DE1152101B - Verfahren zur Herstellung von mit einem Pyrazolring kondensierten Steroidverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von mit einem Pyrazolring kondensierten SteroidverbindungenInfo
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
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Landscapes
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
C07c;d
St 14920 IVb/12 ο
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 1. AUGUST 1963
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mit einem Pyrazolring kondensierten
Steroidverbindungen der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R' Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, monocarbocyclischen
Aryl-, niederen Alkanoyl-, Carbamyl- oder Guanylrest, R" Wasserstoff, einen
niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, einen gegebenenfalls ketalisierten Acetyl- oder Oxyacetylrest,
einen 1,2-Dioxyäthyl- oder 1-Oxyäthylrest,
X 2 Wasserstoffatome, die Gruppierung
Verfahren zur Herstellung von mit
einem Pyrazolring kondensierten
Steroidverbindungen
Anmelder:
Sterling Drug Inc., New York, N. Y.
(V. St. A.)
(V. St. A.)
Vertreter: Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 24. März 1958 und 16. Februar 1959
(Nr. 723 148 und Nr. 793 292)
(Nr. 723 148 und Nr. 793 292)
Raymond Otto Clinton, East Greenbush,
N. Y. (V. St. A.),
ist als Erfinder genannt worden
ist als Erfinder genannt worden
OH
oder ein Sauerstoffatom, Y und Y' Wasserstoffatome oder Methylreste und Z Wasserstoff eine
Hydroxylgruppe oder zusammen mit R" 1 Sauerstoffatom bedeuten, wobei Z auf die Bedeutung
einer Hydroxylgruppe beschränkt ist, wenn R" Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-, Alkenyl-
oder Alkinylrest darstellt, wobei etwa vorhandene Hydroxylgruppen mit Carbonsäuren mit 1 bis
etwa 10 Kohlenstoffatomen und einem Molekulargewicht von weniger als etwa 200 verestert sein,
gewiinschtenfalls eine Doppelbindung in 4(5)-Stellung oder zwei Doppelbindungen in 4(5)- und 6(7)-Stellung
vorliegen und der Steroidkern gegebenenfalls substituiert sein kann, ihren Säureadditionssalzen
und quaternären Ammoniumverbindungen.
Beispiele für mögliche Acylreste sind niedere Alkanoylreste, wie der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-,
Butyryl-, Isobutyryl-, Caproyl-, Heptanoyl-, Octanoyl- oder Trimethylacetylrest; carboxylsubstituierte
niedere Alkanoylreste, wie der Succinylrest (jtf-Carboxypropionyl);
cycloalkylsubstituierte niedere Alkanoylreste, wie der /i-Cyclopentylpropionyl- und
/if-Cyclohexylpropionylrest; monocarbocyclische Aroylreste,
wie der Benzoyl-, p-Toluyl-, p-Nitrobenzoyl-
und 3,4,5-Trimethoxybenzoylrest; durch monocarbocyclische Arylreste substituierte niedere Alkanoyl-
oder Alkenoylreste, wie der Phenylacetyl-, /S-Phenylpropionyl-
und Cinnamoylrest, und durch monocarbocyclische Aryloxyreste substituierte niedere
Alkanoylreste, wie der p-Chlorphenoxyacetylrest.
Bevorzugte Substituenten R' sind die niederen Alkylreste Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und
Butyl; die monocarbocyclischen Arylreste Phenyl und p-Tolyl; die niederen Alkanoylreste Acetyl,
Propionyl und Butyryl; die durch monocarbocyclische Arylreste substituierten niederen Alkanoylreste,
wie die Phenylacetyl-, /S-Phenylpropionyl-
und p-Chlorphenylacetylrest; die durch monocarbocyclische
Aryloxyreste substituierten niederen Alkanoylreste, wie der Phenoxyacetyl-, p-Chlorphenoxyacetyl-.
und p-Methoxy-phenoxyacetylrest und die Carbamyl- und Guanylreste.
Der Rest R" kann beispielsweise folgende Gruppen bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert.-Butyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl,
Äthinyl und Propargyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man ein 2-(l-Oxyalkyliden)-steroid-3-keton
mit einer Hydrazinverbindung
der Formel R'NH-NH2
worin R' die obenerwähnte Bedeutung hat und
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unter den Reaktionsbedingungen inert ist, umsetzt, mit der Ausnahme, daß man zur Herstellung der
Verbindung, in der Z und R" zusammen Sauerstoff bedeuten, zunächst die Verbindung, worin Z die
Bedeutung einer Hydroxylgruppe hat, herstellt und diese Verbindung dann oxydiert, vorzugsweise nachdem
eine Verbindung, in der R' ein Wasserstoffatom ist, bei der Oxydation durch den Ersatz des Wasserstoffatoms
durch die Gruppe R' = CONH2 geschützt wird, die erhaltene Verbindung, worin R' dann ιυ
wieder die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, gewünschtenfalls mit einem Säureanhydrid oder
mit Cyansäure umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen in ihre Säureadditions-
oder quaternären Ammoniumsalze nach an sich bekannten Verfahren überfuhrt.
Die Umsetzung kann durch folgendes Formelschema veranschaulicht werden:
I c
R-NHNH2 + HOC^/ / " YQ + ^
R'^nA
25
II
III Teil des oben beschriebenen Steroidanteils. R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest, der vorzugsweise 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthält und z. B. Methyl, Äthyl, Propyl,
Isopropyl und Butyl sein kann.
In der oben angegebenen Formel III ist der Rest R' an eines der beiden Stickstoffatome des
Pyrazolrings gebunden, so daß jeweils eine der beiden möglichen isomeren Strukturen III a und
III b vorliegt.
Ill a
In den Formeln II und III bedeutet Q den übrigen Es ist nicht bekannt, welche dieser beiden Formen
jeweils gebildet wird, und es scheint, als ob in manchen Fällen beide Isomeren entstehen. Dies
ist auf die Tatsache zurückzuführen, daß das 2-Oxyalkyliden-steroid-3-keton
der Formel II in Lösung in einem tautomeren Gleichgewicht vorliegt, nämlich
HOC=/
J Q O=A
Dadurch kann der Teil des Hydrazins, dessen Stickstoffatom substituiert ist (R'NH—), entweder
mit dem 2-ständigen oder dem 3-ständigen Substituenten des Steroidgerüsts reagieren.
Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Umsetzung des 2-Oxyalkyliden-steroid-3-ketons mit Methylhydrazin
(R' = CH3) vorwiegend zu dem Γ-Methylpyrazolderivat
(Formel lila) führt. Dies wurde durch die Umsetzung eines 2-Oxyalkyliden-steroid-3-ketons mit
Methylsemicarbazid,
H2NN(CH3)CONH2
und anschließende Cyclisierung durch Pyrolyse des gebildeten, in 2-Stellung durch den Rest
H2NCON(CH3)NHCH ==
substituierten Steroid-3-ketons nachgewiesen, wobei eine Pyrazolverbindung der Formel IHb entsteht,
worin sich die Methylgruppe unzweideutig in der 2-Stellung befindet. Diese Verbindung erwies sich
als von der durch Umsetzung des gleichen 2-Oxyalkyliden-steroid-3-ketons
mit Methylhydrazin erhaltenen verschieden.
Die Kondensation von Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin mit einem 2-Oxyalkylidensteroid-3-keton
wird durch Erwärmen dieser Steroidverbindung mit wenigstens einem Moläquivalent des Hydrazins in einem inerten Lösungsmittel auf
eine Temperatur zwischen etwa 50 und 1500C durchgeführt. Als inertes Lösungsmittel wird vor-
zugsweise ein niederes Alkanol, z. B. Äthanol, verwendet.
