[go: up one dir, main page]

CN104557600B - 沙库比曲的制备方法 - Google Patents

沙库比曲的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104557600B
CN104557600B CN201510039610.7A CN201510039610A CN104557600B CN 104557600 B CN104557600 B CN 104557600B CN 201510039610 A CN201510039610 A CN 201510039610A CN 104557600 B CN104557600 B CN 104557600B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
biphenyl
base
acid
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510039610.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104557600A (zh
Inventor
许学农
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Expo Consulting Service Co., Ltd
Original Assignee
Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd filed Critical Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Priority to CN201510039610.7A priority Critical patent/CN104557600B/zh
Publication of CN104557600A publication Critical patent/CN104557600A/zh
Priority to PCT/CN2016/070020 priority patent/WO2016119574A1/zh
Priority to KR1020177023388A priority patent/KR101961897B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of CN104557600B publication Critical patent/CN104557600B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明揭示了一种新型降压药物LCZ696组分之一的沙库比曲(Sacubitril，AHU-377，I)的制备方法，其制备步骤包括：以手性诱导试剂(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(S-betti？Base)与2R-甲基-4-氧代-丁酸经环合、加成、脱苄基、开环、酯化及酰胺化等反应步骤制得沙库比曲(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

沙库比曲的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种脑啡肽酶抑制剂沙库比曲(Sacubitril)的制备方法。
背景技术
LCZ696是由诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物，该药结合了诺华的代文(Diovan，通用名：缬沙坦)和实验性药物Sacubitril(AHU-377)等两种组份，其中缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，而Sacubitri可阻断威胁降低血压的2种多肽的作用机制，因而LCZ696被称为血管紧张素II受体与脑啡肽酶的双重抑制剂。临床表现出的独特作用模式、优于标准药物的降压作用和减少心脏衰竭的功效，使得该药获得美国FDA和欧盟EMEA的快速通道审评资格。业界普遍认为LCZ696将会带来传统心衰治疗方案的革新。由于Sacubitril(AHU-377)还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“沙库比曲”。
沙库比曲的化学名为：4-(((2S，4R)-1-(1，1′-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(I)，其结构式为：
沙库比曲的制备方法已有较多的研究报道，其中美国专利US5217996和国际专利WO2008031567、WO2010136474和WO2012025501等报道了一种如下的合成路线，以手性氨基醇为原料，经氧化成醛、维梯锡反应、手性加氢和酰胺化缩合等反应制得目标产物。
另外，国际专利WO2008083967、WO2011088797、WO2012025502和WO2014198195等报道的是另一类型的制备方法。该路线是通过2-羰基脯氨酸为原料，经过羧基活化、联苯取代、羰基还原、手性甲基化、开环反应和酰胺化缩合等反应制得目标产物。
上述两篇文献的合成路线，虽然在起始原料的使用、手性的形成的方法和单元反应的顺序上存在一定的差别，但均存在手性原料难以获得、反应步骤繁多、手性催化还原催化剂昂贵以及反复使用羧基或氨基丁保护和脱保护等缺点，使得上述合成路线难以顺利地实现其产业化。
由此看出，现有的制备方案一方面没有很好地解决目标化合物的手性氨基的制备，另一方面现有工艺受到原料、成本、设备以及环保等诸多方面的限制，不易于工业化。所以，如何运用现代手性合成技术，采用有效的手性诱导试剂，设计和开发出简易快捷、经济环保和便于工业化的新合成路线，对于该药物的经济技术发展具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，通过易得的工业原料和手性诱导试剂“贝蒂碱”(Bettibase)来制备目标产物沙库比曲，该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产等优点。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种脑啡肽酶抑制剂沙库比曲(Sacubitril，I)的制备方法，
