酯(10 mg，11.3 µmol，5.85%產率)。LCMS (ES +): m/z652.57 [M + H] +。 步驟 8 ：
將2-(1-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸三級丁酯(0.19 g，291.52 µmol)於乙醇(10 mL)及乙酸乙酯(3 mL)中之攪拌溶液添加至帕爾振蕩器容器中。添加10%鈀/碳(50%濕基，0.19 g)且將反應混合物在70 Psi氫氣壓下攪拌16 h。將反應混合物透過矽藻土過濾且用乙醇(10 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮且與乙醚(5 mL)及戊烷(5 mL)一起研磨，以得到呈褐色固體之2-(1-(3-(2,6-二氫哌啶-3-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸三級丁酯(0.12 g，148.86 µmol，51.06%產率)。LCMS (ES +): m/z474.49 [M + H] +。 步驟 9 ：
在0℃下向2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸三級丁酯(0.12 g，253.42 µmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈橙色膠狀液體之2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸(29.5 mg，55.18 µmol，21.77%產率，TFA鹽)。LCMS (ES +): m/z418.25 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.02 (bs, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.68 (bs, 1H), 7.40 (bs, 1H), 5.34 – 5,29 (m, 1H), 3.39 (bs, 5H), 3.38 – 3.27 (m, 2H), 2.97 – 2.73 (m, 2H), 2.68 – 2.655 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.17 – 2.08 (bs, 1H), 1.99 – 1.89 (bs, 2H), 1.77 – 1.29 (bs, 2H)。 製備型HPLC條件： 管柱/尺寸：Sunfire C18 (19*300，7um) 流動相A：於水中之0.05% TFA 流動相B：乙腈 梯度(時間/%B)：0/5、3/5、10/20、10.1/100、13/100、13.1/5、13.5/5 流動速率：17 mL/min 溶解性：THF+水+CAN 1-(6-((3S,4S)-3- 羥基哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 l-1H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮之合成
Figure 02_image766
步驟 1 ：
向6-溴-1-甲基-吲唑(10 g，47.38 mmol)於二噁烷(100 mL)及水(40 mL)中之攪拌溶液中逐份添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(17.58 g，56.86 mmol)。在氮氣下在RT下添加無水磷酸三鉀(30.17 g，142.14 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。脫氣後，添加PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2(3.87 g, 4.74 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮，用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 X 100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之20-30%乙酸乙酯)純化，得到呈褐色液體之4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(8 g，17.83 mmol，37.62%產率)。LCMS (ES +): m/z314.27 [M + H] +。 步驟 2 ：
在-10℃下向4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(8 g，25.53 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於THF中之1.0 M硼烷四氫呋喃錯合物溶液(1 M，63.82 mL)，且將反應混合物在RT下攪拌1 h。之後將反應混合物冷卻至-10℃且用35%過氧化氫(3.47 g，102.11 mmol，3.16 mL)淬滅，接著用氫氧化鈉(1 M，51.05 mL)淬滅且再次將反應混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物用飽和亞硫酸鈉水溶液(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(矽膠，於石油醚中之10-20%乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體之(3S,4S)-3-羥基-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6 g，17.28 mmol，67.68%產率)。LCMS (ES +): m/z332.37 [M + H] +。 步驟 3 ：
在0℃下向(3S,4S)-3-羥基-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6 g，18.1 mmol)於DMSO (60 mL)中之攪拌溶液中逐份添加N-碘琥珀醯亞胺(6.11 g，27.16 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌3 h。將反應混合物用冷水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 X 100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(二氧化矽，100-200目，於石油醚中之20-30%乙酸乙酯)純化，得到呈黃色固體之(3S,4R)-3-羥基-4-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.5 g，12.93 mmol，71.44%產率)。LCMS (ES +): m/z458.19 [M + H] +。 步驟 4 ：
在氮氣下，在RT下向(3S,4R)-3-羥基-4-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6 g，13.12 mmol)及3-(4-甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.61 g，19.68 mmol)於二噁烷(60 mL)中之攪拌溶液中逐份添加磷酸三鉀(5.57 g，26.24 mmol)碘化銅(I) (1.25 g，6.56 mmol)，以及反式-1,2-二胺基環己烷(749.1 mg，6.56 mmol)。將反應混合物用氬氣再脫氣10分鐘且在100℃下攪拌6 h。將反應混合物冷卻至RT且在減壓下蒸發。將該材料用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發且藉由矽膠管柱層析(100-200目，以於石油醚中之30-50%乙酸乙酯作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之(3S,4S)-3-羥基-4-(3-(3-(4-甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.5 g，8.07 mmol，61.54%產率)。LCMS (ES +): m/z564.52 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.84 (s, 3H), 4.15 (bs, 1H), 3.95 (bs, 1), 3.93 (s, 3H), 3.90 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H). 3.72 (s, 3H), 3.62 – 3.57 (m, 1H), 2.94 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.86 – 2.56 (bs, 3H), 1.75 – 1.63 (m, 2H), 1.43 (s. 9H)。 步驟 5 ：
將(3S, 4S)-3-羥基-4-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，2.66 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且逐滴添加99%三氟乙酸(910.33 mg，7.98 mmol，615.09 μL)，並隨後將反應物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且與乙醚(25 mL)一起研磨，得到呈白色固體之3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-[1-甲基-6-[(3S,4S)-3-羥基-4-哌啶基]吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(0.055 g，94.89 μmol，3.57%產率)。LCMS (ES +): m/z464.34 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.81 – 8.73 (bs, 1H), 8.64 – 8.52 (bs, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.0 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.27 (bs, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.01 – 3.86 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (bs, 2H), 3.04 – 2.82 (m, 3H), 2.76 – 2.64 (m, 2H), 1.94 (bs, 2H)。 步驟 6 ：
向3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-[1-甲基-6-[(3S,4S)-3-羥基-4-哌啶基]吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(0.5 g，0.865 mmol，TFA鹽)於TFA (4.70 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(649.63 mg，4.33 mmol，380.34 μL)。將反應混合物在65℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發且與乙醚(10 mL)及戊烷(15 mL)一起研磨。將粗材料藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之1-(6-((3S,4S)-3-羥基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4( 1H,3H)-二酮(22 mg，48.05 μmol，5.55%產率，TFA鹽)。LCMS (ES +): m/z344.36 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.56 (s, 1H), 8.76 (brs, 1H), 8.55 (brs, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 6H), 3.40 - 3.39 (m, 2H), 3.0 - 2.97 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 4H), 1.94 - 1.86 (m, 2H)。 製備型HPLC純化： 管柱/尺寸：X-BRIDGE C18 (19*250*5 um) 流動相A：於水中之0.1% TFA 流動相B：100% ACN (有機) 梯度(時間/%B)：0/5、3/5、7/25、10/25、10.1/100、14/100、14.1/5、18/5 流動速率：18 ml/min。 溶解性：乙腈+THF+水 3-(6-((3R,4S)-3- 羥基哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
Figure 02_image768
步驟 1 ：
在0℃下向6-溴-1-甲基-吲唑(20 g，94.76 mmol)於DMSO (200 mL)中之攪拌溶液中逐份添加N-碘琥珀醯亞胺(25.58 g，113.71 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。完成後，將反應混合物用冰冷的飽和硫代硫酸鈉(200 mL)溶液淬滅。過濾出固體沉澱且乾燥，以得到呈黃色固體之6-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(30 g，58.56 mmol，61.79%產率)。LCMS (ES +): m/z337.15 [M + H] +。 步驟 2 ：
在氮氣下，在RT下向6-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(15 g，44.52 mmol)於二噁烷(320 mL)及水(80 mL)中之攪拌溶液中添加2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(18.58 g，44.52 mmol)及磷酸三鉀(28.35 g，133.55 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (5.14 g，4.45 mmol)且將反應混合物在100℃下加熱16 h，同時用TLC及LCMS監測。完成後，將反應混合物冷卻至RT且在減壓下蒸發。將所獲得之粗製物用水(250 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(250 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。將粗材料藉由矽膠管柱層析(230-400目，以於石油醚中之0-30%乙酸乙酯作為溶離劑)純化，以得到呈黃色固體之6-溴-3-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(7 g，11.89 mmol, 26.71%產率)。LCMS (ES +): m/z500.18 [M + H] +。 步驟 3 ：
向6-溴-3-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(4.5 g，8.99 mmol)於二噁烷(40 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(4.17 g，13.49 mmol)。在氮氣下在RT下添加無水磷酸三鉀(1.91 g，8.99 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘，隨後添加PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2(734.41 mg，0.899 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮，用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 X 100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(100-200目矽膠，於石油醚中之20-30%乙酸乙酯)純化，得到呈褐色液體之4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(4.5 g，4.89 mmol，54.35%產率)。LCMS (ES +): m/z603.43 [M + H] +。 步驟 4 ：
在0℃下向4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(4.50 g，7.47 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於THF中之1.0 M硼烷四氫呋喃錯合物溶液(1 M，18.67 mL)，且將反應混合物在RT下攪拌1 h。將反應混合物冷卻至0℃且用35%過氧化氫(1.02 g，29.86 mmol，923.36 μL)淬滅，接著用氫氧化鈉(1 M，14.93 mL)淬滅，且再次將反應混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物用飽和亞硫酸鈉水溶液(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(100-200目矽膠，於石油醚中之10-20%乙酸乙酯)純化，以得到呈黏稠無色液體之(3S)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.2 g，4.02 mmol，53.86%產率)。LCMS (ES +): m/z621.49 [M + H] +。 步驟 5 ：
在0℃下向(3S)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.50 g，7.47 mmol)及4-硝苯甲酸(1.62 g，9.67 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(3.38 g，12.89 mmol)且將反應混合物攪拌10 min，接著在0℃下逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.61 g，12.89 mmol，2.54 mL)。隨後將反應混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 X 100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析二氧化矽(100-200目，於石油醚中之20-30%乙酸乙酯)純化，得到呈淡黃色膠狀液體之(3R)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-(4-硝苯甲醯基)氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.6 g，1.94 mmol，60.25%產率)。LCMS (ES +): m/z770.2 [M + H] +。 步驟 6 ：
在0℃下向(3R)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-(4-硝苯甲醯基)氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.6 g，2.08 mmol)於水(4 mL)、THF (12 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(149.32 mg，6.24 mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌16h。將反應混合物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 X 80 mL)萃取。將有機層用碳酸氫鈉水溶液(50 mL)洗滌。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將粗材料與乙醚(100 mL)一起研磨，以得到呈白色固體之(3R,4S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，1.80 mmol，86.39%產率)。LCMS (ES +): m/z621.32 [M + H] +。 步驟 7 ：
向(3R,4S)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.1 g，0.161 mmol)於THF (3 mL)、EtOAc (3 mL)及乙醇(1.5 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(0.1g，0.939 mmol)。在氫氣囊壓力下將反應混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物透過矽藻土墊過濾且用DCM (50 mL)洗滌。收集有機層且將其在減壓下蒸發。將粗材料與乙醚(100 mL)一起研磨，以得到呈白色固體之(3R,4S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(35 mg，78.79 μmol，48.91%產率)。LCMS (ES +): m/z443.33 [M + H] +。 步驟 8 ：
在0℃下向(3R,4S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.05 g，0.112 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之4.0 M HCl(4 M，0.5 ml，333.33 μL)且將反應混合物在RT下攪拌3h。在減壓下蒸發反應混合物且將粗材料在乙醚(15 mL)及戊烷(10 mL)中研磨，以得到呈灰白色固體之3-[1-甲基-6-[(3R,4S)-3-羥基-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(38 mg，99.87 μmol，88.39%產率，HCl鹽)。產物為 R,S及 S,R鏡像異構物之混合物，且立體化學係任意指定的。LCMS (ES +): m/z343.33 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.85 (s, 1H), 8.93 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.21 - 3.20 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.82 - 1.79 (m, 1H)。 3-[1- 甲基 -6-[(3R,4R)-3- 羥基 -4- 哌啶基 ] 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成
Figure 02_image770
步驟 1 ：
於DMSO (200 mL)中之攪拌溶液中逐份添加N-碘琥珀醯亞胺(25.58 g，113.71 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。完成後，將反應混合物用冰冷的飽和硫代硫酸鈉(200 mL)溶液淬滅。在減壓下過濾反應混合物中之固體沉澱且將其乾燥，以得到呈黃色固體之6-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(30 g，58.56 mmol，61.79%產率)。LCMS (ES +): m/z337.15 [M + H] +。 步驟 2 ：
在氮氣下，在RT下向6-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(15 g，44.52 mmol)於二噁烷(320 mL)及水(80 mL)中之攪拌溶液中添加2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(18.58 g，44.52 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (5.14 g，4.45 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。脫氣後，添加磷酸三鉀(28.35 g，133.55 mmol)且將反應物在100℃下繼續加熱16 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至RT且在減壓下蒸發。將所獲得之粗製物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發以獲得粗製物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(230-400目，以於石油醚中之0-30% EtOAc作為溶離劑)純化，以得到呈黃色固體之6-溴-3-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(7 g，11.89 mmol，26.71%產率)。LCMS (ES +): m/z502.19 [M + H] +。 步驟 3 ：
向6-溴-3-(2,6-二芐氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(4.5 g，8.99 mmol)於二噁烷(40 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(4.17 g，13.49 mmol)。在氮氣下在RT下添加無水磷酸三鉀(1.91 g，8.99 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。脫氣後，添加PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2(734.41 mg，899.31 μmol)且將反應混合物在80℃下攪拌16 h。在起始材料消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 X 100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗製物。將粗製化合物藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之20-30%乙酸乙酯)純化，以得到呈褐色液體之4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(4.5 g，4.89 mmol，54.35%產率)。LCMS (ES +): m/z603.43 [M + H] +。 步驟 4 ：
在0℃下向4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(4.50 g，7.47 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於THF中之1.0 M硼烷四氫呋喃錯合物溶液(1 M，18.67 mL)，且將反應混合物在RT下攪拌1 h。之後將反應混合物冷卻至0℃且用35%過氧化氫(1.02 g，29.86 mmol，923.36 μL)，接著用氫氧化鈉(1 M，14.93 mL)淬滅，且再次在RT下攪拌16 h。在起始材料消耗後，將反應混合物用飽和亞硫酸鈉水溶液(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗製物。將粗製化合物藉由管柱層析(100-200目矽膠，於石油醚中之10-20%乙酸乙酯)純化，以得到呈黏稠無色液體之(3R,4R)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.2 g，4.02 mmol，53.86%產率)。LCMS (ES +): m/z621.49 [M + H] +。 步驟 5 ：
向(3R,4R)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.2 g，5.16 mmol)於THF (30 mL)及乙醇(30 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(3.29 g，30.93 mmol)。在氫氣囊壓力下將反應混合物在RT下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土過濾且用乙酸乙酯(50 mL)洗滌。收集有機層且將其在減壓下蒸發，以得到粗產物。將所得粗製物與乙醚(30 mL)一起研磨，以得到呈黃色固體之(3R,4R)-4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，5.62 mmol，108.93%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.78 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.39 – 4.28 (m, 1H), 4.17 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.52 (bs, 1H), 2.86 – 2.53 (bs, 4H), 2.88 – 2.68 (m, 1H), 2.21 – 2.09 (m, 1H), 1.82 – 1.08 (m, 2H), 1.43 (s. 9H)。LCMS (ES +): m/z443.46 [M + H] + 步驟 6 ：
將(3R,4R)-4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.80 g，1.81 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。逐滴添加TFA (618.42 mg，5.42 mmol，417.85 μL)且將反應混合物在25℃下攪拌3 h。完成後，將反應混合物在減壓下蒸發，以獲得粗製化合物，將該粗製化合物與乙醚一起研磨，以得到呈白色固體之3-[1-甲基-6-[ (3R,4R)-3-羥基-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(700 mg，1.53 mmol，84.49%產率，TFA鹽)。產物為 R,R及 S,S鏡像異構物之混合物，且立體化學係任意指定的。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.83 (s, 1H), 8.74 – 8.71 (bs, 1H), 8.56 – 8.50 (bs, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.42 (bs, 1H), 4.38 – 4.31 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.82 (bs, 2H), 3.48 – 3.22 (bs, 2H), 3.07 – 2.91 (m, 1H), 2.82 – 2.54 (m, 3H), 2.42 – 2.39 (m, 1H), 2.23 – 2.11 (m, 1H), 1.92 (bs, 2H)。LCMS (ES +): m/z343.37 [M+H] + 1-(6-((3R,4S)-3- 羥基哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮之合成
Figure 02_image772
步驟 1 ：
在-28℃下向4-溴-2-氟-芐腈(25.0 g，125 mmol)於EtOH (500 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於水中之85%甲基肼(65 mL)。將反應混合物在1 L高壓釜中在125℃下進一步攪拌4 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至RT且用冷水(2 L)稀釋並攪拌30 min。將沉澱過濾且用冷水(1 L)洗滌並充分乾燥，以得到呈灰白色固體之6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(21.0 g，67.71%產率)。LCMS (ES -): m/z226.9 [M - H] - 步驟 2 ：
在28℃下向6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(120.0 g，530.8 mmol)於HCl (2M)水溶液(1.2 L)中之攪拌溶液中添加四丁基溴化銨(17.11 g，53.08 mmol)。將反應混合物在55℃下攪拌且在55℃下逐滴添加丙烯酸(45.9 g，636.96 mmol，43.67 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌12h，同時藉由LCMS及TLC監測進程。完成後，將反應混合物冷卻至RT且用冷水(2.5 L)稀釋並攪拌30 min。將水層藉由使用碳酸氫鈉水溶液(1 L)鹼化且攪拌1 h。將沉澱的固體過濾且用冷水(1 L)洗滌並充分乾燥，以得到呈灰白色固體之3-((6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丙酸(85.0 g，48.28%產率)。LCMS (ES +): m/z297.57 [M + H] + 步驟 3 ：
在28℃下向3-((6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丙酸(50.0 g，167.71 mmol)於AcOH (700 mL)中之攪拌溶液中添加氰酸鈉(21.8 g，335.42 mmol)。將反應混合物在75℃下攪拌12h。逐滴添加HCl水溶液(4 M，500 mL)且將反應物在75℃下攪拌4 h。完成後，將反應混合物冷卻至0℃且攪拌1h。將沉澱的固體過濾且充分乾燥，以得到呈灰白色固體之1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(26.0 g，47.5%產率)。LCMS (ES +): m/z323.32 [M + H] + 步驟 4 ：
向1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮( 5) (10.0 g，30.95 mmol)之攪拌溶液中添加於1,4二噁烷(196 mL)及水(49 mL)中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(14.35 g，46.42 mmol)。在28℃下逐份添加無水乙酸鈉(6.35 g，77.36 mmol)。將反應混合物在氬氣氛圍下脫氣10 min。且添加Pd(dppf)Cl 2DCM (1.26 g，1.55 mmol)並再次在氬氣氛圍下脫氣10 min。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫且透過矽藻土過濾。用乙酸乙酯(300 mL)洗滌矽藻土床。蒸發濾液，以獲得粗製物，將該粗製物用水(200 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。收集有機層且將其經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發，以獲得粗製物。將粗製物藉由100-200目矽膠管柱層析(於石油醚中之0-90%乙酸乙酯作為溶離劑)純化，以獲得呈黃色固體之4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(10.0 g，58.69%產率)。LCMS (ES +): m/z426.39 [M + H] + 步驟 5 ：
在0℃下向4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(2.0 g，4.7 mmol)於DCM (80 mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA (1.62 g，9.40 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌3 h。完成後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(60 mL)稀釋且用DCM (2 x 30 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，收集且經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發，以獲得粗製物。將該粗製物與乙醚(60 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之6-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯(1.08 g，39.39%產率)。LCMS (ES +): m/z442.43 [M + H] + 步驟 6 ：
向6-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯(5.0 g，11.33 mmol)於乙醇(200 mL)中之攪拌溶液中添加50%濕基的10%鈀/碳(5.0 g，11.33 mmol)，且將反應混合物在氫氣氛圍下攪拌16 h。完成後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾且用於DCM中之10% MeOH (100 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(25 mL)及戊烷(25 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之(3R,4S)-4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.9 g，66.08%產率)。LCMS (ES -): m/z442.14 [M - H] - 步驟 7 ：
在0℃下向(3R,4S)-4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，4.51 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1.74 g，22.55 mmol)。將反應混合物在28℃下攪拌12 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物。將粗製化合物與乙醚(30 mL)一起研磨，且將沉澱的固體過濾並乾燥，以得到呈灰白色固體1-(6-((3R,4S)-3-羥基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.91 g，49.47%產率，TFA鹽)。產物為 R,S及 S,R鏡像異構物之混合物，且立體化學係任意指定的。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.55 (s, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.30 (bs, 1H), 7.58 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.41 (bs, 1H), 4.13 (bs, 1H), 3.99 – 3.88 (m, 5H), 3.38 – 3.06 (m, 5H), 2.74 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.45 – 2.31 (m, 1H), 1.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H)，LCMS (ES +): m/z343.92 [M + H] + 1-[1- 甲基 -6-[(3R,4S)-3- 甲氧基 -4- 哌啶基 ] 吲唑 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮之合成
Figure 02_image774
步驟 1 ：
在0℃下向4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，4.70 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加間氯過氧苄酸(1.22 g，7.05 mmol)，且在0℃下攪拌3 h。將反應混合物用DCM (50體積)稀釋，用飽和NaHCO 3亞硫酸氫鹽(30體積)、飽和碳酸鉀(30體積)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗材料。將粗製物藉由逆相管柱層析(Reveleris C18，40g，A：於水中之乙酸銨，B：ACN，0-70%梯度)純化，以得到呈褐色固體之6-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯(1 g，1.90 mmol，40.41%產率)。LCMS (ES +): m/z442.26 [M + H] +。 步驟 2 ：
將6-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯(1 g，2.27 mmol)於乙醇(10 mL)中之攪拌溶液用氮氣脫氣2 min。向混合物中添加50%濕式10%鈀/碳(500.00 mg，4.70 mmol)且在氫氣囊下在RT下攪拌12 h。將混合物用1:1 MeOH:DCM (100體積)稀釋，透過矽藻土過濾且將濾液在減壓下濃縮，以得到粗製物。將粗製物藉由逆相管柱層析(Reveleris C18，40g，0-50% A：於水中之0.1%乙酸銨，B：ACN)純化，以得到呈灰白色固體之(3R,4S)-4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.55 g，1.19 mmol，52.59%產率)。LCMS (ES +): m/z444.62 [M + H] +。 步驟 3 ：
向(3R,4S)-4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，676.45 μmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加於礦物油中之60%氫化鈉分散液(81.17 mg，2.03 mmol)，隨後將反應物在RT下攪拌1 h，再次將反應混合物冷卻至0℃，隨後將碘甲烷(211.23 mg，1.49 mmol，92.65 μL)添加至反應混合物中且在RT下繼續攪拌4h。當藉由TLC確認SM耗盡時，則將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水溶液進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由使用230-400二氧化矽目之管柱層析(5-10% MeOH-DCM)純化，以得到呈無色液體之(3R,4S)-4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-甲氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(40 mg，76.94 μmol，11.37%產率)。LCMS (ES +): m/z480.55 [M + Na] +。 步驟 4 ：
在0℃下向(3R,4S)-4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-甲氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(40 mg，87.43 μmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.5 mL)，且將所得懸浮液攪拌2小時。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(5 mL x 2)一起研磨，以得到1-[1-甲基-6-[(3R,4S)-3-甲氧基-4-哌啶基]吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(40 mg，72.12 μmol，82.49%產率，TFA鹽)。產物為 R,S及 S,R鏡像異構物之混合物，且立體化學係任意指定的。LCMS (ES +): m/z358.17 [M + H] +。 三級丁基 1-[1- 甲基 -6-[(1R,2R,4R)-4- 胺基 -2- 羥基 - 環己基 ] 吲唑 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮之合成
Figure 02_image776
步驟 1 ：
在RT下向1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(1 g，3.09 mmol)及N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)環己-3-烯-1-基]胺甲酸三級丁酯(1.00 g，3.09 mmol)於二噁烷(8 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(粒狀) (1.28 g，9.27 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘且添加Pd(dppf)Cl 2(22.61 mg，30.90 μmol)。將反應混合物用氬氣再脫氣5分鐘且在80℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 X 50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到材料，將該材料藉由管柱層析使用Davisil二氧化矽且使用5% EA:石油醚作為溶離劑純化，以得到呈白色固體之N-[4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]環己-3-烯-1-基]胺甲酸三級丁酯(0.9 g，1.99 mmol，64.35%產率)。LCMS (ES +): m/z440.40 [M + H] +。 步驟 2 ：
向N-[4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]環己-3-烯-1-基]胺甲酸三級丁酯(0.1 g，227.53 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加mCPBA (78.53 mg，455.06 μmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。隨後，將反應混合物用水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 X 20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(Davisil二氧化矽，以50% EA:石油醚作為溶離劑)純化，以得到呈白色固體之N-[6-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-基]胺甲酸三級丁酯(0.06 g，84.16 μmol，36.99%產率)。LCMS (ES +): m/z456.39 [M + H] +。 步驟 3 ：
在室溫下向N-[6-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-基]胺甲酸三級丁酯(5.4 g，11.85 mmol)於乙酸乙酯(50 mL)中之溶液中添加50重量%的10% Pd/C (5.4 g，131.72 μmol)。將反應混合物在氫氣氛圍下在25℃下攪拌2 h。將反應混合物透過矽藻土床過濾且在減壓下濃縮，以得到粗材料，將該粗材料藉由逆相層析使用於水及ACN中之0.1%甲酸純化，以得到呈白色固體之N-[(1R,3R,4R)-4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羥基-環己基]胺甲酸三級丁酯(峰1，1 g，1.69 mmol，14.26%產率)及N-[(1S,3R,4R)-4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羥基-環己基]胺甲酸三級丁酯(峰2，0.5 g，927.28 μmol，7.82%產率)。 峰1：LCMS (ES +): m/z458.35 [M + H] +。 峰2：LCMS (ES +): m/z458.20 [M + H] +。 步驟 4 ：
在氮氣氛圍下，在0℃下向N-[(1R,3R,4R)-4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羥基-環己基]胺甲酸三級丁酯(550 mg，1.20 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.71 g，15.03 mmol，1.16 mL)。將反應混合物升溫至RT且攪拌16 h。將反應混合物真空濃縮，以得到粗材料，將該粗材料與乙醚(40 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之1-[1-甲基-6-[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基]吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(600 mg，1.13 mmol，94.37%產率，TFA鹽)。產物之立體化學係任意指定的。LCMS (ES +): m/z358.14 [M + H] +。 1-(5- 氟 -1- 甲基 -6-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 之合成
Figure 02_image778
步驟 1 ：
在室溫下，在氬氣氛圍下向4-溴-2,5-二氟-芐腈(50 g，229.36 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加甲基肼(12.68 g，275.23 mmol)。將所得混合物在85℃下加熱12 h。在起始材料消耗後，將反應混合物倒入冰冷的水(500 mL)中，且將沉澱過濾並在真空下乾燥，以得到粗製化合物，將該粗製化合物與正戊烷一起研磨，以得到呈灰白色固體之6-溴-5 -氟-1-甲基-吲唑-3-胺(44 g，167.66 mmol，73.10%產率)。LCMS (ES +): m/z244.21 [M + H] +。 步驟 2 ：
在0℃下向6-溴-5 -氟-1-甲基-吲唑-3-胺 (25 g，102.43 mmol)於36% w/w鹽酸水溶液(2 M，256.08 mL)中之攪拌懸浮液中添加四丁基溴化銨(3.30 g，10.24 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16 h。在此溫度下歷時10 min時段向此混合物中添加丙烯酸(9.60 g，133.16 mmol，9.13 mL)且將反應物再攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物中和至pH 6-7，且過濾沉澱並將其在真空下乾燥，以得到呈灰白色固體之3-[(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)胺基]丙酸(24 g，50.11 mmol，48.92%產率)。 步驟 3 ：
在室溫下向3-[(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)胺基]丙酸(24 g，75.92 mmol)於乙酸(240 mL)中之攪拌溶液中添加氰酸鈉(9.87 g，151.84 mmol)。將所得反應混合物在75℃下加熱12 h，隨後在75℃下歷時15 min時段將氯化氫水溶液(4 M，226.34 mL)添加至反應混合物中且在同一溫度下攪拌反應物4 h。在起始材料完全消耗後，在劇烈攪拌下將反應混合物緩慢冷卻至0-5℃。過濾沉澱的固體，以得到粗材料，將該粗材料與石油醚(100 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之1-(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(10 g，27.54 mmol，36.28%產率)。LCMS (ES +): m/z342.7 [M + H] +。 步驟 4 ：
在室溫下向1-(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.47 mmol)於二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯6 (679.81 mg，2.20 mmol)及乙酸鈉(360.71 mg，4.40 mmol)。將所得混合物用氬氣脫氣20分鐘且添加PdCl 2(dppf) (107.25 mg，146.57 μmol)。將反應混合物在100℃下加熱且攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾，且用乙酸乙酯洗滌。將濾液用水及鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗材料，將該粗材料藉由管柱層析(Davisil二氧化矽)使用於石油醚中之50-60% EtOAc作為溶離劑純化，以得到呈灰白色固體之4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯7 (300 mg，608 μmol，41.5%產率)。LCMS (ES +): m/z444.53 [M + H] +。 步驟 5 ：
在室溫下向4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，2.25 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)及THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加PtO 2(153.62 mg，676.48 μmol)。將所得混合物在氫氣氛圍(氣球)下在室溫下劇烈攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將材料濾液濃縮且在高真空下乾燥，以得到粗，將該粗材料與乙醚(10 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，1.59 mmol，70.42%產率)。LCMS (ES -): m/z444.34 [M - H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.53 (s, 1H), 7.59 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J= 11.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.75 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 1.81 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.43 (s, 1H)。 步驟 6 ：
將4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，112.24 μmol)於DCM (2.5 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃，且歷時5分鐘時段添加TFA (12.80 mg，112.24 μmol，8.65 μL)，並隨後在室溫下攪拌4 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮且與甲苯(10 mL)共蒸餾，並與乙醚(10 mL)一起研磨，以得到呈黃色固體之1-[5-氟-1-甲基-6-(4-哌啶基)吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(40 mg，81.47 μmol，72.59%產率，TFA鹽)。LCMS (ES +): m/z346.80 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.55 (s, 1H), 8.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.45 (q, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H)。 F. 代表性化合物之合成 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-7- 異丙氧基 -N-[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image780
步驟 1 ：
在0℃下向2-胺基吡啶-4-醇(38 g，345.10 mmol)於DMF (400 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(134.93 g，414.12 mmol)。30 min後，添加2-碘丙烷(50.17 g，295.15 mmol，29.51 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。在藉由TLC確認反應完成後，將反應混合物倒入水(10體積)中，用乙酸乙酯(2×10體積)萃取，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以得到4-異丙氧基吡啶- 2-胺(34 g，187.66 mmol，54.38%產率)。LCMS (ES +): m/z153.38 [M + H] + 步驟 2 ：
將4-異丙氧基吡啶-2-胺(34 g，223.40 mmol)於乙腈(400 mL)中之溶液冷卻至0℃且在30 min後添加NBS (43.74 g，245.74 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6 h。藉由TLC確認反應完成後，將反應混合物倒入水(10體積)中，用乙酸乙酯(2×10體積)萃取，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(矽膠，70% EA/石油醚)純化，以得到5-溴-4-異丙氧基-吡啶-2-胺(22 g，91.39 mmol，40.91%產率)。LCMS (ES +): m/z231.09 [M + H] + 步驟 3 ：
在室溫下向5-溴-4-異丙氧基-吡啶-2-胺(5 g，21.64 mmol)於甲醇(100 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (10.95 g，108.18 mmol，15.08 mL)且用氬氣沖洗30 min。接著添加PdCl 2(dppf) (1.90 g, 2.60 mmol)。將反應物置於一氧化碳壓力為400 psi之高壓釜中，且在100℃下加熱48 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析使用中性氧化鋁(50%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到6-胺基-4-異丙氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(3.25 g，13.76 mmol，63.59%產率)。LCMS (ES +): m/z211.24 [M + H] + 步驟 4 ：
在密封管中，將4-(羥甲基)環己烷甲酸甲酯(37.5 g，217.74 mmol)、DIPEA (61.22 g，473.65 mmol，82.50 mL)及溴甲苯(64.80 g，378.87 mmol，45.00 mL)之溶液在130℃下攪拌8小時。反應完成後，將其用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且 真空濃縮，以得到粗製化合物。隨後將該粗製化合物藉由管柱層析(於石油醚中之0至15%乙酸乙酯)純化，以得到4-(芐氧基甲基)環己烷甲酸甲酯(35 g，133.41 mmol，61.27%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.34 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.28 (d, J= 6.36 Hz, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.99 (t, J= 6.42 Hz, 2H), 1.90 (q, J= 5.18 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)。 步驟 5 ：
在25℃下向4-(芐氧基甲基)環己烷甲酸甲酯(40 g，152.47 mmol)於THF(1.28 L)中之攪拌溶液中添加98%氯乙酸鈉(71.04 g，609.89 mmol)及TEA (61.71 g，609.89 mmol，85.01 mL)。將反應混合物在-10℃至-5℃下冷卻，之後在-10℃至-5℃下緩慢添加於THF中之2.0M三級丁基氯化鎂溶液(609.89 mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌5分鐘，且隨後升溫至25℃並再攪拌5小時。反應完成後，將反應物用冷的飽和氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且 真空濃縮，以得到呈黃色液體之產物1-[4-(苄氧基甲基)環己基]-2-氯-乙酮(35 g，124.65 mmol，81.75%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.34 (m, 5H). 4.49 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.29 (d, J= 6.27 Hz, 2H), 2.61 (q, J= 8.11 Hz, 1H), 1.93 (d, J= 11.27 Hz, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.05 (m, 2H)。 步驟 6 ：
在室溫下向1-[4-(苄氧基甲基)環己基]-2-氯-乙酮(11.22 g，39.96 mmol)於乙醇(8 mL)中之攪拌溶液中添加6-胺基-4-異丙氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(6 g，28.54 mmol)及DIPEA (55.33 g，428.10 mmol，74.57 mL)，且在密封管中在100℃下攪拌4 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫且 真空濃縮。將殘餘物添加至10體積水中，用乙酸乙酯(2×10體積)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(中性氧化鋁，30% EA/石油醚)純化，以得到2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(7 g，14.43 mmol，50.57%產率)。LCMS (ES +): m/z437.52 [M + H] + 步驟 7 ：
在0℃下向2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(3 g，6.87 mmol)於甲苯(50 mL)中之攪拌溶液中添加三甲基鋁(990.83 mg，13.74 mmol)且將反應物在110℃下加熱8 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫且 真空濃縮。將殘餘物添加至10體積水及NaHCO 3溶液(2體積)中，且隨後透過矽藻土過濾，將其用乙酸乙酯洗滌。分離有機層且將水層用乙酸乙酯(2×10體積)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(矽膠，40% EA/石油醚)純化，以得到2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(2.0 g，3.11 mmol，45.20%產率)。LCMS (ES +): m/z567.85 [M + H] + 步驟 8 ：
在室溫下向2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(4 g，7.06 mmol)之溶液中添加於甲醇(50 mL)中之鈀/C (4 g，7.06 mmol)及HCl (1.29 g，35.30 mmol，1.61 mL)，且將反應混合物在氫氣氛圍(氣球)下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土過濾且在減壓下濃縮。將粗製物用NaHCO 3水溶液(5體積)鹼化且用乙酸乙酯(2 × 10體積)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥並 真空濃縮，以得到2-[4-(羥甲基)環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(3.2 g，4.77 mmol，67.54%產率)。LCMS (ES +): m/z477.42 [M + H] + 2-((1r,4r)-4-(( 芐氧基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲酸之合成
Figure 02_image782
步驟 1 ：
將3-溴-4-氟-苯甲醛 1(500 g，2.46 mol)裝入配備有機械攪拌器之5 Lit 3頸RBF中。在RT下一次性添加硫酸(3 L)且冷卻至0℃。歷時1 h時段逐滴添加95%發煙硝酸(500 mL)，在此期間反應混合物緩慢變成黏稠的褐色液體。將反應物在RT下攪拌2 h時段。將反應混合物緩慢倒入冷水(10 L)中且劇烈攪拌3 h。過濾出沉澱的固體，且將粗製化合物再次懸浮於水(10 L)中，劇烈攪拌，過濾且在真空下乾燥，以得到粗產物(580 g)。將粗製化合物(580 g)懸浮於石油醚(4 L)中，劇烈攪拌且過濾出。用石油醚(2 x 1 L)再重複相同的操作2次且過濾，以獲得呈淡黃色固體之5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛 2(372 g，61%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.38 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。 步驟 2 ：
在RT下向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛( 2) (250 g，1.01 mol)於DMSO (2.5 L)中之攪拌溶液中添加1 N氫氧化鈉水溶液(2 L)且在80℃下攪拌3 h。完成後，將反應混合物冷卻至RT且用冷水(7 L)緩慢淬滅。將水層用乙酸乙酯(2 x 2 L)萃取，直至非極性雜質完全移除。將水層用2 M HCl水溶液(5 L) (P H~2-3)酸化且將產物用MTBE (2 x 2 L)萃取。將經合併之有機層用水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈褐色固體之5-溴-4-羥基-2-硝基-苯甲醛 3(21 2 g，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.39 (bs, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (s, 1H)。 步驟 3 ：
在RT下向5-溴-4-羥基-2-硝基-苯甲醛 3(210 g，853.61 mmol)於DMF (1.5 L)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(236 g，1.71 mol)，接著添加異丙基碘 4(170 mL，1.71 mol)。隨後將反應混合物在80℃下攪拌12 h。完成後，將反應混合物倒入冰冷的水(5 L)中且劇烈攪拌1 h。將沉澱的固體過濾且乾燥，以獲得(262 g)粗產物。將粗產物懸浮於乙醚(100 mL)中，冷卻至10℃，且立即過濾漿液，以得到5-溴-4-異丙氧基-2-硝基-苯甲醛(102 g)作為第一批收穫物。在減壓下濃縮濾液，且將粗製化合物(128 g)再次懸浮於乙醚(50 mL)中，冷卻至10℃，且立即過濾漿液，以得到5-溴-4-異丙氧基-2-硝基-苯甲醛(68 g)作為第二批收穫物。將兩批收穫物摻混在一起，以產生呈黃色固體之5-溴-4-異丙氧基-2-硝基-苯甲醛 5(170 g，69%產率)。LCMS (ES +): m/z286.05 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6 Hz, 6H)。 步驟 4 ：
在RT下向5-溴-4-異丙氧基-2-硝基-苯甲醛 5(100 g，347.11 mmol)於甲苯(1 L)中之攪拌溶液中添加(1r, 4r) 4-(芐氧基甲基)環己胺 A(76 g，347.11 mmol)及4Å分子篩(100 g，347.11 mmol)。將反應混合物在130℃下加熱16 h。在藉由TLC確認形成希夫鹼(Schiff base)後，將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加三丁基膦(147 g，728.93 mmol，0.18 L)，並將反應物在130℃(外部浴溫)下再加熱16 h。完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且使用乙酸乙酯(500 mL)洗滌。將濾液用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製化合物藉由矽膠(100-200目，以於石油醚中之0-10%乙酸乙酯作為溶離劑梯度)純化，以得到呈褐色固體之2-((1 r,4 r)-2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-5-溴-6-異丙氧基-吲唑 6(80 g，173.85 mmol，50.09%產率)。LCMS (ES +): m/z457.97 [M + H] + 步驟 5 ：
在高壓釜中，在RT下向2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-5-溴-6-異丙氧基-吲唑 6(80 g，174.90 mmol)於甲醇(600 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(88 g，874.50 mmol，0.122 L)。將反應混合物藉由沖洗用氬氣脫氣10 min且添加Pd(dppf)Cl 2(6.4 g，8.75 mmol)，並將反應混合物在一氧化碳(300 PSI)氛圍下在130℃下攪拌16 h。完成後，將反應混合物冷卻，透過矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到粗產物。將所得粗製物藉由矽膠(100-200目)使用於石油醚中之45%-60%乙酸乙酯作為流動相純化，以得到呈淡褐色黏性固體之2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯 7(65 g，133.78 mmol，76.49%產率)。LCMS (ES +): m/z437.37 [M + H] + 步驟 6 ：
在0℃下向2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯 7(50 g，114.54 mmol)於甲醇(377 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰一水合物(19 g，458.15 mmol，12.73 mL)於水(377 mL)中之溶液，且將反應混合物在RT下攪拌16 h。完成後，將反應混合物在高真空下濃縮，以得到粗產物。將所得粗製物用1 N HCl酸化至約pH 2且用乙酸乙酯(2 x 1 L)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在高真空下濃縮，以得到粗產物。將所得粗製物與乙醚(200 mL)一起研磨，在高真空下乾燥，以得到呈灰白色固體之2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸 8(38 g，87.61 mmol，76.49%產率)。LCMS (ES +): m/z423.48 [M + H] + 2-((1r,4r)-4-(( 苄氧基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image784
步驟 7 ：
在0℃下向2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸 8(11 g，26.03 mmol)於DMF (110 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (10.09 g，78.09 mmol，13.60 mL)，接著添加3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮 B(4.69 g，31.24 mmol)及HATU (14.85 g，39.05 mmol)，且將反應混合物在50℃下攪拌1 h。完成後，將反應混合物冷卻至RT且用冷水(300 mL)緩慢淬滅並將水層用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。將經合併之有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物(15 g)。將所得粗製物(15 g)藉由矽膠(100-200目，以於石油醚中之80%乙酸乙酯作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之2-((1r,4r)-4-((芐氧基)甲基)環己基) -N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺 9(9 g，14.28 mmol，62.32%產率)。LCMS (ES +): m/z555.48 [M + H] + 步驟 8 ：