Um Nebenreaktionen mit dem Hydrazin (Hydrazonbildung) 2x1 verhüten, werden neben der
3-ständigen Oxogruppe etwa noch vorhandene Oxogruppen des Steroidanteils, vorzugsweise in Form
ihrer Ketalderivate geschützt. So werden beispielsweise bei der Herstellung von Verbindungen, in
deren Formel R" einen Acetyl- oder Oxyacetylrest bedeutet, diese Reste vorzugsweise in an sich be-
kannter Weise ketalisiert, z. B. mit Äthylenglykol, ehe man den Oxyalkylidenrest in die 2-Stellung
einführt und mit dem Hydrazin umsetzt. Die Steroid-3,20-dion-20-monoketale werden aus den 3,20-Diketalen
durch selektive Hydrolyse in an sich bekannter Weise, z. B. durch Stehenlassen des Diketals
in einer eine Spur p-Toluolsulfonsäure enthaltender
Acetonlösung bei Zimmertemperatur erhalten. Die Ketalgruppen lassen sich leicht entweder vor oder
nach der Kondensation mit einem Hydrazin durch verdünnte Säure spalten. Eine 11-ständige Oxogruppe
ist verhältnismäßig wenig reaktionsfähig und braucht vor der Umsetzung mit Hydrazin oder
einem seiner Derivate nicht geschützt zu werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhältlichen Verbindungen eignen sich als Ausgangsstoffe für die Durchführung weiterer unter die Erfindung
fallender Verfahrensstufen, durch welche neue Gruppen in das Steroidgerüst nach an sich
bekannten Methoden eingeführt oder bereits vorhandene
Gruppen abgewandelt werden. So kann beispielsweise ein Steroido-[3,2-c]-pyrazol mit einer
Hydroxylgruppe in der 17-Stellung des Steroidgerüsts und einer Carbamylgruppe am Pyrazolring
[I, wobei sich in 4(5)- und/oder in 6(7)-Stellung gegebenenfalls eine Doppelbindung befindet; R'
ist CONH2, R" ist Wasserstoff, Z ist OH] zu der entsprechenden 17-Oxoverbindung oxydiert und
letztere mit Kaliumacetylid zu der 17-Äthinyl-lV-oxyverbindung
[I, wobei sich in 4(5)- und/oder in 6(7)-Stellung gegebenenfalls eine Doppelbindung
befindet; R" ist CH= c—, Z ist OH] umgesetzt
werden. Der unsubstituierte Pyrazolring [I, wobei sich in 4(5)- und/oder in 6(7)-Steilung gegebenenfalls
eine Doppelbindung befindet; R, R' sind Wasserstoff]
ist gegenüber Oxydationsmitteln empfindlich; deshalb werden vorzugsweise die N-Carbamylderivate
(R' = C0NH2) verwendet, wenn an einer Stelle des Steroidanteils eine Oxydation durchgeführt
werden soll.
Die 2-Oxyalkyliden-steroid-3-ketone der Formel II werden durch Kondensation eines Steroid-3-ketons
eines in 4-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketons oder eines in 4- und 6-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketons
mit einem niederen Alkylrest einer niederen Alkansäure RCOOR'", wobei R Wasserstoff oder
einen niederen Alkylrest und R'" einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart einer starken Base
unter wasserfreien Bedingungen hergestellt.
Pyrazole sind schwach basische Substanzen und bilden deshalb bei Zugabe starker Säuren Säureadditionssalze
und bei Zugabe von Estern starker Säuren quartäre Ammoniumsalze.
Die quartären Ammoniumsalze der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen
werden durch Umsetzung eines Steroido-[3,2-c]-pyrazols mit einem Ester einer starken
anorganischen oder organischen Sulfonsäure, der vorzugsweise ein Molekulargewicht von weniger als
etwa 200 aufweist, hergestellt. Eine wegen ihrer leichten Zugänglichkeit bevorzugte Klasse von Estern
sind die niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- und durch monocarbocyclische Arylreste substituierten niederen
Alkylester, die durch Umsetzung der entsprechenden Pyrazolverbindungen mit z. 3. Methyljodid, Äthyljodid,
Äthylbromid, Propylbromid, Butylbromid, Allylbromid, Methosulfat, Methobenzolsulfonat, Metho-p-toluolsulfonal,
Benzylchlorid und o-Chlorbenzylchlorid hergestellt werden. Diese Umsetzung
zwischen dem Steroido-[3,2-c]-pyrazol und dem Quarternisierungsmittel erfolgt durch einfaches Vermischen
der Komponenten, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei
zur Beschleunigung der Umsetzung auch erwärmt werden kann.
Die Säureadditions- und quartären Ammoniumsalze enthalten vorzugsweise pharmakologisch annehmbare
Anionen, d. h. Anionen, die die Toxizität der Gesamtverbindung für den Organismus nicht
merklich erhöhen. Zu derartigen Anionen gehören beispielsweise Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat oder
saure Sulfate, Methansulfonat und Benzolsulfonat. Salze mit toxischen Anionen eignen sich jedoch zur
Charakterisierung der Steroido-(3,2-c]-pyrazole und dienen als Zwischenverbindungen für die Herstellung
nicht toxischer quartärer Salze nach üblichen Ionenaustauschverfahren. Alle Säureadditionssalze
stellen ungeachtet der Art des Anions wertvolle Zwischenprodukte bei der Reinigung der freien
Basen dar.
Endokrinologische Untersuchungen mit den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen
Steroido-[3,2-c]-pyrazolen haben gezeigt, daß diese Verbindungen wertvolle metabolische hormonale
oder antihormonale Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine oder mehrere der folgenden
Wirkungen: Anabolische, androgene, hypophyseninhibierende, östrogene, progestative und adrenocortical
Wirkung.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Steroido-[3,2-c]-pyrazole, insbesondere diejenigen mit gesättigtem
Steroidgerüst und Hydroxyl- und niederen Alkylgruppen
in der 17-Stellung weisen den weiteren Vorteil auf, daß sie in Dosen anabolisch (myotrophisch
und stickstoffretentiv) wirken, bei welchen sie noch keine merklichen geschlechtshormonalen Eigenschaften
zeigen. So wurde beispielsweise gefunden, daß das 17/?-Oxy-17a-methylandrostano-[3,2-c]-pyrazol
bei Ratten eine anabolische Wirkung von etwa dem 35fachen von derjenigen des 17a-Methyltestosterons
bei oraler Verabreichung besitzt, während seine androgene Wirkung nur etwa ein Viertel von
derjenigen des 17a-Methyltestosterons beträgt. Anabolische Mittel eignen sich zur Behandlung von
Störungen, die sich aus einer schlechten" Stickstoffverwertung ergeben, von Entkräftungszuständen,
Knochenbrüchen, Osteoporosis, Osteogenesis imperfecta, degenerativen Gelenkskrankheiten, traumatischen
Schädigungen, die mit großen StickstoffVerlusten verbunden sind, wie schwere Verbrennungen,
hypochromen Anämien u. dgl.
Im allgemeinen besitzen die bekannten anabolischen Mittel einen mäßigen bis hohen Grad an
androgener Wirksamkeit, washalb ihre Verwendung zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie Virilismus
und Behaarung (Hirsutismus), führt. Aus diesem Grunde ist eine Trennung dieser Wirkungen, wie sie
bei den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen vorliegt, die eine starke anabolische, jedoch eine
geringe androgene Wirkung besitzen, in hohem Maße erstrebenswert.
Einige der erfindungsgemäß erhältlichen Steroido-[3,2-c]-pyrazole,
insbesondere solche, mit einer Doppelbindung in 4,5-Stellung des Steroidgerüsts
und Hydroxylgruppen in der 17-Stellung besitzen neben der myotrophen Wirkung auch eine brauchbare
hypophyseninhibierende und östrogene Wirkung. So zeigt es sich, daß beispielsweise das 17^-Oxy-17a-methyl-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol
in überraschendem Ausmaße hypophyseninhibierend wirkt, was auf Grund seiner geringen androgenen und
mäßigen östrogenen Wirkung nicht zu erwarten war. Hypophyseninhibierende Mittel eignen sich
zur Behandlung von andokrinologischen Störungen, z. B. dem Syndrom der Menopause, Endometriose,
Brustkongestion postpartum, benigne Prostatahypertrophie, funktionellen Uterusblutungen, konischer
cystischer Mastitis und der Unterdrückung oder Beendigung von Vorgängen der Vermehrung.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können in gebrauchsfertigen Zustand gebracht
werden, indem man sie in einer wäßrigen Suspension dispergiert oder in einem pharmakologisch annehmbaren
Öl oder einer solchen Öl-Wasser-Emulsion löst, wenn sie parenteral verabreicht werden sollen.
Zur oralen Verabreichung kann man sie mit Trägern in Tablettenform bringen.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäß erhältlichen Steroido-[3,2-c]-pyrazole ist darin zu
erblicken, daß sie bei oraler Verabreichung besonders wirksam sind.
Die Struktur der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ist durch die Synthese ihrer Ultraviolett-
und Infrarotspektren und damit bewiesen, daß die gefundenen Analysenwerte mit den für die
angenommene Struktur berechneten übereinstimmen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
17^-Oxy-17a-methylandrostan-[3,2-c]-pyrazol
(I; R und R' = H, R" = CH3, X = H2, Z = OH,
Y und Y' = CH3)
Zu einer erwärmten Lösung von 500 mg 2-Oxymethylen-17a-methylandrostan-17^-ol-3-on
in 40 ml 95%igen Äthanol gibt man 160 mg Hydrazinhydrat. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden zum Sieden
unter Rückfluß erhitzt, auf ein Volumen von 20 ml eingeengt, abgekühlt und filtriert. Das erhaltene
feste Produkt wird mit Äther gewaschen; Ausbeute 440 mg Substanz vom F. = 1440C (unkorrigiert).
