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CN113999142B - 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法 - Google Patents

一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性N‑Boc‑反式‑1,2‑环己二胺的制备方法，属于有机合成技术领域。以7‑氮杂双环[4.1.0]庚烷为原料与二羰基二叔丁酯在碱性条件下反应生成N‑Boc‑7‑氮杂双环[4.1.0]庚烷2；接着与氨水在高温高压下开环得到N‑Boc‑反式‑1,2‑环己二胺3；采用(S)‑3‑环己烯甲酸成盐拆分，游离得到N‑Boc‑(1S,2S)‑1,2‑环己二胺。该方法反应操作简便，步骤相对简单，且拆分剂可回收套用，具备潜在的工业化放大前景。

Description

一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
反式-1,2-环己二胺具有C2对称性，作为杂环的结构对称的手性有机胺，广泛应用于医药领域，是重要的医药中间体，对于化学链接起到重要作用，其手性化合物已被证明可以结合生物学上重要的分子。
N-Boc-反式-1,2-环己二胺很好的解决了其中一个氨基基团反应选择问题。N-Boc-反式-1,2-环己二胺具体还分为N-Boc-1S,2S-1,2-环己二胺和N-Boc-1R,2R-1,2-环己二胺。其中N-Boc-(1S,2S)-1,2-环己二胺也可应用于合成位阻型抗肿瘤铂(II)配合物，N-Boc-反式-1,2-环己二胺可与过渡金属中心配位形成相应配体。
目前，该类化合物的合成方法，通过对现有公开专利和文献检索，WO2019/180628A1、Synlett,2017,28,1278、J.Chem.Soc.,Dalton Trans.,2001,2188、Eur.J.Org.Chem.,2018,2018,99多数采用大过量(1S,2S)-1,2-环己二胺/(1R,2R)-1,2-环己二胺与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下合成。文献报道用该方法收率高达53.6-94％，但收率是以二碳酸二叔丁酯的摩尔当量计算。显然这样不利于昂贵原料(1R,2R)-1,2-环己二胺或(1S,2S)-1,2-环己二胺的充分反应。
因而有必要对N-Boc-反式-1,2-环己二胺的工艺进行深入的研究，避免二碳酸二叔丁酯与二氨基反应，从而规避选择性问题，从源头进行研究，提供使一种原料易得、反应收率高、可稳定生产的反应路线，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法。以7-氮杂双环[4.1.0]庚烷为原料与二羰基二叔丁酯在碱性条件下反应生成N-Boc-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷2；接着与氨水在高温高压下开环得到N-Boc-反式-1,2-环己二胺3；采用(S)-3-环己烯甲酸成盐拆分，游离得到N-Boc-(1S,2S)-1,2-环己二胺。该方法反应操作简便，步骤相对简单，且拆分剂可回收套用，具备潜在的工业化放大前景。
本发明所述一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法，包括如下步骤：
第一步：将7-氮杂双环[4.1.0]庚烷与二碳酸二叔丁酯，在二氯甲烷溶剂中，DMAP催化反应得到N-Boc-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷2；
第二步：将中间体2与氨水和催化剂混合，高温高压下开环反应，得到N-Boc-反式-1,2-环己二胺3；
第三步：将N-Boc-反式-1,2-环己二胺3和(S)-3-环己烯甲酸溶于有机溶剂中，升温生成非对映异构体盐成盐，降温过滤，加碱游离得到N-Boc-(1S,2S)-1,2-环己二胺。
进一步地，第一步中，7-氮杂双环[4.1.0]庚烷、二碳酸二叔丁酯与三乙胺摩尔比为1：1.0-1.5：1.2-1.5。
进一步地，第二步中，氨水为25-28％氨水，高温高压为95-100℃，0.6-1.0Mpa。
进一步地，第二步中，催化剂为B(C6H5)3；催化剂加入量为化合物2的2-5wt％。
进一步地，第三步中，有机溶剂选自2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酸/异丙醇混合溶剂；其中，乙酸乙酯/异丙醇为10：1体积比。
进一步地，第三步中，化合物3与(S)-3-环己烯甲酸摩尔比为1：0.98～1.02。
进一步地，第三步中，成盐过滤得到的母液主要为N-Boc-(1R,2R)-1,2-环己二胺，浓缩游离后与(R)-3-环己烯甲酸成盐游离进一步纯化。
发明有益效果
1、通过对源头进得Boc保护，从而避免后续选择性问题。采用结晶拆分法进而分离单一手性的对映体。其拆分剂可回收套用。结晶母液可回收，进而拆分另一手性的对映体。
2、本发明得到N-Boc-(1S,2S)-1,2-环己二胺和N-Boc-(1R,2R)-1,2-环己二胺手性纯度均可达到99.0％ee以上。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1：
Figure BDA0003382184480000041
向反应瓶内投入7-氮杂双环[4.1.0]庚烷(97.2g,1.0mol)、DMAP2.2g、二碳酸二叔丁酯(261.9g,1.2mol)溶于二氯甲烷600mL。控制温度0-5℃，滴加三乙胺(126.5g,1.25mol)，滴毕自然升温至室温反应8小时，TLC检测反应完全，1M盐酸调节pH＝7-8分层，二氯甲烷400mL萃取，合并有机相，20％硫酸氢钾水溶液200mL洗，饱和碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，55-60℃减压蒸馏得到7-氮杂双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸叔丁酯182.1g，收率92.2％，化学纯度99.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3):4.12-4.10(m,2H),1.74-1.46(m,4H),1.44(s,9H),1.21-1.10(m,4H).
实施例2：
Figure BDA0003382184480000042
