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CN104736159A - 治疗癫痫或癫痫持续状态的方法 - Google Patents

治疗癫痫或癫痫持续状态的方法 Download PDF

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CN104736159A CN201380053788.6A CN201380053788A CN104736159A CN 104736159 A CN104736159 A CN 104736159A CN 201380053788 A CN201380053788 A CN 201380053788A CN 104736159 A CN104736159 A CN 104736159A
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K.雷迪
S.J.卡内斯
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Sage Therapeutics Inc
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Abstract

本申请描述了治疗癫痫或癫痫持续状态的方法，所述方法包括向所述受试者给药神经活性类固醇，所述癫痫持续状态如惊厥性癫痫持续状态，如早期癫痫持续状态、确立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超级难治性癫痫持续状态如超级难治性全身癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，如全身性癫痫持续状态、复杂部分性癫痫持续状态；全身周期性癫痫样放电；周期性一侧性癫痫样放电；癫痫发作，如急性反复癫痫发作、密集癫痫发作。

Description

治疗癫痫或癫痫持续状态的方法
优先权的要求
本申请要求2012年8月21日提交的U.S.S.N.61/691,545的优先权和2013年3月15日提交的U.S.S.N.61/789,491的优先权，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
发明领域
本发明大体上涉及通过给药神经活性类固醇治疗癫痫或癫痫持续状态的方法。
发明概述
本申请描述了治疗癫痫或癫痫持续状态的方法，所述方法包括向所述受试者给药神经活性类固醇，所述癫痫持续状态如惊厥性癫痫持续状态，如早期癫痫持续状态、确立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，如全身性癫痫持续状态、复杂部分性癫痫持续状态；全身周期性癫痫样放电；周期性一侧性癫痫样放电；癫痫发作，如急性反复癫痫发作、密集癫痫发作。一方面，本发明的特征在于治疗患有癫痫或癫痫持续状态的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药神经活性类固醇和苯并二氮杂的组合。在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过肠胃外(如鼻内、口颊、静脉内或肌内，例如静脉内或肌内)给药至少一种神经活性类固醇或苯并二氮杂。在一些实施方案中，神经活性类固醇和苯并二氮杂都通过肠胃外给药。
在一些实施方案中，将神经活性类固醇和苯并二氮杂共同给药(例如同时给药)。在一些实施方案中，将神经活性类固醇和苯并二氮杂依次给药。在一些实施方案中，将神经活性类固醇和苯并二氮杂在单个剂型中给药。
当文中所述的药物(例如神经活性类固醇和苯并二氮杂)组合给药时，这两种药物都应该以在缺乏联用给药方案的情况下通常给药剂量的约1至100％、并更优选约5至95％的剂量水平存在。这些药物可作为多剂量给药方案的一部分分开给药。或者，这些药物可为单个剂型的一部分，在单个组合物中与本发明化合物混合。
在一些实施方案中，神经活性类固醇为孕激素衍生物，例如别孕烯醇酮(allopregnanolone)。在一种实施方案中，神经活性类固醇为别孕烯醇酮。
在一些实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)配制用于肠胃外给药(例如经鼻内、口颊、静脉内或肌内，例如静脉内或肌内)。
在一些实施方案中，将包含在组合物中的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物给药。β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL。
在一些实施方案中，环糊精为β-环糊精。在一种实施方案中，环糊精为磺基丁基醚β-环糊精。在一种实施方案中，环糊精为CAPTISOL。在一些实施方案中，环糊精为β-环糊精，其公开于美国专利号5,874,418；6,046,177或7,635,733中，其引入本申请作为参考。
在一些实施方案中，神经活性类固醇为孕激素衍生物，例如别孕烯醇酮，且环糊精为β-环糊精。在一种实施方案中，神经活性类固醇为别孕烯醇酮，且环糊精为CAPTISOL。
在一些实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制用于肠胃外给药。在一种实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物。在一些实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为0.25-30mg/mL、0.5-30mg/mL；1-30mg/mL；5-30mg/mL、10-30mg/mL；15-30mg/mL、0.25-20mg/mL；0.5-20mg/mL；1-20mg/mL、0.5-20mg/mL；1-20mg/mL、5-20mg/mL、10-20mg/mL、0.25-15mg/mL、0.5-15mg/mL；0.5-10mg/mL；1-15mg/mL、1-10mg/mL；1-5mg/mL；5-15mg/mL；5-10mg/mL；10-15mg/mL；1-10mg/mL；2-8mg/mL；2-7mg/mL；3-5mg/mL；5-15mg/mL；7-12mg/mL；7-10mg/mL；8-9mg/mL；3-5mg/mL；或3-4mg/mL。在一些实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为0.25mg/mL、0.5mg/mL；1.0mg/mL；1.5mg/mL；2.0mg/mL；2.5mg/mL；3.0mg/mL；3.5mg/mL；4.0mg/mL；4.5mg/mL；5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg.mL，或30mg/mL。在一种实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为1.5mg/mL。在一种实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为5mg/mL。在一种实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为15mg/mL。
在一些实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的浓度为25-400mg/mL；25-300mg/mL；25-200mg/mL；25-100mg/mL；25-50mg/mL；50-400mg/mL；50-300mg/mL；60-400mg/mL；60-300mg/mL；150-400mg/mL；150-300mg/mL；200-300mg/mL；200-400mg/mL；30-100mg/mL；300-400mg/mL；30-100mg/mL；45-75mg/mL；50-70mg/mL；55-65mg/mL；或50-60mg/mL。在一些实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的浓度为25mg/mL；30mg/mL；35mg/mL；40mg/mL；45mg/mL；50mg/mL；55mg/mL；60mg/mL；65mg/mL；70mg/mL；75mg/mL；80mg/mL；85mg/mL；90mg/mL,95mg/mL；100mg/mL；150mg/mL；200mg/mL；250mg/mL；300mg/mL；350mg/mL；或400mg/mL。在一种实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的浓度为60mg/ml。在一些实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含2.5-40％、2.5-30％、2.5-20％、2.5-10％、5-40％、5-30％、5-20％、5-10％、6-40％、6-30％、6-20％、6-10％、10-40％、10-30％、10-20％、20-40％、20-30％、25-40％、25-30％、3-10％、4.5-7.5％、5-7％、5.5-6.5％的环糊精如CAPTISOL。在一些实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含2.5％、3％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％的环糊精如CAPTISOL。在一种实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含6％的环糊精。在一种实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含15％的环糊精。在一种实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含30％的环糊精。
在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所具有的pH为3-10、4-9、4-8、4-7、4-6、4-5、5-9、5-8、5-7、5-6、4.5-7.5或5.5-7.5。在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所具有的pH为约3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5或9。在一种实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物具有的pH为约6。
在一种实施方案中，组合物包含神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物，其中所述组合物包含低于100ppm的磷酸盐，以及所述环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)具有的吸收值低于0.2A.U.，这是由于药物降解剂而导致的，如根据紫外/可见分光光度仪以245nm到270nm的波长所测量的，该测量是针对包含300mg的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的水溶液来进行的，按照在具有1cm的径长的比色皿中每mL溶液计。
在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)具有的吸收值低于0.2A.U.，这是由于颜色形成剂而导致的，如根据紫外/可见分光光度仪以320nm到350nm波长所测量的，该测量是针对包含500mg的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的水溶液来进行的，按照在具有1cm的径长的比色皿中每mL溶液计。
在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)进一步包括：低于20ppm的磺基烷化剂；低于0.5％wt.的未衍生化环糊精；低于1％wt.的碱金属卤化物盐；和低于0.25％wt.的水解的磺基烷化剂。
在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)具有的吸收值低于0.2A.U.，这是由于药物降解剂而导致的，如根据紫外/可见分光光度仪以245nm到270nm的波长所测量的，该测量是针对包含500mg的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的水溶液来进行的，按照在具有1cm的径长的比色皿中每mL溶液计。
在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)进一步包括：低于50ppm的磷酸盐；低于10ppm的磺基烷化剂；低于0.2％wt.的未衍生化环糊精；低于0.5％wt.的碱金属卤化物盐；和低于0.1％wt.的水解的磺基烷化剂；以及其中所述环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)具有的吸收值低于0.2A.U.，这是由于颜色形成剂而导致的，如根据紫外/可见分光光度仪以320nm到350nm波长所测量的，该测量是针对包含500mg的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的水溶液来进行的，按照在具有1cm的径长的比色皿中每mL溶液计。
在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)进一步包括：低于10ppm的磷酸盐；低于2ppm的磺基烷化剂；低于0.1％wt.的未衍生化环糊精；低于0.2％wt.的碱金属卤化物盐；和低于0.08％wt.的水解的磺基烷化剂；以及其中所述环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)具有的吸收值低于0.1A.U.，这是由于颜色形成剂而导致的，如根据紫外/可见分光光度仪以320nm到350nm波长所测量的，该测量是针对包含500mg的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的水溶液来进行，按照在具有1cm的径长的比色皿中每mL溶液计。
在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)进一步包括：低于5ppm的磷酸盐；低于0.1％wt.的碱金属卤化物盐；和低于0.05％wt.的水解的磺基烷化剂。
在一些实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并将其在癫痫发作如癫痫持续状态发作如难治性癫痫持续状态发作已经开始之后的10小时、8小时、5小时、3小时、1小时或者0.5小时之内来给药。在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并将其在癫痫发作如癫痫持续状态发作如难治性癫痫持续状态发作已经开始之后的60分钟、45分钟、30分钟、15分钟、10分钟或者5分钟内给药。在一些实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并将其在癫痫发作如癫痫持续状态发作如难治性癫痫持续状态发作已经持续了5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟或者60分钟之后给药。
在一些实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并将其在癫痫发作如癫痫持续状态发作如难治性癫痫持续状态发作起始之前给药。
在一些实施方案中，苯并二氮杂为氯硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑或地西泮。
在一些实施方案中，将苯并二氮杂配制为用于口服递送。在一些实施方案中，将苯并二氮杂配制为经肠胃外递送(如鼻内、口颊、静脉内或肌内，例如静脉内或肌内)。
在一些实施方案中，将神经活性类固醇和苯并二氮杂两者都配制为经肠胃外递送(如鼻内、口颊、静脉内或肌内，例如静脉内或肌内)。
在一些实施方案中，当组合给药时，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和苯并二氮杂以足以实现突然发作抑制(例如预定的突然发作抑制模式，如2-30秒的突然发作间间隔(inter-burst intervals)；如经神经生理学监测的方法例如EEG、CFM所测定的)的量给药。在一些实施方案中，当组合给药时，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和苯并二氮杂以足以实现预定的突然发作抑制模式的剂量给药，所述突然发作抑制模式如2-30秒、5-30秒、10-30秒、15-30秒、1-30秒、0-30秒、2-20秒、2-10秒、5-20秒、10-20秒、15-25秒、5-15秒或5-10秒的突然发作间间隔；如经神经生理学监测的方法例如EEG、CFM所测定的。
一方面，本发明的特征在于治疗患有癫痫发作-相关病症如癫痫持续状态(SE)如难治性癫痫持续状态(RSE)或超级难治性癫痫持续状态(SRSE)的受试者(如人受试者)的方法，所述方法包括向所述受试者(如人受试者)给药有效量的别孕烯醇酮，其中与所述给药同时发生的是使所述受试者(如人受试者)处于全身麻醉，由此治疗所述受试者(如人受试者)。
一方面，本发明的特征在于治疗患有癫痫发作-相关病症如癫痫持续状态(SE)如难治性癫痫持续状态(RSE)或超级难治性癫痫持续状态(SRSE)的受试者(如人受试者)的方法，所述方法包括例如向处于全身麻醉的患者给药首剂量例如负荷剂量的别孕烯醇酮；给药第二剂量例如维持剂量的别孕烯醇酮，该第二剂量低于所述首剂量；并给药第三剂量例如向下逐渐减少剂量的别孕烯醇酮，所述别孕烯醇酮的剂量足以治疗所述受试者(如人受试者)。
在一些实施方案中，所述受试者(如人受试者)在至少部分第二剂量没有处于全身麻醉。在一些实施方案中，所述受试者(如人受试者)在至少部分第三剂量没有处于全身麻醉。在一些实施方案中，所述受试者(如人受试者)在给药首剂量过程中以及在给药部分第二剂量(例如第二剂量的至少或多达6、12、24或47小时)过程中处于全身麻醉。
在一些实施方案中，经过比所述首剂量的持续时间长至少60、65、70、80、90、100、110、120倍的一段时间，给药第二剂量。在一些实施方案中，经过比所述首剂量的持续时间长至多80、90、100、110、120、130或140倍的一段时间，给药第二剂量。
在一些实施方案中，经过比所述第三剂量的持续时间长至少2、3、4、5、6倍的一段时间，给药第二剂量。在一些实施方案中，经过比所述第三剂量的持续时间长至多5、6、7、8、9或10倍的一段时间，给药第二剂量。
在一些实施方案中，第二剂量的输注速率例如递送的别孕烯醇酮的量/单位时间(例如以μg/kg/小时为单位测量)比首剂量的输注速率低至少2、3、4、5或6倍。
在一些实施方案中，所述剂量的一个、两个或全部例如通过静脉内给药注入。
在一些实施方案中，所述受试者(如人受试者)对一线治疗药物(例如苯并二氮杂(如咪达唑仑))没有响应，例如其通过下列事实证明：没有引起突然发作抑制的EEG模式；没有控制癫痫发作；一线治疗24小时或更长时间后，EEG记录显示持续的癫痫发作状态；或通过EEG记录证明，无法戒断一线治疗而不再恢复癫痫发作活动。
在一些实施方案中，所述受试者(如人受试者)对二线治疗药物(例如苯妥英、磷苯妥英、丙戊酸盐、苯巴比妥或左乙拉西坦)没有响应，例如其通过下列事实证明：没有引起突然发作抑制的EEG模式；没有控制癫痫发作；一线治疗24小时或更长时间后，EEG记录显示持续的癫痫发作状态；或通过EEG记录证明，无法戒断一线治疗而不再恢复癫痫发作活动。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药一定量的麻醉剂以使所述受试者(如人受试者)有效地处于全身麻醉。在一些实施方案中，所述麻醉剂选自苯并二氮杂(如咪达唑仑)、丙泊酚和戊巴比妥。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括戒断期(weaning period)，其中所述受试者(如人受试者)戒断所述全身麻醉。在一些实施方案中，所述戒断期在给药所述第二剂量期间开始。在一些实施方案中，所述戒断期在给药所述第二剂量期间结束。在一些实施方案中，所述戒断期开始于首剂量的别孕烯醇酮的开始或结束后的12、24、36、48、60或72小时。在一些实施方案中，所述戒断期开始于首剂量的别孕烯醇酮的开始或结束后的48小时。在一些实施方案中，所述戒断期的持续时间为18-30小时、20-28小时或22-26小时。在一些实施方案中，所述戒断期的持续时间为24小时。
在一些实施方案中，在预定的时间期间内开始给药别孕烯醇酮(例如首剂量或负荷剂量)，其中所述期间开始于：给药所述麻醉剂；或引起全身麻醉。在一些实施方案中，所述预定的期间不长于48、24、12、6、5、4、3、2或1小时。在一些实施方案中，所述预定的期间不长于120、60、30、15或5分钟。
在一些实施方案中，在所述受试者(如人受试者)处于全身麻醉时开始所述第二剂量。在一些实施方案中，每小时递送的所述第二剂量中别孕烯醇酮的量等于或少于每小时递送的所述首剂量中别孕烯醇酮的量。
在一些实施方案中，在预定的时间期间开始给药首剂量的别孕烯醇酮，其中所述期间开始于：给药所述麻醉剂或引起全身麻醉。在一些实施方案中，所述预定的期间为至少6、12、24、48或60小时。在一些实施方案中，所述预定的期间不长于24、48或60小时。在一些实施方案中，所述预定的期间为2至120小时、2至60小时、4至120小时、4至60小时、4至48小时、4至36小时或4至24小时。在一些实施方案中，所述预定的期间不长于48、24、12、6、5、4、3、2或1小时。在一些实施方案中，所述预定的期间不长于120、60、30、15或5分钟。
在一些实施方案中，在所述受试者(如人受试者)对先前的治疗没有响应后开始所述首剂量。在一些实施方案中，没有响应是通过下面的一个或多个事实证明：没有引起突然发作抑制的EEG模式；没有控制癫痫发作；一线治疗24小时或更长时间后，EEG记录显示持续的癫痫发作状态；或通过EEG记录证明，无法戒断一线治疗而不再恢复癫痫发作活动。在一些实施方案中，所述先前的治疗包括给药一线治疗药物(例如苯并二氮杂(如咪达唑仑))。在一些实施方案中，所述先前的治疗包括给药二线治疗药物(例如苯妥英、磷苯妥英、丙戊酸盐、苯巴比妥或左乙拉西坦)。
在一些实施方案中，所述首剂量为负荷剂量如大剂量(bolus,dose)。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为50-500nM、100-400nM或200-300nM。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为500-1000nM、600-900nM或700-800nM。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为1000-1500nM、1100-1400nM或1200-1300nM。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为1500-2000nM、1600-1900nM或1700-1800nM。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为2000-2500nM、2100-2400nM或2200-2300nM。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为300-800nM、400-700nM或500-600nM。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为800-1300nM、900-1200nM或1000-1100nM。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为1300-1800nM、1400-1700nM或1500-1600nM。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为1800-2300nM、1900-2200nM或2000-2100nM。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为2300-2600nM、2400-2500nM。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为300-400nM、400-500nM、600-700nM、800-900nM、1100-1200nM、1300-1400nM、1400-1500nM、1600-1700nM、1800-1900nM、1900-2000nM、2100-2200nM、2300-2400nM。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为500-2500nM、500-1500nM、500-1000nM、500-800或500-600nM。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为50-250nM、100-200nM或140-160nM。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为150+/-30nM、150+/-20nM、150+/-10nM或150nM。
