CH639399A5

CH639399A5 - Steroid-spiro-oxazolidinon-derivate.

Info

Publication number: CH639399A5
Application number: CH269078A
Authority: CH
Inventors: Sandor Dr Solyom; Lajos Dr Toldy; Katalin Szilagyi-Farago; Inge Dr Schaefer; Eleonora Szondy; Janos Dr Borvendeg; Ilona Hermann-Szente
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1977-03-14
Filing date: 1978-03-13
Publication date: 1983-11-15
Also published as: SE7802666L; SU915806A3; IL54169A; NO780867L; BE864689A; AT370113B; ATA175378A; DE2811101A1; ES467861A1; IL54169A0; AU522931B2; FI65264C; FR2383970B1; JPS53116372A; JPS6050199B2; FI780772A7; SU931109A3; FR2383970A1; GB1599464A; HU179711B

Description

Die Erfindung betrifft neue Steroid-spiro-oxazolidinon-Derivate und deren Stereoisomere. Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate mit aldosteron-antagonisti-scher Wirkung, enthaltend die obigen Verbindungen. Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel I

20

25

R-i

(I) ,

worin

Ri für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R2 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 30 Alkenylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder für Dialkyl-phosphinoxymethylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil steht,

Z eine der Gruppen III-XIV bedeutet

(IV)

(VII)

(VIII)

(XI)

639399

4

KtÛ

worin

R.3 für Methylgruppe oder Wasserstoff,

R.4 für Fluor, Hydroxylgruppe, Acyloxygruppe mit 1-3

Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxygruppe mit 1 -4

Kohlenstoffatomen, Oxo-oder Oximinogruppe oder

Alkoximinogruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht,

Rs Oxogruppe, Oximinogruppe oder Alkoximinogruppe mit

1-3 Kohlenstoffatomen und

Rs Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet mit der Einschränkung, dass für den Fall Ri = Methylgruppe und Z = Gruppe XII, worin Rs Methylgruppe bedeutet, R2 weder für Wasserstoff noch für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen kann.

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel II

worin die Bedeutung von Ri und Z die gleiche wie oben ist und Y für die Gruppe XVI oder eine Gruppe der Formel XV steht,

so unter anderem eine hervorragende Antialdosteron-Wirkung.

Strukturell ähnliche Verbindungen sind in der US-Patent-is schrift Nr. 3 272 801 beschrieben. Sie werden gemäss dieser Patentschrift erhalten, indem man Verbindungen der Formel II, in denen Ri für Methylgruppe und Y für die Gruppe XV mit R2 = R? = Wasserstoff steht und Z eine Gruppe der Formel XII mit Ra = Methyl bedeutet, in Gegenwart einer 20 Base mit Phosgen umsetzt, aus der erhaltenen Verbindung der Formel I durch Ersatz des Wasserstoffatoms R2 das Natriumsalz bildet und dieses alkyliert.

Die Verbindungen der Formel I werden zweckmässig fol-gendermassen hergestellt:

25

a) Verbindungen der Formel II, worin die Bedeutung von Ri und Z die gleiche wie oben ist und Y für eine Grupe der Formel XV steht, in der R? die gleiche Bedeutung wie oben hat, werden in Gegenwart einer Base, vorzugsweie eines 30 Alkalihydroxydes oder Alkalimetallalkoholates, an sich oder für den Fall R7 = H zusammen mit einem zur Ausbildung der

-C=0

I

35

Gruppe geeigneten Kohlensäurederivat einer Ringschlussreaktion unterzogen. Als zur Ausbildung der

I >sCH2

(xv) (xvi)

oder worin die Bedeutung von R2 die gleiche wie oben ist und R7 für Wasserstoff oder für Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Alkalihydroxydes oder Metallalkoholates, für den Fall, dass R? für C1-4-Alkoxycarbonylgruppe steht, an sich oder zusammen mit einem Keton einem Ringschluss unterzieht, in allen anderen Fällen mit einem zur Ausbildung derOxazolidinon-Gruppe geeigneten Kohlensäurederivat zur Reaktion bringt und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls zu einer anderen Verbindung der Formel I umsetzt.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel I zu anderen Verbindungen der Formel I kann auf verschiedene Weise vorgenommen werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I oxydiert, halogeniert und danach einer Dehydrohalogenierung unterzogen, dehydriert, hydrolysiert oder alkyliert oder die 3-Oxo-Gruppe beziehungsweise deren Enoläther wird zu einer Oximino- oder Alkoximinogruppe umgebildet.

Die erfindungsgemässen neuen Steroid-Derivate der Formel I zeigen bedeutende pharmakologische Wirkungen,

-C=0

Gruppe geeignetes Kohlensäurederivat werden vorzugsweise niedere Alkylcarbonate, Chlorkohlensäurealkylester oder Phosgen verwendet.

45

b) Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von Ri und Z die gleiche wie oben ist und Y für die Gruppierung XVI steht, werden in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Alkalihydroxydes oder Alkalimetallalko-

50 holates, mit einem zur Ausbildung der Gruppe

-N-C=0

I

R2

55

geeigneten Kohlensäurederivat, worin die Bedeutung von R2 die gleiche wie oben ist, umgesetzt. Als derartige Kohlensäurederivate kommen für den Fall, dass R2 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl oder Ci-4-Alkenyl bedeutet, zum Beispiel N-monosub-60 stituierte Carbaminsäureester, Urethan, Alkyl- beziehungs-,weise Alkenylisocyanate oder gegebenenfalls substituierte Carbamide in Frage.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen 65 Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für die Gruppe IV mit R3 = Methyl und Rs = Oxogruppe oder für die Gruppe XIV mit R4 = Oxogruppe steht, werden Verbindungen der allgemeinen Formel II, in

HO>

R7

I

N-R2

I •

#^H2

5

639 399

denen Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel XV mit R.7 = Ci-4-Alkoxycarbonylgruppe steht und Z eine Gruppe III mit R.3 = Methyl und R.4 = Hydroxyl oder eine Gruppe XIV mit R.4 = Hydroxyl bedeutet, in Gegenwart von Aluminium-alkoholat mit einem Keton oxydiert. Auf diese Weise können die N-Carbalkoxy-17a-alkylaminomethyl-androst-5-en-3ß-ol- und die analogen 5ß,19-Cyclo-androst-6-en-3-ol-Deri-vate zweckmässig mittels der Oppenauer-Oxydation in einem Schritt zu den Steroid-spirooxazolidonen mit A4-3-Keto-struktur beziehungsweise mit 3-Ketogruppe am Cycloandro-stangerüst umgebildet werden, da gleichzeitig mit der Oxydation auch der Ringschluss abläuft.

d) Die unter Punkt c) genannten Verbindungen können auch auf folgende Weise hergestellt werden: als Ausgangsstoff setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I ein, in der die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppe III mit R3 = Methyl mit R4 = Hydroxyl oder für eine Gruppe XIV mit R4 = Hydroxyl steht, und oxydiert diese Verbindung in Gegenwart von Alu-miniumalkoholat mit einem Keton. Hier wird demnach die gewünschte Funktion des Sterangerüstes mit in der Steroid-chemie üblichen Methoden ausgebildet, nachdem die Spiro-oxazolidon-Gruppe bereits in das Molekül eingebracht wurde. Auf diese Weise können zum Beispiel die Androst-4-en-3-on-17-spiro-oxazolidinon-Verbindungen auch durch die Oppenauer-Oxydation der A5-3ß-ol-spiro-androstan-Derivate hergestellt werden. Auch die 3-Hydroxy-5ß, 19-cyclo-androst-6-en-17-spiro-oxazolidone können durch die Oppenauer-Oxydation zu den entsprechenden 3-Keto-Deri-vaten umgesetzt werden.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für die Gruppe XIV mit R4 = Oxogruppe steht, können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für die Gruppe XIV mit R4 = Hydroxyl steht, auch einer chromsauren Oxydation unterzogen werden. Als Oxydationsmittel kann man zum Beispiel Chromtrioxyd in Pyridin verwenden.

f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppe V mit R3 = Methyl und R5 = Oxogruppe steht, wird in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für die Gruppe III mit R4 = Hydroxyl steht, an die Doppelbindung in 5-Stellung 1 Mol Brom addiert, dann die Hydroxylgruppe in 3-Stellung zur Keto-gruppe oxydiert, und von dem erhaltenen Dibromketon werden anschiessend 2 Mol Bromwasserstoff abgespalten. Die Oxydation zur Ketogruppe wird vorzugsweise mit Natri-umhydrogencarbonat in Eisessig ausgeführt. Die Abspaltung des Bromwasserstoffes kann in Gegenwart von Lithium-bromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid vorgenommen werden. Gemäss der Variante 0 können Androst-5-en3-ol-17-spiro-oxazolidone zu Androst-4,6-dien-3-on-17-spiro-oxazolidonen umgesetzt werden.