向2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-N-(1-氯丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-6-異丙氧基-吲唑-5-甲醯胺 9(9 g，16.23 mmol)於甲醇(99.63 mL)及乙醇(99.63 mL)中之攪拌溶液中添加50%濕基的10%鈀/碳(9 g，16.23 mmol)及36% w/w鹽酸水溶液(591.60 mg，16.23 mmol，739.50 μL)，將反應混合物在28℃下在氫氣氛圍下攪拌4 h。完成後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾且用於DCM中之10%甲醇(500 mL)洗滌。將經合併之有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(250 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物(10 g)。將粗製化合物(10 g)懸浮於乙醚(500 mL)中，劇烈攪拌1 h，且過濾沉澱的固體並將其乾燥，以得到呈灰白色固體之N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-2-[4-(羥甲基)環己基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲醯胺 10(6.8 g，12.59 mmol，77.58%產率)。LCMS (ES +): m/z465.41 [M + H] + 步驟 9 ：
在0℃下向N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-2-[4-(羥甲基)環己基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲醯胺 10(6.8 g，14.64 mmol)於DCM (70 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(15.52 g，36.59 mmol)，且將反應混合物在28℃下攪拌1 h。完成後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾且用DCM (500 mL)洗滌。將經合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(250 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物(8 g)。將所得粗產物通過矽膠(100-200目，以於石油醚中之40%乙酸乙酯作為流動相)純化，將所得流分在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-2-(4-甲醯基環己基)-6-異丙氧基-吲唑-5-甲醯胺 11(5 g，6.16 mmol，73 %產率)。LCMS (ES +): m/z463.36 [M + H] + N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1r,4S)-4- 甲醯基環己基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image786
步驟 1 ：
在0℃下向2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸 1(1 g，2.37 mmol))於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (305.89 mg，2.37 mmol，412.25 μL)，接著添加(1R)-3-胺基-1-[(2S)-2-氟環丙基]吡啶-2-酮 2(801.46 mg，2.84 mmol，TFA鹽)及HATU (899.92 mg，2.37 mmol)，且將反應混合物在50℃下攪拌1 h。完成後，將反應混合物冷卻至RT且用冷水(150 mL)緩慢淬滅並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取水層。將經合併之有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物(1.5 g)。將所得粗製物(1.5 g)藉由矽膠(100-200目，以於石油醚中之25%乙酸乙酯作為流動相)純化，將所要流分在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-6-異丙氧基-N-[(1R)-2-側氧基-1-[(2S)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]吲唑-5-甲醯胺 3(0.8 g，377.18 μmol，15.94%產率)。LCMS (ES +): m/z573.55 [M + H] + 步驟 2 ：
向2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-6-異丙氧基-N-[(1R)-2-側氧基-1-[(2S)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]吲唑-5-甲醯胺 3(0.8 g，1.40 mmol)於甲醇(4 mL)及乙醇(4 mL)中之攪拌溶液中添加50%濕基的10%鈀/碳(0.8 g)。將反應混合物在氫氣氛圍下在28℃下攪拌4 h。完成後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。在減壓下濃縮經合併之有機層，以得到粗產物(0.7 g)。將粗製化合物(0.7 g)懸浮於乙醚(10 mL)中，劇烈攪拌10 min，且過濾沉澱的固體，並將其醯乾燥，以得到呈灰白色固體之2-[4-(羥甲基)環己基]-6-異丙氧基-N-[(1R)-2-側氧基-1-[(2S)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]吲唑-5-甲胺 4(0.4 g，770.91 μmol，55.18%產率)。LCMS (ES +): m/z483.41 [M + H] + 步驟 3 ：
在0℃下向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-異丙氧基-N-[(1R)-2-側氧基-1-[(2S)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]吲唑-5-甲醯胺 4(3.5 g，7.25 mmol)於DCM (35 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(7.69 g，18.13 mmol)，且將反應混合物在28℃下攪拌1 h。完成後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾且用DCM (500 mL)洗滌。將經合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物(4 g)。將所得粗產物藉由矽膠(100-200目，以於石油醚中之60%乙酸乙酯作為流動相)純化，將所要流分在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1r,4S)-4-甲醯基環己基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺 5(2.3 g，4.79 mmol，65.99%產率)。LCMS (ES +): m/z481.57 [M + H] + 2-((1r,4r)-4- 甲醯基環己基 )-6- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2H- 吲唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image788
步驟 1 ：
在室溫下向2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯 1(500 mg，1.15 mmol)於甲醇(10 mL)及乙醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加10重量%之鈀/活性碳(500 mg，1.15 mmol)及氯化氫(41.76 mg，1.15 mmol，0.6 mL)。將反應混合物在氫氣氛圍(氣球壓力)下攪拌4 h。隨後，將該反應混合物透過矽藻土床過濾且用甲醇(200 mL)洗滌。在加壓下濃縮濾液，以得到無色凝膠，將其溶解於乙酸乙酯(200 mL)中。將有機層用NaHCO 3溶液(100 mL)洗滌，且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)且使用於石油醚中之0-60% EtOAc作為溶離劑純化，以得到呈白色固體之2-[4-(羥甲基)環己基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯 2(330 mg，781.13 μmol，68.20%產率)。LCMS (ES +): m/z347.54(M+H) + 步驟 2 ：
在0℃下向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯 2(320 mg，923.73 μmol)於甲苯(5 mL)中之攪拌溶液中添加吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 3(185.86 mg，1.39 mmol)及於甲苯中之2.0 M三甲鋁溶液(66.59 mg，923.73 μmol，1 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物用NH 4Cl (100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。將粗製化合物藉由(100-200目矽膠，且產物用於石油醚中之0-60%乙酸乙酯-乙酸乙酯溶離)管柱層析純化，以得到2-[4-(羥甲基)環己基]-6-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-吲唑-5-甲醯胺 4(280 mg，555.61 μmol，60.15%產率)。LCMS (ES +): m/z449.66 [M + H] + 步驟 3 ：
向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-吲唑-5-甲醯胺(270 mg，601.98 μmol)及氯仿(10 mL)之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(510.65 mg，1.20 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時。隨後，將反應混合物用NaHCO 3(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取，將有機層 真空濃縮，以得到呈膠狀油狀物之2-(4-甲醯基環己基)-6-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-吲唑-5-甲醯胺 5(250 mg，526.32 μmol，87.43%產率)。LCMS (ES +): m/z447.64 [M + H] + 2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 異丙氧基 -N-(6- 甲基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 吲唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image790
合成與2-((1r,4r)-4-甲醯基環己基)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺之合成相同，不同之處在於在步驟2中使用6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。LCMS (ES +): m/z461.59 [M + H] + N-[1-[(1S,2R)-2- 氟環丙基 ]-2- 側氧基 -3- 吡啶基 ]-6- 異丙氧基 -2-(4- 哌啶基 ) 吲唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image792
步驟 1 ：
在0℃下向2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(20 g，47.90 mmol)於水(40 mL)中之攪拌溶液中添加98%氫氧化鋰一水合物(8.04 g，191.62 mmol)於甲醇(160 mL)中之溶液，且將反應混合物在25℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物在高真空下濃縮，且將殘餘物用1.5 N HCl酸化並用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在高真空下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚一起研磨，以得到呈灰白色固體之2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸(19 g，46.53 mmol，97.12%產率)。LCMS (ES +): m/z404.38 [M + H] + 步驟 2 ：
在0℃下向2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸(5 g，12.39 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (4.80 g，37.18 mmol，6.48 mL)，接著添加3-胺基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]吡啶-2-酮(2.54 g，12.39 mmol，HCl鹽)及HATU (7.07 g，18.59 mmol)，且將反應混合物在50℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物用水(250 mL)稀釋且用乙酸乙酯(150 × 3 mL)萃取。將經合併之有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(100-200目矽膠，以於石油醚中之80%乙酸乙酯作為流動相)純化，以得到呈黃色固體之4-[6-異丙氧基-5-[[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]胺甲醯基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.8 g，6.45 mmol，52.06%產率)。LCMS (ES +): m/z554.78 [M + H] + 步驟 3 ：
在0℃下向4-[5-[[1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-2-側氧基-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-異丙氧基-吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.2 g，361.26 μmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷中之4.0 M氯化氫之(2 mL)，且將反應物在25℃下攪拌2 h。在起始材料消耗後，在減壓下移除溶劑，以獲得粗製化合物，將該粗製化合物在乙醚(5 mL)中研磨。傾析乙醚層且在減壓下乾燥產物，以得到呈褐色固體之N-[1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-2-側氧基-3-吡啶基]-6-異丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲醯胺(0.18 g，351.10 μmol，97.19%產率，HCl鹽)。LCMS (ES +): m/z454.47 [M + H] + 6- 異丙氧基 -2-(4- 哌啶基 )-N- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 - 吲唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image794
合成與N-[1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-2-側氧基-3-吡啶基]-6-異丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲醯胺之合成相同，不同之處在於在步驟2中使用吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。LCMS (ES +): m/z421.39 [M + H] + 4-[7- 異丙氧基 -6-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基胺甲醯基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image796
合成與4-(7-異丙氧基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成相同，不同之處在於在步驟2中使用咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。LC-MS (ES +): m/z520.51 [M+H] +。 4-[7- 異丙氧基 -6-[[2- 側氧基 -1-[(1S,2R)-2- 氟環丙基 ]-3- 吡啶基 ] 胺甲醯基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之合成
Figure 02_image798
將3-胺基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]吡啶-2-酮(2 g，9.77 mmol，HCl鹽)、2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(4.34 g，10.75 mmol)於DCM (60 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃，之後在此溫度下添加吡啶(19.33 g，244.34 mmol，19.76 mL)及三氯化磷醯(4.50 g，29.32 mmol，2.74 mL)。將反應混合物在同一溫度下攪拌2小時。反應完成後，將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由急速管柱層析(矽膠，2-3% MeOH/DCM)純化，以得到呈褐色固體之4-[7-異丙氧基-6-[[2-側氧基-1-[rac-(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]胺甲醯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.6 g，4.63 mmol，47.36%產率)。LC-MS (ES +): m/z554.48 [M + H] + N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -3- 吡啶基 )-2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-7- 異丙氧基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image800
合成與6-(二氟甲基)-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡啶-2-甲醯胺之合成相同，不同之處在於在步驟4中使用3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮。LCMS (ES +): m/z465.43 [M+H] + 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-7- 異丙氧基 -N-[2- 側氧基 -1-[(1R,2S)-2- 氟環丙基 ]-3- 吡啶基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image802
合成與6-(二氟甲基)-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡啶-2-甲醯胺之合成相同，不同之處在於在步驟4中使用3-胺基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]吡啶-2-酮。LCMS (ES +): m/z483.68 [M+H] + 1-[5- 氟 -1- 甲基 -6-[(3S,4R)-3- 羥基 -4- 哌啶基 ] 吲唑 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
Figure 02_image804
此化合物基本上係遵循1-(6-((3R,4S)-3-羥基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之合成來製備，不同之處在於使用4-溴-2,5-二氟-苄腈作為起始材料。LCMS (ES +): m/z362.30 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.56 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 5.49 (d, J =4.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.00 (s, 3H) 3.90 (t, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.27-3.11 (m, 4H) 2.77 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H)。 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-7- 異丙氧基 -N-[2- 側氧基 -1-[(1S,2R)-2- 氟環丙基 ]-3- 吡啶基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image806
此化合物基本上係遵循6-(二氟甲基)-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡啶-2-甲醯胺之合成，使用3-胺基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]吡啶-2-酮替代步驟4中之6-(二氟甲基)吡啶-2-胺來製備。LCMS (ES +): m/z483.48 [M + H] + 2-[1-[5-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-4- 哌啶基 ] 乙酸
Figure 02_image808
此化合物基本上係遵循2-[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸之合成來製備，不同之處在於使用5-溴-2,3-二氟-吡啶作為起始材料。LCMS (ES +): m/z350.22 [M + H] + 7- 異丙氧基 -N-[2- 側氧基 -1-[(1S,2R)-2- 氟環丙基 ]-3- 吡啶基 ]-2-(4- 哌啶基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image810
步驟 1 ：
在0℃下向4-氯嘧啶-2-胺(70 g，540.34 mmol)於THF中之攪拌溶液中添加於THF中之KHMDS (1 M，2.16 L)，接著添加丙-2-醇(162.36 g，2.70 mol，206.83 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌8 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用氯化銨溶液(1 L)淬滅且用乙酸乙酯(2×1 L)萃取。將經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈褐色固體之4-異丙氧基嘧啶-2-胺(70 g，411.28 mmol，76.11%產率)。 步驟 2 ：
向4-異丙氧基吡啶-2-胺(70 g，457 mol)於DCM (700 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NBS (65 g，365 mol)，同時保持溫度＜ 5℃。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用冷水(500 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物與DCM及石油醚(1:5)一起研磨，以得到呈褐色固體之5-溴-4-異丙氧基-嘧啶-2-胺(70 g，274.48 mmol，60.06%產率)。LCMS (ES +): m/z233.69 [M + H] + 步驟 3 ：
將5-溴-4-異丙氧基-嘧啶-2-胺(15 g, 64.63 mmol)及4-(2-溴乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(39.58 g, 129.27 mmol)於乙醇中之攪拌溶液(140 mL)用氮氣沖洗10 min。將所得反應混合物在鋼高壓罐中在60℃下攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(50 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之4-(6-溴-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲基三級丁酯(16 g，35.69 mmol，55%產率)。LCMS (ES +): m/z439.22 [M + H] + 步驟 4 ：
在高壓釜中將4-(6-溴-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(16 g，36.42 mmol)於MeOH (160 mL)中之攪拌溶液用N 2氣體沖洗10 min，接著添加Pd(dppf)Cl 2(2.66 g，3.64 mmol)、無水乙酸鈉(5.97 g，72.84 mmol)。將反應混合物在CO氣體(300 psi)下在100℃下攪拌36 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾，且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)且使用於石油醚中之30%至60% EtOAc作為溶離劑純化，以得到呈灰白色固體之2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(8 g，17.59 mmol，48.29%產率)。LCMS (ES +): m/z419.64 [M + H] + 步驟 5 ：
將2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(5 g，11.95 mmol)於甲醇(25 mL)、THF (40 mL)及水(25 mL)之混合物中之攪拌溶液冷卻至0℃，接著添加氫氧化鋰一水合物(2.51 g，59.74 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物用水(20 mL)稀釋且用檸檬酸溶液酸化，得到沉澱，將沉澱過濾，用水洗滌且乾燥，以得到呈灰白色固體之2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(4 g，8.60 mmol，72.01%產率)。LCMS (ES +): m/z405.33 [M + H] + 步驟 6 ：
向2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(2 g，4.94 mmol)、3-胺基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]吡啶-2-酮(1.62 g，7.91 mmol，HCl鹽)於DCM (19.43 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(9.78 g，123.62 mmol，10.00 mL)，且攪拌5分鐘。隨後在0℃下添加氯化磷醯(2.27 g，14.83 mmol，1.39 mL)且在同一溫度下攪拌1 h。反應完成後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (30 mL×2)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之4-[7-異丙氧基-6-[[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]胺甲醯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，3.43 mmol，69.28%產率)。LCMS (ES +): m/z555.58 [M + H] + 步驟 7 ：
在0℃下向4-[7-異丙氧基-6-[[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]胺甲醯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，3.61 mmol)於DCM (19.94 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加三氟乙酸(411.17 mg，3.61 mmol，277.82 μL)，且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到7-異丙氧基-N-[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(1.9 g，3.24 mmol，89.90%產率，TFA鹽)。LCMS (ES +): m/z455.34 [M + H] + 實例 1 2-[4-[[4-[4-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ]-7- 異丙氧基 -N-[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image812
步驟 1 ：
在0-5℃下向2-[4-(羥甲基)環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(1.50 g，3.15 mmol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(4.01 g，9.44 mmol)。將反應混合物升溫至25℃且再攪拌3小時。藉由LCMS/TLC監測反應進程。完成後，將反應物用飽和冷碳酸氫鈉溶液淬滅，用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，以得到粗製化合物，將該粗製化合物藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之0-50%乙酸乙酯)純化，以得到2-(4-甲醯基環己基)-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(0.6 g，1.10 mmol，34.95%產率)。LC-MS (ES +): m/z475.41 [M+H] +。 步驟 2 ：
向2-(4-甲醯基環己基)-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(0.07 g，147.53 µmol)及3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(74.24 mg，177.04 µmol)於甲醇(3 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(14.93 mg，147.53 µmol，20.56 µL)。攪拌15分鐘後，添加催化乙酸(2.21 mg，36.88 μmol)且將反應混合物在60℃下加熱4小時。隨後，將反應混合物冷卻至0℃且添加氰基硼氫化鈉(18.54 mg，295.06 μmol)。將反應物保持在室溫下，直至藉由TLC證明起始材料完全消耗。將反應混合物蒸發至乾，且使用製備型HPLC純化。隨後將收集的流分在減壓下濃縮且凍乾，以得到2-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺甲酸鹽(22 mg，25.23 µmol，17.10%產率)。 1H NMR (401 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.18 (q, J= 8.9 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (q, J= 5.5 Hz, 2H), 5.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.89 (m, 4H), 1.64 (m, 5H), 1.44 (m, 6H), 1.04 (t, J= 12.5 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z302.33 [M+H] +。 實例 2.實例2之化合物係基本上遵循實例1之合成來製備
Figure 02_image814
2-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.17 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.62-6.53 (t, J= 17.7 Hz, 2H), 5.65 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.96 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.31 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.67 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.30 (t, J= 21.8 Hz, 1H), 2.24 (t, J= 21.8 Hz, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.87 (m, Hz, 3H), 1.66 (m, 5H), 1.44 (m, 7H), 1.04 (d, J= 13.0 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z746.38 [M+H] +。 實例 3實例3之化合物係基本上遵循實例1之合成來製備
Figure 02_image816
2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.46 (m, 4H), 8.17 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.11 (s,1H) 7.05 (m, 3H), 5.37 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.98 (d, J= 11.0 Hz, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.08-2.07(m, 2H) 2.00 (m, 7H), 1.77 (m, 4H), 1.44 (m, 8H), 1.23 (m, 1H)。LC-MS (ES +): m/z801.41 [M+H] +。 實例 4實例4之化合物係基本上遵循實例1之合成來製備
Figure 02_image818
2-[4-[[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (401 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), ), 8.94 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.32-7.10 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.03 (m, 7H), 2.13-2.03 (m, 14H), 1.47 (m, 7H), 1.22 (m, 3H)。LC-MS (ES +): m/z729.16 [M+H] +。 實例 5實例5之化合物係基本上遵循實例1之合成來製備
Figure 02_image820
2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.17 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.11 (s,1H) 7.05 (t, J= 26.4 Hz, 2H), 5.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.93-2.64 (m, 6H), 2.63 (m, 4H), 2.32-2.00 (m, 7H), 1.90-1.79 (m, 1H) 1.44-1.43 (m, 8H), 1.23 -1.19 (m, 5H), 0.86-0.84 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z801.12 [M+H] +。 實例 6實例6之化合物係基本上遵循實例1之合成來製備
Figure 02_image822
2-[4-[[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.86 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (d, J= 9.6 Hz, 3H), 6.98 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 5H), 2.67 (d, J= 45.4 Hz, 1H), 2.08 (m, 11H), 1.53 (m, 8H), 1.38 (m, 3H)。LC-MS (ES +): m/z749.32 [M+H] +。 實例 7實例7之化合物係基本上遵循實例1之合成來製備
Figure 02_image824
2-[4-[[[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 9.61 (d, J= 17.1 Hz, 2H), 9.11 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (q, J= 12.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.10 (m, 10H), 6.78 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.96 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.62- 3.57 (m, 4H), 3.10 (t, J= 27.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 1.92 (m, 6H), 1.44 (m, 7H), 1.25- 0.85(m, 3H)。LC-MS (ES +): m/z775.37 [M+H] +。 實例 8實例8之化合物係基本上遵循實例1之合成來製備
Figure 02_image826
2-[4-[[[1-[[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 23.1 Hz, 1H), 7.10 (m, J= 25.5 Hz, 7H), 6.73 (d, J= 7.8 Hz, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.79 (q, J= 44.3 Hz, 4H), 2.06 (m, 16H), 1.45 (m, 11H)。LC-MS (ES +): m/z789.19 [M+H] +。 實例 9實例9之化合物係基本上遵循實例1之合成來製備
Figure 02_image828
2-[4-[[[1-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.75 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.17 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.18-6.10 (m, 3H), 5.60 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 2.50 (m, 5H), 2.32 (m, 1H) 2.21 (m, 5H), 2.06 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.43 (m, 8H), 1.00-0.84 (m, 4H)。LC-MS (ES +): m/z775.20 [M+H] +。 實例 10實例10之化合物係基本上遵循實例1之合成來製備
Figure 02_image830
2-[4-[[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.85 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.41 (t, J= 21.5 Hz, 1H), 8.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.14 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.41 (q, J= 34.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 13.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.25 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 4.94 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.47 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 3.32 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.15 (m, 3H), 2.92 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.54 (m, 8H), 2.00 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.561.61 (m, 8H), 1.38-1.44 (m, 2H), 0.96 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z830.14 [M+H] +。 實例 11實例11之化合物係基本上遵循實例1之合成來製備
Figure 02_image832
2-[4-[[[1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 10.80 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.16 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 3.7 Hz, 2H), 7.14 (q, J= 11.0 Hz, 2H), 6.84 (q, J= 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.50 (m, 9H), 1.97 (m, 12H), 1.51 (m, 8H), 1.44 (m, 1H)。LC-MS (ES +): m/z760.16 [M+H] +。 實例 12實例12之化合物係基本上遵循實例1之合成來製備
Figure 02_image834
2-[4-[[4-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.76 (s, 1H), 9.10 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.17 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 14.9 Hz, 2H), 7.13-6.44 (m, 7H), 5.71 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.96 (q, J= 5.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.80 (m, 8H), 1.75-1.43 (m, 5H), 1.02 (d, J= 12.2 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z746. 17 [M+H] +。 實例 13實例13之化合物係基本上遵循實例1之合成來製備
Figure 02_image836
2-[4-[[[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 10.76 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 7.69 (t, J= 14.0 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.89 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 6.52 (s, 5H), 4.95 (m, 1H), 3.72 (q, J= 5.3 Hz, 3H), 2.63 (m, 4H), 2.36 (q, J= 10.1 Hz, 3H), 1.97 (m, J= 10.4 Hz, 4H), 1.56 (d, J= 10.2 Hz, 4H), 1.43 (d, J= 6.0 Hz, 8H), 1.04 (t, J= 11.9 Hz, 2H), 0.09 (s, 2H)。LC-MS (ES +): m/z760.16 [M+H] +。 實例 14實例14之化合物係基本上遵循實例1之合成來製備
Figure 02_image838
2-[4-[[[1-[[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.20 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (m, 5H), 6.72 (t, J= 13.6 Hz, 3H), 6.11 (s, 1H), 4.99 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.97 (s, 5H), 2.75 (m, 6H), 2.10 (m, 7H), 1.94 (m, 8H), 1.38 (d, J= 17.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J= 36.1 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z789.15 [M+H] +。 6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺之合成
Figure 02_image840
步驟 1 ：
在0℃下歷時20分鐘時段向6-溴吡啶-2-甲醛(25 g，134.40 mmol)於DCM (500 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加二乙基胺基三氟化硫(36.60 g，227.06 mmol，30 mL)。將反應混合物在此溫度攪拌2小時且藉由LCMS及TLC監測反應進程。完成後，將反應物用NaHCO 3溶液(2 × 250 mL)淬滅且用DCM (3 × 250ml)萃取。將經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之30-100%乙酸乙酯)純化，以得到呈膠狀固體之2-溴-6-(二氟甲基)吡啶(11.0 g，51.83 mmol，38.56%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.71 (t, J= 7.73 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.54 Hz, 2H), 6.59 (t, J= 55.11 Hz, 1H)。 步驟 2 ：
向2-溴-6-(二氟甲基)吡啶(12.0 g，57.69 mmol，7.06 mL)於乙二醇(150 mL)中之攪拌溶液中添加氧化銅(I) (0.620 g，4.33 mmol)、99%無水碳酸鉀(0.750 g，5.43 mmol)及1,1-二甲基乙二胺 (5.09 g，57.69 mmol)。隨後在室溫下歷時10分鐘逐滴添加氨水(57.69 mmol，120 mL)。將反應混合物在120℃下加熱16小時且藉由LC-MS及TLC監測反應進程。完成後，將反應物用NaHCO 3溶液淬滅且用DCM (3 × 250ml)萃取。將經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，以得到粗製化合物，將該粗製化合物藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之30-100%乙酸乙酯)純化，以得到6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(7.2 g，48.96 mmol，84.86%產率)。LC-MS (ES +): m/z145.20 [M+H] +。 6-( 二氟甲基 )-N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-7- 異丙氧基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image842
步驟 1 ：
在N 2氛圍下，向壓力罐中裝入於甲醇(400 mL)中之5-溴-4-異丙氧基-吡啶-2-胺(20 g，86.55 mmol)、三乙胺(72.60 g，717.46 mmol，100 mL)及Pd(dppf)Cl 2(6.33 g，8.65 mmol)。將反應混合物用N 2脫氣15分鐘，之後用一氧化碳(600 Psi)密封壓力罐。將所得反應混合物在100℃下攪拌36小時且藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(500 mL)洗滌。將經合併之有機層在減壓下濃縮且藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之0-40%乙酸乙酯)純化，以得到呈黃色固體之6-胺基-4-異丙氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(7.2 g，32.36 mmol，37.39%產率)。LC-MS (ES +): m/z211.46 [M+H] +。 步驟 2 ：
在密封管中，將6-胺基-4-異丙氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(20 g，95.13 mmol)、1-[4-(苄氧基甲基)環己基]-2-氯-乙酮(46.13 g，164.30 mmol)及DIPEA (35.62 g，275.58 mmol，48.00 mL)之溶液在攪拌下在95℃下加熱16小時。藉由LCMS/TLC監測反應進程。在起始材料完全轉化後，將反應混合物在減壓下濃縮，且將所得粗產物藉由管柱層析(於石油醚中之0-50%乙酸乙酯)純化，以得到呈黃色膠狀物之2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(15 g，31.96 mmol，33.59%產率)。LC-MS (ES +): m/z437.52 [M+H] +。 步驟 3 ：
在5℃下向冷卻至0-5℃之2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.05 g，114.54 μmol)於水(999.35 μL)、甲醇(3 mL)中之攪拌溶液中添加98%氫氧化鋰一水合物(4.81 mg，114.54 μmol，3.18 μL)，攪拌4小時。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應物質濃縮且將粗製化合物溶解於水中並用乙酸乙酯(150 ml×2)洗滌。將水層用2 N HCl酸化至pH= 5-6且用於DCM中之10%甲醇(500 ml×2)萃取。隨後將有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到產物2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(0.05 g，108.75 μmol，94.95%產率)。LC-MS (ES +): m/z423.49 [M+H] +。 步驟 4 ：
在0℃下向2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(3.5 g，8.28 mmol)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(1.2 g，8.33 mmol)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加吡啶(11.74 g，148.37 mmol，12 mL)，接著添加氧氯化磷(3.81 g，24.85 mmol，1.8 mL)且將反應物在15℃下攪拌4小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，添加水且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機相用鹽水溶液洗滌且將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(100-200目矽膠，於石油醚中之0-30%乙酸乙酯)純化，以得到呈黃色固體之產物2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(2.5 g，4.47 mmol，53.91%產率)。LC-MS (ES -): m/z547.26 [M-H] -。 步驟 5 ：
將2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(3.00 g，5.47 mmol)於乙醇(50 mL)及甲醇(50 mL)中之攪拌溶液用氫氣沖洗，接著添加乾式487型10%鈀/碳(1.57 g，14.76 mmol)及濃HCl (191.39 mg，5.47 mmol，1.0 mL)。將反應物在氫氣氛圍(1atm)及室溫下攪拌5小時。藉由LC-MS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且用甲醇(50 mL×2)洗滌並將有機層濃縮。將粗製化合物溶解於飽和碳酸氫鹽溶液中且用於DCM中之10%甲醇萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且 真空濃縮。將粗製化合物藉由管柱層析(矽膠，於DCM中之0-10 % MeOH)純化，以得到呈黃色固體之產物N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-(羥甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(2 g，3.97 mmol，72.59%產率)。LC-MS (ES -): m/z457.26 [M-H] -。 實例 15 N-[6-( 二氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-2-[4-[[4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ]-7- 異丙氧基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image844
步驟 1 ：
在0-5℃下向N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-(羥甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(1 g，2.18 mmol)於氯仿(25 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.5 g，3.54 mmol)。隨後將反應物升溫至25℃且再攪拌4小時。藉由LCMS/TLC監測反應進程。反應完成後，將反應物用冷的飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且 真空濃縮，以得到呈黃色固體之產物N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-(4-甲醯基環己基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(0.8 g，1.54 mmol，70.71%產率)。LC-MS (ES +): m/z457.47 [M+H] +。 步驟 2 ：
向N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-(4-甲醯基環己基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(80.00 mg，175.25 µmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(47.73 mg，123.53 µmol)於甲醇(3 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(1.05 mg，17.53 µmol，1.00 µL)，且將反應混合物加熱至60℃達2小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫且添加氰基硼氫化鈉(22.03 mg，350.51 μmol)並攪拌16小時。藉由LCMS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物 真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，以得到N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺TFA鹽(26 mg，29.88 µmol，17.05%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.03 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.21 (m, 5H), 6.99 (q, J= 23.3 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.84 (q, J= 5.5 Hz, 3H), 3.63 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.06 (m, 3H), 2.82 (m, 7H), 2.52 (mz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.48 (m, 6H), 1.22 (m, 3H), 0.85 (m, 1H)。LC-MS (ES +): m/z713.43 [M+H] +。 實例 16實例16之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image846
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.01 (q, J= 26.6 Hz, 3H), 6.65 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.28 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 3.5 (s, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.11 (m, 3H), 1.92 (m, 8H), 1.47 (m, 8H), 1.21 (t, J= 9.3 Hz, 2H)。LC-MS (ES +): m/z728.39 [M+H] +。 實例 17實例17之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image848
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.37 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.05 (q, J= 10.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (q, J= 6.4 Hz, 3H), 6.82 (d, J= 54.9 Hz, 1H), 5.37 (q, J= 5.8 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 2.67 (m, 3H), 2.19 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.99 (m, 7H), 1.79 (m, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.45 (m, 8H), 1.28 (m, 1H), 1.04 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z783.39 [M+H] +。 實例 18實例18之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image850
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.21-6.77 (m, 3H), 6.49 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.33 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.0 (m, 8H), 2.86 (m, 11H), 2.01 (m, 8H), 1.34 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z746.41 [M+H] +。 實例 19實例19之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image852
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.20-6.76 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 5.39 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.63 (d, J= 4.1 Hz, 6H), 2.88 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.69 (m, 3H), 2.03-2.11 (m, 11H), 1.94 (m, 1H), 1.47 (m, 8H), 1.21 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z783.26 [M+H] +。 實例 20實例20之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image854
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 32.4 Hz, 1H), 6.29-6.77 (q, J= 30.4 Hz, 4H), 6.65 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.75 (m, 5H), 2.09 (m, 5H), 1.86 (m, 5H), 1.41-1.48 (m, 9H), 1.24-1.27 (m, 3H)。LC-MS (ES +): m/z757.18 [M+H] +。 實例 21實例21之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image856
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07-6.76 (m, 5H), 5.36 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 2.50-2.95 (m, 8H), 2.11-2.32 (m, 10H), 2.01 (m, 8H), 1.38 (m, 3H)。LC-MS (ES +): m/z812.12 [M+H] +。 實例 22實例22之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image858
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.43 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.96 (q, J= 5.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 2.92 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 2.70 (d, J= 27.2 Hz, 1H), 2.59 (m, 4H), 2.11 (m, 4H), 1.89 (m, 8H), 1.64 (m, 5H), 1.45 (m, 8H), 1.02 (d, J= 10.9 Hz, 2H)。LC-MS (ES +): m/z746.13 [M+H] +。 實例 23實例23之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image860
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.84 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.33 (t, J= 20.4 Hz, 1H), 8.30 (t, J= 20.4 Hz, 3H), 8.07 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 31.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.30 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.82 (d, J= 54.9 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.86 (q, J= 5.5 Hz, 1H), 2.96 (d, J= 10.7 Hz, 3H), 2.64 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.50 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.18 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.99 (m, 6H), 1.73 (m, 6H), 1.45 (m, 8H), 1.03 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 0.31 (t, J= 88.5 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z731.26 [M+H] +。 實例 24實例24之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image862
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 10.75 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 27.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 27.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.10-6.26 (m, 3H), 5.60 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.32 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 1.90-2.08 (m, 5H), 1.86 (m, 3H), 1.73 (m, 3H), 1.0-1.48 (m, 12H), 0.99 (m, 1H)。LC-MS (ES +): m/z757.22 [M+H] +。 實例 25實例25之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image864
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 9.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 33.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 18.9 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.13 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.84 (q, J= 5.5 Hz, 1H), 3.31-2.62 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.20 (m, 7H), 1.85 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 1.49 (m, 8H), 1.39 (m, 1H), 1.28 (m, 1H).1.11 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z749.16 [M+H] +。 實例 26實例26之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image866
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.81 (d, J= 36.7 Hz, 1H), 10.76 (d, J= 36.7 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 6.96 (m,1H), 6.50 (m, 2H), 5.74 (d, 1H), 4.96 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.31-2.80 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.08 (m, 5H), 1.91 (t, J= 5.8 Hz, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.45 (m, 9H), 1.35( m, 1H) (1.09 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z728.20 [M+H] +。 實例 27實例27之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image868
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 34.2 Hz, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.64 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.64 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.30 (d, J= 11.5 Hz, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.50 (m, 7H), 2.24 (m, 5H), 1.99 (q, J= 26.7 Hz, 2H), 1.77 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.44 (m, 8H), 1.00 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z812.32 [M+H] +。 實例 28實例28之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image870
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.65 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.80 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.10 (q, J= 9.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.5 Hz, 4H), 7.12 (m, J= 11.7 Hz, 1H), 6.86 (m, J= 13.0 Hz, 1H), 6.59 (q, J= 17.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.80 (m, J= 9.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J= 5.3 Hz, 4H), 2.95 (t, J= 10.5 Hz, 5H), 2.71 (m, J= 8.2 Hz, 1H), 2.11 (m, 7H), 1.82 (m, 5H), 1.43 (m, 8H), 1.22 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z742.18 [M+H] +。 實例 29實例29之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image872