其制备步骤包括：(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)与2R-甲基-4-氧代-丁酸(III)发生环合反应生成(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)；所述(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)与格氏试剂(1，1′-联苯-4-基-甲基)氯化镁或(1，1′-联苯-4-基-甲基)溴化镁发生加成反应生成(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚(V)；所述(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚(V)经脱苄基反应生成(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮(VI)；所述(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮(VI)在酸性催化剂作用下和乙醇中发生开环及酯化反应得到(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-联苯-4-基)-戊酸乙酯(VII)；所述(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-联苯-4-基)-戊酸乙酯(VII)与丁二酸酐在碱促进剂作用下发生酰胺化反应制得沙库比曲(I)。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
所述(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)与2R-甲基-4-氧代-丁酸(III)发生环合反应的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.0-1.3；以及所述环合反应的溶剂为甲苯、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜，优选甲苯；以及所述环合反应的温度为25-100℃，优选55-70℃。
所述(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)与格氏试剂(1，1′-联苯-4-基-甲基)氯化镁或(1，1′-联苯-4-基-甲基)溴化镁发生加成反应的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.2-1.6；以及所述加成反应的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选乙醚或四氢呋喃；以及所述加成反应的温度为-100-0℃，优选-78℃。
所述脱苄基反应的反应体系为钯炭催化加氢还原体系或硝酸铈铵氧化体系。所述钯炭催化加氢还原体系的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选甲醇。以及所述硝酸铈铵氧化体系的溶剂为乙腈/水、二氯甲烷/水或四氢呋喃/水，优选乙腈/水；其体积比为1-5∶1，优选2∶1。
所述开环及酯化反应的酸性催化剂为盐酸、硫酸、三氟醋酸、高氯酸或对甲苯磺酸，优选盐酸或硫酸；以及所述开环及酯化反应的溶剂为乙醇；以及所述开环及酯化反应的温度为0-100℃，优选70-90℃。
所述酰胺化反应的碱促进剂为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、吡啶或三乙胺，优选吡啶或三乙胺；以及所述酰胺化反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环，优选二氯甲烷或四氢呋喃；以及所述酰胺化反应温度为0-90℃，优选30-50℃。
相比于现有技术，本发明所涉及的沙库比曲(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)的制备可参考中国发明专利第CN1348952A号题为“手性化合物(S)-(+)和(R)-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的制备方法”关于该化合物制备的描述(公开日：2002年5月15日)；原料2R-甲基-4-氧代-丁酸(III)可参考“JournaloftheAmericanChemicalSociety，107(2)，443-8；1985”、“JournaloftheAmericanChemicalSociety，126(45)，14740-14745；2004”和“Tetrahedron，63(26)，5754-5767；2007”等文献对相同化合物的制备方法。
实施例一：
0-5℃和氮气氛下，将(4S，1’R)-4，5-二氢-2-(1-甲基-3-丁烯基)-4-(1-甲基乙基)噁唑(16.7g，0.1mol)加入到盐酸(10％w/w，250mL)中，升温至水沸腾，搅拌反应3小时，冷却至室温，用二氯甲烷萃取三次，常压回收溶剂，减压蒸馏得到黄色液体2R-甲基-4-烯-戊酸。将所得黄色油状物溶于250mL二氯甲烷中，降温至-78℃，通入臭氧，溶液颜色逐渐变成深绿色，约15分钟后反应结束。用氮气去除多余的臭氧，升至室温，依次用5％的硫代硫酸钠水溶液和纯水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得到淡黄色油状物2R-甲基-4-氧代-丁酸(III)7.9g，收率68.1％；FAB-MSm/z：117[M+H]+。
实施例二：
于反应瓶中加入(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)(7.5g，30mmol)、2R-甲基-4-氧代-丁酸(III)(3.7g，31.5mmol)和甲苯100mL，升温至40-50℃，搅拌反应36小时，TLC检测反应完成。降温，过滤除去不溶物。浓缩回收甲苯，所得油状物用异丙醚重结晶，真空干燥得白色固体(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)7.2g，收率72.9％；1HNMR(CDCl3)δ7.72-765(m，2H)，7.35-7.28(m，1H)，7.24-7.13(m，7H)，7.10(d，1H)，5.84(s，1H)，5.65-5.54(m，1H)，2，43-2.67(m，1H)，2.24-2.57(m，2H)，1.16(d，3H)；FAB-MSm/z：330[M+H]+。
