CN109867648A - 一种依帕列净有关物质impd的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法。现有的一种IMPD的合成方法，整条合成路线较长，总收率较低。本发明包括下列步骤：以(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮为原料，经羟基化得到(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑羟基苯基)甲酮，使用羰基还原剂反应获得4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯酚，以TBDMS等保护基保护酚羟基，采用较为稳定安全的格氏试剂i‑PrMgCl·LiCl进行碘代芳环的金属化，甲苷还原步骤采用刘易斯酸催化剂进行，最后经淬灭得到依帕列净有关物质IMPD。本发明的合成方法具有原料来源丰富、反应简捷高效、反应条件较温和、总收率较高、低成本等优点。

Description

一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法

技术领域

本发明涉及有机化合物的合成方法，特别是一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法。

背景技术

依帕列净(empagliflozin，另译为恩格列净)，其结构式如S-1所示，其分子式为C₂₃H₂₇ClO₇，CAS：864070-44-0，是由德国勃林格殷格翰制药公司和美国礼来公司合作研发，是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。2014年5月获得欧洲药品管理局上市批准，2014年8月获得美国食品药品管理局(FDA)上市批准，2014年12月获得日本厚生省上市批准，国内尚未有生产厂家获准上市。

根据参考文献1：郝文静,张涛,黄华,等.HPLC法测定恩格列净片的有关物质([J].药物分析杂志,2016(5):902-910.)、参考文献2：韩继永,赵砚荣,周学敏.HPLC法测定恩格列净有关物质的方法学验证([J].南京医科大学学报,2017(1):121-125.)的报道，依帕列净原料药和制剂中存在多个有关物质，其中杂质IMPD的结构如S-2所示，分子式为C₁₉H₂₁ClO₆，MW＝380.82；CAS：864070-37-1，推测可能来源于甲苷中间体还原过程中酸性条件下的脱四氢呋喃片段副反应。

在对原料药和制剂进行质量研究时，需要使用杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到的产品符合药用要求，继而能够用于制备安全有效的药物制剂。因此，快捷地得到药物杂质对照品对开展药物质量研究具有重要的意义。

此外，根据参考文献3：Xu,G.,Lv,B.,Roberge,J.Y.,Xu,B.,Du,J.,& Dong,J.,etal.Design,synthesis,and biological evaluation of deuterated c-aryl glycosideas potent and long-acting renal sodium-dependent glucose cotransporter 2(SGLT2)inhibitor for the treatment of type 2diabetes[J].(Journal of MedicinalChemistry,2014,57(4):1236-51.)报道，该化合物还是依帕列净以及同类药物达格列净在体内代谢的产物；参考文献3中公开了一种IMPD的合成方法，以2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料，酰氯化后经Friedel-Crafts酰基化反应与苯甲醚反应，得到的二苯甲酮中间体还原羰基后再脱去甲基，利用TBDMS保护酚羟基后，与n-BuLi发生锂化反应，再与TMS保护的葡萄糖酸内酯缩合，酸性条件下脱去TMS和TBDMS保护基，最后经三氟化硼乙醚催化利用三乙基硅烷还原得到目标产物。该方法主要缺陷在于：1.脱甲基步骤需要使用强酸性的BBr₃，条件苛刻，单步反应收率低；2.溴代芳环的金属化必须使用正丁基锂，需要深冷条件且试剂危险性较大；3.整条合成路线较长，总收率较低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种原料来源丰富、反应简捷高效、反应条件较温和、总收率较高、低成本的依帕列净有关物质IMPD的合成方法。

为此，本发明采用的技术方案为：一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法，包括下列步骤：

步骤1)，提供(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮；

步骤2)，将(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮溶于第一惰性溶剂，在-10℃～10℃温度下加入第一还原剂后加入第一路易斯酸，加温回流反应，得到4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚；

所述第一惰性溶剂，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种；

所述第一还原剂，选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种；

所述第一路易斯酸，选自氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼乙醚络合物、三氯化硼、五氯化铌、镧系元素之三氟甲磺酸盐中的一种或几种；

步骤3)，将4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚、保护基试剂、缚酸剂和催化剂溶于第二惰性溶剂中，反应8-15小时，得到4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷；