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.10 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 31.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.82 (d, J= 54.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 5.36 (q, = 6.0 Hz, 1H), 4.95 (m 1H), 2.90 (m, 6H), 2.66 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.05 (m, 7H), 1.77 (m, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.45 (m, 8H), 1.06 (s, 2H)。LC-MS (ES +): m/z819.10 [M+H] +。 實例 30實例30之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image874
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.81 (t, J= 19.0 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 28.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.13-6.75 (m, 6H), 6.5 (s, 1H), 4.96 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 3.74 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.59-2.32 (m, 4H), 2.06 (m, 9H), 1.89 (m, 4H), 1.60 (m, 8H), 1.44 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 0.53 (s, 1H), 0.31 (s, 1H), 0.09 (s, 1H)。LC-MS (ES +): m/z742.18 [M+H] +。 實例 31實例31之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image876
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.91 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.10 (q, J= 19.4 Hz, 3H), 6.85 (q, J= 25.8 Hz, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.14 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.96 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.17 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.04 (m, 8H), 1.91 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.45 (m, 8H), 1.03 (q, J= 11.8 Hz, 2H)。LC-MS (ES +): m/z729.16 [M+H] +。 實例 32實例32之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image878
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.08 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89- 6.60 (m, 8H), 5.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.08 (m, 7H), 1.81 (m, 5H), 1.41 (m, 8H), 1.20 (m, 7H)。LC-MS (ES +): m/z771.05 [M+H] +。 實例 33實例33之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image880
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.17 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 33.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.25 (d, J= 27.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 36.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.03 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.91 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 2.11 (t, J= 13.0 Hz, 1H), 1.92 (m, 6H), 1.71 (m, 3H), 1.45-1.22 (m, 8H), 1.15 (s, 1H)。LC-MS (ES +): m/z822.08 [M+H] +。 實例 34實例34之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image882
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.81 (t, J= 18.1 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 3H), 7.69 (d, J= 27.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.82 (d, J= 54.9 Hz, 1H), 6.56 (m, 5H), 5.83 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 3.5 (s, 1H), 3.0 (s, 3H), 2.92 (s, 1H), 2.70 (m, 3H), 2.33 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 1.99 (m, 13H), 1.73 (m, 9H), 1.44 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 1.02 (d, J= 12.8 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z771.17 [M+H] +。 實例 35實例35之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image884
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[5-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.82 (d, J= 24.9 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J= 30.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 27.5 Hz, 3H), 6.64 (d, J= 85.3 Hz, 3H), 5.92 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.32 (m, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.67 (m, 6H), 1.45 (m, 6H), 1.05 (s, 1H)。LC-MS (ES +): m/z760.16 [M+H] +。 實例 36實例36之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image886
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.82 (d, J= 29.9 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 36.0 Hz, 3H), 6.88 (t, J= 51.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.80 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.03 (q, J= 27.0 Hz, 1H), 2.71 (t, J= 15.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 1.7 Hz, 4H), 2.50 (t, J= 1.7 Hz, 2H), 2.25 (t, J= 10.4 Hz, 3H), 2.11 (q, J= 9.2 Hz, 4H), 1.90 (t, J= 12.2 Hz, 3H), 1.74 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.41 -1.45 (m, 8H), 1.04 (d, J= 12.1 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z764. 20 [M+H] +。 實例 37實例37之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image888
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-[(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)甲基]苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.11 (q, J= 15.6 Hz, 1H), 8.0 (q, J= 15.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 30.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 7.17 (t, J= 21.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 54.9 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.32 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 2.96 (m, 3H), 2.50 (m, 5H), 2.19 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 1.99 (m, 5H), 1.67 (m, 6H), 1.45 (m, 7H), 1.03 (q, J= 11.6 Hz, 1H)。LC-MS (ES -): m/z726.39 [M-H] - 實例 38實例38之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image890
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.19 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.34 (t, J= 21.8 Hz, 1H), 8.10 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J= 29.1 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.99 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 3.92 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.13 (m, 6H), 2.72 (m, 3H), 2.04-1.53 (m, 9H), 1.43 (m, 7H), 1.20 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z766.47 [M+H] +。 實例 39實例39之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image892
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (401 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 26.7 Hz, 1H), 7.29 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 6.91 (m, 5H), 5.01 (s, 1H), 3.77 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.20 (m, 3H), 2.84 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.69 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 2.03 (m, 10H), 1. 17 (t, J= 23.2 Hz, 1H), 1.47 (t, J= 23.2 Hz, 8H), 1.21 (d, J= 11.4 Hz, 2H)。LC-MS (ES +): m/z714.31 [M+H] +。 實例 40實例40之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image894
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-異丙氧基-2-[4-[[4-[4-(3-甲基-2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.87 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 31.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 6.94 (m, 1H), 4.95 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 3.33 (d, J= 10.3 Hz, 3H), 2.94 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 2.40 (t, J= 27.1 Hz, 3H), 2.11 (m, 5H), 1.94 (m, 4H), 1.67 (m, 7H), 1.44 (m, 9H), 1.04 (s, 1H)。LC-MS (ES +): m/z727.22 [M+H] +。 實例 41實例41之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image896
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.27 (t, J= 35.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 92.9 Hz, 1H), 8.09 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 7.31 - 6.98 (m, 3H), 5.02 (s, 1H), 3.91 (q, J= 4.9 Hz, 8H), 3.16 (m, 7H), 2.75 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.33(m, 1H), 2.07-1.90 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.48 (m 8H), 1.22 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z769.22 [M+H] +。 實例 42實例42之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image898
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-3,3-二氟-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.3 Hz, 3H), 8.07 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04-6.74 (m, 4H), 4.95 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.62 (m, 3H), 2.58 (m, 3H), 2.00 (m, 8H), 1.44 (m, 9H), 0.97 (t, J= 12.2 Hz, 2H)。LC-MS (ES +): m/z778.41 [M+H] +。 實例 43實例43之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image900
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]甲基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 24.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 24.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 26.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.82 (d, J= 54.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.37 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.52 (d, J= 4.4 Hz, 2H), ), 3.31 (m, 3H), 3.02 (m, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.50 (m, 5H), 1.95 (m, 14H), 1.60 (m, 4H), 1.39 (m, 3H), 1.06 (d, J= 9.8 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z826.30 [M+H] +。 實例 44實例44之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image902
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-吲哚-5-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 30.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.08 (m, J= 11.9 Hz, 3H), 6.82 (d, J= 54.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.50 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 4.96 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 3.13 (d, J= 26.2 Hz, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.64 (m, 6H), 2.36-2.22 (m, 3H), 2.09-1-81 (m, 11H), 1.79 (m, 8H), 1.45 1.23 (m, 1H), 1.15 (m, 1H)。LC-MS (ES +): m/z766.17 [M+H] +。 實例 45實例45之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image904
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-(3-氟-2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.37 (d, J= 10.8 Hz, 6H), 8.08 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 3H), 7.20 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (t, J= 54.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 3H), 4.95 (s, 1H), 2.50 (m, 5H), 2.95 (d, J= 10.6 Hz, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.93 (m, 6H), 1.69 (m, 6H), 1.45 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 1.04 (s, 1H)。 LC-MS (ES +): m/z731.21 [M+H] +。 實例 46實例46之化合物係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image906
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[5-[[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯基]甲基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.88 (d, J= 25.5 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.35 (t, J= 12.9 Hz, 1H) 8.31 (s,1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 25.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (m, 3H), 5.16 (q, J= 5.2 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.76 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.50 (d, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.03 (m, 7H), 1.86 (d, 2H) 1.66 (t, 4H) 1.44 (m, 10H), 1.06 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z770.32 [M+H] +。 實例 47 2-[4-[[4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ]-7- 異丙氧基 -N- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image908
步驟 1 ：
在0-5℃下向2-[4-(羥甲基)環己基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(0.05 g，111.48 µmol)於氯仿(5 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(141.85 mg，334.44 µmol)。將反應混合物升溫至25℃，攪拌4小時。藉由LCMS/TLC監測反應進程。反應完成後，將反應物用冷的飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且 真空濃縮，以得到呈黃色固體之產物2-(4-甲醯基環己基)-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(0.03 g，50.39 µmol，45.20%產率)。LC-MS (ES +): m/z447.47 [M+H] +。 步驟 2 ：
在密封管中，將2-(4-甲醯基環己基)-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(0.06 g，134.38 µmol)、3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA鹽(70.64 mg，174.69 µmol)及TEA (13.60 mg，134.38 µmol，18.73 µL)於THF (2 mL)中之溶液在65℃下攪拌3小時。將反應混合物升溫至室溫且添加氰基硼氫化鈉(16.89 mg，268.76 μmol)。將反應物在此溫度下進一步攪拌16小時，藉由LC-MS監測。完成後，將反應物用水淬滅。隨後將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由逆相製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之2-[4-[[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(47.5 mg，63.72 µmol，47.42%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.52 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 9.21 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (d, J= 29.8 Hz, 1H), 7.12 (m, 5H), 5.05 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.88 (q, J= 5.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J= 18.2 Hz, 1H), 2.93 (m, 5H), 2.50 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 2.49-2.08 (m, 13H), 1.55 (m, 8H), 1.15 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z721.32 [M+H] +。 實例 48實例48之化合物係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image910
2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 10.52 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 9.18 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 9.09 (q, J= 2.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.54 (q, J= 1.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (d, J= 30.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (q, J= 3.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.33 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 5.05 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.33 (q, J= 14.1 Hz, 3H), 2.91 (q, J= 14.1 Hz, 3H), 2.69 (m, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.98 (m, 6H), 1.74 (m, 5H), 1.55 (m, 6H), 1.04 (m, 1H)。LC-MS (ES +): m/z773.21 [M+H] +。 實例 49實例49之化合物係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image912
2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 10.52 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 9.19 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 9.09 (q, J= 2.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.54 (q, J= 1.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.74 (d, J= 31.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.07-6.74 (m, 2H), 5.36 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.00 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.31 (q, J= 6.1 Hz, 2H), 2.13 (m, 9H), 1.98 (q, J= 13.5 Hz, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.54 (m, 8H), 1.43 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 1.05 (t, J= 5.6 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z809.16 [M+H] +。 實例 50實例50之化合物係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image914
2-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.91 (s, 1H), 10.52 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 9.18 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 9.09 (q, J= 2.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.54 (q, J= 1.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.73 (d, J= 31.1 Hz, 1H), 7.17 (q, J= 7.1 Hz, 3H), 7.06 (q, J= 3.7 Hz, 2H), 6.93 (t, J= 4.3 Hz, 1H), 5.14 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 5.04 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 2.94 (d, J= 10.6 Hz, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.13 (m, 6H), 1.92 (t, J= 11.1 Hz, 3H), 1.54 (m, 13H), 1.03 (d, J= 12.5 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z719.43 [M+H] +。 實例 51實例51之化合物係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image916
2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 10.50 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 9.17 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (d, J= 30.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 15.6 Hz, 2H), 6.96 (q, J= 13.8 Hz, 2H), 5.33 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.90 (q, J= 13.2 Hz, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.06 (m, 8H), 1.63 (m, 9H), 1.42 (m, 4H), 1.05 (t, J= 10.8 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z787.43 [M+H] +。 實例 52實例52之化合物係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image918
2-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 10.50 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 9.20 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.94 (t, J= 0.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.17 (d, J= 13.8 Hz, 3H), 6.98 (q, J= 3.6 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.16 (q, J= 5.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.75 (m, 5H), 2.50 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.92 (m, 10H), 1.54 (t, J= 3.0 Hz, 8H), 1.17 (m, 1H)。LC-MS (ES +): m/z733.46 [M+H] +。 實例 53實例53之化合物係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image920
2-[4-[[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 10.52 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 9.18 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 9.09 (q, J= 2.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.54 (q, J= 1.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (d, J= 32.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.06 (q, J= 3.7 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.07 (q, J= 5.7 Hz, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.04 (m, 7H), 1.91 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.59 (m, 7H), 1.54 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.04 (d, J= 11.0 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z775.42 [M+H] +。 實例 54實例54之化合物係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image922
2-[4-[[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.17 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.47 (m, 3H), 7.74 (d, J= 32.3 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 5.04 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J= 5.7 Hz, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.26 (m, 6H), 2.03 (m, 3H), 1. 91 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (m, 7H), 1.42 (m, 1H), 1.04 (d, J= 10.9 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z291.23 [M+H] +。 2-(1- 三級丁氧基羰基 -4- 哌啶基 )-6- 異丙氧基 - 吲唑 -5- 甲酸甲酯之合成
Figure 02_image924
步驟 1 ：
向2-氟-4-羥基-苯甲醛(20.00 g，142.74 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(39.46 g，285.49 mmol)及2-碘丙烷(26.69 g，157.02 mmol，15.70 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。隨後將反應混合物用水(2000 mL)稀釋且用乙酸乙酯(500 mL × 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(1000 mL)洗滌且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)純化，以得到呈無色油狀物之2-氟-4-異丙氧基-苯甲醛(22 g，120.62 mmol，84.50%產率)。LC-MS (ES +): m/z183.1 [M+H] +。 步驟 2 ：
在20℃下向2-氟-4-異丙氧基-苯甲醛(40 g，219.55 mmol)於乙酸(800 mL)中之溶液中逐滴添加分子溴(38.59 g，241.50 mmol)於乙酸(40 mL)中之溶液。將反應混合物在50℃下攪拌16小時。在藉由TLC及LC-MS顯示反應物消耗後，將混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之5-溴-2-氟-4-異丙氧基-苯甲醛(50 g，147.46 mmol，67.16%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。LC-MS (ES +): m/z260.9 [M+H] +。 步驟 3 ：
向5-溴-2-氟-4-異丙氧基-苯甲醛(50 g，124.48 mmol)於乙醇(500 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(8.65 g，124.48 mmol，5.18 mL)及碳酸鉀(18.92 g，136.93 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌2小時。在藉由LC-MS顯示反應物消耗後，過濾反應混合物且將濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物，該粗產物不經純化直接用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀物之化合物(E)-5-溴-2-氟-4-異丙氧基苯甲醛肟(50 g，139.44 mmol，112.02%產率)。LC-MS (ES +): m/z276.0 [M+H] +。 步驟 4 ：
向(E)-5-溴-2-氟-4-異丙氧基-苯甲醛肟(50 g，181.09 mmol)於DMA (500 mL)中之溶液中添加水合肼(96.97 g，1.94 mol，94.15 mL)。將反應混合物在140℃下攪拌16小時。在藉由LC-MS確認反應物消耗後，將反應混合物用H 2O (1000 mL)稀釋且用乙酸乙酯(1000 mL×3)萃取。將經合併之有機層用NaCl水溶液(1000 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且將濾液蒸發至乾。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，以得到呈黃色油狀物之5-溴-6-異丙氧基-1H-吲唑(17 g，48.65 mmol，26.86%產率)。
LC-MS (ES +): 254.9 m/z[M+H] +。 步驟 5 ：
向5-溴-6-異丙氧基-1H-吲唑(14 g，54.88 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液中添加碳酸二銫(35.76 g，109.76 mmol)及4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(19.93 g，71.34 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應物完全消耗，且在LCMS中觀察到若干新峰，其中偵測到27%所要化合物。將反應混合物用H2O (200 mL)稀釋且用EA (200 mL*3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(200 mL*2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC (Biotage Isolera One，I.D.95mm×H365mm Welch Ultimate XB_C18 20-40μm；120 A流動相，MeCN/H 2O，梯度B%，30-80% 30min；80% 25min)純化。獲得呈白色固體之化合物4-(5-溴-6-異丙氧基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.1 g，4.75 mmol，8.66%產率)。LC-MS (ES +): m/z438.2 [M+H] +。 步驟 6 ：
向4-(5-溴-6-異丙氧基-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，4.55 mmol)於甲醇(75 mL)中之溶液中添加N,N-二乙基乙胺(7.48 g，73.95 mmol，10.31 mL)及環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(633.54 mg，865.85 µmol)。隨後將混合物在80℃下在一氧化碳(50 Psi)下攪拌22小時。在藉由TLC顯示反應物消耗後，將反應混合物過濾，用乙酸乙酯洗滌。隨後將濾液在減壓下濃縮且藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=50/1至1/1)純化，以得到呈黃色固體之2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(1. 0 g，2.40 mmol，52.62%收率)，將其直接用於下一步驟中。LC-MS (ES +): m/z418.1 [M+H] +。 6- 異丙氧基 -2-(4- 哌啶基 )-N- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 - 吲唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image926
步驟 1 ：
將吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(321.29 mg，2.40 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液脫氣且用N 2沖洗三次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌0.5小時。之後，向其添加2-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(1 g，2.40 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液。在TLC顯示反應物完全消耗後，藉由在0℃下添加NaHCO 3溶液(20 mL)來淬滅反應混合物，且將混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析(ISCO ®；40 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，在30 mL/min下以0-10% DCM/MeOH作為溶離劑)純化。獲得呈橙色固體之化合物4-(6-異丙氧基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基胺甲醯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.93 g，1.49 mmol，62.02%產率)。LC-MS (ES +): m/z520.3[M+H] +。 步驟 2 ：
向4-[6-異丙氧基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基胺甲醯基)吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.93 g，1.79 mmol)於二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (4 M，4.47 mL)。在藉由LC-MS證實反應完成後，真空移除溶劑，且將粗產物與乙醚一起研磨，以得到呈黃色固體之6-異丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-吲唑-5-甲醯胺HCl鹽(800 mg，1.42 mmol，79.41%產率)。LC-MS (ES +): m/z420.2 [M+H] +。 實例 55 2-(1-(2-(4-(4-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2H- 吲唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image928
向6-異丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-吲唑-5-甲醯胺(120 mg，263.19 µmol)及2-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶基-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸(201.00 mg，526.39 µmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (340.16 mg，2.63 mmol，458.43 µL)及HATU (200.15 mg，526.39 µmol)。將混合物在25℃下攪拌24小時。LC-MS顯示試劑完全消耗且偵測到所要物質。將反應物直接藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(70.11 mg，79.17 µmol，30.08%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.77 - 10.82 (m, 1 H) 10.75 (s, 1 H) 9.44 - 9.59 (m, 1 H) 9.09 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.54 (dd, J=4.0, 1.6 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 5.01-5.10 (m, 1 H) 4.80 - 4.92 (m, 1 H) 4.33 - 4.60 (m, 4 H) 4.30 (br dd, J=11.2, 4.4 Hz, 1 H) 3.83 (br d, J=14.0 Hz, 1 H) 3.59 (br d, J=11.2 Hz, 1 H) 3.34 (t, J=11.2 Hz, 2 H) 3.07 - 3.14 (m, 1 H) 2.91 - 3.04 (m, 1 H) 2.64 - 2.80 (m, 2 H) 2.60 (dt, J=17.6, 4.0 Hz, 1 H) 2.20 - 2.30 (m, 2 H) 2.06 - 2.19 (m, 2 H) 1.80 - 2.06 (m, 6 H) 1.56 (d, J=6.0 Hz, 6 H)。LC-MS (ES +): m/z747.3 [M+H] +。 實例 56實例56之化合物係基本上遵循實例55之合成來製備
Figure 02_image930
2-(1-(2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺 1H-NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.84 (s, 1 H) 10.74 (s, 1 H) 9.56 (br s, 1 H) 9.08 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.53 (dd, J=3.6, 1.2 Hz, 1 H) 7.24 - 7.36 (m, 2 H) 7.19 - 7.24 (m, 3 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 4.94-5.13(m, 1 H) 4.79 - 4.91 (m, 1 H) 4.48 - 4.60 (m, 2 H) 4.38 - 4.45 (m, 1 H) 3.77-3.96 (m, 2 H) 3.62 (br d, J=11.2 Hz, 2 H) 3.28 - 3.43 (m, 2 H) 3.06 - 3.22 (m, 2 H) 2.99 (br t, J=13.2 Hz, 1 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.09 - 2.29 (m, 5 H) 1.97 - 2.09 (m, 5 H) 1.55 (d, J=5.99 Hz, 6 H)。LC-MS (ES +): m/z732.5 [M+H] +。 實例 57實例57之化合物係基本上遵循實例55之合成來製備
Figure 02_image932
2-(1-(2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙醯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺 1H-NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.85 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.07 (dd, J= 1.2, 7.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.53 (dd, J= 1.2, 4.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (dd, J= 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 7.4, 12.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 4.61 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.96 (br dd, J= 4.8, 12.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.14 (br d, J= 10.4 Hz, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.82 (br t, J= 12.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.67 (dt, J= 2.4, 4.0 Hz, 1H), 2.61 (br d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 3H), 2.08 (br dd, J= 3.6, 10.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 4H), 1.55 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z784.3 [M+H] +。 6- 異丙氧基 -2-(4- 哌啶基 )-N-[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 吲唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image934
步驟 1 ：
在25℃下，向6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(194.15 mg，1.20 mmol)於甲苯(8 mL)中之溶液中添加三甲基鋁烷(2 M，598.81 µL)。攪拌30分鐘後，添加2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(0.5 g，1.20 mmol)，且將混合物在120℃下在N 2氛圍下攪拌4小時。在藉由LC-MS確認反應完成後，藉由在25℃下添加NH 4Cl溶液(20 mL)來淬滅反應混合物。隨後將混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×4)萃取。將經合併之有機層用鹽水(15 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析(ISCO ®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在60 mL/min下以10-100%乙酸乙酯/石油醚梯度作為溶離劑)純化。獲得呈白色固體之化合物4-[6-異丙氧基-5-[[6-(三氟甲基)-2-鼻吡啶基]胺甲醯基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，849.21 µmol，70.91%產率)。LC-MS (ES +): m/z548.3 [M+H] +。 步驟 2 ：
向4-[6-異丙氧基-5-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺甲醯基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，913.13 µmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之HCl(4 M，1.14 mL)。在藉由LC-MS確認反應完成後，將反應混合物 真空濃縮，且將粗產物與乙醚一起研磨，以得到呈白色固體之6-異丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑-5-甲醯胺(400 mg，859.35 µmol，94.11%產率)。LC-MS (ES +): m/z448.2 [M+H] +。 實例 58 2-[1-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ]-4- 哌啶基 ]-6- 異丙氧基 -N-[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 吲唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image936
向2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸(33.65 mg，93.12 µmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加HATU (53.11 mg，139.68 µmol)及DIPEA (48.14 mg，372.48 µmol，64.88 µL)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時，且添加6-異丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑-5-甲醯胺(50 mg，111.74 µmol)，並在25℃下再攪拌2.5小時。在藉由LC-MS顯示反應物完全消耗後，將殘餘物藉由製備型HPLC (ACSWH-GX-O/3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um，水(0.1%TFA)及乙腈；梯度：35-65%乙腈)純化，以得到呈綠色固體之2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-6-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑-5-甲醯胺(19.72 mg，21.79 umol，23.40%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.19 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.64 - 8.59 (m, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 2H), 8.15 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.40 (br d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (br d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.50 - 6.30 (m, 1H), 5.52 - 5.13 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.42 (br d, J= 9.0 Hz, 2H), 3.29 (br t, J= 11.7 Hz, 1H), 2.90 - 2.59 (m, 4H), 2.23 - 2.04 (m, 6H), 1.99 - 1.88 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). LC-MS (ES +): m/z791.4 [M+H] +。 實例 59實例59之化合物係基本上遵循實例58之合成來製備
Figure 02_image938
2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-6-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑-5-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.19 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 2H), 8.15 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.68 - 6.47 (m, 2H), 4.95 (td, J= 6.1, 12.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.35 - 3.22 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 1H), 2.88 - 2.57 (m, 5H), 2.24 - 1.56 (m, 13H), 1.45 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z809.4 [M+H] +。 實例 60實例60之化合物係基本上遵循實例58之合成來製備
Figure 02_image940
2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.18 (s, 1H), 10.83 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.56 - 8.50 (m, 2H), 8.14 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 4.94 (td, J= 6.1, 12.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.51 (br d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.29 (br d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.85 (dd, J= 4.9, 12.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.10 (m, 3H), 2.97 (br s, 2H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.34 - 1.85 (m, 9H), 1.81 - 1.63 (m, 4H), 1.44 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z778.4 [M+H] +。 實例 61實例61之化合物係基本上遵循實例58之合成來製備
Figure 02_image942
2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-6-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑-5-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.18 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.59 - 9.42 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 - 8.51 (m, 2H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.52 - 6.43 (m, 2H), 6.10 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.95 (td, J= 6.0, 12.4 Hz, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.53 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J= 4.8, 7.2, 14.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.47 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.53 (m, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 3H), 2.14 - 1.74 (m, 8H), 1.45 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z793.4 [M+H] +。 N-[6-( 二氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-6- 異丙氧基 -2-(4- 哌啶基 ) 吲唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image944
步驟 1 ：
在N 2氛圍下，在0℃下向2-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(840 mg，2.01 mmol)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(869.91 mg，6.04 mmol)於甲苯(8 mL)中之溶液中添加雙(三甲矽基)胺化鋰(1 M，6.04 mL)。將混合物在0℃下攪拌1小時，且隨後升溫至25℃並再攪拌15小時。在LC-MS顯示反應物消耗後，將反應混合物用H 2O (5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(4 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析(ISCO ®；20 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，在50 mL/min下以0-50%乙酸乙酯/石油醚梯度作為溶離劑)純化。獲得呈白色固體之化合物4-(5-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，1.41 mmol，70.04%產率)。LC-MS (ES +): m/z530.4 [M+H] +。 步驟 2 ：
向4-[5-[[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]胺甲醯基]-6-異丙氧基-吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，1.51 mmol)於二噁烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (4 M, 5.66 mL)。在藉由LC-MS確認反應完成後，真空移除溶劑，且將粗產物與乙醚一起研磨，以得到呈黃色固體之N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-6-異丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲醯胺HCl鹽(0.74 g，1.58 mmol，104.59%產率)。LC-MS (ES+): m/z430.2[M+H] +。 實例 62 N-[6-( 二氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-2-[1-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ]-4- 哌啶基 ]-6- 異丙氧基 - 吲唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image946
向N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-6-異丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲醯胺(65.00 mg，151.34 µmol)及2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙酸(50 mg，151.34 µmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (156.48 mg，1.21 mmol，210.89 µL)及HATU (86.32 mg，227.01 µmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS確認試劑完全消耗且偵測到所要物質之一個主峰。將殘餘物藉由製備型HPLC (中性條件)純化。獲得呈粉色固體之化合物N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺(55.93 mg，75.40 µmol，49.82%產率)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.81 (br s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.42 (d, J=8.4Hz, 1 H) 8.06 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H) 7.09 - 7.16 (m, 2 H) 6.73 - 7.03 (m, 1 H) 4.90 - 5.00 (m, 1 H) 4.74 - 4.84 (m, 1 H) 4.52 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 4.30 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 3.80 (dd, J=11.2, 4.8 Hz, 1 H) 3.11 - 3.31 (m, 3 H) 2.97 (br s, 2 H) 2.83 (br t, J=12.4 Hz, 1 H) 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 2.44 - 2.48 (m, 1 H) 2.09 - 2.24 (m, 6 H) 1.91 - 2.06 (m, 2 H) 1.56 - 1.90 (m, 5 H) 1.46 (d, J=6.0 Hz, 6 H)。LC-MS (ES +): m/z742.4 [M+H] +。 實例 63實例63之化合物係基本上遵循實例62之合成來製備
Figure 02_image948
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.05 (s, 1 H) 10.87 (s, 1 H) 9.54 - 9.68 (m, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.06 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 6.74 - 7.03 (m, 1 H) 4.91 - 5.00 (m, 1 H) 4.80 - 4.91 (m, 1 H) 4.54 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 4.31 - 4.51 (m, 2 H) 3.90 (dd, J=12.0, 4.8 Hz, 1 H) 3.78 - 3.86 (m, 1 H) 3.63 (br d, J=10.8 Hz, 2 H) 3.27 - 3.36 (m, 2 H) 3.08 - 3.25 (m, 3 H) 2.94 - 3.05 (m, 1 H) 2.64 - 2.73 (m, 1 H) 2.10 - 2.28 (m, 6 H) 1.93 - 2.07 (m, 4 H) 1.46 (d, J=5.6 Hz, 6 H)。LC-MS (ES +): m/z760.4 [M+H] +。 實例 64實例64之化合物係基本上遵循實例62之合成來製備
Figure 02_image950
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.05 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H) 9.46 - 9.63 (m, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.06 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 6.73 - 7.03 (m, 2 H) 6.46 - 6.55 (m, 2 H) 4.92 - 5.02 (m, 1 H) 4.80 - 4.91 (m, 1 H) 4.54 (br d, J=14.0 Hz, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H) 4.34 (br dd, J=12.0, 4.8 Hz, 2 H) 3.98 - 4.03 (m, 1 H) 3.82 (br d, J=12.8 Hz, 1 H) 3.59 (br d, J=11.6 Hz, 1 H) 3.30 - 3.37 (m, 1 H) 3.07 - 3.22 (m, 2 H) 2.89 - 3.05 (m, 2 H) 2.69 - 2.81 (m, 1 H) 2.55 - 2.63 (m, 1 H) 2.13 - 2.26 (m, 3 H) 1.97 - 2.11 (m, 4 H) 1.86 - 1.96 (m, 3 H) 1.47 (d, J=6.0 Hz, 6 H)。LC-MS (ES +): m/z775.4 [M+H] +。 實例 65實例65之化合物係基本上遵循實例62之合成來製備
