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CN108137586B - 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物 - Google Patents

作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物 Download PDF

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CN108137586B CN201680061142.6A CN201680061142A CN108137586B CN 108137586 B CN108137586 B CN 108137586B CN 201680061142 A CN201680061142 A CN 201680061142A CN 108137586 B CN108137586 B CN 108137586B
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Abstract

本发明提供新颖的式(I)的咪唑并[4,5‑c]喹啉和咪唑并[4,5‑c][1,5]萘啶衍生物，及其药学上可接受的盐：其中R1、R1a、R1b、R2、R4、R5、R6、X和Z如说明书中所定义。本发明亦涉及包含式(I)化合物的药物组合物，及该化合物在治疗与LRRK2有关的疾病中的用途，所述的疾病例如神经变性疾病(包括帕金森病或阿尔兹海默病)、癌症、克罗恩病或麻疯病。

Description

作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5- c][1,5]萘啶衍生物
发明领域
本发明涉及富含亮氨酸重复序列激酶2(LRRK2)的小分子抑制剂。本发明亦涉及通过给予该小分子LRRK2抑制剂抑制哺乳动物(包括人类)的LRRK2的方法。本发明亦涉并且以该LRRK2抑制剂治疗哺乳动物(包括人类)的帕金森病(PD)和其它神经变性疾病和/或神经障碍。更特别地，本发明涉及可用于治疗神经变性疾病和/或神经障碍(例如PD、阿尔兹海默病(AD)和其它LRRK2相关的病症)的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉类化合物和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶类化合物。
发明背景
LRRK2是ROCO蛋白质家族中的一种具有复杂的多结构域结构的 286kDa蛋白质。LRRK2的已经确定的蛋白质模体包含犰狳蛋白样 (ARM)结构域、锚蛋白样(ANK)结构域、富含亮氨酸重复序列(LRR)结构域、Ras(肾素-血管紧张素系统)复合体(ROC)结构域、ROC的C端 (COR)结构域、激酶结构域以及C端WD40结构域。ROC结构域结合三磷酸鸟苷(GTP)，且COR结构域可能为ROC结构域的GTP酶活性的调节剂。激酶结构域与MAP激酶激酶激酶(MAPKKK)具有结构同源性，且已经显示在活体外磷酸化多种细胞蛋白质，但内源性底物仍尚未确定。已发现LRRK2存在于大脑的多个区域内以及包含心、肺、脾和肾的许多外围组织内。
LRRK2因其多结构域构造而在许多细胞过程中具有可能扮演复杂角色的能力，其各自与推测的蛋白质-蛋白质相互作用、鸟苷三磷酸酶 (GTPase)活性以及激酶活性相关联。例如，LRRK2与免疫系统中的 NFAT抑制作用相关联，且与囊泡运输、突触前稳态、雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)信号传导、乳突性肾癌和甲状腺癌中经由受体酪氨酸激酶MET的信号传导、细胞骨架动态、促分裂原活化蛋白质激酶(MAPK) 途径、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)途径、Wnt途径和自噬关联。最近的全基因组关联(GWA)遗传研究将LRRK2与多种人类疾病(例如PD、炎性肠病(克罗恩病)、癌症和麻疯病)的发病机制相联系(Lewis,P.A.andManzoni,C.Science Signaling,2012,5(207),pe2)。
帕金森病(PD)是一种相对常见的与年龄有关的神经变性疾病，它由逐渐失去产生多巴胺的神经元而导致，且它影响多至4％的超过80岁的人群。PD的特征既在于运动症状，例如静止时的震颤、僵直、运动不能以及姿势不稳定，又在于非运动症状，例如认知、睡眠和嗅觉的受损。 GWA研究已将LRRK2与PD关联，许多具有LRRK2中的点突变的患者表现出无法与特发性PD的症状区分的征状。超过20种LRRK2突变已经与常染色体显性帕金森病相关联，且R1441C、R1441G、R1441H、 Y1699C、G2019S、I2020T和N1437H错义突变被认为是病因。已经显示LRRK2R1441G突变在来自转基因小鼠的小胶质细胞中增加促炎性细胞因子的释出(较高量的TNF-α、IL-1β、IL-12及较低量的IL-10)，因而可能导致对神经元的直接毒性(Gillardon,F.等人,Neuroscience 2012,208,41-48)。在神经炎的鼠模型中，观察到诱发小胶质细胞中的 LRRK2，并且以小分子LRRK2抑制剂(LRRK2-IN-1或舒尼替尼)抑制 LRRK2激酶活性或LRRK2基因敲除导致TNF-α分泌的减少及一氧化氮合酶(iNOS)诱发(Moehle,M.等人J.Neurosci.2012,32(5),1602-1611)。最常见的LRRK2突变，G2019S，存在于超过85％的带有LRRK2突变的PD患者中。此种突变存在于LRRK2激酶结构域中，导致LRRK2 激酶活性增强。在人类脑中，在受PD影响的脑的相同区域内LRRK2 表达最高，LRRK2可见于路易小体(Lewy Bodies)(一种PD的标记)。最近的研究显示LRRK2的有效的选择性脑穿透性激酶抑制剂可能是PD 的治疗性处理。
痴呆系由多种不同的病理过程所造成的。造成痴呆的最常病理过程是AD、脑淀粉状蛋白血管病(CM)和普里昂介导的疾病(参见，例如， Haan等人,Clin.Neurol.Neurosurg.,1990,92(4):305-310；Glenner等人,J. Neurol.Sci.1989,94:1-28)。AD是一种进行性神经变性疾病，特征在于记忆受损和认知功能障碍。AD影响几近一半的所有超过85岁的人口 (为美国人口最快速成长的部分)。因此，预期到2050年美国的AD患者将由约4百万增加至约1仟4百万。LRRK2突变已与AD-样病理学关联，它提示在AD和PD二者中神经变性疾病途径有部分重叠(Zimprach, A.等人Neuron 2004,44,601-607)。此外，LRRK2R1628P变体(COR结构域)与特定人群中AD的发病率增高有关联，它可能是由细胞凋亡和细胞死亡的增加所导致的(Zhao,Y.等人；Neurobiology of Aging,2011, 32,1990-1993)。
已经报导在具有LRRK2G2019S突变的帕金森病患者中一些非皮肤型癌症(例如肾癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌)以及急性髓细胞性白血病(AML)的发病率增加(Saunders-Pullman,R.等人；Movement Disorders, 2010,25(15),2536-2541)。由于G2019S突变与LRRK2激酶活性的增加有关，抑制此种活性可能有用于治疗癌症，例如肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和血癌。
炎性肠病(IBD)或克罗恩病(CD)是一种复杂的疾病，被认为是由对肠道中小型生物群的不适当免疫反应导致的。GWA研究最近将LRRK2 鉴别为克罗恩病的主要易感基因，特别是在WD40结构域中的M2397T 多态性(Liu,Z.等人Nat.Immunol.2011,12,1063-1070)。在最近的研究中发现LRRK2缺陷小鼠比它们的野生型对应物更易罹患葡聚糖硫酸钠诱发的结肠炎，显示LRRK2可能在IBD的发病上扮演重要的角色(Liu, Z.和Lenardo,M.；CellResearch 2012,1-3)。
已描述具有LRRK2抑制活性的非选择性和选择性小分子化合物二者，例如星形孢菌素、舒尼替尼、LRRK2-IN-1、CZC-25146、TAE684 及WO 2011/141756、WO 2012/028629和WO2012/058193中的那些。提供作为有效和选择性的LRRK2抑制剂且具有有利的药动学特征和通过血脑屏障的能力的化合物是合乎需要的。因此，本发明涉及具有 LRRK2抑制活性的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉类化合物和咪唑并[4,5-c][1,5] 萘啶类化合物，及这些化合物在治疗与LRRK2相关的疾病(例如神经变性疾病，包括PD)中的用途。
发明概述
本发明的第一方面的第一实施方案是式(I)的化合物：
Figure BDA0001633415830000041
或其药学上可接受的盐；其中X是CR7或N；Z是CR3或N；R1选自由氢、氰基和含有1至5个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至 10元杂芳基组成的组；其中所述的5元至10元杂芳基任选地被1至3 个R8取代；R1a和R1b各自独立地为氢、卤基、羟基或C1-C3烷基；或 R1a和R1b和它们所连接的碳合在一起是C3-C6环烷基；R2是C1-C6烷基、 C3-C7环烷基或含有1至3个独立地选自NR、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基；其中所述的C3-C7环烷基和4元至7元杂环烷基各自任选地被1至3个R9取代；以及其中所述的C1-C6烷基任选地被1至3 个R10取代；R是氢、C1-C6烷基或不存在；R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基组成的组；其中所述的C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基各自任选地被1至3个卤基或C1-C3烷氧基取代；R8在每次出现时独立地选自由卤基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、 -C(O)N(C1-C3烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基组成的组；其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基各自任选地被 1至3个卤基、氰基、羟基或C1-C3烷氧基取代；R9在每次出现时独立地选自由卤基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及C1-C6烷氧基C1-C6烷基组成的组，其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及C1-C6烷氧基C1-C6烷基任选地被1至3个卤基或氰基取代；以及R10在每次出现时独立地选自由卤基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6烷基)氨基组成的组。
本发明的第一方面的第二实施方案是第一方面第一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CR7；Z是CR3；R3是氢、溴、氯、氟、甲氧基或氰基；以及R4、R5、R6和R7各自是氢或氘。
本发明的第一方面的第三实施方案是第一方面第二实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是含有1至4个独立地选自N、O 和S的杂原子的5元至10元杂芳基；其中所述的5元至10元杂芳基任选地被1至2个R8取代；R1a和R1b各自是氢；以及R8在每次出现时独立地选自由卤基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6环烷基组成的组；其中所述的C1-C3烷基任选地被1至3个氟、羟基或C1-C3烷氧基取代。
本发明的第一方面的第四实施方案是第一方面第三实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自由下列基团组成的组的5 元至10元杂芳基：
Figure BDA0001633415830000051
唑基、异
Figure BDA0001633415830000052
唑基、
Figure BDA0001633415830000053
二唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、苯并
Figure BDA0001633415830000054
唑基、苯并异
Figure BDA0001633415830000055
唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、咪唑并噻唑基和咪唑并噻二唑基；它们各自任选地被一个 R8取代；以及R8选自由甲基、三氟甲基、异丙基、2-羟基异丙基、甲氧基、甲氧基甲基、环丙基和氯组成的组。
本发明的第一方面的第五实施方案是第一方面第四实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由下列各项组成的组：
Figure BDA0001633415830000061
本发明的第一方面的第六实施方案是第一方面第四实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由下列各项组成的组：
Figure BDA0001633415830000062
本发明的第一方面的第七实施方案是第一方面第四实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是四氢吡喃基、环戊基或环己基；它们各自任选地被1至2个R9取代；以及R9在每次出现时独立地为甲基、乙基、氰基甲基、羟基或氟。
本发明的第一方面的第八实施方案是第一方面第七实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自由下列各项组成的组：
Figure BDA0001633415830000071
本发明的第一方面的第九实施方案是第一方面第八实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是：
Figure BDA0001633415830000072
本发明的第一方面的第十实施方案是第一方面第七实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自由下列各项组成的组：
Figure BDA0001633415830000081
本发明的第一方面的第十一实施方案是权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是N；Z是CR3；R1是选自由下列基团组成的组的5元至10元杂芳基：
Figure BDA0001633415830000083
唑基、异
Figure BDA0001633415830000084
唑基、
Figure BDA0001633415830000085
二唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、苯并
Figure BDA0001633415830000086
唑基、苯并异
Figure BDA0001633415830000087
唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、咪唑并噻唑基和咪唑并噻二唑基；它们各自任选地被一个R8取代；R1a和R1b各自是氢；以及R8是甲基、三氟甲基、异丙基、2-羟基异丙基、甲氧基、甲氧基甲基、环丙基或氯。
本发明的第一方面的第十二实施方案是第一方面第十一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是：
Figure BDA0001633415830000082
及R3、R4、R5和R6各自是氢或氘。
本发明的第一方面的第十三实施方案是第一方面第一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CR7；Z是CR3；R1是氢或氰基；R1a和R1b各自是氢；R2是四氢吡喃基或环戊基；它们各自任选地被1至2个R9取代；以及R9在每次出现时独立地为甲基、氰基甲基或氟。
本发明的第一方面的第十四实施方案是第一方面第十三实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是：
Figure BDA0001633415830000091
R3是氢、溴、氯、甲氧基或氰基；以及R4、R5、R6和R7各自是氢或氘。
本发明的第一方面的第十五实施方案是如下文实施例1至92所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第一方面的第十六实施方案是第一方面第一实施方案的化合物，其选自由下列各项组成的组：
8-氯-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃 -4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000092
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4- 基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
8-氯-2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000093
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA0001633415830000094
二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢 -2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉 -2-基}乙腈；
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)(4-2H)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；以及
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
或其药学上可接受的盐。
本发明的第一方面的第十七实施方案是第一方面第一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CR7；Z是CR3；R1a、R1b、 R4、R5、R6和R7各自是氢；以及R3是氯或氰基。
本发明的第一方面的第十八实施方案是第一方面第十七实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是1-甲基吡咯烷基或2-甲基四氢吡喃基。
本发明的第一方面的第十九实施方案是第一方面第十八实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由异
Figure BDA0001633415830000101
唑基、吡唑基、三唑基、
Figure BDA0001633415830000102
二唑基、噻二唑基、嘧啶基和吡嗪基组成的组；它们各自任选地被一个R8取代；以及R8是甲基或甲氧基。
本发明的第一方面的第二十实施方案是第一方面第十九实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由甲基异
Figure BDA0001633415830000103
唑基、甲氧基吡唑基、甲基三唑基、甲基
Figure BDA0001633415830000104
二唑基、甲基噻二唑基、甲基嘧啶基和甲基吡嗪基组成的组；R2是(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基；以及R3是氯。
本发明的第一方面的第二十一实施方案是第一方面第十九实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由甲基异
Figure BDA0001633415830000105
唑基、甲氧基吡唑基、甲基三唑基、甲基
Figure BDA0001633415830000106
二唑基、甲基噻二唑基、甲基嘧啶基和甲基吡嗪基组成的组；R2是1-甲基吡咯烷基；以及R3是氰基。
本发明的第一方面的第二十二实施方案是第一方面第十九实施方案的化合物，其选自选自由下列各项组成的组：
8-氯-2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000107
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA0001633415830000108
二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢 -2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4- 基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4- 基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H- 吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；以及
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑 -2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
或其药学上可接受的盐。
本发明的第一方面的第二十三实施方案是第一方面第一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中，除了其中所提及的所有变量的定义以外，R1a和R1b与它们所连接的碳合在一起还可以形成C(O)。
本发明的第二方面的第一实施方案是一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据第一方面第一至第二十三实施方案中任一实施方案的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明的第三方面的第一实施方案是一种治疗患者的克罗恩病或帕金森病的方法，该方法包括对需要的患者给予以治疗有效量的根据本发明的第一方面第一至第二十三实施方案中任一实施方案的化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是本发明第一方面第一至第二十三实施方案中任一实施方案的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗克罗恩病或帕金森病。
本发明的另一个实施方案是一种抑制患者的LRRK2的方法，该方法包括给予LRRK2抑制量的根据第一方面第一至第二十三实施方案中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是一种治疗患者的神经变性疾病的方法，该方法包括对需要的患者给予以治疗有效量的根据第一方面第一至第二十三实施方案中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
因此，本发明亦涉及通过给予治疗有效量的式(I)的任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体，治疗患者(优选是人类)的涉及LRRK2激酶的疾病(例如帕金森病)的方法。
本发明亦涉及通过给予有需要的哺乳动物或患者治疗有效量的式I 所示的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体，抑制 LRRK2激酶活性的方法。本发明亦涉及过给予有需要的哺乳动物或患者治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体，治疗对抑制LRRK2激酶活性有反应的障碍(例如神经障碍(特别是帕金森病)、一些癌症以及一些免疫障碍(例如克罗恩病和麻疯病)) 的方法。
本发明亦涉及治疗哺乳动物(优选是人类)的涉及LRRK2激酶的中枢神经系统的病况或疾病和神经障碍的方法，特别是帕金森病(但亦包括其它神经疾病，其可包含偏头痛；癫痫；阿尔兹海默病；脑损伤；中风；脑血管病(包含脑动脉硬化、脑淀粉状蛋白血管病、遗传性脑出血以及脑缺氧缺血)；认知障碍(包含健忘症、老年痴呆、HIV伴发的痴呆、阿尔兹海默病、亨廷顿舞蹈病、路易小体痴呆、血管性痴呆、药物相关性痴呆、迟发性运动障碍、肌阵挛、张力障碍、谵妄、皮克氏(Pick’s) 病、库贾氏(Creutzfeldt-Jacob)病、HIV病、妥瑞氏(Gilles de la Tourette’s) 综合征、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉痉挛或虚弱相关的病症(包含颤抖)以及轻度认知障碍)；智力缺陷(包含痉挛、唐氏综合征和脆弱X染色体综合征)；睡眠障碍(包含嗜睡、昼夜节律睡眠障碍、失眠、深眠以及睡眠剥夺)和精神障碍例如焦虑(包含急性应激障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、创伤后应激障碍、广场恐惧症以及强迫症)；伪病症(包含急性幻觉性躁狂)；冲动控制障碍(包含强迫性赌博和间歇性狂暴症)；情绪障碍(包含I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、狂躁、混合情感状态、重度抑郁症、慢性抑郁症、季节性抑郁症、精神病性抑郁症、季节性抑郁症、经前综合征(PMS)、经前不悦症(PDD)以及产后抑郁症)；精神运动障碍；精神病性障碍(包含精神分裂症、情感性精神分裂症、类精神分裂症以及妄想症)；药物依赖(包含麻醉药依赖、酗酒、安非他命依赖、可卡因成瘾、尼古丁依赖以及药物戒断综合征)；进食障碍(包含厌食症、贪食症、狂食症、嗜食症、肥胖、强迫性饮食障碍和食冰癖)；性功能障碍；尿失禁；神经元损伤病症(包含眼部受损、眼睛视网膜病或黄斑变性、耳鸣、听力受损和丧失及脑水肿)和小儿精神障碍(包含注意力缺失症、注意力不足过动症、品行障碍以及自闭症)，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的式(I)化合物可能特别适合于治疗例如下列的疾病或障碍：路易小体痴呆、额颞性痴呆、皮质基底性痴呆、进行性核上性麻痹症、麻疯病、炎性肠病、炎性肠道综合征、阿尔兹海默病、τ-蛋白病、α-突触核蛋白病、帕金森病、巴金森痴呆、帕金森病风险综合征、阿尔兹海默病的路易小体变体、帕金森病并发阿尔兹海默病、多发性系统退化症(multiple system atrophy)、纹状体黑质变性、橄榄桥脑小脑萎缩、 Shy-Drager综合征、溃疡性结肠炎、幼年巴金森症、 Steele-Richardson-Olszewski进行性核上性眼肌瘫痪、Lytico-Bodig病或关岛型巴金森症-痴呆-ALS综合征、皮质-基底核退化症、进行性苍白球萎缩、巴金森-痴呆综合征、苍白锥体病、遗传性幼年肌张力障碍-巴金森症、常染色体显性路易小体病、亨廷顿舞蹈病、威尔森(Wilson)病、遗传性血浆铜蓝蛋白缺乏、Hallervorden-Spatz病、橄榄核桥脑小脑和脊髓小脑变性、Machado-Joseph病、家族性肌萎缩-痴呆-巴金森症、去抑制-痴呆-巴金森-肌萎缩复合征、Gerstmann-Strausler-Scheinker病、家族性进行性皮质下胶质增生、Lubag(x-性联肌张力障碍巴金森症)、家族性底节钙化、带有纹状体坏死的线粒体细胞病、蜡样脂褐质沉积症、具有外周神经病变的家族性巴金森症、巴金森症锥体综合征、神经棘红细胞增多症(neuroacanthocytosis)以及遗传性血色素沉着病。
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第4版修正本(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington D.C.) 提供一种用于确认本申请中所述的许多障碍的诊断工具。本领域技术人员将会认识到，对于本申请中所述的障碍存在可替代的命名、疾病分类以及分类系统，包含DMS-IV-TR中所提及者，及随着医学科学发展而衍生的命名和分类系统。
优选的方法用于治疗哺乳动物(优选是人类)的神经障碍，最优选帕金森病，以及其它神经障碍(例如偏头痛；癫痫；阿尔兹海默病；C型尼曼皮克病；脑损伤；中风；脑血管病；认知障碍；睡眠障碍)或精神障碍(例如焦虑；伪病症；冲动控制障碍；情绪障碍；精神运动障碍；精神病性障碍；药物依赖；进食障碍；以及小儿精神障碍)，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。此外，式(I)化合物及其药学上可接受的盐亦可用于治疗与LRRK2 相关的其它障碍的方法中，例如治疗克罗恩病、麻疯病和一些癌症(例如肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肺癌和血癌)。
本申请亦提供组合物，它包含药学上有效量的一种或多种本申请中所述的化合物及药学上可接受的载剂、载体或赋形剂。
本发明亦涉及式(I)的LRRK2抑制剂化合物和一种或多种额外的药学活性剂的组合的用途。
从本说明书和定义本发明的附随权利要求书中本发明的其它特征和优点将是明显的。
定义
术语“烷基”意指直链或支链饱和烃基取代基(即，经由除去烃的一个氢而得的取代基)；在一个实施方案中，具有1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)；在另一个实施方案中，具有1至3个碳原子(即，C1-C3烷基)。此类取代基的实例包含甲基、乙基、丙基(包含正丙基和异丙基)、丁基 (包含正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基等。
术语“烷氧基”意指连接至氧原子的直链或支链饱和烃基取代基 (即，经由除去烃的一个氢而得的取代基)；在一个实施方案中，具有1 至6个碳原子(即，C1-C6烷氧基)；在另一个实施方案中，具有1至3 个碳原子(即，C1-C3烷氧基)。此类取代基的实例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基(包含正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包含正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)、戊氧基等。
术语“环烷基”意指经由除去饱和碳环分子的一个氢而得且具有特定碳原子数的碳环取代基。在一个实施方案中，环烷基取代基具有3 至7个碳原子(即，C3-C7环烷基)。环烷基的范例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在另一个实施方案中，环烷基取代基具有3 至6个碳原子(即，C3-C6环烷基)。术语“环烷基”包含单环、双环和三环的饱和碳环，以及桥连和稠合环的碳环，以及螺-稠合环系统。
在某些情况中，含有一个或多个杂原子的环状取代基(即，杂芳基或杂环烷基)的碳原子数以前缀“x元至y元”表示，其中x和y各自是形成该取代的环状基团的最小和最大原子数。术语“杂环烷基”意指经由除去具有特定环原子数的饱和或部分饱和环结构分子的一个氢而得的取代基，且其中至少一个环原子是杂原子(即，氧、氮或硫)，而其余的环原子独立地选自碳、氧、氮以及硫。如果杂环烷基取代基接着被一个基团或取代基取代时，该基团或取代基适当的话可连接至氮杂原子，或其可连接至环碳原子。本申请中，术语“杂环烷基”意指含有明确说明的杂原子NR、O或S的单环环系统。因此，例如，“4元至7元杂环烷基”意指该杂环烷基的环状基团含有4至7个原子且包含一个或多个杂原子的杂环烷基。指定的杂环中的杂原子数可以是所指明的杂原子数。如果杂环烷基含有氮基团NR且为饱和，则应明白的是R为氢或C1-C6烷基。如果杂环烷基含有氮部分NR且该NR部分经由双键而连接至邻近的环原子，则应明白的是R不存在。
单环杂环烷基的范例包含四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基以及二氮杂
Figure BDA0001633415830000161
基。
术语“氢”意指氢取代基，且可表示为-H。术语“氘”意指氘取代基，且可表示为-D。
术语“羟基”意指-OH。含有连接一个或多个羟基取代基的碳的化合物包含，例如，醇、烯醇和酚。
术语“卤基”或“卤素”意指氟(可表示为-F)、氯(可表示为-Cl)、溴(可表示为-Br)或碘(可表示为-I)。
术语“杂芳基”意指含有指定环原子数且其中至少一个环原子是杂原子(即，氧、氮或硫)而其余环原子独立地选自由碳、氧、氮以及硫组成的组的芳族环结构。5元至6元杂芳基是含有5个或6个环原子且至少一个环原子是N、O或S的芳族环系统。同样地，5元至10元杂芳基是含有5个至10个环原子且至少一个环原子是N、O或S的芳族环系统。杂芳基可为单环或2个稠合环。杂芳基取代基的范例包含6元环取代基，例如吡啶基、吡唑基、嘧啶基以及哒嗪基；5元环取代基，例如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、
Figure BDA0001633415830000162
唑基、异
Figure BDA0001633415830000163
唑基、噻唑基、1,2,3-
Figure BDA0001633415830000164
二唑基、1,2,4-
Figure BDA0001633415830000165
二唑基、1,2,5-
Figure BDA0001633415830000166
二唑基或1,3,4-
Figure BDA0001633415830000167
二唑基和异噻唑基；6/5元稠合环取代基，例如苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并异
Figure BDA0001633415830000168
唑基、苯并
Figure BDA0001633415830000169
唑基、嘌呤基以及蒽基；以及6/6元稠合环，例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基以及1,4-苯并
Figure BDA00016334158300001610
嗪基。在具有杂芳基取代基的基团中，与该基团结合的杂芳基取代基的环原子可为该至少一个杂原子，或其可为环碳原子，其中所述的环碳原子可与该至少一个杂原子在相同的环内，或该环碳原子可与该至少一个杂原子在不同的环内。同样地，如果该杂芳基取代基接着被一个基团或取代基取代，该基团或取代基可结合至该至少一个杂原子，或其可键结至环碳原子，其中所述的环碳原子可与该至少一个杂原子在相同的环内，或该环碳原子可与该至少一个杂原子在不同的环内。术语“杂芳基”亦包含吡啶N- 氧化物及含有吡啶N-氧化物环的基团。
2-稠合的-环杂芳基的范例包含吲嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包含吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并 [3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)以及蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、假吲哚基(indoleninyl)、异吲唑基、苯并嗪基(benzazinyl)、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(benzodiazinyl)、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并
Figure BDA0001633415830000171
唑基、苯并异
Figure BDA0001633415830000172
唑基(indoxazinyl)、蒽基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二
Figure BDA0001633415830000173
烷基、苯并
Figure BDA0001633415830000174
二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并
Figure BDA0001633415830000175
嗪基、苯并异
Figure BDA0001633415830000176
嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基和咪唑并噻唑基。
稠合环杂芳基的其它范例包含苯并稠合的杂芳基，例如吲哚基、异吲哚基、假吲哚基、异吲唑基、苯并嗪基(包含喹啉基或异喹啉基)、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包含噌啉基或喹唑啉基)。
由以上所列基团衍生的上述基团可以是C-连接的或N-连接的(如果这种连接是可能的)。例如，由吡咯衍生的基团可为吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。此外，由咪唑衍生的基团可为咪唑-1-基(N-连接)或咪唑-2-基(C-连接)。
如果取代基被描述为“独立地选自”一个组，取代基的每个选项是彼此相互独立地选择的。因此每个取代基可与其它取代基相同或不同。
本申请中所使用的术语“式I”或“式(I)”可意指“本发明的化合物”。此术语亦定义为涵盖式I化合物的所有形式，包含其水合物、溶剂合物、异构体、结晶形式和非结晶形式、同形物(isomorph)、多晶型物以及代谢物。例如，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以非溶剂合物形式或溶剂合物形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有与湿度无关的明确定义的化学计算量。然而，当溶剂或水为弱结合时，例如通道溶剂合物和吸湿性化合物的情况，水/溶剂含量将随着湿度和干燥条件而变化。在此情况下，非化学计算量将为常态。
本发明的化合物可以笼形化合物或其它复合物的形式存在。例如笼形化合物、药物-主体包合复合物(其中药物和宿主以化学计算量或非化学计算量存在)的复合物涵盖在本发明的范围内。含有二个或更多个化学计算量或非化学计算量的有机和/或无机组分的本发明的化合物的复合物亦涵盖在范围内。所得的复合物可为离子化、部分离子化或未离子化。关于此类复合物的综述，参见Haleblian,J.Pharm.Sci.,64(8), 1269-1288(1975年8月)。
本发明的化合物可具有不对称的碳原子。本发明的化合物的碳-碳键可以实线(——)、实楔形线
Figure BDA0001633415830000181
或虚楔形线
Figure BDA0001633415830000182
表示。使用实线描述连接至不对称碳原子的键用于表示涵盖该碳原子的所有可能的立体异构体(例如，特定对映异构体、外消旋混合物等)。使用实楔形线或虚楔形线描述连接至不对称碳原子的键用于表示只涵盖所示出的立体异构体。可能的是，式(I)化合物可含有多于一个不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线描述连接至不对称碳原子的键用于表示涵盖该碳原子的所有可能的立体异构体。例如，除非另外指明，意指式(I)化合物可以对映异构体和非对映异构体或外消旋物及其混合物的形式存在。使用实线描述连接至式(I)化合物中的一个或多个不对称碳原子的键且使用实楔形线或虚楔形线描述连接至同一化合物中的其它不对称碳原子的键用于表示存在非对映异构体的混合物。
式(I)的立体异构体包含本发明的化合物的顺式和反式异构体、光学异构体(例如R和S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体以及互变异构体，包含展现出多于一种类型的异构性的化合物；及其混合物(例如外消旋物和非对映异构体对)。亦包括酸加成盐或碱加成盐，其中平衡离子具光学活性，例如，D-乳酸根或L-赖氨酸，或具外消旋性，例如，DL-酒石酸根或DL-精氨酸。
当任意外消旋物结晶时，可能会有不同类型的晶体。第一种类型是上述的外消旋化合物(真实外消旋物)，其中形成的是含有等摩尔量的二种对映异构体的均匀形式的晶体。第二种类型是外消旋混合物或晶团 (conglomerate)，其中形成的是等摩尔量且分别含有单一种对映异构体的二种形式的晶体。
本发明包括本发明的化合物的互变异构型。当结构异构体可经由低能量屏障而相互转换时，可能发生互变异构的异构性(互变异构性现象)。在含有例如亚氨基、酮基或肟基的本发明的化合物中这可采用质子互变异构的形式，或在含有芳族基团的化合物中这可采用所谓的电荷互变异构的形式。因而单个化合物可能表现出多于一种类型的异构性。固态和液态形式中的互变异构体的不同比率取决于分子上的各种不同的取代基以及用于分离化合物的特定结晶技术。
本发明的化合物可以由无机酸或有机酸衍生的盐的形式使用。取决于特定化合物，化合物的盐可能由于该盐的一种或多种物理性质而为有利的，例如在不同温度和湿度下提高的药物稳定性，或在水或油中的合乎需求的溶解度。在一些情况中，化合物的盐亦可能有助于该化合物的分离、纯化以及/或拆分。
当欲以盐给予患者时(相反于，例如，在活体外环境中应用)，该盐优选是药学上可接受的。术语“药学上可接受的盐”意指由式(I)化合物与酸或碱的组合而制得的盐，且该酸的阴离子或碱的阳离子通常被认为适合于人类食用。药学上可接受的盐特别有利于作为本发明方法的产物，因为其相对于母体化合物具有较高的水溶性。为用于药物中，本发明的化合物的盐是无毒性的“药学上可接受的盐”。涵盖在术语“药学上可接受的盐”范围内的盐意指本发明的化合物的无毒性的盐，其通常由游离碱与适合的有机酸或无机酸反应而制得。
本发明的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐，当可行时，包含由下列的无机酸衍生的盐：例如，盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸以及硫酸，及由下列的有机酸衍生的盐：例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸以及三氟乙酸。适合的有机酸通常包含，例如，脂族酸类、环脂族酸类、芳族酸类、芳脂族酸类、杂环酸类、羧酸类及磺酸类的有机酸。
适合的有机酸盐的具体实例包含乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、二葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、杏仁酸盐 (mandelate)、双羟萘酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、β-羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐(galactarate)、半乳糖醛酸盐(galacturonate)、己二酸盐、藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、糖庚酸盐(glycoheptanoate)、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟碱酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐(pectinate)、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐(picrate)、特戊酸盐、硫氰酸盐以及十一烷酸盐。
此外，当本发明的化合物带有酸性基团时，其适合的药学上可接受的盐可包含碱金属盐，即钠或钾盐；碱土金属盐，例如，钙或镁盐；以及与适合的有机配位基形成的盐，例如，季铵盐。在另一个实施方案中，碱盐由可形成无毒性盐的碱形成，包含铝、精氨酸、二苯甲基乙二胺 (benzathine)、胆碱、二乙胺、二醇胺(diolamine)、甘氨酸、赖氨酸、甲基葡糖胺(meglumine)、醇胺(olamine)、三羟甲基甲胺(tromethamine)和锌的盐类。
有机盐可由仲胺、叔胺或季胺盐形成，例如三羟甲基甲胺 (tromethamine)、二乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因 (chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺)以及普鲁卡因。碱性的含氮基团可以用例如下列的试剂季胺化：低级烷基(C1-C6)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基氯化物、溴化物以及碘化物)、硫酸二烷酯(即，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯以及硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基以及硬脂基氯化物、溴化物以及碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苯甲基和苯乙基的溴化物)、以及其它。
在一个实施方案中，亦可形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
本发明的范围亦涵盖本发明的化合物的所谓的“前药”。因此，本发明的化合物的一些衍生物本身可能具有极少或没有药理活性，当给予至体内时，可以，例如通过水解裂解，而被转换成具有所需活性的本发明的化合物。此类衍生物可以称为“前药”。关于前药使用的进一步信息可见于“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,Vol.14,ACSSymposium Series(T.Higuchi and V.Stella)和“Bioreversible Carriers in DrugDesign”, Pergamon Press,1987(ed.E.B.Roche,American PharmaceuticalAssociation)。根据本发明的前药可以，例如，通过将任一式(I)的化合物中存在的适当官能团置换成本领域技术人员已知为“前药部分 (pro-moieties)”的特定部分而制备，例如H.Bundgaard在“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中所述的前药部分。
本发明亦包含同位素标记的化合物，其与式(I)中所述的化合物相同，但是一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然界通常发现的原子量或质量数的原子替换。可以结合到本发明的化合物中的同位素的范例包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F以及36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前药以及该化合物或该前药的药学上可接受的盐均在本发明的范围内。一些同位素标记的本发明的化合物，例如含有放射性同位素例如3H和14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布分析。氚化，即3H，和碳-14，即14C，同位素是特别有利的，因为其容易制备及容易检测。此外，较重同位素 (例如氘，即2H)的取代由于其较大的代谢稳定性因而可以提供一些治疗利益，例如提高的活体内半生期或降低的剂量需求，故在一些情况可能是优选的。通常可以用可容易获得的经同位素标记的试剂替代未经同位素标记的试剂，进行以下流程和/或实施例和制备例中所公开的步骤，制备本发明的同位素标记的式(I)化合物及其前药。
发明的详细说明
通常，以有效治疗本申请中所述的病况的量给予本发明的化合物。利用任何适合的途径以适合于该途径的药物组合物的形式且以对所欲的治疗有效的剂量给予本发明的化合物。本领域技术人员利用医学技术领域熟悉的临床前方法和临床方法轻易地确认治疗医学病况的进展所需的化合物的治疗有效剂量。
除非另外指明，本申请中所使用的术语“治疗”意指逆转、减缓该术语适用的病症或病况或该病症或病况的一个或多个症状、抑制其进展或预防它们。除非另外指明，本申请中所使用的术语“治疗”意指上述“治疗”的治疗行为。术语“治疗”亦包含对患者进行的辅助治疗和新辅助治疗。
本发明的化合物可经口给予。经口给予可能涉及吞咽，使得化合物进入胃肠道，或可以使用经颊或舌下给予，如此化合物直接经由口腔而进入血液中。
在另一个实施方案中，本发明的化合物亦可直接给予至血液、肌肉或体内器官内。肠胃外给予的适合的方法包含静脉内、动脉内、腹膜内、脊髓内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。肠胃外给予的适合的装置包含针(包含微针)注射器、无针注射器和输注技术。
在另一个实施方案中，本发明的化合物亦可局部给予至皮肤或黏膜，即，经皮或透皮给予。在另一个实施方案中，本发明的化合物亦可经鼻内或吸入给予。在另一个实施方案中，本发明的化合物可经直肠或阴道给予。在另一个实施方案中，本发明的化合物亦可直接给予至眼腈或耳朵。
所述的化合物和/或含该化合物的组合物的给药方案基于许多因素，包含患者的类型、年龄、体重、性别和医学状况；病况严重程度；给予途径；以及所用的特定化合物的活性。因此给药方案可能广泛变化。大致上每天每千克体重约0.01mg至约100mg的剂量范围可用于治疗上述的病况。在一个实施方案中，本发明的化合物(以单剂量或分剂量给予)的每日总剂量通常是约0.01至约100毫克/千克。在另一个实施方案中，本发明的化合物的每日总剂量是约0.1至约50毫克/千克，在另一个实施方案中，约0.5至约30毫克/千克(即，本发明的化合物(毫克)/ 体重(千克))。在一个实施方案中，剂量是0.01至10毫克/千克/天。在另一个实施方案中，剂量是0.1至1.0毫克/千克/天。剂量单位组合物可含有所述的剂量或其等分剂量以构成每日剂量。在许多情况中，化合物的给予每日重复数次(通常不多于4次)。必要时，每日多个剂量通常可用于提高每日总剂量。
对于经口给予，组合物可以含约0.01mg至约500mg活性成份的片剂形式提供，或在另一个实施方案中，含有约1mg至约100mg活性成份。静脉内给予，在恒定速率输注期间剂量可为约0.1至约10毫克/ 千克/分钟。
根据本发明的适合的患者包含哺乳动物患者。根据本发明的哺乳动物包含，但不限于犬、猫、牛、羊、马、羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类动物等，及包含在子宫内的哺乳动物。在一个实施方案中，人类是适合的患者。人类患者可为任何性别及处于任何生长阶段。
在另一个实施方案中，本发明包括本发明的一种或多种化合物在制备用于治疗本申请中所述的病况的药物中的用途。
对于上述的病况的治疗，本发明的化合物可以化合物本身给予。或者，药学上可接受的盐适合于医学应用，因为其相对于母体化合物具有较高的水溶性。
在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物。所述药物组合物包括与药学上可接受的载体一起存在的本发明的化合物。载体可为固体、液体或二者，且可与该化合物一起配制成单位剂型组合物，例如，片剂，可含有0.05重量％至95重量％活性化合物。本发明的化合物可与作为可靶向的药物载体的适合聚合物组合。亦可存在其它药理活性物质。
本发明的化合物可利用任何适合的途径给予，优选是呈适合此给予途径的药物组合物形式，且以对所欲的治疗有效的剂量。活性化合物和组合物，例如，可经口、直肠、肠胃外或局部给予。
固态剂型的经口给予可以，例如，以离散的单位剂型呈现，例如硬或软质胶囊、丸剂、药包、锭剂或片剂，分别含有预定量的至少一种本发明的化合物。在另一个实施方案中，经口给予可以粉末或颗粒形式。在另一个实施方案中，口服剂型是舌下的剂型，例如，片剂。在此固态剂型中，式I化合物通常与一种或多种助剂组合。此类胶囊或片剂可含有控释型制剂。在胶囊、片剂以及丸剂的情况中，该剂型亦可包括缓冲剂或可利用肠包衣制备。
在另一个实施方案中，经口给予可为液态剂型。经口给予的液态剂型包括，例如，含有现有技术中常用的惰性稀释剂(例如，水)的药学上可接受的乳液、溶液、混悬剂、糖浆以及酏剂。此类组合物亦可包括助剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、矫味剂(例如，甜味剂)以及/或香味剂。
在另一个实施方案中，本发明包括肠胃外剂型。“肠胃外给予”包含，例如，皮下注射、静脉注射、腹膜内注射、肌内注射、胸骨内注射以及输注。注射制剂(例如，无菌注射的水性或油性混悬剂)可根据已知技术使用适合的分散剂、润湿剂以及/或悬浮剂配制。
在另一个实施方案中，本发明包括局部用剂型。“局部给予”包含，例如，透皮给予，例如经由透皮贴剂或离子导入装置、眼内给予或鼻内或吸入给予。局部给予用组合物亦包含，例如，局部用凝胶、喷剂、软膏以及霜剂。局部制剂可包含可增强活性成分经由皮肤或其它施用部位的吸收或渗透的化合物。当本发明的化合物利用透皮装置给予时，将使用储库型和多孔膜型的贴剂或各种固态基质型的贴剂进行给予。用于此目的的典型制剂包含凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏、撒粉、敷料、泡沫剂、薄膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入剂、海绵剂、纤维剂、绷带和微乳剂。亦可使用脂质体。典型的载体包含醇、水、矿物油、液体石蜡、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可加入渗透增强剂；见，例如，Finnin和Morgan,J.Pharm.Sci.,88(10),955-958(October 1999)。
适合于局部给予至眼睛的制剂包含，例如，眼睛滴剂，其中本发明的化合物溶解或悬浮于适合的载体中。适合于眼部或耳部给予的典型制剂可为在等渗、经pH调节、无菌的盐水中的微粉化混悬剂或溶液的滴剂形式。适合于眼部或耳部给予的其它制剂包含软膏、生物可降解的植入物(例如，可吸收的凝胶海绵、胶原)和生物不可降解的植入物(例如，聚硅氧)、糯米纸囊剂、透镜及微粒或囊泡状系统，例如囊泡(niosomes) 或脂质体。聚合物(例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸)、纤维素聚合物(例如(羟丙基)甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如，吉兰胶(gelan gum))可与防腐剂(例如苯扎氯铵)一起加入。此类制剂亦可利用离子导入法递送。
