CN105384730A - 依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及依帕列净的新晶型，所述新晶型与已知晶型相比具有多种改进特性，适合药物制剂应用。本发明还涉及新晶型的制备方法、其药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防II型糖尿病的药物中的用途。
Description
技术领域
本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及一种吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，特别是涉及依帕列净的新晶型，以及所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
背景技术
依帕列净的英文名为Empagliflozin，又名BI-10773，分子式为C23H27ClO7，分子量为450.91，化学结构式如下所示：
依帕列净由勃林格殷格翰和礼来公司联合开发，是一种吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，属于一类用于II型糖尿病治疗的钠-葡萄糖同向转运蛋白(SGLT2)抑制剂。依帕列净的四项III期临床研究结果达到了主要治疗指标，每天服用剂量为10mg和25mg的患者与服用安慰剂的患者相比，基糖化血红蛋白相较于基线值有明显变化。勃林格殷格翰和礼来公司已向美国药品监管机构提交了该药物的上市申请。
专利文献WO2005/092877A1公开了依帕列净及其质谱数据、以及其制备方法和制剂形式，还公开了依帕列净具有抑制SGLT2的作用。
专利文献WO2006/117359A1公开了依帕列净的一种晶型及其XRPD图谱和DSC图谱，并公开了该晶型的制备方法。为了方便，在本申请中将该专利文献的晶型称为“晶型A”。
此外，专利文献WO2010/092126A1、WO2011/039337A1、WO2012/041898A1和WO2012/107476A1公开了含依帕列净的多种制剂形式。
本发明人在研究中发现晶型A存在下列缺陷：晶型A纯度较低，且为针状结晶。针状结晶一般流动性不好，堆积密度低，难以过滤和干燥，影响制剂加工的可操作性；此外，针状结晶需经粉碎才能用于固体剂型的药物制剂，而粉碎对晶型会构成破坏，不利于晶型的稳定性及制剂的储存稳定性。
鉴于现有技术尚存不足，有必要开发具有更多优势性能的依帕列净的新晶型。
发明内容
本发明的目的是提供依帕列净的新晶型以解决已知晶型存在的问题，本发明还提供所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
根据本发明的目的，本发明提供依帕列净的晶型I(为了方便，在本发明中称作“晶型I”)。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(XRPD)图具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、19.3±0.2°和21.5±0.2°。
在本发明优选的一个实施方案中，所述晶型I以2θ角度表示的XRPD图具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°和22.7±0.2°。
在本发明更优选的一个实施方案中，所述晶型I以2θ角度表示的XRPD图具有以下特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图1所示的XRPD图。
所述晶型I的傅立叶红外光谱(FT-IR)图在波数为3425、3364、3252、2930、2871、1740、1704、1614、1580、1509、1242、1061、999、903、843、798cm-1处具有特征峰，和晶型A的FT-IR图相比于1740、1704cm-1处明显多两个吸收峰，说明晶型I中依帕列净与乙酸乙酯结合。非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图3所示的FT-IR图。
所述晶型I的DSC图显示：熔点为149℃。
所述晶型I的TGA图显示：50℃之前失重1.1％，50-150℃失重8.8％，说明晶型I为依帕列净的乙酸乙酯溶剂化物，约合一分子依帕列净结合0.5个乙酸乙酯分子。
根据本发明的目的，本发明提供所述晶型I的制备方法，包括以下步骤：制备60℃～80℃的依帕列净的乙酸乙酯溶液，将所得溶液冷却至-20℃～4℃，搅拌析晶，分离析出的晶体即得到所述晶型I。
优选地，所述冷却为骤冷，即将所述60℃～80℃的溶液直接置于冷却后的温度环境中。
优选地，所述乙酸乙酯溶液的浓度为60℃～80℃下依帕列净在乙酸乙酯中溶解度的0.5～1倍。
优选地，所述析晶的时间为30分钟～2小时。
与已知的依帕列净及其晶型A相比，本发明的晶型I具有至少一种如下的有益性质：稳定性好，例如晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性等；溶解性好；溶出速度快；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性如流动性好、有利的粉体粘度、紧密度和可压实性；改善药物的生物利用度；延长制剂保存期；适合新剂型应用等。
特别是本发明的晶型I具有以下有益性质：
