CH637653A5

CH637653A5 - In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.

Info

Publication number: CH637653A5
Application number: CH586278A
Authority: CH
Inventors: Guenther Dr Schmidt; Matyas Dr Leitold
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1978-05-29
Publication date: 1983-08-15
Also published as: IE46908B1; PL114573B1; DK239478A; DD137105A5; IL54814A0; FI63029C; BE867640A; FR2392992A1; NO781879L; NL7805849A; CA1084918A; AU3662378A; ZA783085B; DE2724501A1; SE7806289L; PL113623B1; PT68113A; PL214168A1; ATA367978A; FI781667A7

Description

Die Erfindung betrifft 5,1 l-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on-derivate der Formel I

15

(Ii),

worin R.2 und A wie im Anspruch 1 definiert sind, und Hai ein Halogenatom darstellt,

in einem organischen indifferenten Lösungsmittel durch 25 Erhitzen mittels eines halogenwasserstoffbindenden Mittels in eine Verbindung der Formel II'

30

35

CO - A -

(X),

/ \ N N-R„

\__y 1

1

ein),

in der

Ri die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt und gegebenenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man im ersten Reaktionsschritt auf Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches erhitzt.

12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenwasserstoffbindendes Mittel einen Überschuss des Piperazins der Formel III einsetzt.

13. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Alkohole, Ketone,

40 sowie deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus einer oder mehreren der genannten Verbindungen und üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen bestehen.

45 In der obigen Formel I bedeuten

Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten, ein-oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl-50 gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest oder die Cinnamylgruppe,

r2 ein Wasserstoff, oder die Methyl- oder Äthylgruppe und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.

55 Ri kann insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso-propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Neo-pentyl-, Isopentyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylgruppe sein, des weiteren kann Ri unter anderem die Allyl-, 2-Methylallyl-, 3-Methylbut-2-enyl-(oder Prenyl-), 1-Methyl-allyl-, Pent-4-«0 enyl-, n-Hex-5-enyl-, n-Hept-6-enyl-, Farnesyl-, Neryl-, Geranyl-, Citronellyl- oder Phytylgruppe aber auch die Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, die 1- oder 2- oder 3-Phenylpropyl-oder eine Phenylbutylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten.

es Die neuen Verbindungen werden wie folgt hergestellt:

a) Durch Umsetzung eines 1 l-Halogenacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ons der Formel II

637 653

0 « C - A - Hai in der

R.2 und A wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Piperazin der Formel III

/ \

H - N N- R1

v_y erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol, wie z.B. Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, oder in einem Keton, wie z.B. Aceton, oder in einem Äther, wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in einem aroma-5 tischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol oderToluol. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom ist, ist zwar dadurch möglich, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem grösseren Über-schuss an Piperazin umsetzt; verwendet man ein halogenwas-lo serstoffbindendes Mittel in einem oben angegebenen

Lösungsmittel, so sollte der Piperazinüberschuss in der Regel mindestens 2-molar sein. Die dabei erzielten Ausbeuten sind aber nicht immer befriedigend, deshalb empfiehlt es sich zur Herstellung einer solchen Verbindung, zunächst die entspre-15 chende 4-Benzylpiperazinoverbindung der Formel I, in der also Ri die Benzylgruppe ist, herzustellen und bei dieser anschliessend nach bekannten Methoden, zum Beispiel mittels Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle, den Benzylrest abzuspalten.

20 b) Durch Umsetzung eines 5,11 -Dihydro-11 -[( 1 -piper-(in), azinyl)acyI]-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-ons der Formel IV

(II).

in der

Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Ketone wie Aceton oder Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet, es können aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol eingesetzt werden. Es ist zweckmässig, das Piperazin der Formel III in einem genügenden Überschuss einzusetzen, um den freiwerdenden Halogenwasserstoff zu binden; man kann aber auch andere halogenwasserstoffbindende Mittel, z.B. Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethyl-anilin zusetzen.

Die Umsetzung kann unter Abspaltung von Halogenwasserstoff über eine Verbindung der im Anspruch 10 genannten Formel II', worin B einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, verlaufen. Es lagert sich dann das Piperazin der Formel III an diese Alkenylgruppe an.