对于鼻内给予或吸入给予，本发明活性化合物可便利地利用适合的推进剂，经由患者挤压或泵压的泵喷雾容器以溶液或混悬剂形式递送，或由加压容器或雾化器以气溶胶喷雾表现形式递送。适合于鼻内给予的制剂通常是以干粉形式(单独，或作为混合物，例如，与乳糖形成的干掺合物，或作为混合的组分颗粒，例如，与磷脂(例如磷脂酰胆碱)混合) 由干粉吸入器给予，或以气溶胶喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器(atomizer)(优选是使用电流体动力学以产生细微雾的雾化器)或喷雾器在使用或不使用适合的推进剂(例如1,1,1,2-四氟乙烷或 1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的情况下给予。对于鼻内使用，干粉可包括生物黏附剂，例如，脱乙酰壳多糖或环糊精。
在另一个实施方案中，本发明包括直肠剂型。此类直肠剂型可为例如栓剂的形式。可可脂为惯用的栓剂基底，但适当的话可使用各种替代物。
亦可使用药学领域中已知的其它载体材料和给予模式。本发明的药物组合物可通过任何众所周知的药剂学技术制备，例如有效的配制和给予方法。上述关于有效的配制和给予方法的考虑是本领域中众所周知的且已描述于标准教科书。在例如，Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman等人,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker, New York,N.Y.,1980；以及Kibbe等人,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),American Pharmaceutical Association, Washington,1999中讨论了药物的制剂。
本发明的化合物可单独或与其它治疗剂组合用于治疗各种病况或疾病状态。本发明的化合物和其它治疗剂可同时给予(于同一个剂型或单独剂型中)或依序给予。
两种或更多种化合物可同时地、并行地或依序地给予。此外，同时给予的进行方式可为在给予之前先混合该化合物，或在同一时间点但在不同结构位置上或使用不同的给予途径以给予该化合物。
短语“并行给予”、“共同给予”、“同时给予”、及“同时地给予”意指化合物以组合方式给予。
本发明包含使用式(I)所提供的LRRK2抑制剂化合物与一种或多种额外的药学活性剂的组合。如果给予活性剂的组合，则它们可以在分开的剂型中依序或同时给予，或组合于单一剂型中。因此，本发明亦包括含有一定量的下列组分的药物组合物：(a)包括式(I)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐的第一剂；(b)第二药学活性剂；以及(c)药学上可接受的载体、载体或稀释剂。
多种药学活性剂可选择与式(I)化合物联合使用，取决于待治疗的疾病、障碍或病况。例如，用于治疗帕金森病的药物组合物可包括式(I) 的化合物或其药学上可接受的盐以及另一种药剂，例如多巴胺(左旋多巴，其单独或与DOPA脱羧酶抑制剂组合)、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂或抗胆碱剂，或其任何组合。可与式(I)化合物组合用于治疗帕金森病的特别优选的药剂是包含左旋多巴、卡比多巴、托卡朋、恩他卡朋、司来吉兰、苯扎托品和苯海索或它们的任何组合。可与式(I)化合物及其组合物组合使用的药学活性剂包含(但不限于)下列活性剂：
(i)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，其单独或与DOPA脱羧酶抑制剂组合(例如，卡比多巴(SINEMET、CARBILEV、 PARCOPA)、苄丝肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克利辛(brocresine) 或邻羟基苄基肼)；
(ii)抗胆碱剂，例如阿米替林(ELAVIL、ENDEP)、去甲替林 (butriptyline)、苯扎托品甲磺酸盐(COGENTIN)、苯海索 (ARTANE)、苯海拉明(BENADRYL)、奥芬那君(orphenadrine) (NORFLEX)、莨菪碱(hyoscyamine)、阿托品(atropine) (ATROPEN)、东莨菪碱(scopolamine) (TRANSDERM-SCOP)、甲溴东莨菪碱(scopolamine methyl bromide)(PARMINE)、双环维林(dicycloverine)(BENTYL、 BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、得舒妥(tolterodine) (DETROL)、奥昔布宁(oxybutynin)(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、喷噻溴铵(penthienate bromide)、普鲁本辛(propantheline)(PRO-BANTHINE)、赛克利嗪(cyclizine)、丙米嗪盐酸盐(imipramine hydrochloride)(TOFRANIL)、丙米嗪马来酸盐(imipramine maleate)(SURMONTIL)、洛非帕明 (lofepramine)、地昔帕明(desipramine)(NORPRAMIN)、杜使平(doxepin)(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明 (trimipramine)(SURMONTIL)以及格比平(glycopyrrolate) (ROBINUL)；
(iii)儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如硝替卡朋 (nitecapone)、托卡朋(TASMAR)、恩他卡朋(COMTAN)以及托酚酮(tropolone)；
(iv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，例如司来吉兰(selegiline) (EMSAM)、司来吉兰盐酸盐(l-deprenyl、ELDEPRYL、 ZELAPAR)、二甲司来吉兰(dimethylselegiline)、托洛沙酮(brofaromine)、苯乙肼(phenelzine)(NARDIL)、苯环丙胺 (tranylcypromine)(PARNATE)、吗氯贝胺(moclobemide) (AURORIX、MANERIX)、贝氟沙通(befloxatone)、沙芬酰胺(safinamide)、异卡波肼(isocarboxazid)(MARPLAN)、尼拉米(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉兰(rasagiline) (AZILECT)、异丙烟肼(iproniazide)(MARSILID、IPROZID、 IPRONID)、依普克肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone) (HUMORYL、PERENUM)、二苯美伦(bifemelane)、脱氧鸭嘴花碱(desoxypeganine)、哈尔明碱(harmine)(亦称为telepathine或banasterine)、骆驼蓬碱(harmaline)、利奈唑胺 (linezolid)(ZYVOX、ZYVOXID)以及巴吉林(pargyline) (EUDATIN、SUPIRDYL)；
(v)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多萘哌齐盐酸盐(donepezil hydrochloride)(
Figure BDA0001633415830000281
MEMAC)、毒扁豆素水杨酸盐 (physostigmine salicylate)
Figure BDA0001633415830000282
毒扁豆素硫酸盐(physostigmine sulfate)(ESERINE)、更斯的明(ganstigmine)、利斯的明(rivastigmine)
Figure BDA0001633415830000283
拉多替吉(ladostigil)、NP-0361、加兰他敏氢溴酸盐(galantamine hydrobromide)
Figure BDA0001633415830000284
他克林(tacrine)
Figure BDA0001633415830000285
托丝林(tolserine)、美莫秦 (memoquin)、石杉碱甲(huperzine A)(HUP-A；Neuro-Hitech)、苯丝林(phenserine)、双诺丝林(bisnorcymserine)(亦称为 BNC)以及INM-176；
(vi)淀粉状蛋白-β(或其断片)，例如与pan HLA DR-结合抗原缀合的表位
Figure BDA0001633415830000291
的Aβ1-15、ACC-001(Elan/Wyeth)以及阿非托(Affitope)；
(vii)淀粉状蛋白-β(或其断片)的抗体，例如普奈珠单抗 (ponezumab)、索拉珠单抗(solanezumab)、苏兰珠单抗 (bapineuzumab)(亦称为AAB-001)、AAB-002(Wyeth/Elan)、甘替鲁单抗(Gantenerumab)、静脉注射免疫球蛋白 (intravenous Ig)
Figure BDA0001633415830000292
LY2062430(人源化的 m266；Lilly)、及国际专利公开号WO04/032868、 WO05/025616、WO06/036291、WO06/069081、 WO06/118959、美国专利公开号US2003/0073655、 US2004/0192898、US2005/0048049、US2005/0019328、欧洲专利公开号EP0994728和1257584以及美国专利 5,750,349中所公开的那些；
(viii)淀粉状蛋白降低或抑制剂(包含减少淀粉状蛋白产生、蓄积和纤维化的那些)，例如伊普地塞(eprodisate)、塞来昔布 (celecoxib)、洛伐他汀(lovastatin)、阿那索斯(anapsos)、克罗斯宁(colostrinin)、匹格列酮(pioglitazone)、氯碘羟喹(clioquinol)(亦称为PBT1)、PBT2(Prana Biotechnology)、氟比洛芬(flurbiprofen)
Figure BDA0001633415830000293
和其R-对映异构体塔林氟比(tarenflurbil)
Figure BDA0001633415830000294
硝基氟吡洛芬 (nitroflurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)(FENOPRON、
Figure BDA0001633415830000295
)、布洛芬(ibuprofen)
Figure BDA0001633415830000296
Figure BDA0001633415830000297
布洛芬赖氨酸盐(ibuprofen lysinate)、甲氯胺苯酸(meclofenamicacid)、甲氯胺苯酸钠(meclofenamate sodium)
Figure BDA0001633415830000298
吲哚美辛(indomethacin)
Figure BDA0001633415830000299
双氯芬酸钠(diclofenac sodium)
Figure BDA00016334158300002910
双氯芬酸钾(diclofenac potassium)、舒林酸 (sulindac)
Figure BDA0001633415830000301
硫化舒林酸(sulindac sulfide)、二氟苯水杨酸(diflunisal)
Figure BDA0001633415830000302
萘普生(naproxen)
Figure BDA0001633415830000303
萘普生钠(naproxensodium)
Figure BDA0001633415830000304
胰岛素降解酶(亦称为insulysin)、银杏萃取物EGb-761
Figure BDA0001633415830000305
高牛磺酸 (tramiprosate)
Figure BDA0001633415830000306
脑啡肽酶(neprilysin)(亦称为中性肽链内切酶(NEP))、鲨肌醇(scyllo-inositol)(亦称为scyllitol)、阿托伐他汀(atorvastatin)
Figure BDA0001633415830000307
辛伐他汀(simvastatin)
Figure BDA0001633415830000308
伊布莫仑甲磺酸盐(ibutamoren mesylate)、BACE抑制剂例如 LY450139(Lilly)、BMS-782450、GSK-188909；γ分泌酶调节剂和抑制剂，例如ELND-007、BMS-708163(Avagacestat) 以及DSP8658(Dainippon)；以及RAGE(晚期糖基化终产物受体)抑制剂，例如TTP488(Transtech)和TTP4000 (Transtech)以及美国专利7,285,293中所公开的那些，包含 PTI-777；
(ix)α-肾上腺素能受体激动剂以及β-肾上腺素能受体阻断剂(β阻断剂)；抗胆碱(能)剂；抗癫痫药；抗精神病药；钙通道阻断剂；儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂；中枢神经系统兴奋剂；皮质类固醇；多巴胺受体激动剂和拮抗剂；多巴胺再摄入抑制剂；γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂；免疫抑制剂；干扰素；毒蕈碱型受体激动剂；神经保护药；烟碱样受体激动剂；去甲肾上腺素再摄入抑制剂；喹啉类；以及营养因子；
(x)组织胺3(H3)拮抗剂，例如PF-3654746和美国专利公开号 US2005-0043354、US2005-0267095、US2005-0256135、 US2008-0096955、US2007-1079175以及US2008-0176925；国际专利公开号WO2006/136924、WO2007/063385、 WO2007/069053、WO2007/088450、WO2007/099423、 WO2007/105053、WO2007/138431以及WO2007/088462；以及美国专利7,115,600中所公开的那些；
(xi)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚 (memantine)(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、阿曼他丁 (amantadine)(SYMMETREL)、阿坎酸(acamprosate) (CAMPRAL)、班索普迪(besonprodil)、氯胺酮(ketamine) (KETALAR)、地乐西明(delucemine)、地塞米诺 (dexanabinol)、右依法克生(dexefaroxan)、右美沙芬 (dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、曲索罗地 (traxoprodil)、CP-283097、羽曼坦(himantane)、伊坦他耳(idantadol)、伊培沙宗(ipenoxazone)、L-701252(Merck)、拉尼西明(lancicemine)、左吗南(levorphanol)(DROMORAN)、美沙酮(methadone)(DOLOPHINE)、奈拉美仙(neramexane)、普增福特(perzinfotel)、苯西克定(phencyclidine)、噻奈普汀 (tianeptine)(STABLON)、地佐环平(dizocilpine)(亦称为 MK-801)、伊博格碱(ibogaine)、伏康京碱(voacangine)、替来他明(tiletamine)、利鲁唑(riluzole)(RILUTEK)、阿替加奈 (aptiganel)(CERESTAT)、加维替奈(gavestinel)以及瑞玛米德(remacimide)；
(xii)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，包含(a)PDE1抑制剂；(b)PDE2 抑制剂；(c)PDE3抑制剂；(d)PDE4抑制剂；(e)PDE5抑制剂；(f)PDE9抑制剂(例如，PF-04447943、BAY 73-6691(Bayer AG)及美国专利公开号US2003/0195205、 US2004/0220186、US2006/0111372、US2006/0106035以及 USSN 12/118,062(2008年5月9日申请)中所公开的那些)；以及(g)PDE10抑制剂例如2-({4-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H- 吡唑-3-基]苯氧基}甲基)喹啉(PF-2545920)；
(xiii)血清素(5-羟色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂，例如螺环哌啶酮 (spiperone)、左吲哚洛尔(levo-pindolol)、列克索坦 (lecozotan)；
(xiv)血清素(5-羟色胺)2C(5-HT2c)受体激动剂，例如戊卡色林 (vabicaserin)以及西考奈派(zicronapine)；血清素(5-羟色胺)4 (5-HT4)受体激动剂/拮抗剂，例如PRX-03140(Epix)和 PF-04995274；
(xv)血清素(5-羟色胺)3C(5-HT3c)受体拮抗剂，例如奥丹西凉 (Ondansetron)(Zofran)；
(xvi)血清素(5-羟色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂，例如米安色林 (mianserin)(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)、甲硫替平(methiothepin)(亦称为metitepine)、利坦色林(ritanserin)、 SB-271046、SB-742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054 (Lundbeck A/S)、SAM-760以及PRX-07034(Epix)；
(xvii)血清素(5-HT)再摄入抑制剂，例如阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普兰(citalopram)(CELEXA、CIPRAMIL)、艾司西酞普兰 (escitalopram)(LEXAPRO、CIPRALEX)、氯米帕明 (clomipramine)(ANAFRANIL)、度洛西汀(duloxetine) (CYMBALTA)、非莫西汀(femoxetine)(MALEXIL)、芬氟拉明(fenfluramine)(PONDIMIN)、去乙芬氟拉明(norfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)(PROZAC)、氟伏沙明 (fluvoxamine)(LUVOX)、吲达品(indalpine)、米那普仑 (milnacipran)(IXEL)、帕罗西汀(paroxetine)(PAXIL、SEROXAT)、舍曲林(sertraline)(ZOLOFT、LUSTRAL)、曲唑酮(trazodone)(DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛 (venlafaxine)(EFFEXOR)、苯吡烯胺(zimelidine) (NORMUD、ZELMID)、比西发定(bicifadine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)(PRISTIQ)、布索芬新(brasofensine)、维拉佐酮(vilazodone)、卡利拉嗪(cariprazine)以及特索芬新(tesofensine)；
(xviii)甘氨酸转运蛋白-1抑制剂，例如帕立氟汀(paliflutine)、 ORG-25935以及ORG-26041；以及mGluR调节剂，例如 AFQ-059和阿曼迪丁(amantidine)；
(xix)AMPA-型谷氨酸受体调节剂，例如吡仑帕奈(perampanel)、米巴帕特(mibampator)、色拉帕奈(selurampanel)、 GSK-729327以及N-{(3S,4S)-4-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯氧基] 四氢呋喃-3-基}丙烷-2-磺酰胺；
(xx)P450抑制剂，例如利托那韦(ritonavir)；
(xxi)τ(tau)治疗靶标，例如达奈肽(davunetide)；以及类似物。
本发明另外包括适合用于实施上述的治疗方法的药剂盒。在一个实施方案中，药剂盒含有包括一种或多种本发明的化合物的第一剂型和用于容纳足以实施本发明方法的剂量的容器。
在另一个实施方案中，本发明的药剂盒包括一种或多种本发明的化合物。
通用合成流程
可由下文所述的方法及有机化学领域中已知的合成方法或本领域普通技术人员熟悉的改进和转换，制备式(I)的化合物。本申请中使用的原料可在市场上购得或可由现有技术中已知的惯用方法制得[例如标准参考书，例如the Compendium of OrganicSynthetic Methods,Vol.I-XII (Wiley-Interscience出版)中所公开的方法]。优选的方法包含，但不限于下文所述的方法。
在任一下列合成顺序中，可能需要和/或希望保护任何所涉及的分子上的敏感性或反应性基团。这可以利用常规保护基得以实现，例如下列文献中所描述的保护基：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1981；T.W.Greene和P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1991；以及 T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1999，以引用的方式将它们并入本申请。
式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，可依据下文讨论的反应流程制备。除非另外指明，流程中的取代基如上所定义。产物的分离和纯化是利用具有普通技能的化学家所熟悉的标准程序完成的。
本领域技术人员认可在许多情况中，反应流程1至4中的化合物可能会以非对映异构体和/或对映异构体的混合物的形式获得；其可在合成流程的不同阶段中利用常规技术或这些技术的组合而分离，例如，但不限于，结晶、正相色谱法、反相色谱法和手性色谱法，以得到本发明的单一对映异构体。
本领域技术人员将明白流程、方法和实施例中所用的各种符号、上标和下标是为了方便表示而使用和/或用于反映它们被引导入流程中的顺序，并不想一定对应于所附权利要求书中的符号、上标和下标。流程为可用于合成本发明的化合物的方法的代表。它们不萤用于限制本发明的范围。
制备本发明的化合物的反应可于适合的溶剂中进行，该适合的溶剂可被有机合成领域中的技术人员轻易地选择出。适合的溶剂可实质上与原料(反应物)、中间体或产物在反应进行的温度(例如，溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)不产生反应。指定的反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，特定反应步骤的适合溶剂可由本领域技术人员选择。
反应可由本领域中已知的任何适合的方法监测。例如，产物形成可利用光谱法，例如核磁共振光谱(例如，1H或13C)、红外光谱、分光光谱法(例如，UV-可见光)、质谱法，或利用色谱法(例如高效液相色谱法 (HPLC)或薄层色谱法(TLC))进行监测。
式(I)化合物及其中间体可根据以下的反应流程及随后的讨论而制备。除非另外指明，反应流程及随后的讨论中的R1、R1a、R1b、R2、R3、 R4、R5、R6、X和Z的定义与上文所述的相同。一般而言，本发明的化合物可由包含与化学领域中已知的方法类似的方法的方法制备，特别是根据本申请中所包含的说明。制备本发明的化合物及其中间体的某些方法作为本发明的进一步特征而提供并以下列反应流程进行举例说明。其它方法可描述于实验部分中。本申请中提供的流程及实施例(包含对应的说明)仅用于举例说明，不想用于限制本发明的范围。
反应流程1
Figure BDA0001633415830000351
反应流程1描述式(I)化合物的制备。参照流程1，化合物1.1和1.2 可在市场上购得或可由本申请中描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法制得。式1.1的化合物中，标示LG的基团表示当与式1.2的胺反应时适合进行亲核性置换反应的适当离去基团，例如卤基(例如氯或溴)或三氟甲磺酸酯基。式1.2的胺化合物中，标示PG的基团表示适合的胺保护基，例如遇酸不稳定的保护基，其选自2,4-二甲氧基苄基 (DMB)、4-甲氧基苄基(PMB)和叔丁氧基羰基(Boc)。式1.1和1.2的化合物可以，例如，在适当的碱例如N,N-二异丙基乙胺(Hunig氏碱)或三乙胺的存在下于适合的溶剂(例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中反应以得到式1.3化合物。反应通常在升高的温度(例如50至100℃) 下进行1至48小时。式1.3化合物的保护基(例如遇酸不稳定的保护基 (PG))的除去通常可通过以适当的酸(例如乙酸、三氟乙酸或盐酸)处理 1.3而进行，以得到式1.4化合物。此外，须明白的是，在一些情况中，式1.1化合物可与式R2-NH2的未经保护的胺反应以直接得到式1.4化合物。利用与存在的官能团相配合的条件还原式1.4化合物中的硝基可得到式1.5化合物。例如，式1.4化合物中的硝基可通过于甲醇中以锌粉和氢氧化铵处理1.4，或者使用适当的催化剂(例如氧化铂(IV))于适当的溶剂(例如甲醇、乙腈或其混合物)中氢化1.4，而还原成式1.5的对应的胺。接着，二胺化合物1.5与式1.6的羧酸的偶合得到所需的式(I)化合物，亦标示为1.7。式1.5的二胺与式1.6的羧酸的偶合反应可于适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中在适当的碱(例如二异丙基乙胺)和偶合剂(例如2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物)的存在下进行。
反应流程2
Figure BDA0001633415830000361
反应流程2描述式1.7’化合物(它是R2是如所示的手性2-甲基四氢吡喃-4-基的式(I)化合物)的制备。利用已知的步骤，化合物2.1与化合物2.2的Prins反应得到吡喃2.3。使用以酶为基础的方法，手性拆分得到分离的对映异构体，在将拆分的酯2.4水解后，得到式2.5化合物。 2.5的氧化得到酮2.6，接着利用还原性胺化反应使其与式2.7化合物反应，得到式2.8的经保护的胺。式2.8的经保护的胺可与式1.1化合物以与此前在流程1中描述的类似的方法反应以得到式1.3’化合物。式 1.4’、1.5’和1.7’化合物接着可分别以与流程1中对于式1.4、1.5和1.7 化合物所述的方法类似的方法制备。
反应流程3
Figure BDA0001633415830000371
反应流程3描述式(I)化合物的位置R3的官能团(即，当Z是CR3时)如何可以在合成的早期被修饰。化合物(例如可在市场上购得的3.1) (其中LG是溴)在合成的早期被修饰使得本领域技术人员能够引入基团，例如甲氧基，该基团稳健足以用与流程1所述的方法类似的方法进行整个合成。式3.1化合物可与甲醇钠在碘化铜的存在下反应以得到式3.2的甲氧基化合物。式3.2化合物可接着以磷酰氯处理以便将式3.1 化合物中的羟基转换成式1.1”中的对应的氯。式1.1”化合物可接着与式 1.2的胺依据与上文流程1中所述类似的方法反应以得化合物1.3”。式 1.3”化合物可接着进一步依据与上文流程1所述对应的步骤类似的方法得到式1.4”、1.5”和1.7”化合物。
反应流程4
Figure BDA0001633415830000381
反应流程4显示式4.1化合物在后期转换成式1.7”’化合物，它是与流程1中所述的整个合成途径不兼容的可用于制备Z是CR3且存在R3官能团的一些式(I)化合物的方法。例如，式1.7”’化合物中位置R3上存在的腈基(-CN)无法存活于流程1中所述的将1.4转换成1.5所必需的还原步骤(硝基还原成对应的胺)。流程4中，式4.1化合物中的LG表示适合的离去基团例如卤基(例如溴)。式4.1化合物可与氰化锌在适当的催化剂(例如四(三苯膦)钯)的存在下于适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中反应。反应通常是在大约室温至100℃的温度范围内进行1至 48小时以得到式1.7”’化合物。
流程1至4中一般性描述的方法不应以任何限制性方式进行解释。本领域技术人员明白可以使用一些反应步骤的顺序和条件的变化形式以得到式(I)化合物。有机合成领域的技术员可以进行最佳利用的选择。制备式(I)化合物的方法的更具体实例提供在以下实施例中，同样地，本领域技术人员也不应以限制性方式解释这些方法。
实验程序
以下内容举例说明本发明的各种化合物的合成。可利用这些实施例中举例说明的方法，单独或与本领域中通常已知的技术组合，以制备本发明范围内的其它化合物。
实验通常于惰性气氛(氮或氩)中进行，特别是在使用对氧或湿气敏感的试剂或中间体的情况。商购的溶剂和试剂通常是直接使用而没有进一步纯化。在适当的情况下使用无水溶剂，通常是购自Acros Organics 的
Figure BDA0001633415830000395
产品或购自EMD Chemicals的
Figure BDA0001633415830000396
产品。在其它情况中，将商购的溶剂通过填充了
Figure BDA0001633415830000397
分子筛的柱，直到达到水的下列QC 标准：a)二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃为<100ppm； b)甲醇、乙醇、1,4-二
Figure BDA0001633415830000394
烷和二异丙基胺为<180ppm。对于非常敏感的反应，可进一步将溶剂以金属钠、氢化钙或分子筛处理，并恰在使用前蒸馏。通常在进一步进行反应或送交做生物试验之前使产物在真空下干燥。质谱数据利用液相色谱法-质谱法(LCMS)、大气压化学电离(APCI) 或气相色谱法-质谱法(GCMS)仪器测试报告。核磁共振(NMR)的化学位移数据以相对于所用氘化溶剂的残留谱峰的百万分之份数(ppm，δ)表示。在一些实施例中，进行手性分离以分离出一些本发明的化合物的对映异构体(一些实施例中，分离出的对映异构体根据其洗脱顺序指定为 ENT-1和ENT-2)。一些实施例中，对映异构体的旋光度使用偏光计测量。根据所观察到的旋光度数据(或其比旋光度数据)，具有顺时针方向的旋光度的对映异构体指定为(+)-对映异构体，具有逆时针方向的旋光度的对映异构体指定为(-)-对映异构体。外消旋化合物以在该结构式旁标示(+/-)来表示；在一些情况中，标示出的立体化学表示该化合物的取代基的相对(不是绝对)构型。
经由可检测的中间体进行的反应通常以LCMS追踪，并且使之进行至完全转换后才添加后续的试剂。对于参照其它实施例或方法中的步骤的合成，可以变化反应条件(反应时间和温度)。通常，以薄层色谱法或质谱法追踪反应，且于适当时机进行后处理。在实验之间的纯化可以变化：通常，适当地选择洗脱剂/梯度所用的溶剂和溶剂比以得适当的 Rfs或保留时间。
P1的制备例
顺-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(P1)
Figure BDA0001633415830000401
1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.97mL，13.1mmol)加至2-甲基四氢 -4H-吡喃-4-酮(500mg，4.4mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌1小时后，反应混合物冷却至-78℃，逐滴添加氢硼化锂(98％，85 mg，3.8mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。使反应混合物缓慢升温至室温过夜，之后冷却至-20℃时，通过小心添加饱和碳酸氢钠水溶液而使反应骤停。加入乙酸乙酯(25mL)和足以溶解沉淀物的水，水层经乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法[梯度：乙酸乙酯中的0％至15％(10：1甲醇/浓氢氧化铵)] 得到无色油状物形式的产物。收率：936mg，3.53mmol，80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(d，半个AB四重峰， J＝2.2Hz，1H)，6.44(dd，半个ABX图案，J＝8.1，2.3Hz，1H)，4.00(ddd， J＝11.6，4.6，1.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.76(s，2H)， 3.37-3.46(m，2H)，2.63-2.72(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.78-1.85(m， 1H)，1.37(dddd，J＝13，12，11，4.6Hz，1H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)， 1.10(ddd，J＝12，11，11Hz，1H)。
P1的另一制备例
顺-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(P1)
Figure BDA0001633415830000411
利用注射泵，将2-甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(7.00g，61.3mmol)添加至1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(9.21mL，61.3mmol)于甲醇(137mL)中的溶液中历时3.5小时(2毫升/小时)。加完后，反应混合物在室温下搅拌 1小时。此溶液接着与氢硼化锂(0.48M四氢呋喃溶液，153.2mL，73.5 mmol)反应，使用流动反应器[25mL反应器内填入1mL玻璃碎片，且具有2个进料通道及全氟烷氧基管道(24mL体积)；温度：-78℃；反应浓度：0.2M；滞留时间：10分钟；流速：二个物流均为1.25毫升/ 分钟]。收集的反应混合物经饱和碳酸氢钠水溶液稀释并且以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。此时1H NMR分析显示顺式：反式比为10.7：1。硅胶色谱法(梯度：乙酸乙酯中的0％至20％甲醇)得顺式产物P1。收率：11.59g，43.68mmol，71％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41-6.48(m， 2H)，4.00(ddd，J＝11.7，4.7，1.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)， 3.78(s，2H)，3.36-3.46(m，2H)，2.70(tt，J＝11.2，4.1Hz，1H)，1.87-1.94 (m，1H)，1.79-1.87(m，1H)，1.35-1.47(m，1H)，1.20(d，J＝6.2Hz， 3H)，1.08-1.19(m，1H)。
此外亦分离了反式异构体C38。收率：1.24g，4.67mmol，7.6％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，6.42-6.48(m， 2H)，3.84-3.94(m，2H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.69-3.77(m，3H)， 2.97-3.02(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)，1.44-1.66(m，3H)，1.14(d，J＝6.2 Hz，3H)。
P2的制备例
(2R,4R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(P2)
Figure BDA0001633415830000421
步骤1.顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(C1)的合成
丁-3-烯-1-醇(39.0mL，453mmol)和乙醛(25.5mL，454mmol)混合于硫酸水溶液(20％w/w，565g)中并在80℃下搅拌5天。反应混合物冷却至室温，以乙醚萃取，接着以二氯甲烷萃取；合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至 25％乙酸乙酯)得到无色油状物形式的产物。收率：11.2g，96.4mmol， 21％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.99(ddd，J＝11.8，4.9，1.7Hz， 1H)，3.71-3.80(m，1H)，3.35-3.46(m，2H)，1.82-1.98(m，3H)，1.48(dddd， J＝12.5，12.4，11.1，4.9Hz，1H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，1.14-1.24(m， 1H)。
步骤2.(2R,4R)-丁酸2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基酯(C2)的合成
丁酸乙烯酯(78.6mL，620mmol)和Novozyme 435(经固定的南极假丝酵母(Candidaantarctica)脂肪酶B，25g)加至C1(150g，1.29mol)于四氢呋喃(1.3L)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，之后以硅藻土垫过滤，接着以二氯甲烷洗涤2次。合并的滤液在真空下浓缩并且以硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至10％乙酸乙酯)，得到油状物形式的产物。收率：51.5g，276mmol，45％。C2和后续的中间体的绝对构型经由对C14进行的X-射线结构测定(见实施例2)而得到确认。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.82-4.92(m，1H)，3.99(ddd，J＝11.9， 4.9，1.7Hz，1H)，3.42-3.52(m，2H)，2.25(t，J＝7.4Hz，2H)，1.92-2.00 (m，1H)，1.84-1.91(m，1H)，1.52-1.69(m，3H)，1.28(ddd，J＝12，11， 11Hz，1H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤3.(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(C3)的合成
C2(51.5g，276mmol)于甲醇和四氢呋喃(1：1，700mL)中的溶液经氢氧化锂(19.9g，831mmol)于水(120mL)中的溶液处理，反应混合物在室温下搅拌过夜。通过在减压下浓缩以除去有机溶剂后，含水残余物经二氯甲烷萃取4次；合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到无色油状物形式的产物。收率：27.3g，235mmol，85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.99(ddd，J＝11.8，4.8，1.7Hz，1H)， 3.71-3.80(m，1H)，3.35-3.47(m，2H)，1.82-1.98(m，3H)，1.48(dddd， J＝12.5，12.4，11.1，4.8Hz，1H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，1.14-1.24(m， 1H)。
步骤4.(2R)-2-甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(C4)的合成
C3(27.3g，235mmol)于丙酮(980mL)中的溶液在冰浴中冷却，并以Jones试剂(2.5M，103mL，258mmol)逐滴处理。反应混合物在0℃下搅拌10分钟，接着升温至室温，继续搅拌30分钟，及冷却至0℃。加入2-丙醇(18mL，240mmol)，且继续搅拌30分钟。混合物真空下浓缩之后，残余物在水和二氯甲烷之间分配；水层经二氯甲烷萃取3次，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到淡黄色油状物形式的产物。收率：23g，200mmol，85％。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ4.25(ddd，J＝11.5，7.4，1.3Hz，1H)，3.70(dqd，J＝12.2，6.1， 2.7Hz，1H)，3.64(ddd，J＝12.2，11.6，2.8Hz，1H)，2.55(dddd，J＝14.6， 12.4，7.4，1.0Hz，1H)，2.37(ddd，J＝14.4，2.3，2.3Hz，1H)，2.21-2.31 (m，2H)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)。
步骤5.(2R,4R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺 (P2)的合成
1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(20.3mL，135mmol)加至C4(10.3g，90.2 mmol)于甲醇(200mL)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。接着冷却至-78℃；逐滴添加氢硼化锂溶液(2M四氢呋喃溶液，45.1 mL，90.2mmol)，在-78℃下继续搅拌2小时。缓慢升温至室温过夜后，小心添加饱和碳酸氢钠水溶液以使反应混合物骤停。添加乙酸乙酯 (250mL)和足以溶解沉淀物的水，水层经乙酸乙酯萃取；合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：二氯甲烷中的0％至5％甲醇)得到无色油状物形式的产物(10.4g)。对混合的级分进行类似的纯化得到额外的产物(3.7g)。合并收率：14.1g，53.1mmol， 59％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42-6.47 (m，2H)，3.99(ddd，J＝11.6，4.6，1.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s， 3H)，3.76(s，2H)，3.36-3.45(m，2H)，2.63-2.73(m，1H)，1.85-1.92(m， 1H)，1.78-1.85(m，1H)，1.38(dddd，J＝13，12，11，4.7Hz，1H)，1.20 (d，J＝6.2Hz，3H)，1.10(ddd，J＝11，11，11Hz，1H)。
P2的另一制备例
(2R,4R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(P2)
Figure BDA0001633415830000451
P1(200mg，0.754mmol)于乙腈(0.05M)中的溶液加至 (+)-(2S)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-羟基丁酸(93.9mg， 0.377mmol)于乙腈(0.15M)中的淤浆中。反应混合物加热至75℃以使完全溶解，接着冷却至室温并继续搅拌18小时。过滤收集所得的固体 (C39)，以乙腈洗涤，及溶于二氯甲烷中。此溶液经1M氢氧化钠水溶液洗涤3次并且以饱和氯化钠水溶液洗涤1次，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到无色油状物形式的产物。显示的绝对构型利用与已知的P2样品的手性HPLC比对而得以确认。此批次的P2的对映异构过量值利用超临界流体色谱法测定为77.5％(柱：Chiral TechnologiesChiralpak AS，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含 0.2％氢氧化铵的乙醇；梯度：5％至60％B)。此系统中，P2是第二个洗脱出的对映异构体。收率：68mg，0.26mmol，69％。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(d，半个AB四重峰，J＝2.3Hz， 1H)，6.44(dd，半个ABX图案，J＝8.1，2.4Hz，1H)，4.00(ddd，J＝11.7， 4.7，1.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.76(s，2H)，3.37-3.46 (m，2H)，2.63-2.72(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)， 1.38(dddd，J＝12.7，12.5，11.3，4.7Hz，1H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)， 1.10(ddd，J＝12.3，11.3，11.1Hz，1H)。
P3的制备例
顺-3-氟环戊胺盐酸盐(P3)
Figure BDA0001633415830000461
步骤1.(反-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(C40)的合成
反-3-氨基环戊醇盐酸盐(9.7g，70mmol)与二氯甲烷(120mL)混合，之后加入三乙胺(21.6mL，155mmol)，接着加入二碳酸二(叔丁基)酯 (16.9g，77.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜后，加入水，所得的混合物经二氯甲烷萃取。有机层经水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得淡黄色油状物，在加入庚烷之后立即固化。过滤收集此物质，以庚烷洗涤，并且以二氯甲烷/庚烷结晶，得到白色固体形式的产物。收率：11.86g，58.93mmol，84％。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ4.36-4.54(m，2H)，4.10-4.25(br m，1H)，2.16-2.28(m，1H)，1.97-2.09 (m，2H)，1.55-1.71(m，2H)，1.45(s，9H)，1.36-1.48(m，2H)。
步骤2.(顺-3-氟环戊基)氨基甲酸叔丁酯(C41)的合成
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(7.43mL，49.7mmol)加至C40 (5.00g，24.8mmol)、甲苯(25mL)以及吡啶-2-磺酰氟(PyFluor；4.40g， 27.3mmol)的混合物中。在室温下16小时后，反应混合物经饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并且以庚烷(3x 100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至30％乙酸乙酯)得到固体形式的产物。收率：3.78g，18.6mmol， 75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[5.20-5.26(m)和5.07-5.13(m)， JHF＝54Hz，总共1H]，4.75-4.89(br m，1H)，4.10-4.24(br m，1H)，1.99-2.21 (m，3H)，1.66-1.95(m，3H)，1.45(s，9H)。
步骤3.顺-3-氟环戊胺盐酸盐(P3)的合成
盐酸(4M的1,4-二
Figure BDA0001633415830000472
烷溶液，46.2mL，185mmol)加至C41(3.76g， 18.5mmol)于四氢呋喃(54mL)中的0℃溶液中，使反应混合物缓慢升温至室温过夜。在真空下除去溶剂，残余物经2-丙醇/庚烷再结晶，得到白色固体形式的产物。收率：2.45g，17.6mmol，95％。1HNMR(400 MHz，D2O)δ[5.31-5.35(m)和5.18-5.22(m)，JHF＝53Hz，总共1H]， 3.76-3.84(m，1H)，2.00-2.40(m，4H)，1.75-1.98(m，2H)。
P4的制备例
[(1R,3S)-3-氟环戊基]氨基甲酸苄酯(P4)
Figure BDA0001633415830000471
Figure BDA0001633415830000481
步骤1.乙酸(1S,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基酯(C42)的合成
利用S.Specklin等人的方法(Tetrahedron Lett.2014,55,6987-6991)，将胰酶制剂(Sigma，源自猪胰腺，4×USP规格；15.2g)加至顺-环戊-4- 烯-1,3-二醇(3.04g，30.4mmol)、乙酸乙烯酯(19.6mL，213mmol)和三乙胺(29.6mL，212mmol)于四氢呋喃(76mL)中的搅拌的溶液中。所得的混悬液在室温下搅拌22小时，之后以硅藻土垫过滤。以乙酸乙酯(50 mL)洗涤滤垫之后，合并的滤液在真空下浓缩并且以硅胶色谱法纯化(梯度：环己烷中的20％至33％乙酸乙酯)，得到黄色固体形式的产物。收率：2.28g，16.0mmol，53％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.12(ddd， J＝5.5，1.9，1.3Hz，1H)，5.99(ddd，J＝5.5，2.1，1.2Hz，1H)，5.48-5.53 (m，1H)，4.70-4.75(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，2.06(s，3H)，1.66(ddd， J＝14.6，3.9，3.7Hz，1H)
步骤2.乙酸(1S,4S)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环戊-2-烯 -1-基酯(C43)的合成
偶氮二甲酸二异丙酯(94％，2.73mL，13.0mmol)缓慢加至C42(1.68 g，11.8mmol)、四氢呋喃(50mL)、1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(1.92g，13.0 mmol)以及三苯膦(98.5％，3.47g，13.0mmol)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌18小时后，使其通过短硅胶垫(100g)洗脱，接着再以乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的级分，在真空下浓缩，使其经受硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至40％乙酸乙酯)，得到白色固体形式的产物(4.96 g)。由1HNMR得知此物质中掺杂有实质量的由偶氮二甲酸二异丙酯衍生的物质；取一部分进行下一步骤，没有额外纯化。GCMS m/z 211.0 [M-AcOH]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，仅产物谱峰：δ7.81-7.84(m， 2H)，7.70-7.73(m，2H)，6.16(ddd，J＝5.7，2.3，2.2Hz，1H)，6.01-6.06 (m，1H)，5.98(ddd，J＝5.7，2.2，1.0Hz，1H)，5.52-5.58(m，1H)，2.57 (ddd，J＝14.4，7.2，4.7Hz，1H)，2.27(ddd，J＝14.5，8.5，2.9Hz，1H)， 2.07(s，3H)。
步骤3.乙酸(1S,4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-基酯(C44)的合成
2-氨基乙醇(2.13mL，35.3mmol)加至C43(得自前一步骤，2.40g，≤6.29mmol)于乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，反应混合物经回流加热18 小时。再加入2-氨基乙醇(1.0mL，17mmol)，继续加热额外的4小时。在减压下除去溶剂后，残余物经硅胶色谱法纯化[梯度：二氯甲烷中的 0％至10％(2M氨的甲醇溶液)]，得到无色油状物形式的产物(1.25g)。此物质直接用于下一步骤。
步骤4.乙酸(1S,4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊-2-烯-1-基酯(C45)的合成
在C44(得自前一步骤，≤6.29mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(3.72g，44.3mmol)和二碳酸二(叔丁基)酯(3.86g，17.7 mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，接着在真空下浓缩并且直接用于下一步骤。
步骤5.[(1S,4S)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(C46)的合成