Bei einer Wiederholung der Umsetzung mit. 3,50 g 2-Oxymethylen-17a-methylandrostan- Πβ-οΙ-3-on
und 1,12 Hydrazinhydrat in 200 ml Äthanol werden 3,33 g Rohprodukt erhalten. Die vereinigten
Produkte werden aus 400 ml Aceton umkristallisiert und liefern 3,26 g Substanz vom F. = 146 bis 148°C
(unkorrigiert). Das gesamte Rohmaterial wird vereinigt, in 200 ml 95%igem Äthanol gelöst und mit
2 ml Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und
danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert und
8 Stunden bei 1500C im Vakuum getrocknet. Man erhält das 17/?-Oxy-17α-methylandrostano- [3,2-c]-pyrazol
vom F. = 230 bis 242° C (korrigiert), [a]f = +35,7 ± 0,2° (1% in Chloroform); UV-Spektrum
Maximum bei 223 ηΐμ (E = 4740).
Analyse: C21H32N2O.
Berechnet ... C 76,78, H 9,82, N 8,53; gefunden ... C 76,65, H 9,73, N 8,45.
17/?-Oxy-17a-methylandrostano-[3,2-c]-pyrazol
(I; R und R' = H, R" = CH3, X = H2, Z = OH,
Y und Y' = CH3)
Aus einer Lösung von 49,54 g 17a-Methylandrostan-17jö-ol-3-on
in 1600 ml Benzol werden 400 ml Benzol abdestilliert, wonach die Lösung auf Zimmertemperatur
und dann mit 25,0 g Natriumhydrid und 60 ml Ameisensäureäthylester, der vorher über
Phosphorpentoxyd getrocknet und destilliert worden war, versetzt wird, wobei man das Reaktionsgemisch
unter Stickstoff hält. Dann werden langsam unter äußerer Eiskühlung 40 ml Methanol zugegeben.
Man läßt das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperaturen erwärmen und rührt 18 Stunden unter
Stickstoff. Nach Zugabe von 5 ml Methanol wird das Gemisch noch 10 Minuten gerührt und im Eisbad
gekühlt. Man setzt Wasser zu, filtriert und wäscht die feste Substanz mit Essigsäureäthylester.
Die Waschflüssigkeit wird mit dem wäßrigen Teil des Filtrats vermischt und so lange mit konzentrierter
Salzsäure und Eis versetzt, bis das Gemisch sauer reagiert. Das gebildete feste Produkt wird
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum zunächst über festem Kaliumhydroxyd und dann
über Calciumchlorid 3 Tage bei 500C getrocknet, wodurch man 51,6g 2-Oxymethylen-17a-methylandrostan-17jö-ol-3-on
vom F. = 158 bis 179° C (unkorrigiert) erhält. Diese Substanz wird in 600 ml
95%igem Methanol gelöst und die Lösung nach Filtrieren mit 8,4 ml Hydrazinhydrat versetzt. Das
Gemisch wird 10 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, auf ein Volumen von 250 ml eingedampft
und abgekühlt, wonach sich 47,0 g 17/S-Oxy-17a-methylandrostano-[3,2-c]-pyrazol
vom F. = 213 bis 228° C (unkorrigiert) abscheiden. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man eine zweite Ausbeute
von 3,69 g Substanz. Die vereinigten Produkte werden aus Äthanol umkristallisiert und 31 Stunden
bei 100 bis 1300C über Phosphorpentoxyd getrocknet.
F. = 225 bis 2410C (unkorrigiert). Eine Lösung von 17(S-Oxy-17a-methylandrostano-[3,2-c]-pyrazol
in 350 ml Methanol wird mit 35 ml l,llmolarem ätherischem Chlorwasserstoff versetzt.
Nach dem Einengen der Lösung erhält man das Hydrochlorid des n^-Oxy-Ha-methylandrostano-[3,2-c]-pyrazols
in solvatisierter Form vom F. = 234 bis 254°C (unkorrigiert).
Die Untersuchung der Stickstoffretention bei Ratten ergibt für das n/J-Oxy-na-methylandrostano-[3,2-c]-pyrazol
eine anabolische Wirkung von etwa dem 35fachen der Wirkung des 17a-Methyltestosterons
bei oraler Verabreichung gegenüber einer androgenen Wirkung von nur etwa einem Viertel
von derjenigen des 17a-Methyltestosterons.
35
17^-Oxy-17a-methylandrostano-[3,2-c]-N-acetyl-
pyrazol
(I; R = H, R' = COCH3, R" = CH3, X = H2,
Z = OH, Y und Y' = CH3)
Ein Gemisch aus 8 g des nach den Beispielen 1 und 2 erhältlichen n^-Oxy-Ha-methylandrostano-[3,2-c]-pyrazols
und 6 ml Essigsäureanhydrid in 80 ml Pyridin wird etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in 11 Eiswasser gegossen und der gebildete
Niederschlag^ abfiltriert. Die feste Substanz wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert und 18 Stunden
bei 300C und 24 Stunden im Vakuum bei Zimmertemperatur
getrocknet. Man erhält das 17^-Oxy-17a-methylandrostano-[3,2-c]-N-acetylpyrazol
vom F. = 111,5 bis 115;5°C (Zersetzung, korrigiert), das 1 Mol Kristalläthanol enthält, [a]l5 = +43,1
±0,1° (1% in Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei 258 πΐμ (E = 19 000).
Analyse: C23H34N2O2-C2H5OH.
Berechnet ... C 72,07, H 9,68, N 6,73; gefunden ... C 72,40, H 9,78, N 6,72.
Bei der Prüfung auf myotrophe und Stickstoffretentionswirkung an der Ratte zeigt das 17/?-Oxy-17a-methylandrostano-[3,2-c]-N-acetylpyrazol
eine anabolische und androgene Wirkung, die derjenigen des Πβ-Oxy-l 7a-methylandrostano-[3,2-c]-pyrazols
etwa entspricht. Es weist ferner eine bemerkenswerte östrogene Wirkung auf.
17/tf-Oxy-17a-methylandrostano-[3,2-c]-1 '-methyl-
pyrazol
(I; R = H, R' und R" = CH3, X = H2, Z = OH,
Y und Y' = CH3)
Eine Lösung von 1,52 g Methylhydrazinsulfat und 1,97 g geschmolzenem Natriumacetat in 80 ml
Wasser wird zu einer Lösung von 3,33 g 2-Oxymethylen-17a-methylandrostan-17/3-ol-3-on
in 400 ml 95%igem Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann
mit 700 ml Essigsäureäthylester und 500 ml Wasser verdünnt. Man schüttelt gut durch und trennt die
Essigsäureäthylesterschicht ab, die man mit Wasser wäscht. Das Wasser wird seinerseits mit Essigsäureäthylester
gewaschen, und die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 300 ml Aceton, das eine geringe
Menge Methanol enthält, gelöst und die Lösung auf ein Volumen von 150 ml eingeengt; man erhält
zunächst 1,72 g n^-Oxy-na-methylandrostano-[3,2-c]-l'-methylpyrazol
vom F. = 234 bis 248°C (unkorrigiert) und dann 0,48 g der gleichen Substanz
vom F. = 223 bis 248 0C (unkorrigiert). Nach mehrmaligem
Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und Methanol und 8stündigem Trocknen bei 900C
im Vakuum erhält man eine Probe von F. = 249,5 bis 259 0C (korrigiert) und [a]i5 = +39,0 ±0,1°
(1% in 95% Äthanol); UV-Spektrum Maximum bei 231 πΐμ (E = 7050).
Analyse: C22H34NoO.
Berechnet ... C 77,14, H 10,01, O 4,67;
gefunden ... C 77,44, H 9,90, O 4,90.
Berechnet ... C 77,14, H 10,01, O 4,67;
gefunden ... C 77,44, H 9,90, O 4,90.