所述保护基试剂，选自叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种或几种；

其中，三甲基氯硅烷相应的保护基是TMS、三乙基氯硅烷相应的保护基是TES、叔丁基二苯基氯硅烷相应的保护基是TBDPS、三异丙基氯硅烷相应的保护基是TIPDS；

所述缚酸剂，选自咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的一种或几种；

所述催化剂，选自N,N-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶(PPY)中的一种或几种；

所述第二惰性溶剂，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种；

步骤4)，4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷、i-PrMgCl·LiCl和糖环片段在-30℃～0℃溶于第三惰性溶剂中，升温至0-20℃，反应1-3小时，加入醇类溶剂和酸性催化剂搅拌，调整反应溶液pH至1-4，反应得到甲苷中间体；

所述糖环片段，选自2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯或其衍生物；

所述第三惰性溶剂，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙二醇二甲醚中的一种或几种；

所述醇类溶剂，选自甲醇、异丙醇中的一种或几种；

所述酸性催化剂，选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢异丙醇溶液中的一种或几种；

步骤5)，将甲苷中间体溶于第三惰性溶剂中，在0℃～15℃下加入第二路易斯酸和第二还原剂，反应0.5-3小时，经淬灭，得到依帕列净有关物质IMPD；

所述第三惰性溶剂，选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；

所述第二路易斯酸，选自氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼乙醚络合物、三氯化硼、三氟甲磺酸三甲基硅酯、五氯化铌、镧系元素之三氟甲磺酸盐中的一种或几种；

所述第二还原剂，选自三乙基硅烷、三异丙基硅烷、六甲基二硅氧烷中的一种或几种。

作为优选，步骤2)中，第一惰性溶剂为四氢呋喃，第一还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，第一路易斯酸为氯化铝或三氟化硼乙醚络合物。

作为优选，步骤3)中，所述保护基试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷；缚酸剂选自咪唑或N-甲基吗啉；催化剂选自N,N-二甲氨基吡啶；第二惰性溶剂选自四氢呋喃。

作为优选，步骤4)中，调整反应溶液pH为1-3；糖环片段选自2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯；第三惰性溶剂选自四氢呋喃。

作为优选，步骤5)中，所述第四惰性溶剂选自乙腈或乙腈与以下一种或几种的组合：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷。

作为优选，步骤5)中，所述的第二路易斯酸选自氯化铝或三氟化硼乙醚络合物；第二还原剂选自三乙基硅烷或三异丙基硅烷。

作为优选，步骤2)中，所述(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮、第一还原剂和第一路易斯酸的用量当量比(即摩尔比)为1:1-4:1-4；步骤3)中，所述4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚、保护基试剂、缚酸剂和催化剂的用量当量比为1:1-2:1-2:0.01-0.5；步骤4)中，所述4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷、i-PrMgCl·LiCl和糖环片段的用量当量比为1:1-2:1-2；步骤5)中，所述甲苷中间体、第二路易斯酸和第二还原剂的用量当量比为1:1-4:2-5。

作为最优选，(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮、第一还原剂和第一路易斯酸的用量当量比为1:1.5-3:1.5-3。

作为最优选，4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚、保护基试剂、缚酸剂和催化剂的用量当量比为1:1-1.5:1-2:0.01-0.1。

作为最优选，4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷、i-PrMgCl·LiCl和糖环片段的用量当量比为1:1-1.5:1-1.5。

作为最优选，甲苷中间体、第二路易斯酸和第二还原剂的用量当量比为1:1-3:2-4。

本发明以(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮为原料，直接羟基化，再使用NaBH₄等还原剂还原羰基后，同时使用TBDMS等保护基保护酚羟基，其余步骤与现有依帕列净有关物质IMPD的合成方法保持一致。各中间体和终产物的合成步骤及表征数据详见实施例部分。

本发明的依帕列净有关物质IMPD合成方法，具有如下优点：

1)起始原料(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮为依帕列净合成中的中间体，容易获得，以此为原料极大地缩短了合成路线；同时，以氟原子为离去基团实现羟基化，反应条件比甲氧基脱甲基反应更加温和，反应收率高；

2)碘代芳环的金属化不需要使用高活性的正丁基锂，可以采用较为稳定安全的格氏试剂i-PrMgCl·LiCl，反应不需要深冷条件且更易控制；

3)甲苷还原步骤如采用稳定性更高的无水三氯化铝作为路易斯酸(Lewis酸)催化剂，比采用高活性催化剂三氟化硼乙醚(由于其更加容易吸水)而造成的副反应更少，提高了还原反应的收率。

