CH673458A5

CH673458A5 -

Info

Publication number: CH673458A5
Application number: CH1798/85A
Authority: CH
Inventors: Hirokazu Narita; Yoshinori Konishi; Jun Nitta; Hideyoshi Nagaki; Isao Kitayama; Yoriko Kobayashi; Mikako Shinagawa; Yasuo Watanabe; Akira Yotsuji; Shinzaburo Minami; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-04-26
Filing date: 1985-04-25
Publication date: 1990-03-15
Also published as: AU565087B2; PH25046A; AR241911A1; FI80453B; RO91871B; HU197571B; SE501412C2; ZA853102B; ES551538A0; NO851643L; DK185685D0; EG17339A; NL187314C; PL253108A1; NZ211895A; PT80349A; RO95509A; SE8502017D0; BE902279A; ES8700256A1

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 1,4-Di-hydro-4-oxonaphthyridinderivate mit einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe in der 1-Stellung und einem Halogenatom oder einer substituierten oder unsubstituierten cyclischen Aminogruppe in der 7-Stellung und auf deren Salze sowie auf Verfahren zur Herstellung derselben und ein antibakterielles Mittel, das dieselben enthält.

Nalidixic acid, Piromidic acid, Pipemidic acid und dergleichen wurden bisher im grossem Umfang als synthetische antibakterielle Mittel verwendet. Jedoch hat keines dieser Mittel eine befriedigende therapeutische Wirkung auf Infektionen mit Ps. aeruginosa und mit grampositiven Bakterien, die hartnäckige Krankheiten darstellen. Daher wurden verschiedene Verbindungen vom Typ der Pyridoncarbonsäuren als Ersatz für die herkömmlichen synthetischen antibakteriellen Mittel entwickelt, z.B. 1-Ethyl -6-fluor -1,4-dihydro -4-oxo -7-(l-piperazinyl) -3-chinolincarbonsäure (Norfloxacin) oder dergleichen. Diese Verbindungen haben hervorragende antibakterielle Aktivität gegen verschiedene gramnegative Bakterien, einschliesslich Ps. aeruginosa, haben aber unbefriedigende antibakterielle Aktivität gegen grampositive Bakterien. Daher bestand der Wunsch nach der Entwicklung eines synthetischen antibakteriellen Mittels mit einem breiten antibakteriellen Spektrum, wobei das Mittel nicht nur gegen gramnegative Bakterien, sondern auch gegen grampositive Bakterien wirksam sein sollte.

Unter diesen Umständen wurde als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen gefunden, dass neue l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate und deren Salze die obigen Probleme zu lösen vermögen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue 1,4-Di-hydro-4-oxonaphthyridinderivate und deren Salze zur Verfügung zu stellen, die hervorragende Eigenschaften, z.B. starke antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien, insbesondere gegen antibiotikaresistente Bakterien, haben und bei oraler oder parenteraler Verabreichung hohe Konzentrationen im Blut ergeben und ausserdem in hohem Grade ungefährlich sind.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung der neuen l,4-Dihydro-4-oxo-naphthyridinderivate und ihrer Salze zur Verfügung zu stellen.

Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, ein antibakterielles Mittel zur Verfügung zu stellen, das für die Behandlung von Infektionen mit Bakterien oder dergleichen brauchbar ist und das mindestens ein neues l,4-Dihydro-4-oxo-naphthyridinderivat oder ein Salz davon enthält.

Die Erfindung bezieht sich somit auf l,4-Dihydro-4-oxo-naphthyridinderivate der allgemeinen Formel:

'■W)w

R

worin R1 Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe

5 673 458

bedeutet und R3 ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminogruppe bedeutet, und deren Salze.

Ferner bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Her-5 Stellung von l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten der allgemeinen Formel I oder ihrer Salze und auch auf ein antibakterielles Mittel, das mindestens ein l,4-Dihydro-4-oxo-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon enthält.

io Die Erfindung wird weiter unten im einzelnen erläutert.

Die durch R1 dargestellten Carboxylschutzgruppen in den Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen umfasst z.B. esterbildende Gruppen, die durch katalyti-sche Reduktion, chemische Reduktion oder andere Behand-15 lungen unter milden Bedingungen entfernt werden können; esterbildende Gruppen, die im lebenden Körper leicht entfernt werden können; organische silylhaltige Gruppen, organische phosphorhaltige Gruppen und organische zinnhaltige Gruppen, die durch Behandlung mit Wasser oder einem 20 Alkohol leicht entfernt werden können, und verschiedene andere wohlbekannte esterbildende Gruppen.

Die bevorzugten Schutzgruppen unter diesen Carboxylschutzgruppen umfassen z.B. Carboxylschutzgruppen, die in der japanischen offengelegten Patentanmeldung (Kokai) Nr. 25 80 665/84 beschrieben sind.

Zu den durch R2 dargestellten Arylgruppen gehören z.B. Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Die Arylgruppe kann durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, die gewählt sind aus Halogenatomen, z.B. Fluor, Chlor, Brom, 30 Iod und dergleichen; Alkylgruppen, z.B. unverzweigten oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen; Hydroxylgruppen; Alkoxygruppen, z.B. unver-35 zweigten oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isoprop-oxy, N-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pen-tyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und dergleichen; Cyanogruppen; Aminogruppen; Acylaminogruppen, z.B. Acyl-40 aminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Formyl-amino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino und dergleichen; und Trihalogenalkylgruppen, z.B. Trihalogenalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Trifluor-methyl, Trichlormethyl und dergleichen.

45 Ferner umfassen die durch R3 dargestellten Halogenatome z.B. Fluor, Chlor und Brom. Die durch R3 dargestellten cyclischen Aminogruppen haben mindestens ein Stickstoffatom und können zusätzlich ein oder mehrere Sauerstoffatome als ringbildende Heteroatome enthalten; dazu ge-50 hören 5- oder 6-gliedrige cyclische Aminogruppen, wie 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino und dergleichen. Die oben erwähnten cyclischen Aminogruppen können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, die gewählt sind aus Alkylgruppen, z.B. unverzweigten 55 oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl; Aminogruppen; Aminoal-kylgruppen, z.B. Aminoalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopro-60 pyl und dergleichen; Hydroxyalkylgruppen, z.B. Hydroxyal-kylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Hydroxy-methyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und dergleichen; Hydroxylgruppen; Alkenylgruppen, z.B. Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl und derglei-65 chen; Acylgruppen, z.B. Acylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen; Alkylaminogruppen, z.B. Alkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylamino, Ethylami-

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no, n-Propylamino, Isopropylamino und dergleichen; Dial- Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen organi-

kylaminogruppen, z.B. Dialkylaminogruppen mit je 1 bis 4 sehen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-b-phe-

Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, wie Dimethylamino, nylethylamin, a-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin,

Diethylamino, Di-n-propylamino, Methylethylamino und Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-

dergleichen; Cyanogruppen; Oxogruppen; Aralkylamino- 5 Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, gruppen, z.B. Aralkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Diethylamin, Dicyclohexylamin und dergleichen.

atomen im Alkylrest, wie Benzylamino, Phenylethylamino Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I und und dergleichen; Acylaminogruppen, z.B. Acylaminogrup- ihre Salze Isomere haben (z.B. optische Isomere, geometri-

pen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetylamino, Pro- sehe Isomere, Tautomere und dergleichen), so soll die Erfin-

pionylamino, Butyrylamino und dergleichen; Alkoxycarbo- "> dung alle Isomeren, Kristallformen und Hydrate davon um-

nylgruppen, z.B. Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Koh- fassen.

lenstoffatomen im Alkoxyrest, wie Methoxycarbonyl, Eth- Die antibakterielle Aktivität und die akute Toxizität wer-

oxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und den in Bezug auf typische erfindungsgemässe Verbindungen dergleichen; und N-Acyl-N-alkylaminogruppen, z.B. erläutert.

N-Acyl-N-alkylaminogruppen, bei denen das Stickstoffatom 15 1- Antibakterielle Aktivität der oben erwähnten Alkylaminogruppe durch eine Acyl- Testmethode:

grappe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propio- Gemäss der Standardmethode der Japan Society of Che-

nyl, Butyryl oder dergleichen, substituiert ist. motherapy [CHEMOTHERAPY 29(1), 76-79 (1981)] wurde