Man läßt ein Gemisch aus 1,85 g 17ß-Oxy-17a-methylandrostano-[3,2-c]-l'-methylpyrazol,
10 ml Methyljodid und 10 ml Methanol 63 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann erwärmt man
1 Stunde auf 1000C, kühlt ab und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird mehrere Male
aus Methanol und schließlich aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so das Methojodid des
1 Iß - Oxy -17α - methylandrostano - [3,2 - c] -1' - methylpyrazols
in Form farbloser massiver Prismen vom F. = 282,4 bis 291,2° C (Zersetzung, korrigiert) und
[α]?? = +35,8 ± 0,4° (0,5% in Methanol).
Analyse: C23H37IN2O.
Berechnet ... C 57,01, H 7,70. I 26,20;
gefunden .... C 57,09, H 7,67, 125,87.
gefunden .... C 57,09, H 7,67, 125,87.
17/i-Oxy-l 7cc-methylandrostano-[3,2-c]-N-phenyl-
pyrazol
(I; R = H, R' = C6Hg, R" = CH3, X = H2,
Z = OH, Y und Y' = CH3)
Z = OH, Y und Y' = CH3)
Die Substanz besitzt keinen definierten Schmelzpunkt. Sie beginnt bei 99.5°C (korrigiert) zu
schmelzen, [α]!5 = +55,0 ± 0,2° (1% in Chloroform);
UV-Spektrum Maximum bei 262 ταμ
(E = 14 000).
17jÖ-Oxyandrostano-[3,2-c]-pyrazol
(I; R, R' und R" = H, X = H2, Z = OH
(I; R, R' und R" = H, X = H2, Z = OH
Y und Y' = CH3)
F. = 127,5 bis 128,5°C (Zersetzung, korrigiert); [α]« = +55,1 ± 0,2° (1% in Chloroform). Die Herstellung
erfolgt aus 2-Oxymethylenandrostan-17/?-ol-3-on.
ίο Beispiel 7
ίο Beispiel 7
17/?-Propionoxyandrostano-[3,2-c]-pyrazol
(I; R, R' und R" = H, X = H2, Z = OCOC2H5,
(I; R, R' und R" = H, X = H2, Z = OCOC2H5,
Y und Y' = CH3)
Eine Lösung von 1,0 g 2-Oxymethylenandrostan-17/?-ol-3-on
in 100 ml Propionsäure wird auf 7O0C erwärmt. Nach Zugabe von 0,76 g Hydrazinsulfat
wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt, mit weiteren 50 ml Propionsäure versetzt und dann
72 Stunden bei 7O0C gerührt. Danach gibt man 100 ml Wasser zu und rührt das Gemisch bis zur
vollständigen Lösung. Man versetzt mit 200 ml Wasser, kühlt das Reaktionsgemisch ab und extrahiert
mit Äther. Die Ätherextrakte werden mit 400 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 3 ml Äther gelöst,
mit 1 ml Pentan versetzt und die Lösung in Eis gekühlt. Man erhält 0,83 g 17/S-Propionoxyandrostano-[3,2-c]-pyrazol
vom F. = 82 bis 1000C und einem zweiten Schmelzpunkt nach erneuter
Verfestigung von 170 bis 178 0C (unkorrigiert). Eine Probe wird aus einem Äther-Pentan-Gemisch
und dann aus Äther umkristallisiert und 8 Stunden im Vakuum bei 45°C getrocknet. F. = 181 bis
195° C (korrigiert) und [a]i5 = +40,2 ±0,1°
(1% in Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei 223 πΐμ (E = 4900).
Analyse: C23H34N2O2.
Berechnet ... C 74,55, H 9,25, O 8,64;
gefunden ... C 74,45, H 9,28, O 8,30.
gefunden ... C 74,45, H 9,28, O 8,30.
17a-Äthyl-17jS-oxyandrostano-[3,2-c]-pyrazol
(I; R und R' = H, R" = C2H5, X = H2,
Z = OH, Y und Y' = CH3)
Z = OH, Y und Y' = CH3)
F. = 249 bis 251,50C (korrigiert), [a]f = +32,7
± 0,2° (1% in Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei 224 ηΐμ (E = 5100). Die Herstellung erfolgt
aus 17a-Äthyl-2-oxymethylenandrostan-17/3-ol-3-on.
a) 17/S-Oxy-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol
II; R, R' und R" = H, X = H2, Z = OH,
II; R, R' und R" = H, X = H2, Z = OH,
Y und Y' = CH3;
in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
Diese Substanz wird aus 2,5 g 2-Oxymethylen-4-androsten-17jS-ol-3-on
und 1,7 g Hydrazinhydrat in 80 ml Methanol nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Rohprodukt
wird aus Methanol umkristallisiert und 16 Stunden bei 1200C getrocknet. Man erhält das 17/S-Oxy-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol
vom F. = 227 bis 24O0C (unkorrigiert) nach vorhergehendem Erweichen.
309 649/280
b) 17/J-Oxy-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol-N-carboxamid
(I; R = H, R' = CONH2, R" = H, X = H2,
Z = OH, Y und Y' = CH3; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
5 g wie unter a) hergestellten 17/J-Oxy-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazols
werden in 200 ml Methanol gelöst und mit 50 ml Wasser bis zur beginnenden Fällung versetzt. Nach Zugabe von 10 ml Methanol
wird die Lösung erwärmt, bis die Steroidverbindung vollständig wieder in Lösung gegangen ist. Nach
dem Abkühlen versetzt man die Lösung mit 15 ml ätherischem Chlorwasserstoff mit einem Gehalt
von 0,016 Mol Chlorwasserstoff und anschließend mit 1,3 g Kaliumcyanat in etwa 3 ml Wasser. Das
gewünschte Produkt fallt sofort aus und wird abfiltriert. Durch dreimaliges Umkristallisieren aus
Methanol erhält man das H/S-Oxy-^androsteno-[3,2-c]-pyrazol-N-carboxyamid
vom F. == 221,5 bis 228°C (korrigiert); [a]f = +83,4 ±0,1°
(1% in Pyridin); UV-Spektrum Maxima bei 236 und 280 πΐμ (E = 8500 bzw. 23 600).
Analyse:
Berechnet
gefunden
gefunden
C 70,95, H 8,22, N 11,82; C 71,08, H 8,37, N 12,19.
Beispiel 10 17/?-Oxy-4-androsteno- [3,2-c]-pyrazol
[I; R, R' und R" = H, X = H2, Z = OH,
Y und Y' = CH3; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
Ein Gemisch aus 1,1 g 17/?-Oxy-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol-N-carboxamid
(Beispiel 9, Teil b), 1,0 ml konzentrierter Salzsäure und 55 ml 95%iges
Äthanol wird 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt,
mit 1 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd versetzt und 10 Minuten stehengelassen. Dann gibt
man Wasser zu und entfernt das Äthanol durch Einengen im Vakuum. Durch Filtrieren der verbleibenden
wäßrigen Suspension erhält man 1,0 g 17/J-Oxy-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol vom F. = 276
bis 277° C (unkorrigjert). Durch Umkristallsieren aus Methanol und Trocknen bei 1100C im Vakuum
erhält man eine Probe vom F. = 275 bis 276,5 0C
(korrigiert); [α]!? = +147,6 ± 0,1° (1% in Pyridin); UV-Spektrum Maximum bei 260 πΐμ (E = 10 970).
Analyse:
gemisch ein gleiches Volumen Wasser und filtriert vom ausgeschiedenen festen Material ab, das man
mit Wasser wäscht und in Chloroform löst. Die Chloroformlösung wird filtriert, auf ein kleines
Volumen eingeengt und zur Kristallisation des Produkts mit Äther versetzt. Man erhält so 4,83 g
17-Oxo-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol-N-carboxamid vom F. = 270 bis 271°C (unkorrigiert).
ίο Beispiel 12
17-Oxo-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol
F. = 258,6bis263,8°C(korrigiert); [a]i5 = +199,1
±0,2° (1% in 95% Äthanol); UV-Spektrum Maximum bei 261 ηΐμ (E = 11 300).
1 Iß-Oxy-17ct-methyl-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol
' [I; R und R' = H, R" = CH3, X = H2,
Z = OH, Y und Y' = CH3; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
F. = 248 bis 258,5° (korrigiert); [a]i5 = +132,6
±0,2° (1% in Pyridin); UV-Spektrum Maximum bei 261 πΐμ (E = 10 500); IR-Spektrum Maxima
bei 3,12, 3,43, 6,12, 6,65, 6,89 und 7,28 μ. Die Verbindung wird aus 2-Oxymethylen-17a-methyl-4-androsten-17|Ö-ol-3-on
hergestellt.