在一些实施方案中，在预定时间例如在所述首剂量开始之后的10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时、2天、3天、4天测定所述首剂量的血浆浓度。
在一些实施方案中，所述首剂量经不长于6、5、4、3、2或1小时的时间期间给药。在一些实施方案中，所述首剂量经至少10、20、30、40、50、60、70、80或90分钟的持续时间期间给药。在一些实施方案中，所述首剂量经30-120分钟、45-100分钟或50-70分钟的持续时间期间给药。在一些实施方案中，所述首剂量经60+/-15分钟、60+/-10分钟、60+/-5分钟或60分钟的持续时间期间给药。
在一些实施方案中，所述首剂量以200-3500μg/kg/小时的剂量率给药。在一些实施方案中，所述首剂量以200-350μg/kg/小时、250-300μg/kg/小时、280-290μg/kg/小时、286μg/kg/小时、287μg/kg/小时或288μg/kg/小时的剂量率给药例如1小时。
在一些实施方案中，所述第二剂量为维持剂量。在一些实施方案中，在预定的时间期间内开始给药所述第二剂量，其中所述时间期间开始于给药所述麻醉剂。在一些实施方案中，在预定的时间期间内开始给药所述第二剂量，其中所述时间期间开始于引起全身麻醉。在一些实施方案中，在预定的时间期间内开始给药所述第二剂量，其中所述时间期间开始于首剂量的开始。在一些实施方案中，在预定的时间期间内开始给药所述第二剂量，其中所述时间期间开始于首剂量的结束。在一些实施方案中，在预定的时间期间内开始给药所述第二剂量，其中所述时间期间开始于例如在血浆中获得预定浓度的别孕烯醇酮。在一些实施方案中，所述时间期间开始于首剂量的结束。在一些实施方案中，所述预定的时间期间开始于首剂量给药的开始或结束，并且不长于240、180、120、60、30、15或5分钟。在一些实施方案中，所述预定的时间期间开始于首剂量给药的开始或结束，并且不长于90、80、70或60分钟。在一些实施方案中，第二剂量的给药开始于首剂量给药的开始或结束后不长于90、80、70、60或30分钟。在一些实施方案中，第二剂量的给药开始于首剂量给药的开始或结束后50-70、55-65或60分钟。在一些实施方案中，第二剂量的给药开始于首剂量给药的结束后不多于60、50、40、30、20、10、5、4、3、2、1分钟。在一些实施方案中，第二剂量的给药开始于首剂量给药的结束时。
在一些实施方案中，首剂量的给药和第二剂量的开始都是使用相同的递送装置(例如使用相同的套管或容器)完成。
在一些实施方案中，所述第二剂量给药48-192小时、60-44小时、60-120小时、80-110小时和90-100小时的时间期间。在一些实施方案中，所述第二剂量给药95+/-5小时。在一些实施方案中，所述第二剂量给药95小时。
在一些实施方案中，所述第二剂量导致血浆浓度为50-500nM、100-400nM或200-300nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致血浆浓度为500-1000nM、600-900nM或700-800nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致血浆浓度为1000-1500nM、1100-1400nM或1200-1300nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致血浆浓度为1500-2000nM、1600-1900nM或1700-1800nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致血浆浓度为2000-2500nM、2100-2400nM或2200-2300nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致血浆浓度为300-800nM、400-700nM或500-600nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致血浆浓度为800-1300nM、900-1200nM或1000-1100nM。在一些实施方案中，所述首剂量导致血浆浓度为1300-1800nM、1400-1700nM或1500-1600nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致血浆浓度为1800-2300nM、1900-2200nM或2000-2100nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致血浆浓度为2300-2600nM、2400-2500nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致血浆浓度为300-400nM、400-500nM、600-700nM、800-900nM、1100-1200nM、1300-1400nM、1400-1500nM、1600-1700nM、1800-1900nM、1900-2000nM、2100-2200nM、2300-2400nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致血浆浓度为500-2500nM、500-1500nM、500-1000nM、500-800nM或500-600nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致血浆浓度为50-250nM、100-200nM或140-160nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致血浆浓度为150+/-30nM、150+/-20nM、150+/-10nM或150nM。
在一些实施方案中，在预定时间例如在所述第二剂量开始之后的10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时、2天、3天、4天测定所述第二剂量的血浆浓度。
在一些实施方案中，所述第二剂量导致血浆浓度为150nM，例如其在预定时间例如在所述第二剂量开始之后的10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时、2天、3天、4天测定。
在一些实施方案中，对于全部第二剂量，以相同的输注速率(例如别孕烯醇酮的量/单位时间)给药所述第二剂量。在一些实施方案中，输注速率(例如递送的别孕烯醇酮的量/单位时间)在第二剂量过程中不同。在一些实施方案中，以25-1500μg/kg/小时的输注速率(例如别孕烯醇酮的量/单位时间)给药所述第二剂量。在一些实施方案中，以25-150μg/kg/小时、50-100μg/kg/小时、75-100μg/kg/小时、85μg/kg/小时、86μg/kg/小时或87μg/kg/小时的输注速率(例如别孕烯醇酮的量/单位时间)给药所述第二剂量。
在一些实施方案中，所述向下逐渐减少剂量包括给药包括给药连续减少量的别孕烯醇酮。在一些实施方案中，所述向下逐渐减少剂量包括给药连续减少量的别孕烯醇酮/单位时间。在一些实施方案中，所述向下逐渐减少剂量包括给药多个分步剂量，其中每个后面的分步剂量要低于在它前面的分步剂量。在一些实施方案中，所述向下逐渐减少剂量包括给药多个分步剂量，其中每个后面的分步剂量比在它前面的分步剂量递送更少量的别孕烯醇酮/单位时间。
在一些实施方案中，所述方法包括给药第一、第二和第三分步剂量。在一些实施方案中，所述第一分步剂量为60-90％的第二剂量/维持剂量；所述第二分步剂量为40-70％的第二剂量/维持剂量；并且所述第三分步剂量为10-40％的第二剂量/维持剂量。在一些实施方案中，所述第一分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为60-90％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间；所述第二分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为40-70％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间；以及所述第三分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为10-40％的所述第二剂量/维持剂量的输注速率(例如递送的别孕烯醇酮的量/单位时间)。在一些实施方案中，所述第一分步剂量为70-80％的第二剂量/维持剂量；所述第二分步剂量为40-60％的第二剂量/维持剂量；以及所述第三分步剂量为20-30％的第二剂量/维持剂量。在一些实施方案中，所述第一分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为70-80％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间；所述第二分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为40-60％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间；以及所述第三分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为20-30％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间。在一些实施方案中，所述第一分步剂量为75％的第二剂量/维持剂量；所述第二分步剂量为50％的第二剂量/维持剂量；以及所述第三分步剂量为25％的第二剂量/维持剂量。在一些实施方案中，所述第一分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为75％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间。在一些实施方案中，所述第二分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为50％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间。在一些实施方案中，所述第三分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为25％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间。
在一些实施方案中，在完成所述第三分步剂量后，没有给药别孕烯醇酮至所述受试者(如人受试者)达至少10、20、30、40、50或60天或直至所述患者发生后续的SRSE发作。
在一些实施方案中，所述第一分步剂量以25-1000μg/kg/小时的别孕烯醇酮的量/单位时间给药。在一些实施方案中，所述第一分步剂量以25-100μg/kg/小时、50-75μg/kg/小时、60-70μg/kg/小时、63μg/kg/小时、64μg/kg/小时或65μg/kg/小时的别孕烯醇酮的量/单位时间给药。在一些实施方案中，所述第二分步剂量以10-700μg/kg/小时的别孕烯醇酮的量/单位时间给药。在一些实施方案中，所述第二分步剂量以10-70μg/kg/小时、25-55μg/kg/小时、40-50μg/kg/小时、42μg/kg/小时、43μg/kg/小时或44μg/kg/小时的别孕烯醇酮的量/单位时间给药。在一些实施方案中，所述第三分步剂量以5-500μg/kg/小时的别孕烯醇酮的量/单位时间给药。在一些实施方案中，所述第三分步剂量以5-50μg/kg/小时、10-35μg/kg/小时、15-25μg/kg/小时、20μg/kg/小时、21μg/kg/小时或22μg/kg/小时的别孕烯醇酮的量/单位时间给药。
在一些实施方案中，所述第三剂量/逐渐减少剂量开始于第二剂量给药或第二剂量结束后不长于90、80、70、60或30分钟。在一些实施方案中，所述第三剂量/逐渐减少剂量开始于第二剂量给药结束时。
在一些实施方案中，第二剂量的给药和第三剂量/逐渐减少剂量的开始使用相同的递送装置(例如相同的套管)完成。
在一些实施方案中，所述第一分步剂量给药结束与所述第二分步剂量给药开始之间的时间为少于120、60、30、15或5分钟。
在一些实施方案中，所述第二分步剂量给药结束与所述第三分步剂量给药开始之间的时间为少于120、60、30、15或5分钟。
在一些实施方案中，所述第三剂量给药10-100小时、12-96小时、12-48小时、16-32小时或20-30小时的一段时间。
在一些实施方案中，经24小时给药所述第三剂量。
在一些实施方案中，所述别孕烯醇酮提供在含有环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的组合物中。在一些实施方案中，所述别孕烯醇酮以0.1-10mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，所述别孕烯醇酮以0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9或10mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，所述别孕烯醇酮以1.25mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，所述别孕烯醇酮以2.5mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，所述别孕烯醇酮以3.75mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，所述别孕烯醇酮以5mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
在一些实施方案中，组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有1-30重量％、2-18重量％、10-15重量％的环糊精。在一些实施方案中，组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有1重量％、2.5重量％、5重量％、10重量％、12重量％、13重量％、15重量％、30重量％的环糊精。在一些实施方案中，组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有12重量％的环糊精。
在一些实施方案中，组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有1-30重量％、2-18重量％、10-15重量％的环糊精，并且别孕烯醇酮以0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9或10mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有1、2.5、5、10、12、13、15、30重量％的环糊精，并且别孕烯醇酮以0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9或10mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
在一些实施方案中，组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有12重量％的环糊精，并且别孕烯醇酮以5mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有12重量％的环糊精，并且别孕烯醇酮以3.75mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有12重量％的环糊精，并且别孕烯醇酮以2.5mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有12重量％的环糊精，并且别孕烯醇酮以1.25mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括评价所述受试者(如人受试者)，其中该评价包括进行c-ECG。在一些实施方案中，所述方法包括评价所述受试者(如人受试者)，其中该评价包括进行EEG。在一些实施方案中，所述方法进一步包括评价所述受试者(如人受试者)的血清化学(例如白蛋白、AST、ALT、碳酸氢盐、胆红素、BUN、钙、氯化物、肌酸激酶、脂肪酶、肌酸酐、镁、钾、钠、总蛋白或葡萄糖中的一个或多个)。在一些实施方案中，所述方法进一步包括评价所述受试者(如人受试者)的CBC(例如RBC、血红蛋白、血细胞比容、MCV、MCH、MCHC、血小板计数、WBC分类包括嗜中性粒细胞、嗜酸性细胞、嗜碱粒细胞、淋巴细胞或单核细胞中的一个或多个)。在一些实施方案中，所述方法进一步包括评价所述受试者(如人受试者)的血清别孕烯醇酮、孕酮和5α-双氢睾酮。在一些实施方案中，所述方法包括将观察到的值与参考值进行比较。
在一些实施方案中，在所述戒断期间评价所述受试者(如人受试者)的本申请所述的参数。
一方面，本发明的特征在于治疗患有SE、RSE或SRSE的受试者(如人受试者)的方法，所述方法包括与全身麻醉同时给药首剂量/负荷剂量(例如大剂量)，其中所述首剂量的给药：开始于引起全身麻醉后的2-120小时；持续30-90分钟；并导致别孕烯醇酮的血浆浓度为100-2000nM别孕烯醇酮；给药第二剂量/维持剂量，其中，所述第二剂量的给药开始于第二剂量结束后不长于1-60分钟；持续1-6天；并导致别孕烯醇酮的血浆浓度为100-2000nM别孕烯醇酮；给药第三向下逐渐减少剂量，其中所述第三向下逐渐减少剂量的给药开始于第三剂量结束后不长于1-60分钟；持续10-100小时；并导致别孕烯醇酮的血浆浓度为0-1500nM别孕烯醇酮；其中，总体上以足以治疗所述受试者(如人受试者)的量提供所述给药。
在一些实施方案中，所述方法包括与全身麻醉同时给药首剂量/负荷剂量(例如大剂量)，其中所述首剂量的给药：开始于引起全身麻醉后的2-120小时；持续60+/-15分钟；给药第二剂量/维持剂量，其中，所述第二剂量的给药开始于第二剂量结束后不长于30分钟；持续70-110小时；给药第三向下逐渐减少剂量，其中所述第三向下逐渐减少剂量的给药开始于第三剂量结束后不长于1-60分钟；持续10-30小时。
在一些实施方案中，给药首剂量/负荷剂量(例如大剂量)与全身麻醉同时进行，其中所述首剂量的给药：开始于引起全身麻醉后的2-120小时；持续60+/-15分钟；给药第二剂量/维持剂量，其中，所述第二剂量的给药开始于第二剂量结束后不长于30分钟；持续70-110小时；并给药第三向下逐渐减少剂量，其中所述第三向下逐渐减少剂量的给药开始于第三剂量结束后不长于1-60分钟；持续24+/-2小时，并且所述第三向下逐渐减少剂量包括第一、第二和第三分步剂量。
在一些实施方案中，给药首剂量/负荷剂量(例如大剂量)与全身麻醉同时进行，其中所述首剂量的给药持续60+/-15分钟；给药第二剂量/维持剂量，其中，所述第二剂量的给药开始于第二剂量结束后不长于30分钟；持续85-105小时；给药第三向下逐渐减少剂量，其中所述第三向下逐渐减少剂量的给药开始于第三剂量结束后不长于1-60分钟；持续10-30小时，并且所述第一分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为70-80％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间；所述第二分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为40-60％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间；并且所述第三分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为20-30％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间。
在一些实施方案中，给药首剂量/负荷剂量(例如大剂量)与全身麻醉同时进行，其中所述首剂量的给药持续60+/-5分钟；给药第二剂量/维持剂量，其中，所述第二剂量的给药开始于第二剂量结束后不长于30分钟；持续96+/-4小时；给药第三向下逐渐减少剂量，其中所述第三向下逐渐减少剂量的给药开始于第三剂量结束后不长于1-60分钟；持续24+/-2小时，并且所述第一分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为75％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间；所述第二分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为50％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间；并且所述第三分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为25％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药足以使所述受试者(如人受试者)处于全身麻醉的量的组分，所述组分选自苯并二氮杂(如咪达唑仑)、丙泊酚、巴比妥类和氯胺酮。
一方面，本发明的特征在于试剂盒，所述试剂盒含有下列的一个或多个：别孕烯醇酮制剂，例如适用于首剂量、第二剂量和第三剂量浓度的多个别孕烯醇酮制剂；以及用于治疗患有癫痫发作-相关病症如癫痫持续状态(SE)如超级难治性癫痫持续状态(SRSE)的受试者(如人受试者)的说明书。
在一些实施方案中，该试剂盒进一步含有合适的稀释剂(如水、盐水、环糊精如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。
在一些实施方案中，所述别孕烯醇酮以0.1-10mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，所述别孕烯醇酮以0.5-7.5mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，所述别孕烯醇酮以1-6mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，所述别孕烯醇酮以5mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，所述别孕烯醇酮以3.75mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，所述别孕烯醇酮以2.5别孕烯醇酮的浓度提供。在一些实施方案中，所述别孕烯醇酮以1.25mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
一方面，本发明的特征在于制备一系列剂型的方法，所述方法包括将稀释剂和别孕烯醇酮按比例混合以形成适用于首剂量、第二剂量和所述第三剂量的一个或多个分步剂量的剂型。
一方面，本发明的特征在于调整流入或流出递送装置(例如导管、容器)的稀释剂和/或别孕烯醇酮的量的方法，所述方法包括改变(例如减少)别孕烯醇酮流入递送装置的流速，以连续释放首剂量、第二剂量和所述第三剂量的一个或多个分步剂量中的两个或多个。