Dieser Reaktionsweise entsprechend lassen sich die Verbindungen der Formel I auch dadurch herstellen, dass man zuerst einer Verbindung der Formel II, die in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst ist, durch Erhitzen, vorzugsweise auf Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, mittels eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, den Halogenwasserstoff entzieht, die dabei entstehende Verbindung der Formel II', in der anstelle einer Gruppe -A-Hal eine entsprechende Alkenylgruppe steht, isoliert und diese Zwischenverbindung anschliessend in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einem Piperazin der Formel III bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt.

Als Lösungsmittel bei der Abspaltung von Halogenwasserstoff dienen beispielsweise höhersiedende Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oderToluol, als halogenwasserstoffabspaltende Mittel, z.B. Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine wie z.B. Triäthylamin,

Pyridin oder Dimethylanilin. Die Umsetzung des so entstehenden Zwischenprodukts mit dem Piperazin der Formel III

(IV),

in der

R2 und A wie oben definiert sind, mit einem Halogenid der 40 allgemeinen Formel V

Ri-Hal

(V),

in der

■»s Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und Hai ein Halogenatom darstellt.

Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, wie z.B. Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol, in einem Äther, wie z.B. so Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in einem Keton, wie z.B. Aceton, in der Regel bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Es ist zu empfehlen, den freiwerdenden Halogenwasserstoff durch halogenwasserstoffbindende Mittel, z.B. durch Alkalicarbo-ss nate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, abzubinden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach 60 bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Oxalsäure als geeignet erwiesen. «5 Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z.B. wie folgt hergestellt werden:

durch Umsetzung eines 5,11 -Dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-ons der Formel VI

5

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(VI),

in der

R: wie oben definiert ist, mit einem Halogenacylhalogenid der Formel VII

O

Hal'-C-A-Hal

(VII),

in der

A wie oben definiert ist, und

Hai und Hai ', die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod bedeuten. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Als Lösungsmittel können z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol oder Äther, wie Diäthyläther, Dipropyläther oder vorzugsweise cyclische Äther, wie Dioxan, verwendet werden. Als halogenwasserstoffbindende Mittel eignen sich z.B. tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin und Pyridin oder auch anorganische Basen, wie Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann in üblicher Weise erfolgen, die Ausbeuten betragen bis zu 90% der Theorie. Die gebildeten Halogenacylverbindungen der Formel II sind meist gut kristallisierbare Substanzen, die auch ohne weitere Reinigung als Rohprodukte für die weitere Umsetzung verwendet werden können. Es wurden beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel II

a) mit 2-Chlorpropionylchlorid in Dioxan als Lösungsmittel das

1 l-(2-Chlorpropionyl)-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-

[1,4]benzodiazepin-6-on,

F. 215-218°C (aus Äthanol) und 1 l-(2-Chlorpropionyl)-5-methyl-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on,

5 F. 210-212°C (aus Acetonitril),

mit 3-Chlorpropionylchlorid in Dioxan als Lösungsmittel das

1 l-(3-ChIorpropionyl)-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-10 [l,4]benzodiazepin-6-on,

F. 216-218°C (Zers.);

b) mit 4-Chlorbutyrylchlorid in Xylol als Lösungsmittel das i5 1 l-(4-Chlorbutyryl)-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]ben-zodiazepin-6-on,

F. 205-207°C (aus Essigester),

c) mit 5-Chlorvaleriansäurechlorid in Xylol das

20 11 -(5-Chlorvaleryl)-5,11 -dihydro-6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]ben-zodiazepin-6-on,

F. 170-172°C (aus n-Propanol) und d) mit 6-Chlorcaproylchlorid in Xylol das

25 1 l-(6-Chlorcaproyl)-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-ti][l,4]ben-zodiazepin-6-on,

F. 128-130°C, hergestellt (vgl. auch DT-PS 1 936 670).

30 Aus den so erhaltenen 1 l-(Halogenacyl)-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onen erhält man leicht, wie oben bereits angeführt, die in 11-Stellung eine Alkenyl-acylgruppe enthaltenden Zwischenprodukte für die weitere Umsetzung mit einem Piperazin der Formel III. So erhält 35 man beispielsweise aus dem ll-(3-ChIorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on in Dioxan als Lösungsmittel nach einstündigem Kochen bei Rückflusstemperatur in Gegenwart eines Überschusses an Triäthylamin in guter Ausbeute das 1 l-(Acryloyl)-5,l l-dihydro-6H-40 pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on vom F. 235°C (Zers.) (aus Acetonitril).

