CN106699604B - 一种沙库比曲及其中间体的制备方法 - Google Patents
一种沙库比曲及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106699604B CN106699604B CN201710015234.7A CN201710015234A CN106699604B CN 106699604 B CN106699604 B CN 106699604B CN 201710015234 A CN201710015234 A CN 201710015234A CN 106699604 B CN106699604 B CN 106699604B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- library
- compound
- preparation
- bent
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 239000004576 sand Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 14
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 9
- -1 oxazoline ketone Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 230000011987 methylation Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N sacubitril Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UHBXGHADNVDXMM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N(C(C)C)CC[Li] Chemical compound C(C)(C)N(C(C)C)CC[Li] UHBXGHADNVDXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122586 Enkephalinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N methane;hydroiodide Chemical compound C.I PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229960003953 sacubitril Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Abstract
一种沙库比曲及其中间体的制备方法，涉及药物合成领域，该沙库比曲中间体的制备方法采用具有第一手性中心的化合物I作为起始原料，经过酰化反应添加辅基、不对称甲基化反应以及水解去辅基，即可得到沙库比曲中间体。通过添加手性辅基，并在手性辅基与第一手性中心的协同控制下，高效高选择性地实现羰基的α位的不对称甲基化，构建第二手性中心。该沙库比曲中间体的制备方法原料易得、操作简单、便于分离纯化，具有较高的收率和非对映选择性，便于放大剂量实现工业化生产。得到的沙库比曲中间体手性纯度高，在进一步制备沙库比曲的过程中，省去了分离非对映异构体的繁琐步骤，提高生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种沙库比曲及其中间体的制备方法。
背景技术
LCZ696是诺华研究的一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，于2015年7月7获FDA批准，开发用于射血分数降低的心力衰竭(HErEF)患者的治疗。LCZ696是由沙库比曲(Sacubitril，AHU-377)和缬沙坦(Diovan)组成的复合物，其具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。其中沙库比曲可阻断负责降低血压的两中多肽的作用机制，缬沙坦则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。
沙库比曲是一种前体药物，其化学名称为：4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构式如式一所示。
沙库比曲具有两个手性中心，包括氨基α位的第一手性中心和羰基α位的第二手性中心。在通常的合成路线中，沙库比曲的合成需要经过如式二所示的沙库比曲中间体，而在构建该沙库比曲中间体的时候需要完成沙库比曲分子中两个手性中心的构建。
在现有技术中，通常以具有第一手性中心的底物为起始原料，先合成五元环的内酰胺，再在五元环内利用甲基化试剂引入甲基，利用环结构和第一手性中心共同诱导甲基化试剂的进攻方向，从而实现不对称甲基化，构建第二手性中心，最后通过开环、氨基保护得到沙库比曲中间体。但该方法的非对映选择性差，得到的沙库比曲中间体与其非对映异构体之间分离困难，造成收率和纯度的较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种沙库比曲中间体的制备方法，其通过简单的步骤既能得到目标沙库比曲中间体，原料易得，操作简单，具有较高的产率和非对映选择性。
本发明的另一目的在于提供一种沙库比曲的制备方法，其包括上述一种沙库比曲中间体的制备方法，能高效率高非对映选择性地得到沙库比曲中间体，并由该高手性纯度的沙库比曲中间体出发制备完成沙库比曲的制备，省去了分离非对映异构体的繁琐步骤，操作方便，原料易得，适合大规模的工业化生产。
本发明的实施例是这样实现的：
一种沙库比曲中间体的制备方法，其包括：
将化合物I与手性辅基试剂发生酰化反应得到化合物II；