1、本发明的晶型I为块状结晶，相对于已知晶型A的针状结晶，晶型I的颗粒形貌较好。
2、以已知的依帕列净或其晶型A为原料制备得到的本发明晶型I，具有更高的纯度，其HPLC纯度达到大于98.0％。
上述有益性质表明，与已知的依帕列净及其晶型A相比，本发明的晶型I具有多种优势性能，更适合作为药物制剂的活性成分，制剂应用效果更好。块状颗粒具有更好的流动性，可以减少原料药的过滤、干燥时间，并有利于后续制剂生产中的准确称量、减少过筛时间。块状颗粒具有更好的可压缩性和可加工性，可用于粉末直接压片，有利于晶型的稳定，提高制剂的均一性和稳定性，而且粉末直接压片能够缩短工艺流程，并且避免水分的引入，从而能够更好地对抗药物制造和/或存储等过程中由外界因素引起的活性成分含量不均匀、杂质增加、制剂可加工性降低等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并方便后期的储存和运输。晶型I具有更高的纯度，可以减少杂质可能产生的不期望的毒性效应，制剂应用更安全。
根据本发明的目的，本发明提供依帕列净的晶型II(为了方便，在本发明称作“晶型II”)。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的XRPD图具有以下特征峰：4.4±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.7±0.2°、18.3±0.2°和20.3±0.2°。
在本发明优选的一个实施方案中，所述晶型II以2θ角度表示的XRPD图具有以下特征峰：4.4±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.7±0.2°、18.3±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、23.5±0.2°、26.9±0.2°和28.0±0.2°。
在本发明更优选的一个实施方案中，所述晶型II以2θ角度表示的XRPD图具有以下特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述晶型II的一个典型实例具有如图4所示的XRPD图。
根据本发明的目的，本发明提供所述晶型II的制备方法，包括以下步骤：配制依帕列净在乙醇和正庚烷的混合溶剂中的溶液，将所得溶液挥发至干，得到呈油状物的依帕列净，将该油状物在乙酸乙酯的水饱和溶液中形成悬浮液，搅拌析晶，分离析出的晶体即得到所述晶型II。
优选地，所述乙醇和正庚烷的混合溶剂中乙醇和正庚烷的体积比为1:2～2:1。
优选地，所述依帕列净的溶液的浓度为室温下其在乙醇和正庚烷的混合溶剂中的溶解度的0.5～1倍。
优选地，所述挥发的温度为30～50℃；更优选为40℃。
优选地，所述挥发的时间为1～3天。
优选地，所述悬浮液中油状物的用量为室温下其在乙酸乙酯的水饱和溶液中的溶解度的2～10倍。
优选地，所述析晶的温度为室温，析晶的时间为1～24小时。
乙酸乙酯的水饱和溶液的制备方法，例如：取10-20ml水，加10-20ml乙酸乙酯，室温下搅拌10-24小时，静置0.5-2小时后取水层。
与已知的依帕列净及其晶型A相比，本发明的晶型II具有至少一种如下的有益性质：稳定性好，例如晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性等；溶解性好；溶出速度快；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性如流动性好、有利的粉体粘度、紧密度和可压实性；改善药物的生物利用度；延长制剂保存期；适合新剂型应用等。
特别是本发明的晶型II具有以下有益性质：
1、本发明的晶型II为块状结晶，相对于已知晶型A的针状结晶，晶型II的颗粒形貌较好。
2、以已知的依帕列净或其晶型A为原料制备得到的本发明晶型II具有更高的纯度，其HPLC纯度达到大于98.0％。
上述有益性质表明，与已知的依帕列净及其晶型A相比，本发明的晶型II具有多种优势性能，更适合作为药物制剂的活性成分，制剂应用效果更好。块状颗粒具有更好的流动性，可以减少原料药的过滤、干燥时间，并有利于后续制剂生产中的准确称量、减少过筛时间。块状颗粒具有更好的可压缩性和可加工性，可用于粉末直接压片，有利于晶型的稳定，提高制剂的均一性和稳定性，而且粉末直接压片能够缩短工艺流程，并且避免水分的引入，从而能够更好地对抗药物制造和/或存储等过程中由外界因素引起的活性成分含量不均匀、杂质增加、制剂可加工性降低等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并方便后期的储存和运输。晶型II具有更高的纯度，可以减少杂质可能产生的不期望的毒性效应，制剂应用更安全。
上述晶型I和晶型II的制备方法中，起始原料依帕列净可以是已公开的依帕列净的化合物、其晶型或其无定形物，例如包括但不限于根据专利文献WO2005/092877A1实施例3方法制备的依帕列净，或根据专利文献WO2006/117359A1实施例方法制备的依帕列净或依帕列净的晶型A。
上述晶型I和晶型II的制备方法中：所述搅拌，可以采用本领域的常规方法完成，搅拌方式例如磁力搅拌、机械搅拌等，搅拌速度为50～1800转/分，优选为300～900转/分。所述分离，可以采用本领域的常规方法完成，例如过滤或离心；过滤一般是在室温条件下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa；离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以6000转/分的速率进行离心，直至固体全部沉至离心管底部。