Figure 02_image952
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙醯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.05 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 ( d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.04 - 6.85 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 6.45 - 6.30 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 3H), 2.45 - 2.25 (m, 2H), 2.23 - 2.03 (m, 6H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.46 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z773.4 [M+H] +。 實例 66實例66之化合物係基本上遵循實例62之合成來製備
Figure 02_image954
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙醯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.05 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 - 6.70 (m, 3H), 4.95 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.61 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.21 (br d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.27 (br t, J= 12.0 Hz, 1H), 3.04 (br d, J= 0.8 Hz, 4H), 2.87 - 2.56 (m, 5H), 2.16 (br s, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 3H), 1.94 (br dd, J= 3.6, 12.0 Hz, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.46 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z809.4[M+H] +。 實例 67實例67之化合物係基本上遵循實例62之合成來製備
Figure 02_image956
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙醯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.05 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.73 (m, 2H), 4.95 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.61 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.61 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.46 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z784.3 [M+H] +。 4-(2- 溴乙醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之合成
Figure 02_image958
在-78℃下向4-乙醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 g，219.97 mmol)於THF (500 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2 M，131.98 mL)。將溶液在-78℃下攪拌1小時，之後在此溫度下在攪拌下添加氯三甲矽烷(47.80 g，439.95 mmol，55.84 mL)。將反應物在-78℃下再攪拌一小時。在藉由TLC顯示反應物消耗後，將反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液(200 mL)中且將水相用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且 真空濃縮。隨後將所得殘餘物溶解於THF (500 mL)中，在0℃下添加碳酸氫鈉(27.72 g，329.96 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(58.73 g，329.96 mmol)，且將溶液在25℃下攪拌2小時。在TLC顯示完全轉化後，將反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液(2 L)中，且將水相用乙酸乙酯(500 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且 真空濃縮。將粗產物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)純化。獲得呈黃色油狀物之化合物4-(2-溴乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(28 g，64.31 mmol，29.24%產率)。LC-MS (ES +): m/z249.9 [M- tBu+H] +。 5- 溴 -4- 異丙氧基 - 吡啶 -2- 胺之合成
Figure 02_image960
步驟 1 ：
向2-胺基吡啶-4-醇(40 g, 363.26 mmol)於DMF (500 mL)中之懸浮液中添加碳酸銫(118.36 g，363.26 mmol)及2-碘丙烷(61.75 g，363.26 mmol，36.32 mL)。將混合物在120℃下攪拌16小時。在藉由TLC證明反應物消耗後，將反應混合物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(300 mL×4)萃取。將經合併之有機層用鹽水300 (150 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之產物4-異丙氧基吡啶-2-胺(29 g，183.73 mmol，50.58%產率)。LC-MS (ES +): m/z153.1 [M+H] +。 步驟 2 ：
向4-異丙氧基吡啶-2-胺(29 g，190.55 mmol)於乙腈(300 mL)中之溶液中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(30.52 g，171.49 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。在藉由TLC顯示反應物消耗後，將反應混合物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(200 mL×5)萃取。將經合併之有機層用鹽水(150 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將粗產物藉由急速管柱層析(ISCO ®；250 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，在100 mL/min下以於石油醚中之10-50%乙酸乙酯作為溶離劑)純化。獲得呈橙色固體之化合物5-溴-4-異丙氧基-吡啶-2-胺(42 g，181.75 mmol，95.38%產率)。LC-MS (ES +): m/z230.9 [M+H] +。 4-[7- 異丙氧基 -6-( 苯基胺甲醯基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之合成
Figure 02_image962
步驟 1 ：
將4-(2-溴乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(44.06 g，143.88 mmol)、5-溴-4-異丙氧基-吡啶-2-胺(35 g，151.46 mmol)及碳酸氫鈉(38.17 g，454.37 mmol)於乙醇(800 mL)中之溶液用氬氣脫氣三次，且將反應混合物在氬氣氛圍下在90℃下攪拌24小時。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將粗產物藉由急速管柱層析(ISCO ®；220 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，在100mL/min下以0-40%丙酮/石油醚作為溶離劑)純化。獲得呈褐色固體之化合物4-(6-溴-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(35 g，62.52 mmol，41.28%產率)。LC-MS (ES +): m/z440.1 [M+H] +。 步驟 2 ：
將4-(6-溴-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(13 g，29.66 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(4.34 g，5.93 mmol)、DIPEA (45.99 g，355.87 mmol，61.99 mL)於甲醇(450 mL)中之溶液用N 2脫氣三次，且將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌48小時。在反應物完全消耗後，將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。將粗產物藉由急速管柱層析(ISCO ®；80 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，在60 mL/min下以於石油醚中之0-60%乙酸乙酯作為溶離劑)純化。獲得呈褐色固體之化合物2-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(12 g，27.31 mmol，92.07%產率)。LC-MS (ES +): m/z418.2 [M+H] +。 步驟 3 ：
向苯胺(111.53 mg，1.20 mmol，109.34 μL)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加三甲鋁(2 M，598.81 μL)，且將混合物用N 2脫氣三次。隨後在30℃下攪拌0.5小時，且添加於甲苯(10 mL)中之2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(500 mg，1.20 mmol)。將反應混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌15.5小時。在藉由LC-MS顯示反應物完全消耗後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×4)萃取。將經合併之有機層用鹽水(15 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物藉由急速管柱層析(ISCO ®；15 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，在60 mL/min下以於石油醚中之10-100%乙酸乙酯作為溶離劑)純化。獲得呈黃色油狀物之化合物4-[7-異丙氧基-6-(苯基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，819.09 µmol，68.39%產率)。LC-MS (ES +): m/z479.3 [M+H] +。 4-[7- 異丙氧基 -6-[[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 胺甲醯基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image964
合成與4-[7-異丙氧基-6-(苯基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成相同，不同之處在於在步驟3中使用6-(三氟甲基)吡啶-2-胺替代苯胺。LC-MS (ES +): m/z548.2 [M+H] +。 4-(6-((6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image966
合成與4-[7-異丙氧基-6-(苯基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成相同，不同之處在於在步驟3中使用6-(二氟甲基)吡啶-2-胺替代苯胺。LC-MS (ES +): m/z530.3 [M+H] +。 4-[7- 異丙氧基 -6-(2- 吡啶基胺甲醯基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image968
合成與4-[7-異丙氧基-6-(苯基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成相同，不同之處在於在步驟3中使用吡啶-2-胺替代苯胺。LC-MS (ES +): m/z480.2 [M+H] +。 4-[6-[(3,4-d 二氟苯基 ) 胺甲醯基 ]-7- 異丙氧基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之合成
Figure 02_image970
向2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(160 mg，396.56 µmol)及2,4-二氟苯胺(51.20 mg，396.56 µmol，40.31 µL)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨;六氟磷酸鹽(166.90 mg，594.84 µmol)及1-甲咪唑(97.67 mg，1.19 mmol，94.83 µL)。將混合物在25℃下攪拌10小時。在藉由LC-MS確認反應物完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物用水(10 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。將經合併之有機層用NaCl水溶液(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到呈褐色固體之化合物4-[6-[(2,4-二氟苯基)胺甲醯基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，184.62 µmol，46.56%產率)。LC-MS (ES +): m/z515.4 [M+H] +。 4-(7- 異丙氧基 -6-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基胺甲醯基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之合成
Figure 02_image972
步驟 1 ：
在密封管中，向2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(3.0 g，7.19 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加98%氫氧化鋰一水合物(753.78 mg，17.96 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。反應完成後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物用50%稀釋的HCl溶液調整至pH=4且藉由於DCM中之10%甲醇萃取。將有機層分離且在減壓下濃縮，以得到呈灰色固體之2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(2.0 g，4.56 mmol，63.47%產率)。LC-MS (ES +): m/z404.46 [M+H] +。 步驟 2 ：
向2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(630 mg，1.56 mmol)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(418.90 mg，3.12 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加HATU (890.57 mg，2.34 mmol)及DIPEA (1.01 g，7.81 mmol，1.36 mL)。將混合物在25℃下攪拌20小時，同時藉由LC-MS監測。添加額外的HATU (890.57 mg，2.34 mmol)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(418.90 mg，3.12 mmol)，且將混合物在25℃下再攪拌16小時，直至LC-MS確認反應物完全消耗。將反應混合物 真空濃縮且藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20/1至1/1)純化。獲得呈褐色固體之化合物4-(7-異丙氧基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，1.54 mmol，98.60%產率)。LC-MS (ES +): m/z520.3 [M+H] +。 4-[7- 異丙氧基 -6-[(1- 甲基吡唑 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image974
合成與4-(7-異丙氧基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成相同，不同之處在於使用1-甲基吡唑-3-胺替代步驟2中之吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。LC-MS (ES +): m/z483.89 [M+H] +。 實例 68 N-[6-( 二氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-2-[1-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ]-4- 哌啶基 ]-7- 異丙氧基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image976
步驟 1 ：
在0℃下向4-[6-[[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]胺甲醯基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.200 g，377.66 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (430.61 mg，3.78 mmol，290.95 µL)，且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(5 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-異丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺TFA鹽(0.200 g，364.32 µmol，96.47%產率)。LC-MS (ES +): m/z430.23 [M+H] +。 步驟 2 ：
向N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-異丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺TFA鹽(0.180 g，331.20 µmol)及2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸TFA鹽(147.18 mg，331.20 µmol)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (128.41 mg，993.59 µmol，173.06 µL)，接著添加HATU (188.90 mg，496.79 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應進程。在起始材料消耗後，將混合物在Genevac®下濃縮，以移除溶劑。將粗產物藉由製備型HPLC純化且凍乾，以得到呈灰白色固體之N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺TFA鹽(36.9 mg，40.77 µmol，12.31%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.22 (m, 5H), 6.99 (t, J= 34.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.43 (t, J= 16.4 Hz, 3H), 3.38 (m, 5H), 3.00 (m, 7H), 2.10 (m, 8H), 1.59 (d, J= 5.0 Hz, 2H).1.43 (m, J= 5.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z742.18 [M+H] +。 實例 69實例69之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image978
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.93 - 10.69 (m, 2H), 9.12 (s, 1H), 8.37 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.08 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 1H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 7.05 - 6.73 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.44 - 6.38 (m, 1H), 5.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 2H), 4.50 (br d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 4H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.57 - 2.55 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z791.3 [M+H] +。 實例 70實例70之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image980
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.10 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.45 - 8.27 (m, 1H), 8.10 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.08 - 6.85 (m, 2H), 6.74 (dd, J= 8.4, 14.4 Hz, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 1H), 4.57 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.36 (br dd, J= 6.0, 10.8 Hz, 1H), 4.18 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.37 - 3.10 (m, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 4H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 4H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.54 (m, 4H), 1.41 (d, J= 3.6 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z809.2 [M+H] +。 實例 71實例71之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image982
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.07 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.10 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 6.77 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.56 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.40 (br dd, J= 4.8, 11.6 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.36 - 3.07 (m, 5H), 2.93 - 2.57 (m, 5H), 2.16 - 2.04 (m, 5H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.42 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z773.3 [M+H] +。 實例 72實例72之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image984
2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.21 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.58 - 8.35 (m, 1H), 8.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.23 (m, 3H), 6.77 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.40 (br dd, J= 4.8, 12 Hz, 1H), 4.16 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 4H), 2.83 - 2.56 (m, 5H), 2.22 - 2.03 (m, 6H), 1.92 (br dd, J= 4.2, 12.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.41 (br d, J= 4.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z791.2 [M+H] +。 實例 73實例73之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image986
2-[1-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.10 (s, 1 H) 10.78 (s, 1 H) 9.18 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.10 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.04 (br d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H) 4.98 - 5.06 (m, 1 H) 4.57 (br d, J=12.8 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=11.6, 5.2 Hz, 2 H) 4.19 (br d, J=13.2 Hz, 2 H) 3.16 - 3.26 (m, 2 H) 2.85 - 3.03 (m, 4 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.59 (s, 2 H) 2.03 - 2.12 (m, 3 H) 1.76 - 1.91 (m, 3 H) 1.63 - 1.74 (m, 3 H) 1.56 (dd, J=12, 3.2 Hz, 1 H) 1.41 (d, J=3.6 Hz, 6 H)。LC-MS (ES +): m/z806.31 [M+H] +。 實例 74實例74之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image988
2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.99 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.49 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.17 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.85 (dd, J= 8.0, 12.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.65 (m, 1H), 5.52 - 5.43 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.95 (m, J1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 2.90 (br d, J= 5.2 Hz, 4H), 2.80 - 2.66 (m, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 4H), 1.80 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 3H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z827.2 [M+H] +。 實例 75實例75之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image990
2-[1-[2-[1-[2,5-二氯-4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.86 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.37 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.08 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.04 - 6.74 (m, 2H), 5.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.96 (td, J= 6.0, 12.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 6H), 2.10 - 1.98 (m, 8H), 1.80 - 1.60 (m, 6H), 1.45 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z841.1 [M+H] +。 實例 76實例76之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image992
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.89 (br s, 1 H) 10.86 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.08 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 6.73 - 7.04 (m, 1 H) 4.90 - 5.02 (m, 1 H) 4.40 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 4.17 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 4.03 (dd, J=12.8, 4.8 Hz, 1 H) 3.26 (br s, 1 H) 3.11 - 3.22 (m, 2 H) 2.91 - 2.99 (m, 3 H) 2.68 - 2.82 (m, 4 H) 2.55 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 2.21 (dd, J=13.2, 3.6 Hz, 1 H) 2.11 - 2.18 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 3 H) 1.65 - 1.76 (m, 5 H) 1.45 (d, J=6.0 Hz, 6 H)。LC-MS (ES +): m/z778.4 [M+H] +。 實例 77實例77之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image994
2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.93 (s, 1 H) 10.51 (s, 1 H) 9.50 - 9.70 (m, 1 H) 9.36 (s, 1 H) 9.12 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.57 (dd, J=4.0, 1.6 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 5.05 - 5.22 (m, 1 H) 4.46 - 4.52 (m, 1 H) 4.29 - 4.45 (m, 2 H) 4.07 (dd, J=12.8, 4.8 Hz, 1 H) 3.78 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.27 - 3.35 (m, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 5 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 2.70 - 2.81 (m, 1 H) 2.56 - 2.60 (m, 1 H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 2.07 - 2.18 (m, 4 H) 1.96 - 2.06 (m, 3 H) 1.66 - 1.91 (m, 2 H) 1.57 - 1.65 (m, 1 H) 1.55 (d, J=6.0 Hz, 6 H)。LC-MS (ES +): m/z768.4 [M+H] +。 實例 78實例78之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image996
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.09 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H) 9.19 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 8.29 - 8.42 (m, 1 H) 8.10 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.73 - 7.06 (m, 1 H) 4.96 - 5.08 (m, 1 H) 4.48 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.37 (dd, J=10.0, 5.2 Hz, 1 H) 4.02 - 4.08 (m, 1 H) 4.00 (d, J=1.6 Hz, 3 H) 3.12 - 3.31 (m, 4 H) 2.80 - 2.88 (m, 1 H) 2.61 - 2.75 (m, 3 H) 2.56 - 2.61 (m, 1 H) 2.31 - 2.45 (m, 4 H) 1.92 - 2.25 (m, 5 H) 1.52 - 1.76 (m, 2 H) 1.42 (s, 6 H)。LC-MS (ES +): m/z832.4 [M+H] +。 實例 79實例79之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image998
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.10 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.08 - 6.77 (m, 3H), 5.07 - 4.98 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.26 (br dd, J= 5.2, 9.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.51 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 4H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.62 (br d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.59 (br s, 2H), 2.33 (br s, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.06 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.65 (br dd, J= 1.6, 10.4 Hz, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.40 (br d, J= 2.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z812.4 [M+H] +。 實例 80實例80之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1000
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.87 - 10.79 (m, 2H), 9.12 - 9.09 (m, 1H), 8.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.85 (s, 3H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.17 (br dd, J= 0.8, 12.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.28 - 3.07 (m, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 3H), 2.82 - 2.56 (m, 5H), 2.30 - 2.08 (m, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 3H), 1.78 - 1.47 (m, 5H), 1.44 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z760.4. [M+H] +。 實例 81實例81之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1002
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.10 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.17 (s, 1 H), 8.40 - 8.29 (m, 1H), 8.09 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 - 6.75 (m, 2H), 5.01 (b r d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.53 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.30 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.28 (br d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.51 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 4H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (br d, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.12 - 2.00 (m, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.75 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.40 (br d, J= 3.6 Hz, 6H), 1.29 - 1.11 (m, 1H)。LC-MS (ES +): m/z776.3 [M+H] +。 實例 82實例82之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1004
2-[1-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]胺基]-6-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.94 - 10.72 (m, 2H), 9.11 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 - 6.73 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.45 (dd, J= 2.5, 15.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.06 - 4.89 (m, 2H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.11 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 4H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 5H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z825.3 [M+H] +。 實例 83實例83之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1006
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.09 (s, 1H), 10.82 - 10.77 (m, 1H), 9.79 - 9.65 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.09 (br t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.08 - 6.71 (m, 1H), 5.64 - 5.57 (m, 1H), 4.97 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 3H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.61 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.42 (br s, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.31 - 2.06 (m, 8H), 1.94 (dt, J= 4.4, 12.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.41 (br s, 6H)。LC-MS (ES +): m/z747.3 [M+H] +。 實例 84實例84之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1008
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[5-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.85 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.37 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 - 6.73 (m, 4H), 5.92 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 7H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 4H), 1.44 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.23 (s, 2H)。LC-MS (ES +): m/z758.3 [M+H] +。 實例 85實例85之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1010
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[2-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]嘧啶-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.86 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 - 6.71 (m, 1H), 4.95 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.87 - 2.63 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.09 (dt, J= 3.6, 12.8 Hz, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.48 (br s, 1H), 1.44 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z759.3 [M+H] +。 實例 86實例86之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1012
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-3-吡啶基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.85 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.36 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (br d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 6.56 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 4H), 2.09 - 1.96 (m, 6H), 1.87 - 1.75 (m, 4H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (br d, J= 5.6 Hz, 6H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.05 (br t, J= 6.8 Hz, 2H)。LC-MS (ES +): m/z758.5 [M+H] +。 實例 87實例87之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1014
2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.11 (q, J= 2.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.56 (q, J= 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.09 (m, J= 15.4 Hz, 1H), 6.9-7.3 (m, 6H), 5.08 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.55 (d, J= 31.5 Hz, 4H), 3.14 (d, J= 19.0 Hz, 2H), 2.80 (m, J= 16.1 Hz, 1H), 2.11 (m, 8H), 1.54 (m, 8H)。LC-MS (ES +): m/z732.24 [M+H] +。 實例 88實例88之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1016
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(3-氟-2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.40 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.66 (t, J= 1.7 Hz, 2H),2.50 (t, J= 1.7 Hz, 2H), 2.28 (q, J= 4.1 Hz, 1H), 2.09 (m, 4H), 1.87 (s, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.58 (d, J= 51.5 Hz, 3H), 1.44 (m, 7H)。LC-MS (ES +): m/z760.26 [M+H] +。 實例 89實例89之化合物係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1018
2-[1-[2-[4-[4-(3-氟-2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (401 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.39 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.10 (t, J= 3.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.55 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.23 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.07 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 12.8 Hz, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.01 (m, 6H), 2.69 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.33 (q, J= 8.6 Hz, 1H), 2.07 (m, 5H), 1.73 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J= 5.9 Hz, 7H), 1.32 (t, J= 13.7 Hz, 3H), 0.88 (t, J= 6.4 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z750.33 [M+H] +。 實例 90 N-[6-( 二氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-2-[1-[2-[2-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 乙醯基 ]-4- 哌啶基 ]-7- 異丙氧基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image1020
向2-[2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸(0.12 g，350.48 µmol)及N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺TFA鹽(150.52 mg，276.95 µmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(135.89 mg，1.05 mmol，183.14 µL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 小時。在藉由LC-MS確認反應完成後，將反應混合物在50℃下在Genevac下濃縮。將粗製化合物藉由製備型HPLC使用以下方法純化。 管柱/尺寸：X-SELECT C18 (19*250，5um) 流動相A：於水中之0.05% TFA 流動相B：100%乙腈 梯度(時間/%B)：0/10、3/20、16.3/39.5、16.4/98、18.4/98、18.5/10、22/10 流動速率：17 ml/min。 溶解性：THF+水。
隨後將流分凍乾，以得到N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(15 mg，19.87 umol，5.67%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (m, 3H), 6.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.40 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.63 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 2.50 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 2.43 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 2.01 (m, 6H), 1.44 (m, 10H), 0.91 (s, 1H)。LC-MS (ES +): m/z754.16 [M+H] +。 實例 91 ( R)-N-(6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1-(2-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image1022
向( R)-2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙酸(100 mg，260.13 µmol)及N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(111.71 mg，260.13 µmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (118.69 mg，312.15 µmol)及DIPEA (168.10 mg，1.30 mmol，226.55 µL)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。在藉由LC-MS顯示反應物完全消耗後，將反應混合物藉由逆相製備型HPLC (乙腈/具有TFA之水)純化，以得到粗產物。將粗產物藉由SFC (管柱：(S,S)Whelk-O1 100×4.6mm I.D., 3.5um；流動相：相A為CO2且相B為IPA+ACN (0.05%DEA)；梯度溶離：於CO2中之60% IPA+ACN (0.05% DEA)；流動速率：3mL/min；偵測器：PDA，管柱溫度：35℃；背壓：100巴)進一步純化，以得到呈灰色固體之( R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙醯基)哌啶-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(25.73 mg，30.65 µmol，11.78%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.86 (s, 2 H) 9.11 (s, 1 H) 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.08 (br t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 6.76 - 7.03 (m, 3 H) 4.89 - 5.01 (m, 1 H) 4.48 (br d, J=12.8 Hz, 1 H) 4.21 - 4.30 (m, 1 H) 4.01 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.78 (br d, J=11.6 Hz, 2 H) 3.30 - 3.32 (m, 1 H) 3.16 - 3.22 (m, 1 H) 2.91 - 2.97 (m, 1 H) 2.71 - 2.77 (m, 3 H) 2.60-2.63 (m, 2 H) 2.31 - 2.36 (m, 3 H) 2.14 - 2.18 (m, 1 H) 1.99 - 2.07 (m, 2 H) 1.88 - 1.95 (m, 1 H) 1.80 (d, J=12.0 Hz, 2 H) 1.49 - 1.60 (m, 2 H) 1.45 (d, J=6.0 Hz, 6 H) 1.34 - 1.38 (m, 1 H)。LC-MS (ES +): m/z796.4 [M+H] +。 實例 92 ( S)-N-(6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1-(2-(1-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image1024
向( S)-2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙酸(70 mg，182.09 µmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (103.85 mg，273.13 µmol)、N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(117.67 mg，910.44 µmol，158.58 µL)及N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(101.66 mg，236.72 µmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時。
在藉由LC-MS確認反應完成後，將反應混合物藉由逆相製備型HPLC (GX-D，Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm，水(10mM NH 4HCO 3)-ACN，開始B:32，結束B:62，梯度時間(min)：8 min )純化，以得到粗產物。將粗產物藉由SFC (ACSWH-PREP-SFC-B，REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm×25mm,10um)，IPA-CAN，開始B:75，結束B:75，梯度時間(min)：13 min)進一步純化，以得到呈灰色固體之( S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙醯基)哌啶-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(48.69 mg，59.32 µmol，32.58%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.92 - 10.76 (m, 2H), 9.16 - 9.05 (m, 1H), 8.38 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.08 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.75 (br d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.05 - 6.72 (m, 3H), 4.96 (quin, J= 5.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.25 (dd, J= 5.1, 9.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.57 (m, 6H), 2.37 - 2.19 (m, 4H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.47 - 1.43 (m, 6H), 1.41 - 1.30 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z796.4 [M+H] +。 實例 93 2-[1-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-7- 異丙氧基 -N- 苯基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image1026
步驟 1 ：
向4-[7-異丙氧基-6-(苯基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，835.80 µmol)之溶液中添加於二噁烷中之HCl(4 M，1.04 mL)，且將反應混合物在30℃下攪拌0.5小時。在藉由LC-MS顯示反應物完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。產物7-異丙氧基-N-苯基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(317 mg，816.57 µmol，97.70%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ES +): m/z379.2 [M+H] +。 步驟 2 ：
向7-異丙氧基-N-苯基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(250 mg，660.56 µmol)及2-溴乙酸三級丁酯(154.61 mg，792.67 µmol，116.25 µL)於DMF (5 mL)中之溶液中添加三乙胺(334.21 mg，3.30 mmol，460.35 µL)。將反應混合物在30℃下攪拌5小時。在藉由LC-MS確認反應物完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物用水(3 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(15 mL x 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物藉由急速管柱層析(ISCO ®；12 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，在60 mL/min下以於石油醚中之50-100%乙酸乙酯作為溶離劑)純化。獲得呈白色固體之化合物2-[4-[7-異丙氧基-6-(苯基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯(110 mg，213.21 µmol，32.28%產率)。LC-MS (ES +): m/z493.3 [M+H] +。 步驟 3 ：
向2-[4-[7-異丙氧基-6-(苯基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸(70 mg，160.37 µmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加DIPEA (207.26 mg，1.60 mmol，279.32 µL)。5分鐘後，添加HATU (91.46 mg，240.55 µmol)。將反應混合物攪拌0.5小時，之後添加3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(55.30 mg，192.44 μmol)且將混合物在25℃下再攪拌3小時。在藉由LC-MS顯示反應物完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮，以移除DMF，且將殘餘物藉由製備型HPLC (ACSWH-GX-k/Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm/水(0.225% FA)-ACN/開始B:8-結束B:38/梯度時間(min)：7)純化。獲得呈灰白色固體之化合物2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺甲酸鹽(41.1 mg，54.66 µmol，34.09%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.76 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.69 (br d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.67 (br d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.84 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.49 (br d, J= 11.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.11 (m, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 3H), 2.92 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.09 (td, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 1.98 (br t, J= 13.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 4H), 1.53 (br dd, J= 2.8, 12.5 Hz, 1H), 1.40 (d, J= 5.9 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z706.4 [M+H] +。 實例 94實例94之化合物係基本上遵循實例93之合成來製備
Figure 02_image1028
N-(2,4-二氟苯基)-2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.78 (s, 1H), 10.23 - 10.11 (m, 1H), 9.65 - 9.50 (m, 1H), 9.33 - 9.20 (m, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.82 - 2.53 (m, 4H), 2.37 - 2.16 (m, 4H), 2.12 - 1.99 (m, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.48 - 1.44 (S, 6H)。LC-MS (ES +): m/z742.4 [M+H] +。 實例 95實例95之化合物係基本上遵循實例93之合成來製備
Figure 02_image1030
2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-甲基-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.10 (s, 1H)10.78 (s, 1H), 9.51(s, 1H) 9.10 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20-7.98 (m,2H), 7.65 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.68 (t, J= 28.9 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.36 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 2.82 (m, 4H),2.77-2.43 ( m, 5H) 2.25 -2.07 (m, 4H) 1.81 (m, 3H), 1.41-1.20 (m, 11H)。LC-MS (ES +): m/z789.40 [M+H] +。 實例 96實例96之化合物係基本上遵循實例93之合成來製備
Figure 02_image1032
2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.83 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.77 - 9.56 (m, 1H), 9.42 - 9.25 (m, 1H), 9.12 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (dd, J= 1.2, 4.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 7.10 (dd, J= 4.0, 7.0 Hz, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 4.55 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 4H), 3.35 - 3.08 (m, 5H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.40 - 2.15 (m, 4H), 2.15 - 1.97 (m, 3H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.55 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z732.2 [M+H] +。 實例 97實例97之化合物係基本上遵循實例93之合成來製備
Figure 02_image1034
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.92 (br s, 1 H) 9.59 - 9.79 (m, 1 H) 9.11 - 9.25 (m, 1 H) 8.25 - 8.43 (m, 1 H) 8.10 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 8.00 (br s, 1 H) 7.51 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.13 - 7.28 (m, 2 H) 6.72 - 7.08 (m, 1 H) 4.92 - 5.05 (m, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 4.33 - 4.47 (m, 2 H) 4.03 - 4.08 (m, 1 H) 3.66 - 3.67 (m, 1 H) 3.11 - 3.30 (m, 6 H) 2.65 - 2.91 (m, 3 H) 2.20 - 2.37 (m, 4 H) 1.95 - 2.14 (m, 3 H) 1.79 - 1.93 (m, 2 H) 1.67 - 1.77 (m, 1 H) 1.53 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 (br s, 6 H)。LC-MS (ES +): m/z778.4 [M+H] +。 實例 98實例98之化合物係基本上遵循實例93之合成來製備