实施例三：
室温和氮气氛下，于干燥反应瓶中加入少量溴乙烷(引发剂)、镁粉(1.0g，40mmol)和干燥四氢呋喃10mL，待反应引发后，滴加4-溴甲基-1，1’-联苯(4.92g，20mmol)的100mL干燥四氢呋喃溶液，滴加完成后继续搅拌反应3-4小时，制备得到格氏试剂(1，1′-联苯-4-基-甲基)溴化镁。降温至-78℃，滴加(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)(4.9g，15mmol)的100mL干燥四氢呋喃溶液，保持该温度反应2-3小时，TLC检测反应完成。用饱和氯化铵50mL淬灭反应，升至室温，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。浓缩，残留物用乙酸乙酯和正己烷(体积比1∶1)重结晶，得白色固体(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚(V)6.4g，收率85.8％；m.p.215℃(分解)，FAB-MSm/z：498[M+H]+。
实施例四：
于氢化反应瓶中加入(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚(V)(1.5g，3mmol)、10％钯炭(Pd/C)(0.32g，0.3mmol)和甲醇25mL，室温和常压下通入氢气，至氢气不再被吸收，停止通氢气。过滤回收催化剂，减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷(体积比1∶1)重结晶，得到类白色固体(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮(VI)0.7g，收率88.0％；1HNMR(CDCl3)δ7.54-7.58(m，4H)，7.44(d，2H)，7.33(m，1H)，7.25(d，2H)，7.13(s，1H)，3.86(m，1H)，2.82(dd，2H)，2.42(m，1H)，1.83-2.13(m，2H)，1.09(d，3H)；FAB-MSm/z：266[M+H]+。
实施例五：
于反应瓶中加入(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚(V)(1.5g，3mmol)、硝酸铈铵(4.1g，7.5mmol)和乙腈和水(体积比2∶1)的混合溶剂55mL，室温搅拌5-7小时，TLC检测反应结束。过滤，滤液中加入碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯和正己烷(体积比1∶1)重结晶，得到类白色固体(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮(VI)0.65g，收率81.8％；1HNMR(CDCl3)δ7.54-7.58(m，4H)，7.44(d，2H)，7.33(m，1H)，7.25(d，2H)，7.13(s，1H)，3.86(m，1H)，2.82(dd，2H)，2.42(m，1H)，1.83-2.13(m，2H)，1.09(d，3H)；FAB-MSm/z：266[M+H]+。
实施例六：
于反应瓶中加入(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮(VI)(1.33g，5mmol)、36.5％浓盐酸2mL和乙醇25mL，搅拌溶解后，升温至75-85℃，搅拌24小时，TLC检测反应结束。减压浓缩，剩余物用二甲苯重结晶，得到白色固体(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-联苯-4-基)-戊酸乙酯(VII)(盐酸盐)1.4g，收率80.5％；1HNMR(DMSO-d6)δ8.30(brs，3H)，7.62(m，4H)，7.43(m，2H)，7.35(m，2H)，7.31(m，1H)，3.95(q，2H)，3.36(m，1H)，2.81-3.08(dd，2H)，2.74(m，1H)，1.85(m，1H)，1.61(m，1H)，1.08(t，3H)，1.05(d，3H)；FAB-MSm/z：312[M+H]+。
实施例七：
于反应瓶中加入(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮(VI)(1.33g，5mmol)、98％浓硫酸1mL和乙醇25mL，搅拌溶解后，升温至75-85℃，搅拌16小时，TLC检测反应结束。减压浓缩，剩余物用二甲苯重结晶，得到白色固体(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-联苯-4-基)-戊酸乙酯(VII)(硫酸氢盐)1.8g，收率88.2％；1HNMR(DMSO-d6)δ8.57(brs，3H)，7.64(m，4H)，7.46(m，2H)，7.34(m，2H)，7.33(m，1H)，3.75(m，2H)，2.78-2.98(dd，2H)，2.66(m，1H)，1.86(m，1H)，1.58(m，1H)，1.10-1.15(m，6H)；FAB-MSm/z：312[M+H]+。
实施例八：
于反应瓶中加入(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-联苯-4-基)-戊酸乙酯(VII)(1.55g，5mmol)、吡啶(1.2g，15mmol)和二氯甲烷25mL，搅拌溶解后，加入丁二酸酐(1.0g，10mmol)，升温至40-45℃，搅拌反应6小时。补加丁二酸酐(0.5g，5mmol)，继续反应4小时，TLC检测反应结束。减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到类白色固体沙库比曲(I)1.6g，收率77.9％；1HNMR(CDCl3)δ7.51(d，2H)，7.46(d，2H)，7.36(m，2H)，7.27(m，1H)，7.17(d，2H)，5.72(d，1H)，4.19(brs，1H)，4.06(q，2H)，2.87-2.72(m，2H)，2.62-2.54(m，2H)，2.49(brs，1H)，2.43-2.33(m，2H)，1.88(m.1H)，1.54-1.43(m，1H)，1.18(t，3H)，1.10(d，3H)；FAB-MSm/z：412[M+H]+。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种沙库比曲的制备方法，