g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine der Gruppen V, VI oder VII mit Rs = Oxogruppe steht, werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine der Gruppen III, IV oder V mit Rs = Oxogruppe steht, mit einem Dehydrierungsmittel umgesetzt. Auf diese Weise können neben die A4-, A5- beziehungsweise A4-6-Doppelbindungen eine oder mehrere weitere Doppelbindungen in das Molekül eingeführt werden. Als dehydrierendes Agens wird zweckmässig ein Benzochinon-Derivat verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in kochendem Dioxan ausgeführt. So gelangt man zum Beispiel von den A4-3-Keto-spiro-oxazolidonen durch Oxydieren mit Chloranil (Tetrachlor-p-chinon) zu den A4-6-3-Keto-spiro-Verbindungen. Nimmt man die Oxydation mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon vor, so werden Aw-3-Keto- oder AIA6-3-Keto-spiro-Verbindungen erhalten. Aus den Androst-

5-en-3ß-ol-17-spiro-oxazolidon-Derivaten können durch Oxydation mit Dichlor-dicyan-benzochinon ebenfalls A1-4-6-3-Keto-spiro-oxazolidone erhalten werden.

h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppe XI mit Rs = Oxogruppe oder für eine Gruppe IV mit R3 = H und R5 = Oxogruppe steht, werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppe X steht, sauer hydrolysiert. Führt man die Hydrolyse mit einer schwachen Säure aus, zum Beispiel mit Malonsäure oder Essigsäure in wässrig-alkoholischem Medium, so erhält man aus den 3-Alkoxy-2,5(10)-dien-17-spiro-oxazolidon-Steroiden die A5ll0,-3-Keto-Verbindungen. Bei Hydrolyse unter energischeren Bedingungen, zum Beispiel mit Mineralsäuren (Salzsäure) entstehen die A4-3-Keto-Verbindungen.

i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppe XII steht, worin Re die obige Bedeutung besitzt, werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppe X steht, in Gegenwart von Pyridin mit Brom umgesetzt. Auf diese Weise können in die gemäss h) erhaltenen 19-Nor-steroid-spirooxa-zolidone weitere Doppelbindungen eingebracht werden.

j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppe VIII mit R5 = Oxogruppe steht, werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppe XI mit Rs = Oxogruppe steht, in Gegenwart von Pyridin mit Brom umgesetzt. Auch dabei werden weitere Doppelbindungen in das Molekül eingeführt. Aus den 3-Alkoxy-2,5(10)-dien-Verbindungen werden die 3-Alkoxy-l,3,5(10)-trien-l 7-spiro-oxazolidone erhalten, analog aus den A5IIO)-3-Keto-Verbindungen die A4-9(l0l-3-Keto-Verbindungen. Es ist vorteilhaft, an Stelle elementaren Broms Pyridiniumbromid-Perbromid zu verwenden und dieses zu der mit Pyridin bereiteten Lösung des Ausgangsste-roides zu geben.

k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppe IX mit Rs = Oxogruppe steht, werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppe VIII mit Rs = Oxogruppe steht, mit einem sekundären Amin zum Enamin umgesetzt, das auf diese Weise erhaltene, in 3-Stellung eine disubstituierte Ami-nogruppe tragende A3'5<l0)'9(l " Steroid schwach sauer hydrolysiert und das gebildete A5ll01-9(ll,-3-Keto-Steroid mit einem dehydrierenden Agens umgesetzt. Diese Art der Ausbildung der A4-9'l0U '-3-Keto-Struktur wird vorteilhaft folgender-massen ausgeführt: aus den A4-9,l0l-3-Keto-17-spiro-oxazoli-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

639399

6"

dinyl-Steroiden wird das Enamin gebildet, vorzugsweise zum Beispiel mit Pyrrolidin in Methanol, die erhaltene Pyrroli-dino-Verbindung wird schwach sauer, zum Beispiel mit wässriger Essigsäure, hydrolysiert, und die gebildeten A5,10)9lll)-3-Keto-spiro-oxazolidinyl-Steroide werden durch Dehydrieren, vorteilhaft zum Beispiel mit Dichlor-dicyan-p-benzochinon in Dioxan, in dieÀ4-9n"ul-3-Keto-Verbin-dungen überführt.

1) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppe V mit Rs = Oxogruppe steht, wird aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppe IV mit Rs = Oxogruppe steht, mit Orthoameisensäureester der Enoläther gebildet und dieser mit einem dehydrierenden Agens umgesetzt. Auf diese Weise können sowohl aus den Spiro-Oxazolidonen mit 19-Nor-Struktur wie auch aus denen mit Androstan-Struktur die A4-6-3-Keto-spiro-oxazolidinyl-Steroide hergestellt werden. Die Bildung des Enoläthers wird in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart von p-Toluolsul-fonsäure oder schwach schefelsaurem Dioxan, vorgenommen. Der abgetrennte Enoläther wird dann vorzugsweise in Aceton mit Tetrachlor-p-chinon dehydriert.

m) Zur Herstellung von am Stickstoff substituierten 17-Spirooxazolidonyl-Steroiden wird aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri, R2 und Z die gleiche wie oben ist, mit einem Alkalihydrid das N-Alkalisalz gebildet. Dieses wird mit einem Alkyl- oder Alkenylhalogenid mit 1-4 beziehungsweise 2-4 Kohlenstoffatomen oder mit einem pro Alkylgruppe 1-3 Kohlenstoffatome enthaltenden Dialkyl-phosphinoxy-mehtylhalogenid oder dem aktiven Ester, vorzugsweise dem Methansulfonsäu-reester, eines Dialkyl-phosphinoxymethanols umgesetzt. Zweckmässig geht man so vor, dass man das unsubstituierte 17-Spiro-oxazolidonyl-Steroid in einem geeigneten Lösungsmittel mit Natriumhydrid umsetzt und das gebildete Natriumsalz in situ mit dem Alkyl- oder Alkenylhalogenid, dem Dialkyl-phosphinoxy-methyl-halogenid oder dem aktiven Estereines Dialkyl-phosphinoxy-methanols, zum Beispiel mit Methansulfonsäuredialkyl-phosphinoxy-methylester, alkyliert.

n) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine der Grupen IV, V, VI, VII steht oder eine der Gruppen VIII, IX oder XI mit Rs = Oximino-oder C1-3-Alkoximinogruppe bedeutet oder für eine Gruppe XIV mit R4 = Oximino- oder C1-3-Alkoximinogruppe steht, werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine der Gruppen IV, V, VI, VII, VIII, IX oder XI mit Rs = Oxogruppe oder für eine Gruppe XIV mit R4 = Oxogruppe steht, mit Hydroxylamin oder einem O-Alkylhydro-xylamin mit 1-3 Kohlenstoffatomen umgesetzt. Auf diese Weise werden die Oxime beziehungsweise O-Alkyloxime der 3-Oxo-17-spiro-oxazolidonyl-Steroide erhalten. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem wässrig-alkoholischen Medium in Gegenwart von Natriumacetat ausgeführt. Die Hydroxylamin-Komponente wird vorzugsweise in Form ihres Hydrochlorids eingesetzt.

o) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppe IV mit R3 = Wasserstoff und Rs = Oximino- oder C1-3-Alkoximinogruppe steht,

werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppe X steht, in Gegenwart einer Base mit einem Hydroxylaminsalz oder Ci-3-O-Alkyl-hydroxylaminsalz umgesetzt. Hierbei werden die Oxime beziehungsweise O-Alkyloxime der 19-Nor- A4-3-Keto-17-spiro-oxazolidinyl-Steroide erhalten. Bevorzugt wird das 3-Alkoxy-2,5(10)-dien-steroid-17-spiro-oxazolidin in Pyridin mit Hydroxylamin-oder O-Alkylhydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt, wobei das Oxim beziehungsweise O-Alkyloxim der A4-3-Keto-Ver-bindung in einem Schritt erhalten wird.

Die Ausgangsstoffe für das obige Verfahren können in an sich bekannter Weise erhalten werden. Aus einem entsprechenden 17-Keto-Steroid wird zum Beispiel mit Dimethylsul-fonium-methylid das Steroid-17-spiro-oxiran hergestellt (M. Hübner und J. Noack: J. f. prakt. Chem. 314,667 /1972/), wobei stereospezifisch das Spiro-oxiran der 17S-Konfigura-tion entsteht. In an sich bekannter Weise ist mit anderen Schwefel-Yliden, wie zum Beispiel dem Dimethylsulfoxo-nium-methylid, auch das Spiro-oxiran der 17R-Konfigura-tion erhältlich. Aus enantiomeren 17-Keto-Steroiden werden natürlich die entsprechenden enantiomeren Spiro-oxirane gebildet. (Die Bezeichnung der Konfiguration des 17-Koh-lenstoffatoms sowie die Nomenklatur der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entsprechen den Nomenklaturregeln von IUPAC; Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem. 351, 687/1970/).