将化合物II与甲基化试剂和碱发生不对称甲基化反应得到化合物III；
将化合物III水解得到沙库比曲中间体；
化合物I的结构式为化合物II的结构式为化合物III的结构式为沙库比曲中间体的结构式为其中，R*为手性辅基，PG为保护基团。
一种沙库比曲的制备方法，其包括上述一种沙库比曲中间体的制备方法。
本发明实施例的有益效果是：本发明所提供的一种沙库比曲及其中间体的制备方法，采用具有第一手性中心的化合物I作为起始原料，通过添加手性辅基，并在手性辅基与第一手性中心的协同控制下，实现羰基的α位的不对称甲基化，构建第二手性中心。该制备方法原料易得、操作简单，具有较高的收率和非对映选择性，便于放大剂量实现工业化生产。得到的沙库比曲中间体手性纯度高，在进一步制备沙库比曲的过程中，省去了分离非对映异构体的繁琐步骤，提升了沙库比曲的生产效率。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种沙库比曲及其中间体的制备方法进行具体说明。
一种具有化合物IV所示结构的沙库比曲中间体的制备方法，其反应式如式三所示，
具体来说，包括以下步骤：将化合物I与手性辅基试剂发生酰化反应得到化合物II。
进一步地，手性辅基试剂为手性恶唑啉酮辅基试剂，该手性恶唑啉酮辅基试剂具的结构式为其中，R为苯基、苄基和异丙基中的任一种。
该手性恶唑啉酮辅基试剂具有一个R构型的手性碳，在后续不对称甲基化的过程中，该R构型的手性碳能对甲基的进攻方向产生导向作用，使不对称甲基化反应得到较高的非对映选择性。
该手性恶唑啉酮辅基试剂具有氨基，可以与化合物I中的羧基发生酰化反应，该酰化反应在80～120℃下进行，优选为100℃，并加入三乙胺和特戊酰氯作为活化剂。进一步地，将化合物I、手性恶唑啉酮辅基和三乙胺溶于有机溶剂中，再缓慢滴加特戊酰氯，滴加速度不宜过快，以防止温度过高造成冲料以及副反应增加。其中，有机溶剂为非质子性溶剂，优选为甲苯。在三乙胺的催化下，特戊酰氯能够对化合物I的羧基进行活化生成混合酸酐，混合酸酐与手性恶唑啉酮辅基的氨基进行反应，得到化合物II。
优选地，在上述酰化反应中，化合物I、手性辅基试剂和特戊酰氯的摩尔比为1：1～1.5：1～1.2。更优选地，化合物I、手性辅基试剂和特戊酰氯的摩尔比为1:1.1:1.1。该比例是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，在该优选值范围内进行酰化反应，反应速率快、产率高、副反应少。
进一步地，保护基团为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)和笏甲氧羰基(Fmoc)中的任一种，优选为叔丁氧羰基。这类保护基团均为常用的氨基保护基团，具有成熟的保护和去保护方法，脱除极其方便。这类保护基团在整个合成过程中表现出很好的耐受性，能够保留在得到的沙库比曲中间体中以在后续制备沙库比曲的过程中继续发挥作用，避免了对氨基反复保护/去保护带来的繁琐操作。
上述一种沙库比曲中间体的制备方法还包括：将化合物II与甲基化试剂和碱发生不对称甲基化反应得到化合物III。
进一步地，甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的任一种，优选为碘甲烷。碱为有机金属试剂一类的常规拔氢试剂，例如烷基锂试剂、氨基锂试剂、氨基钾试剂等，优选为二异丙基氨基锂(LDA)或六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)，最优选为二异丙基氨基锂。这些试剂均为化学反应中的常用试剂，可直接从市面上直接购得，搭配使用可以得到高产率的甲基化产物。
进一步地，不对称甲基化反应在-80～-50℃下进行，优选为-78℃。该温度范围是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，当反应温度过高时，容易发生副反应，导致收率降低。
进一步地，上述不对称甲基化反应在氮气保护下进行，以防止空气中氧和水气对反应产生影响，造成收率降低。优选地，在氮气保护下，向化合物II的四氢呋喃溶液中滴加碱，滴加过程不宜过快，以防止温度升高发生副反应，滴加完成后反应2～4h，再加入甲基化试剂。优选地，在加入甲基化试剂后，继续在低温下反应2～4h，而后移至室温反应，以加速反应进程，得到更高的转化率。
进一步地，在上述不对称甲基化反应中，化合物II、碱和甲基化试剂的摩尔比为1：1～3：1～2，优选为1:1.5:2。该比例是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，在该优选值范围内进行不对称甲基化反应，反应速率快、副反应少，能够得到较高的收率。
上述一种沙库比曲中间体的制备方法还包括：将化合物III水解得到沙库比曲中间体。
进一步地，化合物III在双氧水和氢氧化锂的存在下，于15～30℃进行水解得到沙库比曲中间体。优选地，在0℃下，向化合物III的四氢呋喃溶液中，加入双氧水，搅拌0.5～1h。随后，加入氢氧化锂，氢氧化锂采用少量多次的添加方式，防止反应过于剧烈造成冲料。优选地，双氧水采用30wt％的双氧水溶液。
一种沙库比曲的制备方法，其包括上述沙库比曲中间体的制备方法。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种化合物II的制备方法，其采用Boc作为保护基团，以化合物I和手性辅基反应，得到化合物其具体制备步骤如下：
于三口瓶中加入320mL甲苯，开启搅拌，加入化合物I(16g，1eq)，三乙胺(13.1g，3eq)和化合物IV-a(8.37g，1.1eq)，PH＝7～8。向反应体系中缓慢加入特戊酰氯(5.67g，1.1eq)，升温至100℃回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，并依次进行水洗和饱和碳酸氢钠洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。粗产品经过柱层析纯化得到化合物II-a(21.0g，收率91％)。