附图说明

图1是已知依帕列净有关物质IMPD的1H-NMR谱图；

图2是已知依帕列净有关物质IMPD的13C-NMR谱图。

具体实施方式

本发明实施例1-4采用的合成路线可用如下反应式表示：

实施例1

将(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮(9.01g，25.0mmol)、乙酰氧肟酸(5.63g,75.0mmol，3.0eq.)和无水碳酸钾(17.28g，125.0mmol，5.0eq.)溶于50mL除水后的DMSO中，加热至80℃反应6h后，TLC监测原料已转化完毕。停止加热，自然冷却至室温，反应液用1M稀盐酸调节pH＝3.0后，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤(50mL×3)后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋转蒸发脱除溶剂，得到淡黄色油状物，加入正己烷结晶，析出大量白色固体，抽滤，滤饼真空干燥得到白色固体产物，即(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮8.55g(收率95.4％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δ7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(dd,J＝8.4,2.2Hz,2H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.23(brs,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ192.4,161.3,140.7,139.8,137.3,133.0(2C),131.7,131.1,128.9,115.8(2C),91.2ppm；HRMS calculated for C₁₃H₉ClIO₂[M+H]⁺:358.9336,Found:358.9342。

实施例2

将中间体(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮(7.17g,20.0mmol)溶于50mL干燥THF中，加氮气保护，冰水浴冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(1.51g,40.0mmol，2.0eq.)，搅拌30min，再分批加入无水三氯化铝(5.33g，40.0mmol,2.0eq.)，加热升温至回流反应10h，TLC监测原料反应完毕，减压旋转蒸发浓缩反应液后小心倒入100mL 2M稀盐酸中，搅拌30min，再加入二氯甲烷萃取(50mL×3)，分出有机相，依次用去离子水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋转蒸发脱除二氯甲烷，残留物在冰水浴条件下，加入正己烷打浆得到白色固体，抽滤，滤饼真空干燥得到白色结晶性固体产物，即4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚5.88g(收率85.3％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.46(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.77(d,J＝8.6Hz,2H),4.66(brs,1H),3.95(s,2H)ppm；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):δ154.1,141.44,139.5,136.6,134.2,131.2,130.9,130.1(2C),115.5(2C),91.67,38.06ppm；HRMScalculated forC₁₃H₉ClIO₂[M-H]^-:342.9392,Found:342.9394。

实施例3

将中间体4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚(5.17g,15.0mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(2.71,18.0mmol,1.2eq.)、咪唑(1.53g,22.5mmol,1.5eq.)和N,N-二甲氨基吡啶(91.6mg,0.75mmol,0.05eq.)溶于50mL无水THF中，加热至30℃反应12h，TLC监测原料基本转化完毕。停止加热，旋转蒸发除去溶剂THF，加入水50mL，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×2)后无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋转蒸发脱除溶剂，所得残留物加入15mL乙醇，升温至35℃溶解，置于2-8℃析晶，过滤，滤饼用少量冷冻过的乙醇洗涤，真空干燥得到白色固体，即4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷5.63g(收率81.8％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.48-7.46(m,2H),7.11-7.07(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.99(s,2H),1.05(s,9H),0.26(s,6H)ppm；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):δ154.3,141.6,139.6,136.6,134.3,131.2,131.2,130.0(2C),120.2(2C),91.82,38.2,25.8,18.3,-4.3ppm。

实施例4

将4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷(4.59g，10.0mmol)溶于20mL无水THF中，在-20℃条件下，将8.5mL 1.3M i-PrMgCl·LiCl的THF溶液(11.0mmol，1.1eq.)用注射器慢慢滴加入上述溶液中，控制滴加速度使内温保持在-10℃以下，滴加完毕后，继续搅拌1h。称取2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯糖环片段(4.66g，10.0mmol，1.0eq.)溶于50mL无水THF中，经滴液漏斗逐滴加入上述反应体系中，同样控制滴加速度使内温保持在-10℃以下，滴加完毕后，升温至10℃继续反应1h，TLC监测显示反应产物基本不再变化时停止反应，反应体系中加入无水甲醇10mL，再加入5M氯化氢甲醇溶液(2.2mL，11.0mmol，1.1eq.)，搅拌30min后，减压旋转蒸发除去大部分溶剂THF，补加无水甲醇10mL，用5M氯化氢异丙醇溶液将反应液pH调节至2.0，升温至40℃反应2h，停止加热，加入10mL饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，减压旋转蒸发除去反应溶剂甲醇，所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用去离子水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋转蒸发除去溶剂，得到黄色泡沫状甲苷中间体粗产物。

