CN107602399B

CN107602399B - 一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法

Info

Publication number: CN107602399B
Application number: CN201610540043.8A
Authority: CN
Inventors: 林文清; 郑宏杰; 刘小波; 高晓鹏; 朱剑平; 沈陈健
Original assignee: Jiangxi Dongbang Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Jiangxi Boteng Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2016-07-11
Filing date: 2016-07-11
Publication date: 2020-09-25
Anticipated expiration: 2036-07-11
Also published as: CN107602399A

Abstract

本发明公开了一种啡肽酶抑制剂中间体的制备方法，该方法以式IV所示化合物为起始物料，经过较少的步骤反应得到目标化合物式I，式I化合物可用于制备啡肽酶抑制剂药物Sacubtril。

Description

一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法

技术领域

该发明属于医药化工领域，具体涉及一种啡肽酶抑制剂中间体的制备方法。

背景技术

LCZ696(Entresto，Scheme 1) 是诺华公司开发的一种首创复方新药。该药由脑啡肽酶抑制Sacubitril和血管紧张素受体阻断剂Valasartan以1：1的比例组成，于2015年7月经FDA批准在美国上市，用于治疗在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数。该药安全性好，疗效显著，是治疗心衰疾病的重磅药物，也是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破，具有良好的市场前景。

Scheme1： Entresto 的结构

Sacubtril 的合成方法主要方法有如下几种：

分成方法一：文献J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700报道了以 D-酪氨酸为起始原料，经过Suzuki偶联反应，Witting 反应，氢化等近十步反应得到目标产物的合成线路（Scheme 2）。此方法的缺点是使用价格昂贵的非天然氨基酸、三氟甲磺酸酐及芳硼酸等原料，而且线路比较长，所以产品的成本高，产品价格高。

Scheme 2： Sacubitril 的合成方法一

合成方法二：文献WO2014/032627报道了以以4-溴联苯，S-环氧氯丙烷为原料经过格氏反应，光延反应,氧化反应，Witting反应，氢化反应来合成Sacubitril 的新方法（Scheme 3），此线路成本较第一条线路有明显的优势，但步骤仍然较长。

Scheme 3： Sacubitril 的合成方法二

合成方法三：文献WO2011/035569, WO2015/024991报道了不对称催化氢化反应合成Sacubitril的方法，该线路以4-溴联苯为原料合成4-联苯甲醛，再通过Erlenmeyer反应合成脱氢氨酸（Scheme 4），后者再在手性催化剂的催化下与氢气发生不对称氢化反应得到关键手性中间体。

Scheme 4： Sacubitril 的合成方法三

这条线路具有一定的新颖性，但步骤也较长，合成到终产品也有十余步，而且由于使用了价格昂贵的手性铑催化剂，所以和第二条线路比较而言成本没有明显优势。

发明内容

本发明公开了一种啡肽酶抑制剂中间体的制备方法，具体的说是提供了一种新的啡肽酶抑制剂Sacubitril的制备方法，该方法以式IV所示化合物为起始物料，经过较少步骤得到中间体2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸或酯（式II化合物），式II化合物再通过：1）手性苯乙胺诱导的还原胺化并脱苄反应，或2）与氨气发生还原胺化后，再用手性酸拆分，或3）手性钌催化剂催化的还原胺化反应，或4）生物催化方法等方式得到式I化合物。

其中，R为H、甲基、乙基或其它低级烷基。

相比于之前文献所报道的路线，本发明线路从起始原料到目标产物，再使用目标产物制备啡肽酶抑制剂药物Sacubitril，整个工艺比之前文献报道的线路更短，经济性更高，三废排放更少，成本低，更具有市场竞争优势，有利于提高市场占有率，促进本企业及医药行业的发展。

具体实施方式

实施例1：4-联苯乙酰氯的合成

4-联苯乙酰氯的合成参考文献Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006 ,vol. 14, p. 6640-6658方法。将106g (0.5mol) 4-联苯乙酸，1.8g (0.025mol)N,N-二甲基甲酰胺, 400mL 二氯甲烷，加入到1L 三口瓶中，冰水浴冷却至0~10℃，滴加78g(0.65mol) 氯化亚砜, 滴加完毕后，撤去冰水浴，升温到回流反应16h。减压蒸除溶剂，向蒸馏后的剩余油状物中加150mL正庚烷, 加热到55±5℃溶解，然后冷却至5℃结晶，过滤，40℃减压干燥得类白色固体103.8g, 收率90%。

实施例2： 3-羰基-4-（4’-联苯基）丁酸乙酯的合成

3-羰基-4-（4’-联苯基）丁酸乙酯的合成参考文献J., Am, Chem., Soc. 2006,6893-6902方法。向500mL 三口瓶中加入46g (0.2mol) 4-联苯乙酰氯，加入250mL 二氯甲烷，搅拌溶解得澄清溶液。向反应瓶中加入29g （0.2mol）米氏酸和52g (0.4mol) 二异丙基乙胺。25±5℃保温反应2h。反应液用0.1M 盐酸，盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得黄色固体。将黄色固体转移到250mL三口瓶中，加入150mL无水乙醇，回流反应4h。反应完全后，将反应液冷却到0℃ ，过滤收集黄色固体，用冷乙醇洗涤固体，干燥后得黄色固体48g, 收率85%。