本发明中，所述“室温”指约10～30℃的温度。
本发明所述的晶型I或晶型II，是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时，指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线粉末衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是本领域技术人员公知，X射线粉末衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线粉末衍射图的相对强度也可能随着实验条件而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。峰角度的实验误差通常在5％或更少，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明X射线粉末衍射图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴。
根据本发明的目的，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的本发明依帕列净的晶型I或晶型II或者根据本发明方法制备得到的本发明依帕列净的晶型I或晶型II，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。此外，所述药物组合物还可以包含依帕列净的其它晶型(例如晶型A)、其无定形物或其可药用的盐。任选地，所述药物组合物可包含一种或多种其它的药物活性成分，例如其他的抗糖尿病药物、心脑血管药物、减肥药等。
所述药物组合物可以制成适当的制剂形式，例如呈固体或液体形式或呈适于通过吸入或吹入给予的形式，通过口服、胃肠外(包括肌肉内、皮下及静脉内)、经皮、经阴道、经直肠、经鼻或局部(包括含服及舌下)给药，优选口服给药。药物的制剂形式可为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、丸剂、锭剂、糊剂、口服溶液、糖浆、酏剂、滴剂、注射剂、悬浮液、乳液、咀嚼片、糖衣片、泡腾片、速溶片、膏剂、敷料、栓剂等，优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、悬浮液、冻干注射剂或栓剂。
所述药学上可接受的载体或助剂是本领域技术人员熟知的，可具有各种公知的形式，例如在固体制剂的情况下，包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等；可用的其他药学上可接受的载体或助剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。对于口服片剂，可以根据本领域熟知的技术进行包衣，例如形成薄膜包衣片，薄膜衣通常包含成膜剂、增塑剂、助流剂及任选的一种或多种色素。口服液体制剂包括呈水性或油性的悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，这些液体制剂可含有悬浮剂、乳化剂、水性或非水性的媒介、增稠剂或防腐剂等。适合胃肠外给药的药物组合物中，水性或非水性的无菌注射剂可以含有水性或非水性的媒介、缓冲剂、分散剂、抗氧化剂、抑菌剂等，或者，活性成分可呈无菌固体形式或通过自溶液冻干获得的散剂形式，其在使用前以合适的媒介重构以制得即用型溶液。所述药物组合物中的每一种载体或助剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对病患无害。
所述药物组合物优选以单位剂型的方式提供，例如片剂或胶囊的单位剂型规格为含依帕列净1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg或50mg。
所述药物组合物可以通过本领域技术人员公知的方法制备。制备时，将本发明依帕列净的晶型I或晶型II或其组合与一种或多种药学上可接受的载体或助剂混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体剂型可以通过混合、制粒、直接压制等工艺来制备，优选的制粒方法包括湿法制粒和干法制粒。液体剂型可以通过溶解、分散、乳化等工艺来制备。
根据本发明的目的，本发明提供本发明依帕列净的晶型I或晶型II或者由本发明制备方法得到的依帕列净的晶型I或晶型II在制备用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合症、糖尿病并发症或相近疾病症状的药物中的用途。
根据本发明的目的，本发明提供一种治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合症、糖尿病并发症或相近疾病症状的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的本发明依帕列净的晶型I或晶型II或其组合或前述的其药物组合物。所述患者为哺乳动物，尤其是人。优选的剂量范围为每天0.5～200mg，更优选每天1～100mg，最优选每天1～50mg。所需剂量方便地以每天一次提供或以分次剂量提供(例如每天两次、三次或三次以上)。