17|S-Oxy-17a-äthyl-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol
[I; R und R' = H, R" = C2H5, X = H2,
Z = OH, Y und Y' = CH3; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
F. = 284,5 bis290,50C (korrigiert); [α]ί5 = +102,1
± 0,29° (l°/a in Chloroform); UV-Spektrum Maximum
bei 261 ηΐμ (E = 10 561). Die Verbindung wird aus 2-Oxymethylen-17α-äthyl-4-androsten-17(S-ol-3-on
hergestellt.
17j8-Oxy-17a-vinyl-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol
U; R und R' = H, R" = CH = CH2, X = H2,
Z = OH, Y und Y' = CH3; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
F. = 247 bis 2590C (korrigiert); [α]!5 = +101,2
±0,2° (1% in Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei 260 πΐμ (E = 10 600). Die Verbindung
wird aus 2-Oxymethylen-17α-vinyl-4-androsten-17^-ol-3-on
hergestellt.
Berechnet ... C 76,88, H 9,03, N 8,97; gefunden ... C 76,86, H 8,75, N 9,37·
17-Oxo-4-androsteno- [3,2-c]-pyrazol-N-carboxamid
Ein Gemisch aus 8,0 g 17ß-Oxy-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol-N-carboxamid
(Beispiel 9) und 500 ml Eisessig wird gerührt, bis eine teilweise Lösung eingetreten
ist Das Gemisch wird in einem Wasserbad auf 14° C abgekühlt und innerhalb von 10 Minuten
tropfenweise mit einer Lösung von 3,2 g Chromoxyd in 8 ml Wasser und 24 ml Eisessig versetzt. Nach
5V2stündigem Rühren gibt man zu dem Reaktions-
17a-Äthinyl-17|S-oxy-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol
[I; R und R' = H, R" = C = CH, X = H2,
Z = OH, Y und Y' = CH3;
in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung] Diese Substanz wird aus 5,0 g 17a-Äthinyl-2-oxymethylen-4-androsten-17|Ö-ol-3-on
und 0,77 g Hydrazinhydrat nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das entstandene Produkt
wird aus Methanol und wäßrigem Aceton umkristallisiert und 24 Stunden bei 115°C im Vakuum
getrocknet. Man erhält das 17a-Äthinyl-17^-oxy-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol
vom F. = 239,6 bis 246,6°C (korrigiert); [α]!? = +29,0 ±0,1° (1% in
13 14
Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei 261 ηΐμ Beispiel 20
(E = 10 700). Infrarotbanden bei 3,10 und 4,77 μ 17tf-Oxy-17a-methyl-
(charakteristisch für eine Acetylenbindung). 4,6-androstadieno-[3,2-c]-pyrazol
Analyse: C22H28ON2. 5 [I; R und R' = H, R" = CH3, X = H2,
Berechnet ... C 78,53, H 8,39; Z = OH, Y und Y' = CH3;
gefunden ... C 78,51, H 8,35. in 4(5)" und 6(7)-Stellung befinden sich
Doppelbindungen]
Beispiel 17 R = 279 bis 284°C (korrigiert); [a]f = -126,1
ίο ± Ο,Γ (1% in Pyridin); UV-Spektrum Maxima bei
20/?-Oxy-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol 226' 232' 297 und 3O8 m^ (E = 9194' 8244' 24 329
bzw. 18 355).
[I; R und R' = H, R" = CH(OH)CH3, Die Verbindung wird aus 2-Oxymethylen-17a-me-
X = H2, Z = H, Y und Y' = CH3; thyl-4,6-androstadien-17/?-ol-3-on hergestellt,
in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung] 15
Λ ,~ ^5h*™°C f (kT?^)«[a? = +λ1γ14'9 17^Oxy-4,6-androstadieno-[3,2-c]-pyrazol
±0,1° (1% in Chloroform); UV-Spektrum Maxi- / ρ','πτ?" w ν w 7 nu
mum bei 260 πΐμ (E = 11000). Die Verbindung U. «■» «■ un<LK - "»*- H2' z = υΗ>
wird aus 2-Oxymethylen-4-pregnen-20<3-ol-3-on her- 20 . * ™£ J ,7 0V3^ ,
gestellt j^i-of m ^y un(j 6(7)-Stellung befinden sich
Doppelbindungen]
Beispiel 18 F. = 272,8 bis 277,00C (korrigiert); [a]l5 = -137,2
Beispiel 18 F. = 272,8 bis 277,00C (korrigiert); [a]l5 = -137,2
[I, R = H, R = H2NCO, R = CH(OH)CH3, 7800! 22 000 bzw. 16 600).
• <m ? « ÄV /j ' · Γ · η .,'· j 1 Die Verbindung wird aus 2-Oxymethylen-4,6-an
in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung] drostadien-17^-ol-3-on hergestellt.
F. = 219,8 bis 232,2°C (korrigiert); [α]? = +54,4
± 0,3° (0,5% in Chloroform). 30 Beispiel 22
Analyse: C23H33N3O2. 17/S-Oxy-4,4,17a-trimethyl-5-androsteno-[3,2-c]-
Berechnet ... C 72,02, H 8,67, N 10,96; pyrazol
gefunden ... C 71,82, H 8,51, N 11,14. F. = 270,4 bis 276,00C (korrigiert); [aW = -55,0
35 ± 0,2° (1% in 95°/oigem Äthanol); UV-Spektrum
Beispiel 19 Maximum bei 223 πΐμ (E = 5300).
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-
a)20-Oxo-4-pregneno-[3,2-c]-pyrazol- 4,4-17a-trimethyl-5-androsten-17^-ol-3-on.
N-carboxamid
40 Beispiel 23
J JJ ξ 55^^ S2 17^-Oxy-17a-methyl-19-norandrostano-[3,2-c]-
X. = H2, Z = H, Y und Y = UH3; nyrazol
in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung] (I; R ^ R/ = £R/# = ^ χ = ^
F. = 226,4 bis 234,4°C (korrigiert); [α]2/ = +156,4 45 Z = OH, Y = H, Y' = CH3)
± 0,2° (0,5% in Chloroform); UV-Spektrum Maxi- F. = 140,4 bis 152,4°C (korrigiert); [a]f = +90,0
ma bei 225, 236, 242 und 279 ηΐμ (E = 7150, 8000, ± 0,1° (1% in Chloroform); UV-Spektrum Maxi-8000
bzw. 21 700). mum bei 224 πΐμ (E = 4800).
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-17a-me-50 thyl-19-norandrostan-l 7/?-ol-3-on.
b) 20-Oxo-4-pregneno-[3,2-c]-pyrazol
b) 20-Oxo-4-pregneno-[3,2-c]-pyrazol
[I; R und R' = H, R" = COCH3, X = H2, Beispiel 24
Z = H, Y und Y' = CH3; 17^-Acetoxyandrostano-[3,2-c]-5'-methylpyrazol
in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung] 55 (I; R = CH3, R' = H, R" = H, X = H2,
F. = 259,6bis269,6^C (korrigiert); Wff = +233,9° Z = °C0CH3' Y U"d Y' = CHs)
(1% in Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei Diese Substanz wird aus 3,0 g 2-Acetylandrostan-
2Ε 17£-ol-3-on-acetat und 0,45 g Hydrazinhydrat in
60 50ml Äthanol nach der im Beispiel5 beschriebenen
1 11 1-v 11 tv 1 1
Arbeitsweise hergestellt. Das erhaltene Produkt wkd aus Essigsäureäthylester und wäßrigem Äthanol
umkristallisiert und 8 Stunden im Vakuum bei 120 Bei oraler Verabreichung besitzt das 20-Oxo- bis 125°C getrocknet. Man gewinnt so das Πβ-Acet-
4-pregneno-[3,2-c]-pyrazol etwa die 4- bis 8fache 65 oxyandrostano-[3,2-c]-5'-methylpyrazol vom F.
progestative Wirkung des 17-Äthinyltestosterons = 254,0 bis 262,8°C (korrigiert) und [a]l5 = +41,7°
bestimmt durch die Wirkung auf das Endometrium (1% in Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei
des Kaninchens. 224 πΐμ (E = 5300).
| 261 πΐμ (E = | 13 000). | H | 8 03 | N | 8 78· |
| Berechnet . | .. C 78 06 | H | 8,66, | N | 8,00. |
| gefunden . | .. C 78,01, | ||||
Analyse: C2sH34N2O2.
Berechnet ... C 74,55, H 9,25, O 8,64; gefunden ... C 74,25, H 9,06, O 8,90.
Berechnet ... C 74,55, H 9,25, O 8,64; gefunden ... C 74,25, H 9,06, O 8,90.