实施例2
本实施例提供一种化合物II的制备方法，其采用Boc作为保护基团，以化合物I和手性辅基反应，得到化合物其具体制备步骤如下：
于三口瓶中加入320mL甲苯，开启搅拌，加入化合物I(16g，1eq)，三乙胺(13.1g，3eq)和化合物IV-b(7.27g，1.1eq)，PH＝7～8。向反应体系中缓慢加入特戊酰氯(5.67g，1.1eq)，升温至90℃回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，并依次进行水洗和饱和碳酸氢钠洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。粗产品经过柱层析纯化得到化合物II-b(17.7g，收率86％)。
实施例3
本实施例提供一种化合物II的制备方法，其采用Boc作为保护基团，以化合物I和手性辅基反应，得到化合物其具体制备步骤如下：
于三口瓶中加入320mL甲苯，开启搅拌，加入化合物I(16g，1eq)，三乙胺(13.1g，3eq)和化合物IV-c(7.07g，1eq)，PH＝7～8。向反应体系中缓慢加入特戊酰氯(5.67g，1.1eq)，升温至100℃回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，并依次进行水洗和饱和碳酸氢钠洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。粗产品经过柱层析纯化得到化合物II-c(19.61g，收率86％)。
实施例4
本实施例提供一种化合物II的制备方法，其采用Boc作为保护基团，以化合物I和手性辅基反应，得到化合物其具体制备步骤如下：
于三口瓶中加入320mL甲苯，开启搅拌，加入化合物I(16g，1eq)，三乙胺(13.1g，3eq)和化合物IV-a(11.41g，1.5eq)，PH＝7～8。向反应体系中缓慢加入特戊酰氯(5.67g，1.1eq)，升温至120℃回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，并依次进行水洗和饱和碳酸氢钠洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。粗产品经过柱层析纯化得到化合物II-a(20.53g，收率88％)。
实施例5
本实施例提供一种化合物III的制备方法，其以化合物II-a为反应底物，得到化合物其具体制备步骤如下：
于三口瓶中加入200mL四氢呋喃和化合物II-a(18g，1eq)，开启搅拌，氮气置换并降温至-78℃。向反应体系中缓慢滴加2M的LDA(18.74mL，1.1eq)，在-78℃下反2h后加入碘甲烷(5.3g，1.1eq)，继续反应2h后移至室温下反应过夜。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。粗品经过柱层析纯化得到目标化合物III-a(17.55g，收率95％)。无非对映异构体检出，手性纯度为100％。
实施例6
本实施例提供一种化合物III的制备方法，其以化合物II-a为反应底物，得到化合物其具体制备步骤如下：
于三口瓶中加入200mL四氢呋喃和化合物II-a(18g，1eq)，开启搅拌，氮气置换并降温至-65℃。向反应体系中缓慢滴加2M的LDA(18.74mL，1.1eq)，在-65℃下反2h后加入碘甲烷(7.22g，1.5eq)，继续反应2h后移至室温下反应过夜。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。粗品经过柱层析纯化得到目标化合物III-a(16.62g，收率90％)。无非对映异构体检出，手性纯度为100％。
实施例7
本实施例提供一种化合物III的制备方法，其以化合物II-b为反应底物，得到化合物其具体制备步骤如下：
于三口瓶中加入200mL四氢呋喃和化合物II-b(18g，1eq)，开启搅拌，氮气置换并降温至-70℃。向反应体系中缓慢滴加2M的LDA(20.61mL，1.1eq)，在-75℃下反2h后加入硫酸二甲酯(7.09g，1.5eq)，继续反应2h后移至室温下反应过夜。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。粗品经过柱层析纯化得到目标化合物III-b(16.11g，收率87％)。无非对映异构体检出，手性纯度为100％。
实施例8
本实施例提供一种化合物III的制备方法，其以化合物II-c为反应底物，得到化合物其具体制备步骤如下：
于三口瓶中加入200mL四氢呋喃和化合物II-c(18g，1eq)，开启搅拌，氮气置换并降温至-75℃。向反应体系中缓慢滴加2M的LDA(19.25mL，1.1eq)，在-75℃下反2h后加入硫酸二甲酯(6.14g，1.3eq)，继续反应2h后移至室温下反应过夜。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。粗品经过柱层析纯化得到目标化合物III-c(15.74g，收率85％)。无非对映异构体检出，手性纯度为100％。
实施例9
本实施例提供一种沙库比曲中间体的制备方法，其以化合物III-a为反应底物，得到沙库比曲中间体其具体制备步骤如下：
于三口瓶中加入III-a(10g，1eq)和100mL四氢呋喃，冷却至0℃，在搅拌下加入30wt％的双氧水(8.3g，4eq)，添加完毕后在0℃下继续搅拌反应0.5h。少量多次地加入氢氧化锂(1.53g，2eq)，添加完毕后移至25～30℃搅拌反应3h。反应结束后，加入饱和亚硫酸氢钠溶液除去多余过氧化物，分液除去水相，并经减压蒸馏除去有机溶剂，加入2M盐酸调节PH至3～4，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。粗品在醋酸异丙酯和正庚烷混合溶剂中进行重结晶：加热至100℃回流，溶清后，降温至70℃，有晶体析出，进一步降温至室温，过滤得到沙库比曲中间体(19.95g，白色固体，收率＝95％，ee＝99.8％)。