附图说明
图1为本发明依帕列净晶型I的XRPD图谱。
图2为本发明依帕列净晶型I的TGA/DSC图谱。
图3为本发明依帕列净晶型I的FT-IR图谱。
图4为本发明依帕列净晶型II的XRPD图谱。
图5为已知的依帕列净晶型A的XRPD图谱。
具体实施方式
本发明进一步通过以下实施例详细描述本发明晶型的制备和使用方法，所述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为BrukerD8Advancediffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的KaX-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂检测过。采集软件是DiffracPlusXRDCommander。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在磷化硅片上。详细检测条件如下，角度范围：3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2s.步-1。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。
差热分析(DSC)数据采自于TAInstrumentsQ200MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。通常取1-10毫克的样品放置于加盖打孔(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥氮气的保护下将样品从0℃升至250℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本申请中，熔点是按起始温度来报告的。
热重分析(TGA)数据采自于TAInstrumentsQ500TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。通常取1-15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。
傅里叶红外光谱分析(FT-IR)数据采自于BrukerTensor27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS。通常采用ATR设备，在600-4000cm-1范围内，采集红外吸收光谱，样品和空白背景的扫描时间均为16秒，仪器分辨率4cm-1。
质谱(ESI+)数据采自于电喷雾正离子化(ESI+或-)检测，扫描范围为m/z100-m/z500，喷雾电压5000V，雾化气压45psi，辅助气压力10psi辅助气压，毛细管温度350℃；二级质谱扫描子离子模式，碰撞气氩气压力1.3mTorr，碰撞能量15～20eV。
高效液相色谱(HPLC)分析数据采自于Agilent1260，化学工作站是B.04。相应参数如下：色谱柱WelchXtimateC18，5μm，4.6×150mm，柱温25℃，流速1.0mL/min，波长220nm，进样量5uL和运行时间25分钟，流动相A为含0.05％三氟乙酸的水，流动相B为乙腈，具体运行条件如下表所示。
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 70 | 30 |
| 15 | 10 | 90 |
| 20.01 | 70 | 30 |
| 25 | 50 | 50 |
制备例1依帕列净的制备
参照专利文献WO2006/117359A1实施例的制备方法制得依帕列净。具体为：取2.85g的(R)-3-(4-甲基苯基磺酰基氧基)-四氢呋喃加到3.00g的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-羟基苄基)-苯和4.36g碳酸铯在38mL二甲基甲酰胺的混合物中。将混合物于75℃下搅拌5小时，接着另外加入4.40g的碳酸铯和2.87g的(R)-3-(4-甲基苯基磺酰基氧基)-四氢呋喃。在75℃另外搅拌16小时后将混合物冷却至室温后加入盐水。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。将残余物过柱纯化(二氯甲烷/甲醇1:0→5:1)。产量为2.1g，收率57％。质谱(ESI+)：m/z＝451/453(Cl)[M+H]+，为依帕列净。
制备例2依帕列净的晶型A的制备
参照专利文献WO2006/117359A1实施例的制备方法制得依帕列净的晶型A。具体为：将2.1g依帕列净溶解在加热至50℃的50mL乙酸乙酯(含有0.5-3％水)中。将溶液缓慢冷却(约1-4小时)至室温。在72小时后过滤并用乙酸乙酯(含有0.5-3％水)润洗2次得到白色固体，45℃下干燥过夜，其XRPD图谱如图5所示，显示与专利文献WO2006/117359A1公开的晶型A一致。
实施例1
取29.01mg制备例2制备的依帕列净的晶型A于20mL玻璃小瓶中，加5.8mL乙酸乙酯，80℃水浴下搅拌3小时，体系基本溶清(该溶液中依帕列净的晶型A的用量为80℃下其在乙酸乙酯中溶解度的1倍)，热过滤后将滤液直接放置在4℃下搅拌，2小时析出白色固体；离心处理后即得到依帕列净的晶型I，产量为24.26mg，产率76％。
其XRPD图谱如图1所示，为依帕列净的晶型I。