Durch Verseifen von 17/3-Acetoxyandrostano-[3,2-c]-5'-methylpyrazol
erhält man das Πβ-Oxyandrostano-[3,2-c]-5'-methylpyrazol
vom F. = 236,4 bis 240,6°C (korrigiert); [a]¥ = +60,1° (1% in
Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei 225 ηΐμ
(E = 5400).
Analyse: C21H32N2O.
Berechnet ... C 76,78, H 9,82, N 8,5; gefunden ... C 76,84, H 9,52, N 8,4.
Berechnet ... C 76,78, H 9,82, N 8,5; gefunden ... C 76,84, H 9,52, N 8,4.
17/?-Oxyandrostano-[3,2-c]-5'-(n-propyl)-pyrazol
(I; R = (CHsO2CH3, R' und R" = H, X = H2,
Z = OH, Y und Y' = CH3)
F. = 169,4 bis 172,00C (korrigiert); Nadeln aus
Essigsäureäthylester; [α]!5 = +56,5 ± 0,2° (1% in Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei 224ηαμ
(E = 5800).
Die Herstellung erfolgt aus 2-(n-Butyryl)-androstan-17/?-ol-3-on.
Beispiel 26 4,4-Dimethyl-17JS-oxy-5-androsteno-[3,2-c]-pyrazol
F. = 231,0 bis 233,6°C (korrigiert); [a]f? = -20,1 ±0,4° (1% in Chloroform); UV-Spektrum Maximum
bei 224 πΐμ (E = 5500).
Analyse: C22H32ON2.
Berechnet ... C 77,60, H 9,47, N 8,20; gefunden ... C 78,17, H 9,69, N 8,40.
Berechnet ... C 77,60, H 9,47, N 8,20; gefunden ... C 78,17, H 9,69, N 8,40.
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-4,4-dimethyl-5-androsten-l
7|3-ol-3-on.
Beispiel 27 4,4,17a-Trimethyl-17/?-oxyandrostano- [3,2-c]-pyrazol
F. = 269,2 bis 274,6°C (korrigiert) nach Umkristallisieren aus Methanol; [a]f = 4,7 ± 0,1°
(1% in 95%igem Äthanol); UV-Spektrum Maximum bei 223 πΐμ (E = 4930).
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-4,4,17a-trimethylandrostan-17/3-ol-3-on.
6a, 17a-Dimethyl-17/?-oxy-4-androsteno- [3,2-c]-pyrazol
F. = 170,0 bis 178,6°C (Zersetzung, korrigiert); UV-Spektrum Maximum bei 262 mμ (E = 9200).
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-6a,17a-dimethyl-4-androsten-17(8-ol-3-on.
a) 20-Oxoallopregnano-[3,2-c]-pyrazol-20-äthylenglykolketal
Diese Substanz wird aus 2,56 g 2-Oxymethylenallopregnan
-3,20-dion-20- äthylenglykolketal und 0,50 g Hydrazinhydrat in 20 ml Äthanol nach der
im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man erhält so 2,1 g 20-Oxo-allopregnano-[3,2-c]-pyrazol-20-äthylenglykolketal.
b) 20-Oxoallopregnano-[3,2-c]-pyrazol
(I; R und R' = H, R" = COCH3, X = H2,
Z = H, Y und Y' = CH3)
Das wie vorstehend beschrieben erhaltene 20-Oxoallopregnano
- £3,2 - c] - pyrazol - 20 - äthylenglykolketal
wird in 60 ml Äthanol suspendiert und unter Rühren mit 3 ml 2 η-Salzsäure versetzt. Wenn die feste
Substanz in Lösung gegangen ist, was etwa 2 Minuten in Anspruch nimmt, gibt man 4 ml Wasser zu und
läßt die Lösung 20 Minuten stehen. Man macht mit verdünntem Ammoniumhydroxyd alkalisch und
versetzt mit 125 ml Wasser. Das feste Produkt wird abfiltriert und zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 1,4 g 20-Oxo-allopregnano-[3,2-c]-pyrazol
in Form farbloser Blättchen vom F. = 250 bis 263,8°C (korrigiert); [a]is = +135,9 ± 0,1° (1%
in Chloroform).
Analyse:
Berechnet
gefunden
gefunden
C 77,60, H 9,47, N 8,23; C 77,94, H 9,44, N 8,16.
17a,21-Dioxy-ll,20-dioxo-4-pregneno-[3,2-c]-pyrazol [I; R und R' = H, R" = COCH2OH, X = O,
Z = OH, Y und Y' = CH3;
in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
a) Ohne Schutz der 20-ständigen Oxogruppe
1,3 g 2-Oxymethylen-4-pregnen-17a,21-diol-3,ll,
20-trion werden nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise mit 0,2 g Hydrazinhydrat in 100 ml
Methanol umgesetzt. Man erhält so 0,7 g 17a,21-Dioxy-ll,20-dioxo-4-pregneno-[3,2-c]-pyrazol
vom F. = 32O0C; UV-Spektrum Maximum bei 260 πΐμ.
Die Verbindung liefert einen positiven Tollenstest und Triphenyltetrazoliumtest, was für die Ketolseitenkette
charakteristisch ist.
b) Durch Schutz der 20-ständigen Oxogruppe in Form des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivats
1. 9,6 g des 17,20;20,21-bis-Methylendioxyderivats von2-Oxymethylen-4-pregnen-17a,21-diol-3,l 1,20-trion
werden nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise mit 4,0 ml Hydrazinhydrat in 250 ml
Äthanol umgesetzt. Man erhält so 8,2 g des 17,20; 20,21-bis-Methylendioxyderivats des 17a,21-Dioxy-11,20
- dioxo - 4 - pregneno - [3,2-c] - pyrazols vom F. = über 300° C (korrigiert) nach Umkristallisieren
aus Dimethylformamid.
Analyse:
Berechnet
gefunden
Berechnet
gefunden
C 67,37, H 6,88, O 19,10; C 67,58, H 7,09, 0 18,76.
2. 17a-21-Dioxy-ll,20-dioxo-4-pregneno-[3,2-c]-pyrazol
wird durch Erwärmen des 17,20; 20,21-bis-Methylendioxyderivats des 17a,21-Dioxy-ll,20-dioxo-4-pregneno-[3,2-c]-pyrazols
mit verdünnter Ameisensäure hergestellt. Die Eigenschaften dieses Produkts sind mit denjenigen des nach a) erhaltenen
vergleichbar.
a) 20-Oxoallopregnano-[3,2-c]-l '-methylpyrazol
(I; R und R' = H, R" = COCH3, X = H2,
Z = H, Y und Y' = CH3)
Z = H, Y und Y' = CH3)
F. = 194 bis 2110C (unkorrigieri); [α]¥ = +136,0
±0,2° (1% in Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei 232 ηΐμ (E = 6507).
Analyse:
Berechnet
gefunden
gefunden
C 77,92, H 9,67, N 7,90;
C 78,10, H 9,69, N 7,81.
C 78,10, H 9,69, N 7,81.
b) Das Methojodid des 20-Oxoallopregnano-[3,2-c]-l'-methylpyrazols
erhält man in Form gelber Nadeln vom F. = 277,6 bis 295,8° C (Zersetzung,
korrigiert); [a]i5 = +97,1 ± 0,1° (0,5% in Methanol).
17a-Methyl-l 7/J-oxyandrostano-[3,2-c]-2'-methyl-
pyrazol
(I; R = H, R" und R' = CH3, X = H2,
Z = OH, Y und Y' = CH3)
Z = OH, Y und Y' = CH3)
Ein Gemisch aus 8,52 g 2-Oxymethylen-17a-methylandrostan-17/3-ol-3-on
und 2,31 g Methylsemicarbazid
[H2NCON(CH3)NH2]
wird 4 Stunden in n-butylalkoholischer Lösung auf
einem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe von 5 ml Wasser wird das Gemisch 18 Stunden zum Sieden
unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylendichlorid gelöst,
und die Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit Äther verrieben, und das dabei gebildete kristalline Produkt wird in
einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden auf 2050C
erhitzt, um die Cyclisierung zu bewirken. Das Produkt wird in Benzol gelöst und an einer Aluminiumoxydsäule
chromatographiert. Die Säule wird mit Benzol, das steigende Mengen Äther enthält, eluiert.
Das kristalline Produkt wird aus den 20% Äther enthaltenden Eluationsmitteln isoliert und aus Aceton
umkristallisiert. Man erhält das 17a-Methyl-17^-oxyandrostano-[3,2-c]-2'-methylpyrazol
vom F. = 186,6 bis 198,00C (korrigiert); [a]i5 = +38,3° (1% in
Äthanol); UV-Spektrum Maxima bei 229 und 270 ηΐμ (E = 4932 bzw. 100).