Ein Teil der als Ausgangsstoffe verwendeten Steroid-17-spiro-oxirane ist neu. Neue Verbindungen sind zum Beispiel: 13ß-ÄthyI-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-I7S-spiro-oxiran und dessen Enatiomeres, das 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17R-spiro-oxiran, 3ß-Fluor-androst-5-en-17S-spiro-oxiran, 3-Methoxy-östra-l,3,5(10),9(l l)-tetraen-17S-spiro-oxiran und 3ß-Hydroxy-5ß,19-cyclo-androst-6-en-17S-spirooxiran.

Diejenigen der für die Umsetzung gemäss a) erforderlichen Ausgangsstoffe, die in 17a-Stellung eine monosubstituierte Aminomethylgruppe enthalten, sowie deren N-Carbalkoxy-Derivate werden zweckmässig hergestellt, indem man das entsprechende Steroid-17-spiro-oxiran vorzugsweise in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in einem Lösungsmittel oder ohne ein solches mit dem Überschuss des entsprechenden Amins umsetzt. Die N-Carbalkoxy-Derivate können leicht durch Umsetzen mit Pyrokohlensäure-dialkyl-estern oder Chlorkohlensäureestern in Gegenwart eines Säureakzeptors gewonnen werden.

Die aldosteron-antagonistische (den auf das Elektrolytverhältnis der Niere ausgeübten Einfluss des Aldosterons blok-kierende) Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde mittels der Methode von C. M. Kagawa (C. M.Kagava u.a.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 126,123 /1959) gemessen. Ratten wurden die Nebennieren entfernt, und 18 Stunden später wurden die Tiere mit den erfindungsgemässen Verbindungen und gleichzeitig mit Desoxycorticosteronacetat (DOCA) behandelt. Der Na+- und K+-Gehalt des Urins der Tiere wurde flammenphotometrisch bestimmt. Als Referenzsubstanz wurde in einer Dosis von 480 ug/Tier Spironolacton p.o. verwendet. Die Grundlage der Auswertung bildete das Verhältnis Na+/K+.

Die mineral-corticoide Wirkung des DOCA wird von den erfindungsgemässen Verbindungen bedeutend gehemmt. Die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle I zusammengestellt. Bei den dort genannten Verbindungen war ein Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung zu beobachten. In der Tabelle bedeutet N die Anzahl der untersuchten Tiere.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

Tabelle I

639 399

Na+ • 10

Verbindung Dosis Appi.- N 1 g K* DOCA-blockie- aufSprironolacton

Hg/Tier art x ± S rende Wirkung % bezogene Wirkung

(relative Aktivität)

Oestr-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-

480

p.o.

8

1,26

0,49

61

1,04

3 ' -methyl-oxazolidin)

960

p.o.

8

1,12

0,46

44

Androst-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5 ' -(2 ' -

480

p.o.

8

1,14

0,29

46

0,94

oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

960

p.o.

8

1,74

0,45

123

3ß-Hydroxy-5ß, 19-cyclo-androst-6-en-

480

p.o.

6

1,18

0,16

51

0,98

17 S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazoli

960

p.o.

6

1,23

0,49

58

din)

3ß-Fluor-androst-5-en-17S-spiro-5 ' -

480

p.o.

8

0,98

0,20

26

0,80

(2' oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

960

p.o.

8

1,13

0,37

45

13ß-Äthyl-gon-5( 10)-en-3-on- 17S-spiro-

480

p.o.

8

1,02

0,71

31

0,84

5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

960

p.o.

8

1,34

0,36

71

13 ß-Äthyl-gon-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -

480

p.o.

28

1,13

0,67

45

0,93

(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

960

p.o.

40

1,16

0,34

49

1920

p.o.

34

1,30

0,30

67

13ß-Äthyl-3-methoximino-gon-4-en-

480

p.o.

18

1,19

0,13

53

0,98

17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazoli

960

p.o.

18

0,97

0,40

24

din)

13ß-Äthyl-3 -methoxy-gona-2,5( 10)-

480

p.o.

16

1,16

0,48

49

0,96

dien-17S-spiro-5'-(2' oxo-3 ' -/1 " -cis-

960

p.o.

16

1,22

0,44

56

propenyl/-oxazolidin

DOCA

12,5

s.c.

28

0,78

0,22

(Pregn-4-en-3,20-dion-21-ol-acetat

Spironolacton

480

p.o.

21

1,21

0,22

54

1,0

( 17a-Carboxyäthyl-17ß-hydroxy-7a-acetylthio-androst-4-en-3-on-lacton

Die antiandrogene Wirkung - die bei Spironolacton im Falle langandauernder Behandlung als unerwünschte Nebenwirkung eintritt - der Verbindungen wurde nach der Methode von Dorfmann (R. Dorfmann: Steroids 2,185 /1963/) untersucht.

25-30 g schwere männliche kastrierte Mäuse wurden über 2 Wochen jeden zweiten Tag mit Testosteronpropionat behandelt (Gesamtdosis: 300 jig/Tier in 2 Wochen). Die zu untersuchenden Substanzen wurden in dem gleichen Zeitraum, jedoch täglich in einer Dosis von s.c. 5 mg/Tier und 2 Wochen appliziert. Die antiandrogene Wirkung wird in Prozent ausgedrückt. Der Gewichtsanstieg der durch Testosteronpropionat stimulierten Drüse Vesicula seminalis wird als 100% zu Grunde gelegt und untersucht, welchen Gewichtsanstieg die kombinierte, d.h. die mit zwei Substanzen vorgenommene Behandlung verursacht. Die Differenz dieses

Wertes zu 100 ist die Hemmung in Prozent.

35 Gemäss dieser Untersuchung verursacht Spironolacton in einer Dosis von 5,0 beziehungsweise 10,0 mg/Tier und 2 Wochen eine Hemmung von 32,5 beziehungsweise 50,6%. Die erfindungsgemässen Verbindungen übten in der angewendeten Dosis keine Hemmung aus, zeigen demnach keine 40 antiandrogene Wirkung (s. Tabelle II).

Bei anderen der erfindungsgemässen Verbindungen treten auch sonstige hormonale Wirkungen auf. So zeigt zum Beispiel das 13ß-Äthyl-gona-4,9(10),l l-trien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) nur eine vernachlässigbar 45 geringe Antialdosteron-Wirkung, während seine antiandrogene Wirkung überraschenderweise sehr beträchtlich ist. (Über 2 Wochen in einer Gesamtdosis von 10 mg verabreicht hemmt es die Wirkung von 300 (ig Testosteronpropionat zu 70%.)

Tabelle II

Verbindung

Dosis s.c. Gewicht von Vesicula + Stimulierung mg/Tier • 2 Wochen seminalis (%) - Hemmung (%)

Testosteronpropionat

0,3

100

Spironolacton

5,0

67,5

—

32,5

10,0

49,4

—

50,6

Androst-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

5,0

98,6

-

1,4

Oestr-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

5,0

113,0

+

13,0

13ß-Äthyl-gon-5( 10)-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazo-

5,0

114,0

+

14,0

lidin)

13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5( 10)-dien-17S-spiro-5 ' -(2' oxo-3 ' -/

5,0

112,5

+

12,5

1 "-cis-propenyl/-oxazolidin)

13ß-Äthyl-3-methoximino-gon-4-en-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-

5,0

115,0

+

15,0

oxazolidin)

Pro Gruppe fanden jeweils 8-10 Versuchstiere Verwendung.

639399

Die erfindungsgemässen Steroid-Derivate sind neue Diuretica mit Spirostruktur, welche aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen einfach, mit einer geringen Anzahl von Reaktionsschritten und in guter Ausbeute hergestellt werden können.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

3ß-Hydroxy-androst-5-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin)

a) 31,9 g Androst-5-en-3ß-ol-17S-spiro-oxiran (D. N.

