ES2910083T3

ES2910083T3 - Derivados de imidazo[4,5-c]quinolina cíclicos sustituidos

Info

Publication number: ES2910083T3
Application number: ES18711175T
Authority: ES
Inventors: Thomas Allen Chappie; Paul Galatsis; Michelle Renee Garnsey; Christopher John Helal; Jaclyn Louise Henderson; Bethany Lyn Kormos; Ravi G Kurumbail; Luis Angel Martinez-Alsina; Martin Youngjin Pettersson; Antonia Friederike Stepan; Travis T Wager
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Priority date: 2017-03-10
Filing date: 2018-03-01
Publication date: 2022-05-11
Anticipated expiration: 2038-03-01
Also published as: AU2018230109A1; TWI675826B; IL269215B; AU2018230109B2; IL269215A; US20200039977A1; EP3592740B1; CA3056027A1; EP3592740A1; TW201841892A; CN111201226B; JP2020514343A; WO2018163030A1; US11161844B2; CN111201226A

Abstract

Un compuesto de A. Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde X es CR7 o N; Z es CR3 o N; R1 es un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde el cicloalquilo C3-C7 está sustituido con de 1 a 6 R8 y el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 R8; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde cada uno del cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con de 1 a 6 R9; cada uno de R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, amino, halo, hidroxi, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y alcoxi C1-C6, en donde cada uno del alquilo C1- C6, cicloalquilo C3-C6 y alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo o alcoxi C1-C3; R8, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, - C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C3), -C(O)N(alquilo C1-C3)2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada uno del alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C3; y R9, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alcoxi C1-C6alquilo C1-C6, en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alcoxi C1- C6alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo o un ciano o B. un compuesto de fórmula la **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1 es un cicloalquilo C4-C6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde el cicloalquilo C4-C6 está sustituido con de 1 a 4 R8 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R8; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre NR y O, en donde cada uno del alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R9; R, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo C1-C6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 y alcoxi C1-C3, en donde cada uno del alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 y alcoxi C1-C3 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo o alcoxi C1-C3; R8, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, en donde cada uno del alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo y R9, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, en donde el alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo o un ciano.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de imidazo[4,5-c]quinolina cíclicos sustituidos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a inhibidores de molécula pequeña de cinasa de repetición rica en leucina 2 (LRRK2). Esta invención también se refiere a inhibidores LRRK2 de molécula pequeña para su uso en métodos para inhibir, en mamíferos, que incluyen los seres humanos, la LRRK2. La presente invención se refiere también al tratamiento de la enfermedad de Parkinson (PD) y otros trastornos neurodegenerativos y/o trastornos neurológicos en mamíferos, que incluyen los seres humanos, con los inhibidores de LRRK2. Más en particular, esta invención se refiere a compuestos de imidazo[4,5-c]quinolina cíclicos sustituidos útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, tales como PD, enfermedad de Alzheimer (AD) y otros trastornos asociados a LRRK2.

Antecedentes de la invención

LRRK2 es una proteína de 286 kDa de la familia de proteínas ROCO con una estructura multidominio compleja. Los motivos proteicos que se han establecido para LRRK2 incluyen un dominio tipo armadillo (ARM), un dominio tipo anquirina (ANK), un dominio de repetición rico en leucina (l Rr ), un Ras (sistema renina-angiotensina) de dominio complejo (ROC), un dominio C-terminal de ROC (COR), un dominio quinasa y un dominio WD40 C-terminal. El dominio ROC se une al trifosfato de guanosina (GTP) y el dominio COR puede ser un regulador de la actividad GTPasa del dominio ROC. El dominio quinasa tiene homología estructural con las MAP quinasa quinasa quinasas (MAPKKK) y se ha demostrado que fosforila varias proteínas celulares in vitro, pero el sustrato endógeno aún tiene que determinarse. LRRK2 se ha encontrado en diversas regiones del cerebro así como en varios tejidos periféricos incluyendo corazón, pulmón, bazo y riñón.

LRRK2 tiene la capacidad de desempeñar potencialmente un papel complejo en múltiples procesos celulares como una consecuencia de su construcción multidominio, cada uno asociado a supuestas interacciones proteína-proteína, actividad guanosina trifosfatasa (GTPasa) y actividad quinasa. Por ejemplo, LRRK2 se ha asociado a la inhibición de NFAT en el sistema inmunitario y se ha relacionado con el tráfico de vesículas, homeostasis presináptica, señalización de la diana de mamífero de rapamicina (mTOR), señalización a través del receptor tirosina quinasa MET en carcinomas papilares renales y de tiroides, dinámica del citoesqueleto, la ruta de proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), la ruta del factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), la ruta Wnt y la autofagia. Recientes estudios genéticos de asociación de genoma amplio (GWA) han implicado a LRRK2 en la patogénesis de diversas enfermedades humanas tales como EP, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn), cáncer y lepra (Lewis, P.A. y Manzoni, C. Science Signaling 2012, 5(207), pe2).

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad relativamente común que resulta de la pérdida progresiva de las neuronas productoras de dopamina y que afecta hasta al 4 % de la población mayor de 80 años. La EP se caracteriza tanto por síntomas motores, tales como temblor en reposo, rigidez, acinesia e inestabilidad postural, así como por síntomas no motores tales como deterioro de la cognición, sueño y sentido del olfato. Los estudios de GWA han relacionado LRRK2 con la EP y muchos pacientes con mutaciones puntuales en LRRK2 presentan síntomas que son indistinguibles de aquellos con EP idiopática. Se han asociado más de 20 mutaciones de LRRK2 con el parkinsonismo autosómico dominante y las mutaciones sin sentido R1441C, R1441G, R1441H, Y1699C, G2019S, I2020T y N1437H se consideran ser patógenas. Se ha demostrado que la mutación R1441G de LRRK2 aumenta la liberación de citocinas proinflamatorias (niveles más altos de TNF-a, IL-1 p, IL-12 y niveles más bajos de IL-10) en células de la microglía de ratones transgénicos y, por lo tanto, puede resultar en toxicidad directa para las neuronas (Gillardon, F. et al. Neuroscience 2012, 208, 41-48). En un modelo murino de neuroinflamación, se observó la inducción de LRRK2 en la microglía y la inhibición de la actividad de LRRK2 quinasa con inhibidores de LRRK2 de molécula pequeña (LRRK2-IN-1 o sunitinib) o la inactivación de LRRK2 dieron como resultado la atenuación de la secreción de TNF-a y la inducción de la óxido nítrico sintasa (iNOS) (Moehle, M. et al. J. Neurosci. 2012, 32(5), 1602-1611). La más común de las mutaciones de LRRK2, G2019S, está presente en más del 85 % de los pacientes con EP que llevan mutaciones de LRRK2. Esta mutación, que está presente en el dominio quinasa LRRK2, conduce a una mejora de la actividad de la quinasa LRRK2. En el cerebro humano, la expresión de LRRK2 es la más alta en las mismas regiones del cerebro que se ven afectadas por la EP y LRRK2 se encuentra en los cuerpos de Lewy, un sello distintivo de la EP. Estudios recientes indican que un inhibidor de quinasa potente, selectivo, que penetre en el cerebro para LRRK2 podría ser un tratamiento terapéutico para la EP.

La demencia resulta de una amplia diversidad de procesos patológicos distintivos. Los procesos patológicos más comunes que provocan demencia son la EA, angiopatía amiloide cerebral (CM) y enfermedades mediadas por priones (véanse, por ejemplo, Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310; Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94:1-28). La EA es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por deterioro de la memoria y disfunción cognitiva. La EA afecta a casi la mitad de todas las personas mayores de 85 años, la porción de más rápido crecimiento de la población de los Estados Unidos. Como tal, se espera que el número de pacientes con EA en los Estados Unidos aumente de aproximadamente 4 millones a aproximadamente 14 millones para 2050. Las mutaciones de LRRK2 se han asociado a patología similar a la EA, lo que sugiere que puede haber una superposición parcial entre las rutas neurodegenerativas tanto en la EA como en la EP (Zimprach, A. et al. Neuron 2004, 44, 601-607). Además, la variante R1628P de LRRK2 (dominio COR) se ha asociado a una mayor incidencia de EA en una determinada población, quizás como resultado de una apoptosis y muerte celular aumentadas (Zhao, Y. et al.; Neurobiology of Aging 2011, 32, 1990-1993).

Una incidencia aumentada de ciertos tipos de cáncer que no son de piel tales como los cánceres renal, de mama, de pulmón y de próstata, así como la leucemia mielógena aguda (AML), se han informado en pacientes con enfermedad de Parkinson con la mutación G2019S de LRRK2 (Saunders-Pullman, R. et al.; Movement Disorders, 2010, 25(15), 2536-2541). Dado que la mutación G2019S se asocia a una actividad aumentada de la quinasa LRRK2, la inhibición de esta actividad puede ser útil en el tratamiento de cáncer, tales como cánceres de riñón, de mama, de pulmón, de próstata y de sangre.

La enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) o enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad compleja y se cree que es el resultado de una respuesta inmunitaria inapropiada a la microbiota en el tracto intestinal. Los estudios de GWA han identificado recientemente a LRRK2 como un gen de susceptibilidad importante para la enfermedad de Crohn, particularmente el polimorfismo M2397T en el dominio WD40 (Liu, Z. et al. Nat. inmunol. 2011, 12, 1063-1070). En un estudio reciente, se descubrió que los ratones deficientes en LRRK2 eran más susceptibles a la colitis inducida por sulfato de sodio dextrano que sus homólogos de tipo silvestre, indicando que LRRK2 puede desempeñar un papel en la patogénesis de la IBD (Liu, Z. y Lenardo, M.; Cell Research 2012, 1-3).

Los compuestos de molécula pequeña tanto no selectivos como selectivos con actividad inhibitoria de LRRK2 tales como estaurosporina, sunitinib, LRRK2-IN-1, CZC-25146, TAE684 y aquellos en el documento WO 2011/141756, el documento w O 2012/028629 y el documento WO 2012/058193 han sido descritos. Es deseable proporcionar compuestos que sean inhibidores potentes y selectivos de LRRK2 con un perfil farmacocinético favorable y la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. En consecuencia, la presente invención se dirige a compuestos novedosos de imidazo[4,5-c]quinolina sustituidos cíclicos con actividad inhibitoria de LRRK2 y al uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades asociadas a LRRK2, tales como enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la EP.

El documento US 2008/0213308 A1 describe composiciones que comprenden compuestos de imidazoquinolina para potenciar la respuesta inmunitaria de un sujeto.

El documento US 2015/0259340 A1 describe compuestos de molécula pequeña capaces de inhibir una o más quinasas, especialmente la tirosina quinasa del bazo, quinasa 2 de repetición rica en leucina y/o quinasa de cadena ligera de miosina o mutantes de las mismas.

Sumario de la invención

Una primera realización de un primer aspecto de la presente invención es un compuesto de A. Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde X es CR7 o N; Z es CR3 o N; R1 es un cicloalquilo C³-C⁷o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde el cicloalquilo C³-C⁷está sustituido con de 1 a 6 R8 y el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 R8; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C³-C⁷y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde cada uno del cicloalquilo C³-C⁷y el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con de 1 a 6 R9;

cada uno de R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, amino, halo, hidroxi, ciano, alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y alcoxi C¹-C⁶, en donde cada uno del alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y alcoxi C¹-C⁶está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo o alcoxi C¹-C³; R8, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C¹-C³), -C(O)N(alquilo C¹-C³)², alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶y cicloalquilo C³-C⁶, en donde cada uno del alquilo C¹-Ca, alcoxi C¹-C⁶y cicloalquilo C³-C⁶está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo, ciano, hidroxi o alcoxi C¹-C³; y R9, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C¹-Ca, alcoxi C¹-Ca y alcoxi C¹-Caalquilo C¹-Ca, en donde el alquilo C¹-Ca, alcoxi C¹-Ca y alcoxi C¹-Caalquilo C¹-Ca están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo o un ciano o

B. Un compuesto de Fórmula la

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1 es un cicloalquilo C⁴-Ca o un heterocicloalquilo de 4 a a miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde el cicloalquilo C⁴-Ca está sustituido con de 1 a 4 R8 y el heterocicloalquilo de 4 a a miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R8; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo C¹-Ca, cicloalquilo C³-Ca y heterocicloalquilo de 5 a a miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre NR y O, en donde cada uno del alquilo CrCa, cicloalquilo C³-Ca y heterocicloalquilo de 5 a a miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R9; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C¹-C³, cicloalquilo C³-Ca y alcoxi C¹-C³, en donde cada uno del alquilo C¹-C³, cicloalquilo C³-Ca y alcoxi C¹-C³está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo o alcoxi C¹-C³; R8, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³, en donde cada uno del alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo y R9, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³, en donde el alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo o un ciano.

Una segunda realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la primera realización del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, flúor, ciano, difluorometilo y trifluorometilo.

Una tercera realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la segunda realización del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, en donde el ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo están sustituidos con de 1 a 3 R8y en donde el oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 R8; y R8, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³, en donde el alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 flúor.

Una cuarta realización del primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la segunda o la tercera realización del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en 2,2-difluoropropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo en donde el ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 R9; y R9, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³, en donde el alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³están opcionalmente sustituidos con de uno a tres fluoro o un ciano.

Una quinta realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la segunda realización del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 5-metiltetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3-metoxiciclobutilo, 3-fluoro-3-metilciclobutilo, 3-fluorociclopentilo, 3,3-difluorociclopentilo, 4-fluorociclohexilo, 2,2-difluorociclohexilo y 4,4-difluorociclohexilo.

Una sexta realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la segunda o la quinta realización del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-metiltetrahidropiran-4-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-(cianometil)tetrahidropiran-4-ilo, 3.3- difluorotetrahidropiran-4-ilo, 1 -metilpirrolidin-3-ilo y 4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-ilo.

Una séptima realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la primera realización del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 5-metiltetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3-metoxiciclobutilo, 3-fluoro-3-metilciclobutilo, 3-fluorociclopentilo, 3,3-difluorociclopentilo, 4-fluorociclohexilo, 2,2-difluorociclohexilo y 4,4-difluorociclohexilo; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-metiltetrahidropiran-4-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-(cianometil)tetrahidropiran-4-ilo, 3.3- difluorotetrahidropiran-4-ilo, 1 -metilpirrolidin-3-ilo y 4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-ilo.

Una octava realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la séptima realización del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 se: a) selecciona del grupo que consiste en oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 5-metiltetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidropiran-4-ilo o b) selecciona del grupo que consiste en 3-fluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3-metoxiciclobutilo, 3-fluoro-3-metilciclobutilo, 3-fluorociclopentilo, 3,3-difluorociclopentilo, 4-fluorociclohexilo, 2,2-difluorociclohexilo y 4,4-difluorociclohexilo.

Una novena realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la séptima realización del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R2 se: a) selecciona del grupo que consiste en 2-metiltetrahidropiran-4-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-(cianometil)tetrahidropiran-4-ilo y 3,3-difluorotetrahidropiran-4-ilo o

b) selecciona del grupo que consiste en 1 -metilpirrolidin-3-ilo y 4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-ilo.

Una décima realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la séptima realización del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 es flúor, cloro;

ciano,

difluorometilo o trifluorometilo.

Una decimotercera realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la primera realización, opción B, del primer aspecto seleccionado del grupo que consiste en

8-cloro-2-(cis-4-fluorociclohexil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

8-cloro-2-(cis-3-fluorociclobutil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

8-cloro-2-(cis-3-fluoro-3-metilciclobutil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina; 8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

8-cloro-2-(3-fluoro-3-metilciclobutil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

8-cloro-2-(cis-3-metoxiciclobutil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

8-cloro-2-(4,4-difluorociclohexil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, DIAST 1; 8-cloro-2-(5-metiltetrahidrofuran-3-il)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, DIAST 2;

8-cloro-2-(3,3-difluorociclopentil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

2-[(cis)-3-fluorociclopentil]-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo, ENANT 1;

2-[(cis)-3-fluorociclopentil]-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo, ENANT 2;

2-(cis-4-fluorociclohexil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo;

1- [(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo; 2- (4,4-difluorociclohexil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo; 2-(cis-3-fluoro-3-metilciclobutil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo; 2-(cis-3-fluorociclobutil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo;

2-(2,2-difluorociclohexil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo, DIAST 2;

8-(difluorometil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina; 2-(cis-3-fluoro-3-metilciclobutil)-1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo;

2-(cis-4-fluorociclohexil)-1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo;

2-(cis-3-fluorociclobutil)-1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo;

1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo;

1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-8-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina; {cis-4-[8-cloro-2-(3,3-difluorociclobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo, ENANT 2;

{(2S,4R)-4-[8-cloro-2-(cis-4-fluorociclohexil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo; {(2S,4R)-4-[8-fluoro-2-(cis-4-fluorociclohexil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo; [ds-4-{8-doro-2-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-¡l}tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]aceton¡trilo, DIAST 1;

8-fluoro-2-(ds-3-fluoro-3-met¡lddobut¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na;

2-[ds-3-fluoroddopent¡l]-1-[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST 1;

2-[ds-3-fluoroddopent¡l]-1-[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST 2;

8-fluoro-2-[ds-3-fluoroddopent¡l]-1-[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na, DIAST 1;

8-fluoro-2-[trans-3-fluoroddopent¡l]-1-[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na, DIAST 1;

8-fluoro-2-[trans-3-fluoroddopent¡l]-1-[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na, DIAST 2;

8-fluoro-2-[trans-3-fluoroddopent¡l]-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nolma, DIAST 1;

8-fluoro-2-[trans-3-fluoroddopent¡l]-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na, DIAST 2;

1-(2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(3-fluoroddopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST A;

1-(2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(3-fluoroddopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST B;

1-(2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(3-fluoroddopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST C;

1-(2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(3-fluoroddopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST D;

8-fluoro-2-[ds-3-fluoroddopent¡l]-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na, DIAST 1; 8-(d¡fluoromet¡l)-2-(3-fluoroddopent¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nolma, mezcla de 4 d¡astereómeros;

1-(3,3-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(trans-3-fluoroddobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtrilo, DIAST 1;

1-(3,3-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(trans-3-fluoroddobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtrilo, DIAST 2;

1-(3,3-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(ds-3-fluoroddobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST 1; 1-(3,3-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(ds-3-fluoroddobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST 2; 1-(3,3-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(ds-3-metox¡ddobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST 1; 1-(3,3-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(trans-3-metox¡ddobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtrilo, DIAST 1;

1-(3,3-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(trans-3-metox¡ddobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtrilo, DIAST 2;

1-(3,3-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(ds-3-metox¡ddobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST 2; 1-[(4R)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-2-[(1S,3S)-3-fluoroddopent¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtrilo, DIAST E;

1-[(4R)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-2-[(1R,3S)-3-fluoroddopent¡l]-1H—¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtrilo, DIAST F;

1-[(4R)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-2-[(1R,3R)-3-fluoroddopent¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtrilo, DIAST G;

1-[(4R)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-2-[(1S,3R)-3-fluoroddopent¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtrilo, DIAST H;

1-(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroddopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST A;

1-(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroddopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST B;

1-(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroddopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST C;

1-(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroddopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST D;

1-(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroddopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST E;

1-(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroddopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST F;

1-(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroddopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtrilo, DIAST G y 1- (4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroddopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST H o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.

Una dec¡mosegunda real¡zac¡ón de un pr¡mer aspecto de la presente ¡nvenc¡ón es el compuesto de la dedmoprimera real¡zac¡ón del pr¡mer aspecto selecc¡onado del grupo que cons¡ste en 2

2- [(ds)-3-fluoroddopent¡l]-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtrilo, ENANT 1;

8-doro-2-(ds-3-fluoroddobut¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na;

2-(ds-4-fluoroddohex¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo;

8-doro-2-(ds-3-fluoro-3-met¡lddobut¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na;

1- [(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-2-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo; 2- [ds-3-fluoroddopent¡l]-1-[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtnlo, DIAST 2; 8-doro-2-(ds-4-fluoroddohex¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qumol¡na;

8-fluoro-2-[ds-3-fluoroddopent¡l]-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na, DIAST 1; 1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-2-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡l]-8-(trifluoromet¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na; y

2- [(ds)-3-fluoroddopent¡l]-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbomtrilo, ENANT 2;

o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.

Una decimotercera realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la decimoprimera realización del primer aspecto seleccionado del grupo que consiste en

8-cloro-2-(cis-3-fluoro-3-metilciclobutil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina; y 1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una primera realización de un segundo aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de la primera a la decimotercera realización del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, demencia corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, lepra, enfermedad de Alzheimer, tauopatía y alfa-sinucleinopatía en un paciente, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de la primera a la decimotercera realizaciones del primer aspecto de la invención.

Otra realización de la presente invención es el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de la primera a la decimotercera realizaciones del primer aspecto de la presente invención para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Crohn o la enfermedad de Parkinson.

Además, en el presente documento se descrite un método para inhibir la LRRK2 en un paciente, comprendiendo el método administrar una cantidad que inhibe LRRK2 de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de la primera a la decimotercera realizaciones del primer aspecto.

También se describe en el presente documento un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un paciente, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de la primera a la decimotercera realizaciones del primer aspecto.

Por consiguiente, también se describen en el presente documento métodos para tratar a un paciente (preferentemente un ser humano) de enfermedades en las que la cinasa LRRK2 está implicada, tales como la enfermedad de Parkinson, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones de fórmula I o fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Además, en el presente documento se describen métodos para inhibir la actividad de la cinasa LRRK2, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, a un mamífero o un paciente que lo necesita. También se describen en el presente documento métodos para tratar trastornos que responden a la actividad de la cinasa LRRK2, tales como trastornos neurológicos (en particular la enfermedad de Parkinson), ciertos cánceres y ciertos trastornos inmunológicos (tales como enfermedad de Crohn y lepra) mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, a un mamífero o un paciente que lo necesita.

También se describen en el presente documento métodos para tratar afecciones o enfermedades del sistema nervioso centrar y trastornos neurológicos en los que está implicada la cinasa LRRK2, en particular la enfermedad de Parkinson (pero también se incluyen otras enfermedades neurológicas que pueden incluir migraña; epilepsia; enfermedad de Alzheimer; lesión cerebral; accidente cerebrovascular; enfermedades cerebrovasculares (que incluyen arteriosclerosis cerebral, angiopatía amiloidea cerebral, hemorragia cerebral hereditaria e hipoxia-isquemia cerebral); trastornos cognitivos (que incluyen amnesia, demencia senil, demencia asociada al VIH, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia relacionada con fármacos, discinesia tardía, mioclonía, distonía, delirios, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, enfermedad del VIH, síndrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad o debilidad muscular, que incluyen temblores y deterioro cognitivo leve); deficiencia mental (incluyendo espasticidad, síndrome de Down y síndrome de X frágil); trastornos del sueño (incluyendo hipersomnia, trastorno del ritmo circadiano del sueño, insomnio, parasomnia y privación del sueño) y trastornos psiquiátricos tales como ansiedad (que incluyen trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, agorafobia y trastorno obsesivo compulsivo); trastorno facticio (que incluye manía alucinatoria aguda); trastornos del control de los impulsos (que incluyen el juego compulsivo y el trastorno explosivo intermitente); trastornos del estado de ánimo (que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, manía, estado afectivo mixto, depresión mayor, depresión crónica, depresión estacional, depresión psicótica, depresión estacional, síndrome premenstrual (PMS), trastorno disfórico premenstrual (PDD) y depresión posparto); trastorno psicomotor; trastornos psicóticos (que incluyen esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y delirante); drogodependencia (que incluye dependencia de narcóticos, alcoholismo, dependencia de anfetaminas, adicción a la cocaína, dependencia de la nicotina y síndrome de abstinencia de drogas); trastornos de la conducta alimentaria (que incluyen anorexia, bulimia, trastorno alimentario compulsivo, hiperfagia, obesidad, trastornos compulsivos de la conducta alimentaria y pagofagia); trastornos de disfunción sexual; incontinencia urinaria; trastornos por lesión neuronal (que incluyen lesión ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, acúfenos (tinnitus), deterioro y pérdida de la audición y edema cerebral) y trastornos psiquiátricos pediátricos (que incluyen trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de la conducta y autismo) en un mamífero, preferentemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los presentes compuestos de fórmula I o fórmula Ia pueden ser particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades o trastornos tales como demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, demencia corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, lepra, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome inflamatorio intestinal, enfermedad de Alzheimer, tauopatías, alfa-sinucleinopatía, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson con demencia, síndrome de riesgo de la enfermedad de Parkinson, variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer combinadas, atrofia de múltiples sistemas, degeneración estriatonigral, atrofia olivopontocerebelosa, síndrome de Shy-Drager, colitis ulcerosa, parkinsonismo juvenil, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, Lytico-Bodig o complejo parquinsonismodemencia-ELA de Guam, degeneración corticobasal gangliónica, atrofia palidal progresiva, complejo de parquinsonismo-demencia, enfermedad palidopiramidal, distonía-parquinsonismo hereditaria juvenil, enfermedad de cuerpos de Lewy autosómica dominante, enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, deficiencia de ceruloplasmina hereditaria, enfermedad de Hallervorden-Spatz, degeneraciones olivopontocerebelosas y espinocerebelosas, enfermedad de Machado-Joseph, amiotrofia-demencia-parquinsonismo familiar, complejo de desinhibición-demencia-parquinsonismo-amiotrofia, enfermedad de Gerstmann-Strausler-Scheinker, gliosis subcortical progresiva familiar, Lubag (distonía-parquinsonismo ligada al cromosoma X), calcificación familiar de los ganglios basales, citopatías mitocondriales con necrosis estriatal, lipofuscinosis ceroidea, parquinsonismo familiar con neuropatía periférica, parquinsonismo-síndrome piramidal, neuroacantocitosis y hemocromatosis hereditaria.

La revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic y Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington D.C.) proporciona una herramienta de diagnóstico para identificar muchos de los trastornos descritos en el presente documento. El experto en la técnica reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías, y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos descritos en el presente documento, que incluyen los descritos en el DMS-IV-TR y que esas terminología y sistemas de clasificación evolucionan con el progreso científico y médico.

Los métodos preferidos son para tratar un trastorno neurológico, lo más preferentemente la enfermedad de Parkinson, (pero también otros trastornos neurológicos tales como migraña; epilepsia; enfermedad de Alzheimer; Niemann-Pick tipo C; lesión cerebral; accidente cerebrovascular; enfermedad cerebrovascular; trastorno cognitivo; trastorno del sueño) o un trastorno psiquiátrico (tal como ansiedad; trastorno facticio; trastorno de control de impulsos; trastorno del estado de ánimo; trastorno psicomotor; trastorno psicótico; drogodependencia; trastorno alimentario y trastorno psiquiátrico pediátrico) en un mamífero, preferentemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, los compuestos de fórmula I o fórmula Ia y sales farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden emplear también en métodos para tratar otros trastornos asociados con LRRK2 tales como enfermedad de Crohn, lepra y ciertos cánceres, tales como cáncer de riñón, mama, pulmón, próstata, pulmón y sangre.

En el presente documento también se proporcionan composiciones que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos en el presente documento y un vehículo, transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En el presente documento también se describe el uso de una combinación de un compuesto inhibidor de LRRK2 de fórmula I o fórmula la y uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos adicionales.

La presente invención también se refiere a un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde

X es CR7 o N;

Z es CR3 o N;

R1 es un cicloalquilo C³-C⁷o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde el cicloalquilo C³-C⁷está sustituido con de 1 a 6 R8 y el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 R8;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde cada uno del alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁷y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 R9;

cada uno de R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, amino, halo, hidroxi, ciano, alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y alcoxi C¹-C⁶, en donde cada uno del alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y alcoxi C¹-C⁶está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo o alcoxi C¹-C³;

R8, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C¹-C³), -C(O)N(alquilo C¹-C³)², alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶y cicloalquilo C³-C⁶, en donde cada uno del alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶y cicloalquilo C³-C⁶está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo, ciano, hidroxi o alcoxi C¹-C³; y

R9, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶y alcoxi C¹-C⁶alquilo C¹-C⁶, en donde el alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶y alcoxi C¹-C⁶alquilo C¹-C⁶están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo o un ciano;

para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, demencia corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, lepra, enfermedad de Alzheimer, tauopatía y alfa-sinucleinopatía.

Otras características y ventajas de esta invención serán evidentes a partir de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas que describen la invención.