碳酸钾(2.44g，17.7mmol)加至C45(得自前一步骤，≤6.29mmol) 于甲醇(20mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时，之后以水(50mL)稀释并且以乙醚(3x 30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至60％乙酸乙酯)得到白色固体形式的产物。收率：783mg，3.93mmol，4步骤共62％。GCMS m/z 143.0[M-2-甲基丙-1-烯]+。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ5.96-6.00(m，1H)，5.92-5.96(m，1H)，4.85-5.01(m，2H)， 2.19(ddd，J＝14.4，7.4，3.1Hz，1H)，1.95(ddd，J＝14.4，7.0，4.3Hz， 1H)，1.45(s，9H)。
步骤6.[(1R,3R)-3-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(C47)的合成
C46(315mg，1.58mmol)和10％披钯碳(150mg)于甲醇(20mL)中的混合物在60psi下氢化4小时。过滤除去催化剂，滤液在真空下浓缩，并且与使用C46(151mg，0.758mmol)进行的类似反应所得的粗产物合并。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至60％乙酸乙酯)得到白色固体形式的产物。合并收率：286mg，1.42mmol，61％。GCMS m/z 145.0[M -2-甲基丙-1-烯]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.49(br s，1H)， 4.36-4.42(m，1H)，4.09-4.24(br m，1H)，2.15-2.26(m，1H)，1.95-2.08 (m，2H)，1.8-2.0(v br s，1H)，1.55-1.69(m，2H)，1.44(s，9H)，1.33-1.45 (m，1H)。
步骤7.[(1R,3S)-3-氟环戊基]氨基甲酸叔丁酯(C48)的合成
吡啶-2-磺酰氟(252mg，1.56mmol)加至C47(286mg，1.42mmol) 于甲苯(1.4mL)中的混合物中。接着加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7- 烯(0.425mL，2.84mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，所得的混合物经乙醚(3x 10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，并且以硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至30％乙酸乙酯)，得到白色固体形式的产物。收率： 181mg，0.890mmol，63％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ[5.20-5.25(m) 和5.07-5.12(m)，JHF＝54Hz，总共1H]，4.76-4.88(brm，1H)，4.10-4.23 (br m，1H)，1.99-2.20(m，3H)，1.66-1.94(m，3H)，1.45(s，9H)。
步骤8.(1R,3S)-3-氟环戊胺盐酸盐(C49)的合成
盐酸的1,4-二
Figure BDA0001633415830000511
烷溶液(4M，2.2mL，8.8mmol)加至C48(181mg， 0.890mmol)中，反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空下浓缩得到白色固体形式的产物。收率：121mg，0.867mmol，97％。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ[5.25-5.29(m)和5.11-5.16(m)，JHF＝53Hz，总共1H]， 3.67-3.76(m，1H)，2.35(dddd，J＝36.0，15.6，8.6，4.7Hz，1H)，1.79-2.27 (m，5H)。
步骤9.[(1R,3S)-3-氟环戊基]氨基甲酸苄酯(P4)的合成
三乙胺(2.6mmol)和氯甲酸苄酯(0.136mL，0.953mmol)加至C49 (121mg，0.867mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混悬液中，反应混合物在室温下搅拌2小时。接着在真空下浓缩并且以硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至40％乙酸乙酯)，得到白色固体形式的产物。收率：159 mg，0.670mmol，77％。比旋光度：[α]-1.4°(c 1.52，二氯甲烷)。GCMS m/z237.0[M+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.40(m，5H)，5.10 (s，2H)，5.00-5.27(m，2H)，4.20-4.31(br m，1H)，2.00-2.20(m，3H)， 1.69-1.98(m，3H)。
P4的另一制备例
[(1R,3S)-3-氟环戊基]氨基甲酸苄酯(P4)
Figure BDA0001633415830000521
步骤1.(反-3-羟基环戊基)氨基甲酸苄酯(C50)的合成
反-3-氨基环戊醇盐酸盐(2.30g，16.7mmol)于水(15mL)中的混合物冷却至0℃。依序加入氢氧化钠水溶液(3M，12.3mL，36.9mmol)和氯甲酸苄酯(2.62mL，18.4mmol)。加完后，反应混合物在0℃下搅拌3 小时，之后以水稀释并且以二氯甲烷(3x 30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。残余物经二氯甲烷/庚烷再结晶，得到白色固体形式的产物(2.88g)。母液经浓缩并且以二氯甲烷/庚烷再结晶得额外的产物(286mg)。合并收率：3.17g，13.5mmol，81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.40(m，5H)，5.10(br s，2H)，4.60-4.77 (br s，1H)，4.38-4.46(m，1H)，4.19-4.33(m，1H)，2.18-2.32(m，1H)， 1.98-2.13(m，2H)，1.57-1.74(m，2H)，1.38-1.49(m，1H)，1.38(d，J＝3.5 Hz，1H)。
步骤2.(顺-3-氟环戊基)氨基甲酸苄酯(C51)的合成
在C50(2.88g，12.2mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中加入吡啶-2- 磺酰氟(2.17g，13.5mmol)，接着加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7- 烯(3.67mL，24.5mmol)。反应混合物搅拌64小时，之后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。所得的混合物经乙酸乙酯(3x 20mL)萃取；合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至40％乙酸乙酯)得到固体形式的产物。收率：2.23g，9.40 mmol，77％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.41(m，5H)，5.10(br s，2H)，5.00-5.27(m，2H)，4.20-4.31(br m，1H)，2.00-2.20(m，3H)， 1.69-1.98(m，3H)。
步骤3.[(1R,3S)-3-氟环戊基]氨基甲酸苄酯(P4)和[(1S,3R)-3-氟环戊基] 氨基甲酸苄酯(C52)的分离
C51(1.60g)的组分对映异构体经超临界流体色谱法分离[柱： Phenomenex LuxAmylose-2，5μm；流动相：9：1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的乙醇)]。第一个洗脱出的对映异构体是P4，第二个洗脱出的对映异构体是C52。经由与P4的制备例中所合成的P4样品比对它们的旋光度而指定所述对映异构体的所示绝对构型。
对于P4，收率：612mg，38％(就分离而言)。比旋光度：[α]-3.9°(c 0.455，二氯甲烷)。LCMS m/z 238.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.30-7.39(m，5H)，5.10(s，2H)，5.01-5.27(m，2H)，4.20-4.31(br m， 1H)，2.00-2.21(m，3H)，1.69-1.98(m，3H)。
对于C52，收率：647mg，40％(就分离而言)。比旋光度：[α]+5.5° (c 0.445，二氯甲烷)。LCMS m/z 238.5[M+H]+。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.29-7.39(m，5H)，5.10(s，2H)，5.01-5.27(m，2H)，4.20-4.31 (br m，1H)，2.01-2.20(m，3H)，1.69-1.98(m，3H)。
实施例1
8-甲氧基-2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000532
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(1)
Figure BDA0001633415830000531
Figure BDA0001633415830000541
步骤1.(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000542
唑-3-基)乙酸(C6)的合成
C5(可根据J.Gainer等人,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1(1972-1999) 1976,9,994-997而制备；400mg，2.36mmol)和浓盐酸(5mL)的混合物在50℃下加热过夜。将反应混合物浓缩以得产物。收率：300mg，2.1 mmol，89％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.18(br s，1H)，3.62(s， 2H)，2.37(d，J＝0.6Hz，3H)。
步骤2.6-甲氧基-3-硝基喹啉-4-醇(C7)的合成
钠金属(1.3g，56mmol)于甲醇(50mL)中的混合物在室温下搅拌30 分钟，之后加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。加入碘化铜(I)(4.25g，22.3 mmol)和6-溴-3-硝基喹啉-4-醇(5.00g，18.6mmol)，反应混合物在100℃下加热3天。接着冷却和过滤；滤液在真空下浓缩，残余物经水(200mL) 稀释。通过加入浓盐酸以调整至pH 5-6，再次过滤混合物，滤饼经水(40 mL)洗涤，得到棕色固体形式的产物。收率：2.8g，13mmol，70％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(br s，1H)，7.68(br d，J＝8.5Hz，1H)， 7.65(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，3.87(s，3H)。
步骤3.4-氯-6-甲氧基-3-硝基喹啉(C8)的合成
将磷酰氯(11.7g，76.3mmol)逐滴添加至C7(5.8g，26mmol)于N,N- 二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌2小时，之后倒入冰水(100mL)中。过滤所得的混合物，滤饼经水(300mL)洗涤，得到棕色固体形式的产物。收率：4.5g，19mmol，73％。
步骤4.N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-N-(顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4- 基)-3-硝基喹啉-4-胺(C9)的合成
此实验分三批次进行。在C8(1.5g，6.3mmol)和P1(2.18g，8.22 mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物中加入三乙胺(1.3g，13 mmol)，混合物在80℃下加热过夜。合并3个反应混合物，以水(300mL) 稀释，并且以二氯甲烷(3x 150mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(3x 100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩；硅胶色谱法纯化(洗脱剂：5：1石油醚/乙酸乙酯)得到黄色油状物形式的产物。收率：4.8g，10mmol，53％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94 (s，1H)，7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.51(d，J＝2.9Hz，1H)，7.42(dd， J＝9.1，2.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.24(dd，半个ABX图案，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.21(d，半个AB四重峰，J＝2.3Hz，1H)， 4.32(AB四重峰，JAB＝14.8Hz，ΔνAB＝8.0Hz，2H)，3.98-4.05(m，1H)， 3.88(s，3H)，3.73-3.84(m，1H)，3.70(s，3H)，3.48(s，3H)，3.38-3.47 (m，2H)，1.82-2.00(m，3H)，1.51-1.62(m，1H)，1.18(d，J＝6.2Hz， 3H)。
步骤5.6-甲氧基-N-(顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺(C10)的合成
C9(4.8g，10mmol)于三氟乙酸(30mL)中的溶液在室温下搅拌30 分钟，之后以二氯甲烷(200mL)稀释。加入饱和碳酸氢钠水溶液(200 mL)，水层经二氯甲烷(3x 100mL)萃取；合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(3x 100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。残余物经乙酸乙酯(30mL)洗涤，得到黄色固体形式的产物。收率：2.5g， 7.9mmol，79％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，8.87(br d，J＝8.9Hz，1H)，7.97(d，J＝10.0Hz，1H)，7.42-7.48(m，2H)，4.23-4.35 (m，1H)，4.11(br dd，J＝12，5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.45-3.55(m， 2H)，2.09-2.19(m，2H)，1.7-1.84(m，1H)，1.48(ddd，J＝12，12，11Hz， 1H)，1.26(d，J＝6.3Hz，3H)。
步骤6.6-甲氧基-N4-(顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-3,4-二胺(C11) 的合成
在C10(2.5g，7.9mmol)于甲醇(25mL)和乙腈(100mL)的混合物中的溶液中加入氧化铂(IV)(500mg，2.2mmol)。反应混合物经脱气及氢气冲刷循环重复三次，接着在含氢气的气球下在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物及浓缩滤液，得到产物的黑色固体，直接使用无须进一步纯化。收率：2.0g，7.0mmol，89％。LCMS m/z 287.9[M+H]+。
步骤7.8-甲氧基-2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000561
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(1)和8-甲氧基-2-[(5-甲基 -1,2-
Figure BDA0001633415830000562
唑-3-基)甲基]-1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉(C12)的合成
在C11(350mg，1.22mmol)和C6(200mg，1.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(346mg，2.68 mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物 (50％乙酸乙酯溶液，2.3g，3.6mmol)，反应混合物在120℃下加热5 小时。接着以水(80mL)稀释并且以乙酸乙酯(3x 50mL)萃取；合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相 A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：18％至38％B)得到白色固体形式的外消旋产物，接着利用超临界流体色谱法将其分离为组分对映异构体(柱：Chiralpak AD-3，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。第一个洗脱出的化合物是1，分离为白色固体。收率：9.2mg，23μmol，2％。LCMS m/z 393.0[M+H]+。保留时间：5.51分钟(分析柱：Chiralpak AD-3，4.6x 150 mm，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B；流速：1.5毫升/分钟)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ9.01(s，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.85-7.94(br m，1H)，7.35(br d，J＝9Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.04-5.20(br m，1H)，4.60(br s，2H)， 4.12-4.23(br m，1H)，3.97(s，3H)，3.54-3.72(br m，2H)，2.6-2.72(br m，1H，假设；部分被溶剂峰遮蔽)，2.39(s，3H)，2.24-2.35(br m，1H)， 1.93-2.05(br m，1H)，1.78-1.90(br m，1H)，1.21(d，J＝5.9Hz，3H)。
第二个洗脱出的对映异构体是C12，得到的也是白色固体体。收率： 11.3mg，28.8μmol，2.4％。LCMS m/z 393.0[M+H]+。保留时间：6.6 分钟(分析条件与1相同)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)， 8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.85-7.94(br m，1H)，7.35(dd，J＝9.3，2.5Hz， 1H)，6.24(s，1H)，5.05-5.19(br m，1H)，4.59(br s，2H)，4.12-4.23(br m，1H)，3.97(s，3H)，3.55-3.72(br m，2H)，2.57-2.72(br m，1H)， 2.39(s，3H)，2.22-2.36(brm，1H)，1.93-2.06(br m，1H)，1.78-1.91(br m，1H)，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)。1和C12的绝对构型是基于它们的相对生物活性而指定的(见表3、下文的C14的X-射线晶体结构测定、及实施例5步骤3中的讨论)。
实施例2
8-氯-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(2)
Figure BDA0001633415830000581
步骤1.4,6-二氯-3-硝基喹啉(C13)的合成
将N,N-二甲基甲酰胺(3.1mL，40mmol)和亚硫酰氯(97％，6.9mL， 93mmol)加至6-氯-3-硝基喹啉-4-醇(15.38g，68.48mmol)于二氯甲烷 (140mL)中的混悬液中，反应混合物经回流加热。5小时后，冷却至室温，以额外的二氯甲烷(25mL)稀释，将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液(250 mL)中。水层经二氯甲烷(100mL)萃取，接着使其通过硅藻土垫，以二氯甲烷(50mL)洗涤。合并的有机层和有机滤液经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到淡棕色固体形式的产物。收率：16.8g，定量。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.42(d，J＝2.2Hz，1H)， 8.17(d，J＝8.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)。
步骤2.6-氯-N-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-3-硝基喹啉-4-胺 (C14)的合成
化合物C13(12.2g，50.2mmol)加至P2(13.3g，50.1mmol)和N,N- 二异丙基乙胺(13.1mL，75.2mmol)于乙腈(250mL)中的溶液中，反应混合物在55℃下加热过夜。在真空下浓缩后，残余物在碳酸氢钠水溶液(100mL)和二氯甲烷(150mL)之间分配。水层经二氯甲烷(2x 50mL) 萃取，合并的有机层经三氟乙酸(25mL)处理。{小心：放热！}。20分钟后，分批加入饱和碳酸钠水溶液(150mL)，混合物搅拌10分钟。水层经二氯甲烷萃取2次，合并的有机层在真空下浓缩，得淡红色固体(17.3 g)；以乙醚(230mL)研磨得到黄色固体(14.0g)。将此固体的一部分(10g) 利用超临界流体色谱法纯化(柱：Lux Amylose-2，5μm；流动相：65:35 二氧化碳/甲醇)，得到晶状固体形式的产物。所示的绝对构型经由此物质的单晶X-射线结构测定而测定，见下文。收率：7.1g，22mmol，62％ (已针对纯化损失的物质进行校正过的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ9.36(s，1H)，9.11(br d，J＝9Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98 (d，J＝8.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，4.21-4.33(m，1H)， 4.08-4.15(m，1H)，3.50-3.60(m，2H)，2.11-2.22(m，2H)，1.77(dddd， J＝12，12，12，5Hz，1H)，1.49(ddd，J＝12，12，11Hz，1H)，1.28(d， J＝6.2Hz，3H)。
C14的单晶X-射线结构测定
单晶X-射线分析
利用Bruker APEX衍射仪在室温下进行数据收集。数据收集包括 omega和phi扫描。
使用SHELX软件包在空间群P212121中利用直接法拆分结构。接着利用全矩阵最小二乘法精算结构。使用各向异性位移参数发现并精算所有非氢原子。
利用Fourier差值图谱发现氮上的氢原子，并以限制的距离精算。其余氢原子配置于计算的位置上并使其连接于其载体原子上。最终精算包含所有氢原子的各向同性位移参数。
利用PLATON(Spek，2003)进行使用似然方法(Hooft，2008)对绝对结构的分析。结果显示绝对结构已正确地指定。该方法计算出结构正确的机率为100.0。Hooft参数为0.017，有效标准偏差(esd)为0.09。
最终R-指数是4.8％。最终差值Fourier显示没有误漏或错置的电子密度。
关于晶体的数据收集和精算数据概述于表A中。原子坐标、键长、键角、扭转角度和位移参数列示于表B至E中。
软件和参考文献
SHELXTL,Version 5.1,Bruker AXS,1997。
PLATON,A.L.Spek,J.Appl.Cryst.2003,36,7-13。
MERCURY,C.F.Macrae,P.R.Edington,P.McCabe,E.Pidcock,G. P.Shields,R.Taylor,M.Towler,and J.van de Streek,J.Appl.Cryst.2006, 39,453-457。
OLEX2,O.V.Dolomanov,L.J.Bourhis,R.J.Gildea,J.A.K. Howard,andH.Puschmann,J.Appl.Cryst.2009,42,339-341。
R.W.W.Hooft,L.H.Straver,and A.L.Spek,J.Appl.Cryst.2008, 41,96-103。
H.D.Flack,Acta Cryst.1983,A39,867-881。
表A.C14的晶体数据和结构精算。
Figure BDA0001633415830000611
表B.C14的原子坐标(x 104)和等效各向同性位移参数
Figure BDA0001633415830000621
U(eq)定义为正交Uij张量的痕量的1/3。
Figure BDA0001633415830000622
表C.C14的键长
Figure BDA0001633415830000631
和键角[°]。
Figure BDA0001633415830000632
Figure BDA0001633415830000641
使用对称转换以产生等效原子。
表D.C14的各向异性位移参数
Figure BDA0001633415830000652
各向异性位移因子指数采用形式：-2π2[h2a*2U11+…+2h k a*b*U12]。
Figure BDA0001633415830000651
表E.C14的氢坐标(x 104)和各向同性位移参数
Figure BDA0001633415830000661
Figure BDA0001633415830000662
步骤3.6-氯-N4-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(C15) 的合成
将锌粉(97.5％，12.3g，183mmol)一次性加至C14(7.40g，23.0mmol) 于甲醇(100mL)和浓氢氧化铵(100mL)中的混悬液中。1小时后，反应混合物经硅藻土过滤；滤垫经二氯甲烷(70mL)洗涤。滤液经水稀释，水层经二氯甲烷(2x 60mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，并且以硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的40％至100％乙酸乙酯)，得到产物。收率：3.68g，12.6mmol，55％。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.74(d，J＝2.2Hz，1H)， 7.40(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，4.02(br dd，J＝12，5Hz，1H)，3.88(br s，2H)，3.29-3.56(m，4H)，1.82-1.96(m，2H)，1.56(dddd，J＝12，12，12，5Hz，1H)，1.21-1.31(m，1H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)。
步骤4.8-氯-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H- 吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(2)的合成
在C15(400mg，1.37mmol)和(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(229mg， 1.37mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(532mg，4.12mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(1.31g，4.12mmol，50％乙酸乙酯溶液)。反应混合物在100℃下加热过夜，之后冷却至室温，与2个由C15(共40mg， 0.14mmol)进行的类似的小规模反应合并，并以水(100mL)稀释。所得的混合物经二氯甲烷(2x 200mL)萃取，合并的有机层在真空下浓缩。硅胶色谱法(洗脱剂：2％甲醇的乙酸乙酯溶液)，接着进行反相HPLC (柱：DIKMA Diamonsil(2)C18，5μm；流动相A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：22％至42％B)，得到黄色固体形式的产物。收率：147mg，0.348mmol，23％。LCMS m/z 423.0[M+H]+。1H NMR (400MHz，CD3OD)δ9.16(s，1H)，8.70-8.82(br m，1H)，8.17-8.22(m，2H)，7.75(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.35-7.43(m，2H)，5.23-5.42(br m， 1H)，4.69(s，2H)，4.18-4.26(m，1H)，3.86(s，3H)，3.61-3.76(br m， 2H)，2.56-2.69(br m，1H)，2.24-2.41(br m，1H)，1.75-1.91(br m，1H)， 1.61-1.75(br m，1H)，1.28(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例3
2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000671
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4- 基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈(3)
Figure BDA0001633415830000681
步骤1.6-溴-N-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-3-硝基喹啉-4-胺 (C16)的合成
6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(1.93g，6.71mmol)加至P2(2.35g，8.86mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(3.4mL，20mmol)于乙腈(39mL)中的溶液中，反应混合物在45℃下加热18小时。接着加入乙酸(1.8mL，24mmol)，在100℃下继续搅拌5小时，之后反应混合物经冷却至室温并搅拌18 小时。在真空下除去溶剂后，残余物置于二氯甲烷中并以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层负载于硅胶柱上并洗脱(梯度：二氯甲烷中的0％至5％甲醇)，得到棕色油状物形式的产物。收率：1.40g，3.82mmol， 57％。LCMS m/z 366.0，368.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37 (s，1H)，9.13(br d，J＝9Hz，1H)，8.30(br d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(br d，半个AB四重峰，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，半个ABX图案，J＝8.9， 2.0Hz，1H)，4.21-4.32(m，1H)，4.12(ddd，J＝12.1，4.7，1.7Hz，1H)， 3.52-3.60(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，1.78(dddd，J＝12，12，11，5Hz， 1H)，1.49(ddd，J＝13，11，11Hz，1H)，1.28(d，J＝6.2Hz，3H)。
步骤2.6-溴-N4-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(C17) 的合成
锌(97.5％，2.33g，34.7mmol)一次性加至C16(1.40g，3.82mmol) 于甲醇(6mL)和浓氢氧化铵(6mL)中的0℃混悬液中，反应混合物在 0℃下搅拌30分钟。接着升温至室温并搅拌45分钟，之后以硅藻土过滤。滤饼经二氯甲烷洗涤，合并的滤液经水稀释。水层经二氯甲烷萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：二氯甲烷中的0％至3％甲醇)得黄褐色泡沫形式的产物。收率：836 mg，2.49mmol，65％。LCMS m/z 336.1，338.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.53(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，4.03(ddd，J＝11.8，4.7，1.7Hz， 1H)，3.88(br s，2H)，3.33-3.56(m，4H)，1.82-1.96(m，2H)，1.50-1.62 (m，1H)，1.26(ddd，J＝12，11，11Hz，1H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)。
步骤3.8-溴-2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000691
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢 -2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(C18)的合成
C17(836mg，2.49mmol)、C6(281mg，1.99mmol)、2,4,6-三丙基 -1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，1.9 mL，3.2mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(0.87mL，5.0mmol)于乙酸乙酯 (10mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。加入乙酸(1当量)，在115℃下继续加热5小时，之后反应混合物经冷却至室温并搅拌18小时。在真空下除去挥发性物质，残余物置于二氯甲烷中，并且以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层负载于硅胶柱上并洗脱(梯度：二氯甲烷中的0％至 5％甲醇)，得到黄褐色固体形式的产物。收率：507mg，1.15mmol，58％。 LCMS m/z 441.2，443.3[M+H]+。
步骤4.2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000692
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈(3)的合成
四(三苯膦)钯(0)(262mg，0.227mmol)加至C18(500mg，1.13mmol) 和氰化锌(99％，644mg，5.43mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中，使反应烧瓶进行三次的抽真空和氮气填充的循环。反应混合物接着在100℃下加热20小时，之后在水和乙酸乙酯之间分配，并且以硅藻土过滤。滤饼经乙酸乙酯洗涤，合并的滤液的水层经乙酸乙酯萃取二次。合并的有机层经水洗涤5次，以硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度，二氯甲烷中的0％至3％甲醇)，得到产物和 C18的混合物(324mg，～1：1)，使此物质再次经历反应条件。四(三苯膦)钯(0)(172mg，0.149mmol)加至氰化锌(99％，422mg，3.56mmol)及含C18和3的物质(324mg)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中，反应烧瓶进行三次的抽真空和氮气填充的循环。反应混合物接着在 100℃下加热2小时，在水和乙酸乙酯之间分配，并且以硅藻土过滤。滤饼经乙酸乙酯和水洗涤，合并的滤液的水层经乙酸乙酯萃取二次。合并的有机层经水洗涤5次，以硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：二氯甲烷中的0％至5％甲醇)得油状物，以乙醚研磨得到黄褐色固体。以乙酸乙酯/庚烷再结晶，得到灰白色固体形式的产物。收率：97mg，0.25mmol，22％。LCMS m/z 388.2[M+H]+。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ9.41(s，1H)，8.9-9.1(br m，1H)，8.38(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.86(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，6.02(br s，1H)，5.15-5.28(br m， 1H)，4.53(s，2H)，4.32(br dd，J＝12，5Hz，1H)，3.66-3.79(br m，2H)， 2.53-2.69(br m，1H)，2.41(s，3H)，2.23-2.4(brm，1H)，1.66-1.96(br m，2H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例4
8-氯-2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000701
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(4)
Figure BDA0001633415830000711
C15(400mg，1.4mmol)、(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000712
唑-3-基)乙酸(155mg，1.10 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物 (50％乙酸乙酯溶液，1.0mL，1.7mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(0.48mL， 2.8mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物在真空下浓缩以除去大部分的乙酸乙酯，接着以乙酸稀释并且加热至115℃。当以LCMS分析判断反应完全时，反应混合物在减压下浓缩，加至二氯甲烷中，并且以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层经二氯甲烷萃取一次，合并的有机层负载于硅胶上和色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯)。产物(405mg)与乙醚混合并搅拌2天，之后过滤收集固体，以3：1庚烷/乙醚的混合物洗涤，得到固体形式的产物(239mg)。此物质经由粉末 X-射线衍射法显示为结晶。合并的滤液在真空下浓缩，与乙醚(4mL) 混合，并搅拌2小时，之后加入庚烷(1mL)。2小时后，再次加入庚烷 (2mL)，并继续搅拌过夜。加入额外的庚烷(1mL)，再次搅拌过夜，之后，过滤收集形成的固体并以庚烷洗涤，得到额外的产物(99mg)。总收率：338mg，0.852mmol，77％。LCMS m/z 397.3，399.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特征峰：δ9.29(s，1H)，8.58-8.73(br m， 1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.00(br s， 1H)，5.09-5.25(br m，1H)，4.51(s，2H)，4.30(br dd，J＝12，5Hz，1H)， 3.65-3.79(br m，2H)，2.59-2.77(br m，1H)，2.40(s，3H)，2.32-2.47(m， 1H)，1.73-1.88(br m，1H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例5
8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA0001633415830000722
二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(5)
Figure BDA0001633415830000721
步骤1.(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA0001633415830000723
二唑-3-基)乙酸乙酯(C19)的合成
以2个相同的批次进行此实验。在羟基胺盐酸盐(39.3g，566mmol) 于乙醇(1.2L)的0℃混合物中加入三乙胺(86g，850mmol)。搅拌此混合物10分钟后，逐滴添加氰基乙酸乙酯(32g，280mmol)，反应混合物升温至室温并搅拌过夜。加入额外的三乙胺(86g，850mmol)，接着加入乙酸酐(89.5g，877mmol)，在室温下继续搅拌2小时。反应混合物接着在90℃下搅拌过夜。此时，合并2个批次，并且在真空下浓缩。残余物在乙酸乙酯(1L)和盐酸(1M，500mL)之间分配，水层经乙酸乙酯(2x 100mL)萃取；合并的有机层经饱和碳酸氢钠水溶液(1L)洗涤直到达到pH 7，接着以硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。硅胶色谱法(梯度：石油醚中的0％至20％乙酸乙酯)得到无色油状物形式的产物。收率：20.0g，118mmol，21％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20 (q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，2.58(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2.(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA0001633415830000731
二唑-3-基)乙酸(C20)的合成
C19(4.30g，25.3mmol)和盐酸(2M，50mL，100mmol)的混合物在室温下搅拌2天，接着升温至50℃历时2天。加入浓盐酸(2mL)，在50℃下继续加热66小时，之后反应混合物冷却至室温，并且在真空下浓缩至体积约10mL。此物质经二氯甲烷萃取8次，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到白色固体形式的产物。收率：2.85g，20.1mmol，79％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(br s，1H)，3.86(s，2H)，2.62(s，3H)。
步骤3.8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA0001633415830000732
二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(5)的合成
C15(770mg，2.64mmol)、C20(300mg，2.11mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液， 2.0mL，3.4mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(0.92mL，5.3mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的混合物在60℃下加热2小时，接着回流加热2小时。加入额外的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，2.0mL，3.4mmol)，继续回流加热过夜。反应混合物在真空下浓缩至除去大部分的乙酸乙酯，接着以乙酸稀释并在 100℃下加热过夜。低压下除去溶剂之后，残余物置于二氯甲烷中，并且以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤；水层经二氯甲烷萃取，合并的有机层吸附于硅藻土上，并使用硅胶进行色谱法(梯度：二氯甲烷中的0％至5％甲醇)。产物(739mg)与乙醚(7mL)混合并搅拌2天。过滤收集所得的固体，并且以3：1庚烷/乙醚洗涤，得到灰白色固体形式的产物(329mg)。合并的滤液在真空下浓缩，溶于乙醚(3mL)并搅拌2天。过滤并且以3：1庚烷/乙醚洗涤滤饼，得额外的灰白色固体形式的产物。合并收率：390 mg，0.98mmol，46％。LCMS m/z 398.2，400.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，8.56-8.78(brm，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.65(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，4.94-5.17(br m，1H)，4.60(s，2H)， 4.28-4.39(m，1H)，3.63-3.81(br m，2H)，2.67-2.88(br m，1H)，2.60(s， 3H)，2.38-2.6(br m，1H)，1.80-2.08(br m，2H)，1.38(d，J＝6.2Hz， 3H)。
相较于实施例5，实施例5的对映异构体(实施例51)经证明具有明显更低的活性(见表3的生物活性数据)。本申请中描述的分离的对映异构体的绝对构型是根据这两个化合物基于它们的相对生物活性而指定的。
实施例6
8-溴-1-[(1S,3R)-3-氟环戊基]-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(6)
Figure BDA0001633415830000741
步骤1.6-溴-N-[(1S,3R)-3-氟环戊基]-3-硝基喹啉-4-胺(C21)的合成
三乙胺(364mg，3.60mmol)加至6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(515mg，1.79 mmol)和(1S,3R)-3-氟环戊胺(250mg，2.4mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物中，反应混合物在45℃下加热2小时。接着以水(50mL)稀释并且以乙酸乙酯(3x 20mL)萃取；合并的有机层经饱和氯化钠水溶液 (100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到黄色固体形式的产物。收率：439mg，1.24mmol，69％。LCMS m/z 355.6 [M+H]+。
步骤2.6-溴-N4-[(1S,3R)-3-氟环戊基]喹啉-3,4-二胺(C22)的合成
在C21(500mg，1.4mmol)于甲醇(50mL)和乙腈(10mL)中的混合物中加入氧化铂(IV)(50mg，0.22mmol)。混悬液经脱气及氢气冲刷循环3次，之后反应混合物在氢气球和室温下搅拌1.5小时。过滤反应混合物后，滤饼经乙腈(3x 10mL)洗涤，合并的滤液在真空下浓缩，得到黄色油状物形式的产物。收率：400mg，1.2mmol，86％。LCMS m/z 323.8 [M+H]+。
步骤3.8-溴-1-[(1S,3R)-3-氟环戊基]-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(6) 的合成
C22(90mg，0.28mmol)和乙酸(催化剂量)于1,1,1-三乙氧基乙烷(5 mL)中的溶液在110℃下搅拌过夜，之后反应混合物在真空下浓缩。反相HPLC纯化(柱：YMC-Actus TriartC18，5μm；流动相A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：25％至45％B)，得到黄色固体形式的产物。收率：30.2mg，86.7μmol，31％。LCMS m/z 350.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.69-8.73(m，1H)，8.11 (d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，5.40-5.53(m，1.5H)， 5.31-5.38(m，0.5H)，2.8-2.96(m，1H)，2.78(s，3H)，2.01-2.5(m，5H)。
实施例7
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶(7)
Figure BDA0001633415830000761
步骤1.3-硝基-1,5-萘啶-4-醇(C23)的合成
浓硝酸(1.5mL)加至1,5-萘啶-4-醇(600mg，4.1mmol)于浓硫酸(4.5 mL)中的溶液中，反应混合物在90℃下搅拌过夜。接着倒至水中，于冰浴中冷却，并且添加氢氧化铵水溶液以调整至pH 6-7。所得的混合物于冰浴中搅拌10分钟，接着过滤；收集的固体经水洗涤，得到黄色固体形式的产物。收率：0.60g，3.1mmol，76％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.55-8.60(m，1H)，7.98(br d，J＝8.2Hz，1H)， 7.54(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)。
步骤2.4-氯-3-硝基-1,5-萘啶(C24)的合成
磷酰氯(624mg，4.08mmol)逐滴添加至C23(0.60g，3.1mmol)于 N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，之后倒至冰水(80mL)中。过滤所得的混合物，滤饼经水(30mL)洗涤，得到黄色固体形式的产物。收率：0.36g，1.7mmol，55％。1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，9.28(dd，J＝4.1，1.5Hz，1H)， 8.65(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.5，4.1Hz，1H)。
步骤3.N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-硝基-1,5-萘啶-4-胺(C25)的合成
三乙胺(580mg，5.7mmol)加至C24(600mg，2.9mmol)和P1(761 mg，2.87mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中。反应混合物在50℃下加热1小时，之后以水(50mL)稀释并且以乙酸乙酯(3x 30 mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤后，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：石油醚中的0％至40％乙酸乙酯)，得到黄色固体形式的产物。收率：1.0g，2.3mmol， 80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.90(dd，J＝4.1，1.7 Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.5，4.1Hz，1H)， 6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.16-6.20(m，2H)，4.76-4.86(m，1H)，4.56(AB 四重峰，JAB＝16.1Hz，ΔνAB＝18.6Hz，2H)，4.07-4.14(m，1H)，3.69(s， 3H)，3.47-3.55(m，2H)，3.46(s，3H)，2.25-2.34(m，2H)，2.04-2.16(m， 1H)，1.76-1.88(m，1H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H)。
步骤4.N-(顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-硝基-1,5-萘啶-4-胺(C26)的合成
C25(1.0g，2.3mmol)和三氟乙酸(20mL)的混合物在室温下搅拌30 分钟，接着在真空下浓缩。残余物经由添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL) 而调整至pH 7-8后，以乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到黄色固体形式的产物。收率：0.60g，2.1mmol，91％。1H NMR(400 MHz，CDCl3)，特征峰：δ9.41(br s，1H)，8.83(dd，J＝4.1，1.6Hz， 1H)，8.29(br dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.5，4.1Hz，1H)， 4.11(br dd，J＝12，4Hz，1H)，3.59-3.69(m，2H)，2.15-2.30(m，2H)， 1.61-1.74(m，1H)，1.35-1.45(m，1H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)。