其制备步骤包括：(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与2R-甲基-4-氧代-丁酸发生环合反应生成(7aR,9R,12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a,8,9,10-四氢-12H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪；所述(7aR,9R,12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a,8,9,10-四氢-12H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪与(1,1'-联苯-4-基-甲基)氯化镁或(1,1'-联苯-4-基-甲基)溴化镁发生加成反应生成(1S,3R,5S)-1-[[3-甲基-5-(1,1'-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚；所述(1S,3R,5S)-1-[[3-甲基-5-(1,1'-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚经脱苄基反应生成(3R,5S)-3-甲基-5-(1,1'-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；所述(3R,5S)-3-甲基-5-(1,1'-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮在酸性催化剂作用下和在乙醇中发生开环及酯化反应得到(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1,1'-联苯-4-基)-戊酸乙酯；所述(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1,1'-联苯-4-基)-戊酸乙酯与丁二酸酐在碱促进剂作用下发生酰胺化反应制得沙库比曲。
2.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与2R-甲基-4-氧代-丁酸发生环合反应的投料摩尔比为1:1-2；以及所述环合反应的溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜；以及所述环合反应的温度为25-100℃。
3.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述(7aR,9R,12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a,8,9,10-四氢-12H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪与(1,1'-联苯-4-基-甲基)氯化镁或(1,1'-联苯-4-基-甲基)溴化镁发生加成反应的投料摩尔比为1:1-2；以及所述加成反应的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；以及所述加成反应的温度为-100-0℃。
4.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述脱苄基反应的反应体系为钯炭催化加氢还原体系或硝酸铈铵氧化体系；所述钯炭催化加氢还原体系的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；以及所述硝酸铈铵氧化体系的溶剂为乙腈/水、二氯甲烷/水或四氢呋喃/水，其体积比为1-5:1。
5.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述开环及酯化反应的酸性催化剂为盐酸、硫酸、三氟醋酸、高氯酸或对甲苯磺酸；以及所述开环及酯化反应的温度为0-100℃。
6.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述酰胺化反应的碱促进剂为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、吡啶或三乙胺，以及所述酰胺化反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环；以及所述酰胺化反应温度为0-90℃。
CN201510039610.7A 2015-01-26 2015-01-26 沙库比曲的制备方法 Active CN104557600B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510039610.7A CN104557600B (zh) 2015-01-26 2015-01-26 沙库比曲的制备方法
PCT/CN2016/070020 WO2016119574A1 (zh) 2015-01-26 2016-01-04 沙库比曲的制备方法
KR1020177023388A KR101961897B1 (ko) 2015-01-26 2016-01-04 사큐비톨의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510039610.7A CN104557600B (zh) 2015-01-26 2015-01-26 沙库比曲的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104557600A CN104557600A (zh) 2015-04-29
CN104557600B true CN104557600B (zh) 2016-05-04