一方面，本发明的特征在于通过组合给予所述受试者神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂来治疗患有癫痫发作、癫痫或癫痫持续状态的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过肠胃外(如鼻内、口颊、静脉内或肌内，例如静脉内或肌内)给药至少一种神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂。在一些实施方案中，神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂都是通过肠胃外给药。
在一些实施方案中，神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂共同给药(例如同时给药、并行给药)。在一些实施方案中，神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂依次给药。在一些实施方案中，神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂在单个剂型中给药。
当本申请所述的药物(例如神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂)组合给药时，两种药物都应该以在没有联合给药方案的情况下通常给药剂量的约1-100％、并且更优选约5-95％的剂量水平存在。这些药物可作为多剂量给药方案的一部分分开给药。或者，这些药物可为单个剂型的一部分，与本发明化合物一起混合在单一组合物中。
在一些实施方案中，神经活性类固醇为孕激素衍生物，例如别孕烯醇酮。在一种实施方案中，神经活性类固醇为别孕烯醇酮。
在一些实施方案中，将神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)配制用于肠胃外给药(如鼻内、口颊、静脉内或肌内，例如静脉内或肌内)。
在一些实施方案中，给药包含在组合物中的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物。
在一些实施方案中，所述环糊精为β-环糊精。在一种实施方案中，所述环糊精为磺基丁基醚β-环糊精。在一种实施方案中，所述环糊精为CAPTISOL。在一些实施方案中，所述环糊精为公开在U.S.专利号5,874,418；6,046,177或7,635,733中的β-环糊精，将其并入本申请作为参考。
在一些实施方案中，神经活性类固醇为孕激素衍生物例如别孕烯醇酮，且环糊精为β-环糊精。在一些实施方案中，神经活性类固醇为孕激素衍生物，例如别孕烯醇酮，且环糊精为磺基丁基醚β-环糊精。在一种实施方案中，神经活性类固醇为别孕烯醇酮，且环糊精为CAPTISOL。
在一些实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制用于肠胃外给药。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物。在一些实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为0.25-30mg/mL、0.5-30mg/mL；1-30mg/mL；5-30mg/mL、10-30mg/mL；15-30mg/mL、0.25-20mg/mL；0.5-20mg/mL；1-20mg/mL、0.5-20mg/mL；1-20mg/mL、5-20mg/mL、10-20mg/mL、0.25-15mg/mL、0.5-15mg/mL；0.5-10mg/mL；0.5-7mg/mL；1-15mg/mL、1-10mg/mL；1-7mg/mL；1-5mg/mL；5-15mg/mL；5-10mg/mL；10-15mg/mL；1-10mg/mL；2-8mg/mL；2-7mg/mL；3-5mg/mL；5-15mg/mL；3-7mg/mL；4-6mg/mL；7-12mg/mL；7-10mg/mL；8-9mg/mL；3-5mg/mL；或3-4mg/mL。在一些实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为0.25mg/mL、0.5mg/mL；1.0mg/mL；1.5mg/mL；2.0mg/mL；2.5mg/mL；3.0mg/mL；3.5mg/mL；4.0mg/mL；4.5mg/mL；5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL或30mg/mL。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为1.5mg/mL。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为2.5mg/mL。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为3.5mg/mL。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为5mg/mL。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为6mg/mL。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为15mg/mL。
在一些实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为0.1-50μM；0.1-40μM；0.1-30μM；0.1-20μM；0.1-15μM；0.5-50μM；0.5-40μM；0.5-30μM；0.5-20μM；0.5-15μM；1-50μM；1-40μM；1-30μM；1-20μM；1-15μM；2-50μM；2-40μM；2-30μM；2-20μM；2-15μM；0.5-15μM；1-15μM；2-15μM；3-15μM；1-20μM。在一些实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为0.1μM；0.5-1μM；2μM；4μM；5μM；7μM；10μM；15μM；20μM；25μM；40μM；50μM。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为1μM。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为2μM。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的神经活性类固醇的浓度为5μM。
在一些实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的浓度为25-400mg/mL；25-300mg/mL；25-200mg/mL；25-100mg/mL；25-50mg/mL；50-400mg/mL；50-300mg/mL；60-400mg/mL；60-300mg/mL；150-400mg/mL；150-300mg/mL；200-300mg/mL；200-400mg/mL；30-100mg/mL；30-300mg/mL；30-400mg/mL；45-75mg/mL；50-70mg/mL；55-65mg/mL；或50-60mg/mL。在一些实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL的浓度为25mg/mL；30mg/mL；35mg/mL；40mg/mL；45mg/mL；50mg/mL；55mg/mL；60mg/mL；65mg/mL；70mg/mL；75mg/mL；80mg/mL；85mg/mL；90mg/mL,95mg/mL；100mg/mL；150mg/mL；200mg/mL；250mg/mL；300mg/mL；350mg/mL；或400mg/mL。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物所包含的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL的浓度为60mg/mL。
在一些实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含2.5-40重量％、2.5-30重量％、2.5-20重量％、2.5-15重量％、2.5-10重量％、5-40重量％、5-30重量％、5-20重量％、5-15重量％、5-10重量％、6-40重量％、6-30重量％、6-20重量％、6-10重量％、6-20重量％、6-30重量％、10-40重量％、10-30重量％、10-20重量％、20-40重量％、20-30重量％、25-40重量％、25-30重量％、3-10重量％、3-15重量％、4.5-7.5重量％、4-13重量％、5-7重量％、5-13重量％、5.5-6.5重量％、7-13重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液。
在一些实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含2.5重量％、3重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.5重量％、9重量％、9.5重量％、10重量％、12重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％或40重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含6重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含12重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含15重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含30重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液。
在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为1.5mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为6重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为10mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为6重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为15mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为6重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。
在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为1.25mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为12重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为1.5mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为12重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为2.5mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为12重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为3.75mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为12重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为5mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为12重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为10mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为12重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为15mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为12重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。
在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为1.5mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为15重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为10mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为15重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为15mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为15重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。
在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为1.5mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为30重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为10mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为30重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包含浓度为15mg/mL的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和浓度为30重量％的环糊精(如CAPTISOL)/重量的溶液的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。
在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物具有的pH为3-10、4-9、4-8、4-7、4-6、4-5、5-9、5-8、5-7、5-6、4.5-7.5或5.5-7.5。在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物具有的pH约为3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5或9。在一种实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物具有的pH约为6。
在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并静脉内给药。在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并肌内给药。
在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并连续给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并连续给药1-10、1-5、5-10、1-6、2-6、3-6、4-5或1-9天。在一种实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并连续给药5天。在一些实施方案中，给药的持续时间为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。在一些实施方案中，给药的持续时间为3-7、4-6、4-5或5-6天。在一些实施方案中，给药的持续时间为5天。
在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并以相同剂量连续给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，且以负荷剂量(如大剂量)连续给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天，然后以维持剂量(如输注剂量)连续给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。在一种实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，且以0.25mg/mL、0.5mg/mL；1.0mg/mL；1.5mg/mL；2.0mg/mL；2.5mg/mL；3.0mg/mL；3.5mg/mL；4.0mg/mL；4.5mg/mL；5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL或30mg/mL的负荷剂量(如大剂量)的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)给药1天，然后以0.25mg/mL、0.5mg/mL；1.0mg/mL；1.5mg/mL；2.0mg/mL；2.5mg/mL；3.0mg/mL；3.5mg/mL；4.0mg/mL；4.5mg/mL；5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL或30mg/mL的维持剂量(如输注剂量)的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)连续给药1、2、3、4、5或6天。在一些实施方案中，本申请所述的维持剂量(如输注剂量)低于本申请所述的负荷剂量(如大剂量)。在一些实施方案中，本申请所述的维持剂量(如输注剂量)与本申请所述的负荷剂量(如大剂量)相同。在一些实施方案中，维持剂量(如输注剂量)低于0.25mg/mL、0.5mg/mL；1.0mg/mL；1.5mg/mL；2.0mg/mL；2.5mg/mL；3.0mg/mL；3.5mg/mL；4.0mg/mL；4.5mg/mL；5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL或30mg/mL。
在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并将其以负荷剂量(如大剂量)连续给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天，然后以维持剂量(如输注剂量)连续给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天，然后以逐渐减少剂量连续给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并以负荷剂量(如大剂量)连续给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天，然后以维持剂量(如输注剂量)连续给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天，然后以第一分步剂量给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时。
在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并将其以负荷剂量(如大剂量)连续给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天，然后以维持剂量(如输注剂量)连续给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天，然后以第一分步剂量给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时，然后以第二分步剂量给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时。在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并将其以负荷剂量(如大剂量)连续给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天，然后以维持剂量(如输注剂量)连续给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天，然后以第一分步剂量给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时，然后以第二分步剂量给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时，然后以第三分步剂量给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时。
在一些实施方案中，第一、第二或第三分步剂量低于维持剂量(如输注剂量)。在一些实施方案中，第二逐渐减少剂量或第三分步剂量低于所述第一分步剂量。在一些实施方案中，所述第三分步剂量低于所述第二分步剂量。在一些实施方案中，所述第一分步剂量为95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％的维持剂量(如输注剂量)。在一些实施方案中，所述第一分步剂量为95-50％、75-50％、85-50％、90-50％、80-50％或75-100％的维持剂量(如输注剂量)。在一种实施方案中，所述第一分步剂量为75％的维持剂量(如输注剂量)。
在一些实施方案中，所述第二分步剂量为95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％的维持剂量(如输注剂量)。在一些实施方案中，所述第二分步剂量为95-30％、75-30％、85-30％、60-30％、70-30％、50-30％或50-40％的维持剂量(如输注剂量)。在一种实施方案中，所述第二分步剂量为50％的维持剂量(如输注剂量)。
在一些实施方案中，所述第三分步剂量为95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％的维持剂量(如输注剂量)。在一些实施方案中，所述第三分步剂量为50-5％、40-5％、30-5％、25-5％、25-10％、25-20％或25-40％的维持剂量(如输注剂量)。在一种实施方案中，所述第二分步剂量为50％的维持剂量(如输注剂量)。在一种实施方案中，所述第三分步剂量为25％的维持剂量(如输注剂量)。
在一种实施方案中，组合物包含神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的复合物，所述组合物包含低于100ppm的磷酸盐，以及所述环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)具有的吸收值低于0.2A.U.，这是由于药物降解剂而导致的，如根据紫外/可见分光光度仪以245nm到270nm的波长所测量的，该测量是针对包含300mg的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的水溶液来进行的，按照在具有1cm的径长的比色皿中每mL溶液计。
在一些实施方案中，所述环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)具有的吸收值低于0.2A.U.，这是由于颜色形成剂而导致的，如根据紫外/可见分光光度仪以320nm到350nm波长所测量的，该测量是针对包含500mg的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的水溶液来进行的，按照在具有1cm的径长的比色皿中每mL溶液计。