步骤5.N4-(顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-萘啶-3,4-二胺(C27)的合成
在C26(600mg，2.1mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)中的混悬液中加入锌粉(677mg，10.4mmol)和氯化铵(551mg，10.3mmol)。反应混合物接着在60℃下搅拌40分钟，之后以水(50mL)稀释并且以乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到黄色固体形式的产物。收率：0.40g，1.5mmol，71％。LCMS m/z 259.0[M+H]+。
步骤6.N-{4-[(顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1,5-萘啶-3- 基}-2-(1,3-噻唑-4-基)乙酰胺(C28)的合成
1,1’-羰基二咪唑(CDI，250mg，1.54mmol)加至C27(200mg，0.77 mmol)和1,3-噻唑-4-基乙酸(138mg，0.964mmol)于N,N-二甲基甲酰胺 (3mL)中的混合物中。反应混合物在50℃下加热过夜，之后以水(30mL) 稀释并且以乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到产物，将该产物直接进行下一步骤。LCMS m/z 384.2[M+H]+。
步骤7.1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶(7)和1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4- 基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶(C29)的合成
化合物C28(得自前一步骤，295mg，≤0.77mmol)和乙酸(2mL) 于密封管中混合并于微波反应器中在155℃下加热20分钟。反应混合物在真空下浓缩并以反相HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，5μm；流动相A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：23％至43％ B)，得到黄色固体形式的产物的外消旋混合物。收率：25mg，68μmol， 2步骤共9％。组分对映异构体利用超临界流体色谱法进行分离(柱： Chiralcel OD-3，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。
实施例7，第二个洗脱出的对映异构体，分离为黄色固体。收率： 9.0mg，25μmol，2步骤共3％。保留时间：6.37分钟(分析柱：Chiralcel OD-3，4.6x 150mm，3μm；如上相同梯度；流速：1.5毫升/分钟)。 LCMS m/z 366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，9.05(d，J＝1.9Hz，1H)，9.02(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，8.53(dd，J＝8.5， 1.7Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.65(br s，1H)，4.86-5.05 (br m，1H)，4.76(s，2H)，3.96-4.05(m，1H)，3.44-3.60(m，2H)，3.13-3.3 (br m，1H)，2.85-3.07(br m，1H)，1.31-1.55(br m，2H)，1.13(d，J＝6.2 Hz，3H)。
对映异构体C29第一个洗脱出，亦分离为黄色固体。收率：6.5mg， 18μmol，2步骤共2％。保留时间：6.16分钟，使用相同的分析型HPLC 系统。LCMS m/z 366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(s， 1H)，9.05(d，J＝2.0Hz，1H)，9.02(dd，J＝4.1，1.6Hz，1H)，8.53(dd， J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)，7.65(br s，1H)， 4.86-5.05(br m，1H)，4.76(s，2H)，3.97-4.04(m，1H)，3.44-3.60(m， 2H)，3.14-3.28(br m，1H)，2.86-3.08(br m，1H)，1.31-1.56(br m，2H)， 1.13(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例8
8-氯-2-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢 -2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(8)
Figure BDA0001633415830000801
步骤1.咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基乙酸乙酯(C30)的合成
1,3,4-噻二唑-2-胺(3.0g，30mmol)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(7.4g， 45mmol)于无水乙醇(50mL)中的溶液经回流加热24小时，之后反应混合物在真空下浓缩。残余物溶于10％盐酸，并且以氯仿(3x 50mL)洗涤；水层接着经碳酸氢钠中和并且以氯仿(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取液经饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到黄色油状物形式的产物。收率：1.0g，4.7mmol，16％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.80(t，J＝0.7Hz，1H)，4.21 (q，J＝7.2Hz，2H)，3.77(d，J＝0.6Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2.咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基乙酸(C31)的合成
C30(1.0g，4.7mmol)于盐酸(5mL)中的溶液经回流加热过夜。反应混合物接着在真空下浓缩，残余物经二氯甲烷(10mL)洗涤，得到棕色固体形式的产物。收率：1g，定量。LCMSm/z 184.0[M+H]+。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.28(br s，1H)，3.79(br s，2H)。
步骤3.8-氯-2-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(8)的合成
在C15(850mg，2.91mmol)和C31(640mg，3.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(828mg，6.41 mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物 (50％乙酸乙酯溶液，5.5g，8.6mmol)。反应混合物在100℃下加热过夜，之后以水(50mL)稀释并且以二氯甲烷(3x 50mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(洗脱剂：10：1二氯甲烷/甲醇)，得到黄色固体形式的产物。收率：372mg，0.848mmol，29％。LCMS m/z438.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，8.60-8.75(br m，1H)，8.53 (s，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.63(dd，J＝8.7，1.9Hz， 1H)，5.29-5.42(m，1H)，4.58(br s，2H)，4.30(br dd，J＝12，5Hz，1H)， 3.65-3.80(br m，2H)，2.61-2.82(br m，1H)，2.34-2.54(br m，1H)，1.71-1.97 (br m，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例9
{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H- 咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}乙腈(9)
Figure BDA0001633415830000811
C15(280mg，0.96mmol)、氰基乙酸(65.3mg，0.768mmol)、2,4,6- 三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(635mg，2.00 mmol，50％乙酸乙酯溶液)以及N,N-二异丙基乙胺(0.34mL，2.0mmol) 于乙酸乙酯(8mL)中的混合物搅拌1小时，接着以额外的2,4,6-三丙基 -1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，1.0 mL，1.7mmol)处理并回流加热过夜。反应混合物冷却至室温，以额外的乙酸乙酯稀释，并且以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层经乙酸乙酯萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：50％至100％乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体形式的产物。收率： 159mg，0.466mmol，61％。LCMS m/z 341.2，343.2[M+H]+。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.5-8.8(v br m，1H)，8.26(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.8-5.1(v br m，1H)，4.35-4.43 (m，1H)，4.29(s，2H)，3.73-3.86(m，2H)，2.35-2.95(v br m，2H)， 2.05-2.29(br m，2H)，1.41(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例10
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)(4-2H)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(10)
Figure BDA0001633415830000821
步骤1.8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(C32)的合成
C15(889mg，3.05mmol)、1,3-噻唑-4-基乙酸(438mg，2.44mmol)、 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，2.3mL，3.9mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.3mmol) 于乙酸乙酯(14mL)中的混合物在室温下搅拌1小时45分钟，接着在 50℃下加热1小时。加入乙酸(30mL)，反应混合物在115℃下搅拌 66小时。在真空下除去溶剂；残余物经饱和碳酸氢钠水溶液稀释并以乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。硅胶色谱法(梯度：二氯甲烷中的0％至5％甲醇)，之后，将由澄清级分得到的物质溶于乙酸乙酯，以活性炭处理，并且过滤。滤液在真空下浓缩，并且以硅胶色谱法纯化(洗脱剂：乙醚)，得到白色泡沫形式的产物。收率：584mg，1.46mmol，60％。LCMS m/z 399.2，401.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特征峰：δ9.29(s，1H)，8.80-8.83(m， 1H)，8.58-8.71(br m，1H)，8.22(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.24(br s，1H)，5.20-5.34(m，1H)，4.72(s，2H)，4.29(br dd，J＝12，5Hz，1H)，3.60-3.76(br m，2H)，2.60-2.80(br m，1H)，2.33-2.51 (br m，1H)，1.7-1.87(br m，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz，3H)。
步骤2.8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物(C33)的合成
3-氯过氧苯甲酸(mCPBA，547mg，3.17mmol)加至C32(972mg， 2.44mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜之后，反应混合物经饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)处理并继续搅拌20分钟。水层经二氯甲烷萃取3次，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：二氯甲烷中的0％至5％甲醇)，得到黄色固体形式的产物。收率：1.0g，2.4mmol，98％。LCMS m/z 415.3，417.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特征峰：δ9.05(d，J＝9.4Hz， 1H)，9.03(s，1H)，8.81(d，J＝1.8Hz，1H)，8.63-8.76(br m，1H)，7.70 (dd，J＝9.4，1.8Hz，1H)，5.23-5.36(m，1H)，4.68(s，2H)，4.30(dd， J＝12.1，5.1Hz，1H)，3.61-3.80(m，2H)，2.53-2.71(br m，1H)，2.25-2.42 (br m，1H)，1.78-1.93(br m，1H)，1.65-1.78(br m，1H)，1.34(d，J＝6.2 Hz，3H)。
步骤3.4,8-二氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4- 基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(C34)的合成
磷酰氯(98％，0.17mL，1.8mmol)加至C33(300mg，0.72mmol) 于氯仿(4mL)中的溶液中，反应混合物在70℃下加热1.5小时。冷却至室温后，将其倒入水和二氯甲烷的搅拌混合物中并搅拌20分钟。混合物经由添加饱和碳酸氢钠水溶液而碱化；水层经二氯甲烷萃取一次，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的50％至100％乙酸乙酯)，得到白色泡沫形式的产物。收率： 290mg，0.669mmol，93％。LCMSm/z 433.2，435.2，437.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(d，J＝1.8Hz，1H)，8.56-8.67(br m， 1H)，8.07(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.23-7.29 (br m，1H)，5.23-5.35(m，1H)，4.75(s，2H)，4.26(dd，J＝11.9，4.9Hz， 1H)，3.57-3.72(m，2H)，2.53-2.74(br m，1H)，2.26-2.46(br m，1H)， 1.69-1.83(br m，1H)，1.55-1.69(br m，1H)，1.31(d，J＝6.2Hz，3H)。
步骤4.8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)(4-2H)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(10)的合成
化合物C34(45mg，0.10mmol)与锌粉(98％，55.5mg，0.832mmol) 于(2H4)乙酸(0.5mL)中混合并在100℃下加热15分钟。反应混合物冷却至室温，以1M氢氧化钠水溶液处理，并且以二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。残余物与乙酸(2mL) 混合，并在100℃下加热10分钟；在减压下除去溶剂后，残余物溶于二氯甲烷中，并且以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层经二氯甲烷萃取一次，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯，继之以二氯甲烷中的0％至5％甲醇的梯度)，得到白色固体形式的产物。收率：10.1mg，25.3μmol，25％。1H NMR分析显示此物质有～85％的氘并入。LCMS m/z 400.3，402.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特征峰：δ9.29(残留protio峰)，8.81(d，J＝1.8 Hz，1H)，8.59-8.70(br m，1H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝9.0， 2.1Hz，1H)，7.22-7.25(m，1H)，5.20-5.33(m，1H)，4.73(s，2H)，4.29(br dd，J＝12，5Hz，1H)，3.61-3.75(br m，2H)，2.61-2.79(br m，1H)， 2.33-2.52(br m，1H)，1.70-1.85(br m，1H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例11
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(11)
Figure BDA0001633415830000851
将N,N-二异丙基乙胺(828mg，6.41mmol)和2,4,6-三丙基 -1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，5.5 g，8.7mmol)加入至C15(850mg，2.91mmol)和(4-甲基-1H-1,2,3-三唑 -1-基)乙酸(493mg，3.49mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中。反应混合物在100℃下加热过夜，之后以水(50mL)稀释并且以二氯甲烷(3x 50mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。反相HPLC纯化(柱： YMC-Actus Triart C18，5μm；流动相A：含0.225％甲酸的水；流动相 B：乙腈；洗脱剂：42％B)，得到黄色固体形式的产物。收率：340mg，0.86mmol，30％。LCMS m/z 396.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ9.31(s，1H)，8.58-8.72(br m，1H)，8.23(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67(dd， J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.47(br s，1H)，5.99(s，2H)，5.30-5.42(m，1H)， 4.29(br dd，J＝12，5Hz，1H)，3.68-3.81(m，2H)，2.56-2.74(br m，1H)， 2.32(s，3H)，2.3-2.46(br m，1H)，1.43-1.90(2br m，2H，假设；被水峰部分遮蔽)，1.34(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例11的另一种合成法
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(11)
Figure BDA0001633415830000861
C15(500mg，1.71mmol)和(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(247 mg，1.75mmol)的混合物用氮气冲刷3次，接着与甲苯(5.7mL)混合。加入N,N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.72mmol)，接着加入2,4,6-三丙基 -1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液， 1.48mL，2.49mmol)。反应混合物在70℃下加热70分钟，此时LCMS 分析显示原料消耗，且中间体酰胺：11的比率为约2：1。反应混合物接着在110℃下加热3小时，之后冷却，以乙酸乙酯稀释，并且以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：二氯甲烷中的0％至10％甲醇)得到固体形式的产物。收率：585mg，1.47mmol，86％。LCMS m/z 397.4(观察到氯同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.55-8.73 (br m，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)， 7.43-7.50(br m，1H)，5.99(s，2H)，5.29-5.42(m，1H)，4.29(br dd， J＝12.1，4.7Hz，1H)，3.65-3.81(m，2H)，2.54-2.75(br m，1H)，2.31(s， 3H)，2.24-2.47(br m，1H)，1.43-1.75(br m，2H)，1.34(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例93
8-氯-1-(顺-3-氟环戊基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT-1(93)
Figure BDA0001633415830000871
步骤1.6-氯-N-(顺-3-氟环戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(C53)的合成
N,N-二异丙基乙胺(8.33mL，47.8mmol)加至C13(3.32g，13.7 mmol)和P3(2.00g，14.3mmol)于乙腈(80mL)中的混悬液中。反应混合物在室温下搅拌5分钟，接着在55℃下加热6小时，之后冷却至室温。添加碳酸氢钠水溶液后，混合物经二氯甲烷萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至 40％乙酸乙酯)得到固体形式的产物。收率：3.78g，12.2mmol，89％。 LCMS m/z 310.3(观察到氯同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ9.79(br d，1H)，9.35(s，1H)，8.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.95(d， J＝9.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，[5.38-5.43(m)和5.25-5.30(m)，总共1H]，4.71-4.80(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，2.27-2.43(m， 3H)，2.15-2.27(m，1H)，1.87-2.08(m，1H)。
步骤2.6-氯-N4-(顺-3-氟环戊基)喹啉-3,4-二胺(C54)的合成
锌(8.66g，132mmol)一次性加至C53(4.00g，12.9mmol)于甲醇(64 mL)和浓氢氧化铵(64mL)中的混合物中。在室温下2小时后，反应混合物经硅藻土过滤，滤垫经二氯甲烷和甲醇洗涤。合并的滤液在真空下浓缩；残余物经水稀释并且以二氯甲烷(3x 100mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至60％乙酸乙酯，继之以100％乙酸乙酯)，接着以乙醚研磨，得到固体形式的产物。收率：1.68g，6.01mmol， 47％。LCMS m/z 280.4(观察到氯同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85(d，J＝2.2Hz， 1H)，7.39(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，[5.36-5.41(m)和5.23-5.28(m)，JHF＝54 Hz，总共1H]，4.16-4.26(m，1H)，3.81-3.92(m，3H)，1.78-2.34(m， 6H)。
步骤3.8-氯-1-(顺-3-氟环戊基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT-1(93)和8-氯-1-(顺-3-氟环戊基)-2-[(4- 甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT-2(C55)的合成
N,N-二异丙基乙胺(0.280mL，1.61mmol)和2,4,6-三丙基 -1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液， 0.958mL，1.61mmol)加入至C54(150mg，0.536mmol)和(4-甲基 -1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(75.7mg，0.536mmol)于乙酸乙酯(3.2mL)中的混合物中。反应混合物在80℃下加热过夜，之后以乙酸乙酯稀释并且以水洗涤。水层经乙酸乙酯萃取一次，合并的有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：二氯甲烷中的0％至5％甲醇)，继之以含小量乙酸乙酯的庚烷研磨，得 93和C55灰白色固体形式的混合物。外消旋产物的收率：148mg，0.384 mmol，72％。组分对映异构体利用超临界流体色谱法进行分离[柱： Phenomenex LuxAmylose-1，5μm；流动相：7：3二氧化碳/(1：1乙腈 /甲醇)]。第一个洗脱出的对映异构体经乙醚研磨得到93，为白色固体。收率：52mg。0.135mmol，35％(就分离而言)。LCMS m/z 385.4(观察到氯同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)， 8.49-8.53(m，1H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝9.0，2.2Hz， 1H)，7.47(br s，1H)，5.99(AB四重峰，JAB＝15.6Hz，ΔνAB＝11.0Hz， 2H)，[5.43-5.56(m)和5.32-5.38(m)，总共2H]，2.42-2.78(m，4H)，2.33 (d，J＝0.6Hz，3H)，1.98-2.18(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)。
第二个洗脱出的对映异构体是C55，以乙醚研磨后亦分离为白色固体。收率：58mg，0.151mmol，39％(就分离而言)。LCMS m/z 385.4(观察到氯同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)， 8.49-8.53(m，1H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝9.0，2.2Hz， 1H)，7.47(br s，1H)，5.99(AB四重峰，JAB＝15.6Hz，ΔνAB＝11.0Hz， 2H)，[5.43-5.56(m)和5.32-5.38(m)，总共2H]，2.42-2.77(m，4H)，2.33 (d，J＝0.6Hz，3H)，1.98-2.18(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)。
实施例94
1-[顺-3-氟环戊基]-2-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-1(94)
Figure BDA0001633415830000901
步骤1.4-[(顺-3-氟环戊基)氨基]-3-硝基喹啉-6-甲腈(C56)的合成
含有C53(6.00g，19.4mmol)、三水合亚铁氰化钾(II)(4.09g，9.68 mmol)、[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′- 联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(tBuXPhos Pd G3前置催化剂；769mg，0.968 mmol)以及二-叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]膦(411mg，0.968 mmol)的混合物的反应容器经抽真空及填入氮气。重复此抽真空循环二次，接着加入1,4-二
Figure BDA0001633415830000902
烷(预先通过通入氮气起泡2小时且剧烈搅拌而脱气；39mL)和乙酸钾水溶液(0.0625M，使用脱气的去离子水制备； 38.7mL，2.42mmol)。反应混合物置于预热100℃的油浴中且在100℃下搅拌2小时，之后移出油浴，冷却至室温，并且在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层经乙酸乙酯(3x 100mL)和二氯甲烷(100mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。残余物经二氯甲烷和庚烷研磨，所得的固体以二氯甲烷/庚烷再结晶，得到固体形式的产物。收率：4.70g，15.6mmol，80％。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ9.98-10.09(br m，1H)，9.46(s，1H)，8.61(d，J＝1.8Hz，1H)，8.09(d，半个AB四重峰，J＝8.6Hz，1H)，7.92(dd，半个ABX图案， J＝8.8，1.8Hz，1H)，[5.42-5.46(m)和5.29-5.33(m)，总共1H]，4.71-4.80 (m，1H)，2.48-2.59(m，1H)，2.29-2.46(m，3H)，2.19-2.29(m，1H)， 1.92-2.13(m，1H)。
步骤2.3-氨基-4-[(顺-3-氟环戊基)氨基]喹啉-6-甲腈(C57)的合成
锌(4.46g，66.4mmol)一次性加至C56(2.00g，6.63mmol)于甲醇(33 mL)和浓氢氧化铵(33mL)中的混合物中。1小时后，反应混合物经硅藻土垫过滤；滤垫经二氯甲烷和小量的甲醇洗涤，合并的滤液经水与饱和氯化钠水溶液的1：1混合物稀释。水层经二氯甲烷萃取，合并的有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。残余物经乙醚研磨30分钟，得到黄色固体形式的产物。收率：1.49g， 5.51mmol，83％。LCMS m/z271.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ8.58(s，1H)，8.28(d，J＝1.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60 (dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，[5.39-5.44(m)和5.26-5.30(m)，JHF＝53Hz，总共1H]，4.23-4.33(m，1H)，3.98-4.07(m，1H)，3.91(br s，2H)，2.20-2.36 (m，1H)，2.04-2.18(m，2H)，1.81-2.03(m，3H)。
步骤3.1-[顺-3-氟环戊基]-2-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-1(94)和1-[顺-3-氟环戊基]-2-[(4-甲基-1H-吡唑 -1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-2(C58)的合成
N,N-二异丙基乙胺(0.374mL，2.15mmol)和2,4,6-三丙基 -1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液， 1.28mL，2.15mmol)加至C57(200mg，0.740mmol)和(4-甲基-1H-吡唑 -1-基)乙酸(100mg，0.714mmol)于乙酸乙酯(4.4mL)中的混合物中，反应混合物在80℃下加热过夜。接着在乙酸乙酯和水之间分配。水层经乙酸乙酯萃取，合并的有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：二氯甲烷中的0％至5％甲醇)，继之以乙醚研磨，得94和C58的灰白色固体形式的混合物。外消旋物质的收率：203mg，0.542mmol，76％。此物质经使用超临界流体色谱法而分离成其组分对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：4：1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的乙醇)]。第一个洗脱出的对映异构体是94，分离为白色固体。收率：78mg，0.21 mmol，39％(就分离而言)。LCMS m/z 375.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(s，1H)，8.94-9.00(m，1H)，8.36(d，J＝8.6Hz，1H)，7.86 (dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.28(s，1H)，5.75(s，2H)， 5.53-5.65(m，1H)，[5.47-5.53(m)和5.34-5.40(m)，JHF＝54Hz，总共1H]， 2.43-2.70(m，4H)，2.04(s，3H)，1.92-2.14(m，1H)，1.82-1.92(m，1H)。
第二个洗脱出的化合物，亦为白色固体，是C58。收率：91mg， 0.24mmol，44％(就分离而言)。LCMS m/z 375.5[M+H]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.43(s，1H)，8.95-9.00(m，1H)，8.36(d，J＝8.6Hz， 1H)，7.86(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.28(s，1H)，5.75 (s，2H)，5.52-5.65(m，1H)，[5.48-5.53(m)和5.34-5.40(m)，JHF＝54Hz，总共1H]，2.43-2.70(m，4H)，2.04(s，3H)，1.92-2.14(m，1H)，1.82-1.92 (m，1H)。
实施例95
2-[(3-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000922
唑-5-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4- 基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈(95)
Figure BDA0001633415830000921
Figure BDA0001633415830000931
步骤1.5-氰基-2-{[(E)-2-硝基乙烯基]氨基}苯甲酸(C59)的合成
以2个相同批次进行此实验。{注意：由于高能量反应物和中间体，此反应不应以大于1克的规模进行。使用适当的安全预防措施和防爆保护罩是必要的。}将硝基甲烷(4.71g，77.2mmol)逐滴加至氢氧化钠(3.95 g，98.8mmol)于水(25mL)中的溶液中，所得的溶液在45℃下加热5 分钟，之后于水浴中冷却，并且以浓盐酸(12M，10mL)处理直到溶液的pH变成酸性。接着在25℃下将此溶液加至2-氨基-5-氰基苯甲酸(5.0 g，31mmol)于水(50mL)、丙酮(10mL)和浓盐酸(12M，50mL)中的混悬液中，反应混合物在25℃下搅拌15小时。此时合并2个批次，过滤所得的混悬液；收集的固体经水洗涤，得到黄色固体形式的产物。由1H NMR分析得知，假设产物以旋转异构体的混合物的形式存在。收率： 13.8g，59.2mmol，95％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[13.15(s) 和13.12(s)，总共1H]，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07-8.15(m，2H)， 7.92(d，半个AB四重峰，J＝9.0Hz，1H)，6.86(d，J＝6.0Hz，1H)。
步骤2.4-羟基-3-硝基喹啉-6-甲腈(C60)的合成
碳酸钾(39.1g，283mmol)加至C59(22.0g，94.4mmol)于乙酸酐(200mL)中的混悬液中。反应混合物在90℃下加热2小时，接着过滤的，收集的物质经叔丁基甲基醚(100mL)和水(400mL)洗涤，得到棕色固体形式的产物。收率：17.0g，79.0mmol，84％。LCMS m/z 215.9 [M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，8.55(dd，J＝2.0， 0.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.5，0.5Hz， 1H)。
步骤3.4-氯-3-硝基喹啉-6-甲腈(C61)的合成
C60转换成产物的反应使用实施例1中由C7合成C8的方法进行。分离棕色固体形式的产物。收率：9.1g，39mmol，86％。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.59(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.7， 1.9Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤4.4-{(2,4-二甲氧基苄基)[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-3-硝基喹啉-6-甲腈(C62)的合成
在C61(8.81g，37.7mmol)于乙腈(80mL)中的溶液中加入P2(11.0 g，41.5mmol)，接着加入N,N-二异丙基乙胺(5.85g，45.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，接着在真空下浓缩并且以硅胶色谱法纯化 (洗脱剂：4：1石油醚/乙酸乙酯)，得到缓慢固化的粘稠油状物形式的产物。收率：15.0g，32.4mmol，86％。LCMS m/z 313.0[M-(2,4-二甲氧基苄基)+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.55(br dd，J＝1.3，1Hz，1H)，8.15(d，J＝1.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz， 1H)，6.24-6.30(m，2H)，4.33(br AB四重峰，JAB＝14.5Hz，ΔνAB＝12Hz，2H)，3.76-3.92(m，2H)，3.62(s，3H)，3.42(s，3H)，3.3-3.4(m，2H，假设；大部分被水峰遮蔽)，1.83-2.00(m，2H)，1.70-1.83(m，1H)， 1.42-1.54(m，1H)，1.09(d，J＝6.0Hz，3H)。
步骤5.4-{[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-3-硝基喹啉-6-甲腈(C63)的合成
C62(15.0g，32.4mmol)和三氟乙酸(18.5g，162mmol)于二氯甲烷 (150mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟，之后浓缩至体积20mL，并且以饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)处理。水层经二氯甲烷(3x 150mL) 萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到黄色固体形式的产物。收率：5.68g，18.2mmol，56％。LCMS m/z 313.0 [M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06-9.09(m，2H)，8.30(br d， J＝9.0Hz，1H)，8.14(dd，半个ABX图案，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.01(d，半个AB四重峰，J＝8.8Hz，1H)，3.87-3.93(m，1H)，3.69-3.82(m，1H)， 3.3-3.5(m，2H，假设；大部分被水峰遮蔽)，1.87-2.03(m，2H)，1.60-1.72 (m，1H)，1.36-1.47(m，1H)，1.11(d，J＝6.0Hz，3H)。
步骤6.3-氨基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}喹啉-6-甲腈(C64)的合成
乙醇(60mL)和水(15mL)加至C63(5.68g，18.2mmol)、铁(10.2g， 183mmol)以及氯化铵(9.73g，182mmol)中的混合物中。反应混合物在 80℃下加热1小时，之后以乙醇(100mL)稀释和过滤。滤液在真空下浓缩，所得的固体在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和二氯甲烷(300mL) 之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到棕色固体形式的产物。收率：4.73g，16.8mmol，92％。LCMS m/z 282.9 [M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.55(d，J＝1.2Hz，1H)，8.51(s， 1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，3.92-4.00 (m，1H)，3.58-3.69(m，1H)，3.39-3.50(m，2H)，1.78-1.94(m，2H)， 1.56-1.69(m，1H)，1.29-1.40(m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)。
步骤7.2-[(3-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000951
唑-5-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈(95)的合成
2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，1.8g，2.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(439mg，3.40mmol) 在室温(18℃)加至C64(320mg，1.13mmol)和(3-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000952
唑-5-基) 乙酸(192mg，1.36mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的混合物中。反应混合物在80℃下加热2.5天，之后，冷却至室温(18℃)，在饱和氯化钠水溶液(40mL)和乙酸乙酯(6x 40mL)之间分配。合并的有机层在真空下浓缩并且以硅胶色谱法纯化(梯度：二氯甲烷中的0％至8％甲醇)，得棕色胶状物，以石油醚和乙酸乙酯(2：1，30mL)的混合物研磨。所得的固体经石油醚和乙酸乙酯(1：1，10mL)混合物洗涤，接着以石油醚(10mL) 洗涤，得到淡棕色固体形式的产物。收率：160mg，0.413mmol，37％。 LCMS m/z388.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)， 8.80-9.15(br m，1H)，8.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(br d，J＝8.5Hz， 1H)，6.10(s，1H)，4.99-5.25(br m，1H)，4.63(s，2H)，4.35(br dd， J＝12，5Hz，1H)，3.65-3.83(m，2H)，2.51-2.78(br m，1H)，2.22-2.48 (br m，1H)，2.29(s，3H)，1.75-2.19(br m，2H)，1.38(d，J＝6.0Hz， 3H)。
实施例96
2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，甲酸盐(96)
Figure BDA0001633415830000961
步骤1.N-(6-氰基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}喹啉-3- 基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(C65)的合成
C64于N,N-二甲基乙酰胺(0.1M，1.0mL，100μmol)中的溶液加至 (5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(25mg，150μmol)中。加入N,N-二异丙基乙胺 (50μL，300μmol)，接着加入二(2-氧代-1,3-
Figure BDA0001633415830000962
唑烷-3-基)亚膦酰氯 (BOP-Cl，38.1mg，150μmol)，将反应瓶盖上盖子并在30℃下振荡 16小时。使用
Figure BDA0001633415830000971
浓缩器除去溶剂之后，残余物经乙酸乙酯(3x 1.5mL)洗涤及萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到产物，其直接用于下一步骤。
步骤2.2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃 -4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，甲酸盐(96)的合成
乙酸(1mL)加至C65(得自前一步骤，≤100μmol)，将反应瓶盖上盖子并在80℃下振荡16小时。反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度： 20％至50％B)得到产物。收率：4.0mg，8.7μmol，2步骤共9％。LCMS m/z 414[M+H]+。保留时间：2.44分钟，利用分析型HPLC(柱：Waters XBridge C18，2.1x 50mm，5μm；流动相A：0.0375％三氟乙酸的水溶液；流动相B：0.01875％三氟乙酸的乙腈溶液；梯度：1％至5％B历时 0.6分钟；5％至100％B历时3.4分钟；流速：0.8毫升/分钟)。
实施例97
1-[(1R,3S)-3-氟环戊基]-2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000973
唑-3-基)甲基]-1H- 咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈(97)
Figure BDA0001633415830000972
N,N-二异丙基乙胺(0.387mL，2.22mmol)和2,4,6-三丙基 -1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液， 1.32mL，2.22mmol)加至C57(200mg，0.740mmol)和C6(104mg，0.737 mmol)于乙酸乙酯(4.4mL)中的混合物中，反应混合物在80℃下加热过夜。接着以额外的乙酸乙酯稀释并且以水洗涤。水层经乙酸乙酯萃取一次，合并的有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯)，继之以乙醚研磨，得97和C66的灰白色固体形式的混合物。外消旋产物的收率：141mg， 0.376mmol，51％。利用超临界流体色谱法分离此物质，得其组分对映异构体(柱：Phenomenex Lux Amylose-1，5μm；流动相：4：1二氧化碳/乙醇)。第一个洗脱出的对映异构体是97，得到白色固体。收率：63.4 mg，0.169mmol，45％(就分离而言)。LCMS m/z376.2[M+H]+。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，8.92-8.97(m，1H)，8.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，6.00(s，1H)，[5.48-5.54(m)和5.32-5.44 (m)，总共2H]，4.53(s，2H)，2.46-2.76(m，4H)，2.40(s，3H)，1.92-2.15 (m，2H)。以相同方式合成和分离的97样品得到比旋光度[α]-42.0°(c 0.105，二氯甲烷)。
使用已经以庚烷/乙酸乙酯结晶的97样品进行X-射线结构测定(见下文)；此确认环戊烷环上的氮和氟原子为顺式-构型。由下文的实施例 97的另一合成方法强力地推测出所示的97的绝对立体化学；试剂C49 的绝对构型与其前体P4的绝对构型相同，前体P4的绝对构型基于P4 的制备例中的酶促合成法而预测。
第二个洗脱出的对映异构体，得到的也是白色固体体，为C66， 1-[(1S,3R)-3-氟环戊基]-2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830000981
唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c] 喹啉-8-甲腈。收率：65.3mg，0.174mmol，46％(就分离而言)。LCMS m/z 376.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，8.92-8.97 (m，1H)，8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，6.00(s，1H)，[5.48-5.54(m)和5.32-5.44(m)，总共2H]，4.53(s，2H)，2.45-2.76 (m，4H)，2.40(s，3H)，1.92-2.15(m，2H)。以相同方式合成和分离的 C66样品得到比旋光度[α]+21.4°(c0.180，二氯甲烷)。
97的单晶X-射线结构测定
单晶X-射线分析
利用Bruker APEX衍射仪在-150℃进行数据收集。数据收集包括 omega和phi扫描。
使用SHELX软件包在三斜晶族空间群P1内以每个不对称单元内有2个分子的形式利用直接法拆分结构。接着利用全矩阵最小二乘法精算结构。使用各向异性位移参数发现并精算所有非氢原子。
其余氢原子配置于计算的位置上并使其连接于其载体原子上。最终精算包含所有氢原子的各向同性位移参数。
利用PLATON(Spek 2010)进行使用似然方法(Hooft 2008)对绝对结构的分析。由于Friedel对(Friedel pairs)的强度弱，以致此分析无法测定此情况的绝对构型。
最终R-指数是7.5％。最终差值Fourier显示没有误漏或错置的电子密度。
适合的晶体、数据收集和精算数据概述于表F中。原子坐标、键长、键角以及位移参数列示于表G、H以及J中。
软件和参考文献
SHELXTL,Version 5.1,Bruker AXS,1997。
PLATON,A.L.Spek,J.Appl.Cryst.2003,36,7-13。
MERCURY,C.F.Macrae,P.R.Edington,P.McCabe,E.Pidcock,G. P.Shields,R.Taylor,M.Towler,and J.van de Streek,J.Appl.Cryst.2006, 39,453-457。
OLEX2,O.V.Dolomanov,L.J.Bourhis,R.J.Gildea,J.A.K. Howard,andH.Puschmann,J.Appl.Cryst.2009,42,339-341。
R.W.W.Hooft,L.H.Straver,and A.L.Spek,J.Appl.Cryst.2008, 41,96-103。
H.D.Flack,Acta Cryst.1983,A39,867-881。
表F.97的晶体数据和结构精算。
Figure BDA0001633415830001001
表G.97的原子坐标(x 104)和等效各向同性位移参数
Figure BDA0001633415830001011
U(eq)定义为正交Uij张量的痕量的1/3。