Family

ID=53074779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510039610.7A Active CN104557600B (zh) 2015-01-26 2015-01-26 沙库比曲的制备方法

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR101961897B1 (zh)
CN (1) CN104557600B (zh)
WO (1) WO2016119574A1 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104557600B (zh) * 2015-01-26 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 沙库比曲的制备方法
AU2016236659B9 (en) * 2015-03-20 2019-05-02 Crystal Pharmatech Co., Ltd. AHU377 crystal form, preparation method and use thereof
CN106187808A (zh) * 2015-05-08 2016-12-07 苏州鹏旭医药科技有限公司 Ahu-377的制备方法、ahu-377中间体及ahu-377中间体的制备方法
CN104860894B (zh) * 2015-06-10 2017-05-17 北京博全健医药科技有限公司 一种抗心衰药lcz696的制备方法
CN106309388A (zh) * 2015-06-30 2017-01-11 深圳信立泰药业股份有限公司 一种用于心衰治疗的药物组合物及其制备方法
CN105085322B (zh) * 2015-08-15 2017-10-03 浙江永宁药业股份有限公司 Ahu‑377中间体的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
CN105168205A (zh) * 2015-08-18 2015-12-23 泰力特医药（湖北）有限公司 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法
CN105237560B (zh) * 2015-10-15 2018-07-06 上海博氏医药科技有限公司 一种lzc696中间体及其合成方法
CN106854187B (zh) * 2015-12-08 2020-04-14 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种ahu-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型ii的制备方法
JO3771B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Novartis Ag متوسطات لتحضير ساكوبيتريل وتحضيرها
CN106977415B (zh) * 2016-01-15 2021-03-26 广东东阳光药业有限公司 一种沙库必曲的中间体及其制备方法
WO2017148357A1 (zh) * 2016-02-29 2017-09-08 广东东阳光药业有限公司 一种沙库必曲的中间体及其制备方法
CN105753733B (zh) * 2016-04-15 2019-06-18 苏州晶云药物科技股份有限公司 Ahu377的晶型及其制备方法与用途
JP6944473B2 (ja) 2016-07-05 2021-10-06 ノバルティス アーゲー 初期サクビトリル中間体のための新規な方法
CN107602399B (zh) * 2016-07-11 2020-09-25 江西东邦药业有限公司 一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法
JP6945619B2 (ja) 2016-08-17 2021-10-06 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤合成のための新規な方法および中間体
CN106380421B (zh) * 2016-08-26 2017-12-08 中国科学院上海有机化学研究所 沙库必曲的合成方法
CN108203396B (zh) * 2016-12-19 2020-12-08 江西东邦药业有限公司 一种脑啡肽酶抑制剂的合成
JP7138106B2 (ja) 2016-12-23 2022-09-15 ノバルティス アーゲー 初期サクビトリル中間体のための新規な方法
CN108238981A (zh) * 2016-12-23 2018-07-03 宁波爱诺医药科技有限公司 一种lcz-696关键中间体的制备方法
CN106699604B (zh) * 2017-01-09 2019-01-01 四川同晟生物医药有限公司 一种沙库比曲及其中间体的制备方法
CN106966926B (zh) * 2017-04-01 2018-10-19 沧州那瑞化学科技有限公司 一种lcz696中间体的制备方法
CN110878039A (zh) * 2019-12-18 2020-03-13 株洲千金药业股份有限公司 一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法
CN113121342B (zh) * 2019-12-31 2022-05-31 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种沙库必曲中间体的制备方法及应用
CN116655498B (zh) * 2023-05-24 2025-01-28 江苏阿尔法集团福瑞药业(宿迁)有限公司 一种沙库巴曲中间体的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
EP1903027A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
ES2602566T3 (es) * 2007-01-12 2017-02-21 Novartis Ag Proceso para preparar ácido 5-bifenil-4-amino-2-metil pentanoico
CN102448928B (zh) * 2009-05-28 2014-10-01 诺华股份有限公司 作为中性溶酶(neprilysin)抑制剂的取代的氨基丁酸衍生物
