CN102757399B - 一种阿利克伦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式IV所示的阿利克伦中间体的制备方法，其包括下列步骤：惰性气体保护下，干燥的有机溶剂中，将化合物II与化合物III在四氯化钛和干燥的DIPEA的作用下进行如下反应，即可；其中，Z为Cl、Br或I；R1、R2和R5独立地为H、C1～C3的直链或支链烷基、C1～C3的直链或支链烷氧基、被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基，或者，被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基；R3为C1～C4的直链或支链烷基；R4为苄基或者苯环上有取代基的苄基；R6为O、S或HN。本发明大幅提高了反应的收率，降低了反应的成本，提高了反应的效率。因此，本发明适合于工业上大规模生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿利克伦(Aliskiren)中间体的制备方法。
背景技术
在全球导致死亡的疾病中，包括高血压在内的心血管疾病位列第一。目前，我国高血压疾病的发病率在23.3％左右，患者已超过一亿六千万，且呈逐年增加趋势，每年新增高血压患者约为350万人，每年因高血压引起的心脑血管疾病而死亡的人数在260万以上。据统计，目前用于治疗高血压的药物仅能使25％的高血压患者的病情得到控制。因此，国内外众多制药企业和科研院所都在竞相研究开发能够有效防治高血压等心血管疾病的药物。
阿利克伦(Aliskiren)是作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的第二代肾素抑制剂，是首例新型口服非肽类肾素活性抑制剂，用于治疗原发性高血压疾病安全有效。阿利克伦片剂于2007年3月31日首次获美国FDA批准上市，用于治疗高血压、慢性肾病以及充血性心衰等疾病，随后相继在德国和英国上市，2008年在爱尔兰、冰岛和挪威也分别获得批准。2009年，诺华(Novartis)公司阿利克伦的销售额达3亿美金，同比增长101％，预计2014年其销售额将达到12亿美金。
除阿利克伦片剂之外，多种阿利克伦的复方制剂也已获批准上市，如阿利吉仑-氨氯地平复方片剂、阿利吉仑-氢氯噻嗪复方制剂、阿利吉仑-缬沙坦复方制剂、阿利吉仑-雷米普利复方制剂以及阿利吉仑-双克复合制剂等，因其良好的疗效和经济效益而备受广大制药企业的青睐。
关于阿利克伦的化学合成，研究人员已进行了广泛而深入的研究。现有的合成方法中，各路线均有其独到之处。比较有代表性的为1998年Goschke等人报道的合成方法。该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，经过一系列反应制得化合物A；再与第二片段(2S)-溴甲基-3-甲基-丁基苄醚的格氏试剂进行反应，经过氢解得到相应的醇；将醇羟基氧化成羧基后，再与第三片段伯胺缩合，生成酰胺；最后在稀盐酸中脱除丙酮叉和叔丁氧羰基(Boc)保护基，得到目标分子的盐酸盐。
上述合成路线中，涉及的第二片段(2S)-溴甲基-3-甲基-丁基苄醚是合成阿利克伦的重要中间体，对于阿利克伦分子中手性碳原子的引入起到了至关重要的作用。
2003年，Goeschke，Richard；Stutz，Stefan；Heinzelmann，Walter；HelveticaChimica Acta，2003，vol.86，P2848-2870报道了如下所示的(2S)-溴甲基-3-甲基-丁基苄醚的合成方法。
上述方法通过Evans辅基诱导的羰基α位不对称烷基化引入手性中心，再在氢氧化锂和双氧水的作用下脱除Evans辅基，得到的羧酸用硼氢化钠还原成醇，最后在N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和三苯基膦的作用下溴代得到目标化合物。该合成路线的总收率为29.6％，其中，第一步不对称烷基化反应中，所用溶剂及试剂均未进行无水处理，反应也未在无水条件下进行，反应收率仅50％。此外，溴代反应过程中产生的三苯基氧膦不易除去，产物需要通过柱层析进行纯化，后处理操作比较复杂，产物损失较多，效率低。而且溴代试剂N-溴代琥珀酰亚胺的价格较高，导致此合成方法的成本也相对较高。
2005年Dong，Hua；Zhang，Zhi-Liu；Tetrahedron Letters，2005，vol.46，P6337～6340报道了如下的合成路线：
该合成路线与前述Goeschke，Richard等人的合成路线相比，区别在于，在将羧酸还原成醇时，使用的还原剂为LiAlH4。由于LiAlH4价格较高，实验和后处理过程操作较复杂，对环境污染较大，用于工业生产时存在一定的安全隐患，而且此路线的合成效率也较低，总收率仅21.5％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有的阿利克伦中间体(2S)-溴甲基-3-甲基-丁基苄醚的合成方法中存在的反应收率不高、后处理操作比较复杂，成本高，不利于工业上大规模生产的缺陷，而提供了一种噁唑烷酮衍生物的制备方法，由该化合物可方便制得阿利克伦中间体(2S)-溴甲基-3-甲基-丁基苄醚及其衍生物。该方法收率高、操作简便、成本低、适合于工业上大规模生产。