Kirk, M. A. Wilson: J.Chem. Soc./C/422/1971/) werden mit 3,19 g p-Toluolsulfonsäure vermischt und zusammen mit

110 ml flüssigem Methylamin im Bombenrohr 16 Stunden lang bei 135°C gehalten. Nach dem Öffnen des Bombenrohres und dem Abdampfen des überschüssigen Methylamins wird der Rückstand mit Wasser auf ein Filter aufgebracht und neutral gewaschen. Das trockene Rohprodukt wird warm in 1200 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird auf etwa 250 ml Volumen eingedampft und dann mit 250 ml n-Hexan versetzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert. Man erhält 29,37 g 17a-Methylaminomethyl-androst-5-en-3ß,17ß-diol, das bei 197-198°C schmilzt, [aß0: -85° (c=0,5; Chloroform).

b) Zu der mit 130 ml trockenem Dichlormethan bereiteten Suspension von 12,35 g 17a-Methylaminomethyl-androst-5-en-3ß, 17ß-diol werden unter Rühren langsam 11,8 ml Diäthyl-pyrocarbonat gegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Lösung nach 3 Stunden lang auf dem Wasserbad erwärmt und dann eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in einem 1:1-Gemisch aus Methanol und Isopropyläther auf ein Filter aufgebracht. Die 13,7 g Rohprodukt werden aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene N-Äthoxycarbonyl-17a-methyl-aminomethyl-androst-5-en-3ß,17ß-diol schmilzt bei 161°C. [aß' -68° (c=0,5; Chloroform).

c) 16,77 g N-Äthoxycarbonyl-17a-methylaminomethyl-androst-5-en-3ß,17ß-diol werden in einer aus 1 g Natrium und 180 mi Äthanol bereiteten Natriumäthylatlösung auf dem Wasserbad eine Stunde lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser auf ein Filter aufgebracht. Die 14,11 g Rohprodukt werden aus Äthylacetat umkristallisiert. Das erhaltene Androst-5-en-3ß-ol-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) schmilzt bei 213°C. [aß: -116° (c=0,5; Chloroform).

d) Es wird auf die unter Punkt c) beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt Natriumäthylat in Äthanol gelöstes Kaliumhydroxyd verwendet wird.

Beispiel 2

3ß-Äthoxycarbonyloxy-androst-5-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

Ein Gemisch aus 1,66 g des gemäss Beispiel la) hergestellten 17a-Methylaminomethyl-androst-5-en-3ß,17ß-diols, 16 ml Diäthylcarbonat und 0,40 g Kalium-tert.-butylat wird bei 160°C 2,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt und dann in Wasser gegossen. Die erhaltenen 1,80 g Rohprodukt werden aus 20 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,43 g reines 3ß-Äthoxycarbonyloxy-androst-5-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin), das bei 190°C schmilzt, [aß: —92° (c=0,5; Chloroform).

Beispiel 3

Androst-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin a) 9,0 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Androst-5-en-3ß-ol-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin)-s und 10,2 g Aluminiumisopropylat werden zusammen mit 52 ml Cyclohexanon in 200 ml wasserfreiem Toluol 13 Stunden lang gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 3 x 50 ml 5%iger Salzsäure, 15 ml Wasser, 15 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und erneut mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Trocknen eingedampft, der ölige Rückstand wird mit Isopropyläther verrieben und die kristalline Masse auf dem Filter mit Isopropyläther gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. 4,2 g reine Substanz werden erhalten, die bei 189°C schmilzt, [aß0: +44° (c=0,5; Chloroform). Wird das Produkt aus Methanol unter Zusatz von Isopropyläther umkristallisiert, so schmilzt es bei 148°C.

b) 2,03 gN-Äthoxycarbonyl-17a-methylaminomethyl-androst-5-en-3ß-ol werden zusammen mit 5,2 ml Cyclohexanon und 2,04 g Aluminiumisopropylat in 30 ml trok-kenem Toluol 7 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger Salzsäure extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung,

dann mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Isopropyläther verrieben und kristallisiert. Die erhaltenen 1,08 g Rohprodukt werden aus Äthylacetat umkristallisiert. Das erhaltene Androst-4-en-3-on-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3' -methyl-oxazolidin) schmilzt bei 188-189°C. [aß0: +44° (c=0,5; Chloroform).

Beispiel 4

3ß-Hydroxy-androst-5-en-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -allyl-oxazolidin)

a) 9,06 g 3ß-Hydroxy-androst-5-en-17S-spiro-oxiran und 25 ml Allylamin werden in Gegenwart von 0,90 g p-Toluol-sulfonsäure auf die im Beispiel la) beschriebene Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 7,72 g 17a-Allylaminomethyl-androst-5-en-3ß,17ß-diol, das bei 145°C schmilzt, [aß0: -86° (c=0,5; Chloroform).

b) 7,18 g 17a-Allylaminomethyl-androst-5-en-3ß,17ß-dioI werden auf die in Beispiel lb) beschriebene Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat unter Zusatz von Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 6,92 g N-Äthoxycarbonyl- 17a-aIIyIaminomethyl-androst-5-en-3ß, 17ß-diol, das bei 148°C schmilzt, [aß1: —57° (c=0,5; Chloroform).

c) Die erhaltene N-Äthoxycarbonyl-N-allylaminomethyl-Verbindung wird auf die unter lc) beschriebene Weise einer Ringschlussreaktion unterzogen. Das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Das 3ß-Hydroxy-androst-5-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-allyl-oxazolidin) schmilzt bei 258-259°C. [aß0: —134° (c=0,5; Chloroform).

Beispiel 5

3 ß-Hydroxy-androst-5-en-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -iso-propyl-oxazolidin)

a) 6,04 g 3ß-Hydroxy-androst-5-en-17S-spiro-oxiran und 17 ml Isopropylamin werden in Gegenwart von 0,60 g p-Toluolsulfonsäure auf die im Beispiel la) beschriebene Weise umgesetzt. Die erhaltenen 7,11 g Rohprodukt werden

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aus einem 1:1 -Gemisch von Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert. Das erhaltene 17a-Isopropylaminomethyl-androst-5-en-3ß,17ß-diol schmilzt bei 112-113°C. [alo0: —76,4° (c=0,5; Chloroform).

b) Aus der unter a) erhaltenen Verbindung wird auf die im Beispiel lb) beschriebene Weise N-Äthoxycarbonyl-17a-iso-propylamino-methyl-androst-5-en-3ß, 17ß-diol hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 144°C schmilzt. [aß: -74° (c=0,5; Chloroform).

c) Der Ringschluss wird auf die im Beispiel 1 c) beschriebene Weise ausgeführt. Das aus Äthylacetat umkristallisierte 3ß-Hydroxy-androst-5-en-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -iso-propyl-oxazolidin) schmilzt bei 222-223°C. [aß: -117° (c=0,5; Chloroform).

Beispiel 6

3ß-Fluor-androst-5-en-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 '-methyl-oxazolidin)

a) 8,85 g 3ß-Fluor-androst-5-en-17-on (C.W. Shoppes, G.H.R. Summers: J.Chem.Soc. 4813/1957/') und 14,8 g Tri-methylsulfoniumjodid werden in 100 ml wasserfreiem Di-methylformamid suspendiert. Zu der Suspension werden bei 20°C unter Rühren innerhalb von 15 Minuten 8,50 g Kalium-tert.-butylat gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden lang nachgerührt und dann in 1700 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene kristalline Substanz wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Das trockene Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. 7,15 g reines 3ß-Fluor-androst-5-en-17S-spiro-oxiran werden erhalten, das bei 197°C schmilzt, [aß: —94° (c=0,5; Chloroform).

b) 6,10 g 3ß-Fluor-androst-5-en-17S-spiro-oxiran und

50 ml flüssiges Methylamin werden in Gegenwart von 0,60 g p-Toluolsulfonsäure auf die im Beispiel la) beschriebene Weise miteinander umgesetzt. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 5,1 g 3ß-FIuor-17a-methyl-aminomethyl-androst-5-en-17ß-ol, das bei 175°C schmilzt. [«Jd': -100° (c=0,5; Chloroform).

c) Ausgehend vom 3ß-Fluor-17a-methylaminomethyl-androst-5-en-17ß-ol wird gemäss Beispiel lb) das N-Äthoxy-carbonyl-Derivat hergestellt. Das aus Methanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 172°C. [aß°: -77° (c=0,5; Chloroform).

d) 2,10 g 3ß-Fluor-N-äthoxycarbonyl-17a-methylamino-methyI-androst-5-en-17ß-ol werden auf die unter lc) beschriebene Weise dem Ringschluss unterzogen. Das Produkt wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält l,79g3ß-Fluor-androst-5-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin), das bei 175°C schmilzt, [aß0: -127° (c=0,5; Chloroform).

Beispiel 7

Androst-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -allyl-oxazo-lidin)

2,16 g des gemäss Beispiel 4b) hergestellten N-Äthoxy-carbonyl-17a-allylaminomethyl-androst-5-en-3ß, 17ß-diols werden auf die im Beispiel 3b) beschriebene Weise oxydiert. Die 1,31 g Rohprodukt werden aus Äthylacetat unter Zusatz von Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 1,0 g Androst-4-en-3-on-l 7S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -allyloxazolidin), das bei 131-132° C schmilzt, [aß: +7,2° (c=0,5; Chloroform).