Definiciones

El término "alquilo" se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado, lineal o ramificado (es decir, un sustituyente obtenido de un hidrocarburo mediante la eliminación de un hidrógeno); en una realización de uno a seis átomos de carbono (es decir, alquilo C¹-C⁶); en otra realización, de uno a tres átomos de carbono (es decir, alquilo C¹-C³). Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo (que incluye n-propilo e isopropilo), butilo (que incluye n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo), pentilo, isoamilo, hexilo y similares. El alquilo C6, alcoxi C¹-C⁶y alcoxi C¹-C6alquilo C¹-C⁶están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo o un ciano;

o

un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula Ia

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde

R1 es un cicloalquilo C⁴-C⁶o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde el cicloalquilo C⁴-C⁶está sustituido con de 1 a 4 R8 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R8;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre NR y O, en donde cada uno del alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R9;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C¹-C³, cicloalquilo C³-C⁶y alcoxi C¹-C³, en donde cada uno del alquilo C¹-C³, cicloalquilo C³-C⁶y alcoxi C¹-C³está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo o alcoxi C¹-C³;

R8, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³, en donde cada uno del alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo y

R9, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C¹-C3 y alcoxi C1-C3, en donde el alquilo C1-C3 y el alcoxi C1-C3 están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo o un ciano nitrógeno es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶. Los ejemplos de heterocicloalquilos de un único anillo incluyen tetrahidropiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dihidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y diazepinilo.

El término "hidrógeno" se refiere a un sustituyente de hidrógeno y se puede representar como -H. El término "deutero" se refiere a un sustituyente de deuterio y se puede representar como -D.

El término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a -OH. Los compuestos que portan un carbono al cual se unen uno o más sustituyentes hidroxi incluyen, por ejemplo, alcoholes, enoles y fenol.

El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor (que se puede representar como -F), cloro (que se puede representar como -CI), bromo (que se puede representar como -Br) o yodo (que se puede representar como -I).

Los grupos anteriores, al igual que los procedentes de los grupos enumerados anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N, cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrolidina puede ser pirrolidin-1-ilo (unido a N) o pirrolidin-3-ilo (unido a C).

Si los sustituyentes se describen como "independientemente seleccionados" de un grupo, cada caso de un sustituyente se selecciona independientemente del otro. Por lo tanto, cada sustituyente puede ser idéntico a o diferente del otro u otros sustituyentes.

Como se usa en el presente documento las expresiones "fórmula I", "Fórmula I", "fórmula (I)" o "Fórmula (I)" y "fórmula la", "Fórmula la", "fórmula (Ia)" o "Fórmula (Ia)" se pueden denominar "compuesto o compuestos de la invención". Dichos términos se definen también para incluir todas las formas del compuesto de fórmula I y fórmula la, que incluyen hidratos, solvatos, isómeros, formas cristalinas y no cristalinas, isomorfos, polimorfos y metabolitos del mismo. Por ejemplo, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en formas no solvatadas o solvatadas. Cuando el disolvente o el agua están enlazados firmemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o el agua estén enlazados débilmente, como en los solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido del agua/disolvente será dependiente de las condiciones de humedad y secado. En dichos casos, la no estequiometría será la norma.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma de clatratos u otros complejos. Incluidos en el alcance de la invención se encuentran complejos tales como los clatratos, complejos de inclusión fármaco-hospedador en los que el fármaco y el hospedador estén presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen los compuestos de la invención que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269 1288 de Haleblian (agosto de 1975).

Los compuestos de la invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de la invención pueden estar representados en el presente documento usando una línea sólida

(----- ),

una cuña sólida

o una cuña discontinua

( ............^mi)

El uso de una línea continua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que todos los posibles estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etc.) en un átomo de carbono, están incluidos. El uso de una cuña tanto sólida como discontinua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que solamente se debe incluir el estereoisómero mostrado. Es posible que los compuestos de fórmula (I) pueden contener más de un átomo de carbono asimétrico. En esos compuestos, el uso de una línea sólida para representar los enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que se deben incluir todos los estereoisómeros posibles. Por ejemplo, a menos que se indique de otro modo, se pretende que los compuestos de fórmula I y fórmula Ia puedan existir en forma de enantiómeros y diastereómeros o en forma de racematos y mezclas de los mismos. El uso de una línea sólida para representar enlaces a uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de fórmula I y fórmula Ia y el uso de una cuña sólida o discontinua para representar enlaces a otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto pretende indicar que una mezcla de diastereómeros está presente.

Los estereoisómeros de fórmula I y fórmula Ia incluyen isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, isómeros conformacionales y tautómeros de los compuestos de la invención, que incluyen compuestos que exhiben más de un tipo de isomería y mezclas de los mismos (tal como racematos y pares diastereoméricos). También están incluidas las sales de adición de ácidos o sales de adición de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.

Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato real), referido anteriormente, en donde se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares, comprendiendo cada una un enantiómero individual.

La presente invención comprende las formas tautoméricas de los compuestos de la invención. Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía, puede darse isomería tautomérica ('tautomería'). Esta puede tomar la forma de tautomería de protones en los compuestos de la invención que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Por lo tanto, un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería. Las diferentes relaciones de los tautómeros en forma sólida y líquida dependen de los diversos sustituyentes en la molécula, así como la técnica particular de cristalización usada para aislar un compuesto.

Los compuestos de esta invención pueden utilizarse en forma de sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dependiendo del compuesto particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tales como estabilidad farmacéutica mejorada en diferentes temperaturas y humedades o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto también puede utilizarse como un auxiliar en el aislamiento, purificación y/o resolución del compuesto.

Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (en oposición a, por ejemplo, usarse en un contexto in vitro), la sal preferentemente es farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada combinando un compuesto de fórmula I y fórmula Ia con un ácido cuyo anión, o una base cuyo catión, se considera normalmente adecuado para consumo humano. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como productos de los métodos de la presente invención debido a su mayor solubilidad en agua con respecto al compuesto precursor. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención son "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención, las cuales normalmente se preparan haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención, cuando es posible, incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico y sulfúrico y ácidos orgánicos, tales como los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Los ácidos orgánicos adecuados normalmente incluyen, por ejemplo, las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de los ácidos orgánicos.

Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, p-hidroxibutirato, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, alcanforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalesulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato y undecanoato.

Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, es decir, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realización, las sales de bases se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, que incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina y cinc.

Las sales orgánicas se pueden fabricar a partir de sales de amina secundaria, terciaria o cuaternaria, tales como trometamina, dietilamina, W,A/-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (C-i-Ca) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (es decir, dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

En una realización, también pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.

También dentro del alcance de la presente invención están los denominados "profármacos" del compuesto de la invención. Por lo tanto, ciertos derivados del compuesto de la invención que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en los compuestos de la invención que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y V. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, producirse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de cualquiera de la fórmula (I) y la fórmula (la) con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la fórmula I y la fórmula la, salvo por el hecho de que se reemplazan uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente a la masa atómica o al número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. En particular se prefieren los isótopos tritio, es decir, 3H y carbono 14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas generadas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I y fórmula la de esta invención y los profármacos de los mismos normalmente se pueden preparar realizando los procedimientos divulgados en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado con isótopos.

Descripción detallada de la invención

Normalmente, un compuesto de la invención se administra en una cantidad eficaz para tratar una afección como se describe en el presente documento. Los compuestos de la invención se administran por cualquier vía adecuada en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. El experto habitual en la técnica determina con facilidad las dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos requeridas para tratar el progreso de la afección médica usando enfoques preclínicos y clínicos familiares para las técnicas terapéuticas.

El término "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. El término "tratar" también incluye el tratamiento adyuvante y neoadyuvante de un sujeto.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, para que el compuesto entre al tracto gastrointestinal o se puede emplear la administración bucal o sublingual, mediante las que el compuesto entra al torrente sanguíneo directamente desde la boca.

En otra realización, los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (que incluyen microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

En otra realización, los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica a la piel o la mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. En otra realización, los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación. En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal. En otra realización, los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo o al oído.

El régimen de dosificación para los compuestos y/o composiciones que contienen los compuestos se basa en diversos factores, que incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo y el estado de salud del paciente; la gravedad de la afección; la vía de administración y la actividad del compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente. En una realización, la dosis diaria total de un compuesto de la invención (administrada en dosis únicas o divididas) es normalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg. En otra realización, la dosis diaria total del compuesto de la invención es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg y, en otra realización, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invención por kg de peso corporal). En una realización, la dosificación es de 0,01 a 10 mg/kg/día. En otra realización, la dosificación es de 0,1 a 1,0 mg/kg/día. Las composiciones en unidades de dosificación pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para componer la dosis diaria. En muchos casos, la administración del compuesto se repetirá una pluralidad de veces en un día (normalmente, no más de 4 veces). Normalmente se pueden usar dosis múltiples por día para aumentar la dosis diaria total, si se desea.

Para administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo o, en otra realización, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de principio activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante.

Los sujetos adecuados de acuerdo con la presente invención incluyen sujetos mamíferos. Los mamíferos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cánido, felino, bovino, caprino, equino, ovino, porcino, roedores, lagomorfos, primates y similares e incluyen mamíferos en el útero. En una realización, los seres humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier género y pueden estar en cualquier fase del desarrollo.

También se describe en el presente documento el uso de uno o más compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones enumeradas en el presente documento.

Para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, el compuesto de la invención se puede administrar como el per se. Como alternativa, las sales farmacéuticamente aceptables son adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto al compuesto precursor.

En otra realización, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser un sólido, un líquido o ambos y se puede formular con el compuesto en forma de una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener del 0,05 % al 95 % en peso de los compuestos activos. Un compuesto de la invención puede acoplarse con polímeros adecuados en forma de vehículos farmacológicos direccionables. Además, pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas.

Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y composiciones activas, por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, rectal, parenteral o tópica.

La administración oral de una forma de dosis sólida puede, por ejemplo, presentarse en unidades discretas, tales como cápsulas duras o blandas, píldoras, obleas, pastillas para chupar o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención. En otra realización, la administración oral puede estar en forma de polvo o gránulos. En otra realización, la forma de dosis oral es sublingual, tal como, por ejemplo, una pastilla para chupar. En dichas formas farmacéuticas sólidas, los compuestos de fórmula I o de fórmula Ia normalmente se combinan con uno o más adyuvantes. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes o pueden prepararse con recubrimientos entéricos.

En otra realización, la administración oral puede estar en forma de dosis líquida. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, saborizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.

En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosis parenteral. La "administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intraperitoneales, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusiones. Las preparaciones inyectables (por ejemplo, suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas) se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes, humectantes y/o de suspensión adecuados.

En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosis tópica. La "administración tópica" incluye, por ejemplo, la administración transdérmica, tal como a través de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, administración intraocular o administración intranasal o por inhalación. Las composiciones para la administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles tópicos, pulverizaciones, pomadas y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que aumenta la absorción o penetración del principio activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Cuando se administran los compuestos de la presente invención mediante un dispositivo transdérmico, la administración se llevará a cabo utilizando un parche tanto de tipo depósito como de tipo membrana porosa, o de diversas matrices sólidas. Las formulaciones habituales para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden utilizarse liposomas. Los vehículos habituales incluyen alcohol, agua, aceite de vaselina, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de la penetración; véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (octubre de 1999).

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo incluyen, por ejemplo, colirios, en donde el compuesto de la presente invención se disuelve o suspende en un vehículo adecuado. Una formulación habitual adecuada para administración ocular o aural puede estar en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, de silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, (hidroxipropil)metilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelano, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también pueden administrarse mediante iontoforesis.

Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente de pulverización de tipo bomba que el paciente aprieta o bombea o en forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado. Las formulaciones adecuadas para administración intranasal normalmente se administran en forma de un polvo seco (ya sea solo, en forma de mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa o en forma de una partícula de un componente mixto, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o en forma de una pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente, un atomizador que utiliza la electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.

En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosis rectal. Dicha forma de dosis rectal puede estar en forma de, por ejemplo, un supositorio. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero se pueden utilizar diversas alternativas según sea apropiado.

Además, pueden utilizarse otros materiales transportadores y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante cualquiera de las técnicas de farmacia bien conocidas, tales como una formulación y procedimientos de administración eficaces. Las consideraciones anteriores con respecto a las formulaciones y procedimientos de administración eficaces se conocen bien en la técnica y se describen en libros de texto convencionales. Las formulaciones de fármacos se analizan en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980 y Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse, solos en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento de diversas afecciones o patologías. El compuesto o compuestos de la presente invención y otro agente 0 agentes terapéuticos pueden administrarse de forma simultánea (ya sea en la misma forma farmacéutica o en formas farmacéuticas distintas) o secuencial.

Dos o más compuestos se pueden administrar de forma simultánea, coincidente o secuencial. Además, la administración simultánea puede llevarse a cabo mezclando los compuestos antes de la administración o administrando los compuestos en el mismo punto en el tiempo, pero en distintos sitios anatómicos o utilizando distintas vías de administración.

Las expresiones "administración coincidente", "coadministración", "administración simultánea" y "administrado simultáneamente" significan que los compuestos se administran en combinación.

La presente invención incluye el uso de una combinación de un compuesto inhibidor de LRRK2 según se proporciona en la fórmula I y la fórmula la y uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos. Si se administra una combinación de agentes activos, entonces pueden administrarse de manera secuencial o simultánea, en formas farmacéuticas separadas o combinados en una única forma farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de: (a) un primer agente que comprende un compuesto de fórmula I o fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto; (b) un segundo principio farmacéuticamente activo y (c) un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Pueden seleccionarse diversos agentes farmacéuticamente activos para su uso junto con los compuestos de Fórmula 1 o Fórmula la, dependiendo de la enfermedad, el trastorno o la afección a tratar. Por ejemplo, una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson puede comprender un compuesto de Fórmula I o Fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos junto con otro agente tal como una dopamina (levodopa, ya sea sola o bien con un inhibidor de DOPA descarboxilasa), un inhibidor de monoaminooxidasa (MAO), un inhibidor de catecol O-metiltransferasa (COMT) o un agente anticolinérgico, o cualquier combinación de los mismos. Los agentes particularmente preferidos para combinar con los compuestos de Fórmula I o Fórmula Ia para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen levodopa, carbidopa, tolcapona, entacapona, selegilina, benztropina y trihexifenidilo o cualquier combinación de los mismos. Los agentes farmacéuticamente activos que pueden usarse en combinación con los compuestos de Fórmula I o Fórmula Ia y sus composiciones incluyen, sin limitación:

(i) levodopa (o su éster metílico o etílico), sola o en combinación con un inhibidor de la DOPA descarboxilasa (por ejemplo, carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), benseracida (MADOPAR), a-metildopa, monofluorometildopa, difluorometildopa, brocresina o m-hidroxibencilhidrazina);

(ii) anticolinérgicos, tales como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP), butriptilina, mesilato de benzotropina (COGENTIN), trihexifenidilo (ARTANE), difenhidramina (BENADRYL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN), escopolamina (TRANSDERM-Sc OP), metilbromuro de escopolamina (PARMINE), dicicloverina (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE), tolterodina (DETROL), oxibutinina (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), bromuro de pentienato, propantelina (PRO-BANTHINE), ciclicina, clorhidrato de imipramina (TOFRANiL), maleato de imipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL) y glicopirrolato (ROBINUL);

(iii) inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT), tales como nitecapona, tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN) y tropolona;

(iv) inhibidores de la monoamina oxidasa (MAO), tales como selegilina (EMSAM), clorhidrato de selegilina (I-deprenilo, ELDEPRYL, ZELAPAR), dimetilselegilina, brofaromina, fenelcina (NARDIL), tranilcipromina (pAr NATE), moclobemida (AURORlX, MANERIX), befloxatona, safinamida, isocarboxacida (Ma Rp LAN), nialamida (NlAMID), rasagilina (AZILECT), iproniacida (MARSILID, IPROZID, IPRONID), iproclocida, toloxatona (HUMORYL, PERENUM), bifemelano, desoxipeganina, harmina (también conocida como telepatina o banasterina), harmalina, linezolida (ZYVOX, ZYVOXID) y pargilina (EUDATIN, SUPIRDYL)];

(v) inhibidores de la acetilcolinesterasa, tales como clorhidrato de donepezilo (ARICEPT®, MEMAC), salicilato de fisostigmina (ANTILIRIUM®), sulfato de fisostigmina (ESERINE), ganstigmina, rivastigmina (EXELo N®), ladostigil, NP-0361, bromhidrato de galantamina (RAZADYNE®, REMINYL®, NIVALIN®), tacrina (COGNEX®), tolserina, memoquin, hupercina A (HUP-A; Neuro-Hitech), fenserina, bisnorcimserina (también conocida como BNC) e INM-176;

(vi) amiloide-p (o fragmentos del mismo), tales como Ap i^-15conjugado con el epítopo de unión pan HLA DR (PADRE®), ACC-001 (Elan/Wyeth) y Affitope;

(vii) anticuerpos contra amiloide-p (o fragmentos del mismo), tales como ponezumab, solanezumab, bapineuzumab (también conocido como AAB-0oi), AAB-002 (Wyeth/Elan), Gantenerumab, Ig intravenosa (GAMMAGARD®), LY2062430 (m266 humanizado; Lilly) y aquellos desvelados en las Publicaciones de Patente Internacional N.° WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, en las Publicaciones de Patente de EE.UU. N.° US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, en las Publicaciones de Patente Europea N.° EP0994728 y 1257584 y en la Patente de EE.UU. N.° 5.750.349;

(viii) agentes reductores o inhibidores de amiloide (incluyendo aquellos que reducen la producción, acumulación y fibrilación de amiloide) tales como eprodisato, celecoxib, lovastatina, anapsos, colostrinina, pioglitazona, clioquinol (también conocido como PBT1), PBT2 (Prana Biotechnology), flurbiprofeno (ANSAID®, FROBEN®) y su enantiómero R tarenflurbilo (FLURIZAN®), nitroflurbiprofeno, fenoprofeno (FENOPRON, NALFON®), ibuprofeno (ADVIL®, MOTRIN®, NUr Of EN®), lisinato de ibuprofeno, ácido meclofenámico, meclofenamato sódico (MECLOMEN®), indometacina (INDOCIN®), diclofenaco sódico (VOLTAREN®), diclofenaco potásico, sulindaco (CLINORIL®), sulfuro de sulindaco, diflunisal (DOLOBID®), naproxeno (NAPROSYN®), naproxeno sódico (ANAPROX®, ALEVE®), enzima degradadora de insulina (también conocida como insulisina), el extracto de Gingko biloba EGb-761 (ROKAN®, TEBONIN®), tramiprosato (CEREBRIL®, ALZHEMED®), KIACTA®), neprilisina (también conocida como endopeptidasa neutra (NEP)), esciloinositol (también conocido como escilitol), atorvastatina (LIPITOR®), simvastatina (ZOCOR®), mesilato de ibutamoreno, inhibidores de BACE tales como LY450139 (Lilly), BMS-782450, GSK-188909; moduladores e inhibidores de la gamma secretasa tales como ELND-007, BMS-708163 (Avagacestat) y DSP8658 (Dainippon); e inhibidores de RAGE (receptor para productos finales de glucación avanzada), tales como TTP488 (Transtech) y TTP4000 (Transtech) y aquellos desvelados en la Patente de EE.UU. N.° 7.285.293, incluyendo PTI-777;

(ix) agonistas de los receptores alfa-adrenérgicos y agentes bloqueantes de los receptores beta-adrenérgicos (beta bloqueantes); anticolinérgicos; anticonvulsivos; antipsicóticos; bloqueantes de los canales de calcio; inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT); estimulantes del sistema nervioso central; corticoesteroides; agonistas y antagonistas de los receptores de dopamina; inhibidores de la recaptación de dopamina; agonistas del receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABA); inmunosupresores; interferones; agonistas del receptor muscarínico; fármacos neuroprotectores; agonistas del receptor nicotínico; inhibidores de la recaptación de norepinefrina (noradrenalina); quinolinas; y factores tróficos;

(x) antagonistas de la histamina 3 (H3), tales como PF-3654746 y aquellos desvelados en las Publicaciones de Patente de EE.UU. N.° US2005-0043354, US2005-0267095, US2005-0256135, US2008-0096955, US2007-1079175 y US2008-0176925; Publicaciones de Patente Internacional N.° WO2006/136924, WO2007/063385, WO2007/069053, WO2007/088450, WO2007/099423, WO2007/105053, WO2007/138431 y WO2007/088462; y la patente de EE.UU. N.° 7.115.600);

(xi) antagonistas del receptor de W-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina (NAMENDA, AXURA, EBIXA), amantadina (SYMMETREL), acamprosato (CAMPRAL), besonprodilo, ketamina (k Et ALAR), delucemina, dexanabinol, dexefaroxano, dextrometorfano, dextrorfano, traxoprodilo, CP-283097, himantano, idantadol, ipenoxazona, L-701252 (Merck), lancicemina, levorfanol (DROMOrA n ), metadona, (DOLOPHINE), neramexano, percinfotel, fenciclidina, tianeptina (STABLON), dizocilpina (también conocida como MK-801), ibogaína, voacangina, tiletamina, riluzol (RILUTEK), aptiganel (CERESTAT), gavestinel y remacimida;

(xii) inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), incluyendo (a) inhibidores de PDE1; (b) inhibidores de PDE2; (c) inhibidores de PDE3; (d) inhibidores de PDE4; (e) inhibidores de PDE5; (f) inhibidores de PDE9 (por ejemplo, PF-04447943, BAY 73-6691 (Bayer AG) y aquellos desvelados en las Publicaciones de Patente de EE.UU. N.° US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372, US2006/0106035 y USSN 12/118.062 (presentada el 9 de mayo de 2008)); y (g) inhibidores de PDE10 tales como 2-({4-[1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}metil)quinolina (PF-2545920);

(xiii) antagonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A (⁵-HT¹a), tales como espiperona, levopindolol, lecozotán;

(xiv) agonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 2C (5-HT2c), tales como vabicaserina y zicronapina; agonistas/antagonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 4 (⁵-HT⁴), tales como PRX-03140 (Epix) y PF-04995274;

(xv) antagonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 3C (5-HT3c), tales como Ondansetrón (Zofran); (xvi) antagonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 6 (5-HT6), tales como mianserina (TOLVON, Bo Lv IDON, NORVAL), metiotepina (también conocida como metitepina), ritanserina, SB-271046, Sb-742457 (GlaxoSmithKline), Lu AE58054 (Lundbeck A/S), SAM-760 y PRX-07034 (Epix);

(xvii) inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) tales como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL), escitalopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramina (ANAFRANiL), duloxetina (Cy MbALTA), femoxetina (MALeX iL), fenfluramina (PONDIMIN), norfenfluramina, fluoxetina (PROZAC), fluvoxamina (LUVOX), indalpina, milnacipran (IXEL), paroxetina (PAXIL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxina (EFFEXOR), zimelidina (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desvenlafaxina (PRISTIQ), brasofensina, vilazodona, cariprazina y tesofensina;

(xvii) Inhibidores del transportador de glicina-1 tales como paliflutina, ORG-25935 y ORG-26041; y moduladores de mGluR tales como AFQ-059 y amantidina;

(xix) moduladores del receptor de glutamato de tipo AMPA tales como perampanel, mibampator, selurampanel, Gs K-729327 y W-{(3S,4S)-4-[4-(5-cianotiofen-2-il)fenoxi]tetrahidrofuran-3-il}propan-2-sulfonamida;

(xx) inhibidores de P450, tales como ritonavir;

(xxi) dianas de la terapia tau, tales como davunetida; y similares.

En el presente documento se describen además kits que son adecuados para su uso en la realización de los métodos de tratamiento descritos anteriormente. En un caso, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende uno o más de los compuestos de la presente invención y un recipiente para la dosificación, en cantidades suficientes para llevar a cabo los métodos descritos en el presente documento.

En otro caso, el kit de la presente invención comprende uno o más compuestos de la invención.

Esquemas de síntesis generales

Los compuestos de fórmula I y fórmula Ia se pueden preparar por los métodos descritos a continuación, junto con los métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica o modificaciones y transformaciones que son familiares para los expertos habituales en la técnica. Los materiales de partida usados en el presente documento están disponibles en el mercado o se pueden fabricar por métodos conocidos en a técnica [tales como los métodos desvelados en los libros de referencia convencionales tales como el Compendium of Organic Synthetic Methods, vol. I-XII (publicado por Wiley-Interscience)]. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.

Durante cualquiera de las siguientes secuencias de síntesis puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999.

Los compuestos de formula I y fórmula la o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de reacción analizados a continuación en el presente documento. A menos que se indique de otro modo, los sustituyentes en los esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y la purificación de los productos se logra por procedimientos convencionales, que son conocidos para un químico con experiencia ordinaria.

Un experto en la técnica reconocerá que, en muchos casos, los compuestos en los esquemas de reacción 1 a 9 se pueden generar en forma de una mezcla de diastereómeros y/o enantiómeros; estos se pueden separar en diversas etapas de los esquemas de síntesis usando técnicas convencionales o una combinación de dichas técnicas, tales como, pero no limitadas a, cristalización, cromatografía de fase normal, cromatografía de fase inversa y cromatografía quiral, para proporcionar los enantiómeros individuales de la invención.

Un experto en la técnica entenderá que los diversos símbolos, superíndices y subíndices usados en los esquemas, métodos y ejemplos se usan por conveniencia de la representación y/o para reflejar el orden en el que se introducen en los esquemas y no pretenden necesariamente corresponderse con los símbolos, superíndices o subíndices en las reivindicaciones adjuntas. Los esquemas son representativos de los métodos útiles para sintetizar los compuestos de la presente invención. No tienen por qué limitar el alcance de la invención de ninguna manera.

Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados, que un experto en la técnica de la síntesis orgánica puede seleccionar con facilidad. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactantes), los intermedios o los productos a las temperaturas a las que se realizan las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, el experto en la técnica puede seleccionar los disolventes adecuados para una etapa de reacción particular.

El seguimiento de las reacciones puede realizarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede controlarse por medios espectroscópicos, tales como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia de infrarrojos, espectrofotometría (por ejemplo, UV visible), espectrometría de masas o por métodos cromatográficos tales como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía de capa fina (TLC).

Los compuestos de fórmula I, fórmula Ia y productos intermedios de los mismos se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de reacción siguientes y el análisis que los acompaña. A menos que se indique de otro modo, R1, R2, R4, R5, R6, X y Z en los esquemas de reacción y los análisis que los siguen son como se definen los mismos anteriormente en el presente documento. En general los compuestos de esta invención se pueden producir por procesos que incluyen procesos análogos a los conocidos en las técnicas químicas, en particular a la luz de la descripción contenida en el presente documento. Ciertos procesos para la fabricación de los compuestos de esta invención e intermedios de los mismos se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran mediante los siguientes esquemas de reacción. En la sección experimental se pueden describir otros procesos. Los esquemas y ejemplos proporcionados en el presente documento (que incluyen la descripción correspondiente) son únicamente para ilustración y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.

Esquema de reacción 1

El esquema de reacción 1 representa la preparación de compuestos de fórmula (I). Con respecto al esquema 1, los compuestos 1.1 y 1.2 están disponibles en el mercado o se pueden producir por los métodos descritos en el presente documento o en otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. En el compuesto de fórmula 1.1 el grupo denominado LG representa un grupo saliente apropiado tal como un haluro (por ejemplo, cloro o bromo) o triflato que es adecuado para someterse a desplazamiento nucleófilo cuando reacciona con la amina de fórmula 1.2. En el compuesto de amina de fórmula 1.2, el grupo denominado PG representa un grupo protector de amina apropiado tal como un grupo protector lábil en ácido seleccionado entre 2,4-dimetoxibencilo (d Mb ), 4-metoxibencilo (PMB) y tbutoxicarbonilo (Boc). Los compuestos de las fórmulas 1.1 y 1.2 se pueden hacer reaccionar, por ejemplo, en presencia de una base apropiada tal como N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig) o trietilamina en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o N,N-dimetilformamida (DMF) para proporcionar el compuesto de fórmula 1.3. La reacción se realiza habitualmente a temperatura elevada, tal como de 50 a 100 °C durante un periodo de 1 a 48 horas. La eliminación del grupo protector, tal como grupo protector (PG) lábil en ácido del compuesto de fórmula 1.3 habitualmente puede llevarse a cabo mediante el tratamiento de 1.3 con un ácido apropiado tal como ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico para proporcionar el compuesto de fórmula 1.4. Además, también debe entenderse que en ciertos casos el compuesto de fórmula 1.1 puede hacerse reaccionar con una amina desprotegida de fórmula R2-NH²para llegar directamente a un compuesto de fórmula 1.4. La reducción del grupo nitro en el compuesto de fórmula 1.4 usando condiciones congruentes con la funcionalidad presente proporciona el compuesto de fórmula 1.5. Por ejemplo, el grupo nitro en el compuesto de fórmula 1.4 se puede reducir a la amina correspondiente de fórmula 1.5 mediante tratamiento de 1.4 con polvo de cinc e hidróxido de amonio en metanol o, como alternativa, por hidrogenación de 1.4 usando un catalizador apropiado tal como óxido de platino (IV) en un disolvente apropiado tal como metanol, acetonitrilo o una mezcla de los mismos. El acoplamiento del compuesto de diamina 1.5 con el ácido carboxílico de fórmula 1.6 proporciona después el compuesto deseado de fórmula I, también denominado 1.7. La reacción de acoplamiento con la diamina de fórmula 1.5 y el ácido carboxílico de fórmula 1.6 se puede realizar en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida o N-propilacetato en presencia de una base apropiada tal como N,N-diisopropiletilamina y un reactivo de acoplamiento tal como 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfirano o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI). La reacción de acoplamiento a menudo se calienta entre 60 °C y 110 °C.