因此，本发明涉及一种如式IV所示的噁唑烷酮衍生物的制备方法，其包括下列步骤：惰性气体保护下，干燥的有机溶剂中，将化合物II与化合物III在四氯化钛和干燥的N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)的作用下，进行如下反应，即可；
其中，Z为Cl、Br或I。
R1、R2和R5独立地为H、C1～C3的直链或支链烷基、C1～C3的直链或支链烷氧基、被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基，或者，被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基。
R1中，所述的被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基较佳的为被C1～C2的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基；R1中，所述的被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基可为被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、1-乙氧基丁-4-基氧基、乙氧基戊氧基或丁氧基甲氧基；较佳的为被C1～C3(优选C1～C2)的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷氧基。
R2中，所述的被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基较佳的为被C1～C2的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基；R2中，所述的被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基可为被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、1-乙氧基丁-4-基氧基、乙氧基戊氧基或丁氧基甲氧基；较佳的为被C1～C3(优选C1～C2)的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷氧基。
R5中，所述的被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基较佳的为被C1～C2的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基；R5中，所述的被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基可为被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、1-乙氧基丁-4-基氧基、乙氧基戊氧基或丁氧基甲氧基；较佳的为被C1～C3(优选C1～C2)的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷氧基。
R3为C1～C4的直链或支链烷基；较佳的为异丙基。
R4为苄基，或者，苯环上有取代基的苄基；其中，所述的苯环上有取代基的苄基为苯环被1～3个选自卤素和C1～C3的直链或支链烷基的基团取代的苄基。
R6为O、S或HN。
较佳地，R1为H、R2为H、R3为异丙基、R4为苄基、R5为H且R6为O。
其中，所述的惰性气体可为本领域常规使用的惰性气体，如氮气或氩气。所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳的为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、二氧六环、丙酮和丁酮中的一种或者多种，更佳的为二氯甲烷和/或四氢呋喃。所述的有机溶剂的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳地，所述的有机溶剂与化合物III的体积质量比为5～30ml/g；更佳的为8～15ml/g。所述的化合物II的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳地，所述的化合物II与化合物III的摩尔比为1.5∶1～3∶1；更佳的为1.8∶1～2.2∶1。所述的四氯化钛的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳地，所述的四氯化钛与化合物III的摩尔比为1∶1～2∶1；更佳的为1∶1～1.2∶1。所述的N，N-二异丙基乙胺的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳地，所述的N，N-二异丙基乙胺与化合物III的摩尔比为1∶1～5∶1；更佳的为1∶1～2∶1。所述的反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，较佳的为-20～10℃，更佳的为-5～5℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为20～48小时，优选24～30小时。