Die Verbindungen der Formel VI sind literaturbekannt (vgl. DE-PS 1 179 943 und 1 204 680).

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV erhält man am 45 zweckmässigsten aus den Verbindungen der Formel II durch Umsetzung mit N-Benzylpiperazin in einem Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, Äthanol, Propanol oder Benzol bei Rückflusstemperatur. Dabei entsteht nach Entfernung des Lösungsmittels ein kristalliner Niederschlag, der aus einer so Verbindung der Formel VIII

(VIII),

/~\

O-C-A -N N - CH.

2

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6

in der

R: wie oben definiert ist, besteht. Diese Verbindung wird anschliessend in einem Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol,

gelöst und mittels Palladiumkohle bei 20 bis 80°C, vorzugsweise bei 50°C, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 100 atm, vorzugsweise 50 atm, hydriert. Aus dem Reaktions-, gemisch wird anschliessend die entsprechende Verbindung der Formel IV isoliert.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie io ulkushemmend und sekretionshemmend.

Es wurden die Substanzen

1 l-[3-(4-Benzyl-l-piperazinyl)propionyl]-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on = A is und

5,11-Dihydro-l l--(3-[4-(2-phenyläthyl)-l-piperazinyl]pro-pionyl}-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on = B

im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung auf die Bildung 20 von Stress-Ulcera bei Ratten und auf ihre spasmolytische Wirkung, bezogen auf Atropin, unter Berücksichtigung der akuten Toxizität, untersucht.

Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten wurde nach der Methode von K. Takagi und 25 S. Okabe, Jap. Journ. Pharmac. 18, S. 9 bis 18 (1968), untersucht. Gefütterte weibliche Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 220 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschliessend senkrecht in ein Wasserbad,

welches bei einer Temperatur von 23 °C konstant gehalten 30

wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, dass nur noch der Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragten. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden fünf Tiere verwendet. Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise 1 ml einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung oder I ml einer l%igen Tyloselösung. Nach 18 Stunden wurden die Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der grossen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte nach den in Med. Exp., 4, S. 284 bis 292 (1961), beschriebenen Verfahren von Marazzi-Uberti und Turba und nach dem von Takagi und Okabe in der oben zitierten Literaturstelle angegebenen Verfahren.

Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meer-schweinchen-Colon in der Versuchsanordnung nach R. Magnus, Pflügers Archiv, 102, S. 123 (1904), bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin, als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das Spastikum wurde eine Minute vor der Zugabe des Spasmolytikums zugegeben, die Einwirk-zeit des Spasmolytikums betrug 1 Minute. Es konnte auch an Ratten beobachtet werden, dass die atropinartigen Nebenwirkungen, wie Hemmung der Speichelsekretion, bei den Substanzen A bis B gänzlich fehlen oder deutlich herabgesetzt sind.

Die akute Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen an nüchterne, weisse Mäuse von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Substanz

Ulkushemmung in % (Ratte) nach peroraler Applikation von

50 25 12,5

mg/kg

Spasmolyse (Acetylcholin) bezogen auf Atropin = 1

DLso peroral mg/kg Maus

A B

90 87

68 56

58 34

1/43 1/700

>3000+ ~1500++

+ bei 3000 mg/kg ist 1 von 5 Tieren gestorben;

++ bei 1500 mg/kg sind 3 von 6 Tieren gestorben.

Die spasmolytische Wirkung der Substanzen A und B ist im Vergleich zu der des Atropinsulfats bedeutend schwächer, damit auch die atropinartigen Nebenwirkungen.

Die Substanzen A und B sind praktisch nicht toxisch.

Die nachstehenden Beispiele dienen zu näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel I

5,11-Dihydro-l l-[3-(4-prenyI-l-piperazinyl)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

6,6 g 1 l-(3-Chlorpropionyl)-5,l l-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 2,56 g Natriumcarbonat und 4,0 g 1-Prenylpiperazin wurden in 90 ml absolutem Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde heiss abgesaugt und das Filtrat auf etwa 20 ml eingedampft. Der auskristallisierte Niederschlag wurde abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 199-201°C.