Esquema de reacción 2

El esquema de reacción 2 representa la preparación de los compuestos de fórmula 1.7', que es un compuesto de fórmula I en la que R2 es el resto 2-metiltetrahidropiran-4-ilo quiral como se muestra. Usando un procedimiento publicado, La reacción de Prins del compuesto 2.1 con el compuesto 2.2 genera el pirano 2.3. La resolución quiral para producir los enantiómeros separados, usando un método basado en enzima, proporciona el compuesto de fórmula 2.5 después de hidrólisis del éster resuelto 2.4. La oxidación de 2.5 proporciona la cetona 2.6, que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula 2.7 usando química de aminación reductora para proporcionar la amina protegida de fórmula 2.8. La amina protegida de fórmula 2.8 se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula 1.1 de manera análoga la descrita anteriormente en el esquema 1 para proporcionar el compuesto de fórmula 1.3'. Los compuestos de las fórmulas 1.4', 1.5' y 1.7' se pueden preparar de manera análoga a los métodos descritos en el esquema 1 para los compuestos de las fórmulas 1.4, 1.5 y 1.7, respectivamente.

Esquema de reacción 3

El esquema de reacción 3 representa la preparación de compuestos de fórmula 3.13, que es un compuesto de Fórmula I en el que R2 es el resto 2-cianometiltetrahidropiran-4-ilo quiral como se ha mostrado. Usando un procedimiento publicado, La reacción de Prins del compuesto 3.1 con but-3-en-1-ol generó el pirano 3.2. La oxidación de 3.2 dio la cetona 3.3 que se hizo reaccionar con dimetoxibencilamina usando química de aminación reductora para proporcionar la amina protegida de fórmula 3.4. La amina protegida de fórmula 3.4 puede hacerse reaccionar con el compuesto de fórmula 1.1 de manera análoga a la descrita anteriormente en el esquema 1 para proporcionar el compuesto de fórmula 3.5. La eliminación del grupo protector en condiciones ácidas proporcionó 3.6. El grupo nitro de 3.6 se reduce por hidrogenación catalítica o por tratamiento con un metal tal como cinc o hierro para proporcionar la diamina 3.7. La acilación de 3.7 con el ácido 3.8 en diversas condiciones de acoplamiento conocidas por los expertos en la técnica proporciona 3.9. La amida 3.9 se puede deshidratar en condiciones térmicas para proporcionar 3.10. La desprotección de 3.10 con un ácido de Lewis tal como BCh, TMSI, AlCh o mediante hidrogenólisis catalizada por paladio proporciona el alcohol 3.11. El alcohol 3.11 se puede convertir en un grupo saliente activado tal como, pero no limitado a, un sulfonato tal como el mesilato 3.12. Los compuestos de las fórmulas 3.13 se pueden preparar después por desplazamiento nucleófilo del mesilato con un anión cianuro.

Esquema de reacción 4

El esquema de reacción 4 representa la preparación de compuestos de fórmula 4.8, que es un compuesto de Fórmula I en el que R2 es el resto 2-metiltetrahidropiran-4-ilo quiral, Z es CR3 y R3 es ciano, X es CH y cada uno de R4, R5 y R6 es hidrógeno como se muestra. La reacción comienza a partir de un ácido 4.1 conocido, que se hace reaccionar con W-hidroxi-2-nitroetenamina preparada in situ para proporcionar 4.2. La nitroamina 4.2 se trató con un agente que activó el ácido carboxílico seguido de condensación para proporcionar la quinolona 4.3. El fenol de 4.3 se puede convertir en el cloruro 4.4 activado con oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo. El cloruro 4.4 puede sufrir desplazamiento nucleófilo con una amina apropiada tal como 2.8 para proporcionar 4.5. 4.5 se puede proteger para proporcionar 4.6 que, a su vez, se reduce para proporcionar la diamina 4.7. Los compuestos de fórmula 4.8 se pueden producir a partir de 4.7 por condensación con un ácido R1CO²H apropiado de una manera similar a la descrita anteriormente.

squema e reacc n

El esquema de reacción 5 representa la preparación de compuestos de fórmula 5.6, que es un compuesto de Fórmula I en el que R2 es el resto 2-metiltetrahidropiran-4-ilo quiral, Z es CR3 y R3 es difluorometilo, X es CH y cada uno de R4, R5 y R6 es hidrógeno como se muestra. El compuesto 5.1 se trata con 2,2-difluoro-1-feniletan-1-ona y un complejo de paladio adecuado tal como cataCXium A Pd G2 y una base tal como fosfato tripotásico n-hidrato en un disolvente inerte tal como tolueno para proporcionar el compuesto 5.2. El grupo benzoílo de 5.2 se puede eliminar con una base tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico en agua u otras condiciones similares. Como alternativa el benzoílo se elimina en un disolvente de alcohol con metóxido sódico. El grupo protector de 5.3 (tal como un grupo DMB) se puede eliminar como se ha descrito anteriormente y el grupo nitro de 5.4 se puede reducir para proporcionar la diamina 5.5. Los compuestos de fórmula 5.6 se pueden preparar a partir de 5.5 de una manera similar a la descrita anteriormente por condensación de 5.5 con un ácido R1CO²H apropiado.

Esquema de reacción 6

El esquema de reacción 6 representa la preparación de compuestos de fórmula 6.9, que es un compuesto de fórmula I en la que R2 es el resto 4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-ilo quiral, Z es CR3 y R3 es ciano, X es CH y cada uno de R4, R5 y R6 es hidrógeno como se muestra. Esta amina está disponible mediante un procedimiento descrito en la solicitud de patente publicada de Estados Unidos 20150141402. Esta serie de compuestos se puede preparar como en los ejemplos anteriores, por la formación del cloruro 6.3 mediante la reacción de 6.2 con oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo en un disolvente inerte adecuado. El cloruro se trató con la amina 6.4 en presencia de una base adecuada tal como base de Hunig (W,W-diisopropiletilamina) o trietilamina para proporcionar 6.5. El grupo protector se elimina tratando 6.5 con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. La amina secundaria 6.6 se puede metilar mediante una aminación reductora convencional usando formaldehído y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico. El grupo nitro del compuesto 6.7 se puede reducir mediante hidrogenación sobre un catalizador de platino o, como alternativa, el grupo nitro se puede reducir con un metal adecuado tal como hierro o cinc. Los compuestos 6.9 reivindicados se pueden producir a partir de 6.8 por condensaciones con un ácido R1CO²H adecuado en las condiciones descritas anteriormente.

Esquema de reacción 7

El esquema de reacción 7 representa la preparación de los compuestos de fórmula 7.5, que es un compuesto de fórmula I en la que R2 es el resto 3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-amina quiral, Z es CR3 y R3 es cloro, X es CH y cada uno de R4, R5 y R6 es hidrógeno como se muestra. El cloruro 7.1 se trata con la amina 7.2 en presencia de una base adecuada tal como base de Hunig o trietilamina para proporcionar 7.3. El grupo nitro del compuesto 7.3 se puede reducir mediante hidrogenación sobre un catalizador de platino o, como alternativa, el grupo nitro se puede reducir con un metal adecuado tal como hierro o cinc. Los compuestos 7.5 se pueden producir después a partir de 7.4 mediante condensación con un ácido R1CO²H adecuado en las condiciones descritas anteriormente.

Esquema de reacción 8

El esquema de reacción 8 representa la preparación de los compuestos de fórmula 8.5, que es un compuesto de Fórmula I en la que R2 es el resto (R)-1-metilpirrolidin-3-amina quiral, Z es CR3 y R3 es ciano, X es CH y cada uno de R4, R5 y R6 es hidrógeno como se muestra. El cloruro se trató con la amina quiral 8.2 en presencia de una base adecuada tal como base de Hunig o trietilamina para proporcionar 8.3. El grupo nitro del compuesto 8.3 se puede reducir mediante hidrogenación sobre un catalizador de platino o, como alternativa, el grupo nitro se puede reducir con un metal adecuado tal como hierro o cinc. Los compuestos 8.5 se pueden producir a partir de 8.4 mediante condensación con un ácido R1CO²H adecuado en las condiciones descritas anteriormente.

squema e reacc n

El esquema de reacción 9 representa la preparación de los compuestos de fórmula 9.8, que es un compuesto de Fórmula I en el que R2 es el resto 2-metiltetrahidropiran-4-ilo quiral, Z es CR3 y R3 es trifluorometilo, X es Ch y cada uno de R4, R5 y R6 es hidrógeno como se muestra. El cloruro 9.3 se trató con la amina 2.8 en presencia de una base adecuada tal como base de Hunig o trietilamina para proporcionar 9.5. La eliminación del grupo protector en condiciones ácidas proporciona 9.6. El grupo nitro del compuesto 9.6 se puede reducir mediante hidrogenación sobre un catalizador de platino o, como alternativa, el grupo nitro se puede reducir con un metal adecuado tal como hierro o cinc. Los compuestos 9.8 reivindicados se pueden producir a partir de 9.7 mediante condensación con un ácido R1CO²H adecuado en las condiciones descritas anteriormente.

Los métodos descritos de manera general en los esquemas 1 a 9 no se deben interpretar de una manera limitante. Un experto en la técnica debe comprender que se pueden emplear variaciones en el orden de ciertas etapas y condiciones de reacción para proporcionar los compuestos de formula I y fórmula Ia. El experto en la técnica de la síntesis orgánica puede seleccionar el mejor enfoque a utilizar. A continuación, en los ejemplos, se proporcionan más ejemplos específicos de los métodos usados para preparar los compuestos de formula I y fórmula Ia y, asimismo, el experto en la técnica no debe interpretar estos métodos de un modo limitante.

Procedimientos experimentales

A continuación se ilustra la síntesis de diversos compuestos de la presente invención. Pueden prepararse otros compuestos dentro del alcance de esta invención usando los métodos ilustrados en estos ejemplos, tanto solos o en combinación, con técnicas conocidas normalmente en la técnica.

Normalmente los experimentos se realizaron en atmósfera inerte (nitrógeno o argón), en particular en los casos en los que se emplearon reactivos o productos intermedios sensibles al oxígeno o la humedad. Normalmente se usaron disolventes y reactivos disponibles en el mercado sin más purificación. Cuando fue adecuado, se emplearon disolventes anhidros, normalmente productos AcroSeal® de Acros Organics o productos DriSolv® de EMD Chemicals. En otros casos, los disolventes adquiridos en el mercado se pasaron a través de columnas empaquetadas con tamices moleculares de 4 A, hasta que se alcanzaron los siguientes estándares de CC para el agua: a) <100 ppm para diclorometano, tolueno, W,W-dimetilformamida y tetrahidrofurano; b) <180 ppm para metanol, etanol, 1,4-dioxano y diisopropilamina. Para reacciones muy sensibles, los disolventes se trataron además con sodio metálico, hidruro cálcico o tamices moleculares y se destilaron justo antes de su uso. Normalmente los productos se secaron al vacío antes de llevarse a otras reacciones o someterse a ensayos biológicos. Los datos de espectrometría de masas se obtienen mediante instrumentos de cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS), ionización química a presión atmosférica (APCI) o cromatografía de gases y espectrometría de masas (CGMS). Los datos de los desplazamientos químicos para resonancia magnética nuclear (RMN) se expresan en partes por millón (ppm, 8) en referencia a picos residuales de los disolventes deuterados empleados. En algunos ejemplos, se llevaron a cabo separaciones quirales para separar los enantiómeros de ciertos compuestos de la invención (en algunos ejemplos, los enantiómeros separados se denominan ENANT-1 y ENANT-2, de acuerdo con su orden de elución). En algunos ejemplos, la rotación óptica de un enantiómero se midió usando un polarímetro. De acuerdo con sus datos de rotación observados (o sus datos de rotación específicos), un enantiómero con rotación horaria se denominó enantiómero (+) y un enantiómero con rotación antihoraria se denominó enantiómero (-). Los compuestos racémicos se indican por la presencia de (+/-) adyacente a la estructura; en estos casos, la estereoquímica indicada representa la configuración relativa (en lugar de absoluta) de los sustituyentes del compuesto.

Las reacciones que tienen lugar a través de productos intermedios detectables se siguieron generalmente por LCMS y se dejaron proceder hasta conversión completa antes de la adición de reactivos posteriores. Para síntesis que hacen referencia a procedimientos en otros ejemplos o métodos, las condiciones de reacción (tiempo y temperatura de reacción) pueden variar. En general, las reacciones fueron seguidas por cromatografía de capa fina o espectrometría de masas y se sometieron a tratamiento cuando fue adecuado. Las purificaciones pueden variar entre experimentos: en general, los disolventes y las proporciones de disolventes utilizados para los eluyentes/gradientes se seleccionaron para proporcionar los Rf o los tiempos de retención adecuados.

En las secciones experimentales a continuación se pueden usar las abreviaturas siguientes. ACN es acetonitrilo; Ac²O es anhídrido acético; a es ancho; °C es grados Celsius; CDCh es cloroformo deuterado; CD³OD es metanol deuterado; CH³NO²es nitrometano; d es doblete; DCM es diclorometano; DEA es dietilamina; DIAST es diastereómero; DIEA es W,W-diisopropiletilamina; DMB es dimetoxibencilo; DMSO es dimetilsulfóxido, EDCI es clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; ENANT es enantiómero; EtOAc es acetato de etilo; EtOH es etanol; ES es electronebulización; FA es ácido fórmico; g es gramos; h es horas; HCI es ácido clorhídrico; H²es hidrógeno; H²O es agua; HPLC es cromatografía líquida de alta resolución; Hz es hercios; K²CO³es carbonato potásico; l es litro; LC es cromatografía líquida; LCMS es cromatografía líquida-espectrometría de masas; m es multiplete; M es molar; MeOH es metanol; MgSO⁴es sulfato de magnesio; MHz megahercios; min es minutos; ml es mililitros, mM es milimoles; pl es microlitro; pM es micromoles; MS es espectrometría de masas; MsCI es cloruro de metano sulfonilo; MTBE es metil ferc-butil éter; N²es nitrógeno; NEt³es trietilamina; NaHCO³es bicarbonato sódico; Na²SO⁴es sulfato sódico; NH⁴O es cloruro de amonio; NH⁴HCO³es hidrogenocarbonato de amonio; NH⁴OH es hidróxido de amonio; RMN es resonancia magnética nuclear, PE es éter de petróleo; MPa es megapascales (PSI es libras por pulgada cuadrada); Pt/C es platino sobre carbono; TR es tiempo de retención y TA es temperatura ambiente; s es singlete; SFC es cromatografía de fluidos supercríticos; t es triplete; TFA es ácido trifluoroacético; THF es tetrahidrofurano; TLC es cromatografía de capa fina y T3P es anhídrido propil fosfónico.

Preparación de productos intermedios

Preparación P1

cis-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (P1)

Se añadió 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (1,97 ml, 13,1 mmol) a una solución de 2-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (500 mg, 4,4 mmol) en metanol (10 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió una solución de borohidruro de litio (98 %, 85 mg, 3,8 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche, tras lo cual se enfrió a -20 °C y se inactivó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se añadieron acetato de etilo (25 ml) y agua suficiente para estabilizar el precipitado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice [Gradiente: del 0% al 15% de (10:1 metanol/hidróxido de amonio concentrado) en acetato de etilo] proporcionó el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 936 mg, 3,53 mmol, 80 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 2,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 11,6, 4,6, 1,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,37-3,46 (m, 2H), 2,63-2,72 (m, 1H), 1,85-1,92 (m, 1H), 1,78-1,85 (m, 1H), 1,37 (dddd, J = 13, 12, 11,4,6 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,10 (ddd, J = 12, 11, 11 Hz, 1H).

Preparación alternativa de P1

cis-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (P1)

Usando una bomba de jeringa, añadió 2-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (7,00 g, 61,3 mmol) durante 3,5 horas (2 ml/hora) a una solución de 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (9,21 ml, 61,3 mmol) en metanol (137 ml). Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Esta solución se hizo reaccionar después con borohidruro de litio (solución 0,48 M en tetrahidrofurano, 153,2 ml, 73,5 mmol) usando un reactor de flujo [reactor de 25 ml compuesto por un chip de vidrio de 1 ml con dos canales de alimentación y tubos de perfluoroalcoxi (24 ml de volumen); Temperatura: -78 °C; Concentración de la reacción: 0,2 M; Tiempo de residencia: 10 minutos; Caudal: 1,25 ml/minuto en ambas corrientes]. La mezcla de reacción recogida se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El análisis por RMN 1H en este momento reveló una proporción cis:trans de 10,7:1. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 20 % de metanol en acetato de etilo) proporcionó el producto P1 cis. Rendimiento: 11,59 g, 43,68 mmol, 71 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 57,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,41-6,48 (m, 2H), 4,00 (ddd, J = 11,7, 4,7, 1,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,36-3,46 (m, 2H), 2,70 (tt, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 1,79-1,87 (m, 1H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,08-1,19 (m, 1H).

También se aisló el isómero C38 trans. Rendimiento: 1,24 g, 4,67 mmol, 7,6 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 57,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,42-6,48 (m, 2H), 3,84-3,94 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,69-3,77 (m, 3H), 2,97-3,02 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 1H), 1,44-1,66 (m, 3H), 1,14 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

Preparación P2

(2R,4R)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (P2)

Etapa 1: Síntesis de cis-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-ol (C1).

Se combinaron but-3-en-1-ol (39,0 ml, 453 mmol) y acetaldehído (25,5 ml, 454 mmol) en ácido sulfúrico acuoso (20 % p/p, 565 g) y se agitó a 80 °C durante 5 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter dietílico y después con diclorometano; las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 25 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 11,2 g, 96,4 mmol, 21 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 83,99 (ddd, J = 11,8, 4,9, 1,7 Hz, 1H), 3,71-3,80 (m, 1H), 3,35-3,46 (m, 2H), 1,82-1,98 (m, 3H), 1,48 (dddd, J = 12,5, 12,4, 11,1, 4,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,14-1,24 (m, 1H).

Etapa 2: Síntesis de butanoato de (2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo (C2).

Se añadieron butanoato de etenilo (78,6 ml, 620 mmol) y Novozyme 435 (lipasa B inmovilizada de Candida antárctica, 25 g) a una solución de C1 (150 g, 1,29 mol) en tetrahidrofurano (1,3 l). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, tras lo cual se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, el cual se aclaró dos veces con diclorometano. Los filtrados combinados se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 10 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando el producto en forma de un aceite. Rendimiento: 51,5 g, 276 mmol, 45 %. Las configuraciones absolutas de C2 y los productos intermedios posteriores se confirmaron mediante una determinación estructural por rayos X realizada en C14 (véase el ejemplo 2). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 84,82-4,92 (m, 1H), 3,99 (ddd, J = 11,9, 4,9, 1,7 Hz, 1H), 3,42-3,52 (m, 2H), 2,25 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,92-2,00 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 1H), 1,52-1,69 (m, 3H), 1,28 (ddd, J = 12, 11, 11 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Etapa 3: Síntesis de (2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-ol (C3).

Una solución de C2 (51,5 g, 276 mmol) en metanol y tetrahidrofurano (1:1.700 ml) se trató con una solución de hidróxido de litio (19,9 g, 831 mmol) en agua (120 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de eliminar los disolventes orgánicos por concentración a presión reducida, el residuo acuoso se extrajo 4 veces con diclorometano; las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 27,3 g, 235 mmol, 85 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 83,99 (ddd, J = 11,8, 4,8, 1,7 Hz, 1H), 3,71-3,80 (m, 1H), 3,35-3,47 (m, 2H), 1,82-1,98 (m, 3H), 1,48 (dddd, J = 12,5, 12,4, 11,1, 4,8 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,14-1,24 (m, 1H).

Etapa 4: Síntesis de (2R)-2-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (C4).

Una solución de C3 (27,3 g, 235 mmol) en acetona (980 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con reactivo de Jones (2,5 M, 103 ml, 258 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0 °C, después se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante otros 30 minutos y se enfrió a 0 °C. Se añadió 2-propanol (18 ml, 240 mmol) y la agitación continuó durante 30 minutos. Después de que la mezcla se concentrara al vacío, el residuo se repartió entre agua y diclorometano; la capa acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento: 23 g, 200 mmol, 85 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 84,25 (ddd, J = 11,5, 7,4, 1,3 Hz, 1H), 3,70 (dqd, J = 12,2, 6,1, 2,7 Hz, 1H), 3,64 (ddd, J = 12,2, 11,6, 2,8 Hz, 1H), 2,55 (dddd, J = 14,6, 12,4, 7,4, 1,0 Hz, 1H), 2,37 (ddd, J = 14,4, 2,3, 2,3 Hz, 1H), 2,21-2,31 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

Etapa 5: Síntesis de (2R,4R)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (P2).

Se añadió 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (20,3 ml, 135 mmol) a una solución de C4 (10,3 g, 90,2 mmol) en metanol (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se enfrió a -78 °C; se añadió solución de borohidruro de litio (2 M en tetrahidrofurano, 45,1 ml, 90,2 mmol) gota a gota y la agitación continuó a -78 °C durante 2 horas. Después, de calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se añadieron EtOAc (250 ml) y agua suficientes para solubilizar el precipitado y la capa acuosa se extrajo con EtOAc; las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 5 % de metanol en diclorometano) proporcionaron el producto en forma de un aceite incoloro (10,4 g). Una purificación similar de las fracciones mezcladas proporcionó más producto (3,7 g). Rendimiento combinado: 14,1 g, 53,1 mmol, 59 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,42-6,47 (m, 2H), 3,99 (ddd, J = 11,6, 4,6, 1,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,36-3,45 (m, 2H), 2,63-2,73 (m, 1H), 1,85-1,92 (m, 1H), 1,78-1,85 (m, 1H), 1,38 (dddd, J = 13, 12, 11, 4,7 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,10 (ddd, J = 11, 11, 11 Hz, 1H).

Preparación alternativa de P2

(2R,4R)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (P2)

Una solución de P1 (200 mg, 0,754 mmol) en acetonitrilo (0,05 M) se añadió a una suspensión de ácido (+)-(2S)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-2-hidroxibutanoico (93,9 mg, 0,377 mmol) en acetonitrilo (0,15 M). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C para disolverla completamente y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 18 horas. El sólido resultante (C39) se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se disolvió en diclorometano. Esta solución se lavó tres veces con solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro. La configuración absoluta indicada se estableció por comparación por HPLC quiral con una muestra conocida de P2. Se determinó que el exceso enantiomérico de este lote de P2 era 77,5 % por cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: Chiral Technologies Chiralpak AS, 5 ^m; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: etanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %; Gradiente: del 5 % al 60 % de B). En este sistema, P2 fue el segundo enantiómero en eluir. Rendimiento: 68 mg, 0,26 mmol, 69 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 57,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 2,3 Hz, 1H), 6,44 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 8,1,2,4 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 11,7, 4,7, 1,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,37-3,46 (m, 2H), 2,63-2,72 (m, 1H), 1,85-1,92 (m, 1H), 1,78-1,85 (m, 1H), 1,38 (dddd, J = 12,7, 12,5, 11,3, 4,7 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,10 (ddd, J = 12,3, 11,3, 11,1 Hz, 1H).

Preparación P3

Síntesis de 6-cloro-N4-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]quinolin-3,4-diamina (C15)

Etapa 1: Síntesis de 4,6-dicloro-3-nitroquinolina (C13).

Se añadieron N,A/-dimetilformamida (3,1 ml, 40 mmol) y cloruro de tionilo (97 %, 6,9 ml, 93 mmol) a una suspensión de 6-cloro-3-nitroquinolin-4-ol (15,38 g, 68,48 mmol) en diclorometano (140 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Tras 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con más diclorometano (25 ml)y se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (250 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml), después se pasó a través de un lecho de tierra de diatomeas, el cual se aclaró con diclorometano (50 ml). Las capas orgánicas combinadas y el filtrado orgánico se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color castaño claro. Rendimiento: 16,8 g, cuantitativo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 89,25 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 6-cloro-N-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-3-nitroquinolin-4-amina (C14).

Se añadió el compuesto C13 (12,2 g, 50,2 mmol) a una solución de P2 (13,3 g, 50,1 mmol) y W,A/-diisopropil-etilamina (13,1 ml, 75,2 mmol) en acetonitrilo (250 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante una noche. Después de concentrar al vacío, el residuo se repartió entre solución acuosa de bicarbonato sódico (100 ml) y diclorometano (150 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se trataron con ácido trifluoroacético (25 ml). {¡Precaución: exotermia!}. Después de 20 minutos, se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico (150 ml) en porciones y la mezcla se dejó en agitación durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío, proporcionando un sólido de color rojizo (17,3 g); este se trituró con éter dietílico (230 ml) para proporcionar un sólido de color amarillo (14,0 g). Una porción de este sólido (10 g) se sometió a purificación por cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: Lux Amylose-2, 5 pm; Fase móvil: 65:35 de dióxido de carbono/metanol), proporcionando el producto en forma de un sólido cristalino. La configuración absoluta indicada se determinó mediante determinación estructural por rayos X de monocristal sobre este material: véase a continuación. Rendimiento: 7,1 g, 22 mmol, 62 % (rendimiento corregido por el material omitido de la purificación). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 89,36 (s, 1H), 9,11 (d a, J = 9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,9; 2,2 Hz, 1H), 4,21-4,33 (m, 1H), 4,08-4,15 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 2H), 2,11-2,22 (m, 2H), 1,77 (dddd, J = 12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1,49 (ddd, J = 12, 12, 11 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

Determinación estructural de rayos X de monocristal de C14

Análisis de rayos X de cristal único

La recogida de datos se realizó en un difractómetro Bruker APEX a temperatura ambiente. La recogida de datos consistió en exploraciones de omega y phi.

La estructura se resolvió por métodos directos usando el paquete de programas informáticos SHELX en el grupo espacial P2-|2-|21. La estructura se refinó posteriormente mediante el método de mínimos cuadrados de matriz completa. Se encontraron todos los átomos distintos de hidrógeno y se refinaron usando parámetros de desplazamiento anisotrópico.

El átomo de hidrógeno ubicado en el nitrógeno se localizó a partir del mapa de diferencias de Fourier y se refinó con distancias restringidas. El resto de átomos de hidrógeno se pusieron en posiciones calculadas y se les permitió montar en sus átomos portadores. El refinamiento final incluyó parámetros de desplazamiento isotrópicos para todos los átomos de hidrógeno.

El análisis de la estructura absoluta usando métodos de probabilidad (Hooft, 2008) se realizó usando PLATON (Spek, 2003). Los resultados indican que la estructura absoluta se ha asignado correctamente. El método calcula que la probabilidad de que la estructura sea correcta es del 100,0. El parámetro Hooft se indica como 0,017 con un esd de 0,09.

El índice R final fue 4,8 %. Una diferencia final de Fourier reveló que hay ninguna densidad electrónica faltante o extraviada.

El cristal pertinente, la recolección de datos y la información del refinado se resumen en la tabla A. Las coordenadas atómicas, longitudes de enlace, ángulos de enlace, ángulos de torsión y parámetros de desplazamiento se enumeran en las tablas B-E.

Software y Referencias

SHELXTL, versión 5.1, Bruker AXS, 1997.

PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.

MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler y J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.

OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard y H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.

R. W. W. Hooft, L. H. Straver y A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.

H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

Tabla A. Datos de cristal y refinado de estructura para C14.

