CN117756622A - 一种沙库巴曲关键中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种沙库巴曲中间体化合物Ⅲ的制备方法，包括将式Ⅳ化合物与式V化合物，在CuX作用下进行开环反应，其反应式如下所示：其中，X和X₁分别独立选自Cl、Br、I；本发明通过手性原料式Ⅳ化合物直接引入手性2‑甲基戊酸基团，反应路线短，节省时间，同时提高了手性异构体纯度，后处理操作简便；较现有技术提供方法具备明显的技术优势。

Description

一种沙库巴曲关键中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种沙库巴曲关键中间体(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸的制备方法。

背景技术

脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲(Sacubitril)，化学名为4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构如下：

复方制剂沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto)是由诺华公司开发的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，可用于高血压和心力衰竭的治疗。其有效降低慢性心力衰竭(NYHAⅡ～Ⅳ级)患者因心衰而住院和死亡的风险。

沙库巴曲关键中间体氨基为Boc保护基时，(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(CAS:1012341-50-2)，结构式如下：

目前化合物Ⅰ的工艺主要是按照WO2008031567A1、WO2014032627A1合成路线制备。以4-溴联苯作为联苯引入试剂，通过格氏反应，与S-环氧氯丙烷形成联苯类化合物，再通过光延反应(Mitsunobu反应)形成手性氨基类醇。将此醇氧化形成醛基后，维蒂希反应(Witting反应)形成烯键，并水解酯基。运用金属加氢催化得到产品(2R,4S)-5-([1，1联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，本方法路线步骤长，总收率低，合成成本较高。其反应式如下所示：

专利WO2008083967A3公开以L-焦谷氨酸为起始原料，通过缩合形成酰胺键后，用联苯类格式试剂对底物构筑联苯基团。之后通过还原及氨基保护后，在五环羰基α位手性选择形成甲基，再经过脱保护、开环、Boc氨基保护后形成产品(2R，4S)-5-([l，1-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，该方法反应条件需要低温，反应收率低，成本较高。其反应式如下所示：

综上所述，现有报道的制备工艺中，沙库巴曲关键手性中间体I的制备，因反应条件苛刻、合成路线长、收率低、生产成本高、操作繁琐而不利于工业化生产。因此，有必要开发出关键手性中间体I更简便、经济和便于工业化的生产路线，工业上具有重要意义。

发明内容

本申请为解决现有技术存在制备沙库巴曲中间体路线冗长、收率低、手性异构体纯度低、和成本高等问题，开发了一种新的沙库巴曲中间体合成路线。该路线操作简单，反应收率较高，避免使用成本较高的催化剂和配体，产物手性纯度高，适合于工业化推广应用。

本申请第一方面提供式Ⅲ化合物的制备方法，包括将式Ⅳ化合物与式V化合物，在CuX作用下进行开环反应，其反应式如下所示：

其中，X和X₁分别独立选自Cl、Br、I；

作为本申请的进一步的改进，所述式Ⅳ化合物与式V化合物的摩尔比为1:(1～5)，例如1:(1～3)；

作为本申请的进一步的改进，所述Ⅳ化合物与CuX的摩尔比为1:(0.03～0.3)，例如1:(0.03～0.2)，再例如1:0.045；

作为本申请的进一步的改进，所述式V化合物1,1’-联苯-4-甲基卤化镁可选自1,1’-联苯-4-甲基氯化镁、1,1’-联苯-4-甲基溴化镁或1,1’-联苯-4-甲基碘化镁中的任意一种，例如1,1’-联苯-4-甲基溴化镁；

作为本申请的进一步的改进，所述CuX选自CuI、CuBr、CuCl中的任意一种，例如CuI；

作为本申请的进一步的改进，所述开环反应是在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自醚类、芳香烃类中的至少一种，所述醚类为环戊基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚或苯甲醚中的任意一种，所述芳香烃类为甲苯或二甲苯中任意一种；

作为本申请的进一步改进，所述有机溶剂的体积用量(mL)是式Ⅳ化合物质量用量(g)的1～10倍，例如5～8倍；在本申请的一些具体实施方式中，所述有机溶剂的体积用量(mL)是式Ⅳ化合物质量用量(g)的5倍；

作为本申请的进一步改进，所述开环反应温度为-30～0℃，例如-25～-15℃；所述反应时间为1～24h，例如1～12h；在本申请的一些具体实施方式中，所述反应温度为-25～-15℃，反应时间为1h；

在本申请的一些具体实施方式中，提供式Ⅲ化合物的制备方法，包括：

1)在惰性氛围下，加入溴乙烷、镁屑，45～55℃滴加约1/20部分量4-溴甲基联苯的四氢呋喃溶液，确认引发后，继续保持45～55℃滴加剩余量约总量19/20的4-溴甲基联苯的四氢呋喃溶液；