Figure BDA0001633415830001012
Figure BDA0001633415830001021
表H.97的键长
Figure BDA0001633415830001031
和键角[°]。
Figure BDA0001633415830001032
Figure BDA0001633415830001041
Figure BDA0001633415830001051
Figure BDA0001633415830001061
Figure BDA0001633415830001071
Figure BDA0001633415830001081
使用对称转换以产生等效原子。
表J.97的各向异性位移参数
Figure BDA0001633415830001091
各向异性位移因子指数采用形式：-2π2[h2a*2U11+…+2h k a*b*U12]。
Figure BDA0001633415830001092
Figure BDA0001633415830001101
实施例97的另一合成法
1-[(1R,3S)-3-氟环戊基]-2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830001112
唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c] 喹啉-8-甲腈(97)
Figure BDA0001633415830001111
步骤1.(1R,3S)-3-氟环戊胺盐酸盐(C49)的合成
化合物P4(得自上文的P4的另一制备例，250mg，1.05mmol)溶于盐酸的甲醇溶液(1.25M，12.6mL，15.8mmol)。加入披钯碳(10％， 250mg)，以氮气将反应容器加压至100psi进行三次，继之以氢气加压至40psi进行三次。反应混合物接着在室温和40psi下氢化过夜，之后以氮气冲刷3次，与P4(270mg，1.14mmol)的另一类似反应合并。将混合物通过聚乙烯滤器过滤，之后，滤液在真空下浓缩，与甲苯共沸蒸馏一次，并且以庚烷洗涤二次，得到白色固体形式的产物。收率：315mg，假设定量。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[5.24-5.29(m)和5.11-5.16(m)， JHF＝53Hz，总共1H]，3.67-3.77(br m，1H)，2.35(dddd，J＝35.9，15.6， 8.6，4.7Hz，1H)，1.79-2.27(m，5H)。
步骤2.6-氯-N-[(1R,3S)-3-氟环戊基]-3-硝基喹啉-4-胺(C67)的合成
C13与C49的反应根据实施例93中的由C13合成C53的方法而进行。在此情况中，经硅胶色谱法纯化的物质经二氯甲烷/庚烷结晶，得到固体形式的产物。收率：685mg，2.21mmol，89％。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.80(br d，J＝7Hz，1H)，9.36(s，1H)，8.24(d，J＝2.3 Hz，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，[5.38-5.43 (m)和5.25-5.30(m)，JHF＝53Hz，总共1H]，4.71-4.81(m，1H)，2.43-2.54 (m，1H)，2.28-2.43(m，3H)，2.16-2.27(m，1H)，1.88-2.08(m，1H)。
步骤3.4-{[(1R,3S)-3-氟环戊基]氨基}-3-硝基喹啉-6-甲腈(C68)的合成
C67转换成产物的反应使用实施例94中的由C53合成C56的方法而进行。在此情况中，利用硅胶色谱法进行纯化(梯度：庚烷中的0％至 60％乙酸乙酯，继之以100％乙酸乙酯)，得到固体形式的产物。收率： 332mg，1.11mmol，50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(brd， J＝7Hz，1H)，9.46(s，1H)，8.61(d，J＝1.8Hz，1H)，8.09(d，半个AB 四重峰，J＝8.8Hz，1H)，7.92(dd，半个ABX图案，J＝8.7，1.7Hz，1H)， [5.42-5.46(m)和5.29-5.33(m)，总共1H]，4.71-4.80(m，1H)，2.48-2.59 (m，1H)，2.29-2.46(m，3H)，2.19-2.29(m，1H)，1.92-2.13(m，1H)。
步骤4.3-氨基-4-{[(1R,3S)-3-氟环戊基]氨基}喹啉-6-甲腈(C69)的合成
锌(97.5％，0.739g，11.0mmol)一次性加至C68(331mg，1.10mmol) 于甲醇(5.5mL)和浓氢氧化铵(5.5mL)中的混合物中。在室温下1小时后，反应混合物经硅藻土过滤，及滤垫经甲醇洗涤。合并的滤液在真空下浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化(梯度：乙酸乙酯中的0％至10％甲醇)。所得的物质经乙醚研磨，并且以庚烷洗涤，得到产物。收率：114mg，0.422mmol，38％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.28(d， J＝1.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)， [5.39-5.43(m)和5.26-5.30(m)，JHF＝53.5Hz，总共1H]，4.23-4.33(m， 1H)，3.99-4.07(m，1H)，3.91(br s，2H)，2.20-2.35(m，1H)，2.04-2.17 (m，2H)，1.82-2.03(m，3H)。
步骤5.1-[(1R,3S)-3-氟环戊基]-2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830001131
唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈(97)的合成
N,N-二异丙基乙胺(39.1μL，0.224mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6- 三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，0.191mL，0.321mmol)加至C69(60mg，0.22mmol)和C6(31.3mg，0.222mmol) 于甲苯(2.2mL)中的混合物中。反应混合物在70℃下加热1小时，接着在110℃下加热3小时，之后冷却至室温，于硅胶上直接进行2次色谱法纯化(梯度：乙酸乙酯中的0％至20％甲醇)。所得的物质经乙酸乙酯和乙醚研磨，得到灰白色至淡黄色固体形式的产物。收率：41.2mg， 0.110mmol，50％。比旋光度：[α]-39.4°(c 0.120，二氯甲烷)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ9.41(s，1H)，8.92-8.97(m，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，6.00(br s，1H)，5.32-5.54(m，2H)， 4.53(s，2H)，2.46-2.76(m，4H)，2.41(br s，3H)，1.92-2.15(m，2H)。
实施例98
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(吡嗪-2-基甲基)-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉-8-甲腈，甲酸盐(98)
Figure BDA0001633415830001141
步骤1.N-(6-氰基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}喹啉-3- 基)-2-(吡嗪-2-基)乙酰胺(C70)的合成
化合物C64与吡嗪-2-基乙酸的反应与实施例96中公开的由C64 合成C65的方法相同。产物直接进行下一个步骤。
步骤2.1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(吡嗪-2-基甲基)-1H- 咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，甲酸盐(98)的合成
C70转换成产物的反应使用实施例96中的由C65合成96的方法而进行。反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：氨水，pH 10；流动相B：乙腈；梯度：18％至48％B)得到产物。收率： 3.0mg，7.0μmol，7％。LCMS m/z 385[M+H]+。保留时间：2.30分钟，利用分析型HPLC(柱：Waters XBridge C18，2.1x 50mm，5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：5％B历时 0.5分钟；5％至100％B历时2.9分钟；100％B历时0.8分钟；流速： 0.8毫升/分钟)。
实施例99
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-{[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，甲酸盐(99)
Figure BDA0001633415830001151
于小瓶中制备C15(29mg，100μmol)、[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸(见M.D.Andrews等人,US 20150218172A1,Aug 6,2015) (23mg，120μmol)以及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，1.0mL，1.7mmol)的混合物，接着盖上盖子并在120℃下振荡16小时。使用
Figure BDA0001633415830001152
浓缩器除去溶剂后，残余物经反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相 A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：17％至57％B)，得到产物。收率：10.2mg，20.5μmol，20％。LCMSm/z 451[M+H]+。保留时间：2.90分钟，利用分析型HPLC(柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，5μm；流动相A：0.0375％三氟乙酸的水溶液；流动相B： 0.01875％三氟乙酸的乙腈溶液；梯度：1％至5％B历时0.6分钟；5％至100％B历时3.4分钟；流速：0.8毫升/分钟)。
实施例100
8-氯-2-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4- 基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(100)
Figure BDA0001633415830001161
步骤1.8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(C71)的合成
在室温(14℃)下，将甲酸(310mL)加至铁粉(34.7g，621mmol)、氯化铵(33.2g，621mmol)以及C14(20g，62.2mmol)于2-丙醇(310mL) 中的混合物中。反应混合物在80℃下加热16小时，之后以乙醇(300mL) 稀释，并过滤。收集的固体经2-丙醇(200mL)和二氯甲烷(100mL)洗涤，合并的滤液在真空下浓缩，接着与乙醇(200mL)一起蒸发。残余物经二氯甲烷(300mL)稀释，经由添加饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)而碱化，接着以硅藻土过滤；滤垫经二氯甲烷(300mL)洗涤。合并的滤液的水层经二氯甲烷(4x 100mL)萃取，合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(100 mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。硅胶色谱法(梯度：二氯甲烷中的0％至5％甲醇)得到固体，以石油醚和乙酸乙酯的混合物 (3：1，100mL)及石油醚(50mL)洗涤，得到米色固体形式的产物。收率： 10.05g，33.3mmol，54％。LCMS m/z301.8(观察到氯同位素图案) [M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(s，1H)，8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.09(d，J＝2.3Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，2.3Hz， 1H)，5.02(tt，J＝12.0，3.8Hz，1H)，4.30(ddd，J＝11.9，4.6，1.6Hz， 1H)，3.77-3.89(m，2H)，2.33-2.46(m，2H)，2.09-2.22(m，1H)，1.83-1.95 (m，1H)，1.38(d，J＝6.3Hz，3H)。
步骤2.{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c] 喹啉-2-基}(5-甲基吡啶-2-基)甲醇(C72)的合成
二异丙基胺化锂于庚烷/四氢呋喃/乙基苯中的溶液(2M，3.0mL， 6.0mmol)加至C71(1.64g，5.43mmol)于四氢呋喃(28mL)中的-78℃溶液中，反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。5-甲基吡啶-2-甲醛(29 mg，0.24mmol)于四氢呋喃(0.4mL)中的溶液经冷却至-78℃，并以一份含C71的反应混合物(0.9mL，约0.15mmol)处理；在-78℃下继续搅拌15分钟，之后除去冷却浴，反应混合物升温至室温。接着在涡流搅动的情况下于水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.4mL)之间分配。有机层经由填充硫酸钠(～1g)的固相萃取筒(6mL)洗脱；此萃取步骤重复二次，合并的洗脱剂在真空下浓缩并直接用于下一步骤。
步骤3.8-氯-2-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(100)的合成
吡啶(45μL，0.56mmol)加至C72(得自前一步骤，≤0.15mmol)，接着加入4-(二甲基氨基)吡啶(2.5mg，20μmol)于1,2-二氯乙烷(0.3mL) 中的溶液。反应容器经抽真空及填入氮气；此抽真空循环重复二次，接着加入硫代氯甲酸苯酯(O-phenylcarbonochloridothioate)(52mg，0.30 mmol)于1,2-二氯乙烷(0.3mL)中的溶液。反应混合物在室温下振荡2 小时后，在涡流搅动的情况下于水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.4mL)之间分配。有机层经由填充硫酸钠(～1g)的固相萃取筒(6mL)洗脱；此萃取步骤重复二次，合并的洗脱剂在真空下浓缩。所得的物质经2,2’-偶氮二异丁腈(2mg，10μmol)于甲苯(0.6mL)和1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基硅基)三硅烷(40μL，0.13mmol)中的溶液处理，反应混合物在110℃下振荡20小时。接着在涡流搅动的情况下于水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.4mL) 之间分配，有机层经由填充硫酸钠(～1g)的固相萃取筒(6mL)洗脱；此萃取步骤重复二次，合并的洗脱剂在真空下浓缩，并使用反相HPLC纯化(柱：Waters XBridge C18，5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵的水溶液；流动相B：0.05％氢氧化铵的乙腈溶液；梯度：5％至100％B)。收率：4.7mg，12μmol，2步骤共8％。LCMS m/z 407.4(观察到氯同位素图案)[M+H]+。保留时间：1.89分钟，利用分析型HPLC(柱：Waters Atlantis dC18，4.6x 50mm，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：20％至95％B，线性历时4.0分钟；流速：2毫升/分钟)。
实施例101
1-(顺-3-氟环戊基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-2(101)
Figure BDA0001633415830001181
C57与(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸的反应利用实施例97中所述的由C57和C6合成97的方法进行，得C73和101的外消旋灰白色固体形式的混合物。外消旋物质的收率：54.0mg，0.144mmol，40％。 LCMS m/z 376.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(s，1H)，8.93-8.99(m，1H)，8.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.6，1.6Hz， 1H)，7.48(br s，1H)，6.01(AB四重峰，JAB＝15.4Hz，ΔνAB＝11.7Hz，2H)，[5.49-5.63(m)和5.36-5.42(m)，总共2H]，2.46-2.75(m，4H)，2.33 (br s，3H)，1.92-2.19(m，2H)。
组分对映异构体利用超临界流体色谱法进行分离[柱：Phenomenex Lux纤维素-2，5μm；流动相：1：1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。第一个洗脱出的对映异构体，分离为白色固体，为C73，1-(顺-3-氟环戊基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-1。收率：8.4mg，22μmol，16％(就分离而言)。LCMS m/z376.1 [M+H]+。保留时间：8.32分钟，利用分析型HPLC[柱：Phenomenex Lux 纤维素-2，4.6x100mm，5μm；流动相：1：1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)；流速：1.5毫升/分钟]。第二个洗脱出的对映异构体是101，亦分离为白色固体。收率：6.6mg，18μmol，12％(就分离而言)。LCMS m/z 376.0[M+H]+。保留时间：9.93分钟(分析型HPLC条件与上文中 C73所述的相同)。
实施例102
8-氯-2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4- 基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(102)
Figure BDA0001633415830001191
步骤1.(6-甲基嘧啶-4-基)乙酸锂(C74)的合成
正丁基锂(2.5M己烷溶液；5.00mL，12.5mmol)缓缓逐滴添加至 4,6-二甲基嘧啶(1.08g，9.99mmol)于四氢呋喃(20mL)中的-78℃溶液中。反应混合物在-78℃下搅拌20分钟后，加入固态二氧化碳(干冰， 5.0g)，反应混合物升温至室温(15℃)并搅拌1小时。接着加入水(3.0 mL)，所得的混合物在真空下浓缩，得到白色固体形式的产物。收率： 1.53g，9.68mmol，97％。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.78(s，1H)，7.28 (s，1H)，[3.60(s)和3.59(br s)，总共2H]，2.43(s，3H)。
步骤2.8-氯-2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(102)的合成
2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，795mg，1.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(194mg，1.50 mmol)在室温(15℃)下加至C15(146mg，0.500mmol)和C74(87.5mg， 0.553mmol)于乙酸乙酯(2mL)中的混合物中。反应混合物在80℃下加热16小时，之后与使用C15(100mg，0.343mmol)进行的类似反应所得的反应混合物混合。混合物在水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)之间分配，水层经乙酸乙酯(6x 40mL)萃取。合并的有机层在真空下浓缩并且以反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell，5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：26％至56％B)，得到黄色固体形式的产物。收率：195mg，0.478mmol，57％。硅胶色谱法(梯度：二氯甲烷中的0％至10％甲醇)，继之以乙醚研磨，进一步得到纯化的样品，为淡黄色固体。此样品经由粉末X-射线衍射确认为晶体。LCMS m/z 408.4 (观察到氯同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ9.19(s，1H)，8.94(s，1H)，8.56-8.75(br m，1H)，8.20(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.46(br s，1H)，5.10-5.34(br m，1H)，4.72(s，2H)，4.06-4.22(br m，1H)，3.48-3.77(br m，2H)， 2.46(s，3H)，2.10-2.28(br m，1H)，1.93-2.09(br m，1H)，1.76-1.93(br m，1H)，1.21(d，J＝5.9Hz，3H)。
实施例103
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(103)
Figure BDA0001633415830001211
步骤1.4-溴-5-甲基-1H-1,2,3-三唑(C75)的合成
N-溴琥珀酰亚胺(5.89g，33.1mmol)加至4-甲基-1H-1,2,3-三唑(2.50 g，30.1mmol)于氯仿(30mL)中的溶液中，反应混合物在室温(15℃)下搅拌16小时。接着以二氯甲烷(100mL)稀释，以水(2x 100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到白色固体形式的产物(4.9 g)，直接用于下一步骤。
步骤2.(4-溴-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸叔丁酯(C76)的合成
溴乙酸叔丁酯(8.8g，45mmol)一次性加至C75(得自前一步骤，4.9 g，≤30.1mmol)和碳酸铯(17.6g，54.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(80mL) 中的混合物中。反应混合物在室温(20℃)下搅拌16小时，之后以水(100 mL)稀释并且以乙酸乙酯(2x 80mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(2x 100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：0％至15％，石油醚中的乙酸乙酯)，得到无色油状物形式的产物。收率：4.00g，14.5mmol，2步骤共48％。
步骤3.(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸叔丁酯(C77)、(4-甲基 -2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸甲酯(C78)以及(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸(C79)的合成
C76(3.50g，12.7mmol)和披钯碳(10％，500mg)于甲醇(35mL)中的混合物在氢气(40psi)和室温(17℃)下搅拌4小时。过滤反应混合物，滤液在真空下浓缩，得到黄色油状物(3.00g)。根据1H NMR，得知产物为C77(叔丁酯)、C78(甲酯)以及C79(羧酸)的混合物；此物质直接进行后续的酯水解步骤。1H NMR谱峰(400MHz，CD3OD)δ[7.50(s)和7.49 (s)，总共1H]，[5.23(s)，5.17(s)，和5.10(s)，总共2H]，3.75(s，来自甲酯)，2.30(s，3H)，1.46(s，来自叔丁酯)。
步骤4.(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸(C79)的合成
C77、C78以及C79(得自前一步骤，3.00g，≤12.7mmol)于三氟乙酸(3mL)中的混合物在室温(17℃)下搅拌2小时。在真空下除去溶剂之后，残余物溶于四氢呋喃(10mL)并且以氢氧化钠水溶液(2M，10mL) 处理。反应混合物在室温(17℃)下搅拌1小时，在真空下浓缩，并且在水(50mL)和二氯甲烷(20mL)之间分配。水层经二氯甲烷(2x 20mL)萃取，接着以1M盐酸水溶液酸化至pH 1。此酸性水层经乙酸乙酯(3x 40 mL)萃取，合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到黄色固体形式的产物。收率：1.9g，13mmol，2步骤共100％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，5.25(s，2H)，2.34(s，3H)。
步骤5.8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基 -2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(103)的合成
C15与C79的反应利用实施例95中所述的由C64和(3-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830001232
唑-5-基)乙酸合成95的方法进行。利用反相HPLC进行纯化(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：35％至55％B)，得到淡黄色胶状物形式的产物。收率： 95mg，0.24mmol，48％。LCMS m/z 397.0(观察到氯同位素图案) [M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(s，1H)，8.54-8.70(br m， 1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.44(br s， 1H)，6.02(s，2H)，5.15-5.30(m，1H)，4.29(dd，J＝12，5Hz，1H)， 3.58-3.78(m，2H)，2.55-2.81(br m，1H)，2.31(s，3H)，2.3-2.52(br m， 1H)，1.62-1.78(br m，1H)，1.44-1.62(br m，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz， 3H)。
实施例104
8-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4- 基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(104)
Figure BDA0001633415830001231
Figure BDA0001633415830001241
步骤1.(5-甲基吡嗪-2-基)丙二酸二甲酯(C80)的合成
在2-溴-5-甲基吡嗪(5.0g，28.9mmol)于1,4-二
Figure BDA0001633415830001242
烷(150mL)中的溶液中加入丙二酸二甲酯(11.5g，87.0mmol)、吡啶-2-甲酸(712mg，5.78 mmol)、碘化铜(I)(2.20g，11.6mmol)以及碳酸铯(28.2g，86.6mmol)。反应混合物在95℃下搅拌16小时，之后冷却至环温，并与使用2-溴 -5-甲基吡嗪(100mg，0.578mmol)进行的类似反应合并。合并的物质经乙酸乙酯(150mL)稀释，以饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：石油醚中的1％至 67％乙酸乙酯)，得到黄色固体形式的产物。收率：5.1g，23mmol，78％。 LCMS m/z 224.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝1.5Hz，1H)，8.42-8.44(m，1H)，4.94(s，1H)，3.80(s，6H)，2.58(s，3H)。
步骤2.(5-甲基吡嗪-2-基)乙酸(C81)的合成
氢氧化钠水溶液(2M，44.6ml，89.2mmol)加至C80(5.00g，22.3 mmol)于四氢呋喃(15mL)中的10℃溶液中。搅拌反应混合物16小时后，与使用C80(100mg，0.45mmol)进行的类似反应合并，并且以4- 甲基戊-2-酮洗涤。水层接着经由添加6M盐酸水溶液而调节至pH 3，期间混合物的温度维持在20℃至25℃。混合物经浓缩至干燥后，残余物经4-甲基戊-2-酮(2x 150mL)萃取，2个有机层合并后经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。以二氯甲烷/叔丁基甲基醚(1:20，50mL) 再结晶，得到黄色固体形式的产物。收率：1.80g，11.8mmol，52％。 LCMS m/z 153.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)， 8.20(s，1H)，3.62(s，2H)，2.45(s，3H)。
步骤3.8-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(104)的合成
2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，4.30g，6.76mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.05g，8.12 mmol)在室温(15℃)下加至C15(788mg，2.70mmol)和C81(452mg， 2.97mmol)于乙酸乙酯(11mL)中的混合物中。反应混合物在80℃下加热44小时，之后冷却至室温，与使用C15(87.5mg，0.300mmol)进行的类似反应合并。混合物在水(40mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配，水层经二氯甲烷(6x 100mL)萃取。合并的有机层在真空下浓缩，并使用硅胶色谱法纯化(梯度：二氯甲烷中的0％至10％甲醇)，继之以反相 HPLC纯化(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：35％至65％B)。得淡黄色胶状物形式的产物。收率：490mg，1.20mmol，40％。LCMS m/z 408.0(观察到氯同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)， 8.6-8.70(br m，1H)，8.58(s，1H)，8.38(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.62(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，5.18-5.35(br m，1H)，4.65(s，2H)， 4.30(br dd，J＝11.8，5.0Hz，1H)，3.58-3.80(br m，2H)，2.61-2.82(br m， 1H)，2.55(s，3H)，2.34-2.54(br m，1H)，1.58-1.91(br m，2H)，1.34(d， J＝6.3Hz，3H)。
使用C15的外消旋物证明的对步骤3(104的合成)的有潜力的改良
2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，436mg，0.685mmol)加至C15的外消旋物(100mg，0.343 mmol)、C81(52.1mg，0.342mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(66μL，0.38 mmol)于乙酸乙酯(3mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，此时LCMS分析显示完全转换成未环化的酰胺(LCMS m/z426.4 [M+H]+)。反应混合物在真空下浓缩以除去乙酸乙酯，所得的油状物溶于甲苯(5mL)，在105℃下加热1小时40分钟。反应混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：10％至 20％甲醇/乙酸乙酯)得油状物，将其溶于最少量的乙酸乙酯中并且以庚烷处理。在真空下浓缩得104的外消旋物的几近无色的固体。收率：78 mg，0.19mmol，55％。LCMSm/z 408.3(观察到氯同位素图案)[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ9.16(br s，1H)，8.59-8.71(m， 2H)，8.46(s，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(br d，J＝8.8Hz，1H)，5.20-5.35(br m，1H)，4.76(s，2H)，4.10-4.20(br m，1H)，3.54-3.76(br m，2H)，2.48(s，3H)，2.12-2.28(br m，1H)，1.92-2.07(br m，1H)， 1.78-1.92(br m，1H)，1.22(d，J＝5.9Hz，3H)。
实施例105
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(105)
Figure BDA0001633415830001261
步骤1.[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]丙二酸二甲酯(C82)的合成
2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(6.10g，33.4mmol)、丙二酸二甲酯(4.64g， 35.1mmol)以及碳酸铯(12.0g，36.8mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL) 中的混合物在15℃下搅拌16小时。反应混合物接着在乙酸乙酯(200 mL)与饱和氯化钠水溶液(150mL)之间分配，有机层经饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法纯化(梯度：石油醚中的0％至30％乙酸乙酯)得到黄色油状物形式的产物(6.1g)。利用1H NMR，测得产物含有丙二酸二甲酯。收率，已针对丙二酸二甲酯杂质进行了校正：4.30g，15.5mmol，46％。1H NMR(400 MHz，CDCl3)，仅产物的峰：δ8.91(s，2H)，5.08(s，1H)，3.83(s，6H)。
步骤2.[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]乙酸(C83)的合成
在C82(2.78g得自前一步骤；针对丙二酸二甲酯杂质进行了校正：1.96g，7.05mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中一次性加入氢氧化钠水溶液(2M，20mL，40mmol)，反应混合物在45℃下搅拌16小时。冷却至20℃后，反应混合物经叔丁基甲基醚(2x 30mL)洗涤。水层接着经由添加6M盐酸水溶液而酸化至pH 3，并且以乙酸乙酯(2x 40mL) 萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(2x 20mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到黄色油状物形式的产物。收率：1.0 g，4.9mmol，70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(br s，1H)，8.75 (br s，1H)，4.07(s，2H)。
步骤3.8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(105)的合成
N,N-二异丙基乙胺(111mg，0.859mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6- 三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，545mg，0.856 mmol)在室温(19℃)下加至C15(100mg，0.343mmol)和C83(70.6mg， 0.343mmol)于乙酸乙酯(2mL)中的溶液中。反应混合物在80℃下搅拌 40小时，之后依序以水(3x 50mL)及饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。反相HPLC(柱：Agela Durashell，5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：44％至74％B)得棕色固体形式的产物。收率：125mg，0.271 mmol，79％。LCMS m/z 462.0(观察到氯同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.09(br s，1H)，8.98(br s，1H)，8.96(br s，1H)， 8.75-8.90(br m，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.9，2.1Hz， 1H)，5.25-5.45(br m，1H)，4.93-4.98(m，2H)，4.28(br dd，J＝12.0， 5.3Hz，1H)，3.69-3.86(m，2H)，2.62-2.83(br m，1H)，2.32-2.52(br m， 1H)，1.93-2.22(br m，2H)，1.34(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例106
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈(106)
Figure BDA0001633415830001281
步骤1.8-溴-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基 -1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(C84)的合成
N,N-二异丙基乙胺(169mg，1.31mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6- 三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，1.2g，1.9mmol) 加至C17(200mg，0.595mmol)和(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(101 mg，0.716mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中，反应混合物在100℃下加热过夜。接着以水(30mL)稀释并且以二氯甲烷(3x 20 mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。反相HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18， 5μm；流动相A：含0.225％甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：31％至51％B)，得到黄色固体形式的产物。收率：18.9mg，42.8μmol，7％。 LCMS m/z 442.8(观察到溴同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)，特征峰：δ9.24(s，1H)，8.70-8.89(m，1H)，8.13(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.88(br dd，J＝9，2Hz，1H)，6.22(s，2H)，5.21-5.40(br m，1H)，4.11-4.23(m，1H)，3.54-3.78(m，2H)，2.25(s， 3H)，2.05-2.24(br m，1H)，1.69-2.04(br m，2H)，1.23(d，J＝6.0Hz， 3H)。
步骤2.1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈(106)的合成
四(三苯膦)钯(0)(52.4mg，45.3μmol)和氰化锌(426mg，3.63mmol) 加至C84(200mg，0.453mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中，反应容器经抽真空及填充氮气。此抽真空循环重复进行二次，反应混合物接着在140℃下加热过夜。过滤反应混合物后，滤液经水(50mL) 稀释并且以乙酸乙酯(3x 50mL)萃取；合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，以硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。反相HPLC纯化(柱： Phenomenex GeminiC18，8μm；流动相A：氨水，pH 10；流动相B：乙腈；梯度：21％至41％B)得到白色固体形式的产物。收率：43.6mg， 0.113mmol，25％。LCMS m/z 387.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ9.43(s，1H)，8.91-9.10(br m，1H)，8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(dd， J＝9，1Hz，1H)，7.45-7.51(br s，1H)，6.01(s，2H)，5.34-5.48(br m， 1H)，4.31(br dd，J＝12，5Hz，1H)，3.68-3.83(m，2H)，2.50-2.67(br m， 1H)，2.33(s，3H)，2.21-2.38(br m，1H)，1.48-1.82(br m，2H，假设；被水峰部分遮蔽)，1.35(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例107
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(107)
Figure BDA0001633415830001301
步骤1.(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(C85)的合成
氢化铝锂(685mg，18.0mmol)加至1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.40g，9.02mmol)于四氢呋喃(20mL)中的0℃混悬液中，反应混合物在0℃下搅拌1小时。接着在0℃下逐滴添加水直到不再观察到有气体释出，之后加入硫酸钠，搅拌混合物10分钟。接着过滤混合物，滤液在真空下浓缩，得到黄色油状物形式的产物。收率：700mg，6.19 mmol，69％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，5.15(t， J＝5.5Hz，1H)，4.49(d，J＝5.5Hz，2H)，4.01(s，3H)。
步骤2.甲磺酸(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酯(C86)的合成
甲磺酰氯(851mg，7.43mmol)加至C85(700mg，6.19mmol)和三乙胺(1.00g，9.88mmol)于二氯甲烷(20mL)中的0℃溶液中。反应混合物在0℃下搅拌2小时，之后加入水(100mL)，混合物经二氯甲烷(2 x 100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到黄色油状物形式的产物，该产物直接用于下一步骤。收率：800 mg，4.18mmol，68％。
步骤3.(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙腈(C87)的合成
在C86(800mg，4.18mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中加入氰化钾 (1.50g，23.0mmol)。反应混合物在60℃下搅拌过夜，之后以水(150mL) 处理并且以二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(80mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到棕色固体形式的产物。收率：200mg，1.64mmol，39％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，4.13(s，3H)，3.89(br s，2H)。
步骤4.(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸(C88)的合成
C87(200mg，1.64mmol)于浓盐酸(4mL)中的溶液在60℃下搅拌 2小时。反应混合物冷却至室温后，以水(10mL)稀释，并且以叔丁基甲基醚(2x 20mL)洗涤。接着水层浓缩至干燥，得到棕色固体形式的产物。收率：200mg，1.42mmol，87％。LCMS m/z 142.0[M+H]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，4.01(s，3H)，3.66(s，2H)。
步骤5.8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(107)的合成
N,N-二异丙基乙胺(133mg，1.03mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6- 三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(327mg，1.03mmol)加至C15(100 g，0.343mmol)和C88(100mg，0.709mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL) 中的混合物中。反应混合物在100℃下加热过夜，之后冷却至室温，以饱和氯化钠水溶液(30mL)稀释，并且以二氯甲烷(2x 30mL)萃取。合并的有机层在真空下浓缩及使用反相HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini C18，8μm；流动相A：氨水，pH 10；流动相B：乙腈；梯度： 25％至45％B)，得到白色固体形式的产物。收率：30.6mg，77.1μmol， 22％。LCMS m/z 396.9(观察到氯同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.57-8.71(br m，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz， 1H)，8.03(br s，1H)，7.74(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，5.22-5.39(br m， 1H)，4.62(s，2H)，4.11-4.21(br m，1H)，4.02(s，3H)，3.55-3.76(br m， 2H)，2.36-2.5(br m，1H，假设；部分被溶剂峰遮蔽)，2.09-2.25(brm，1H)，1.73-2.04(br m，2H)，1.22(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例108
2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈(108)
Figure BDA0001633415830001321
N,N-二异丙基乙胺(150mg，1.16mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6- 三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，0.493mL， 0.828mmol)加至C64(148mg，0.524mmol)和C81(80mg，0.53mmol) 于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中，反应混合物在110℃下搅拌15小时。接着倒至水(10mL)中，并且以二氯甲烷(3x 20mL)萃取。合并的有机层经水(2x 20mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并使用反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell，5μm；流动相A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：25％至55％B)，得到淡黄色固体形式的产物。收率：41.1mg，0.103mmol，20％。LCMS m/z 399.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.23(s，1H)，9.07-9.20(br m， 1H)，8.64(s，1H)，8.47(s，1H)，8.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.97(br d， J＝8.5Hz，1H)，5.35-5.54(br m，1H)，4.81(s，2H)，4.22-4.33(m，1H)， 3.68-3.86(br m，2H)，2.57-2.75(br m，1H)，2.55(s，3H)，2.24-2.44(br m，1H)，1.84-2.21(br m，2H)，1.33(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例109
1-(顺-3-氟环戊基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-1(109)
Figure BDA0001633415830001331
N,N-二异丙基乙胺(1.29mL，7.41mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6- 三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，3.53g，5.55 mmol)加至C57(500mg，1.85mmol)和C81(296mg，1.94mmol)于N,N- 二甲基甲酰胺(9.2mL)中的混合物中。反应混合物在110℃下加热过夜，之后冷却至室温，并且在水和乙酸乙酯之间分配。水层经乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层经水(3x 20mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：乙酸乙酯中的0％至10％甲醇)，得109和C89的固体混合物。外消旋产物的收率：444mg，1.15mmol， 62％。将其与类似反应(14mg)的产物合并，利用超临界流体色谱法分离出其组分对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AS-H，5μm；流动相：4：1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的乙醇)]。第一个洗脱出的对映异构体是109，为固体。收率：164mg，36％(就分离而言)。LCMS m/z 387.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.39(s，1H)，8.90-8.95(m， 1H)，8.61(s，1H)，8.38(s，1H)，8.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(br d， J＝8.6Hz，1H)，5.35-5.58(m，2H)，4.69(s，2H)，2.61-2.81(m，3H)，2.57(s，3H)，2.46-2.61(m，1H)，1.90-2.18(m，2H)。
第二个洗脱出的对映异构体，亦分离为固体，为C89，1-(顺-3-氟环戊基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈， ENT-2。收率：179mg，39％(就分离而言)。LCMS m/z 387.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.39(s，1H)，8.90-8.95(m，1H)，8.60(br s，1H)，8.38(br s，1H)，8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.6，1.2 Hz，1H)，5.35-5.58(m，2H)，4.68(s，2H)，2.61-2.80(m，3H)，2.57(s， 3H)，2.46-2.61(m，1H)，1.90-2.17(m，2H)。