Fórmula empírica C15H16ClN3O3

Peso de la fórmula 321,76

Temperatura 273(2) K

Longitud de onda 1,54178 A

Sistema cristalino Ortorrómbico

Grupo espacial P2(1)2(1)2(1)

Dimensiones de la celda unidad a = 6,7882(13) A a = 90°

b = 10,0703(19) A P = 90°

c = 21,883(4) A Y = 90°

Volumen 1495,9(5) A3

Z 4

Densidad (calculada) 1,429 mg/m3

Coeficiente de absorción 2,415 mm-1

F(000) 672

Tamaño del cristal 0,22 x 0,16 x 0,10 mm3

Intervalo de Theta para la recopilación de datos 4,04 a 70,57°

Intervalos de índice -8<=h<=7, -12<=k<=12, -26<=l<=24

Reflexiones recogidas 12473

Reflexiones independientes 2784 [R(int) = 0,1613]

Completitud de Theta = 70,57° 97,3 %

Corrección de absorción Empírica

Fórmula empírica C15H16ClNaO3

Transmisión máx. y mín. 0,7943 y 0,6187

Método de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz completa en F2 Datos/restricciones/parámetros 2784/1/204

Bondad de ajuste en F2 1,130

Índices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,0481, wR2 = 0,1164

Índices R (todos los datos) R1 = 0,0514, wR2 = 0,1254

Parámetro de estructura absoluta -0,02(2)

Coeficiente de extinción 0,0061(8)

Mayor diferencia de pico y orificio 0,236 y -0,393 e.A-3

Tabla B. Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2x 103) para C14.

U (equiv.) se define como un tercio de la traza del tensor Ulj ortogonalizado.

x y z U (equiv.)

C(1) 1294(3) -465(2) 8392(1) 41(1)

C(2) 2045(4) -1731(2) 8096(1) 47(1)

C(3) 5002(4) -692(3) 7811(1) 59(1)

C(4) 4408(4) 620(3) 8086(1) 50(1)

C(5) 2992(3) 394(2) 8615(1) 37(1)

C(6) 2190(3) 2218(2) 9392(1) 33(1)

C(7) 2088(3) 3612(2) 9478(1) 36(1)

C(8) 2116(3) 4182(2) 10060(1) 41(1)

C(9) 2196(3) 2165(2) 10525(1) 36(1)

C(10) 2142(3) 1467(2) 9960(1) 33(1)

C(11) 1948(3) 75(2) 9985(1) 39(1)

C(12) 1914(4) -574(2) 10537(1) 47(1)

C(13) 2053(4) 111(2) 11090(1) 49(1)

C(14) 2179(3) 1449(2) 11077(1) 46(1)

C(15) 394(5) -2575(3) 7835(1) 72(1) (continuación)

x y z U (equiv.) Cl(1) 1654(2) -2285(1) 10550(1) 79(1) N(1) 2317(3) 1690(2) 8834(1) 44(1) N(2) 2029(3) 4530(2) 8976(1) 46(1) N(3) 2205(3) 3529(2) 10573(1) 44(1) O(1) 3340(3) -1422(2) 7603(1) 56(1) O(2) 1960(3) 4131(2) 8443(1) 59(1) O(3) 2016(4) 5719(2) 9091(1) 78(1)

Tabla C. Longitudes [A] y ángulos de [°] de enlace para C14.

C(1)-C(2) 1,518(3)

C(1)-C(5) 1,521(3)

C(2)-O(1) 1,425(3)

C(2)-C(15) 1,517(3)

C(3)-O(1) 1,421(3)

C(3)-C(4) 1,507(4)

C(4)-C(5) 1,522(3)

C(5)-N(1) 1,464(3)

C(6)-N(1) 1,336(2)

C(6)-C(7) 1,418(3)

C(6)-C(10) 1,456(3)

C(7)-C(8) 1,396(3)

C(7)-N(2) 1,436(3)

C(8)-N(3) 1,304(3)

C(9)-N(3) 1,378(3)

C(9)-C(14) 1,406(3)

C(9)-C(10) 1,422(3)

C(10)-C(11) 1,409(3)

C(11)-C(12) 1,374(3)

C(12)-C(13) 1,395(3)

C(12)-CI(1) 1,733(2)

C(13)-C(14) 1,351(3)

N(2)-O(3) 1,223(2)

N(2)-O(2) 1,236(3)

C(2)-C(1)-C(5) 111,09(18)

O(1)-C(2)-C(15) 107,09(19)

O(1)-C(2)-C(1) 110,31(17)

C(15)-C(2)-C(1) 112,5(2)

O(1)-C(3)-C(4) 111,7(2)

C(3)-C(4)-C(5) 109,98(19)

N(1)-C(5)-C(1) 112,00(18)

N(1)-C(5)-C(4) 108,27(17)

C(1)-C(5)-C(4) 108,68(15)

N(1)-C(6)-C(7) 121,25(17)

N(1)-C(6)-C(10) 125,16(17)

C(7)-C(6)-C(10) 113,60(16)

C(8)-C(7)-C(6) 121,78(18)

C(8)-C(7)-N(2) 115,67(17)

(continuación)

C(6)-C(7)-N(2) 122,51(18)

N(3)-C(8)-C(7) 125,41(18)

N(3)-C(9)-C(14) 116,46(18)

N(3)-C(9)-C(10) 123,97(19)

C(14)-C(9)-C(10) 119,54(17)

C(11)-C(10)-C(9) 117,44(18)

C(11)-C(10)-C(6) 123,46(17)

C(9)-C(10)-C(6) 119,03(16)

C(12)-C(11)-C(10) 120,51(18)

C(11)-C(12)-C(13) 121,77(19)

C(11)-C(12)-CI(1) 119,23(16)

C(13)-C(12)-Cl(1) 119,00(17)

C(14)-C(13)-C(12) 118,66(19)

C(13)-C(14)-C(9) 121,96(19)

C(6)-N(1)-C(5) 132,47(17)

O(3)-N(2)-O(2) 120,82(18)

O(3)-N(2)-C(7) 118,24(18)

O(2)-N(2)-C(7) 120,93(17)

C(8)-N(3)-C(9) 115,92(17)

O(3)-O(1)-C(2) 111,14(16)

Transformaciones de simetría usadas para generar átomos equivalentes.

Tabla D. Parámetros de desplazamiento anisotrópico (A2 x 103) para C14. El exponente del factor de desplazamiento ____________________ anisotrópico toma la forma: -2n2[h2 a*2U11 ... 2 h k a* b* U12].____________________

U11 U22 U33 U23 U13 U12

C(1) 48(1) 44(1) 31(1) 0(1) -2(1) -4(1)

C(2) 70(2) 38(1) 33(1) 0(1) -9(1) -3(1)

C(3) 62(2) 71(2) 45(1) -12(1) 15(1) 1(1)

C(4) 61(1) 54(1) 36(1) -7(1) 12(1) -13(1)

C(5) 50(1) 38(1) 24(1) -5(1) 1(1) -2(1)

C(6) 33(1) 38(1) 30(1) -4(1) 2(1) 0(1)

C(7) 36(1) 36(1) 38(1) 0(1) 4(1) -1(1)

C(8) 43(1) 35(1) 44(1) -9(1) 3(1) -1(1)

C(9) 34(1) 44(1) 31(1) -8(1) 2(1) 6(1)

C(10) 30(1) 41(1) 28(1) -4(1) 4(1) 2(1)

C(11) 49(1) 40(1) 28(1) -4(1) 3(1) 2(1)

C(12) 60(1) 43(1) 39(1) 2(1) 6(1) 8(1)

C(13) 60(1) 57(1) 29(1) 6(1) 3(1) 15(1)

C(14) 53(1) 58(1) 26(1) -7(1) 2(1) 11(1)

C(15) 97(2) 53(2) 65(2) -7(1) -25(2) -21(2)

Cl(1) 138(1) 40(1) 60(1) 9(1) 18(1) 5(1)

N(1) 67(1) 36(1) 29(1) -3(1) 0(1) 3(1)

N(2) 49(1) 40(1) 47(1) 5(1) 2(1) -1(1)

N(3) 50(1) 44(1) 37(1) -12(1) 0(1) 2(1)

O(1) 82(1) 56(1) 32(1) -14(1) 6(1) -2(1)

O(2) 87(1) 53(1) 38(1) 8(1) 8(1) 3(1)

O(3) 127(2) 35(1) 73(1) 5(1) -4(1) -4(1) Tabla E. Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento ¡sotrópico (A2x 103) para C14.

x y z U (equiv.)

H(1A) 451 -690 8735 49

H(1B) 515 31 8099 49

H(2A) 2765 -2251 8401 57

H(3A) 5887 -535 7470 71

H(3B) 5704 -1210 8114 71

H(4A) 3779 1166 7777 60

H(4B) 5569 1085 8231 60

H(5) 3684 -67 8945 45

H(8) 2068 5104 10083 49

H(11) 1842 -409 9624 47

H(13) 2060 -345 11459 59

H(14) 2257 1911 11444 55

H(15A) -305 -2077 7531 108

H(15B) -495 -2820 8157 108

H(15C) 938 -3361 7654 108

H(111) 2170(50) 2330(30) 8481(13) 95

Etapa 3: Síntesis de 6-cloro-N4-[(2R,4R)-2-metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]qu¡nol¡n-3,4-d¡am¡na (C15).

Se añadió cinc en polvo (97,5 %, 12,3 g, 183 mmol) en una porción a una suspensión de C14 (7,40 g, 23,0 mmol) en metanol (100 ml) e hidróxido de amonio concentrado (100 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas; el lecho del filtro se aclaró con diclorometano (70 ml). El filtrado se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 40 % al 100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el producto. Rendimiento: 3,68 g, 12,6 mmol, 55 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,48 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 22 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,9; 2,2 Hz, 1H), 4,02 (a dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 3,88 (s a, 2H), 3,29-3,56 (m, 4H), 1,82-1,96 (m, 2H), 1,56 (dddd, J = 12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1,21-1,31 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

Preparación P4

Síntesis de 3-am¡no-4-{[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]am¡no}qu¡nolin-6-carbon¡tr¡lo

Etapa 1: Síntesis de ácido 5-ciano-2-{[(E)-2-nitroetenil]amino}benzoico (C59).

Este experimento se llevó a cabo en dos lotes idénticos. {¡Precaución!: esta reacción no debe realizarse a una escala mayor de 1 gramo, debido a los reactivos y productos intermedios altamente energéticos. Es esencial el uso de las precauciones de seguridad apropiadas y de un escudo de explosiones.} Se añadió nitrometano (4,71 g, 77,2 mmol) gota a gota a una solución de hidróxido sódico (3,95 g, 98,8 mmol) en agua (25 ml) y la solución resultante se dejó calentar a 45 °C durante 5 minutos, tras lo cual se enfrió en un baño de agua y se trató con ácido clorhídrico concentrado (12 M, 10 ml) hasta que el pH de la solución se acidificó. Esta se añadió después a una suspensión de ácido 2-amino-5-cianobenzoico (5,0 g, 31 mmol) en agua (50 ml), acetona (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (12 M, 50 ml) a 25 °C y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 °C durante 15 horas. En este punto se combinaron los dos lotes y la suspensión resultante se filtró; el sólido recogido se lavó con agua para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. A partir del análisis de la RMN de 1H, se supuso que el producto existía en forma de una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 13,8 g, 59,2 mmol, 95 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [13,15 (s) y 13,12 (s), total 1H], 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07-8,15 (m, 2H), 7,92 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 9,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 4-hidroxi-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo (C60). Se añadió carbonato potásico (39,1 g, 283 mmol) a una suspensión de C59 (22,0 g, 94,4 mmol) en anhídrido acético (200 ml). Después de que la mezcla se hubiera calentado a 90 °C durante 2 horas, esta se filtró y el material recogido se lavó con terc-butil metil éter (100 ml) y con agua (400 ml), proporcionando el producto en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: 17,0 g, 79,0 mmol, 84 %. LCMS m/z 215,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,14 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 2,0; 0,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H).

Etapa 3: Síntesis de 4-cloro-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo (C61).

Se añadió oxicloruro de fósforo (11,7 g, 76,3 mmol) gota a gota a una solución de C60 (5,8 g, 26 mmol) en N,N-dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, tras lo cual esta se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml). La mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con agua (300 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: 9,1 g, 39 mmol, 86 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 89,26 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7; 1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

Etapa 4: Síntesis de 4-cloro-6-metoxi-3-nitroquinolina (C8).

Se añadió oxicloruro de fósforo (11,7 g, 76,3 mmol) gota a gota a una solución de C7 (5,8 g, 26 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, tras lo cual esta se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml). La mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con agua (300 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: 4,5 g, 19 mmol, 73 %.

Etapa 5: Síntesis de 4-{(2,4-dimetoxibencil)[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]amino}-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo (C62).

A una solución de C61 (8,81 g, 37,7 mmol) en acetonitrilo (80 ml) se le añadió P2 (11,0 g, 41,5 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (5,85 g, 45,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, tras lo cual se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: 4:1 éter de petróleo/acetato de etilo), proporcionando el producto en forma de un aceite viscoso de color naranja que lentamente solidificó. Rendimiento: 15,0 g, 32,4 mmol, 86 %. LCMS m/z 313,0 [M-(2,4-dimetoxibencil)+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,18 (s, 1H), 8,55 (a dd, J = 1,3, 1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,24-6,30 (m, 2H), 4,33 (cuartete AB a, Jab = 14,5 Hz, Avab = 12 Hz, 2H), 3,76-3,92 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 2H, asumido; en gran parte oscurecido por pico de agua), 1,83-2,00 (m, 2H), 1,70-1,83 (m, 1H), 1,42-1,54 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

Etapa 6: Síntesis de 4-{[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]amino}-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo (C63).

Una mezcla de C62 (15,0 g, 32,4 mmol) y ácido trifluoroacético (18,5 g, 162 mmol) en diclorometano (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, tras lo cual se concentró hasta un volumen de 20 ml y se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 5,68 g, 18,2 mmol, 56 %. LCMS m/z 313,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,06-9,09 (m, 2H), 8,30 (d a, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87-3,93 (m, 1H), 3,69 3,82 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H, asumido; en gran parte oscurecido por pico de agua), 1,87-2,03 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,36-1,47 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

Etapa 7: Síntesis de 3-amino-4-{[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]amino}quinolin-6-carbonitrilo (C64).

Se añadieron etanol (60 ml) y agua (15 ml) a una mezcla de C63 (5,68 g, 18,2 mmol), hierro (10,2 g, 183 mmol) y cloruro de amonio (9,73 g, 182 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora, tras lo cual se diluyó con etanol (100 ml) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el sólido resultante se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y diclorometano (300 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: 4,73 g, 16,8 mmol, 92%. LCMS m/z 282,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 88,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5; 1,8 Hz, 1H), 3,92-4,00 (m, 1H), 3,58-3,69 (m, 1H), 3,39 3,50 (m, 2H), 1,78-1,94 (m, 2H), 1,56-1,69 (m, 1H), 1,29-1,40 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

Preparación P5

Síntesis de 6-(difluorometil)-N4-((2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-3,4-diamina

Etapa 1: Síntesis de 2-(4-((2,4-d¡metox¡benc¡l)((2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)-3-n¡troqu¡nol¡n-6-¡l)-2,2-difluoro-1-feniletan-1-ona

Se cargó un matraz de fondo redondo secado al horno (250 ml) con cataCX¡um A Pd G2 (0,0850 g, 0,127 mmol), 6-cloro-N-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-N-((2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3-n¡troqu¡nol¡n-4-am¡na (3,00 g, 6,36 mmol), fosfato tr¡potás¡co N-h¡drato (5,86 g, 25,4 mmol) y una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca. El v¡al se purgó con N²y se vac¡ó (3x). Después se añad¡ó al v¡al una soluc¡ón de tolueno (36,7 ml, c = 0,173 M) de 2,2-d¡fluoroacetofenona (1,98 g, 12,7 mmol, 1,68 ml) en atmósfera de N². La soluc¡ón resultante se calentó a 110 °C durante 24 h. Una alícuota de la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre NH⁴Cl (ac., sat.) y EtOAc. El anál¡s¡s por LC/MS de la capa orgán¡ca mostró el consumo completo del mater¡al de part¡da y la masa de producto pr¡nc¡pal a los 1,12 m¡n. (ES+ TR 1,12 m¡n, m/z 592,5). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a t A, se repart¡ó entre NH⁴Cl (ac., sat., 250 ml) y EtOAc (250 ml). La capa orgán¡ca se a¡sló, se secó sobre Na²SO⁴, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r un res¡duo oleoso de color naranja. Este res¡duo se d¡solv¡ó de nuevo en DCM (10 ml) y se adsorb¡ó sobre gel de síl¡ce a pres¡ón reduc¡da para produc¡r un sól¡do de color naranja. Este sól¡do se cargó sobre Comb¡flash 1 (columna H¡gh Performance Gold Red¡sep de 220 g, del 0 al 100 % de EtOAc en heptano, 30 CV) para pur¡f¡cac¡ón. Las fracc¡ones que contenían el producto puntual se comb¡naron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r 2,07 g de un sól¡do de color naranja. Una RMN de ese sól¡do mostró el producto con algo de EtOAc res¡dual. Una LC/MS de la RMN de la muestra mostró la masa del producto pr¡nc¡pal a los 1,12 m¡n. (ES+ 1,12 m¡n de TR m/z 592,3). El mater¡al se usó tal cual para la s¡gu¡ente etapa de reacc¡ón. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 89,06 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,64 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,99 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,82-3,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,07-1,86 (m, 3H), 1,69 (c, J = 11,9 Hz, 1H), 1,23-1,14 (d, 3H).

Etapa 2: Síntes¡s de 6-(d¡fluoromet¡l)-N-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-N-((2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3-n¡troqu¡nol¡n-4-am¡na

A una soluc¡ón en tolueno (4,67 ml, 0,16 M) y agua (0,28 ml) de 2-(4-((2,4-d¡metox¡benc¡l)((2R,4R)-2-met¡l-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)-3-n¡troqu¡nol¡n-6-¡l)-2,2-d¡fluoro-1-fen¡letan-1-ona (0,470 g, 0,794 mmol) se le añad¡ó h¡dróx¡do potás¡co (0,267 g, 4,77 mmol, 6 equ¡v.). La soluc¡ón resultante se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a TA, se repart¡ó entre agua (150 ml) y d¡clorometano (150 ml). Las capas se a¡slaron y la capa ac. resultante se extrajo de nuevo con diclorometano (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir un residuo oleoso de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna regular sobre gel de sílice (del 0 al 80 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó 0,337 g (0,691 mmol, 87 %) de 6-(difluorometil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-((2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-nitroquinolin-4-amina en forma de un sólido de color naranja. RMN de 1H (400 m Hz , CDCh) 59,09 (s, 1h ), 8,44 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98-6,62 (m, 2H), 6,22 (dd, J = 8,3; 2,4 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,04 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,08-1,91 (m, 2H), 1,67 (c, J = 11,8 Hz, 1H), 1,30-1,22 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H). LCMS: MS: M+H: 488,4; TR 1,00 min.

Etapa 3: Síntesis de 6-(difluorometil)-N-((2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-nitroquinolin-4-amina

Una solución en diclorometano (25,0 ml, c = 0,152 M) de la mezcla de producto de la etapa anterior (1,85 g, 3,79 mmol) se enfrió a 0 °C y se trató con ácido trifluoroacético (1,73 g, 15,2 mmol, 1,16 ml). La solución resultante se dejó calentar a TA y se dejó en agitación a TA durante 20 min. Una alícuota de la mezcla de reacción, se diluyó con MeOH y se analizó por Lc Ms , que mostró que la reacción se había completado y la presencia secundaria de compuesto desprotegido de acetofenona DMB, La LCMS mostró la presencia principal de la masa de producto a los 0,84 min. (ES+ TR 0,84 min, MS m/z 338,5). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con DCM (20 ml) y se basificó a pH 8 con NaHCO³(ac., sat., 100 ml). Las capas se aislaron y la capa ac. resultante se lavó con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 150 ml), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 1,4 g de un sólido de color amarillo. El sólido se re-disolvió en DCM:MeOH (20 ml; proporción 8:1, respectivamente). Esta solución se adsorbió sobre gel de sílice a presión reducida para producir un sólido de color amarillo. Este sólido se cargó sobre una columna Gold Redisep de alta resolución de Combiflash (120 g, del 0 al 100 % de EtOAc en heptano, 18 CV) para purificación. Los dos productos no se separaron (el producto deseado y producto de CF²de benzoílo). Las fracciones que contenían el aducto se concentraron a presión reducida para producir un sólido de color amarillo. Después de la trituración con Et²O (50 ml), se formó un precipitado. Los sólidos se filtraron y se lavaron con Et²O (2 x 50 ml). Después se obtuvieron 0,7 g de un sólido de color amarillo. La RMN del sólido mostró el producto deseado con una cantidad insignificante de una impureza. La LCMS de la RMN de muestra (0,7 g, SÓLIDO, 54,7 %), mostró producto a los 0,84 min. (ES+ TR 0,84 min, m/z 338,5). El análisis del filtrado no mostró presencia del producto deseado. El producto aislado se usará tal cual para la siguiente etapa de reacción. El rendimiento de las dos etapas de reacción (la desprotección del benzoílo y la desprotección de DMB es del 61 %).

Etapa 4: Síntesis de 6-(difluorometil)-N4-((2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-3,4-diamina

A un reactor parr Hastelloy de 250 ml se le añadió solución en tetrahidrofurano (150 ml, c = 0,0138 M) de 6-(difluorometil)-N-((2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-nitroquinolin-4-amina (0,700 g, 2,08 mmol). A esto se le añadió Pt al 5 %/C (0,600 g, 0,2 mmol) y la mezcla se purgó con N²(3x), después se volvió a llenar con H²a 206,843 kPa (30 PSI) y se dejó hidrogenar durante 2 h. Después de ese tiempo, una alícuota de la mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se analizó por LCMS y esta mostró el consumo completo del material de partida y la presencia de un punto nuevo más polar a los 0,58 min. (ES+ TR 0,58 min, MS m/z 308,4). La mezcla de reacción se diluyó con THF (50 ml), se filtró a través de un lecho de Celite y el lecho se lavó con t Hf (3 x 50 ml). Los filtrados combinados se secaron después a presión reducida para proporcionar un residuo oleoso de color naranja que se volvió a disolver en DCM (15 ml). La solución heterogénea en DCM resultante (para eliminar el Celite que se había arrastrado) se filtró a través de un filtro Acrodisc. La solución en DCM se concentró después a presión reducida para proporcionar 0,5474 g de un sólido de color pardo oscuro. Una RMN del sólido mostró picos del producto principal junto con una pequeña impureza. Una LCMS de la RMN de la muestra (0,5474 g, SÓLlDo, 85,8 %) mostró la masa de producto a los 0,58 min. (ES+ TR 0,58 min, m/z 308,4). El material se usó directamente en la etapa siguiente.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 58,55 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,7; 1,7 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,02 (ddd, J = 11,8, 4,7, 1,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,53 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,48-3,36 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,85 (ddd, J = 6,6, 4,9, 2,6 Hz, 2H), 1,61-1,50 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H). TR de la LCMS 0,58 min, (M+H: 308,4).

Preparación P6

3-amino-4-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]amino}quinolin-6-carbonitrilo

Etapa 1: Síntesis de 4-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo (C95).

Se añadió W,W-diisopropiletilamina (251 mg, 1,94 mmol) a 20 °C a una solución de C61 (210 mg, 0,899 mmol) y (3R)-1-metilpirrolidin-3-amina (77,9 mg, 0,778 mmol) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 horas, después de lo cual se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 1 % de metanol en diclorometano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 210 mg, 0,706 mmol, 91 %. LCMS m/z 297,9 [M+H]+. RMN de (1H 400 MHz, CDCh) 810,04 10,15 (m a, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 4,65-4,74 (m, 1H), 3,02-3,10 (m, 1H), 2,84-2,90 (m, 1H), 2,80 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 9,9, 5,6 Hz, 1H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,41-2,50 (m, 1H), 2,06-2,16 (m, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 3-amino-4-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]amino}quinolin-6-carbonitrilo (C96).

A una solución de C95 (100 mg, 0,336 mmol) en una mezcla de etanol (1 ml) y agua (0,25 ml) se le añadió cloruro de amonio (36 mg, 0,673 mmol) y polvo de hierro (75,1 mg, 1,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. Esta se filtró después y la torta de filtro se lavó con metanol (30 ml). La capa orgánica de los filtrados combinados se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 15 % de metanol en diclorometano), proporcionando el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 112 mg, asumido cuantitativo. Rm N de 1H (400 MHz, DMSO-d6), picos característicos: 88,65-8,71 (s a, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 5,56-5,70 (s a, 1H), 5,43 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,32-4,46 (m a, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,84-1,95 (m, 1H).

Preparación P7

Síntesis de N4-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-6-(trifluorometil)quinolin-3,4-diamina (C101).

Etapa 1: Síntesis de 3-nitro-6-(trifluorometil)quinolin-4-ol (C97).

Una solución de 6-(trifluorometil)quinolin-4-ol (2,00 g, 9,38 mmol) en ácido nítrico concentrado (10 ml) se agitó durante 14 horas a 50 °C, tras lo cual se vertió en agua (50 ml). El sólido resultante se aisló por filtración, proporcionando el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 1,80 g, 6,97 mmol, 74 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 59,29 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 4-doro-3-nitro-6-(trifluorometil)quinolina (C98).

Se añadió oxicloruro de fósforo (3,25 ml, 34,9 mmol) a una solución a 15 °C del compuesto C97 (3,00 g, 11,6 mmol) en W,A/-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 15 °C. Esta se vertió después en agua (80 ml). La recogida del precipitado por filtración proporcionó el producto en forma de un sólido (2,40 g). Este material era impuro según en análisis por RMN de 1H y se llevó directamente a la etapa siguiente. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da), solo picos del producto: 59,22 (s, 1H), 8,40 (s a, 1H), 8,03 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H). Etapa 3: Síntesis de N-(2,4-dimetoxibencil)-N-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-3-nitro-6-(trifluorometil)quinolin-4-amina (C99).

Se añadieron lentamente W,W-diisopropiletilamina (3,36 g, 26,0 mmol) y P2 (2,43 g, 9,16 mmol) a una solución a 15 °C de C98 (de la etapa anterior, 2,40 g, < 8,68 mmol) en acetonitrilo (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 80 °C. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 9 % al 25 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 3,40 g, 6,73 mmol, 58 % en 2 etapas. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 59,11 (s, 1H), 8,60 (s a, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,8; 1,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 8,3; 2,3 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,33-4,44 (m, 2H), 4,02-4,10 (m, 1H), 3,77-3,87 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,36-3,46 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 3H), 1,67-1,78 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

Etapa 4: Síntesis de N-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-3-nitro-6-(trifluorometil)quinolin-4-amina (C100). Se añadió ácido trifluoroacético (7,67 g, 67,3 mmol) a una solución a 15 °C del compuesto C99 (3,40 g, 6,73 mmol) en diclorometano (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 15 °C. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar el producto (2,50 g) en forma de un sólido de color amarillo claro, una porción del cual se usó directamente en la etapa siguiente. LCMS m/z 355,8 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de N4-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-6-(trifluorometil)quinolin-3,4-diamina (C101).

Se añadieron hierro en polvo (314 mg, 5,62 mmol) y cloruro de amonio (301 mg, 5,63 mmol) a una solución de C100 (de la etapa anterior, 200 mg, < 0,54 mmol) en etanol (5 ml) y agua (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 80 °C. Se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 9 % al 33 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color gris claro. Rendimiento: 140 mg, 0,430 mmol, 80 % en 2 etapas. l Cm S m/z 325,9 [M+H]+.

Preparación P8

cis-2-[(Benciloxi)metil]-N-(2,4-dimetoxibencil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (n.° P510)

Etapa 1: Síntesis de 2-[(benciloxi)metil]tetrahidro-2H-piran-4-ol (n.° C212). Una solución de (benciloxi)acetaldehído (25,0 g, 166 mmol) y but-3-en-1-ol (12,0 g, 166 mmol) en diclorometano (550 ml) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de ácido trifluoroacético (57 g, 500 mmol) en diclorometano (500 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (20 °C) durante 18 horas, después de lo cual se concentró al vacío. Después de que el residuo se disolviera en metanol (450 ml), se trató con carbonato potásico (80 g, 580 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 20 °C. Se añadió una mezcla de reacción de una reacción similar empleando (benciloxi)acetaldehído (20,0 g, 133 mmol) y las mezclas combinadas se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y se repartió entre agua (500 ml) y acetato de etilo (200 ml). La capa acuosa se extrajo después con acetato de etilo (2 x 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 20 % al 25 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. A partir del examen del espectro de la RMN de 1H se asumió que este material era una mezcla de los isómeros cis y trans. Rendimiento combinado: 42,9 g, 193 mmol, 64 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 57,39-7,26 (m, 5H), 4,64-4,53 (m, 2H), [4,29-4,25 (m), 4,11-3,76 (m) y 3,59-3,40 (m), total 6H], [1,96-1,83 (m), 1,71-1,48 (m) y 1,36-1,24 (m), 4H total, asumido; parcialmente oscurecido por un pico de agua].