将甲苷中间体溶于10mL乙腈和10mL二氯甲烷组成的混合溶剂中，再加入无水三氯化铝(2.67g，20.0mmol，2.0eq.)，在冰水浴条件下缓慢滴加三乙基硅烷(Et₃SiH)(3.56g，30.0mmol，3.0eq.)，使反应体系温度低于5℃以下，滴加完毕，在冰水混合物冷却下继续搅拌反应1h，TLC监测显示甲苷中间体基本转化完毕，用10mL去离子水小心淬灭反应，分液，水相再用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋转蒸发除去溶剂，得到黄色油状产物，经柱层析分离纯化，得到白色固体白色固体析出，即依帕列净脱四氢呋喃杂质2.67g(7.0mmol,收率70.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),4.08(d,J＝9.6Hz,1H),4.02(d,J＝15.2Hz,1H),3.96(d,J＝15.2Hz,1H),3.87(d,J＝11.6Hz,1H),3.69(dd,J＝5.6,11.6Hz,1H),3.47-3.44(m,1H),3.42-3.38(m,2H),3.30-3.27(m,1H)ppm.¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):156.7,140.1,139.9,134.4,131.9,131.7,130.8,130.1,128.1,116.1,82.9,82.2,79.7,76.4,71.8,63.1,39.2ppm.HRMS calculated for C₁₉H₂₁ClNaO₆[M+Na]⁺:403.0919,Found:403.0935。

实施例5

将中间体(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮(7.17g,20.0mmol)溶于50mL干燥2-甲基四氢呋喃中，加氮气保护，冰水浴冷却至0℃，分批加入硼氢化钾(4.32g,80.0mmol，4.0eq.)，搅拌30min，再分批加入三氟化硼乙醚(2.84g，20.0mmol,1.0eq.)，加热升温至回流反应10h，TLC监测原料反应完毕，减压旋转蒸发浓缩反应液后小心倒入100mL 2M稀盐酸中，搅拌30min，再加入二氯甲烷萃取(50mL×3)，分出有机相，依次用去离子水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋转蒸发脱除二氯甲烷，残留物在冰水浴条件下，加入正己烷打浆得到白色固体，抽滤，滤饼真空干燥得到白色结晶性固体产物，即4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚5.63g(收率81.7％)。

实施例6

将中间体4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚(5.17g,15.0mmol)、三甲基氯硅烷(3.26g,30.0mmol,2.0eq.)、N-甲基吗啉(1.53g,22.5mmol,1.5eq.)和N,N-二甲氨基吡啶(91.6mg,0.75mmol,0.05eq.)溶于50mL无水2-甲基四氢呋喃中，加热至30℃反应12h，TLC监测原料基本转化完毕。停止加热，旋转蒸发除去溶剂，加入水50mL，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×2)后无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋转蒸发脱除溶剂，所得残留物加入15mL乙醇，升温至35℃溶解，置于2-8℃析晶，过滤，滤饼用少量冷冻过的乙醇洗涤，真空干燥得到白色固体，即4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基三甲基硅烷5.88g(收率94.1％)。

实施例7

将4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷(4.59g，10.0mmol)溶于20mL无水THF中，在-20℃条件下，将8.5mL 1.3M i-PrMgCl·LiCl的THF溶液(11.0mmol，1.1eq.)用注射器慢慢滴加入上述溶液中，控制滴加速度使内温保持在-10℃以下，滴加完毕后，继续搅拌1h。称取2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯糖环片段(4.66g，10.0mmol，1.0eq.)溶于50mL无水THF中，经滴液漏斗逐滴加入上述反应体系中，同样控制滴加速度使内温保持在-10℃以下，滴加完毕后，升温至10℃继续反应1h，TLC监测显示反应产物基本不再变化时停止反应，反应体系中加入无水甲醇10mL，再加入5M氯化氢异丙醇溶液(2.2mL，11.0mmol，1.1eq.)，搅拌30min后，减压旋转蒸发除去大部分溶剂THF，补加无水甲醇10mL，用5M氯化氢异丙醇溶液将反应液pH调节至2.0，升温至40℃反应2h，停止加热，加入10mL饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，减压旋转蒸发除去反应溶剂甲醇，所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用去离子水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋转蒸发除去溶剂，得到黄色泡沫状甲苷中间体粗产物。