ES2602902T3 (es) * 2009-05-28 2017-02-22 Novartis Ag Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina
US8993631B2 (en) * 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
CN104230865B (zh) * 2013-06-13 2018-01-09 上海翰森生物医药科技有限公司 联芳基取代的4‑氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
CN104557600B (zh) * 2015-01-26 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 沙库比曲的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016119574A1 (zh) 2016-08-04
KR20170117091A (ko) 2017-10-20
KR101961897B1 (ko) 2019-03-25
CN104557600A (zh) 2015-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104557600B (zh) 沙库比曲的制备方法
AU738577B2 (en) Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives
CN101462974A (zh) 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法
CN107540600A (zh) 一种阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法
CN104860872A (zh) 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法
CN101407488B (zh) 焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法
CN103342707B (zh) 用于制备阿塞纳平中间体的制备方法
CN103804267A (zh) 一种维达列汀简单环保合成工艺
CN114805177B (zh) 一种沙格列汀中间体的制备方法
CN108864084B (zh) 一组阿哌沙班有关物质及其制备方法
CN113264885B (zh) 一种托伐普坦降解衍生物的合成
CN113135836A (zh) 一种沙库巴曲钙盐的制备方法
CN106349229B (zh) 雷迪帕韦中间体的制备方法及中间体化合物
CN111349007A (zh) 一种（r）-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其制备中间体的制备方法
JP3178301B2 (ja) ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方法
CN100387586C (zh) 手性2-胺基-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法
CN114989061A (zh) 一种布瓦西坦的制备方法
Csákÿ et al. Asymmetric synthesis of cyclopentenones with benzylic α-quaternary carbon stereogenic centres from furans
CN101654426B (zh) 制备伊洛马司他的方法
CN107011378A (zh) 高纯度他汀类药物中间体的制备方法
CN109400493B (zh) 沙库比曲及其中间体的制备方法
US7193090B2 (en) Preparation of atorvastatin
EP1817273B1 (en) Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine
CN100491365C (zh) 外消旋化回收6-氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-甲酸的方法
CN115010647A (zh) 一种双环内酰胺类化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20201105

Address after: 510000 f05-d62, 5 / F, Jinxing building, No.1 Hanjing Road, Tianhe District, Guangzhou City, Guangdong Province (for office use only)

Patentee after: Guangzhou Expo Consulting Service Co., Ltd

Address before: 215000 Jiangsu Province, Suzhou City Industrial Park Commercial Plaza Building 1 room 1305 Lianfeng

Patentee before: SUZHOU MIRACPHARMA TECHNOLOGY Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: Room 632, building 4, World Expo, No. 319, Shixing Avenue South, Shibi street, Panyu District, Guangzhou City, Guangdong Province 510000

Patentee after: Guangzhou Expo Consulting Service Co., Ltd

Address before: 510000 f05-d62, 5 / F, Jinxing building, No.1 Hanjing Road, Tianhe District, Guangzhou City, Guangdong Province (for office use only)

Patentee before: Guangzhou Expo Consulting Service Co., Ltd

CP02 Change in the address of a patent holder