Etapa 2: Síntesis de 2-[(benciloxi)metil]tetrahidro-4H-piran-4-ona (n.° C214). Se añadió clorocromiato de piridinio (48 g, 220 mmol) a una solución del n.° c 212 (22,9 g, 103 mmol) en diclorometano (350 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (20 °C) durante 18 horas. Esta se combinó después con una reacción similar llevada a cabo usando el n.° C212 (20 g, 90 mmol), y la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento combinado: 36,2 g, 164 mmol, 85 %. Rm N de 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,40-7,27 (m, 5H), 4,65-4,58 (m, 2H), 4,36 (ddd, J = 11,5, 7,5, 1,5 Hz, 1H), 3,85 (dddd, J = 11, 5, 4, 3 Hz, 1H), 3,72 (ddd, J = 12,3, 11,5, 2,8 Hz, 1H), 3,58 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 10,5, 4,0 Hz, 1H), 3,55 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 10,3, 5,3 Hz, 1H), 2,63 (dddd, J = 15, 12, 7,5, 1 Hz, 1H), 2,56-2,47 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 2H).

Etapa 3: Síntesis de cis-2-[(benciloxi)metil]-N-(2,4-dimetoxibencil) tetrahidro-2H-piran-4-amina (n.° P510).

Se añadió 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (23 g, 140 mmol) a una solución del n.° C214 (20 g, 91 mmol) en metanol (275 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (20 °C) durante 24 horas, tras lo cual se enfrió a -78 °C y se trató gota a gota con borohidruro de litio (solución 2 M en tetrahidrofurano; 46,0 ml 92,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Esta se combinó con una mezcla de reacción similar que empleó el n.° C214 (16,18 g, 73,5 mmol) y se concentró al vacío. El residuo se mezcló con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 ml) y agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 9 % de metanol en diclorometano) para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento combinado: 52,0 g, 140 mmol, 85%. LCMS m/z 371,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,38-7,25 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 2,5 Hz, 1H), 6,43 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 4,58 (cuarteto AB, Jab = 12,0 Hz, Avab = 23,2 Hz, 2H), 4,07 (ddd, J = 11,5, 4,5, 1,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,59-3,39 (m, 4H), 2,75-2,65 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 1H), 1,23-1,12 (m, 1H).

Preparación P9

Síntesis de 6-fluoro-N4-((2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-3,4-diamina

Etapa 1 Síntesis de ácido (E)-5-fluoro-2-((2-nitrovinil)amino)benzoico

Etapa 1: La reacción siguiente debe llevarse a cabo con un escudo contra explosiones. A una solución de NaOH (7,74 g, 193 mmol) en H²O (50 ml) se le añadió cuidadosamente CH³NO²(9840 mg, 161 mmol) a 0 °C y la solución se agitó durante 10 min a 15 °C. La mezcla de reacción se ajustó a pH = 2-3 añadiendo HCl concentrado (20 ml, 12,0 M) mientras la mezcla se mantenía a 15 °C. La solución anterior se añadió a una solución de ácido 2-amino-5-fluorobenzoico (5,0 g, 32,23 mmol) en H²O (50 ml), acetona (10 ml) y HCl concentrado (20,3 ml) se mantuvo a 15 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 15 °C. A continuación, precipitó un sólido de color amarillo de la mezcla de reacción. La mezcla se filtró y el producto ácido (E)-5-fluoro-2-((2-nitrovinil)amino)benzoico se recogió para proporcionar 7,9 g, 93% de rendimiento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 512,92 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 13,6; 6,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,3; 4,5 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 6,73 (d, J = 6,2 Hz, 1H) Etapa 2: Síntesis de 6-fluoro-3-nitroquinolin-4-ol

La reacción siguiente debe llevarse a cabo con un escudo contra explosiones. A una solución de ácido E)-5-fluoro-2-((2-nitrovinil)amino)benzoico (7,60 g, 33,6 mmol) en AC2O (50 ml) se le añadió K2CO3 (13,9 g, 101 mmol) a 15 °C. La solución se agitó durante 1,5 h y se calentó a 90 °C. Después de enfriar a 15 °C, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml) y la mezcla se filtró. El sólido de color gris pálido 6-fluoro-3-nitroquinolin-4-ol se recogió (6500 mg). El material se usó directamente en la etapa siguiente. RMN de 1H (400 MHz, DMsO-d6) 59,17 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 1,90 (s, 1H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 -114,74

Etapa 3: Síntesis de 4-cloro-6-fluoro-3-nitroquinolina

Se añadió oxicloruro de fósforo (1470 mg, 9,61 mmol) gota a gota a una solución de 6-fluoro-3-nitroquinolin-4-ol (2 g, 9,6 mmol) en W,A/-dimetilformamida (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. En este punto la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml). Esta mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con agua (100 ml) para proporcionar el producto 4-cloro-6-fluoro-3-nitroquinolina en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: (1910 mg, 87,7 %) La pureza y estructura se confirmaron por RMN de 1(400 MHz, CDCh) 5 9,22 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 9,3; 5,2 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 9,1; 2,8 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 9,3, 7,8, 2,8 Hz, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCh) 5 -106,71; LCMS: M+H 226,6.

Etapa 4: Síntesis de N-(2,4-dimetoxibencil)-6-fluoro-N-((2S,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-nitroquinolin-4-amina

A una solución de 4-cloro-6-fluoro-3-nitroquinolina (1910 mg, 8,429 mmol), (2R,4R)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (2240 mg, 8,43 mmol) en ACN (15 ml) se le añadió D iEa (2400 mg, 18,5 mmol) gota a gota mientras la mezcla se mantenía a 20 °C y después se agitó durante 16 h. La TLC (PE:EA, 5:1) mostró que la reacción se había completado. La LCMS TR 0,90 min) también mostró que la reacción se había completado y se observó la masa de producto deseado. La mezcla se lavó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por combiflash con EtOAc en PE (del 5 % al 20 %) y después se concentró al vacío para dar el producto N-(2,4-dimetoxibencil)-6-fluoro-N-((2S,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-nitroquinolin-4-amina en forma de un sólido de color amarillo (3280 mg, 85,4 %). La pureza y la estructura se confirmaron por RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 59,00 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 9,2, 5,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 10,2, 2,8 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 9,2, 7,7, 2,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,28-6,14 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,02 (dt, J = 11,6, 3,3 Hz, 1H), 3,85-3,71 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,47-3,31 (m, 2H), 2,01-1,81 (m, 3H), 1,61-1,49 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDOb) 5 -111,16. LCMS: TR 0,81 min; MS 455,8 M+H.

Etapa 5: Síntesis de 6-fluoro-N-((2S,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-nitroquinolin-4-amina

A una solución de N-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-6-fluoro-N-((2S,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3-n¡troqu¡nol¡n-4-am¡na (3270 mg, 7,179 mmol) en DCM (20 ml) se le añad¡ó TFA (2460 mg, 21,5 mmol) gota a gota m¡entras la mezcla de reacc¡ón se mantenía a 25 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó a 25 °C durante 1 h. La LCMS, TR 0,58 m¡n, MS 305,7 M+H, mostró que la reacc¡ón se había completado. La soluc¡ón de reacc¡ón se comb¡nó con una segunda reacc¡ón para procesam¡ento y pur¡f¡cac¡ón. La soluc¡ón de reacc¡ón comb¡nada se bas¡f¡có con soluc¡ón saturada de NaHCO³(50 ml) y se extrajo con DCM (100 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por comb¡flash (5% ~10% de MeOH en DCM) para dar el producto deseado 6-fluoro-N-((2S,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3-n¡troqu¡nol¡n-4-am¡na (2000 mg, 88,6 % de rend¡m¡ento comb¡nado) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. La pureza y la estructura se confirmaron por RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 59,34 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 9,2, 5,7 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 10,2, 2,7 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 9,2, 7,5, 2,7 Hz, 1H), 4,26 (dddd, J = 15,6, 11,3, 8,7, 4,3 Hz, 1H), 4,10 (ddd, J = 12,1, 4,7, 1,8 Hz, 1H), 3,62-3,46 (m, 2H), 2,14 (tdd, J = 15,1, 4,2, 2,1 Hz, 2H), 1,75 (cd, J = 12,4, 4,7 Hz, 1H), 1,47 (dt, J = 12,7, 11,1 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCh) 5 -112,11. LCMS: MS 305,8 M+H.

Etapa 6: Síntes¡s de 6-fluoro-N4-((2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)qu¡nol¡n-3,4-d¡am¡na

A una soluc¡ón de 6-fluoro-N-((2S,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3-n¡troqu¡nol¡n-4-am¡na (2000 mg, 6,551 mmol) en THF (30 ml) se le añad¡ó Pt/C (639 mg, 3,28 mmol) y se ag¡tó a 25 °C en h¡drógeno atmosfér¡co durante 3 h. La LCMS (TR 0,53 m¡n; MS 275,7 M+H) mostró que la reacc¡ón se había completado, como lo h¡zo la TLC (DCM:MeOH, 50:1). La mezcla se filtró y se concentró para dar un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có por comb¡flash (0-6 % de MeOH en DCM) para dar el producto deseado 6-fluoro-N4-((2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)qu¡nol¡n-3,4-d¡am¡na (1450 mg, 80,4 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. La pureza y la estructura se confirmaron por LCMS TR 0,52 m¡n, MS 275,7 M+H, Columna: LCMS-E(4-302) Chromol¡th. Flash RP-18e 25-2 mm) TR de la HPLC 2,80 m¡n, Fase móv¡l: del 1,0 % de a Cn en agua (TFA al 0,1 %) al 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) en 1 m¡n; después del 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 100 % de ACN (TFA al 0,1 %) en 5 m¡nutos; parada al 100 % de ACN (TFA al 0,1 %) durante 2 m¡nutos; Caudal 1,2 ml/m¡n). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 58,37 (s, 1H), 7,74 (ddd, J = 20,6, 10,3, 4,3 Hz, 2H), 7,18 (ddd, J = 9,1, 8,3, 2,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,50 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,89-3,75 (m, 1H), 3,35-3,14 (m, 2H), 1,83 1,58 (m, 2H), 1,51 (cd, J = 12,3, 4,7 Hz, 1H), 1,23 (c, J = 12,8; 12,2 Hz, 2H), 1,04 (d, J = 6,1 Hz, 3H). RMN de 19F (377 MHz, DMSO-da) 5 -115,18.

Preparac¡ón P10

Síntes¡s de 3-am¡no-4-[(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no]qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo (n.° P513)

Etapa 1: Síntesis de 4-hidroxi-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo (n.° C222).

Esta reacción se ejecutó en dos lotes idénticos. Una mezcla de 6-bromo-3-nitroquinolin-4-ol (25,0 g, 92,9 mmol), hexacianoferrato de potasio (II) trihidrato (13,7 g, 32,4 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (5,15 g, 9,29 mmol), carbonato sódico (11,8 g, 111 mmol) y acetato de paladio(II) (1,04 g, 4,63 mmol) en N,N-dimetilformamida (350 ml) se calentó a 140 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los dos lotes se combinaron y se filtraron a través de tierra de diatomeas. La torta de filtro se aclaró lentamente con N,N-dimetilformamida (200 ml) y terc-butil metil éter (3,0 l) mientras el filtrado se agitaba. Un sólido de color oscuro precipitó del filtrado mientras se agitaba y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 15 minutos y después se filtró. Este segundo filtrado se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 40 ml; el residuo se diluyó con ferc-butil metil éter (~200 ml) y el precipitado de color amarillo resultante se recogió por filtración y después se trituró con acetato de etilo (~200 ml). Se obtuvo en producto en forma de un sólido de color amarillo oscuro. Rendimiento combinado: 20 g, 93 mmol, 50 %. LCMS m/z 216,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 59,00 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5; 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 4-cloro-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo (n.° C224).

A una solución a 15 °C del n.° C222 (5,00 g, 23,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añadió oxicloruro de fósforo (9,85 g, 64,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 1,5 horas. Esta se vertió después en agua enfriada con hielo (100 ml) y la suspensión resultante se filtró. Los sólidos resultantes se disolvieron en tetrahidrofurano (100 ml) y se filtraron a través de un lecho de gel de sílice. La concentración del filtrado al vacío proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 3,10 g, 13,3 mmol, rendimiento del 57 %. r Mn de 1H (400 MHz, CDCh) 59,39 (s, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H).

Etapa 3: Síntesis de 4-[(6-ciano-3-nitroquinolin-4-il)amino]-3,3-difluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (n.° C226).

4-amino-3,3-difluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (preparado usando el método descrito por D. C. Behenna et al., en la solicitud de patente publicada de Estados Unidos 20150141402 A 1 ,21 de mayo de 2015; 2,30 g, 10,3 mmol) se disolvió en acetonitrilo (20 ml). Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (2,01 g, 15,5 mmol) y el n.° C224 (3,04 g, 13,0 mmol) a esta solución y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas a 20 °C. Después de eliminar los volátiles al vacío, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 9 % al 17 % de tetrahidrofurano en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 3,20 g, 7,63 mmol, 74 %. RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 59,52 (s, 1H), 9,21-9,04 (m a, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,6; 1,5 Hz, 1H), 4,88-4,74 (m, 1H), 4,23 (a dd, J = 9,7, 8,8 Hz, 1H), 4,05-3,89 (m a, 1H), 3,89-3,75 (m, 1H), 3,60 (ddd, J = 11,4, 8,4, 1,3 Hz, 1H), 1,51 (s, 9H).

Etapa 4: Síntesis de 4-[(4,4-difluoropirrolidin-3-il)amino]-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo (n.° C228).

Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución a 15 °C del n.° C226 (1,10 g, 2,62 mmol) en diclorometano (2 ml). Después la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 15 °C, momento en el que la LCMS indicó la conversión al producto: LCMS m/z 320,1 [M+H]+, este se concentró al vacío y se neutralizó mediante la adición de solución acuosa de bicarbonato sódico (60 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 810 mg, 2,54 mmol, 97 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 89,19 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,68-8,57 (m a, 1H), 8,13 (cuarteto AB ancho, Jab = 8,5 Hz, Avab = 48,4 Hz, 2H), 4,61-4,43 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 12,0; 7,5 Hz, 1H), 3,41-3,28 (m, 1H), 3,26-3,12 (m, 1H), 3,12 (dd, J = 11,8, 7,3 Hz, 1H).

Etapa 5: Síntesis de 4-[(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)amino]-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo (n.° C230).

Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,15 g, 10,1 mmol) a una mezcla a 0 °C del n.° C228 (810 mg, 2,54 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Una solución acuosa de formaldehído (37 %, 824 mg, 10,2 mmol) se añadió a la mezcla de reacción a 0 °C durante 20 minutos y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el que la LCMS indicó la conversión al producto: LCMS m/z 334,1 [M+H]+. Después de eliminar los disolventes por concentración al vacío, el residuo se basificó a pH 8 mediante la adición de solución acuosa de bicarbonato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando el producto en forma de un sólido de color rojo. Rendimiento: 780 mg, 2,34 mmol, 92 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCla), picos característicos: 89,59 (d a, J=8,8 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,55 (s a, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,8; 1,3 Hz, 1H), 3,29-3,03 (m, 3H), 2,86 (ddd, J = 9,9, 5,1, 2,0 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H).

Etapa 6: Síntesis de 3-amino-4-[(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)amino]quinolin-6-carbonitrilo (n.° P513).

Se añadió paladio sobre carbono (10 %; 1 g) a una solución del n.° C230 (3,00 g, 9,00 mmol) en metanol (30 ml) y la mezcla de reacción se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas a 25 °C. Después se filtró a través de tierra de diatomeas, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 17 % al 33 % de tetrahidrofurano en éter de petróleo), proporcionando el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 1,30 g, 4,29 mmol, rendimiento del 48 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,59 (s, 1H), 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8; 1,8 Hz, 1H), 4,32-4,19 (m, 1H), 4,09-3,96 (m, 3H), 3,18-2,97 (m, 3H), 2,64 (ddd, J = 9,7, 6,6, 1,8 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H).

Preparación P11

Síntesis de 3-amino-4-{[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]amino}quinolin-6-carbonitrilo

Este experimento se llevó a cabo en dos lotes idénticos. {¡Precaución!: esta reacción no debe realizarse a una escala mayor de 1 gramo, debido a los reactivos y productos intermedios altamente energéticos. Es esencial el uso de las precauciones de seguridad apropiadas y de un escudo de explosiones.} Se añadió nitrometano (4,71 g, 77,2 mmol) gota a gota a una solución de hidróxido sódico (3,95 g, 98,8 mmol) en agua (25 ml) y la solución resultante se dejó calentar a 45 °C durante 5 minutos, tras lo cual se enfrió en un baño de agua y se trató con ácido clorhídrico concentrado (12 M, 10 ml) hasta que el pH de la solución se acidificó. Esta se añadió después a una suspensión de ácido 2-amino-5-cianobenzoico (5,0 g, 31 mmol) en agua (50 ml), acetona (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (12 M, 50 ml) a 25 °C y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 °C durante 15 horas. En este punto se combinaron los dos lotes y la suspensión resultante se filtró; el sólido recogido se lavó con agua para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. A partir del análisis de la RMN de 1H, se supuso que el producto existía en forma de una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 13,8 g, 59,2 mmol, 95 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) S [13,15 (s) y 13,12 (s), total 1H], 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07-8,15 (m, 2H), 7,92 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 9,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 4-hidroxi-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo (C60).

Se añadió carbonato potásico (39,1 g, 283 mmol) a una suspensión de C59 (22,0 g, 94,4 mmol) en anhídrido acético (200 ml). Después de que la mezcla se hubiera calentado a 90 °C durante 2 horas, esta se filtró y el material recogido se lavó con terc-butil metil éter (100 ml) y con agua (400 ml), proporcionando el producto en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: 17,0 g, 79,0 mmol, 84 %. LCMS m/z 215,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) S 9,14 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 2,0; 0,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H).

Etapa 3: Síntesis de 4-cloro-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo (C61).

La conversión de C60 al producto se realizó usando el método descrito para la síntesis de C8 a partir de C7 en el ejemplo 1. El producto se aisló en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: 9,1 g, 39 mmol, 86 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) S 9,26 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7; 1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H). Etapa 4: Síntesis de 4-cloro-6-metoxi-3-nitroquinolina (C8).

Preparación P12

Síntesis de 3-amino-4-((3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)quinolin-6-carbonitrilo

Etapa 1: Síntesis de (trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (n.° C602).

Una solución de frans-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-ol (véase M. Chini etal., Tetrahedron 1994, 50, 1261-1274) (14,8 g, 103 mmol) y di-terc-butilo dicarbonato (23,0 g, 105 mmol) en acetato de etilo (345 ml) se añadió a paladio sobre carbono (10 %, 1,5 g) y la mezcla de reacción se agitó a 344,738 kPa (50 psi) de hidrógeno a de 20 °C a 25 °C durante 22 horas. Después se filtró a través de tierra de diatomeas y el lecho de filtro se aclaró con acetato de etilo y metanol. Los filtrados combinados se concentraron al vacío y el residuo se trituró una vez con una mezcla de diclorometano (10 ml) y [9:1 éter de petróleo/tetrahidrofurano] (60 ml), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 15,8 g. 72,7 mmol, 71 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) S 4,71-4,62 (s a, 1H), 4,01 (dd, J = 11,4 Hz, 1H), 3,98-3,87 (m, 2H), 3,57-3,42 (m, 2H), 3,40 (ddd, J = 12, 12, 2 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 11,0; 9,5 Hz, 1H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,59-1,47 (m, 1H, asumido; parcialmente oscurecido por un pico de agua), 1,47 (s, 9H).

Etapa 2: Síntesis de (3-oxotetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (n.° C604).

Una solución del n.° C602 (35,1 g, 162 mmol) en diclorometano (540 ml) se trató con [1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona] (peryodinano de Dess-Martin; 81,6 g, 192 mmol) y se agitó a 25 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (250 ml); después de agitar durante 30 minutos, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 10 % al 30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo (27,95 g) que contenía algo de material aromático derivado del reactivo de oxidación. Este material se llevó directamente a la etapa siguiente. RMN de 1H (400 MHz, CDCh), únicamente picos del producto: 55,49-5,38 (s a, 1H), 4,55-4,42 (m, 1H), 4,08 (cuarteto AB, Jab = 14,8 Hz, Avab = 40,3 Hz, 2H), 4,07-3,99 (m, 1H), 3,89 (ddd, J = 12,0, 11,5, 3,0 Hz, 1H), 2,75-2,63 (m, 1H), 1,96 1,81 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).

Etapa 3: Síntesis de (3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de ferc-butilo (n.° C606).

Una solución del n.° C604 (de la etapa anterior; 27,95 g) en diclorometano (124 ml) se añadió lentamente a una suspensión a 0 °C de tetrafluoroborato de difluoro-4-morfolinilsulfonio (XtalFluor-M®; 39,5 g, 163 mmol) y trihidrofluoruro de trietilamina (28,6 g, 177 mmol) en diclorometano (384 ml), y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a 25 °C. Después de tres días, la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (500 ml) y se extrajo con diclorometano (500 ml).La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 8,93 g, 37,6 mmol, 23 % en dos etapas. RMN de (1H 400 MHz, CDCh) 54,91-4,75 (m a, 1H), 4,18-3,94 (m, 3H), 3,55-3,43 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 30,4; 12,8 Hz, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,86-1,71 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).

Etapa 4: Síntesis de 3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-amina, sal clorhidrato (n.° C610).

Una solución de cloruro de hidrógeno en metanol (4 M, 16,8 ml, 67,2 mmol) se añadió a una solución a 10 °C del n.° C606 (3,18 g, 13,4 mmol) en metanol (35 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a 10 °C durante 1 hora, esta se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 2,32 g, 13,4 mmol, cuantitativo. r Mn de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,03-8,89 (s a, 3H), 4,06-3,57 (m, 4H, asumido; parcialmente oscurecido por un pico de agua), 3,57-3,47 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 1,88-1,72 (m, 1H).

Etapa 5: Síntesis de 4-((3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo

A una solución de 4-cloro-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo (1,77 g, 6,55 mmol) 3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (1,16 g, 6,68 mmol) en MeCN (15 ml) se le añadió DIe A (4,58 ml, 26,2 mmol) a 10 °C. La mezcla se agitó a 10 °C durante 16 h. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. Después, la mezcla se concentró al vacío y se purificó por combi flash (PE:EtoAc, del 0 % al 50 %) para dar (1 g, 45,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: TR = 0,761, MS=335,2 M+H) RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 59,51 (s, 1H), 8,83 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 8,44-8,40 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 8,7, 0,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 4,32 (ddd, J = 22,7, 11,1, 5,3 Hz, 1H), 4,20-4,02 (m, 2H), 3,61 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 29,5, 12,8 Hz, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,32-2,17 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl³) 5 -113,47 (d, J = 251,4 Hz), -121,66 (d, J = 249,1 Hz).

Etapa 6: Síntesis de 3-amino-4-((3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)quinolin-6-carbonitrilo

Una solución de 4-((3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo (1000 mg, 2,992 mmol) y Pt/C (100 mg, 0,940 mmol) en THF (30 ml) se desgasificó con nitrógeno a 20 °C. La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (344,738 kPa (50 PSI)) a 20 °C durante 2 h. El análisis de LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con THF (10 ml x 3), Las fases orgánicas se concentraron al vacío y se combinaron con un lote similar y se purificaron por combi flash (DCM:MeOH, del 0 % al 5 %) para dar el producto (830 mg, 85,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS TR 0,61 min; MS 305,1 M+H. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 8,60 (s, 1H), 8,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 4,16-3,93 (m, 4H), 3,89 3,69 (m, 2H), 3,58-3,31 (m, 2H), 2,18-1,92 (m, 2H). RMN de 19F (377 MHz, CDCh) 5 -114,64 (d, J = 245,9 Hz), -122,33 (d, J = 246,0 Hz).

Preparación P13

Etapa 1: Síntesis de ácido (E)-5-fluoro-2-((2-nitrovinil)amino)benzoico

La reacción siguiente debe llevarse a cabo con un escudo contra explosiones. A una solución de NaOH (7,74 g, 193 mmol) en H²O (50 ml) se le añadió cuidadosamente CH³NO²(9840 mg, 161 mmol) a 0 °C y la solución se agitó durante 10 min a 15 °C. La mezcla de reacción se ajustó a pH 2-3 añadiendo HCl concentrado (20 ml, 12,0 M) mientras la mezcla se mantenía a 15 °C. La solución anterior se añadió a una solución de ácido 2-amino-5-fluorobenzoico (5,0 g, 32,23 mmol) en H²O (50 ml), acetona (10 ml) y HCl concentrado (20,3 ml) mantenida a 15 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 15 °C. A continuación, precipitó un sólido de color amarillo de la mezcla de reacción. La mezcla se filtró y el producto ácido (E)-5-fluoro-2-((2-nitrovinil)amino)benzoico se recogió. Fueron 7,9 g y el rendimiento aislado fue del 93%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,92 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 13,6, 6,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,3, 4,5 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 6,73 (d, J = 6,2 Hz, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 6-fluoro-3-nitroquinolin-4-ol

La reacción siguiente debe llevarse a cabo con un escudo contra explosiones. A una solución de ácido (E)-5-fluoro-2-((2-nitrovinil)amino)benzoico (7,60 g, 33,6 mmol) en Ac²O (50 ml) se le añadió K²CO³(13,9 g, 101 mmol) a 15 °C. La solución se agitó después durante 1,5 h y se calentó a 90 °C. Después de enfriar a 15 °C, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml) y la mezcla se filtró. El sólido de color gris claro resultante, 6-fluoro-3-nitroquinolin-4-ol, se recogió (6,50 g). El material se usó directamente en la etapa siguiente. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 59,17 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 1,90 (s, 1H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-da) 5 -114,74.

Etapa 3: Síntesis de 4-cloro-6-fluoro-3-nitroquinolina

Se añadió oxicloruro de fósforo (1470 mg, 9,61 mmol) gota a gota a una solución de 6-fluoro-3-nitroquinolin-4-ol (2 g, 9,6 mmol) en W,A/-dimetilformamida (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió después en agua enfriada con hielo (100 ml). Esta mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con agua (100 ml) para proporcionar el producto 4-cloro-6-fluoro-3-nitroquinolina en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: (1,91 g, 87,7 %). La pureza y la estructura se confirmaron por RMN de 1H (400 MHz, CDCI³) 8 9,22 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 9,3, 5,2 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 9,3, 7,8, 2,8 Hz, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCI³) 8 -106,71; LCMS, M+H 226,6.

Etapa 4: Síntesis de (R)-6-fluoro-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-3-nitroquinolin-4-amina

A una solución de 4-cloro-6-fluoro-3-nitroquinolina (5,56 g, 24,5 mmol) (R)-1-metilpirrolidin-3-amina (5,10 g, 29,4 mmol) y en MeCN (50 ml) se le añadió DIEA (12,7 g, 98,1 mmol) a 20 °C y la solución resultante se agitó a 20 °C durante 0,5 h. Los análisis por LCMS mostraron que la reacción se había completado. La mezcla se combinó con un experimento similar. La mezcla se concentró al vacío, después de añadir H²O (200 ml). Esta se extrajo con EtOAc (100 ml x 4). La fase orgánica se concentró al vacío hasta un residuo que contenía EtOAc (70 ml) el cual cristalizó después con MTBE (200 ml) para dar el producto (10,3 g, 72,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: TR 0,29 min; MS 290,7); RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 89,77 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 9,2; 5,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 10,5; 2,7 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 9,2, 7,4, 2,7 Hz, 1H), 4,72 (tp, J = 8,1, 3,7 Hz, 1H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,84 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,68 2,55 (m, 1H), 2,52-2,40 (m, 4H), 2,18-2,01 (m, 1H). RMN de 19F (377 MHz, CDCla) 8 -112,87.