Analyse: C2oHs4N20.
Berechnet ... C 77,14, H 10,01, N 8,18;
gefunden ... C 77,24, H 10,17, N 8,09.
Berechnet ... C 77,14, H 10,01, N 8,18;
gefunden ... C 77,24, H 10,17, N 8,09.
17/?-Propionoxyandrostano-[3,2-c]-N-propionylpyrazol
(I; R = H, R' = CH3CH2CO, R" = H, X = H2,
Z = OH, Y und Y' = CH3)
F. = 178 bis 1810C (unkorrigiert) nach zweimaligem
Umkristallisieren aus Äther.
Durch 30minutiges Erhitzen eines Gemischs aus 2,05 g 17/3-Oxyandrostano-[3,2-c]-pyrazol und 20,0 ml
Essigsäureanhydrid zum Sieden unter Rückfluß erhält man das n/S-Acetoxy-na-methylandrostano-[3,2-c]-N-acetylpyrazol;
UV-Spektrum Maximum bei 258 πΐμ (E = 12 500).
17/S-Oxy-17a-methyltestano- [3,2-c]-pyrazol
(I; R und R' = H, R" = CH3, X = H2,
Z = OH, Y und Y' = CH3)
ίο Diese Verbindung wird aus 2,0 g 2-Oxymethylen-17a-methyltestan-17j8-ol-3-on
und 2 g Hydrazinhydrat in 25 ml Äthanol nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt
wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, und man erhält das 17^-Oxy-17a-methyltestano-[3,2-c]-pyrazol
in Form farbloser Blättchen vom F. = 271,4 bis 279,60C (korrigiert); [a]is = -23 ± 4° (1,19%
in Chloroform).
Analyse: C2IH32N2O.
Berechnet ... C 76,78, H 9,82, N 8,53;
gefunden ... C 76,76, H 9,87, N 8,73.
gefunden ... C 76,76, H 9,87, N 8,73.
Beispiel 35
6a,17a-Dimethyl-17/?-oxyandrostano-[3,2-c]-pyrazol
6a,17a-Dimethyl-17/?-oxyandrostano-[3,2-c]-pyrazol
F. = 156,0 bis 174,00C (Zersetzung, korrigiert);
[α]» = +44,8 ± 0,1° (1% in Chloroform); UV-Spektrum
Maximum bei 225 πΐμ (E = 4900).
Die Verbindung wird aus 2-Oxymethylen-6a,17a-dimethylandrostan-H/S-ol-S-on
gewonnen, welches aus 6a, 17/3- Dimethylandrostan -1 Iß - öl - 3 - on hergestellt
wurde.
3S 17ß-Oxy-17a-vinylandrostano-[3,2-c]-pyrazol
(I; R und R' = H, R" = CH = CH2, X = H2, Z = OH, Y und Y' = CH3)
(I; R und R' = H, R" = CH = CH2, X = H2, Z = OH, Y und Y' = CH3)
F. = > 300°C (korrigiert); [a]f = +24,5 ± 0,8°
(1% in Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei 224 πΐμ (E = 7100).
Analyse: C22H32N2O.
Berechnet ... C 77,60, H 9,47, N 8,23, O 4,70; gefunden ... C 77,52, H 9,70, N 8,00, O 4,50.
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-17a-vinylandrostan-17ß-ol-3-on.
17a-Äthyl-l 7,8-oxy-19-norandrostano-[3,2-c]-pyrazol
(I; R und R' = H, R" = C2H5, X = H2,
Z = OH, Y = H, Y' = CH3)
F. = 149,2 bis 150,4°C (korrigiert); [a]%5 = +93,0
±0,1° (1% in Pyridin).
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-17a-äthyl-19-norandrostan-l
7β-ο1-3-οη.
20-Oxopregnano-[3,2-c]-pyrazol
(I; R und R' = H, R" = COCH3, X = H2,
Z = H, Y und Y' = CH3)
F. = 231,2 bis 253°C (korrigiert); [a]¥ = +91,6
±0,1° (1% in Chloroform).
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-pregnan-3,20-dion.
309 649/280
19 20
Beispiel 39 Beispiel 44
17a-Äthinyl-17j8-oxyandrostano-[3,2-c]-pyrazol 17/?-Oxy-17a-methyl-4-androstano-[3,2-c]-N-acetyl-
pyrazol (I; R und R' = HR" = C-CH X = H2, p R = H R/ = ^^ R„ = ^ χ = ^
Z - OH, Y und Y = CH3) Z = OH, Y und Y' = CH3;
F. = 237,4 bis 242,00C (korrigiert); [a]f = +12,4 in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
± 0,1° (1% in Chloroform); UV-Spektrum Maxi- F. = 92,0 bis 100,20C (korrigiert); [a]¥ = +67,1
mum bei 223 ηΐμ (E = 5100). ± 0,2° (l°/o in Chloroform). UV-Spektrum Maxima
Anaiv«»· Γ W TMD 10 bei 237>
256 und 289 111S* (E = 7400' 630° bzW·
Analyse,CJ88H80N2O 22 1(χ)) Die Analysenp]rob v e wird bei 125oC im
gSen W. C ri§\ 2 SS S S^ VakUUm Über ^^^^ ^™^
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen- Beispiel 45
17a^thinylandrostan-170-ol-3-on. 15 πβ.Οχγ- 17a-methylandrostano-[3,2-c]-N-propionyl-
pyrazol
Beispiel 40 (I; R = H, R' = COCH2CH3, R" = CH3,
X = H2, Z = OH, Y und Y' = CH3)
17a-Allyl-17/?-oxy-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol 2o R = undefiniert! beginnend bei 121,80C (korri-
[I; R und R' = H, R" = CH2CH = CH2, &**)>
W" = +43>5° (1O/o in Chloroform); UV-
X = H2 Z = OH, Y und Y' = CH3· Spektrum Maximum bei 258 mμ (E = 18 800).
in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
Beispiel 46 F. = 239,8 bis 248,2°C (korrigiert); [a]f = +93,7 25
± 0,1° (1% in Chloroform); UV-Spektrum Maxi- 17Ä-Oxy-17a-propyl-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol
mum bei 260 πΐμ (E = 10 500).
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen- [I; R und R' = H, R" = CH2CH2CH3, X = H2,
na-allyM-androsten-njö-ol-S-on. Z = OH, Y und Y' = CH3;
. . 3° in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
eiSpiel 41 F. = 223,0 bis 233,40C (korrigiert), [a]f = +89,5°
n^-Oxy-oa-methyl-Ha-propinyl- (1% in Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei
4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol 260 ΐημ (E = 9816).
35 Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-
F. = Undefiniert, beginnend bei 160,40C (korn- 17a-propyl-4-androsten- 17/?-ol-3-on.
giert); [a]f = +3,6 ± 0,9° (1% in Chloroform).
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-6a-me- Tipicnipi 47
thyl-na-propinyM-androsten-n^-ol-S-on. ßci^pici ti
40 17^-Oxy-l 7α-propargyl-4-androsteno- [3,2-c]-pyrazol
Beispiel 42 ^. R und R, = H>
R/, = CH2C ^cnx=z Ha?
17fi-Oxy-17a-äthyl-4,6-androstadieno-[3,2-c]-pyrazol . .,.. c+ J1 = 2Ψ J^?' ^ r?3' τκ· α ι
y J J in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
Z = OH Y und Y' = CH3- F· = 130'4bls 140,60C(korrigiert); [a]i! = +75,4°
in 4(5)- und 6(7)-Stellung befinden sich (10/° in Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei
Doppelbindungen] 261 "1^ (E = 9714)· , ,
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-
F. = > 3000C (korrigiert); [a]l5 = —55,4 ± 0,1° 5o na-propargyM-androsten-n^-ol-S-on.
(1% in Pyridin); UV-Spektrum Maxima bei 220, 225,
232, 288, 297 und 308 πΐμ (E = 7500, 8500, 7700, Beispiel 48
8400, 21800 bzw. 16 400) 17£-Oxy-17a-methyl-4-androsteno-[3,2-c]-
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen- r 1-methylpyrazol
na-äthyl-^o-androstandien-n^-ol-S-on. 55 p. R ^ ^ R/ und R„ = ^ χ = ^
Z = OH, Y und Y' = CH3;
Beispiel 43 in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
17ß-Oxy-17a-methylandrostano-[3,2-c]-N-(4-chlor- F- = 175,2bis 193,2°C (korrigiert); [a]f? = +103,6°
DhenoxvacetvD-pvrazol 60 (1% in Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei
272 πΐμ (E = 10 400). (I; R = H, R' = 4-ClC6H4OCH2CO, R" - CH3,
X - H2, Z = OH, Y und Y' = CH3) Beispiel 49
τ- ISAOi-- ,«,on/, ■ · χ r -i, ^r 17|8-Oxy-17a-methyl-4-androsteno-[3,2-c]-l-methyl-
F. = 164,8 bis 167,6°C (korrigiert); [a]f = +35 65 F y nvrazol-methoiodid
± 0,2° (10/0 in Chloroform); UV-Spektrum Maxima Py metnojooia
bei 228, 260 und 287 πΐμ (E = 14 000, 18 300 bzw. F. = 257,8 bis 261,6°C (Zersetzung, korrigiert);
1700). [a]f = +13,39° (0,5% in Methanol).