实施例110
8-氯-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃 -4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(110)
Figure BDA0001633415830001341
Figure BDA0001633415830001351
步骤1.(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(C90)的合成
溴乙酸乙酯(2.59g，15.5mmol)一次性加至4-甲氧基-1H-吡唑盐酸盐(1.90g，14.1mmol)和碳酸钾(4.10g，29.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中，反应混合物在室温(20℃)下搅拌60小时。接着以水(100mL)稀释并且以乙酸乙酯(3x 80mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(2x 150mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：石油醚中的0％至30％乙酸乙酯)得到无色油状物形式的产物。收率：1.90g，10.3mmol，73％。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.15(s，1H)，4.80(s，2H)，4.24(q，J＝7.2 Hz，2H)，3.76(s，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2.(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙酸(C91)的合成
氢氧化钠水溶液(2M，10.3mL，20.6mmol)一次性加至C90(1.90g， 10.3mmol)于四氢呋喃(10mL)中的室温(17℃)溶液中，反应混合物在室温(17℃)下搅拌3小时。在真空下除去四氢呋喃后，残余物溶于水(20 mL)并且以二氯甲烷(2x 20mL)洗涤。水层经1M盐酸酸化至pH 1，接着以乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到白色固体形式的产物。收率：1.5g，9.6mmol， 93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，1H)，7.15(s，1H)，4.87(s， 2H)，3.77(s，3H)。
步骤3.8-氯-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢 -2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(110)的合成
2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，436mg，0.685mmol)和N,N-二异丙基乙胺(106mg，0.820 mmol)加至C15(80mg，0.27mmol)和C91(42.8mg，0.274mmol)于乙酸乙酯(2mL)中的混合物中。反应混合物在85℃下加热16小时，之后在乙酸乙酯(10mL)和水(30mL)之间分配。有机层依序经水(2x 30mL)与饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且在真空下浓缩。反相HPLC(柱：WatersXBridge C18 OBD，5μm；流动相A：含0.05％氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：5％至95％B)得到白色固体形式的产物。收率：64.6mg，0.157mmol，58％。LCMS m/z 412.0(观察到氯同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)， 8.57-8.70(br m，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.0，2.0Hz， 1H)，7.29(s，1H)，7.14(s，1H)，5.70(s，2H)，5.27-5.41(m，1H)， 4.28(br dd，J＝12.0，5.0Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.63-3.77(m，2H)， 2.53-2.74(br m，1H)，2.26-2.47(br m，1H)，1.56-1.7(br m，1H，假设；被水峰部分遮蔽)，1.40-1.56(br m，1H)，1.33(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例111
1-(2,2-二氟环己基)-2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830001361
唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-1(111)
Figure BDA0001633415830001371
步骤1.4-[(2,2-二氟环己基)氨基]-3-硝基喹啉-6-甲腈(C92)的合成
以2个相同批次进行此反应。2,2-二氟环己胺盐酸盐(410mg，2.39 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(900mg，6.96mmol)加至C61(620mg，2.6 mmol)于乙腈(10mL)中的混合物中，反应混合物在室温下搅拌15小时。合并2个批次，在真空下浓缩，并使用硅胶色谱法纯化(梯度：石油醚中的0％至30％乙酸乙酯)，得到黄色固体形式的产物。收率：790mg， 2.38mmol，50％。LCMS m/z 332.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ9.49(s，1H)，9.05(br d，J＝9.8Hz，1H)，8.43(br s，1H)，8.15(d， J＝8.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，4.10-4.24(m，1H)，2.22-2.42 (m，2H)，1.43-2.01(m，6H，假设；被水峰部分遮蔽)。
步骤2.3-氨基-4-[(2,2-二氟环己基)氨基]喹啉-6-甲腈(C93)的合成
披铂碳(5％，81mg)一次性加至C92(690mg，2.08mmol)于四氢呋喃(50mL)中的混合物中。反应混合物经氮气冲刷3次，接着以氢气冲刷3次，之后在室温(～20℃)和40psi氢气下进行氢化2小时。反应混合物在室温下维持16小时之后，以硅藻土过滤；滤垫依序经四氢呋喃 (150mL)和乙酸乙酯(50mL)洗涤，合并的滤液在真空下浓缩，得到橙色固体形式的产物。收率：650mg，定量。LCMS m/z 302.7[M+H]+。
步骤3.1-(2,2-二氟环己基)-2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830001381
唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-1(111)，和1-(2,2-二氟环己基)-2-[(5-甲基 -1,2-
Figure BDA0001633415830001382
唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-2(C94)，的合成
N,N-二异丙基乙胺(80mg，0.62mmol)加至C93(100mg，0.33mmol) 和C6(68mg，0.48mmol)于甲苯(1mL)中的混合物中。接着加入2,4,6- 三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，411mg，0.646mmol)，反应混合物在70℃下加热45分钟，接着在105℃下加热2.5天。冷却至室温后，与使用C93(20mg，66μmol) 进行的类似反应合并，所得的混合物加至乙酸乙酯(40mL)中，以饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。水层经乙酸乙酯(2x 30mL)萃取，合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。使用反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell，5μm；流动相A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：35％至65％B)，得111和C94的外消旋混合物的黄色固体。由1H NMR光谱分析，假设此物质以旋转异构体的混合物存在。外消旋物质的收率：40mg，98 μmol，25％。LCMS m/z 407.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[9.40 (s)和9.40(s)，总共1H]，[8.94(br s)和8.51(br s)，总共1H]，[8.39(d， J＝8.8Hz)和8.33(d，J＝8.5Hz)，总共1H]，[7.87(dd，J＝8.7，1.6Hz)和 7.82(dd，J＝8.7，1.6Hz)，总共1H]，[6.11-6.13(m)和6.04-6.06(m)，总共1H]，5.18-5.42(m，1H)，[4.62(AB四重峰，JAB＝16.7Hz，ΔνAB＝21.8 Hz)和4.51(AB四重峰，JAB＝15.8Hz，ΔνAB＝10.7Hz)，总共2H]，2.47-2.88 (m，2H)，[2.43(d，J＝1.0Hz)和2.40(d，J＝0.8Hz)，总共3H]，2.03-2.25 (m，4H)，1.78-1.98(m，2H)。利用超临界流体色谱法将外消旋物质(34.3 mg)分离成其组分对映异构体[柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD-H， 5μm；流动相：95:5二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。第一个洗脱出的对映异构体是111。收率：5.6mg，16％(就分离而言)。LCMS m/z 408.4[M+H]+。保留时间：3.66分钟，利用分析型HPLC[柱：Chiral Technologies AD-H，4.6x100mm，5μm；流动相：90：10二氧化碳/(含 0.2％氢氧化铵的甲醇)；流速：1.5毫升/分钟]。
第二个洗脱出的对映异构体是C94。收率：4.3mg，12％(就分离而言)。LCMS m/z408.1[M+H]+。保留时间：4.63分钟(分析型HPLC 条件与上述111所用的相同)。
实施例112
2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA0001633415830001392
二唑-3-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈(112)
Figure BDA0001633415830001391
步骤1.4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基喹啉-6-甲腈(C95)的合成
N,N-二异丙基乙胺(251mg，1.94mmol)加至C61(210mg，0.899 mmol)和(3R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(77.9mg，0.778mmol)于乙腈(3mL)中的20℃溶液中。反应混合物在20℃下搅拌2小时，接着在真空下浓缩。残余物经由硅胶色谱法纯化(梯度：二氯甲烷中的0％至1％甲醇)，得到黄色固体形式的产物。收率：210mg，0.706mmol，91％。LCMS m/z 297.9[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.04-10.15(br m，1H)， 9.45(s，1H)，8.55(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(d，半个AB四重峰，J＝8.5 Hz，1H)，7.92(dd，半个ABX图案，J＝8.5，1.8Hz，1H)，4.65-4.74(m，1H)，3.02-3.10(m，1H)，2.84-2.90(m，1H)，2.80(dd，半个ABX图案， J＝9.9，5.6Hz，1H)，2.61-2.71(m，1H)2.46(s，3H)，2.41-2.50(m，1H)， 2.06-2.16(m，1H)。
步骤2.3-氨基-4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}喹啉-6-甲腈(C96)的合成
在C95(100mg，0.336mmol)于乙醇(1mL)和水(0.25mL)的混合物中的溶液中加入氯化铵(36mg，0.673mmol)和铁粉(75.1mg，1.34 mmol)，反应混合物在80℃下搅拌1小时。接着过滤，滤饼经甲醇(30 mL)洗涤。合并滤液的有机层在真空下浓缩并且以硅胶色谱法纯化(梯度：二氯甲烷中的0％至15％甲醇)，得到黄色固体形式的产物。收率： 112mg，假设定量。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ8.65-8.71 (br s，1H)，8.58(s，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.5， 2.0Hz，1H)，5.56-5.70(br s，1H)，5.43(d，J＝10.5Hz，1H)，4.32-4.46 (br m，1H)，2.81(s，3H)，1.84-1.95(m，1H)。
步骤3.2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA0001633415830001401
二唑-3-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈(112)的合成
N,N-二异丙基乙胺(25.4mg，0.196mmol)和2,4,6-三丙基 -1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，238 mg，0.374mmol)加至C96(50mg，0.19mmol)和C20(27.1mg，0.191 mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中，反应混合物在70℃下搅拌1小时。此时LCMS显示转换成中间体酰胺(LCMS m/z 392.2[M+H]+)，反应混合物接着在105℃下搅拌16小时，接着在真空下浓缩和利用反相HPLC 纯化(柱：Agela Durashell，5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：27％至47％B)，得到黄色固体形式的产物。收率：13.0mg，34.8μmol，18％。LCMS m/z 374.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ10.00-10.26(br s，1H)，9.39(s，1H)，8.32(d，J＝8.6Hz， 1H)，7.84(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，5.50-5.62(m，1H)，4.72(br AB 四重峰，JAB＝16.3Hz，ΔνAB＝20.5Hz，2H)，3.38-3.48(m，2H)，2.86(dd， J＝11.0，10.8Hz，1H)，2.60(s，3H)，2.57(s，3H)，2.42-2.63(m，2H)，2.32-2.42(br m，1H)。
实施例113
1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-(吡嗪-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈(113)
Figure BDA0001633415830001411
N,N-二异丙基乙胺(25.4mg，0.196mmol)和2,4,6-三丙基 -1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，238 mg，0.374mmol)加至C96(50mg，0.19mmol)和吡嗪-2-基乙酸(26.4mg，0.191mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中。反应混合物在70℃下搅拌1小时，接着在105℃下搅拌16小时。真空下除去溶剂得到残余物，使用反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell，5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：25％至55％B)，得到黄色固体形式的产物。收率：10.3mg，30.6μmol，16％。LCMS m/z 370.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.18-10.32(br s，1H)，9.38(s，1H)，8.72 (d，J＝1.3Hz，1H)，8.52-8.54(m，2H)，8.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(dd， J＝8.6，1.6Hz，1H)，5.64-5.74(m，1H)，4.78(br s，2H)，3.40-3.46(m， 1H)，3.38(dd，J＝11.0，4.3Hz，1H)，2.79(dd，J＝11.0，10.8Hz，1H)， 2.56(s，3H)，2.53-2.61(m，1H)，2.41-2.52(m，1H)，2.15-2.27(br m，1H)。
实施例114
2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA0001633415830001422
二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(114)
Figure BDA0001633415830001421
步骤1.3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉-4-醇(C97)的合成
6-(三氟甲基)喹啉-4-醇(2.00g，9.38mmol)于浓硝酸(10mL)中的溶液在50℃下搅拌14小时，之后倒入水(50mL)中。经由过滤而分离所得的固体，得到淡黄色固体形式的产物。收率：1.80g，6.97mmol，74％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.46(s，1H)，8.11(d， J＝9.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)。
步骤2.4-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉(C98)的合成
磷酰氯(3.25mL，34.9mmol)加至化合物C97(3.00g，11.6mmol) 于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的15℃溶液中，反应混合物在15℃下搅拌2小时。接着倒入水(80mL)中。利用过滤收集沉淀物，得到固体形式的产物(2.40g)。此物质经1H NMR分析鉴定出含有杂质，将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，仅产物峰：δ9.22 (s，1H)，8.40(br s，1H)，8.03(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.92-7.97(m，1H)。
步骤3.N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4- 基]-3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉-4-胺(C99)的合成
N,N-二异丙基乙胺(3.36g，26.0mmol)和P2(2.43g，9.16mmol)缓缓加至C98(得自前一步骤，2.40g，≤8.68mmol)于乙腈(30mL)中的 15℃溶液中，反应混合物在80℃下搅拌30分钟。加入水(100mL)，所得的混合物经乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。合并的有机层在真空下浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化(梯度：石油醚中的9％至25％乙酸乙酯)，得到黄色固体形式的产物。收率：3.40g，6.73mmol，2步骤共58％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.60(br s，1H)，8.15(d， J＝9.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)， 6.22(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.33-4.44(m， 2H)，4.02-4.10(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)，3.68(s，3H)，3.50(s，3H)， 3.36-3.46(m，2H)，1.95-2.10(m，3H)，1.67-1.78(m，1H)，1.23(d，J＝6.0 Hz，3H)。
步骤4.N-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉-4-胺(C100)的合成
三氟乙酸(7.67g，67.3mmol)加至化合物C99(3.40g，6.73mmol) 于二氯甲烷(30mL)中的15℃溶液中，反应混合物在15℃下搅拌30 分钟。在真空下除去溶剂，残余物经水(100mL)稀释并且以乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合并的有机层在真空下浓缩，得到淡黄色固体形式的产物(2.50g)，将其一部分直接用于下一步骤。LCMS m/z 355.8[M+H]+。
步骤5.N4-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-(三氟甲基)喹啉-3,4- 二胺(C101)的合成
铁粉(314mg，5.62mmol)和氯化铵(301mg，5.63mmol)加至C100 (得自前一步骤，200mg，≤0.54mmol)于乙醇(5mL)和水(1mL)中的溶液中，反应混合物在80℃下搅拌1小时。接着以硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩。硅胶色谱法(梯度：石油醚中的9％至33％乙酸乙酯)，得到淡灰色固体形式的产物。收率：140mg，0.430mmol，2步骤共80％。 LCMS m/z 325.9[M+H]+。
步骤6.2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA0001633415830001441
二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(114)的合成
在C20(60.0mg，0.422mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入C101(137mg，0.421mmol)、N,N-二异丙基乙胺(161mg，1.25 mmol)以及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物 (50％乙酸乙酯溶液，0.39mL，0.655mmol)。反应混合物在110℃下搅拌2小时，之后以水(80mL)稀释并且以乙酸乙酯(3x 80mL)萃取。合并的有机层在真空下浓缩及利用反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell，5 μm；流动相A：0.05％氢氧化铵的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：40％至70％B)，得到淡灰色固体形式的产物。收率：16.8mg，38.9μmol， 9％。LCMS m/z 432.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.41(s， 1H)，8.94-9.11(br m，1H)，8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8， 1.8Hz，1H)，4.99-5.19(brm，1H)，4.62(s，2H)，4.33(br dd，J＝12， 5Hz，1H)，3.64-3.79(m，2H)，2.67-2.87(br m，1H)，2.61(s，3H)， 2.38-2.63(br m，1H)，1.80-2.09(br m，2H)，1.35(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例115
8-氯-2-[(3-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830001452
唑-5-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(115)
Figure BDA0001633415830001451
N,N-二异丙基乙胺(71.6μL，0.411mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6- 三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，0.245mL， 0.412mmol)加至C15(40.0mg，0.137mmol)和(3-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830001453
唑-5-基) 乙酸(19.3mg，0.137mmol)于乙酸乙酯(0.8mL)中的混合物中，反应混合物在80℃下加热过夜。接着在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配，水层经乙酸乙酯萃取二次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。硅胶色谱法(梯度：二氯甲烷中的0％至10％甲醇)，继之以乙醚研磨，得到黄色固体形式的产物。收率：33.2mg，83.6μmol， 61％。LCMS m/z 397.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(s， 1H)，8.55-8.75(br m，1H)，8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.90-5.13(br m，1H)，4.61(s，2H)，4.34(br dd，J＝11.7，4.3Hz，1H)，3.64-3.82(m，2H)，2.62-2.88(br m，1H)， 2.36-2.59(br m，1H)，2.28(s，3H)，1.71-2.02(br m，2H)，1.37(d，J＝5.9 Hz，3H)。
实施例116
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(116)
Figure BDA0001633415830001461
N,N-二异丙基乙胺(52mg，0.40mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6- 三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，480mg，0.75 mmol)加至C15(102mg，0.350mmol)和(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸 (60mg，0.38mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中。反应混合物在70℃下加热2小时，接着在105℃下加热18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，所得的混合物经乙酸乙酯(6x 10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell，5μm；流动相A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：34％至54％B)，得到产物的红色固体。收率：38mg，92μmol， 26％。LCMSm/z 414.0(观察到氯同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，8.56-8.76(br m，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz， 1H)，7.65(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，5.23-5.37(m，1H)，4.94(s，2H)， 4.31(br dd，J＝12，5Hz，1H)，3.68-3.82(m，2H)，2.76(s，3H)，2.57-2.80 (br m，1H)，2.31-2.52(br m，1H)，1.58-1.9(br m，2H，假设；被水峰部分遮蔽)，1.36(d，J＝6.0Hz，3H)。
方法A
邻位氯-硝基双环杂芳族转换成1,2-二取代的-咪唑并[4,5-c]- 稠合三环化合物M1
Figure BDA0001633415830001471
步骤1.邻位氨基-硝基双环杂芳族C36的合成
邻位氯-硝基双环杂芳族原料C35(1mmol)于小瓶中与胺R2-NH2 (1.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合。加入三乙胺(300μL，2 mmol)，密封小瓶，反应混合物在30℃下振荡16小时。利用Speedvac
Figure BDA0001633415830001472
浓缩器除去溶剂，得到产物。
步骤2.邻位二氨基双环杂芳族C37的合成
得自前一步骤的化合物C36与甲醇(2mL)和氢氧化铵水溶液(2mL) 混合。在小瓶中加入活性锌粉(650mg，10mmol)，接着密封并在30℃下振荡1小时。过滤反应混合物，使用
Figure BDA0001633415830001475
浓缩器浓缩滤液。在残余物中加入水(10mL)，混合物经乙酸乙酯(3x 10mL)萃取；合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至得到产物。
步骤3.1,2-二取代的-咪唑并[4,5-c]-稠合三环化合物M1的合成
C37于1,4-二
Figure BDA0001633415830001474
烷(0.125M，800μL，100μmol)中的溶液加至羧酸 (R1)(R10)CHCOOH(100μmol)。加入三乙胺(45μL，320μmol)和2,4,6- 三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％乙酸乙酯溶液，80μL，130μmol)，将小瓶密封，反应混合物在130℃下振荡16 小时。使用
Figure BDA0001633415830001482
浓缩后，产物经下列反相HPLC系统之一纯化： 1)柱：Phenomenex Gemini C18，8μm；梯度：氢氧化铵水溶液中的乙腈(pH 10)；2)柱：DIKMADiamonsil(2)C18，5μm；梯度：(含0.225％甲酸的水)中的乙腈；3)柱：YMC-Actus TriartC18，5μm；梯度：氢氧化铵水溶液中的乙腈(pH 10)。
方法B
邻位氯-硝基双环杂芳族转换成1,2-二取代的-咪唑并[4,5-c]- 稠合三环化合物M1
Figure BDA0001633415830001481
步骤1.邻位氨基-硝基双环杂芳族C36的合成
化合物C35(0.15mmol)与胺R2-NH2(0.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.6mmol)于乙腈(0.5mL)中混合，反应瓶在45℃下振荡2小时。反应混合物接着在涡流搅动的情况下于水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.4mL)之间分配。有机层通过负载硫酸钠(～1g)的固相萃取筒(6mL) 洗脱；此萃取过程重复进行二次，在真空下除去溶剂，得到产物。
步骤2.邻位二氨基双环杂芳族C37的合成
化合物C36(得自前一步骤，～0.15mmol)经甲醇(0.3mL)和氢氧化铵水溶液(0.3mL)处理。加入锌粉(～100mg，1.5mmol)，反应混合物在室温下振荡1小时，接着以硅藻土过滤。滤垫经乙酸乙酯(2x 2.5mL) 洗涤，合并的滤液在真空下浓缩。残余物在涡流搅动的情况下于水(1.5 mL)和乙酸乙酯(2.4mL)之间分配。有机层通过负载硫酸钠(～1g)的固相萃取筒(6mL)洗脱；此萃取过程重复进行二次，在减压下除去溶剂，得到产物。
步骤3.1,2-二取代的-咪唑并[4,5-c]-稠合三环化合物M1的合成
化合物C37(得自前一步骤，～0.15mmol)溶于1-甲基吡咯烷-2-酮 (0.4mL)，加至羧酸(R1)(R10)CHCOOH(0.19mmol)中。加入三乙胺(23 μL，0.16mmol)以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure BDA0001633415830001491
六氟磷酸盐(HATU，71mg，0.19mmol)于1-甲基吡咯烷-2-酮(0.3mL)中的溶液。(当羧酸是盐酸盐时，使用额外当量的三乙胺)。反应混合物在 100℃下振荡20小时，接着在涡流搅动的情况下于水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.4mL)之间分配。有机层通过负载硫酸钠(～1g)的固相萃取筒(6 mL)洗脱；此萃取过程重复进行二次，在减压下除去溶剂，得到产物。使用下列反相HPLC系统之一，利用梯度洗脱进行纯化：1)柱：WatersSunfire C18，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相 B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；或2)柱：Waters XBridge C18，5 μm；流动相A：0.03％氢氧化铵的水溶液(v/v)；流动相B：0.03％氢氧化铵的乙腈溶液(v/v)。
下表1提供了实施例12至92和117至145的化合物的制备方法、结构以及理化数据。
表1
Figure BDA0001633415830001501
Figure BDA0001633415830001511
Figure BDA0001633415830001521
Figure BDA0001633415830001531
Figure BDA0001633415830001541
Figure BDA0001633415830001551
Figure BDA0001633415830001561
Figure BDA0001633415830001571
Figure BDA0001633415830001581
Figure BDA0001633415830001591
Figure BDA0001633415830001601
Figure BDA0001633415830001611
Figure BDA0001633415830001621
Figure BDA0001633415830001631
Figure BDA0001633415830001641
Figure BDA0001633415830001651
Figure BDA0001633415830001661
Figure BDA0001633415830001671
Figure BDA0001633415830001681
Figure BDA0001633415830001691
Figure BDA0001633415830001701
Figure BDA0001633415830001711
Figure BDA0001633415830001721
Figure BDA0001633415830001731
Figure BDA0001633415830001741
Figure BDA0001633415830001751
1.在此情况中，使用硝酸铵铈(IV)除去2,4-二甲氧基苄基保护基。
2.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体(柱：LuxCellulose-1，5μm；洗脱剂：4：1二氧化碳/甲醇)。第二个洗脱出的化合物是实施例12。第一个洗脱出的对映异构体是实施例12的对映异构体，8-溴 -1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure BDA0001633415830001752
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，展现下列生物活性数据：LRRK2，格式1WT IC50，510nM； LRRK2，格式1G2019S变体IC50，226nM。
3.实施例9与羟基胺和N,N-二异丙基乙胺于乙醇中反应；所得的2-{8- 氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}-N'-羟基乙脒(ethanimidamide)使用原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸环化，得到实施例 13。
4.所需的8-溴-2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉使用实施例6的通用方法而制备。
5.[(1R,3R)-3-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯与三氟化(二乙氨基)硫反应，继之以乙酸乙酯中的盐酸处理，得(1R,3S)-3-氟环戊胺。
6.分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18，2.1x 50mm，5μm；流动相A：0.0375％三氟乙酸的水溶液；流动相B：0.01875％三氟乙酸的乙腈溶液；梯度：1％至5％B历时0.6分钟；5％至100％B历时3.4分钟；流速：0.8毫升/分钟。
7.所需的8-溴-2-甲基-1-(2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉使用实施例6的通用方法而制备。
8.8-溴-1-(2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1,2-
Figure BDA0001633415830001761
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉使用实施例7的方法合成。所得最终产物是实施例21和23的混合物，将其经由反相HPLC分离(柱：YMC-Actus Triart C18，5μm；流动相 A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：29％至49％B)。
9.所需的8-溴-1-(顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1,2-
Figure BDA0001633415830001762
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉使用实施例1的通用方法制备。
10.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体(柱： ChiralpakAD-3，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。分析型HPLC显示(柱：Chiralpak AD-3，4.6x 50 mm，3μm；相同梯度系统)，实施例22的保留时间为1.18分钟。实施例22 的对映异构体，1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure BDA0001633415830001763
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，在相同条件下的保留时间为1.37分钟。实施例22的对映异构体，LCMS m/z 374.0[M+H]+，展现下列生物活性数据： LRRK2，格式1WTIC50，534nM；LRRK2，格式1G2019S变体IC50，258 nM。
11.实施例23利用超临界流体色谱法分离为其组分对映异构体(柱： ChiralpakAD-3，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。分析型HPLC(柱：Chiralpak AD-3，4.6x 50mm， 3μm；相同梯度系统)显示实施例24的保留时间为1.37分钟。实施例24的对映异构体，1-[(2R,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure BDA0001633415830001764
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，在相同条件下的保留时间为1.51分钟。实施例24的对映异构体，LCMS m/z 374.1[M+H]+，展现下列生物活性数据： LRRK2，格式1WTIC50，267nM；LRRK2，格式1G2019S变体IC50，134 nM。
12.分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18，2.1x 50mm，5μm；流动相A：0.0375％三氟乙酸的水溶液；流动相B：0.01875％三氟乙酸的乙腈溶液；梯度：10％至100％B历时4.0分钟；流速：0.8毫升/分钟。
13.分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18，2.1x 50mm，5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：5％B历时0.5 分钟；5％至100％B历时2.9分钟；100％B历时0.8分钟；流速：0.8毫升/ 分钟。
14.此实施例以外消旋物形式制得；对映异构体利用超临界流体色谱法得以分离。实施例51是第二个洗脱出的对映异构体；保留时间6.21分钟(分析柱：Chiralpak AD-3，4.6x 150mm，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相 B：含0.05％二乙胺的乙醇；梯度：5％至40％B；流速：1.5毫升/分钟)。实施例51的对映异构体(实施例5)在此分析系统中的保留时间为5.65分钟。
15.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体(柱： ChiralpakAD-H，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。分析型HPLC(柱：Chiralpak AD-H，4.6x 250 mm，5μm；相同梯度系统)显示实施例54的保留时间为6.28分钟。实施例 54的对映异构体，8-氟-1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure BDA0001633415830001771
唑-3- 基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，在相同条件下的保留时间为6.66分钟。实施例54的对映异构体，LCMS m/z 366.9[M+H]+，展现下列生物活性数据： LRRK2，格式1WTIC50，332nM；LRRK2，格式1G2019S变体IC50，236 nM。
16.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体(柱： ChiralcelOD-H，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。分析型HPLC[柱：Chiralpak AS-H，4.6x 250mm， 5μm；流动相：10％乙醇(含0.05％二乙胺)/二氧化碳]显示实施例55的保留时间为5.85分钟。实施例55的对映异构体，8-氟-1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H- 吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，LCMS m/z383.0 [M+H]+，在相同条件下的保留时间为6.02分钟。实施例55的对映异构体， LCMS m/z366.9[M+H]+，展现下列生物活性数据：LRRK2，格式1WT IC50， 725nM；LRRK2，格式1G2019S变体IC50，380nM。
17.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体(柱： ChiralcelOD-3，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。分析型HPLC(柱：Chiralcel OD-3，4.6x 150mm， 3μm；相同梯度系统；流速：1.5毫升/分钟)显示实施例57的保留时间为8.22 分钟。实施例57的对映异构体，1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3- 噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，在相同条件下的保留时间为 7.29分钟。实施例57的对映异构体，LCMS m/z 390.0[M+H]+，展现下列生物活性数据：LRRK2，格式1WT IC50，382nM；LRRK2，格式1G2019S 变体IC50，196nM。
18.2,6-二甲基-4H-吡喃-4-酮于披钯碳上的氢化反应得到顺-2,6-二甲基四氢-4H-吡喃-4-酮，使用P1的制备例中的合成P1的方法，转换成所需的 (2R,4r,6S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-胺。
19.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体(柱： ChiralpakAD-3，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。分析型HPLC(柱：Chiralpak AD-3，4.6x 150mm， 3μm；相同梯度系统)显示实施例62的保留时间为4.19分钟。实施例62的对映异构体，8-甲氧基-1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure BDA0001633415830001781
唑-3- 基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，在相同条件下的保留时间为5.07分钟。实施例62的对映异构体，LCMS m/z 379.0[M+H]+，展现下列生物活性数据： LRRK2，格式1WT IC50，1713nM；LRRK2，格式1G2019S变体IC50，508 nM。
20.此实施例以外消旋物形式制得；对映异构体经由超临界流体色谱法被分离。实施例64是第二个洗脱出的对映异构体；保留时间8.87分钟(分析柱：Chiralpak AD-H，4.6x250mm，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。实施例64的对映异构体(实施例8)在此分析系统中的保留时间为6.98分钟。
21.此实施例以外消旋物形式制得；对映异构体经由超临界流体色谱法被分离。实施例65是第二个洗脱出的对映异构体；保留时间8.73分钟(分析柱：Chiralpak AD-H，4.6x250mm，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。实施例65的对映异构体，8- 氯-1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，在相同条件下的保留时间为7.97分钟。实施例65的对映异构体，LCMS m/z 382.9[M+H]+，展现下列生物活性数据：LRRK2，格式 1WT IC50，687nM；LRRK2，格式1G2019S变体IC50，241nM。
22.所需的顺-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-乙基四氢-2H-吡喃-4-胺以类似于 P1和P2的合成方法由丙醛与丁-3-烯-1-醇制备，但使用氯铬酸吡啶
Figure BDA0001633415830001791
以取代 Jones试剂。
23.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体(柱： ChiralpakAD-3，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。分析型HPLC显示(柱：Chiralpak AD-3，4.6x 150 mm，3μm；相同梯度系统)，实施例67的保留时间为1.17分钟。实施例67 的对映异构体，1-[(2S,4S)-2-乙基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure BDA0001633415830001792
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，在相同条件下的保留时间为1.38分钟。实施例67的对映异构体，LCMS m/z 388.0[M+H]+，展现下列生物活性数据： LRRK2，格式1WTIC50，699nM；LRRK2，格式1G2019S变体IC50，403 nM。
24.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体(柱：ChiralpakAD-3，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。分析型HPLC显示(柱：Chiralpak AD-3，4.6x 150 mm，3μm；相同梯度系统)，实施例68的保留时间为5.76分钟。实施例68 的对映异构体，1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure BDA0001633415830001793
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶，在相同条件下的保留时间为6.14分钟。实施例68的对映异构体，LCMS m/z 349.9[M+H]+，展现下列生物活性数据： LRRK2，格式1WTIC50，853nM；LRRK2，格式1G2019S变体IC50，632 nM。
25.分析型HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18，4.6x 50mm，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性历时4.0分钟；流速：2毫升/分钟。
26.化合物C34与氨的甲醇溶液(7M)混合并于微波反应器中在160℃下加热，得到实施例85。
27.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体(柱： ChiralpakAD-H，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的乙醇；梯度：5％至40％B)。分析型HPLC(柱：Chiralpak AD-H，4.6x 250 mm，5μm；相同梯度系统)显示实施例87的保留时间为6.39分钟。实施例 87的对映异构体，8-甲氧基-2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA0001633415830001801
二唑-3-基)甲基]-1-[(2S,4S)-2- 甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，在相同条件下的保留时间为 7.57分钟。实施例87的对映异构体，LCMS m/z 394.1[M+H]+，展现下列生物活性数据：LRRK2，格式1WT IC50，2853nM；LRRK2，格式1G2019S 变体IC50，929nM。
28.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体(柱： ChiralpakAD-H，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。分析型HPLC(柱：Chiralpak AD-H，4.6x 250 mm，5μm；相同梯度系统)显示实施例88的保留时间为6.96分钟。实施例 88的对映异构体，8-甲氧基-1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基 -1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，在相同条件下的保留时间为7.78分钟。实施例88的对映异构体，LCMS m/z 393.1[M+H]+，展现下列生物活性数据：LRRK2，格式1WT IC50，1055nM；LRRK2，格式1G2019S 变体IC50，372nM。