Etapa 5: Síntesis de (R)-6-fluoro-N4-(1-metilpirrolidin-3-il)quinolin-3,4-diamina

A una solución de (R)-6-fluoro-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-3-nitroquinolin-4-amina (9,2 g, 31,7 mmol), Fe (7,08 g, 127 mmol), NH⁴Cl (3,39 g, 63,4 mmol) en EtOH/H²O (80 ml/20 ml) a 20 °C. La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La LCMS indicó que la reacción se había completado. (LCMS: TR 2,40 min; MS 261,2). La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH (100 ml x 5), Las fases orgánicas se concentraron al vacío y se purificaron por combi flash (THF:MeOH, del 0 % al 30 %, TEA al 0,5 %) para dar (3,08 g, 33,3 %) en forma de un aceite de color pardo y (1,83 g, 19.8 %) en forma de un aceite de color pardo. LCMS: Tr 2,36 min, m S 261,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,39 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 9,1; 5,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 11,5; 2,8 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 9,2, 8,3, 2,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,78 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,13-4,00 (m, 1H), 2,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,36 (m, 4H), 2.08 (dtd, J = 13,8, 8,3, 5,7 Hz, 1H), 1,81-1,68 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6) 8 -115,16. LCMS (TR 2,37 min, MS 261,2) Instrumento y Columna: LCMS-T(4-302); Waters XBridge C18 30 x 2,0 mm, 3,5 um; Fase móvil: A) 0,05 % de NH⁴OH en agua; B) ACN. Gradiente: 0 % de B aumento al 95 % de B en 5,8 min; parada al 95 % de B durante 1,1 min. Caudal de 1,0 ml/min.

Preparación P14

Síntesis de 3-amino-4-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)quinolin-6-carbonitrilo

Etapa 1: Síntesis de 4-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo

El 4-cloro-3-nitroquinolin-6-carbonitrilo (4,74 g, 17,55 mmol) se suspendió en MeCN (50 ml) después se añadió 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-amina (2,49 g, 19,3 mmol), después de añadir DIEA (4,54 g, 35,1 mmol) la mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h, pasando del color pardo a castaño. La LCMS indicó la conversión completa del producto deseado. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 1/1) para dar el producto deseado (4,88 g, 85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. La pureza y la estructura del producto se confirmaron por LCMS y RMN de 1H. LCMS: TR 0,73 min, MS 327,0) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,09 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,6; 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,76-3,66 (m, 1H), 3,60 (td, J = 12,2; 2,3 Hz, 1H), 2,01 (ddd, J = 12,6, 4,6, 2,6 Hz, 1H), 1,93 1,82 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,56 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 7,7 Hz, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 3-amino-4-((2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo

Se añad¡ó 4-((2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)-3-n¡troqu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo (4,88 g, 14,95 mmol) a un matraz junto con el hierro (8,35 g, 150 mmol) y el cloruro de amonio (8 g, 150 mmol). Se añadieron el etanol (50 ml) y agua (10 ml) y la reacción se calentó a 80 °C. La LCMS después de 6 horas mostró conversión parcial. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A esta coyuntura se le añadió hierro (4,2 g) y cloruro de amonio (4 g) y se agitó a 80 °C durante otras 2 h. La LCMS después de 2 horas indicó que aún quedaba material de partida. Se añadieron más hierro (4,2 g) y cloruro de amonio (4 g) y se agitó a 80 °C durante otras 2 h. L La LCMS después de 6 horas mostró conversión completa. La mezcla de reacción se combinó con un segundo lote y después se filtró. La solución amarilla se concentró a sequedad para dar un sólido de color pardo. Este se separó entre NaHCO³acuoso sat. (100 ml) y DCM (100 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc puro) para dar el producto deseado (2,35 g para dos lotes, 41 % de rendimiento en total) en forma de un sólido de color amarillo. La pureza y la estructura del producto se confirmaron por LCMS y RMN de 1H. LCMS: (TR 0,61 min, MS 297,1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 58,63 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,6; 1,7 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,88 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,72-3,57 (m, 2H), 3,49 (td, J = 12,3; 2,2 Hz, 1H), 1,69 (ddt, J = 8,6, 6,6, 3,1 Hz, 1H), 1,49 (qd, J = 12,4, 5,2 Hz, 1H), 1,39 (dd, J = 13,2; 11,3 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 16,2 Hz, 6H).

Ejemplos

Ejemplo 1

8-cloro-2-(c¡s-4-fluoroc¡clohex¡l)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na

A una solución de 6-cloro-N4-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-piran-4-¡l]qu¡nol¡n-3,4-d¡am¡na (50 mg, 0,171 mmol) se le añadió ácido cis-4-fluoroc¡clohexan-1-carboxíl¡co (27,6 mg, 0,189 mmol) y EDCI (65,7 mg, 0,343 mmol) en piridina (0,3 ml) a 20 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se trató con H2O (2 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml) y después se concentró al vacío para dar el producto intermedio de amida (72 mg, 100 %, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS: TR 0,66 min, MS 420,2 M+H.

A una solución de amida de la etapa anterior (72 mg, 0,171 mmol) en acetato de n-propilo (0,5 ml) se le añadió T3P (218 mg, 0,343 mmol) a 110 °C. La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. (MS = 402,2 M+H) La mezcla se purificó y se obtuvo el producto (34,1 mg, 49,5 %), por purificación por HPLC (Columna: Agela Durashell, 5 |jm; Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,05 % en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: del 46 % al 56 % de B).

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 51,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,74-2,07 (m, 5H), 2,21 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,43 (a, 1H), 2,76 (a, 1H), 3,32 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 3,84 (dt, J = 12,1,2,7 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 12,1; 5,4 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,93 5,08 (m, 2H), 5,27 (a, 1H), 7,72 (dd, J = 9,0; 2,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,86 (a, 1H), 9,14 (s, 1H). LCMS: TR 3,01 min, MS 402,3 M+H; Columna: Waters XBridge C ^{1 8}50 x 2,0 mm, 5 um; Fase móvil: C) NH⁴HCO³10 mM en agua; D) ACN. Gradiente: 1 % de D aumento al 5 % de D en 0,6 min; 5 % de d B aumento al 100 % de D en 3,4 min. Caudal de 0,8 ml/min ionización MS: ESI.

Ejemplo 2

8 -c lo ro -2 -(c ¡s -3 -fluo roc¡c lobu t¡l)-1 -[(2R ,4 R )-2 -m e t¡lte tra h ¡d ro -2H -p ¡ran -4 -¡l]-1H -¡m ¡d azo [4 ,5 -c ]q u ¡n o l¡n a

A una solución de 6-cloro-N4-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]qu¡nol¡n-3,4-d¡am¡na (50 mg, 0,171 mmol) y ácido cis-3-fluorocidobutan-1-carboxílico (22,3 mg, 0,189 mmol) en acetato de n-prop¡lo (0,3 ml) se le añad¡ó DIÉA (44,3 mg, 0,343 mmol) y T3P (164 mg, 0,257 mmol) a 60 °C. La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 1 h. y se ag¡tó a 90 °C durante 16 h. La LCMS mostró que la reacc¡ón se había completado. La mezcla se concentró al vacío y se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (Columna: Agela Durashell, 5 |jm; Fase móv¡l A: h¡dróx¡do de amon¡o al 0,05 % en agua; Fase móv¡l B: aceton¡tr¡lo; Grad¡ente: del 42 % al 62 % de B) para proporc¡onar el producto (14,66 mg, 22,9 %). RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 51,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,79-2,13 (m, 2H), 2,31 (a, 1H), 2,47-2,87 (m, 3H), 2,88-3,09 (m, 2H), 3,58 (tt, J = 9,8, 7,5 Hz, 1H), 3,69-3,91 (m, 2H), 4,28 (dd, J = 11,9; 5,2 Hz, 1H), 5,11 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,25 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,9; 2,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,64 (a, 1H), 9,11 (s, 1H). LCMS: 374,3 M+H.

Ejemplo 3

8-cloro-2-(c¡s-3-fluoro-3-met¡lc¡clobut¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na

A una mezcla de 6-cloro-N4-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]qu¡nol¡n-3,4-d¡am¡na (50 mg, 0,17 mmol) y ác¡do (1r,3r)-3-fluoro-3-met¡lc¡clobutan-1-carboxíl¡co (24,9 mg, 0,189 mmol) en p¡r¡d¡na (0,3 ml) se le añad¡ó ÉDCI (65,7 mg, 0,343 mmol). La mezcla se ag¡tó a 25 °C durante 16 h. La Lc MS (TR 0,56 m¡n, m S 406,0 M+H) mostró que la reacc¡ón se había completado. La mezcla se trató con agua (1 ml) y se extrajo con ÉtOAc (2 ml x 3), el d¡solvente se el¡m¡nó al vacío para dar el producto en bruto (ace¡te de color rojo, aprox¡madamente 70 mg). Él producto en bruto se usó d¡rectamente en la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón.

A una mezcla de la am¡da ¡ntermed¡a (70 mg, 0,17 mmol) en acetato de prop¡lo (0,5 ml) se le añad¡ó T3P (219 mg, 0,375 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C y se ag¡tó durante 16 h. La LCMS (MS 388,0 M+H) mostró que la reacc¡ón se había completado. La mezcla se concentró al vacío para dar el res¡duo (en bruto, aprox¡madamente 85 mg). Él res¡duo en bruto se pur¡f¡có en HPLC prep. para proporc¡onar una mezcla de dos productos deb¡do a la ¡somer¡zac¡ón. Ésta mezcla se separó por cromatografía de capa f¡na sobre gel de síl¡ce (Éluyente: 1:1 de THF/éter de petróleo) para dar el pr¡mer d¡astereómero en elu¡r (14,12 mg, 21 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. Él segundo d¡astereómero en elu¡r se volv¡ó a pur¡f¡car por comb¡flash (DCM:MeOH, 10:1) para dar el producto denom¡nado ejemplo 3 (15,18 mg, 23 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.

Éjemplo 3: RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 51,35 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,68 (d, J = 21,9 Hz, 3H), 2,03 (d, J = 45,4 Hz, 2H), 2,37 (a, 1H), 2,58-2,77 (m, 3H), 2,90 (dd, J = 20,9, 10,0 Hz, 2H), 3,54-3,67 (m, 1H), 3,71-3,92 (m, 2H), 4,30 (dd, J = 11,9, 5,3 Hz, 1H), 5,07 (a, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,75 (a, 1H), 9,16 (s, 1H). La estereoquímica del ejemplo 3 se conf¡rmó por espectroscop¡a 2-D n Oé . TR de la LCMS 2,70 m¡n, MS 388,0 M+H, Fase móv¡l: A) FA al 0,1 % en agua; B) FA al 0,1 % en ACN. Grad¡ente: 1 % de B aumento al 5 % de B en 0,6 m¡n; 5 % de B aumento al 100 % de B en 3,4 m¡n. Caudal 0,8 ml/m¡n; HPLC TR 3,61 m¡n, Fase móv¡l: del 1,0 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) en 1 m¡n; después del 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 100 % de ACN (TFA al 0,1 %) en 5 m¡nutos; parada al 100 % de ACN (TFA al 0,1 %) durante 2 m¡nutos; Caudal 1,2 ml/m¡n.

Los s¡gu¡entes ejemplos se fabr¡caron de un modo s¡m¡lar al de los ejemplos 1-3 anter¡ores.

Ejemplo 4

8-cloro-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-2-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 51,39 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,40-2,61 (m, 3H), 2,82 (a, 1H), 3,65-3,94 (m, 3H), 4,07 (dt, J = 8,4, 7,1 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 4,24-4,46 (m, 2H), 4,97 (a, 1H), 7,63 (dd, J = 8,9; 2,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,65 (a, 1H), 9,28 (s, 1H). LCMS: MS: 372,1 (M H); TR 2,33 min; Columna: Waters XBridge C18, 50 x 2,0 mm, 5 um; Fase móvil A: FA al 0,1 % en agua; Fase móvil B: FA al 0,1 % en ACN. Gradiente: 1 % de B aumento al 5 % de B en 0,6 min; 5 % de B aumento al 100 % de B en 3,4 min. Caudal 0,8 ml/m¡n.

Ejemplo 5

8-cloro-2-(3-fluoro-3-met¡lc¡clobut¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na

MS 388,054 M+H; TR 2,95 min; Método: Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 |jm; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,05 % en agua (v/v); Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0,05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: al 5,0 % de B durante 1 minuto, después lineal del 5,0 % al 95 % de B durante 3,0 minutos, después al 95 % de B durante 1 minuto. Caudal: 2 ml/m¡nuto.

Ejemplo 6

8-doro-2-(ds-3-metox¡ddobut¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na

MS 386,358 M+H; TR 2,75 min; Método: Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 jm ; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,05 % en agua (v/v); Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0,05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: al 5,0 % de B durante 1 minuto, después lineal del 5,0 % al 95 % de B durante 3,0 minutos, después al 95 % de B durante 1 minuto. Caudal: 2 ml/m¡nuto.

Ejemplo 7

8 -c lo ro -1 -[(2 R ,4R )-2 -m e t¡lte trah ¡d ro -2 H -p ¡ran -4 -¡l]-2 -(te trah ¡d ro -2 H -p ¡ra n -4 -¡l)-1H -¡m ¡d azo [4 ,5 -c ]q u ¡no l¡n a

MS 386; TR 2,45 min; Columna XBridge C182,1 x 50 mm; 5 |jm; Temperatura 40 °C; Fase móvil A: TFA al 0,0375 % en agua; Fase móvil B: TFA al 0,01875 % en acetonitrilo. Gradiente: inicial al 1 % de B, tiempo 0,00 min; al 1 % de B, tiempo 0,60 min; al 5 % de B, tiempo 4,00 min; al 100 % de B, tiempo 4,30 min; al 1 % de B, tiempo 4,70 min al 1 % de B; Caudal 0,8 ml/min.

Ejemplo 8

8-cloro-2-(4,4-difluorociclohexil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

MS 420 M+H (TR 2,63 m¡n; Columna XBridge C182,1 mm x 50 mm, 5 jm temperatura 40 °C; Fase móvil A: TFA al 0,0375 % en agua; Fase móvil B: TFA al 0,01875 % en acetonitrilo; Gradiente: inicial al 10 % de B; tiempo 0,00 min al 10 % de B; tiempo 0,50 min al 10 % de B; tiempo 4,00 min al 100 % de B; tiempo 4,30 min al 0 % de B; tiempo 4,70 min al 10 % de B; Caudal 0,8 ml/min.

Ejemplo 9

8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, DIAST 1

La mezcla diastereomérica que contenía el ejemplo 9 se separó en sus diastereómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 5 jm ; Fase móvil: 93:7 dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %)]. El primer diastereómero en eluir se denominó ejemplo 9. Ms 372,5 M H (TR 3,32 minutos; Columna: Phenomenex Lux Cellulose-1, 4,6 x 100 mm, 5 jm ; Fase móvil: 90:10 de dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %); Contrapresión: 12 MPa (120 bar); Caudal: 3,0 ml/minuto)

Ejemplo 10

8-cloro-2-(5-metiltetrahidrofuran-3-il)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, DIAST 2

El ejemplo 10 se sintetizó a partir de ácido 5-metiltetrahidrofuran-3-carboxílico. La mezcla diastereomérica resultante se separó en sus diastereómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Phenomenex Lux Cellulose-1, 5 |jm; Fase móvil: 75:25 dióxido de carbono:(2-propanol que contenía 1-aminopropan-2-ol al 0,2 %)]. El segundo diastereómero en eluir se denominó ejemplo 10. MS 388,4 M+H;

Ejemplo 11

-cloro-2-(3,3-difluorociclopentil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

MS 406; TR 2,61 min; Columna: XBridge C18, 2,1 x 50 mm; 5 jm ; Fase móvil A: TFA al 0,0375 % en agua; Fase móvil B: TFA al 0,01875 % en acetonitrilo; Gradiente: 10 % de B durante 0,50 min; del 10 % de B al 100 % durante 3,5 minutos; Caudal: 0,8 ml/min.

Ejemplo 12

-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

MS 358,0; TR 2,58 min; Columna: Waters XBridge C18, 50 x 2,0 mm, 5 um; Fase móvil A: NH⁴HCO³10 mM en agua; Fase móvil B: ACN. Gradiente: del 1 % al 5 % de B durante 0,6 min; del 5 % al 100 % de B durante 3,4 min; Caudal 0,8 ml/min.

Ejemplo 13

-[(c is )-3 -flu o ro c ic lo p e n til]-1 -[(2 R ,4 R )-2 -m e tilte tra h id ro -2 H -p ira n -4 -il]-1 H -im id a z o [4 ,5 -c ]q u in o lin -8 -c a rb o n itr ilo , E N T 1

A una mezcla de 3-am¡no-4-(((2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo (500 mg, 1,77 mmol) y ácido 3-fluoroc¡clopentanocarboxíl¡co (281 mg, 2,13 mmol) en piridina (3 ml) se le añadió EDCI (679 mg, 3,54 mmol). La mezcla se mantuvo a 25 °C y se agitó durante 2 h. La LCMS indicó que en la reacción había dos productos. La mezcla se trató con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3), el disolvente se eliminó al vacío para dar el residuo en bruto, que se purificó por CombiFlash eluyendo con PE:THF (del 100% al 10% de PE) para dar dos isómeros. El punto menos polar (220 mg, 31,3 % de rendimiento) era un sólido de color amarillo. El punto más polar (250 mg, 35,6 % de rendimiento) era también un sólido de color amarillo. Las estructuras se confirmaron por análisis espectral. Material menos polar. LCMS: TR 0,62 min, MS 397,2 M+H, pureza del 91,52 %. HPLC: TR 2,91 min, pureza del 92,95%. RMN de 1H (400 MHz, CDCk) 8 ppm 1,23 (dd, J = 6,11, 2,20 Hz, 4H) 1,78-2,06 (m, 4H) 2,21-2,55 (m, 6H) 3,08-3,20 (m, 1H) 3,36-3,50 (m, 2H) 3,65 (d a, J = 9,78 Hz, 1H) 3,73-3,80 (m, 1H) 3,79 (s a, 1H) 3,99-4,18 (m, 2H) 5,28-5,48 (m, 1H) 7,02 (s, 1H) 7,55 (d a, J = 4,89 Hz, 1H) 7,80 (dd, J = 8,80, 1,47 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 8,80 Hz, 1H) 8,36 (d, J = 1,47 Hz, 1H) 8,96 (s, 1H). RMN de 19F (377 MHz, CDCla) 8 ppm -167,85 (d a, J = 11,44 Hz, 1F).

Material más polar. LCMS: TR 0,62 min, MS 397,2 M+H, pureza del 95,14 %. HPLC: TR 2,85 min, pureza del 91,5 %. RMN de 1H 400 MHz, CDCk) 8 ppm 1,24 (dd, J = 6,11, 1,71 Hz, 4H) 1,90-2,44 (m, 10H) 3,12-3,23 (m, 1H) 3,38-3,49 (m, 2H) 3,57-3,68 (m, 1H) 4,01-4,09 (m, 1H) 4,15 (d a, J = 9,78 Hz, 1H) 5,18-5,49 (m, 1H) 7,41 (s, 1H) 7,81 (dd, J = 8,80, 1,47 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 8,80 Hz, 1H) 8,35 (d, J = 1,47 Hz, 1H) 8,98 (s, 1H). RMN de 19F (377 MHz, CDCk) 8 ppm -172,42 a -169,11 (m, 1F).

A una mezcla del isómero más polar (250 mg, 0,631 mmol) en acetato de propilo (2 ml) se le añadió T3P (803) y la mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Ambos isómeros se produjeron en la misma reacción. En un segundo experimento, al isómero menos polar (220 mg, 0,555 mmol) en acetato de propilo se le añadió T3P y la mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. Las dos mezclas de reacción se combinaron para un procesado y purificación. La mezcla se trató con NaHCO³(5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3), el disolvente se eliminó al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por CombiFlash eluyendo con PE:THF (del 100 % al 10 % de PE) para dar dos isómeros. El punto menos polar (150 mg, 31,5 % de rendimiento) era un sólido de color amarillo. El punto más polar (1000 mg, 21 % de rendimiento) era un sólido de color amarillo, que posee una configuración cis alrededor del anillo ciclopentano, según se estableció por espectroscopía de efecto Overhauser heteronuclear. Material menos polar: LCMS Tr 0,72 min; MS 379,2 M+H; pureza del 98,11 %. HPLC TR 3,69 min, pureza del 86,58 %) RMN de 1H (400 MHz, CDCk) 8 ppm 1,40 (d, J = 6,02 Hz, 3H) 1,90-2,85 (m, 11H) 3,70-3,91 (m, 3H) 4,38 (d a, J = 8,03 Hz, 1H) 5,33-5,52 (m, 1H) 7,85 (dd, J = 8,53, 1,51 Hz, 1H) 8,37 (d, J = 8,53 Hz, 1H) 8,97 (s a, 1H) 9,38 (s, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCk) 8 ppm -172,02 a -169,02 (m, 1F). Material más polar: LCMS: TR 0,70 min, MS 379,2 M+H, pureza del 99,6 %. HPLC: TR 3,53 min, pureza del 79,1 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCk) 8 ppm 1,40 (dd, J = 6,02, 1,51 Hz, 4H) 1,87-2,81 (m, 15H) 3,47-3,88 (m, 5H) 4,36 (s a, 1H) 5,22 5,45 (m, 1H) 6,98 (s, 2H) 7,81-7,88 (m, 1H) 8,37 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 9,01 (s a, 1H) 9,43 (s, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCk) 8 ppm -168,17 (s a, 1F).

El material más polar del experimento anterior se purificó por SFC quiral. Columna: Chiral Technologies Chiralpak IC, 10 |jm; Fase móvil: 60:40 dióxido de carbono/(etanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %). El ejemplo 13 fue el primer isómero en eluir (Pico 1) (23,3 mg, 23,3 % de rendimiento, sólido de color blanco).

RMN de 1H 400 MHz, CDCk) 8 ppm 1,39 (d, J = 6,02 Hz, 3H) 1,75 (s a, 2H) 1,77-2,14 (m, 3H) 2,27 (td, J = 12,92, 6,78 Hz, 1H) 2,21-2,83 (m, 1H) 2,34-2,42 (m, 1H) 2,45-2,83 (m, 4H) 3,57 (quint., J = 8,66 Hz, 1H) 3,75 (d a, J = 9,03 Hz, 2H) 4,35 (s a, 1H) 5,01 (s a, 1H) 5,23-5,45 (m, 1H) 7,84 (dd, J = 8,53, 1,51 Hz, 1H) 8,36 (d, J = 8,53 Hz, 1H) 9,01 (s a, 1H) 9,42 (s, 1H). RMN de 19F 376 MHz, CDCk) 8 ppm -168,14 (s a, 1F). LCMS TR 2,95 min; MS 379,2 M+H; Columna: Waters XBridge C18, 30 x 2,0 mm, 3,5 um; Fase móvil: A) 0,05 % de NH⁴OH en agua; B) ACN. Gradiente: 0 % de B aumento al 95% de B en 5,8 min; parada al 95% de B durante 1,1 min; Caudal 1,0 ml/m¡n. HPLC TR 3,55 min; Columna: HPLC-BC Ultimate XB-C18, 3 um, 3,0 x 50 mm; Fase móvil: del 1,0 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) en 1 min; después del 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 100 % de ACN (TFA al 0,1 %) en 5 minutos; parada al 100 % de ACN (TFA al 0,1 %) durante 2 minutos; Caudal 1,2 ml/m¡n.

Ejemplo 14

2-[(c¡s)-3-fluoroc¡clopent¡l]-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tr¡lo, ENT 2

Pico 2 (16,3 mg, 16,3 % de rendimiento, sólido de color blanco) RMN de 1H 400 MHz, CDCI³) 5 ppm 1,39 (d, J = 6,53 Hz, 3H) 1,79-2,90 (m, 11H) 3,56 (quint., J = 8,66 Hz, 1H) 3,76 (s a, 2H) 4,38 (s a, 1H) 5,02 (s a, 1H) 5,23-5,47 (m, 1H) 7,83 (dd, J = 8,78, 1,25 Hz, 1H) 8,36 (d, J = 9,03 Hz, 1H) 8,83-9,18 (m, 1H) 9,42 (s, 1H); RMN de 19F 376 MHz, CDCI³) 5 ppm -168,13 (s a, 1F); lCm S t R 2,95 min; MS 379,2 M+H; Método: Instrumento y Columna: LCMS-T(4-302); Waters XBridge C1830 x 2,0 mm, 3,5 um; Fase móvil: A) 0,05 % de NH⁴OH en agua; B) ACN. Gradiente: 0 % de B aumento al 95 % de B en 5,8 min; parada al 95 % de B durante 1,1 min; Caudal 1,0 ml/min; Ionización MS: ESI.

HPLC TR 3,55 min, Condiciones: Instrumento y Columna: HPLC-BC Ultimate XB-C18, 3 um, 3,0 x 50 mm, Fase móvil: del 1,0 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) en 1 min; después del 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 100 % de ACN (TFA al 0,1 %) en 5 minutos; parada al 100 % de ACN (TFA al 0,1 %) durante 2 minutos; Caudal: 1,2 ml/min);

valor de ee: TR 3,90 min, valor de ee: 99,1 %. Instrumento: SFC-D (12-102) Método: Columna: Chiralpak IC-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 um; Fase móvil: 40% de etanol (DEA al 0,05%) en CO²; Caudal: 2,5 ml/min; Temperatura de la columna: 40 °C.

Ejemplo 15

2-(cis-4-fluorociclohexil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo

Una solución de 3-amino-4-{[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]amino}quinolin-6-carbonitrilo (50 mg, 0,177 mmol) ácido (1(S),4(S))-4-fluorociclohexan-1-carboxílico (28,5 mg, 0,195 mmol) y EDCI (67,9 mg, 0,354 mmol) se agitó en piridina (0,3 ml) a 20 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se trató con H²O (2 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml), después se concentró al vacío para dar la amida intermedia (70,7 mg, 100 %, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin más purificación. TR de la LCMS 0,64 min, MS 411,2 M+H.

A una solución del producto anterior (72,7 mg, 0,177 mmol) en acetato de n-propilo (0,5 ml) se le añadió T3P (225 mg, 0,354 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. TR de la LCMS 0,72 min, MS 393,2 M+H. La mezcla se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para proporcionar 9,6 mg, 14 % de rendimiento. Columna: Waters XBridge c 1850 x 2,0 mm, 5 um Fase móvil: C) NH⁴HCO³10 mM en agua; D) ACN. Gradiente: 1 % de D aumento al 5 % de D en 0,6 min; 5 % de D aumento al 100 % de D en 3,4 min; Caudal 0,8 ml/min; Ionización MS: ESI.

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 51,38 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,75-1,89 (m, 1H), 1,93 (d, J = 12,7 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,40 (a, 1H), 2,23 (t, J = 12,8 Hz, 5H), 2,72 (a, 1H), 3,41 (c, J = 11,6 Hz, 1H), 3,89 (c, J = 12,7, 11,1 Hz, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,99 (d, J = 31,3 Hz, 1H), 5,36 (a, 1H), 7,98 (dd, J = 8,7; 1,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 9,09 9,44 (m, 1h ). TR de la LCMS 2,79 min, MS 393,3 M+H; Columna: Waters XBridge C18, 50 x 2,0 mm, 5 um; Fase móvil A: NH⁴HCO³10 mM en agua; Fase móvil B: ACN. Gradiente: del 1 % al 5 % de B durante 0,6 min, después del 5 % al 100 % de B durante 3,4 min; Caudal 0,8 ml/min.

Ejemplo 16

1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-2-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tr¡lo

3-am¡no-4-{[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]am¡no}qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo (50 mg, 0,18 mmol) y ác¡do (S)-tetrah¡drofuran-3-carboxíl¡co (30,8 mg, 0,266 mmol) se añad¡eron en DMF (2 ml), segu¡do de T3P en Dm F (0,277 ml, 0,44 mmol, 1,6 M) y Analmente DIEA (68 mg, 0,531 mmol). Después, la mezcla se calentó a 110 °C durante 15 horas. La LCMS mostró que la reacc¡ón se había completado. La mezcla se vert¡ó en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3), la capa orgán¡ca se secó sobre Na²SO⁴anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el producto en bruto, después se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Waters xBr¡dge Prep OBD C18 150 x 30 mm, 5 u; agua (h¡dróx¡do de amon¡o al 0,05 % v/v) ACN 25 ml/m¡n). Se concentró y después se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el producto deseado en forma de un sól¡do de color blanco (12,2 mg, 19 % de rend¡m¡ento).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 81,25 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,90-2,27 (m, 3H), 2,29-2,41 (m, 1H), 2,41-2,49 (m, 2H), 3,78 (dd, J = 25,7; 13,5 Hz, 2H), 3,91 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,25 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,31 (a, 1H), 8,03 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,7; 2,9 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H). Columna LCMS: Waters XBr¡dge C1850 x 2,0 mm, 5 um; Fase móv¡l: A) FA al 0,1 % en agua; B) Fa al 0,1 % en ACN. Grad¡ente: 1 % de B aumento al 5 % de B en 0,6 m¡n; 5 % de B aumento al 100 % de B en 3,4 m¡n; Caudal 0,8 ml/m¡n Ion¡zac¡ón MS: ESI. HPLC: HPLC-AE Ult¡mate XB-C18, 3 um, 3,0 x 50 mm; Fase móv¡l: del 1,0 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) en 1 m¡n, después del 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 100 % de ACN (TFA al 0,1 %) en 5 m¡nutos; parada al 100 % de ACN (TFA al 0,1 %) durante 2 m¡nutos; Caudal: 1,2 ml/m¡n.