向高压反应釜内加入7-氮杂双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸叔丁酯98.7g(0.5mol,1eq)、25％氨水500mL和三苯基硼4.4g混合，搅拌均匀。升温至95-100℃，釜内压力为0.8MPa反应5小时。降温至室温，减压浓缩至干，加入二氯甲烷400mL和20％氯化铵溶液200mL洗涤，水相二氯甲烷200mL萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷降温至10℃有固体析出，过滤得到N-Boc-反式-1,2-环己二胺96.9g，收率90.4％，化学纯度99.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.51(s,1H),3.12(dt,J＝4.0,10.8Hz,1H),2.33(dt,J＝4.0and J＝10.8Hz,1H),1.84-2.02(m,2H),1.68-1.72(m,2H),1.51(s,2H),1.44(s,9H),1.02-1.33(m,4H).同样条件下，无催化剂时，反应48小时后，原料剩余73％。
实施例3：
Figure BDA0003382184480000051
向反应瓶内投入N-Boc-反式-1,2-环己二胺(85.7g,0.4mol)、(S)-3-环己烯甲酸(49.5g,0.392mol)和600mL2-甲基四氢呋喃，混合均匀升温至70-75℃，待反应液溶清后反应3-5小时，梯度(10℃/30min)降温至10-15℃，过滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃淋洗，得到(S)-3-环己烯甲酸/N-Boc-(1S,2S)-1,2-环己二胺盐，滤液待回收。随后重新投入釜内，加入二氯甲烷300mL，滴加20％氢氧化钠水溶液调节pH＝11-12，分层，水相二氯甲烷150mL萃取，共萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷降温至10℃有固体析出，过滤得到N-Boc-(1S,2S)-1,2-环己二胺36.7g，收率85.6％，GC99.7％，99.5％ee。
实施例4：
向反应瓶内投入N-Boc-反式-1,2-环己二胺(85.7g,0.4mol)、(S)-3-环己烯甲酸(49.5g,0.392mol)、500mL乙酸乙酯和50mL异丙醇。升温至回流，待反应液溶清后反应3-5小时，梯度(10℃/30min)降温至15-20℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯和异丙醇混合溶液淋洗，得到(S)-3-环己烯甲酸/N-Boc-(1S,2S)-1,2-环己二胺盐，滤液待回收。随后重新投入釜内，加入二氯甲烷300mL，滴加20％氢氧化钠水溶液调节pH＝11-12，分层，水相二氯甲烷150mL萃取，共萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷降温至10℃有固体析出，过滤得到N-Boc-(1S,2S)-1,2-环己二胺31.2g，摩尔收率72.7％，GC99.8％，98.4％ee。
实施例5
Figure BDA0003382184480000061
向四口瓶内加入实施例3中母液，滴加20％氢氧化钠水溶液调节pH＝11-12分层，二氯甲烷150mL萃取，共萃取3次(水相加入盐酸调节pH＝1.0-1.5，乙酸乙酯萃取，回收S-3-环己烯甲酸)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至不流液，加入正庚烷降温至10℃有固体析出，过滤、烘干得到N-Boc-反式-1,2-环己二胺45.1g，77.2％ee(1R,2R-构型为主)。
将滤饼重新投入向反应瓶内，加入(R)-3-环己烯甲酸(25.2g,0.2mol)和315mL 2-甲基四氢呋喃。升温至70-75℃，待反应液溶清后反应3-5小时，梯度(10℃/30min)降温至10-15℃，过滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃淋洗，得到(R)-3-环己烯甲酸/N-Boc-(1R,2R)-1,2-环己二胺盐，滤液待回收。随后重新投入釜内，加入二氯甲烷300mL，滴加20％氢氧化钠水溶液调pH＝11-12，分层，水相二氯甲烷150mL萃取，共萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷降温至10-15℃有固体析出，过滤得到N-Boc-(1R,2R)-1,2-环己二胺36.4g。收率80.7％，GC99.7％，99.5％ee。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：将7-氮杂双环[4.1.0]庚烷与二碳酸二叔丁酯，在二氯甲烷溶剂中，DMAP催化反应得到N-Boc-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷2；
第二步：将N-Boc-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷2与氨水和催化剂混合，高温高压下开环反应，得到N-Boc-反式-1,2-环己二胺3；所述催化剂为B(C6H5)3；高温高压为95-100℃，0.6-1.0Mpa；
第三步：将N-Boc-反式-1,2-环己二胺3和(S)-3-环己烯甲酸溶于有机溶剂中，升温生成非对映异构体盐成盐，降温过滤，加碱游离得到N-Boc-(1S,2S)-1,2-环己二胺。
2.根据权利要求1所述手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于：第一步中，7-氮杂双环[4.1.0]庚烷与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1：1.0-1.5。
3.根据权利要求1所述手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于：第二步中，氨水为25-28％氨水。
4.根据权利要求1所述手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于：第二步中，催化剂加入量为N-Boc-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷2的2-5wt％。
5.根据权利要求1所述手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于：第三步中，有机溶剂选自2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯/异丙醇混合溶剂；其中，乙酸乙酯/异丙醇为10：1体积比。
6.根据权利要求1所述手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于：第三步中，N-Boc-反式-1,2-环己二胺3与(S)-3-环己烯甲酸摩尔比为1：0.98～1.02。
7.根据权利要求1所述手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于：第三步中，成盐过滤得到的母液主要为N-Boc-(1R,2R)-1,2-环己二胺，浓缩游离后与(R)-3-环己烯甲酸成盐游离进一步纯化。
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