29.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体(柱：ChiralpakAD-H，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。分析型HPLC显示(柱：Chiralpak AD-H，4.6 x 250mm，5μm；相同梯度系统)，实施例89的保留时间为7.54分钟。实施例89的对映异构体，8-甲氧基-1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3- 噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，在相同条件下的保留时间为8.17分钟。实施例89的对映异构体，LCMS m/z 395.0[M+H]+，展现下列生物活性数据：LRRK2，格式1WTIC50，1218nM；LRRK2，格式1G2019S变体IC50， 743nM。
30.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体(柱： ChiralpakAD-H，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的乙醇；梯度：5％至40％B)。分析型HPLC(柱：Chiralpak AD-H，4.6x 250 mm，5μm；相同梯度系统)显示实施例90的保留时间为8.60分钟。实施例 90的对映异构体，2-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-8-甲氧基 -1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，在相同条件下的保留时间为9.48分钟。实施例90的对映异构体，LCMS m/z 435.1[M+H]+，展现下列生物活性数据：LRRK2，格式1WT IC50，623nM；LRRK2，格式 1G2019S变体IC50，245nM。
31.试剂顺-2-[(苄氧基)甲基]-N-(2,4-二甲氧基苄基)四氢-2H-吡喃-4-胺系由(苄氧基)乙醛和丁-3-烯-1-醇以类似于注解22的方法制得。
32.中间体1-{顺-2-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉以三氯化硼去保护，所得的醇转换成4-甲基苯磺酸酯衍生物。以氰化四乙铵进行置换反应得到实施例91。
33.所需的(5-甲基-1,3-
Figure BDA0001633415830001811
唑-2-基)乙酸利用A.S.K.Hashmi等人,Org.Lett.2004,6,4391-4394的方法制备。
34.在此情况中，氰化锌反应使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二环己基 (2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦而不是四(三苯膦)钯(0)，且使用微波辐射进行反应。
35.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体[柱： PhenomenexLux Cellulose-1，5μm；洗脱剂：4：1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的乙醇)]。第一个洗脱出的化合物是实施例118。第二个洗脱出的对映异构体是实施例118的对映异构体，1-(顺-3-氟环戊基]-2-[(3-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830001812
唑-5- 基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-2，且展现下列生物活性数据： LRRK2，格式2WT IC50，22.4nM；LRRK2，格式2G2019S变体IC50，26.1 nM。
36.5-(三氟甲基)-1,2-
Figure BDA0001633415830001813
唑-3-甲酸乙酯与氢硼化钠反应，继之将伯醇转换成对应的甲烷磺酸酯，并以氰化钾进行置换反应，得到[5-(三氟甲基)-1,2-
Figure BDA0001633415830001814
唑-3-基]乙腈。接着使用浓盐酸进行腈水解反应，得到所需的[5-(三氟甲基)-1,2-
Figure BDA0001633415830001815
唑-3-基]乙酸。
37.所需的(2-环丙基-1,3-
Figure BDA0001633415830001816
唑-4-基)乙酸可利用M.D.Andrews等人, PCTInt.Appl.,2012137089,Oct 11,2012所述的方法制备。
38.5-(氯甲基)-1,3-
Figure BDA0001633415830001821
唑与氰化钠反应，继之使用氢氧化钠水溶液进行腈水解反应，得到1,3-
Figure BDA0001633415830001822
唑-5-基乙酸。
39.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体[柱： ChiralTechnologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：1：1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。第一个洗脱出的化合物是实施例132。第二个洗脱出的对映异构体是实施例132的对映异构体，1-(顺-3-氟环戊基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-2，且展现下列生物活性数据：LRRK2，格式2WT IC50，26.8nM；LRRK2，格式2G2019S 变体IC50，34.5nM。
40.分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6 x100mm，5μm；流动相：1：1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)；流速： 3.0毫升/分钟。
41.丁-3-烯-1-醇与(苄氧基)乙醛在硫酸的存在下反应得2-[(苄氧基)甲基] 四氢-2H-吡喃-4-醇，以氯铬酸吡啶
Figure BDA0001633415830001823
氧化得到2-[(苄氧基)甲基]四氢-4H-吡喃 -4-醇。接着以1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺和氢硼化锂进行还原性胺化反应，得到顺-2-[(苄氧基)甲基]-N-(2,4-二甲氧基苄基)四氢-2H-吡喃-4-胺。与C13 和三乙胺反应，利用三氟乙酸使产物去保护，得到N-{顺-2-[(苄氧基)甲基] 四氢-2H-吡喃-4-基}-6-氯-3-硝基喹啉-4-胺；以氧化铂(IV)使硝基氢化，得 N4-{顺-2-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}-6-氯喹啉-3,4-二胺。
42.1-{(2R,4S)-2-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}-8-氯-2-[(5-甲基 -1,2-
Figure BDA0001633415830001824
唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(C6和N4-{顺-2-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}-6-氯喹啉-3,4-二胺的反应产物，如注解41所述)与三氯化硼反应。所得的伯醇转换成对应的甲烷磺酸酯衍生物，使用氰化钾与催化剂量的氰化四乙铵进行置换反应，得到实施例134的外消旋物。
43.实施例134的外消旋物利用超临界流体色谱法分离为其组分对映异构体(柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-3，4.6x 150mm，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。第一个洗脱出的化合物是实施例134。第二个洗脱出的对映异构体是实施例134 的对映异构体，[顺-4-{8-氯-2-[(5-甲基-1,2-
Figure BDA0001633415830001825
唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT-2，且展现下列生物活性数据： LRRK2，格式1WT IC50，353nM；LRRK2，格式1G2019S变体IC50，327 nM。
44.实施例135的外消旋物利用超临界流体色谱法分离成其组分对映异构体(柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-3，4.6x 150mm，3μm；流动相 A：二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％B)。第一个洗脱出的化合物是实施例135。第二个洗脱出的对映异构体是实施例135 的对映异构体，[顺-4-{8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA0001633415830001834
二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT-2，且展现下列生物活性数据：LRRK2，格式1WT IC50，1450nM；LRRK2，格式1G2019S变体IC50， 1220nM。
45.环戊-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯与3-氯过氧苯甲酸反应，继之与溴化甲基镁在碘化铜(I)的存在下进行环氧基开环反应，得到[rel-(3R,4R)-3-羟基 -4-甲基环戊基]氨基甲酸叔丁酯。利用三氟化(二乙氨基)硫将仲醇转换成对应的氟化物；使用盐酸去保护以得到所需的rel-(3S,4R)-3-氟-4-甲基环戊胺。使此化合物与C13在三乙胺的存在下反应，利用氧化铂(IV)将产物的硝基氢化以得到6-氯-N4-[rel-(3S,4R)-3-氟-4-甲基环戊基]喹啉-3,4-二胺。
46.非对映异构产物的混合物经由反相HPLC被分离为其组分外消旋异构体(柱：Kromasil Eternity XT C18，10μm；流动相A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：26％至46％B)。第一个洗脱出的化合物是实施例136。第二个洗脱出的化合物是实施例136的非对映异构体，8-氯 -1-[rel-(3S,4R)-3-氟-4-甲基环戊基]-2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA0001633415830001835
二唑-3-基)甲基]-1H- 咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST-2，且展现下列生物活性数据：LRRK2，格式1WT IC50，156nM；LRRK2，格式1G2019S变体IC50，105nM；LRRK2，格式 2WT IC50，63.2nM；LRRK2，格式2G2019S变体IC50，69.2nM。
47.MCYP-RXN缓冲剂(545.0mg，
Figure BDA0001633415830001831
)经去离子水(19.2mL)处理，与MCYP0016(41.38mg，
Figure BDA0001633415830001836
)溶于pH 8.0磷酸钾缓冲液(0.1 M，4.0mL)中的溶液混合。混合物经实施例4(5.72mg)溶于二甲亚砜(0.6mL) 和pH 8.0磷酸钾缓冲液(0.1M，0.6mL)中的溶液处理。反应混合物在30℃下振荡12小时。利用反相HPLC分离(柱：Phenomenex Gemini NX C18，5μm；流动相A：含0.1％甲酸的水；流动相B：含0.1％甲酸的乙腈；梯度：5％至 90％B)，得到实施例137。
48.实施例4与
Figure BDA0001633415830001841
MCYP0030在30℃下使用注解47 所述的通用步骤进行培育。利用反相HPLC分离(柱：Phenomenex Gemini NX C18，5μm；流动相A：含0.1％甲酸的水；流动相B：含0.1％甲酸的乙腈；梯度：5％至90％B)，得到实施例138。
49.实施例138与三氟化(二乙氨基)硫反应，得到实施例139。
50.所需的6-氟-N4-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺由 6-氟-3-硝基喹啉-4-醇使用实施例1中所述的由C7合成C11的通用方法而合成，但使用P2替代P1，且使用披铂碳而不是氧化铂(IV)进行氢化反应。
51.1,2,3-噻二唑-4-基甲醇与甲磺酰氯反应，继之使用氰化钾进行置换反应并于浓盐酸中进行水解，得到所需的1,2,3-噻二唑-4-基乙酸。
52.在此情况中，最终偶合和环化反应以2个步骤进行：6-氟 -N4-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(注解50)与1,2,3-噻二唑-4-基乙酸(注解51)的反应利用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物和三乙胺在50℃下进行，并分离中间体N-(6-氟 -4-{[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}喹啉-3-基)-2-(1,2,3-噻二唑-4-基) 乙酰胺。进一步与2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物和N,N-二异丙基乙胺在110℃下反应得到实施例140。
53.如注解52中针对实施例140所述，以2个步骤进行最终偶合和环化反应。
54.哒嗪-3-基乙酸甲酯与氢氧化锂反应以得到哒嗪-3-基乙酸锂。
55.3-氨基-4-[(2,2-二氟环戊基)氨基]喹啉-6-甲腈由C61使用实施例93 中所述的由C13制备C54的方法合成。
56.利用超临界流体色谱法将外消旋产物分离为其对映异构体[柱： ChiralTechnologies Chiralpak AS，5μm；洗脱剂：4：1二氧化碳/含0.1％氢氧化铵的2-丙醇)]。第一个洗脱出的化合物是实施例143，而第二个洗脱出的对映异构体是实施例144。
57.(5-环丙基-1,2-
Figure BDA0001633415830001852
唑-3-基)甲醇转换成所需的(5-环丙基-1,2-
Figure BDA0001633415830001853
唑-3-基)乙酸的反应利用注解51中所述的方法进行。
下表2提供了实施例146至250的化合物的结构和质谱数据。
表2
Figure BDA0001633415830001851
Figure BDA0001633415830001861
Figure BDA0001633415830001871
Figure BDA0001633415830001881
Figure BDA0001633415830001891
Figure BDA0001633415830001901
Figure BDA0001633415830001911
Figure BDA0001633415830001921
Figure BDA0001633415830001931
Figure BDA0001633415830001941
Figure BDA0001633415830001951
Figure BDA0001633415830001961
Figure BDA0001633415830001971
Figure BDA0001633415830001981
1.实施例146和147以外消旋混合物形式合成得到，接着使用超临界流体色谱法被分离为单独的对映异构体(柱：Phenomenex Lux Amylose-1，5μm；流动相：85：15二氧化碳/乙醇)。实施例146是第一个洗脱出的对映异构体，接着是实施例147。
2.实施例168和169以外消旋混合物形式合成得到，接着使用超临界流体色谱法被分离为单独的对映异构体[柱：Phenomenex ChiralCel OD-H，5 μm；流动相：85：15二氧化碳/(含0.05％氢氧化铵的甲醇)]。实施例168是第一个洗脱出的对映异构体，接着是实施例169。
3.实施例170利用超临界流体色谱法自其对应的外消旋混合物分离 [柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：85：15二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例170是第一个洗脱出的对映异构体。
4.实施例176和177以外消旋混合物形式合成得到，接着利用超临界流体色谱法被分离为单独的对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AS， 5μm；流动相：85：15二氧化碳/(含0.1％氢氧化铵的2-丙醇)]。实施例176 是第一个洗脱出的对映异构体，接着是实施例177。
5.实施例196和197以外消旋混合物形式合成得到。分离和纯化需要2 个色谱法步骤：超临界流体色谱法[柱：Phenomenex Lux Cellulose-2，10μm；流动相：3：2二氧化碳/(含0.1％氢氧化铵氢的甲醇)]得到实施例196，为第一个洗脱出的对映异构体，及得到实施例197，为第二个洗脱出的对映异构体。进一步使用反相HPLC进行纯化(柱：Waters XBridgeC18OBD，5μm；流动相A：含0.05％氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：25％至55％B)。
6.实施例207由对应的外消旋混合物利用超临界流体色谱法分离[柱： ChiralTechnologies Chiralpak AD，5μm；流动相：3：1二氧化碳/(含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。实施例207是第二个洗脱出的对映异构体。
7.C61与2,2-二氟丙-1-胺和N,N-二异丙基乙胺反应得到4-[(2,2-二氟丙基)氨基]-3-硝基喹啉-6-甲腈，使用铁在盐酸的存在下进行还原，得到所需的中间体3-氨基-4-[(2,2-二氟丙基)氨基]喹啉-6-甲腈。
8.实施例211由对应的外消旋混合物利用超临界流体色谱法分离[柱：Phenomenex Lux Amylose-1，5μm；流动相：85：15二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例211是第一个洗脱出的对映异构体。
9.实施例215由对应的外消旋混合物利用超临界流体色谱法分离。利用分析型HPLC[柱：Phenomenex Lux Cellulose-2，3μm；流动相：3:2二氧化碳/(含0.05％二乙胺的2-丙醇)；流速：2.5毫升/分钟]，得到实施例215为第一个洗脱出的对映异构体。
10.实施例221由实施例137经由三氟化(二乙氨基)硫的氟化反应而合成得到。
11.实施例237和238以非对映异构混合物形式合成得到，接着利用超临界流体色谱法被分离为单独的非对映异构体[柱：Phenomenex ChiralCel OJ-H，5μm；流动相：9：1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例 237是第一个洗脱出的非对映异构体，接着是实施例238。
生物学鉴定法
LRRK2鉴定法，格式1
LRRK2激酶活性利用得自Invitrogen的Lantha Screen技术测量。得自Invitrogen的GST-标记的截短LRRK2(目录编号PV4874)与基于 ezrin/radixin/moesin(ERM)的荧光素-标记的肽底物(亦称为LRRKtide) (Invitrogen，目录编号PR8976A)在剂量反应曲线的化合物的存在下培育。完成时，以经铽标记的抗磷酸ERM抗体(Invitrogen，目录编号PR8975A)停止并检测鉴定。鉴定依据下列流程进行：于鉴定缓冲液(50 mM HEPES，pH 7.5，3mM MgCl2，且新鲜加入2mM DTT和0.01％ Brij35)中配制的3μL底物的工作溶液(233nMLRRKtide，117μM ATP) 加至小量Greiner 384-孔板中。化合物剂量反应曲线通过将化合物于 100％DMSO中稀释至最高浓度3.16mM并于DMSO中以半对数的方式连续稀释11次而制备。将100％DMSO剂量反应的等分试样(3.5μL) 与46.5μL水混合，接着将1μL的此混合物加至在384-孔板中的3μL 底物混合物中。以3μL浓度4μg/mL的LRRK2酶的工作溶液开始进行激酶反应。最终反应浓度是100nM LRRKtide，50μM ATP，1.7μg/mL LRRK2酶，及最高剂量32μM的化合物剂量反应曲线。反应在室温下进行2小时，接着通过添加7μL检测缓冲液(20mM Tris pH7.6，0.01％ NP-40，0.02％NaN3，6mM EDTA，及2nM经铽标记的抗磷酸化ERM) 而停止反应。在室温下培育1小时后，所述的板用Envision读数，激发波长为340nm，及读数发射波长为520nm和495nm。使用520nm和 495nm发射的比值以分析数据。
变体G2019S LRRK2(Invitrogen，目录编号PV4881)的抑制作用以完全相同的方法测量。底物ATP和酶的所有最终浓度均相同。然而，由于变体酶活性更高，因此反应时间减少至90分钟，以确保可在任一底物可能发生耗尽之前于稳态下测量抑制作用。
LRRK2鉴定法，格式2
LRRK2激酶活性利用得自Invitrogen的Lantha Screen技术测量。得自Invitrogen的GST-标记的截短LRRK2(目录编号PV4874)与基于 ezrin/radixin/moesin(ERM)的荧光素-标记的肽底物(亦称为LRRKtide) (Invitrogen，目录编号PR8976A)在剂量反应曲线的化合物的存在下培育。完成时，以经铽标记的抗磷酸ERM抗体(Invitrogen，目录编号PR8975A)停止并检测鉴定。鉴定依据下列流程进行：化合物剂量反应曲线通过将化合物于100％DMSO中稀释至最高浓度0.3mM并于 DMSO中以半对数的方式连续稀释而制备以得到11个点曲线，100x最终分析浓度。使用Echo声波分配器，将60nL化合物转移至小量Corning384-孔分析盘。于鉴定缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，3mM MgCl2，且新鲜加入2mM DTT和0.01％Brij35)中配制的3μL底物的工作溶液 (200nM LRRKtide，2000mM ATP)加至60nL化合物分析盘中。以3mL 浓度4mg/mL的LRRK2酶的工作溶液开始进行激酶反应。最终反应浓度是100nM LRRKtide，1000mM ATP，2mg/mL LRRK2酶，及最高剂量3mM的化合物剂量反应曲线。反应在室温下进行30分钟，接着通过添加6mL检测缓冲液(20mM Tris pH 7.6，0.01％NP-40，6mM EDTA，及2nM经铽标记的抗磷酸化ERM)而停止反应。在室温下培育 1小时后，所述的板用Envision读数，激发波长为340nm，及读数发射波长为520nm和495nm。使用520nm和495nm发射的比值以分析数据。变体G2019S LRRK2(Invitrogen，目录编号PV4881)的抑制作用以完全相同的方法测量。底物ATP和酶的所有最终浓度均相同。
下表3和表4提供了本发明的化合物的LRRK2IC50数据。
表3.实施例1至92的IUPAC名称和生物数据
Figure BDA0001633415830002021
Figure BDA0001633415830002031
Figure BDA0001633415830002041
Figure BDA0001633415830002051
Figure BDA0001633415830002061
Figure BDA0001633415830002071
Figure BDA0001633415830002081
Figure BDA0001633415830002091
Figure BDA0001633415830002101
*2至4个测量值的几何平均值，除非另外指明。
a.IC50值表示≥5个测量值的几何平均值。
b.IC50值由单个测量值得到。
c.此值由所述实施例的三氟乙酸盐测得。
表4中呈现的实施例可以使用实施例1至92的合成中所举例说明的方法(单独或与本领域中公知的技术组合)而制备。
表4.实施例93至250的IUPAC名称和生物数据
Figure BDA0001633415830002102
Figure BDA0001633415830002111
Figure BDA0001633415830002121
Figure BDA0001633415830002131
Figure BDA0001633415830002141
Figure BDA0001633415830002151
Figure BDA0001633415830002161
Figure BDA0001633415830002171
Figure BDA0001633415830002181
Figure BDA0001633415830002191
Figure BDA0001633415830002201
Figure BDA0001633415830002211
Figure BDA0001633415830002221
Figure BDA0001633415830002231
*2至4个测量值的几何平均值，除非另外指明。
a.IC50值表示≥5个测量值的几何平均值。
b.IC50值由单个测量值得到。
c.未测定。
下表5提供了实施例3、4、5和22的化合物的激酶选择性数据。使用由市面购得的激酶选择性鉴定产品(购自CarnaBio USA,Inc.209 West Central St.,Suite 307,Natick,MA 01760USA)鉴定所述的化合物。鉴定中实施例3、4、5和22的化合物以1μM的浓度，使用1mM的 ATP浓度进行操作。下表5A提供了对实施例4、11、5、104、102和 116的化合物进行的另一鉴定法的激酶选择性。
表5
Figure BDA0001633415830002241
表5A.以1mM ATP和1μM药物浓度测得的激酶选择性(小板)。数据以百分比抑制表示。
Figure BDA0001633415830002251
Figure BDA0001633415830002261

Claims (25)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FDA0002789820080000011
或其药学上可接受的盐；其中
X是CR7或N；
Z是CR3；
R1选自由氰基和含有1至5个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基组成的组；其中所述的5元至10元杂芳基任选地被1至3个R8取代；
R1a和R1b各自独立地为氢或卤基；或
R1a和R1b和它们所连接的碳合在一起是C(O)；
R2是C1-C6烷基、C3-C7环烷基或含有1至3个独立地选自NR、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基；其中所述的C3-C7环烷基和4元至7元杂环烷基各自任选地被1至3个R9取代；以及其中所述的C1-C6烷基任选地被1至3个R10取代；
R是氢、C1-C6烷基或不存在；
R3选自由氢、氘、氨基、卤基、羟基、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的组；其中所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选地被1至3个卤基或C1-C3烷氧基取代；
R4、R5和R7是氢或氘；
R6是氢、氘、卤基或氨基；
R8在每次出现时独立地选自由卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基组成的组；其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基各自任选地被1至3个卤基、氰基、羟基或C1-C3烷氧基取代；
R9在每次出现时独立地选自由卤基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及C1-C6烷氧基C1-C6烷基组成的组，其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及C1-C6烷氧基C1-C6烷基任选地被1至3个卤基或氰基取代；以及
R10在每次出现时是卤基。
2.一种式(I)的化合物，
Figure FDA0002789820080000021
或其药学上可接受的盐；其中
X是CR7或N；
Z是CR3；
R1选自由氰基和含有1至5个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基组成的组；其中所述的5元至10元杂芳基任选地被1至3个R8取代；
R1a和R1b各自独立地为氢或卤基；
R2是C1-C6烷基、C3-C7环烷基或含有1至3个独立地选自NR、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基；其中所述的C3-C7环烷基和4元至7元杂环烷基各自任选地被1至3个R9取代；以及其中所述的C1-C6烷基任选地被1至3个R10取代；
R是氢、C1-C6烷基或不存在；
R3选自由氢、氘、氨基、卤基、羟基、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的组；其中所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选地被1至3个卤基或C1-C3烷氧基取代；
R4、R5和R7是氢或氘；
R6是氢、氘、卤基或氨基；
R8在每次出现时独立地选自由卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基组成的组；其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基各自任选地被1至3个卤基、氰基、羟基或C1-C3烷氧基取代；
R9在每次出现时独立地选自由卤基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及C1-C6烷氧基C1-C6烷基组成的组，其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及C1-C6烷氧基C1-C6烷基任选地被1至3个卤基或氰基取代；以及
R10在每次出现时是卤基。
3.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
X是CR7；
Z是CR3；
R3是氢、溴、氯、氟、甲氧基或氰基；以及
R4、R5、R6和R7各自是氢或氘。
4.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是含有1至4个独立地选自N、O和S杂原子的5元至10元杂芳基；其中所述的5元至10元杂芳基任选地被1至2个R8取代；
R1a和R1b各自是氢；以及
R8在每次出现时独立地选自由卤基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6环烷基组成的组；其中所述的C1-C3烷基任选地被1至3个氟、羟基或C1-C3烷氧基取代。
5.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是选自由下列基团组成的组的5元至10元杂芳基：
Figure FDA0002789820080000042
唑基、异
Figure FDA0002789820080000043
唑基、
Figure FDA0002789820080000044
二唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、苯并
Figure FDA0002789820080000045
唑基、苯并异
Figure FDA0002789820080000046
唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、咪唑并噻唑基和咪唑并噻二唑基；它们各自任选地被一个R8取代；以及R8选自由甲基、三氟甲基、异丙基、2-羟基异丙基、甲氧基、甲氧基甲基、环丙基和氯组成的组。
6.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自由下列各项组成的组：
Figure FDA0002789820080000041
7.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自由下列各项组成的组：
Figure FDA0002789820080000051
8.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R2是四氢吡喃基、环戊基或环己基；它们各自任选地被1至2个R9取代；以及
R9在每次出现时独立地为甲基、乙基、氰基甲基、羟基或氟。
9.权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2选自由下列各项组成的组：
Figure FDA0002789820080000052
10.权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是
Figure FDA0002789820080000061
11.权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2选自由下列各项组成的组：
Figure FDA0002789820080000062
12.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
X是N；
Z是CR3；
R1是选自由下列各项组成的组的5元至10元杂芳基：
Figure FDA0002789820080000063
唑基、异
Figure FDA0002789820080000064
唑基、
Figure FDA0002789820080000065
二唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、苯并
Figure FDA0002789820080000066
唑基、苯并异
Figure FDA0002789820080000067
唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、咪唑并噻唑基和咪唑并噻二唑基；它们各自任选地被一个R8取代；
R1a和R1b各自是氢；以及
R8是甲基、三氟甲基、异丙基、2-羟基异丙基、甲氧基、甲氧基甲基、环丙基或氯。
13.权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是
Figure FDA0002789820080000071
以及R3、R4、R5和R6各自是氢或氘。
14.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
X是CR7；
Z是CR3；
R1是氰基；
R1a和R1b各自是氢；
R2是四氢吡喃基或环戊基；它们各自任选地被1至2个R9取代；以及
R9在每次出现时独立地为甲基、氰基甲基或氟。
15.权利要求14的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是
Figure FDA0002789820080000072
R3是氢、溴、氯、甲氧基或氰基；以及
R4、R5、R6和R7各自是氢或氘。
16.化合物，其选自由下列各项组成的组：
8-甲氧基-2-[(5-甲基-1,2-
Figure FDA0002789820080000073
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-甲氧基-2-[(5-甲基-1,2-
Figure FDA0002789820080000081
唑-3-基)甲基]-1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(5-甲基-1,2-
Figure FDA0002789820080000082
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
8-氯-2-[(5-甲基-1,2-
Figure FDA0002789820080000083
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure FDA0002789820080000084
二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-溴-1-[(1S,3R)-3-氟环戊基]-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶；
1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶；
8-氯-2-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}乙腈；
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)(4-2H)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-溴-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000085
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2,4-
Figure FDA0002789820080000086
二唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
2-甲基-1-(顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-[(1R,3S)-3-氟环戊基]-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000091
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000092
唑-3-基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-甲基-1-(顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
1-[(1S,3R)-3-氟环戊基]-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
1-(顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000093
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000094
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
1-(反-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000095
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
1-[(2S,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000096
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
8-溴-1-[(1S,3R)-3-氟环戊基]-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000097
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-[(1R,3S)-3-氟环戊基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-[(1R,3S)-3-氟环戊基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-(1,3-苯并
Figure FDA0002789820080000098
唑-2-基甲基)-1-[(1R,3S)-3-氟环戊基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-(1,2-苯并
Figure FDA0002789820080000099
唑-3-基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-(1,3-苯并
Figure FDA0002789820080000101
唑-2-基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(5-甲基-1,2-
Figure FDA0002789820080000102
唑-3-基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-(1-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-醇；
2-(1H-苯并三唑-1-基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-{[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-(2H-吲唑-2-基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(2,2-二氟环己基)-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000111
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000112
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(4,4-二氟环己基)-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000113
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
反-3-[2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000114
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]环己醇；
1-环己基-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000115
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure FDA0002789820080000116
二唑-3-基)甲基]-1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000117
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氟-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000118
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氟-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-溴-1-(顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
8-溴-2-[(5-甲基-1,2-
Figure FDA0002789820080000119
唑-3-基)甲基]-1-(顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-溴-1-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure FDA00027898200800001110
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-溴-1-[(-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
8-甲氧基-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000121
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000122
唑-3-基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-[(2S,4S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-溴-1-(顺-2-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000123
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-[(2R,4R)-2-乙基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000124
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000125
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶；
2-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-8-氟-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(2-氯咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-{[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氟-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000126
唑-3-基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氟-2-(2H-吲唑-2-基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-8-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-8-氟-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-8-氟-2-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氟-2-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-8-氟-2-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-8-氟-2-(1,2-
Figure FDA0002789820080000131
唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；
8-氟-2-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-(顺-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-甲氧基-2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure FDA0002789820080000132
二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-甲氧基-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-甲氧基-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-8-甲氧基-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
[顺-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈；以及
8-氯-2-[(5-甲基-1,3-
Figure FDA0002789820080000141
唑-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
或它们的药学上可接受的盐。
17.权利要求16的化合物，其选自由下列各项组成的组：
8-氯-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(5-甲基-1,2-
Figure FDA0002789820080000142
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
8-氯-2-[(5-甲基-1,2-
Figure FDA0002789820080000143
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure FDA0002789820080000144
二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}乙腈；
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)(4-2H)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；以及
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
或它们的药学上可接受的盐。
18.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
X是CR7；
Z是CR3；
R1a、R1b、R4、R5、R6和R7各自是氢；以及
R3是氯或氰基。
19.权利要求18的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是1-甲基吡咯烷基或2-甲基四氢吡喃基。
20.权利要求19的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自由异
Figure FDA0002789820080000151
唑基、吡唑基、三唑基、
Figure FDA0002789820080000152
二唑基、噻二唑基、嘧啶基和吡嗪基组成的组，它们各自任选地被一个R8取代；以及R8是甲基或甲氧基。
21.权利要求20的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1选自由甲基异
Figure FDA0002789820080000153
唑基、甲氧基吡唑基、甲基三唑基、甲基
Figure FDA0002789820080000154
二唑基、甲基噻二唑基、甲基嘧啶基和甲基吡嗪基组成的组；
R2是(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基；以及
R3是氯。
22.权利要求20的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1选自由甲基异
Figure FDA0002789820080000155
唑基、甲氧基吡唑基、甲基三唑基、甲基
Figure FDA0002789820080000156
二唑基、甲基噻二唑基、甲基嘧啶基和甲基吡嗪基组成的组；
R2是1-甲基吡咯烷基；以及
R3是氰基。
23.权利要求20的化合物，其选自由下列各项组成的组：
8-氯-2-[(5-甲基-1,2-
Figure FDA0002789820080000157
唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-
Figure FDA0002789820080000158
二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；以及
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
或它们的药学上可接受的盐。
24.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
25.根据将权利要求1至23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求24的药物组合物在制备用于治疗疾病或障碍的药物中的用途，所述的疾病或障碍选自由下列各项组成的组：克罗恩病、帕金森病、路易小体痴呆、额颞性痴呆、皮质基底性痴呆、进行性核上性麻痹症、麻疯病、阿尔兹海默病、τ-蛋白病以及α-突触核蛋白病。
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2017087905A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
SG10201912632YA (en) 2016-06-16 2020-02-27 Denali Therapeutics Inc Pyrimidin-2-ylamino-1h-pyrazols as lrrk2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
CN109843327B (zh) 2016-07-07 2022-05-13 小利兰·斯坦福大学托管委员会 抗体佐剂缀合物