在一些实施方案中，所述环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)进一步包括：低于20ppm的磺基烷化剂；低于0.5％wt.的未衍生化环糊精；低于1％wt.的碱金属卤化物盐；和低于0.25％wt.的水解的磺基烷化剂。
在一些实施方案中，所述环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)具有的吸收值低于0.2A.U.，这是由于药物降解剂而导致的，如根据紫外/可见分光光度仪以245nm到270nm的波长所测量的，该测量是针对包含500mg的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的水溶液来进行的，按照在具有1cm的径长的比色皿中每mL溶液计。
在一些实施方案中，所述环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)进一步包括：低于50ppm的磷酸盐；低于10ppm的磺基烷化剂；低于0.2％wt.的未衍生化环糊精；低于0.5％wt.的碱金属卤化物盐；和低于0.1％wt.的水解的磺基烷化剂；并且其中所述环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)具有的吸收值低于0.2A.U.，这是由于颜色形成剂而导致的，如根据紫外/可见分光光度仪以320nm到350nm波长所测量的，该测量是针对包含500mg的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的水溶液来进行的，按照在具有1cm的径长的比色皿中每mL溶液计。
在一些实施方案中，所述环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)进一步包括：低于10ppm的磷酸盐；低于2ppm的磺基烷化剂；低于0.1％wt.的未衍生化环糊精；低于0.2％wt.的碱金属卤化物盐；和低于0.08％wt.的水解的磺基烷化剂；并且其中所述环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)具有的吸收值低于0.1A.U.，这是由于颜色形成剂而导致的，如根据紫外/可见分光光度仪以320nm到350nm波长所测量的，该测量是针对包含500mg的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)的水溶液来进行的，按照在具有1cm的径长的比色皿中每mL溶液计。
在一些实施方案中，所述环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)进一步包括：低于5ppm的磷酸盐；低于0.1％wt.的碱金属卤化物盐；和低于0.05％wt.的水解的磺基烷化剂。
在一些实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并将其在癫痫发作如癫痫持续状态发作如难治性癫痫持续状态发作已经开始后48小时、24小时、10小时、8小时、5小时、3小时、1小时或0.5小时内给药。在一些实施方案中，将别孕烯醇酮和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并将其在癫痫发作如癫痫持续状态发作如难治性癫痫持续状态发作已经开始后60分钟、45分钟、30分钟、15分钟、10分钟或5分钟内给药。在一些实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并将其在癫痫发作如癫痫持续状态发作如难治性癫痫持续状态发作已经持续5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟或60分钟后给药。
在一些实施方案中，神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和CAPTISOL的复合物配制为含水组合物，并将其在癫痫发作如癫痫持续状态发作如难治性癫痫持续状态发作开始前给药。
在一些实施方案中，所述苯并二氮杂为氯硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑或地西泮。
在一些实施方案中，将所述苯并二氮杂配制用于口服递送。在一些实施方案中，将苯并二氮杂配制用于经肠胃外递送(如鼻内、口颊、静脉内或肌内，例如静脉内或肌内)。
在一些实施方案中，所述麻醉剂/镇静剂为丙泊酚或巴比妥类例如戊巴比妥。
在一些实施方案中，将神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂都配制用于经肠胃外递送(如鼻内、口颊、静脉内或肌内，例如静脉内或肌内)。
在一些实施方案中，当组合给药时，将神经活性类固醇如别孕烯醇酮和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂以足以实现突然发作抑制(例如预定的突然发作抑制模式如2-30秒的突然发作间间隔；如经神经生理学监测的方法例如EEG、CFM所测定的)的量给药。在一些实施方案中，当组合给药时，将神经活性类固醇如别孕烯醇酮和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂以足以实现预定的突然发作抑制模式的量给药，所述突然发作抑制例如2-30秒、5-30秒、10-30秒、15-30秒、1-30秒、0-30秒、2-20秒、2-10秒、5-20秒、10-20秒、15-25秒、5-15秒或5-10秒的突然发作间间隔；如经神经生理学监测的方法例如EEG、CFM所测定的。
附图简述
图1.含有Captisol的ALLO制剂的物理性质。
图2.人SE研究的别孕烯醇酮的血浆暴露。在单个男性患者中别孕烯醇酮随时间推移的血浆浓度曲线。以1.5mg/mL的6％羟丙基-β-环糊精在0.9％氯化钠中的溶液的剂量向患者静脉内给药别孕烯醇酮(ALLO)5天(120h)。输注速率为86μg/kg/h。以3.8mL/h向患者给药5.6mg/h别孕烯醇酮。在开始输注前2小时，然后在输注后52、76、100、124和148小时分析血浆浓度。
发明详述
如文中所用的两个药物(例如神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂)的“组合给药”或组合地给药是指两个或多个药物在相同时间或在一定的时间间隔给药于受试者，以使得每个药物对患者的作用叠加。优选地，将它们以彼此间隔15、10、5或1分钟内进行给药。优选地，将这些药物以足够近的时间间隔一起给药以获得组合效应。这些药物可例如以组合的单位剂量(提供两种药物的同时递送)同时给药。或者，这些药物可以特定的时间间隔(例如几分钟、几小时、几天或几周的间隔)给药。通常，这些药物在受试者中同时是生物可利用的(例如可检测的)。在一种实施方案中，这些药物(例如神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂)基本上同时给药，例如同时给药的两个单位剂量或两个药物的组合单位剂量。在另一实施方案中，将这些药物在分开的单位剂量中递送。可将这些药物按任何顺序给药或以包含两个或多个药物的一个或多个制剂形式给药。在一种实施方案中，这些药物之一(例如第一药物)的至少一次给药是在另一药物(例如第二药物)给药的几分钟、一、二、三或四小时或甚至在一或两天内进行。在一些情况下，这些组合可获得协同效果(例如大于累加效果如比累加效果大至少20、50、70或100％)。
如文中所用的具有选定状态(例如处于全身麻醉)的治疗形式的“并行”给药或者当给药第二种治疗形式或第二种治疗形式以预定的水平(如治疗水平)存在时的“并行”给药，指的是所述治疗形式的给药与例如第二治疗形式的给药重叠或同时发生。
如文中所用的有效治疗疾病的化合物的量或“治疗有效量”指的是在单剂量或多剂量给药于受试者时，有效治疗细胞或治愈、缓解、减轻或改善患有疾病的受试者超出没有该治疗时预期的效果的化合物的量。
如文中所用的“全身麻醉”或“GA”是指当受试者接受用于例如健忘、止痛、肌肉麻痹和镇静的药物时所产生的状态。例如GA是通常使用的引起深睡眠的治疗，使得受试者在外科手术过程中不会感觉疼痛。麻醉的患者可被认为处于可逆和受控的无意识状态。GA药物可通过静脉内或吸入给药。
如文中所用的术语“受试者”意在包括人或非人动物。人受试者的实例包括患有疾病(例如文中所述疾病)的人患者或一般受试者。本发明的术语“非人动物”包括所有的脊椎动物，例如非哺乳动物(如小鸡、两栖动物、爬行类动物)和哺乳动物(如非人灵长类、家养和/或农用的动物(例如绵羊、狗、猫、奶牛、猪等)。
治疗药物
神经活性类固醇
神经活性类固醇(或神经类固醇)是通过与神经递质门控离子通道相互作用而迅速改变神经元兴奋性的天然、合成或半合成类固醇。神经活性类固醇的作用是结合到膜结合的受体如用于抑制和(或)兴奋神经递质的那些，包括GABAA、NMDA和σ受体。
类固醇可根据化学结构和生理活性分类为功能组并包括雌激素、孕激素和雄激素。特别感兴趣的是孕激素(本申请中称为“黄体激素(progestin)”或“孕激素(progestogen)”)和它们的衍生物和生物活性代谢产物。这个大家族成员包括公开在Remington's Pharmaceutical Sciences、Gennaro等人、MackPublishing Co.(第18版，1990)、990-993中的类固醇激素。就像所有其他类型的类固醇一样，立体异构对于性激素而言是很重要的。可以使用本申请中所用的各种孕激素(即孕酮)和它们的衍生物(包括合成和天然产物)，以及孕激素代谢产物如孕酮。
本申请中所使用的术语“孕酮”表示孕激素家族的成员并包括21碳类固醇激素。孕酮亦称D4-孕烯-3,20-二酮；Δ4-孕烯-3,20-二酮；或孕-4-烯-3,20-二酮。本申请中所使用的“合成孕激素”是结构与孕酮结构相关的分子，其是通过合成方式获得，并且保留了孕酮的生物活性。
代表性合成孕激素包括但不限于，在孕酮环的17-位处进行取代来引入羟基、乙酰基、羟基乙酰基、脂肪族基、硝基或杂环基，改性以产生17α-OH酯(即己酸17α-羟基孕酮)，以及在孕酮上引入6-甲基、6-烯和6-氯取代基来改性(即乙酸甲羟基孕酮、乙酸甲地孕酮和乙酸氯地孕酮)，并且其保持了孕酮的生物活性。所述孕激素衍生物包括5-脱氢孕酮，6-脱氢-反孕酮(6-dehydro-retroprogesterone)(地屈孕酮(dydrogesterone))，别孕烯醇酮(allopregnanolone)(别孕烷-3α或3β-醇-20-酮)，双醋炔诺醇(ethynodioldiacetate)，己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)(孕-4-烯-3,20-二酮，17-(1-氧代己基)氧基)；左炔诺孕酮(levonorgestrel)，炔诺酮(norethindrone)，乙酸炔诺酮(norethindrone acetate)(19-去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,17-(乙酰氧基)-,(17α)-)；异炔诺酮，甲基炔诺酮，孕烯醇酮(pregnenolone)和乙酸甲地孕酮。
有用的孕激素还可以包括别孕酮-3α或3β,20α或20β-二醇(参见MerckIndex 258-261)；别孕烷-3β,21-二醇-11,20-二酮；别孕烷-3β,17α-二醇-20-酮；3,20-别孕烷二酮，别孕烷-3β,11β,17α,20β,21-五醇；别孕烷-3β,17α,20β,21-四醇；别孕烷-3α或3β,11β,17α,21-四醇-20-酮，别孕烷-3β,17α或20β-三醇；别孕烷-3β,17α,21-三醇-11,20-二酮；别孕烷-3β,11β,21-三醇-20-酮；别孕烷-3β,17α,21-三醇-20-酮；别孕烷-3α或3β-醇-20-酮；孕烷二醇；3,20-孕烷二酮；孕烷-3α-醇-20-酮；4-孕烯-20,21-二醇-3,11-二酮；4-孕烯-11β,17α,20β,21-四醇-3-酮；4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3,11-二酮；4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3-酮和孕烯醇酮甲基醚。此外，孕激素衍生物还包括与无毒有机酸如乙酸、苯甲酸、马来酸、苹果酸、己酸和柠檬酸形成的酯，以及无机盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。其他合适的孕激素包括阿法沙龙(alphaxalone)、阿法多龙(alphadolone)、羟孕二酮(hydroxydione)和米那索龙(minaxolone)。
另外的合适的神经活性类固醇公开在美国专利申请公开US2011/0092473和US 2010/0317638和U.S.专利5,232,917中，这些文献通过引用来将在其中所描述的神经活性类固醇并入在本申请中。
在具体的实施方案中，类固醇是一系列镇静催眠的3α-羟基环A-还原的孕烷类固醇中的一种或多种，其包括孕酮和去氧皮质酮的主要代谢产物，分别为3α-羟基-5α-孕烷-20-酮(别孕烯醇酮)和3α,21-二羟基-5α-孕烷-20-酮(别四氢DOC(allotetrahydroDOC))。这些3α-羟基类固醇不会与经典的细胞内类固醇受体相互作用，而是会以立体选择性并以高亲和性结合到脑中的主要抑制神经递质，即γ-氨基-丁酸(GABA)的受体上。
在某些实施方案中，神经活性类固醇是孕酮、别孕烯醇酮或者其他孕酮类似物。在具体实施方案中，神经活性类固醇是别孕烯醇酮或其衍生物。示例性的衍生物包括但不限于，(20R)-17β-(1-羟基-2,3-丁二烯基)-5α-雄甾烷-3α-醇(HBAO)。另外的衍生物描述在WO 2012/127176中。
本申请中所使用的“别孕烯醇酮”也包括药学上可接受、药理学上活性的衍生物，包括单独的对映异构体(右旋和左旋对映异构体)以及它们的药学上可接受的盐，对映体混合物以及它们的药学上可接受的盐，和活性代谢产物以及它们的药学上可接受的盐，除非另有说明。应当理解，在某些情况下，可能需要根据别孕烯醇酮外消旋混合物的相对活性来调整对映异构体、衍生物和代谢产物的剂量。
别孕烯醇酮的亲脂性会使得其在配制用于体内给药时与众不同。如上所述，别孕烯醇酮可以用基质如环糊精来配制，从而改进溶解度。可替代地或附加地，可以将别孕烯醇酮进行改性以求提高溶解度。例如，可以将极性基团引入在位置16α，目的是增加神经活性类固醇的水溶性、脑可进入性和效力，如在Kasal等人、J.Med.Chem.、52(7)、2119-215(2009)中所述的。
在一些实施方案中，将文中所述的化合物(如别孕烯醇酮)给药处于全身麻醉下的受试者。
麻醉剂和镇静剂
麻醉剂(例如全身麻醉剂)或镇静剂是可引起、诱发和维持可逆的意识丧失的药物。镇静剂是通过减少受试者的应激性或兴奋性来引起镇静的物质。麻醉剂的静脉内注射通常优选于吸入、肌内或皮下注射，因为它们注射更快，通常会产生更少的疼痛并更可靠。麻醉剂的实例包括丙泊酚、依托咪酯、巴比妥类(例如戊巴比妥、美索比妥、戊硫巴比妥/硫喷妥钠)、苯并二氮杂(例如文中所述的，如咪达唑仑)和氯胺酮。
在一些实施方案中，已给药麻醉剂或麻醉药的受试者处于全身麻醉下。
苯并二氮杂
苯并二氮杂是具有苯环和二氮杂环稠合的核化学结构的化合物。在1955年首先发现了苯并二氮杂、氯氮卓。苯并二氮杂可以提高神经递质γ-氨基-丁酸(GABA)对GABAA受体的作用，并且可以获得镇静、催眠(引起睡眠)、抗焦虑缓解(抗焦虑)、抗惊厥或肌肉松弛作用。将苯并二氮杂分类为短效、中度作用型和长效的。苯并二氮杂的实例包括阿普唑仑、溴他西尼、溴西泮、溴替唑仑、氯氮卓、西诺西泮、氯硝西泮、克罗西培、氯噻西泮、氯噁唑仑、地洛西泮、地西泮、艾司唑仑、依替唑仑、氯氟卓乙酯、氟硝西泮、氟西泮、氟托西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、咪达唑仑、尼美西泮、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、芬纳西泮、匹那西泮、普拉西泮、普瑞西泮、pyrazolam、夸西泮、替马西泮、tatrazepam和三唑仑。
通常使用的麻醉剂是咪达唑仑。在一些实施方案中，所述苯并二氮杂为咪达唑仑。巴比妥类
巴比妥类是已经用作CNS镇静剂的药物，并且用于例如诱导轻度的镇静、完全麻醉；并用作抗焦虑剂、催眠药、抗惊厥剂、止痛剂。巴比妥类的副作用包括上瘾的可能性，例如身体和心理上的上瘾。巴比妥类可分类为例如超短效的、短效/中度作用的和长效的。巴比妥类的实例包括戊巴比妥、二烯丙巴比妥、异戊巴比妥、阿普比妥、巴比妥、溴烯比妥。
丙泊酚
丙泊酚(2,6-二异丙基苯酚)是静脉内给药的药物，其提供了意识丧失，并可与其他全身麻醉剂一起使用。主要的优点是良好的操作条件和快速的恢复，但是具有的缺点包括相对高的呼吸暂停以及血压降低的发生率。
本申请中所使用的“神经活性类固醇”也包括这些药物(例如神经活性类固醇包括神经活性类固醇的单独的对映异构体(右旋对映异构体和左旋对映异构体))的药学上可接受、药理上活性的衍生物以及它们的药学上可接受的盐，对映异构体混合物以及它们的药学上可接受的盐，以及活性代谢产物以及它们的药学上可接受的盐，除非另有说明。应当理解，在某些情况下，可能需要根据外消旋混合物的相对活性来调整对映异构体、衍生物和代谢产物的剂量。
本申请中所使用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸加成或碱加成盐来改性。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机酸或有机酸盐；和酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括由例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。这样的常规无毒盐包括：从无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸中所获得的那些；和从有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙基磺酸盐中所制备的盐。
该化合物的药学可接受的盐可以通过常规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般地，这些盐的制备可通过将游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸在水或有机溶剂、或两者的混合物中反应；通常，优选的是非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在Remington’s Pharmaceutical Sciences、第20版.、Lippincott Williams&Wilkins、Baltimore、MD、2000、第704页中可以找到适当的盐的名单。
本申请使用的短语“药学可接受的”是指这样地化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断的范围内，适合用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其他问题或并发症，其与合理的益处/风险比相称。
文中所述的化合物例如神经保护类固醇一般含有一个或多个手性中心，因此存在一个或多个立体异构体。这样的立体异构体能够制备和/或分离为单独的对映异构体、非对映异构体的混合物或外消旋混合物。
本申请使用的术语“立体异构体”是指由相同原子构成的具有相同键顺序，但具有不同的不可互换的原子三维排列的化合物。三维结构称作构型。在本申请中使用的术语“对映异构体”是指两个立体异构体，它们是互相不重叠的镜像。本申请使用的术语“旋光异构体”相当于术语“对映异构体”。本申请中所使用的术语“非对映异构体”是指不是镜像而且也不可重叠的两个立体异构体。术语“外消旋体”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”是指相同份数的对映异构体的混合物。术语“手性中心”是指与四个不同基团连接的碳原子。实现对映异构体对的分离所必需的适当手性柱、洗脱剂和条件的选择是使用标准技术的本领域技术人员所公知的(参见例如Jacques、J.等人、“Enantiomers、Racemates、and Resolutions”、John Wiley and Sons、Inc.,1981)。
剂量和药物代谢动力学
文中所述的组合物包括治疗有效量的神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)和治疗有效量的苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂。在一些实施方案中，神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂共同配制到单一组合物或剂型中。在一些实施方案中，神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂分开给药。在一些实施方案中，神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂依次给药。在一些实施方案中，神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂分开和依次给药。通常，将至少一种神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂经肠胃外(如鼻内、口颊、静脉内或肌内，例如肌内(IM)注射或静脉内)给药。在一些实施方案中，将神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂经肠胃外(如鼻内、口颊、静脉内或肌内)给药。
在一个实施方案中，神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂的给药剂量等同于如下剂量的肠胃外给药：约0.1ng至约100g/每kg体重、约10ng至约50g/每kg的体重、约100ng至约1g/每kg的体重、约1μg至约100mg/每kg的体重、约10μg至约10mg/每kg的体重、约100μg至约5mg/每kg的体重、约250μg至约3mg/每kg的体重、约500μg至约2mg/每kg的体重、约1μg至约50mg/每kg的体重、约1μg至约50mg/每kg的体重、约1μg至约100mg/每kg的体重、约10μg至约10mg/每kg的体重、约100μg至约5mg/每kg的体重、约250μg至约3mg/每kg的体重、约500μg至约2mg/每kg的体重、约1μg至约50mg/每kg的体重、约1μg至约500μg/每kg的体重、和约1μg至约50μg/每kg的体重。另外，神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂的给药所达到的治疗有效剂量的量为约0.1ng、1ng、10ng、100ng、1μg、10μg、100μg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、500mg(基于每kg的体重计)或更大。
在一个实施方案中，神经活性类固醇以静脉推注的给药剂量等同于如下剂量的肠胃外给药：约0.1ng至约100g/每kg的体重、约10ng至约50g/每kg的体重、约100ng至约1g/每kg的体重、约1μg至约100mg/每kg的体重、约1μg至约50mg/每kg的体重、约10μg至约5mg/每kg的体重、约100μg至约500μg/每kg的体重、约100μg至约400μg/每kg的体重、约150μg至约350μg/每kg的体重、约250μg至约300μg/每kg的体重。在一个实施方案中，神经活性类固醇以静脉推注的给药剂量等同于约100至约400μg/kg的肠胃外给药。在一些实施方案中，神经活性类固醇以静脉推注给药约150至约350μg/kg。在一些实施方案中，神经活性类固醇以静脉推注给药约250至约300μg/kg。在具体的实施方案中，神经活性类固醇以静脉推注的给药物量等同于约100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg/kg、225μg/kg、250μg/kg、260μg/kg、270μg/kg、280μg/kg、290μg/kg、300μg/kg、325μg/kg或350μg/kg的剂量。