Beispiel 8"

Androst-4-en-3-on 17 S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -isopropyl-oxa-zolidin)

2,1 g des gemäss Beispiel 5b) hergestellten N-Äthoxycar-bonyl-17a-isopropylaminomethyl-androst-5-en-3ß,17ß-diols werden auf die im Beispiel 3b) beschriebene Weise oxydiert. Das Produkt wird aus Äthylacetat unter Zusatz von Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 0,90 g Androst-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-isopropyl-oxazolidin), das bei 117-179°C schmilzt, [aß0: +34° (c=0,5; Chloroform).

Beispiel 9

Androst-4,6-dien-3on-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

a) 3,15 g Androst-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-meth-yloxazolidin) (Beispiel 3) werden in 44 ml tert.-Butanol mit 13 g Chloranil (Tetrachlor-p-chinon) 3 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, erneut filtriert und das Filtrat zuerst mit 4x 12 ml 5%iger wässriger Natronlauge, dann mit 2x 10 ml Wasser ausgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand durch Verreiben kristallisiert. Die 2,75 g Rohprodukt werden zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt: 212-213°C [aß: -20,3° (c=0,5; Chloroform), C,hxano1:282 mji.

b)7,18 g 3ß-Hydroxy-androst-5-en-17S-spiro-5 '-(2' -oxo-3'-methyloxazolidin) und 0,28 g pulverisiertes trockenes Natriumacetat werden in 70 ml wasserfreiem Tetrahydro-furan suspendiert. Zu der Suspension werden bei 10°C unter Rühren tropfenweise 3,20 g Brom in 10 ml Eisessig getropft. Die Substanz geht zuerst in Lösung, und nach einigen Minuten scheidet sich ein gelber Stoff aus. Das Reaktionsgemisch wird nach einer halben Stunde in 900 ml Eiswasser eingegossen, nach kurzem Abstehen wird der Niederschlag abgesaugt. Das nutschfeuchte Material wird in 100 ml Eisessig aufgenommen, die Suspension wird auf 60°C erwärmt. Unter Rühren wird die auf 80°C erwärmte Lösung von 6,56 g 2 Mol Kristallwasser enthaltendem Natriumbi-chromat in 20 ml Eisessig zugegeben. Die sich bildende dunkle Lösung wird bei 60°C eine halbe Stunde lang gerührt und nach dem Abkühlen in 800 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene kristalline Substanz wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die 9,5 g rohes Dibromketon werden zusammen mit 9,5 g Lithiumbromid und 9,5 g Lithiumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid unter Rühren 1,5 Stunden lang gekocht, dann das Gemisch auf Eiswasser gegossen und das Rohprodukt durch Filtrieren abgetrennt. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat wird gleichzeitig mit Aktivkohle geklärt. Man erhält 4,32 g Androst-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyI-oxazolidin), das bei 212°C schmilzt. [aß0:-21° (C=0,5; Chloroform). Das Produkt ist mit der gemäss 9a) erhaltenen Substanz identisch.

Beispiel 10

Androst-1,4-dien-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

2,18 g Androst-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) (Beispiel 3) werden in 36 ml wasserfreiem Dioxan zusammen mit 1,54 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon 40 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag aus der Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 70 ml Dichlor-methan gelöst und die Lösung zuerst mit 5 x 10 ml l%iger wässriger Natronlauge, dann mit 3 x 10 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene organische Phase lässt man durch Sili-

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kagel laufen und dampft sie dann ein. 1,5 g eines gelben Roh Produktes werden erhalten. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat werden 0,62 g Reinprodukt erhalten, das bei 246°C schmilzt. [aß0: 0° (c=0,5; Chloroform);^ 243 mu.

Äthanol, max

Beispiel 11

Androst-I,4,6-trien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyI-oxazolidin)

4,28 g 3ß-Hydroxy-androst-5-en— 17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) (Beispiel 1) werden zusammen mit 8,15 g 2,3-DichIor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon in 120 ml wasserfreiem Dioxan 80 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 10 beschriebene Weise aufgearbeitet, die Lösung des Rohproduktes lässt man jedoch durch neutrales Aluminiumoxyd durchlaufen. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. 0,90 g Produkt werden erhalten, das bei 223-224°C schmilzt, [aß: —44° (c=0,5; Chloroform). 298,255,221 mu.

Beispiel 12

13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5( 10)-dien-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

a) 44,0 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17-on und 118,8 g Trimethylsulfoniumjodid werden in 660 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension werden bei 22°C unter Rühren innerhalb einer halben Stunde 137,2 g Kalium-tert.-butylat gegeben. Nach 2 Stunden Reaktionszeit wird das Gemisch in 5 Liter Eiswasser eingegossen. Die ausgefallenen weissen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das getrocknete Rohprodukt wird mit der doppelten Menge Methanol aufgekocht und noch warm filtriert. Man erhält 43,1 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17S-spiro-oxiran, das bei 183°C schmilzt. Für analytische Zwecke wird ein Teil der Substanz aus der 30-fachen Menge Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 187-189°C. [aß0: +106° (c=0,5; Chloroform).

b) 30 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5( 10)-dien-17S-spiro-oxiran werden mit 90 ml flüssigem Methylamin in Gegenwart von 3 g p-Toluolsulfonsäure auf die im Beispiel 1 a) beschriebene Weise umgesetzt. 26 g 13ß-Äthyl-3-meth-oxy-17a-methylaminomethyl-gona-2,5( 10)-dien-17ß-ol werden erhalten. Eine analytische Probe wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 188-189°C. [aß: +67° (c=0,5; Chloroform).

c) 13,5 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-17a-methylaminomethyl-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol werden in wasserfreiem Chloroform auf die im Beispiel lb) beschriebene Weise mit Pyro-kohlensäure-diäthylester umgesetzt. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. 11,0 g N-Äthoxycarbonyl-13ß-äthyl-3-methoxy-17a-ol werden erhalten, das bei 137°C schmilzt, [aß1: +25° (c=0,5; Chloroform).

d) 1,04 g N-Äthoxycarbonyl-13ß-äthyl-3-methoxy-17a-methylamino-methyl-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol werden mit einer Lösung von 0,50 g Kaliumhydroxyd in 15 ml Äthanol 1 Stunde lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 c) beschriebene Weise aufgearbeitet, das Rohprodukt jedoch aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 0,60 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin), das bei 207°C schmilzt, [aß0: + 17° (c=0,5; Chloroform).

e) 0,94 g des gemäss Beispiel 12a) hergestellten 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17S-spiro-Oxirans, 4,2 g

N-Methylurethan und 0,35 g Kalium-tert.-butylat werden bei 130°C 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, die ausgefallene Substanz abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus s Äthylacetat erhält man 0,60 g Produkt, das bei 206-207°C schmilzt, [aß0: +16,7° (c=0,5; Chloroform).

f) 18,5 g des gemäss Beispiel 12b) hergestellten 13ß-Äthyl-3-methoxy-17a-methylaminomethyl-gona-2,5(l 0)-dien-17ß-lo ols, 190 ml wasserfreies Diäthylcarbonat und 6,0 g Kalium-tert.-butylat werden bei 160°C 3 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Die erhaltene kristalline Substanz wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristal-15 lisieren des Rohproduktes aus Äthylacetat erhält man 15,0 g reines 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5( 10)-dien-17S-spiro-5' -(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin), dabei 107-208°C schmilzt. [aß0: +17,6°(c=0,5; Chloroform). Gemische der gemäss 12d), e) und f) hergestellten Verbindungen zeigen keine 20 Schmelzpunktsdepression.

Beispiel 13

13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5( 10)-dien-17S-spiro-5 ' -(2 ' -oxo-3 ' -äthyl-oxazo lidin)

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a) Auf die im Beispiel 12b) beschriebene Weise wird

13ß-Äthyl-3-methoxy- 17a-äthylaminomethyl-gona-2,5( 10)-dien-17ß-ol hergestellt. Schmelzpunkt: 186°C: [aß0: +60° (c=0,5; Chloroform).

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b) 6,15 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-17a-äthylaminomethyl-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol werden auf die im Beispiel 12f) beschriebene Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wird zuerst aus Äthylacetat, dann aus Methanol umkristallisiert. 4,37 g

35 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(l 0)-dien-17 S-spiro-5' -(2' -oxo-3'-äthyl-oxazolidin) werden erhalten, das bei 161°C schmilzt, [aß0: +16° (c=0,5; Chloroform).