其TGA/DSC图谱如图2所示，熔点149℃，50℃之前失重1.1％，50-150℃失重8.8％，约合一分子依帕列净结合0.5个乙酸乙酯分子。
其FT-IR图谱如图3所示，与晶型A的FT-IR图谱相比于1740、1704cm-1处明显多两个吸收峰，说明依帕列净的晶型I中依帕列净与乙酸乙酯结合。
上述检测结果表明晶型I为依帕列净的乙酸乙酯溶剂化物。
实施例2
取10.74mg制备例1制备的依帕列净于20mL玻璃小瓶中，加13.4mL乙酸乙酯，60℃水浴下搅拌1小时，体系基本溶清(该溶液中依帕列净的用量为60℃下其在乙酸乙酯中溶解度的0.8倍)，热过滤后将滤液直接放置在-20℃下搅拌，30分钟析出白色固体；离心处理后即得到依帕列净的晶型I，产量为7.58mg，产率64％。
实施例3
取7.20mg制备例1制备的依帕列净于5mL玻璃小瓶中，加4.8mL乙酸乙酯，70℃水浴下搅拌2小时，体系基本溶清(该溶液中依帕列净的用量为70℃下其在乙酸乙酯中溶解度的0.5倍)，热过滤后将滤液直接放置在-10℃下搅拌，1小时析出白色固体；离心处理后即得到依帕列净的晶型I，产量为2.78mg，产率39％。
实施例2、3的样品与实施例1样品具有相同或相似的XRPD图谱、TGA/DSC图谱和FT-IR图谱(未示出)，说明实施例2、3的样品与实施例1样品是相同的晶型。
实施例4
取23.53mg制备例2制备的依帕列净的晶型A于5mL玻璃小瓶中，加1mL乙醇和0.5mL正庚烷，室温下超声15分钟溶清(该溶液的浓度为室温下依帕列净的晶型A在体积比为2:1的乙醇正庚烷混合溶剂中溶解度的1倍)；过滤后滤液于40℃下敞口挥发1天，得到20.12mg呈油状物的依帕列净。
实施例5
取10.17mg制备例1制备的依帕列净于5mL玻璃小瓶中，加1mL乙醇和2mL正庚烷，室温下超声15分钟溶清(该溶液的浓度为室温下依帕列净在体积比为1:2的乙醇正庚烷混合溶剂中溶解度的0.5倍)；过滤后滤液于40℃下敞口挥发3天，得到5.02mg呈油状物的依帕列净。
实施例6
取20ml水，加10ml乙酸乙酯，室温下搅拌10小时，静置0.5小时后取水层，得到乙酸乙酯的水饱和溶液。
取10.12mg实施例4制备的呈油状物的依帕列净于5mL玻璃小瓶中，添加1.0mL乙酸乙酯的水饱和溶液形成悬浮液(该悬浮液中油状物的用量为室温下其在乙酸乙酯的水饱和溶液中溶解度的10倍)，室温下搅拌24小时析出白色固体；离心处理后即得到依帕列净的晶型II，产量为8.41mg，产率83％。
其XRPD图谱如图4所示，为依帕列净的晶型II。
实施例7
取4.08mg实施例5制备的呈油状物的依帕列净于5mL玻璃小瓶中，添加2.0mL乙酸乙酯的水饱和溶液形成悬浮液(该悬浮液中油状物的用量为室温下其在乙酸乙酯的水饱和溶液中溶解度的2倍)，室温下搅拌1小时析出白色固体；离心处理后即得到依帕列净的晶型II，产量为2.18mg，产率53％；XRPD检测得到与图4基本相同的XRPD图谱。
实施例8
取5.01mg实施例4制备的呈油状物的依帕列净于5mL玻璃小瓶中，添加1.0mL乙酸乙酯的水饱和溶液形成悬浮液(该悬浮液中油状物的用量为室温下其在乙酸乙酯的水饱和溶液中溶解度的5倍)，室温下搅拌10小时析出白色固体；离心处理后即得到依帕列净的晶型II，产量为3.78mg，产率75％；XRPD检测得到与图4基本相同的XRPD图谱。
实施例9(制剂实施例)
制备以本发明的晶型I或晶型II作为药物活性成分的冻干注射剂，规格为50mg药物活性成分/10mL安瓿。单位剂量配方如下：
| 组分 | 用量 |
| 药物活性成分 | 50.0mg |
| 甘露醇 | 50.0mg |
| 注射用水(注射使用前添加) | 补足10.0mL |
制备方法：将药物活性成分和甘露醇溶解在适量水中，包装后溶液冻干。
注射使用前将产品溶解在水中。
实施例10(制剂实施例)
制备以本发明的晶型I或晶型II作为药物活性成分的冻干注射剂，规格为25mg药物活性成分/2mL安瓿。单位剂量配方如下：
| 组分 | 用量 |
| 药物活性成分 | 25.0mg |
| 甘露醇 | 100.0mg |
| 注射用水(注射使用前添加) | 补足2.0mL |
制备方法：将药物活性成分和甘露醇溶解在适量水中，包装后溶液冻干。
注射使用前将产品溶解在水中。
实施例11(制剂实施例)
制备以本发明的晶型I或晶型II作为药物活性成分的片剂，规格为50mg药物活性成分/片。单位剂量配方如下：
| 组分 | 用量 |
| 药物活性成分 | 50.0mg |
| 甘露醇 | 98.0mg |
| 玉米淀粉 | 50.0mg |
| 聚乙烯吡咯烷酮(PVP) | 15.0mg |
| 硬脂酸镁 | 2.0mg |
| 总计 | 215.0mg |
制备方法：将药物活性成分、甘露醇和玉米淀粉物理混合，混合物和PVP用湿法制粒(适量水为润湿剂)混合后干燥，添加硬脂酸镁后压片成型。
实施例12(制剂实施例)
制备以本发明的晶型I或晶型II作为药物活性成分的胶囊剂，规格为50mg药物活性成分/胶囊。单位剂量配方如下：
| 组分 | 用量 |
| 药物活性成分 | 50.0mg |
| 玉米淀粉(干燥) | 58.0mg |
| 甘露醇 | 50.0mg |
| 硬脂酸镁 | 2.0mg |
| 总计 | 160.0mg |
制备方法：将药物活性成分和甘露醇研磨，再添加玉米淀粉(干燥)和硬脂酸镁物理混合，混合物填充到size3的硬明胶胶囊中。
实施例13(制剂实施例)
制备以本发明的晶型I或晶型II作为药物活性成分的片剂，规格为每片含2.5mg、5mg、10mg、25mg或50mg药物活性成分。单位剂量配方如下：