Los ejemplos s¡gu¡entes se fabr¡caron de un modo s¡m¡lar al de los ejemplos anter¡ores.

Ejemplo 17

2-(4,4-d¡Auoroc¡clohex¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tr¡lo

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 81,40 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,81-2,16 (m, 6H), 2,33 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 3,17 (a, 1H), 3,78 (c, J = 13,1, 10,7 Hz, 3H), 4,38 (a, 1H), 4,96 (a, 1H), 7,84 (dd, J = 8,6; 1,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,78 (a, 1H), 9,39 (s, 1H). LCMS: TR 2,84 m¡n; MS 411,1 M+H; Columna: Waters XBr¡dge C18 50 x 2,0 mm, 5 um; Fase móv¡l: A) FA al 0,1 % en agua; B) FA al 0,1 % en ACN. Grad¡ente: 1 % de B aumento al 5 % de B en 0,6 m¡n; 5 % de B aumento al 100 % de B en 3,4 m¡n; Caudal 0,8 ml/m¡n.

Ejemplo 18

2 -(c ¡s -3 -fluo ro -3 -m e t¡lc ¡c lob u t¡l)-1 -[(2R ,4 R )-2 -m e t¡lte tra h ¡d ro -2H -p ¡ran -4 -¡l]-1H -¡m ¡dazo [4 ,5 -c ]qu ¡n o l¡n -8 -ca rbo n¡tr¡lo

RMN de 1H 400 MHz, CD³OD) 5 ppm 9,30 (s, 1H) 9,10 (s a, 1H) 8,34 (d, J = 8,66 Hz, 1H) 7,98 (dd, J = 8,75, 1,69 Hz, 1H) 5,13 (s a, 1H) 4,34 - 4,22 (m, 2H) 3,89 - 3,81 (m, 2H) 3,01 - 2,90 (m, 2H) 2,87 -2,76 (m, 2H) 2,64 (s a, 1H) 2,32 (s a, 1H) 2,14 (s a, 1H) 2,07 (s a, 1H) 1,56 (d, J = 21,9 Hz, 3H) 1,37 (d, J = 6,11 Hz, 3H). LCMS TR 2,74 min; MS 379,0 M+H; pureza: 100%. Instrumento: Agilent LCMs 1200-6140a (4-302LCMS-AL); Columna: Waters XBridge C18 50 x 2,0 mm, 5 um; Fase móvil: A) FA al 0,1 % en agua; B) FA al 0,1 % en ACN. Gradiente: 1 % de B aumento al 5 % de B en 0,6 min; 5 % de B aumento al 100 % de B en 3,4 min; Caudal 0,8 ml/min.

Ejemplo 19

2-(ds-3-fluoroddobutil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 9,30 (s, 1H) 9,08 (s a, 1H) 8,34 (d, J = 8,66 Hz, 1H) 7,98 (dd, J = 8,69, 1,66 Hz, 1H) 5,20 (dc, J = 55,8, 7,14 Hz, 1H) 4,61 (s, 1H) 4,32 (dd, J = 11,8, 5,19 Hz, 1H) 3,89-3,81 (m, 2H) 3,63 (tt, J = 9,76, 7,53 Hz, 1H) 3,03-2,97 (m, 2H) 2,86-2,76 (m, 2H) 2,64 (s a, 1H) 2,31 (s a, 1H) 2,14 (s a, 1H) 2,02 (s a, 1H) 1,37 (d, J = 6,14 Hz, 3H). LCMS: 2,68 min; MS 365,3 M+H; Columna: Waters XBridge C18 50 x 2,0 mm, 5 um; Fase móvil A: NH⁴HCO³10 mM en agua; Fase móvil B: ACN. Gradiente: del 1 % al 5 % de B durante 0,6 min, después del 5 % al 100 % de B durante 3,4 min; Caudal 0,8 ml/min.

Ejemplo 20

2-(2,2-difluoroddohexil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo, DIAST 2

La mezcla diastereomérica que contenía el ejemplo 20 se separó en sus diastereómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Phenomenex Lux Cellulose-2, 10 |jm; Fase móvil: 60:40 dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]. El segundo diastereómero en eluir se denominó ejemplo 20. MS 411,1 M+H; TR 2,86 min; Instrumento: Agilent LCMS (4-302LCMS-AL); Columna: Waters XBridge C18 50 x 2,0 mm, 5 um; Fase móvil: A) FA al 0,1 % en agua; B) FA al 0,1 % en ACN. Gradiente: 1 % de B aumento al 5 % de B en 0,6 min; 5 % de B aumento al 100 % de B en 3,4 min; Caudal 0,8 ml/min.

Ejemplo 21

8-(difluorometil)-1-((2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

A una solución en tolueno (3,00 ml, c = 0,108 M) de 6-(d¡fluoromet¡l)-N4-((2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)quinolin-3,4-diamina (0,100 g, 0,325 mmol) se le añad¡ó ác¡do (S)-tetrah¡drofuran-3-carboxíl¡co (0,039 g, 0,342 mmol, 1,05 equ¡v.), N-et¡l-N-¡soprop¡lpropan-2-am¡na (0,046 g, 0,358 mmol, 1,10 equ¡v.) y, f¡nalmente, 2,4,6-tr¡prop¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosfor¡nan-2,4,6-tr¡óx¡do (0,228 g, 0,358 mmol, 1,10 equ¡v.). La soluc¡ón resultante se calentó a 60 °C durante 90 m¡n. Después la temperatura de la reacc¡ón se aumentó a 100 °C y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a esa temperatura durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc (10 ml) y NaHCO3 (ac., sat., 10 ml). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r un res¡duo oleoso de color naranja oscuro. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna de síl¡ce regular (del 0 al 15 % de MeOH en DCM) proporc¡onó 8-(d¡fluoromet¡l)-1-((2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-((R)-tetrah¡drofuran-3-¡l)-1 H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (0,065 g, 0,168 mmol, 52 % de rend¡m¡ento). RMN de H 400 MHz, CD³OD) 5 ppm 1,36 (d, J = 6,53 Hz, 3H) 1,97-2,23 (m, 2H) 2,38-2,53 (m, 2H) 2,40-2,66 (m, 3H) 2,80 (s a, 1H) 3,81-3,93 (m, 2H) 4,00-4,09 (m, 1H) 4,11-4,25 (m, 3H) 4,29-4,39 (m, 2H) 5,33 (s a, 1H) 6,94-7,26 (m, 1H) 7,92 (d, J = 8,53 Hz, 1H) 8,34 (d, J = 8,53 Hz, 1H) 8,84-9,10 (m, 1H) 8,99 (s a, 1H) 9,24 (s, 1H)); RMN de 19F 376 MHz, CD³OD) 5 ppm -113,72 a -108,29 (m, 1F); LCMS MS 388,0 M+H.

Proced¡m¡ento general para los ejemplos 22-25 a cont¡nuac¡ón: A/,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (25,4 mg, 0,196 mmol) y 2,4,6-tr¡óx¡do de 2,4,6-tr¡prop¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosf¡nano (soluc¡ón al 50 % en acetato de et¡lo, 238 mg, 0,374 mmol) se añad¡eron a una soluc¡ón de la d¡am¡na (0,19 mmol) y el ác¡do (0,191 mmol) en tolueno (1 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante 1 hora. La LCMS en este ¡nstante ¡nd¡có convers¡ón a la am¡da ¡ntermed¡a y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó después a 105 °C durante 16 horas, tras lo cual se concentró al vacío y se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (Columna: Agela Durashell, 5 |jm; Fase móv¡l A: h¡dróx¡do de amon¡o al 0,05 % en agua; Fase móv¡l B: aceton¡tr¡lo), proporc¡onando el producto.

Ejemplo 22

2-(c¡s-3-fluoro-3-met¡lc¡clobut¡l)-1-[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tr¡lo

MS 364,2 M+H; TR 2,97; Instrumento: Ag¡lent LCMS (4-302LCMS-AL); Columna: Waters XBr¡dge C18, 50 x 2,0 mm; 5 um; Fase móv¡l A: NH⁴HCO³10 mM en agua; Fase móv¡l B: ACN. Grad¡ente: del 1 % al 5 % de B durante 0,6 m¡n; del 5 % al 100 % de B durante 3,4 m¡n. Caudal 0,8 ml/m¡n.

Ejemplo 23

2-(c¡s-4-fluoroc¡clohex¡l)-1-[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tr¡lo

MS 378,2 M+H; TR 2,94 min; Instrumento: Agilent LCMS (4-302LCMS-AL); Columna: Waters XBridge C18 50 x 2,0 mm, 5 um; Fase móvil A: NH⁴HCO³10 mM en agua; Fase móvil B: ACN. Gradiente: del 1 % al 5 % de B durante 0,6 min; del 5 % al 100 % de B durante 3,4 min; Caudal: 0,8 ml/min.

Ejemplo 24

2-(cis-3-fluorociclobutil)-1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo

MS 350,2 M+H; TR 2,83 min; Instrumento: Agilent LCMS (4-302LCMS-AL); Columna: Waters XBridge C18, 50 x 2,0 mm, 5 um; Fase móvil A: NH⁴HCO³10 mM en agua; Fase móvil B: ACN. Gradiente: del 1 % al 5 % de B durante 0,6 min; del 5 % al 100 % de B durante 3,4 min; Caudal: 0,8 ml/min.

Ejemplo 25

1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo

MS 348,1 M+H; TR 1,68 min; Instrumento: Agilent LCMS (4-302LCMS-AL); Columna: Waters XBridge C18 50 x 2,0 mm, 5 um Fase móvil: A) FA al 0,1 % en agua; B) FA al 0,1 % en ACN. Gradiente: 1 % de B aumento al 5 % de B en 0,6 min; 5 % de B aumento al 100 % de B en 3,4 min; Caudal 0,8 ml/min).

Ejemplo 26

1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-8-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Síntesis general usada para el ejemplo 26:

A una solución de un ácido apropiado (es decir R1CO²H, 0,422 mmol) en W,A/-dimetilformamida (2 ml) se le añadió diamina (137 mg, 0,421 mmol), W,W-diisopropiletilamina (161 mg, 1,25 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (solución al 50 % en acetato de etilo, 0,39 ml, 0,655 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 110 °C, tras lo cual se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y se purificaron por Hp Lc de fase inversa (Columna: Agela Durashell, 5 |jm; Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,05 % en agua; Fase móvil B: acetonitrilo), proporcionando el producto en forma de un sólido de color gris claro o blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 51,37 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,81-2,19 (m, 2H), 2,39-2,65 (m, 3H), 2,80 (a, 1H), 3,65-3,81 (m, 2H), 3,85 (a, 1H), 4,07 (dt, J = 8,5, 7,1 Hz, 1H), 4,18 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 4,26-4,47 (m, 2H), 5,02 (a, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,99 (a, 1H), 9,39 (s, 1H). LCMS: MS 406,0 M+H. Fase móvil: A) FA al 0,1 % en agua; B) FA al 0,1 % en ACN. Gradiente: 1 % de B aumento al 5 % de B en 0,6 min; 5 % de B aumento al 100 % de B en 3,4 min; Caudal 0,8 ml/min. HPLC: 3,87/10 min, pureza del 95,87 %. HPlC-AE Ultimate XB-C18, 3 um, 3,0 x 50 mm. Fase móvil: del 1,0 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) en 1 min; después del 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 100 % de ACN (TFA al 0,1 %) en 5 minutos; parada al 100 % de Ac N (TFA al 0,1 %) durante 2 minutos; Caudal 1,2 ml/min.

Ejemplo 27

2-(cis-4-(8-choro-2-(3,3-difluorociclobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo, ENANT 1 y 2-(cis-4-(8-cloro-2-(3,3-difluorociclobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo], ENANT 2 (Ejemplo 27)

Etapa 1: Síntesis de N-(cis-2-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-3-nitroquinolin-4-amina

cis-2-((benciloxi)metil)-N-(2,4-dimetoxibencil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (20,8 g, 56,0 mmol) se puso en un matraz y después se recogió en acetonitrilo (300 ml) y DIEA (21,7 g, 168 mmol). Después se añadió a la mezcla 4,6-dicloro-3-nitroquinolina (17,2 g, 61,6 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente (25 °C). La LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a la mitad de volumen, se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el residuo (41 g). El producto en bruto se purificó con ISCO Combi-flash (330 g columna, EtoAc en PE del 0 al 25 %) para dar N-(cis-2-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-3-nitroquinolin-4-amina en forma de un sólido de color amarillo (26,1 g, 80,6 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 59,01 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,9; 2,3 Hz, 1H), 7,38-7,21 (m, 5H), 6,89-6,73 (m, 1H), 6,27-6,13 (m, 2H), 4,64-4,46 (m, 2H), 4,42-4,23 (m, 2H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,85 3,71 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,48-3,37 (m, 3H), 1,95 (m, 3H), 1,71 (c, J = 11,8 Hz, 1H). LC-MS: MS 578,0 M+H; TR 0,92 min.

Etapa 2: Síntesis de N-(cis-2-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-cloro-3-nitroquinolin-4-amina

N-(cis-2-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-3-nitroquinolin-4-amina (26,00 g, 10,4 mmol) se disolvió en DCM (300 ml), después se añadió lentamente TFA ácido trifluoroacético (30 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1,0 h. La LCMS indicó que la reacción se había completado y mostró la masa del producto deseado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se recogió con EtOAc y se vertió en NaHCO³acuoso saturado (200 ml) en porciones. La mezcla se extrajo con EtOAc (500 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar N-(cis-2-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-cloro-3-nitroquinolin-4-amina (17,8 g, 92% de rendimiento) en forma del sólido de color amarillo. LCMS: m S 427,9 M+H; TR 0,83 min; pureza del 97,283 %.

Etapa 3: Síntesis de N4-(c¡s-2-((benc¡lox¡)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-6-cloroqu¡nol¡n-3,4-d¡am¡na

A una soluc¡ón de N-(c¡s-2-((benc¡lox¡)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-6-cloro-3-n¡troqu¡nol¡n-4-am¡na (6,0 g, 14,02 mmol) en THF (200 ml) se le añad¡ó Pt/C (1370 mg) en una porc¡ón en atmósfera de argón a 20 °C. Después el matraz se purgó con argón, la mezcla se saturó con h¡drógeno y se ag¡tó a 344,738 kPa (50 ps¡) de h¡drógeno a 20 °C durante 3 h. La LCMS ¡nd¡có la formadón del producto deseado. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró para dar el producto deseado N4-(c¡s-2-((benc¡lox¡)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-6-cloroqu¡nol¡n-3,4-d¡am¡na en forma de un sól¡do de color pardo (5750 mg, 103% de rend¡m¡ento). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,46 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,4 Hz, 4H), 7,30-7,23 (m, 1H), 4,62-4,49 (m, 2H), 4,08 (ddd, J = 11,7, 4,7, 1,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,74 (dddd, J = 6,7, 4,2, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 3,59-3,39 (m, 4H), 3,34 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,92-1,80 (m, 3H), 1,59 (cd, J = 12,4, 4,7 Hz, 1H). LCMS: MS 397,8.

Etapa 4: Síntes¡s de N-(4-((c¡s-2-((benc¡lox¡)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)-6-cloroqu¡nol¡n-3-¡l)-3,3-d¡fluoroc¡clobutan-1-carboxam¡da

N4-(c¡s-2-((benc¡lox¡)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-6-cloroqu¡nol¡n-3,4-d¡am¡na (600 mg, 0,251 mmol) se d¡solv¡ó en p¡r¡d¡na (12,0 ml) y después se añad¡ó ác¡do 3,3-d¡fluoro c¡clobutan-1-carboxíl¡co (226 mg, 1,66 mmol) segu¡do de EDCI (578 mg, 3,02 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a 25 °C durante 16 horas. La LCMS mostró la formac¡ón del producto deseado como el producto pr¡nc¡pal. La mezcla de color rojo oscuro se concentró y el res¡duo se vert¡ó en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na²SO⁴anh¡dro, se f¡ltró y se concentró para dar el producto en bruto N-(4-((c¡s-2-((benc¡lox¡)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)-6-cloroqu¡nol¡n-3-¡l)-3,3-d¡fluoroc¡clobutan-1-carboxam¡da en forma de un ace¡te de color rojo (0,83 g, 107% de rend¡m¡ento). LCMS: MS 516,1 M+H.

Etapa 5: Síntes¡s de 1-(c¡s-2-((benc¡lox¡)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-8-cloro-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na

Etapa 6: Síntesis de N-(4-((c¡s-2-((benc¡lox¡)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)-6-cloroqu¡nol¡n-3-¡l)-3,3-difluoroddobutan-1-carboxamida (83o mg, 1,6l mmol) se d¡solv¡ó en HOAc (15,0 ml) y se ag¡tó a 105 °C durante 16 h. La LCMS mostró la formadón del producto deseado como el producto pr¡nc¡pal. La reacc¡ón se comb¡nó con otro exper¡mento y se procesó. Se el¡m¡nó el HOAc al vacío. El res¡duo se recog¡ó con NaHCO3 (100 ml, sem¡ saturado) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na²SO⁴anh¡dro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto 1-(c¡s-2-((benc¡lox¡)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-8-cloro-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na en forma de un sól¡do de color amar¡llo (880 mg, 93,6 % de rend¡m¡ento basándose en el rend¡m¡ento comb¡nado de las dos reacc¡ones. LCMS: MS 498,2 M+H.

Etapa 7: Síntes¡s de (c¡s-4-(8-cloro-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)metanol

A la soluc¡ón de 1-(c¡s-2-((benc¡lox¡)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-8-cloro-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na (880 mg, 1,77 mmol) en DCM (30 ml) se la trató con BCh (5,30 ml, 5,30 mmol) en porc¡ones a 10 °C. Después, la mezcla resultante se ag¡tó a 25 °C durante 1 hora. La LCMS ¡nd¡có la formac¡ón del producto deseado. La mezcla se vert¡ó en NaHCO³(80 ml, saturado, ac.) y se extrajo con DCM (50 ml x 2). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na²SO⁴anh¡dro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto en forma de un sól¡do de color pardo (1,08 g). El producto en bruto se pur¡f¡có con ISCO Comb¡-flash (MeOH en DCM del 0 al 2,0 %, columna de 12 g) para dar el producto deseado (c¡s-4-(8-cloro-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)metanol en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (737 mg, cuant¡tat¡vo). LCMS: MS 408,1 M+H.

Etapa 8: Síntes¡s de metanosulfonato de (c¡s-4-(8-cloro-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)met¡lo

(c¡s-4-(8-cloro-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-¡l) tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)metanol (737 mg, 1,81 mmol) se d¡solv¡ó en DCM (25 ml) y se trató con NEt³(549 mg, 5,42 mmol) y MsCl (248 mg, 0,177 ml, 2,17 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a 25 °C durante 1 hora. La LCMS mostró la formac¡ón del producto deseado. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto deseado metanosulfonato de (cis-4-(8-cloro-2-(3,3-difluorociclobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo en forma de un sólido espumoso de color amarillo claro (733 mg, 83,5 % de rendimiento). LCMS: MS 486,0 M+H; TR 0,71 min; pureza del 99,068 %.

Etapa 9: Síntesis de {cis-4-[8-cloro-2-(3,3-difluorociclobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo

A una solución de metanosulfonato de (cis-4-(8-cloro-2-(3,3-difluorociclobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (733 mg, 1,51 mmol) en DMSO ( l5 ml) se le añadió cianuro de tetrabutil amonio, (n-Bu)⁴N+CN-(1210 mg, 4,53 mmol). Después, la solución se calentó a 80 °C durante 16 h. La LCMS indicó la formación del producto deseado como el producto principal. La mezcla se diluyó con MTBE (100 ml), se lavó con agua (100 ml x 2) y salmuera (50 ml). La capa acuosa combinada se extrajo con MTBE (50 ml). La capa de MTBE combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo (1,0 g). El producto en bruto se purificó con ISCO Combi-flash (MeOH en DCM del 0 al 2 %, columna de 20 g) para dar el producto deseado en forma de un sólido espumoso de color amarillo claro (430 mg). Una muestra del producto se envió a análisis por HPLC quiral. El sólido se añadió a ACN (50 ml) y H²O (120 ml) y se liofilizó durante 48 h. LCMS: MS 417,0.

La liofilización dio el producto deseado {cis-4-[8-cloro-2-(3,3-difluorociclobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo en forma de un sólido de color amarillo claro (395 mg, 62,8 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 89,16 (s, 1H), 8,67 (a, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 5,14 (a, 1H), 4,37 (dd, J = 12,0, 5,4 Hz, 1H), 4,10-3,94 (m, 2H), 3,88 (td, J = 12,2, 2,7 Hz, 1H), 3,30-3,13 (m, 4H), 2,96 2,66 (m, 3H), 2,54 (a, 1H), 2,11 (a, 2H).

Etapa 10: Separación para proporcionar {cis-4-[8-cloro-2-(3,3-difluorociclobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo, EnANT 1 y {cis-4-[8-cloro-2-(3,3-difluorociclobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo, ENANT 2 (Ejemplo 27)

{Cis-4-[8-cloro-2-(3,3-difluorociclobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo (395 mg, 0,948 mmol) se separó en sus enantiómeros componentes usando separación por SFC [Columna: Phenomenex Lux Cellulose-2, 10 pm; Fase móvil: 60:40 dióxido de carbono/(etanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]. Las fracciones del grupo SFC se concentraron para dar estos productos deseados en forma de un sólido espumoso de color amarillo claro Pico 1 (185,4 mg) y pico 2 (202,8 mg). Estos sólidos se purificaron con ISCO Combi-flash (MeOH en DCM del 0 al 2 %, columna de 4 g) para dar el producto deseado en forma de un sólido espumoso de color amarillo claro Pico 1 (180 mg) y pico 2 (202 mg) y se sometieron a liofilización. El pico 2, el segundo enantiómero en eluir, se denominó ejemplo 27.

Pico 1: LCMS: MS 417,0 M+H. Pico 2: LCMS: MS 417,0 M+H.

HPLC del pico 1 y pico 2: Instrumento y Columna: HPLC-AE Ultímate XB-C18, 3 um, 3,0 x 50 mm; Fase móvil: del 1,0 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) en 1 min; después del 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 100 % de ACN (TFA al 0,1 %) en 5 minutos; parada al 100 % de ACN (TFA al 0,1 %) durante 2 minutos; Caudal: 1,2 ml/min. Pico 1: Tr 3,66 min; Pico 2: TR 3,66 min.

RMN de 1H del pico 1 y pico 2 y RMN de 19F realizada en un Bruker_L_400 MHz.

Pico 1: RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 59,16 (s, 1H), 8,67 (a, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 5,14 (a, 1H), 4,37 (dd, J = 12,0, 5,4 Hz, 1H), 4,10-3,94 (m, 2H), 3,88 (td, J = 12,2, 2,7 Hz, 1H), 3,30-3,13 (m, 4H), 2.96- 2,66 (m, 3H), 2,54 (a, 1H), 2,11 (a, 2H). RMN de 19F (376 MHz, CD³OD) 5 -98,82 (d, J = 194,6 Hz).

Pico 2: RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 59,16 (s, 1H), 8,67 (a, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 5,13 (a, 1H), 4,38 (dd, J = 12,1, 5,3 Hz, 1H), 4,11-3,93 (m, 2H), 3,88 (td, J = 12,2, 2,7 Hz, 1H), 3,29-3,13 (m, 4H), 2.96- 2,66 (m, 3H), 2,54 (a, 1H), 2,04 (a, 2H). RMN de 19F (376 MHz, CD³OD) 5 -98,83 (d, J = 194,9 Hz) HPLC quiral del pico 1 y pico 2: Instrumento: SFC-G (12-102); Método: Columna: Lux Cellulose-2 150 x 4,6 mm I.D., 3 um, Fase móvil: A: c 02 B: etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5,5 min y parada al 40 % de B durante 3 min, después al 5 % de B durante 1,5 min; Caudal: 2,5 ml/min; Temperatura de la columna: 40 °C.

Pico 1: TR 5,84 min, pureza del 99,261 %; Pico 2: TR 6,29 min, pureza del 99,809 %. Los dos picos se aislaron del eluyente por evaporación. Pico 1: 168,73 mg, 42,7 % de rendimiento y pico 2: 166,73 mg, 42,2 % de rendimiento. Los siguientes ejemplos se fabricaron de una manera similar a la del compuesto del ejemplo 27.

Ejemplo 28

{(2S,4R)-4-[8-cloro-2-(cis-4-fluorociclohexil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo

MS 427,1 M+H; TR 2,80 min; Instrumento: Agilent LCMS (4-302LCMS-AL); Columna: Waters XBridge C18 50 x 2,0 mm, 5 um; Fase móvil A: NH4HCO310 mM en agua; Fase móvil B: ACN. Gradiente: del 1 % al 5 % de B durante 0,6 min; del 5 % al 100 % de B durante 3,4 min; Caudal 0,8 ml/min.

Ejemplo 29

{(2S,4R)-4-[8-fluoro-2-(cis-4-fluorociclohexil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo

MS 411,3; TR 2,65 min; Columna: Waters XBridge C1850 x 2,0 mm, 5 um; Fase móvil A: NH4HCO310 mM en agua; Fase móvil B: ACN. Gradiente: del 1 % al 5 % de B durante 0,6 min; del 5 % al 100 % de B durante 3,4 min; Caudal 0,8 ml/min.

Ejemplo 30

[cis-4-{8-cloro-2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitrilo, DIAST 1

La mezcla diastereomérica que contenía el ejemplo 30 se separó en sus diastereómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 |jm; Fase móvil: 7:3, dióxido de carbono:(2-propanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]. El primer diastereómero en eluir se denominó ejemplo 30. MS 397,1 M+H; TR 0,65 min; Instrumento y Columna: LCMS-AH(4-302) Chromolith. Flash RP-18e 25 x 2 mm; Método: Ionización m S: ESI. Columna quiral: TR 5,30 min; SFC-G (12-102) Método: Columna: ChiralPak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 um Fase móvil: A: CO²B: IPA (DEA al 0,05 %); Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5,5 min y parada al 40 % durante 3 min, después al 5 % de B durante 1,5 min; Caudal: 2,5 ml/min; Temperatura de la columna: 40 °C.

Ejemplo 31

8-fluoro-2-(cis-3-fluoro-3-metilciclobutil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Etapa 1: Síntesis de cis-3-fluoro-A/-(6-fluoro-4-{[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]amino}quinolin-3-il)-3-metilciclobutanocarboxamida

A una solución de 6-fluoro-N4-((2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-3,4-diamina (50 mg, 0,182 mmol) se le añadió ácido cis-3-fluoro-3-metilciclobutan-1-carboxílico (26,4 mg, 0,20 mmol) y EDCI (69,6 mg, 0,363 mmol) en piridina (0,3 ml) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se trató con H²O (2 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml) y después se concentró al vacío para dar cis-3-fluoro-N-(6-fluoro-4-(((2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)quinolin-3-il)-3-metilciclobutan-1-carboxamida (70,7 mg, 100 %, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin más purificación. Lc Ms : MS 390,1 M+H.

Etapa 2: Síntesis de 8-fluoro-2-(cis-3-fluoro-3-metilciclobutil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

A una solución de cis-3-fluoro-A/-(6-fluoro-4-{[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]amino}quinolin-3-il)-3-metilciclobutanocarboxamida (70,7 mg, 0,182 mmol) en acetato de n-propilo (0,5 ml) se le añadió T3P (231 mg, 0,363 mmol) y después la mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 16 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se purificó por HPLC preparativa*. LCMS: MS 372,2 M+H; TR 0,69 min. El producto se liofilizó para proporcionar 32,68 mg, (48,5 %). RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 59,12 (s, 1H), 8,34 (a, 1H), 8,24-8,17 (m, 1H), 7,57 (ddd, J = 9,3, 7,8, 2,7 Hz, 1H), 5,15 (a, 1H), 4,28 (dd, J = 11,9; 5,3 Hz, 1H), 3,94 3,72 (m, 2H), 3,64 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 20,7, 10,2 Hz, 2H), 2,79-2,63 (m, 3H), 2,25 (a, 1H), 1,96 (a, 2H), 1,67 (d, J = 21,9 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 3H); RMN de 19F (376 MHz, CD³OD) 5 -113,49.