2)滴加完成后继续搅拌反应1小时，降温至-15～-25℃，加入碘化亚铜，继续滴加化合物Ⅳ的四氢呋喃溶液，滴加完后进行-15～-25℃保温搅拌1小时制备得到式Ⅲ化合物。

作为本申请的进一步改进，所述开环反应通过简单分离得到式Ⅲ化合物；

本申请未对分离步骤特别限定，可以采用本领域已知的分离步骤，只要能实现本发明的目的即可。例如，分离步骤可以包括但不限于：淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶和过滤等。在分离步骤中用到的溶剂可以采用本领域已知的常规溶剂。

在本申请的一些具体实施方式中，可选择性将式Ⅲ化合物进行后处理，包括开环反应反应完成后，将反应液缓慢倒入稀盐酸中，10～30℃搅拌0.5h。然后在反应瓶中加入乙酸乙酯萃取，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相减压浓缩至1/5～1/2体积，降温至0～10℃抽滤、干燥后得到化合物III固体。

本申请的联苯化合物由现有技术常规的制备方法得到，例如所述的1,1’-联苯-4-甲基溴化镁参考期刊文献(Journal of the American Chemical Society(2017),139(37),13126-13140)的方法制备得到或本发明实施例1得到。

本申请第二方面提供式I化合物的制备方法，包括将本申请第一方面制备得到式Ⅲ化合物作为原料，经过不对称还原胺化反应和上氨基保护基反应得到式I化合物；

R为氨基保护基，例如叔丁氧羰基，苄氧羰基、芴甲氧羰基、对甲氧基苄基、苄基、烯丙氧羰基中的任意一种；

作为本申请的进一步改进，在手性钌催化剂作用下，化合物III与氨源和氢气条件下，经过不对称还原胺化反应下得到式II化合物，

作为本申请的进一步改进，所述氨源选自氨气、氨水、氨气溶液、醋酸铵、甲酸铵、氯化铵、硫酸铵、碳酸铵中的一种或多种；

作为本申请的进一步改进，所述氨源选自氨气溶液时，可以是氨气的甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环、乙酸乙酯溶液中的任意一种(例如氨甲醇溶液，氨甲醇溶液摩尔浓度为4mol/L～7mol/L)；

所述化合物III与氨源的摩尔比为1:1～20；

作为本申请的进一步改进，所述手性钌催化剂例如Ru(OAc)₂[(S)-MeO-BIPHEP]或(S)-Ru(OAc)₂(BINAP)；

作为本申请的进一步改进，所述式Ⅲ化合物与钌催化剂的摩尔比选自1:0.0001～0.001；例如1:0.0003～0.001，再例如1:0.00035；

作为本申请的进一步改进，所述氢气压力范围选自0.5～10MPa，优选1.5～2.5MPa；

作为本申请的进一步改进，所述不对称还原胺化的反应温度选自45～70℃，例如55～65℃；

作为本申请的进一步改进，所述不对称还原胺化的反应时间选自12～48h，例如48h；

作为本申请的进一步改进，所述不对称还原胺化的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的任意一种，例如甲醇；

作为本申请的进一步改进，所述不对称还原胺化反应完成后，可选择性地将反应液冷却至室温，氮气置换后，滴加氯化氢甲醇溶液至pH＝2～3，搅拌1h，降温至0～10℃过滤，洗涤，干燥，得到化合物固体盐酸盐。

作为本申请的进一步改进，上氨基保护基反应可通过保护基需要选择合理的反应条件进行；例如化合物II或其盐，在碱作用下，与氨基保护基试剂反应。

作为本申请的进一步改进，所述上氨基保护基反应中，化合物II或盐与氨基保护基试剂的摩尔比为1:1～1.2；反应温度为50～60℃；反应时间为2～12h；

作为本申请的进一步改进，所述上氨基保护基反应的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的一种或其任意组合，例如甲醇和水。

作为本申请的进一步改进，所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、二乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺中的任意一种，例如二异丙基乙基胺；无机碱选自磷酸钾、醋酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钠、醋酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、和水合氢氧化锂中的一种或多种，例如氢氧化钠；

作为本申请的进一步改进，所述反应中化合物II与碱的摩尔比为1:1.1～5，例如1：2；

在本申请的一些具体实施方式中，例如R为Boc保护基，当R为Boc氨基保护基，氨基保护基试剂选自二碳酸二叔丁酯，本发明提供式Ia化合物的制备方法，包含：

将化合物II盐酸盐，加入甲醇和水，然后加入碱(例如氢氧化钠)，控制50～60℃滴加二碳酸二叔丁酯，滴完继续保温(例如2小时)，蒸馏浓缩，过滤，减压干燥，得到式Ia化合物。