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I werden eine Bakterienlösung, die durch Züchten in Heart Infusion diejenigen bevorzugt, worin R2 eine fluorsubstituierte Phe- 20 Broth (hergestellt von Eiken Kagaku) bei 37 C während 20 nylgruppe bedeutet und R3 eine substituierte oder unsubsti- Stunden erhalten wurde, auf einen Heart Infusion Agar, der tuierte 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperazinylgruppe bedeutet, einen Wirkstoff enthielt, geimpft und bei 37 °C 20 Stunden und diejenigen, worin R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe be- lang gezüchtet, wonach das Wachstum der Bakterien beob-deutet und R3 eine 3-Amino-l-pyrrolidinylgruppe bedeutet, achtet wurde, um die Mindestkonzentration, bei der das werden besonders bevorzugt. 25 Wachstum der Bakterien gehemmt wurde, als MIC (ng/ml) Zu den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel zu bestimmen. Die Menge der übergeimpften Bakterien be-I gehören herkömmliche Salze an basischen Gruppen, wie ei- trug 104 Zellen/Platte (106 Zellen/ml). Die MIC-Werte der ner Aminogruppe und dergleichen, und an sauren Gruppen, folgenden Testverbindungen sind in Tabelle 1 angegeben, wie einer Carboxylgruppe und dergleichen. Zu den Salzen an Die in Tabelle 1 verwendeten Symbole haben die folgender basischen Gruppe gehören z.B. Salze mit Mineralsäuren, 30 den Bedeutungen:

wie Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Tri- *1: Penicillinase erzeugende Bakterien chloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; Salze *2: Cephalosporinase erzeugende Bakteiren mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon- *3: Beimpfungsmenge: 108 Zellen/ml säure, Naphthalinsulfonsäure und dergleichen. Zu den Sai- 35 Me: Methylgruppe zen an der sauren Gruppe gehören z.B. Salze mit Alkahme- Et: Ethylgruppe tallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen; Salze mit Erd- n-Pr: n-Propylgruppe alkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergleichen; i-Pr: Isopropylgruppe

Tabelle 1

fyyVC00H

r3 N N R2

R2

HO-H^

HO—(Ö)

F

R3

MeiT^ß-

o

0

1

indung

Bakt er ien

1

2

3

4

St. aureus FDA209P

0,1

<0,05

0,1

St. epidermidis IXD8 66

• O;1

^0,05

SO, 05

0,1

St. aureus F-137*^

0,1

<0,05

m o o

VI

0,1

E. coli NIHJ

<0,05

0,39

0,1

IA

O

O Ln

E. coli TK-111

<0,05

0,2

in o o VI

in o o

VI

E. coli GN5482*2

<0,05

0,1

SO, 05

SO,05

Ps. aeruginosa S-68

0,39

6,25

1,56

Aci. anitratus A-6

0.2

0,2

SO,05

0,1

Ps. aeruginosa IF03445

3,13

12,5

3,13

Ps. aeruginosa GN918*2

0,39

3,13

0,78

7

Tabelle 1 (Fortsetzung)

673 458

F—1(0^—

F-<ö£

^Me

F-<Ö>-

H0—(S)~

HO——

/—\ HN N-

CN-

HN N -

n-PrN N-

/—\ i-PrN N-

CH.=CH

2 1 /-x

CH2N) N-

5

6

7

8

9

10

0,2

<0,05

0,2

0,39*3

0,1*3

0,78

0,2

0,2 .

0,2

SO,05

0,39

0,2

<0,05

£0,05

SO,05

SO, 05

<0,05

SO,05

<0,05

SO,05

• <0,05

<0,05

<0,0 5

SO,05

0,39

1,56

3,13

0,2

0,1

0 j 2 •

0,2

0,78

0,2

0,78

•3,13

1,56

12,5

6,25

3,13

0,39

0,78

3,13

1,56

3,13

'-<°£

- F^°>-

F-^Ö^-

CH,=CH

2 1 ^

CH2N\_yN~

HCl-H-N

T>

H„N

o-

•

MeHN

T>

11

12

13

14

15

0,2

SO,05

0,2

0,39

SO,05

0,1 •

0,2

0,2.

SO,05

0,1

0,2 •

0,39

<0,05 '

SO,05

0,1

SO,05

SO, 05

SO,05

0,1

SO, 05

SO,05

SO, 05

6,25

0,2

0,78

1,56

0,2

<0,05

0,1

12,5

0,2

1,56

3,13

0,1

0,39 .

0,39

2. Akute Toxizität

Die LD50-Werte, die durch intravenöse Verabreichung 65 Die Verfahren zur Herstellung der erfmdungsgemässen der oben erwähnten Testverbindungen Nr. 5, 6 und 12 an Verbindungen werden unten erläutert.

Mäuse (ICR-Stamm, männlich, Körpergewicht: 18 bis 24 g) Die erfmdungsgemässen Verbindungen können z.B. nach erhalten wurden, betrugen 200 mg/kg oder mehr. dem folgenden Produktionsschema hergestellt werden:

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8

-per'

la

R

,3b

COOR

la

R

COOR

la

(IV) oder ein Salz davon

I o

,1a

Cl NH-R2

COOR

N ^Cl\ NH-R

R— R

(III) oder ein Salz davon (V) oder ein Salz davon

COOR

(Ia) oder ein Salz davon

(Ib) oder ein Salz davon

30

worin RIa eine gleiche Carboxylschutzgruppe, wie sie durch R1 dargestellt werden kann, bedeutet; R3a ein gleiches Halogenatom, wie es durch R3 dargestellt werden kann, bedeutet; R3b eine gleiche substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminogruppe, wie sie durch R3 dargestellt werden kann, bedeutet; und R1 sowie R2 die obigen Bedeutungen haben.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib, III, IV und V umfassen die gleichen Salze wie diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

(i) Die Verbindungen der allgemeinen Formel III oder deren Salze oder die Verbindungen der allgemeinen Formel V oder deren Salze werden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel IV oder ein Salz davon mit einem Ace-tal, wie N,N-Diethylformamidodimethylacetal, N,N-Dime-thylformamidodiethylacetal oder dergleichen, und dann mit einem Amin der allgemeinen Formel R2-NH2, worin R2 die obige Bedeutung hat, umsetzt.

In den obigen Reaktionen können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, die in Bezug auf die Reaktionen inert sind, beispielsweise, obgleich dies nicht kritisch ist, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Di-ethylenglycoldimethylether und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Di-chlorethan und dergleichen; Amine, wie N,N-Dimethylform-amid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw., und diese Lösungsmittel können allein oder als Gemische von zwei oder mehreren derselben verwendet werden. Die verwendete Menge des Acetals beträgt vorzugsweise 1 Mol oder mehr, insbesondere ca. 1,0 bis 1,3 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II oder der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder eines Salzes davon. Die Reaktionen werden gewöhnlich bei 0 bis 100 'C, vorzugsweise bei 50 bis 80 C, und gewöhnlich 20 Minuten bis 50 Stunden lang, vorzugsweise 1 bis 3 Stunden lang, ausgeführt. Das Amin wird in einer Menge von 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung

40

45

der allgemeinen Formel II oder der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder eines Salzes davon verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 100 C, vorzugsweise bei 10 bis 60 °C, und gewöhnlich 20 Minuten bis 30 Stunden 35 lang, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden lang, ausgeführt.

Als alternatives Verfahren ist es möglich, die Verbindung der allgemeinen Formel II oder die Verbindung der allgemeinen Formel IV oder ein Salz davon mit Ethylorthoformiat oder Methylorthoformiat in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und dann mit einem Amin der allgemeinen Formel R2-NH2 oder einem Salz davon umzusetzen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Salz davon bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder ein Salz davon zu erhalten.

(ii) Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder deren Salze bzw. die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib oder deren Salze werden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder ein Salz davon oder eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder ein 50 Salz davon in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base einer Ringschlussreaktion (vorzugsweise unter Erhitzen) unterwirft.

In dieser Reaktion können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, die in Bezug auf die Reaktion inert sind, bei-55 spielsweise, obgleich dies nicht kritisch ist, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Anisol, Diethylenglycoldimethyl-ether und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. Diese Lösungen können allein oder als Ge-60 mische von zwei oder mehreren derselben verwendet werden. Zu den Basen gehören z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kali-umcarbonat, Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid und dergleichen. Die zu verwendende Menge der Base beträgt vorzugsweise 0,5 bis 5 Mol pro Mol der Verbindungen der For-65 mei III oder V oder ihrer Salze. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 20 bis 160 C, vorzugsweise bei 100 bis 150 C, und gewöhnlich 5 Minuten bis 30 Stunden lang, vorzugsweise 5 Minuten bis 1 Stunde lang, ausgeführt.

9

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(iii) Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder ihre Salze bzw. die Verbindungen der allgemeinen Formel V oder ihre Salze bzw. die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib oder ihre Salze werden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder ein Salz davon oder eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder ein Salz davon mit einem cyclischen Amin der allgemeinen Formel R3b-H oder einem Salz davon, worin R3b die obige Bedeutung hat, umsetzt.

In der Reaktion können behebige Lösungsmittel verwendet werden, die in Bezug auf die Reaktion inert sind, beispielsweise, obgleich dies nicht kritisch ist, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylengly-coldiethylether und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Di-methylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; usw., und diese Lösungsmittel können allein oder als Gemische von zwei oder mehreren derselben verwendet werden. Die zu verwendende Menge des cyclischen Amins oder eines Salzes davon ist vorzugsweise ein Überschuss, insbesondere 2 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II, der Verbindung der allgemeinen Formel III oder eines Salzes davon oder der Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder eines Salzes davon. Wenn die verwendete Menge des cyclischen Amins ca. 1 bis 1,3 Mol beträgt, genügt es, dass ein säurebindendes Mittel in einer Menge von 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II, der Verbindung der allgemeinen Formel III oder eines Salzes davon oder der Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder eines Salzes davon verwendet wird. Zu den säurebindenden Mitteln gehören organische oder anorganische Basen, wie Tri-ethylamin, l,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undec-7-en (DBU), Ka-lium-tert.-butylat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid und dergleichen.

Die Salze der Verbindung der Formel R3b-H umfassen die gleichen Salze an der basischen Gruppe, wie sie im Zusammenhang mit der Verbindung der allgemeinen Formel I erwähnt wurden.

Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 150 °C, vorzugsweise bei 50 bis 100 °C, und gewöhnlich 5 Minuten bis 30 Stunden lang, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden lang, ausgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib, III oder V, worin R1 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder deren Salze können gewünschtenfalls in die entsprechende freie Carbonsäure übergeführt werden, in dem man sie in Gegenwart einer herkömmlichen Säure oder eines herkömmlichen Alkalis, die für die Hydrolyse verwendet werden, hy-drolysiert, gewöhnlich bei 0 bis 100 °C, vorzugsweise bei 20 bis 100 °C, 5 Minuten bis 50 Stunden lang, vorzugsweise 5 Minuten bis 4 Stunden lang. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib, III oder V oder deren Salze gewünschtenfalls in ein Salz oder einen Ester der entsprechenden Verbindung übergeführt werden, indem man sie einer an sich bekannten Salzbildungsreaktion oder Veresterung unterwirft. Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, III, IV oder V oder deren Salze eine aktive Gruppe (z.B. eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder dergleichen) in anderen Stellungen als den Reaktionsstellen haben, ist es möglich, die aktiven Gruppen vorher mittels herkömmlicher Methoden zu schützen und die Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion zu entfernen.

Die so erhaltenen Verbindungen können herkömmlichen

Isolierungs- und Reinigungsverfahren, wie der Säulenchromatographie, der Umkristallisation, der Extraktion und dergleichen, unterworfen werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren 5 Salze, worin R3 ein Halogenatom bedeutet (entsprechend den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia) sind auch brauchbar als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen, worin R3 eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminogruppe bedeutet (entsprechend den 10 Verbindungen der allgemeinen Formel Ib).

Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoff oder Arzneimittel verwendet werden, können sie in geeigneter Weise mit Trägern kombiniert werden, die in herkömmlichen pharmazeutischen Präparaten verwendet wer-15 den, und in herkömmlicher Weise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen, Granulaten, Suppositorien, Salben, Injektionslösungen und dergleichen verarbeitet werden. Die Art der Verabreichung, die Dosierung und die Anzahl der Verabreichungen können entsprechend den Symptomen der Pa-20 tienten in geeigneter Weise variiert werden, und sie können gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg und Tag in einer oder mehreren Portionen oral oder parenteral (z.B. durch Injektion, Tropfinfusion oder Verabreichung in das Rectum) an Erwachsene verabreicht werden. 25 Die Erfindung wird im folgenden anhand von Bezugsbeispielen, Beispielen und Herstellungsbeispielen erläutert.

Die in den Bezugsbeispielen und Beispielen verwendeten Symbole haben die folgenden Bedeutungen: Me: Methylgruppe 30 n-Pr: n-Propylgruppe Ac: Acetylgruppe : Ethylengruppe Et: Ethylgruppe i-Pr: Isopropylgruppe 35 : Allylgruppe

Bezugsbeispiel 1 21 g 2,6-Dichlor -5-fluornicotinsäure wurden in 210 ml Chloroform gelöst, und 23,8 g Thionylchlorid sowie 0,1 g 40 N,N-Dimethylformamid wurden zu der resultierenden Lösung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 70 °C umgesetzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rück-45 stand wurde in 21 ml Tetrahydrofuran gelöst. 25,1 g Diethylethoxymagnesiummalonat wurden in 110 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde auf —40 bis —30 °C gekühlt. In diese Lösung wurde eine Tetrahydrofu-ranlösung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinoylchlorid zuge-50 tropft, die vorher im Verlauf von 30 Minuten bei der gleichen Temperatur hergestellt worden war. Diese gemischte Lösung wurde bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang gerührt, und dann wurde die Temperatur der Lösung allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Das Lösungsmittel 55 wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 200 ml Chloroform und 100 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert wurde mit 6-normaler Salzsäure auf 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 50 ml 60 Wasser, 50 ml 5%-iger wässriger Natriumhydrogencarbo-natlösung und 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem erhaltenen öligen 65 Produkt wurden 50 ml Wasser und 0,15 g p-Toluolsulfon-säure zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch unter kräftigem Rühren bei 100 °C 2 Stunden lang der Reaktion unterworfen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit

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100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde dimethylacetal wurden hinzugegeben, worauf das resultie-mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewa- rende Gemisch bei 70 °C 1,5 Stunden lang der Reaktion un-schen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, terworfen wurde. Dann wurden 4,1 g 2,4-Difluoranilin zu wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermin- dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das resultierende Ge-dertem Druck entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wur- 5 misch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang der Reak-de durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA GEL tion unterworfen. Das Lösungsmittel wurde durch Destilla-C-200, Eluierungsmittel: Toluol) gereinigt, wobei 23,5 g Eth- tion unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene yl-(2,6-dichlor -5-fluornicotinoyl)-acetat mit einem Schmelz- Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (WAKO punkt von 64 bis 65 °C erhalten wurden. SILICA GEL C-200, Eluierungsmittel: Chloroform) gerei-

IR (KBr), cm vc=0 1650,1630,1620 10 nigt, wobei 9,0 g Ethyl-2-(2,6-dichlor -5-fluornicotinoyl) -3-

NMR (CDC13), 5-Werte: (2,4-difluorphenylamino)-acrylat mit einem Schmelzpunkt

1,25 (1,29H, t, J=7 Hz), 1,33 (1,71H, t, J=7 Hz), 4,07 von 138 bis 139 °C erhalten wurden.

(1,14H, s), 4,28 (2H, q, J=7 Hz), 5,82 (0,43H, s), 7,80 (IH, IR (KBr), cm"1: uc=0 1690

d, J=7 Hz), 12,62 (0,43H, s) NMR (CDC13), 5-Werte:

15 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 6,77-7,40 Bezugsbeispiel2 (4H, m), 8,50 (1H, d, J=13 Hz), 12,70 (1H, d, J= 13 Hz)

8,8 g Ethyl-(2,6-dichlor -5-fluornicotinoyl)-acetat wurden In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 2 angegebenen in 40 ml Benzol gelöst, und 4,5 g N,N-Dimethylformamido- Verbindungen erhalten.

Tabelle 2 O

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

R2

Schmelzpunkt (°C)

IR (KBr), cm

VC=0

è

87-89

1690

(§.

F

110-114

1710, 1680

92-93

1710, 1680

&'

135-137

1720(Sch), 1690.

F

. 78-80

1690

r&'

Celi?

1705, 1680 (Sch) *

w

154-155 .

1720 (Sch), 1685

AyF

M

F

100-101

1700 (Sch), 1685

é

Cl

123-125

1710, 1680

u

Tabelle 2 (Portsetzung)

673 458

Fussnote: * Die reine Substanz wurde anstelle einer KBr-Tablette verwendet.

(0)

145-146

1705, 1680

Br

ê)

147-149

1685

Me

(a)

Oelig

1695*

OMe

./k^OMe

119-121

1700

&

Oelig

1700*

CN

Q

183-186

1685, 1670

NHAc

136-138

1705, 1680

. cf3

£oTMe

114-116

1680

1

F

(0r°m

137,5-139

1725 (Sch), 1680

F

92-95

1705

OMe

(oroMe

125-126

1700 (Sch), 1660

Me

(°T"e

91-92

1705, 1690

OMe

Bezugsbeispiel 3 (1) 5,5 g Ethyl-(2,6-dichlor -5-fluornicotinoyl)-acetat, 2,37 g N-Methylpiperazin und 2,37 g Triethylamin wurden in 55 ml Chloroform gelöst, und die resultierende Lösung wurde bei 60 bis 65 °C 2 Stunden lang der Reaktion unterworfen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA

GEL C-200, Eluierungsmittel: Chloroform) gereinigt, wobei 60 5,4 g öliges Ethy]-[2-chlor -5-fluor-6-(4-methyl -1-piperazi-nyl)-nicotinoyl]-acetat erhalten wurden.