Ausbeute: 62% der Theorie.

Beispiel 2

1 l-[3-(4-Benzyl-l-piperazinyl)propionyl]-5,l 1-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

8,0 g 1 l-(3-Chlorpropionyl)-5,l l-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und 30 ml 1-Benzylpiperazin wurden in 100 ml Isopropanol eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Man dampfte im Vakuum zur Trockene ein, versetzte den Rückstand mit Natronlauge und extrahierte die Base mit

4s Chloroform. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand aus Xylol umkristallisiert. F. = 205-207°C. Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 212-214°C (Methanol). Ausbeute: 78% der Theorie.

so Beispiel 3

5,11-Dihydro-1 l-[3-(l-piperazinyl)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

Die Verbindung wurde auf folgende 2 Weisen erhalten:

ss a) 8,5gll-[3-(4-Benzyl-l-piperazinyl)propionyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on wurden in 100 ml absolutem Äthanol bei 60°C und 50 Atmosphären mit Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nach 5 Stunden war die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Nach

60 Filtration des Katalysators wurde der Alkohol abdestilliert und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. F. = 280-282°C,

Ausbeute: 54% der Theorie.

65 b) Zu einer siedenden Lösung von 8,6 g Piperazin in 50 ml Äthanol wurde unter Rühren eine warme Lösung von 6,0 g 1 l-(3-Chlorpropionyl)-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on in 12 ml Dimethylacetamid und

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40 ml Äthanol zugetropft. Dann wurde eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Man dampfte im Vakuum zur Trockne ein und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule. Das Eluat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 280-282°C (Zers.)

Ausbeute: 70% der Theorie.

Beispiel 4

5,11-Dihydro-l l-[3-(4-prenyl-l-piperazinyl)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

3,5 g 5,11-Dihydro-l l-[3-(l-piperazinyl)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,1 gTriäthylamin und 2 g Prenylbromid wurden in 50 ml n-Propanol 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man dampfte im Vakuum zur Trockene ein, rührte mit Wasser aus und kristallisierte das Ungelöste aus Isopropanol um.

Schmelzpunkt: 199-201°C,

Ausbeute: 38% der Theorie.

Beispiel 5

5,11-Dihydro-l l-{3-[4-(2-phenyläthyl)-l-piperazinyl]pro-pionyl}-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5,4g 1 l-(3-Chlorpropionyl)-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und 3,8 g l-(2-Phenyläthyl)-pipe-razin wurden in 25 ml Dioxan 2,5 Stunden bei 80°C gerührt. Die rote Lösung wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch von Chloroform und Natriumhydro-gencarbonatlösung gelöst und die Chloroformphase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus n-Propanol umkristallisiert.

F. = 192-194°C,

Ausbeute: 65% der Theorie.

Niederschlag abgetrennt. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.

F. = 206-208°C,

s Ausbeute: 36% der Theorie.

Beispiel 8

5,11-Dihydro-l l-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyryl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihydrogenfumarat io 6 g 11 -(4-Chlorbutyryl)-5,11 -dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on und 6 g 1-Methylpiperazin wurden 10 Stunden lang in 200 ml absolutem Dioxan unter Rückfluss erhitzt. Es wurde heiss abgesaugt, das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Wasser gewa-15 sehen und über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die erhaltene Base wurde mit der berechneten Menge Fumarsäure in 60 ml Äthanol 3 Stunden gekocht. Beim Abkühlen schied sich das Dihydrogenfumarat ab. Es wurde aus Äthanol umkristallisiert.

20 F. = 199-201°C (unter Zersetzung),

Ausbeute: 31 % der Theorie.

Beispiel 9

5,11-Dihydro-l l-[5-(4-methyl-l-piperazinyl)valeryl]-6H-25 pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on

5,0 g 1 l-(5-Chlorvaleryl)-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on, 1,6 g Natriumcarbonatund3 ml 1-Methylpiperazin wurden in 100 ml Äthanol 20 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Es wurde heiss abgesaugt, das 30 Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt.