注：上表中“q.s.”表示纯水在终产品时为去除。
制备方法：将药物活性成分、一水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠按配方量物理混合，混合物湿法制粒(适量水为润湿剂)混合后干燥，添加硬脂酸镁、微晶纤维素和胶体二氧化硅后压片成型。
实施例14(粉末直压制剂)
制备以本发明的晶型I或晶型II作为药物活性成分的粉末直压制剂，规格为每片含2.5mg、5mg、10mg、25mg或50mg药物活性成分。单位剂量配方如下：
制备方法：
1)经20目手动筛网筛分药物活性成份、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基纤维素或聚乙二醇粉末。
2)将上述物质添加至高剪切混合机中并混合2分钟。
3)制备一水乳糖与胶体二氧化硅的预混合物(质量比1：1)。
4)经20目手动筛网筛分预混合物并添加至混合机中。
5)经20目手动筛网筛分其余一水乳糖并添加至混合机中。
6)在混合机中混合各组份2分钟。
7)经30目手动筛网筛分硬脂酸镁并添加至混合机中。
8)混合2分钟，获得最终混合物。
9)在合适的压片机上将最终混合物压片。
对比例1
取制备例1制备的依帕列净、制备例2制备的依帕列净晶型A、实施例1制备的本发明的晶型I和实施例7制备的本发明的晶型II，检测HPLC纯度，结果如下表所示。
结果显示，依帕列净的纯度为88.8％，依帕列净晶型A的纯度为95.1％，而以依帕列净或其晶型A为原料制备的本发明的晶型I和晶型II，其纯度都达到大于98.0％，纯度有较大幅度的提高，说明本发明制备的晶型I和晶型II具有较好的提纯效果。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
本说明书中所引用的所有专利文献，均通过引用以其全文的方式并入到本申请中。
Claims (13)
1.结构式如下所示的依帕列净的晶型I，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、19.3±0.2°和21.5±0.2°。
2.根据权利要求1所述依帕列净的晶型I，其特征在于，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°和22.7±0.2°。
3.根据权利要求2所述依帕列净的晶型I，其特征在于，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：
4.根据权利要求1-3中任一项所述依帕列净的晶型I，其特征在于，所述晶型I的傅立叶红外光谱图在波数为3425、3364、3252、2930、2871、1740、1704、1614、1580、1509、1242、1061、999、903、843、798cm-1处具有特征峰。
5.权利要求1-4中任一项所述依帕列净的晶型I的制备方法，包括以下步骤：制备60℃～80℃的依帕列净的乙酸乙酯溶液，将所得溶液冷却至-20℃～4℃，搅拌析晶，分离析出的晶体即得到所述晶型I；
优选地，所述冷却是将所述60℃～80℃的溶液直接置于冷却后的温度环境中；
优选地，所述乙酸乙酯溶液的浓度为60℃～80℃下依帕列净在乙酸乙酯中溶解度的0.5～1倍；
优选地，所述搅拌析晶的时间为30分钟～2小时。
6.结构式如下所示的依帕列净的晶型II，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.4±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.7±0.2°、18.3±0.2°和20.3±0.2°。
7.根据权利要求6所述依帕列净的晶型II，其特征在于，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.4±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.7±0.2°、18.3±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、23.5±0.2°、26.9±0.2°和28.0±0.2°。
8.根据权利要求7所述依帕列净的晶型II，其特征在于，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：
9.权利要求6-8中任一项所述依帕列净的晶型II的制备方法，包括以下步骤：配制依帕列净在乙醇和正庚烷的混合溶剂中的溶液，将所得溶液挥发至干，得到呈油状物的依帕列净，将该油状物在乙酸乙酯的水饱和溶液中形成悬浮液，搅拌析晶，分离析出的晶体即得到所述晶型II；
优选地，所述乙醇和正庚烷的混合溶剂中乙醇和正庚烷的体积比为1:2～2:1；
优选地，所述溶液的浓度为室温下依帕列净在乙醇和正庚烷的混合溶剂中的溶解度的0.5～1倍；
优选地，所述挥发的温度为30℃～50℃，挥发的时间为1天～3天；
优选地，悬浮液中所述油状物的用量为室温下其在乙酸乙酯的水饱和溶液中的溶解度的2～10倍；
优选地，所述析晶的温度为室温，析晶的时间为1～24小时。