将甲苷中间体溶于10mL乙腈和10mL二氯甲烷组成的混合溶剂中，再加入三氟化硼乙醚(1.42g，10.0mmol，1.0eq.)，在冰水浴条件下缓慢滴加三异丙基硅烷(i-Pr₃SiH)(6.33g，40.0mmol，4.0eq.)，使反应体系温度低于5℃以下，滴加完毕，在冰水混合物冷却下继续搅拌反应1h，TLC监测显示甲苷中间体基本转化完毕，用10mL去离子水小心淬灭反应，分液，水相再用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋转蒸发除去溶剂，得到黄色油状产物，经柱层析分离纯化，得到白色固体白色固体析出，即依帕列净脱四氢呋喃杂质2.38g(6.25mmol，收率62.5％)。

实施例8

将4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷(4.59g，10.0mmol)溶于20mL无水THF中，在-20℃条件下，将8.5mL 1.3M i-PrMgCl·LiCl的THF溶液(11.0mmol，1.1eq.)用注射器慢慢滴加入上述溶液中，控制滴加速度使内温保持在-10℃以下，滴加完毕后，继续搅拌1h。称取2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(4.66g，10.0mmol，1.0eq.)溶于50mL无水THF中，经滴液漏斗逐滴加入上述反应体系中，同样控制滴加速度使内温保持在-10℃以下，滴加完毕后，升温至10℃继续反应1h，TLC监测显示反应产物基本不再变化时停止反应，反应体系中加入无水甲醇10mL，再加入5M氯化氢甲醇溶液(2.2mL，11.0mmol，1.1eq.)，搅拌30min后，减压旋转蒸发除去大部分溶剂THF，补加无水甲醇10mL，用5M氯化氢异丙醇溶液将反应液pH调节至2.0，升温至40℃反应2h，停止加热，加入10mL饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，减压旋转蒸发除去反应溶剂甲醇，所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用去离子水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋转蒸发除去溶剂，得到黄色泡沫状甲苷中间体粗产物。

将甲苷中间体溶于10mL乙腈和10mL二氯甲烷组成的混合溶剂中，再加入无水三氯化铝(1.33g，10.0mmol，1.0eq.)，在冰水浴条件下缓慢滴加三乙基硅烷(Et₃SiH)(5.93g，50.0mmol，5.0eq.)，使反应体系温度低于5℃以下，滴加完毕，在冰水混合物冷却下继续搅拌反应1h，TLC监测显示甲苷中间体基本转化完毕，用10mL去离子水小心淬灭反应，分液，水相再用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋转蒸发除去溶剂，得到黄色油状产物，经柱层析分离纯化，得到白色固体白色固体析出，即依帕列净脱四氢呋喃杂质2.21g(5.8mmol,收率58.0％)。

对比例

采用参考文献3采用的合成反应路线如下式表示：

将2-氯-5-溴苯甲酸(23.6g，100mmol)和草酰氯(15.2g，120mmol)在室温下溶于120mL二氯甲烷中，在上述混合物中滴加0.1mL N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂，开启搅拌，有大量气体放出，室温搅拌10h。所得反应液直接减压浓缩除去溶剂和过量的草酰氯，得到类白色固体产物，即2-氯-5-溴苯甲酰氯25.4g(收率100％)，。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H)ppm.¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ164.1,137.4,135.8,134.5,132.9,132.7,120.6ppm.

苯甲醚(5.68g，52.5mmol)和二氯甲烷20mL混合后，在冰水浴条件下搅拌10min，无水三氯化铝(7.33g，55mmol)在30min内分批加入上述混合物中，控制加入速度，瓶内温度保持在0℃以下，待加入完毕，在相同温度下继续搅拌30min。将2-氯-5-溴苯甲酰氯(12.7g，50mmol)溶于20mL二氯甲烷中，经滴液漏斗缓慢加入上述混合物中，保持瓶内温度在0℃以下。滴加完毕，在氮气保护下于0℃继续搅拌反应1.5h。反应液直接倒入150g冰水混合物中，再加入100mL二氯甲烷和5mL浓盐酸，分液，水相再用100mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液100mL、饱和食盐水100mL洗涤后用无水硫酸钠10g干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物在无水乙醇(75mL)中重结晶，得到白色固体产物，即(2-氯-5-溴苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮13.5g(收率83％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),3.89(s,3H)ppm.¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ192.2,164.5,140.8,133.9,132.7,131.7,131.6,130.2,128.9,120.6,114.2,55.7ppm.