本申请第三方面提供沙库巴曲(Sacubitril)的制备方法，包括本发明第一方面所述制备方法得到式Ⅲ化合物，再由式Ⅲ化合物制备得到沙库巴曲。

本申请第四方面提供沙库巴曲(Sacubitril)的制备方法，包括本发明第二方面所述制备方法得到式I化合物，再由式I化合物制备得到沙库巴曲。

与现有技术相比，本发明的有益技术效果在于：

(1)本发明通过手性原料式Ⅳ化合物直接引入手性2-甲基戊酸基团，反应路线短，节省时间，同时提高了手性异构体纯度，后处理操作简便。

(2)本发明优化了工艺，操作简单，原料可及性高，显著降低成本，适合工业化生产。

(3)本发明人意料地发现，补充加入tBuXphos配体等物质，产物难以分离，增加了配体和底物的分离难度；本发明在不特殊引入三苯基膦或Xphos等配体物质，能达到高收率、高质量的开环化合物；本发明开环反应收率达到73％，能很好避免生成其他位置开环杂质。

(4)本发明人还意料地发现，开环反应加入CuX类催化剂，转化率和反应速率均明显提升，不加入CuX类催化剂开环反应的反应速率明显降低，转化率不足。

附图说明

图1为本发明所述化合物III的核磁氢谱图；

图2为本发明所述化合物II的核磁氢谱图；

图3为本发明所述化合物Ia的核磁氢谱图；

图4为本发明所述化合物Ia的HPLC谱图。

具体实施方式

为便于本领域技术人员理解本申请的发明内容，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明的技术方案。应理解，这些实施例不是针对本发明权利要求书请求保护的范围和精神作出限制。本发明所用原料、试剂或溶剂无特殊说明均由商业化渠道购得，未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件进行。

实施例1

化合物III的制备

氮气氛围下，反应瓶中加入溴乙烷0.2mL、镁屑(5.04g，0.21mol)，45～55℃滴加部分4-溴甲基联苯(49.4g，0.2mol)的四氢呋喃溶液(250mL)，确认引发后，继续保持45～55℃滴加剩余量。滴加完成后继续搅拌反应1小时，降温至-15～-25℃，加入碘化亚铜(1.9g，0.01mol)，继续滴加化合物Ⅳ(25.1g，0.22mol)的四氢呋喃溶液(125mL)，滴加完后进行-15～-25℃保温搅拌1小时。将反应液缓慢倒入稀盐酸(6N，100ml)中，10～30℃搅拌0.5h。然后在反应瓶中加入乙酸乙酯萃取两次，每次用量200mL，水相再用乙酸乙酯100mL萃取一次，合并有机相，将有机相用200mL水水洗至中性，再将有机相进行减压浓缩至100～150mL，降温至0～10℃抽滤、干燥后得到化合物III类白色粉末41.8g，收率73％。

化合物III核磁数据：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60-7.55(m,4H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.29-7.27(d,2H),3.74(s,2H),3.13–2.88(m,2H),2.55(dd,J＝17.1,5.0Hz,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H).

实施例2

化合物II盐酸盐的制备

实施例1中得到的化合物III(15g，53.1mmol)、120mL氨甲醇(7mol/L)溶液，加入到压力釜中，置换釜内空气，然后加入15mg Ru(OAc)₂[(S)-MeO-BIPHEP]，用氢气置换反应釜内气体，充氢气到2±0.5MPa,升温到60±5℃反应48小时，冷却至室温，氮气置换后，将反应液转移到烧瓶中，滴加氯化氢甲醇溶液至pH＝2～3，搅拌1小时，降温至0～10℃过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥，得到化合物II盐酸盐为类白色固体14.7g，收率86.5％。

化合物II核磁数据:¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62(t,J＝7.9Hz,4H),7.44(t,J＝10.3,4.8Hz,2H),7.39–7.31(m,3H),3.60(m,J＝13.6,6.3Hz,1H),3.00(d,J＝6.9Hz,2H),2.69(m,J＝8.9,7.1,5.3Hz,1H),2.05(m,J＝14.4,9.1,5.2Hz,1H),1.73–1.63(m,1H),1.20(t,J＝6.3Hz,3H).