Figure 02_image1036
2-[1-[2-[4-[4-(3-氟-2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.09 (q, J= 2.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (q, J= 1.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.39 (q, J= 9.1 Hz, 3H), 7.19 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.06 (q, J= 3.7 Hz, 1H), 5.04 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.08 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 2.87 (q, J= 15.7 Hz, 4H), 2.68 (q, J= 10.6 Hz, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.03 (d, J= 31.6 Hz, 2H), 1.81 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 1.66 (m, 3H), 1.54 (m, 5H), 1.45 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 1.19 (d, J= 35.2 Hz, 1H), 0.85 (d, J= 7.4 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z750.16 [M+H] +。 實例 99實例99之化合物係基本上遵循實例93之合成來製備
Figure 02_image1038
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.84 (d, J= 18.4 Hz, 2H), 9.52 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.08 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.17 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 54.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.96 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.99 (t, J= 69.4 Hz, 6H), 2.10 (m, 7H), 1.84 (m, 2H), 1.64 (m, 9H), 1.44 (m, 7H)。LC-MS (ES -): m/z740.25 [M-H] -。 實例 100實例100之化合物係基本上遵循實例93之合成來製備
Figure 02_image1040
2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.94 (s, 1 H) 10.52 (s, 1 H) 9.59 - 9.74 (m, 1 H) 9.31 - 9.38 (m, 1 H) 9.12 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 8.57 (dd, J=3.6, 1.2 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 5.07 - 5.19 (m, 1 H) 4.55 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.33 - 4.44 (m, 3 H) 4.06 (dd, J=12.4, 4.4 Hz, 2 H) 3.78 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 3.63 - 3.69 (m, 2 H) 3.39 - 3.51 (m, 1 H) 3.16 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 2.78 - 2.91 (m, 2 H) 2.70 - 2.77 (m, 1 H) 2.57 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 2.28 - 2.34 (m, 2 H) 2.20 - 2.26 (m, 2 H) 1.96 - 2.10 (m, 3 H) 1.80 - 1.91 (m, 2 H) 1.67 - 1.77 (m, 1 H) 1.55 (d, J=6.0 Hz, 6 H)。LC-MS (ES +): m/z768.3 [M+H] +。 實例 101實例101之化合物係基本上遵循實例93之合成來製備
Figure 02_image1042
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(3-氟-2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.38 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.16 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.20-6.35 (m, 6H), 5.08 (m, J= 14.2 Hz, 2H), 4.55 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 4.37 (q, J= 16.9 Hz, 2H), 3.70 (q, J= 22.1 Hz, 1H), 2.83 (m, J= 12.4 Hz, 2H), 2.26 (d, J= 15.6 Hz, 4H), 2.05 (t, J= 12.1 Hz, 4H), 1.89 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.66 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 1.43-1.90 (m, 10H), 1.24 (s, 1H)。LC-MS (ES +): m/z760.16 [M+H] +。 實例 102實例102之化合物係基本上遵循實例93之合成來製備
Figure 02_image1044
2-[1-[2-[4-[4-(3-氟-2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-(1-甲基吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.38 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.62 (d, J= 22.1 Hz, 1H), 9.12 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.96-7.65 (m, J= 22.9 Hz, 6H), 6.58 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.98 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 4.37 (q, J= 16.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.11-3.78 (m, 7H), 2.83 (m, 4H), 2.49-1.90 (m, 5H), 1.66 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 1.42 (m, 7H), 1.23 (d, J= 6.8 Hz, 1H)。LC-MS (ES +): m/z713.51 [M+H] +。 實例 103 2-(1-(2-(4-(4-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 異丙氧基 -N-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image1046
向2-[4-[7-異丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺甲醯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸(70 mg，138.48 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加N,N-二乙基乙胺(56.05 mg，553.92 µmol，77.21 µL)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(110.15 mg，207.72 µmol，60重量%)及3-((4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(59.69 mg，207.72 µmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時。反應物完全消耗後，將反應混合物 真空濃縮。將殘餘物藉由逆相製備型HPLC (ACSWH-GX-N，Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm，水(0.1%TFA)-ACN，開始B: 20，結束B: 50，梯度時間(min)：10 min)純化。獲得呈綠色固體之化合物2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-7-異丙氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺TFA鹽(54.91 mg，61.78 µmol，44.61%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.18 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.75 - 9.53 (m, 1H), 9.20 - 9.15 (m, 1H), 8.51 - 8.40 (m, 1H), 8.19 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.96 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.63 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 4.52 - 4.26 (m, 4H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.14 (br s, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 4H), 2.35 - 2.22 (m, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 4H), 1.92 - 1.74 (m, 4H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.41 (br d, J= 4.8 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z775.2 [M+H] +。 實例 104實例104之化合物係基本上遵循實例103之合成來製備
Figure 02_image1048
2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.78 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.76 - 9.54 (m, 1H), 9.40 - 9.31 (m, 1H), 9.12 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (dd, J= 1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.97 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.64 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.20 - 5.07 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.28 (br dd, J= 4.8, 11.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 3.20 (br d, J= 12.0 Hz, 4H), 2.84 - 2.62 (m, 4H), 2.34 - 2.20 (m, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 3H), 1.90 (br s, 1H), 1.55 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.44 - 1.36 (m, 1H)。LC-MS (ES +): m/z747.3 [M+H] +。 實例 105實例105之化合物係基本上遵循實例103之合成來製備
Figure 02_image1050
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.11 - 11.00 (m, 1H), 10.81 - 10.72 (m, 1H), 9.75 - 9.55 (m, 1H), 9.25 - 9.11 (m, 1H), 8.44 - 8.30 (m, 1H), 8.10 (br t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.51 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.63 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 4.55 - 4.27 (m, 4H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.23 - 3.06 (m, 5H), 2.78 - 2.55 (m, 4H), 2.34 - 2.18 (m, 3H), 2.14 - 1.96 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.42 (d, J= 4.8 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z757.3 [M+H] +。 實例 106實例106之化合物係基本上遵循實例103之合成來製備
Figure 02_image1052
2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.78 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.70 - 9.54 (m, 1H), 9.13 - 9.07 (m, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.88 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 (br t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.64 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 4.53 - 4.24 (m, 4H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 5H), 2.81 - 2.62 (m, 4H), 2.35 - 2.19 (m, 3H), 2.14 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 3H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.41 (br d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z774.3 [M+H] +。 實例 107實例107之化合物係基本上遵循實例103之合成來製備
Figure 02_image1054
2-[1-[2-[4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.14 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.70 - 9.49 (m, 1H), 9.24 - 9.08 (m, 1H), 8.59 - 8.40 (m, 1H), 8.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.86 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.41 (br s, 2H), 3.98 - 3.94 (m, 3H), 3.91 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 3H), 3.65 (br dd, J= 2.7, 9.0 Hz, 4H), 3.14 (br s, 4H), 2.75 (br t, J= 6.8 Hz, 3H), 2.37 - 2.19 (m, 3H), 2.11 - 1.86 (m, 2H), 1.42 (br d, J= 5.6 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z834.3 [M+H] +。 實例 108實例108之化合物係基本上遵循實例103之合成來製備
Figure 02_image1056
2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-(1-甲基吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.78 (s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 9.75 - 9.54 (m, 1H), 9.23 - 9.08 (m, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 1H), 6.97 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.70 - 6.58 (m, 3H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 4.52 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 4H), 2.81 - 2.60 (m, 4H), 2.37 - 2.18 (m, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 3H), 1.82 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.43 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.00 - 0.92 (m, 1H)。LC-MS (ES +): m/z710.2 [M+H] +。 實例 109實例109之化合物係基本上遵循實例103之合成來製備
Figure 02_image1058
2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.75 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.38 (br d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.25 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.86 (br t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.17 (dd, J= 4.9, 7.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (br d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.61 (br d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.96 (quin, J= 6.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.17 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.03 (br d, J= 8.1 Hz, 2H), 2.90 (br d, J= 10.6 Hz, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.60 (br d, J= 13.4 Hz, 3H), 2.54 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 1.97 (br t, J= 13.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 4H), 1.52 (br d, J= 12.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.23 (s, 1H)。LC-MS (ES +): m/z707.4 [M+H] +。 實例 110實例110之化合物係基本上遵循實例103之合成來製備
Figure 02_image1060
對於步驟3，使用DIPEA及DMF替代三乙胺及DCM。 N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[6-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (q, J= 36.7 Hz, 2H), 6.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 3.0 (m, 3H), 2.62 (m, 3H), 2.03 (m, 4H), 1.67 (m, 3H), 1.46 (m, 9H), 0.93 (m, 2H)。LC-MS (ES +): m/z755.12 [M+H] +。 實例 111 N-(6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1-(2-(1-(4-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 亞基 )-2- 氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image1062
Figure 02_image1064
步驟 1 ：
在氮氣氛圍下在0℃下向2-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(5 g，11.98 mmol)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(5.18 g，35.93 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加雙(三甲矽基)胺化鋰(1 M，35.93 mL)。將混合物在0℃下攪拌1小時，隨後升溫至25℃且再攪拌3小時。在藉由LC-MS顯示反應物完全消耗後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化。獲得呈黃色固體之化合物4-(6-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.79 g，8.32 mmol，69.48%產率)。LC-MS (ES +): m/z530.2 [M+H] +。 步驟 2 ：
藉由LCMS，向4-[6-[[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]胺甲醯基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.322 g，608.03 µmol)於二噁烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (4 M，1.52 mL)。在藉由LC-MS確認反應完成後，真空移除溶劑且將粗產物與乙醚一起研磨，以得到呈固體之N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-異丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺HCl鹽(280 mg，600.96 µmol，98.84%產率)。LC-MS (ES +): m/z430.2 [M+H] +。 步驟 3 ：
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(1 g，2.33 mmol)及4-(2-氯-1-氟亞乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(921.16 mg，3.49 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (902.82 mg，6.99 mmol，1.22 mL)。將混合物在25℃下攪拌20小時。隨後將碳酸鉀(482.72 mg，3.49 mmol)添加至反應物中，且將混合物在25℃下再攪拌20小時。在LC-MS指示反應物完全消耗後，將反應混合物用水(60 mL)稀釋且用乙酸乙酯(70 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH=100/1至10/1)純化。獲得呈褐色固體之產物4-(2-(4-(6-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-基)-1-氟亞乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.1 g，1.67 mmol，71.93%產率)。LC-MS (ES +): m/z657.3 [M+H] +。 步驟 4 ：
向4-[2-[4-[6-[[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]胺甲醯基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]-1-氟-亞乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.1 g，1.67 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，10 mL)，且將反應混合物在25℃下攪拌1小時。在藉由LC-MS確認反應物完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑，且粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈褐色固體之化合物N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-氟-2-(哌啶-4-亞基)乙基)哌啶-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺HCl鹽(1 g，1.46 mmol，87.02%產率)。LC-MS (ES +): m/z557.3 [M+H] +。 步驟 5 ：
向N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-氟-2-(4-亞哌啶基)乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(140 mg，251.52 µmol)及1-氟-4-硝基苯(106.47 mg，754.55 µmol，80.05 µL)於DMF (2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(104.28 mg，754.55 µmol)，且將反應混合物在85℃下攪拌16小時。在藉由LC-MS確認反應物完全消耗後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH=100/1至10/1)純化，以得到呈黃色油狀物之N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-氟-2-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-亞基)乙基)哌啶-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(110 mg，162.31 µmol，64.53%產率)。LC-MS (ES +): m/z678.6 [M+H] +。 步驟 6 ：
向N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-氟-2-[1-(4-硝基苯基)-4-亞哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(100 mg，147.55 µmol)於H 2O (0.5 mL)及EtOH (2 mL)中之溶液中添加Fe (45.32 mg，811.55 µmol)及氯化銨(23.68 mg，442.66 µmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時，在此期間混合物由黃色變為褐色。在藉由LC-MS顯示反應物消耗後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH=100/1至10/1)純化，以得到呈褐色油狀物之化合物2-(1-(2-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-亞基)-2-氟乙基)哌啶-4-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(65 mg，70.25 µmol，47.61%產率)。LC-MS (ES +): m/z648.4 [M+H] +。 步驟 7 ：
向2-[1-[2-[1-(4-胺基苯基)-4-亞哌啶基]-2-氟-乙基]-4-哌啶基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(65 mg，100.35 µmol)及3-溴哌啶-2,6-二酮(28.90 mg，150.53 µmol)於CH 3CN (2 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(25.29 mg，301.05 µmol)，且將混合物在80℃下攪拌4小時。隨後添加3-溴哌啶-2,6-二酮(28.90 mg，150.53 µmol)且將混合物在80℃下再攪拌20小時。在LC-MS顯示反應物完全消耗後，將反應混合物藉由逆相製備型HPLC (H 2O/具有TFA之CH 3CN)純化。獲得呈灰色固體之化合物N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-4-亞基)-2-氟乙基)哌啶-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺TFA鹽(61.79 mg，70.79 µmol，70.54%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.82 (s, 1 H) 10.11 - 10.44 (m, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 8.30 - 8.42 (m, 1 H) 8.10 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.98 (br s, 1 H) 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.16 (s, 2 H) 6.77 - 7.06 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 4.92 - 5.04 (m, 1 H) 4.30 - 4.37 (m, 1 H) 4.16 - 4.26 (m, 2 H) 3.67 (d, J=9.2 Hz, 4 H) 3.40 (br d, J=12.47 Hz, 4 H) 3.07 - 3.28 (m, 4 H) 2.55 - 2.81 (m, 6 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 2.06 - 2.14 (m, 1 H) 1.83 - 2.02 (m, 3 H) 1.42 (br d, J=4.0 Hz, 6 H)。LC-MS (ES +): m/z759.4 [M+H] +。 實例 112 N-[6-( 二氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-2-[1-[2-[1-[5-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-4- 亞哌啶基 ]-2- 氟 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-7- 異丙氧基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image1066
步驟 1 ：
在250 mL圓底燒瓶中，在室溫下在氬氣氛圍下，向2,6-二芐氧基-3-溴-吡啶(15 g，40.51 mmol)於1,4二噁烷(151.86 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基- 2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(15.43 g，60.77 mmol)及乙酸鉀 (9.94 g，101.29 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣20分鐘，之後添加環戊基(二苯基)磷烷二氯甲烷二氯鈀鐵(3.31 g，4.05 mmol)且將反應物在100℃下加熱24小時，同時用TLC及LC-MS監測。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(150 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(矽膠230-400目，於石油醚中之0-10% EtOAc)純化，以得到呈黏稠淡黃色液體之2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(9 g，16.61 mmol，40.99%產率)。LC-MS (ES +): m/z417.49 [M+H] +。 步驟 2 ：
將2,6-雙(芐氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(5 g，11.98 mmol)、5-溴-2,3-二氟吡啶(2.56 g，13.18 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷;二氯鈀;鐵(876.70 mg，1.20 mmol)、325目碳酸鉀無水粉末(4.97 g，35.95 mmol)於二噁烷(50 mL)及水(10 mL)中之混合物用N 2脫氣三次。隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。在藉由LC-MS確認反應物完全消耗後，將混合物用水(80 mL)稀釋且用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(80 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 真空濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1至10/1)純化。獲得呈黃色油狀物之2,6-雙(苄氧基)-5',6'-二氟-3,3'-聯吡啶(2.7 g，6.68 mmol，55.72%產率)。LC-MS (ES +): m/z405.1 [M+H] +。 步驟 3 ：
在N 2氛圍下向2,6-二芐氧基-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)吡啶(650 mg，1.61 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加10重量%鈀/碳(195.21 mg，160.73 µmol)。將懸浮液用H 2脫氣三次，且隨後在H 2(15 Psi)下在25℃下攪拌4小時。在藉由TLC顯示反應物完全消耗後，將反應混合物過濾且將濾液 真空濃縮，以得到固體，將該固體藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=50/1至1/1)純化。獲得呈白色固體之化合物3-(5,6-二氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(400 mg，1.44 mmol，89.36%產率)。LC-MS (ES +): m/z227.1 [M+H] +。 步驟 4 ：
在25℃下向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-氟-2-(哌啶-4-亞基)乙基)哌啶-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(123.05 mg，221.06 µmol)及二異丙基乙胺(85.71 mg，663.19 µmol，115.52 µL)於DMSO (1 mL)中之溶液中一次性添加3-(5,6-二氟-3-吡啶基)哌啶-2,6-二酮(50 mg，221.06 µmol)。將反應混合物在微波條件下在100℃下攪拌2小時。藉由LC-MS監測反應進程。在偵測到30%的所要產物後，過濾反應混合物且將殘餘物藉由逆相製備型HPLC (流率：25 mL/min；梯度：在7 min內21-51%水(0.1%甲酸/TFA)/MeCN；管柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm)純化。獲得呈褐色膠狀物之化合物N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-亞哌啶基]-2-氟-乙基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺TFA鹽(18.94 mg，18.90 µmol，8.55%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.05 (br s, 1H), 11.00 - 10.95 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.48 - 8.27 (m, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.07 - 6.71 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.88 (dd, J= 4.8, 12.8 Hz, 1H), 3.58 (br s, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 4H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.14 (m, 6H), 2.09 - 1.86 (m, 4H), 1.42 (br d, J= 4.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES +): m/z763.3 [M+H] +。 實例 113 N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1r,4r)-4-((4-(4-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image1068
向3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮 2(1.05 g，3.24 mmol，HCl鹽)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (2.19 g，21.62 mmol，3.01 mL)，接著添加N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-2-(4-甲醯基環己基)-6-異丙氧基-吲唑-5-甲醯胺 1(1 g，2.16 mmol)，且將反應混合物在RT下攪拌4小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.29 g，10.81 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用於DCM中之10%甲醇(3 x 200 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物(1.5 g)。將所得粗製物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-2-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲醯胺 實例 113(439 mg，560.09 μmol，25.91%產率，甲酸鹽)。
製備型HPLC條件：管柱/尺寸：SUNFIRE C18 (19*150，5μm)；流動相A：於水中之0.05% TFA；流動相B：100%ACN；梯度(時間/%B)：0/15，2/15，13/39.2，13.1/98，16/98，16.1/15，18/15；流動速率：17mL/min。 LCMS (ES +): m/z735.77 [M + H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.89 (s, 2H), 8.55 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 8.47 - 8.49 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.25 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 5.08 - 5.18 (m, 1H), 4.92 - 5.02 (m, 1H), 4.33 - 4.48 (m, 1H), 3.48 - 3.50 (m, 1H), 2.95 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.13 - 2.19 (m, 6H), 1.90 - 2.00 (m, 6H), 1.61 - 1.71 (m, 4H), 1.52 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.03 - 1.14 (m, 4H), 0.90 - 0.91 (m, 2H)。 實例 114係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1070
2-((1r,4r)-4-((4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-2- 氟苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -N-(6- 甲基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.84 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 7.03 (t, J= 9.4 Hz, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.86 (q, 1H), 3.45 (m, 1H) 2.99 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.22 (m, 4H), 1.98-1.68 (m, 12H), 1.54 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.12 (q, H)。LCMS (ES +): m/z735.32 [M + H] +。 實例 115係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1072
2-((1r,4r)-4-((4-(4-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.93 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.61 (d, J= 23.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.05 (m, 3H), 5.17 (q, 1H), 5.04 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.54 (t, J= 26.7 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.17 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.69 (m, 4H), 2.20 (m, 4H), 1.99 (m, 7H), 1.78 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.55 (t, J= 3.0 Hz, 6H), 1.29 (q, 2H)。LCMS (ES +): m/z719.40 [M + H] +。 實例 116係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1074
2-((1S,4S)-4-(((3S,4R)-4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.88 (s, 1H), 10.56 (s,1H), 8.91-8.85(bs,1H), 8.57 (d, J =14.8 Hz, 2H), 8.52 (dd, J =7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.34 (t, J =7.2 Hz, 1H), 5.68-5.50 (bs,1H), 5.01-4.97 (m, 2H), 4.99-4.97(bs,1H) , 4.38-4.28 (bs,1H) , 3.98 (s, 3H), 3.93-3.92 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 3H), 3.47-3.15 (m, 4H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.78 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.33-2.29 (bs, 2H), 2.00-1.90 (m, 6H), 1.52-1.45 (m, 8H)。LCMS (ES +): m/z808.28 [M + H] +。 實例 117係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1076
2-((1r,4r)-4-((7-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.87 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.55 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.64 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 7.2, 4.0 Hz, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.62-4.41 (m, 1H), 4.10-4.09 (m, 2H), 3.95-3.83 (m, 3H), 3.59-3.18 (m, 5H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 3H), 1.99-1.90 (m, 8H), 1.56-1.28 (m, 10H)。LCMS (ES +): m/z763.36[M +H] + 實例 118係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1078
N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1r,4r)-4-((3-(4-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺LCMS (ES+): m/z 735.36 [M + H] + 1H-NMR (400 MHz, DMSO D6) δ 10.89 (s, 2H), 8.55 (s, 1H),8.52 (s, 1H), 8.48 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H) 8.49-8.47 (m, 1H), 7.28 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.25 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.13 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.97 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 3H), 2.18-1.92 (m, 6H), 1.91-1.88 (m, 6H), 1.85-1.60 (m, 4H),1.51 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.44-1.30 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 4H), 0.92-0.90 (m, 2H)。 實例 119係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1080
2-((1r,4S)-4-((4-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-6- 羥基 - 1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.86 (s, 2H), 8.71 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 – 8.50 (m, 2H), 7.85 (bs, 1H), 7.48 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.14 (bs, 1H), 5.17 – 4.93 (m, 2H), 4.53 – 4.37 (m, 2H), 4.10 – 3.35 (m, 10H), 3.25 – 2.96 (m, 2H), 2.73 – 2.53 (m, 2H), 2.36 – 1.87 (m, 9H), 1.69 – 1.54 (m, 2H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.39 – 1.28 (m, 2H). LCMS (ES +): m/z787.22 [M + H] +。 實例 120係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1082
2-((1r,4S)-4-((4-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 羥基 - 1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.08 – 8.76 (bs, 1 H), 8.64 – 8.50 (m, 3H), 8.03 – 7.93 (m, 1H), 7.58 – 7.48 (m, 1H), 7.40 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.04 – 6.82 (m, 1H), 6.32 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.68 (bs, 1H), 5.18 – 4.94 (m, 2H), 4.55 – 4.36 (bs, 3H), 4.12 – 3.72 (bs, 5H), 3.49 – 2.93 (m, 7H), 2.68 (bs, 1H), 2.56 (bs, 1H), 2.21 (bs, 3H), 2.04 -1. 82 (bs, 5H), 1.69 – 1.57 (m, 2H), 1.55 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.35 – 1.27 (m, 2H)。LCMS (ES+): m/z 769.25 [M + H] + 實例 121係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1084
2-((1r,4S)-4-((7-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.87 (s, 2H), 9.61 (bs, 1H), 8.51-8.60 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.30 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.99-5.17 (m, 2H), 4.46-4.58 (m, 1H), 3.83-4.12 (m, 5H), 3.18-3.46 (m, 7H), 2.55-2.69 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 3H), 1.89-1.95 (m, 8H), 1.27-1.58 (m, 12H). LCMS (ES +): m/z797.56 [M + H] +。 實例 122係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1086
2-((1r,4S)-4-((4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺LCMS (ES +): m/z843.20 [M + H] +. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.10 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.57 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 8.52 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.30 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.30-5.45 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 2H), 4.43 (br s, 1H), 2.91-3.17 (m, 7H), 2.61-2.72 (m, 3H), 1.91-1.99 (m, 6H), 2.09-1.95 (m, 6H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.44 (d, J= 8.4 Hz, 6H), 1.36-1.340 (m, 1H), 1.16-1.19 (m, 3H)。 實例 123係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1088
2-((1r,4r)-4-((4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.11 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.08 (dd, J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.96 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 5.40 - 5.36 (m, 1H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.48 (br s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.36 (s, 4H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.95 - 2.65 (m, 4H), 2.42 (s, 1H), 2.21 – 2.19 (m, 3H), 2.01 – 1.99 (m, 6H), 1.55 (d, J= 6.0 Hz, 6H). LCMS (ES +): m/z809.19 [M + H] +。 實例 124係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1090
N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1r,4r)-4-((7-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO D6) δ 10.88 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.58 (dd, J= 11.8, 5.8 Hz, 2H), 8.48 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.29 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.26 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.86-3.95 (m, 3H), 3.46-3.52 (m, 3H), 3.17-3.20 (m, 4H), 2.54-2.55 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 3H), 1.89-1.99 (m, 8H), 1.60 (br s, 2H), 1.52 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.24-1.26 (m, 2H), 1.04-1.05 (m, 2H), 0.90-0.91 (m, 2H)。LCMS (ES+): m/z 779.51 [M + H] + 實例 125係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1092
N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1r,4r)-4-(((1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.85 (s, 2H), 8.55 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.48 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 14.4, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.25 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 3H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 3H), 2.69-2.63 (m, 5H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.99 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 1.97-1.88 (m, 7H), 1.52 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 1H), 1.17-1.14 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 2H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.92-0.90 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z753.54 [M + H] +。 實例 126係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1094
2-((1r,4S)-4-((6-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.87 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.30 (t , J= 7.2 Hz, 1H), 5.16 – 4.92 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.13 (s, 4H), 3.80 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.48 (m, 5H), 2.51 - 2.68 (m, 3H), 2.41 (brs, 1H), 2.25 -2.15 (m, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 5H), 1.68 – 1.54 (m, 2H), 1.52 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.49 – 1.38 (m, 2H), 1.12 - 1.16 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z769.68 [M + H] +。 實例 127係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1096
N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1S,4r)-4-(((3S)-3-(4-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苄基 ) 嗎啉基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.89 (s, 2H), 8.56 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 8.48 (dd, J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.02 (br s, 2H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.25 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 4.99 - 4.98 (m, 1H), 4.50 – 4.45 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.71 - 2.51 (m, 7H), 2.44 – 1.75 (m, 8H), 1.52 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.14 - 1.02 (m, 4H), 0.92 - 0.90 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z751.24 [M + H] +。 實例 128係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1098
2-((1R,4S)-4-(((3R)-3-(4-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 芐基 ) 嗎啉基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1- ((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.88 (s, 2H), 8.57 - 8.48 (m, 3H), 7.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.32 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.14 – 4.97 (m, 3H), 4.42 (brs, 1H), 3.60 (brs, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.89 - 2.46 (m, 7H), 2.23 - 2.12 (m, 6H), 2.05 – 1.86 (m, 4H), 1.68 – 1.56 (m, 2H), 1.52 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.15 - 1.05 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z769.62 [M + H] +。 實例 129係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1100
2-((1S,4S)-4-(((3S,4S)-4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.88 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.32 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.69 – 5.38 (m, 1H), 5.16 - 4.94 (m, 2H), 4.52 (bs, 1H), 4.39 – 4.32 (m, 1H), 4.06 – 3.97 (m, 3H), 3.56 (bs, 4H), 3.16 (bs, 3H), 2.86 – 2.56 (m, 2H), 2.47 – 2.10 (m, 5H), 2.08 – 1.86 (m, 7H), 1.69 – 1.53 (m, 2H), 1.52 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.38 – 1.20 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z807.25 [M + H] +。 實例 130係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1102
2-((1r,4S)-4-((4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.88 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.31 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.18-5.00 (m, 2H), 4.50 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.45-3.48 (m, 3H), 3.17-3.22 (m, 3H), 3.09 (br s, 2H), 2.74 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.98-2.33 (m, 11H), 1.70-1.52 (m, 8H), 1.29-1.32 (m, 2H). LCMS (ES +): m/z810.14 [M + H] +。 實例 131係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1104
2-((1R,4r)-4-(((3R)-3-(4-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苄基 ) 嗎啉基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.91 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.07 (dd, J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 - 8.52 (m, 3H), 7.28 (S, 1H), 7.13 - 6.93 (m, 5H), 5.16 - 5.02 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 2.90 - 2.50 (m, 7H), 2.29 - 1.89 (m, 10H), 1.61 - 1.66 (m, 1H), 1.55 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.15 (m, 2H). LCMS (ES +): m/z735.58 [M + H] +。 實例 132係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1106
2-((1S,4S)-4-(((3S,4S)-4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.88 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.35 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.95-5.12 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 5H), 3.80-3.82 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 2.90-3.20 (m, 2H), 2.53-2.79 (m, 4H), 2.10-2.50 (m, 5H), 1.93-2.17 (m, 5H), 1.57-1.89 (m, 3H), 1.50-1.52 (m, 8H), 1.17-1.24 (m, 3H)。LCMS (ES +): m/z808.71 [M + H ] + 實例 133係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1108
2-((1R,4S)-4-(((3R,4S)-4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3 - 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 11.88 (br s, 1H), 10.89 (s, 2H), 8.57 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.52 (dd, J= 7.2, 1.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 6.4, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.30 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.00-4.97 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 4H), 3.83 (br s, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.98 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 8H), 2.23-2.19 (m, 3H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 10H), 1.15-1.10 (m, 2H)。LCMS (ES+): m/z 807.64 [M+H] + 實例 134係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1110
2-((1R,4S)-4-(((3R,4S)-4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.85 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.31 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.18-5.00 (m, 2H), 4.58-4.46 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 7H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 7H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.75 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 6H), 1.52-1.32 (m, 10H)。LCMS (ES-): m/z 820.25 [M-H] - 實例 135係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1112