该沙库比曲中间体的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.61(d,J＝7.7Hz,1H)，7.54(d,J＝8.0Hz,1H)，7.42(t,J＝7.6Hz,1H)，7.31(t,J＝7.3Hz,1H)，7.23(t,J＝7.4Hz,1H)，6.71(d,J＝8.7Hz,1H)，6.28(d,J＝9.3Hz,1H)，2.66(d,J＝6.8Hz,1H)，1.03(d,J＝7.1Hz,1H)。MS(ESI，m/e)＝789.5[2M+Na]+。
综上所述，本发明所提供的一种沙库比曲及其中间体的制备方法，其采用具有第一手性中心的化合物I作为起始原料，通过添加手性辅基，并在手性辅基与第一手性中心的协同控制下，实现羰基的α位的不对称甲基化，构建第二手性中心。该沙库比曲中间体的制备方法原料易得、操作简单、便于分离纯化，具有较高的收率和非对映选择性，便于放大剂量实现工业化生产。得到的沙库比曲中间体手性纯度高，在进一步制备沙库比曲的过程中，省去了分离非对映异构体的繁琐步骤，提高生产效率。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种沙库比曲中间体的制备方法，其特征在于，其包括：
将化合物I与手性辅基试剂发生酰化反应得到化合物II；
将所述化合物II与甲基化试剂和碱发生不对称甲基化反应得到化合物III；
将所述化合物III在双氧水和氢氧化锂的存在下水解得到所述沙库比曲中间体；
所述化合物I的结构式为所述化合物II的结构式为所述化合物III的结构式为所述沙库比曲中间体的结构式为其中，R*为手性辅基，PG为保护基团；
所述手性辅基试剂为手性恶唑啉酮辅基试剂，所述手性恶唑啉酮辅基试剂的结构式为其中，R为苯基、苄基和异丙基中的任一种；
所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的任一种；所述碱为二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂。
2.根据权利要求1所述的一种沙库比曲中间体的制备方法，其特征在于，所述保护基团为叔丁氧羰基、苄氧羰基和笏甲氧羰基中的任一种。
3.根据权利要求1所述的一种沙库比曲中间体的制备方法，其特征在于，所述酰化反应在80～120℃下进行，并加入三乙胺和特戊酰氯作为活化剂。
4.根据权利要求3所述的一种沙库比曲中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物I、所述手性辅基试剂和所述特戊酰氯的摩尔比为1：1～1.5：1～1.2。
5.根据权利要求1所述的一种沙库比曲中间体的制备方法，其特征在于，所述不对称甲基化反应在-80～-50℃下进行。
6.根据权利要求5所述的一种沙库比曲中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物II、所述碱和所述甲基化试剂的摩尔比为1：1～3：1～2。
7.一种沙库比曲的制备方法，其特征在于，包括如权利要求1～6任一项所述的一种沙库比曲中间体的制备方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710015234.7A CN106699604B (zh) | 2017-01-09 | 2017-01-09 | 一种沙库比曲及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710015234.7A CN106699604B (zh) | 2017-01-09 | 2017-01-09 | 一种沙库比曲及其中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106699604A CN106699604A (zh) | 2017-05-24 |
| CN106699604B true CN106699604B (zh) | 2019-01-01 |
Family
ID=58907151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710015234.7A Active CN106699604B (zh) | 2017-01-09 | 2017-01-09 | 一种沙库比曲及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106699604B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109400493B (zh) * | 2017-08-15 | 2021-07-09 | 成都博腾药业有限公司 | 沙库比曲及其中间体的制备方法 |
| CN109400504A (zh) * | 2018-12-11 | 2019-03-01 | 重庆三圣实业股份有限公司 | Lcz696中间体非对映异构体的分离纯化方法 |
| CN113121342B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-05-31 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种沙库必曲中间体的制备方法及应用 |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014144500A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cayman Chemical Company, Inc. | Methods of synthesizing a difluorolactam analog |