在一个实施方案中，神经活性类固醇以静脉推注的给药剂量等同于约0.1nmol/L至约100μmol/L/每kg的体重、约1nmol/L至约10μmol/L/每kg的体重、约10nmol/L至约10μmol/L/每kg的体重、约100nmol/L至约10μmol/L/每kg的体重、约300nmol/L至约5μmol/L/每kg的体重、约500nmol/L至约5μmol/L/每kg的体重、以及约750nmol/L至约1μmol/L/每kg的体重。另外，神经活性类固醇的给药所达到的治疗有效剂量的量为约0.1ng、1ng、10ng、100ng、1μg、10μg、100μg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、500mg(基于每kg的体重计)或更大。
在一些实施方案中，神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂一天可以给药一次或数次。治疗持续时间可以是例如每天一次，历时约1、2、3、4、5、6、7天或更长的时间。在一些实施方案中，以单独剂量单位或者数个较小剂量单位形式的单次剂量给药，或者以一定间隔通过细分剂量的多次给药来给药。例如，剂量单位的给药可以为损伤后约0小时至约1小时，约1小时至约24小时，约1至约72小时，约1至约120小时或约24小时到至少约120小时。或者，剂量单位的给药可以为损伤后的约0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、40、48、72、96、120小时或更长。在初始给药之后的随后的剂量单位可在任何时间给药从而达到疗效。例如，另外的剂量单位的给药可以保护受试者免受水肿的二次波及，这可能发生在损伤后的头若干天内。
在曲线下的面积(AUC)是指在曲线(其记录了在参考神经活性类固醇或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂标准物的IV给药之后的神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂在给定时间的血清浓度(nmol/L))下的面积。对于“参考神经活性类固醇”或“苯并二氮杂”或“麻醉剂/镇静剂标准物”，是指用作确定神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂的总每小时剂量(其将要给药于患有癫痫或癫痫持续状态的人类受试者以便获得期望的正面效果即正面的治疗响应(该正面的治疗响应，相对于在没有给药神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂的情况下所观察到的而言，是改善的))的基准的神经活性类固醇或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂的制剂。在一种实施方案中，神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂的给药剂量提供了神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂的最终血清水平为约100ng/mL至约1000ng/mL、约1100ng/mL至约1450ng/mL、100ng/mL至约250ng/mL、约200ng/mL至约350ng/mL、约300ng/mL至约450ng/mL、约350ng/mL至约450ng/mL、约400ng/mL至约550ng/mL、约500ng/mL至约650ng/mL、约600ng/mL至约750ng/mL、约700ng/mL至约850ng/mL、约800ng/mL至约950ng/mL、约900ng/mL至约1050ng/mL、约1000ng/mL至约1150ng/mL、约100ng/mL至约1250ng/mL、约1200ng/mL至约1350ng/mL、约1300ng/mL至约1500ng/m。在具体的实施方案中，神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂的血清水平为约100ng/mL、250ng/mL、300ng/mL、350ng/mL、360ng/mL、370ng/mL、380ng/mL、390ng/mL、400ng/mL、410ng/mL、420ng/mL、430ng/mL、440ng/mL、450ng/mL、500ng/mL、750ng/mL、900ng/mL、1200ng/mL、1400ng/mL或1600ng/mL。
在一种实施方案中，神经活性类固醇的给药剂量提供了神经活性类固醇的最终血清水平为约100nmol/L至约5000nmol/L、约100nmol/L至约2500nmol/L、约100nmol/L至约1000nmol/L、100nmol/L至约500nmol/L、约100nmol/L至约250nmol/L、约100nmol/L至约200nmol/L、约125nmol/L至约175nmol/L或约140nmol/L至约160nmol/L。在具体的实施方案中，神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂的血清水平为约100nmol/L、125nmol/L、150nmol/L、175nmol/L、200nmol/L、250nmol/L、300nmol/L、350nmol/L、500nmol/L、750nmol/L、1000nmol/L、1500nmol/L、2000nmol/L、2500nmol/L或5000nmol/L。
在一些实施方案中，神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂给药包括苯并二氮杂治疗或麻醉剂/镇静剂的给药的戒断的时间段。
文中所用的“戒断”或“戒断剂量”，其是指一种给药方案，该给药方案降低给药于患者的剂量并因此产生苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂的逐渐降低和最终消除，其或者历时固定的一段时间，或者该时间取决于医师基于对常规监视受试者的治疗反应的评估所作的经验判断。戒断苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂的给药期可以为约12、24、36、48小时或更长。可选择地，戒断苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂的给药期的范围可以为约1到12小时、约12至约48小时或者约24至约36小时。在一些实施方案中，戒断苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂的给药期为约24小时。
所使用的戒断可以是“线性”戒断。例如，自500mg开始的“10％”的线性戒断可以为500、450、400、350、300、250、200、150、100、50。或者，可以使用指数性戒断，如果以上概述的程序用作例子，则该指数性戒断会是，例如500、450、405、365、329、296、266、239等等。因此，在本发明的方法中可以使用约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％线性或指数性戒断。另外，可以使用约1％到5％、约6％到10％、约11％到15％、约16％到20％、约21％到25％、约26％到30％、约31％到35％、约36％到40％的线性或指数性戒断。
在其他实施方案中，神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂给药包括神经活性类固醇给药逐渐减少的最终时间段。
文中所用的“逐渐减少给药”、“逐渐减少剂量”和“向下逐渐减少剂量”是指一种给药方案，该给药方案降低给药于患者的剂量并因此产生神经活性类固醇的逐渐降低和最终消除，其或者历时固定的一段时间，或者该时间取决于医师基于对常规监视受试者的治疗反应的评估所作的经验判断。神经活性类固醇逐渐减少的给药期间可以为约12、24、36、48小时或更长。可选择地，神经活性类固醇逐渐减少的给药期间的范围可以为约1到12小时、约12至约48小时或者约24至约36小时。在一些实施方案中，神经活性类固醇逐渐减少的给药期间为约24小时。
所使用的药物逐渐减少可以是“线性”逐渐减少。例如，自500mg开始的“10％”的线性逐渐减少可以为500、450、400、350、300、250、200、150、100、50。或者，可以使用指数性逐渐减少，如果以上概述的程序用作例子，则该指数性逐渐减少会是，例如500、450、405、365、329、296、266、239等等。因此，在本发明的方法中可以使用约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％线性或指数性逐渐减少。另外，可以使用约1％到5％、约6％到10％、约11％到15％、约16％到20％、约21％到25％、约26％到30％、约31％到35％、约36％到40％的线性或指数性逐渐减少。在一些实施方案中，药物的逐渐减少是约25％的线性逐渐减少。
当接受治疗的受试者在完成第一周期的治疗之后显示出部分应答或复发时，则会需要后续过程的神经活性类固醇治疗来实现部分或完全的治疗应答。因此，在自第一次治疗时间(它可以包括恒定的神经活性类固醇给药方案或神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂的两级给药方案)之后的一段空闲时间，受试者可以接受一次或多次附加治疗时间段，其包括恒定的或两级的神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂给药方案。在治疗时间之间的所述空闲的一段时间在本申请中称为不连续的时间段。据认为，不连续时间段的长度取决于受试者用任何在先的神经活性类固醇的治疗时间段所获得的应答的程度(即完全对部分)。
在一些实施方案中，静脉输注给药神经活性类固醇约5分钟至约1周；约30分钟至约24小时、约1小时至约12小时、约2小时至约12小时、约4小时至约12小时、约6小时至约12小时、约6小时至约10小时；约5分钟至约1小时、约5分钟至约30分钟；约12小时至约1周、约24小时至约1周、约2天至约5天或约3天至约5天。在一个实施方案中，静脉输注给药神经活性类固醇约5、10、15、30、45或60分钟或更长；约1、2、4、6、8、10、12、16或24小时或更长；约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天或更长。
这些多个治疗疗程在本申请中称为维持周期，其中各维持周期包括神经活性类固醇或苯并二氮杂的完全恒定的或两级给药方案。对于“孕酮、别孕烯醇酮或者合成孕激素的完全两级给药方案”，其是意指神经活性类固醇或苯并二氮杂给药的第一时间段和第二时间段都已经给药于受试者。多个维持周期的必要性可以通过监测患者的生理和行为改善来评价。在维持周期之间的时间可以为约1小时、15小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或其他的所述落入约1天至约14天的范围的时间段。
在一些实施方案中，所述维持周期为约2天。在一些实施方案中，所述维持周期为约3天。在一些实施方案中，所述维持周期为约4天。在一些实施方案中，所述维持周期为约5天。
在一些实施方案中，在最初的推注给药后约30分钟至约24小时、约30分钟至约12小时、约30分钟至约8小时、约30分钟至约4小时、约30分钟至约2小时、约30分钟至约1小时开始维持周期。在一些实施方案中，在最初的推注给药后30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时或更长开始维持周期。
在一个实施方案中，以约20至约5000μg/kg/hr的神经活性类固醇的量/单位时间经静脉输注给予维持周期的神经活性类固醇。在一些实施方案中，以约20至约2500μg/kg/hr的神经活性类固醇的量/单位时间经静脉输注给予维持周期的神经活性类固醇。在一些实施方案中，以约20至约500μg/kg/hr的神经活性类固醇的量/单位时间经静脉输注给予维持周期的神经活性类固醇。在一些实施方案中，以约20至约250μg/kg/hr的神经活性类固醇的量/单位时间经静脉输注给予维持周期的神经活性类固醇。在一些实施方案中，以约20至约200μg/kg/hr的神经活性类固醇的量/单位时间经静脉输注给予维持周期的神经活性类固醇。在一些实施方案中，以约20至约150μg/kg/hr的神经活性类固醇的量/单位时间经静脉输注给予维持周期的神经活性类固醇。在一些实施方案中，以约50至约100μg/kg/hr的神经活性类固醇的量/单位时间经静脉输注给予维持周期的神经活性类固醇。在一些实施方案中，以约70至约100μg/kg/hr的神经活性类固醇的量/单位时间经静脉输注给予维持周期的神经活性类固醇。在具体的实施方案中，以下列的神经活性类固醇的量/单位时间经静脉输注给予神经活性类固醇：约25μg/kg/hr、50μg/kg/hr、75μg/kg/hr、80μg/kg/hr、85μg/kg/hr、86μg/kg/hr、87μg/kg/hr、88μg/kg/hr、89μg/kg/hr、90μg/kg/hr、100μg/kg/hr、125μg/kg/hr、150μg/kg/hr或200μg/kg/hr。
在一个实施方案中，神经活性类固醇以静脉输注的给药剂量等同于如下剂量的肠胃外给药：约0.1ng至约100g/每kg的体重、约10ng至约50g/每kg的体重、约100ng至约1g/每kg的体重、约1μg至约100mg/每kg的体重、约1μg至约50mg/每kg的体重、约10μg至约5mg/每kg的体重；和约100μg至约1000μg/每kg的体重。在一个实施方案中，神经活性类固醇以静脉输注的给药剂量等同于如下剂量的肠胃外给药：约0.1nmol/L至约100μmol/L/每kg的体重、约1nmol/L至约10μmol/L/每kg的体重、约10nmol/L至约10μmol/L/每kg的体重、约100nmol/L至约10μmol/L/每kg的体重、约300nmol/L至约5μmol/L/每kg的体重、约500nmol/L至约5μmol/L/每kg的体重，和约750nmol/L至约5μmol/L/每kg的体重。另外，神经活性类固醇的给药所达到的治疗有效剂量的量为约0.1ng、1ng、10ng、100ng、1μg、10μg、100μg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、500mg/每kg的体重(基于每kg的体重计)或更大。
本申请中所使用的“约”是指大约加或减百分之十。
制剂
文中所述的制剂包括神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。在一些实施方案中，制剂包括神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂。
基质形成材料
基质形成材料是水合时形成强的、粘性的凝胶并提供对药物扩散和释放的控制的材料。在亲水性基质系统中，基质形成材料是均匀地引入在整个片剂中的。当与水接触时，片剂的外层进行部分水化，从而形成凝胶层。药物向凝胶层外扩散的速率和凝胶层溶蚀的速率决定整体片剂溶出和药物递送速率。基质形成材料的实例包括水溶性纤维素醚如甲基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
神经活性类固醇的增溶
许多神经活性类固醇具有有限的水溶解度。为了确保制剂能够递送治疗有效的剂量，可以使用各种方法来提高神经活性类固醇的溶解度和生物相容性。例如参见“Water-Insoluble Drug Formulation”、第2版、编者为RongLiu(CRC Press、Boca Raton、FL、2008)。使用下述的技术，可以制备一种或多种神经活性类固醇的增溶的制剂。可以将这些增溶的制剂进一步引入到描述在第2部分和第3部分中的肠胃外和非肠胃外制剂中。
包合络合物
神经活性类固醇溶解度可以通过包合络合作用(例如宿主-客体型制剂)来改善。当非极性分子(即，客体，如具有低水稳定性的药物)或分子的一部分嵌入到另一分子或分子的基团的非极性空腔(即，宿主)中的时候，则形成包合络合物。如果一个或多个宿主分子显示出好的水溶解度，则宿主-客体复合物的溶解度大于单独客体的溶解度。
含有或包含一种或多种神经活性类固醇的包合络合物可以使用任何合适的一个或多个宿主分子来形成。例如，神经活性类固醇的水溶解度可以通过环糊精的包合络合作用来增加。类固醇-环糊精复合物在本领域中是已知的。例如参见Backensfeld等人的美国专利7,569,557和Zoppetti等人的美国专利申请公开US 2006/0058262。
葡聚糖是细菌和酵母产生的可溶解多糖。它们的特征在于占优势(>95％)的α(1-6)主链键和通常在支化点1、2的不同比例的α(1-2)、α(1-3)和α(1-4)键。糊精是部分水解的葡萄糖均聚物，其完全由α(1-4)主链键接组成。
环糊精是含有或包含六(α-环糊精)、七(β-环糊精)、八(γ-环糊精)或更多α-(1,4)-键接的葡萄糖残基的环状低聚糖。环糊精的羟基基团取向于环的外部同时糖苷氧和两环的非可交换氢原子朝向于腔室的内部。结果，环糊精拥有与赋予水溶解度的亲水外部结合的疏水内部腔室。在与疏水药物例如神经活性类固醇组合时，该神经活性类固醇(即，客体)插入到环糊精(即，宿主)的疏水内部。作为环糊精环的疏水外部的结果，宿主-客体型复合物保持了水溶解度。
神经活性类固醇-环糊精复合物，当溶解度允许时，能够结合到下述的肠胃外和非肠胃外制剂中的任何一种。如果需要，固体神经活性类固醇-环糊精复合物的水溶解度可以通过冻干分离作为固体的神经活性类固醇-环糊精复合物和/或通过微粒化固体神经活性类固醇-环糊精复合物来进一步增强。
该环状的取向提供了在外部为亲水性和在内部为亲脂性的截锥结构。当在该腔室内部部分地或完全地含有客体分子时，则形成了环糊精复合体。母体α-、β-和γ-环糊精(特别是β)具有有限的水溶解度并且当肠胃外给药时显示出毒性。因此，母体环糊精结构可以进行化学改性来产生肠胃外安全的CD衍生物。该改性典型地在2、3或者6位羟基中的一个或多个处进行。
神经活性类固醇-环糊精复合物优选是由选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和其衍生物的环糊精形成的。环糊精可以进行化学改性以使得大环的伯或仲羟基基团或两者的一些或全部能够用侧基进行官能化。合适的侧基包括但不限于，亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯基、酰基和Cl-C12烷基基团(任选取代有一个或多个(例如，1、2、3或4)羟基、羧基、羰基、酰基、氧基、氧代)，或它们的组合。改性这些醇残基的方法在本领域中是已知的，并且许多环糊精衍生物为可商购的，包括磺基丁基醚β-环糊精，其可按商标CAPTISOL获自Ligand Pharmaceuticals(La Jolla、CA)。
合适的用于神经活性类固醇如异孕烷醇酮制剂的环糊精的例子，可以包括公开在美国专利5,874,418；6,046,177；和7,635,733中的环糊精，它们通过引用来引入在本申请中。用于神经活性类固醇制剂的合适的环糊精的其他例子非穷举性地包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基α-环糊精、甲基β-环糊精、甲基γ-环糊精、乙基β-环糊精、丁基α-环糊精、丁基β-环糊精、丁基γ-环糊精、戊基γ-环糊精、羟乙基β-环糊精、羟乙基γ-环糊精、2-羟丙基α-环糊精、2-羟丙基β-环糊精、2-羟丙基γ-环糊精、2-羟丁基β-环糊精、乙酰基α-环糊精、乙酰基β-环糊精、乙酰基γ-环糊精、丙酰基β-环糊精、丁酰基β-环糊精、丁二酰基α-环糊精、丁二酰基β-环糊精、丁二酰基γ-环糊精、苯甲酰基β-环糊精、棕榈基β-环糊精、甲苯磺酰基β-环糊精、乙酰基甲基β-环糊精、乙酰基丁基β-环糊精、葡糖基α-环糊精、葡糖基β-环糊精、葡糖基γ-环糊精、麦芽糖基α-环糊精、麦芽糖基β-环糊精、麦芽糖基γ-环糊精、α-环糊精羧甲基醚、β-环糊精羧甲基醚、γ-环糊精羧甲基醚、羧甲基乙基β-环糊精、磷酸酯α-环糊精、磷酸酯β-环糊精、磷酸酯γ-环糊精、3-三甲基铵-2-羟丙基β-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精、羧甲基α-环糊精、羧甲基β-环糊精、羧甲基γ-环糊精，以及它们的组合。
优选的环糊精包括但不限于，烷基环糊精，羟基烷基环糊精例如羟基丙基β-环糊精，羧基烷基环糊精，和磺基烷基醚环糊精例如磺基丁基醚β-环糊精。
在具体的实施方案中，环糊精是α、β或者γ环糊精，其在表面上具有许多电荷(如负性或正性)。在更具体的实施方案中，环糊精是含有或包含多个在生理pH是负电荷的官能团的β-环糊精。这样的官能团的例子包括，但不限于，在生理pH是负电荷的羧酸(羧酸根)基、磺酸根(RSO3 -)、膦酸根、次膦酸根和氨基酸。这些带电荷的官能团可以直接地键接到环糊精上或可以通过间隔如亚烷基链来键合。在亚烷基链上的碳原子数量可以变化，但一般在约1到10碳，优选1-6碳，更优选1-4碳。高度硫酸化的环糊精在美国专利6,316,613中有描述。
在一个实施方案中，环糊精是用多个磺基丁基醚基团官能化的β-环糊精。这样的环糊精是按商品名CAPTISOL来销售的。
CAPTISOL是一种聚阴离子β-环糊精衍生物，其具有被丁基醚间隔基团或者磺基丁基醚(SBE)从亲脂性腔室所隔离的磺酸钠盐。CAPTISOL不是单一的化学物质，而是由多个具有变化的取代度和位置/区域异构体的聚合物的结构组成，其通过已授予专利的一种制造方法(不懈地实践和改进以控制杂质)来指示和控制成均匀的结构。
CAPTISOL每环糊精分子含有六到七个磺基丁基醚基团。因为磺酸基团的非常低的pKa，所以CAPTISOL在生理相容pH值携带多个负电荷。四碳丁基链以及端基负电荷的排斥使得环糊精腔室“延伸”。这经常导致与药物候选物的结合更强于使用其他改性的环糊精所能达到的。它也提供了环糊精和正电荷药物分子之间的离子电荷相互作用的潜力。另外，这些衍生物给予分子卓越的溶解度和肠胃外安全。相比于β-环糊精，CAPTISOL提供更高的相互作用特征和优异的水溶解度(超过100克/100ml，50倍的改善)。
在其他实施方案中，环糊精具有在生理pH是负电荷的多个官能团。合适的正电荷基团包括，但不限于，季铵基团。示例环糊精包括，但不限于，单-6(A)-丁基铵-6(A)-脱氧-β-环糊精甲苯磺酸盐(BuAM-β-CD)和胺-和胍-衍生化的β-环糊精(βCD)。
优选，环糊精的存在量为大约整体制剂的0.1％至约40％w/w，优选约5％至约40％w/w，更优选约10％至约40％w/w，最优选约10％至约35％w/w。在某些实施方案中，环糊精的浓度为约15％至约35％w/w，优选约20％至约35％w/w，更优选约30％至约35％w/w。在一个实施方案中，制剂含有约1至约2、优选约1.5mg神经活性类固醇(如别孕烯醇酮)，基于每ml的环糊精如CAPTISOL计。
离子交换树脂
离子交换树脂(IER)是高分子量水不溶性的聚合物，在其基质中含有或包含固定的正电荷或负电荷的官能团，其对于相反电荷的抗衡离子而言具有亲合力。IER是能够与周围的介质进行可逆地和化学计量地交换的不溶性高分子量固体聚电解质。
IER是苯乙烯(二乙烯基苯)共聚物，其含有或包含
-酸性基团：对于阳离子E.R为羧基或磺基
-碱性基团：对于阴离子E.R为季铵
基于所交换的离子物质的性质，IE过程对于阳离子交换(CE)或阴离子交换(AE)而言是已知的。IE过程本质上是竞争的。实践上，以离子形式的药物(通常为溶液)与适当的IER混合，形成复合物(已知为“树脂酸盐”)。
树脂酸盐的性能受几个因素支配，它们例如：
1.药物溶液的pH和温度；
2.药物和IER的分子量和电荷强度；
3.几何学；
4.混合速度；
5.药物溶液的离子强度；
6.IER的交联度和颗粒尺寸；
7.溶剂的性质；和
8.药物物质和IER之间的接触时间。
一般来说，IER由直径约0.5–1.2mm的球状小珠组成。最常用的类型在颜色上是不透明的黄色，虽然其他颜色也有报道。IER的每个球状颗粒的结构是与均匀凝胶相似的。发生球状体积的收缩或膨胀是基于IER所存在的离子环境。
控制或持续释放系统的主要缺点是剂量倾卸(dose dumping)，造成毒性的风险增加。离子交换树脂提供更好的药物保持性能并预防了剂量倾卸。相比于简单的基质(仅由于物理性能)而言，离子交换树脂的聚合(物理)和离子(化学)性能会更均匀地释放药物。强的IER树脂酸盐上所装载的药物提供了最简单形式的控制或持续释放递送系统。树脂酸盐可以直接填装在胶囊中、悬浮在液体中、悬浮在基质中或压缩入片剂。药物将由离子交换现象慢慢地释放并被吸收。