实施例3：(2R)-2-甲基-3-甲酸乙酯-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸乙酯的合成

(2R)-2-甲基-3-甲酸乙酯-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸乙酯的合成参考文献Synthesis, 1991, p162-164方法。

实施例3.1：向250mL三口瓶中加入14g (0.05mol)实施例2中得到的化合物3-羰基-4-（4’-联苯基）丁酸乙酯，150mL 四氢呋喃，搅拌溶解，冰水浴冷却至0℃，加入6.7g(0.06mol) 叔丁醇钾，搅拌反应2h后，滴加20.4g (0.075mol)（R）-2-对甲苯磺酰氧基丙酸乙酯的50mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，继续搅拌至反应完全。加入冰醋酸调节反应液pH值到4-5, 过滤，滤液减压蒸馏后得黄色油状液体，残余物分离纯化，直接用于下一步反应。

实施例3.2：向250mL三口瓶中加入100mL四氢呋喃，再加入2.5g (0.06mol) 60%氢化钠，冰水浴冷却至0±5℃。滴加14g (0.05mol) 实施例2中得到的化合物3-羰基-4-（4’-联苯基）丁酸乙酯和 20.4g (0.075mol)（R）-2-对甲苯磺酰氧基丙酸乙酯的100mL四氢呋喃混和溶液，滴加完毕后，继续搅拌至反应完全。将反应混和液分批次转移到冰水中淬灭，然后用醋酸调节反应液pH值到4-5，静置后分层，水相用100mL甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，减压蒸馏后得黄色油状液体并直接用于下一步反应。

实施例3.3：向250mL三口瓶中加入14g (0.05mol) 实施例2中得到的化合物3-羰基-4-（4’-联苯基）丁酸乙酯，150mL 四氢呋喃，搅拌溶解，冰水浴冷却至0±5℃，加入3.3g(0.06mol)甲醇钠，搅拌反应2h后，滴加20.4g (0.075mol)（R）-2-对甲苯磺酰氧基丙酸乙酯的50mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，继续搅拌至反应完全。加入冰醋酸调节反应液pH值到4-5, 过滤，滤液减压蒸馏后得黄色油状液体3，残余物分离纯化，直接用于下一步反应。

实施例4：(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸或酯的合成

实施例4.1：(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸的合成

向实施例3中得到的10g化合物(2R)-2-甲基-3-甲酸乙酯-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸乙酯中加入6mL叔丁醇，35mL 4M盐酸，将上述混合物加热至回流反应。反应完成后，降温至5±5℃析晶，过滤得(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸的粗品，然后用甲苯重结晶后得纯度大于98%的目标产物。

实施例4.2：(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸酯的合成

向实施例3中得到的10g化合物(2R)-2-甲基-3-甲酸乙酯-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸乙酯中加入6mL叔丁醇，35mL 4M盐酸，将上述混合物加热至回流反应。反应完成后，降温至5±5℃析晶，过滤得(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸的粗品，然后用甲苯重结晶后得纯度大于98%的产物。

将上述产物与甲醇或乙醇或低级烷基醇酯化，得到(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸甲酯或得到(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸乙酯或得到(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸低烷基酯。

实施例5：(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸的合成

实施例5.1：向压力釜中加入10g实施例4中得到的化合物 (2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸化合物，然后加入100mL饱和甲醇氨溶液，1g 10%的钯碳。升温至45±5℃反应，反应完成后，小心排放釜内气体，取出反应液，过滤，向滤液中滴加D-洒石酸的水溶液，搅拌反应2h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤饼用甲醇和水重结晶2次，得到光学纯度大于98%的(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸。

实施例5.2：使用实施例5.2的方法，向压力釜中加入实施例4中得到的化合物(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸酯，可得到光学纯度大于98%的(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸酯化合物。

实施例5.3：向反应瓶内加入15g实施例4中得到的化合物 (2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸、7.0g (R)-苯乙胺、100mL二氯甲烷，然后分批次加入22.4g NaBH(OAc)₃，控制温度25±5℃反应24小时。加入30mL水到反应液中，搅拌后静置分层，收集下层有机相，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入甲醇溶解，然后将甲醇溶液转移到反应釜中，加入1.5g 10%钯碳，充氢气至1.0±0.5MPa，控温25±5℃反应8h。过滤，浓缩滤液得(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸的粗品，粗品用甲醇和水重结晶得光学纯度97%的目标产物。

实施例5.4：使用实施例5.3的方法，向压力釜中加入实施例4中得到的化合物(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸酯，可得到光学纯度大于98%的(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸酯化合物。

实施例5.5：将20g实施例4中得到的化合物 (2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸、20g醋酸铵、120mL甲醇加入到压力釜中，搅拌溶解后，用氮气置换釜内空气，然后加入0.59g Ru[(S)-BINAP(OAc)₂]，用氢气置换反应釜内气体，充氢气到2±0.5MPa, 升温到55±5℃反应36h以上。冷却至20℃，小心放出釜内气体，将反应液转移到烧瓶中，减压蒸除溶剂，残余物中加入甲基叔丁基醚，加热到40℃，搅拌2小时，冷却后过滤，滤饼用甲叔醚洗涤，得类白色固体(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸，光学纯度81%。