2-((1S,4S)-4-(((3S)-3-(4-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 芐基 ) 嗎啉基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ10.92 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.57-8.51 (m, 3H), 7.40 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.32 (t, J =7.2 Hz, 1H), 5.14-5.13 (m, 1H), 5.01-4.97 (m, 2H), 4.50-4.30 (m, 1H), 3.72-3.69 (bs, 2H) , 3.54-3.38 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.88 (d, J =9.6 Hz, 1H), 2.71-2.51 (m, 5H), 2.22-2.12 (m, 6H), 2.20-2.02 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 3H), 1.63-1.50 (m, 9H), 1.49-1.33 (m, 2H)。LCMS (ES+): m/z 769.68 [M+H] + 實例 136係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1114
2-((1S,4S)-4-(((3S,4S)-4-(5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.50-8.59 (m, 3H), 7.93 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.90 (dd , J= 12.8, 2.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.31 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.97-5.00 (m, 3H), 4.47-4.48 (m, 2H), 4.10-4.11 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 3H), 2.98-3.09 (m, 4H), 2.74-2.88 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 2H), 1.93-2.21 (m, 10 H), 1.45-1.52 (m, 8H), 1.26-1.29 (m, 2H)。LCMS [ES+]: m/z 787.65 [M+H] + 實例 137係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1116
2-((1r,4S)-4-((4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.10 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.31 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.34-5.39 (m, 1H), 5.01-5.20 (m, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.66 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.35-3.46 (m, 4H), 3.02-3.15 (m, 4H), 2.87-2.91 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 3H), 2.20-2.23 (m, 2H), 1.75-2.15 (m, 10H), 1.35-1.70 (m, 8H), 1.20-1.34 (m, 2H)。LCMS (ES+): m/z 807.77 [M + H] + 實例 138係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1118
2-((1R,4S)-4-((((1R,3R,4R)-4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 - 6- 基 )-3- 羥基環己基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.51 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.32 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.01-4.96 (m, 2H), 4.48 (br s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.65-3.46 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 3H), 2.76 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 5H), 1.97-1.91 (m, 5H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.51 (d, J= 3.6 Hz, 6H), 1.29-1.24 (m, 2H)。LCMS (ES+): m/z 822.88 [M +H] + 實例 139係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1120
2-((1r,4S)-4-((2-(4-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 芐基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1- ((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ10.88 (d, J =4.4 Hz, 2H) ,8.56 (d, J =10.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J =7.4, 1.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.32 (t, J =7.2 Hz, 1H), 5.13-4.98 (m, 3H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.46-3.12 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.76-2.54 (m, 5H), 2.39-2.14 (m, 6H), 2.12-2.09 (m, 4H), 1.60-1.41 (m, 13H), 1.41-1.10 (m, 4H)。LCMS (ES+): m/z 766.96 [M+H] + 實例 140係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1122
N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1R,4r)-4-(((3R,4S)-4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.56 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.48 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (dd, J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.25 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.98 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.74 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.20-1.92 (m, 11H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.52 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.12-1.02 (m, 4H), 0.92-0.90 (m, 2H)。LCMS (ES+): m/z 804.72 [M + H] + 實例 141係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1124
2-((1r,4S)-4-((4-(4-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1- ((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.93 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.60 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.31 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.15-4.97 (m, 3H), 4.49 (br s, 1H), 3.64 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.30-2.95 (m, 5H), 2.72-2.58 (m, 4H), 2.22-2.14 (m, 4H), 2.10 (br s, 8H), 1.70-1.40 (m, 8H), 1.30-1.24 (m, 2H)。LCMS (ES+): m/z 753.79 [M + H] + 實例 142 N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1S,4r)-4-((4-(4-(((S)- 2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺及實例 143 N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 - 1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1R,4r)-4-((4-(4-(((R)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image1126
將 實例 113(0.200 g)藉由SFC分離，以獲得單一立體異構物。在SFC分離期間，由於SFC分離方法涉及使用鹼性添加劑，因此將流分收集於TFA緩衝液中，以避免戊二醯亞胺開環。兩種立體異構物之絕對構型未確定。來自SFC之早期溶離峰( 實例 142)被任意指定為 S-異構物，而稍晚溶離峰( 實例 143)被任意指定為 R-異構物。將來自SFC之流分藉由製備型HPLC純化，以移除三氟乙酸銨鹽。 製備型SFC條件： 管柱/尺寸                 ：R, R-WHELK-01 (30x250) mm, 5μ % CO                        ：50% %共溶劑                   ：50% (於ACN:IPA中之0.2% 7 N甲醇氨) (1:1) 總流率                      ：120g/min 背壓                          ：00巴 溫度                          ：30℃ UV                            ：330 nm 溶解性                      ：MeOH+THF+ACN 製備型HPLC條件： 管柱/尺寸                 ：SUNFIRE C18 (19*150, 5μm) 流動相A                  ：於水中之0.05% TFA 流動相B                  ：100% ACN 梯度(時間/%B)         ：0/15、2/15、13/39.2、13.1/98、16/98、16.1/15、18/15 流動速率                  ：17ml/min 溶解性                      ：THF+ACN+H2O 實例 142 ：LCMS (ES +): m/z735.74 [M+H] + 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.93-10.89 (m, 2H), 8.83 (br s, 1H), 8.59-8.55 (m, 2H), 8.48 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 2H), 6.26 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 4H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.62 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 2.22-2.14 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 9H), 1.52 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.30-1.24 (m, 3H), 1.05-1.04 (m, 2H), 0.91-0.90 (m, 2H)。 實例 143 ：LCMS (ES +): m/z735.74 [M+H] + 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.93-10.89 (m, 2H), 8.82 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.26 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.06 (br s, 4H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 4H),2.15-1.91 (m, 9H), 1.52 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.30-1.27 (m, 2H), 1.05-1.04 (m, 2H), 0.92-0.90 (m, 2H)。 實例 144係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1128
2-((1r,4S)-4-((4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.91 (s, 1H), 8.54 (dd, J= 18.2, 7.4 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.32 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J= 11.6, 5.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.97-3.89 (m, 6H), 3.46 (s, 1H), 3.33-3.02 (m, 2H), 3.33-3.02 (m, 3H), 2.23-2.03 (m, 4H), 2.03-1.59 (m, 12H), 1.51 (dd, J= 5.6, 2.0 Hz, 7H), 1.14 (d, J= 11.2 Hz, 2H)。LCMS (ES+): m/z792.64[M +H] + 實例 145係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1130
2-((1r,4S)-4-((4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.90 (S, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.47 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.30 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.13 – 4.97 (m, 2H), 4.46 - 4.44 (m, 1H), 3.74 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 3.32 - 3.12 (m, 4H), 2.78 - 2.74 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 4H), 2.28 - 2.12 (m, 4H), 2.02 – 1.89 (m, 4H), 1.70 - 1.47 (m, 9H), 1.21 - 1.11 (m, 2H)。LCMS (ES+): m/z 779.57 [M + H] + 實例 146係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1132
2-((1r,4S)-4-((4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.60 (S, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.89 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.32 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.14 – 4.94 (m, 2H), 4.46 - 4.44 (m, 1H), 3.75 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 3.32 - 3.12 (m, 4H), 2.78 - 2.74 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 4H), 2.28 - 2.12 (m, 4H), 2.02 – 1.89 (m, 4H), 1.74 - 1.39 (m, 9H), 1.23 - 1.08 (m, 2H)。LCMS (ES+): m/z779.57 [M + H] + 實例 147係基本上遵循實例62之合成來製備
Figure 02_image1134
2-(1-(2-(1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ : 10.80 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.07 (q, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 8.53 (q, 1H), 7.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.36 (q, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (q, 1H), 6.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.09 (m,1H), 3.72 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.80 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.16 (m, 3H), 1.96 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 6H), 1.19 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z733.11 [M+H] + 實例 148係基本上遵循實例62之合成來製備
Figure 02_image1136
2-(1-(2-(1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 10.85 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.07 (q, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 8.53 (q, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (q, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (q, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 1.98 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.55 (m, 6H), 1.30 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z751.17 [M+H] + 實例 149係基本上遵循實例62之合成來製備
Figure 02_image1138
2-(1-(2-(1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.80 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.57 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.17 – 4.92 (m, 2H), 4.83 – 4.76 (m, 1H), 4.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.34 – 4.26 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 4.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.76 – 3.68 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.33 (bs, 1H), 2.84 – 2.56 (m, 5H), 2.36 (m, 2H), 2.23 – 2.11 (m, 3H), 2.04 - 1.86 (m, 4H), 1.82 – 1.56 (m, 4H), 1.52 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.28 – 1.14 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z767.39 [M + H] +。 實例 150係基本上遵循實例62之合成來製備
Figure 02_image1140
2-(1-(2-(1-(7-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-9- 甲基 -8- 側氧基 -8,9- 二氫 -7H- 嘌呤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.11 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.51 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.51 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.30 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.32-5.34 (m, 1H), 5.01-5.18 (m, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.57 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.99-4.05 (m, 2H), 3.45-3.99 (m, 1H), 3.24-3.45 (m, 4H), 2.54-2.94 (m, 7H), 2.34 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.16 (br s, 2H), 2.01-2.07 (m, 4H), 1.77 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.50-1.52 (m, 8H), 1.16-1.19 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z838.37 [M + H] +。 實例 151係基本上遵循實例62之合成來製備
Figure 02_image1142
2-(1-(2-(1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-N -(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.85 (s, 2H), 8.59 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.52 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.30 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.18 – 4.95 (m, 2H), 5.0 – 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 1H), 3.90 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.84 (dd, J= 12.6, 4.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 2.55 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.19 - 2.16 (m, 3H), 2.01 – 1.97 (m, 4H), 1.78 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.50 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 7H), 1.50 - 1.30 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z785.18 [M + H] +。 實例 152係基本上遵循實例62之合成來製備
Figure 02_image1144
2-(1-(2-(1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.11 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.51 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.51 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.30 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.32-5.34 (m, 1H), 5.01-5.18 (m, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.57 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.99-4.05 (m, 2H), 3.45-3.99 (m, 1H), 3.24-3.45 (m, 4H), 2.54-2.94 (m, 7H), 2.34 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.16 (br s, 2H), 2.01-2.07 (m, 4H), 1.77 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.50-1.52 (m, 8H), 1.16-1.19 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z838.37 [M + H] +。 實例 153( 5216)係基本上遵循實例62 ( 5911)之合成來製備
Figure 02_image1146
2-(1-(2-(1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-羥基哌啶-4-基)乙醯基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.09 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.52 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.28-5.32 (m, 1H), 5.01- 4.95 (m, 3H), 4.77-4.70 (bs,1H) , 4.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.35 (s, 5H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.09 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.94-2.81 (m, 3H), 2.64 -2.51 (m, 3H), 2.16 -2.02 (m, 5H), 1.78 -1.69 (m, 5H), 1.52 -1.45 (m, 7H). LCMS (ES +): m/z853.19 [M + H] +。 實例 154 2-(1-((1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image1148
在0℃下向N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-異丙氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(200 mg，352.4 µmol，TFA鹽)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (136.64 mg，1.06 mmol，184.15 μL)，接著添加二(咪唑-1-基)甲酮(68.57 mg，422.88 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。添加3-(6-(4-胺基哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(177.76 mg，422.88 μmol，TFA鹽)且將反應混合物在25℃下攪拌16h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物(300 mg)。將所得粗製物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之2-(1-((1-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺 實例 154(57.5 mg，68.18 μmol，19.35%產率，甲酸鹽)。
製備型HPLC條件：管柱/尺寸：LUNA OMEGA PS (19*250)；流動相A：於水中之0.05 % FA；流動相B：100% ACN (有機物)；梯度(時間/%B)：0/10、2/25、15.45/66、15.6/98、18/98、18.1/10、20.5/10；流動速率：17 mL/min；溶解性：乙腈+ THF +水 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.89 (s, 2H), 8.58 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 8.52 (dd, J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.30 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.14 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.98 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.46 - 3.52 (m, 1H), 2.96 - 2.69 (m, 4H), 2.67 - 2.66 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.32 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 2.09 - 2.07 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 5H), 1.51 (d, J= 4.0 Hz, 6H), 1.38 - 1.44 (m, 4H)。LCMS (ES +): m/z786.06 [M + H] +。 實例 155 2-(1-((1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image1150
在-10℃下，在第一圓底燒瓶中，向3-[5-氟-6-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮(0.20 g，460.42 μmol，TFA鹽)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.19 g，9.21 mmol，1.60 mL)。在-10℃下向冷的反應混合物中添加三光氣(150.29 mg，506.46 μmol)，且將反應混合物升溫至室溫並攪拌4 h。將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋且用水(50 mL)及鹽水溶液(30 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且 真空濃縮，以得到醯基中間物。
在-10℃下，在第二圓底燒瓶中，向6-異丙氧基-N-[2-側氧基-1-[rac-(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲醯胺(208.80 mg，426.16 μmol，HCl鹽)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.19 g，9.21 mmol，1.60 mL)，且將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。在-10℃下將該反應混合物逐滴添加至第一圓底燒瓶中之醯基中間物中。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之2-[1-[[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]-甲基-胺甲醯基]-4-哌啶基]-6-異丙氧基-N-[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]吲唑-5-甲醯胺 實例 155(65 mg，79.40 μmol，17.25%產率)。 製備型HPLC條件： 管柱/尺寸：X-SELECT C18 (19*250，5μm) 流動相A：於水中之0.1% FA 流動相B：乙腈 梯度(時間/%B)：0/40、1/40、9.27/58.4、9.35/100、13/100、13.10/40、15/40. 流動速率：17 ml/min 溶解性： ACN+THF LCMS (ES+): m/z 800.65 [M + H] + 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.86 (s, 2H), 8.59 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.52 (dd, J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (dd, J= 14.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.30 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.97 (m, 2H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.04 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.32-2.96 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.56-2.55 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.07-2.06 (m, 4H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 3H), 1.52 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.10-0.91 (m, 2H)。 實例 156 1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 4-(5-((1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯之合成
Figure 02_image1152
Figure 02_image1154
步驟 1 ：
在0℃下向2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(20 g，47.90 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4 M HCl(20 mL)，且將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(200 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之6-異丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲酸甲酯(16.5 g，45.90 mmol，95.82%產率，HCl鹽)。LCMS (ES +): m/z318.35 [M+H] + 步驟 2 ：
向4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(6 g，29.81 mmol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (6.94 g，53.66 mmol，9.35 mL)且攪拌30 min。隨後在0℃下添加三光氣(5.31 g，17.89 mmol)且在同一溫度攪拌2 h。在單獨的燒瓶中，向於DCM (100 mL)中之6-異丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲酸甲酯(10.55 g，29.81 mmol，HCl鹽)中添加DIPEA (9.63 g，74.53 mmol，12.98 mL)且攪拌1h，之後在0℃下緩慢添加上述溶液且在RT下攪拌4h。反應完成後，將反應混合物用水(200 mL)淬滅且用DCM (3×40 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(230-400目二氧化矽，於己烷中之40-50%乙酸乙酯)純化，以得到呈淡黃色膠狀物之2-[1-[(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)氧基羰基]-4-哌啶基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(5.6 g，7.63 mmol，25.59%產率)。LCMS (ES +): m/z545.30 [M+H] + 步驟 3 ：
在0℃下向2-[1-[(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)氧基羰基]-4-哌啶基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(150 mg，275.41 μmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4 M HCl(3 mL)，且將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物 真空濃縮，以得到粗產物，將該粗產物與乙醚(50 mL)一起研磨，以得到呈灰白色固體之6-異丙氧基-2-[1-(4-哌啶基氧基羰基)-4-哌啶基]吲唑-5-甲酸甲酯(80 mg，162.35 μmol，58.95%產率，HCl鹽)。LCMS (ES +): m/z445.51 [M+H] + 步驟 4 ：
在室溫下向6-異丙氧基-2-[1-(4-哌啶基氧基羰基)-4-哌啶基]吲唑-5-甲酸甲酯(310 mg，644.51 μmol，HCl鹽)於MeCN (8 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(629.98 mg，1.93 mmol)且攪拌10 min。向反應混合物中添加5-溴-2,3-二氟-吡啶(150.02 mg，773.42 μmol)且在80℃下攪拌16h。將反應混合物用冰冷的水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析(230-400目二氧化矽，於己烷中之25-30%乙酸乙酯)純化，以得到呈灰白色固體之2-[1-[[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]氧基羰基]-4-哌啶基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(176 mg，243.73 μmol，37.82%產率)。LCMS (ES +): m/z618.58, 620.56 [M, M+2] + 步驟 5 ：
向2-[1-[[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]氧基羰基]-4-哌啶基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(1.5 g，2.43 mmol)於甲醇(60 mL)、水(30 mL)、THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(194.01 mg，4.85 mmol)且在RT下攪拌16h。反應完成後，將反應混合物 真空濃縮且用水(20 mL)淬滅並用乙醚(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空下濃縮，以得到呈灰白色固體之2-[1-[[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]氧基羰基]-4-哌啶基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸(1.1 g，1.69 mmol，69.78%產率)。LCMS (ES +): m/z604.39, 606.40 [M, M+2] + 步驟 6 ：
向2-[1-[[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]氧基羰基]-4-哌啶基]-6-異丙氧基-吲唑-5-甲酸(0.250 g，413.59 μmol)於DMF (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (106.91 mg，827.18 μmol，144.08 μL)，接著添加3-胺基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]吡啶-2-酮(84.63 mg，413.59 μmol，HCl鹽)及HATU (314.52 mg，827.18 μmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物用冰冷的水(50 mL)稀釋，過濾出固體，以得到粗製物，將該粗製物藉由管柱層析(230-400目矽膠，以於石油醚中之0-80%乙酸乙酯作為溶離劑)純化，以得到呈灰白色固體之[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基] 4-[6-異丙氧基-5-[[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]胺甲醯基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸酯(0.400 g，395.33 μmol，31.86%產率)。LCMS (ES +): m/z755.67 [M + H] + 步驟 7 ：
向[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基] 4-[6-異丙氧基-5-[[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]胺甲醯基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸酯(50 mg，66.26 μmol)及2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(82.95 mg，198.78 μmol)於水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(27.47 mg，198.78 μmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘且添加Pd(dppf)Cl 2(2.42 mg，3.31 μmol)。將反應混合物用氬氣再脫氣5分鐘且將反應混合物在90℃下攪拌16 h。所要化合物已確認為[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基] 4-[6-異丙氧基-5-[[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]胺甲醯基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸酯(50 mg，22.28 μmol，33.62%產率)。 步驟 8 ：
向[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基] 4-[6-異丙氧基-5-[[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]胺甲醯基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸酯(200.00 mg，207.24 μmol)於甲醇(1.5 mL)及二噁烷(3.5 mL)中之攪拌溶液中添加鈀/碳(0.100 g，939.67 μmol)及PtO 2(0.100 g，440.37 μmol)。將反應混合物在氫氣氛圍下，在150 psi壓力下及在25℃下攪拌48 h。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾，用於DCM中之10%甲醇(100 mL)洗滌，在減壓下濃縮，以得到粗製物。將粗製物藉由製備型HPLC純化，以得到呈褐色固體之[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基] 4-[6-異丙氧基-5-[[2-側氧基-1-[ (1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]胺甲醯基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸酯 實例 156(12.44 mg，13.52 μmol，6.52%產率，TFA鹽)。 製備型HPLC條件： 管柱/尺寸：LUNA C18 流動相A：於水中之0.1% TFA 流動相B：100%乙腈 梯度(時間/%B)：0/20、2/20、6/46、15.25/46、15.26/100、24/100、24.01/20、27/20 流動速率：18 ml/min 溶解性：乙腈+THF+水 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.86 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (dd, J= 14.4, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21-6.95 (m, 1H), 6.30 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.18-5.00 (m, 2H), 4.86 (br s, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.46-3.45 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.18-2.97 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.33-1.97 (m, 8H), 1.71-1.50 (m, 10H)。LCMS (ES+): m/z 787.11 [M + H] + 實例 157 2-[1-[[1-[5-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 吡啶基 ]-4- 哌啶基 ] 胺甲醯基 ]-4- 哌啶基 ]-7- 異丙氧基 -N- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image1156
步驟 1 ：
在0℃下向4-[7-異丙氧基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(12.7 g，24.44 mmol)於DCM (127 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (38.99 g，341.95 mmol，26.34 mL)。將反應混合物升溫至RT且攪拌16 h。在起始材料消耗後，移除溶劑，以得到殘餘物，將該殘餘物與乙醚一起研磨，以得到固體沉澱物。傾析出乙醚層且將固體乾燥並在THF(100 mL)中攪拌30分鐘。隨後過濾固體且將其乾燥，以得到呈黃色固體之7-異丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(12 g，21.10 mmol，86.33%產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ES +): m/z420.33 [M + H] +。 步驟 2 ：
向3-[6-(4-胺基-1-哌啶基)-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮(0.2 g，693.62 μmol)於THF (1 mL)及DMF (1 mL)以及DCM (1 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加羰基二咪唑(134.96 mg，832.34 μmol)、DIPEA (268.93 mg，2.08 mmol，362.44 μL)且將反應混合物攪拌10 min。添加化合物7-異丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(148.02 mg，277.45 μmol，TFA鹽)，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物用水(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na 2SO 4,乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物。將粗製物藉由製備型HPLC純化，以得到2-[1-[[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]胺甲醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 實例 157(0.042 g，52.82 μmol，7.62%產率，甲酸鹽)。
製備型HPLC條件：管柱/尺寸：X BIRDGE C18 (19*250) mm, 5 µm；流動相A：於水中之5 mM AA；流動相B：乙腈；梯度(時間/%B)：0/20、2/20、15/52.2、15.1/98、18/98、18.1/20、21/20；流動速率：17 ml/min；溶解性：ACN+水。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.80 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.09 (q, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (q, 1H), 7.95 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.37 (q, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (q, 1H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.25 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.72 (q, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.68 (m1H), 2.18 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.76 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.54 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J= 5.8 Hz, 1H)。LCMS (ES +): m/z734.14 [M + H] +。 實例 158係基本上遵循實例157之合成來製備
Figure 02_image1158
2-(1-((1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.85 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.09 (q, J= 2.9 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (q, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (q, 1H), 6.28 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.00 (q, 1H), 3.84 (q, 1H), 3.70 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.55 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.54 (d, J= 6.0 Hz, 1H)。LCMS (ES +): m/z752.33 [M + H] +。 實例 159係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1160
2-(1-(2-(1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 13.88 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.11 (q, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (q, 1H), 7.93 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (q, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.54 (m, 3H), 2.32 (m, 3H), 2.19 - 2.01 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.54 (m, 8H), 1.20 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z733.15 [M + H] +。 實例 160係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1162
2-(1-(2-(1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 10.76 (m, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.48 (q, 1H), 7.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (q, 1H), 7.36 (q, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.34 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.25 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 1.71 -1.24 (m, 14H)。LCMS (ES +): m/z767.73 [M + H] +。 實例 161係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1164
2-(1-(2-(1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.85 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 3.46 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.80-2.54 (m, 6H), 2.27 (m, 3H), 2.00 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 11H), 1.29 (m, 2H)。LCMS (ES -): m/z783 [M - H] -。 實例 162係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1166
2-(1-(2-(1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ:10.84 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.09 (q, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (q, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (q, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (q, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.81 (m, 5H), 2.55 (m, 2H), 2.27 (m,3H), 1.99 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.54 (m, 6H), 1.29 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z751.73 [M + H] +。 實例 163係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1168
2-(1-(2-(4-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 10.80 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.47 (q, 1H), 7.95 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.33 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.41 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.74 (q, 1H), 3.45 (d, J= 12.7 Hz, 6H), 3.13 (q, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.97 (m, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.51 (m, 10H)。LCMS (ES+): m/z 768.22 [M + H] + 實例 164係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1170
2-(1-(4-((5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 10.74 (d, 2H), 9.17 (s, 1H), 8.48-8.46 (dd, J=2, 7.6Hz, 1H), 7.78 (d, J=2Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.47 (t, J= 5.4Hz, 1H), 6.42 (d, J= 8.4Hz, 1H), 6.33(t, J=7.2Hz, 1H), 5.03-5.01 (m, 2H), 4.44 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.65-3.61 (dd, J=4.8, 12Hz, 1H), 3.46-3.45 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.18-1.95 (m, 3H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 10H)。LCMS (ES+): m/z: 727.61 (M+H) + 實例 165係基本上遵循實例68之合成來製備
Figure 02_image1172
2-(1-(5-((5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 戊醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.74 (d, 2H), 9.17 (s, 1H), 8.48-8.46 (dd, J=1.6, 7.2Hz, 1H), 7.78 (d, J=2Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.43(d, J=6Hz, 1H), 7.19 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 6.45-6.40 (m, 2H), 6.33(t, J=7.2Hz, 1H), 5.01 (m, 2H), 4.44 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.66-3.61(dd, J=5, 11.8Hz, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H ), 3.24-3.15 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.79-2.58 (m, 2H), 2.49-32 (m, 4H), 2.19-1.95 (m, 4H), 1.67(s, 3H), 1.65-1.42 (m, 10H)。LCMS (ES+): m/z741.23 [M+H] + 實例 166係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1174
N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1r,4r)-4-((4-(4-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 10.91 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J= 30.7 Hz, 1H), 7.31 (q, J= 2.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.27 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.71 (m, 6H), 2.59 (m, 1H), 2.15 (m, 5H), 1.91 (d,2H), 1.72 (m, 5H), 1.52 (m, 8H), 1.05 (m, 3H), 0.90 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z735.51 [M + H] +。 實例 167係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1176
N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1r,4r)-4-((4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 11.10 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.44 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.36 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.21- 7.00 (m, 3H), 6.32 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 2.89 (m, 9H), 2.14-1.79 (m, 11H), 1.52 (m, 7H), 1.21 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 0.91 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z789.54 [M + H] +。 實例 168係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1178
2-((1r,4S)-4-((4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 11.10 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.17 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.48 (m, J= 2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43 -7.07 (m, 4H), 6.34 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.05 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.50 (m, 4H) 1.45 (m, 9H), 1.04 (m,1H)。LCMS (ES +): m/z843.73 [M + H] +。 實例 169係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1180
2-((1r,4S)-4-((4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 11.10 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.47 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.48 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 21.3 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.38 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.89 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.14-1.9 (m, 10H), 1.70 - 1.57 (m, 9H), 1.49-1.22 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z807.40 [M + H] +。 實例 170係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1182
2-((1r,4r)-4-((4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-7- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ : 10.57 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.09 (q, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (q, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.42 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.34 (m, 7H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.54 (m, 9H), 1.07 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z812.28 [M+H] + 實例 171係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1184
2-((1S,4S)-4-(((3S,4R)-4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 10.66 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.48 (q, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.37 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.22 - 3.95 (m, 5H), 3.07 (m, 8H), 2.76 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.56 (m, 9H), 1.24 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z808.35 [M + H] +。 實例 172係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1186
2-((1r,4S)-4-((4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 10.60 (d, J= 24.5 Hz, 2H), 9.43 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 34.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 6.37 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.11 (m, 6H), 2.77 (m, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.57 (m, 15H), 1.19 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z846.31 [M+H] + 實例 173係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1188