10.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的选自权利要求1-4中任一项所述的依帕列净的晶型I、权利要求6-8中任一项所述的依帕列净的晶型II、根据权利要求5所述制备方法得到的依帕列净的晶型I或根据权利要求9所述制备方法得到的依帕列净的晶型II，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、悬浮液、冻干注射剂或栓剂。
12.权利要求1-4中任一项所述的依帕列净的晶型I、权利要求6-8中任一项所述的依帕列净的晶型II、根据权利要求5所述制备方法得到的依帕列净的晶型I或根据权利要求9所述制备方法得到的依帕列净的晶型II在制备用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合症、糖尿病并发症或相近疾病症状的药物中的用途。
13.一种治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合症、糖尿病并发症或相近疾病症状的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的权利要求1-4中任一项所述的依帕列净的晶型I、权利要求6-8中任一项所述的依帕列净的晶型II、根据权利要求5所述制备方法得到的依帕列净的晶型I、根据权利要求9所述制备方法得到的依帕列净的晶型II或权利要求10或11所述的药物组合物。
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|---|---|
| CN (1) | CN105384730A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109374782A (zh) * | 2018-12-21 | 2019-02-22 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 一种用hplc分离测定依帕列净原料药有关物质的方法 |
| CN109867648A (zh) * | 2017-12-02 | 2019-06-11 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种依帕列净有关物质impd的合成方法 |
| CN119735586A (zh) * | 2025-02-25 | 2025-04-01 | 济南大学 | 一种恩格列净晶型iii及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101155794A (zh) * | 2005-05-03 | 2008-04-02 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型、其制备方法及其用于制备药物的用途 |
| WO2008049923A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS |
| CN102549005A (zh) * | 2009-09-30 | 2012-07-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的制备方法 |
-
2014
- 2014-09-03 CN CN201410444461.8A patent/CN105384730A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101155794A (zh) * | 2005-05-03 | 2008-04-02 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型、其制备方法及其用于制备药物的用途 |
| WO2008049923A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS |
| CN102549005A (zh) * | 2009-09-30 | 2012-07-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 苏德森，王思玲主编: "《物理药剂学》", 31 July 2004, 化学工业出版社 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109867648A (zh) * | 2017-12-02 | 2019-06-11 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种依帕列净有关物质impd的合成方法 |
| CN109374782A (zh) * | 2018-12-21 | 2019-02-22 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 一种用hplc分离测定依帕列净原料药有关物质的方法 |
| CN109374782B (zh) * | 2018-12-21 | 2022-02-22 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 一种用hplc分离测定依帕列净原料药有关物质的方法 |
| CN119735586A (zh) * | 2025-02-25 | 2025-04-01 | 济南大学 | 一种恩格列净晶型iii及其制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160309 |