F. = 151-153°C (nach Umkristallisation aus Essigester). Ausbeute: 37% der Theorie.

Beispiel 6

5,11 -Dihydro-11 -[3-(4-benzyl-1 -piperazinyl)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on

2,65 g 1 l-Acryloyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]ben-zodiazepin-6-on wurden in 90 ml absolutem Dioxan nach Zusatz von 5,4 g 1 -Benzylpiperazin 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.

F. = 205-207°C,

Ausbeute: 54% der Theorie.

Beispiel 7

5,1 l-Dihydro-5-methyl-l l-[2-(4-methyI-l-piperazinyl)pro-pionyl]-6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on

9,5 g 5-Methyl-11 -(2-chlorpropionyl)-5,11 -dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 3,2 g Natriumcarbonat und 4 ml 1-Methylpiperazin wurden 7 Stunden lang in 120 ml Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Es wurde heiss abgesaugt, das Filtrat auf etwa 50 ml konzentriert und der kristalline

35 Beispiel 10

3,51 g 5.11-Dihydro-l l-[3-(l-piperazinyl)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und 1,6 g Natriumcar-40 bonat wurden in 100 ml absolutem Äthanol mit 2,14 g Ben-zylbromid versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man saugte heiss ab, dampfte das Filtrat zur Trockene ein und reinigte über eine Kieselgelsäule. Der Eluat-Rückstand wurde aus Xylol umkristallisiert.

45 Schmelzpunkt: 205-207°C,

Ausbeute: 42% der Theorie.

Die säulenchromatographische Reinigung der Rohprodukte erfolgte bei allen Beispielen an Kieselgelsäulen unter Verwendung eines Lösungsmittels bzw. Eluens folgender so Zusammensetzung: Chloroform: Methanol:Cyclohexan:konz. Ammoniak = 68:15:15:2.

Entsprechend den Beispielen 1 bis 10 wurden noch die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen der Beispiele 11 bis 17 hergestellt.

Beispiel Ri

R2

Schmelzpunkt (umkristallisiert aus)

Ausbeute hergestellt gem. Beispiel

11 -CHa

12 -CHJ

H

13 -CH2-CH = CH2

H

-CH-

I

ch3

H -(CH2)2-

F. = 223-224°C (Essigsäureäthylester)

F. = 232-233°C (Essigester-Äthanol) Dihydrochlorid: F. = 235°C (Äthanol)

49

51

-(CH2)2- F. = 205-207°C (Äthanol) 39

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Beispiel Ri

Ri A

Schmelzpunkt (umkristallisiert aus) Ausbeute hergestellt gem. Beispiel

14

cm I

-crn-c = ch 2

H -(CH2)2- F. = 210-211°C (Äthanol) 45 2

15

16

17

ch3 chs

I I

-Crn-CH = C-CH2-CH2-CH = c HbC. I

y: = CH-CH2-CH2 HbC^

(farnesyl)

CHs CHj

I I

-CH2-CH = C-(CH2)3-CH-(CH2)3s^

h3c ch

\ /I

J^CH-(CH2)f CH3 h3C^

(phytyl)

-ch3

h -(ch2>-

H -(ch2)2

Dihydrochlorid: 48 7

F. = 207-209°C (abs. Äthanol)

Dihydrochlorid: 62

F. = 204-210°C (Zers.)

(Äthanol)

H -(CH2)5- F. = 179-181°C (Essigester) 36

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, zum Beispiel in Lösungen, Supposito-rien, Tabletten oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen bei peroraler Applikation 5 bis 50 mg, die bevorzugte Einzeldosis 10 bis 30 mg, die Tagesdosis 20 bis 100 mg, die bevorzugte Tagesdosis 30 bis 100 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen verdeutlichen:

Beispiel I

Tabletten mit 10 mg 1 l-[3-(4-Benzyl-l-piperazinyI)pro-pionyl]-5,11 -dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on

30 bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragéegewicht: 300 mg

35 Beispiel III

Ampullen mit 2 mg 1 l-[3-(4-Benzyl-l-piperazinyl)pro-pionyl]-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid

40 Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirkstoff Natriumchlorid Dest. Wasser

2,0 mg 8,0 mg ad 1 ml

Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

Wirkstoff

Milchzucker

Kartoffelstärke

Magnesiumstearat

Herstellungsverfahren:

10,0 mg Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. 148,0 mg Wasser gelöst und anschliessend auf das gegebene Volumen 60,0 mg aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in 1 -ml-2,0 mg so Ampullen abgefüllt.