Beispiel 14

40 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5( 10)-dien-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 '-/1 " -cis-propenyl/-oxazolidin)

a) Man arbeitet auf die im Beispiel 12b) beschriebene Weise, verwendet als Aminkomponente jedoch Allylamin.

45 Das aus Methanol umkristallisierte 13ß-Äthyl-3-methoxy-17a-allylaminomethyl-gona-2,5(l 0)-dien-17ß-o 1 schmilzt bei 154°C. [aß0: +51° (c=0,5; Chloroform).

b) 12,0 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-17a-allylaminomethyl-

50 gona-2,5(10)-dien-17ß-ol, 120 ml Diäthylcarbonat und 3,63 g Kalium-tert.-butylat werden auf die im Beispiel 12f) beschriebene Weise umgesetzt. 9,3 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -/1 "-cis-propenyl/-oxa-zolidin) werden erhalten. Das aus Äthylacetat umkristalli-

55 sierte Produkt schmilzt bei 143°C[aß: —18° (c=0,5; Chloroform).

Beispiel 15

13ß-Äthyl-gon-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-

60 oxazolidin)

Ein Gemisch aus 4,0 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) (Beispiel 12), 40 ml Methanol, 4 ml Wasser und 2 ml konzentrierter Salzsäure wird bei 60°C eine Stunde lang gerührt. Das Reak-

65 tionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Die kristalline Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Äthylacetat umkristallisiert. 2,5 g reines Produkt werden

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erhalten, das bei 192°C schmilzt, [a]f": -414° (c=0,5; Chloroform).

Beispiel 16

13ß-Äthyl-gon-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -äthyl-oxazolidin)

Man geht von der gemäss Beispiel 13 hergestellten Verbindung aus und arbeitet auf die im Beispiel 15 beschriebene Weise. Schmelzpunkt: 168°C, [a]5°: -4,9° (c=0,5; Chloroform).

Beispiel 17

13ß-Äthyl-gon-5( 10)-en-3-on-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

Ein Gemisch aus 4,2 g Malonsäure, 70 ml Wasser und 170 ml Äthanol wird auf 70°C erwärmt und unter Rühren mit der Suspension von 7,4 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5( 10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) Beispiel 12) in 80 ml Äthanol versetzt. Nach einigen Minuten entsteht eine klare Lösung, die 10 Minuten lang bei 70°C gehalten wird. Dann werden zu der Lösung unter Kühlen 200 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und danach 400 ml Wasser getropft. Die ausgeschiedene Substanz wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. 6,8 g einer bei 162-166°C schmelzenden Substanz werden erhalten. Eine analytische Probe wird in kaltem Aceton gelöst. Die sich nach Zusatz von Isopropyläther bei Kühlung ausscheidenden Kristalle werden abgesaugt. Schmelzpunkt: 167°C; [aß0: + 51° (c=0,5; Chloroform).

Beispiel 18

13ß-Äthyl-gona-4,9( 10)-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin).

11,1 g 13ß-Äthyi-gona-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) (Beispiel 17) werden in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der Lösung wird unter Rühren bei 20°C innerhalb von 40 Minuten tropfenweise eine Lösung von 10,0 g Pyridiniumbromid-Perbromid in 50 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang nachgerührt und dann in 1 Liter Wasser gegossen. Das sich ausscheidende Produkt ist ölig, kristallisiert jedoch beim Ankratzen. Es wird aus Äthylacetat umkristallisiert. 6,3 g Produkt werden erhalten, das bei 165-167°C schmilzt. [a]o': -265° (c=0,5; Chloroform). 301 m,u.

Beispiel 19

13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-1,3,5( 10)-trien-l 7S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

1,78 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) (Beispiel 12) werden auf die im Beispiel 18 beschriebene Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. 1,19g reine Substanz werden erhalten. Schmelzpunkt: 197-198°C; [a]^': -29° (c=0,5; Chloroform). C*": 276,284 m\i.

Beispiel 20

13ß-Äthyl-gona 4,9( 10), 11 -trien-3-on-l 7S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' - methyl-oxazolidin)

3,55 g 13ß-Äthyl-gona-4,9(10)-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) (Beispiel 18) werden in 35 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Zu der Lösung werden bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren 0,85 g Pyrrolidin gegeben. Nach einstündigem Rühren beginnt sich eine gelbe, kristalline Substanz auszuscheiden. Nach 4 Stunden Reaktionszeit wird die Suspension in einem Eiswasserbad abgekühlt, die gelbe Enamin-Verbindung wird abgesaugt und mit eiskaltem Methanol gewaschen (2,65 g).

Zu der mit 5 ml Methanol und 2,5 ml Wasser bereiteten

Suspension der Enamin-Verbindung werden bei 20°C unter Stickstoffatmosphäre 1,20 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt, dann mit 100 ml Wasser versetzt und weitere 12 Stunden lang gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene rohe 13ß-Äthyl-gona-5(10),9(l l)-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) wird getrocknet und dann zwecks Reinigung in Aceton von Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle geklärt, dann auf etwa ein Viertel ihres Volumens eingeengt und mit Isopropyläther versetzt. Die ausgeschiedene Substanz (1,40 g) schmilzt bei 174-176°C. 0,49 g des auf diese Weise hergestellten 13ß-Äthyl-gona-5( 10),9( 11 )-dien-3-on-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3'-methyl-oxazolidin)-s werden in 10 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Zu der Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre die Lösung von 0,62 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon in 14 ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wird unter Lichtabschluss 2 Stunden lang gerührt, dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlor-methan gelöst und die Lösung zuerst mit l%iger wässriger Natronlauge, dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert bei Verreiben mit Isopropyläther. 0,34 g rohes 13ß-Äthyl-gona-4,9(10),l l-trien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 225-226°C schmilzt. [cc]d : -88° (c = 0,5; Chloroform). C"1:335,235 mu.

Beispiel 21

13ß-Äthyl-gona-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

1 g 13ß-Äthyl-gona-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) (Beispiel 15) wird in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Zu der Lösung wird 0,1 ml einer Lösung gegeben, die aus 1 ml Orthoameisensäureäthylester, 0,35 ml konzentrierter Schwefelsäure und 7 ml wasserfreiem Dioxan bereitet wurde. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und dann nach Zusatz von 2 Tropfen Pyridin in 20 ml Eiswasser gegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und nutschfeucht in 7,3 ml Aceton gelöst. Nach Zusatz von 0,39 g Tetrachlor-p-chinon wird die Lösung unter Lichtabschluss bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Dann wird das Gemisch eingedampft und der Eindampfrückstand in 20 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird getrocknet, über neutralem Aluminiumoxyd filtriert und schliesslich eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. 0,17 g reines Produkt werden erhalten, das bei 267-268°C schmilzt. [a]f": -92° ( c = 0,5; Chloroform). A.mahxano1:282 mji.

Beispiel 22

13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5( 10)dien-17S-spiro-5 '-(2'-oxo-oxazolidin)

0,94 g des gemäss Beispiel 12a) hergestellten 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17S-spiro-oxirans, 3,60 g Ure-than, 0,70 g Kalium-tert.-butylat und 6 ml Hexamethylphos-phorsäuretriamid werden unter Stickstoffatmosphäre bei 150°C 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, das ausgeschiedene kristalline Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird unter Klären mit Aktivkohle aus Methanol umkristallisiert. 0,45 g Substanz werden erhalten, die bei 144-145°C schmilzt. [a]f)':+30° (c = 0,5; Chloroform).

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Beispiel 23

13ß-Äthyl-gon-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-oxazo-lidin)

4,0 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-oxazolidin) (Beispiel 22) werden auf die im Beispiel 15 beschriebene Weise hydrolisiert. Die 3,45 g Rohprodukt werden zuerst aus 35% Wasser enthaltendem Äthanol, dann aus einem l:l-Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert. Das gereinigte Produkt schmilzt bei 188°C. [aß1: +15° ( c = 0,5; Chloroform).