树脂酸盐的微囊化对于药物释放(口服释放或长效释放)而言提供了更好的控制。来自包衣树脂酸盐的药物的吸收是抗衡离子进入包衣树脂酸盐并且通过离子交换方法从药物树脂复合物中释放药物离子和药物离子通过膜扩散到溶解介质的结果。在期望水平的设计的释放速率可以通过优化包衣厚度来获得。树脂酸盐的微囊化可以通过空气悬浮包衣(Wurster工艺)、界面聚合、溶剂蒸发或盘式包衣来实现。
树脂酸盐的包衣的改性，例如通过用聚乙二醇400预处理的，能够用于保持几何结构和改善包衣工艺。然后将预处理的树脂酸盐用乙基纤维素或任何其他水不溶性的聚合物进行包衣。聚乙二醇有助于控制基质在水中的溶胀率，而外部的乙基纤维素包衣改进离子进出系统的扩散模式。控制或持续释放系统的主要缺点是剂量倾卸，造成毒性的风险增加。离子交换树脂提供更好的药物保持性能并预防了剂量倾卸。相比于简单的基质而言，离子交换树脂的聚合(物理)和离子(化学)性能，更均匀地释放药物。
强的IER树脂酸盐上所装载的药物提供了最简单形式的控制或持续释放递送系统。树脂酸盐可以直接填装在胶囊中、悬浮在液体中、悬浮在基质中或压缩入片剂。药物将由离子交换现象慢慢地释放并被吸收。
有一些离子交换树脂适合于药物静脉内给药。例如，Shimada、等人，在Jpn J.Antibiot.1985年9月；38(9)：2496-502中描述了关于未改性的静脉内干燥离子交换树脂处理的人类正常免疫球蛋白SM-4300的临床研究，谔所述SM-4300显示出没有明显的退热效果、调理素作用或愈合损伤的疗效。
脂质载体
为了促进水溶解度差的神经活性类固醇的给药，可以使用各种脂质载体。
脂质乳液
神经活性类固醇可以通过使用脂质乳液来组合地悬浮或溶解。脂质乳液在本领域中是已知的。例如参见Long等的美国专利6361792；Zhang等人的美国专利7,550,155和美国专利申请公开US 2006/0067952。脂质乳液制剂通常包括一种或多种神经活性类固醇、油组分、乳化剂和水。
油组分可以是甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合。在某些情况下，油组分包括在一种或多种脂肪酸和除丙三醇之外的醇之间形成的酯。油组分可以是，例如，植物油如杏仁油、琉璃苣籽油、黑加仑籽油、玉米油、红花油、大豆油、芝麻油、棉籽油、花生油、橄榄油、菜籽油、椰子油、棕榈油、芸苔油或它们的组合。植物油通常是由C14-C22脂肪酸所形成的长链甘油三酯。油组分还可以包括由C8-C12脂肪酸所形成的中链甘油三酯，如Miglyol 812、CrodamolGTCC-PN或Neobees M-5油。
乳化剂通过防止乳液分离成单独油相和水相来用来稳定脂质乳液。合适的乳化剂包括，但不限于，丙二醇单-和二-脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物、脂肪醇硫酸酯的盐、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油醚的酯、基于油和蜡的乳化剂、甘油单硬脂酸酯、甘油脱水山梨糖醇脂肪酸酯和磷脂。在某些情况下乳化剂是磷脂。
在某些情况下，乳化剂是维生素E衍生物。合适的维生素E衍生物包括，但不限于，α-生育酚草酸酯、α-生育酚丙二酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、α-生育酚戊二酸酯、α-生育酚己二酸酯、α-生育酚庚二酸酯、α-生育酚辛二酸酯、α-生育酚壬二酸酯和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素ETPGS)。
示例性的磷脂包括，磷脂酰氯、卵磷脂(磷酸化二酰基甘油酯的胆碱酯的混合物)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、具有约4至约22个碳原子和更一般地为约10至约18个碳原子和不同的饱和度的磷脂酸。优选地，磷脂是天然来源。天然存在的磷脂包括大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋卵磷脂、鞘氨醇、神经节苷脂和植物鞘氨醇，以及它们的组合。
合适的脂质乳液通常含有约1％到40％w/v油组分和约0.1％到7.5％w/v乳化剂。合适的市售的脂质乳液所包括的脂质乳液含有或包含大豆油，如Intralipid10％、Intralipid20％和Intralipid30％，以及所包括的脂质乳液含有或包含大豆和红花油，例如LiposynII 10％和LiposynII 20％的混合物。
脂质乳液可以任选地含有一种或多种另外的组分。例如，脂质制剂可以含有一种或多种无水的可混溶的共-溶剂，如醇或二醇。在一些优选的制剂中，将存在的甘油和/或丙二醇作为共-溶剂。
许多脂质乳液能够支持细菌生长。因此，在某些情况下，可以将一种或多种组分添加到脂质乳液制剂中以防止或减速细菌生长，该组分例如依地酸二钠、柠檬酸、偏亚硫酸盐、苄基醇、一种或多种对-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞。
另外，脂质乳液可以含有一种或多种用来改变或稳定溶液的pH的试剂，包括磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。
在一个实施方案中，制剂是一种水包油乳液，其所含有的或所包含的治疗有效量的一种或多种神经活性类固醇溶解在溶液中，该溶液含有或包含约1％w/v至约25％w/v大豆油、约0.5％至约7.5％w/v蛋黄磷脂和约0.5％w/v至约5％w/v的可混溶的共-溶剂。
在另一个实施方案中，制剂是一种水包油乳液，其所含有的或所包含的治疗有效量的一种或多种神经活性类固醇溶解于溶液中，该溶液含有或包含约1％w/v至约15％w/v大豆油、约1％w/v至约15％w/v红花油、约0.5％至约7.5％w/v蛋磷脂和0.5％w/v至约5％w/v的可混溶的共-溶剂。
脂质乳液可以按以上所述来给药，或引入到下述的肠胃外制剂里。
脂质体
可以将一种或多种神经活性类固醇引入到脂质体中。如本领域中已知的，脂质体通常获自磷脂或其他脂质物质。参见，例如，“Remington-Thescience and practice of pharmacy”、第20版、Jennaro等(Phila、Lippencott、Williams、and Wilkens、2000)。
脂质体通常获自磷脂或其他脂质物质。脂质体通过在含水介质中所分散的单-或多-层状水合液晶来形成。可以使用任何能够形成脂质体的非毒性的、生理学上可接受的和可代谢的脂质。呈脂质体形态的本公开的组合物，除含有一种或多种神经活性类固醇之外，还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂和其他合适的赋形剂。
合适的脂质的例子是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，其均为天然的和合成的。形成脂质体的方法在本领域中是已知的。参见，如，Prescott,Ed.,Methodsin Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York p.33et seq.,1976。脂质体可以是阳离子脂质体(例如，基于DOTMA、DOPE、DC胆固醇)或阴离子脂质体。如果需要，脂质体可以进一步包含蛋白质来促进靶向特定细胞。可以将包含化合物和阳离子脂质体的组合物的给药施加到血液，从而传入到靶器官或吸入到呼吸道，以靶向呼吸道的细胞。
一种或多种神经活性类固醇的配制可以使用市售的脂质体制剂如LIPOFECTIN、LIPOFECTAMIE(GIBCO-BRL、Inc.、Gaithersburg、Md.)、SUPERFECT(Qiagen、Inc.Hilden、Germany)和TRANSFECTAM(PromegaBiotec、Inc.、Madison、Wis.)，以及其他根据本领域的操作标准开发的脂质体。也可以使用这样的脂质体，其中该脂质体中化合物的扩散或化合物的递送针对特定速率或剂量来设计。
一种或多种神经活性类固醇还可以使用囊泡(noisome)来配制。囊泡是包括非离子表面活性剂的多层或单层囊泡。溶质的水溶液由从表面活性剂大分子的组装得到的双分子层所封装。类似于脂质体，囊泡也用于靶向递送例如，抗癌药物，包括甲氨蝶呤、多柔比星和免疫佐剂。通常认为它们与传递质体(transferosome)(由两亲的碳水化合物和含有或包括氨基的聚合物如壳聚糖制备的囊泡)并不相同。
一种或多种神经活性类固醇还可以使用纳米红质体(nanoerythrosome)来递送。纳米红质体是由红细胞经由透析(通过具有规定孔隙大小的过滤器)而制成的纳米囊泡。这些囊泡可以装载有一种或多种神经活性类固醇。
脂质纳米乳液
也可以使用脂质纳米乳液。脂质纳米乳液在本领域中是已知的。参见，例如，Chen等人的美国专利申请公开US 2007/0207173和Elbayoumi等人的美国专利申请公开US 2001/0045050。脂质纳米乳液的制备可以如下：将以上所述的脂质乳液中的任何一种通过使用例如高压均化器或经由转相温度法(PIT)进行微乳化。
在含有或包括神经活性类固醇的优选的脂质纳米乳液中，包括作为乳化剂的维生素E琥珀酸酯和/或维生素E TPGS。
如果需要，脂质纳米乳液可以进一步进行冻干。参见，例如，美国专利公开US 2011/0015266。
脂质纳米乳液可以按以上所述来给药，或引入到下述的肠胃外或非肠胃外制剂里。
预浓缩物所包括的油相具有至少一种脂肪酸油。本发明的脂肪酸油包括至少一种多不饱和脂肪酸。术语“多不饱和脂肪酸”包括具有至少50wt％或更高的多不饱和脂肪酸的那些脂肪酸。多不饱和脂肪可以发现在谷物产品、鱼和海产食品(鲱鱼、鲑鱼、鲐鱼、大比目鱼)、大豆和鱼油中。多不饱和脂肪酸包括ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸。多不饱和脂肪酸包括亚油酸和亚麻酸。优选的多不饱和脂肪酸包括二十碳五烯酸、二十碳五烯酸的盐、二十二碳六烯酸、二十二碳六烯酸的盐、二十碳五烯酸的甘油三酯、二十二碳六烯酸的甘油三酯、二十碳五烯酸的乙酯或二十二碳六烯酸的乙酯。
多不饱和脂肪酸包括ω-3脂肪酸油和中链甘油三酯(MCT)。含有约6到14个碳原子、优选约8到12个碳原子的中链甘油三酯是适合用于油相的。优选的中链甘油酯包括，例如，辛酸/癸酸甘油三酯如“Migriol 810”，“Migriol812”(两者都是商品名，由Huls Co.、Ltd.制造，可获自Mitsuba Trading Co.、Ltd.)，三辛酸甘油酯(三辛精)如“Panasate 800”(商品名，由NOF Corporation、Japan制造)。
预浓缩物包括乳化剂组分。该乳化剂组分具有一种或多种表面活性剂。表面活性剂包括任何既具有极性头基团(其积极地更喜欢由水来溶剂化)又具有疏水尾(其由水不能良好溶剂化)的分子。油相与乳化剂组分的比例对于由该预浓缩物制备的纳米乳液的毒性而言是重要的。适合于应用于预浓缩物和乳液的表面活性剂包括各种阴离子和非离子表面活性剂，以及其他能够促进形成水包油乳液的乳化化合物；只要它们是在GRAS(通常认为安全)名单中并是批准用于人类食用的就行，如卵磷脂、solutol HS-15(12-羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯)、聚山梨酯80或Cremophore EL(聚乙氧基化的蓖麻油)。参见McCutcheon's第1卷：Emulsifiers and Detergents North American Edition、1996(通过引用来并入到本申请中)。
肠胃外给药的制剂
可将文中所述的化合物(如别孕烯醇酮)配制用于肠胃外给药。优选的剂量、剂型或给药方式是肠胃外如鼻内、口颊、静脉内、肌内、皮下、壁内、粘膜、舌下、眼内和局部(例如静脉内或肌内)。在另外的实施方式中，信息材料可包括将文中所述的化合物给药于合适的受试者(例如人，如患有文中所述疾病或处于文中所述疾病风险的人)的说明书。在一些优选的实施方案中，将至少一种神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂配制用于肠胃外给药。在一些实施方案中，将神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂都配制用于肠胃外给药。
肠胃外制剂可以通过使用在本领域中是已知的技术来制备为水性组合物。通常，此类组合物可以制备为可注射的制剂，例如，溶液或悬浮液；适合于用来在注射之前在加入重构介质时来制备溶液或悬浮液的固体形态；乳液，如油包水(w/o)乳液，水包油(o/w)乳液和其微乳液，脂质体或乳脂体(emulsome)。
在一些实施方案中，将肠胃外制剂制备成可注射制剂，例如用于静脉内给药。在一些实施方案中，所述肠胃外制剂包含化合物(例如文中所述的神经甾体如别孕烯醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。在一些实施方案中，所述肠胃外制剂包含别孕烯醇酮和磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL。
载体可以是溶剂或分散介质，其含有或包括，例如，水(例如注射用水，USP)、乙醇、一种或多种多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液态聚乙二醇)、油如植物油(例如花生油、玉米油、芝麻油，等等)和它们的组合。
例如，通过使用包衣如卵磷脂，通过维持所需的粒子尺寸(就分散体而言)和/或通过使用表面活性剂，能够维持适当的流动性。在许多情况下，它优选包括等渗剂，例如，糖或氯化钠。
作为游离酸或碱的活性化合物或其药理上可接受的盐的溶液和分散体可以在水或其他溶剂或分散介质中来制备，所述水或其他溶剂或分散介质适宜混合有一种或多种药学可接受的赋形剂，其包括但不限于，表面活性剂、分散剂、乳化剂、pH调节剂，和其组合。
合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性或者非离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于，含有或包括羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。阴离子表面活性剂的例子包括长链烷基磺酸和烷基芳基磺酸的钠、钾、铵盐如十二烷基苯磺酸钠；琥珀酸二烷基酯磺酸钠，如十二烷基苯磺酸钠；琥珀酸二烷基酯磺酸钠，例如琥珀酸二-(2-乙基硫氧基)酯磺酸钠；和烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于，季铵化合物例如苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰油胺。非离子表面活性剂的例子包括：乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油-4-油酸酯、丙烯酸脱水山梨糖醇酯、丙烯酸蔗糖酯、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000十六烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、401、硬脂酰单异丙醇酰胺和聚氧乙烯氢化牛油酰胺。两性表面活性剂的例子包括N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性乙酸盐、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。
制剂可以含有防腐剂来防止生长微生物。合适的防腐剂包括，但不限于，对-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸和乙基汞硫代水杨酸钠。制剂也可以含有抗氧化剂来防止降解活性剂。
制剂通常缓冲到3-8的pH来在重构时用于肠胃外给药。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。
水溶性聚合物通常用于制剂中来用于肠胃外给药。合适的水溶性聚合物包括但不限于，聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
无菌可注射的溶液的制备可以如下进行：按照所需的量将活性化合物引入在具有一种或多种的以上列出的赋形剂的合适的溶剂或分散介质中，如需要，随后过滤灭菌。通常，分散体通过将各种灭菌活性成分引入无菌媒介物(其含有基本分散介质和来自以上所列的那些的所需的其他成分)来制备。对于用于无菌可注射的溶液的制备的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，它们得到了活性成分加上任何在其预先无菌过滤的溶液中的附加的所需成分的粉末。该粉末可以按这样的方式来制备，其使粒子是多孔性的，这样可以增加粒子的溶解。制备多孔粒子的方法在本领域中是公知的。
在一些实施方案中，将至少一种神经活性类固醇或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂配制成用于鼻内、口腔、肌内或静脉内给药(例如肌内或静脉内给药)。在一些实施方案中，将神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂都配制用于鼻内、口腔、肌内或静脉内给药(例如肌内或静脉内给药)。
在本申请中所述的肠胃外制剂可以进行配制来用于控制释放，其包括立即释放、延迟释放、延长释放、脉冲控释，及其组合。
纳米粒和微粒
对于肠胃外给药，本化合物和任选的一种或多种额外活性剂，可以引入提供控制释放的微粒、纳米粒或它们的组合。在制剂含有两种或更多种药物的实施方案中，这些药物可以配制来用于相同类型的控制释放(例如延迟、延长、立即或脉冲)或者该药物可以独立地进行配制来用于不同类型的释放(例如立即和延迟、立即和延长、延迟和延长、延迟和脉冲，等等)。
例如，该化合物和/或一种或多种另外的活性剂可以引入到提供药物的控制释放的聚合物微粒中。药物的释放是受到药物向该微粒外的扩散和/或聚合物粒子的降解(受到水解和/或酶降解)控制的。合适的聚合物包括乙基纤维素和其他天然或合成纤维素衍生物。
在水性环境中缓慢溶解的和形成凝胶的聚合物如羟丙基甲基纤维素或聚环氧乙烷也可以适合作为含有或包括药物的微粒的材料。其他聚合物包括但不限于，聚酸酐，聚(酯酸酐)，聚羟基酸，如聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)，聚-3-羟基丁酸酯(PHB)以及其共聚物，聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)和其共聚物，聚己内酯和其共聚物，以及它们的组合。
或者，一种或多种药物可以引入到由以下材料制备的微粒中，该材料在水溶液中是不溶性的或在水溶液中是缓慢溶解的，但是能够在胃肠道内利用包括酶降解、胆汁酸的表面活性剂作用和/或机械侵蚀在内的方式来降解。本申请中所使用的术语“缓慢溶于水”是指在30分钟的时间内不溶于水的物质。优选的例子包括脂肪、脂肪物质、蜡、蜡类物质及其混合物。合适的脂肪和脂肪物质包括脂肪醇(如月桂基、肉豆寇基硬脂基、鲸蜡基或鲸蜡基硬脂基醇)，脂肪酸和衍生物，包括但不限于，脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(单-、二-和三-甘油酯)和氢化脂肪。具体的例子包括但不限于氢化植物油、氢化棉籽油、氢化蓖麻油、可获得的商品名为Sterotex的氢化油、硬脂酸、可可脂和硬脂醇。合适的蜡和蜡类材料包括天然或合成蜡、烃和标准蜡。蜡的具体例子包括蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、石蜡和小烛树蜡。本申请中所使用的蜡类材料定义为在室温通常是固体并具有的熔点为约30到300℃的任何材料。
在某些情况下，可能希望改变水渗透到该微粒中的速率。为此目的，速率控制(芯吸效应(wicking))剂可以连同上面列出的脂肪或蜡一起来配制。速率控制材料的例子包括某些淀粉衍生物(如蜡状麦芽糖糊精和滚筒干燥的玉米淀粉)、纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素)、藻酸、乳糖和滑石。此外，可以添加药学可接受的表面活性剂(例如，卵磷脂)来促进此类微粒的降解。
水不溶性的蛋白质如玉米蛋白，也可以用作形成含有或包括药物的微粒的材料。此外，水溶性的蛋白质、多糖和它们的组合可以与药物一起来配制成微粒并随后交联来形成不溶性网状结构。例如，环糊精可以复合有单独的药物分子并随后交联。
将药物封装或引入到载体材料中来生产含有或包括药物的微粒，可通过已知的药物制剂技术来实现。在制剂在脂肪、蜡或蜡类材料中的情况下，载体材料通常在它的熔融温度以上加热并添加药物来形成混合物，该混合物所包含的药物粒子悬浮在载体材料中，所包含的药物溶解在载体材料中或其混合。微粒的随后配制可以通过几种方法，包括但不限于以下方法：凝结、挤出、喷雾冷却或水分散。在优选的方法中，将蜡在它的熔融温度以上加热，添加药物，然后随着蜡-药混合物的冷却，将熔融的蜡-药混合物在持续搅拌下来凝结。或者，该熔融的蜡-药混合物可以挤出并球化以形成粒料或珠。这些方法的详细描述可见于“Remington-The science and practice ofpharmacy”、第20版、Jennaro等,(Phila、Lippencott、Williams、and Wilkens、2000)。
对于某些载体材料，会希望使用溶剂蒸发技术来产生含有或包括药物的微粒。在这种情况下，药物与载体材料共溶解在互溶剂中，随后的微粒产生可以通过几种技术，包括但不限于，在水或其他适当的介质中形成乳液，喷雾干燥，或通过从本体溶液中蒸发掉溶剂并碾磨所获得的材料。
在一些实施方案中，药物以颗粒形式均匀分散于水不溶性的或缓慢水溶的材料。为了最小化组合物中的药物粒子的尺寸，药物粉末本身可以进行研磨以便在配制之前产生精细颗粒。在药物领域中已知的喷射研磨的方法，可用于这一目的。在一些实施方案中，通过将蜡或蜡类物质在它的熔点以上加热并在搅拌混合物的同时来添加药物粒子，从而使呈颗粒形式的药物均匀分散于蜡或蜡类物质中。在这种情况下可以将药学可接受的表面活性剂添加到混合物中以便促进药物粒子的分散。
该粒子还可以涂覆有一种或多种修饰释放包衣。固态脂肪酸的酯(其通过脂肪酶水解)，可以喷涂在微粒或药物颗粒上。玉米蛋白是天然水不溶性的蛋白质的例子。它可以通过喷涂或通过湿法制粒技术涂覆在含有或包括药物的微粒或药物粒子上。除天然水不溶性的材料之外，消化酶的一些底物可以用交联过程进行处理，导致形成不溶性的网状结构。已经报道了，将蛋白质进行交联的许多方法，它们通过化学和物理方式引发。获得交联的最常用方法之一是使用化学交联剂。化学交联剂的例子包括醛(戊二醛和甲醛)、环氧化合物、碳二亚胺、和京尼平。除这些交联剂之外，氧化和天然糖已经用来交联明胶(Cortesi、R.、等人、Biomaterials 19(1998)1641-1649)。交联还可以使用酶方式来完成，例如，转谷氨酰胺酶已经批准作为用于交联海鲜产品的GRAS物质。最后，交联可以通过物理方式如热处理、UV辐射和γ辐射来引发。
为了生产包围含有或包括药物的微粒或药物粒子的交联的蛋白质的包衣层，可以将水溶性蛋白质喷涂在微粒上并随后通过上述方法之一进行交联。或者，含有或包括药物的微粒可以在蛋白质内通过凝聚-相分离(例如，通过加入盐)进行微囊化并随后交联。用于此目的的一些合适的蛋白质包括明胶、白蛋白、酪蛋白和谷蛋白。
多糖还可以交联以形成不溶于水的网状结构。对于许多多糖，这可以通过与钙盐或多价阳离子(其交联聚合物主链)进行反应来完成。果胶、藻酸盐、葡聚糖、直链淀粉和瓜尔胶是在多价阳离子的存在下进行交联的。也可以形成在带相反电荷的多糖之间的复合物；果胶和壳聚糖，例如，可以经由静电相互作用来复合。
在一些实施方案中，将至少一种神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂配制用于鼻内、口腔、肌内或静脉内给药(例如肌内或静脉内给药)。在一些实施方案中，将神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂都配制用于鼻内、口腔、肌内或静脉内给药(例如肌内或静脉内给药)。
文中所述的化合物可以配制为长效(depot)注射。在长效注射中，将活性剂与一种或多种药学可接受的载体(其提供在注射之后活性剂历时数小时或数天的逐渐释放)一起进行配制。长效制剂可以通过任何合适的方式来给药，然而，长效制剂通常经由皮下或肌内注射来给药。