BR112019018688A2 (pt) 2017-03-10 2020-04-07 Pfizer derivados de imidazo[4,5-c] quinolina como inibidores de lrrk2
ES2910083T3 (es) 2017-03-10 2022-05-11 Pfizer Derivados de imidazo[4,5-c]quinolina cíclicos sustituidos
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
DK3691620T3 (da) 2017-10-05 2022-10-03 Fulcrum Therapeutics Inc P38-kinaseinhibitor reducerer dux4- og downstream-gen-ekspression til behandling af fshd
WO2019177971A1 (en) * 2018-03-12 2019-09-19 Mavupharma, Inc. Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase 1 (enpp-1) inhibitors and uses thereof
CN108822119B (zh) * 2018-06-25 2020-08-28 中国医学科学院医药生物技术研究所 具有自噬激活活性的红醇酮类化合物、其制备方法及其制药应用
EP3833661A1 (en) 2018-08-09 2021-06-16 Valo Early Discovery, Inc. Carboxamides as ubiquitin-specific protease inhibitors
EP3837015B1 (en) * 2018-08-16 2024-02-14 Innate Tumor Immunity, Inc. Imidazo[4,5-c]quinoline derived nlrp3-modulators
EP3870292A4 (en) 2018-10-26 2022-11-09 The Research Foundation for The State University of New York COMBINATION OF SEROTONIN-SPECIFIC RESUPPUT INHIBITOR AND SEROTONIN 1A RECEPTOR PARTIAL AGONIST TO REDUCE L-DOPA-INDUCED DYSKINESIA
AU2020241686A1 (en) 2019-03-15 2021-11-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting HER2
CN115103844A (zh) * 2019-09-13 2022-09-23 原真股份有限公司 用于治疗例如自身免疫性疾病的作为lrrk2、nuak1和/或tyk2激酶调节剂的1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓衍生物和相关化合物
DK4028017T3 (da) * 2019-09-13 2024-01-15 Origenis Gmbh 1,4-dihydrobenzo[d]pyrazolo[3,4-f][1,3]diazepinderivater og beslægtede forbindelser som lrrk2-, nuak1- og/eller tyk2- kinasemodulatorer til behandling af for eksempel autoimmune sygdomme
CN118619971A (zh) * 2019-09-20 2024-09-10 上海济煜医药科技有限公司 稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
US11530218B2 (en) 2020-01-20 2022-12-20 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of KRAS
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
US12441727B2 (en) 2021-07-07 2025-10-14 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
PE20242113A1 (es) 2021-10-14 2024-10-28 Incyte Corp Compuestos de quinolina como inhibidores de kras
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus
CN117362304A (zh) * 2022-07-07 2024-01-09 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种甲酰胺取代的杂三环类衍生物、其制备方法及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines

Family Cites Families (230)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA848968B (en) * 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
JP2890448B2 (ja) 1988-04-26 1999-05-17 日産化学工業株式会社 ピラゾロピリジン系メバロノラクトン類
US5658889A (en) 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
US4994468A (en) * 1989-03-07 1991-02-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinolone derivatives
JP2988683B2 (ja) * 1989-03-07 1999-12-13 協和醗酵工業株式会社 イミダゾキノロン誘導体
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5763597A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5674998A (en) 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5763596A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5646128A (en) 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5864033A (en) 1989-09-15 1999-01-26 Metabasis Therapeutics, Inc. Adenosine kinase inhibitors
US5795977A (en) 1989-09-15 1998-08-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5721356A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
JPH03271289A (ja) 1990-03-16 1991-12-03 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾロピリジン誘導体の製造法及びジヒドロピラゾロピリジン誘導体
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
SG46492A1 (en) * 1991-03-01 1998-02-20 Minnesota Mining & Mfg 1-Substituted 2-substituted 1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
JP3130342B2 (ja) 1991-10-04 2001-01-31 日産化学工業株式会社 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
JP3271289B2 (ja) 1992-02-28 2002-04-02 スズキ株式会社 ４サイクルエンジンのバルブ駆動装置
JPH08502721A (ja) 1992-04-03 1996-03-26 ジ・アップジョン・カンパニー 医薬的に活性な二環式‐複素環アミン
US5502187A (en) 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
JPH05310700A (ja) 1992-05-12 1993-11-22 Sagami Chem Res Center 縮合ピリジン系メバロノラクトン中間体及びその製法
WO1995011898A1 (en) 1992-05-12 1995-05-04 Nissan Chemical Industries Ltd. Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production
JPH0641114A (ja) 1992-05-25 1994-02-15 Nissan Chem Ind Ltd 新規メバロノラクトン類とその製法
US6608201B2 (en) * 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
JPH06116239A (ja) 1992-10-05 1994-04-26 Nissan Chem Ind Ltd ７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸類
CA2147275A1 (en) 1992-10-16 1994-04-28 Hirokazu Yamada Pyrimidine derivative
ATE239797T1 (de) 1993-01-25 2003-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antikörper gegen beta-amyloid oder derivative davon und seine verwendung
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
AU673055B2 (en) 1993-02-03 1996-10-24 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives
DE4304455A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
JP3119758B2 (ja) 1993-02-24 2000-12-25 日清製粉株式会社 ７−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬
JP3350739B2 (ja) 1993-06-10 2002-11-25 コニカ株式会社 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の現像処理方法
CN1102644A (zh) 1993-11-11 1995-05-17 财团法人相模中央化学研究所 缩合吡啶型甲羟戊酸内酯中间体及其制备方法
JPH07281365A (ja) 1994-04-07 1995-10-27 Konica Corp 写真感光材料の処理方法
EP0682027B1 (de) 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
JP3448724B2 (ja) 1995-11-29 2003-09-22 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料用現像剤及びその処理方法
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
ATE244719T1 (de) 1996-03-15 2003-07-15 Novartis Pharma Gmbh N-7 heterocyclyl-pyrrolo( 2,3-d)pyrimidine und ihre verwendung
JPH10213887A (ja) 1996-11-26 1998-08-11 Konica Corp 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
IL129825A0 (en) 1996-11-27 2000-02-29 Pfizer Fused bicyclic pyrimidine derivatives
EP0846981A1 (en) 1996-12-03 1998-06-10 Konica Corporation Method for processing black-and-white silver halide photographic light-sensitive material
JP3543249B2 (ja) 1996-12-18 2004-07-14 コニカミノルタホールディングス株式会社 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JP4101302B2 (ja) * 1997-01-09 2008-06-18 テルモ株式会社 新規アミド誘導体および合成中間体
JP3816111B2 (ja) 1997-04-09 2006-08-30 インテレクト・ニューロサイエンシズ・インコーポレーテッド β−アミロイド末端に特異的な組換え抗体、それをコードするＤＮＡ及びその使用法
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6905686B1 (en) 1997-12-02 2005-06-14 Neuralab Limited Active immunization for treatment of alzheimer's disease
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
EA005852B1 (ru) 1998-06-19 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ
US6125627A (en) 1998-08-11 2000-10-03 Allison Advanced Development Company Method and apparatus for spraying fuel within a gas turbine engine
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6309811B2 (en) 1999-07-21 2001-10-30 Eastman Kodak Company Color photographic element containing nitrogen heterocycle derivative and inhibitor releasing coupler
SI1481992T1 (sl) 2000-02-24 2017-01-31 Washington University St. Louis Humanizirana protitelesa, ki vežejo amiloidni peptid beta
JP2001302515A (ja) 2000-04-18 2001-10-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤
AU2001264313A1 (en) 2000-06-20 2002-01-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazolopyridine compounds and use thereof as drugs
JP4708675B2 (ja) 2000-11-03 2011-06-22 プロテオテック・インコーポレーテッド ウンカリア・トメントーサおよび関連植物からアミロイド阻害化合物を単離する方法ならびに単離した化合物の使用
UA75622C2 (en) * 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
PL363241A1 (en) 2000-12-22 2004-11-15 Wyeth Heterocyclindazole and azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US20040192889A1 (en) 2001-03-30 2004-09-30 Dale Bredesen Cytotoxic peptides and peptidomimetics based thereon, and methods for use thereof
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2003016466A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company ANTI-Aβ ANTIBODIES
IL160809A0 (en) 2001-09-20 2004-08-31 Glaxo Group Ltd HIV-gag CODON-OPTIMISED DNA VACCINES
US20030195205A1 (en) 2001-11-02 2003-10-16 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating cardiovascular disorders
AU2002339230A1 (en) 2002-03-08 2003-09-22 Decode Genetics Ehf. A susceptibility gene for late-onset idiopathic parkinson's disease
EP1545515A1 (en) 2002-08-12 2005-06-29 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN1671412B (zh) 2002-08-15 2010-05-26 3M创新有限公司 免疫刺激组合物及刺激免疫反应的方法
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
CA2501945A1 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods of treating alzheimer's disease using antibodies directed against amyloid beta peptide and compositions thereof
DE10259382A1 (de) 2002-12-18 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US7091214B2 (en) * 2002-12-20 2006-08-15 3M Innovative Properties Co. Aryl substituted Imidazoquinolines
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
EP1638935A1 (en) 2003-06-19 2006-03-29 Pfizer Products Inc. Nk1 antagonist
MY157827A (en) 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
KR101106812B1 (ko) 2003-08-27 2012-01-19 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시 치환된 이미다조퀴놀린
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
CA2538220A1 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of antibody
WO2005032484A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
CN1906193A (zh) * 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 肟取代的咪唑环化合物
EP1682544A4 (en) * 2003-11-14 2009-05-06 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE SUBSTITUTED IMIDAZO RING COMPOUNDS
JP5138938B2 (ja) 2003-12-19 2013-02-06 プレキシコン インコーポレーテッド Ｒｅｔ調節剤の開発のための化合物および方法
JP2007530450A (ja) * 2003-12-29 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物
WO2005066169A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
WO2005069865A2 (en) 2004-01-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
BRPI0507374A (pt) 2004-02-02 2007-07-10 Pfizer Prod Inc moduladores do receptor de histamina-3
EP1735278B1 (en) 2004-04-01 2010-01-06 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
RU2006138621A (ru) 2004-04-02 2008-05-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов rock и других протеинкиназ
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
AU2005247693A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Tetraazabenzo[E]azulene derivatives and analogs thereof
CA2570043A1 (en) 2004-06-08 2005-12-22 Chiron Corporation Env polypeptide complexes and methods of use
WO2005123079A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006009832A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
EP1768982A2 (en) 2004-06-29 2007-04-04 Amgen Inc. Pyrolo [2,3-d] pyrimidines that modulate ack1 and lck activity
TWI355389B (en) 2004-07-30 2012-01-01 Rinat Neuroscience Corp Antibodies directed against amyloid-beta peptide a
MX2007003078A (es) * 2004-09-14 2007-05-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Compuestos de imidazoquinolina.
WO2006042102A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Neurogen Corporation Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
EP2316927B1 (en) 2004-10-21 2014-11-05 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Kaspp (lrrk2) gene, its production and use for the detection and treatment of neurodegenerative disorders
WO2006052568A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Eli Lilly And Company Tgf-beta inhibitors
DE102004054634A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Schwarz Pharma Ag Azaindolcarboxamide
WO2006069081A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Washington University In St. Louis USE OF ANTI-Aβ ANTIBODY TO TREAT TRAUMATIC BRAIN INJURY
US8178677B2 (en) * 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
WO2006091647A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
US8343993B2 (en) * 2005-02-23 2013-01-01 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
JP2008535831A (ja) * 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレーテッド 環閉鎖および関連する方法および中間体
UY29504A1 (es) 2005-04-29 2006-10-31 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el péptido amiloide beta y métodos que utilizan los mismos.
WO2006136924A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Pfizer Products Inc. Histamine-3 receptor antagonists
US8158673B2 (en) 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
JP2009514846A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ファイザー・リミテッド テトラヒドロナフチリジン誘導体
WO2007063385A2 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Pfizer Products Inc. Spirocyclic amine histamine-3 receptor antagonists
WO2007069053A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Pfizer Products Inc. Benzimidazole antagonists of the h-3 receptor
JP2009521504A (ja) 2005-12-22 2009-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｋｔ活性阻害剤
JP5140600B2 (ja) 2005-12-23 2013-02-06 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー オーロラキナーゼのアザインドール阻害薬
WO2007088450A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Chromane antagonist of the h-3 receptor
WO2007088462A1 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Spirochromane antagonists of the h-3 receptor
WO2007099423A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Pfizer Products Inc. 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists
EP2007749A2 (en) 2006-03-13 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Tetralines antagonists of the h-3 receptor
CN101426927B (zh) 2006-03-14 2012-05-23 塞尔卓姆股份公司 鉴定lrrk2相互作用分子和纯化lrrk2的方法
WO2007124096A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Lrrk2 regulaton of neuronal process morphology
GB0610317D0 (en) 2006-05-24 2006-07-05 Medical Res Council Antiparasitic compounds and compositions
WO2007138431A2 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Azabicyclic ether histamine-3 antagonists
WO2007143526A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted tetrahydroimidazonaphthyridines and methods
AU2007261095A1 (en) 2006-06-20 2007-12-27 Novartis Ag Biomarkers for the progression of Alzheimer's disease
US8466163B2 (en) 2006-12-11 2013-06-18 Bionomics Limited Furo[2,3-d]pyrimidines and related compounds and methods for treating disease states by inhibiting tubulin polymerization
WO2008075007A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Cancer Research Technology Limited Morpholino-substituted bicycloheteroaryl compounds and their use as anti cancer agents
WO2008090429A1 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Pfizer Products Inc. Tosylate salt of a therapeutic compound and pharmaceutical compositions thereof
WO2008091799A2 (en) 2007-01-22 2008-07-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Cell-based methods for identifying inhibitors of parkinson's disease-associated lrrk2 mutants
FR2912744B1 (fr) 2007-02-16 2012-09-07 Centre Nat Rech Scient Composes pyrrolo°2,3-b!pyridine,composes azaindoles utiles dans la synthese de ces composes pyrrolo°2,3-b!pyridine, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations.
GB0706709D0 (en) 2007-04-05 2007-05-16 Medical Res Council Methods
WO2008128072A2 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Supergen, Inc. Axl kinase inhibitors useful for the treatment of cancer or hyperproliferative disorders
GEP20125405B (en) 2007-05-11 2012-02-27 Pfizer Amino-heterocyclic compounds
CL2008001540A1 (es) 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
DE102007028515A1 (de) 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
WO2009005730A1 (en) 2007-06-27 2009-01-08 Cornell University Transgenic animal models of parkinson's disease
WO2009030270A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 Novartis Ag Dihydroindole derivatives useful in parkinson's disease
TW200927133A (en) 2007-09-14 2009-07-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel 6-pyrimidinyl-pyrimid-2-one derivative
US20090118276A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Wyeth Thienopyrimidines, thienopyridines, and pyrrolopyrimidines as b-raf inhibitors
EP2217231B1 (en) 2007-12-05 2011-11-30 Johannes Gutenberg-Universität Mainz Use of 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives in leukemia management
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
EP2271631B1 (en) 2008-04-22 2018-07-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8138194B2 (en) 2008-04-30 2012-03-20 National Health Research Institutes Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors
DE102008025751A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh 4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyridin-2-ylamin-derivate
AR072008A1 (es) 2008-06-13 2010-07-28 Merck & Co Inc Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38
EP2320895A2 (en) 2008-07-03 2011-05-18 Exelixis, Inc. Cdk modulators
DE102008031517A1 (de) 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
FR2935712A1 (fr) 2008-09-05 2010-03-12 Ct Hospitalier Regional Univer Methode de detection de l'expression differentielle d'un ensemble de marqueurs moleculaires associee a la maladie de parkinson
GB2463656B (en) 2008-09-18 2010-10-13 Medical Res Council Substrate of LRRK2 and methods of assessing LRRK2 activity
EP2346508B1 (en) 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
US20100175140A1 (en) 2008-12-19 2010-07-08 The Johns Hopkins University Leucine-rich repeat kinase (LRRK2) drosophila model for parkinson's disease: wildtype1 (WT1) and G2019S mutant flies
EP3828185B1 (en) 2009-01-06 2024-11-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
EP2210887A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 Isdin, S.A. Bis resorcinyl triazine derivatives as protecting agents against UV radiation
WO2010085799A2 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Tautatis, Inc. Compositions and method for the treatment of parkinson's disease
WO2010093191A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Lg Life Sciences Ltd. Novel compounds effective as xanthine oxidase inhibitors, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
AU2010224693B2 (en) 2009-03-19 2016-07-28 Lifearc Compounds
TW201040191A (en) 2009-03-27 2010-11-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
KR20100116765A (ko) 2009-04-23 2010-11-02 인제대학교 산학협력단 파킨슨병 치료제 스크리닝 방법
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
DE102009019962A1 (de) 2009-05-05 2010-11-11 Merck Patent Gmbh 3-([1,2,3]Triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
WO2010141817A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
BR112012006859A2 (pt) 2009-09-29 2019-09-24 Glaxo Group Ltd compostos
KR102097664B1 (ko) * 2009-10-06 2020-04-06 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｐｄｋ１ 저해제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
US8834441B2 (en) 2009-10-19 2014-09-16 Fredrica V. Coates Undergarment with hidden core pocket with isolating fluid layer
WO2011053861A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Genosco Kinase inhibitors
DE102009051204A1 (de) 2009-10-29 2011-05-19 Muller, Katherina Elektro-Hydraulischer Fahrantrieb für Kraftfahrzeuge
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
WO2011057204A2 (en) 2009-11-06 2011-05-12 The Johns Hopkins University Lrrk2-mediated neuronal toxicity
EP2498607B1 (en) 2009-11-13 2016-02-17 Genosco Kinase inhibitors
WO2011068233A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
EP2338486A1 (en) 2009-12-18 2011-06-29 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma
PL3001903T3 (pl) 2009-12-21 2018-03-30 Samumed, Llc 1H-pirazolo[3,4-b]pirydyny i ich zastosowania terapeutyczne
WO2011106168A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Dcam Pharma Inc Purine compounds for treating autoimmune and demyelinating diseases
US8367349B2 (en) 2010-04-19 2013-02-05 Medical Research Council Methods for identifying modulators of LRRK2
US20130040933A1 (en) 2010-04-27 2013-02-14 Brandon Cash Azaindoles as janus kinase inhibitors
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
EP2571877B1 (en) * 2010-05-17 2018-08-15 Boehringer Ingelheim International GmbH 1h-imidazo[4,5-c]quinolines
US9303322B2 (en) 2010-05-24 2016-04-05 Integran Technologies Inc. Metallic articles with hydrophobic surfaces
KR101208198B1 (ko) 2010-08-27 2012-12-04 인제대학교 산학협력단 Ｌｒｒｋ２ 인산화효소 억제 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨병 치료 또는 예방용 약학조성물
EP2611772B1 (en) 2010-09-02 2014-09-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2-(benzyloxy)benzamides as lrrk2 kinase inhibitors
SG188302A1 (en) * 2010-09-16 2013-04-30 Hutchison Medipharma Ltd Fused heteroaryls and their uses
GB201015949D0 (en) 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
JP5310700B2 (ja) 2010-10-27 2013-10-09 パナソニック株式会社 Ｌｅｄパッケージ製造システムおよびｌｅｄパッケージ製造システムにおける樹脂塗布方法
WO2012058193A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Leucine-rich repeat kinase enzyme activity
AU2011328139A1 (en) 2010-11-10 2013-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
MX2013005801A (es) 2010-11-30 2013-07-17 Genentech Inc Ensayos y biomarcadores para lrrk2.
US20130338106A1 (en) 2011-02-28 2013-12-19 John A. McCauley Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
US9493452B2 (en) 2011-03-24 2016-11-15 Southern Methodist University Compounds and derivatives of 2H-pyrido (3,2-b)(1, 4) oxazin 3)4H)-ones as raf kinase and LRRK2 inhibitors
GB201105137D0 (en) 2011-03-28 2011-05-11 Isis Innovation Therapeutic molecules for use in the suppression of Parkinson's disease
WO2012135631A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Arrien Pharmaeuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
AU2012238369A1 (en) 2011-04-05 2013-10-03 Pfizer Limited Pyrrolo (2, 3 -d) pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin- related kinases
AU2012244550C1 (en) 2011-04-21 2017-06-22 Origenis Gmbh Pyrazolo [4, 3-d] pyrimidines useful as kinase inhibitors
EA034193B1 (ru) * 2011-04-21 2020-01-15 Оригенис Гмбх Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов киназ
WO2012159079A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 The Parkinson's Institute Assay to determine lrrk2 activity in parkinson's disease
RU2017140639A (ru) 2011-05-23 2019-02-12 Элан Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы активности киназы lrrk2
US20140205537A1 (en) 2011-06-24 2014-07-24 Zenobia Therapeutics, Inc. Lrrk2 inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
AU2012314035B2 (en) 2011-09-30 2016-12-15 Oncodesign S.A. Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors
GB201204985D0 (en) 2012-03-21 2012-05-02 Genentech Inc Compounds
US9187484B2 (en) 2012-05-02 2015-11-17 Southern Research Institute Triazolopyridazine compounds, use as inhibitors of the kinase LRRK2, and methods for preparation thereof
CN106220615A (zh) 2012-05-03 2016-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物
EP3255049A1 (en) 2012-06-29 2017-12-13 Pfizer Inc Novel 4-(substituted-amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as lrrk2 inhibitors
CA2885253A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Pfizer Limited Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2014060113A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Origenis Gmbh Novel kinase inhibitors
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
JP6116239B2 (ja) 2012-12-28 2017-04-19 キヤノン株式会社 被検体情報取得装置および被検体情報取得方法
EP2816840B1 (en) 2013-03-21 2017-01-04 Huawei Device Co., Ltd. Adaptive transmission scheme with two modes of operation
WO2015022664A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
ITTO20130694A1 (it) * 2013-08-14 2015-02-15 Umbra Meccanotecnica Giunto washpipe per un impianto di perforazione petrolifera
JP6487921B2 (ja) 2013-12-17 2019-03-20 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規の３，４−二置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４，５−二置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
SG11201605296SA (en) 2014-01-10 2016-07-28 Birdie Biopharmaceuticals Inc Compounds and compositions for treating her2 positive tumors
US11497586B2 (en) 2014-03-21 2022-11-15 Align Technology, Inc. Segmented orthodontic appliance with elastics
JP6247966B2 (ja) 2014-03-13 2017-12-13 シャープ株式会社 商品販売登録装置
DK3166976T3 (da) 2014-07-09 2022-04-11 Birdie Biopharmaceuticals Inc Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer
CN112546231A (zh) 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines

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