*Columna: Waters XBridge C18 50 x 2,0 mm; 5 um; Fase móvil: C) NH⁴HCO³10 mM en agua; D) ACN. Gradiente: 1 % de D aumento al 5 % de D en 0,6 min; 5 % de DB aumento al 100 % D en 3,4 min; Caudal 0,8 ml/min Ionización MS: ESI HPLC: Fase móvil: del 1,0 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) en 1 min; después del 5 % de ACN en agua (TFA al 0,1 %) al 100 % de ACN (TFA al 0,1 %) en 5 minutos; parada al 100 % de Ac N (TFA al 0,1 %) durante 2 minutos; Caudal 1,2 ml/min.

Ejemplos 32-64

Los siguientes ejemplos se fabricaron por procedimientos descritos anteriormente en esta sección. El procedimiento a continuación es representativo:

Síntesis de una mezcla de los ejemplos 57-60:

Etapa 1: A una mezcla de un enantiómero de 1-(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-2-(3-fluorociclopentil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo (véase nota a pie de página 11 en la tabla 1 a continuación) (150 mg, 0,495 mmol) y ácido 3-fluorociclopentan-1-carboxílico (68,8 mg, 0,495 mmol) en EtOAc (2,91 ml, c = 0,17 M) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (192 mg, 1,48 mmol, 0,258 ml) y ácido 1-propilfosfónico cíclico anhídrido (944 mg, 1,48 mmol, 0,883 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante una noche. La LCMS mostró principalmente amida sin ciclar pero se observó algún cierre de anillo. La mezcla de reacción se calentó durante 48 h. La LCMS indicó que todavía quedaba algo de amida. La mezcla de reacción se concentró a sequedad and después se recogió en 3 ml de tolueno y a esto se le añadió ácido propilfosfónico cíclico anhídrido (944 mg, 1,48 mmol, 0,883 ml) y la mezcla se calentó a 110 °C durante una noche. La LCMS mostró la formación completa de producto. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase acuosa se lavó con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió (SIM) en una columna de oro de 4 g eluyendo con un gradiente de 0-100% de EtOAc/heptano que dio como resultado una mezcla de los cuatro productos diastereoméricos en forma de un sólido de color blanquecino. La separación de estos isómeros se describe en la nota a pie de página 12 de la tabla 1 a continuación.

(continuación)

(co n tin u a c ió n )

(continuación)

(co n tin u a c ió n )

(co n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

(continuación)

1. Los ejemplos 32 y 33 provinieron de una síntesis que usó ácido 3-fluorocidopentanocarboxílico. La mezcla diastereomérica de los 4 productos se separó usando HPLC de fase inversa (Columna: Xtimate™ C18, 5 |jm; Fase móvil A: amonio bicarbonato 10 mM en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: del 33% al 63% de B); el primer material que en eluir consistió en los isómeros cis-ciclopentilo, según el análisis 2D RMN. Esta mezcla se separó en sus diastereómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 jm ; Fase móvil: 70:30 dióxido de carbono/(2-propanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]. El primer diastereómero en eluir se denominó ejemplo 32 y el segundo en eluir ejemplo 33. 2. Los ejemplos 34, 35 y 36 provinieron de una síntesis que usó ácido 3-fluorociclopentanocarboxílico. La mezcla diastereomérica de los 4 productos se separó usando HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18 OBD, 5 jm ; Fase móvil A: agua que contenía hidróxido de amonio al 0,05 %; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: del 35 % al 65 % de B). El primer pico en eluir consistió en los isómeros cis y el segundo pico en eluir consistió en los isómeros trans, por espectroscopía de efecto Overhauser heteronuclear.

La separación de los dos isómeros cis se realizó usando cromatografía se fluidos supercríticos [Columna: Phenomenex Lux Cellulose-2, 10 jm ; Fase móvil: 60:40 dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]; El ejemplo 34 fue el primer diastereómero en eluir.

La separación de los dos isómeros trans se realizó usando cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 jm ; Fase móvil: 80:20 dióxido de carbono/(etanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]. El ejemplo 35 fue el primer diastereómero en eluir y el ejemplo 36 el segundo diastereómero en eluir.

3. Los ejemplos 37, 38 y 43 provinieron de una síntesis que usó ácido 3-fluorociclopentanocarboxílico. La mezcla diastereomérica de los 4 productos se separó usando HPLc de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18 OBD, 5 jm ; Fase móvil A: agua que contenía hidróxido de amonio al 0,05 %; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: del 30 % al 60 % de B). El primer pico en eluir consistió en los isómeros cis y el segundo pico en eluir consistió en los isómeros trans, por espectroscopía de efecto Overhauser heteronuclear.

La separación de los isómeros cis se realizó usando cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Phenomenex Lux Cellulose-2, 10 jm ; Fase móvil: 60:40 dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]; El ejemplo 43 fue el primer diastereómero en eluir.

La separación de los dos isómeros trans se realizó usando cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Phenomenex Lux Cellulose-2, 10 jm ; Fase móvil: 60:40 dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]; El ejemplo 37 fue el primer diastereómero en eluir y el ejemplo 38 el segundo diastereómero en eluir.

4. El compuesto de la preparación P14, 3-amino-4-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)quinolin-6-carbonitrilo, se separó en sus componentes enantiómeros por cromatografía de fluidos supercríticos {Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 jm ; Fase móvil: 80:20 dióxido de carbono/[2-propanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol)]}. El primer enantiómero en eluir, ENANT 1, se usó en los ejemplos 39, 40, 41 y 42 y el segundo enantiómero en eluir, ENANT 2, se usó en los ejemplos 53, 54, 55 y 56.

5. Los ejemplos 39, 40, 41 y 42 se sintetizaron como una mezcla de diastereómeros, a partir de ácido 3-fluorociclopentanocarboxílico y el ENANT 1 a partir de la nota a pie de página 4. La mezcla resultante se separó en sus diastereómeros componentes de la manera siguiente. La mezcla de cuatro productos se sometió a cromatografía de fluidos supercríticos: {[Columna: Phenomenex Lux Cellulose-3, 5 jm ; Fase móvil: 92,5:7,5 dióxido de carbono/[etanol que contenía 0,2 % (amoniaco al 7 M en metanol)]}. De esta columna se obtuvo lo siguiente:

El primer diastereómero en eluir se denominó ejemplo 42 (DIAST D).

El segundo diastereómero en eluir se denominó ejemplo 41 (DIAST C).

El tercer material en eluir era una mezcla de dos diastereómeros; esta se sometió a cromatografía de fluidos supercríticos {Columna: Chiral Technologies Chiralpak IC, 5 jm ; Fase móvil: 70:30 dióxido de carbono/[etanol que contenía 0,2 % (amoniaco al 7 M en metanol)]}. El primer diastereómero en eluir de esta separación se denominó ejemplo 39 (DIAST A) y el segundo diastereómero en eluir ejemplo 40 (DIAST B).

Usando un sistema de SFC analítica {[Columna: Phenomenex Lux Cellulose-3, 4,6 x 250 mm, 5 jm ; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: [etanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol)]; Gradiente: al 5 % de B durante 1,0 minuto, después del 5 % al 60 % de B durante 8,0 minutos; Contrapresión: 12 MPa (120 bar); Caudal: 3,0 ml/minuto}, El ejemplo 42 exhibió un tiempo de retención de 3,12 minutos y el ejemplo 41 exhibió un tiempo de retención de 3,28 minutos.

Usando un sistema de SFC analítica diferente {Columna: Chiral Technologies Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm, 5 jm ; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: [etanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol)]}.; Gradiente: al 5 % de B durante 1,0 minuto, después del 5 % al 60 % de B durante 8,0 minutos; Contrapresión: 12 MPa (120 bar); Caudal: 3,0 ml/minuto}, El ejemplo 39 exhibió un tiempo de retención de 7,57 minutos y el ejemplo 40 exhibió un tiempo de retención de 7,92 minutos.

6. La mezcla diastereomérica de los ejemplos 45 y 46 se separó por cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AS, 5 pm; Fase móvil: 60:40 dióxido de carbono/(etanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]. El ejemplo 45 fue el primer diastereómero en eluir y el ejemplo 46 fue el segundo diastereómero en eluir.

7. La mezcla diastereomérica de los ejemplos 47 y 48 se separó por cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AS, 5 pm; Fase móvil: 60:40 dióxido de carbono/(etanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]. El ejemplo 47 fue el primer diastereómero en eluir y el ejemplo 48 fue el segundo diastereómero en eluir.

8. La mezcla diastereomérica de los ejemplos 49 y 52 se separó por cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AS, 5 pm; Fase móvil: 70:30 dióxido de carbono/(etanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]. El ejemplo 49 fue el primer diastereómero en eluir y el ejemplo 52 fue el segundo diastereómero en eluir.

9. La mezcla diastereomérica de los ejemplos 50 y 51 se separó por cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AS, 5 pm; Fase móvil: 70:30 dióxido de carbono/(etanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]. El ejemplo 50 fue el primer diastereómero en eluir y el ejemplo 51 fue el segundo diastereómero en eluir.

10. Los ejemplos 53, 54, 55 y 56 se sintetizaron como una mezcla de diastereómeros, a partir de ácido 3-fluorociclopentanocarboxílico y el ENANT 2 de la nota a pie de página 4. La mezcla resultante se separó en sus diastereómeros componentes de la manera siguiente. La mezcla de cuatro productos se sometió a cromatografía de fluidos supercríticos: {[Columna: Chiral Technologies Chiralpak IC, 5 pm; Fase móvil: 60:40 dióxido de carbono/[2-propanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol)]}. De esta columna se obtuvo lo siguiente:

El primer material en eluir era una mezcla de dos diastereómeros, que se separó como se describe a continuación.

El segundo material en eluir era un diastereómero sencillo, denominado ejemplo 53 (DIAST E).

El tercer material en eluir era un diastereómero sencillo, denominado ejemplo 55 (DIAST G).

La mezcla de los dos diastereómeros que eluyeron primero se separó por cromatografía de fluidos supercríticos {Columna: Chiral Technologies Chiralpak AS-H, 5 pm; Fase móvil: 92,5:7,5 dióxido de carbono/[metanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol)]}. El primer diastereómero en eluir de esta separación se denominó ejemplo 56 (DIAST H) y el segundo diastereómero en eluir ejemplo 54 (DIAST F).

Usando un sistema de SFC analítica, {[Columna: Chiral Technologies Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm, 5 pm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: [2-propanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol)]}.; Gradiente: al 5 % de B durante 1,0 minuto, después del 5 % al 60 % de B durante 8,0 minutos, después al 60 % de B durante 0,5 minutos; Contrapresión: 12 MPa (120 bar); Caudal: 3,0 ml/minuto}, El ejemplo 53 exhibió un tiempo de retención de 8,74 minutos y el ejemplo 55 exhibió un tiempo de retención de 9,24 minutos.

Usando un sistema de SFC analítica diferente {Columna: Chiral Technologies Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm, 5 pm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: [metanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol)]; Gradiente: al 5 % de B durante 1,0 minuto, después del 5 % al 60 % de B durante 8,0 minutos; Contrapresión: 12 MPa (120 bar); Caudal: 3,0 ml/minuto}, El ejemplo 56 exhibió un tiempo de retención de 3,60 minutos y el ejemplo 54 exhibió un tiempo de retención de 3,82 minutos.

11. El compuesto de la preparación P10, 3-amino-4-[(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)amino]quinolin-6-carbonitrilo, se separó en sus componentes enantiómeros por cromatografía de fluidos supercríticos {Columna: Chiral Technologies Chiralpak AS, 5 pm; Fase móvil: 80:20 dióxido de carbono/[2-propanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol)]}. El primer enantiómero en eluir, el ENANT 1 se usó en la síntesis de los ejemplos 57, 58, 59 y 60 y el segundo enantiómero en eluir, ENANT 2, se usó en la síntesis de los ejemplos 61, 62, 63 y 64.

12. Los ejemplos 57, 58, 59 y 60 se sintetizaron como una mezcla de diastereómeros, a partir de ácido 3-fluorociclopentanocarboxílico y el ENANT 1 de la nota a pie de página 11. La mezcla resultante se separó en sus diastereómeros componentes de la manera siguiente. La mezcla de cuatro productos se sometió a cromatografía de fluidos supercríticos: {[Columna: Chiral Technologies Chiralpak IC, 5 pm; Fase móvil: 80:20 dióxido de carbono/[metanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol)]}. De esta columna se obtuvo lo siguiente:

El segundo material en eluir era un diastereómero sencillo, denominado ejemplo 57 (DIAST A).

El tercer material en eluir era un diastereómero sencillo, denominado ejemplo 58 (DIAST B).

La mezcla de los dos diastereómeros que eluyeron primero se separó por cromatografía de fluidos supercríticos {Columna: Chiral Technologies Chiralpak AS-H, 5 pm; Fase móvil: 87,5:12,5 dióxido de carbono/[etanol que contenía 0,2 % (amoniaco al 7 M en metanol)]}. El primer diastereómero en eluir de esta separación se denominó ejemplo 60 (DIAST D) y el segundo diastereómero en eluir ejemplo 59 (DIAST C).

Usando un sistema de SFC analítica, {[Columna: Chiral Technologies Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm, 5 |jm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: [metanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol)]}; Gradiente: al 5 % de B durante 1,0 minuto, después del 5 % al 60 % de B durante 8,0 minutos; Contrapresión: 12 MPa (120 bar); Caudal: 3.0 ml/minuto}, El ejemplo 57 exhibió un tiempo de retención de 6,39 minutos y el ejemplo 58 exhibió un tiempo de retención de 6,64 minutos.

Usando un sistema de SFC analítica diferente {Columna: Chiral Technologies Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm, 5 jm ; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: [etanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol)]; Gradiente: al 5 % de B durante 1,0 minuto, después del 5 % al 60 % de B durante 8,0 minutos; Contrapresión: 12 MPa (120 bar); Caudal: 3,0 ml/minuto}, El ejemplo 60 exhibió un tiempo de retención de 4,72 minutos y el ejemplo 59 exhibió un tiempo de retención de 4,93 minutos.

13. Los ejemplos 61,62, 63 y 64 se sintetizaron como una mezcla de diastereómeros, a partir de ácido 3-fluorociclopentan-carboxílico y ENANT 2 de la nota a pie de página 11. La mezcla resultante se separó en sus diastereómeros componentes de la manera siguiente. La mezcla de los cuatro productos se sometió a cromatografía de fluidos supercríticos {[Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 jm ; Fase móvil: 90:10 dióxido de carbono/[etanol que contenía 0,2 % (amoniaco al 7 M en metanol)]}. De esta columna se obtuvo lo siguiente:

El primer material en eluir era un diastereómero único, denominado ejemplo 62 (DIAST F).

El segundo material en eluir era una mezcla de dos diastereómeros, que se separó como se describe a continuación.

El tercer material en eluir era un diastereómero sencillo, denominado ejemplo 64 (DIAST H).

La mezcla de los dos diastereómeros que eluyeron en segundo lugar se separó por cromatografía de fluidos supercríticos {Columna: Phenomenex Lux Amylose-1,5 jm ; Fase móvil: 80:20 dióxido de carbono/[etanol que contenía 0,2 % (amoniaco al 7 M en metanol)]}. El primer diastereómero en eluir de esta separación se denominó ejemplo 63 (DIAST G) y el segundo diastereómero en eluir ejemplo 61 (DIAST E).

Usando un sistema de SFC analítica, {[Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4,6 x 250 mm, 5 jm ; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: / [etanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol)]}; Gradiente: al 5 % de B durante 1,0 minuto, después del 5 % al 60 % de B durante 8,0 minutos; Contrapresión: 12 MPa (120 bar); Caudal: 3.0 ml/minuto}, El ejemplo 62 exhibió un tiempo de retención de 3,70 minutos y el ejemplo 64 exhibió un tiempo de retención de 4,36 minutos.

Usando un sistema de SFC analítica diferente {Columna: Phenomenex Lux Amylose-1,4,6 x 250 mm, 5 jm ; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: [etanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol)]; Gradiente: al 5 % de B durante 1,0 minuto, después del 5 % al 60 % de B durante 8,0 minutos; Contrapresión: 12 MPa (120 bar); Caudal: 3,0 ml/minuto}, El ejemplo 63 exhibió un tiempo de retención de 4,30 minutos y el ejemplo 61 exhibió un tiempo de retención de 5,29 minutos.

Ensayos biológicos

Ensayo de LRRK2

La actividad de la quinasa LRRK2 se midió usando la tecnología Lantha Screen de Invitrogen. Se incubó LRRK2 truncado marcado con GST de Invitrogen (N.° de Cat. PV4874) con un sustrato peptídico marcado con fluoresceína basado en ezrina/radixina/moesina (ERM), también conocido como LRRKtide (Invitrogen n.° de cat. PR8976A), en presencia de una respuesta a la dosis del compuesto. Después de que se completara, el ensayo se detuvo y se detectó con un anticuerpo anti-fosfo-ERM marcado con terbio (Invitrogen, n.° de cat. PR8975A). El ensayo se llevó a cabo bajo el siguiente protocolo: La respuesta a la dosis del compuesto se preparó diluyendo el compuesto a una concentración máxima de 0,3 mM en DMSO al 100 % y se diluyó en serie a la mitad en DMSO para dar una curva de 11 puntos, concentración final del ensayo 100x. Usando la dispensación acústica Echo, se transfirieron 60 nl del compuesto a una placa de ensayo Corning de 384 pocillos de bajo volumen. 3 j l de una solución de trabajo de sustrato (LRRKtide 200 nM, ATP 2 mM) preparada en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCh 3 mM, con DTT 2 mM y Brij35 al 0,01 % recién añadido) se añadieron a la placa de ensayo de los 60 nl de compuesto. La reacción de la quinasa se inició con 3 j l de una solución de trabajo de la enzima LRRK2 a una concentración de 4 jg/ml. Las concentraciones de reacción finales fueron LRRKtide 100 nM, ATP 1 mM, enzima LRRK22 jg/m l y una respuesta de dosis compuesta con una dosis máxima de 3 jM . Se permitió que la reacción progresara a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se detuvo con la adición de 6 j l de tampón de detección (Tris 20 mM pH 7,6, NP-40 al 0,01 %, EDTA 6 mM con anti-fosfo-ERM marcado con terbio 2 nM). Después de un periodo de incubación de 1 hora a temperatura ambiente, la placa se leyó en un Envision con una longitud de onda de excitación de 340 nm y una emisión de lectura tanto a 520 nm como a 495 nm. Se usó la relación de emisión de 520 nm y 495 nm para analizar los datos. La inhibición del mutante G2019S LRRK2 (Invitrogen N.° de cat. PV4881) se midió con exactamente el mismo método. Todas las concentraciones finales de sustrato ATP y enzima fueron las mismas.

La tabla 2, a continuación, proporciona los datos de la CI⁵⁰de LRRK2 para los compuestos de la invención.

T l 2. N m r I PA i l i r l m l 1-4

continuación

continuación

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de

A. Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde

X es CR7 o N;

Z es CR3 o N;

R1 es un cicloalquilo C³-C⁷o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde el cicloalquilo C³-C⁷está sustituido con de 1 a 6 R8 y el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 R8; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C³-C⁷y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde cada uno del cicloalquilo C³-C⁷y el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con de 1 a 6 R9;

cada uno de R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, amino, halo, hidroxi, ciano, alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y alcoxi C¹-C⁶, en donde cada uno del alquilo C¹-C6, cicloalquilo C³-C⁶y alcoxi C¹-C⁶está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo o alcoxi C¹-C³;

R8, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C¹-C³), -C(O)N(alquilo C¹-C³)², alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶y cicloalquilo C³-C⁶, en donde cada uno del alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶y cicloalquilo C³-C⁶está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo, ciano, hidroxi o alcoxi C¹-C³; y

R9, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶y alcoxi C¹-C⁶alquilo C¹-C⁶, en donde el alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶y alcoxi C¹-C6alquilo C¹-C⁶están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo o un ciano o

B. un compuesto de fórmula la

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde

R¹es un cicloalquilo C⁴-C⁶o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde el cicloalquilo C⁴-C⁶está sustituido con de 1 a 4 R8 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R8; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre NR y O, en donde cada uno del alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R9; R, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶;

R9, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³, en donde el alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo o un ciano.

2. El compuesto de la reivindicación 1, opción B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, flúor, ciano, difluorometilo y trifluorometilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, en donde el ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo están sustituidos con de 1 a 3 R8 y en donde el oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 R8; y

R8, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³, en donde el alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 flúor.

4. El compuesto de las reivindicaciones 2 o 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en 2,2-difluoropropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo en donde el ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 R9; y

R9, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³, en donde el alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³están opcionalmente sustituidos con de uno a tres flúor o un ciano.

5. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 5-metiltetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3-metoxiciclobutilo, 3-fluoro-3-metilciclobutilo, 3-fluorociclopentilo, 3,3-difluorociclopentilo, 4-fluorociclohexilo, 2,2-difluorociclohexilo y 4,4-difluorociclohexilo.

6. El compuesto de las reivindicaciones 2 o 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-metiltetrahidropiran-4-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-(cianometil)tetrahidropiran-4-ilo, 3,3-difluorotetrahidropiran-4-ilo, 1 -metilpirrolidin-3-ilo y 4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-ilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, opción B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 5-metiltetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3-metoxiciclobutilo, 3-fluoro-3-metilciclobutilo, 3-fluorociclopentilo, 3,3-difluorociclopentilo, 4-fluorociclohexilo, 2,2-difluorociclohexilo y 4,4-difluorociclohexilo; y

8. El compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde

R1 se:

a) selecciona del grupo que consiste en oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 5-metiltetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidropiran-4-ilo o

b) selecciona del grupo que consiste en 3-fluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3-metoxiciclobutilo, 3-fluoro-3-metilciclobutilo, 3-fluorociclopentilo, 3,3-difluorociclopentilo, 4-fluorociclohexilo, 2,2-difluorociclohexilo y 4,4-difluorociclohexilo.

9. El compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde

a) selecciona del grupo que consiste en 2-metiltetrahidropiran-4-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-(cianometil)tetrahidropiran-4-ilo y 3,3-difluorotetrahidropiran-4-ilo o

10. El compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde

R3 es flúor; cloro, ciano, difluorometilo o trifluorometilo.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, opción B seleccionado entre el grupo que consiste en

1- [(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-8-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina; {cis-4-[8-cloro-2-(3,3-difluorociclobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo, En T 2; {(2S,4R)-4-[8-cloro-2-(cis-4-fluorociclohexil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo; {(2S,4R)-4-[8-fluoro-2-(cis-4-fluorociclohexil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo; [cis-4-{8-cloro-2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitrilo, DIAST 1;

8-fluoro-2-(cis-3-fluoro-3-metilciclobutil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina; 2- [cis-3-fluorociclopentil]-1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo, DIAST 1;

2-[cis-3-fluorociclopentil]-1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo, DIAST 2;

8-fluoro-2-[cis-3-fluorociclopentil]-1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, DIAST 1;

8-fluoro-2-[trans-3-fluorociclopentil]-1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, DIAST 1;

8-fluoro-2-[trans-3-fluorociclopentil]-1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, DIAST 2;

8-fluoro-2-[trans-3-fluorociclopentil]-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, DIAST 1;

8-fluoro-2-[trans-3-fluorociclopentil]-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, DIAST 2;

1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(3-fluorociclopentil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo, DIAST A; 1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(3-fluorociclopentil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo, DIAST B; 1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(3-fluorociclopentil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo, DIAST C; 1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(3-fluorociclopentil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo, DIAST D; 8-fluoro-2-[cis-3-fluorociclopentil]-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, DIAST 1; 8-(difluorometil)-2-(3-fluorociclopentil)-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, mezcla de 4 diastereómeros;

1-(3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(trans-3-fluorociclobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo, DIAST 1;

1-(3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(trans-3-fluorociclobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-carbonitrilo, DIAST 2;

1-(3,3-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(c¡s-3-fluoroc¡clobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo, DIAST 1; 1-(3,3-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(c¡s-3-fluoroc¡clobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo, DIAST 2; 1-(3,3-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(c¡s-3-metox¡c¡clobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo, DIAST 1; 1-(3,3-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(trans-3-metox¡c¡clobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡trilo, DIAST 1;

1-(3,3-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(trans-3-metox¡c¡clobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡trilo, DIAST 2;

1-(3,3-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(c¡s-3-metox¡c¡clobut¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo, DIAST 2; 1-[(4R)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡i]-2-[(1S,3S)-3-fluoroc¡clopent¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡trilo, DIAST E;

1-[(4R)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-2-[(1R,3S)-3-fluoroc¡clopent¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡trilo, DIAST F;

1-[(4R)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-2-[(1R,3R)-3-fluoroc¡clopent¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡trilo, DIAST G;

1-[(4R)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-2-[(1S,3R)-3-fluoroc¡clopent¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡trilo, DIAST H;

1-(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroc¡clopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo, DIAST A;

1-(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroc¡clopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo, DIAST B;

1-(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroc¡clopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo, DIAST C;

1-(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroc¡clopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo, DIAST D;

1-(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroc¡clopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo, DIAST E;

1-(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroc¡clopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo, DIAST F;

1-(4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroc¡clopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo, DIAST G; y 1- (4,4-d¡fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(3-fluoroc¡clopent¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo, DIAST H o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.

12. Un compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 11 selecc¡onado del grupo que cons¡ste en

2- [(c¡s)-3-fluoroc¡clopent¡l]-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡trilo, ENANT 1;

8-cloro-2-(c¡s-3-fluoroc¡clobut¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na;

2-(c¡s-4-fluoroc¡clohex¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo;

8-cloro-2-(c¡s-3-fluoro-3-met¡lc¡clobut¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na; 1- [(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-2-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo; 2- [c¡s-3-fluoroc¡clopent¡l]-1-[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo, DIAST 2;

8-cloro-2-(c¡s-4-fluoroc¡clohex¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na;

8-fluoro-2-[c¡s-3-fluoroc¡clopent¡l]-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na, DIAST 1; 1- [(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-2-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡l]-8-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na; y

2- [(c¡s)-3-fluoroc¡clopent¡l]-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡trilo, ENANT 2;

o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.

13. Un compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 11 selecc¡onado del grupo que cons¡ste en

2-[(c¡s)-3-fluoroc¡clopent¡l]-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡trilo, ENANT 1;

8-cloro-2-(c¡s-3-fluoro-3-met¡lc¡clobut¡l)-1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡na; y 1-[(2R,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-2-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-8-carbon¡tnlo; o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.

14. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo junto con un vehículo farmacéut¡camente aceptable.

15. Un compuesto que t¡ene una estructura de acuerdo con la fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde

X es CR7 o N;

Z es CR3 o N;

R1 es un cicloalquilo C³-C⁷o un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde el cicloalquilo C³-C⁷está sustituido con de 1 a 6 R8 y el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 R8;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁷y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde cada uno del alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁷y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 R9;

R8, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C¹-C³), -C(O)N(alquilo C ¹-C³)², alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶y cicloalquilo C³-C⁶, en donde cada uno del alquilo C¹-C⁶, alcoxi C ¹-C⁶y cicloalquilo C³-C⁶está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo, ciano, hidroxi o alcoxi C ¹-C³; y

R9, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶y alcoxi C¹-C⁶alquilo C¹-C⁶, en donde el alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶y alcoxi C¹-C⁶alquilo C ¹-C⁶están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo o un ciano;

o

un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula la

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde

R1 es un cicloalquilo C⁴-C⁶o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre N, O y S, en donde el cicloalquilo C⁴-C⁶está sustituido con de 1 a 4 R8 y el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R8; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre NR y O, en donde cada uno del alquilo C ¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R9; R, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶;

R8, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³, en donde cada uno del alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halo; y

R9, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C¹-C³y alcoxi C¹-C³, en donde el alquilo C¹-C³y el alcoxi C¹-C³están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo o un ciano

para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno seleccionados entre el grupo que consiste en enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, demencia corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, lepra, enfermedad de Alzheimer, tauopatía y alfasinucleinopatía.

16. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el compuesto es un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.