| CN104513187A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-04-15 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 依折麦布及其中间体的合成方法 |
| CN104557600A (zh) * | 2015-01-26 | 2015-04-29 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 沙库比曲的制备方法 |
| CN104640542A (zh) * | 2012-07-19 | 2015-05-20 | 开曼化学股份有限公司 | 用于ep4介导的骨相关疾病和病症的二氟内酰胺组合物 |
| CN105085322A (zh) * | 2015-08-15 | 2015-11-25 | 浙江永宁药业股份有限公司 | Ahu-377中间体的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 |
| CN105152980A (zh) * | 2015-09-11 | 2015-12-16 | 浙江永宁药业股份有限公司 | N-叔丁氧羰基-（4s）-（对苯基苯基甲基）-4-氨基-（2r）-甲基丁酸的手性制备方法 |
| CN105168205A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-12-23 | 泰力特医药（湖北）有限公司 | 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法 |
| CN105392505A (zh) * | 2013-07-19 | 2016-03-09 | 开曼化学股份有限公司 | 用于促进骨生长的方法、系统和组合物 |
| WO2016135751A1 (en) * | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Mylan Laboratories Limited | Novel process for the preparation of sacubitril and its intermediates |
| CN105924355A (zh) * | 2016-05-11 | 2016-09-07 | 浙江宏元药业有限公司 | 沙库比曲中间体及沙库比曲中间体和沙库比曲的制备方法 |
| CN105985225A (zh) * | 2015-02-12 | 2016-10-05 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种lcz-696及其中间体的制备方法 |
| CN106103431A (zh) * | 2014-01-10 | 2016-11-09 | 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 | 羟基甲酰胺衍生物及其用途 |
-
2017
- 2017-01-09 CN CN201710015234.7A patent/CN106699604B/zh active Active
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104640542A (zh) * | 2012-07-19 | 2015-05-20 | 开曼化学股份有限公司 | 用于ep4介导的骨相关疾病和病症的二氟内酰胺组合物 |
| WO2014144500A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cayman Chemical Company, Inc. | Methods of synthesizing a difluorolactam analog |
| CN105392505A (zh) * | 2013-07-19 | 2016-03-09 | 开曼化学股份有限公司 | 用于促进骨生长的方法、系统和组合物 |
| CN106103431A (zh) * | 2014-01-10 | 2016-11-09 | 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 | 羟基甲酰胺衍生物及其用途 |
| CN104513187A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-04-15 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 依折麦布及其中间体的合成方法 |
| CN104557600A (zh) * | 2015-01-26 | 2015-04-29 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 沙库比曲的制备方法 |
| CN105985225A (zh) * | 2015-02-12 | 2016-10-05 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种lcz-696及其中间体的制备方法 |
| WO2016135751A1 (en) * | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Mylan Laboratories Limited | Novel process for the preparation of sacubitril and its intermediates |