IR (rein), cm-: uc=0 1750, 1695 NMR (CDC13) S-Werte:

1,25 (3H, t, J=7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,12-2,70 (4H, m), « 3,55-3,96 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7 Hz), 7,78 (IH, d, J=13 Hz)

In ähnlicher Weise wurde die in Tabelle 3 angegebene Verbindung erhalten:

673 458 12

Tabelle 3

0

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

R3

• Schmelzpunkt (°C)

IR (KBr), cm 1i VC=0

Act/

67-71

1730

(2) 4,5 g Ethyl-[2-chlor -5-fluor -6-(4-methyl -1-piperazi- erhaltene kristalline Substanz wurde mit 10 ml Diethylether nyl)-nicotinoyl]-acetat wurden in 22,5 ml Benzol gelöst, und gewaschen, wobei 5,0 g Ethyl-2-[2-chlor -5-fluor -6-(4-me-

1,87 g N,N-Dimethylformamidodimethylacetal wurden zu thyl -l-piperazinyl)-nicotinoyl] -3-(4-methoxy -2-methylphe-

der resultierenden Lösung zugesetzt, worauf das resultieren- 25 nylamino)-acrylat mit einem Schmelzpunkt von 141 bis de Gemisch bei 70 °C 2 Stunden lang der Reaktion unter- 142 C erhalten wurden.

worfen wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 1,8 g IR (KBr), cm-1: uc=0 1710 (Sch), 1695

4-Methoxy -2-methylanilin zugesetzt, und das resultierende NMR (CDC13), S-Werte:

Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang der Re- 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s),

aktion unterworfen. Dann wurde das Lösungsmittel durch 30 2,23-2,68 (4H, m), 3,47-3,83 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,07 (2H,

Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so q, J=7 Hz), 6,65-7,25 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 13 Hz), 8,48

erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (1H, d, J= 13 Hz), 12,82 (IH, d, J = 13 Hz)

(WAKO SILICA GEL C-200, Eluierungsmittel: Chloro- In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 4 angegebenen form: Ethanol im Volumenverhältnis 100:1) gereinigt. Die Verbindungen erhalten:

35

' Tabelle 4

[x£c

NH

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

R2

R3

Schmelzpunkt f°C)

IR ( * ),

cm-1: vc=0

è

MeN^ /N-

Oelig

*2

1720 (Sch), 1715

¥

F

If

Oelig

*2

1735, 1700

13 673 458

Tabelle k (Portsetzung)

él

OMe

It

Oelig

*2

1695

IO)

NHAc fr

161-164

*1

1685, 1670

OMe

11

Oelig

*2

1720 (Sch), 1715

OMe

Met/ N-\ /

132-136

*1

1705 (Sch)5 1685

OMe

Act/ N-

Oelig

*2

1720 (Sch), 1700

Fussnote: *1: KBr

*2: Reine Substanz

Beispiel 1

9,0 g Ethyl-2-(2,6-dichlor -5-fluornicotinoyI) -3-(2,4-di-fluorphenylamino)-acrylat wurden in 90 ml N,N-Dimethyl-formamid gelöst, und 3,6 g Natriumhydrogencarbonat wurden zu der resultierenden Lösung zugesetzt, wonach das resultierende Gemisch bei 120 °C 20 Minuten lang der Reaktion unterworfen wurden. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Chloroform gelöst. Die resultierende Lösimg wurde nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und die erhaltene kristalline Substanz wurde mit 30 ml Diethylether gewaschen, wobei 7,0 g Ethyl-7-chlor -6-fluor -l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222 °C erhalten wurden.

IR (KBr), cm-1: uc=o 1730, 1690

NMR (CDCI3), S-Werte:

1,36 (3H, t, J=7 Hz), 4,30 (2H, q, J=7 Hz), 6,80-7,60 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=7 Hz), 8,42 (1H, s)

In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 5 angegebenen Verbindungen erhalten:

673 458

14

Tabelle 5

0

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

R2

Schmelzpunkt

C?c)

IR (KBr), cm : VC=0

è

.222-224

1730, 1685

Co)

F

231-232

1730, 1705

239-241

1685

&

205-208

1735, 1685

F

244-246

1720, 1680

A9J

F

207-209,5

1730, 1690

w

210-214

1735 (Sch), 1705

4c

F

207-208

1730, 1680

15

Tabelle 5 (Portsetzung)

Ti

X

Br

Me

OMe

181-186

204-205

216-218

196-198

156-160

1730, 1685

1735, 1695

1735, 1685

1730, 1690

CN

231-236

1730, 1685

(3

NHAc

270-273

1730, 1690

CF.

199-201

1730, 1680

Me

199-202

1735, 1685

iMe

208-211

1730, 1695

673 458

16

Tabelle 5 (Portsetzung)

142-144

1740, 1695

OMe

i^OMe

cor

1730,

163-165

1695

Me

¥

160-162

1735, 1690

OMe

Beispiel 2

(1) 3,5 g Ethyl-7-chlor -6-fluor -l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carboxylat wurden in 35 ml Chloroform gelöst, und 1,5 g N-Acetylpiperazin sowie 1,6 g Triethylamin wurden dann zu der resultierenden Lösung zugesetzt, wonach das resultierende Gemisch bei 60 °C eine Stunde lang der Reaktion unterworfen wurde. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA GEL C-200, Eluierungsmittel: Chloroform: Ethanol im Volumenverhältnis 30:1) gereinigt, wobei 3,5 g Ethyl-7-(4-acetyl -1-piperazinyl) -6-fluor -l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 209 °C erhalten wurden.

30 IR (KBr), cm-': uc=0 1730, 1695 NMR (CDClj), 5-Werte:

1,38 (3H, t, J=7 Hz), 2,05 (3H, s), 3,53 (8H, bs), 4,30 (2H, q, J=7 Hz), 6,80-7,75 (3H, m), 8,00 (1H, d, J= 13 Hz), 8,30 (1H, s)

35 In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 6 angegebenen Verbindungen erhalten:

Tabelle 6 O

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

R2

R3

Schmelzpunkt (°C)

IR (KBr), cm-1: vc=0

AcN \j-\ /

216-218

1730,

1690 (Sch) .

$

Ac

MeN-( N-\ /

155-156

1730, 1690

H

Mei/ N-

217-218

1730, 1695

17

Tabelle 6 (Fortsetzung)

ti

Mv.

HN^ N-

144-146

1730, 1690

II

Me

—\ HN N-

143

1730

n

Me

HN N-Me

198-202

1725, 1690

(o)

F

/~\ HO- N-

220-222

1730, 1695

II

/ \ AcN^

253-255

1730, 1690

II

/ \

203-205

1730, 1700

èk

F

/ \ AcI^

211-213

1735

ty n

206

1725, 1690

F

/~\ Mel^ ^N-

193-194

1730, 1700

II

AcN ^3-

244-246

1725, 1690

<&'

F

Ac

MeN-^ N-

186-187

1725,

1690 (Sch)

673 458 18

Tabelle 6 (Fortsetzung)

¥

F

Mv^ .

HN N-\ /

155-157

1720, 1685

ti

MeN^

153-154

1730, 1700

II

- -^-Me r<

Meï^ ^N-

153-155

1730, 1695

II

/ \

N-\ /

166-168

1730 (Sch), 1690

II

Me r~\

EtO-CN N-\ /

202-204

1730, 1690

j°r'

F

A~\

Acl^ ^T-

230-231

1725 (Sch), 1695

'ìèr'

M

193-194

1720 (Seh),

1680,

1675

(°)

Cl

/ \ MeN^ Y~

207

1725, 1695

4

Cl r~\

AcN Jl-

254

1730, 1690

(O)

Br

/ \ MeN^

208

1730, 1690

ti

/~A

Ac^ ^N-

246-247

1730, 1690

19 673 458

Tabelle 6 (Fortsetzung)

Me

/ \ MeN k-

167-169

1730, 1695

II

r~\

Acl^ ^N-

206-207.5

1730, 1690

OMe

O-

163-165

1735, 1700

II

/~A

Me^ fl-

174-176

1730, 1690

II

180-181

1735, 1695

t°i

OMe r~\

n-PrN^ /N-

171-172,5

1730, 1685

II

/ \ i-Prt^ ^1-

208.5-210

/

1730, 1690

II

/~\

HO'^N N-\ /

200-202

1730, 1690

II

^ A~\

162-163

1725, 1690

II

/ \ AcN^ JX-

197-199

1735, 1690

OMe

/ \ MeN^ ^N-

136-138

1725, 1685

673458 20

Tabelle 6 (Fortsetzung)

1 1

/~\

Acl^

270-272

1730, 1690

CN

é

n

245-249

1730, 1695

NHAc

>

o

0

1

249-252

1730, 1695

CF3

l^Me

loj

H

263-264

1730

F

loMe cor

/~A Met^ JS-

166-169

1730, 1685

F

f(

r~\

AcN

222,5-223,5

1730, 1690

¥

/ \ Meî^ ^N-

165-168

1730, 1685

OMe

II

>

o

0

1

215-219

1730, 1695

/V/OMe

/

Mei^ ^1-

170-171

1725, 1690

Me

/~A

ACN N-

V_/

169-172

1725, 1690

OMe

65

(2) 2,5 g Ethyl-7-(4-acetyl -1-piperazinyl) -6-fluor -l-(2,4- und die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang zum difluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf

-3-carboxylat wurden in 25 ml 6-normaler Salzsäure gelöst, Raumtemperatur abgekühlt, und sein pH-Wert wurde mit

21

673 458

1-normaler wässriger Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 30 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 1,8 g 6-Flu-or-l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -7-(l-piperazi-nyl) -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure erhalten wurden.

NMR (TFA-d,), 5-Werte:

3,30-4,50 (8H, m), 7,00-7,85 (3H, m), 8,33 (1H, d, J== 13 Hz), 9,21 (1H, s)

In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 7 angegebenen 5 Verbindungen erhalten:

Tabelle 7 O

COOH

Verbindung;

Physikalische Eigenschaften

R2

R3

Schmelzpunkt (°C)

IR(KBr); cm 1: vc=0

è

Ht/ ^T-

252,5-254,5

1730

(o)

F

MeHN-^ \l-

>280

*

1720 (Sch)

II

HI^

279-280

1725 (Sch)

a

234-236

1720

M

222-224

1725

F

»

>280

1720

¥

F

MeNH-^ ^M-

254-258

1725

èf

F

/~\ mw~

205-207

1730

673 458 22

Tabelle 7 (Portsetzung)

1

lêr*

ti

225-227

1725

to)

Cl tt

>280

1725

Co)

Br

It

273-277

1720

Me

II

245-246

1725

Co)

CN

II

>280

1725

(°>

NH2

II

>280

1730, 1710

CO)

NHAc

/~\ Me!^

232-236

1725, 1710, 1690

CF3

/~\ HV_/"

>280

1725

F

tr

230-232

1730

Fussnote: * Die Nujobnethode wurde anstelle der KBr-methode angewandt.