(2-氯-5-溴苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮(6.51g，20mmol)和硼氢化钠(757mg，20mmol)溶于50mL四氢呋喃中，三氯化铝(2.67g，20mmol)在氮气保护和水浴条件下加入上述反应液中，保持内温在5-10℃之间，加入完毕，升温至回流反应5h后，自然冷却至室温，再加入硼氢化钠(757mg，20mmol)，继续升温至回流反应12h。反应液自然冷却至室温，倒入100mL水中，用乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并有机相后依次用水(2×50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤后，减压蒸干得到类白色固体。所得固体用无水乙醇重结晶，抽滤，得到白色固体产物，即5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷5.11g(收率82％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.26(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.24-7.20(m,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.98(s,2H),3.79(s,3H)ppm.¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ158.4,141.4,133.7,133.2,131.0,130.7,130.1,120.6,114.2,55.4,38.3ppm.

5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷(4.67g，15mmol)溶于50mL二氯甲烷中，在-20℃条件和氮气保护下，加入三溴化硼(1.62mL，0.022mol)，控制加入速度，瓶内温度保持在-10℃以下。待滴加完毕，上述反应混合物升温至0℃，继续搅拌反应2h。反应液直接倒入100mL冰水混合物中，再用二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并有机相后依次用饱和碳酸氢钠溶液80mL、水80mL和饱和食盐水80mL洗涤后，用无水硫酸钠10g干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物用柱层析纯化，得到白色固体产物，即4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚3.35g(收率75％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.33(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.29-7.27(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),3.95(s,2H)ppm.¹³C NMR(100MHz,CD₃OD):δ157.1,143.2,134.7,134.2,132.0,131.7,131.0,130.8,121.5,116.4,38.9ppm.

4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚(3.0g，10.1mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.82g，12.1)溶于30mL乙腈中，再加入三乙胺(2.11mL，15.1mmol)，室温下搅拌反应2h。过滤除去不溶性固体，滤饼用正己烷20mL冲洗，合并滤液，减压旋蒸除去溶剂，所得残余物在无水乙醇中重结晶，得到白色固体产物，即[4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基]叔丁基二甲基硅烷3.58g(收率86％)。1H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.27(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.23-7.21(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),3.97(s,2H),0.98(s,9H),0.19(s,6H)ppm.¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ154.4,141.5,133.7,133.2,131.3,131.0,130.6,130.1,120.6,120.3,38.4,25.8,18.3,-4.3ppm.

将[4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基]叔丁基二甲基硅烷(2.5g，6.1mmol)溶于无水甲苯和四氢呋喃的混合溶剂(15mL，2:1)中，在-65℃条件下，滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液2.92mL，滴加完毕，反应混合物继续在氮气保护和-65℃条件下搅拌反应30min。将糖基片段2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(3.7g，7.9mmol)溶于10mL中，预先冷却至-30℃，缓慢滴加至上述反应液中，控制加入速度，瓶内温度保持在-60℃以下，滴加完毕后，继续反应3h。反应液用10mL甲醇稀释的浓盐酸(0.76mL，9.1mmol)淬灭，反应混合物升至室温，继续反应16h。反应混合物用5％碳酸氢钠溶液淬灭，并调节pH至7.5，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相后依次用饱和碳酸氢钠溶液50mL、水50mL和饱和食盐水50mL洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体产物2.0g，即(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-羟基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(甲苷中间体)，不经纯化，直接用于下一步反应。

取上述甲苷中间体(1.03g，2.50mmol)溶于10mL二氯甲烷和10mL乙腈的混合溶剂中，在-30℃条件和氮气保护下，加入三乙基硅烷(1.6mL，10.0mmol)，再加入三氟化硼乙醚(0.95mL，7.50mmol)，继续反应2h。反应混合物用5％碳酸氢钠溶液淬灭，并调节pH至7.5，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并有机相后用饱和食盐水(2×50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化得到白色固体产物依帕列净有关物质IMPD 570mg(1.5mmol,60％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),4.08(d,J＝9.6Hz,1H),4.02(d,J＝15.2Hz,1H),3.96(d,J＝15.2Hz,1H),3.87(d,J＝11.6Hz,1H),3.69(dd,J＝5.6,11.6Hz,1H),3.47-3.44(m,1H),3.42-3.38(m,2H),3.30-3.27(m,1H)ppm.¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):156.7,140.1,139.9,134.4,131.9,131.7,130.8,130.1,128.1,116.1,82.9,82.2,79.7,76.4,71.8,63.1,39.2ppm.