220,0 mg Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.

Herstellungsverfahren:

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpresst.

Tablettengewicht: 220 mg

Stempel: 9 mm

Beispiel II

Dragées mit 10 mg 1 l-[3-(4-Benzyl-l-piperazinyl)pro-pionyl]-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach

Beispiel IV

Suppositorien mit 15 mg 1 l-[3-(4-Benzyl-l-pipera-55 zinyl)propionyl]-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on

Zusammensetzung:

1 Zäpfchen enthält:

60 Wirkstoff

Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45®)

15,0 mg 1685,0 mg 1700,0 mg Herstellungsverfahren:

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmol-65 zenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man giesst die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.

Zäpfchengewicht: 1,7 g

9

637 653

Beispiel V

Tropfen mit 10 mg 1 l-[3-(4-Benzyl-l-piperazinyl)pro-pionyl]-5,11 -dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid

Natriumcyclamat Glycerin Dest. Wasser

1,0 g 15,0 g ad 100,0 ml

Zusammensetzung:

100 ml Tropflösung enthalten:

p-Oxybenzoesäuremethylester p-Oxybenzoesäurepropylester

Anisöl

Menthol

Äthanol rein

Wirkstoff

Herstellungs verfahren :

Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 0,035 g 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst die 0,015 g p-Oxybenzoesäureester, Anisöl sowie Menthol in Äthanol 0,05 g io und fügt diese Lösung unter Rühren der wässrigen Lösung 0,06 g zu. Abschliessend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und 10,0 g schwebeteilchenfrei filtriert.

1,0 g 1 ml Tropflösung = 10 mg Wirkstoff

Claims

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2. 11 -[3-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)propionyl]-5,11 -dihydro-1 6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. In 11-Stellung substituierte 5,1 l-Dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-derivate der Formel I

H -

/~~~\ N N-

\_/

R.

(III),

(I),

CO-A-N

\ /

N - FL

in der

Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten, ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest oder die Cinn-amylgruppe,

Ra ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
3

637 653

Alkalihydrogencarbonate oder durch tertiäre organische Amine, abfängt.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1 l-Halogenacyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on der Formel II

Ro

Äther oder aromatische Kohlenwasserstoffe und als halogen-wasserstoffbindende Mittel Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine verwendet.

14. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und Träger- und/ oder Hilfsstoffen.

3. 5,11 -Dihydro-11 -{3-[4-(2-phenyläthyl)~ 1-piper-azinyl]propionyl}-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1 l-Halogenacyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on der Formel II

Ro

(II),

C - A - Hai in der

R2 und A wie im Anspruch 1 definiert sind, und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Piperazin der Formel III

in der

Ri die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend eine so erhaltene io Verbindung der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem indifferenten Lösungs-

is mittel, vorzugsweise in einem Alkohol, Keton, Äther oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines halogenwasserstoff-

20 bindenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkali-carbonates, Alkalihydrogencarbonates oder eines tertiären organischen Amins, umsetzt, wobei man als halogenwasser-stoffbindendes Mittel auch ein Überschuss des Piperazins der Formel III einsetzen kann.

25
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5,11-Dihydro-1 l-[(l-piperazinyl)acyl]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on der Formel IV

(IV),

r~\

45

\ /

N - H

in der

R2 und A wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem Haioso genid der Formel V

Ri-Hal

(V),

in der

55 Ri die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, und Hai ein Halogenatom darstellt, in einem indifferenten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder

60 organischen Säuren überführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen Alkohol, Keton, Äther oder einen aromatischen Kohlenwasserstoff verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekenn-

65 zeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt und den freiwerdenden Halogenwasserstoff durch halogenwasser-stoffbindende Mittel, vorzugsweise durch Alkalicarbonate,
10

c - A - Hai worin B einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, überführt, die erhaltene Verbindung anschliessend mit einem Piperazin der Formel III

/ \

H - N N- R \__/