Beispiel 3 amin zugesetzt, wonach das resultierende Gemisch bei 60 °C

(1) 0,50 g Ethyl-7-chlor -6-fluor-l-(2,4-dif3uorphenyl) 65 eine Stunde lang der Reaktion unterworfen wurde. Dann -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carboxylat wurden wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermin-in 5 ml Chloroform gelöst, und zu der resultierenden Lösung dertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde wurden 0,20 g 3-Acetylaminopyrrolidin und 0,15 g Triethyl- durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA GEL

23

673 458

C-200, Eluierangsmittel: Chloroform:Ethanol im Volumenverhältnis 30:1) gereinigt, wobei 0,5 g Ethyl-7-(3-acetylami-no -1-pyrrolidinyl) -6-fluor -l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihy-dro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 235 °C erhalten wurden. IR (KBr), cm-': uc=0 1725, 1700 NMR (CDC13), S-Werte:

1,32 (3H, t, J=7Hz), 1,77-2,27 (m)i , m

2,08 (s)

3,12-3,74 (4H, m), 4,02-4,74 (m) ) (m)

4,29 (q, J=7 Hz)J 6,75-7,60 (4H, m), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,24 (1H, s) In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 8 angegebenen Verbindungen erhalten:

Tabelle 8

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

R2

R3

Schmelzpunkt (°C)

IR (KBr), cm-1: vc=0

F

no.

^N-

231-233

1730, 1700

II

Me2N^

r~\

^N-

156

1730, 1690

II

AcHN \

>

203-205

1725, 1690

II

MeN Ac

_VN-

201-202

1725, 1695

¥

F

Me2N_

D"

165

1730, 1690

II

MeN

l\

Ac

N-

196-197

1730, 1695

&

F

AcHN ^

3"

241-244

1725, 1700

673 458

24

Tabelle 8 (Fortsetzung)

OMe

D-

153-155

1735

II

H0^

LA

185-187

1730, 1690

(2) 0,25 g Ethyl-7-(3-acetylamino -2-pyrrolidinyl) -6-fluor -l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carboxylat wurden in 2,5 ml 6-normaler Salzsäure gelöst, und die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und sein pH-Wert wurde mit 1-normaler wässriger Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 2 ml

Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 0,18 g 7-(3-Amino -1-pyrrolidinyl) -6-fluor -l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure erhalten 20 wurden.

NMR (TFA-d,), Ö-Werte:

2,25-2,85 (2H, m), 3,37-4,69 (5H, m), 6,93-7,81 (3H, m), 8,22 (IH, d, J= 11 Hz), 9,16 (1H, s)

In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 9 angegebenen 25 Verbindungen erhalten:

Tabelle 9

COOH

,3

R

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

R2

R3

Schmelzpunkt (°C)

IR (KBr), cm"1: VCrQ

F

H2Nn

N-

260-263

1720

It

MeHN

N-

259-261

1720 (Sch)

¥

.F

II

275-278

1720 (Sch)

£

F

H2N

^N-

278-280

1720

25

673 458

Beispiel 4

(1) 2,0 g Ethyl-2,6-dichlor -5-fluornicotinoylacetat, 0,96 g 3-Acetylaminopyrrolidin und 0,8 g Triethylamin wurden in 20 ml Chloroform gelöst, und die resultierende Lösung wurde bei 60 bis 65 °C 2 Stunden lang der Reaktion unterworfen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA Gel C-200, Eluierungsmittel: Benzol:Ethylacetat im Volumenverhältnis 1:1) gereinigt, wobei 1,8 g öliges Ethyl-[2-chlor -5-fluor -6-(3-acetylamino -l-pyrrolidinyl)-nicotinoyl]-acetat erhalten wurden.

IR (rein), cm-1: uc=o 1740,1650

NMR (CDCI3), 5-Werte:

1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,97 (3H, s), 1,90-2,62 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 3,50-4,70 (5H, m), 7,06 (1H, d, J=6 Hz), 7,57 (1H, d, J=13 Hz)

(2) 0,7 g Ethyl-2-chlor -5-fluor -6-(3-acetylamino -1-pyr-rolidinyl)-nicotinoylacetat wurden in 10 ml Benzol gelöst, und zu der resultierenden Lösung wurden 0,235 g N,N-Di-methylformamidodimethylacetal zugesetzt, wonach das resultierende Gemisch bei 70 °C 2 Stunden lang der Reaktion unterworfen wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,243 g 2,4-Difluoranilin zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden lang der Reaktion unterworfen. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA GEL C-200, Eluierungsmittel: Benzol: Ethylacetat im Volumenverhältnis 1:1) gereinigt, und das so erhaltene ölige Produkt wurde mit Diisopropylether verrieben, wobei 0,25 g Ethyl-2-[2-chlor -5-fluor -6-(3-acetylamino -l-pyrrolidinyl)-nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)-acry-lat mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 85 °C erhalten wurden.

IR (KBr), cm-1: uc=D 1695 (Sch), 1660

NMR(CDC13), 5-Werte:

1,25 (3H, t, J=7 Hz), 2,07 (3H, s), 1,90-2,30 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7 Hz), 3,60-4,70 (5H, m), 6,49 (1H, d, J=6 Hz), 6,80-7,50 (4H, m), 8,53 (1H, d, J= 13 Hz), 12,46 (1H, d, J=13 Hz)

(3) 0,2 g Ethyl -2-[2-chlor -5-fluor -6-(3-acetylamino -1-pyrrolidinyl)-nicotinoyl] -3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat wurden in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und zu der resultierenden Lösung wurden 0,04 g Natriumhydrogencar-bonat zugesetzt, wonach das resultierende Gemisch bei

120 °C eine Stunde lang der Reaktion unterworfen wurde. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und die so erhaltene kristalline Substanz wurde mit 5 ml Diethylether gewaschen, wobei 0,13 g Ethyl-7-(3-acetylamino -1-pyrrolidinyl) -6-fluor -l-(2,4-difluorphe-nyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 235 °C erhalten wurden.

In ähnlicher Weise wurde Ethyl-7-(3-acetylamino -1-pyrrolidinyl) -6-fluor-l-(4-fluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carboxylat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes waren identisch mit denjenigen, die in Beispiel 3-(l) erhalten wurden.

Beispiel 5

(1) 0,50 g Ethyl-7-chlor -6-fluor -l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carboxylat wurden in 15 ml 6-normaler Salzsäure suspendiert, und die Suspen-5 sion wurde 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und mit drei Portionen von je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfrei-10 em Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und die so erhaltene kristalline Substanz wurde mit 15 ml Diethylether gewaschen, wobei 0,40 g 7-Chlor -6-fluor -l-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-car-15 bonsäure mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 248 °C erhalten wurden.

IR (KBr), cm-': uc=o 1720 NMR (d6-DMSO), 5-Werte:

7,26-8,56 (3H, m), 8,86 (1H, d, J=7 Hz), 9,18 (1H, s) 20 (2) 0,30 g 7-Chlor -6-fluor -l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure wurden in 3 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, und dann wurden 0,25 g N-Methylpiperazin zu der resultierenden Suspension zugegeben, worauf die resultierende Suspension bei 60 °C 30 Minu-25 ten lang der Reaktion unterworfen wurde. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 30 ml Wasser zugesetzt. Der pH-Wert des resultierenden Gemisches wurde mit 10%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung 30 auf 12 und dann mit Essigsäure auf 7 eingestellt. Die abgeschiedene kristalline Substanz wurde durch Filtration gesammelt und mit 5 ml Wasser gewaschen, wobei 0,24 g 6-Fluor -l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro -7-(4-methyl -1-piperazi-nyl) -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure mit einem 35 Schmelzpunkt von 208 bis 209 °C erhalten wurden.