25
17/?-Oxy-19-norandrostano-[3,2-c]-pyrazol
[I; R, R' und R" = H, X = H2, Z = OH,
Y = H, Y' = CH3]
F. = nicht definiert, beginnend bei 141,6°C (korrigiert).
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-19-norandrostan-17/?-ol-3-on.
10
17/?-Oxy-17a-propylandrostano-[3,2-c]-pyrazol
[I; R und R' = H, R" = CH2CH2CH3,
χ = H2, Z = OH, Y und Y' = CH3] l$
F. = 217,6 bis220,80C(korrigiert); [a]l5 = +35,2°
(1% in Chloroform); UV-Spektrum Maximum bei 224 πΐμ (E = 4800).
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-17a-propylandrostan-17/S-ol-3-on.
17,20 ;20,21 -Bismethylendioxyderivats
des 1 l^,17a,21-Trioxy-20-oxo-4-pregneno-[3,2-c]-
pyrazols
F. = 210 bis 2400C (unkorrigiert). Durch Chromatographie
an Kieselsäuregel und Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol mit Essigsäureäthylester
erhält man eine Probe vom F. = 301 bis 3040C (unkorrigiert).
Die Herstellung erfolgt aus 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivat
des 2-Oxymethylen-4-pregnen-Uß,l 7a,21
-trioW^O-dions.
35 Beispiel 53
17,20 ;20,21 -Bismethylendioxyderivat des 9-Fluor-11 ß-17a,21 -trioxy-20-oxo-
4-pregneno-[3,2-c]-pyrazols
F. = 220 bis 2600C (unkorrigiert).
Die Herstellung erfolgt aus dem 17,20 ;20,21-Bismethylendioxyderivat
des 2-Oxymethylen-9-fluor-4-pregnen-l
l/3,17a,21-triol-3,20-dions.
1 Iß, 17/?-Dioxy-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol
[I; R, R' und R" = H, X = (H)(OH), Z = OH,
Y und Y' = CH3; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
F. = 233,2 bis 246,0°C (korrigiert); UV-Spektrum
Maximum bei 262 ηΐμ (E = 10 700).
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-4-androsten-l
l/S,17/S-diol-3-on.
17a-Methyl-17/?-oxy-19-nor-4-androsteno-[3,2-c]-pyrazol
[I; R und R' = H, R" = CH3, X = H2,
Z = OH, Y = H, Y' = CH3; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]
F. = 111,0 bis 126°C (Zersetzung, korrigiert);
[α]!,5 = +0,2° (1% in Chloroform).
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-17a-methyl-19-nor-4-androsten-l
7/S-ol-3-on.
17^-Oxy-17a-propinylandrostano-[3,2-c]-pyrazol
[I; R und R' - H, R" = C ^ CCH3, X = H2,
Z = OH, Y und Y' = CH3]
F. = nicht definiert, beginnend bei 143,2° C. (korrigiert); [a]i5 = -29,6° (1% in Pyridin), -29,3°
(1% in Dimethylformamid); UV-Spektrum Maximum bei 224 πΐμ (E = 5400).
Die Herstellung erfolgt aus 2-Oxymethylen-17a-propinylandrostan-17/?-ol-3-on.
5,6-Oxido-l 7/S-oxy-17a-methylandrostano-[3,2-c]-pyrazol
F. = 253 bis 2580C (unkorrigiert) nach Umkristallisieren
aus einem Essigsäureäthylester-Methanol-Gemisch. Durch weiteres Umkristallisieren aus*
Methanol erhält man eine Probe vom F. = 259,5 bis 264° C (unkorrigiert), wonach teilweise Verfestigung
und erneutes Schmelzen bei über 3000C eintritt. UV-Spektrum Maximum bei 238 ηΐμ
(E = 18 300).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von mit einem Pyrazolring kondensierten Steroidverbindungen der allgemeinen Formelworin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R' Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, monocarbocyclischen Aryl-, niederen Alkanoyl-, Carbamyl- oder Guanylrest, R" Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, einen gegebenenfalls ketalisierten Acetyl- oder Oxyacetylrest, einen 1,2-Dioxyäthyl- oder 1-Oxyäthylrest, X 2 Wasserstoffatome, die Gruppierung60 OHoder 1 Sauerstoffatom, Y und Y' Wasserstoffatome oder Methylreste und Z Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder zusammen mit R" 1 Sauerstoffatom bedeuten, wobei Z auf die Bedeutung einer Hydroxylgruppe beschränkt ist, wenn R" Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest darstellt, wobei etwa vorhandene Hydroxylgruppen mit Carbonsäuren mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen und einem Molekulargewicht von weniger als etwa 200 verestert sein, gewünschtenfalls eine Doppelbindung in 4(5)-Stellung oder zwei Doppelbindungen in 4(5)- und 6(7)-Stellung vorliegen und der Steroidkern gegebenenfalls substituiertsein kann, ihren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekenn zeichnet, daß man ein 2-(l-Oxyalkyliden)-steroid-3-keton mit einer Hydrazinverbindung der FormelR7NH-NH2worin R' die obenerwähnte Bedeutung hat und unter den Reaktionsbedingungen inert ist, umsetzt, mit der Ausnahme, daß man zur Herstellung der Verbindung, in der Z und R" zusammen Sauerstoff bedeuten, zunächst die Verbindung, worin Z die Bedeutung einer Hydroxylgruppe hat, herstellt und diese Verbindung dann oxydiert, vorzugsweise nachdem eine Verbindung, in der R' ein Wasserstoffatom ist, bei der Oxydation durch den Ersatz des Wasserstoffatoms durch die Gruppe R' = CONH2 geschützt wird, die erhaltene Verbindung, worin R' dann wieder Mie Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, gewünschtenfalls mit einem Säureanhydrid oder mit Cyansäure umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen in ihre Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalze nach an sich bekannten Verfahren überführt.© 309 649/280 7.
Applications Claiming Priority (1)
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| US79329259A | 1959-02-16 | 1959-02-16 |
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Country Status (3)
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| DE (1) | DE1152101B (de) |
| NL (2) | NL237293A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1468211B1 (de) * | 1961-05-01 | 1970-04-23 | Merck & Co Inc | 17alpha,21-Dihydroxy-20-oxo-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazole und 21-Acylate derselben sowie die pharmakologisch vertraeglichen Salze dieser Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
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| US4115563A (en) * | 1977-03-14 | 1978-09-19 | Sterling Drug Inc. | Pharmaceutical steroid formulation |
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| US4585765A (en) * | 1978-10-10 | 1986-04-29 | The Upjohn Company | 17β-hydroxy-17α-methyl-5α-androstano[3,2-c]pyrazole 17-methyl ether |
| US4269831A (en) * | 1979-05-09 | 1981-05-26 | Sterling Drug Inc. | Topical dermatological method of use of an androstenopyrazole |
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| DE4021433A1 (de) * | 1990-07-04 | 1992-01-09 | Schering Ag | Antiandrogene mit steroid(3,2-c)pyrazol-struktur |
| CA2700181A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Astrazeneca Ab | Steroidal [3, 2-c] pyrazole compounds, with glucocorticoid activity |
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- NL NL237293D patent/NL237293A/xx unknown
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1959
- 1959-02-16 US US793292A patent/US3704295A/en not_active Expired - Lifetime
- 1959-03-23 DE DEST14920A patent/DE1152101B/de active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1468211B1 (de) * | 1961-05-01 | 1970-04-23 | Merck & Co Inc | 17alpha,21-Dihydroxy-20-oxo-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazole und 21-Acylate derselben sowie die pharmakologisch vertraeglichen Salze dieser Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| NL237293A (de) | |
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| US3704295A (en) | 1972-11-28 |
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