Beispiel 24

3-Methoxy-östra-1,3,5( 10),9( 11 )-tetraen-17 S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

a) Aus 3-Methoxyy-östra-1,3,5( 10),9( 11 )-tetraen-17-on wird auf die im Beispiel 12a) beschriebene Weise 3-Methoxy-östra- 1,3,5( 10),-9( 11 )-tetraen-17S-spiro-oxiran hergestellt. Das aus Methanol umkristallisierte Produkt shcmilzt bei 142°C. [ctg1: +126° (c=l, Chloroform).

b) Aus 4,80 g 3-Methoxy-östra-1,3,5( 10),9( 11 )-tetraen-l 7S-spiro-oxiran werden auf die im Beispiel 12b) beschriebene Weise 3,0 g 3-Methoxy-17a-methylaminomethyl-östra-

1,3,5( 10),9( 11 )-tetraen-17ß-ol erhalten, das bei 134-135°C schmilzt, [a]^: +90° (c = 0,5:, Chloroform).

c) Aus 3,0 g 3-Methoxy-17a-methylaminomethyl-östra-1,3,5(10),-9(1 l)-tetraen-17ß-ol wird auf die im Beispiel lb) beschriebene Weise mit Diäthylpyrocarbonat das N-Carb-äthoxy-Derivat hergestellt. Dieses wird ohne Reinigung auf die im Beispiel lc) beschriebene Weise zur Spiro-Verbindung umgesetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol werden 2,21 g Produkt erhalten. Schmelzpunkt: 187°C; [aß1: +10°

(c = 0,5; Chloroform).

Beispiel 25

3-Methoxy-östra-2,5( 10)-dien-17S-spiro-5'-(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin )

a) 13,0g 3-Methoxy-östra-2,5( 10)-dien-17S-spiro-oxiran werden auf die im Beispiel 12b) beschriebene Weise umgesetzt. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol erhält man 10,1 g 3-Methoxy-17a-methylaminomethyl-östra-2,5(10)-dien-17ß-ol, das bei 136-137°C schmilzt, [aß1: +87° (c = 0,5; Chloroform).

b) Ein Gemisch aus 12,0g3-Methoxy-17a-methylamino-methyl-östra-2,5(10)-dien-17ß-ol, 120 ml wasserfreiem Diäthyl-carbonat und 6,0 g Klaium-tert.-butylat wird bei 130°C 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen, filtriert und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 9,35 g reines Produkt, das bei 177°C schmilzt. [aß0: +20,8° (c = 0,5; Chloroform).

Beispiel 26

Östr.-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

8,7 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) (Beispiel 25) werden gemäss Beispiel 15 hydrolisiert. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 187°C. Danach tritt jedoch eine Neuorientierung des Kristallgefüges ein, und die Substanz schmilzt erst bei 197-198°C erneut. [aß°: -10° (c = 0,5; Chloroform).

Beispiel 27

Östr-5( 10)-en-3-on- 17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

4,6 g Methoxy-östra-2,5(l 0)-dien-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) (Beispiel 25) werden auf die im Beispiel 17 beschriebene Weise hydrolysiert. 3,24 g Produkt werden erhalten. Eine auf die ebenfalls in Beispiel 17 beschriebene Weise gereinigte analytische Probe schmilzt bei 160-162°C. [aß0: +68° (c = 0,5; Chloroform).

Beispiel 28

Östr-4,8( 10)-dien-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

2,79 g der gemäss Beispiel 27 hergestellten Verbindung werden auf die im Beispiel 18 beschriebene Weise umgesetzt. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äthylacetat werden 1,68 g Substanz erhalten, die bei 172-173°C schmilzt. [aß0: -267° (c = 0,5; Chloroform). 301 mu.

Beispiel 29

3-Methoxy-östra-2,5( 10)-dien-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-oxazo-lidin)

Ein Gemisch aus 4,26 g3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17S-spiro-oxiran, 17 g Urethan, 1,68 g Kalium-tert.-butylat und 28 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Stickstoffatmosphäre bei 150°C 6 Stunden lang gerührt. Danach wird das Gemisch in Wasser gegossen und das sich abscheidende ölige Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Der kristalline Rückstand wird auf dem Filter mit Isopropyläther gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. 2,15 g Produkt werden erhalten, das bei 231 °C schmilzt. [aß0 : +30°; (c = 0,5; Chloroform).

Beispiel 30

Östr-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-oxazolidin) 1,70 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-oxazolidin) (Beispiel 29) werden auf die im Beispiel 15 beschriebene Weise hydrolysiert. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. 0,90 g Produkt werden erhalten, das bei 243-244°C schmilzt, [aß0: (c = 0,5; Chloroform).

Beispiel 31

Östr-4,6-dien-3 -on-17S-spiro-5 ' -(2 ' -oxo-3 ' -methyl-oxazo-lidin)

2,13 g Östr-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxa-zolidin) (Beispiel 26) werden in 17 ml Äthanol suspendiert. Zu der Suspension werden unter Rühren bei 5°C 4 Tropfen einer Lösung gegeben, die aus 0,35 ml konzentrierter Schwefelsäure und 7 ml wasserfreiem Dioxan bereitet wurde. Das Gemisch wird bei 18-20°C weiter gerührt. Nach einigen Minuten bildet sich eine klare Lösung. Diese wird nach 2,5 Stunden Reaktionszeit in 250 ml eisgekühlte, 10%ige wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Nach kurzem Rühren wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die nutschfeuchte Substanz wird in 30 ml Aceton gegeben, welches 1,35 gTetrachlor-p-chinon und 5% Wasser enthält. Das Gemisch wird unter Lichtabschluss weitere 15 Stunden lang gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Nach dem Eindampfen erhält man 1,2 g eines gelben Rohproduktes, das aus Äthylacetat umkristallisiert wird und dann bei 288°C schmilzt. [ot]j?: -85° (c = 0,5; Chloroform). C*": 281 mu.

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Beispiel 32

3ß-Hydroxy-5ß,19-cyclo-androst-6-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3 '-methyl-oxazolidin)

a) 5,45 g 3ß-Acetoxy-5ß,19-cyclo-androst-6-en-17-on

(O. Halpern u.a.: Steroids 4,1/1964/) und 6,8 g Trimethylsul-foniumjodid werden in 53 ml wasserfreiem Dimethylform-amid suspendiert. Zu der Suspension werden bei 10°C innerhalb von etwa 10 Minuten 5,6 g Kalium-tert.-butylat gegeben. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten lang gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen aus Äthylacetat umkristallisiert. 2,47 g 3ß-Hydroxy-5ß, 19-cyclo-androst-6-en-17S-spiro-oxiran werden erhalten, das bei 180-181 °C schmilzt, [aß0: -15,7° (c = 0,5; Chloroform).

b) Auf die im Beispiel la) beschriebene Weise wird aus 2,47 g 3ß-Hydroxy-5ß,19-cyclo-androst-6-en-17S-spiro-oxiran 3ß, 17ß-Dihydroxy-17cc-methylaminomethyl-5ß, 19-cyclo-androst-6-en hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. 1,88 g Produkt werden erhalten, das bei 198-199°C schmilzt, [aß: -43° (c = 0,5; Chloroform).

c) 1,80 g 3ß, 17ß-Dihydroxy-17a-methylaminomethyl-5ß,19-cyclo-androst-6-en werden auf die im Beispiel lb) beschriebene Weise zur N-Äthoxycarbonyl-Verbindung umgesetzt. Diese wird isoliert und dann auf die im Beispiel

I c) beschriebene Weise zu 3ß-Hydroxy-5ß, 19-cyclo-androst-6-en-l 7S-spiro-5' -2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat werden 1,17 g reines Produkt erhalten, das bei 228-229°C schmilzt, [aß0: -79° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 33

3-Oxo-5ß, 19-cyclo-androst-6-en-17 S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

5,3 g Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex (J.C. Collins u.a.: Tetrahedron Leters 3363/1968) werden in 80 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert. Zu der Suspension wird bei Raumtemperatur unter Rühren die Lösung von 3ß-Hydroxy-5ß, 19-cyclo-androst-6-en-17S-spiro-5 ' -(2 ' -oxo-3,' -methyl-oxazolidin) (Beispiel 32) in 18 ml wasserfreiem Dichlormethan getropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und durch eine Schicht aus neutralem Aluminiumoxyd filtriert. Die Lösung wird eingedampft und der trockene Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. 0,50 g reines Produkt werden erhalten, das bei 164°C schmilzt, [aß0: -46,5° (c = 0,5; Chloroform).

Beispiel 34

3ß-Hydroxy-androst-5-en-17S-spiro~5 ' -(2 ' -oxo-oxazo-lidin)

Eine Suspension aus 3,02 g 3ß-Hydroxy-androst-5-en-17S-spiro-oxiran, 4,50 g Urethan, 0,60 g Natriummethylat und 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird bei 140°C unter Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 230 ml Eiswasser gegossen, die ausgeschiedene kristalline Substanz wird abgesaugt und mit Wasser gründlich gewaschen. Das getrocknete Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. 1,25 g Reinprodukt werden erhalten, das bei 325-327°C schmilzt, [aß0: —95° (c = 0,5; Methanol).