可以将各种载体引入到长效制剂中来提供活性剂的控制释放。在某些情况下，长效制剂含有一种或多种可生物降解的聚合物或低聚物的载体。合适的聚合物载体包括但不限于聚(乳酸)(PLA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(乳酸)-聚乙二醇(PLA-PEG)嵌段共聚物、聚酸酐、聚(酯酸酐)、聚羟基乙酸(PGA)、聚-3-羟基丁酸酯(PHB)及其共聚物、聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)、聚己内酯、纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素，以及它们的共混物、衍生物、共聚物和组合。
在含有或包括聚合物或低聚物载体的长效制剂中，载体和活性剂可配制成溶液、乳液或悬浮液。一种或多种神经活性类固醇和任选的一种或多种额外的活性剂，也可以引入到聚合物或低聚物微粒、纳米粒或它们的组合。
在某些情况下，制剂是流体并设计成注射后能够固化或凝胶(即形成水凝胶或有机凝胶)。这可以是注射后组合物的溶解度的改变的结果，或例如，由于注射的预聚合物混合有引发剂和/或交联剂所导致的。聚合物基质、聚合物溶液或聚合物粒子在注射部位截留活性剂。随着聚合物载体逐渐降解，通过活性剂向该基质外扩散和/或该基质的损耗(因为它被吸收)来释放活性剂。活性剂从注射部位中的释放速率可以通过例如改变聚合物载体的化学组成、分子量、交联密度和浓度来控制。这种体系的例子包括在美国专利4,938,763、5,480,656和6,113,943中描述的那些。
长效制剂的制备也可以使用其他速率控制赋形剂，包括疏水材料，包括可接受的油(例如花生油、玉米油、芝麻油、棉籽油，等等)和磷脂、离子-交换树脂和难溶性载体。
该长效制剂可以进一步含有溶剂或分散介质，其含有或包括，例如，水，乙醇，一种或多种多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液态聚乙二醇)，油，如植物油(例如花生油、玉米油、芝麻油，等等)和它们的组合。例如，通过使用包衣如卵磷脂，通过维持所需的粒子尺寸(就分散体而言)和/或通过使用表面活性剂，能够维持适当的流动性。在许多情况下，它优选包括等渗剂，例如，糖或氯化钠。
神经活性类固醇或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂作为游离酸或碱或其药理上可接受的盐的溶液和分散体可以在水或其他溶剂或分散介质中来制备，所述水或其他溶剂或分散介质适宜混合有一种或多种药学可接受的赋形剂，其包括但不限于，表面活性剂、分散剂、乳化剂、pH调节剂，和其组合。
合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性或者非离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于，含有或包括羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。阴离子表面活性剂的例子包括长链烷基磺酸和烷基芳基磺酸的钠、钾、铵盐如十二烷基苯磺酸钠；琥珀酸二烷基酯磺酸钠，如十二烷基苯磺酸钠；琥珀酸二烷基酯磺酸钠，例如琥珀酸二-(2-乙基硫氧基)酯磺酸钠；和烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于，季铵化合物例如苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰子胺。非离子表面活性剂的例子包括：乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油-4-油酸酯、丙烯酸脱水山梨糖醇酯、丙烯酸蔗糖酯、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000十六烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、401、硬脂酰单异丙醇酰胺和聚氧乙烯氢化牛油酰胺。两性表面活性剂的例子包括N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性乙酸盐、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。
制剂可以含有防腐剂来防止生长微生物。合适的防腐剂包括，但不限于，对-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸和乙基汞硫代水杨酸钠。制剂也可以含有抗氧化剂来防止降解活性试剂。
制剂通常缓冲到3-8的pH来在重构时用于肠胃外给药。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。
水溶性聚合物通常用于制剂中来用于肠胃外给药。合适的水溶性聚合物包括但不限于，聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
无菌可注射的溶液的制备可以如下：按照所需的量将活性化合物引入在具有一种或多种的以上列出的赋形剂的合适的溶剂或分散介质中，如需要，随后过滤消毒。通常，分散体通过将各种灭菌活性成分引入无菌媒介物(其含有基本分散介质和来自以上所列的那些的所需的其他成分)来制备。对于用于无菌可注射的溶液的制备的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，它们得到了活性成分加上任何在其预先无菌过滤的溶液中的附加的所需成分的粉末。该粉末可以按这样的方式来制备，其使粒子是多孔性的，这样可以增加粒子的溶解。制备多孔粒子的方法在本领域中是公知的。
在一些实施方案中，将至少一种神经活性类固醇和/或苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂配制用于鼻内、口腔、肌内或静脉内给药(例如肌内或静脉内给药)。在一些实施方案中，将神经活性类固醇和苯并二氮杂或麻醉剂/镇静剂都配制用于鼻内、口腔、肌内或静脉内给药(例如肌内或静脉内给药)。
与活性化合物的组合
文中所述的组合物可以附加地与其他活性化合物如麻醉剂或镇静剂如苯并二氮杂如咪达唑仑、丙泊酚、戊巴比妥和氯胺酮给药。
使用方法
本申请所述的组合物可以给药于需要该治疗的受试者以治疗文中所述的疾病。所述疾病的实例包括癫痫例如惊厥性癫痫持续状态如早期癫痫持续状态、确立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态如全身性癫痫持续状态、复杂部分性癫痫持续状态；癫痫发作如急性反复癫痫发作、密集癫痫发作。
在一些实施方案中，将文中所述的组合物(例如包含别孕烯醇酮的组合物)给药于处于全身麻醉的受试者。
癫痫发作和与癫痫发作相关的疾病
本申请所述的癫痫发作可以包括癫痫发作；急性反复癫痫发作；密集癫痫发作；连续癫痫发作；无间断的癫痫发作；长时间的癫痫发作；周期性癫痫发作；癫痫持续状态发作，如，难治性惊厥性癫痫持续状态，非惊厥性癫痫持续状态发作；难治性癫痫发作；肌阵挛癫痫发作；强直癫痫发作；强直-阵挛癫痫发作；单纯部分性癫痫发作；复杂部分性癫痫发作；继发全身癫痫发作；非典型失神癫痫发作；失神癫痫发作；失张力癫痫发作；良性Rolandic癫痫发作；高热癫痫发作；情绪癫痫发作；局灶癫痫发作；痴笑癫痫发作；全身初发性癫痫发作；婴儿痉孪；Jacksonian癫痫发作；双侧巨大肌阵挛癫痫发作；多灶性癫痫发作；新生儿癫痫发作；夜间癫痫发作；枕叶癫痫发作；创伤后癫痫发作；微小癫痫发作；Sylvan癫痫发作；视觉反射性癫痫发作；或戒断癫痫发作(withdrawal seizure)。
文中所引用的出版物和它们中所引用的物质具体地并入作为参考。
癫痫持续状态(SE)
癫痫持续状态(SE)包括一组全部涉及持续的或复发的癫痫发作的疾病。美国(US)标准护理典型地涉及使用作为“早期”SE的一线治疗剂的苯并二氮杂来最初治疗癫痫持续状态。最近的研究表明26.6％的患者对于一线咪达唑仑肌内(IM)治疗没有响应，并且36.6％的患者对于劳拉西泮静脉内(IV)治疗(Silbergleit等,2012)没有响应。
如果患者在给药苯并二氮杂之后仍继续具有癫痫发作，则使用用于“确立的”SE的二线抗癫痫药物来治疗他们，在美国该药物通常为磷苯妥英IV或苯妥英IV。如果患者在给药一线治疗药物和二线治疗药物之后仍继续具有癫痫发作，则他们进入到“难治的”SE(RSE)阶段。
RSE患者通常可接受的治疗过程为全身麻醉(GA)以及使用药物如咪达唑仑、丙泊酚、戊巴比妥或氯胺酮。对于RSE没有获得批准的药物，并且缺乏常用药物对比效果的临床证据(Shorvon,2011)。使用这些GA药物的治疗目的是引起脑动电流描记法的“突然发作抑制”状态，尝试阻断兴奋性中毒脑损伤，据信该损伤的发生是大脑中持续的癫痫发作活性的结果。突然发作抑制是脑电描记法图像，其包括高振幅的慢波阶段(突然发作)和平坦的脑电图(EEG)阶段(抑制)的交替；其与不同病因学和麻醉的昏迷状态相关(Amzica&Kroeger,2011)。治疗目的是当患者戒断全身麻醉时，患者不再具有临床的或电记录的癫痫发作活性。EEG和EEG术语描述在Hirsch等,J.Clin.Neurophysiol.2013；30：1-27中，其全部引入作为参考。
超级难治性SE(SRSE)或超级难治性全身SE的患者是RSE患者的亚群，他们在麻醉剂治疗开始后具有持续的或复发的癫痫发作24小时或更长时间；其通常被视为癫痫发作活动的复发，正如患者戒除麻醉剂治疗一样。估算～15％的被收纳住院的SE患者变成了超级难治性(Shorvon&Ferlisi,2011)。
SE可包括例如惊厥性癫痫持续状态如早期癫痫持续状态、确立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态如全身性癫痫持续状态、复杂部分性癫痫持续状态；全身周期性癫痫样放电；和周期性一侧癫痫样放电。惊厥性癫痫持续状态的特征在于存在惊厥性癫痫持续状态发作并可以包括早期癫痫持续状态、确立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超级难治性癫痫持续状态。早期癫痫持续状态用一线治疗来治疗。确立的癫痫持续状态的特征在于，尽管执行了使用一线治疗和二线治疗的治疗，但是癫痫持续状态发作仍持续。难治性癫痫持续状态的特征在于，尽管总体上执行了使用一线治疗和二线治疗以及常规麻醉剂的治疗，但是癫痫持续状态发作仍持续。超级难治性癫痫持续状态的特征在于，尽管使用一线治疗和二线治疗以及常规麻醉剂的治疗为24小时或更长时间，但是癫痫持续状态发作仍持续。
非惊厥性癫痫持续状态可以包括，如，局灶非惊厥性癫痫持续状态，例如，复杂部份性非惊厥性癫痫持续状态，简单部份性非惊厥性癫痫持续状态，微小非惊厥性癫痫持续状态；全身非惊厥性癫痫持续状态，如迟发性失神非惊厥性癫痫持续状态，非典型失神非惊厥性癫痫持续状态，或典型失神非惊厥性癫痫持续状态。
在癫痫发作的开始之前，本申请所描述的组合物还可以作为预防来给药于患有中枢神经系统障碍的受试者，该疾病如，外伤性脑损伤，癫痫持续状态，如，惊厥性癫痫持续状态，如，早期癫痫持续状态，确立的癫痫持续状态，难治性癫痫持续状态，超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，如，全身性癫痫持续状态，复杂部分性癫痫持续状态；全身周期性癫痫样放电；和周期性一侧癫痫样放电。
癫痫
癫痫是脑部疾病，其特征在于，随时间推移反复的癫痫发作。癫痫的类型可以包括，但不限于全身性癫痫，如，儿童失神癫痫，青少年肌阵挛癫痫，唤醒时癫痫大发作的癫痫症，West综合症，Lennox-Gastaut综合症，部份癫痫症，如，颞叶癫痫症，额叶癫痫症，儿童良性局灶性癫痫。
实施例
实施例1：在Captisol中的ALLO制剂
制备在Captisol中的四个别孕烯醇酮原型：5mg/mL,7.5mg/mL,9mg/mL和10mg/mL的别孕烯醇酮，在25％的captisol中。
将所有制剂高剪切混合1小时，然后置于磁力搅拌盘上混合直至24小时。
·5mg/mL–在大约30min内的高剪切混合下表现为澄清无色状态。该溶液为澄清无色的，没有看得见的微粒。
·7.5mg/mL–在高剪切混合下表现为澄清无色状态。当该溶液完成1小时高剪切混合时，将其与黑色背景相比较，可看到细微的云雾状混浊。在搅拌器混合过夜后，仍然可看到云雾状混浊。
·9mg/mL–甚至在1小时高剪切混合完成后该溶液仍为混浊的。在混合19小时后仍可看见该云雾状混浊。
·10mg/mL–甚至在1小时高剪切混合完成后该溶液为仍混浊的。在混合16小时后仍可看见该云雾状混浊。
该云雾状混浊呈现出ALLO的“梯度”浓度。
表1.含有Captisol的ALLO制剂的物理性质的描述
实施例2：在治疗超级难治性癫痫持续状态中ALLO注射剂的研究
在Massachusetts General Hospital,Boston,MA的医师使用羟基-丙基β-环糊精制剂中的别孕烯醇酮治疗一位SRSE患者。该患者为23岁、先前健康的男性大学毕业生，在他SRSE的第92天开始给药别孕烯醇酮。在开始给药别孕烯醇酮之前，针对引起SE的原因对该患者进行全面检查，包括脑活组织检查；该检查是阴性的，并且他的癫痫发作活动的原因尚未确定。
该患者在医院治疗过程中，他先前使用丙泊酚、咪达唑仑、拉科酰胺、苯妥英、苯巴比妥、氯胺酮、氯硝西泮、左乙拉西坦、丙戊酸盐、戊巴比妥、托吡酯、类固醇、维生素B6、coq-10、利多卡因、电惊厥疗法(ECT)、溴化物、低温、生酮膳食和针刺进行治疗。尽管在使用麻醉剂下获得了突然发作抑制，但是对于患者戒除这些治疗的所有尝试都导致全身性癫痫发作活动的复发；其包括在开始给药别孕烯醇酮之前尝试戒除1周。
在开始给药别孕烯醇酮时，患者仍处于戊巴比妥-诱导的昏迷中并同时给予拉科酰胺、苯巴比妥、氯硝西泮和左乙拉西坦。向该患者以86μg/kg/h连续输注速率开始给药别孕烯醇酮5天，其后将别孕烯醇酮的剂量快速地逐渐减少，并经24-小时停药。在5h、29h、53h、77h、101h、125h、149h和173h抽吸血浆样品，并示于图2中。血浆水平上升，截至到第二天获得了150nmol/L的目标水平。将戊巴比妥的剂量逐渐减少，在首次别孕烯醇酮治疗的36小时停药。在第36-小时时间点，当患者完全戒除戊巴比妥并继续给药别孕烯醇酮时，EEG开始正常化。继续改善EEG，并在72小时唤醒患者，遵循简单的中线要求。他继续获得改善，并且截至2013年4月，他变得亲近、爱开玩笑且接触康复设施。别孕烯醇酮并没有带来任何不良事件。

Claims (164)

1.治疗患有癫痫发作-相关病症如癫痫持续状态(SE)如难治性癫痫持续状态(RSE)或超级难治性癫痫持续状态(SRSE)的受试者的方法，所述方法包括：
向所述受试者给药有效量的别孕烯醇酮，
其中与所述给药同时发生的是使所述受试者处于全身麻醉，由此治疗所述受试者。
2.治疗患有癫痫发作-相关病症如癫痫持续状态(SE)如难治性癫痫持续状态(RSE)或超级难治性癫痫持续状态(SRSE)的受试者的方法，所述方法包括：
向例如处于全身麻醉的患者给药首剂量例如负荷剂量的别孕烯醇酮；
给药第二剂量例如维持剂量的别孕烯醇酮，该第二剂量低于所述首剂量；和
给药第三剂量例如向下逐渐减少剂量的别孕烯醇酮，所述别孕烯醇酮的剂量足以治疗所述受试者。
3.根据权利要求2的方法，其中所述受试者在至少部分第二剂量；至少部分第三剂量没有处于全身麻醉。
4.根据权利要求2的方法，其中所述受试者在给药首剂量过程中以及在给药部分第二剂量例如第二剂量的至少或多达6、12、24或47小时的过程中处于全身麻醉。
5.根据权利要求2的方法，其中经过为所述首剂量的持续时间至少60、65、70、80、90、100、110或120倍长的一段时间，给药第二剂量。
6.根据权利要求2的方法，其中经过为所述首剂量的持续时间至多80、90、100、110、120、130或140倍长的一段时间，给药第二剂量。
7.根据权利要求2的方法，其中经过为所述第三剂量的持续时间至少2、3、4、5、6倍长的一段时间，给药第二剂量。
8.根据权利要求2的方法，其中经过为所述第三剂量的持续时间至多5、6、7、8、9或10倍长的一段时间，给药第二剂量。
9.根据权利要求2的方法，其中第二剂量中例如以μg/kg/小时为单位测量的递送的别孕烯醇酮的量/单位时间是首剂量的至少1/2、1/3、1/4、1/5或1/6。
10.根据权利要求2的方法，其中所述剂量的一个、两个或全部例如通过静脉内给药注入。
11.根据权利要求2的方法，其中所述受试者对一线治疗药物例如苯并二氮杂没有响应，例如其通过下列事实证明：没有引起突然发作抑制的EEG模式；没有控制癫痫发作；一线治疗24小时或更长时间后，EEG记录显示持续的癫痫发作活动；或通过EEG记录证明，无法戒断一线治疗而不再恢复癫痫发作活动。
12.根据权利要求2的方法，其中所述受试者对二线治疗药物例如苯妥英、磷苯妥英、丙戊酸盐、苯巴比妥或左乙拉西坦没有响应，例如其通过下列事实证明：没有引起突然发作抑制的EEG模式；没有控制癫痫发作；一线治疗24小时或更长时间后，EEG记录显示持续的癫痫发作活动；或通过EEG记录证明，无法戒断一线治疗而不再恢复癫痫发作活动。
13.根据权利要求2的方法，所述方法进一步包括给药一定量的以有效地使所述受试者处于全身麻醉。
14.根据权利要求2的方法，其中所述麻醉剂选自苯并二氮杂(如咪达唑仑)、丙泊酚、戊巴比妥和氯胺酮。
15.根据权利要求2的方法，所述方法进一步包括戒断期，其中所述受试者戒断所述全身麻醉。
16.根据权利要求15的方法，其中所述戒断期在给药所述第二剂量期间开始。
17.根据权利要求15的方法，其中所述戒断期在给药所述第二剂量期间结束。
18.根据权利要求15的方法，其中所述戒断期开始于首剂量的别孕烯醇酮的开始或结束后的12、24、36、48、60或72小时内。
19.根据权利要求15的方法，其中所述戒断期开始于首剂量的别孕烯醇酮的开始或结束后的48小时。
20.根据权利要求15的方法，其中所述戒断期的持续时间为18-30小时、20-28小时或22-26小时。
21.根据权利要求15的方法，其中所述戒断期的持续时间为24小时。
22.根据权利要求1的方法，其中在预定的时间期间内开始给药别孕烯醇酮，例如首剂量或负荷剂量，其中所述期间开始于：给药所述麻醉剂；或引起全身麻醉。
23.根据权利要求22的方法，其中所述预定的期间不长于48、24、12、6、5、4、3、2或1小时。
24.根据权利要求22的方法，其中所述预定的期间不长于120、60、30、15或5分钟。
25.根据权利要求2的方法，其中在所述受试者处于全身麻醉时开始所述第二剂量。
26.根据权利要求2的方法，其中每小时递送的所述第二剂量中别孕烯醇酮的量等于或少于每小时递送的所述首剂量中别孕烯醇酮的量。
27.根据权利要求2的方法，其中在预定的时间期间开始给药首剂量的别孕烯醇酮，其中所述期间开始于：给药所述麻醉剂或引起全身麻醉。
28.根据权利要求27的方法，其中所述预定的期间为至少6、12、24、48或60小时。
29.根据权利要求27的方法，其中所述预定的期间不长于24、48或60小时。
30.根据权利要求27的方法，其中所述预定的期间为2至120小时、2至60小时、4至120小时、4至60小时、4至48小时、4至36小时或4至24小时。
31.根据权利要求27的方法，其中所述预定的期间不长于48、24、12、6、5、4、3、2或1小时。
32.根据权利要求27的方法，其中所述预定的期间不长于120、60、30、15或5分钟。
33.根据权利要求2的方法，其中在所述受试者对先前的治疗没有响应后开始所述首剂量。
34.根据权利要求33的方法，其中没有响应是通过下面的一个或多个事实证明：没有引起突然发作抑制的EEG模式；没有控制癫痫发作；一线治疗24小时或更长时间后，EEG记录显示持续的癫痫发作活动；或通过EEG记录证明，无法戒断一线治疗而不再恢复癫痫发作活动。
35.根据权利要求33的方法，其中所述先前的治疗包括给药一线治疗药物例如苯并二氮杂。
36.根据权利要求33的方法，其中所述先前的治疗包括给药二线治疗药物例如苯妥英、磷苯妥英、丙戊酸盐、苯巴比妥或左乙拉西坦。
37.根据权利要求2的方法，所述首剂量为负荷剂量如大剂量。
38.根据权利要求2的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为50-500nM、100-400nM或200-300nM。
39.根据权利要求2的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为500-1000nM、600-900nM或700-800nM。
40.根据权利要求2的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为1000-1500nM、1100-1400nM或1200-1300nM。
41.根据权利要求2的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为1500-2000nM、1600-1900nM或1700-1800nM。
42.根据权利要求2的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为2000-2500nM、2100-2400nM或2200-2300nM。
43.根据权利要求2的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为300-800nM、400-700nM或500-600nM。
44.根据权利要求2的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为800-1300nM、900-1200nM或1000-1100nM。
45.根据权利要求2的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为1300-1800nM、1400-1700nM或1500-1600nM。
46.根据权利要求2的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为1800-2300nM、1900-2200nM或2000-2100nM。
47.根据权利要求2的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为2300-2600nM、2400-2500nM。
48.根据权利要求2的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为300-400nM、400-500nM、600-700nM、800-900nM、1100-1200nM、1300-1400nM、1400-1500nM、1600-1700nM、1800-1900nM、1900-2000nM、2100-2200nM、2300-2400nM。
49.根据权利要求2的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为500-2500nM、500-1500nM、500-1000nM、500-800或500-600nM。
50.根据权利要求2的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为50-250nM、100-200nM或140-160nM。
51.根据权利要求37的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为150+/-30nM、150+/-20nM、150+/-10nM或150nM。
52.根据权利要求2的方法，其中在预定时间例如在所述首剂量开始之后的10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时、2天、3天、4天测定所述首剂量的血浆浓度。
53.根据权利要求2的方法，所述首剂量经不长于6、5、4、3、2或1小时的时间期间给药。
54.根据权利要求2的方法，所述首剂量经至少10、20、30、40、50、60、70、80或90分钟的持续时间期间给药。
55.根据权利要求2的方法，所述首剂量经30-120分钟、45-100分钟或50-70分钟的持续时间期间给药。
56.根据权利要求2的方法，所述首剂量经60+/-15分钟、60+/-10分钟、60+/-5分钟或60分钟的持续时间期间给药。
57.根据权利要求2的方法，所述首剂量以200-3500μg/kg/小时的剂量率给药。
58.根据权利要求2的方法，所述首剂量以200-350μg/kg/小时、250-300μg/kg/小时、280-290μg/kg/小时、286μg/kg/小时、287μg/kg/小时或288μg/kg/小时的剂量率给药例如1小时。
59.根据权利要求2的方法，所述第二剂量为维持剂量。
60.根据权利要求2的方法，其中在预定的时间期间内开始给药所述第二剂量，其中所述时间期间开始于：给药所述麻醉剂；引起全身麻醉；首剂量的开始；首剂量的结束；例如在血浆中获得预定浓度的别孕烯醇酮。
61.根据权利要求60的方法，其中所述时间期间开始于首剂量的结束。