IR (KBr), cm_1:uc=0 1730 NMR (TFA-dj), 5-Werte:

3,30 (3H, s), 3,45-5,25 (8H, m), 7,12-8,10 (3H, m), 8,49 (1H, d, J=13 Hz), 9,38 (1H, s)

40

Beispiel 6

5,0 g Ethyl-2-[2-chlor -5-fluor -6-(4-methyl -1-piperazi-nyl)-nicotinoyl] -3-(4-methoxy -2-methylphenyl-amino)-acry-lat wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, worauf 45 1,03 g Natriumhydrogencarbonat zu der resultierenden Lösung zugesetzt wurden, und das resultierende Gemisch wurde bei 120 °C 3 Stunden lang der Reaktion unterworfen. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand 50 wurde in 50 ml Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck ent-55 fernt, und die erhaltene kristalline Substanz wurde mit 30 ml Diethylether gewaschen, wobei 2,38 g Ethyl-6-fluor-l,4-di-hydro -I-(4-methoxy -2-methylphenyl) -7-(4-methyI -1-piper-azinyl) -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145 °C erhalten wurden. 60 IR (KBr), cm-1: uc=o 1730,1690 NMR (CDCI3), 5-Werte:

1,33 (3H, t, J=7 Hz), 1,95 (3H, s), 2,20 (3H, s),

2,05-2,62 (4H, m), 3,32-3,63 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7 Hz), 6,60-7,15 (3H, m), 8,02 (1H, d, J= 13 Hz), 8,23 65 (1H, s)

In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 10 angegebenen Verbindungen erhalten:

673458

26

Tabelle 10

Verb indung

Physikalische Eigenschaften

R2

R3

Schmelzpunkt (°C)

IR (KBr),

-1 M

cm : lC=0

à

MeN N-\ /

199-202

1725, 1685

¥■

F

II

168-171

1735, 1720

OMe t>

174-175

1730, 1695

<§>

NHAc

II

amorph

1725, 1690

OMe

II

186-189

1725, 1690

T Me OMe n

166-168

1730, 1695

■ Me &

OMe

AcN N-

169-172

1725, 1690

Beispiel 7 sehen, wobei 1,8 g 6-Fluor-l,4-dihydro -l-(4-hydroxy -2-

2,0 g Ethyl-6-fluor -1,4-dihydro -l-(4-methoxy -2-methyl- 60 methylphenyl) -7-(4-methyl -1-piperazinyl) -4-oxo -1,8-naph-

phenyl) -7-(4-methyl -1-piperazinyl) -4-oxo -1,8-naphthyri- thyridin -3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von über din -3-carboxylat wurden in 5 ml 47%iger Bromwasserstoff- 280 °C erhalten wurden.

säure gelöst, und die resultierende Lösung wurde bei 120 bis IR (KBr), cm-1: uc=o 1725,1700 (Sch)

125 °C 2 Stunden lang der Reaktion unterworfen. Der pH- NMR (TFA-d]), 5-Werte:

Wert des Reaktionsgemisches wurde mit 10%iger wässriger 65 2,08 (3H, s), 3,12 (3H, s), 2,88-5,12 (8H, m), 6,93-7,62

Natriumhydroxidlösung auf 13 und dann mit Essigsäure auf (3H, m), 9,25 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=13 Hz)

6,5 eingestellt. Die so abgeschiedenen Kristalle wurden In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 11 angegebenen durch Filtration gesammelt und mit 10 ml Wasser gewa- Verbindungen erhalten:

27

Tabelle 11 O

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

R2

R3

Schmelzpunkt (°C)

IR (KBr),

-1 ..

cm : l>„ „

C=0

(o)

OH

G-

143-146

1725, 1710

II

Ht/ N-

>280

1710

II

MeN^ ^tf-\ /

>280

1710

tf

EtN

>280

1730

II

r~\

n-PrN^ N-

>280

1725

It

/ \

i-PrN ^N-

>280

1715

tt

HO-^wN \-

200-205

1720, 1705

tl

/V-l/ N-

>280

1725

&

OH

MeN VN-\ /

245-250

(Zers.)

1725,

1700 (Sch)

1 OH

M

>280

1725, 1690

§r~

F

/—\

HN N-\ /

220-224

1725, 1710

n r~\

MeN^ N-

>280

1730,

1710 (Sch)

673 458

28

Tabelle 11 (Fortsetzung)

- OH

n

>280

1730

II

/~~\ HN^ N-

>255

1725

¥

OH

Met/

251-252

1720

^r0H

Me

It

>280

1725 (Sch), 1700

éx

Me

OH

ti

228-230

1730,

1700 (Sch)

1 Me &

OH

HN

275

1720

Beispiel 8 Beispiel 9

0,40 g Ethyl-6-fluor -1,4-dihydro -l-(4-methoxyphenyl) 45 2 ml 1-normale wässrige Natriumhydroxidlösung und _7-( 1-pyrrolidinyl) -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carboxylat 2 ml Ethanol wurden zu 0,1 g Ethyl-7-(4-acetyl -1-piperazi-wurden in 10 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure gelöst, und nyl) -6-fluor -l-(4-fluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-die resultierende Lösung wurde bei 120 bis 125 °C 2 Stunden naphthyridin -3-carboxylat zugesetzt, und die resultierende lang der Reaktion unterworfen. Der pH-Wert des Reak- Lösung wurde bei 40 bis 50 °C 10 Minuten lang der Reaktionsgemisches wurde mit 10%iger wässriger Natriumhydro- 50 tion unterworfen. Anschliessend wurde Essigsäure zu dem xidlösung auf 13 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Reaktionsgemisch zugesetzt, um dessen pH-Wert auf 6,5 ein-Die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration ge- zustellen. Dann wurde das Gemisch mit zwei Portionen von sammelt und mit 4 ml Wasser gewaschen, wobei 0,30 g je 5 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wur-

6-Fluor-l,4-dihydro -l-(4-hydroxyphenyl) -7-(l-pyrrolidinyl) den nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure mit einem Schmelz- 55 wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über punkt von 263 bis 265 °C erhalten wurden. wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmit tel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und die so erhaltene kristalline Substanz wurde mit IR (KBr), cm-1: uc=Q 1725,1705 2 ml Diethylether gewaschen, wobei 0,08 g 7-(4-Acetyl -1-pi-

NMR (TFA-d,), 5-Werte: 60 perazinyl)-6-fluor -l-(4-fluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo-

1,54-2,40 (4H, m), 3,14-4,14 (4H, m), 6,95-7,69 (4H, m), 1,8-naphthyridin -3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt 8,09 (1H, d, J=12 Hz), 9,14 (1H, s) von über 280 °C erhalten wurden.

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhal- IR (KBr), cm- ': uc=o 1730 ten: NMR (d6-DMSO), 5-Werte:

6-Fluor-l,4-dihydro -l-(4-hydroxyphenyl) -7-(3-hydroxy 65 2,05 (3H, s), 3,57 (8H, bs), 7,13-7,80 (4H, m), 8,13 (1H, -l-pyrrolidinyl)-4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure d, J=13 Hz), 8,70 (1H, s)

Schmelzpunkt: 180-183 °C In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 12 angegebenen

IR (KBr), cm-1: uc=o 1725, 1705 Verbindungen erhalten:

29

Tabelle 12

673 458

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

E2

R3

Schmelzpunkt (°C)

IR (KBr),

cm : vc=o

IO).

MeN N-

277-280

1720

$

F

n

282-290

1725,

1700 (Sch)

II

Me va

HN N-

268-270

1725

ti

MeN

/ \ HN N-

Me^

283-285

1720

ti

Me.

) \

. HN N-

N (

Me

267-270

1730

F

HO/^ N v-

138-139

1690

II

<>

>280

1730,

1700 (Sch)

F

Mel/ N-

>280

1720

F

II

208-209

1730

Il .

Me

—\ HN^ N-

>280

1720

Il

Me

MeN ^N-

210-211

1735

673 458 30

Tabelle 12 (Fortsetzung)

II

Me

/—e

MeN ^N-

225-226

1720

II

-A

219-220

1730

<§)

Cl

MeN \-

283-284

1730,

1700 (Sch)

<§)

Br

Met/ N-

277-280

1730, - 1700 (Sch)

Me

Ii

271-274

1725

§

OMe tl

250-252

1725

Beispiel 10

2 ml 1-nonnale wässrige Natriumhydroxidlösung und 2 ml Ethanol wurden zu 0,10 g Ethyl-6-fluor -l-(4-fluorphe-nyl) -1,4-dihydro -7-(3-hydroxy -l-pyrrolidinyl)-4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carboxylat zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei 40 bis 50 °C 10 Minuten lang der Reaktion unterworfen. Danach wurde Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um dessen pH-Wert auf 6,5 einzustellen. Dann wurde das Gemisch mit zwei Portionen von je 5 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und die so erhaltene kristalline Substanz wurde mit 2 ml Diethylether gewaschen, wobei 0,08 g 6-Fluor-l-(4-flu-orphenyl) -1,4-dihydro -7-(3-hydroxy -1-pyrrolidinyl) -4-oxo 35 -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von über 280 °C erhalten wurden.

IR (KBr), cm-1: uc=o 1730 NMR (d6-DMSO), Ö-Werte:

1,92-2,52 (2H, m), 3,22-5,00 (5H, m), 6,97-7,60 (4H, m), 40 8,01 (1H, d, J= 11 Hz), 9,00 (1H, s)

In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 13 angegebenen Verbindungen erhalten:

COOH

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

R2

R3

Schmelzpunkt (°C)

IR (KBr),

cm~1: ^c=0

(è)

F

Me2N

N-

264-265

1725

F

II

227

1725

31

673 458

Beispiel 11

0,25 g 6-Fluor- 1,4-dihydro -l-(4-hydroxy -2-methylphe-nyl) -4-oxo -7-( 1-piperazinyl) -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure wurden in 2,5 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, und dann wurden 20 ml Ethanol zu der resultierenden Lösung zugesetzt, wonach das resultierende Gemisch 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 5 ml Ethanol gewaschen, wobei 0,2 g des Hydrochlorides von 6-Fluor-1,4-dihydro -l-(4-hydroxy -2-methylphenyl) -4-oxo -7-(l-piperazinyl) -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure mit 5 einem Schmelzpunkt von über 280 °C erhalten wurden. IR (KBr), cm-1: uc=0 1725 (Sch), 1705 In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 14 angegebenen Verbindungen erhalten:

Tabelle 14

Hydrochlorid von

F I) COOH

..xxy

Verbindung

I Physikalische Eigenschaften

R2

R3

Schmelzpunkt (°C)

IR (KBr),

-1 ..

cm : C=0

F

Met/ N-

283

1730

F

ffl/ N-

275-278

1720

¥

F

II

249-252

(Zers.)