较佳地，上述制备方法包括下列步骤：惰性气体保护下，将化合物III、四氯化钛、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和化合物II依次加入到干燥的有机溶剂中，进行如下反应，即可；
其中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6和Z的定义均同前所述。
其中，所述的有机溶剂的种类和用量均同前所述。所述的四氯化钛、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和化合物II的用量均同前所述。所述的反应的温度和时间均同前所述。
较佳地，加完四氯化钛后，搅拌5分钟～1小时，优选10～15分钟，再加入N，N-二异丙基乙胺。
较佳地，加完N，N-二异丙基乙胺后，搅拌1～4小时，优选1～1.5小时，再加入化合物II。
在不违背本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中所述的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明大幅提高了反应的收率，降低了反应的成本，提高了反应的效率。因此，本发明适合于工业上大规模生产，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。
下列实施例中，化合物IIa是通式化合物II中R1为H，R2为H，Z为Cl的化合物；化合物IIIa是通式化合物III中R3为异丙基，R4为苄基，R5为H，R6为O的化合物；化合物IVa是通式化合物IV中R1为H，R2为H，R3为异丙基，R4为苄基，R5为H，R6为O的化合物；化合物Va是通式化合物V中R1为H，R2为H，R3为异丙基的化合物；化合物VIa是通式化合物VI中R1为H，R2为H，R3为异丙基的化合物；化合物Ia是通式化合物I中R1为H，R2为H，R3为异丙基，X为Br的化合物。
实施例1 化合物IVa的制备
氮气保护下，将化合物IIIa(40.0g，153.2mmol)溶于500ml无水CH2Cl2，冷至0℃，滴加TiCl4(18ml，163.8mmol)，滴毕，溶液呈黄色，搅拌5min；滴加N，N-二异丙基乙胺(30ml，174mmol)，滴毕，反应液变为黑色，搅拌1小时；滴加化合物II a(44ml，316.8mmol)，滴毕，于0℃反应20小时，反应液逐渐变为黄色。加入200ml饱和NH4Cl水溶液和320ml水，搅拌，分液，水相用CH2Cl2(70ml×2)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，得到油状物(50.2g，85.8％)，用正己烷和石油醚重结晶，得到白色固体46.9g，收率80.1％，HPLC纯度为99.0％以上。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15-7.35(m，10H)；4.65-4.8(m，1H)；4.54(m，2H)；4.05-4.25(m，3H)；3.88(t，J＝8Hz，1H)；3.71(dd，J＝4，8Hz，1H)；3.22(dd，J＝2，13Hz，1H)；2.61(dd，J＝9，13Hz，1H)；2.04(m，1H)；0.96(t，J＝7Hz，6H)。
其它反应条件下的实验结果：(其中，序号为14的为对比实施例)
实施例2 化合物IVa的制备
氮气保护下，将化合物IIIa(40.0g，153.2mmol)溶于500ml无水四氢呋喃，冷至0℃，滴加TiCl4(18ml，163.8mmol)，滴毕，溶液呈黄色，搅拌5min；滴加N，N-二异丙基乙胺(30ml，174mmol)，滴毕，反应液变为黑色，搅拌1小时；滴加化合物IIa(44ml，316.8mmol)，滴毕，于0℃反应20小时，反应液逐渐变为黄色。加入200ml饱和NH4Cl水溶液和320ml水，搅拌，分液，水相用乙酸乙酯(70ml×2)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，得到油状物，用正己烷和石油醚重结晶，得到白色固体44.1g，收率75.4％，其结构鉴定数据同实施例1。
实施例3 化合物IVa的制备