2-((1r,4r)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫苯并 [d] 噁 唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-7- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 11.20 (s, 1H), 10.52 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 9.18 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 9.09 (q, 1H), 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.54 (q, 1H), 8.40 (s, 3H), 7.73 (d, J= 30.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21-7.12 (m, 4H), 5.34 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 2.00 (m, 4H), 1.81 (m, 9H), 1.54 (m, 2H), 1.41 (m, 1H)。LCMS (ES +): m/z760.25 [M + H] +。 實例 174係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1190
N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1r,4r)-4-((4-(5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.84 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (q, 1H), 7.94 (d, J= 43.7 Hz, 2H), 7.38 - 6.93 (m, 4H), 6.43 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.32 (t, J= 7.2 Hz,1H), 5.20 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.56 - 3.09 (m, 8H), 2.69 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.93 (m, 8H), 1.57 (m, 9H), 1.21 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.91 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z753.28 [M + H] +。 實例 175係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1192
2-((1r,4S)-4-((4-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫苯并 [d] 噁 唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 11.20 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.48 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J= 30.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.34 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 3.32 (m, 6H), 2.89 (m, 5H), 2.51 -1.75 (m, 20H), 1.48 (m, 1H)。LCMS (ES +): m/z794.19 [M + H] +。 實例 176係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1194
2-[4-[[[1-[5-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]-7- 異丙氧基 -N- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 10.87 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.12 (q, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (q, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.92 (d, J= 26.4 Hz, 2H), 7.46 (q, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (q, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.71-1.54 (m, 11H), 1.20 (m, 2H). LCMS (ES +): m/z767.17 [M + H] +。 實例 177係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1196
2-((1S,4r)-4-(((3S,4R)-4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-7- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 10.53 (m, 2H), 9.33 (s, 1H), 9.12 (q, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.76 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.57 (q, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 30.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 5.14 (m,1H), 4.23 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.10 - 2.76 (m, 10H), 2.60 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.55 (m, 8H), 1.24 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z774.41 [M + H] +。 實例 178係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1198
N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1S,4r)-4-(((3S,4R)-4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 10.76 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.72 (d, J= 28.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (q, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.29 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.93 (m, 6H), 3.82 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.19 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.97 (m, 3H), 1.77 (m,2H), 1.52 (m, 6H), 1.43 (m, 2H), 1.04 (m, 3H), 0.90 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z790.30 [M + H] +。 實例 179係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1200
2-((1r,4S)-4-((7-(5-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.63 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.45 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.63 (q, 1H), 7.50 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.38 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.30-4.95 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 4.00-3.53 (m, 4H), 3.65-3.35 (m, 3H), 3.33-3.18 (m, 3H), 3.16 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.81 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.22-2.03 (t, J= 9.3 Hz, 2H), 2.00-1.82 (m, 5H), 1.75-1.42 (m, 11 H), 1.32-1.13 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z798.81 [M +H] + 實例 180係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1202
2-((1r,4S)-4-((4-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.84 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.48 (q, 1H), 8.03 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 7.51 (q, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.38 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.30 - 4.89 (m, 2H), 4.37 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 3.80 (q, 1H), 3.76-3.61 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.21 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.83 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 3H), 2.08-1.87 (m, 4H), 1.72-1.41 (m, 9 H), 1.19 (t, J= 11.9 Hz, 2H)。LCMS (ES +): m/z739.26 [M+H] + 實例 181係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1204
2-((1r,4r)-4-((7-(5-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-7- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.48 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 9.68 (s, 1H), 9.36 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 9.12 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10 (q, 1H), 5.15 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.89 (q, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.22-3.17 (m, 3H), 2.81 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.72 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.12 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 1.92 (d, J= 26.8 Hz, 6H), 1.7-1.62 (m, 1H), 1.54 -1.42 (m, 8 H), 1.18 (t, J= 7.0 Hz, 2H)。LCMS (ES +): m/z764.25 [M + H] + 實例 182係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1206
2-((1r,4r)-4-((1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 環己基 )-7- 異丙氧基 -N-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 11.12 (s, 1H), 9.50 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.40 (q, 1H), 5.18 (d, J= 82.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 18.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.78 (q, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.46 (m, 1H), 0.98 (s, 1H)。LCMS (ES +): m/z733.27 [M +H] + 實例 183係基本上遵循實例47之合成來製備
Figure 02_image1208
2-(1-(2-(2-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 10.79 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.48-8.46 (dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H), 7.88 (d, J=2Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43(d, J=7.2Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.35-6.31 (m, 2H), 5.04 (m, 2H), 4.44 (d, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (dd, J=4.8, 12.4Hz, 1H), 3.46-3.45 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.22-1.87 (m, 6H), 1.59-1.42 (m, 11H)。LCMS (ES +): m/z779.19 [M +H] + 實例 184係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1210
2-((1S,4S)-4-(((3S,4R)-4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.86 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.51-8.57 (m, 3H), 7.56 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.30 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 5.20-4.99 (m, 2H), 4.45 (br s, 1H), 4.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.81-3.82 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 4H), 2.74 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.91-2.23 (m, 10H), 1.72-1.65 (m, 11H), 1.12-1.15 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z826.59 [M + H] + 實例 185係基本上遵循實例15之合成來製備
Figure 02_image1212
2-((1S,4S)-4-(((3S,4R)-4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): 10.66 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.41 (s, 1H) , 8.47 (q, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 4H), 6.37 (t, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.29-4.95 (m, 3H), 4.17 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 3.45-3.20 (m, 5H), 3.05 (m, 2H), 2.90-2.62 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.70-1.40 (m, 11H), 1.23 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z826.52 [M + H] + 實例 186 2-(1-(2-(1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image1214
在0℃下向7-異丙氧基-N-[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(245.38 mg，431.61 μmol，TFA鹽)及2-[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸(0.200 g，431.61 μmol，TFA鹽)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (167.35 mg，1.29 mmol，225.54 μL)及HATU (180.52 mg，474.77 μmol)。將反應物升溫至室溫且在25℃下攪拌3 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之2-[1-[2-[1-[5-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-7-異丙氧基-N-[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(0.1 g，127.10 μmol，29.45%產率)。 製備型HPLC條件： 管柱/尺寸：X-BRIDGE C18 (19 * 250 * 5 µ) 流動相A：於水中之10 MM AA 流動相B：100%乙腈 梯度(時間%B)：0/10、2/20、13.50/58、13.60/98、16/98、16.10/10、19/10 流動速率：17mL/min 溶解性：水+乙腈 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.98 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.34 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.50 (m, 7H), 2.22 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.47 (m, 10 H), 1.31 (m, 2H)。LCMS (ES +): m/z786.53 [M + H] +
以下實例以上文所列出之實例類似地製得：
實例編號 結構 LCMS (ES +): m/z [M+H] + NMR
187
Figure 02_image1216
   		769.63 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 – 8.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.31 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.14 (bs, 1H), 5.04 – 4.94 (m, 2H), 3.58 – 3.40 (bs, 2H), 3.06 (bs, 1H), 2.84 (bs, 1H), 2.76 – 2.53 (m, 4H), 2.33 – 2.04 (bs, 7H), 1.99 – 1.82 (m, 5H), 1.68 – 1.56 (bs, 4H), 1.52 (d, J= 11.6 Hz, 6H)。
188
Figure 02_image1218
   		753.54 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.85 (s, 2H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.48 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 14.4, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.97 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 3H), 2.69 - 2.63 (m, 5H), 2.17 - 2.14 (m, 1H), 1.99 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 7H), 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 1H), 1.17-1.14 (m, 2H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 1.02 - 0.98 (m, 2H), 0.92 - 0.90 (m, 2H)。
189
Figure 02_image1220
   		768.24 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.74 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (dd, J= 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.33 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.01 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.98 (m,1H), 3.89 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.75 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.47 (m, 10 H), 1.17 (m, 3H)
190
Figure 02_image1222
   		780.66 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.65 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.43 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.63 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 7.70-7.35 (m, 2H), 6.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31-5.20 (m, 1H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.16 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 14.8 Hz, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.11 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.00-1.82 (m, 5H), 1.75-1.35 (m, 9H), 1.25-1.08 (m, 2H), 1.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 0.91 (q, J = 5.5 Hz, 2H)。
191
Figure 02_image1224
   		822.22 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.48 (q, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.93 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.48 (q, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.56 (q, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H)。
192
Figure 02_image1226
   		808.67 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 10.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.03-2.9 (m, 6H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.03 -1.8 (m, 10H), 1.60-1.54 (m, 10H), 1.21 (m, 2H)。
193
Figure 02_image1228
   		801.17 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 10.88 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 6.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.62-5.61 (m, 1H), 5.15-4.95 (m, 1H), 4.03 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.60 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.91-2.82 (m, 5H), 2.70-2.67 (m, 4H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.81-2.20 (m, 1H), 2.00-1.98 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 5H), 1.58-1.55 (m, 6H), 1.48-1.41 (m, 1H)。
194
Figure 02_image1230
   		825.66 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.48 (q, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (q, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.22 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.72 (q, 1H), 1.52 (q, 1H)。
195
Figure 02_image1232
   		783.19 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.90 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 7.2Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 14.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.62-5. 60 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.88- 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 5H), 2.72 - 2.66 (m, 4H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 3H), 1.82 1.79 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.05 – 1.04 (m, 2H), 0.93 – 0.90 (m, 2H)。
196
Figure 02_image1234
   		780.62 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 10.85 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 2H), 5.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.19-4.95 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.48-3.47 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.33-2.32 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 4H), 1.58-1.42 (m, 12H)。
實例 197 2-[4-[[4-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ]-N-[1-[(1S,2R)-2- 氟環丙基 ]-2- 側氧基 -3- 吡啶基 ]-7- 異丙氧基 - 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image1236
Figure 02_image1238
步驟 1 ：
將5-溴-4-異丙氧基-嘧啶-2-胺(50 g，215.45 mmol)、MeOH (700 mL)裝入帕爾高壓釜(2 L)中且用N 2氣體沖洗10 min。添加Pd(dppf)Cl 2(4.72 g，6.46 mmol)、三乙胺(26.16 g，258.5 mmol，36 mL)且將反應混合物充滿CO氣體(300 psi)，並將所得混合物在100℃攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾，且用乙酸乙酯(500 mL)洗滌。將經合併之濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)且使用於石油醚中之30%至60% EtOAc作為溶離劑純化，以得到呈灰白色固體之2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(31 g，129.32 mmol，60%產率)。LCMS (ES +): m/z212.32 [M + H] + 步驟 2 ：
在室溫下將4-(羥乙基)環己烷甲酸甲酯(200 g，1.16 mol)、DIPEA (458 mL，2.55 mol)、溴甲苯(337.2 g，1.97 mol，234 mL)裝入2 L高壓釜中，且在130℃下攪拌8 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用水(500 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)且使用於石油醚中之5-10%乙酸乙酯作為溶離劑純化，以得到呈黃色液體之4-(苄氧基-甲基)環己烷甲酸甲酯(230 g，76%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ7.31 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.23 (d, J=8, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.83 (d, J= 11.62H), 1.77 (d, J= 11.62H), 1.54 (s, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.01 (m, 2H)。 步驟 3 ：
在-20℃下向4-(芐氧基甲基)環己烷甲酸甲酯(100 g，381.18 mmol)於THF (1 L)中之攪拌溶液中添加三乙胺(154.29 g，1.52 mol，212.52 mL)及氯乙酸鈉(177.60 g，1.52 mol)且攪拌1 h。隨後在同一溫度下歷時1 h時段逐滴添加三級丁基氯化鎂溶液(於THF中之2 M，762 mL)。將反應混合物在此溫度下攪拌4 h。在起始材料完全消耗後，將反應物用冷的飽和氯化銨溶液(400 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 × 500 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈灰色固體之1-[4-(苄氧基甲基)環己基]-2-氯-乙酮(90 g，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ7.31 (m, 5H), 4.63 (s, 2H), 4.45 (d, J=12, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.54 (s, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.01 (m, 2H)。 步驟 4 ：
向2-胺基-4-異丙氧基-嘧啶-5-甲酸甲酯(20 g，94.69 mmol)及1-[4-(苄氧基甲基)環己基]-2-氯-乙酮(60.00 g，213.68 mmol)於甲醇(140 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(8.39 g，139.75 mmol，8.00 mL)，且將混合物用氮氣沖洗10 min。將反應混合物在100℃下攪拌48 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗製化合物，將該粗製化合物藉由逆相管柱層析(C18管柱，0.1%甲酸/MeCN (0至65%))純化。將流分合併且用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以得到淡褐色半固體之2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(24 g，42.70 mmol，45%產率)。LCMS (ES +): m/z438.26 [M + H] + 步驟 5 ：
將2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(4 g，9.14 mmol)於甲醇(40 mL)、THF (40 mL)及水(20 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃，之後添加98%氫氧化鋰一水合物(1.15 g，27.43 mmol，762.13 μL)且將反應混合物在50℃下攪拌1 h。在起始材料完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於水(40 mL)中且用2 N HCl酸化直至pH=5-6，且用於DCM中之10%甲醇(3 × 50 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(2.5 g，5.35 mmol，58.5%產率)。LCMS (ES +): m/z424.37 [M + H] + 步驟 6 ：
在0℃下向2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(2.5 g，5.90 mmol)、3-胺基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]吡啶-2-酮鹽酸鹽(1.45 g，7.08 mmol)於DCM (25 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(4.58 g，57.87 mmol，4.68 mL)，且將反應混合物在0℃下攪拌5 min。隨後在0℃下添加三氯化磷醯(3.37 g，21.96 mmol)且在rt下攪拌2小時。在起始材料完全消耗後，將水(100 mL)添加至反應混合物中且用DCM (100 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈褐色固體之2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-7-異丙氧基-N-[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(8.0 g，13.41 mmol，62.96%產率)。LCMS (ES +): m/z574.51 [M + H] + 步驟 7 ：
向2-[4-(苄氧基甲基)環己基]-7-異丙氧基-N-[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(3.75 g，6.54 mmol)於甲醇(37.5 mL)及乙醇(75 mL)中之攪拌溶液中添加50%濕基的10%鈀/碳(3.75 g，35.23 mmol)及36% w/w鹽酸水溶液(238.34 mg，6.54 mmol，297.92 μL)，且將反應物在氫氣氛圍下在25℃下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物透過矽藻土使用於DCM中之10% MeOH (100 mL)過濾且將濾液在減壓下濃縮。將所獲得之粗產物溶解於DCM中之10% MeOH (100 mL)且用NaHCO 3水溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之2-[4-(羥甲基)環己基]-7-異丙氧基-N-[2-側氧基-1-[rac-(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(2 g，3.72 mmol，56.95%產率)。LCMS (ES +): m/z484.29 [M + H] + 步驟 8 ：
在0-5℃下向2-[4-(羥甲基)環己基]-7-異丙氧基-N-[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(1 g，2.07 mmol)於氯仿(10 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.43 g，3.38 mmol)且攪拌2 h。在起始材料完全消耗後，將反應物用冷的飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取。將經合併之有機層用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且 真空濃縮。將粗產物與乙醚(20 mL)一起研磨，以得到呈黃色固體之2-(4-甲醯基環己基)-7-異丙氧基-N-[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(0.8 g，1.51 mmol，73.10%產率)。LCMS (ES +): m/z482.64 [M + H] + 步驟 9 ：
向2-(4-甲醯基環己基)-7-異丙氧基-N-[2-側氧基-1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(125 mg，259.60 μmol)及1-(5-氟-1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(119.26 mg，259.60 μmol，TFA鹽)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加99%三乙胺(131.34 mg，1.30 mmol，180.91 μL)且在65℃下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至0℃，之後添加氰基硼氫化鈉(81.56 mg，1.30 mmol)且在室溫下攪拌16 h。在起始材料完全消耗後，在減壓下移除THF且將水(5 mL)添加至殘餘物中，並攪拌約15 min。隨後將其過濾且將所獲得之固體藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之2-[4-[[4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-N-[1-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-2-側氧基-3-吡啶基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(0.05 g，60.52 μmol，23.31%產率)。 製備型HPLC法： 管柱/尺寸：SUNFIRE c18 (19*150mm*5µm) 流動相A：於水中之0.1% FA 流動相B：乙腈 梯度(時間/%B)：0/10、2/10、8/30、12/30、12.10/100 流動速率：18 mL/min 溶解性：MeCN + THF LCMS (ES +): m/z811.58 [M + H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ = 10.69 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.46 (d, J= 4Hz, 1H), 8.47(d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.65-7.58 (m, 2 H), 7.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 11.2 Hz, 1 H) 6.35 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.65-5.63 (m, 1H), 5.19-4.95 (m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.90 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.01 (d, 2H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.74 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 2H), 2.08-1.80 (m, 10H), 1.60-1.53 (8H), 1.47-1.41 (m, 3H), 1.06-1.03 (m, 2H)。 實例 198係基本上遵循實例113之合成來製備
Figure 02_image1240
N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )- 2-((1r,4 r )-4-((4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 異丙氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.98 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.48 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.61 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.27 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.00-2.51 (m, 5H), 2.50-2.07 (m, 4H), 2.05-1.67 (m, 11H), 1.52 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.14 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 0.91 (d, J= 6.8 Hz, 2H). LCMS (ES +): m/z792.67 [M + H] +。 實例 199係基本上遵循實例197之合成來製備
Figure 02_image1242
N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )- 2-((1r,4 r )-4-((4-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環己基 )- 7 - 異丙氧基 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.71 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.45 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.43 (q, 1H), 7.61 (q, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.30 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.00 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.75 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.21 (q, 2H), 2.06 (q, 6H), 1.93 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 1.78 (d, J= 19.7 Hz, 3H), 1.55 (t, J= 3.1 Hz, 6H), 1.42 (q, 3H), 1.05 (q, 2H), 0.92 (t, J= 4.6 Hz, 2H). LCMS (ES +): m/z793.59 [M + H] +。 V. 生物活性 檢定 1. IRAK4 降解檢定， HiBiT 法
使用HiBiT法在IRAK4降解檢定中測試所選化合物。DC 50值在表1中給出。 材料
不含酚紅的達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco’s modified Eagle medium，DMEM)及胎牛血清(FBS)係購自Gibco (Grand Island, NY, USA)。Nano-Glo® HiBiT Lytic Assay System係購自Promega (Madison, WI, USA)。細胞培養瓶及384孔微盤係獲自VWR (Radnor, PA, USA)。293T細胞株係藉由將HiBiT融合標籤敲入293T細胞(Synthego, Redwood City, CA, USA)中之IRAK4基因的C端來工程改造。 IRAK4 降解分析
IRAK4降解係經由使用Nano-Glo® HiBiT Lytic Assay套組對發光信號進行量化來量測的。使用11點半對數稀釋系列將測試化合物一式兩份地添加至384孔盤中，其中最高劑量設定為10 mM。隨後將表現經HiBiT標記之IRAK4的293T細胞以每孔10,000個細胞之細胞密度添加至384孔盤中。將盤保持在37℃及5% CO 2下達6小時。將僅用DMSO處理之細胞充當陰性對照；將僅含有檢定介質之孔充當背景對照。孵育6小時後，將Nano-Glo® HiBiT Lytic Assay試劑添加至細胞中。使用EnVision™ Multilabel Reader (PerkinElmer, Santa Clara, CA, USA)獲取發光。
表 1顯示了本揭露之所選化合物在活體外IRAK檢定中之活性，其中各化合物編號對應於本文描述之實例1-196中所闡述之化合物編號。 「+++++」表示小於10 nM之DC 50值。 「++++」表示10 nM-100 nM之DC 50值。 「+++」表示大於100 nM–500 nM之DC 50值。 「++」表示大於500 nM–1000 nM之DC 50值。 「+」表示大於1000 nM之DC 50值。 表 1
實例 DC 50
1 +++
2 ++++
3 +++
4 ++
5 ++
6 +++
7 +++
8 +
9 ++
10 ++++
11 ++++
12 +++
13 ++++
14 ++
15 ++++
16 ++++
17 ++++
18 ++++
19 +++++
20 ++++
21 ++++
22 ++++
23 ++++
24 ++++
25 +++
26 +++
27 ++++
28 ++++
29 ++++
30 +++++
31 ++++
32 +++
33 +++
34 +++
35 ++++
36 +++
37 ++++
38 +++++
39 ++++
40 +++
41 ++++
42 +++
43 ++++
44 ++++
45 +++
46 ++++
47 +++++
48 +++++
49 +++++
50 +++++
51 +++++
52 +++++
53 ++++
54 +++
55 +++++
56 +++++
57 +++++
58 ++++
59 ++++
60 +++
61 +++
62 +++++
63 ++++
64 ++
65 ++++
66 ++++
67 +++++
68 ++++
69 +++++
70 +++++
71 ++++
72 ++++
73 +++++
74 ++++
75 ++++
76 ++++
77 ++++
78 ++++
79 ++++
80 ++++
81 ++++
82 ++++
83 ++++
84 ++++
85 ++++
86 ++++
87 +++++
88 ++++
89 +++++
90 ++++
91 ++++
92 ++++
93 +++
94 +++
95 +++
96 ++++
97 ++++
98 ++++
99 ++++
100 ++++
101 ++++
102 ++++
103 ++++
104 +++++
105 ++++
106 +++
107 ++++
108 ++++
109 ++++
110 ++++
111 ++++
112 ++++
113 +++++
114 ++++
115 +++++
116 +++++
117 +++++
118 ++++
119 +++++
120 +++++
121 +++++
122 +++++
123 +++++
124 +++++
125 +++++
126 +++++
127 ++++
128 +++++
129 +++++
130 +++++
131 ++++
132 +++++
133 +++++
134 +++++
135 +++++
136 +++++
137 +++++
138 +++++
139 +++++
140 +++++
141 +++++
142 +++++
143 ++++
144 +++++
145 +++++
146 +++++
147 +++++
148 ++++
149 +++++
150 +++++
151 +++++
152 +++++
153 ++++
154 +++++
155 ++++
156 ++++
157 +++++
158 +++++
159 +++++
160 +++++
161 ++++
162 ++++
163 +++++
164 ++++
165 ++++
166 ++++
167 +++++
168 ++++
169 +++++
170 ++++
171 +++++
172 ++++
173 +++++
174 ++++
175 +++++
176 +++++
177 +++++
178 +++++
179 +++++
180 ++++
181 +++++
182 +++++
183 +++++
184 +++++
185 +++++
186 +++++
187 +++++
188 +++++
189 +++++
190 ++++
191 +++++
192 +++++
193 ++++
194 ++++
195 ++++
196 +++++
197 +++++
198 +++++
檢定 2. IKZF1 降解檢定， HiBiT 法
使用HiBiT法在IKZF1降解檢定中測試本揭露之所選化合物。結果列於表2中。 材料
不含酚紅的RPMI培養基及胎牛血清(FBS)係購自Gibco (Grand Island, NY, USA)。Nano-Glo ®HiBiT Lytic Assay System係購自Promega (Madison, WI, USA)。NCIH929 (HiBiT-IKZF1)細胞株係在內部生成，經由來自NCIH929細胞(ATCC CRL-9068Manassas, VA, USA)之CRISPR內源性表現具有HiBiT融合標籤之IKZF1。細胞培養瓶及384孔微盤係獲自VWR (Radnor, PA, USA)。 IKZF1 降解分析
IKZF1降解係基於使用Nano-Glo ®HiBiT Lytic Assay套組對發光信號之量化來確定的。將本揭露之測試化合物及作為陽性對照之泊馬度胺(pomalidomide) (POMALYST ®, Bristol Myers Squibb, New York, NY, USA)自10 μM最高濃度以11個點半對數滴定一式兩份地添加至384孔盤中。將表現經HiBiT標記之IKZF1的NCIH929細胞以每孔15000個細胞之細胞密度添加至384孔盤中含有10% FBS及0.05 mM 2-巰基乙醇之RPMI培養基中。將盤保持在37℃及5% CO 2下達6小時。在不存在測試化合物之情況下處理的細胞為陰性對照，且僅含有培養基之孔為陽性對照。孵育6小時後，將Nano-Glo ®HiBiT Lytic Assay試劑添加至指定孔中。在EnVision ®Multilabel Reader (PerkinElmer, Santa Clara, CA, USA)上獲取發光。
表 2顯示了本揭露之所選化合物在活體外IKZF1檢定中之活性，其中各化合物編號對應於本文所描述之 實例 1-197中所闡述之化合物編號。 表 2
實例 DC 50(nM)
23 N/A
31 N/A
38 N/A
41 N/A
47 N/A
48 N/A
49 N/A
50 N/A
52 N/A
53 N/A
55 N/A
68 N/A
69 N/A
70 N/A
71 N/A
73 N/A
81 N/A
87 N/A
96 N/A
98 N/A
104 N/A
105 N/A
108 N/A
113 N/A
114 N/A
115 N/A
120 N/A
121 N/A
122 N/A
123 N/A
125 N/A
128 N/A
129 N/A
142 N/A
147 N/A
153 N/A
159 N/A
162 N/A
「N/A」表示在最高測試濃度下未偵測到顯著活性。
用濃度高達10 μM之表2中所列之本揭露的測試化合物處理NCIH929.11細胞6小時後未觀測到對IKZF1蛋白水準之顯著影響，而陽性對照泊馬度胺在6小時以44 nM DC 50誘導90%的IKZF1降解。 檢定 3. 雄性比格犬之藥物動力學 (PK)
在單劑量IV (5 mg/kg)及PO (10 mg/kg)投與後測定雄性比格犬中本發明之兩種化合物在血漿中之藥物動力學(PK)概貌。本研究係在非GLP條件下進行，且除非另外說明，否則所有分析試劑均為標準實驗室試劑級。
雄性比格犬係單獨飼養的且保持在受控環境中。每日提供一次Pedigree ®標準狗糧(Pedigree India Private Ltd, Telangana, India)。可 隨意飲用飲用水。動物房之環境控制設定為保持22-25℃之溫度範圍、40%-70%之相對濕度氛圍及12小時亮/12小時暗循環。選擇由主治獸醫證明的體重為10±1 kg之正常健康動物，且在研究開始前至少適應三天。藉由在頸部區域插入晶片編號來識別犬。研究方案由機構動物倫理委員會(Institutional Animal Ethics Committee，IAEC)審查及批准。
如實例48中所描述之2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(「化合物48」)及如實例169中所描述之2-((1R,4S)-4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(「化合物169」)各自藉由在攪拌下將化合物溶解於聚乙二醇(PEG400) (10%)中，接著緩慢添加於水中之11.11% 2-羥丙基-β-環糊精(HPβCD) (90%)來調配。媒劑劑量為於水中之PEG400 (10%)及11.11% HP-β-CD (90%)。調配物及媒劑係在給藥當天新鮮製備的且在室溫下儲存直至使用。
所有動物均在藥物投與前稱重。對於各測試化合物，將動物分為靜脈內(IV)組及 經口(PO)組，其中各組3只動物。媒劑給藥組亦包括IV組及PO組，總計6組，每組3只動物，總計18只動物。將動物身體束縛胸骨仰臥在檢查台上。IV劑量係藉由靜脈推注至頭靜脈中來投與，且PO劑量係藉由胃管投與。給藥體積對於IV組為1 mL/kg且對於PO組為2 mL/kg。給藥濃度對於IV組及PO組分別為5 mg/mL。將動物禁食整夜且給藥後4小時提供食物。投與後，定期觀察動物是否具有任何疾病徵象或對治療之反應。除此之外，每日兩次觀察動物是否具有任何臨床徵象，若有，則相應地記錄下來。
在給藥前以及在2、8、24、48、72及96小時時間點，自媒劑處理組收集全血用於外周血單核細胞(PBMC)分離。對於所測試化合物IV及PO給藥組，在給藥前以及0.033、0.083、0.167、0.33、1、2、4、6、8、24、48、72及96小時時間點收集全血用於血漿分離。所用抗凝劑溶液為6% (v/v)檸檬酸鈉(200 mM，pH 4.79) (預冷管)。對在給藥前、2、8、24、48、72及96小時自IV及PO化合物處理給藥組收集之全血進行PBMC分離。
如下文檢定4中所描述，立即對在上文指定用於PBMC分離之特定時間點收集的全血進行PBMC分離程序。
對於樣品製備，自外周靜脈抽取大約1-2 mL全血且將其收集於含有肝素鋰之標記管中，隨後儲存在冰上。在15分鐘內將血液樣品在4℃下以1540 g離心10分鐘以分離血漿。將血漿分離且轉移至預先標記的微量離心管中，且立即在–80±10℃下冷凍，直至進行生物分析。將樣品藉由測試項目、組、動物編號及收集時間點進行識別。對於血液樣品之收集，允許0.5小時±2分鐘、1至8小時±5分鐘及24小時±15分鐘之時間窗口，且不被視為偏差。
藉由ExionLC™ AD高壓液相層析(HPLC)系統(AB Sciex LLC, Framingham, MA)，接著用SCIEX Triple Quad™ 4500 (AB Sciex LLC, Framingham, MA)進行串聯質譜分析(MS/MS)來分析所有樣品。在Kinetex ®5 µm EVO C18管柱(50 x 4.6mm) (Phenomenex, Inc., Torrance, CA)上使用於Milli-Q ®水(EMD Millipore, Burlington, MA)中具有0.1%甲酸之10 mM乙酸銨作為水性(A)流動相且使用100%甲醇作為有機(B)流動相解析樣品。將流動速率設定為1 mL/min。LC梯度程序包括0分鐘時95% A之初始條件，切換至1分鐘時5% A且保持直至2.5分鐘，之後在2.6分鐘返回至95% A之初始條件，其中在95% A下保持直至3.0 分鐘。
使用正電灑遊離(ESI)法藉由質譜偵測分析物及內標物。化合物48之選擇性反應監測(SRM)條件為Q1 m/z 773.1、Q3 m/z 389、去簇電位(DP) 100 V及碰撞能量(CE) 57 eV。化合物169之SRM條件為Q1 m/z 807.5、Q3 m/z 765.6、DP 80 V及CE 49 eV。TA及內標物之其他MS/MS條件包括碰撞池出口電位(CXP) 10、碰撞氣體(CAD) MEDIUM、氣簾(CUR) 40、霧化氣(GS1) 55、加熱氣(GS2) 65、離子噴霧電壓(V) 5500、溫度(TEM) 550及介面加熱器(IHE) ON。
對於樣品生物分析，用於分析血漿樣品之LC-MS/MS方法係按照生物分析指南開發的。在樣品批次之前運行一組九個校準標準品。對於所有樣品校準範圍為1-1000 ng/mL。若反算濃度之偏差不超過20%，則校準標準品係可接受的。在排除了最低標準之情況下，所報告之研究樣品之量測濃度必須高於下一可接受的最低標準。若排除最高標準，則所報告之最高校準標準品為第二高標準。若研究樣品濃度高於定量上限(ULOQ)，則研究樣品用空白基質稀釋，處理且分析。
品質對照(QC)樣品至少製備三個濃度，亦即LQC (不超過最低標準濃度之5倍)、HQC (不低於最高標準濃度之75%)及MQC (介於低濃度與高濃度之間)。在樣品批次之前及之後分析至少6個QC樣品(三個濃度一式兩份)及一組QC (LQC、MQC及HQC)樣品。若未進行研究前驗證，則各QC之反算濃度在標稱濃度之20%以內。並未完全丟棄QC水準。為了接受分析運行，至少三分之二的校準標準品及QC符合規定的接受標準。
對於各動物，藉由非隔間模型使用Phoenix ®軟體8.1版(Certara, Princeton, NJ, USA)計算如AUC 0-24、AUC last、AUC 0-inf、AUC Extra(%)、C max、C max_D、T 1/2、T max、MRT、C 0、Vd、Cl、%F之藥物動力學參數。所計算參數之所有值均以四位有效數字的值±SD形式報告。
該PK研究的化合物48在雄性比格犬中的結果顯示於下表3及表4以及圖1中，且化合物169之結果顯示於下表5及表6以及圖2中。 表 3在雄性比格犬中 5 mg/kg IV給藥化合物48後所計算之藥物動力學參數
   5 mg/kg IV
值 C 0(ng/mL) T ½(h) Vdss (L/kg) Cl (ml/min/kg) AUC last(h*ng/mL)
平均值 4180 34.47 58.45 46.32 1719
SD 796.7 15.95 14.65 3.904 208.8
表 4在雄性比格犬中 10 mg/kg PO給藥化合物48後所計算之藥物動力學參數
   10 mg/kg PO
值 C max(ng/mL) AUC last(h*ng/mL) %F
平均值 33.88 241.5 7.023
SD 11.50 158.9 4.621
表 5在雄性比格犬中 5 mg/kg IV給藥化合物169後所計算之藥物動力學參數
   5 mg/kg IV
值 C 0(ng/mL) T ½(h) Vdss (L/kg) Cl (ml/min/kg) AUC last(h*ng/mL)
平均值 3161 42.48 57.97 35.04 2211
SD 1274 10.05 12.71 3.046 216.6
表 6在雄性比格犬中 10 mg/kg PO給藥化合物169後所計算之藥物動力學參數
   10 mg/kg PO
值 C max(ng/mL) AUC last(h*ng/mL) %F
平均值 32.22 472.5 10.69
SD 14.38 53.78 1.216
檢定 4. 雄性比格犬之藥效動力學 (PD)
對來自檢定3中所收集之全血時間點樣品的雄性比格犬PMBC進行藥效動力學(PD)生物標記分析。
為了分離PBMC，立即處理上文檢定3中所描述之全血時間點樣品，以確保PBMC之高活力。所有樣品均在18℃至20℃下處理。將新鮮收集的全血(2 mL)與等體積的磷酸鹽緩衝鹽水混合。將該混合物倒置若干次，以確保徹底混合。將Histopaque ®(目錄號10771, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)瓶倒置若干次，以確保培養基之均一性。使用無菌注射器吸取2 mL Histopaque ®培養基且添加至無菌離心管中。將全血-PBS樣品(4 ml)小心地分層堆積在Histopaque ®培養基之頂部，無需混合。在關閉制動器之情況下，將管在18℃至20℃下以600 g離心30至40 min。使用無菌移液管緩慢吸取出含有血漿及血小板之上層，使PBMC細胞層在介面處不受干擾。使用無菌移液管將PBMC層轉移至無菌離心管中。將PBMC用3體積(約6 mL)漢克氏平衡鹽溶液(Hank’s balanced salt solution, HBSS) (Gibco, Grand Island, NY)在離心管中洗滌。藉由將細胞輕輕吸入及吸出移液管來懸浮細胞。將管在18℃至20℃下以250 g離心10至15分鐘，且棄去上清液。隨後將PBMC再懸浮於6 ml至8 ml HBSS中。對於細胞計數，將細胞懸浮液用台盼藍染料以1:1稀釋且混合均勻。計數細胞數目(活的及死的)，且計算細胞活力。記錄各PBMC樣品之細胞數目及細胞活力。將管在18℃至20℃下以500 g再次離心10 min。移除上清液，且將細胞團塊在-80℃下冷凍。
將冷凍的犬PBMC細胞團塊在兩個團塊體積之裂解緩衝液(100 mM三乙基碳酸氫銨(TEAB)、4% SDS、1x Roche蛋白酶抑制劑混合物)中，藉由使用E220聚焦超音波處理器(Covaris, Woburn, MA, USA)在4℃水浴中以150瓦音波處理10秒來均勻化。隨後藉由在4℃下以18,000 g離心20分鐘來澄清裂解物，且藉由二喹啉甲酸(BCA)檢定法(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA)來測定蛋白質濃度。
對於蛋白質消化，自各樣品中取出等量的蛋白質。將蛋白質在70℃下用10 mM DTT還原10分鐘，且在黑暗中用25 mM碘乙醯胺烷基化30分鐘。用S-Trap TM法(Protifi, Farmingdale, NY, USA)在37℃下進行胰蛋白酶消化隔夜。簡言之，將樣品與含有10% (w/w)胰蛋白酶之於100 mM TEAB中之90% MeOH混合且裝載於內部填充之S-Trap微管柱上。將樣品用於100 mM TEAB中之90% MeOH洗滌，且在37℃下在100 mM TEAB中消化16小時。將所得肽以各自2 fmol摻入五種重標記之IRAK4肽(Vivitide, LLC, Gardner, MA, USA) (管柱上樣)，使用C18 StageTip脫鹽，SpeedVac乾燥，且保持在-80℃直至nanoLC-MS/MS分析。
肽分析係在由Q Exactive HF質譜儀耦合EASY-nLC 1200 (ThermoFisher Scientific)構成之nanoLC-MS/MS平台上進行。在50℃下，在EASY-Spray TMC18管柱(50 cm × 75 μm, 2 μm) (ThermoFisher Scientific)上分離肽。流動相為於水中之0.1%甲酸(A)及80% 乙腈、0.1%甲酸(B)。肽係用100-min方法在有效的2%至45% B之80 min梯度上以275 nL/min之流動速率溶離。用1,800 V之噴霧電壓電離肽。在平行反應監測(PRM)模式下獲取質譜資料，包括五對輕及重IRAK4肽(下表7)。MS2設定為具有5e5 AGC之30,000分辨率及150 ms最大IT，且分離窗口設定為1.0 Th。(N)CE係使用重標記肽進行最佳化。 表 7五對輕及重犬IRAK4肽
肽 質量 [m/z] 電荷狀態 [z] 極性 (N)CE
輕1_NVTNNFDERPISLGGNK (SEQ ID NO:1) 625.6500 3 正 26
重1_NVTNNFDERPISLGGNK (SEQ ID NO:1) 628.3214 3 正 26
輕2_VSDFGLAR (SEQ ID NO:2) 432.7323 2 正 18
重2_VSDFGLAR (SEQ ID NO:2) 437.7365 2 正 18
輕3_SANILLDEDFTAK (SEQ ID NO:3) 718.8670 2 正 21
重3_SANILLDEDFTAK (SEQ ID NO:3) 722.8741 2 正 21
輕4_FHSFSFYELK (SEQ ID NO:4) 435.5485 3 正 18
重4_FHSFSFYELK (SEQ ID NO:4) 438.2199 3 正 18
輕5_IVGTTAYMAPEALR (SEQ ID NO:5) 746.8951 2 正 25
重5_IVGTTAYMAPEALR (SEQ ID NO:5) 751.8992 2 正 25
在Skyline中處理肽定量。選擇至少五個躍遷且求和以產生峰強度。將各肽之L/H強度比標準化為對照之平均值，且對各動物之所有肽取平均值，以得到IRAK4相對豐度水準。
IRAK4定量之藥效動力學分析結果顯示於下表8及圖3中。 表 8
   相對於媒劑之IRAK4變化​
時間(h) 化合物48 化合物169
0​ +12%​ -11%​
2​ -51%​ -57%​
24​ -97%​ -97%​
48​ -95%​ -96%​
96​ -95%​ -95%​
檢定 5. 雄性石蟹獼猴之藥物動力學
在單劑量IV (5 mg/kg)及PO (10 mg/kg)投與後，測定雄性石蟹獼猴中本發明之兩種化合物在血漿中之藥物動力學(PK)概貌。本研究係在非GLP條件下進行，且除非另外說明，否則所有分析試劑均為標準實驗室試劑級。該研究係根據符合動物福利法、實驗動物護理及使用指南的IACUC指南進行。
非幼稚雄性石蟹獼猴係可接受的物種，以支持用於人類之化合物的PK研究。動物由Hainan Jingang Laboratory Animal Co. Ltd (Nayangxintan Fucheng Town, Qiongshan District, Haikou Hainan Province, P.R. China)或其他合格來源提供。在生前，根據國家研究委員會「實驗動物護理及使用指南」，將動物單獨飼養在不銹鋼網籠中。每日兩次餵飼動物大約120 g經認證的猴子飲食。此等量係必要時基於各組之食物消耗或各組或個人之個體體重變化及/或經認證飲食之變化進行調整。另外，動物每日均餵飼營養豐富的水果，且所有動物均可 隨意飲用反滲透(RO)水。RO水每三個月分析一次，且每批飼料均在使用前進行分析。飼料及水分析記錄保存於設施記錄中。在10至20次空氣更換/小時下，控制且監測一或多個房間之相對濕度範圍為40-70% (任何偏離該範圍超過3小時之偏差記錄為偏離的)且溫度範圍為18-26℃ (任何偏離該範圍之偏差記錄為偏離的)。房間為12小時亮/暗循環的，除非研究活動需要中斷。選擇體重≥2kg且年齡≥2歲之正常健康動物進行研究。猴子係藉由胸部獨特的皮膚紋身來識別的。
如實例48中所描述之2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-7-異丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(「化合物48」)及如實例169中所描述之2-((1R,4S)-4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(「化合物169」)各自藉由在攪拌下將化合物溶解於聚乙二醇(PEG400) (10%)中，接著緩慢添加於水中之11.11% 2-羥丙基-β-環糊精(HPβCD) (90%)來調配。媒劑劑量為於水中之PEG400 (10%)及11.11% HP-β-CD (90%)。調配物及媒劑係在給藥當天新鮮製備的且在室溫下儲存直至使用。
所有動物均在藥物投與前稱重。對於各測試化合物，將動物分為靜脈內(IV)組及 經口(PO)組，其中各組3只動物。媒劑給藥組包括IV組及PO組，總計6組，每組3只動物，總計18只動物。IV劑量係藉由靜脈推注至頭靜脈或隱靜脈中來投與的。在給藥後前4小時內，用於給藥之靜脈不用於血樣收集。PO劑量係藉由鼻胃管來投與。使用3 mL媒劑(大約為鼻胃管體積之3倍)沖洗鼻胃PO劑量。所有管之大小相等，且在動物之間並無變化，並切成相等的長度，以便沖洗體積相當。給藥體積對於IV組為2.5 mL/kg且對於PO組為5 mL/kg。給藥濃度對於IV組及PO組為2 mg/mL。PO組之餵飼條件為隔夜禁食，IV組則不是。投與後，定期觀察動物是否具有任何疾病徵象或對治療之反應。除此之外，每日兩次觀察動物是否具有任何臨床徵象，若有，則相應地記錄下來。
對於媒劑處理組，在 2、8、24、48、72及96 h時間點對全血及PBMC進行生物標記分析。對於兩種測試化合物，在0.033、0.083、0.167、0.33、1、2、4、6、8、24、48、72及96小時時間點自IV給藥組且在0.167、0.33、1、2、4、6、8、24、48、72及96小時時間點自PO給藥組收集全血用於血漿分離。對於化合物處理組，在2、8、24、48、72及96小時時間點對全血及PBMC進行生物標記分析。
如下文檢定6中所描述，立即對在上文指定用於PBMC分離之特定時間點收集的全血進行PBMC分離程序。
對於樣品製備，使用0.5 mL血液進行PK生物分析；且使用2 mL進行PBMC分離及IRAK4分析。對於指定用於PBMC分離之血漿PK樣品及全血，抗凝劑溶液為乙二胺四乙酸二鉀鹽(K2-EDTA)。
對於PK樣品生物分析，將大約0.5 mL全血收集於在冰上含有5 µL 0.5 M K2-EDTA之經標記管Eppendorf ®Protein LoBind管(Eppendorf, Enfield, CT, USA)中。在收集後一小時內，將樣品在2℃至8℃下以3,200 g離心10分鐘。將所得0.2 mL血漿樣品轉移到至含有2 µL 20% Triton X-100之經標記Eppendorf ®Protein LoBind管中，且在-80℃下儲存直至生物分析。將樣品分成各自0.1 mL之兩個等分試樣，一個進行生物分析，且另一個保存備用。