1730

Co)

OH

II

>280

1710

u

MeN

280-282

1730

¥

OH

r~\

HN^ N-

279-283

1720 (Seh), 1705

¥

OH

Me/ N-

266-269

1720 (Sch), 1700

1 Me

<¥

OH

tl

282

1730

673 458

32

Beispiel 12

2,0 g 7-(3-Amino -l-pyrrolidinyl)-6-fluor -l-(2,4-difluor-phenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäu-re wurden in 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, worauf 200 ml Ethanol bei Raumtemperatur zu der resultierenden Lösung zugesetzt wurden, und die resultierende Lösung wurde 15 Minuten lang gerührt. Die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 40 ml Ethanol gewaschen, wobei 1,4 g des Hydrochlorides von 7-(3-Amino -1-pyrrolidinyl) -6-fluor -l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 250 °C (Zersetzung) erhalten wurden.

IR (KBr), cm-1: uc=0 1730

Beispiel 13

(1) 0,5 g Ethyl-2-(2,6-dichlor -5-fluornicotinoyl) -3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, 0,143 g N-Methylpiperazin und 0,145 g Triethylamin wurden in 2,5 ml Chloroform gelöst, und die resultierende Lösung wurde 3,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit 3 ml Wasser und 3 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA GEL C-200, Eluierungsmittel: Chloroform:Ethanol im Volumenverhältnis 50:1) gereinigt, wobei 0,294 g öliges Ethyl-2-[2-chlor -5-fluor -6-(4-methyl -l-piperazinyl)-nicotinoyl] -3-(2,4-difluorphenylamino)-acry-lat erhalten wurden.

IR (rein), cm-1, uc=o 1735,1700

NMR (CDClj), 5-Werte:

1,13 (3H, t, J=7 Hz), 2,36 (3H, s), 2,55 (4H, t, J = 5 Hz), 3,70 (4H, t, J=5 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 6,77-7,90 (4H, m), 8,51 (IH, d, J= 13 Hz), 12,50 (1H, d, J= 13 Hz)

(2) Durch Behandeln von 0,2 g Ethyl -2-[2-chlor -5-fluor -6-(4-methyl -l-piperazinyl)-nicotinoyl] -3-(2,4-difluorphe-nylamino)-acrylat in gleicher Weise wie in den Beispielen 6 und 9 wurden 0,12 g 6-Fluor -l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-di-hydro -7-(4-methyl -1-piperazinyl) -4-oxo -1,8-naphthyridin-3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 209 °C erhalten.

Beispiel 14

Zu 0,3 g Ethyl-7-(4-ethoxycarbonyl -2-methyl - 1-piperazinyl) -6-fluor -l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carboxylat wurden 5 ml 1-normale wässrige Natriumhydroxidlösung und 5 ml Ethanol zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei 90 °C 2 Stunden lang der Reaktion unterworfen. Dann wurde Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um dessen pH-Wert auf 6,5 einzustellen. Die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 0,2 g 6-Fluor-l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro -7-(2-methyl -1-piperazinyl) -4-oxo -1,8-naph-thyridin -3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 239 °C erhalten wurden.

IR (KBr), cm-1: uc=o 1730

NMR (TFA-d,), 5-Werte:

1,50 (3H, s), 3,20-5,15 (7H, m), 7,00-7,90 (3H, m), 8,35 (1H, d, J = 13 Hz), 9,20 (lH,s)

Beispiel 15

1,0 g des Dihydrochlorides von 3-Aminopyrrolidin wurde in 20 ml Ethanol suspendiert, und 2,06 g Triethylamin wurden zu der resultierenden Suspension zugesetzt, um eine Lösung zu bilden. Dann wurden 2,0 g Ethyl-7-chlor -6-fluor -l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin

-3-carboxylat bei 30 °C im Verlauf von 15 Minuten zu der Lösung zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 3 Stunden lang der Reaktion unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurden 30 ml Was-5 ser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 4 ml Wasser gewaschen. Die so erhaltene kristalline Substanz wurde in 13 ml 6-normaler Salzsäure suspendiert, und die resultierende Suspension wurde 2 Stunden lang zum 10 Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, und die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit zwei Portionen von je 2 ml Wasser gewaschen, wobei 1,97 g des Hydrochlorides von 7-(3-Amino -l-pyrrolidinyl)-6-fluor -l-(2,4-difluorphe-15 nyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure erhalten wurden.

IR (KBr), cm-1: uc=0 1730

20

Beispiel 16

10,0 g 7-(3-Amino -1-pyrrolidinyl) -6-fluor -l-(2,4-diflu-orphenyl)-1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure wurden in 75 ml Ethanol und 75 ml Wasser suspendiert. Zu der resultierenden Suspension wurden bei 40 °C 5,2 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugesetzt, und das 25 resultierende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch auf 15 "C gekühlt, und die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit einem Mischlösungsmittel aus 5 ml Ethanol und 5 ml Wasser ge-30 waschen, wobei 12,8 g des p-Toluolsulfonsäuremonohydrat-salzes von 7-(3-Amino -1-pyrrolidinyl) -6-fluor-1-(2,4-diflu-orphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260 °C erhalten wurden.

3* IR(KBr),cm-!:uc=0 1735 NMR (DMSO-d6), 5-Werte:

1,82-2,42 (m)|(5H) 3,12-4,30 (5H, m),

6,92-8,17 (8H, m), 8,79 (1H, s)

40 In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten:

Oxalsäuresalz von 7-(3-Amino -1-pyrrolidinyl) -6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin-3-carbonsäure 45 Schmelzpunkt ( C): 250-253 IR(KBr),cm"1:uc=o 1730

Beispiel 17

50 Zu einer Lösung von 1,6 g Methansulfonsäure in 25 ml Essigsäure wurden 5,00 g 7-(3-Amino -1-pyrrolidinyl) -6-fluor -l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo - 1,8-naphthyridin -3-carbonsäure zugesetzt, wonach die resultierende Suspension bei Raumtemperatur gerührt wurden, um eine Lö-55 sung zu bilden. Zu der Lösung wurden bei 40 bis 45 C im Verlauf von 30 Minuten 100 ml Ethanol zugesetzt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und 30 Minuten lang gerührt. Die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und 60 mit drei Portionen von je 20 ml Ethanol gewaschen, wobei 3,12 g des Methansulfonsäuresalzes von 7-(3-Amino -1-pyr-rolidinyl) -6-fluor -l-(2,4-difluorphenyI) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von über 300 °C erhalten wurden.

65 IR (KBr), cm-1 : uc=0 1735

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten:

Schwefelsäuresalz von 7-(3-Amino -1-pyrrolidinyl) -6-flu-

33

673 458

or-l-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyri-din -3-carbonsäure

Schmelzpunkt ( °C): 220-230 IR (KBr), cm-1: uc=o 1735

Herstellungsbeispiel 1

49 g kristalline Cellulose, 50 g Maisstärke und 1 g Ma-gnesiumstearat wurden mit 50 g 6-Fluor-l-(2,4-difluorphe-nyl) -1,4-dihydro -4-oxo -7-( 1-piperazinyl) -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure gemischt, und die Mischung wurde zu 1000 flachen Tabletten gepresst.

Herstellungsbeispiel 2

50 g Maisstärke wurden mit 100 g 6-Fluor -l-(2,4-diflu-orphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -7-(l-piperazinyl) -1,8-naph-thyridin -3-carbonsäure gemischt, und 1000 Kapseln wurden mit der resultierenden Mischung gefüllt, um Kapseln zu erhalten.

Herstellungsbeispiel 3 5 49 g kristalline Cellulose, 50 g Maisstärke und 1 g Ma-gnesiumstearat wurden mit 50 g 7-(3-Amino -1-pyrrolidinyl) -l-(2,4-difluorphenyl) -6-fluor -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure gemischt, und die Mischung wurde zu 1000 flachen Tabletten verpresst.

10

Herstellungsbeispiel 4 50 g Maisstärke wurden mit 100 g 7-(3-Amino -1-pyrroli-dinyl) -l-(2,4-difluorphenyl) -6-fluor -l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin -3-carbonsäure gemischt, und 1000 Kap-15 sein wurden mit der resultierenden Mischung gefüllt, um Kapseln zu erhalten.