实施例3

化合物Ia的制备

将实施例2所得的化合物II盐酸盐(10g，31.3mmol)加入三口瓶中，加入甲醇50mL，水50mL，然后加入氢氧化钠(2.63g，65.7mmol)，控制50～60℃滴加二碳酸二叔丁酯(7.46g，34.2mmol)，滴完继续保温2小时，浓缩掉大部分甲醇，过滤，减压干燥，得到化合物Ia为类白色粉末11.7g，收率97.5％，纯度99.87％。

化合物I核磁数据:¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),6.71(d,J＝8.7Hz,1H),3.72–3.62(m,1H),2.68(d,J＝6.8Hz,2H),2.47–2.37(m,1H),1.74(ddd,J＝13.5,9.4,4.1Hz,1H),1.42–1.29(m,8H),1.21(s,2H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H)。

Claims (10)

1.一种沙库巴曲中间体化合物Ⅲ的制备方法，包括将式Ⅳ化合物与式V化合物，在CuX作用下进行开环反应，其反应式如下所示：

其中，X和X₁分别独立选自Cl、Br、I。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述开环反应中，式Ⅳ化合物与式V化合物的开环反应满足以下条件中的一种或多种：

1)式Ⅳ化合物与式V化合物的摩尔比为1:(1～5)，例如1:(1～3)；

2)所述Ⅳ化合物与CuX的摩尔比为1:(0.03～0.3)，例如1:(0.03～0.2)，再例如1:0.045；

3)所述CuX选自CuI、CuBr、CuCl中的任意一种，例如CuI；

4)所述开环反应是在有机溶剂中进行；

优选地，所述有机溶剂选自醚类、芳香烃类中的至少一种，所述醚类为环戊基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚或苯甲醚中的任意一种，所述芳香烃类为甲苯或二甲苯中任意一种；

或优选地，所述有机溶剂的体积用量(mL)是式Ⅳ化合物质量用量(g)的1～10倍，例如5～8倍；

5)所述开环反应温度为-30～0℃，例如-25～-15℃；

6)所述反应时间为1～24h，例如1～12h。

3.一种制备式I化合物的制备方法，包括将权利要求1制备得到式Ⅲ化合物作为原料，经过不对称还原胺化反应和上氨基保护基反应得到式I化合物；

R为氨基保护基。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物的不对称还原胺化反应满足以下条件中的一种或多种：

1)在手性钌催化剂作用下，化合物III与氨源和氢气条件下，经过不对称还原胺化反应下得到式II化合物；

2)所述氨源选自氨气、氨水、氨气溶液、醋酸铵、甲酸铵、氯化铵、硫酸铵、碳酸铵中的一种或多种；

3)所述氨源选自氨气溶液时，可以是氨气的甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环、乙酸乙酯溶液中的任意一种；例如氨甲醇溶液，氨甲醇溶液摩尔浓度为4mol/L～7mol/L；

4)所述化合物III与氨源的摩尔比为1:1～20；

5)所述手性钌催化剂例如Ru(OAc)₂[(S)-MeO-BIPHEP]或(S)-Ru(OAc)₂(BINAP)；

6)所述式Ⅲ化合物与钌催化剂的摩尔比选自1:0.0001～0.001；例如1:0.0003～0.001，再例如1:0.00035；

7)所述氢气压力范围选自0.5～10MPa，优选1.5～2.5MPa；

8)所述不对称还原胺化的反应温度选自45～70℃，例如55～65℃；

9)所述不对称还原胺化的反应时间选自12～48h，例如48h；

10)所述不对称还原胺化的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的任意一种，例如甲醇。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，上氨基保护基反应为在碱作用下，与氨基保护基试剂反应。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述上氨基保护基反应中，化合物II或盐与氨基保护基试剂的摩尔比为1:1～1.2；

和/或，优选地，反应温度为50～60℃；

和/或，优选地，反应时间为2～12h；

和/或，优选地，所述上氨基保护基反应的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的一种或其任意组合，例如甲醇和水。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，当R为Boc氨基保护基，氨基保护基试剂选自二碳酸二叔丁酯；式Ia化合物的制备方法，包含：

将化合物II盐酸盐，加入甲醇和水，然后加入碱，控制50～60℃滴加二碳酸二叔丁酯，滴完继续保温2小时，蒸馏浓缩，过滤，减压干燥，得到式Ia化合物。

8.根据权利要求5～7之一所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、二乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺中的任意一种，例如二异丙基乙基胺；无机碱选自磷酸钾、醋酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钠、醋酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、和水合氢氧化锂中的一种或多种，例如氢氧化钠；

和/或，优选地，所述反应中化合物II与碱的摩尔比为1:1.1～5，例如1：2。

9.一种沙库巴曲的制备方法，包括根据权利要求1或2得到式Ⅲ化合物，再由式Ⅲ化合物制备得到沙库巴曲。

10.一种沙库巴曲的制备方法，包括根据权利要求3～5之一得到式I化合物，再由式I化合物制备得到沙库巴曲。