氮气保护下，将化合物IIIa(40.0g，153.2mmol)溶于500ml无水二甲亚砜，冷至0℃，滴加TiCl4(18ml，163.8mmol)，滴毕，溶液呈黄色，搅拌5min；滴加N，N-二异丙基乙胺(30ml，174mmol)，滴毕，反应液变为黑色，搅拌1小时；滴加化合物IIa(32ml，229.8mmol)，滴毕，于0℃反应20小时，反应液逐渐变为黄色。加入200ml饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，减压旋去溶剂，向残余物中加入320ml水，用乙酸乙酯(70ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，得到油状物，用正己烷和石油醚重结晶，得到白色固体36.6g，收率62.6％，其结构鉴定数据同实施例1。
实施例4 化合物IVa的制备
氮气保护下，将化合物IIIa(40.0g，153.2mmol)溶于500ml无水二氧六环，冷至0℃，滴加TiCl4(18ml，163.8mmol)，滴毕，溶液呈黄色，搅拌1小时；滴加N，N-二异丙基乙胺(30ml，174mmol)，滴毕，反应液变为黑色，搅拌2.5小时；滴加化合物II a(64ml，459.6mmol)，滴毕，于0℃反应20小时，反应液逐渐变为黄色。加入200ml饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，减压旋去溶剂，向残余物中加入320ml水，用乙酸乙酯(70ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，得到油状物，用正己烷和石油醚重结晶，得到白色固体37.6g，收率64.3％，其结构鉴定数据同实施例1。
实施例5 化合物IVa的制备
氮气保护下，将化合物IIIa(40.0g，153.2mmol)溶于500ml无水丙酮，冷至0℃，滴加TiCl4(18ml，163.8mmol)，滴毕，溶液呈黄色，搅拌30min；滴加N，N-二异丙基乙胺(30ml，174mmol)，滴毕，反应液变为黑色，搅拌4小时；滴加化合物II a(44ml，316.8mmol)，滴毕，于0℃反应20小时，反应液逐渐变为黄色。加入200ml饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，减压旋去溶剂，向残余物中加入320ml水，用乙酸乙酯(70ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，得到油状物，用正己烷和石油醚重结晶，得到白色固体37.3g，收率63.8％，其结构鉴定数据同实施例1。
实施例6 化合物Va的制备
氮气保护下，将化合物IVa(46.7g，122.3mmol)溶于500ml体积比为3∶1的THF和H2O的混合溶液中，冰盐浴下冷至0℃时，滴加30％的H2O2水溶液(83.6ml，819.4mmol)，滴毕，同温下加入LiOH·H2O(10.3g，244.6mmol)，缓慢升至室温，6小时反应完全。冷至0℃以下，滴加Na2SO3(92.5g，733.8mmol)的水溶液，滴加过程中保持体系温度在10℃以下。过滤，滤渣用冷水洗涤至滤液pH为12左右。将滤液于40℃左右减压蒸除THF，残余的水相用CH2Cl2(300ml×3)洗涤后，弃去有机相，水相用4mol/L的盐酸调节pH至2左右，然后用CH2Cl2(300ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物27.2g，收率96.3％。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.4(m，5H)；4.54(s，2H)；3.73(dd，J＝9，16Hz，1H)；3.63(dd，J＝5，9Hz，1H)；3.68(m，1H)；2.00(m，1H)；0.99(d，J＝7Hz，3H)；0.96(d，J＝7Hz，3H)。
实施例7 化合物VIa的制备
氮气保护下，NaBH4(7.0g，183.8mmol)悬浮于70ml无水THF，置于冰浴中冷至10℃以下，滴加化合物Va(27.2g，122.5mmol)的230ml THF溶液，搅拌至无气泡产生，5min后，于同温下滴加BF3·Et2O(19.4ml，153.1mmol)，滴毕，室温下搅拌，TLC跟踪，3小时反应完全。冷至0℃，将反应液缓慢倒入300ml冰水中，搅拌1h，用乙酸乙酯(300ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，得到油状物23.6g，收率92.6％，HPLC纯度为97％以上。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.4(m，5H)；4.53(m，2H)；3.55-3.8(m，4H)；2.70(t，J＝5Hz，1H)；1.78(m，1H)；1.65(m，1H)；0.92(d，J＝7Hz，3H)；0.90(d，J＝7Hz，3H)。
其它反应条件下的实验结果：(除表中的反应条件外，其余反应条件和操作过程均同上所述)