62.根据权利要求2的方法，其中所述预定的时间期间开始于首剂量给药的开始或结束，并且不长于240、180、120、60、30、15或5分钟。
63.根据权利要求2的方法，其中所述预定的时间期间开始于首剂量给药的开始或结束，并且不长于90、80、70或60分钟。
64.根据权利要求2的方法，其中第二剂量的给药开始于首剂量给药的开始或结束后不长于90、80、70、60或30分钟。
65.根据权利要求2的方法，其中第二剂量开始于首剂量给药的开始或结束后50-70、55-65或60分钟。
66.根据权利要求2的方法，其中第二剂量开始于首剂量给药的结束后不多于60、50、40、30、20、10、5、4、3、2、1分钟。
67.根据权利要求2的方法，其中第二剂量开始于首剂量给药的结束时。
68.根据权利要求2的方法，其中首剂量和第二剂量的开始都是使用相同的递送装置例如使用相同的套管或容器完成。
69.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量给药48-192小时、60-44小时、60-120小时、80-110小时和90-100小时的时间期间。
70.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量给药95+/-5小时。
71.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量给药95小时。
72.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量导致血浆浓度为50-500nM、100-400nM或200-300nM。
73.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量导致血浆浓度为500-1000nM、600-900nM或700-800nM。
74.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量导致血浆浓度为1000-1500nM、1100-1400nM或1200-1300nM。
75.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量导致血浆浓度为1500-2000nM、1600-1900nM或1700-1800nM。
76.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量导致血浆浓度为2000-2500nM、2100-2400nM或2200-2300nM。
77.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量导致血浆浓度为300-800nM、400-700nM或500-600nM。
78.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量导致血浆浓度为800-1300nM、900-1200nM或1000-1100nM。
79.根据权利要求2的方法，其中所述首剂量导致血浆浓度为1300-1800nM、1400-1700nM或1500-1600nM。
80.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量导致血浆浓度为1800-2300nM、1900-2200nM或2000-2100nM。
81.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量导致血浆浓度为2300-2600nM、2400-2500nM。
82.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量导致血浆浓度为300-400nM、400-500nM、600-700nM、800-900nM、1100-1200nM、1300-1400nM、1400-1500nM、1600-1700nM、1800-1900nM、1900-2000nM、2100-2200nM、2300-2400nM。
83.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量导致血浆浓度为500-2500nM、500-1500nM、500-1000nM、500-800nM或500-600nM。
84.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量导致血浆浓度为50-250nM、100-200nM或140-160nM。
85.根据权利要求37的方法，其中所述第二剂量导致血浆浓度为150+/-30nM、150+/-20nM、150+/-10nM或150nM。
86.根据权利要求2的方法，其中在预定时间例如在所述第二剂量开始之后的10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时、2天、3天、4天测定所述第二剂量的血浆浓度。
87.根据权利要求2的方法，其中所述第二剂量导致血浆浓度为150nM，例如其在预定时间例如在所述第二剂量开始之后的10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时、2天、3天、4天测定。
88.根据权利要求2的方法，其中对于全部第二剂量，以相同的别孕烯醇酮的量/单位时间给药所述第二剂量。
89.根据权利要求2的方法，其中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间在第二剂量过程中不同。
90.根据权利要求2的方法，以25-1500μg/kg/小时的别孕烯醇酮的量/单位时间给药所述第二剂量。
91.根据权利要求2的方法，以25-150μg/kg/小时、50-100μg/kg/小时、75-100μg/kg/小时、85μg/kg/小时、86μg/kg/小时或87μg/kg/小时的别孕烯醇酮的量/单位时间给药所述第二剂量。
92.根据权利要求2的方法，其中给药所述向下逐渐减少剂量包括给药连续减少量的别孕烯醇酮。
93.根据权利要求2的方法，其中给药所述向下逐渐减少剂量包括给药连续减少量的别孕烯醇酮/单位时间。
94.根据权利要求2的方法，其中给药所述向下逐渐减少剂量包括给药多个分步剂量，其中每个后面的分步剂量要低于在它前面的分步剂量。
95.根据权利要求2的方法，其中给药所述向下逐渐减少剂量包括给药多个分步剂量，其中每个后面的分步剂量比在它前面的分步剂量递送更少量的别孕烯醇酮/单位时间。
96.根据权利要求95的方法，所述方法包括给药第一、第二和第三分步剂量。
97.根据权利要求96的方法，其中：
所述第一分步剂量为60-90％的第二剂量/维持剂量；
所述第二分步剂量为40-70％的第二剂量/维持剂量；和
所述第三分步剂量为10-40％的第二剂量/维持剂量。
98.根据权利要求96的方法，其中：
所述第一分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为60-90％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间；和
所述第二分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为40-70％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间；和
所述第三分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为10-40％所述第二剂量/维持剂量的递送的别孕烯醇酮的量/单位时间。
99.根据权利要求96的方法，其中：
所述第一分步剂量为70-80％的第二剂量/维持剂量；
所述第二分步剂量为40-60％的第二剂量/维持剂量；和
所述第三分步剂量为20-30％的第二剂量/维持剂量。
100.根据权利要求96的方法，其中：
所述第一分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为70-80％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间；
所述第二分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为40-60％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间；和
所述第三分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为20-30％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间。
101.根据权利要求96的方法，其中：
所述第一分步剂量为75％的第二剂量/维持剂量；
所述第二分步剂量为50％的第二剂量/维持剂量；和
所述第三分步剂量为25％的第二剂量/维持剂量。
102.根据权利要求96的方法，其中：
所述第一分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为75％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间；
所述第二分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为50％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间；和
所述第三分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为25％的所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间。
103.根据权利要求96的方法，其中在完成所述第三分步剂量后，至少10、20、30、40、50或60天或直至患者发生后续的SRSE发作之前，没有给药别孕烯醇酮至所述患者。
104.根据权利要求96的方法，所述第一分步剂量以25-1000μg/kg/小时的别孕烯醇酮的量/单位时间给药。
105.根据权利要求96的方法，所述第一分步剂量以25-100μg/kg/小时、50-75μg/kg/小时、60-70μg/kg/小时、63μg/kg/小时、64μg/kg/小时或65μg/kg/小时的别孕烯醇酮的量/单位时间给药。
106.根据权利要求96的方法，所述第二分步剂量以10-700μg/kg/小时的别孕烯醇酮的量/单位时间给药。
107.根据权利要求96的方法，所述第二分步剂量以10-70μg/kg/小时、25-55μg/kg/小时、40-50μg/kg/小时、42μg/kg/小时、43μg/kg/小时或44μg/kg/小时的别孕烯醇酮的量/单位时间给药。
108.根据权利要求96的方法，所述第三分步剂量以5-500μg/kg/小时的别孕烯醇酮的量/单位时间给药。
109.根据权利要求96的方法，所述第三分步剂量以5-50μg/kg/小时、10-35μg/kg/小时、15-25μg/kg/小时、20μg/kg/小时、21μg/kg/小时或22μg/kg/小时的别孕烯醇酮的量/单位时间给药。
110.根据权利要求96的方法，其中所述第三剂量/逐渐减少剂量开始于第二剂量给药或第二剂量结束后不长于90、80、70、60或30分钟。
111.根据权利要求96的方法，其中所述第三剂量/逐渐减少剂量开始于第二剂量给药结束时。
112.根据权利要求96的方法，其中第二剂量的给药和第三剂量/逐渐减少剂量的开始均使用相同的递送装置例如相同的套管完成。
113.根据权利要求96的方法，其中所述第一分步剂量给药结束与所述第二分步剂量给药开始之间的时间为少于120、60、30、15或5分钟。
114.根据权利要求96的方法，其中所述第二分步剂量给药结束与所述第三分步剂量给药开始之间的时间为少于120、60、30、15或5分钟。
115.根据权利要求96的方法，其中所述第三剂量给药10-100小时、12-96小时、12-48小时、16-32小时或20-30小时的时间期间。
116.根据权利要求2的方法，其中经24小时给药所述第三剂量。
117.根据权利要求2的方法，其中所述别孕烯醇酮提供在含有环糊精如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL的组合物中。
118.根据权利要求2的方法，其中所述别孕烯醇酮以0.1-10mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
119.根据权利要求2的方法，其中所述别孕烯醇酮以0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9或10mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
120.根据权利要求2的方法，其中所述别孕烯醇酮以1.25mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
121.根据权利要求2的方法，其中所述别孕烯醇酮以2.5mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
122.根据权利要求2的方法，其中所述别孕烯醇酮以3.75mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
123.根据权利要求2的方法，其中所述别孕烯醇酮以5mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
124.根据权利要求117的方法，其中组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有1-30重量％、2-18重量％、10-15重量％的环糊精。
125.根据权利要求117的方法，其中组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有1重量％、2.5重量％、5重量％、10重量％、12重量％、13重量％、15重量％、30重量％的环糊精。
126.根据权利要求117的方法，其中组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有12重量％的环糊精。
127.根据权利要求117的方法，其中组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有1-30重量％、2-18重量％、10-15重量％的环糊精，并且别孕烯醇酮以0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9或10mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
128.根据权利要求117的方法，其中组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有1、2.5、5、10、12、13、15、30重量％的环糊精，并且别孕烯醇酮以0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9或10mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
129.根据权利要求117的方法，其中组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有12重量％的环糊精，并且别孕烯醇酮以5mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
130.根据权利要求117的方法，其中组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有12重量％的环糊精，并且别孕烯醇酮以3.75mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
131.根据权利要求117的方法，其中组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有12重量％的环糊精，并且别孕烯醇酮以2.5mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
132.根据权利要求117的方法，其中组合物中环糊精的存在量为每体积的组合物中有12重量％的环糊精，并且别孕烯醇酮以1.25mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
133.根据权利要求1的方法，所述方法进一步包括评价所述受试者，其中该评价包括进行c-ECG。
134.根据权利要求1的方法，所述方法进一步包括评价所述受试者，其中该评价包括进行EEG。
135.根据权利要求1的方法，所述方法进一步包括评价所述受试者的血清化学(例如白蛋白、AST、ALT、碳酸氢盐、胆红素、BUN、钙、氯化物、肌酸激酶、脂肪酶、肌酸酐、镁、钾、钠、总蛋白或葡萄糖中的一个或多个)。
136.根据权利要求1的方法，所述方法进一步包括评价所述受试者的CBC(例如RBC、血红蛋白、血细胞比容、MCV、MCH、MCHC、血小板计数、WBC分类包括嗜中性粒细胞、嗜酸性细胞、嗜碱粒细胞、淋巴细胞或单核细胞中的一个或多个)。
137.根据权利要求1的方法，所述方法进一步包括评价所述受试者的血清别孕烯醇酮、孕酮和5α-双氢睾酮。
138.根据权利要求133-137中任一项的方法，所述方法包括将观察到的值与参考值比较。
139.根据权利要求133-137中任一项的方法，其中在所述戒断期间评价所述受试者的本申请所述的参数。
140.治疗患有癫痫持续状态(SE)、难治性癫痫持续状态(RSE)或超级难治性癫痫持续状态(SRSE)的受试者的方法，所述方法包括：
与全身麻醉同时给药首剂量/负荷剂量例如大剂量，其中所述首剂量的给药开始于：引起全身麻醉后的2-120小时；持续30-90分钟；并导致别孕烯醇酮的血浆浓度为100-2000nM别孕烯醇酮；
给药第二剂量/维持剂量，其中，所述第二剂量的给药开始于第二剂量结束后不长于1-60分钟；持续1-6天；并导致别孕烯醇酮的血浆浓度为100-2000nM别孕烯醇酮；
给药第三向下逐渐减少剂量，其中所述第三向下逐渐减少剂量的给药开始于第三剂量结束后不长于1-60分钟；持续10-100小时；并导致别孕烯醇酮的血浆浓度为0-1500nM别孕烯醇酮；
其中，总体上以足以治疗所述受试者的量提供所述给药。
141.根据权利要求140的方法，其中：
与全身麻醉同时给药首剂量/负荷剂量例如大剂量，其中所述首剂量的给药：开始于引起全身麻醉后的2-120小时；持续60+/-15分钟；
给药第二剂量/维持剂量，其中，所述第二剂量的给药开始于第二剂量结束后不长于30分钟；持续70-110小时；
给药第三向下逐渐减少剂量，其中所述第三向下逐渐减少剂量的给药开始于第三剂量结束后不长于1-60分钟；持续10-30小时。
142.根据权利要求140的方法，其中：
与全身麻醉同时给药首剂量/负荷剂量例如大剂量，其中所述首剂量的给药：开始于引起全身麻醉后的2-120小时；持续60+/-15分钟；
给药第二剂量/维持剂量，其中，所述第二剂量的给药开始于第二剂量结束后不长于30分钟；持续70-110小时；且
给药第三向下逐渐减少剂量，其中所述第三向下逐渐减少剂量的给药开始于第三剂量结束后不长于1-60分钟；持续24+/-2小时，并且所述第三向下逐渐减少剂量包括第一、第二和第三分步剂量。
143.根据权利要求142的方法，其中：
与全身麻醉同时给药首剂量/负荷剂量例如大剂量，其中所述首剂量的给药持续60+/-15分钟；
给药第二剂量/维持剂量，其中，所述第二剂量的给药开始于第二剂量结束后不长于30分钟；持续85-105小时；
给药第三向下逐渐减少剂量，其中所述第三向下逐渐减少剂量的给药开始于第三剂量结束后不长于1-60分钟；持续10-30小时，并且
所述第一分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间的70-80％；
所述第二分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间的40-60％；并且
所述第三分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间的20-30％。
144.根据权利要求143的方法，其中：
与全身麻醉同时给药首剂量/负荷剂量例如大剂量，其中所述首剂量的给药持续60+/-5分钟；
给药第二剂量/维持剂量，其中，所述第二剂量的给药开始于第二剂量结束后不长于30分钟；持续96+/-4小时；
给药第三向下逐渐减少剂量，其中所述第三向下逐渐减少剂量的给药开始于第三剂量结束后不长于1-60分钟；持续24+/-2小时，并且
所述第一分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间的75％；
所述第二分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间的50％；并且
所述第三分步剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间为所述第二剂量/维持剂量中递送的别孕烯醇酮的量/单位时间的25％。
145.根据权利要求140的方法，所述方法进一步包括：
给药足以使所述受试者处于全身麻醉的量的组分，所述组分选自苯并二氮杂、丙泊酚和巴比妥类。
146.试剂盒，所述试剂盒含有下列的一个或多个：别孕烯醇酮制剂，例如适用于首剂量、第二剂量和第三剂量浓度的多个别孕烯醇酮制剂；以及用于治疗患有癫痫发作-相关病症如癫痫持续状态(SE)如超级难治性癫痫持续状态(SRSE)的受试者的说明书。
147.根据权利要求146的试剂盒，进一步含有合适的稀释剂(如水、盐水、环糊精如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如CAPTISOL)。
148.根据权利要求146的试剂盒，其中所述别孕烯醇酮以0.1-10mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
149.根据权利要求148的试剂盒，其中所述别孕烯醇酮以0.5-7.5mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
150.根据权利要求149的试剂盒，其中所述别孕烯醇酮以1-6mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
151.根据权利要求150的试剂盒，其中所述别孕烯醇酮以5mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
152.根据权利要求150的试剂盒，其中所述别孕烯醇酮以3.75mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
153.根据权利要求150的试剂盒，其中所述别孕烯醇酮以2.5mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
154.根据权利要求150的试剂盒，其中所述别孕烯醇酮以1.25mg/mL别孕烯醇酮的浓度提供。
155.制备一系列剂型的方法，所述方法包括将稀释剂和别孕烯醇酮按比例混合以形成适用于首剂量、第二剂量以及适用于所述第三剂量的一个或多个分步剂量的剂型。
156.调整流入或流出递送装置例如导管、容器的稀释剂和/或别孕烯醇酮的量的方法，所述方法包括改变例如减少别孕烯醇酮流入递送装置的流速，以连续释放首剂量、第二剂量和所述第三剂量的一个或多个分步剂量中的两个或多个。
157.根据权利要求2的方法，其中当所述受试者处于全身麻醉时，开始给药所述首剂量。
158.根据权利要求2的方法，其中在所述受试者经历全身麻醉之前，开始给药所述首剂量。
159.根据权利要求2的方法，其中在麻醉剂给药开始前，开始给药所述首剂量。
160.根据权利要求2的方法，其中在麻醉剂给药开始后，开始给药所述首剂量。
161.根据权利要求2的方法，其中首剂量的给药和麻醉剂的给药是同时开始的。
162.根据权利要求2的方法，其中首剂量给药和麻醉剂给药在彼此之间间隔5、10、60、120、180、240或300分钟内给药。
163.根据权利要求162的方法，其中在麻醉剂的给药开始之前开始首剂量的给药。
164.根据权利要求162的方法，其中在麻醉剂的给药开始之后开始首剂量的给药。
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