C

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. l,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivate der Formel:

oder deren Salze, worin R1 Wasserstoff oder eine Carboxyl-schutzgruppe bedeutet, R2 eine substituierte oder unsubsti-tuierte Arylgruppe bedeutet und R3 ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminograp-pe bedeutet.
2. l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate oder deren Salze nach Anspruch 1, worin R2 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus Halogenatomen, Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Cyanogruppen, Aminogrup-pen, Acylaminogruppen und Trihalogenalkylgruppen gewählt ist.
3. l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate oder deren Salze nach Anspruch 2, worin R3 eine 1-Pyrrolidinyl-, Pipe-ridino-, 1-Piperazinyl- oder Morpholinogruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus Alkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Hy-droxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cy-ano-, Oxo-, Aralkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl-und N-Acyl-N-alkylaminogruppen gewählt ist.
4. l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate oder deren Salze nach Anspruch 3, worin R3 eine 1-Pyrrolidinyl-, Pipe-ridino-, 1-Piperazinyl- oder Morpholinogruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus Alkyl-, Amino-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Al-kenyl-, Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen gewählt ist.
5. l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate oder deren Salze nach Anspruch 4, worin R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
6. l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate oder deren Salze nach Anspruch 4, worin R2 eine 2,4-Difluorphenyl-gruppe bedeutet.
7. l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate oder deren Salze nach Anspruch 1, worin R3 eine 1-Pyrrolidinylgruppe bedeutet, die durch eine Amino- oder Acylaminogruppe substituiert ist.
8. l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate oder deren Salze nach Anspruch 7, worin R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
9. l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate oder deren Salze nach Anspruch 7, worin R2 eine 2,4-Difluorphenyl-gruppe bedeutet.
10. l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate oder deren Salze nach Anspruch 1, worin R3 eine 3-Amino-l-pyrrolidi-nylgruppe bedeutet.
11. l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate oder deren Salze nach Anspruch 10, worin R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
12. l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate oder deren Salze nach Anspruch 10, worin R2 eine 2,4-Difluorphenyl-gruppe bedeutet.
13. l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate oder deren Salze nach Anspruch 1, worin R3 eine 1-Piperazinylgruppe bedeutet.
14. l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate oder deren

Salze nach Anspruch 13, worin R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
15. l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate oder deren Salze nach Anspruch 13, worin R2 eine 2,4-Difluorphenyl-

5 gruppe bedeutet.
16. 7-Chlor-l-(2,4-difluorphenyl) -6-fluor-l,4-dihydro -4-oxo-naphthyridin -3-carbonsäure oder deren Salze nach Anspruch 1.
17. 7-(3-Amino -1-pyrrolidinyl) -l-(2,4-difluorphenyl) -6-

10 fluor -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure oder deren Salze nach Anspruch 1.
18. l-(2,4-Difluorphenyl) -6-fluor -1,4-dihydro -4-oxo -7-(1-piperazinyl) -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure oder deren Salze nach Anspruch 1.

15 19. 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl) -6-fluor -l-(4-fluorphe-nyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure oder deren Salze nach Anspruch 1.
20. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydro -4-oxo-naphthyridinderivaten der Formel:

oder deren Salzen, worin Rla eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe 3° bedeutet und R3 ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

oder ein Salz davon, worin Rla und R2 sowie R3 die obigen Bedeutungen haben, einer Ringschlussreaktion unterwirft.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeich-45 net, dass R2 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus Halogenatomen, Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen und Trihalogenalkylgruppen gewählt ist. 50 22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-oder Morpholinogruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus Alkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, 55 Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Oxo-, Aralkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl-, und N-Acyl-N-alkyl-aminogruppen gewählt ist.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-60 oder Morpholinogruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus Alkyl-, Amino-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino*, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen gewählt ist. 65 24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.

3

673 458
26. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine 1-Pyrrolidinylgruppe bedeutet, die durch eine Amino- oder Acylaminogruppe substituiert ist.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
29. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine 3-Amino-l-pyrrolidinylgruppe bedeutet.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
31. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
32. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine 1-Piperazinylgruppe bedeutet.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
34. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
35. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Chlor-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4- oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.
36. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-(3-Amino -1-pyrrolidinyl) -l-(2,4-diflu-orphenyl) -6-fluor -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.
37. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die l-(2,4-Difluorphenyl) -6-fluor -1,4-dihydro -4-oxo -7-(l-piperazinyl) -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.
38. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl) -6-fluor -l-(4-fluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-car-bonsäure oder ein Salz davon herstellt.
39. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ringschlussreaktion bei einer Temperatur von 20 bis 160 °C ausführt.
40. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydro -4-oxo-naphthyridinderivaten der Formel:

oder deren Salzen, worin R1 Wasserstoff bedeutet, R2 eine substituierte oder unsubstituierteArylgruppe bedeutet und R3 ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: -

oder ein Salz davon, worin Rla eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R2 sowie R3 die obigen Bedeutungen haben, einer Ringschlussreaktion unterwirft und die Carboxylschutzgruppe entfernt.
41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus Halogenatomen, Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxy-

gruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Acylaminogrup-pen und Trihalogenalkylgruppen gewählt ist.
42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-

5 oder Morpholinogruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus Alkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Oxo-, Aralkyl-amino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl-, und N-Acyl-N-alkyl-

10 aminogruppen gewählt ist.
43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-oder Morpholinogruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus Alkyl-,

15 Amino-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen gewählt ist.
44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.

20 45. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
46. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine 1-Pyrrolidinylgruppe bedeutet, die durch eine Amino- oder Acylaminogruppe substituiert ist.

25 47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
48. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
49. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeich-

30 net, dass R3 eine 3-Amino-l-pyrrolidinylgruppe bedeutet.
50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
51. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.

35 52. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine 1-Piperazinylgruppe bedeutet.
53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
54. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeich-

40 net, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
55. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Chlor-l-(2,4-difluorphenyl) -6-fluor -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

45 56. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-(3-Amino -1-pyrrolidinyl) -l-(2,4-diflu-orphenyl) -6-fluor -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.
57. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeich-

50 net, dass man die l-(2,4-Difluorphenyl) -6-fluor -1,4-dihydro

-4-oxo -7-(l-piperazinyl) -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.
58. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl) -6-fluor -l-(4-

55 fhiorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-car-bonsäure oder ein Salz davon herstellt.
59. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ringschlussreaktion bei einer Temperatur von 20 bis 160 °C ausführt.

60 60. Verfahren zur Herstellung von l,4-Dihydro-4-oxo-naphthyridinderivaten der Formel:

673 458

4

oder deren Salzen, worin R1 Wasserstoff oder eine Carboxyl-schutzgruppe bedeutet, R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe bedeutet und R3b eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

oder ein Salz davon, worin R3a ein Halogenatom bedeutet und R1 sowie R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:

R3b-H

oder einem Salz davon, worin R3b die obige Bedeutung hat, umsetzt.
61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus Halogenatomen, Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxy-gruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Acylaminogrup-pen und Trihalogenalkylgruppen gewählt ist.
62. Verfahren nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, dass R3b eine 1-Pyrrolidinylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus Amino-, Aminoalkyl-, Hydroxyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen gewählt ist.
63. Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
64. Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
65. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass R3b eine 1-Pyrrolidinylgruppe bedeutet, die durch eine Amino- oder Acylaminogruppe substituiert ist.
66. Verfahren nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
67. Verfahren nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
68. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass R3b eine 3-Amino-l-pyrrolidinylgruppe bedeutet.
69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
70. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
71. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass R3b eine 1-Piperazinylgruppe bedeutet.
72. Verfahren nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
73. Verfahren nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
74. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl) -l-(2,4-difluor-phenyl) -6-fluor -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure oder ein Salz derselben herstellt.
75. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C ausführt.
76. Antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens ein 1,4-Dihydro -4-oxonaphthyridinderivat der Formel:

oder ein Salz davon, worin R1 Wasserstoff oder eine Carb-10 oxylschutzgruppe bedeutet, R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe bedeutet und R3 ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminogruppe bedeutet, enthält.
77. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 76, dadurch 15 gekennzeichnet, dass R2 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus Halogenatomen, Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Acylami-nogruppen und Trihalogenalkylgruppen gewählt ist. 20 78. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl- oder Morpholinogruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus Alkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydro-25 xyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Oxo-, Aralkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen gewählt ist.
79. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 30 1-Piperazinyl- oder Morpholinogruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus Alkyl-, Amino-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen gewählt ist. 35 80. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
81. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.

40 82. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine 1-Pyrrolidinylgruppe bedeutet, die durch eine Amino- oder Acylaminogruppe substituiert ist.
83. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 82, dadurch 45 gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
84. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 82, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
85. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 76, dadurch 50 gekennzeichnet, dass R3 eine 3-Amino-l-pyrrolidinylgruppe bedeutet.
86. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 85, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
87. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 85, dadurch 55 gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
88. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 76, worin R3 eine 1-Piperazinylgruppe bedeutet.
89. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 88, dadurch 60 gekennzeichnet, dass R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
90. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 88, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
91. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 76, dadurch 65 gekennzeichnet, dass der Wirkstoff die 7-(3-Amino -1-pyrrolidinyl) -l-(2,4-difluorphenyl) -6-fluor -1,4-dihydro -4-oxo-1,8-naphthyridin -3-carbonsäure oder ein Salz derselben ist.
92. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 76, dadurch

gekennzeichnet, dass der Wirkstoff die l-(2,4-Difluorphenyl) -6-fluor -1,4-dihydro -4-oxo -7-(l-piperazinyl) -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure oder ein Salz derselben ist.
93. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff die 7-(3-Amino-l-pyrro-lidinyl) -6-fluor -l-(4-fluorphenyl) -1,4-dihydro -4-oxo -1,8-naphthyridin -3-carbonsäure oder ein Salz derselben ist.