| 序号 | 还原体系 | 相转移催化剂 | 溶剂 | 收率(％) |
| 1 | KBH4+BF3-Et2O | 四正丁基溴化铵 | 乙二醇二乙醚 | 80.2 |
| 2 | KBH4+KHSO4 | 聚乙二醇400 | 乙二醇二乙醚 | 75.4 |
| 3 | KBH4+DME·HCl | 无 | 乙二醇二乙醚 | 82.3 |
| 4 | NaBH4+BF3-Et2O | 无 | 乙二醇二乙醚 | 90.5 |
| 5 | NaBH4+KHSO4 | 聚乙二醇400 | 乙二醇二乙醚 | 85.4 |
| 6 | NaBH4+DME·HCl | 无 | 乙二醇二乙醚 | 87.8 |
| 7 | KBH4+BF3-Et2O | 无 | 无水四氢呋喃 | 83.2 |
| 8 | KBH4+KHSO4 | 聚乙二醇400 | 无水四氢呋喃 | 81.7 |
| 9 | KBH4+DME·HCl | 无 | 无水四氢呋喃 | 79.5 |
| 10 | NaBH4+BF3-Et2O | 无 | 无水四氢呋喃 | 92.6 |
| 11 | NaBH4+KHSO4 | 聚乙二醇400 | 无水四氢呋喃 | 86.4 |
| 12 | NaBH4+DME·HCl | 无 | 无水四氢呋喃 | 88.6 |
| 序号 | 化合物Va∶NaBH4∶BF3·Et2O(摩尔比) | 溶剂 | 收率(％) |
| 1 | 1∶1.35∶1.0 | 无水四氢呋喃 | 80.4 |
| 2 | 1∶1.5∶1.0 | 无水四氢呋喃 | 84.8 |
| 3 | 1∶1.7∶1.0 | 无水四氢呋喃 | 83.2 |
| 4 | 1∶1.9∶1.0 | 无水四氢呋喃 | 82.5 |
| 5 | 1∶2.0∶1.0 | 无水四氢呋喃 | 82.8 |
| 6 | 1∶2.2∶1.0 | 无水四氢呋喃 | 80.1 |
| 7 | 1∶2.5∶1.0 | 无水四氢呋喃 | 79.2 |
| 8 | 1∶1.35∶1.1 | 无水四氢呋喃 | 86.5 |
| 9 | 1∶1.5∶1.1 | 无水四氢呋喃 | 85.5 |
| 10 | 1∶1.5∶1.2 | 无水四氢呋喃 | 92.0 |
| 11 | 1∶1.5∶1.3 | 无水四氢呋喃 | 91.3 |
| 12 | 1∶1.5∶1.4 | 无水四氢呋喃 | 90.2 |
| 13 | 1∶1.5∶1.5 | 无水四氢呋喃 | 89.6 |
| 14 | 1∶1.7∶1.1 | 无水四氢呋喃 | 86.7 |
| 15 | 1∶1.7∶1.2 | 无水四氢呋喃 | 87.9 |
| 16 | 1∶1.7∶1.3 | 无水四氢呋喃 | 90.8 |
| 17 | 1∶1.7∶1.5 | 无水四氢呋喃 | 89.6 |
实施例8 化合物Ia的制备
氮气保护下，将化合物VIa(22.7g，109.1mmol)溶于200ml乙酸乙酯，冰浴下冷至5℃左右，滴加PBr3(4.5ml，47mmol)，滴毕，缓慢升至室温进行反应。1小时后，升至50℃反应，TLC跟踪，5小时反应完全。冷至10℃以下，加入200ml水淬灭，分液，水相用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到淡黄色油状物22.5g，收率75.9％，HPLC纯度为98.3％以上。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.4(m，5H)；4.53(s，2H)；3.43-3.75(m，4H)；1.84(m，1H)；1.71(m，1H)；0.96(d，J＝7Hz，3H)；0.92(d，J＝7Hz，3H)。
| 序号 | 化合物VIa∶PBr3(摩尔比) | 滴加时的温度 | 溶剂 | 收率(％) |
| 1 | 1∶0.4 | 0℃ | 二氯甲烷 | 60.5 |
| 2 | 1∶0.45 | 0℃ | 二氯甲烷 | 62.8 |
| 3 | 1∶0.5 | 0℃ | 二氯甲烷 | 68.6 |
| 4 | 1∶0.6 | 0℃ | 二氯甲烷 | 67.5 |
| 5 | 1∶0.7 | 0℃ | 二氯甲烷 | 69.3 |
| 6 | 1∶0.8 | 0℃ | 二氯甲烷 | 68.5 |
| 7 | 1∶0.4 | 0℃ | 乙酸乙酯 | 72.3 |
| 8 | 1∶0.45 | 0℃ | 乙酸乙酯 | 75.4 |
| 9 | 1∶0.5 | 0℃ | 乙酸乙酯 | 75.8 |
| 10 | 1∶0.6 | 0℃ | 乙酸乙酯 | 74.6 |
| 11 | 1∶0.7 | 0℃ | 乙酸乙酯 | 74.2 |
| 12 | 1∶0.8 | 0℃ | 乙酸乙酯 | 72.1 |
| 13 | 1∶0.45 | -20℃ | 乙酸乙酯 | 69.2 |
| 14 | 1∶0.45 | -10℃ | 乙酸乙酯 | 71.8 |
| 15 | 1∶0.45 | -5℃ | 乙酸乙酯 | 73.6 |
| 16 | 1∶0.45 | 0℃ | 乙酸乙酯 | 74.5 |