對於PK樣品生物分析，將所有樣品均藉由高壓液相層析(HPLC)進行分析，接著使用SCIEX Triple Quad™ 6500+ (Sciex, Framingham, MA, USA)進行串聯質譜分析(MS/MS)。在XSELECT CSH C18 2.5 μm管柱XP (2.1 × 50 mm) (Waters, Milford, MA, USA)上使用於水/ACN (95:5 v/v)中之2 mM乙酸銨作為水性(A)流動相且使用於水/ACN (5:95 v/v)中之2 mM乙酸銨作為有機(B)相解析樣品。將流動速率設定為0.6 mL/min。LC梯度程序包括0 min時95% A之初始條件，保持直至0.2 min，切換至1.2 min時5% A且保持直至1.4 min，之後在1.41 min時返回至95% A之初始條件，在95% A保持直至1.6 min。管柱溫度保持在50.0℃下。使用正電灑遊離(ESI)法藉由質譜偵測分析物及內標物。化合物48之選擇性反應監測(SRM)條件為Q1 m/z 773.60、Q3 m/z 389.20、去簇電位(DP) 100 V及碰撞能量(CE) 55 eV。化合物169之SRM條件為Q1 m/z 807.60、Q3 m/z 423.30、去簇電位(DP) 110 V及碰撞能量(CE) 55 eV。維拉帕米(verapamil)之SRM條件為Q1 m/z 455.20、Q3 m/z 164.90。拉貝洛爾(labetalol)之SRM條件為Q1 m/z 329.10、Q3 m/z 161.90。TA及內標物之其他MS/MS條件包括碰撞池出口電位(CXP) 16、碰撞氣體(CAD) 10、氣簾(CUR) 40、霧化氣(GS1) 50、加熱氣(GS2) 50、離子噴霧電壓(V) 5500、溫度(TEM) 550及介面加熱器(IHE) ON。
對於血漿樣品生物分析，將所有血漿樣品及空白基質均與於水中之20% Triton X-100混合，在壽命工作源處Triton X-100之最終濃度為0.2%。將所有樣品(亦即未知的、校準標準品、品質對照及稀釋品質對照(若存在)、單空白及雙空白樣品)之20 µL等分試樣在96孔盤中用400 µL內標物1 (IS1)淬滅。IS1含有拉貝洛爾、甲苯磺丁脲、維拉帕米、地塞米松、格列本脲(glyburide)及塞來昔布(celecoxib)，其各自於乙腈(ACN)中之濃度為100 ng/mL。將雙空白樣品用400 µL ACN淬滅。將盤在800 rpm下渦旋10分鐘，且隨後在4℃下以3220 g離心15分鐘。隨後將50 µL上清液等分試樣轉移至另一個乾淨的96孔盤中，且在4℃下以3220 g離心5分鐘，並將樣品直接進行LC-MS/MS分析。
對於劑量調配物濃度驗證，開發了一種LC-UV方法，其校準曲線由6個校準標準品組成。分析運行之可接受標準為，6個校準標準品中有5個應為藉由使用LC-UV方法得到的標稱值之±20%範圍內。
對於PK樣品生物分析，用於分析血漿樣品之LC-MS/MS方法係按照用於非GLP順應性之生物分析指南開發的。方法校準曲線由6個校準標準品組成，其中校準範圍為1.00-3000 ng/mL。具有至少6個非零校準標準品之校準曲線應用於該方法中，包括定量下限(LLOQ)。≥75%校準標準品之線性度應為其在血漿中之標稱值的±20%內。若校準曲線上之端點(諸如LLOQ及ULOQ)被消除，則校準曲線經截斷。經截斷之校準曲線應由至少75%初始STD組成。該方法應用了一組由低濃度、中等濃度及高濃度組成的QC。≥67% QC的準確度反算為其血漿標稱值之±20%內。對於特異性接受標準，單空白基質中之平均計算濃度應≤50% LLOQ。靈敏度接受標準係根據生物基質設定，對於血漿為≤ 2 ng/mL，且對於血漿以外的基質為≤ 4 ng/mL。
對於個別動物，藉由非隔間模型使用Phoenix WinNonlin 6.3軟體程式計算如AUC 0-24、AUC last、AUC 0-inf、AUC Extra(%)、C max、C max_D、T ½、T max、MRT、C 0、Vd、Cl及%F之藥物動力學參數。所計算參數之所有值均以四位有效數字的值±SD形式報告。
該PK研究的化合物48在雄性石蟹獼猴中的結果顯示於下表9及表10以及圖4中，且化合物169之結果顯示於下表11及表12以及圖5中。 表 9在雄性石蟹獼猴中 5 mg/kg IV給藥化合物48後所計算之藥物動力學參數
   5 mg/kg IV
值 C 0(ng/mL) T ½(h) Vdss (L/kg) Cl (ml/min/kg) AUC last(h*ng/mL)
平均值 5973 44.2 70.3 48.6 1740
SD 3013 53.6 77.7 13.7 662
表 10在雄性石蟹獼猴中 10 mg/kg PO給藥化合物48後所計算之藥物動力學參數
   10 mg/kg PO
值 C max(ng/mL) AUC last(h*ng/mL) %F
平均值 18.3 84.3 2.42
SD 4.53 45.7 -
表 11在雄性石蟹獼猴中 5 mg/kg IV給藥化合物169後所計算之藥物動力學參數
   5 mg/kg IV
值 C 0(ng/mL) T ½(h) Vdss (L/kg) Cl (ml/min/kg) AUC last(h*ng/mL)
平均值 10287 44.3 32.6 17.0 4679
SD 3684 34.9 21.1 3.24 1281
表 12在雄性石蟹獼猴中 10 mg/kg PO給藥化合物169後所計算之藥物動力學參數
   10 mg/kg PO
值 C max(ng/mL) AUC last(h*ng/mL) %F
平均值 101 1019 10.8
SD 61.4 470   
檢定 6. 雄性食蟹猴之藥效動力學 (PD)
對於PBMC分離，將大約1 mL之血液樣品收集於具有K2-EDTA之BD Vacutainer ®EDTA管(目錄號36643, Becton, Dickinson and Co., Franklin Lakes, NJ, USA)中且儲存於室溫(RT)下。在室溫下將血液用PBS以1:1稀釋。藉由向上及向下吸取5次輕輕混合管內容物。將PBS/血液混合物小心地分層堆積在15 mL falcon管中的2 ml Ficoll ®Paque Plus (目錄號17-1440-03, Cytiva, Marlborough, MA, USA)之頂部，隨後在RT下以600 g離心30分鐘，其中加速度設定為6且制動設定為0。將血漿與含有PBMC之Ficoll ®Paque Plus之間的中間『渾濁』介面轉移至15 mL管中且用10 mL PBS洗滌一次，隨後在RT下以250 g離心10分鐘。在不干擾細胞沉澱之情況下，棄去上清液。若紅細胞仍存在，則添加1 mL裂解緩衝液，在RT下孵育2分鐘，隨後添加10 mL PBS以終止裂解，且隨後在RT下以250 g離心5分鐘。在不干擾細胞沉澱之情況下，棄去上清液，且儲存於-80℃下，直至裂解。
對於細胞計數，將細胞懸浮液用台盼藍染料以1:1稀釋且混合均勻。計數細胞數目(活的及死的)，且計算細胞活力。記錄各PBMC樣品之細胞數目及細胞活力。
對於用於MSD分析之樣品製備，將200萬個細胞藉由在4℃下添加具有磷酸酶及蛋白酶抑制劑之100 µL RIPA裂解及萃取緩衝液(目錄號89900, ThermoScientific, Waltham, MA, USA)來裂解達30分鐘。為了製備具有磷酸酶及蛋白酶抑製劑之RIPA裂解及萃取緩衝液，將1片cOmplete™、1片PhosSTOP™、各自100 µL之磷酸酶抑制劑混合液2及3 (所有目錄號分別為11836153001、4906845001、P5726及P0044，Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA)與10 mL RIPA緩衝液混合。將經裂解之PBMC樣品儲存於-80℃下直至分析。將樣品完全解凍，之後進行MSD分析。為了比較，各別地使用蛋白質濃度及PBMC細胞數目對資料進行標準化。
對於樣品中之IRAK4之生物標記偵測，使用MSD ®或Meso Scale Discovery ®生物標記檢定技術，該技術為基於ELISA之方法。
對於捕獲或塗佈步驟，將100 μL IRAK4單株抗體(2H9) (Fisher，目錄號MA5-15883)添加至96孔MSD多陣列96孔盤(MSD目錄號L15XA-3，MSD多陣列96孔盤)中。將盤密封且在2-8℃下孵育隔夜。將盤用tris緩衝鹽水洗滌緩衝液以5x 300 μL/孔洗滌。添加300 µL阻斷緩衝液(含3% BSA之0.1% PBST) (Wuxi, 目錄號BB-20211112-YJC)。將盤密封且在不搖動之情況下，在室溫下孵育2 h ±10分鐘。將盤用tris緩衝鹽水洗滌緩衝液以5x 300 μL/孔洗滌。將100 µL標準品及樣品添加至各孔中。將盤密封且在500 rpm搖動下，在室溫下孵育1 h ±10分鐘。將盤用tris緩衝鹽水洗滌緩衝液以5x 300 μL/孔洗滌。將100 µL含有IRAK4抗體(目錄號4363, Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA)之偵測溶液添加至各孔中。將盤密封且在500 RPM搖動下，在RT下孵育1 h ±10 min。將培養盤用tris緩衝鹽水洗滌緩衝液以5x 300 μL/孔洗滌。將100 µL含有經Sulfo-Tag標記之抗兔抗體(山羊) (目錄號R32AB-1, Meso Scale Diagnostics, Rockville, MD, USA)添加至各孔中。將盤密封且在500 RPM搖動下，在室溫下孵育1 h ±10分鐘。將盤用tris緩衝鹽水洗滌緩衝液以5x 300 μL/孔洗滌。在讀取前將150 µL MSD讀取緩衝液(Meso Scale Diagnostics, Rockville, MD, USA)添加至各孔中。
IRAK4定量之藥效動力學分析結果顯示於下表13及圖6中。 表 13
時間 h​ 相對於媒劑之IRAK4變化​
化合物48 化合物169
2​ -50%​ -62%​
8​ -87%​ -83%​
24​ -96%​ -97%​
48​ -94%​ -97%​
72​ -94%​ -94%​
96​ -87%​ -90%​
圖1 (FIG.1)展示了在雄性米格魯犬中以5 mg/kg IV及10 mg/kg PO給藥後化合物48之藥物動力學曲線。 圖2 (FIG.2)展示了在雄性米格魯犬中以5 mg/kg IV及10 mg/kg PO給藥後化合物169之藥物動力學曲線。 圖3 (FIG.3)展示了在雄性米格魯犬PBMC中以10 mg/kg PO投與媒劑、化合物48及化合物169後的IRAK4降解。 圖4 (FIG.4)展示了在雄性石蟹獼猴中以5 mg/kg IV及10 mg/kg PO給藥後化合物48之藥物動力學曲線。 圖5 (FIG.5)展示了在雄性石蟹獼猴中以5 mg/kg IV及10 mg/kg PO給藥後化合物169之藥物動力學曲線。 圖6 (FIG.6)展示了在雄性石蟹獼猴PBMC中以10 mg/kg PO給藥媒劑、化合物48及化合物169後的IRAK4降解。
TW202321236A_111125548_SEQL.xml
Figure 111125548-A0101-11-0002-5

Claims (62)

  1. 一種式(A)化合物： IRAK―L―DSM                          (A) ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： DSM為共價連接至接頭L之降解傳訊部分； L為將IRAK共價連接至DSM之接頭；且 IRAK為由式(I)表示之共價連接至接頭L的IRAK4結合部分；
    Figure 03_image001
    ， 其中： A 1選自N、CH及CR 3，且A 2選自N、CH及CR 4，限制條件為A 1或A 2中僅一者可為N； B 1及B 2中之一者為N，且另一者為C； R 1選自： i. 視情況經1至3個R 5取代之苯基， ii.      具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個R 5取代， iii.     具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子的5或6員部分或完全飽和的雜環，該雜環可視情況經1至3個R 5取代， iv.     可視情況經1至3個R 5取代之部分或完全飽和的C 3-6環烷基， v.      具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子的7至10員稠合雜雙環系統，該雜雙環系統視情況經1至3個R 5取代，及 vi.     7至10員稠合碳雙環系統，該碳雙環系統視情況經1至3個R 5取代； R 2為氫、C 1-4烷基或鹵素； R 3及R 4各自獨立地選自鹵素、C 1-4烷基、腈及–OR 6，其中該C 1-4烷基視情況經C 1-4烷氧基或至少一個鹵素取代； R 5在每次出現時獨立地選自CN、羥基、C 1-4烷基、側氧基、鹵素、-NR 8R 9、C 1-4烷氧基、-O-C 1-4烷基、C 3-6環烷基、-C 1-4烷基-C 3-6環烷基、C(O)NR 10R 11、C 4-7雜環及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該C 1-4烷基視情況經一或多個獨立地選自CN、鹵基、C 1-4烷氧基及羥基之取代基取代，該C 3-6環烷基及雜芳基視情況經1至2獨立地選自由C 1-4烷基、羥基及鹵素組成之群的取代基取代；或兩個R 5基團連同插入原子一起可形成選自苯基、C 4-6碳環、C 4-6雜環或視情況具有1個選自氮及氧之雜原子的7員橋聯環系統的環，其中該苯基、C 4-6碳環及C 4-6雜環各自視情況經1至2個C 1-4烷基、鹵素或C 1-4鹵烷基取代； R 6為氫、C 1-5烷基、C 3-6環烷基、含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和的雜環、5至10員螺碳環及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的4至10員雜環；其中由R 6表示之該C 1-5烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基R 6a取代：鹵素、羥基、C 1-5烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、C 3-6環烷基、苯基、含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和的雜環及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的完全飽和的5至8員橋聯雜環系統；其中由R 6表示之該C 3-6環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基之取代基R 6b取代；其中由R 6表示之該4至7員部分或完全飽和的雜環、該5至10員螺碳環及5至10員螺雜雙環系統視情況經1至3個獨立地選自C 1-4烷基及側氧基之基團R 6c取代；且其中由R 6a表示之該C 3-6環烷基、苯基、4至7員部分或完全飽和的雜環視情況經1至3個R 7取代； 各R 7獨立地選自側氧基、鹵素、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷基； R 8及R 9各自獨立地選自氫、-C(O)C 1-4烷基及C 1-4烷基；或R 8及R 9可組合以形成視情況含有一個選自氮或氧之額外雜原子的4至6員飽和環，其中該額外氮可視情況經C 1-4烷基取代； R 10及R 11各自獨立地選自氫及C 1-4烷基；且
    Figure 03_image1245
    表示與該接頭L之一鍵。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中IRAK為由式(IA)、(IB)或(IC)表示之IRAK4結合部分：
    Figure 03_image100
    Figure 03_image102
    (IA)                                        (IB)
    Figure 03_image104
    (IC)。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中IRAK為由式(IA)或(IB)表示之IRAK4結合部分：
    Figure 03_image100
    Figure 03_image102
    (IA)                                        (IB)。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1選自視情況經1至3個R 5取代之苯基；具有1至2個氮原子之5或6員雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個R 5取代；具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子的5或6員部分或完全飽和的雜環，該雜環可視情況經1至3個R 5取代；及具有1、2或3個氮原子之9至10員雙環雜芳基，該環系統視情況經1至3個R 5取代。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1選自視情況經1至2個R 5取代之苯基；視情況經1至2個R 5取代之吡唑；視情況經1至2個R 5取代之吡啶；視情況經1至2個R 5取代之吡啶酮；視情況經1至2個R 5取代之嘧啶；及視情況經1至2個R 5取代之吡唑并[1,5- a]嘧啶。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1選自視情況經1至2個R 5取代之苯基；視情況經1至2個R 5取代之吡唑；視情況經1至2個R 5取代之吡啶；視情況經1至2個R 5取代之嘧啶；及視情況經1至2個R 5取代之吡唑并[1,5- a]嘧啶。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1由以下式中之一者表示：
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    或
    Figure 03_image120
    其中m為0、1或2。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1由以下式中之一者表示：
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    或
    Figure 03_image118
    ， 其中m為0、1或2。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1由以下式中之一者表示：
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    或
    Figure 03_image158
    。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1由以下式中之一者表示：
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    或
    Figure 03_image156
    。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1由以下式中之一者表示：
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    或
    Figure 03_image173
    。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1由以下式中之一者表示：
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image171
    或
    Figure 03_image173
    。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為氫。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中IRAK為由以下式中之一者表示之IRAK4結合部分：
    Figure 03_image177
    Figure 03_image179
    (IA-1)、                                              (IA-2)、
    Figure 03_image181
    Figure 03_image183
    (IA-3)、                                              (IA-4)、
    Figure 03_image185
    Figure 03_image187
    (IB-1)、                                              (IB-2)、
    Figure 03_image189
    Figure 03_image191
    (IB-3)、                                              (IB-4)、
    Figure 03_image193
    Figure 03_image195
    (IC-1)、                                              (IC-2)、
    Figure 03_image197
    Figure 03_image199
    (IC-3)、                          或                (IC-4)。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中IRAK為由以下式中之一者表示之IRAK4結合部分：
    Figure 03_image177
    Figure 03_image179
    (IA-1)、                                              (IA-2)、
    Figure 03_image181
    (IA-3)、
    Figure 03_image185
    Figure 03_image187
    (IB-1)、                                              (IB-2)或
    Figure 03_image189
    (IB-3)。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3為C 1-4烷基或–OR 6，其中該C 1-4烷基視情況經至少一個鹵素取代；且 R 6為C 1-5烷基。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3為-CF 3或-O-CH(CH 3) 2。
  18. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為-O–CH(CH 3) 2。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5在每次出現時獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、C 1-4鹵烷基及C 3-4環烷基，且其中該C 3-4環烷基視情況經1個鹵基取代。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5在每次出現時獨立地選自C 1-4烷基、鹵素及C 1-4鹵烷基。
  21. 如請求項19或20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5在每次出現時獨立地選自-CH 3、-CHF 2、-CF 3、F、環丙基及
    Figure 03_image207
    。
  22. 如請求項19或20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5在每次出現時獨立地選自–CH 3、-CHF 2、-CF 3及F。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中IRAK為由以下式中之一者表示之IRAK結合部分：
    Figure 03_image209
    Figure 03_image211
    (IA-1a)、                                      (IA-2a)  、
    Figure 03_image213
    Figure 03_image215
    (IA-3a)  、                                    (IA-4a)、
    Figure 03_image217
    Figure 03_image219
    (IB-1a)  、                                    (IB-2a)、
    Figure 03_image221
    Figure 03_image223
    (IB-3a)  、                                    (IB-4a)、
    Figure 03_image225
    Figure 03_image227
    (IC-1a)、                                      (IC-2a)  、
    Figure 03_image229
    Figure 03_image231
    (IC-3a)  、                                    (IC-4a)， 其中R 5為C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基或C 3-4環烷基，且其中該C 3-4環烷基視情況經1個鹵基取代。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中IRAK為由以下式中之一者表示之IRAK結合部分：
    Figure 03_image209
    Figure 03_image211
    (IA-1a)、                                      (IA-2a)、
    Figure 03_image213
    (IA-3a)、
    Figure 03_image217
    Figure 03_image219
    、 (IB-1a)  、                                    (IB-2a)、
    Figure 03_image221
    (IB-3a)， 其中R 5為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基。
  25. 如請求項23或24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為CH 3、CHF 2 、CF 3、環丙基或
    Figure 03_image207
    。
  26. 如請求項23或24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為CH 3、CHF 2或CF 3。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中DSM為式(D)之降解傳訊部分：
    Figure 03_image239
    (D)                     ， 其中： ⸾―表示與該接頭L之一鍵； Y為CR D1或N； Z 1選自一鍵、-NR D2-、-O-及-CH 2-； G 1選自6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環；其中由G 1表示之該6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環各自視情況經一或多個R D3取代； G 2選自Het 1、⁎-NR D4-C 4-6環烷基-⁑、⁎-NR D4-Het 1-⁑、⁎-NR D4–Het 1–C 1-4烷基-⁑、⁎–C 1-4烷基–C(R D1)=Het 1–⁑、⁎-C(O)–C 1-4烷基-Het 1-⁑、⁎-Het 1-C 1-6烷基-⁑、⁎-Het 1-O-⁑、⁎-C(O)–C 1-4烷基-Het 1-C(O)-⁑、⁎-C(O)– Het 1-C(O)-⁑、⁎-C(O)-苯基-C 1-4烷基-NHC(O)-⁑、⁎-C(O)–C 1-6烷基-NR D4-⁑、*-NR D4-環烷基-**、⁎-O-Het 1-⁑或⁎-NR D4-C 1-4烷基-Het 1-⁑；其中⁎-表示與該接頭L之一鍵，且⁑-表示與G 1之一鍵； Het 1為4至7員單環雜環或7至11員雙環雜環，其各自視情況經一或多個R D5取代； R D1選自H、C 1-6烷基或鹵素； R D2為H或C 1-3烷基； R D3在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基； R D4為H或C 1-3烷基；且 R D5在每次出現時獨立地選自H、鹵素、羥基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中DSM為式(D)之降解傳訊部分：
    Figure 03_image239
    (D)                     ， 其中： ⸾―表示與該接頭L之一鍵； Y為CR D1或N； Z 1選自一鍵、-NR D2-、-O-及-CH 2-； G 1選自6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環；其中由G 1表示之該6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環各自視情況經一或多個R D3取代； G 2選自Het 1、⁎-NR D4-Het 1-⁑、⁎-NR D4–Het 1–C 1-4烷基-⁑、⁎–C 1-4烷基–C(R D1)=Het 1–⁑、⁎-C(O)–C 1-4烷基-Het 1-⁑、⁎-Het 1-C 1-6烷基-⁑、⁎-Het 1-O-⁑、⁎-C(O)–C 1-4烷基-Het 1-C(O)-⁑、⁎-C(O)–Het 1-C(O)-⁑、⁎-C(O)-苯基-C 1-4烷基-NHC(O)-⁑，其中⁎-表示與該接頭L之一鍵，且⁑-表示與G 1之一鍵； Het 1為4至7員單環雜環或7至11員雙環雜環，其各自視情況經一或多個R D5取代； R D1選自H、C 1-6烷基或鹵素； R D2為H或C 1-3烷基； R D3在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基； R D4為H或C 1-3烷基；且 R D5在每次出現時獨立地選自H、鹵素、羥基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。
  29. 如請求項27或28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het 1為含有1或2個氮原子之4至7員單環飽和雜環或含有1或2個氮原子之7至8員飽和螺雙環雜環，其各自視情況經1或2個R D5取代。
  30. 如請求項27或28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het 1為哌啶、哌嗪、1,4-二氮雜環庚烷、嗎啉、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷或2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷，其各自視情況經1或2個R D5取代。
  31. 如請求項27或28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het 1為哌啶、哌嗪、2-氮雜螺[3.3]庚烷或2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷，其各自視情況經1或2個R D5取代。
  32. 如請求項30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het 1係由以下式中之任一者表示：
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image243
    、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image247
    、
    Figure 03_image249
    、
    Figure 03_image251
    、
    Figure 03_image253
    、
    Figure 03_image255
    、
    Figure 03_image257
    、
    Figure 03_image259
    或
    Figure 03_image261
    ， 其中n為0、1或2，⸾―表示直接或間接與該接頭L之一鍵，且―⁎表示直接或間接與G 1。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中DSM為式(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)之降解傳訊部分：
    Figure 03_image263
    (D-I)、
    Figure 03_image265
    (D-II)、
    Figure 03_image267
    (D-III)、
    Figure 03_image269
    (D-IV)或
    Figure 03_image271
    (D-V)， 其中： ⸾―表示與該接頭L之一鍵； Z 1選自一鍵、-NR D2-及-O-； G 1選自6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環；其中由G 1表示之該6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環各自視情況經一或多個R D3取代； R D2為C 1-3烷基； R D3在每次出現時獨立地選自H、鹵素及C 1-4烷基； R D4為H或C 1-3烷基； R D5為鹵素；且 n為0、1或2。
  34. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中DSM為式(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)之降解傳訊部分：
    Figure 03_image263
    (D-I)、
    Figure 03_image265
    (D-II)、
    Figure 03_image267
    (D-III)或
    Figure 03_image269
    (D-IV)， 其中： ⸾―表示與該接頭L之一鍵； Z 1選自一鍵、-NR D2-及-O-； G 1選自6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環；其中由G 1表示之該6至10員芳基、5至10員雜芳基及部分飽和的4至11員雜環各自視情況經一或多個R D3取代； R D2為C 1-3烷基； R D3在每次出現時獨立地選自H、鹵素及C 1-4烷基； R D4為C 1-3烷基； R D5為鹵素；且 n為0、1或2。
  35. 如請求項27至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G 1選自苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、吡嗪基、吲唑基及吲哚基，其各自視情況經1或2個R D3取代。
  36. 如請求項27至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G 1選自苯基、吡唑基、吡啶基及嘧啶基、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基及吲哚基，其各自視情況經1或2個R D3取代。
  37. 如請求項27至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G 1由以下式中之任一者表示：
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image1358
    、
    Figure 03_image1360
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image1364
    、
    Figure 03_image1366
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    或
    Figure 03_image1371
    ， 其中o為0、1或2，⸾―表示與G 2之一鍵，且―⁎表示與Z 1之一鍵。
  38. 如請求項27至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G 1為6至10員芳基或5至10員雜芳基；其中由G 1表示之該6至10員芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1或2個R D3取代。
  39. 如請求項27至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G 1由以下式中之任一者表示：
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    或
    Figure 03_image1376
    ， 其中o為0、1或2，⸾―表示與G 2之一鍵，且―⁎表示與Z 1之一鍵。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R D1為H、-CH 3或F。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R D2為H。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R D3在每次出現時獨立地選自H、Cl、F及-CH 3。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R D4為–CH 3。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R D5在每次出現時獨立地為F或OH。
  45. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中DSM表示連接至L之以下者中之任一者：
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    、
    Figure 03_image319
    、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image335
    、
    Figure 03_image337
    、
    Figure 03_image339
    、
    Figure 03_image341
    、
    Figure 03_image343
    、
    Figure 03_image345
    、
    Figure 03_image347
    、
    Figure 03_image349
    、
    Figure 03_image351
    、
    Figure 03_image353
    、
    Figure 03_image355
    、
    Figure 03_image357
    、
    Figure 03_image359
    、
    Figure 03_image361
    、
    Figure 03_image363
    、
    Figure 03_image365
    、
    Figure 03_image367
    、
    Figure 03_image369
    、
    Figure 03_image371
    、
    Figure 03_image373
    、
    Figure 03_image375
    、
    Figure 03_image377
    、
    Figure 03_image379
    、
    Figure 03_image381
    、
    Figure 03_image383
    、
    Figure 03_image385
    、
    Figure 03_image387
    、
    Figure 03_image389
    、
    Figure 03_image391
    、
    Figure 03_image393
    、
    Figure 03_image395
    、
    Figure 03_image397
    、
    Figure 03_image399
    、
    Figure 03_image401
    、
    Figure 03_image403
    、
    Figure 03_image405
    、
    Figure 03_image407
    、
    Figure 03_image409
    、
    Figure 03_image411
    、
    Figure 03_image413
    、
    Figure 03_image415
    、
    Figure 03_image417
    、
    Figure 03_image419
    、
    Figure 03_image421
    、
    Figure 03_image423
    、
    Figure 03_image425
    、
    Figure 03_image427
    、
    Figure 03_image429
    、
    Figure 03_image431
    、
    Figure 03_image433
    、
    Figure 03_image435
    、
    Figure 03_image437
    、
    Figure 03_image439
    、
    Figure 03_image441
    、      、
    Figure 03_image443
    Figure 03_image445
    、
    Figure 03_image447
    、
    Figure 03_image449
    、
    Figure 03_image451
    、
    Figure 03_image453
    、
    Figure 03_image455
    、
    Figure 03_image457
    、
    Figure 03_image459
    、
    Figure 03_image461
    、
    Figure 03_image463
    、
    Figure 03_image465
    、
    Figure 03_image467
    、
    Figure 03_image469
    、
    Figure 03_image471
    、
    Figure 03_image473
    、
    Figure 03_image475
    、
    Figure 03_image477
    、
    Figure 03_image479
    、
    Figure 03_image481
    、
    Figure 03_image483
    、
    Figure 03_image485
    、
    Figure 03_image487
    、
    Figure 03_image489
    、
    Figure 03_image491
    、
    Figure 03_image493
    、
    Figure 03_image495
    、
    Figure 03_image497
    、
    Figure 03_image499
    、
    Figure 03_image501
    、
    Figure 03_image503
    、
    Figure 03_image505
    、
    Figure 03_image507
    、
    Figure 03_image509
    或
    Figure 03_image511
    。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為一鍵、C 1-8烷基或由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示： (a)
    Figure 03_image513
    (L-1)， (b)
    Figure 03_image515
    (L-2)， (c)
    Figure 03_image517
    (L-3) 其中： Z 2為一鍵或視情況經一或多個鹵素取代之C 1-4烷基； Het 2為視情況經一或多個R L1取代之4至7員雜環； G 3為C 3-7環烷基或4至7員雜環；其中由G 3表示之該C 3-7環烷基及4至7員雜環各自視情況經一或多個R L3取代； Z 3為C 1-4烷基、-C(O)-或⁑-C 1-4烷基-C(O)-⁎，其中⁑-表示連接至G 3之一鍵；–⁎為連接至該DSM之一鍵；且該C 1-4烷基視情況經一或多個鹵素取代； Z 4為視情況經R L4取代之C 1-4烷基； R L1在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基； R L2為H或C 1-4烷基； R L3在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基； R L4為鹵基、-OR L5或視情況經鹵素、C 3-7環烷基、苯基、4至7員單環飽和雜環或5至6員雜芳基取代之C 1-4烷基，其中該C 3-7環烷基、苯基、4至7員單環飽和雜環及5至6員雜芳基各自視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷氧基； R L5為H、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基； ⸾―表示與該IRAK結合部分之一鍵；且 ―⁎表示與該降解傳訊部分DSM之一鍵。
  47. 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為一鍵、C 1-8烷基或由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示： (a)
    Figure 03_image513
    (L-1)， (b)
    Figure 03_image1482
    (L-2)， (c)
    Figure 03_image517
    (L-3) 其中： Z 2為一鍵或視情況經一或多個鹵素取代之C 1-4烷基； Het 2為視情況經一或多個R L1取代之4至7員雜環； G 3為C 3-7環烷基或4至7員雜環；其中由G 3表示之該C 3-7環烷基及4至7員雜環各自視情況經一或多個R L3取代； Z 3為C 1-4烷基或⁑-C 1-4烷基-C(O)-⁎，其中⁑-表示連接至G 3之一鍵；–⁎為連接至該DSM之一鍵；且該C 1-4烷基視情況經一或多個鹵素取代； Z 4為視情況經R L4取代之C 1-4烷基； R L1在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基； R L2為H或C 1-4烷基； R L3在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基； R L4為鹵基、-OR L5或視情況經鹵素、C 3-7環烷基、苯基、4至7員單環飽和雜環或5至6員雜芳基取代之C 1-4烷基，其中該C 3-7環烷基、苯基、4至7員單環飽和雜環及5至6員雜芳基各自視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷氧基； R L5為H、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基； ⸾―表示與該IRAK結合部分之一鍵；且 ―⁎表示與該降解傳訊部分DSM之一鍵。
  48. 如請求項46或47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z 2為一鍵或-CH 2-； Het 2選自吖呾基、哌啶基及吡咯啶基；其中由Het 2表示之該吖呾基、哌啶基及吡咯啶基各自視情況經一或多個R L1取代； G 3為環己基或哌啶基；其中由G 3表示之該環己基及哌啶基各自視情況經一或多個R L3取代； Z 3為-CH 2-或⁑-CH 2-C(O)-⁎；且 Z 4為視情況經R L4取代之-CH 2-。
  49. 如請求項46至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R L1為H； R L2為H； R L3為H； R L4為芐基。
  50. 如請求項46至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L由式(L-1)表示且Het 2由以下式中之一者表示：
    Figure 03_image525
    、
    Figure 03_image527
    或
    Figure 03_image529
    ， 其中： ⸾―表示與Z 2之一鍵；且 ―⁎表示與該降解傳訊部分DSM之一鍵。
  51. 如請求項46至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L由式(L-2)表示且G 3由以下式中之一者表示：
    Figure 03_image531
    或
    Figure 03_image533
    ， 其中： ⸾―表示與該IRAK結合部分之一鍵；且 ―⁎表示與Z 3之一鍵。
  52. 如請求項46至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L由式(L-1)表示且Het 2為：
    Figure 03_image535
    ， 其中： ⸾―表示與Z 2之一鍵；且 ―⁎表示與該降解傳訊部分DSM之一鍵。
  53. 如請求項46至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L由式(L-2)表示且G 3由以下表示：
    Figure 03_image537
    ， 其中： ⸾―表示與該IRAK結合部分之一鍵；且 ―⁎表示與Z 3之一鍵。
  54. 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L由以下式中之任一者表示：
    Figure 03_image539
    、
    Figure 03_image541
    、
    Figure 03_image543
    、
    Figure 03_image545
    、
    Figure 03_image547
    、
    Figure 03_image549
    、
    Figure 03_image551
    、
    Figure 03_image553
    、
    Figure 03_image555
    、
    Figure 03_image557
    、
    Figure 03_image559
    或
    Figure 03_image561
    ， 其中： ⸾―表示與該IRAK結合部分之一鍵；且 ―⁎表示與該降解傳訊部分DSM之一鍵。
  55. 如請求項1之化合物，其中該化合物由以下式表示：
    Figure 03_image563
    (IIA)、
    Figure 03_image565
    (IIB)、
    Figure 03_image567
    (IIC)、
    Figure 03_image569
    (IIIA)、
    Figure 03_image571
    (IIIB)、
    Figure 03_image573
    (IVA)或
    Figure 03_image575
    (VA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z 1為一鍵或-O-； G 1為苯基、6員雜芳基或9員部分飽和的雙環雜環，其各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基及C 1-2烷基之取代基取代； G 2為Het 1、⁎-NR D4-Het 1-⁑或⁎-C(O)-C 1-2烷基-Het 1-⁑；其中⁎-表示與該接頭L之一鍵，且⁑-表示與G 1之一鍵； Het 1為視情況經1或2個鹵基或OH取代之哌啶； R 5為視情況經1個鹵基取代之C 3-4環烷基；且 R D4為H或C 1-2烷基。
  56. 如請求項55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： G 1為苯基、吡啶基、吲唑基或1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，其各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基及C 1-2烷基之取代基取代； G 2為Het 1、⁎-NH-Het 1-⁑或⁎-C(O)–CH 2-Het 1-⁑；其中⁎-表示與該接頭L之一鍵，且⁑-表示與G 1之一鍵； Het 1為視情況經1或2個鹵基或OH取代之哌啶。
  57. 如請求項56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： G 1為
    Figure 03_image577
    、
    Figure 03_image1512
    、
    Figure 03_image1514
    或
    Figure 03_image583
    ，其中⸾―表示與G 2之一鍵，且―⁎表示與Z 1之一鍵； Het 1為
    Figure 03_image585
    、
    Figure 03_image587
    、
    Figure 03_image589
    或
    Figure 03_image591
    ，其中#-表示與該接頭之一鍵、-NH-或-C(O)-CH 2-，且##-表示與G 1之一鍵； R 5為環丙基或
    Figure 03_image207
    。
  58. 如請求項1之化合物，其選自實例1-199中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  59. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至58中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
  60. 一種治療個體之IRAK4介導之疾病的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至58中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項59之醫藥組合物。
  61. 如請求項60之方法，其中該IRAK4介導之疾病選自由以下組成之群：類風濕關節炎、乾癬性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮膚性紅斑狼瘡、僵直性脊柱炎、骨質疏鬆症、視神經脊髓炎、全身性硬化症、乾癬、皮肌炎、異位性皮膚炎、化膿性汗腺炎、I型糖尿病、II型糖尿病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Cronh's Disease)、潰瘍性結腸炎、高免疫球蛋白血症D、間歇熱症候群、隱熱蛋白相關週期性症候群(Cryopyrin-associated periodic syndrome)、Schnitzler氏症候群、全身性幼年特發性關節炎、成人史迪爾氏症(Adult's onset Still's disease)、痛風、假性痛風、莎芙症候群(SAPHO syndrome)、Castleman氏病、敗血症、中風、動脈粥樣硬化、乳糜瀉、IL-1受體拮抗劑缺乏症、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、多發性硬化症及癌症。
  62. 如請求項60之方法，其中該IRAK4介導之疾病選自由以下組成之群：自體免疫疾病、發炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經及神經退化疾病及/或病症、心血管疾病、過敏、氣喘、激素相關疾病、缺血性中風、腦缺血、缺氧症、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、癲癇、帕金森氏症及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
TW111125548A 2021-07-07 2022-07-07 用於靶向ｉｒａｋ４蛋白降解之化合物 TW202321236A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163219160P 2021-07-07 2021-07-07
US63/219,160 2021-07-07
US202263354017P 2022-06-21 2022-06-21
US63/354,017 2022-06-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202321236A true TW202321236A (zh) 2023-06-01

Family

ID=82748311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111125548A TW202321236A (zh) 2021-07-07 2022-07-07 用於靶向ｉｒａｋ４蛋白降解之化合物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20240343733A1 (zh)
EP (1) EP4367113A1 (zh)
JP (1) JP2024527570A (zh)
KR (1) KR20240035526A (zh)
AU (1) AU2022308734A1 (zh)
CA (1) CA3224732A1 (zh)
CL (1) CL2024000020A1 (zh)
CO (1) CO2024001193A2 (zh)
IL (1) IL309941A (zh)
MX (1) MX2024000395A (zh)
TW (1) TW202321236A (zh)
UY (1) UY39844A (zh)
WO (1) WO2023283610A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4479137A1 (en) * 2022-02-14 2024-12-25 Astrazeneca AB Irak4 inhibitors
EP4428134A1 (en) * 2023-03-10 2024-09-11 Dark Blue Therapeutics Ltd Protac degraders of mllt1 and/or mllt3
WO2024133560A1 (en) * 2022-12-21 2024-06-27 Dark Blue Therapeutics Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives as mllt1 and mllt3 inhibitors
EP4389747A1 (en) * 2022-12-21 2024-06-26 Dark Blue Therapeutics Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives as mllt1 and mllt3 inhibitors
EP4656640A1 (en) * 2023-03-03 2025-12-03 Shanghai Qilu Pharmaceutical Research and Development Centre Ltd. Irak4 degrader and use thereof
TW202508568A (zh) * 2023-04-07 2025-03-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｉｒａｋ４蛋白水解靶向嵌合體
AU2024280048A1 (en) 2023-05-30 2025-12-04 Shanghai Huilun Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compound, and preparation method therefor and use thereof
WO2025036451A1 (zh) * 2023-08-15 2025-02-20 潘普洛纳生物科技（深圳）有限公司 靶向irak蛋白抑制或降解的化合物及其应用
WO2025106472A1 (en) * 2023-11-13 2025-05-22 Regents Of The University Of Michigan Compounds and compositions as smarca2/4 degraders and uses thereof
WO2025106480A1 (en) * 2023-11-13 2025-05-22 Regents Of The University Of Michigan Compounds and compositions as smarca2/4 degraders and uses thereof
WO2025125575A1 (en) * 2023-12-14 2025-06-19 Astrazeneca Ab Irak4 protacs

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
GB9208740D0 (en) 1992-04-23 1992-06-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR20250127179A (ko) 2014-04-14 2025-08-26 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
WO2016105518A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
KR102564925B1 (ko) 2015-01-20 2023-08-07 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
CA2979070A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
AU2016270442C1 (en) 2015-06-04 2022-06-02 Arvinas Operations, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
MX2018000360A (es) 2015-07-10 2018-06-11 Arvinas Inc Moduladores basados en mdm2 de proteolisis y metodos de uso asociados.
AU2016294450A1 (en) 2015-07-13 2017-12-07 Arvinas Operations, Inc. Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
EP3337476A4 (en) 2015-08-19 2019-09-04 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
GB201516243D0 (en) 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
CN113788818A (zh) 2016-04-06 2021-12-14 密执安大学评议会 Mdm2蛋白质降解剂
UA123168C2 (uk) 2016-04-12 2021-02-24 Дзе Ріджентс Оф Дзе Юніверсіті Оф Мічіган Деструктори білка вет
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
US20180072711A1 (en) 2016-09-15 2018-03-15 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
KR20250044800A (ko) 2016-10-11 2025-04-01 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
EP3535265A4 (en) 2016-11-01 2020-07-08 Arvinas, Inc. PROTACS TARGETING ON TAU PROTEIN AND RELATED METHODS FOR USE
PL3689868T3 (pl) 2016-12-01 2024-03-11 Arvinas Operations, Inc. Pochodne tetrahydronaftalenu i tetrahydroizochinoliny jako degradery receptorów estrogenowych
CN110753693A (zh) 2016-12-23 2020-02-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Egfr蛋白水解靶向嵌合分子和相关使用方法
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
CN117510491A (zh) 2016-12-23 2024-02-06 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
IL300417A (en) 2017-01-26 2023-04-01 Arvinas Operations Inc Bifunctional benzothiophene compounds, preparations containing them and their use in therapy
CN110612294B (zh) 2017-01-31 2024-01-16 阿尔维纳斯运营股份有限公司 人小脑蛋白配体和包含其的双官能化合物
WO2018226542A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Arvinas, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
EP3658548A1 (en) 2017-07-28 2020-06-03 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADATION AND DEGRADATION AGENTS FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
DK3774789T3 (da) 2018-04-01 2025-06-10 Arvinas Operations Inc BRM-målrettede forbindelser og tilhørende fremgangsmåder til anvendelse
MX2020010571A (es) 2018-04-13 2021-01-08 Arvinas Operations Inc Ligandos de cereblon y compuestos bifuncionales que los comprenden.
WO2019204354A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
CN120698985A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
EP4470618A3 (en) 2019-03-06 2025-03-05 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds for medical treatment
EA202192738A1 (ru) 2019-04-12 2022-03-17 С4 Терапьютикс, Инк. Трициклические соединения, обеспечивающие разрушение белка ikaros и белка aiolos
WO2020263980A1 (en) * 2019-06-27 2020-12-30 Biogen Ma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridinyl derivatives and their use in the treatment of disease
AR119244A1 (es) * 2019-06-27 2021-12-01 Biogen Ma Inc Derivados de 2h-indazol y su uso en el tratamiento de enfermedades
WO2021011868A1 (en) * 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2023508914A (ja) 2019-12-20 2023-03-06 カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー プロテインチロシンホスファターゼ分解剤及びその使用方法
CN114901277B (zh) 2019-12-20 2024-05-17 C4医药公司 用于egfr降解的异吲哚啉酮和吲唑化合物
WO2021158634A1 (en) * 2020-02-03 2021-08-12 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
MX2023007511A (es) * 2020-12-22 2023-09-08 Biogen Ma Inc Derivados de imidazo[1,2-a]piridinilo como inhibidores de irak4 y su uso en el tratamiento de enfermedades.

Also Published As

Publication number Publication date
US20240343733A1 (en) 2024-10-17
MX2024000395A (es) 2024-04-05
CA3224732A1 (en) 2023-01-12
IL309941A (en) 2024-03-01
WO2023283610A1 (en) 2023-01-12
CL2024000020A1 (es) 2024-05-31
CO2024001193A2 (es) 2024-05-20
UY39844A (es) 2023-01-31
KR20240035526A (ko) 2024-03-15
AU2022308734A1 (en) 2024-02-22
EP4367113A1 (en) 2024-05-15
JP2024527570A (ja) 2024-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202321236A (zh) 用於靶向ｉｒａｋ４蛋白降解之化合物
AU2022287562B2 (en) 2-amino-N-heteroaryl-nicotinamides as NAV1.8 inhibitors
EP4366834A1 (en) Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
KR101962495B1 (ko) C-kit 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
JP5702855B2 (ja) Ｐｄｅ１０阻害剤として有用な窒素複素環化合物
WO2022266258A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of irak-4
TW202214627A (zh) Ｂｒａｆ降解劑
KR20190040319A (ko) N-(피리딘-2-일)피리딘-술폰아미드 유도체 및 질환의 치료에서 이들의 용도
MX2012013127A (es) Compuestos heteroariloxiheterociclilo como inhibidores pde10.
TW202309039A (zh) 用於靶向布魯頓氏酪胺酸激酶降解之化合物
CA3085460A1 (en) Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
TW202233624A (zh) Ｂｔｋ抑制劑
US20240246977A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and method of use
TW202345797A (zh) 作為ｉｋｚｆ２降解劑之含雙環雜芳基化合物
KR20240052797A (ko) Egfr 억제제로서의 치환된 아미노피리딘 화합물
US10961238B2 (en) Modulators of hedgehog (Hh) signaling pathway
TW202112772A (zh) 作為腺苷受體拮抗劑之5-氮雜吲唑衍生物
CA3203922A1 (en) Enzyme inhibitors
CN111848598B (zh) 一种含杂环的化合物、其应用及含其的组合物
EA050233B1 (ru) Соединения для направленной деградации белков irak4
CN117940414A (zh) 用于靶向irak4蛋白降解的化合物
CN117957225A (zh) 用于靶向irak4蛋白的降解的化合物
WO2025147691A1 (en) Compositions and methods for degrading aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator protein
OA21863A (en) Indazole based compounds and associated methods of use.
KR20250035590A (ko) 이미다조피리딘 화합물, 이의 제조, 및 이의 치료적 용도