本发明中，以易得的(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮作为起始原料，经实施例1、实施例2、实施例3和实施例4等共6步以总收率46.6％得到目标产物IMPD，对比例中以商品化试剂2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料，经8步反应以总收率26.3％得到目标产物IMPD，即使从与本发明起始原料结构相近的(2-氯-5-溴苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮开始计算，6步反应总收率也仅为31.7％。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法，包括下列步骤：

步骤1)，提供(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮；

步骤2)，将(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮溶于第一惰性溶剂，在-10℃～10℃温度下加入第一还原剂后加入第一路易斯酸，加温回流反应，得到4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚；

所述第一惰性溶剂，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种；

所述第一还原剂，选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种；

所述第一路易斯酸，选自氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼乙醚络合物、三氯化硼、五氯化铌、镧系元素之三氟甲磺酸盐中的一种或几种；

步骤3)，将4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚、保护基试剂、缚酸剂和催化剂溶于第二惰性溶剂中，反应8-15小时，得到4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷；

所述保护基试剂，选自叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种或几种；

所述缚酸剂，选自咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的一种或几种；

所述催化剂，选自N,N-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶中的一种或几种；

所述第二惰性溶剂，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种；

步骤4)，4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷、i-PrMgCl·LiCl和糖环片段在-30℃～0℃溶于第三惰性溶剂中，升温至0-20℃，反应1-3小时，加入醇类溶剂和酸性催化剂搅拌，调整反应溶液pH至1-4，反应得到甲苷中间体；

所述糖环片段，选自2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯或其衍生物；

所述第三惰性溶剂，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙二醇二甲醚中的一种或几种；

所述醇类溶剂，选自甲醇、异丙醇中的一种或几种；

所述酸性催化剂，选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢异丙醇溶液中的一种或几种；

步骤5)，将甲苷中间体溶于第三惰性溶剂中，在0℃～15℃下加入第二路易斯酸和第二还原剂，反应0.5-3小时，经淬灭，得到依帕列净有关物质IMPD；

所述第三惰性溶剂，选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；

所述第二路易斯酸，选自氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼乙醚络合物、三氯化硼、三氟甲磺酸三甲基硅酯、五氯化铌、镧系元素之三氟甲磺酸盐中的一种或几种；

所述第二还原剂，选自三乙基硅烷、三异丙基硅烷、六甲基二硅氧烷中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述第一惰性溶剂为四氢呋喃，所述第一还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述第一路易斯酸为氯化铝或三氟化硼乙醚络合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述保护基试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷；所述缚酸剂选自咪唑或N-甲基吗啉；所述催化剂选自N,N-二甲氨基吡啶；所述第二惰性溶剂选自四氢呋喃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)中，调整反应溶液pH 1-3；所述糖环片段选自2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯；所述第三惰性溶剂选自四氢呋喃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)中，所述第四惰性溶剂选自：乙腈或乙腈与以下一种或几种的组合：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷；所述第二路易斯酸选自氯化铝或三氟化硼乙醚络合物；所述第二还原剂选自三乙基硅烷或三异丙基硅烷。

6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮、第一还原剂和第一路易斯酸的用量当量比为1:1-4:1-4；步骤3)中，所述4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚、保护基试剂、缚酸剂和催化剂的用量当量比为1:1-2:1-2:0.01-0.5；步骤4)中，所述4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷、i-PrMgCl·LiCl和糖环片段的用量当量比为1:1-2:1-2；步骤5)中，所述甲苷中间体、第二路易斯酸和第二还原剂的用量当量比为1:1-4:2-5。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮、第一还原剂和第一路易斯酸的用量当量比为1:1.5-3:1.5-3。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚、保护基试剂、缚酸剂和催化剂的用量当量比为1:1-1.5:1-2:0.01-0.1。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷、i-PrMgCl·LiCl和糖环片段的用量当量比为1:1-1.5:1-1.5。

10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述甲苷中间体、第二路易斯酸和第二还原剂的用量当量比为1:1-3:2-4。