Claims (5)
1.一种如式Ⅳ所示的噁唑烷酮衍生物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
氮气保护下，将化合物Ⅲ40.0g溶于500ml无水CH2Cl2，冷至0℃，滴加TiCl4163.8mmol，滴毕，搅拌5min；滴加N,N-二异丙基乙胺174mmol，滴毕，搅拌1小时；滴加化合物Ⅱ316.8mmol，滴毕，于0℃反应20小时，加入200ml饱和NH4Cl水溶液和320ml水，搅拌，分液，水相用CH2Cl270ml×2萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物，用正己烷和石油醚重结晶，得到白色固体。
2.一种如式Ⅳ所示的噁唑烷酮衍生物的制备方法，其特征在于：
氮气保护下，将化合物Ⅲ40.0g溶于500ml无水CH2Cl2，冷至0℃，滴加TiCl4，滴毕，搅拌5min；滴加N,N-二异丙基乙胺，滴毕，搅拌1小时；滴加化合物Ⅱ316.8mmol，滴毕，于0℃反应20小时，加入200ml饱和NH4Cl水溶液和320ml水，搅拌，分液，水相用CH2Cl270ml×2萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物，用正己烷和石油醚重结晶，得到白色固体；其中，化合物III、N,N-二异丙基乙胺和TiCl4的摩尔比为1:1.0:1.0、1:1.1:1.0、1:1.2:1.0、1:1.2:1.1、1:1.3:1.1、1:1.5:1.2、1:2.0:1.1、1:3.0:1.1、1:5.0:1.1、1:1.2:1.2、1:1.2:1.35、1:1.2:1.5或1:1.2:2.0。
3.一种如式Ⅳ所示的噁唑烷酮衍生物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
氮气保护下，将化合物Ⅲ40.0g溶于500ml无水CH2Cl2，冷却，滴加TiCl4，滴毕，搅拌5min；滴加N,N-二异丙基乙胺，滴毕，搅拌1小时；滴加化合物Ⅱ316.8mmol，滴毕，反应20小时，加入200ml饱和NH4Cl水溶液和320ml水，搅拌，分液，水相用CH2Cl270ml×2萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物，用正己烷和石油醚重结晶，得到白色固体；其中，化合物III、N,N-二异丙基乙胺和TiCl4的摩尔比为1:1.2:1.1；所述的冷却的温度和所述的反应的温度相同，其为-5℃、-10℃、-20℃或10℃。
4.一种如式Ⅳ所示的噁唑烷酮衍生物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
氮气保护下，将化合物Ⅲ40.0g溶于500ml无水四氢呋喃，于0℃滴加TiCl4163.8mmol，滴毕，搅拌5min；滴加N,N-二异丙基乙胺174mmol，滴毕，搅拌1小时；滴加化合物Ⅱ316.8mmol，滴毕，于0℃反应20小时，加入200ml饱和NH4Cl水溶液和320ml水，搅拌，分液，水相用乙酸乙酯萃取70ml×2，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物，用正己烷和石油醚重结晶，得到白色固体。
5.一种如式Ⅳ所示的噁唑烷酮衍生物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
氮气保护下，将化合物Ⅲ40.0g溶于500ml无水四氢呋喃，于0℃滴加TiCl4，滴毕，搅拌5min；滴加N,N-二异丙基乙胺，滴毕，搅拌1小时；滴加化合物Ⅱ316.8mmol，滴毕，于0℃反应20小时，加入200ml饱和NH4Cl水溶液和320ml水，搅拌，分液，水相用CH2Cl2萃取70ml×2，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物，用正己烷和石油醚重结晶，得到白色固体；其中，化合物III、N,N-二异丙基乙胺和TiCl4的摩尔比为1:1.2:1.1。
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| The Nonchiral Bislactim Diethoxy Ether as a Highly Stereo-Inducing synthon for Sterically Hindered, γ-Branched α-Amino Acids: A Practical, Large-Scale Route to an Intermediate of the Novel Renin Inhibitor Aliskiren;Richard Goschke et. al.;《Helvetica Chimica Acta》;20031231;第86卷;第2848-2870页 * |
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