实施例5.6：使用实施例5.5的方法，向压力釜中加入实施例4中得到的化合物(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸酯，可得到光学纯度大于98%的 (2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸酯化合物。

实施例5.7：将15g实施例4中得到的化合物 (2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸、20g醋酸铵、120mL甲醇加入到压力釜中，搅拌溶解后，用氮气置换釜内空气，然后加入0.59g Ru[(S)-BINAP(OAc)₂]，用氢气置换反应釜内气体，充氢气到6±0.5MPa, 升温到80±5℃反应24h。冷却至20℃，小心放出釜内气体，将反应液转移到烧瓶中，减压蒸除溶剂，残余物中加入甲基叔丁基醚，加热到40℃，搅拌2小时，冷却后过滤，滤饼用甲叔醚洗涤，得类白色固体(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸，光学纯度80%。

实施例5.8：将15g实施例4中得到的化合物 (2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸、20g醋酸铵、120mL甲醇加入到压力釜中，搅拌溶解后，用氮气转换釜内空气，然后加入0.5g Ru(OAc)₂[(S)-MeO-BIPHEP] ，用氢气置换反应釜内气体，充氢气到2±0.5MPa, 升温到60±5℃反应48小。冷却至20℃，小心放出釜内气体，将反应液转移到烧瓶中，减压蒸除溶剂，残余物中加入甲基叔丁基醚，加热到40℃，搅拌2小时，冷却后过滤，滤饼用甲叔醚洗涤，得类白色固体(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸，光学纯度92%。

实施例5.9：使用实施例5.8的方法，向压力釜中加入实施例4中得到的化合物(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸酯，可得到光学纯度大于98%的(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸酯化合物。

实施例5.10：向3L三口烧瓶中加入1L 0.1mol/L Tris /HCl 缓冲液、1L异辛烷，再依次加入282.3g实施例4中得到的化合物 (2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸、242.4g (S)-α-苯乙胺、24.7g磷酸吡哆醛、0.5g转氨酶Ⅰ（来自Polaromonas sp.）。35-38℃搅拌反应48hrs后过滤，滤饼用少量异辛烷洗涤，滤饼用甲醇重结晶后得(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸，收率85%，e.e%﹥99%。

实施例5.11：使用实施例5.10的方法，向烧杯中加入实施例4中得到的化合物(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸酯，可得到光学纯度大于98%的(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸酯化合物。

实施例5.12：向3L三口烧瓶中加入1L 0.1mol/L Tris /HCl 缓冲液、1L异辛烷，再依次加入282.3g实施例4中得到的化合物 (2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸、242.4g(S)-α-苯乙胺、24.7g磷酸吡哆醛、1.5g转氨酶Ⅱ（来自Burkholderia graminis）。35-38℃搅拌反应96hrs后过滤，滤饼用少量异辛烷洗涤，滤饼用甲醇重结晶后得(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸，收率40%，e.e%﹥99%.

实施例5.13：使用实施例5.12的方法，向烧杯中加入实施例4中得到的化合物(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸酯，可得到光学纯度大于98%的(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸酯化合物。

实施例6：Sacubitril的合成

实施例6.1：将11g(0.04mol)实施例5中得到的化合物(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸、 200mL乙醇加入到三口瓶中，冷却到5℃±5，滴加9.5g(0.08mol)氯化亚砜，滴加完毕后，升温到60℃±5反应24h。将反应液冷却至20℃，加入饱和碳酸钠溶液中和反应液；再分批次加入4.4g (0.044mol)丁二酸酐，25℃保温反应8h，反应完成后，减压蒸馏，浓缩除去溶剂，向残余物中加入2M HCl 至pH=3-4, 乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液得Sacubitril 12.1g, 收率73%。

实施例6.2：将0.04mol实施例5中得到的化合物(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸酯在10ml盐酸水溶液中水解(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(4’-联苯基)戊酸，在使用实施例6.1的方法制备得到Sacubitril 11.5g, 收率69%。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims

1.一种脑啡肽酶抑制剂中间体式I的合成方法，其特征在于，式II化合物通过不对称还原氨化反应，得到式I化合物，

其中，R为H、甲基、乙基，式II化合物在手性钌催化剂作用下得到式I化合物，所述手性钌催化剂为Ru[(S)-BINAP(OAc)₂]或Ru(OAc)₂[(S)-MeO-BIPHEP]。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，式II化合物与醋酸铵、氢气发生不对称还原氨化反应，得到式I化合物。

3.根据权利要求2所示的方法，其特征在于，式II化合物由式III所示化合物制备而得：

其中，R为H、甲基、乙基；R1为H、甲基、乙基。

4.根据权利要求3的方法，其特征在于，式III化合物由式IV所示化合物制备而得：

其中，R为H、甲基、乙基；R1为H、甲基、乙基。