Beispiel 35

Ent. 13ß-Äthyl-gon-4-en-3-on-17 S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

a) Ausgehend von ent. 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17-on wird auf die im Beispiel 12a) beschriebene Weise ent. 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5( 10)-dien-17 S-spiro-oxiran hergestellt, das bei 184°C schmilzt, [aß: -109° (c = 0,5; Chloroform).

b) Das gemäss a) hergestellte ent. 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17S-spiro-oxiran wird auf die im Beispiel 12b) beschriebene Weise mit Methylamin zur Reaktion gebracht, die erhaltene Verbindung gemäss 12c) zum N-Äthoxycarbonyl-Derivat umgesetzt und aus diesem gemäss Beispiel 12d)ent. 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17 S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) hergestellt, das bei 208°C schmilzt, [aß0: —19° (c = 0,5; Chloroform).

c) Ent. 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) wird gemäss Beispiel 15 in wässrigem Methanol mit Salzsäure hydrolysiert und auf diese Weise ent. 13ß-Äthyl-gon-4-en-3-on-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) erhalten, das bei 191°C schmilzt, [a]?0,: +413° (c = 0,5; Chloroform).

Beispiel 36

13ß-Äthyl-3-oximino-gon-4-en-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

a) 0,90 g 13ß-Äthyl-gon-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) (Beispiel 15), 0,20 g Hydroxylämin-hydrochlorid und 0,25 g trockenes Natriumacetat werden in einem Gemisch aus 3 ml Wasser und 20 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird auf dem Wasserbad eine Stunde lang gekocht und dann eingedampft. Der kristalline Rückstand wird auf dem Filter mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Methanol umkristallisiert. 0,50 g Produkt werden erhalten, das bei 284-286°C schmilzt, [aß: +86° (c = 0,5; Chloroform).

b) 1 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) (Beispiel 12) und 1 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei 50°C 30 Minuten lang, dann bei 80°C 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird zuerst mit 2,5%iger wässriger Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen. Dann wird die Lösung getrocknet und eingedampft, der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. 0,50 g 13ß-Äthyl-3-oximino-gon-4-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) werden erhalten, das bei 283°C schmilzt, [aß0: +70° (c = 0,5; Chloroform). Die gemäss a) und b) hergestellten Oxime sind Gemische der Z- und E-Iso-meren, sie unterscheiden sich im Verhältnis der Komponenten zueinander.

Beispiel 37

13ß-Äthyl-3-methoximino-gon-4-en-17S-spiro-5'-(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

Man arbeitet auf die im Beispiel 36a) beschriebene Weise, verwendet jedoch O-Methyl-hydroxylamin-hydro-chlorid. Die Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden. Das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es schmilzt bei 180-182°C. [aß0: +85° (c = 0,5; Chloroform).

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Beispiel 38

13ß-Äthyl-3-allyloximino-gon-4-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

Man arbeitet auf die im Beispiel 36a) beschriebene Weise, verwendet jedoch O-AUyl-hydroxylamin-hydrochlorid. Die Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 163-165°C. [«$': +73° (c = 0,5; Chloroform).

Beispiel 39

Östr-4-en-3-on-l 7S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -äthyl-oxazolidin)

a) 1,88 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-oxazolidin) (Beispiel 29) werden in einem Gemisch aus 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 40 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Unter Rühren werden 0,33 g Natriumhydrid zugesetzt, welches 20% Paraffin enthält. Die Temperatur des Gemisches wird mittels eines Wasserbades bei Raumtemperatur gehalten. Nach etwa 30 Minuten hört die Gasentwicklung auf. Nun werden 15 ml Äthyljodid zugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren 20 Stunden lang gekocht. Danach wird das Gemisch mit 5 ml Äthanol versetzt und dann zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird auf dem Filter mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen aus Äthylacetat umkristallisiert. 1,34 g 3-Meth oxy-östra-2,5( 10)-dien-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -äthyl-oxazolidin) werden erhalten, das bei 178°C schmilzt, [a],": +18.7° (c = 0,5; Chloroform).

b) Das gemäss a) hergestellte 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2' -oxo-3'-äthyl-oxazolidin) wird auf die im Beispiel 15 beschriebene Weise hydrolysiert. Das Produkt wird ausÄthylacetat umkristallisiert. Das erhaltene Östr.-4-en-3-on-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -äthyl-oxazolidin) schmilzt bei 147°C. [a]2D°: -17° (c = 0,5; Chloroform).

Beispiel 40

13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5( 10)-dien-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3'-dimethyl-phosphinoxymethyl-oxazolidin)

0,85 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17S-spiro-

5'-(2'-oxo-oxazolidin) (Beispiel 22) werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren 0,18 g Natriumhydrid zugegeben, welches 20% Paraffin enthält. Nach etwa 20 Minuten hört die Gasentwick-5 lung auf. Zu dem Reaktionsgemisch werden 0,60 g Dimethyl-phosphinoxy-methylchlorid gegeben. Anschliessend wird das Gemisch bei Raumtemperatur noch 234 Stunden lang gerührt, danach 10 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen werden weitere 0,18 g 20% Paraffin enthaltendes io Natriumhydrid zugegeben, nach 30 Minuten erneut 0,60 g Dimethyl-phosphinoxy-methylchlorid, und dann das Gemisch noch 5 Stunden lang gekocht. Das überschüssige Natriumhydrid wird durch Zusatz von Äthanol zersetzt. Dann wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird in 15 Wasser und Äthylacetat gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende Öl kristallisiert beim Behandeln mit Methanol. Die Substanz wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. 0,50 g 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-20 dien-17S-spiro-5 ' -(2 ' -oxo-3 ' -dim ethy 1-phosphinoxymethyl-oxazolidin) werden erhalten, das bei 110-112°C schmilzt. [alo0:0° (c = 0,5; Chloroform).

Aus dem gemäss Beispiel 23 hergestellten 13ß-Äthyl-gon-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2-oxo-oxazolidin) wird auf die gleiche 25 Weise 13ß-Äthyl-gon-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-dimethyl-phosphinoxy-methyl-oxazolidin) hergestellt.

Beispiel 41 Herstellung von Tabletten

30

13 ß-Äthyl-gon-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-

oxazolidin), mikronisiert 25 mg

Maisstärke 128mg

Polyäthylenglycol 6000 40 mg

35 Talkum 6 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Die Masse wird zu Tabletten verpresst. Die Tabletten werden mit einem Film- oder Zuckerüberzug versehen.

B

Claims

639399

PATENTANSPRÜCHE Steroid-spiro-oxazolidinon-Derivate der Formel I

0

=] N —kL

(I)

worin

Ri für Alkylgruppe mit I -4 Kohlenstoffatomen, phosphinoxy-methylgruppe mit 1 -3 Kohlenstoffatomen in

R2 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 -4 Kohlenstoffatomen, is jedem Alkylteil steht, und Alkenylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder für Dialkyl- Z eine der Gruppen III-XIV bedeutet

R»

(in)

(iv)

(vi)

(VII)

(VIII)

(IX)

(X)

(XI)

(XII),

(XIII) ,

(XIV),

639 399

worin

R3 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom,

R4 ein Fluoratom, eine Hydroxylgruppe, Acyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Oxo- oder Oximinogruppe oder Alkoximinogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

R5 eine Oxogruppe, Oximinogruppe oder Alkoximinogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R», eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Einschränkung, dass, wenn Ri eine Methylgruppe und Z eine Gruppe XII, worin Rs eine Methylgruppe bedeutet, R2 weder für ein Wasserstoffatom noch für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen kann, sowie die Stereoisomere dieser Verbindungen.
2. Östr-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyloxazo-lidin) als Verbindung nach Anspruch 1.
3. Androst-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) als Verbindung nach Anspruch 1.
4. 3ß-Hydroxy-5ß, 19-cycIoandrost-6-en-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3')-methyloxazolidin) als Verbindung nach Anspruch 1.
5. 3ß-Fluorandrost-5-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3')-niethyl-

oxazolidin) als Verbindung nach Anspruch 1.
6. 13ß-Äthyl-gon-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5' -(2'-oxo-3 ')-methyloxazolidin) als Verbindung nach Anspruch 1.
7. 13ß-Äthyl-gon-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3'> methyloxazolidin) als Verbindung nach Anspruch 1.
8. 13ß-Äthyl-3-methoximino-gon-4-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3')-methyloxazolidin) als Verbindung nach Anspruch 1.
9. 13ß-Äthyl-gona-4,9( 10), 11 -trien-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3')-methyloxazolidin) als Verbindung nach Anspruch 1.
10. 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5( 10)-dien-17S-spiro-5' -(2'-oxo-3')-(l "-cis-propenyl-oxazolidin) als Verbindung nach Anspruch 1.
11. Pharmazeutische Präparate mit einer aldosteron-ant-agonistischen Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel I, worin Ri, R2 und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Ste-s reoisomeres davon enthalten.