| CN105085322A (zh) * | 2015-08-15 | 2015-11-25 | 浙江永宁药业股份有限公司 | Ahu-377中间体的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 |
| CN105168205A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-12-23 | 泰力特医药（湖北）有限公司 | 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法 |
| CN105152980A (zh) * | 2015-09-11 | 2015-12-16 | 浙江永宁药业股份有限公司 | N-叔丁氧羰基-（4s）-（对苯基苯基甲基）-4-氨基-（2r）-甲基丁酸的手性制备方法 |
| CN105924355A (zh) * | 2016-05-11 | 2016-09-07 | 浙江宏元药业有限公司 | 沙库比曲中间体及沙库比曲中间体和沙库比曲的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106699604A (zh) | 2017-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3828170A1 (en) | Method for safely preparing pimavanserin and tartrate salt thereof using triphosgene | |
| WO2005082850A1 (ja) | モナティンの製造方法 | |
| NO342965B1 (no) | Antiviralt bisfuran-derivat som HIV-protease-inhibitorer og mellomprodukter derav | |
| CN107474107B (zh) | Glyx-13的制备方法及用于制备glyx-13的化合物 | |
| CN106699604B (zh) | 一种沙库比曲及其中间体的制备方法 | |
| EP2121605B1 (en) | Process for preparing (1r,2s,5s)-n-[(1s)-3-amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl]-3-[(2s)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]-carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-1-oxobutyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide | |
| US9771317B2 (en) | Process for preparing lacosamide and related compounds | |
| CN106349185B (zh) | 一种氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯、其制备方法及应用 | |
| CN112154140B (zh) | 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途 | |
| KR20080093871A (ko) | 3-ｏ-알킬-5,6-ｏ-(1-메틸에틸리덴)-ｌ-아스코르빈산의제조방법 및 5,6-ｏ-(1-메틸에틸리덴)-ｌ-아스코르빈산의제조방법 | |
| CN112062712A (zh) | 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法 | |
| CN110015978B (zh) | O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的合成方法 | |
| CN106366057B (zh) | 一种索非布韦中间体的合成方法 | |
| WO2011082506A1 (zh) | 一种制备阿利克伦及其中间体的方法 | |
| CN113214123A (zh) | 一种s-三苯甲基-l-半胱氨酰胺的合成方法 | |
| CN108084145B (zh) | 替卡格雷中间体及其制备方法 | |
| CN106946724B (zh) | 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法 | |
| CN112624968B (zh) | 一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法 | |
| WO2000055145A1 (en) | 1,3,4-oxadiazole derivatives and process for producing the same | |
| WO2021100730A1 (ja) | ピロリジン化合物の製造方法 | |
| CN114736186B (zh) | 一种由氨基甲酸叔丁酯合成维兰特罗中间体的方法 | |
| CN105384660B (zh) | 一种α-氨基酸的制备方法 | |
| CN102757399B (zh) | 一种阿利克伦中间体的制备方法 | |
| CN109265385A (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
| JPWO2003057665A1 (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体結晶の製造方法、およびその中間体の新規結晶とその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |