BRPI0818647B1

BRPI0818647B1 - Compostos de miméticos de volta reversa e uso dos mesmos para tratar ou prevenir leucemia mielóide aguda

Info

Publication number: BRPI0818647B1
Application number: BRPI0818647-2A
Authority: BR
Inventors: Jae Uk Chung; Kyung-Yun Jung; Min-Wook Jeong; Hee-Kyung Jung; Hyun-Ju La
Original assignee: Choongwae Pharma Corporation
Priority date: 2007-10-15
Filing date: 2008-10-15
Publication date: 2021-10-26
Also published as: WO2009051397A3; US7671054B1; MX2010004046A; KR20100085102A; CN103539797B; AU2008312191A1; EP2212328A4; KR20100099116A; US8049008B2; JP5222948B2; US20100222303A1; US8071764B2; WO2009051399A2; CN101827849B; CN101827849A; CA2701735A1; RU2010119468A; RU2010119447A; AU2008312191B2; EP2212330A2

Abstract

compostos de miméticos de volta reversa e o uso dos mesmos. compostos de forma conformacional constrangidos que são novos e imitam a estrutura secundária de regiões de volta reversa de proteínas e peptídeos biologicamente ativos e tendo estrutura bicíclica são descritos, bem como seus profármacos. tais estruturas miméticas de volta reversa e profármacos têm utilidade sobre uma ampla faixa de campos, incluindo uso como agentes diagnósticos e terapêuticos. a invenção da mesma forma refere-se a um uso de tais compostos para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir câncer incluindo uma leucemia mielóide aguda.

Description

Campo Técnico

[001]A presente invenção refere-se geralmente a novos compostos de miméticos de volta reversa e sua aplicação no tratamento de condições médicas, por exemplo, doenças de câncer, e composições farmacêuticas compreendendo os miméticos.

Técnica Antecedente

[002]Avaliação randomizada de moléculas para possível atividade como agentes terapêuticos ocorreu por muitos anos e resultou em várias descobertas de fármaco importantes. Enquanto avanços em biologia molecular e química computa-cional levaram ao interesse aumentado em que foi denominado “planejamento de fármaco racional,” tais técnicas não comprovaram ser tão rápidas ou seguras como inicialmente prognosticado. Desse modo, nos recentes anos houve um interesse renovado e voltou para a avaliação de fármaco randomizada. Para este fim, pro-gressos particulares foram feitos em novas tecnologias com base no desenvolvimen-to de bibliotecas de química combinatoriais, e a avaliação de tais bibliotecas em pro-cura por membros biologicamente ativos.

[003]Inicialmente, bibliotecas de química combinatoriais foram geralmente limitadas a membros de origem de peptídeo ou nucleotídeo.

[004]Enquanto bibliotecas combinatoriais contendo os membros de origem de peptídeo e nucleotídeo são de valor significante, há ainda uma necessidade na técnica quanto à bibliotecas contendo os membros de origem diferente. Por exemplo, bibliotecas de peptídeo tradicionais para uma ampla extensão somente variam a sequência de aminoácido para gerar os membros de biblioteca. Enquanto é bem reconhecido que as estruturas secundárias de peptídeos são importantes para ativi-dade biológica, tais bibliotecas de peptídeo não concedem uma estrutura secundária constrangida a seus membros de biblioteca.

[005]Para esta finalidade, alguns investigadores têm peptídeos ciclizados com pontes de dissulfeto em uma tentativa de fornecer uma estrutura secundária mais constrangida (Tumelty e outro, J. Chem. Soc. 1067-68, 1994; Eichler e outro, Peptide Res. 7:300-306, 1994). Entretanto, tais peptídeos ciclizados são geralmente ainda bastante flexíveis e são pobremente biodisponíveis, e desse modo encontra-dos apenas com sucesso limitado.

[006]Mais recentemente, os compostos de não peptídeo foram desenvolvidos que mais de perto imitam a estrutura secundária de voltas reversas encontradas em proteínas biologicamente ativas ou peptídeos. Por exemplo, Pat U.S. No. 5.440.013 para Kahn e Pedidos PCT publicados Nos. WO94/03494, WO01/00210A1, e WO01/16135A2 para Kahn cada descrição de forma conformaci- onal constrangida, compostos não peptídicos, que imitam as três estruturas dimensionais de volta reversa. Além disso, Pat U.S. No. 5.929.237 e sua continuação em parte Pat U.S. No. 6.013.458, ambos para Kahn, compostos constrangidos de forma conformacional descritos que imitam a estrutura secundária de regiões de volta reversa de peptídeos biologicamente ativos e proteínas. A síntese e identificação de forma conformacional constrangido, miméticos de volta reversa e sua aplicação para doenças foram bem revisados por Obrecht (Advances in Med. Chem., 4, 1-68, 1999).

[007]Enquanto avanços significantes foram feitos na síntese e identificação de forma conformacional constrangido, miméticos de volta reversa, permanece uma necessidade na técnica para moléculas pequenas que imitam a estrutura secundária de peptídeos. Há, da mesma forma, uma necessidade na técnica para bibliotecas contendo tais membros, bem como técnicas para sintetizar e avaliar os membros de biblioteca contra alvos de interesse, alvos particularmente biológicos, para identificar membros de biblioteca bioativos.

[008]A médio prazo, um proto-oncogene é um gene normal que pode se tornar um oncogene devido às mutações ou expressão aumentada. c-Myc (MYC) é conhecido como um dos proto-oncogenes, e desregulação de c-Myc é considerada uma dentre uma série de eventos oncogênicos requeridos para tumorigênese mamí-fera (Pelengaris S, Khan M. The many faces of c-MYC. Arch Biochem Biophys. 2003; 416:129-136). Desregulação de MYC, por meio de uma variedade de mecanismos, foi da mesma forma constatada estar associada com leucemias mielóides (Hoffman B, Amanullah A, Shafarenko M, Liebermann DA. O proto-oncogene c-myc em de-senvolvimento hematopoiético e leucemogênese. Oncogene. 2002; 21: 3414-3421). Além disso, c-Myc foi constatado rapidamente induzir leucemia mielóide aguda (Hui Luo e outro "c- Myc rapidly induces acute myeloid leukemia in mice without evidence of lymphoma- associated antiapoptotic mutations," Blood, 1 de outubro de 2005, vo-lume 106, Número 7, pp 2452-2461).

[009]Como c-Myc pode ser suprarregulado na leucemia mielóide aguda, a função oncogênica de c-Myc foi estudada e seu papel exato em leucemogênese mielóide foi estudado. Recentemente, algum cientista constatou que Myc preferenci-almente estimulou o crescimento de células progenitoras mielóides em metilcelulose e mostrou que Myc é um efector a jusante crítico de leucemogênese mielóide (ibid.).

[0010]A constatação que c-Myc desempenha um papel crítico em leucemo- gênese mielóide indica que inibindo uma ativação de proteína de c-Myc, uma leuce-mia mielóide aguda pode ser curada ou prevenida.

[0011]Por outro lado, enzimas do citocromo P450 (CYP) superfamiliar são os determinantes principais de meia-vida e executam efeitos farmacológicos de muitos fármacos terapêuticos. O citocromo humano P450 (CYP) 3A subfamília, inclui CYP3A4, que é muito abundante no fígado humano (~ 40%) e metaboliza mais do que 50% de fármacos clinicamente usados (Shimada e outro, 1994; Rendic e Di Carlo 1997).

[0012]Devido ao papel principal de CYP3A4 em metabolismo de fármaco, inativação significante desta enzima poderia resultar em interações fármaco-fármaco farmacocinéticas marcadas. Inibição de CYP3A4 pode causar toxicidade de fármaco severa pela exposição aumentada a fármacos co-administrados (Dresser e outro 2000). Por exemplo, quando irreversíveis, inibidores de CYP3A4 tais como eritromi- cina ou claritromicina são co-administrados com terfenadina, astemizol, ou pimozida pacientes podem experimentar Torsades de pointes (uma arritmia ventricular amea-çadora a vida associada com prolongação de QT) (Spinier e outro 1995; Dresser e outro 2000). Pacientes com câncer, às vezes, sofrem múltiplos regimes de tratamen-to, que aumenta o risco de interações de fármaco-fármaco seguido por reações a fármaco adversas.

[0013]Portanto, desenvolvendo-se os agentes terapêuticos, especialmente quando será administrado em combinação com outros fármacos, há uma necessida-de de fornecer compostos tendo menos atividade inibidora de CYP3A4.

Descrição da Invenção Problema Técnico

[0014]O objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos que imi-tam a estrutura secundária de regiões de volta reversa de proteínas e peptídeos bio-logicamente ativos e têm atividade biológica tal como efeito anti-câncer.

[0015]Outro objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos que inibem sinalização de Wnt.

[0016]Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos que podem ser usados como farmacêuticos, em particular tendo menos atividade inibidora de CYP3A4 (IC50 mais alto).

[0017]Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos para um tratamento ou uma prevenção de leucemia mielóide aguda.

Solução Técnica

[0018]A presente invenção é direcionada a um novo tipo de compostos de forma conformacional constrangidos e derivados incluindo profármacos dos mes-mos, que imitam a estrutura secundária de regiões de volta reversa de proteínas e peptídeos biologicamente ativos. Esta invenção da mesma forma descreve bibliote-cas contendo tais compostos, bem como a síntese e avaliação dos mesmos.

[0019]Os compostos da presente invenção têm a seguinte Fórmula geral (I):

em que E é -ZR3- ou -(C=O)-, em que Z é CH ou N; W é -(C=O)-, -(C=O)NH- , -(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(O)2- ou uma ligação; e cada um dentre R1, R2, R3, R4 e R5 é o mesmo ou diferente e independentemente uma porção de cadeia lateral de ami- noácido ou um derivado de cadeia lateral de aminoácido. O composto mimético de volta reversa pode estar presente como um estereoisômero isolado ou uma mistura de estereoisômeros ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0020]Em certas modalidades, R1 de compostos da Fórmula (I) é fenila, feni- la substituída, piridinila, piridinila substituída, pirimidinila, pirimidinila substituída, in-dolila, indolila substituída, benzotiazolila, benzotiazolila substituída, benzimidazolila, benzimidazolila substituída, benzotiofenila, benzotiofenila substituída, benzodioxolila, benzodioxolila substituída, benzoxazolila, benzoxazolila substituída, benzisoxazolila, benzisoxazolila substituída, cromonila, cromonila substituída, tetraidro-carbazolila, tetraidro-carbazolila substituída, benzila ou benzila substituída, aminocarbonilC1- 6alquila, C1-3alquiltiazolil-aminocarbonilC1-6alquila, dibenzofuranila, acetilenila, ou es- tirenila.

[0021]Exemplos específicos de R1, R2, R3, R4 e R5 são fornecidos na seguin-te descrição detalhada.

[0022]Em uma modalidade em que E é CHR3, os compostos desta invenção têm a seguinte Fórmula (II):

em que W é como definido acima, e R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos na descrição seguinte detalhada.

[0023]Em certas modalidades, os compostos desta invenção têm a seguinte Fórmula geral (III):

em que R1, R4, R6, X1, X2, e X3 são definidos na seguinte descrição detalha-da.

[0024]A presente invenção está da mesma forma relacionada a profármacos usando as bibliotecas contendo um ou mais compostos da Fórmula (I). Um profár- maco é tipicamente designado para liberar o fármaco ativo no corpo durante ou de-pois da absorção por hidrólise enzimática e/ou química. A abordagem de profármaco é um meio eficaz de melhorar a biodisponibilidade oral ou administração i.v. de fár- macos pobremente solúveis em água por derivatização química a compostos mais solúveis em água. A abordagem de profármaco mais geralmente usada para aumen- tar solubilidade aquosa de fármacos contendo um grupo hidroxila é produzir ésteres contendo um grupo ionizável; por exemplo, grupo fosfato, grupo carboxilato, grupo alquilamino (Fleisher e outro, Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996; Davis e outro, Cancer Res., 7247-7253, 2002, Golik e outro, Bioorg. Med. Chem. Lett, 1837-1842, 1996).

[0025]Exemplos do grupo funcional que pode ser liberado no corpo podem incluir fosfato,

, and

porém quaisquer outros grupos funcionais que são convencionalmente usados como o grupo ionizável em um profármaco pode ser usado.

[0026]Em certas modalidades, os profármacos da presente invenção têm a seguinte Fórmula geral (IV): (III)-R7 (IV) em que (III) é Fórmula (III) como descrito acima; um dentre R1, R4, R6, X1, X2, e X3 é ligado a R7 por meio de Y; Y é um oxigênio, enxofre, ou nitrogênio em R1, R4, ou R6, ou um oxigênio em X1, X2, ou X3; e R7 é hidroxialquila, glicosila, fosfori- loximetiloxicarbonila, carbonilóxi piperidina substituída ou não substituída, ou um sal dos mesmos; ou Y-R7 é um resíduo de aminoácido, uma combinação de resíduos de aminoácido, fosfato, hemimalato, hemissuccinato, dimetilaminoalquilcarbamato, di- metilaminoacetato, ou um sal dos mesmos; e quando não ligado a R7: R1, R4, R6, X1, X2, e X3 são definidos na seguinte descrição detalhada.

[0027]Em certas modalidades, os profármacos da presente invenção são capazes de servir como um substrato para uma fosfatase, uma carboxilase, ou outras enzimas, e são desse modo convertidos a compostos tendo Fórmula geral (III). A presente invenção é da mesma forma direcionada às bibliotecas contendo um ou mais compostos da Fórmula (I) acima, bem como métodos para sintetizar tais biblio-tecas e métodos para avaliar as mesmas para identificar os compostos biologica-mente ativos.

[0028]Em um aspecto relacionado, a presente invenção também fornece no-vos compostos tendo menos atividade inibidora de CYP3A4. A presente invenção da mesma forma fornece novos compostos tendo atividade de inibição contra sinaliza-ção de Wnt. A presente invenção da mesma forma fornece novos compostos que podem ser usados para a preparação de um medicamento para um tratamento ou uma prevenção de leucemia mielóide aguda.

Efeitos Vantajosos

[0029]A presente invenção fornece novos compostos de miméticos de volta reversa. Os compostos da presente invenção exibem menos atividade inibidora de CYP3A4 (IC50 mais alto) que permite os compostos como farmacêuticos potenciais, especialmente quando será administrado em combinação com outros fármacos. Os compostos da presente invenção mostraram atividade de inibição forte contra sinali-zação de Wnt. Os compostos inibiram o crescimento de células de câncer AML e podem ser usados no tratamento ou prevenção de uma leucemia mielóide aguda.

Breve Descrição do Desenho

[0030]Referência será agora feita em detalhes à modalidade preferida da presente invenção, exemplos dos quais são ilustrados nos desenhos anexos aqui. As modalidades são descritas abaixo para explicar a presente invenção referindo-se às figuras.

[0031]Figura 1 fornece um esquema sintético geral para preparar miméticos de volta reversa da presente invenção.

[0032]Figuras 2A a 2E mostram um efeito de compostos teste (Compostos A ~ E) na atividade de CYP3A4. O gráfico está com base na medida de IC50 para Compostos A ~ E da presente invenção de ensaio de inibição de CYP3A4, em que inibição de atividade de CYP3A4 foi medida em várias concentrações do composto obter o valor de IC50. Procedimentos detalhados são descritos no Exemplo 1.

[0033]Figura 3 mostra os resultados da medida de IC50 do Composto F para células de SW480 em TopFlash Reporter Gene Bioassay.

[0034]Figura 4 mostra inibição de crescimento de células de câncer AML pe-lo composto teste de acordo com a concentração do composto teste (Composto B).Melhor Modo para Realizar a Invenção Como usado na especificação e reivindicações anexas, a menos que de ou-tra maneira especificado, os seguintes termos têm o significado indicado:

[0035]“Amino” refere-se ao radical -NH2.

[0036]“Amidino” refere-se ao radical -C(=NH)-NH2. Um ou ambos hidrogê- nios do grupo amina do amidino podem ser substituídos com um ou dois grupos al-quila, como definido aqui. Os radicais de amidino derivatizados de alquila são, da mesma forma, referidos como “alquilamidino” e “dialquilamidino,” respectivamente.

[0037]“Ciano” refere-se ao radical -CN.

[0038]“Carbóxi” refere-se ao radical -COOR, em que R é hidrogênio ou alqui-la, como definido aqui.

[0039]“Acila” refere-se ao radical -COR, em que R é alquila, arila, cicloalqui- la, heterociclila, como definido aqui. Por exemplo, R pode ser metila, butenila, ciclo- propila, e similares. A alquila ou arila podem ser opcionalmente substituídas com os substituintes como descrito para uma alquila ou um grupo arila, respectivamente. Grupos acila exemplares incluem, sem limitação, fenilacila, benzilacila, C1-6acila (por exemplo, acetila) e similares.

[0040]“Alquilsulfonato” refere-se ao radical -S(O)2-OR, em que R é alquila, como definido aqui.

[0041]“Amidosulfonato” refere-se ao radical -OS(O)2-NR2, cada R é indepen-dentemente hidrogênio ou alquila. Amidossulfonatos exemplares incluem - OS(O)2NH2, -OS(O)2NHMe.

[0042]“Aminocarbonil” refere-se ao radical -C(O)NR2, cada R é independen-temente hidrogênio, alquila, amino, cicloalquilalquila, heterociclila, alcoxialquila, hi- droxialquila, hidroxila, alcóxi, arilalquila, heterociclilalquila, ou dois Rs juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila, como definido aqui. Quando um dos Rs for hidrogênio, o outro R é C1-4alquila, aminocar-bonila pode ser representada por “C1-4alquilformamidila.”

[0043]“N-formamidila” refere-se ao radical -NHC(O)H.

[0044]“Fenilsulfonila” refere-se ao radical -S(O)2-R, em que R é fenila, a feni- la pode ser também substituída com alquila ou cloro.

[0045]“Fenilsulfonato” refere-se ao radical -O-S(O)2-R, em que R é fenila, a fenila pode ser também substituída com alquila ou cloro.

[0046]“Alquilsulfonila” refere-se ao radical -S(O)2-R, em que R é alquila, co-mo definido aqui. Radicais de alquilsulfonila exemplares incluem metilsulfonila.

[0047]“Alquiltio” refere-se ao radical -SR, em que R é alquila, como definido aqui.

[0048]“Ariltio” refere-se ao radical -SR em que R é arila, como definido aqui. O grupo arila do ariltio pode ser também substituído com alquila ou cloro.

[0049]“Arilóxi” refere-se ao radical -OR em que R é arila, como definido aqui. O grupo arila pode ser também substituído com alquila, alcóxi e similares.

[0050]“Aciloxialquila” refere-se ao radical -R’-OC(O)-R, em que R é alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, como definido aqui; e R’ é uma alquila.

[0051]“Guanidino” refere-se ao radical -NH-C(=NH)-NH2. Um ou ambos hi- drogênios do grupo amina do guanidino podem ser substituídos com um ou dois grupos alquila, como definido aqui. Os radicais de guanidina derivatizados de alquila são, da mesma forma, referidos como “alquilguanidino” e “dialquilguanidino,” respec-tivamente.

[0052]“Nitro” refere-se ao radical -NO2.

[0053]“Alquila” refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada consistindo somente em átomos de carbono e hidrogênio. Um alquila po- de ser saturada (contendo carbonos ligados juntos apenas por ligações simples) ou insaturada (contendo carbonos ligados juntos por pelo menos uma ligação dupla ou ligação tripla). Uma alquila tendo um a doze átomos de carbono é da mesma forma referido como “porções de alquila de cadeia inferior” e pode ser apresentado por “C1- 12alquila.” Em outras modalidades, uma alquila pode compreender um a quatro áto-mos de carbono e pode ser representada por “C1-4alquila”. Em outras modalidades, uma alquila pode compreender dois a cinco átomos de carbono e pode ser represen-tada por “C2-5alquila.” Um alquila é ligada ao resto da molécula por uma ligação sim-ples. Exemplos de alquilas saturadas incluem, sem limitação, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (iso-propila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t-butila), 3-metilexila, 2- metilexila, e similares. Exemplos de alquilas insaturadas incluem, sem limitação, etenila (isto é, vinila), prop-1-enila (isto é, alila), but-1-enila, pent-1-enila, penta-l,4- dienila, etinila (isto é, acitilenila), prop-1-inila e similares.

[0054]Uma alquila pode da mesma forma ser um radical de anel de hidro- carboneto monocíclico ou bicíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos ou em ponte. Uma alquila cíclica é da mesma forma referida como “cicloalquila.” Em certas modalidades, uma cicloalquila pode compreender três a seis átomos de carbono e pode ser representada por “C3-6cicloalquila.” Exemplos de radicais de cicloalquila monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e ciclooctila. Uma cicloalquila insaturada contém uma ligação endo dupla (isto é, uma ligação dupla no anel). Exemplos de uma cicloalquila insaturada incluem cicloexenila. Exemplos de radicais de cicloalquila bicíclicos incluem, por exemplo, norbornila (isto é, biciclo[2.2.1]heptila), 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptila, e similares.

[0055]A menos que de outra maneira declarado especificamente na especifi-cação, o termo “alquila” é pretendido incluir igualmente alquila e “alquila substituída,” que refere-se a um radical de alquila em que ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: acila, amidino, alquilamidino, dialquilamidino, alcóxi, arila, ciano, cicloalquila, guanidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, halo, heterociclila, hidrazinila, hidroxila, nitro, -OC(O)-R11, -N(R11)2, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)OR11, - N(R11)C(O)R11, -N(R11)S(O)tR11 (onde t é 1 ou 2), -S(O)tOR11 (onde t é 1 ou 2), - S(O)pR11 (onde p é 0, 1 ou 2), e -S(O)tN(R11)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada R11 é in-dependentemente hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilal- quila, como definido aqui.

[0056]“Alcóxi” se refere a um radical representado pela fórmula alquil-O-, em que alquila é como definido aqui. A porção de alquila pode ser também substituída por um ou mais halogênio. Um alcóxi pode da mesma forma ser representado pelo número dos carbonos no grupo alquila, por exemplo, C1-6alcóxi ou C1-3alcóxi.

[0057]“Arila” se refere a um radical derivado de um sistema de anel monocí- clico ou bicíclico aromático removendo-se um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de anel. O sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico aro-mático compreende seis a doze átomos de carbono (isto é, C6-12arila), em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema de (4n+2) %-elétron cíclico, deslocalizado de acordo com a teoria de Hückel. Opcionalmente, um ou dois átomos de anel da arila podem ser heteroáto- mos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos de radicais de arila incluem, porém não são limitados a, fenila e naftila. A menos que de outra maneira declarado especificamente na especificação, o termo “arila” é pretendido incluir igualmente arila e “arila substituída,” que refere-se a um radical de arila em que ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: alquila, acila, amidino, amidossulfona- to, alcóxi, arilóxi, ciano, guanidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, halo, hidrazini- la, hidroxila, nitro, heterociclila, -OC(O)-R11, -N(R11)2, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, - N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)S(O)tR11 (onde t é 1 ou 2), -S(O)tR11 (onde t é 1 ou 2), -S(O)PR11 (onde p é 0, 1 ou 2), e -S(O)tN(R11)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada R11 é independentemente hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heterociclila ou hete- rociclilalquila.

[0058]“Arilalquila” refere-se a um radical de alquila em que um ou mais hi- drogênios da alquila são substituídos com um ou mais grupos arila, como definido aqui. Em várias modalidades, arilalquilas incluem de 7 a 15 carbonos e podem ser representadas por C7-15arilalquila. Em certas modalidades, arilalquila é arilC1-4alquila em que um C1-4alquila é substituída com uma arila ou dois grupos arila, o último sendo da mesma forma referido como “diarilalquila” ou “bisarilalquila.

[0059]“Exemplos de arilC1-4alquila incluem, porém não são limitados a a arilmetila, ariletila, arilpropila, arilbutila, bisarilmetila, bisariletila, bisarilpropila, bisaril- butila. Radicais de arilalquila exemplares incluem, sem limitação, benzila, naftilmeti- la, difenilmetila, 3,3-bisfenilpropila e similares. A menos que de outra maneira espe-cificamente declarado na especificação, o termo “arilalquila” é pretendido incluir igualmente arilalquila e “arilalquila substituída,” em que a parte de alquila e/ou a par-te de arila do radical de arilalquila pode ser substituído como descrito aqui para o radical de alquila e radical de arila, respectivamente.

[0060]“Cicloalquilalquila” refere-se a um radical de alquila em que um ou mais hidrogênios da alquila são substituídos com um ou mais grupos c, como defini-do aqui. Em certas modalidades, cicloalquilalquila é cicloalquilC1-2alquila tal como cicloalquilmetila, cicloalquiletila e similares. Radicais de cicloalquilalquila exemplares incluem, sem limitação, cicloexilalquila (por exemplo, cicloexilmetila e cicloexiletila), e ciclopentilalquila (por exemplo, ciclopentilmetila e ciclopentiletila) e similares. A menos que de outra maneira declarado especificamente na especificação, o termo “ci- cloalquilalquila” é pretendido incluir igualmente cicloalquilalquila e “cicloalquilalquila substituída,” em que a parte de alquila e/ou a parte de cicloalquila do radical de ci- cloalquilalquila pode ser substituída como descrito aqui para o radical de alquila e radical de cicloalquila, respectivamente.

[0061]“Glicosila” refere-se a um radical removendo-se o grupo hidroxila he-miacetal a partir de uma forma cíclica de um monossacarídeo (por exemplo, glicose), dissacarídeo, oligossacarídeo (compreendendo três a dez monossacarídeos), ou polissacarídeo (compreendendo mais do que dez monossacarídeos).

[0062]“Halo” ou “halogênio” refere-se a flúor, cloro, bromo ou radicais de io-do.

[0063]“Haloalquila” refere-se a um radical de alquila, como definido aqui, que é substituído por um ou mais radicais de halo como definido aqui. Haloalquilas exemplares incluem, sem limitação: trifluometila, difluormetila, triclorometila, 2,2,2- trifruoroetila, 1-fluormetil-2-fluoretila, 3-bromo-2-fluorpropila, etila de 1-bromometil-2- bromo, e similares. Uma alquila substituída com um ou mais flúor é da mesma forma referida como “perfluoralquila,” por exemplo, “perfluorC1-4alquila.” A parte de alquila do radical de haloalquila pode ser opcionalmente substituída como definidos aqui para um grupo alquila.

[0064]“Heterociclila” refere-se a um radical de anel heterocíclico estável que compreende dois a onze átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecio-nados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas modalidades, a heteroci- clila contém um ou dois heteroátomos. A menos que de outra maneira declarado especificamente na especificação, o radical de heterociclila pode ser um sistema de anel monocíclico ou bicíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos ou em pon-te. Em certas modalidades, a heterociclila pode ser um anel monocíclico de 5, 6 ou 7 membros. Em outras modalidades, a heterociclila pode ser um anel bicíclico fundido de 8, 9, 10, 11 ou 12 membros. Os heteroátomos no radical de heterociclila podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presente, podem ser opcionalmente quatenizados. O radical de heterociclila pode ser não aromático ou aromático (isto é, pelo menos um anel no radical de heterociclila tem um sistema de %-elétrons (4n+2) deslocados de acordo com a teoria de Hückel.) A heterociclila pode ser ligada ao resto da molécula através de qualquer átomo do(s) anel(éis). Exemplos de radicais de heterociclila não aromáticos incluem, porém não são limita-dos a, dioxolanila, decaidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octaidroindolila, octaidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2- oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila (da mesma forma referido como “piperidila”), piperazinila, 4-pipeiidonila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetraidroturila, tritianila, tetraidropiranila, tiomorfolinila, e tiamorfolinila.

[0065]Exemplos de radicais de heterociclila aromáticos incluem, porém não são limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzindolila, 1,3- benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, benzo[d]tiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, benzo[b][1,4]oxazinila, 1,4- bcnzodioxanila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, ben- zopirazolila, benzofuranila, benzomranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotie- no[3,2-d]pirimidinila, benzotriazolila, carbazolila, cromona, cinolinila, ciclopen- ta[d]pirimidinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, furo[3,2- c]piridinila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, 5,8-metano-5,6,7,8- tetraidroquinazolinila, naftiridinila, 1,6-naftiridinonila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octabidrobenzo[h]quinazolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirroiila, pirazolila, pira- zolo[3,4-d]pirimidinila, piridinila (da mesma forma referido como piridila), pirido[3,2- d]pirimidinila, pirido[3,4-d]pirimidinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirroiila, qui- nazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, 1,2,3,4- tetraidrocarbazolila, 5,6,7,8-tetraidroquinazolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, te-trazolila, triazin-2-ila, tieno[2,3-d]pirimidinila, tieno[3,2-d]pirimidinila, tieno[2,3- c]pridinila, e tiofenila (isto é tienila). A menos que de outra maneira declarado especi-ficamente na especificação, o termo “heterociclila” é pretendido incluir heterociclila e “hetetociclila substituída,” que refere-se a um radical de heterociclila substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila, acila, oxo (por exemplo, piridinonila, pirrolidonila), arila, arilalquila, aciloxialquila, amidino, alcóxi, ciano, gua- nidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, halo, hidrazinila, hidroxila, nitro, -OC(O)- R11, -N(R11)2, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)R11, - N(R11)S(O)tR11 (onde t é 1 ou 2), -S(O)tOR11 (onde t é 1 ou 2), -S(O)pR11 (onde p é 0, 1 ou 2), e -S(O)tN(R11)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada R11 é independentemente hidro-gênio, alquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila.

[0066]“Heterociclilalquila” refere-se a um radical de alquila em que um ou mais hidrogênios da alquila são substituídos com um ou mais grupos heterociolila, como definido aqui. Se a heterociclila é uma heterociclila contendo nitrogênio, a he- terociclila pode ser ligada ao radical de alquila no átomo de nitrogênio. Em certas modalidades, a parte de alquila da heterociclilalquila contém 1-4 átomos de carbono e pode ser representada por heterociclilC1-4alquila. Exemplos de radicais de hetero- ciclilalquila incluem, sem limitação, morfolinilalquila tal como morfolinilmetila, piperidi- lalquila tal como piperidilmetila, imidazolidinilalquila tal como imidazolidinilmetila e similares. Exemplos adicionais de radicais de heterociclilalquila, em que a parte de heterociclila é aromática, incluem, porém não são limitados a: piridilmetila, piridiletila, piridilpropila, piridilbutila, quinolinilmetila, quinoliniletila, quinolinilpropila, quinolinilbu- tila, indazolimetila, indazoliletila, indazolilpropila, indazolilbutila, benzpirazolilmetila, benzpirazoliletila, benzpirazolilpropila, benzpirazolilbutila, isoquinolinilmetila, isoqui- noliniletila, isoquinolinilpropila, isoquinolinilbutila, benzotriazolilmetila, benzotriazolile- tila, benzotriazolilpropila, benzotriazolilbutil e similares. A menos que de outra maneira declarado especificamente na especificação, o termo “heterociclilalquila” é pre-tendido incluir heterociclilalquila e “heterociclilalquila substituída,” em que a parte de alquila e/ou a parte de heterociclila do radical de heterociclilalquila pode ser substitu-ída como descrito aqui para o radical de alquila e o radical de heterociclila, respecti-vamente.

[0067]Os compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem desse modo dar origem a enantiô- meros, diastereômeros, e outras formas de estereoisoméricas que podem ser defini-das, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. Quando os compostos descritos aqui contém ligações duplas ole- fínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que de outra maneira especificado, é pretendido que os compostos incluem igualmente isômeros geomé-tricos E e Z (por exemplo, cis ou trans.) Igualmente, todos os possíveis isômeros, bem como suas formas racêmicas e oticamente puras, e todas as formas tautoméri- cas são da mesma forma pretendidas a estarem incluídas.

[0068]Como aqui usado, “aminoácido” é pretendido incluir a-aminoácidos de ocorrência natural e/ou aminoácidos não naturais, tal como p-aminoácidos e homo- aminoácidos. Exemplos dos aminoácidos incluem, porém não são limitados a: alani- na, argínicos, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glici- na, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treo- nina, triptofano, tirosina, valina, fosfosserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4- hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octaidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilbistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutílico, cirtulina, homocisteina, homosserina, metil- alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosínico, metionina sulfona, terc-butilglicina, 3,5-dibromotirosina e 3,5-diiodotirosina.

[0069]“Resíduo de aminoácido” ou “porção de cadeia lateral de aminoácido” refere-se à porção de um aminoácido que permanece depois de perder uma molécu- la de água (ou álcool) quando o aminoácido é condensado com uma molécula. Tipi-camente, um aminoácido é condensado com uma molécula, incluindo um composto de quaisquer das Fórmulas (I)-(IV), formando-se uma ligação de peptídeo. Em certas modalidades, o grupo funcional de amino do aminoácido pode ser condensado com um grupo ácido carboxílico ou seu equivalente reativo (por exemplo, anidrido carbo- xílico) da molécula. Em outras modalidades, o grupo funcional ácido carboxílico do aminoácido pode ser condensado com um grupo amina da molécula. Tipicamente, uma molécula de água é perdida durante a formação da ligação de peptídeo. Exemplos dos “resíduos de aminoácido” ou “porção de cadeia lateral de aminoácido” incluem, porém não são limitadas a, resíduos de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, fos- fosserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, iso- demosina, gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octaidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3- metilistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutílico, cirtulina, homocistei- na, homosserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona, terc-butilglicina, 3,5-dibromotirosina, 3,5-diiodotirosina, treonina glicosilada, serina glicosilada, e asparagina glicosilada.

[0070]Um “derivado de cadeia lateral de aminoácido” refere-se a um derivado de qualquer da porção de cadeia lateral de aminoácido como descrito na Tabela 1. Em certas modalidades, o derivado de cadeia lateral de aminoácido é alquila, aci- la, alcóxi, arila, arilalquila, heterociclila, ou heterociclilalquila, como definido aqui.[TABELA 1]

[0071]Um “estereoisômero” refere-se a um composto feito dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, porém tendo estruturas tridimensionais diferentes, que não são trocáveis. É, portanto, contemplado que vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui “enantiômeros,” que se refere a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens refletidas não sobreponíveis um do outro.

[0072]Um “tautômero” refere-se a uma troca de próton de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula.

[0073]“Profármacos” é pretendido indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise para um composto biologicamente ativo descrito aqui. Desse modo, o termo “profármaco” refere-se a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Um profár- maco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo, porém é convertido in vivo a um composto ativo, por exemplo, por hidrólise. O composto de profármaco frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação atrasada em um organismo mamífero (veja, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).

[0074]Uma discussão de profármacos é fornecida em Higuchi, T., e outro, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bio- reversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos dos quais estão incorporados por completo por referência aqui.

[0075]O termo “profármaco” da mesma forma é pretendido incluir quaisquer veículos covalentemente ligados, que liberam o composto ativo in vivo quando tal profármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Profármacos de um composto ativo, como descrito aqui, podem ser preparados modificando-se grupos funcionais presentes no composto ativo de tal maneira que as modificações são clivadas, em manipulação rotineira ou in vivo, ao composto ativo origem. Profármacos incluem compostos em que um grupo hidroxila, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco do composto ativo é administrado a um indivíduo mamífero, cliva-se para formar um grupo hidroxila livre, amino livre ou mercapto livre, res-pectivamente. Exemplos dos profármacos incluem, porém não são limitados a derivados de acetato, sucinato, fosfato, hemissuccinato, malato, hemimalato, formato e benzoato de álcool ou grupos amina funcionais nos compostos ativos e similares. Outros exemplos dos profármacos incluem, porém não são limitados a, derivados de aminoácido de álcool ou grupos funcionais de amina nos compostos ativos e similares.

[0076]A presente invenção é direcionada a compostos de forma conformaci- onal constrangidos que imitam a estrutura secundária de regiões de volta reversa de peptídeo biológico e proteínas (da mesma forma referido aqui como “miméticos de volta reversa,” e é da mesma forma direcionado a bibliotecas químicas que refere-se a isso.

[0077]As estruturas miméticas de volta reversa da presente invenção são úteis como agentes bioativos, incluindo (porém não limitado a) uso como agentes diagnósticos, profiláticos e/ou terapêuticos. As bibliotecas de estrutura mimética de volta reversa desta invenção são úteis na identificação de agentes bioativos tendo tais usos. Na prática da presente invenção, as bibliotecas podem conter de dez a centenas para milhares (ou maior) de estruturas de volta reversa individuais (da mesma forma referido aqui como “membros”).

[0078]Em um aspecto da presente invenção, uma estrutura mimética de volta reversa é descrita tendo a seguinte Fórmula (I):

em que E é -ZR3- ou -(C=O)-, em que Z é CH ou N; W é -(C=O)-, -(C=O)NH- , -(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(O)2- ou uma ligação; e cada dentre R1, R2, R3, R4 e R5 é o mesmo ou diferente e independentemente uma porção de cadeia lateral de aminoá- cido ou um derivado de cadeia lateral de aminoácido. O composto mimético de volta reversa pode estar presente como um estereoisômero isolado ou uma mistura de estereoisômeros de ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0079]Em certas modalidades, R1 de compostos da Fórmula (I) é fenila, feni- la substituída, piridinila, piridinila substituída, pirimidinila, pirimidinila substituída, indolila, indolila substituída, benzotiazolila, benzotiazolila substituída, benzimidazolila, benzimidazolila substituída, benzotiofenila, benzotiofenila substituída, benzodioxolila, benzodioxolila substituída, benzoxazolila, benzoxazolila substituída, benzisoxazolila, benzisoxazolila substituída, cromonila, cromonila substituída, tetraidro-carbazolila, tetraidro-carbazolila substituída, benzila ou benzila substituída, aminocarbonilC1- 6alquila, C1-3alquiltiazolil-aminocarbonilC1-6alquila, dibenzofuranila, acetilenila, ou es- tirenila.

[0080]Em certas modalidades, R1 de compostos da Fórmula (I) pode ser:fenila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente seleci-onados a partir de: halogênio, nitro, ciano, hidroxila, C1-12alcóxi, C1-12alcóxi substituído, C1-12alquila, carbonila, carbóxi, acetila, C1-12alquiltio, C6-12ariltio, tiofenila, sulfonila, C6-12arilóxi, C6-12arilóxi substituído, indanilóxi, amino, aldoaminoC1- 12alquilbenzilamino, amida, ácido C1-12alquil-sulfônico, ácido C1-12alquil-fosfórico, fe- nila, fenila substituída, pirrolidinila, piperazinila, piridinila, piridinila substituída, tetrazolila, tiazolila, piridinona, fosfatemetila, e imidazolila;piridinila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente se-lecionados a partir de: halogênio, cicloalquila, fenila, fenila substituída, pirrolidinil- piperidinila, piridinila, C1-12alquila, carbonila, amida, e carbóxi;pirimidinila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de fenila e amino;indolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente sele-cionados a partir de: fenila, fenila substituída, benzila substituída, piridinila, sulfonila, acetila, acila, carbonila, C1-12alquila, acilóxi C1-12alquila, C1-12alcóxi, halogênio, mo-nóxido, e ciano;benzotiazolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemen- te selecionados a partir de: halogênio, e amino de fosfato de dissódio;benzimidazolila substituída tendo um ou mais substituintes independente-mente selecionados a partir de: carbonila, monóxido, tio, perfluorC1-4alquila, cianoC1- 4alquila, e C1-12alquila;benzotiofenila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: nitro, amino, C1-4alquilamino, bisbenzilamino, amida, ha- logênio, benzilamino, sulfonila, dioxo, aldoamino, e carbonila;benzodioxolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: nitro e halogênio;benzoxazolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: monóxido, e tio;benzisoxazolila substituída tendo um ou mais substituintes independente-mente selecionados a partir de: amino;cromonila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: fenila; outetraidro-carbazolila substituída tendo um ou mais substituintes independen-temente selecionados a partir de: sulfonila.

[0081]Em certa modalidade dos compostos descritos no parágrafo anterior, fenila substituída é halo-fenila, ciano fenila, C1-12alcóxi fenila, hidróxi fenila, carbóxi fenila, fenil acetamida, fenil aminocarbonila, fenil amino, fenil alquilsulfonila, ou fenil alquiltio;benzila substituída é nitro-benzila, ou amino-benzila;grupo amida é C1-6alquilamida, carbamida, C1-6alquilcarbamida, C1- 6alquilcarbamato, C1-6alquilalcoxicarbamato, formamida, C1-6alquilformamida, carba- moiluréia, ou acetamida;grupo carbonila é cicloalquilcarbonila, C1-12alcoxicarbonila, morfolinilcarboni- la, aminocarbonila, C1-12alquilaminocarbonila, di C1-12alquilaminocarbonila, C1- 12alquinilaminocarbonila, C2-13alcoxialquilaminocarbonil tiofenil C1-12alquilaminocarbonila, benzilaminocarbonila, diidropirrolilcarbonila, cicloalquil C1- 12alquilcarbonila, cicloalquenil C1-12alquilcarbonila, C2-13alcoxialquilcarbonila, imi- dazolilaminocarbonila, piperidinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, alcoxiaminocarbonila, hidroxiaminocarbonila, hidroC1-12alquilaminocarbonila, hidrazinilcarbonila, C1- 12alquilformatoidrazinilcarbonila, ou tetraidrofuranilC1-12alquilaminocarbonila;grupo sulfonila é tosila, fenil sulfonila, C1-12alquil sulfonila, C1- 12alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino ou halo-fenil sulfonila;alcóxi substituído é morfolinil C1-12alcóxi, dihalo-C1-12alcóxi, ou piperazinil C1- 12alcóxi;arilóxi substituído é halo-C6-12arilóxi;piridinila substituída é halo-piridinila, C1-12alcóxi piridinila, amino piridinila, ou morfolinil piridinila; outetraidro-carbazolila substituída é fenilsulfonil-6,7,8,9-tetraidro-5H- carbazolila.

[0082]Em certas modalidades, R2, R4 e R5 de compostos da Fórmula (I) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em:C1-12alquila ou C1-12alquila substituída tendo um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de: halogênio, ciano, C1-6alcóxi, amino, guani- dino, C1-4alquilguanidino, diC1-4alquilguanidino, amidino, C1-4alquilamidino, diC1- 4alquilamidino, C1-5alquilamino, diC1-5alquilamino, aminocarbonila, morfolinila, metil- piperazinila, fenila e hidroxila;C2-12alquenila ou C2-12alquenila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, guanidino, C1-4alquilguanidino, diC1-4alquilguanidino, amidino, C1-4alquilamidino, diC1-4alquilamidino, C1-5alquilamino, diC1-5alquilamino, e hidroxila;C6-12arila ou C6-12arila substituída tendo um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados a partir de: halogênio, amino, guanidino, C1- 4alquilguanidino, diC1-4alquilguanidino, amidino, C1-4alquilamidino, diC1-4alquilamidino, C1-5alquilamino, diC1-5alquilamino, e hidroxila;C1-6alcóxi; diC1-5alquilamino; C6-13heterociclilalquila, que tem 1 a 2 heteroá- tomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou substituiu C6- 13heterociclilalquila tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, C1-6alquila, C1-6alcóxi, ciano, amino, amida, monóxido, tio, e hidroxila; eC7-13arilalquila ou C7-13arilalquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, amida, hidroxiC1- 4alquila, diidroxiC1-4alquila, uréia, tiouréia, uréiaC1-4alquila, carbamoiluréia, carbonila, carbonilamino, sulfoamina, sulfoamida, aminoC1-4alquila, acetilenila, alila, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-6alquila, C1- 6alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila e hidroxila; eR3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:hidrogênio;C1-12alquila ou C1-12alquila substituída tendo um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de: halogênio, ciano, C1-6alcóxi, amino, guani- dino, C1-4alquilguanidino, diC1-4alquilguanidino, amidino, C1-4alquilamidino, diC1- 4alquilamidino, C1-5alquilamino, diC1-5alquilamino, e hidroxila;C1-12alquenila ou C2-12alquenila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, guanidino, C1-4alquilguanidino, diC1-4alquilguanidino, amidino, C1-4alquilamidino, diC1-4alquilamidino, C1-5alquilamino, diC1-5alquilamino, e hidroxila;C6-12arila ou C6-12arila substituída tendo um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados a partir de: halogênio, amino, guanidino, C1- 4alquilguanidino, diC1-4alquilguanidino, amidino, C1-4alquilamidino, diC1-4alquilamidmo, C1-5alquilamino, diC1-5alquilamino, e hidroxila;C1-6alcóxi;C6-13heterociclilalquila, que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou C6-13heterociclilalquila substituída que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, C1- 6alquila, C1-6alcóxi, ciano, e hidroxila; eC7-13arilalquila ou C7-13arilalquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-6alquila, C1-6alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila e hidroxila.

[0083]Em certas modalidades, R2, R4 e R5 de compostos da Fórmula (I) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em:aminoC2-5alquila; guanidinoC2-5alquila; C1-4alquilguanidinoC2-5alquila, diC1- 4alquilguanidino-C2-5alquila; amidinoC2-5alquila; C1-4alquilamidinoC2-5alquila; diC1- 4alquilamidinoC2-5alquila; C1-3alcóxi;C1-12alquila; C6-12arila; C6-12arilalquil; C2-12alquenila;fenila ou fenila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1- 4dialquilamino, halogênio, perfluorC1-4alquila, C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila e hidroxila;naftila ou naftila substituída tendo um ou mais substituintes independente-mente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1- 4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluorC1-4alquila, C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, e hidroxila;benzila ou benzila substituída tendo um ou mais substituintes independen- temente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1- 4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, car- bóxi, ciano, C1-4alquila, carbonila, aminoC1-4alquila, acetilenila, sulfurila e hidroxila;bisfenilmetila ou bisfenilmetila substituída tendo um ou mais substituintes in-dependentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1- 4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, car- bóxi, ciano, sulfurila e hidroxila;piridinila ou piridinila substituída tendo um ou mais substituintes independen-temente selecionados a partir de: amino, amida, monóxido, amidino, guanidino, hi- drazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila e hidroxila;piridinilC1-4alquila, ou piridinilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados a partir de: amino, amida, monóxido, ami- dino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1- 4alquila, C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila e hidroxila;pirimidinilC1-4alquila, ou pirimidinilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidi- no, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1- 4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, monóxido, amida, e hidroxila;triazin-2-ilC1-4alquila, ou triazin-2-ilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidi- no, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1- 4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila e hidroxila;imidazolilC1-4alquila ou imidazolilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidi- no, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1- 4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, monóxido e hidroxila; tetrazolilC1-4alquila ou tetrazolilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidi- no, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1- 3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, carbonila, aminoC1-4alquila, sulfurila, monóxido e hidro- xila;triazolilC1-4alquila ou triazolilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hi- drazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, carbonila, aminoC1-4alquila, sulfurila, monóxido e hidroxila;indolilC1-4alquila ou indolilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituin- tes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazi- no, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, carbonila, aminoC1-4alquila, sulfurila, monóxido e hidroxila;indazolilC1-4alquila ou indazolilC1-4alquila substituída tendo um ou mais subs- tituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1- 3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, carbonila, aminoC1-4alquila, sulfurila, monóxido e hidro- xila;benzoxazolilC1-4alquila ou benzoxazolilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1- 4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, carbonila, aminoC1-4alquila, sulfurila, monóxido e hidroxila;benzimidazolilC1-4alquila ou benzimidazolilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1- 4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, carbonila, aminoC1-4alquila, sulfurila, tio, monóxido e hidroxila;benzotriazolilC1-4alquila ou benzotriazolilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1- 4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, carbonila, aminoC1-4alquila, sulfurila, monóxido e hidroxila;benzodioxolilC1-4alquila, benzodioxolilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1- 4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, carbonila, aminoC1-4alquila, sulfurila, monóxido e hidroxila;N-amidinopiperazinil-N-C0-4alquila, N-amidinopiperidinilC1-4alquila;4-aminocicloexilC0-2alquila; tiofenilC1-4alquila, bipiperidinilcarbonilóxi; ami- daC1-4alquila; uréiaC1-4alquila; amino C1-4alquila; cicloalquilC1-4alquila e diaminosulfu- rilC1-4alquila; eR3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: hidrogênio; aminoC2- 5alquila; guanidinoC2-5alquila; C1-4alquilguanidinoC2-5alquila, diC1-4alquilguanidino-C2- 5alquila; amidinoC2-5alquila; C1-4alquilamidinoC2-5alquila; diC1-4alquilamidinoC2- 5alquila; C1-3alcóxi;C1-12alquila; C6-12arila; C6-12arilalquila; C2-12alquenila;fenila ou fenila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1- 4dialquilamino, halogênio, perfluorC1-4alquila, C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulforila e hidroxila;naftila ou naftila substituída tendo um ou mais substituintes independente-mente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1- 4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluorC1-4alquila, C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulforila, e hidroxila;benzila ou benzila substituída tendo um ou mais substituintes independen-temente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1- 4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, car- bóxi, ciano, sulforila e hidroxila;bisfenilmetila ou bisfenilmetila substituída tendo um ou mais substituintes in-dependentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1- 4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, car- bóxi, ciano, sulforila e hidroxila;piridinila ou piridinila substituída tendo um ou mais substituintes independen-temente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1- 4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, car- bóxi, ciano, sulforila e hidroxila;piridinilC1-4alquila, ou piridinilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hi- drazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulforila e hidroxila;pirimidinilC1-4alquila, ou pirimidinilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidi- no, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1- 4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulforila e hidroxila;triazin-2-ilC1-4alquila, ou triazin-2-ilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidi- no, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1- 4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulforila e hidroxila;imidazolilC1-4alquila ou imidazolilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidi- no, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1- 4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulforila e hidroxila;N-amidinopiperazinil-N-C0-4alquila, N-amidinopiperidinilC1-4alquila; e4-aminocicloexilC0-2alquila.

[0084]Em certas modalidades, R2, R4 e R5 de compostos da Fórmula (I) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em:C1-12alquila ou C1-12alquila substituída tendo um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de acila, carbóxi, alquiltio, aminocarbonila, morfolinila, metil-piperazinila, fenila, ciano, C1-5alquilamino, diC1-5alquilamino, hidroxi- la, C1-6alcóxi, e fenilsulfonila;C2-12alquenila ou C2-12alquenila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de acila, carbóxi, alquiltio, e fenilsulfonila;C6-12arila substituída, substituída com amidossulfonato;arilC1-4alquila ou arilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, C3-6cicloalquila, halogênio, perfluorC1-4alquila, C1- 6alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, C1-6alquiloxiC1-6acila, mor- forlinilC1-6alquila, arila, arilóxi, (alquil)(arilalquil)amino, heterociclila, acila, amidossul- fonato, aminocarbonila, alquilsulfonato, alquilsulfonila, alquiltio, ariltio, fenilsulfonato, fenilsulfonila, morforlinilC1-3alcóxi, N-formamidila, amida, hidroxiC1-4alquila, diidro- xiC1-4alquila, uréia, tiouréia, uréiaC1-4alquila, carbamoiluréia, carbonila, carbonilami- no, sulfoamina, sulfoamida, aminoC1-4alquila, alila, acetilenila, e pirrolidonila;heterociclila ou heterociclila substituída tendo um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1- 4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-6alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila e hidroxila;heterociclilC1-4alquila ou heterociclilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amida, monóxido, tio, amidino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, C3-6cicloalquila, halogênio, perfluorC1-4alquila, C1-6alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, C1-6alquiloxiC1-6acila, morforlinilC1-6alquila, arilalquila, arila, heterociclila, acila, fenilsulfonila, cicloalquilalquila, aciloxialquila, aminocarbonila, e C1- 4alquilformamidila;cicloalquila ou cicloalquila substituída tendo um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1- 4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila e hidroxila; ecicloalquilalquila ou cicloalquilalquila substituída tendo um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hi- drazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila e hidroxila; eR3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: hidrogênio;C1-12alquila ou C1-12alquila substituída tendo um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de acila, carbóxi, alquiltio, e fenilsulfonila;C2-12alquenila ou C2-12alquenila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de acila, carbóxi, alquiltio, e fenilsulfonila;C6-12arila substituída, substituída com amidossulfonato;arilC1-4alquila ou arilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, C3-6cicloalquila, halogênio, perfluorC1-4alquila, C1- 6alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, C1-6alquiloxiC1-6acila, mor- forlinilC1-6alquila, arila, arilóxi, (alquil)(arilalquil)amino, heterociclila, acila, amidossul- fonato, aminocarbonila, alquilsulfonato, alquilsulfonila, alquiltio, ariltio, fenilsulfonato, fenilsulfonila, morforlinilC1-3alcóxi, N-formamidila, e pirrolidonila;heterociclila ou heterociclila substituída tendo um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1- 4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, car- bóxi, ciano, sulfurila e hidroxila;heterociclilC1-4alquila ou heterociclilC1-4alquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidi- no, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, C3-6cicloalquila, halogênio, perflu- orC1-4alquila, C1-6alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, C1- 6alquiloxiC1-6acila, morforlinilC1-6alquila, arilalquila, arila, heterociclila, acila, fenilsul- fonila, cicloalquilalquila, aciloxialquila, aminocarbonila e C1-4alquilformamidila;cicloalquila ou cicloalquila substituída tendo um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1- 4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila e hidroxila; ecicloalquilalquila ou cicloalquilalquila substituída tendo um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hi- drazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-4alquila, C1-4alquila, C1-3alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila e hidroxila.

[0085]Em certa modalidade dos compostos descritos no parágrafo anterior, arilC1-4alquila é benzila, bisfenilmetila, naftilmetila ou 3,3-bisfenilpropila; e heterociclilC1-4alquila é benzotriazolilC1-4alquila, benzopirazolilC1-4alquila, in- dazolilC1-4alquila, isoquinolilC1-4alquila, benzotiazolilC1-4alquila, quinolinilC1-4alquila, imidazolinilC1-4alquila, tienilC1-4alquila, tetraidrofuranilC1-4alquila, piridinilC1-4alquila, pirimidinilC1-4alquila, benzimidazolilC1-4alquila, tiofenilC1-4alquila, triazolilC1-4alquila, tetrazolilC1-4alquila, benzoxazolilC1-4alquila, benzodioxolilC1-4alquilor indolilC1- 4alquila.

[0086]Na modalidade onde E for CHR3, o composto mimético de volta reversa desta invenção tem uma estrutura da Fórmula (II):

em que W é -(C=O)-, -(C=O)NH-, -(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(O)2- ou uma ligação; e cada dentre R1, R2, R3, R4 e R5 é o mesmo ou diferente e independentemente uma porção de cadeia lateral de amino ou um derivado de cadeia lateral de aminoá- cido.

[0087]Em certas modalidades, R1 de compostos da Fórmula (II) é fenila, feni- la substituída, piridinila, piridmila substituída, pirimidinila, pirimidinila substituída, indolila, indolila substituída, benzotiazolila, benzotiazolila substituída, benzimidazolila, benzimidazolila substituída, benzotiofenila, benzotiofenila substituída, benzodioxolila, benzodioxolila substituída, benzoxazolila, benzoxazolila substituída, benzisoxazolila, benzisoxazolila substituída, cromonila, cromonila substituída, tetraidro-carbazolila, tetraidro-carbazolila substituída, benzila ou benzila substituída, aminocarbonilC1- 6alquila, C1-3alquiltiazolil-aminocarbonilC1-6alquila, dibenzofuranila, acetilenila, ou es- tirenila.

[0088]Em certa modalidade dos compostos descritos no parágrafo anterior, R2, R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em:C1-12alquila ou C1-12alquila substituída tendo um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de: halogênio, ciano, C1-6alcóxi, amino, guani- dino, C1-4alquilguanidino, diC1-4alquilguanidino, amidino, C1-4alquilamidino, diC1- 4alquilamidino, C1-5alquilamino, diC1-5alquilamino, aminocarbonila, morfolinila, metil- piperazinila, fenila, e hidroxila;C2-12alquenila ou C2-12alquenila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, guanidino, C1-4alquilguanidino, diC1-4alquilguanidino, amidino, C1-4alquilamidino, diC1-4alquilamidino, C1-5alquilamino, diC1-5alquilamino, e hidroxila;C6-12arila ou C6-12arila substituída tendo um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados a partir de: halogênio, amino, guanidino, C1- 4alquilguanidino, diC1-4alquilguanidino, amidino, C1-4alquilamidino, diC1- 4alquilamidino, C1-5alquilamino, diC1-5alquilamino, e hidroxila;C1-6alcóxi; diC1-5alquilamino;C6-13heterociclilalquila tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de ni-trogênio, oxigênio ou enxofre, ou C6-13heterociclilalquila substituída que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, C1- 6alquila, C1-6alcóxi, ciano, amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1- 4dialquilamino, perfluorC1-4alquila, nitro, carbóxi, carbonila, aminoC1-4alquila, sulfurila, tio, monóxido e hidroxila; eC7-13arilalquila ou C7-13arilalquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-6alquila, C1-6alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, amida, hidroxiC1-4alquila, diidroxiC1-4alquila, uréia, tiouréia, uréiaC1-4alquila, carbamoiluréia, carbonila, carbonilamino, sulfoamina, sulfoamida, aminoC1-4alquila, alila, C1-4alquila, aminoC1-4alquila, acetilenila, hidroxila, fosfato, di- metilaminoacetato, dimetilaminoalquilcarbamato, e dietil-fosfono-acetamido; eR3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:hidrogênio;C1-12alquila ou C1-12alquila substituída tendo um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de: halogênio, ciano, C1-6alcóxi, amino, guani- dino, C1-4alquilguanidino, diC1-4alquilguanidino, amidino, C1-4alquilamidino, diC1- 4alquilamidino, C1-5alquilamino, diC1-5alquilamino, e hidroxila;C2-12alquenila ou C2-12alquenila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, guanidino, C1-4alquilguanidino, diC1-4alquilguanidino, amidino, C1-4alquilamidino, diC1-4alquilamidino, C1-5alquilamino, diC1-5alquilamino, e hidroxila;C6-12arila ou C6-12arila substituída tendo um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados a partir de: halogênio, amino, guanidino, C1- 4alquilguanidino, diC1-4alquilguanidino, amidino, C1-4alquilamidino, diC1- 4alquilamidino, C1-5alquilamino, diC1-5alquilamino, e hidroxila;C1-6alcóxi;C6-13heterociclilalquila que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou C6-13heterociclilalquila substituída que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, C1- 6alquila, C1-6alcóxi, ciano, e hidroxila; eC7-13arilalquila ou C7-13arilalquila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino, amidino, guanidino, hidrazino, C1-4alquilamino, C1-4dialquilamino, halogênio, perfluor C1-6alquila, C1-6alcóxi, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila e hidroxila.

[0089]Em certa modalidade dos compostos descritos no parágrafo anterior, R1 de compostos da Fórmula (II) é selecionado a partir do grupo consistindo em feni- la substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, nitro, ciano, hidroxila, C1-12alcóxi, C1-12alcóxi substituído, C1- 12alquila, carbonila, carbóxi, acetila, C1-12alquiltio, C6-12ariltio, tiofenila, sulfonila, C6- 12arilóxi, C6-12arilóxi substituído, indanilóxi, amino, aldoaminoC1-12alquilbenzilamino, amida, ácido C1-12alquil-sulfônico, ácido C1-12alquil-fosfórico, fenila, fenila substituída, pirrolidinila, piperazinila, piridinila, piridinila substituída, tetrazolila, tiazolila, piridino- na, e imidazolila;piridinila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente se-lecionados a partir de: halogênio, cicloalquila, fenila, fenila substituída, pirrolidinil- piperidinila, piridinila, C1-12alquila, carbonila, amida, e carbóxi;pirimidinila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de fenila e amino;indolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente sele-cionados a partir de: fenila, fenila substituída, benzila substituída, piridinila, sulfonila, acetila, acila, carbonila, C1-12alquila, acilóxi C1-12alquila, C1-12alcóxi, halogênio, mo-nóxido, e ciano;benzimidazolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: carbonila, monóxido, tio, perfluorC1-4alquila, cianoC1- 4alquila, e C1-12alquila;benzotiofenila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: nitro, amino, C1-4alquilamino, bisbenzilamino, amida, ha- logênio, benzilamino, sulfonila, dioxo, aldoamino, e carbonila;benzodioxolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: nitro e halogênio;benzoxazolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: monóxido, e tio;benzisoxazolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino;cromonila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: fenila; etetraidro-carbazolila substituída tendo um ou mais substituintes independen-temente selecionados a partir de: sulfonila;R2 e R5 são independentemente C1-12alquila, C6-12arila, C7-12arilalquila, C6- 12heterociclilalquila, hidroxibenzila, ou benzila substituída tendo um substituinte sele-cionado a partir de fosfato, dimetilaminoacetato, (2-dimetilamino-etil)-carbamato, e dietil-fosfono-acetamido;R3 é hidrogênio ou C1-12alquila; eR4 é C1-12alquila, C7-12arilalquila, ou C2-12alquenila.

[0090]Em certa modalidade dos compostos descritos no parágrafo anterior,fenila substituída é halo-fenila, ciano fenila, C1-12alcóxi fenila, hidróxi fenila, carbóxi fenila, fenil acetamida, aminocarbonil fenila, amino fenila, alquilsulfonil fenila, ou alquiltio fenila;benzila substituída é nitro-benzila, ou amino- benzila;grupo amida é C1-6alquilamida, carbamida, C1-6alquilcarbamida, C1- 6alquilcarbamato, C1-6alquilalcoxicarbamato, formamida, C1-6alquilformamida, carba- moiluréia, ou acetamida;grupo carbonila é cicloalquilcarbonila, C1-12alcoxicarbonila, morfolinilcarboni- la, aminocarbonila, C1-12alquilaminocarbonila, di C1-12alquilaminocarbonila, C1- 12alquinilaminocarbonila, C2-13alcoxialquilaminocarbonila tiofenil C1-12alquilaminocarbonila, benzilaminocarbonila, diidropirrolilcarbonila, cicloalquil C1- 12alquilcarbonila, cicloalquenil C1-12alquilcarbonila, C2-13alcoxialquilcarbonila, imi- dazolilaminocarbonila, piperidinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, alcoxiaminocarbonila, hidroxiaminocarbonila, hidroC1-12alquilaminocarbonila, hidrazinilcarbonila, C1- 12alquilformatoidrazinilcarbonila, ou tetraidrofuranilC1-12alquilaminocarbonila;grupo sulfonila é tosila, fenil sulfonila, C1-12alquilsulfonila, C1-12alquilsulfonilamino, aminossulfonilamino ou halo-fenil sulfonila;alcóxi substituído é morfolinil C1-12alcóxi, dihalo-C1-12alcóxi, ou piperazinil C1- 12alcóxi;arilóxi substituído é halo-C6-12arilóxi;piridinila substituída é halo-piridinila, C1-12alcóxi piridinila, amino piridinila, ou morfolinil piridinila;tetraidro-carbazolila substituída é fenilsulfonil-6,7,8,9-tetraidro-5H- carbazolila.

[0091]Estes compostos podem ser preparados utilizando-se moléculas de componente de partida apropriadas (em seguida referidas como “pedaços de com-ponente”). Brevemente, na síntese de estruturas miméticas de volta reversa tendo Fórmula (I), as estruturas miméticas de volta reversa da Fórmula (I) podem ser pre-paradas por acoplamento sequencial dos pedaços de componente individuais grada-tivamente em solução ou por síntese de fase sólida como geralmente praticado em síntese de peptídeo de fase sólida, seguido por ciclização para produzir as estruturas miméticas de volta reversa desta invenção. Alternativamente, primeiro e segundo pedaços de componente são acoplados para formar um primeiro-segundo intermediário combinado, se necessário terceiro e/ou quarto pedaços de componente são acoplados para formar um terceiro-quarto intermediário combinado (ou, se comercialmente disponível, um único terceiro intermediário pode ser usado), o primeiro- segundo intermediário combinado e terceiro-quarto intermediário (ou terceiro intermediário) são em seguida acoplados para fornecer um primeiro-segundo-terceiro- quarto intermediário (ou primeiro-segundo-terceiro intermediário) que é ciclizado para produzir as estruturas miméticas de volta reversa desta invenção.

[0092]Pedaços de componente específicos e a reunião dos mesmos para preparar compostos da presente invenção são ilustrados na Figura 1. Por exemplo, um “primeiro pedaço de componente” pode ter a seguinte fórmula S1:

em que R1 é como definido acima, e R é um grupo protetor adequado para uso em síntese de peptídeo, onde este grupo de proteção pode ser ligado a um suporte polimérico para habilitar permitir síntese de fase sólida. Grupos R adequados incluem grupos alquila e, em uma modalidade preferida, R é um grupo metila. Na Figura 1, um dos grupos R é um suporte polimérico (sólido), indicado por “Pol” na Figura. Tais primeiros pedaços de componente podem ser facilmente sintetizados por aminação redutiva de H2N-C-R1 com CH(OR)2-CHO, ou por uma reação de des-locamento entre H2N-C-R1 e CH(OR)2-CH2-LG (em que LG refere-se a um grupo de saída, por exemplo, um grupo halogênio (Hal)).

[0093]Um “segundo” pedaço de componente pode ter a seguinte fórmula S2:

onde P é um grupo de proteção amino adequado para uso em síntese de peptídeo, L1 é hidroxila ou um grupo de ativação de carboxila, e R2 é como definido acima. Grupos de proteção preferidos incluem t-butil dimetilsilila (TBDMS), t- butiloxicarbonila (BOC), metiloxicarbonila (MOC), 9H-fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), e aliloxicarbonila (Alloc). Aminoácidos N-protegidos estão comercialmente disponíveis; por exemplo, aminoácidos de FMOC estão disponíveis a partir de uma variedade de fontes. Para que o segundo pedaço de componente seja reativo com o primeiro pedaço de componente, L1 é um grupo de ativação de carboxila, e a conversão de grupos carboxila para grupos carboxila ativados pode ser facilmente obtida por métodos conhecidos na técnica para a ativação de grupos carboxila. Grupos de ácido carboxílico ativados adequados incluem haletos de ácido onde L1 é um ha- leto tal como cloreto ou brometo, anidridos de ácido onde L1 é um grupo acila tal como acetila, ésteres reativos tais como ésteres de N-hidroxissucinimida e ésteres de pentafluorfenila, e outros intermediários ativados tal como o intermediário ativo formado em uma reação de acoplamento usando uma carbodiimida tal como diciclo- exilcarbodiimida (DCC). Desta maneira, aminoácidos N-protegidos comercialmente disponíveis podem ser convertidos em formas ativadas carboxílicas por meios conhecidos por alguém de experiência na técnica.

[0094]No caso do derivado de azido de um aminoácido que serve como o segundo pedaço de componente, tal composto pode ser preparado a partir do ami- noácido correspondente pela reação descrita por Zaloom e outro (J. Org. Chem. 46:5173-76, 1981).

[0095]Um “terceiro” pedaço de componente desta invenção pode ter a seguinte fórmula S3:

onde R4, E, e L1 são como definidos acima. Terceiros pedaços de componente adequados estão comercialmente disponíveis a partir de uma variedade de fontes ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos em química orgânica.

[0096]A Figura 1 ilustra a preparação de compostos da Fórmula (I).

[0097]Desse modo, como ilustrado acima, os compostos miméticos de volta reversa da Fórmula (I) podem ser sintetizados reagindo-se um primeiro pedaço de componente com um segundo pedaço de componente para produzir um primeiro- segundo intermediário combinado, seguido por reação do primeiro-segundo inter-mediário combinado com terceiros pedaços de componente para fornecer um primeiro-segundo-terceiro-quarto intermediário combinado, e em seguida ciclizando este intermediário para produzir a estrutura mimética de volta reversa.

[0098]As sínteses de pedaços de componente representativos desta invenção são descritas nos Exemplos de Preparação.

[0099]As estruturas miméticas de volta reversa da Fórmula (I) e (II) podem ser feitas por técnicas análogas à síntese de componente modular descrita acima, porém com modificações apropriadas aos pedaços de componente.

[00100]As estruturas miméticas de volta reversa da presente invenção são úteis como agentes bioativos, tal como agentes diagnósticos, profilácticos, e tera-pêuticos. Por exemplo, as estruturas miméticas de volta reversa da presente invenção podem ser usadas para modular um fator de transcrição de sinalização celular relacionada a peptídeos dentro um animal de sangue quente, por um método com-preendendo administrar ao animal uma quantidade eficaz do composto da Fórmula (I).

[00101]Além disso, as estruturas miméticas de volta reversa da presente in-venção podem da mesma forma ser eficazes para inibir ligação de peptídeo a domínios de PTB em um animal de sangue quente; para modular receptor acoplado a proteína G (GPCR) e canal de íon em um animal de sangue quente; para modular citocinas em um animal de sangue quente.

[00102]Foi constatado que os compostos da Fórmula (I), especialmente compostos da Fórmula (III) são eficazes para inibir ou tratar distúrbios modulados por série de reação de sinalização de Wnt, tal como câncer.

[00103]Fórmula (III) é mostrada acima, em que cada dentre R1, R4, e R6 é o mesmo ou diferente e independentemente uma porção de cadeia lateral de aminoá- cido ou um derivado de cadeia lateral de animoácido, X1 pode ser hidrogênio, hidro- xila, ou halogênio, e X2 e X3 podem ser independentemente hidrogênio, hidroxila, ou quaisquer grupos que podem fazer o composto um profármaco, tal como fosfato, carboxilato, carbamato e amina substituída.

[00104]Em certas modalidades dos compostos da Fórmula (III),R1 é fenila, fenila substituída, piridinila, piridinila substituída, pirimidinila, piri- midinila substituída, indolila, indolila substituída, benzotiazolila, benzotiazolila substi-tuída, benzimidazolila, benzimidazolila substituída, benzotiofenila, benzotiofenila substituída, benzodioxolila, benzodioxolila substituída, benzoxazolila, benzoxazolila substituída, benzisoxazolila, benzisoxazolila substituída, cromonila, cromonila substi-tuída, tetraidro-carbazolila, tetraidro-carbazolila substituída, benzila ou benzila subs-tituída, aminocarbonilC1-6alquila, C1-3alquiltiazolil-aminocarbonilC1-6alquila, dibenzo- furanila, acetilenila, ou estirenila;R4 é C1-6alquila, C1-6alcóxi, C2-6alquenila ou perfluorC1-6alquila;R6 é C6-12arila ou C6-12arila substituída tendo um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: halogênio; hidroxila; ciano; C1-6alquila; e C1-6alcóxi; ou C5-12heterociclila ou C5-12heterociclila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: halo- gênio, hidroxila, ciano, C1-6alquila, e C1-6alcóxi;X1 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio; ecada um dentre X2 e X3 é independentemente hidrogênio, hidroxila, fosfato, dimetilaminoacetato, (2-dimetilamino-etil)-carbamato, dietil-fosfono-acetamido ou halogênio.

[00105]Em certa modalidade dos compostos descritos no parágrafo anterior, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:fenila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente seleci-onados a partir de: halogênio, nitro, ciano, hidroxila, C1-12alcóxi, C1-12alcóxi substituído, C1-12alquila, carbonila, carbóxi, acetila, C1-12alquiltio, C6-12ariltio, tiofenila, sulfonila, C6-12arilóxi, C6-12arilóxi substituído, indanilóxi, amino, aldoaminoC1- 12alquilbenzilamino, amida, ácido C1-12alquil-sulfônico, ácido C1-12alquil-fosfórico, fe- nila, fenila substituída, pirrolidinila, piperazinila, piridinila, piridinila substituída, tetrazolila, tiazolila, piridinona, e imidazolila;piridinila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente se- lecionados a partir de: halogênio, cicloalquila, fenila, fenila substituída, pirrolidinil- piperidinila, piridinila, C1-12alquila, carbonila, amida, e carbóxi;pirimidinila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de fenila e amino:indolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente sele-cionados a partir de: fenila, fenila substituída, benzila substituída, piridinila, sulfonila, acetila, acila, carbonila, C1-12alquila, acilóxi C1-12alquila, C1-12alcóxi, halogênio, mo-nóxido, e ciano;benzimidazolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: carbonila, monóxido, tio, perfluorC1-4alquila, cianoC1- 4alquila, e C1-12alquila;benzotiofenila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: nitro, amino, C1-4alquilamino, bisbenzilamino, amida, ha- logênio, benzilamino, sulfonila, dioxo, aldoamino, e carbonila;benzodioxolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: nitro e halogênio;benzoxazolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: monóxido, e tio;benzisoxazolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: amino;cromonila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: fenila; etetraidro-carbazolila substituída tendo um ou mais substituintes independen-temente selecionados a partir de: sulfonila;R4 é C1-3alquila ou alila; eR6 é fenila ou fenila substituída tendo um ou mais substituintes independen-temente selecionados a partir de: halogênio, hidroxila, ciano, C1-6alquila e C1-6alcóxi; ou piridila ou piridila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, hidroxila, ciano, C1-6alquila e C1-6alcóxi.

[00106]Em certa modalidade dos compostos descritos no parágrafo anterior,fenila substituída é halo-fenila, ciano fenila, C1-12-alcóxi fenila, hidróxi fenila, carbóxi fenila, fenil acetamida, aminocarbonil fenila, amino fenila, alquilsulfonil fenila, ou alquiltio fenila;benzila substituída é nitro-benzila, ou amino- benzila;grupo amida é C1-6alquilamida, carbamida, C1-6alquilcarbamida, C1- 6alquilcarbamato, C1-6alquilalcoxicarbamato, formamida, C1-6alquilformamida, carba- moiluréia, ou acetamida;grupo carbonila é cicloalquilcarbonila, C1-12alcoxicarbonila, morfolinilcarboni- la, aminocarbonila, C1-12alquilaminocarbonila, di C1-12alquilaminocarbonila, C1- 12alquinilaminocarbonila, C2-13alcoxialquilaminocarbonil tiofenil C1-12alquilaminocarbonila, benzilaminocarbonila, diidropirrolilcarbonila, cicloalquil C1- 12alquilcarbonila, cicloalquenil C1-12alquilcarbonila, C2-13alcoxialquilcarbonila, imi- dazolilaminocarbonila, piperidinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, alcoxiaminocarbonila, hidroxiaminocarbonila, hidroC1-12alquilaminocarbonila, hidrazinilcarbonila, C1- 12alquilformatoidrazinilcarbonila, ou tetraidroruranilC1-12alquilaminocarbonila;grupo sulfonila é tosila, fenil sulfonila, C1-12alquil sulfonila, C1-12alquilsulfonilamino, aminossulfonilamino ou halo-fenil sulfonila;alcóxi substituído é morfolinil C1-12alcóxi, dihalo-C1-12alcóxi, ou piperazinil C1- 12alcóxi;arilóxi substituído é halo-C6-12arilóxi;piridinila substituída é halo-piridinila, C1-12alcóxi piridinila, amino piridinila, ou morfolinil piridinila; outetraidro-carbazolila substituída é fenilsulfonil-6,7,8,9-tetraidro-5H- carbazolila.

[00107]Em outro aspecto desta invenção, profármacos derivados de compostos tendo Fórmula geral (I) são descritos. Os profármacos geralmente aumentam a solubilidade aquosa e desse modo a biodisponibilidade de compostos tendo a Fórmula geral (I). Em certas modalidades, os profármacos da presente invenção têm a seguinte Fórmula geral (IV):(III)-R7 (IV)em que um dentre R1, R4, R6, X1, X2, e X3 é ligado a R7 por meio de Y, em que:Y é um oxigênio, enxofre, ou nitrogênio em R1, R4, ou R6, ou um oxigênio em X1, X2, ou X3; eR7 é hidroxialquila, glicosila, fosforiloximetiloxicarbonila, carbonilóxi piperidi- na substituída ou não substituída, ou um sal do mesmo; ou Y-R7 é um resíduo de aminoácido, uma combinação de resíduos de aminoácido, fosfato, hemimalato, he- missuccinato, dimetilaminoalquilcarbamato, dimetilaminoacetato, ou um sal dos mesmos; equando não ligados a R7: R1, R4, R6, X1, X2, e X3 são definidos como eles estão na Fórmula (III).

[00108]Em outro aspecto desta invenção, bibliotecas contendo estruturas miméticas de volta reversa da presente invenção são descritas. Uma vez reunidas, as bibliotecas da presente invenção podem ser avaliadas para identificar membros individuais tendo bioatividade. Tal avaliação das bibliotecas para membros de bioactive pode envolver; por exemplo, avaliar a atividade de ligação dos membros da biblioteca ou avaliar o efeito dos membros de biblioteca tendo um ensaio funcional. Avaliação normalmente é realizada contatando-se os membros de biblioteca (ou um subconjunto de membros de biblioteca) com um alvo de interesse, tal como, por exemplo, um anticorpo, uma enzima, um receptor ou uma linhagem celular. Membros de biblioteca que são capazes de interagir com o alvo de interesse são referi- dos aqui como “membros de biblioteca bioativos” ou “miméticos bioativos”. Por exemplo, um mimético bioativo pode ser um membro de biblioteca que é capaz de ligação a um anticorpo ou receptor, ou que é capaz de inibir uma enzima, ou que é capaz de extrair ou antagonizar uma resposta funcional associada, por exemplo, com uma linhagem celular. Em outras palavras, a avaliação das bibliotecas da presente invenção determina que membros de biblioteca são capazes de interagir com um ou mais alvos biológicos de interesse. Além disso, quando interação ocorre, o mimético bioativo (ou miméticos) pode em seguida ser identificado a partir dos membros de biblioteca. A identificação de um único (ou número limitado) de miméti- co(s) bioativo(s) a partir da biblioteca fornece estruturas miméticas de volta reversa que são elas mesmas biologicamente ativas, e desse modo são úteis como agentes diagnósticos, profilácticos ou terapêuticos, e pode também ser usada em identificação significativamente avançada de compostos de chumbo nestes campos.

[00109]Síntese dos miméticos de peptídeo da biblioteca da presente invenção pode ser realizada usando técnicas de síntese de peptídeo conhecidas, em combinação com o primeiro, segundo e terceiros pedaços de componente desta invenção. Mais especificamente, qualquer sequência de aminoácido pode ser adicionada ao N-terminal e/ou C-terminal do mimético de volta reversa de forma confor- macional constrangido. A este fim, os miméticos podem ser sintetizados em um suporte sólido (tal como resina de PAM) por técnicas conhecidas (veja, por exemplo, John M. Stewart e Janis D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 1984, Pierce Chemical Comp., Rockford, III.) ou em uma resina ligada por silila por ligação de álcool (veja Randolf e outro, J. Am Chem. Soc. 117:5712-14, 1995).

[00110]Além disso, uma combinação de ambos, solução e técnicas de síntese de fase sólida pode ser utilizada para sintetizar os miméticos de peptídeo desta invenção. Por exemplo, um suporte sólido pode ser utilizado para sintetizar a sequência de peptídeo linear até o ponto que a volta reversa é acrescentado de forma conformacional constrangida é adicionada a sequência. Uma estrutura mimética de volta reversa de forma conformacional constrangida que foi previamente sintetizada por técnicas de síntese de solução pode em seguida ser adicionada como o próximo “aminoácido” à síntese de fase sólida (isto é, o mimético de volta reversa de forma conformacional constrangido, que tem igualmente um N-terminal e um C- terminal, pode ser utilizado como o próximo aminoácido a ser adicionado ao peptídeo linear). Na incorporação das estruturas miméticas de volta reversa de forma conformacional constrangidas na sequência, aminoácidos adicionais podem em seguida ser adicio-nados para completar a ligação de peptídeo ao suporte sólido. Alternativamente, o N-terminal linear e sequências de peptídeo protegidas por C-terminal podem ser sin-tetizados em um suporte sólido, removidos do suporte, e em seguida acoplados às estruturas miméticas de volta reversa de forma conformacional constrangidas em solução usando técnicas de acoplamento de solução conhecidas.

[00111]Em um aspecto desta invenção, métodos para construir as bibliotecas são descritos. Técnicas de química combinatoriais tradicionais (veja, por exemplo, Gallop e outro, J. Med. Chem. 37:1233-1251, 1994) permite um número vasto de compostos ser rapidamente preparados pela combinação sequencial de reagentes a uma sustentação molecular básica. Técnicas combinatoriais foram usadas para construir bibliotecas de peptídeo derivadas dos aminoácidos de ocorrência natural. Por exemplo, levando-se 20 misturas de 20 aminoácidos diferentes e adequadamente protegidos e acoplando cada com um dos 20 aminoácidos, uma biblioteca de 400 (isto é, 202) dipeptídeos é criada. Repetir o procedimento sete vezes resulta na preparação de uma biblioteca de peptídeo compreendendo de cerca de 26 bilhões (isto é, 208) octapeptídeos.

[00112]Especificamente, síntese dos miméticos de peptídeo da biblioteca da presente invenção pode ser realizada usando técnicas de síntese de peptídeo co-nhecidas, por exemplo, o Esquema Geral de Biblioteca Mimética de Volta Reversa, como segue:

[00113]Síntese dos miméticos de peptídeo das bibliotecas da presente invenção doi realizada usando um Bloco de Reator FlexChem que tem placas de 96 cavidades por técnicas conhecidas. No esquema acima ‘Pol’ representa uma resina de bromoacetal (Advanced ChemTech) e o procedimento detalhado é ilustrado abai- xo.

Etapa l

[00114]Uma resina de bromoacetal (37 mg, 0,98 mmol/g) e uma solução de R1-amina em DMSO (1,4 mL) foram colocadas em um bloco de Robbins (FlexChem) tendo placas de 96 cavidades. A mistura reacional foi agitada a 60°C usando um forno giratório [Robbins Scientific] durante 12 horas. A resina de foi lavada com DMF, MeOH, e em seguida DCM

Etapa 2

[00115]Uma solução de Fmoc-NH-CH(R2)-COOH comercialmente disponível (4 equiv.), PyBob (4 equiv.), HOAt (4 equiv.), e DIEA (12 equiv.) em DMF foi adicionada à resina. Depois que a mistura reacional foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente, a resina foi lavada com DMF, MeOH, e em seguida DCM.

Etapa 3

[00116]À resina dilatada por DMF antes da reação foi adicionado piperidina a 25% em DMF e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Esta etapa de desproteção foi repetida novamente e a resina foi lavada com DMF, Metanol, e em seguida DCM. Uma solução de ácido de hidrazine (4 equiv.), HOBt (4 equiv.), e DIC (4 equiv.) em DMF foi adicionada à resina e a mistura reacional foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A resina foi lavada com DMF, MeOH, e em seguida DCM.

Etapa 4

[00117]A resina obtida na Etapa 3 foi tratada com ácido fórmico (1,2 mL cada cavidade) durante 18 horas em temperatura ambiente. Depois que a resina foi removida por filtração, o filtrado foi condensado sob uma pressão reduzida usando SpeedVac [SAVANT] para produzir o produto como óleo. O produto foi diluído com 50% de água/acetonitrila e em seguida liofilizado depois de congelar.

[00118]Para gerar estas bibliotecas de bloco os ácidos de hidrazina de in-termediário fundamentais foram sintetizados de acordo com o procedimento ilustrado no Exemplo de Preparação 1.

[00119]A Tabela 2 mostra os compostos que foram preparados de acordo com a presente invenção da qual preparação representativa é determinada nos Exemplos de Preparação. [Tabela 2] BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE VOLTA REVERSA

[00120]Abaixo são dados de NMR de alguns dos compostos preparados de acordo com o procedimento acima:(6S,9aS)-2-alil-N-benzil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-((1-(3-nitrobenzil)-1H-indol-7- il)metil)-4,7-dioxo-hexaidro-2Hpirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), δ 7,44 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 7,35-7,20 (m, 6H), δ 7,11-7,05 (m, 2H), δ 6,95-6,87 (m, 3H), δ 6,66-6,62 (m, 4H), δ 5,51-5,30 (m, 3H), δ 5,02-4,94 (m, 2H), δ 4,61 (d, J = 18,0 Hz, 1H), δ 4,44-4,25 (m, 3H), δ 3,42-2,99 (m, 8H)(6S,9aS)-2-aIiI-8-((1-(3-aminobenziI)-1H-indoI-7-iI)metiI)-N-benziI-6-(4- hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)- carboxamida1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,63-7,58 (m, 1H), δ 7,38-7,20 (m, 5H), δ 7,05-6,94 (m, 4H), δ 6,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,67-6,57 (m, 3H), δ 6,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,54-5,38 (m, 3H), δ 5,32-5,24 (m, 1H), δ 5,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,00 (d, J = 12,0 Hz, 1H), δ 4,77-4,65 (m, 2H), δ 4,44-4,26 (m, 2H), δ 3,39-3,17 (m, 5H), δ 2,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H)benzilamida de ácido (6S, 9aR) 2-alil-8-(2,4-difluor-benzil)-6-(4-hidróxi- benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,25-7,36 (m, 7H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62-6,89 (m, 6H), 5,68-5,82 (m, 3H), 5,16-5,24 (m, 2H), 4,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,01-4,06 (m, 1H), 3,38-3,71 (m, 8H), 3,20 (dd, J = 3,6, 11,4 Hz, 2H), 2,80-3,02 (m, 4H), 2,46-2,52 (m, 1H)benzilamida de ácido (6S, 9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-8-(2,3,4- trimetóxi-benzil)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3): δ 7,404-7,245 (m, 5 H), δ 7,001-6,973 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 6,958-6,930 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,742-7,701 (t, J =6,0 Hz, 1 H), 6,675-6,647 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,647-6,619 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,695-5,561 (dt, J = 6,6 Hz, J = 16,8Hz, 1 H), 5,534-5,520 (dd, J = 4,2 Hz, J = 10,8Hz, 1 H), 5,390-5,340 (dd, J = 4,8 Hz, J = 10,2 Hz, 1 H), 5,284-5,248 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,175-5,140 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 5,080-5,022 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 4,882-4,834 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 4,486-4,306 (dt, J = 6,0 Hz, J = 15,0 Hz, 2 H), 3,875 (s, 3H), 3,546-3,253 (m, 8 H)benzilamida de ácido (6S, 9aS) 2-alil-8-(3,4-dimetóxi-benzil)-6-(4-hidróxi- benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3): δ 7,395-7,233 (m, 6 H), δ 6,831-6,682 (m, 4 H), 6,9856,958 (d, J =8,1 Hz,2 H), 6,637-6,610 (d, J =8,1 Hz, 2 H), 5,678-5,545 (dt, J = 6,3 Hz, J = 16,8 Hz, 1 H), 5,454-5,405 (dd, J = 3,9 Hz, J = 10,5 Hz, 1 H), 5,323-5,286 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,162-5,127 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 5,028-4,971 (d, J = 16,8Hz, 1 H), 4,916-4,868 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,467-4,294 (dt, J = 6,3 Hz,J = 15,0 Hz, 2 H), 5,390-5,340 (dd, J = 4,8 Hz, J = 10,2 Hz, 1 H), 5,284-5,248 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,269-4,221 (d, J = 14,4 Hz 1 H), 3,864 (s, 6 H), 3,499-3,223 (m, 7H)benzilamida de ácido (6S, 9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-8-[1- (tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-7-ilmetil]-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxílico1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,31-7,48 (m, 6H), 7,16-7,23 (m, 4H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,67-6,70 (m, 3H), 5,49-5,61 (m, 2H), 5,31-5,47 (m, 2H), 4,92-5,14 (m, 3H), 4,26-4,44 (m, 2H), 3,29-3,50 (m, 6H), 2,32 (s, 3H)benzilamida de ácido (6S, 9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-(1H-indol-7- ilmetil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9,95 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28-7,37 (m, 4H), 7,23-7,25 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 4H), 6,67 (m, 1H), 6,55-6,58 (m, 3H), 5,60 (m, 1H), 5,12 - 5,28 (m, 4H), 4,93 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,32-4,41 (m, 3H), 3,21-3,39 (m, 8H)benzilamida de ácido (6S, 9aS) 2-alil-7-(2-fluor-4-metóxi-benzil)-5-(4-hidróxi- benzil)-4,6-dioxo-octaidro-pirido[3,4-c]piridazina-1-carboxílico1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7,39-7,24(m, 5H), 6,96(d, J=8,3Hz, 2H), 6,79(s, 1H), 6,73-6,67(m, 2H), 6,62-6,58(m, 3H), 5,7O-5,57(m, 1H), 5,45(dd, J=I 0,7Hz 4,0Hz, 1H), 5,20(t, J=5,6Hz, 1H), 5,18(d, J=10,3Hz, 1H), 5,08(d, J=17,1Hz, 1H), 4,80(d, J=5,6Hz, 1H), 4,48-4,30(m, 3H), 3,79(s, 3H), 3,54-3,25(m, 8H)(6S,9aS)-2-alil-N-benzil-8-(4-butoxibenzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo- hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,73-7,23 (m, 6H), δ 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,67-5,48 (m, 2H), δ 5,32 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,13 (d, J = 12,0 Hz, 2H), δ 5,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H), δ 4,93 (s, 1H), δ 4,46-4,30 (m, 2H), δ 3,19 (d, J = 18,0 Hz, 1H), δ 3,93 (t, J = 9,0 Hz, 2H), δ 3,44-3,21 (m, 7H), δ 1,78-1,71 (m, 2H), δ 1,54-1,41 (m, 2H), δ 0,96 (t, J = 15,0 Hz, 3H)(6S,9aS)-2-alil-N-benzil-8-(3-cloro-4-metoxibenzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7- dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,39-7,23 (m, 6H), δ 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 6,73-6,53 (m, 3H), δ 5,67-5,58 (m, 1H), δ 5,38 (dd, J = 3,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), δ 5,21 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,17 (d, J = 12,0 Hz, 1H), δ 5,03 (d, J = 15,0 Hz, 1H), δ 4,76 (dd, J = 3,0 Hz, J = 18,0 Hz, 1H), δ 4,45-4,29 (m, 3H), δ 3,88 (s, 3H), 3,49-3,18 (m, 8H)(6S,9aS)-2-aIiI-N-benziI-8-(3-fIuor-4-metoxibenziI)-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7- dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,39-7,23 (m, 6H), δ 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 6,73-6,53 (m, 3H), δ 5,67-5,58 (m, 1H), δ 5,38 (dd, J = 3,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), δ 5,21 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,17 (d, J = 12,0 Hz, 1H), δ 5,03 (d, J = 15,0 Hz, 1H), δ 4,76 (dd, J = 3,0 Hz, J = 18,0 Hz, 1H), δ 4,45-4,29 (m, 3H), δ 3,88 (s, 3H), 3,49-3,18 (m, 8H)benziIamida de ácido (6S, 9aS) 2-aIiI-7-(4-aIiIóxi-benziI)-5-(4-hidróxi-benziI)- 4,6-dioxo-octaidro-pirido[3,4-c]piridazina-1-carboxíIico1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,39-7,23(m, 4H), 7,15(d, J=8,6Hz, 2H), 6,98(d, J=8,4Hz, 2H), 6,89(brs, OH), 6,88(d, J=8,4Hz, 2H), 6,70(t, J=6,0Hz, o NH), 6,63(d, J=8,4Hz, 2H), 6,10-5,97(m, 1H), 5,67-5,53(m, 1H), 5,48-5,26(m, 4H), 5,14(d, J=10,3Hz, 1H), 4,98(d, J=17,2Hz, 1H), 4,90(d, J=14,4Hz, 1H), 4,52(d, J=5,3Hz, 2H), 4,46-4,29(m, 2H), 4,25(d, J=4,4Hz, 1H), 3,49-3,20(m, 8H)benziIamida de ácido (6S, 9aS) 2-aIiI-8-(2-bromo-piridin-3-iImetiI)-6-(4- hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,29-3,40(m, 4H), 3,50-3,59(m, 4H), 4,39(qd, J =5,9Hz, 2H), 4,61 (d, J =15,8 Hz, 1H), 4,85(d, J =15,8 Hz, 1H), 5,16(d, 1H), 5,21(d, 1H), 5,32(t, J=5, 1Hz, 1H), 5,48(dd, J =3,7 Hz, J =10,6 Hz, 1H), 5,60-5,69(m, 1H), 6,68(d, J =8,3 Hz, 2H), 6,73(t, J =5,9 Hz, NH), 6,94(d, J =8,3Hz, 2H), 7,07(brs, OH), 7,23-7,39(m, 7H), 8,30(d, J =2,9 Hz, 1H)benziIamida de ácido (6S, 9aS) 2-aIiI-8-(3-bromo-4-metóxi-benziI)-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,17(dd, J =4,1 Hz, J =11,7 Hz, 1H), 3,26 - 3,46(m, 7H), 3,87(s, 3H), 4,28-4,35(m, 2H), 4,43(dd, J =5,9 Hz, J =14,8 Hz, 1H), 4,73(d, J =15 Hz, 1H), 5,05(d, J =15 Hz, 1H), 5,29(t, J =5,6Hz, 1H), 5,34(dd, J=4 Hz, J =10,6 Hz, 1H), 5,57-5,62(m, 1H), 6,53(s, OH), 6,61(d, J =8,4Hz, 1H), 6,69(t, J =6Hz, NH), 6,83(d, J =8,4Hz, 1H), 6,95(d, J =8,4Hz, 2H), 7,11(dd, J =2 Hz, J =8,4 Hz, 1H), 7,28-7,38(m, 5H), 7,44(d, J=2,1Hz, 1H)benzilamida de ácido (6S, 9aS) 2-alil-8-(4-terc-butil-benzil)-6-(4-hidróxi- benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,3(s, 9H), 3,19-3,44(m, 8H), 4,26-4,36(m, 2H), 4,39(dd, J =5,9 Hz, J =14,9 Hz, 1H), 4,88(d, J =14,9Hz, 1H), 5,12(d, J =10,3Hz, 1H), 5,32(t, J =5,8Hz, 1H), 5,45(dd, J =4,1 Hz, J =10,7 Hz, 1H), 5,55-5,64(m, 1H), 6,13(s, OH), 6,62(d, J =8,4 Hz, 2H), 6,72(t, J =6 Hz, NH), 7,01(d, J =8,4 Hz, 2H), 7,17(d, J =8,2 Hz, 2H), 7,29-7,40(m, 7H)benzilamida de ácido (6S, 9aS) 2-alil-8-[4-fluor-3-(2-morfolin-4-il-etóxi)- benzil]-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxílico1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 207-2,73 (m, 2H), 2,80-2,94(m, 4H), 3,29 - 3,35(m, 2H), 3,42-3,55(m, 5H), 3,57(d, J=16,9 Hz, 1H), 3,74-3,87 (m, 5H), 4,05- 4,08(m, 1H), 4,16(dd, J=5,4 Hz, 1H), 4,22-4,26(m, 1H), 4,43(dd, J =6,7 Hz, 1H), 4,81(dd, J =3 Hz, J =10,5 Hz, 1H), 5,17-5,21(m, 3H), 5,41(d, J =15,4 Hz, 1H), 5,64- 5,68(ddd, 1H), 6,47(d, J =6,6 Hz, 1H), 6,58(t, J =6,0 Hz, NH), 6,63(d, J =7,6 Hz, 2H), 6,84(d, J =7,6 Hz, 2H), 7,01(dd, J =8,3 Hz, 1H), 7,23-7,26(m, 2H), 7,30(t, J =5,5Hz, 1H), 7,39(t, J =5,5Hz, 2H)(6S,9aS)-2-alil-N-benzil-8-(4-etoxibenzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo- hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,40-7,23 (m, 4H), δ 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,98 (d, J = 6,0 Hz, 2H), δ 6,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), δ 6,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,646,61 (m, 2H), δ 5,65-5,58 (m, 1H), δ 5,45 (dd, J = 3,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), δ 5,32-5,29 (m, 1H), δ 5,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 5,01-4,86 (m, 2H), δ 4,47-4,23 (m, 3H), δ 4,02 (q, J = 15,0 Hz, 2H), δ 3,49-3,19 (m, 7H), δ 1,40 (t, J = 6,0 Hz, 3H)(6S,9aS)-2-alil-N-benzil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-8-(4-(pentilóxi)benzil)- hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,39-7,23 (m, 4H), δ 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,98 (d, J = 6,0 Hz, 2H), δ 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,65-5,55 (m, 1H), δ 5,45 (dd, J = 3,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), δ 5,30 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 5,01-4,88 (m, 2H), δ 4,47-4,21 (m, 3H), δ 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), δ 3,44-3,19 (m, 7H), δ 1,82-1,73 (m, 2H), δ 1,461,34 (m, 4H), δ 0,93 (t, J = 6,0 Hz, 3H)benzilamida de ácido (6S, 9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-8-(4- propóxi-benzil)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3): δ 7,390-7,227 (m, 5 H), 7,156-7,127 (d, J=8,7Hz,2 H), 6,989-6,961 (d, J=8,4Hz,2 H), 6,868-6,840 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 6,717-6,677 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,640-6,612 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 5,667-5,533 (dt, J = 6,6Hz, J = 12,6 Hz, 1 H), 5,460-5,412 (dd, J = 3,9 Hz, J = 10,5 Hz, 1 H), 5,321-5,283 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 5,010-4,953 (d, J = 17,1 Hz 1H), 4,910-4,862 (d, J = 14,4Hz, 1 H), 4,460-3,876 (dd, J = 6,6Hz, J = 6,6Hz, 2 H), 3,443~3,204(m, 7H), 1,827-1,734 (m, 4 H), 1,048-0,999 (t, J = 7,2 Hz, 3 H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-5-(4-hidróxi-benzil)-4,6-dioxo-7-fenetil- octaidro-pirido[3,4-c]piridazina-1-carboxílico1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,17(m, 10H), 6,95(d, J =8,4Hz, 2H), 6,67(t, J =4,0Hz, NH), 6,62(d, J =8,5Hz, 2H), 6,38(s, OH), 5,67~5,54(m, 1H), 5,28~5,07(m, 4H), 4,46~4,29(m, 2H), 3,83~3,74(m, 1H), 3,49~3,10(m, 9H), 3,04~2,78(m, 2H) (6S, 9aS)-8-((3-acetil-1-tosil-1H-indol-7-il)metil)-2-alil-N-benzil-6-(4-hidróxi- benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,360 (s, 1H), δ 8,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 7,31-7,16 (m, 8H), δ 6,96-6,86 (m, 3H), δ 6,74-6,61 (m, 3H), δ 5,58-5,51 (m, 2H), δ 5,34 (t, J = 5,7 Hz, 1H), δ 5,16-4,99 (m, 3H), δ 4,82 (d, J = 16,2 Hz, 1H), δ 4,42-4,22 (m, 2H), δ 3,47-3,26 (m, 7H), δ 3,07-3,02 (m, J = 4,2, J = 12,0 Hz, 1H), δ 2,58 (s, 3H), δ 2,36 (s, 3H)(6S, 9aS)-8-((3-acetiI-1H-indoI-7-iI)metiI)-2-aIiI-N-benziI-6-(4-hidróxi-benziI)- 4,7-dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,42-3,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), δ 8,01 (s, 1H), δ 7,91-7,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H), δ 7,41-7,18 (m, 4H), δ 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), δ 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 6,75 (t, J = 6,1 Hz, 1H), δ 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 5,65-5,56 (m, 1H), δ 5,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), δ 5,29-5,15 (m, 3H), δ 4,97 (d, J = 17,4 Hz, 1H), δ 4,48-4,32 (m, 3H), δ 3,43-3,22 (m, 7H), δ 2,88 (s, 3H)(6S, 9aS)-2-aIiI-8-(2-(aIiIóxi)benziI)-N-benziI-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo- hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,39-7,19 (m, 7H), δ 6,98-6,93 (m, 2H), δ 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H), δ 6,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 6,06-5,96 (m, 1H), δ 5,65-5,56 (m, 1H), δ 5,48 (dd, J = 4,2 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), δ 5,40-5,23 (m, 3H), δ 5,13 (d, J = 10,2 Hz, 1H), δ 5,00 (d, J = 17,1 Hz, 1H), δ 4,88 (d, J = 14,7 Hz, 1H), δ 4,59-4,53 (m, 3H), δ 4,46-4,31 (m, 2H), δ 3,53-3,27 (m, 7H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-8-(2-aIiIóxi-benziI)-6-(4-hidróxi-benziI)- 4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,87-1,91(m, 4H), 3,04-3,14(m, 5H), 3,27 - 3,48(m, 7H), 4,32(dd, J=6 Hz, J=14,9 Hz, 1H), 4,39(dd, J=6 Hz, J=14,9 Hz, 1H), 4,59(d, J=15,2Hz, 1H), 4,90-4,97(m, 2H), 5,07(d, J=10,3 Hz, 1H), 5,38(t, J=5,6 Hz, 1H), 5,48-5,58(m, 2H), 6,65-6,69(m, 3H), 6,65(d, J=9 Hz, 3H), 6,94-6,98(m, 2H), 7,01(d, J=9 Hz, 3H), 7,23-7,38(m, 6H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-5-(4-hidróxi-benzil)-4,6-dioxo-7-(3-fenil- alil)-octaidro-pirido[3,4-c]piridazina-1-carboxílico1H NMR(300 MHz, D2O): δ 7,39~7,24(m, 10H), 6,98(d, J=8,5Hz, 2H), 6,91(s, OH), 6,72(t, J=6,0Hz, o NH), 6,61(d, J=8,3Hz, 2H), 6,52(d, J=15,9Hz, 1H), 6,18~6,08(m, 1H), 5,71~5,58(m, 1H), 5,47(dd, J=10,7Hz 4,0Hz, 1H), 5,30(t, J=5,6Hz, 1H), 5,17(d, J=8,8Hz, 1H), 5,12(d, J=15,9Hz, 1H), 4,48~4,31(m, 3H), 4,03(dd, J=15,0Hz 7,5Hz, 1H), 3,59~3,28(m, 9H)(6S,9aS)-2-alil-N-benzil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-((6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)metil)-4,7-dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,50 (s, 1H), δ 7,34-7,18 (m, 5H), δ 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 6,70-6,54 (m, 3H), δ 6,06 (d, J = 13,2 Hz, 2H), δ 5,66-5,55 (m, 1H), δ 5,31-5,12 (m, 5H), δ 4,60 (d, J = 16,5 Hz, 1H), δ 4,40-4,24 (m, 2H), δ 3,59-3,18 (m, 8H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil)- 6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,28-3,35(m, 5H), 3,47-3,62(m, 3H), 4,32(dd, J=6,0 Hz, 1H), 4,41(dd, J=6,0 Hz, 1H), 4,53(d, J=15,0 Hz, 1H), 4,86(d, J=15,0 Hz, 1H), 5,10(d, J=17,4 Hz, 1H), 5,19(d, J=10 Hz, 1H), 5,30(t, J=5,6 Hz, 1H), 5,45(dd, J=4,0 Hz, J=10,0 Hz, 1H), 5,59-5,65(m, 1H), 6,65(d, J=8,4 Hz, 2H), 6,71(t, J=5,8 Hz, NH), 6,97-7,10(m, 4H), 7,24-7,40(m, 6H)(piridin-2-ilmetil)-amida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-(1H- indol-7-ilmetil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,26-3,51(m, 8H), 4,29(d, J=14 Hz, 1H), 4,48(dd, J=5,4 Hz, J=16 Hz, 1H), 4,51(dd, J=5,4 Hz, J=16 Hz, 1H), 4,97(d, J=17 Hz, 1H), 5,13(d, J=10Hz, 1H), 5,24-5,37(m, 3H), 5,70-5,72(m, 1H), 6,54(d, J=8,4 Hz, 2H), 6,93(d, J=8,4 Hz, 1H), 6,97-7,01(m, 1H), 7,20-7,28(m, 4H), 7,4(t, J=5,5 Hz, 1H), 7,62(d, J=8 Hz, 1H), 7,67-7,72(m, 1H), 8,54(d, J=4,8Hz, 1H), 9,96(s, NH)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-(2-difluormetóxi-benzil)-6-(4-hidróxi- benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,10-7,39 (m, 10H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,71 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz), 5,56-5,66 (m, 1H), 5,43 (dd, J = 3,9 Hz, 10,5 Hz, 1H), 5,301, J = 5,4 Hz, 1H), 5,08-5,16 (m, 2H), 4,80 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,29-4,46 (m, 2H), 3,25-3,54 (m, 8H)(6S,9aS)-2-aIiI-N-benziI-8-((3-(cicIopropanocarboniI)-1-tosiI-1H-indoI-7- iI)metiI)-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina- 1(6H)-carboxamida1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,56 (s, 1H), δ 8,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), δ 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 7,36-7,20 (m, 7H), δ 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), δ 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), δ 6,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), δ 6,52 (s, 1H), δ 5,835,71 (m, 1H), δ 5,59 (dd, J = 6,0 Hz, J = 11,1 Hz, 1H), δ 5,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), δ 5,20-4,87 (m, 4H), δ 4,67-4,27 (m, 2H), δ 3,57-3,29 (m, 7H), δ 3,08 (dd, J = 4,2 Hz, J = 12,0 Hz, 1H), δ 2,54-2,48 (m, 1H), δ 1,27-1,24 (m, 2H), δ 1,07-1,03 (m, 2H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-8-[1-(4-cIoro-benzenossuIfoniI)-1H- indoI-7-iImetiI]-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxíIico1H NMR (CDCI3): δ 7,614-7,601 (d, J =12,0 Hz, 1 H), 7,526-7,498 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 7,434-7,410 (d, J =7,2 Hz1 1 H), 7,361-7,218 (m, 8 H), 6,954-6,929 (d, J =7,5 Hz, 1 H), 6,718-6,670 (m, 3 H), 5,682-5,506 (m, 2 H), 5,541-5,342 (m, 2 H), 5,155-5,091 (dd, J = 10,5 Hz, J = 10,5 Hz, 1 H), 5,034-5,924 (dd, J = 16,5 Hz, J = 16,5 Hz, 1 H), 4,455-4,462 (dt, J = 6,0 Hz, J = 15,0 Hz, 2 H), 3,515-3,318 (m, 6 H), 3,130-3,077 (dd, J = 4,2 Hz, J = 12,0 Hz, 1H)(6S,9aS)-2-aIiI-N-benziI-8-((3-(cicIopropanocarboniI)-1H-indoI-7-iI)metiI)-6-(4- hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)- carboxamida1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), δ 8,04 (d, J = 3,0 Hz, 2H), δ 7,40-7,17 (m, 5H), δ 7,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), δ 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), δ 6,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 5,64-5,55 (m, 1H), δ 5,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,35-5,26 (m, 2H), δ 5,16 (d, J = 10,2 Hz, 1H), δ 4,95 (d, J = 17,1 Hz, 1H), δ 4,46-4,29 (m, 3H), δ 3,43-3,20 (m, 8H), δ 2,51-2,44 (m, 1H), δ 1,26-1,20 (m, 2H), δ 0,97-0,92 (m, 2H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-8-prop-2- iniI-hexaidro-pirazino[2,1-c][I,2,4]triazina-1-carboxíIico1H NMR(CDCI3, 300 MHz) δ 7,23-7,38 (m, 5H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,59-5,73 (m, 1H), 5,42 (dd, J = 4,2 Hz, 10,8 Hz, 1H), 5,17-5,28 (m, 3H), 4,29-4,56 (m, 3H), 3,99-4,05 (m, 1H), 3,37-3,68 (m, 8H)éster metíIico de ácido 3-[(6S,9aS) 2-aIiI-1-benziIcarbamoiI-6-(4-hidróxi- benziI)-4,7-dioxo-octaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-8-iImetiI]-benzóico1H NMR (CDCI3): δ 7,993-7,957 (m, 1 H), 7,906 (s, 1 H), 7,446-7,245 (m, 7 H), 6,991-6,963 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 6,702-6,662 (t, J =6,0 Hz, 1 H), 6,629-6,601 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 5,666-5,532 (dt, J = 6,3 Hz, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,467-5,417 (dd, J = 4,2 Hz, J = 10,8 Hz, 1 H), 5,348-5,310 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,145-5,110 (d, J = 10,5Hz, 1 H), 5,014-4,957 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 4,919-4,870 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 4,483-4,454 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,483-4,282 (dd, J = 5,7 Hz, J = 14,7 Hz, 2 H), 3,911 (s, 3 H), 3,454-3,212 (m, 8 H),ácido 3-[(6S,9aS) 2-aIiI-1-benziIcarbamoiI-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo- octaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-8-iImetiI]-benzóico1H NMR (CDCI3): δ 7,976-7,954 (d, J =6,6 Hz 1 H), 7,665 (s, 1 H), 7,4267,211 (m, 6 H), 7,006-6,981 (d, J =7,5 Hz, 2 H), 6,847-6,739 (dd, J =8,4 Hz, J =13,2 Hz, 2 H), 6,574-6,535 (t, J =5,7 Hz, 1 H), 5,616-5,504 (dt, J =4,2 Hz, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,209-4,859 (m, 5 H), 4,235-3,939 (m, 4 H), 3,539-3,094 (m, 4 H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-6-(4-hidróxi- benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,18-3,3(m, 5H), 3,34-3,41(m, 3H), 4,27(dd, J=6 Hz, J=15 Hz, 1H), 4,36(dd, J=6 Hz, J=15 Hz, 1H), 4,47(d, J=14,7 Hz, 1H), 4,70(d, J=17,1 Hz, 1H), 4,99(d, J=10,5 Hz, 1H), 5,26-5,34(m, 2H), 5,37-5,54(m, 2H), 6,56(d, J=8,4 Hz, 2H), 6,94(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,19-7 [Lambda]2(m, 8H), 7,82-7,89(m, 2H)ácido 2-{3-[(6S,9aS) 2-alil-1-benzilcarbamoil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo- octaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-8-ilmetil]-benzoilamino}-pentanodióico1H NMR (DMSO-D6): δ 8,180-8,108 (m, 1 H), 7,812-7,227 (m, 10 H), 6,881-6,853 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 6,599-6,572 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 5,873-5,737 (m, 1 H), 5,352-5,288 (m, 1 H), 5,105-5,036 (m, 3 H), 4,852-4,803 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,3844,142 (m, 4 H), 3,689-3,477 (m, 4 H), 3,283-3,028 (m, 5 H), 2,411-1,860 (m, 4 H),benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-5-(4-hidróxi-benzil)-7-[2-(4-metóxi-fenil)- piridin-3-ilmetil]-4,6-dioxo-octaidro-pirido[3,4-c]-piridazina-1-carboxílico1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8,59(dd, J=4,8Hz 1,5Hz, 1H), 7,42~7,20(m, 9H), 6,97~6,93(m, 4H), 6,75(brs, OH), 6,66(t, J =5,9Hz, NH), 6,60(d, J=8,5Hz, 2H), 5,64~5,50(m, 1H), 5,41(dd, J =10,6Hz 3,7Hz, 1H), 5,24(t, J=5,5Hz, 1H), 5,13(d, J=9,8Hz, 1H), 5,01(d, J=17,1Hz, 1H), 4,86(d, J=15,6Hz, 1H), 4,70(d, J=15,5 Hz, 1H), 4,43~4,25(m, 2H), 3,83(s, 3H), 3,46~3,18(m, 7H), 2,92(dd, J= 11,8Hz 3,9Hz, 1H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 8-[3-Acetil-1-(4-cloro-benzenossulfonil)-1H- indol-7-ilmetil]-2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8,34(s, 2H) δ 7,60(d, J=9,7Hz, 2H) δ 7,36- 7,21(m, 6H) δ 6,99(d, J=8,2Hz, 2H) δ 6,93(d, J=8,3Hz, 1H) δ 6,73~6,65(m, 1H) δ 5,66~5,52(m, 2H) δ 5,37(t, J=5,6Hz, 1H) δ 5,29(s, 1H) δ 5,24~5,04(m, 3H) δ 4,81(d, J=6,2Hz, 1H) δ 4,45~4,26(dd, J=5,0Hz, J=5,0Hz, 2H) δ 3,51~3,31(m, 7H) δ 3,71~3,61(m, 2H) δ 3,13~3,07(dd, J=4,0Hz, J=3,9Hz, 1H) δ 2,58(s, 3H)(6S,9aS)-2-alil-N-benzil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-(2-(metiltio)benzil)-4,7-dioxo- hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][l,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,38-7,23 (m, 6H), δ 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), δ 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H), δ 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 6,70-6,63 (m, 3H), δ 6,37 (s, 1H), δ 5,63-5,49 (m, 1H), δ 5,35 (t, J = 5,4 Hz, 1H), δ 5,10 (d, J = 10,2 Hz, 1H), δ 4,98-4,88 (m, 3H), δ 4,65 (d, J = 15,0 Hz, 1H), δ 4,47-4,27 (m, 2H), δ 3,47-3,28 (m, 8H), δ 2,45 (s, 3H)(6S,9aS) 2-alil-8-dibenzofuran-4-ilmetil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo- hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico benzilamida de ácido1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7,87-7,95 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21-7,38 (m, 9H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,46-5,51 (m, 2H), 5,34 (t, J = 5,7 Hz5 1H), 5,17 (m, 1H), 4,75-4,97 (m, 3H)54,32-4,41 (m, 2H), 3,22-3,58 (m, 8H)benzilamida de ácido (2S,6S,9aS) 2-alil-7-(2,3-dimetóxi-benzil)-5-(4-hidróxi- benzil)-4,6-dioxo-octaidro-[1,7]naftiridina-1-carboxílico1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7,38~7,29(m, 3H), 7,19(d, J =7,1Hz, 2H), 6,98(dd, J=8,1Hz 8,1Hz, 1H), 6,88~6,77(m, 4H), 6,51(d, J=8,4Hz, 2H), 5,68~5,55(m, 1H), 5,26(t, J=5,0Hz, 1H), 5,05(d, J=9,7Hz, 1H), 5,00(d, J =18,6Hz, 1H), 4,87(d, J =14,5Hz, 1H), 4,58~4,25(m, 6H), 3,84(s, 3H), 3,69(s, 3H), 3,47~3,34(m, 2H), 3,26~3,20(m, 2H), 2,58~2,41(m, 2H), 2,23(t, J= 7,4Hz, 2H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-(2- metanossulfonil-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), δ 7,62 (t, J = 6,6 Hz, 1H), δ 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), δ 7,38-7,17 (m, 3H), δ 6,97-6,87 (m, 3H), δ 6,75-6,66 (m, 3H), δ 5,71-5,52 (m, 2H), δ 5,36-5,29 (m, 2H), δ 5,21-5,12 (m, 2H), δ 4,85 (d, J = 16,2 Hz, 1H), δ 4,46-4,29 (m, 2H), δ 3,70-3,32 (m, 8H), δ 3,14 (s, 3H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-5-(4-hidróxi-benzil)-7-[2-(4-hidróxi-fenil)- piridin-3-ilmetil]-4,6-dioxo-octaidro-pirido[3,4-c]piridazina-1-carboxílico1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8,54~8,45(m, 1H), 7,47(d, J=7,8Hz, 1H), 7,34- 7,18(m, 8H), 6,89(d, J=8,2Hz, 2H), 6,66~6,63(m, 3H)56,59(d, J =8,3Hz, 2H)5 5,60~5,47(m, 1H), 5,16~5,07(m, 4H), 4,96(d, J=17,3Hz, 1H), 4,45(d, J=15,7 Hz, 1H), 4,40~4,21(m, 2H), 3,46-3,12(m, 7H), 2,87~2,83(m, 1H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-(1-metil-1H-indol- 3-ilmetil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,19(d, J =16,8 Hz, 1H), 3,27-3,40(m, 7H), 3,75(s, 3H)54,27(dd, J =6 Hz, 7=15 Hz, 1H), 4,40-4,46(m, 2H), 4,75(d, J=17 Hz, 1H), 5,02(d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,13(d, J=14,4 Hz, 1H), 5,26(t, J=5,7 Hz, 1H), 5,38(dd, J=4,5 Hz, J=9,9 Hz, 1H), 5,48-5,61(m, 1H), 5,97(s, OH), 6,57(d, J=8,4 Hz, 2H), 6,67(d, J=6 Hz, NH), 6,97(d, J=8,4 Hz, 3H), 7,13(t, J =7,5 Hz, 1H), 7,29-7,39(m, 6H), 7,65(d, ,7=8,4 Hz, 1H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-[2-(4-cloro-fenilsulfanila)-benzil]-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3): δ 7,391-7,073 (m, 16 H), 6,993-6,965 (d, J =8,4 Hz, 2 H),7,906 (s, 1 H), 7,446-7,245 (m, 7H), 6,991-6,963 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 6,719-6,679 (t, J =6,0 Hz, 1 H), 6,652-6,624 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 5,660-5,526 (dt, J = 6,3 Hz, J = 16,8Hz, 1 H), 5,500-5,452 (dd, J = 3,9 Hz, J = 10,5 Hz, 1 H), 5,338-5,303 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 5,148-5,114 (d, J = IOJ Hz, 1 H), 5,043-4,986 (d, J = 17, Eu Hz, 1 H), 4,835-4,824 (d, J = 0,3 Hz, 1 H), 4,477-4,283 (dd, J = 3,0 Hz, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,4853,125 (m, 8 H), benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-8-[1- (tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-3-ilmetil]-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxílico 1H NMR (CDCI3): δ 7,969-7,942 (d, J =8,1 Hz, 1 H), 7,782-7,754 (d,J = 8,4Hz, 2H), 7,626-7,600 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,483 (s, 1 H), 7,399-7,180 (m, 11 H), 6,978-6,950 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,691-6,650 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,631-6,603 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,663-5,466 (m, 1 H), 5,319-5,038 (m, 4 H), 4,882-4,825 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 4,481-4,378 (m, 3 H), 3,460-3,247 (m, 8 H), 2,284 (s, 3 H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-8-[2-(4-cIoro-benzenossuIfoniI)-benziI]- 6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H NMR (CDCI3): δ 8,156-8,126 (dd, J =1,2 Hz, J =7,8 Hz, 1 H), 7,780-7,751 (d, J =6,9 Hz, 2H), 7,622-7,223 (m, 10 H), 7,137-7,112 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,9946,966 (d, J = 8,4Hz, 2 H), 6,731-6,691 (t,J =6,0 Hz, 1 H), 6,669-6,641 (d, J =8,4 Hz, 2 R), 5,689-5,555 (dt, J = 6,6 Hz, J = 10,5Hz, 1 H), 5,511-5,462 (dd, J = 3,9 Hz, J = 10,8 Hz, 1 H), 5,362-5,327 (t, J = 5,3Hz, 1 H), 5,196-5,161 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 5,134-5,107 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,077-5,054 (d, J = 6,9Hz, 1 H), 4,841-4,788 (d, J = 15,9Hz, 1 H), 4,461-4,273 (dd, J = 6,3 Hz, J = 15,0Hz, 2 H), 3,519-3,322 (m, 8 H), 4,461-4,273 (dd, J = 3,6Hz, J = IIJ Hz, 1 H)éster 2-[(6S,9aS) 2-aIiI-1-benziIcarbamoiI-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo- octaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-8-iImetiI]-6-nietóxi-feníIico de ácido toIueno-4- suIfônico1H NMR(CDCI3, 300 MHz) δ 7,86 (d, J = 8,7 Hz), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,19-7,39 (m, 6H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,71-6,84 (tn, 3H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,50-5,67 (m, 2H), 5,36 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,07-5,17 (m, 2H), 4,764,93 (m, 2H), 4,30-4,47 (m, 2H), 3,27-3,61 (m, 11H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-8-(3-aIiIóxi-benziI)-6-(4-hidróxi-benziI)- 4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,23(d, J=17 Hz, 1H), 3,30-3,37(m, 4H), 3,41- 3,49(m, 3H), 4,27(dd, J=6 Hz, J=15 Hz, 1H), 4,38(dd, J=6 Hz, J=1Hz, 1H), 4,49- 4,56(m, 3H), 4,78(d, J=15 Hz, 1H), 4,95(d, J=17 Hz, 1H), 5,07(d, J=10 Hz, 1H), 5,19- 5,27(m, 2H), 5,30(dd, J=1,5 Hz, J=17,4 Hz, 1H), 5,38(dd, J=4,2Hz, J=10,8 Hz, 1H), 5,51-5,67(m, 1H), 5,92-6,02(m, 1H), 6,35(s, OH), 6,57(d, J=8,4 Hz, 2H), 6,64(t, J=6,3 Hz, o NH), 6,81(d, J=8,1 Hz, 1H), 6,92(d, J=8,4 Hz, 3H), 7,16-7,20(m, 3H), 7,27- 7,36(m, 4H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-(3-terc-butil-2-metóxi-benzil)-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,345(s, 9H), 3,08(dd, J=3,9 Hz, J=12 Hz, 1H), 3,22(d, J=17,1 Hz, 1H), 3,32-3,43(m, 6H), 3,72(s, 3H), 4,24(dd, J=6 Hz, J=15 Hz, 1H), 4,37(dd, J=6 Hz, J=15 Hz, 1H), 4,47(d, J=15 Hz, 1H), 4,87(d, J=18 Hz, 1H), 5,04-5,11(m, 2H), 5,34(t, J=5,7Hz, 1H), 5,49 - 5,58(m, 2H), 6,61-6,67(m, 3H), 6,85(s, OH), 6,90-6,93(m, 1H), 6,98-7,02(m, 3H), 7,19-7,23(m, 4H), 7,30 - 7,36(m, 2H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-5-(4-hidróxi-benzil)-4,6-dioxo-7-(4- pirrolidin-1-il-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2’]bipiridinil-3’-ilmetil)-octaidro-pirido[3,4- c]piridazina-1-carboxílico1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,22(dd, J=4,8Hz 1,5Hz, 1H), 7,38-7,21(m, 6H), 7,02(d, J=8,4Hz, 2H), 6,93(dd, J=7,6Hz 4,9Hz, 1H), 6,77~6,63(m, 3H), 5,68~5,54(m, 1H), 5,42(dd, J= 11,4Hz 3,9Hz, 1H), 5,36(t, J=5,2Hz, 1H), 5,15(d, J=10,3Hz, 1H), 5,07(d, J=17,0Hz, 1H), 4,78(d, J=15,4Hz, 1H), 4,48(d, J=15,4Hz, 1H), 4,43~4,26(m, 2H), 3,50-3,24(m, 9H), 3,02~2,68(m, 7H), 2,36-1,70(m, 8H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-(3-metóxi-2- vinilóxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,23-7,39 (m, 5H), 6,97-7,07 (m, 4H), 6, 616,88 (m, 7H), 6,00-6,09 (m, 1H), 5,55-5,60 (m, 1H), 5,48 (dd, J = 4,2 Hz, 10,8 Hz, 1H), 4,92-5,33 (m, 7H), 4,29-4,59 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,23 - 3,47 (m, 10H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-8-(3- fenóxi-benzil)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,18-3,44 (m, 8H), 4,29(dd; J =5,6 Hz, J =15,1 Hz, 1H), 4,38-4,45(m, 2H), 4,72(d, J =14,8 Hz, 1H), 4,98(d, J =17 Hz, 1H), 5,03(d, J =10,4 Hz, 1H), 5,26(t, J =5,8 Hz, 1H), 5,41(dd, J =3,9 Hz, J =10,7 Hz, 1H), 5,55- 5,64(m, 1H), 6,32(s, OH), 6,57(d, J =8,4 Hz, 2H), 6,60(t, J =6 Hz, NH), 6,87-6,99(m, 7H), 7,07(t, J =7,4 Hz ,1H), 7,21(s, 1H), 7,27-7,37(m, 7H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-[2-(benzi1-metil-amino)-benzil]-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR(300 MHz, CDCI3) δ 7,35~6,00(m, 18H) δ 6,70~6,63(m, 3H) δ 5,59~5,40(m, 2H) δ 5,38(t, J=5,7Hz, 1H) δ 5,02(d, J=10,3Hz, 1H) δ 4,98~4,81(dd, J=5,7Hz, J=5,5Hz, 2H) δ 4,44~4,28(dd, J=4,9Hz, J=4,9Hz, 1H) δ 3,97(s, 2H) δ 3,46~3,25(m, 7H) δ 3,19~3,14(dd, J=4,1Hz, J=4,2Hz, 1H) δ 2,54(s, 3H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-[3-(3-metil-but-2- enoil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-7-ilmetil]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,41 (d, J = 9,3 Hz, 2H), δ 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 7,35-7,20 (m, 8H), δ 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), δ 6,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 5,69-5,56 (m, 2H), δ 5,40 (t, J = 5,7 Hz, 1H), δ 5,21-4,90 (m, 4H), δ 4,46-4,16 (m, 2H), δ 3,51-3,30 (m, 6H), δ 3,10 (dd, J = 3,9 Hz, J = 11,7 Hz, 1H), δ 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-[3-(3-metil-but-2- enoil)-1H-indol-7-ilmetil]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), δ 7,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H), δ 7,40-7,17 (m, 6H), δ 7,06 (d, J = 4,5 Hz, 1H), δ 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 6,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,63-6,55 (m, 3H), δ 5,65-5,54 (m, 1H), δ 5,30-5,14 (m, 3H), δ 3,44-3,20 (m, 8H), δ 2,24 (s, 3H), δ 1,90 (s, 3H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-[3-(3-etóxi-butiril)-1H-indol-7-ilmetil]-6- (4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), δ 7,85 (dd, J = 3,0 Hz, J = 21,9 Hz, 1H), δ 7,37-7,15 (m, 5H), δ 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), δ 6,82 (t, J = 8,1 Hz, 2H), δ 6,71-6,68 (m, 1H), δ 6,51-6,47 (m, 2H), δ 5,66-5,47 (m, 1H), δ 4,57-4,30 (m, 3H), δ 3,61-3,11 (m, 8H), δ 2,84-2,71 (m, 1H), δ 1,57 (s, 3H), δ 1,14-1,09 (m, 3H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-[5-metóxi-1- (tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-3-ilmetil]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,28(s, 3H), 3,24-3,38(m, 8H), 3,80(s, 3H), 4,38-4,47(m, 3H), 4,88(d, J =17,2 Hz, 1H), 4,94(d, J =14,9 Hz, 1H), 5,10(d, J=11Hz, 1H), 5,25-5,32(m, 1H), 6,01(s, OH), 6,59(d, J =8,5Hz, 2H), 6,66(t, J =6,1 Hz, NH), 6,92-6,96(m, 3H), 7,11(d, J =2,4 Hz, 1H), 7,17(d, J =8,2 Hz, 2H), 7,32-7,42(m, 6H), 7,72(d, J =8,4 Hz, 2H), 7,82(d, J =9 Hz, 1H)éster 2-[(6S,9aS) 2-alil-1-benzilcarbamoil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo- octaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-8-ilmetil]-fenílico de ácido dodecano-1-sulfônico1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,84(t, J =6,9 Hz, 3H), 1,23(brs, 15H), 1,39- 1,46(m, 2H), 1,93(q, J =7,7 Hz, 2H), 3,12(dd, J =4,1 Hz, J =11,8 Hz, 1H), 3,21(d, J =17,1 Hz, 1H), 3,26-3,45(m, 9H), 4,25-4,30(m, 2H), 4,38(dd, J =6 Hz, J =14,9 Hz, 1H), 4,77(d, J =7,2 Hz, 1H), 5,01(d, J =10,4 Hz, 1H), 5,22 - 5,27(m, 2H), 6,58(d, J =8,3Hz, 2H), 6,66(t, J =6 Hz, NH), 6,93(d, J =8,3 Hz, 2H), 7,19-7,38(m, 9H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-5-(4-hidróxi-benzil)-4,6-dioxo-7-(2- piperazin-1-i1-piridin-3-ilmetil)-octaidro-pirido[3,4-c]piridazina-1-carboxílico1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9,11~8,71(brs, 1H), 7,29~6,87(m, 9H), 6,89(d, J=7,6Hz, 2H), 6,67~6,61(m, 3H), 5,54~5,44(brs, 2H), 5,23~5,20(m, 1H), 5,17~5,13(m, 1H), 5,03(d, J=10,1Hz, 1H), 4,86(d, J=16,5Hz, 1H), 4,71(d, J =14,1Hz, 1H), 4,55(d, J =14,4Hz, 1H), 4,32~4,16(m, 2H), 3,50~2,98(m, 16H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-(3,5-di-terc-butil-2-metóxi-benzil)-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7,38~7,31(q, J=6,1Hz, 3H) δ 7,28~7,22(m, 4H) δ 7,04~7,00(m, 3H) δ 6,89(s, 1H) δ 6,67(t, J=6,2Hz, 1H) δ 6,62(d, J=9,2Hz, 2H) δ 5,71~5,66(dd, J=4,2Hz, J=4,1Hz, 1H) δ 5,58~5,47(m, 1H) δ 5,29(d, J=14,2Hz, 1H) δ 5,05(d, J=10,3Hz, 1H) δ 4,83(d, J=17,1Hz, 1H) δ 3,73(s, 3H) δ 3,39(d, J=4,5Hz, 2H) δ 3,33(d, J=9,6Hz, 2H) δ 3,25~3,11(m, 2H) δ 1,37(s, 9H) δ 1,26(s, 9H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-[3-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- indol-7-ilmetil]-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4] triazina-1- carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,65(s, 1H), 7,47(d, J=8,32 Hz, 2H), 7,43(d, J=7,63 Hz, 1H), 7,35~7,15(m, 7H), 7,03(d, J=8,3 Hz, 2H), 6,98(d, J=7,52 Hz, 1H), 6,68(m, 3H), 5,60(m, 2H), 5,37(m, 2H), 5,10(m, 2H), 4,95(d, J=16,3 Hz, 1H), 4,34(ddd, J=32,9, 14,9, 6,0 Hz, 2H), 3,40(m, 7H), 3,07(dd, J= 11,8, 3,97 Hz, 1H), 2,32(s, 3H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-(2-alilóxi-3-terc-butil-benzil)-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7,38~7,22(m, 7H) δ 7,07~6,94(m, 4H) δ 6,75(s, 1H) δ 6,69(d, J=6,0Hz, 1H) δ 6,64(d, J=8,4Hz, 2H) δ 6,08~5,99(m, 1H) δ 5,61~5,48(m, 1H) δ 5,42~5,35(m, 1H) δ 5,27(d, J=9,4Hz, 1H) δ 5,10~4,90(m, 2H) δ 4,53(d, J=15,1Hz, 1H) δ 4,46~4,33(m, 2H) 4,29~4,23(m, 2H) δ 3,43(d, J=6,4Hz, 2H) δ 3,38(d, J=3,3Hz, 2H) δ 3,33(d, J=15,7Hz, 2H) δ 1,37(s, 9H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-(3-cloro-1H-indol-7-ilmetil)-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,99(s, NH), 7,61(d, J=7,96 Hz, 1H), 7,37~7,2(m, 6H), 7,05(d, J=7,77 Hz, 1H), 6,97(d, J=6,92 Hz, 1H), 6,89(d, J=8,39 Hz, 2H), 6,65(t, J=6,14 Hz, o NH), 6,54(d, J=8,4 Hz, 2H), 5,87(s, 1H), 5,57(m, 1H), 5,37(t, J=7,5 Hz, 1H), 5,24(m, 2H), 5,14(d, J=10,2 Hz, 1H), 4,95(d, J=17,0 Hz, 1H), 4,35(m, 3H), 3,30(m, 7H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-(3,5-di-terc-butil-benzil)-6-(4-hidróxi- benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,40~7,20(m, 6H), 7,07(d, J=1,70 Hz, 1H), 7,01(d, J=8,4 Hz, 2H), 6,68(t, J=6,0 Hz, o NH), 6,62(d, J=8,40 Hz, 2H), 6,20(brs, OH), 5,64~5,55(m, 1H), 5,37(t, J=6,2 Hz, 1H), 5,15~5,02(m, 2H), 4,85(d, J=17,2 Hz, 1H), 4,40(ddd, J=32,2, 14,8, 6,0 Hz, 2H), 4,15(d, J=14,4 Hz, 1H), 3,50~3,20(m, 8H), 1,30(s, 18H).benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-8-[3-metóxi-2-(2- piperidin-1-iI-etóxi)-benziI]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxíIico1H NMR(CDCI3, 300 MHz) δ 7,22-7,43 (m, 6H), 7,11 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 6,63-6,97 (m, 8H), 5,59-5,68 (m, 1H), 5,04-5,22 (m, 5H), 4,25-4,40 (m, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,25-3,63 (m, 14H), 1,80-1,88 (m, 4H), 1,43-1,64 (m, 2H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-8-(5-metóxi-1H- indoI-3-iImetiI)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,24(d, J =17 Hz, 1H), 3,33-3,45(m, 7H), 3,84(s, 3H), 4,33(dd, J =6 Hz, J =14,9 Hz, 1H), 4,87(dd, J =6 Hz, J =14,9 Hz, 1H), 4,55(d, J =14,6Hz, 1H), 4,83(d, J =17,1 Hz, 1H), 4,95(d, J =14,6 Hz, 1H), 5,06(d, J =10,4 Hz, 1H), 5,26-5,31(m, 2H), 5,52-5,57(m, 1H), 6,54(d, J =8,4 Hz, 1H), 6,69(t, J =5,4 Hz, NH), 6,84(dd, J =2,4 Hz, J =8,4 Hz, 1H), 6,93(d, J =8,4 Hz, 2H), 7,01(d, J =2,3 Hz, 1H), 7,19-7,24(m, 3H), 7,29-7,38(m, 3H), 8,24(s, 1H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-8-[3-(morfoIine-4- carboniI)-benziI]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H NMR (CDCI3): δ 7,426-7,226 (m, 9 H), 7,135 (s, 1 H), 6,946-6,918 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 6,629-6,601 (m, 3 H), 5,707-5,574 (dt, J = 6,0Hz, J = 10,2Hz, 1 H), 5,287-5,254 (t, J = 5,1, 1 H), 5,196-5,082 (m, 2 H), 4,919-4,869 (d, J = 15,0Hz, 1 H), 4,424-4,255 (m, 3 H), 3,522-3,154 (m, 8 H), 1,669 (s, 3 H), 1,257 (s, 3 H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-8-(3-cicIopentiIcarbamoiI-benziI)-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCI3): δ 7,724-7,700 (d, J =7,2 Hz, 1 H), 7,409-7,208 (m, 8 H), 6,891-6,863 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 6,367-6,554 (m, 3 H), 5,700-5,566 (dt, J = 6,6Hz, J = 10,5 Hz, 1 H), 5,265-4,964 (m, 4 H), 3,568-3,304 (m, 7 H), 2,090-1,257 (m, 9 H)éster 2-[(6S,9aS) 2-aIiI-1-benziIcarbamoiI-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo- octaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-8-iImetiI]-6-metóxi-feníIico de ácido octano-1- suIfônico1H NMR(CDCI3, 300 MHz) δ 7,19-7,39 (m, 5H), 6,93-7,00 (m, 3H), 6,62-6,80 (m, 4H), 5,56-5,66 (m, 1H), 5,46 (dd, J = 3,9 Hz, 11,1 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04-5,15 (m, 2H), 4,80 (q, J = 15,0 Hz, 2H), 4,27-4,47 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,23-3,59 (m, 10H), 1,95-2,04 (m, 2H), 1,17-1,69 (m, 16H), 0,83-0,90 (m, 4H)CWP232017benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-8-(2-cicIopropiImetóxi-3-metóxi-benziIa)- 6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,21(dd, J =4,8 Hz5 J =10,1 Hz, 2H), 0,50(dd, J =5,5 Hz, J =12,4 Hz, 2H), 1,14 - 1,27(m, 1H), 3,30-3,51(m, 8H), 3,73-3,79(m, 2H), 3,82(s, 3H), 4,29(dd, J =6 Hz, J =14 Hz, 1H), 4,37(dd, J =6 Hz, J =14 Hz, 1H), 4,56(d, J =14,6 Hz, 1H), 4,97-5,03(m, 2H), 5,09(d, J =10,3 Hz, 1H), 5,30(t, J =5,4 Hz, 1H), 5,45(dd, J =4 Hz, J =10,7 Hz, 1H), 5,56-5,63(m, 1H), 6,61(d, J =8,3 Hz, 2H), 6,68(t, J =5,9 Hz, NH), 6,76(d, J =7,6 Hz, 1H), 6,83(d, J =7,3 Hz, 1H), 6,96-7,04(m, 3H), 7,22-7,37(m, 5H) benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-8-(2-cicIopentiIóxi-3-metóxi-benziI)-6-(4- hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,65-1,75(m, 8H), 3,12(dd, J=4,1 Hz, J =12 Hz, 1H), 3,19(d, J =17,1 Hz, 1H), 3,30-3,47(m, 6H), 3,79(s, 3H), 4,24(dd, J =5,8 Hz, J =14,9 Hz, 1H), 4,31(dd, J =5,8 Hz, J =14,9 Hz, 1H), 4,51(d, J =14,7 Hz, 1H), 4,75- 4,83(m, 2H), 4,93(d, J =17,4 Hz, 1H), 5,05(d, J =10,3 Hz, 1H), 5,27(t, J =5,8 Hz, 1H), 5,42(dd, J =3,8 Hz, J =10,8 Hz, 1H), 5,51-5,59(m, 1H), 6,57(d, J =8,3 Hz, 2H), 6,68(d, J =7,6 Hz, 1H), 6,78(d, J =8,3 Hz, 1H), 6,93-7,00(m, 3H), 7,27-7,34(m, 5H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-[2-(3-fluor-fenóxi)-3-metóxi-benzil]-6- (4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,11 (dd, J =4 Hz, J =11,7 Hz, 1H), 3,19 - 3,25(m, 3H), 3,27-3,38(m, 4H), 3,69(s, 3H), 4,25(dd, J =5,9 Hz, J =14,9 Hz, 1H), 4,35-4,42(m, 2H), 4,71(d, J =14,7 Hz, 1H), 4,96-5,13(m, 3H), 5,31(dd, J=A Hz, J =10,7 Hz, 1H), 5,51-5,60(m, 1H), 6,38(dt, J =2,4 Hz, 1H), 6,54-6,66(m, 5H), 6,84- 6,94(m, 4H)37,10-7,20(m, 3H), 7,28-7,35(m, 3H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-[2-(indan-2-ilóxi)- 3-metóxi-benzil]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,17~7,35(m, 7H), 7,15~7,05(m, 2H), 7,0(t, J=7,9 Hz, 1H), 6,90~6,80(m,3H), 6,75(d, J=7,5 Hz, 1H), 6,65(t, J=5,9 Hz, NH)3 6,54(d, J=8,3 Hz, 2H), 5,57(m, 1H), 5,32-3,25(m, 2H)3 5,16(t, J=5,6 Hz, 1H)3 5,12(d, J=10,3 Hz, 1H), 5,03(d, J=17,2 Hz, 1H), 4,49~4,25(m, 4H), 3,81(s, 3H), 3,44(s, 1H), 3,35(d, J=6,0 Hz, 2H), 3,30-3,15(m, 4H), 3,05(t, J=3,8 Hz, 4H), 2,94(dd, J=12,0, 4,0 Hz, 1H).benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-(3-cicloexilcarbamoil-benzil)-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3): δ 7,741-7,717 (d, J =7,2 Hz, 1 H), 7,444-7,222 (m, 15 H), 6,871-6,843 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 6,646-6,572 (m, 3 H), 5,692-5,602 (m, 2 H), 5,2344,895 (m, 4 H), 3,406-3,273 (m, 3 H), 3,571-3,305 (m, 7 H), 2,047-1,1,251 (m, 11 H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-8-{3- [(tetraidro-furan-2-ilmetil)-carbamoil]-benzil}-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxílico1H NMR (CDCl3): δ 7,966-7,902 (m, 1 H), 7,483-7,200 (m, 8 H), 6,824-6,796 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 6,667-6,611 (t, J =8,4 Hz, 2 H), 6,534-6,508 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 5,763-5,681 (m, 1 H), 5,503-5,326 (m, 1 H), 5,261-5,167 (m, 3 H), 4,963-4,825 (m, 1 H), 4,516-4,203 (m, 2 H), 3,942-3,465 (m, 8 H), 2,187-1,406 (m, 7 H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-(3-amino-benzo[d]isoxazol-7-ilmetil)- 6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,23-3,37(m, 5H), 3,50-3,54(m, 3H), 3,74(t, J= 11,2 Hz, 1H), 4,29(s, NH)3 4,77(d, J =15,3 Hz, 2H), 4,93(d, J =15,3 Hz, 1H), 5,02(d, J =17,3 Hz, 1H), 5,05(d, J =10,3 Hz, 1H), 5,21(t, J =5,4 Hz, 1H), 5,41(dd, J =3,9 Hz, J =10,7 Hz, 1H), 5,72-5,77(m, 1H), 6,62(d, J =8,3 Hz, 2H), 6,91(d, J =8,3 Hz, 2H), 7,20-7,25(m, 4H), 7,30-7,34(m, 3H), 7,69(d, J =7,7 Hz, 1H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-(2-nitro-benzil)- 4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), δ 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), δ 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), δ 7,37-7,21 (m, 5H), δ 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), δ 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), δ 6,78-6,68 (m, 3H), δ 5,65-5,50 (m, 2H), δ 5,37-5,13 (m, 4H), δ 4,74 (d, J = 17,1 Hz, 1H), δ 4,44-4,29 (m, 2H), δ 3,65-3,23 (m, 8H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-(3-ciano-2-fluor-benzil)-6-(4-hidróxi- benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,59-7,48 (m, 3H), δ 7,32 (m, 6H), δ 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 6,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 5,70-5,61 (m, 1H), δ 5,44 (dd, J = 3,9 Hz, J = 10,8 Hz, 1H), δ 5,29-5,11 (m, 3H), δ 4,73-4,62 (m, 2H), δ 4,45-4,36 (m, 2H), δ 3,69-3,30 (m, 8H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-(2-amino-benzil)-6-(4-hidróxi-benzil)- 4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,85-7,59 (m, 6H), δ 7,08 (t, J = 5,8 Hz, 1H), δ 6,93-6,82 (m, 4H), δ 6,67-6,59 (m, 4H), δ 5,63-5,50 (m, 1H), δ 5,36 (dd, J = 4,3 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), δ 5,21 (t, J = 5,7 Hz, 1H), δ 5,08 (d, J = 10,3 Hz, 1H), δ 4,92-4,86 (m, 2H), δ 4,39-4,22 (m, 2H), δ 4,16-4,04 (m, 1H), δ 3,41-3,18 (m, 8H) benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-8-(4-oxo- 2-fenil-4H-cromen-8-ilmetil)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,14-8,10 (m, 1H), δ 7,87 (d, J = 6,2 Hz, 2H), δ 7,53-7,47 (m, 3H), δ 7,40-7,20 (m, 8H), δ 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), δ 6,78 (s, 1H), δ 6,72-6,68 (m, 3H), δ 5,59-5,50 (m, 1H), δ 5,38 (dd, J = 3,8 Hz, J = 10,7 Hz, 2H), δ 5,13-4,97 (m, 4H), δ 4,41-4,29 (m, 2H), δ 3,60-3,32 (m, 8H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-8-(4-oxo- 4H-cromen-8-iImetiI)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), δ 8,03 (d, J = 6,0 Hz, 1H), δ 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), δ 7,43-7,22 (m, 8H), δ 5,70-5,61 (m, 1H), δ 5,20-5,10 (m, 3H), δ 5,03 (dd, J = 4,3 Hz, J = 10,1 Hz, 1H), δ 4,90 (d, J = 14,6 Hz, 1H), δ 4,754,68 (m, 4H), δ 4,37-4,30 (m, 3H), δ 3,68-3,16 (m, 8H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-8-(2-feni1- piridin-3-iImetiI)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H), δ 7,09-7,35 (m, 12H), δ 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,54(t, J = 5,9 Hz, 1H), δ 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 6,05(s, 1H) δ 5,36-5,54 (m, 1H), δ 5,23 (dd, J = 10,6 Hz, J = 3,9 Hz, 2H), δ 5,08 (t, J = 5,3 Hz, 1H), δ 5,01 (d, J = 10,4 Hz, 1H), δ 4,89 (d, J = 14,1 Hz, 1H), δ 4,70(d, J = 15,5 Hz, 1H), δ 4,55 (d, J = 15,5 Hz, 1H), δ 4,28 (dd, J = 14,8 Hz, J = 6,4 Hz, 1H), δ 4,17 (dd, J = 14,8 Hz, J = 6,4 Hz, 1H), δ 3,05-3,33 (m, 6H), δ 2,77 (dd, J = 11,8 Hz, J = 3,9 Hz, 1H).benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-8-(1- piridin-2-iI-1H-indoI-7-iImetiI)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H NMR(CDCI3, 300 MHz) δ 8,54 (m, 1H), 7,87 (td, J = 1,8 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,36 (m, 10H), 6,92-6,98 (m, 3H), 6,58-6,69 (m, 5H), 5,39-5,49 (m, 2H), 4,91-5,10 (m, 4H), 4,69 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,22-4,42 (m, 4H), 3,10-3,48 (m, 8H), 2,88 (dd, J = 4,2 Hz, 12,0 Hz, 1H) benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-(1,1-dioxo-1H-1/6-benzo[b]tliiofen-3- ilmetil)-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxílico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,65-7,52 (m, 3H), δ 7,41-7,26 (m, 4H), δ 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,78-6,68 (m, 3H), δ 6,41 (s, 1H), δ 5,66-5,60 (m, 1H), δ 5,32-5,11 (m, 4H), δ 4,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H), δ 4,48-4,37 (m, 2H), δ 3,59-3,30 (m, 8H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-8-(6-bromo-piridin-2-iImetiI)-6-(4-hidróxi- benziI)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,52 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,40-7,34 (m, 4H), δ 7,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), δ 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,99 (d, J = 6,0 Hz, 2H), δ 6,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,71-5,55 (m, 2H), δ 5,32 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 4,58 (d, J = 15,0 Hz, 1H), δ 4,45-4,33 (m, 2H), δ 3,88 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 3,63-3,31 (m, 7H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-8-(6-feni1- piridin-2-iImetiI)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H), δ 7,78-7,65 (m, 2H), δ 7,47-7,38 (m, 5H), δ 7,33-7,16 (m, 2H), δ 7,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), δ 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), δ 5,64-5,58 (m, 2H), δ 5,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 4,45-4,37 (m, 2H), δ 3,91 (t, J = 12,0 Hz, 1H), δ 3,57-3,28 (m, 7H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-8-[6-(2-metóxi-feniI)- piridin-2-iImetiI]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,80-7,66 (m, 3H), δ 7,39-7,32 (m, 3H), δ 7,30-7,24 (m, 2H), δ 7,13 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 7,06-6,97 (m, 4H), δ 6,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), δ 5,66-5,57 (m, 2H), δ 5,38 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,094,91 (m, 3H), δ 4,60 (d, J = 15,0 Hz, 1H), δ 4,42-4,38 (m, 2H), δ 3,91 (t, J = 12,0 Hz, 1H), δ 3,85 (s, 3H), δ 3,50-3,26 (m, 7H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-[6-(4- metanossulfonil-fenil)-piridin-2-ilmetil]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,71-7,83 (m, 2H), 7,24-7,40 (m, 5H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,59-5,68 (m, 1H), 5,51 (dd, J = 4,2 Hz, 10,8 Hz, 1H), 5,29-5,36 (m, 1H), 5,13 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,66 (d, J=13,5 Hz, 1H), 4,30-4,49 (m, 2H), 3,84 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,31-3,68 (m, 7H), 3,07 (s, 3H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-[6-(4-fluor-fenil)-piridin-2-ilmetil]-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 7,98-7,94 (m, 2H), δ 7,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,24 (m, 4H), δ 7,16-7,09 (m, 3H), δ 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,62 (s, 13H), δ 5,65-5,56 (m, 2H), δ 5,37 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), δ 4,92 (t, J = 15,0 Hz, 2H), δ 4,63 (d, J = 15,0 Hz, 1H), δ 4,49-4,31 (m, 2H), δ 3,86 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 3,59-3,27 (m, 7H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-[6-(4-metóxi-fenil)- piridin-2-ilmetil]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 7,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,40-7,25 (m, 4H), δ 7,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,99 (t, J = 9,0 Hz, 4H), δ 6,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,64-5,59 (m, 2H), δ 5,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,10-4,90 (m, 3H), δ 4,57 (d, J = 15,0 Hz, 1H), δ 4,45-4,37 (m, 2H), δ 3,90 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 3,84 (s, 3H), δ 3,57-3,27 (m, 7H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-[6-(4-metilsulfanil- fenil)-piridin-2-ilmetil]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 7,75-7,61 (m, 2H), δ 7,40-7,25 (m, 5H), δ 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,60 (t, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,44 (s, 1H), δ 5,64-5,59 (m, 2H), δ 5,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), δ 4,99-4,90 (m, 2H), δ 4,59 (d, J = 15,0 Hz, 1H), δ 4,45-4,39 (m, 2H), δ 3,90 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 3,58-3,28 (m, 7H), δ 2,52 (s, 3H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-8-(I-benzenossuIfoniI-3-feniI-1H-indoI-7- iImetiI)-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxíIico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,67(s, 1H), 7,54(m, 3H), 7,45~7,35(m, 5H), 7,35~7,20(m,7H), 7,13(d, J=6,8 Hz, 3H), 6,96(d, J=8,3 Hz, 2H), 6,63(d, J=8,4 Hz, 2H), 5,57(m, 1H), 5,32~3,25(m, dd, J=10,5, 5,7 Hz, 1H), 5,50(m, 1H), 5,36(d, J=5,7 Hz, 1H), 5,31(d, J=16,2 Hz, 1H), 5,05(d, J=10,3 Hz, 1H), 4,99(d, J=4,5 Hz, 1H), 4,94(d, J=3,1 Hz, 1H), 4,26(ddd, J=26,5, 15,0, 5,9 Hz, 2H), 3,50~3,20(m, 6H), 3,05(dd, J=11,7, 4,0 Hz, 1H).(6S,9aS) 2-aIiI-8-[6-(3-ciano-feniI)-piridin-2-iImetiI]-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7- dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico benziIamida de ácido1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,28-8,22 (m, 1H), δ 7,81 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,69-7,66 (m, 2H), δ 7,57 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,40-7,31 (m, 3H), δ 7,27-7,25 (m, 2H), δ 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,59 (t, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,70-5,53 (m, 2H), δ 5,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,16-4,99 (m, 2H), δ 4,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H), δ 4,51-4,32 (m, 2H), δ 3,85 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 3,64-3,31 (m, 7H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-8-(3-bromo-benziI)-6-(4-hidróxi-benziI)- 4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H-NMR(300 MHz, CDCI3) δ 7,42~7,32(m, 4H) δ 7,30-7,14(m, 5H) δ 6,99~6,63(m, 4H) δ 6,34(s, 1H) δ 5,63~5,57(m, 1H) δ 5,39~5,32(m, 2H) δ 5,16(d, J=10,2Hz, 1H) δ 4,91(dd, J=18,3Hz, J=15,4Hz, 2H) δ 4,41~4,36(m, 4H) δ 3,46(d, J=6,1Hz, 2H) δ 3,41(d, J=4,5Hz, 2H) δ 3,35(d, J=9,2Hz, 2H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-8-(3-fenil- 1H-indol-7-ilmetil)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10,09(s, 1H), 7,87(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,60(d, J=7,3 Hz, 2H), 7,40~7,20(m,8H), 7,03(t, J=7,5 Hz, 1H), 6,94(d, J=6,9 Hz, 1H), 6,89(d, J=8,3 Hz, 1H), 6,53(d, J=8,3 Hz, 2H), 6,43(brs, OH), 5,51(m, 1H), 5,42~5,27(m, 2H), 5,21(m, 1H), 5,09(d, J=10,2 Hz, 1H), 4,90(d, J=17,0 Hz, 1H), 4,42~4,20(m, 3H), 3,40~3,30(m, 5H), 3,16(d, J=17,0 Hz, 1H).benzilamida de ácido 6S,9aS) 2-alil-8-(6-ciclopropi1-piridin-2-ilmetil)-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,49 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,39-7,24 (m, 3H), δ 7,03-6,92 (m, 4H), δ 6,85 (s, 1H), δ 6,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,63 (t, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,70-5,53 (m, 2H), δ 5,32 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,20-5,10 (m, 2H), δ 4,83 (d, J = 15,0 Hz, 1H), δ 4,48-4,32 (m, 3H), δ 3,77 (t, J = 12,0 Hz, 1H), δ 3,55-3,29 (m, 1H), δ 2,011,19 (m, 1H), δ 0,95-0,93 (m, 4H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-[2,3’]bipiridinil-6-ilmetil-6-(4-hidróxi- benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,13 (s, 1H), δ 8,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H), δ 8,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), δ 7,76 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,39-7,19 (m, 6H), δ 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,66 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,60-5,55 (m, 2H), δ 5,44 (dd, J = 3,0 Hz, J = 12,0 Hz, 1H), δ 5,31 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 5,09 (d, J = 15,0 Hz, 1H), δ 4,99 (dd, J = 15,0 Hz, J = 27,0 Hz, 2H), δ 4,45-4,25 (m, 2H), δ 3,76 (t, J = 12,0 Hz, 1H), δ 3,58-3,26 (m, 7H)CWP232066benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-[2-(2-metóxi-fenil)- piridin-3-ilmetil]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H), δ 7,22-7,58 (m, 9H), δ 6,92-7,07 (m, 4H), δ 6,92-6,95 (m, 3H), δ 5,05-5,65 (m, 1H), δ 5,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), δ 5,19-5,29 (m, 1H), δ 5,12 (t, J = 11,0 Hz, 1H), δ 4,81-5,07 (m, 2H), δ 4,62 (q, J = 15,2 Hz, 1H), δ 4,27-4,45 (m, 2H), δ 3,73 (d, J = 13,7 Hz, 3H), δ 3,03-3,48 (m, 7H), δ 2,89-2,93 (m, 1H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-8-(2-cicIopropi1-piridin-3-iImetiI)-6-(4- hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,41(d, J = 3,6 Hz, 1H), δ 7,25-7,41 (m, 7H), δ 7,00~7,06(m,3H), δ 6,65~6,71(m, 3H), δ 6,29 (s, 1H), δ 5,49~5,64(m, 1H) δ 5,48 (dd, J = 10,5 Hz, J = 3,9 Hz 1H), δ 5,35 (t, J = 5,5 Hz, 1H), δ 5,06~5,20(m, 2H), δ 4,92 (d, J = 17,2 Hz, 1H), δ 4,45(d, J = 15,0 Hz, J = 5,9 Hz, 1H), δ 4,35(dd, J = 15,0 Hz, J = 5,9 Hz, 1H), δ 3,30-3,51 (m, 7H), δ 3,18 (dd, J = 11,7 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), δ 2,02-2,18 (m, 1H), δ 1,14-1,23 (m, 1H), δ 0,93-1,02 (m, 3H).benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-8-[6-(4-hidróxi-feniI)- piridin-2-iImetiI]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,I-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 7,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,38-7,22 (m, 4H), δ 7,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 4H), δ 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,67-5,51 (m, 2H), δ 5,44 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 4,41-4,36 (m, 2H), δ 3,85 (t, J = 12,0 Hz, 1H), δ 3,53-3,25 (m, 7H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-8-[6-(3-metóxi-feniI)- piridin-2-iImetiI]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,75-7,53 (m, 5H), δ 7,37-7,22 (m, 6H), δ 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,01 (d, J = 6,0 Hz, 2H), δ 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 6,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,70-5,56 (m, 2H), δ 5,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,07-4,89 (m, 3H), δ 4,57 (d, J = 15,0 Hz, 1H), δ 4,41-4,37 (m, 2H), δ 3,93-3,84 (m, 4H), δ 3,53-3,26 (m, 7H) benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-(3-ciano-1H-indol-7-ilmetil)-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 10,75(s, 1H), 7,72(m, 2H), 7,36~7,04(m, 6H), 6,83(d, J=8,4 Hz, 2H), 6,73(t, J=6,0 Hz, 1H), 6,50(d, J=8,4 Hz, 2H), 5,59(m, 1H), 5,42(t, 3=6,5 Hz, 1H), 5,24(t, J=5,7 Hz, 1H), 5,14(m, 1H), 5,10(d, J=17,1 Hz, 1H), 4,50-4,27(m, 3H), 3,42~3,20(m, 8H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-8-(I-benzenossuIfoniI-3-ciano-1H-indoI- 7-iImetiI)-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxíIico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,25(s, 1H), 7,61(d, J=7,6 Hz, 2H), 7,58(d, J=I,5 Hz, 2H), 7,50(d, J=7,9 Hz, 2H), 7,35~7,15(m, 7H), 6,96(d, J=8,3 Hz, 2H), 6,92(d, J=7,8 Hz, 1H), 5,73(s, 1H), 5,57(m, 1H), 5,45(dd, J=1039, 3,5 Hz, 1H), 5,32(t, J=5,4 Hz, 1H), 5,21~5,00(m, 3H), 4,75(d, J=16,2 Hz, 1H), 4,30(ddd, J=36,6, 15,2, 6,4 Hz, 2H), 3,50~3,25(m, 7H), 3,0(dd, J=12,2, 3,6 Hz, 1H).benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-8-[2,3’] bipiridiniI-3-iImetiI-6-(4-hidróxi- benziI)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), δ 8,54-8,59 (m, 2H), δ 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), δ 7,12-7,39 (m, 8H), δ 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 6,55-6,60 (m, 3H), δ 5,46~5,56(m, 1H), δ 5,31 (dd, J = 10,7 Hz, J = 3,9 Hz, 1H), δ 5,17 (t, J = 5,2 Hz, 1H), δ 5,07 (d, J = 10,3 Hz, 1H), δ 4,96 (d, J = 17,2 Hz, 1H), δ 4,83 (d, J = 15,8 Hz, 1H), δ 4,45 (d, J = 15,7 Hz, 1H), δ 4,31 (dd, J = 14,9 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), δ 4,21(dd, J =14,9 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), δ 3,17~3,41(m, 7H), δ 2,88(dd, J = 11,5 Hz, J = 3,9 Hz, 1H), MS ESI 618,2 (M+H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-8-(3- piridin-3-iI-benziI)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H-NMR(300 MHz, CDCI3) δ 8,88(s, 1H) δ 8,63(d, J=5,3Hz, 1H) δ 7,93(d, J=6,3Hz, 1H) δ 7,48(d, J=5,7Hz, 1H) δ 7,46~7,39(m, 4H) δ 7,36~7,26(m, 5H) δ 7,22~6,94(m, 4H) δ 6,65(s, 1H) δ 6,55(d, J= 11,2Hz, 1H) δ 5,65~5,55(m, 2H) δ 5,26(s, 1H) δ 4,50-4,14(dd, J=7,1Hz, J=5,9Hz, 2H) δ 4,82(d, J=10,6Hz, 1H) δ 4,01(d, J=15,2Hz, 1H) δ 3,58~3,47(m, 2H) δ 3,42~3,35(m, 2H) δ 3,31-3,17(m, 2H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-[2-(3-ciano-fenil)-piridin-3-ilmetil]-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][l52,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,62(d, J = 4,2 Hz, 1H), δ 7,79 s, 1H), δ 7,70(d, J = 8,0 Hz, 3H), δ 7,55(t, J = 1,1 Hz, 1H), δ 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), δ 7,21~7,38(m, 5H), δ 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,60-6,69 (m, 3H), δ 6,09(s, 1H), δ 5,56-5,66 (m, 1H), δ 5,33(dd, J = 10,5 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), δ 5,24(t, J = 5,2 Hz, 1H), δ 5,16 (d, J = 10,3 Hz, 1H), δ 5,05 (d, J = 17,1 Hz, 1H), δ 4,85 (d, J = 15,7 Hz, 1H), δ 4,50 (d, J = 15,7 Hz, 1H), δ 4,40 (dd, J = 14,9 Hz, J = 5,9 Hz, 1H), δ 4,29 (dd, J = 14,9 Hz, J = 5,9 Hz, 1H), δ 3,25~3,49(m, 6H), δ 2,94(dd, J = 11,6 Hz, J = 3,9 Hz, 1H), MS ESI 642,2(M+H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-[2-(3-metóxi-fenil)- piridin-3-ilmetil]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,60(d, J = 2,7 Hz, 1H), δ 7,46 (d, J = 18,9 Hz, 1H), δ 7,20-7,37 (m, 7H), δ 6,94-7,03 (m, 5H), δ 6,59-6,63 (m, 2H), δ 6,55-6,60 (m, 3H), δ 6,24(t, J = 6,5 Hz, 1H), δ 5,63-5,77 (m, 3H), δ 5,15-5,23 (m, 2H), δ 4,80 (dd, J = 15,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), δ 4,29-4,67 (m, 4H), δ 3,83 (d, J = 4,3 Hz, 3H), δ 3,163,42 (m, 5H), δ 2,79 (dd, J = 11,5 Hz, J = 3,9 Hz, 1H).benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-8-(3- piridin-4-il-benzil)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8,69(d, J=6Hz, 2H) δ 7,57(d, J=6Hz, 2H) δ 7,52~7,33(m, 4H) δ 7,3 l~7,29(m, 5H) δ 7,26~6,96(m, 4H) δ 6,72(s, 1H) δ 6,57(d, J=8,2Hz, 1H) δ 5,58~5,56(m, 2H) δ 5,38(d, J=7,1Hz, 1H) δ 5,17~5,01(dd, J=11,8Hz, J=17,1Hz, 2H) δ 4,75~4,31(m, 4H) δ 3,50(d, J=5,3Hz, 2H) δ 3,46~3,41(m, 2H) δ 3,35(d, J=9,2Hz, 2H) benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-[6-(3,3-dimetil-but-1-inila)-piridin-2- ilmetil]-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxílico1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,60 (t, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,41-7,25 (m, 5H), δ 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), δ 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 6,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 6,66 (d, J = 9,0 Hz, 2H), δ 5,65-5,53 (m, 2H), δ 5,32 (t, J = 6,0 Hz, 1H), δ 5,25-5,20 (m, 2H), δ 4,42-4,37 (m, 2H), δ 3,80 (t, J = 12,0 Hz, 1H), δδ 3,60-3,29 (m, 7H), δ 1,33 (s, 9H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo-8-(1- propiI-1H-indoI-3-iImetiI)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico1H NMR(CDCI3, 300 MHz) δ 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97-7,39 (m, 9H), 6,59-6,69 (m, 3H), 5,79 (s, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,18-5,30 (m, 3H), 5,01 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 17 UM Hz, 1H), 4,31-4,43 (m, 3H), 4,04 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,203,41 (m, 8H), 1,85 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H)Éster 2-{3-[(6S,9aS) 2-aIiI-1-benziIcarbamoiI-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7-dioxo- octaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-8-iImetiI]-indoI-1-iI}-etíIico de ácido acético1H NMR(CDCI3, 300 MHz) δ 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,96-7,36 (m, 9H), 6,58-6,68 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 5,50 - 5,56 (m, 1H), 5,24-5,34 (m, 2H), 5,06 (m, 2H), 4,81 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,28-4,45 (m, 6H), 3,22-3,44 (m, 8H), 2,00 (s, 3H)benziIamida de ácido (6S,9aS) 2-aIiI-5-(4-hidróxi-benziI)-4,6-dioxo-7-(2-feniI- pirimidin-4-iImetiI)-octaidro-pirido[3,4-c]piridazina-1-carboxíIico1H NMR(300 MHz, CDCI3): δ 8,75(d, J=5,0Hz, 1H), 8,42~8,39(m, 2H), 7,47~7,45(m, 3H), 7,39~7,25(m, 5H), 7,04(d, J=5,0Hz, 1H), 6,98(d, J=8,4Hz, 2H), 6,73(t, J=4,0Hz, NH), 6,62(d, J=8,4Hz, 2H), 6,52~6,46(brs, OH), 5,69~5,56(m, 2H), 5,40(t, J=5,6Hz, 1H), 5,12(d, J= 10,1 Hz, 1H), 5,00(d, J=17,2Hz, 1H), 4,88(d, J=16,1Hz, 1H), 4,58(d, J=16,1Hz, 1H), 4,60~4,33(m, 2H), 3,92(t, J= 11,3Hz, 1H), 3,60~3,33(m, 7H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-7-(2-amino-pirimidin-4-ilmetil)-5-(4- hidróxi-benzil)-4,6-dioxo-octaidro-pirido[3,4-c]piridazina-1-carboxílico1H NMR(300 MHz, CDCI3): δ 8,18(d, J=5,1Hz, 1H), 7,40~7,23(m, 5H), 6,83(d, J=8,3Hz, 2H), 6,73(t, J=6,0Hz, o NH), 6,59(d, J=8,4Hz, 2H), 6,46(d, J=5,1Hz, 1H), 5,75~5,62(m, 1H), 5,56~5,46(brs, NH2), 5,36(dd, J=8,1Hz 5,5Hz, 1H), 5,23~5,17(m, 3H), 5,01(d, J=16,3Hz, 1H), 4,49~4,25(m, 2H), 3,91(d, J=16,2Hz, 1H), 3,70~3,37(m, 7H), 3,29(dd, J=13,8Hz 5,6Hz, 1H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-8-(3- tiofen-3-il-benzil)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR(300 MHz, TFA-d) δ 7,53~7,47(m, 3H) δ 7,32~7,27(m, 4H) δ 7,10~7,02(m, 5H) δ 6,97~6,94(m, 4H) δ 6,65~6,62(m, 3H) δ 5,52~5,51(m, 2H) δ 5,24~5,21(m, 1H) δ 5,07(d, J=10,3Hz, 2H) δ 4,60(d, J=15,1Hz, 2H) δ 3,72(d, J=18,2Hz, 2H) δ 3,58~3,54(m, 2H) δ 3,49(s, 2H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-8-(3- piridin-2-il-benzil)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8,68(d, J=5,1Hz, 1H) δ 7,91(d, J=11,2Hz, 2H) δ 7,75(d, J=11,2Hz, 2H) δ 7,46(t, J=8,5Hz, 1H) δ 7,29~7,22(m, 5H) δ 7,38~7,33(m, 2H) δ 7,00~6,97(m, 2H) δ 6,68(t, J=6,3Hz, 1H) δ 6,62~6,59(m, 3H) δ 5,57~5,53(m, 1H) δ 5,00~4,96(dd, J=4,3Hz, J=7,2Hz, 2H) δ 4,41~4,33(dd, J=6,2Hz, J=6,3Hz, 2H) δ 3,45~3,37(m, 6H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-(3’-ciano-bifenil-3-ilmetil)-6-(4-hidróxi- benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,23-3,29(m, 4H), 3,31-3,44(m, 4H), 4,24(dd, J=5,9 Hz, J=14,9 Hz, 1H), 4,35(dd, J=5,9 Hz, J=14,9 Hz, 1H), 4,49(d, J=14,8 Hz, 1H), 4,77(d, J=14,8 Hz, 1H), 4,91(d, J=17 Hz, 1H), 5,05(d, J=10,3 Hz, 1H), 5,28(t, J=5,5 Hz, 1H), 5,38-5,41(m, 1H), 5,52-5,58(m, 1H), 6,53(d, J=8,3 Hz, 2H), 6,66(t, J=6 Hz, NH), 6,90(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,18 - 7,24(m, 4H), 7,29(dd, J=7,9 Hz, J=15,4 Hz, 1H), 7,38-7,43(m, 3H), 7,47 - 7,52(m, 1H), 7,57(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,74(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,80(s, 1H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-(3’-metóxi-bifenil- 3-ilmetil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR(300 MHz, CDCI3) δ 7,51~7,40(m, 4H) δ 7,37~7,30(m, 5H) δ 7,24~7,22(m, 4H) δ 7,19~6,88(m, 4H) δ 6,65(s, 1H) δ 6,56(d, J=9,0Hz, 1H) δ 5,658~5,556(m, 2H) δ 5,63~5,54(m, 1H) δ 5,323~5,306(m, 2H) δ 4,97~4,81(dd, J=17,1Hz, J=15,7Hz, 2H) δ 4,40~4,30(m, 2H) δ 3,85(s, 3H) δ 3,43(d, J=10,3Hz, 2H) δ 3,39~3,35(m, 2H) δ 3,31~3,25(m, 2H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-(2’-metóxi-bifenil- 3-ilmetil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7,47~7,37(m, 4H) δ 7,35~7,29(m, 5H) δ 7,28~7,15(m, 4H) δ 7,05~6,96(m, 4H) δ 6,69(t, J=6,3Hz, 1H) δ 6,59(d, J=9,2Hz, 2H) δ 5,55~5,46(m, 2H) δ 5,10~5,04(m, 2H) δ 4,40~4,34(m, 2H) δ 4,31~4,27(m, 2H) δ 3,77(s, 3H) δ 3,41(d, J=7,1Hz, 2H) δ 3,35(d, J=6,6Hz, 2H) δ 3,30~3,24(dd, J=5,4Hz, J=4,7Hz, 2H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 8-(3-Acetilbenzil)-2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)- 4,7-dioxoexaidropirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,60 (s, 3H), 3,24-3,52 (m, 9H), 4,31 (dd, J = 6,0, 14,7 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 6,0, 14,7 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 14,7 Hz, 1H)14,80 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 4,2, 10,8 Hz, 1H), 5,55-5,66 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22-7,32 (m, 5H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,88 (ddd, J = 1,5, 11,5 Hz, 1H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-[3-(6-fluor-piridin-3-il)-benzil]-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico 1H-NMR(300 MHz, CDCI3) δ 8,44(d, J=4,0Hz, 1H) δ 8,02~7,96(m, 1H) δ 7,44~7,35(m, 4H) δ 7,31~7,16(m, 9H) δ 7,04~7,01(m, 1H) δ 6,60(s, 1H) δ 6,55(d, J=8,2Hz, 1H) δ 5,29~5,25(m, 2H) δ 5,67~5,58(m, 1H) δ 5,15~5,03(m, 4H) δ 4,42~4,25(m, 2H) δ 3,45(s, 2H) δ 3,37~3,31(dd, J=6,1Hz, J=5,6Hz, 2H) δ 3,26~3,21(dd, J=4,2Hz, J=3,8Hz, 2H)benzilamida de ácido (6S,9aS) 2-alil-8-[1-benzenossulfonil-2-(2-fluor-fenil)-3- metil-1H-indol-7-ilmetil]-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxílico1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7,42-7,47 (m, 1H), 6,97-7,36 (m, 17H), 6,66-6,71 (m, 4H), 4,94-5,63 (m, 7H), 4,25-4,43 (m, 2H), 3,28-3,48 (m, 7H), 2,38 (s, 1H)benzilamida de ácido 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-(2’-hidróxi-bifenil-3-ilmetil)- 4,7-dioxoexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico

1H NMR (CDCl3): δ 7,806-7,765 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), δ 7,462-7,433 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), δ 7,351-7,289 (m, 3 H), δ 7,234-7,165 (t, J = 6,4Hz, 3 H), δ 7,144 - 7,119 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), δ 7,045-7,020 (d, J = 7,6Hz, 1 H), δ 6,941-6,915 (d, J = 7,9Hz, 1 H), δ 6,873-6,830 (t, J = 6,6Hz, 2 H), δ 6,558-6,531 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), δ 5,848-5,747 (m, 1 H), δ 5,419-5,271 (dd, J = 3,9 Hz, J = 3,8 Hz, 1 H), δ 5,064-5,014 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), δ 4,795-4,746 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), δ 4,381-4,331 (d, J = 14,9Hz, 1 H), δ 4,290-4,127(dd, J = 6,6Hz,J = 6,6 Hz, 2H), δ 3,651 - 3,438 (m, 4 H), δ 3,292 (s, 8 H), δ 3,126-3,108 (d, J = 5,4Hz, 2 H)ácido 3’-[2-alil-1-benzilcarbamoil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-octaidro- pirazino[2,1-c][l,2,4]triazin-8-ilmetil]-bifenil-3-carboxílico

1H NMR (CDCI3): δ 8,237 (s, 1 H), δ 8,076-8,055 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), δ 7,788-7,644 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), δ 7,750 (s, 2 H), δ 7,431 - 7,383 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), δ 7,311-7,232 (m, 6 H), δ 7,201-6,161 (t, J = 6,1 Hz, 3 H), δ 6,946-6,919 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), δ 6,690-6,656 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), δ 5,594-5,569 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,564 (m, 1 H), δ 5,325-5,232 (m, 2 H), δ 5,118-5,083 (d, J = 20,4 Hz, 1 H), δ 5,021-4,964 (d, J = 77,7 Hz, 1 H), δ 4,815-4,520 (dd, J = 75,5 Hz, J = 75,5 Hz, 2H), δ 4,356 - 4,341 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), δ 3,500-3,243 (m, 8 H)benziIamida de ácido 2-aIiI-8-(3-carbamoiI-benziI)-6-(4-hidróxi-benziI)-4,7- dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico

1H NMR (CDCI3): δ 8,506 (s, 1 H), δ 7,821-7,796 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), δ 7,604 (s, 1 H), δ 7,469-7,379 (m, 3 H), δ 7,346 - 7,320 (m, 2 H), δ 7,234-7,210 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), δ 7,010 (s, 1 H), δ 6,916-6,888 (d, J = 8,5 Hz, 3 H), δ 6,766-6,737 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), δ 6,570-6,530 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,810-5,755 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), δ 5,715-5,581 (m, 1 H), δ 5,213-5,163 (m, 3 H), δ 4,873-4,832 (dd, J = 6,5 Hz, J = 6,5 Hz, 1 H), δ 3,892-3,837 (d, J = 16,6Hz, 1H), δ 3,633 - 3,576 (d, J = 77,2 Hz, 2 H), δ 3,504-3,283 (m, 6 H)benziIamida de ácido 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-8-[3-(6-metóxi-piridin-3-iI)- benziI]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico

1H NMR (CDCI3): δ 8,427-8,419 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), δ 8,846-8,809 (dd, J = 2,5 Hz, J = 2,5 Hz, 2 H), δ 7,438-7,368 (m, 4 H), δ 7,321-7,218 (m, 7 H), δ 7,166 - 7,145 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), δ 6,989-6,961 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), δ 6,891-6,862 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), δ 6,682-6,654 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), δ 6,585-6,546 (t, J = 5,7Hz, 1 H), δ 5,682-5,591 (dd, J = 10,3 Hz, J 10,3 Hz, 1 H), 5,423-5,371 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), δ 5,277-5,247 (t, J = 3,6Hz, 1 H), δ 5,171-5,133 (d, J = 77,4 Hz, 2 H), δ 4,883-4,835 (dd, J = 3,P Hz, J = 3,9 Hz, 1 H), δ 4,504-4,432 (dd, J = 6,8 Hz, J = 6,8 Hz, 1H), δ 4,218 - 4,105 (m, 2 H), δ 4,045 (s, 3H) δ 3,573-3,516 (dd, J = 3,223~3,172 (dd, J = 3,8 Hz, J = 3,8 Hz, 1 H)benziIamida de ácido 2-aIiI-6-(4-hidróxi-benziI)-8-[3-(6-morfoIin-4-iI-piridin-3- iI)-benziI]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxíIico

1HNMR (CDCI3): δ 8.30 (s, 1 H), 8 7.390-7.314 (m, 3 H), δ 7,250-7,213 (m, 11 H), δ 7,129 (s, 2 H), δ 7,078-7,059 (d,J = 5,6Hz, 3 H), δ 6,933-6,905 (d, J = 8,5Hz, 3 H), δ 6,741-6,711 (d,J = 8,9Hz, 2H), δ 6,620-6,592 (d,J = 8,4 Hz,3H,), δ 6,5166,476 (t, J = 6,0Hz, 1 H), δ 5,581 (m, 1 H), δ 5,492-5,442 (d,J = 15,5 Hz, 2 H), 8 5,520-5,186 (m, 1 H), δ 5,126-5,039 (t, J = 16,9 Hz, 3 H), δ 4,745-4,698 (dd, J = 3,5 Hz, J = 3,5Hz, 1 H), δ 4,461-4,390 (dd, J=6,6Hz,J= 6,6Hz, 1H), δ 4,159- 4,092 (dd, J = 5,4Hz, J = 5,4Hz, 1 H), δ 4,002-3,950 (d, J = 15,5 Hz, 1H) δ 3,840-3,808 (m, 3 H), δ 3,546-3,489 (m, 7 H) δ 3,460-3,418 (t, J = 6,2 Hz, 6 H) δ 3,365-3,134 (m, 10 H)benzilamida de ácido 2-alil-8-(3’-carbamoil-bifenil-3-ilmetil)-6-(4-hidróxi- benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico

1H NMR (CDClβ): δ 8,043-8,018 (d, J = 7,6Hz, 1 H), δ 7,802 (s, 1 H), δ 7,737- 7,711 (d, J=7,8Hz,l H), δ 7,621-7,536 (m, 2 H), δ 7,492- 7,345 (m, 4 H), δ 7,260 (s, 7H), δ 7,142-7,118 (d, J= 7,1 Hz, 2 H), δ 7,075 (s, 1 H), δ 6,921-6,893 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 6,651-6,611 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), δ 6,450-6,422 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), δ 6,257 (s, 1H), δ 5,819-5,765 (d,J=16,1 Hz, 2 H), δ 5,697-5,638 (m, 1 H), δ 5,251-5,201 (m, 3 H),δ 5,050 (s, 1 H), δ 4,398-4,170 (dd'dd, J=6,6Hz,J = 6,6Hz,J = 5,9Hz,J = 5,9Hz, 2H), δ3,929-3,875 (d,J= 16,1 Hz, 1 H), δ 3,647-3,381 (m, 8 H)éster etílico de ácido 6-[2-alil-1-benzilcarbamoil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-octaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-8-ilmetil]-piridina-2-carboxílico

1HNMR (CDClβ): δ 8,030-8,005 (d, J=7,1Hz, 1H), δ 7,842-7,791 (t, J= 7,7Hz, 1 H), δ 7,393-7,237 (m, 1 H), δ 7,013-6,986 (d, J=8,4Hz, 2 H), δ 6,744- 6,705 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), δ 6,652-6,624 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), δ 6,096 (s, 1 H), δ 5,705-5,539 (m, 2 H), δ 5,350-5,312 (t, J = 5,6Hz, 1 H), δ 5,209-5,152 (m, 2 H), δ 4,890-4,720 (dd, J = 15,4Hz, J = 15,4Hz, 2 H), δ 4,472-4,307 (m, 4 H), δ 3,900-3,825 (t, J = 11,4Hz, 1 H), δ 3,617-3,300 (m, 7 H), δ 2,171 (s, 2H), δ 1,424- 1,377 (t, J = 3,3 Hz, 3 H)benzilamida de ácido 2-alil-8-(5-carbamoil-piridin-3-ilmetil)-6-(4-hidróxi-1-ciri 4 4]triazina-1-carboxílico

1HNMR (CDCl3): δ δ 977 (s, 1 H), δ 8,634 (s, 1 H), δ 7,623 (s, 1 H), δ 7,419- 7,304 (m, 4 H), δ 7,262 (s, 2 H), δ 7,216-7,193 (d, J = 7,0Hz, 2 H), δ 6,884- 6,856 (d,J = 8,4Hz, 2 H), δ 6,695-6,667 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), δ 6,619-6,578 (t, J = 6,0Hz, 1 H), 6,406 (s, 1 H), δ 5,775-5,720 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), δ 5,709-5,596 (m, 1 H), δ 5,240- 5,185 (m, 3 H), 4,808-4,764 (dd, J = 6,8 Hz, J=6,8Hz, 1H), δ 4,421-4,155 (dd'dd, J = 5,8 Hz, J=5,8 Hz, J = 5,8Hz, J = 5,8Hz, 2H), δ 3,899-3,845 (d, J = 16,3 Hz, 1H), δ3,504-3,283 (m, 7 H) δ 3,232- 3,183 (dd, J = 3,0 Hz, J = 3,0Hz, 1H),benzilamida de ácido 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-(3-metoxicarbamoil-benzil)-4,7-dioxn-hAY^rn-nira7innr2.1-r.lM 2,4]triazina-1-carboxílico

1HNMR (CDClβ): δ 8,845-8,819 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), δ 7,504-7,208 (m, 5 H), δ7,261-7,233 (m, 4 H), δ 6,925-6,897 (d, J = 8,4 Hz, 3 H), δ 6,777-6,749 (d, J = 8,4Hz, 2 H), δ 6,636- 6,595 (t, J= 6,1 Hz, 1 H), δ 5,849-5,794 (d, J = 16,6Hz, 1 H), δ 5,697- 5,584 (m, 1 H), δ 5,226 (s, 1 H), δ 5,190-5,172 (d, J= 5,6Hz, 2 H), δ 4,647-4,603 (dd,J = 2,7Hz,J = 2,7Hz, 1 H), δ 4,507-4,124 (dd'dd, J = 6,9Hz,J = 6,9Hz, J=6,9Hz,J = 6,9 Hz, 2H), 3,789 (s, 3 H), δ 3,680-3,243 (dd'dd, J = 2,9 Hz,J = 2,9 Hz,J = 2,9 Hz, J = 2,9 Hz, 2H), δ 3,547(s, 1 H), δ 3,503-3,404 (m, 5 H)benzilamida de ácido 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-(3-hidroxicarbamoil-benzil)-4,7-diox<~>-hAYaicirr>-oira7inr>r2 i-r.iπ 2,4]triazina-1-carboxílico

1HNMR (CDCb): δ 7,714 (s, 1 H), δ 7,365-7,318 (t, J= 6,7Hz, 3 H), δ 7,260 (m, 10 H), δ 6,910-6,778 (m, 4H), δ 6,708 (s, 1 H), δ 6,543 (s, 1 H), δ 5,847-5,792 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), δ 5,701-5,579 (m, 1 H), δ 5,213-5,174 (d, J= 11,7Hz, AH), 8 4,8464,814 (d,J=8,2Hz, 1 H), δ 4,436-4,147 (dd, J= 12,5Hz, J = 12,5 Hz, 2 H), δ 3,7713,713 (d, J=17,5 Hz, 2 H), δ 3,645-3,210 (dd, J = 16,5 Hz, J = 16,5 Hz, 4 H), δ 3,4843,216 (m, 7 H)benzilamida de ácido 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-[3-(2-hidróxi- ethylcarbamoil)-benzil]-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico

1H NMR (CDCb): δ 7,883-7,868 (d, J = 8,5Hz, 1H), δ 7,465-7,269 (m, 6 H), δ 7,225 (s, 4 H), δ 7,176-7,152 (d, J = 8,5Hz, 2 H), δ 7,049 (s, 1 H), δ 6,660-6,502 (dd, J = 2,7Hz, J = 2,7Hz, 4 H), δ 5,704-5,570 (m, 1 H), δ 5,503-5,451 (d,J = 6,1Hz, 1 H), δ 5,262 (s, 1 H), δ 5,221-5,089 (dd, J = 2,7 Hz, J = 2,7Hz, 2 H), δ 4,817-4,772 (dd, J = 2,7Hz,J = 2,7Hz, 1 H), δ 4,376-4,199 (dd'dd, J = 6,9Hz, J = 6,9 Hz, J = 6,9 Hz, 2H), δ 4,159 (s, 1 H), δ 3,816-3,178 (m, 13H)benzilamida de ácido 2-alil-8-(3-ciano-benzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo- hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico

1H NMR (CDClβ): δ 7,603-7,568 (m, 1 H), δ 7,436 (s, 1 H), δ 7,376-7,352 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), δ 7,326-7,303 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), δ 7,260 (s, 3 H), δ 7,237 (s, 1 H), δ6,991-6,963 (d, J = 10,3 Hz, 2 H), δ 6,712-6,684 (d, J= 17, 1Hz, 2 H), δ 5,659-5,637 (m, 1 H), δ 5,332-5,280 (m, 2 H), 5,211-5,177 (d,J=15,1 Hz, 1 H), δ 5,116-5,059 (d,J= 5,4 Hz, 1 H), δ 4,784-4,734 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), δ 4,486-4,382 (dd, J=7,1 Hz, J = 7,1 Hz, 2 H), δ 4,158-4,086 (dd, J = 6,6Hz, J = 6,6Hz, 1H), δ 3,534- 3,334 (m, 7 H), δ3,226-3,174 (dd, J=3,9Hz,J = 3,9Hz, 1H)ácido 6-[2-alil-1-benzilcarbamoil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-octaidro- pirazinor?..i-r.iri.2,4itciazin-R-iimAtiji-niridina-2-carboxílico

1H NMR (CDCl3): δ 8,065-8,041 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), δ 7,973-7,922 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), δ 7,415-7,389 (d, J = 7,6Hz, 1 H), δ 7,344-7,201 (m, 5 H), δ 6,940- 6,912 (d, J = 8,4Hz, 2 H), δ 6,657-6,629 (d, J = 8,4Hz, 2 H), δ 5,853-5,762 (m, 1 H), δ 5,4665,418 (dd, J = 3,8 Hz, J = 3,8 Hz, 1 H), δ 5,253-5,102 (m, 3 H), δ 4,921-4,619 (dd, J = 75,5 Hz, J = 15,8 Hz, 2 H), 4,317 (s, 2 H), δ 4,129-4,057 (dd, J = 7,2 Hz, J = 7,2 Hz, 1 H), δ 3,995-3,919 (t,J=11,5Hz, 1 H), δ 3,679-3,552 (m, 3 H), δ 3,391-3,223 (m, 7H)(6S,9aS)-6-(4-hidróxi-benzil)-2-alil-N-benzil-8-((6-carbamoilpiridin-2-il)metil)- 4,7-dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida

1H NMR (CDCb): δ 8,190-8,165 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,055 (m, 1H), 7,900- 7,849 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,472-7,447 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,397-7,372 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,335-7,311 (d, 7,5 Hz, 1H), 7,271-7,247 (m, 4H), 6,636-6,596 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,575-6,547 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,477-6,449 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,897 (m, 1H), 5,724-5,666 (m, 1H), 5,264-5,145 (m, 4H), 4,973-4,926 (dd, J= 3,6,10,5 Hz, 1H), 4,46-4,39 (dd, J = 6,0 Hz, 1H), 4,34-4,27 (dd, J = 6,0 Hz, 1H), 4,030-4,021 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,996-3,928 (m, 1H), 3,778-3,705 (t, J= 11,1 Hz, 1H), 3,705-3,383 (m, 5H), 3,302-3,238 (dd, J = 5,4, 13,5 Hz, 1H)(6S,9aS)-8-(3-(6-cloropiridin-3-il)benzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-2-alil-N-benzil-4,7- dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida

1HNMR (CDCb): δ 8,632-8,624 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,888-7,852 (dd, ,7 = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 7,461-7,252 (m, 12H), 7,10 (s, 1H), 6,956-6,928 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,607-6,579 (m, 3H), 5,671-5,580 (m, 1H), 5,288-5,256 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,1885,024 (m, 4H), 4,474-4,403 (dd, J = 6,3, 14,7 Hz, 1H), 4,353-4,302 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,251-4,202 (dd, J = 6,3, 14,7 Hz, 1H), 3,530-3,217 (m, 8H)(6S,9aS)-8-(3-ciano-4-fluorbenzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-2-alil-N-benzil-4,7- dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida

1H NMR (CDClβ): δ 7,465-7,146 (m, 13H), 6,960-6,938 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,725-6,668 (m, 4H), 6,371-6,338 (m, 1H), 4,786-4,736 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,4374,341 (m, 3H), 3,554-3,299 (m, 8H), 3,232-3,167 (tt, J = 3,9, 8,1 Hz, 1H)(6S,9aS)-S-(3-(1H-tetrazol-5-il)benzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-2-alil-N-benzil-4,7- dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida

1H NMR (CDCI3): δ 7,953-7,927 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,890 (m, 1H), 7,5027,451 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,321-7,183 (m, 6H), 6,890-6,862 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,569-6,541 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,797-5,663 (m, 1H), 5,315-5,266 (dd, J = 3,9,10,8 Hz, 1H), 5,228-5,194 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,035-4,964 (m, 2H), 4,808-4,759 (d, J=14,7 Hz, 1H), 4,604-4,554 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,270 (m, 2H), 3,720-3,644 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,560-3,504 (m, 3H), 3,344-3,209 (m, 4H)

(6S,9aS)-8-(3-(2-metoxipiridin-3-il)benzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-2-alil-N-benzil-4,7-dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida1H NMR (CDClβ): δ 8,180-8,157 (dd, J= 1,8, 5,1 Hz, 2H), 7,626-7,595 (dd, J= 1,8, 5,1 Hz, 2H), 7,514-7,141 (m, 13H), 7,001-7,960 (m, 3H)m, 6,711-6,671 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 6,598-6,570 (m, 2H), 6,481 (m, 1H), 5,676-5,519 (m, 1H), 5,424-5,375 (dd, J = 4,2,10,5 Hz, 1H), 5,336-5,299 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,110-5,074 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 4,980-4,915 (m, 2H), 4,469-4,286 (m, 4H), 3,947 (s, 3H), 3,470-3,246 (m, 9H)(6S,9aS)-6-(4-hidróxi-benzil)-2-alil-8-((3-aminobenzo[d]isoxazol-5-yl)metil)-N- benzil-4 7-rtinYn-hAYaidrn-2H-oirA7inp[2 1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida

1H NMR (CDCb): δ 7,442-7,225 (m, 9H), 6,827-6,800 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,777-6,739 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,608-6,580 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,733-5,568 (m, 1H), 5,228-5,019 (m, 5H), 4,432-4,251 (m, 3H), 4,159-4,088 (dd, J = 7,2,14,4 Hz, 1H), 3,582-3,272 (m, 9H)(6S,9aS)-8-(3-(N-Boc hidrazinic carbonil))benzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-2-alil-N--2H-nirp7inn[? ,i-r.iri2 4itriazina-1(6H)-carboxamida

1HNMR (CDCb): δ 9,446 (s, 1H), 7,910 (m, 1H), 7,492-7,245 (m, 5H), 7,010 (s, 1H), 6,708-6,624 (m, 3H), 6,589-6,528 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,734-5,578 (m, 2H), 5,236-5,127 (m, 3H), 4,830-4,799 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,531-4,457 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 4,143-4,081 (dd, J= 3,9,14,4 Hz, 1H), 3,820-3,767 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 3,585-3,299 (m, 7H), 1,384 (s, 9H)(6S,9aS)-8-(3-(piperidina-1-carbonil)benzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-2-alil-N- benzil-4,7-dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida

1H NMR (CDClβ): δ 7,407-7,178 (m, 10H), 6,949-6,921 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,854 (m, 1H), 6,680-6,633 (m, 3H), 5,669-5,578 (m, 1H), 5,298-5,050 (m, 4H), 4,705-4,580 (m, 2H), 4,440-4,369 (dd, J = 6,3, 15,3 Hz, 1H), 4,350-4,280 (dd, J = 6,3,15,3 Hz, 1H), 3,749-3,360 (m, 2H), 3,500-3,169 (m, 10H), 1,778 (m, 3H), 1,669 (m, 4H), 1,492 (m, 2H)(6S,9aS)-8-(3-(pirrolidina-1-carbonil)benzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-2-alil-N- benzil-4,7-dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida

1H NMR (CDClβ): δ 7,389-7,195 (m, 12H), 6,920-6,892 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,663-6,635 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,635-5,579 (m, 1H), 5,271-5,240 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,175-5,058 (m, 3H), 4,842-4,792 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 4,466-4,272 (m, 3H), 3,6753,632 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 3,506-3,168 (m, 11H), 1,928 (m, 2H), 1,846 (m, 2H), 1,669 (m, 4H)(6S,9aS)-8-(3-(2-fluorpiridin-3-il)benzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-2-alil-N-benzil-4,7-dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida

1H NMR (CDCI3): δ 8,201-8,185 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,909-7,845 (m, 1H), 7,512-7,223 (m, 10H), 6,983-6,955 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,742-6,702 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,634-6,606 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,666-5,419 (m, 2H), 5,351-5,315 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,127-5,092 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,999-4,946 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,463-4,291 (m, 3H), 3,490-3,278 (m, 7H)(9aS)-8-(2-(lH-tetrazol-1-il)benzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-2-alil-N-benzil-4,7- dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida

1H NMR (CDClβ): δ 7,623-7,573 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,518-7,470 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,392-7,230 (m, 7H), 6,930-6,902 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,779-6,739 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,676-6,658 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,659-5,602 (m, 1H), 5,407-5,359 (dd, J = 6,3,10,5 Hz, 1H), 5,237-5,113 (m, 3H), 4,694-4,641 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,397-4,293 (m, 3H), 3,552-3,155 (m, 7H)(6S,9aS)-8-(3-(benzilcarbamoil)benzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-2-alil-N-benzil-4,7- dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1(6H)-carboxamida

1H NMR (CDClβ): δ 7,830-7,805 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,760-7,714 (m, 1H), 7,447-7,014 (m, 12H), 6,847-6,817 (dd, J= 2,7, 6,3 Hz, 2H), 6,629-6,601 (m, 2H), 6,553-6,512 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,700-5,582 (m, 1H), 5,534-5,480 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,205-5,024 (m, 4H), 4,279-4,212 (dd, J = 4,5,16,3 Hz, 1H), 4,070-3,879 (m, 3H), 3,636-3,311 (m, 7H) (6S,9aS)-8-(3-(2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il)benzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-2-alil-N- benzil-4,7-dioxo-hexaidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-l(6H)-carboxamida

1H NMR (CDClβ): δ 7,620-7,555 (m, 2H), 7,504 (m, 1H), 7,390-7,166 (m, 6H), 6,905-6,878 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,698-6,659 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,599-6,571 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,334-6,289 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,667-5,533 (m, 1H), 5,295-5,024 (m,4H), 4,828-4,779 (d,J= 14,7 Hz, 1H), 4,486-4,437 (d, J = 14,7 #z, 1H), 4,3324,290 (t, J= 6,3 Hz, 2H)benzilamida de ácido 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-(6-metilcarbamoil-piridin-2- ilmetil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico

1HNMR (CDClβ): δ 8,205-8,180 (d, J = 7,7Hz, 1 H), 7,892-7,840 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,469-7,271 (m, 7 H), 6,646-6,604 (t, J=6,1Hz, 1H), 6,481-6,453 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 6,381-6,352 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 5,813-5,701 (td, J = 70,2Hz, J = 5,5ffe, 1 H), 5,679-5,119 (m, 4H), 4,961-4,914 (dd, J = 3,7Hz,J= 10,6Hz, 1 H), 4,498-4,317 (qd,/= 15,0Hz, J= 6,2Hz, 2 H), 4,167-4,117 (dd, J = 3,7Hz,J= 11,1 Hz, 1 H), 3,927-3,222 (m, 9 H), 2,983-2,966 (d, J = 4,3 Hz, 3 H)benzilamida de ácido 2-alil-6-(4-hidróxi-benzil)-8-(3-metilcarbamoil-benzil)- 4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico

1HNMR (CDCl3): δ 7,796-7,770 (d, J=7,6Hz,l H), 7,444-7,221 (m, 9 H), 6,911 (s, 1 H), 6,827-6,799 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,648-6,620 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,813 - 5,701 (td, J = 11,0Hz, J = 6,3Hz, 1 H), 5,623-5,569 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 5,246-5,191 (m, 4 H), 5,050-5,006 (dd, J = 3,0 Hz, J = 10,3 Hz, 1 H), 4,461- 4,236 (qd, J = 15,1 Hz, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,938-3,884 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 3,686-3,314 (m, 8 H), 2,9492,934 (d, J = 4,7Hz, 3H)benzilamida de ácido 2-alil-8-[3-(2,5-diidro-pirrol-1-carbonil)-benzil]-6-(4- hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico

1H NMR (CDCb): δ 7,421-7,193 (m, 11 H), 6,909-6,881 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,652-6,624 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,624-6,582 (t, J=6,1Hz, 1H), 5,623-5,836 (dd, J = 2,0Hz, J = 4,4 Hz, 1 H), 5,673-5,645 (m, 2 H), 5,254-5,222 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,168-5,035 (m, 3 H), 4,898-4,848 (d, J=15,1 Hz, 1 H), 4,455-4,053 (m, 7 H), 3,492-3,150 (m, 8 H)benzilamida de ácido 2-alil-8-(3-dimetilcarbamoil-benzil)-6-(4-hidróxi-benzil)- 4,7-dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico

1H NMR (CDClβ): δ 7,402-7,235 (m, 9 H), 7,168 (s, 1 H), 6,931-6,914 (d,J = 8,4Hz, 2 H), 6,658-6,642 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,698-5,589 (td, J = 16,6Hz, J = 6,2 Hz, 1 H), 5,278-5,259 (t, J= 4,8 Hz, 1 H), 5,180-5,078 (m, 3 H), 4,806-4,777 (d, 15,0Hz, 1 H), 4,510-4,480 (d, J = 15,0Hz, 1 H), 4,418- 4,282 (qd, J = 15,0Hz,2,7Hz, 2 H), 3,530-3,300 (m, 7 H), 3,204-3,173 (dd, J = 3,8Hz, J = 11,7Hz, 1 3,123 (s, 3 H), 2,923 (s, 3H),éster metílico de ácido 3-[2-alil-1-benzilcarbamoil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7- dioxo-octaicirn-nira7inr>r2i-r.iri 2 4itria7in-8-ilmetil]-2-nitro-benzóico

1H NMR (CDClβ): δ 7,961-7,945 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 7,584-7,552 (t, J = 7,8Hz, 1 H), 7,480-7,465 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,386-7,238 (m, 6 H), 6,986-6,969 (d,7 = 5,5 Hz, 2 H), 6,738-6,714 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6,665-6,648 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 5,6735,618 (td, J = 10,2Hz, J=4,0Hz, 1H), 5,430-5,401 (dd, J = 5,5 Hz, J = Hz, 1 H), 5,3325,312 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,223-5,149 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 5,183-5,149 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 4,826-4,795 (d, J = 15,7Hz, 1 H), 4,442-4,306 (m, 3 H), 3,900 (s, 3 H), 3,583-3,474 (m, 4 H), 3,403-3,314 (m, 3 H), 3,191-3,159 (dd, J = 5,9Hz,J= 11,7 Hz, 1 H),benzilamida de ácido 2-alil-8-(1-carbamoilmetil-1H-benzoimidazol-4-ilmetil)- 6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-hexaidro-pirazino(2,1-c][1,2,4]triazina-1-carboxílico

1H NMR (CDCl3): δ 7,610 (s, 1 H), 7,321-7,220 (m, 5 H), 7,132-7,117 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 6,878 (s, 1 H), 6,685-6,662 (t, J = 5,6Hz, 1 H), 6,635-6,619 (d,J= 7,9Hz, 2 H), 6,328-6,313 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 6,223 (s, 1 H), 5,698-5,619 (td, J = 75,7 Hz, J = 5,5 Hz, 1 H), 5,391-5,363 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 5,211-5,154 (m, 3 H), 4,543 (s, 2 H), 4,455-4,427 (d, J = 14,3 Hz, 1 H), 4,262- 4,153 (qd, J = 15,3 Hz, J= 6,1 Hz, 2 H), 3,912-3,894 (d, J = 9,0Hz, 1H), 6,635-6,619 (t, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,486-3,345 (m, 4 H), 3,201- 3,345 (dd, J = 5,3 Hz, J = 13,3Hz, 1H)benzilamida de ácido 2-alil-8-(3-carbamoil-2-nitro-benzil)-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7- dioxo-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1 –carboxílico

1H NMR (CDCb): δ 7,655-7,565 (m, 2 H), 7,348-7,565 (m, 6 H), 6,939-6,911 (d, J=8,5Hz,2 H), 6,691-6,663 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,861-5,726 (td, J= 16,8Hz, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,436-5,388 (dd, J = 3,7Hz, J= 10,7Hz, 1 H), 5,225-4,976 (m, 4 H), 4,342-4,289 (m, 3 H), 3,767-3,692 (t, J= 11,5Hz, 1 H)ácido {4-[2-alil-1-benzilcarbamoil-6-(4-hidróxi-benzil)-4,7-dioxo-octaidro-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-8-ilmetil]-benzil}-fosfônico

1HNMR (DMSO-D6): δ 8,176 (s, 3 H), 7,805-7,769 (t, J = 5,6Hz, 1 H), 7,362 - 7,189 (m, 7 H), 7,031-7,005 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,829-6,801 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,551-6,525 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,887-5,751 (m, 1 H), 5,267-5,092 (m, 3 H), 5,024-4,992 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,910-4,859 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 4,282-4,152 (m, 2 H), 4,038-3,975 (m, 1 H), 3,691-3,487 (m, 4 H), 3,286-2,814 (m, 6 H).As bibliotecas da presente invenção foram avaliadas quanto à bioatividade por várias técnicas e métodos. Em geral, o ensaio de avaliação pode ser realizado (1) contatando-se os miméticos de uma biblioteca com um alvo biológico de interesse, tal como um receptor, para permitir ligação entre os miméticos da biblioteca e o alvo ocorrer, e (2) detectando-se o evento de ligação por um ensaio apropriado, tal como o ensaio calorimétrico descrito por Lam e outro (Nature 354:82-84, 1991) ou Griminski e outro (Biotechnology 12:1008-1011, 1994) (ambos dos quais estão incorporados aqui por referência). Em uma modalidade preferida, os membros de biblioteca estão em solução e o alvo é imobilizado em uma fase sólida. Alternativamente, a biblioteca pode ser imobilizada em uma fase sólida e pode ser sondada contatando-se com o alvo em solução.Atividade de inibição contra sinalização de Wnt foi medida pelo repórter To-pFlash. O valor de IC50 inferior significa a atividade de inibição superior. Um com-posto pode ser classificado como ativo se IC50 for 10 μM ou abaixo. Quando IC50 for 5~10μM, o composto pode ser um candidato para um farmacêutico. Um composto é julgado forte se IC50 for l~5 μM, e um composto é julgado muito forte se IC50 for 1 μM ou abaixo.

[00121]A maioria dos compostos da presente invenção mostraram IC50 de 5 μM ou abaixo, significa que eles têm atividade de inibição forte contra sinalização de Wnt.

[00122]A Tabela 3 abaixo mostra compostos para teste de bioatividade sele-cionado a partir da biblioteca da presente invenção e valores de IC50 das mesmas, que foram medidos pelo ensaio de gene Repórter como descrito no Exemplo 2. [Tabela 3] IC50 (μM) MEDIDA POR ENSAIO DE GENE REPÓRTER TopFlash DE COMPOSTOS DE BIBLIOTECA SELECIONADOS

[00123]Foi constatado de acordo com a presente invenção que compostos da Fórmula geral (I) têm menos atividade inibidora de CYP3A4 (IC50 mais alto). Os detalhes da medida menor de atividade inibidora de CYP3A4 são descritos no Exemplo 1. Atividade inibidora de CYP3A4 menor significa que os compostos da presente invenção são mais farmacologicamente favoráveis em termos de reações adversas.

[00124]A Tabela 4 abaixo mostra compostos para teste de bioatividade sele-cionado da biblioteca da presente invenção e valores de IC50 das mesmas, que fo-ram medidos pela Avaliação de Atividade Inibitória de P450 CYP3A4 como descrito no Exemplo 1.[Tabela 4] IC50(μM) MEDIDO POR AVALIAÇÃO DE ATIVIDADE INIBITÓRIA DE P450 CYP3 A4 DE COMPOSTOS DE BIBLIOTECA SELECIONADOS

[00125]A presente invenção está da mesma forma relacionada a métodos para prevenir ou tratar uma leucemia mielóide aguda compreendendo administrar ao indivíduo o composto tendo a Fórmula (I) acima.

[00126]Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos dos que ini-bem a formação de um complexo de β-catenina, p300 e ligação de TCF sobre prote-ína c-Mic e formação de um complexo de β-catenin, p300 e ligação de TCF sobre promotor de survivina.

[00127]Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos, em parti-cular aqueles tendo Fórmula (II), que controlam proteína c-Mic.

[00128]Foi constatado de acordo com a presente invenção que compostos da Fórmula geral (I) afetam a proliferação celular e inibe o crescimento de células de câncer AML, como descrito no Exemplo 3.

[00129]GI50 de MV-4-11 mostra atividade de inibição de crescimento celular contra células de câncer AML. O valor de GI50 inferior significa a atividade de inibi-ção superior. Um composto pode ser classificado como ativo se GI50 for 10 μM ou abaixo. Quando GI50 for 5~10 μM, o composto pode ser um candidato para um far-macêutico. Um composto é julgado forte se GI50 for 1~5 μM, e um composto é jul-gado muito forte se GI 50 for 1μM ou abaixo.

[00130]A maioria dos compostos da presente invenção mostraram GI50 de 5 μM ou abaixo, significa que eles têm atividade de inibição forte contra células de câncer AML.

[00131]A Tabela 5 abaixo mostra compostos para teste de bioatividade sele-cionados da biblioteca da presente invenção e valores de GI50 dos mesmos, que foram medidos por Ensaio de Inibição de Crescimento celular) como descrito no Exemplo 3. [Tabela 5] ATIVIDADE DE INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO CELULAR (GI50) EM CÉLULAS DE CÂNCER AML DE COMPOSTOS DE BIBLIOTECA SELECIONADOS

[00132]Os seguintes exemplos não limitantes ilustram os compostos, e o uso desta invenção. EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 1 Preparação de ácido (N-Fmoc-N’-R4-hidrazino)-acético

[00133]2L, frasco de base redonda de dois gargalos foi ajustado com um tampão de vidro e um tubo de cálcio. Uma solução de R4-hidrazina (20 g, 139 mmols, onde R4 é metila) em THF (300 mL) foi adicionada e uma solução de DiBoc (33 g, 153 mmols) em THF foi adicionada. Solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (500 mL) foi adicionada gota a gota por meio de funil de adição durante 2 horas com agitação vigorosa. Depois de 6 horas, uma solução de Fmoc-Cl (39 g, 153 mmols) em THF foi adicionada lentamente. A suspensão resultante foi agitada durante 6 horas a 0°C. A mistura foi extraída com acetato de etila (EA, 500 mL) e a camada orgânica foi retida. A solução foi secada com sulfato de sódio e evaporada em vácuo. A próxima etapa procedeu sem purificação.

[00134]Um frasco de base redonda de dois gargalos de 1L, foi ajustado com um tampão de vidro e um tubo de cálcio. Uma solução do produto da etapa prévia em MeOH (300 mL) foi adicionada e HCl concentrado (30 mL, 12 N) foi adicionado lentamente por meio de funil de adição com agitação magnética em banho de água gelada e agitado durante a noite. A mistura foi extraída com EA (1000 mL) e a ca-mada orgânica foi retida. A solução foi secada com sulfato de sódio e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por recristalização com n-hexano e EA para produzir N-Fmoc-N’-metil hidrazina (32,2 g, 83%). 1HNMR (DMSO-D6) δ 7,90-7,88 (d, J=6 Hz, 2H), δ 7,73-7,70 (d, J=9 Hz, 2H), 7,44-7,31 (m, 4H), 4,52-4,50 (d, J=6 Hz, 2H), 4,31- 4,26 (t, J=6 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H).

[00135](2) preparação de éster de t-butílico de ácido (N-Fmoc-N’-R4- hidrazino)-acético

Frasco de base redonda de dois gargalos de 1L, foi ajustado com um tampão de vidro e condensador de refluxo conectado a um tubo de cálcio. Uma solução de N-Fmoc-N’-R4 hidrazina (20 g, 75 mmols) em tolueno (300 mL) foi adicionada. Uma solução de acetato de t-butilbromo (22 g, 111 mmols) em tolueno (50 mL) foi adicionada lentamente. Cs2CO3 (49 g, 149 mmols) foi adicionado lentamente. NaI (11 g, 74 mmols) foi adicionado lentamente com agitação vigorosa. A mistura reaci- onal foi agitada em temperatura de refluxo durante 1 dia. A mistura de produto foi filtrada e extraída com EA (500 mL). A solução foi secada em sulfato de sódio e evaporada em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia com hexano: solu-ção de EA = 2 : 1 para produzir éster de t-butílico de ácido (N-Fmoc-N’-metil- hidrazino)-acético (19,8 g, 70%). 1H-NMR (CDCb-d) δ 7,78-7,75 (d, J=9 Hz, 2H5), δ 7,61-7,59 (d, J=6 Hz, 2H), 7,43-7,26 (m, 4H), 4,42-4,40 (d, J=6 Hz, 2H), 4,23 (b, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

[00136](3) Oreparação de ácido N-Fmoc-N’-metil-hidrazino)-acético

Frasco de base redonda de dois gargalos de 1L, foi ajustado com um tampão de vidro e condensador de refluxo conectado a um tubo de cálcio. Éster t- butílico de ácido (N-Fmoc-N’-R4-hidrazino)-acético (20 g, 52 mmols) foi adicionado. Uma solução de HCl (150 mL, 4 M de solução em dioxano) foi adicionada lentamente com agitação vigorosa em um banho de água gelada. A mistura reacional foi agitada em RT durante 1 dia. A solução foi completamente concentrada sob pressão reduzida a 40°C. Uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (100 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi lavada com éter dietílico (100 mL). HCl concentrado foi adici-onado gota a gota lentamente a 0°C (pH 2 - 3). A mistura foi extraída e a camada orgânica foi retida (500 mL, MC). A solução foi secada com sulfato de sódio e evapo-rada em vácuo. O resíduo foi purificado por recristalização com n-hexano e acetato de etila para produzir ácido (N-Fmoc-N’-metil-hidrazino)-acético (12 g, 72%). 1H- NMR (DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), 8,56 (b, 1H), 7,89-7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 7,70-7,67 (d, J=9 Hz, 2H), 7,43-7,29 (m, 4H), 4,29-4,27 (d, 5 J=6 Hz, 2H), 4,25-4,20 (t, J=6 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 2 Composto Título

Para preparar o composto de título, o Esquema Geral de Biblioteca Mimética de Volta Reversa que é descrito no anterior nesta especificação foi realizado pelo seguinte esquema:

[00137]No esquema anterior ‘Pol’ representa uma resina de bromoacetal (Advanced ChemTech) e o procedimento detalhado é ilustrado abaixo.

Etapa l

[00138]Uma resina de bromoacetal (37 mg, 0,98 mmol/g) e uma solução de 2-(4-(aminometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamida em DMSO (1,4 mL) foram co-locados em um bloco de Robbins (FlexChem) tendo placas de 96 cavidades. A mis-tura reacional foi agitada a 60°C usando forno giratório [Robbins Scientific] durante 12 horas. A resina foi lavada com DMF, MeOH, e em seguida DCM

Etapa 2

[00139]Uma solução de Fmoc-Tyr(OtBu)-OH comercial disponível (4 equiv.), PyBob (4 equiv.), HOAt (4 equiv.), e DIEA (12 equiv.) em DMF foi adicionada à resi-na. Depois que a mistura reacional foi agitada durante 12 horas em temperatura am-biente, a resina foi lavada com DMF, MeOH, e em seguida DCM.

Etapa 3

[00140]À resina dilatada por DMF antes da reação foi adicionado piperidina a 25% em DMF e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Esta etapa de desproteção foi repetida novamente e a resina foi lavada com DMF, Metanol, e em seguida DCM. Uma solução de ácido de hidrazina (4 equiv.), HOBt (4 equiv.), e DIC (4 equiv.) em DMF foi adicionada à resina e a mistura reacional foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A resina foi lavada com DMF, MeOH, e em seguida DCM.

Etapa 4

[00141]A resina obtida na Etapa 3 foi tratada com ácido fórmico (1,2 mL cada cavidade) durante 18 horas em temperatura ambiente. Depois que a resina foi removida por filtração, o filtrado foi condensado sob uma pressão reduzida usando SpeedVac [SAVANT] para produzir o produto como óleo. O produto foi diluído com 50% de água/acetonitrila e em seguida liofilizado depois de congelar. 1H NMR (CDCb): δ 7,610 (s, 1 H), 7,321-7,220 (m, 5 H), 7,132-7,117 (d, J = 7,4Hz, 1H), 6,878 (s, 1H), 6,685-6,662 (t, J = 5,6Hz, 1H), 6,635-6,619 (d, J = 7,9 Hz, 2 1H), 6,3286,313 (d, J = 7,9Hz, 2 1H), 6,223 (s, 1H), 5,698-5,619 (td, J = J 6,7 Hz, J = 6,3 Hz,1H), 5,391-5,363 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 5,211-5,154 (m, 3 1H), 4,543 (s, 2 1H), 4,455-4,427 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,262 - 4,153 (qd, J = 15,3 Hz, J = 6,1 Hz, 2 1H), 3,912-3,894 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,635-6,619 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,486-3,345 (m, 4 1H),3,201 - 3,345 (dd, J = 5,3 Hz, J = 13,3 Hz, 1 1H).EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 3 Composto Título

Para preparar o composto título, o Esquema Geral de Biblioteca Mimética de Volta Reversa que é descrito no anterior nesta especificação foi realizado pelo se-guinte esquema:

[00142]No esquema anterior ‘Pol’ representa uma resina de bromoacetal (Advanced ChemTech) e o procedimento detalhado é ilustrado abaixo.

Etapa 1

[00143]Uma resina de bromoaceial (37 mg, 0,98 mmol/g) e uma solução de 6-(aminometil)picolinamida em DMSO (1,4 mL) foram colocadas em um bloco de Robbins (FlexChem) tendo placas de 96 cavidades. A mistura reacional foi agitada a 60°C usando um forno giratório [Robbins Scientific] durante 12 horas. A resina foi lavada com DMF, MeOH, e em seguida DCM

Etapa 2

[00144]Uma solução de Fmoc-Tyr(OtBu)-OH comercial disponível (4 equiv.), PyBob (4 equiv.), HOAt (4 equiv.), e DlEA (12 equiv.) em DMF foi adicionada à resi-na. Depois que a mistura reacional foi agitada durante 12 horas em temperatura am-biente, a resina foi lavada com DMF, MeOH, e em seguida DCM.

Etapa 3

[00145]À resina dilatada por DMF antes da reação foi adicionado piperidina a 25% em DMF e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Esta etapa de desproteção foi repetida novamente e a resina foi lavada com DMF, Metanol, e em seguida DCM. Uma solução de ácido de hidrazina (4 equiv.), HOBt (4 equiv.), e DIC (4 equiv.) em DMF foi adicionada à resina e a mistura reacional foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A resina foi lavada com DMF, MeOH, e em seguida DCM.

Etapa 4

[00146]A resina obtida na Etapa 3 foi tratada com ácido fórmico (1,2 mL cada cavidade) durante 18 horas em temperatura ambiente. Depois que a resina foi removida por filtração, o filtrado foi condensado sob uma pressão reduzida usando SpeedVac [SAVANT] para produzir o produto como óleo. O produto foi diluído com 50% de água/acetonitrila e em seguida liofilizado depois de congelar. 1HNMR(CDCl3): δ 8,190-8,165 (d,J = 7,5Hz, 1H), 8,055 (m, 1H)37,900-7,849 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,472-7,447 (d,J = 7,5Hz, 1H), 7,397-7,372 (d,J = 7,5Hz, 1H), 7,3357,311 (d, 7,5Hz, 1H), 7,271-7,247 (m, 41H), 6,636-6,596 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,575- 6,547 (d, J = 8,4 Hz, 21H), 6,477-6,449 (d, J = 8,4Hz, 2H), 5,897 (m, 1H), 5,7245,666 (m, 1H), 5,264-5,145 (m, 4H), 4,973-4,926 (dd,J = 3,6, 10,5 Hz, 1H), 4,46-4,39 (dd,J = 6,0Hz, 1H), 4,34-4,27 (dd,J = 6,0Hz, 1H), 4,030-4,021 (d,J = 3,6 Hz, 1H), 3,996-3,928 (m, 11H), 3,778-3,705 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 3,705-3,383 (m, 51H), 3,3023,238 (dd,J = 5,4, 13,5Hz, 1H)EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 4 Composto Título

[00147]No esquema anterior ‘Pol’ representa uma resina de bromoacetal (Advanced ChemTech) e o procedimento detalhado é ilustrado abaixo.

Etapa 1

[00148]Uma resina de bromoacetal (37 mg, 0,98 mmol/g) e uma solução de 3-(aminometil)benzamida em DMSO (1,4 mL) foi colocada em um bloco de Robbins (FlexChem) tendo placas de 96 cavidades. A mistura reacional foi agitada a 60°C usando um forno giratório [Robbins Scientific] durante 12 horas. A resina foi lavada com DMF, MeOH, e em seguida DCM

Etapa 2

[00149]Uma solução de Fmoc-Tyr(OtBu)-OH comercial disponível (4 equiv.), PyBob (4 equiv.), HOAt (4 equiv.), e DIEA (12 equiv.) em DMF foi adicionada à resi-na. Depois que a mistura reacional foi agitada durante 12 horas em temperatura am-biente, a resina foi lavada com DMF, MeOH, e em seguida DCM.

Etapa 3

[00150]À resina diatada por DMF antes da reação foi adicionado piperidina a 25% em DMF e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Esta etapa de desproteção foi repetida novamente e a resina foi lavada com DMF, Metanol, e em seguida DCM. Uma solução de ácido de hidrazina (4 equiv.), HOBt (4 equiv.), e DIC (4 equiv.) em DMF foi adicionada à resina e a mistura reacional foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A resina foi lavada com DMF, MeOH, e em seguida DCM.

Etapa 4

[00151]A resina obtida na Etapa 3 foi tratada com ácido fórmico (1,2 mL cada cavidade) durante 18 horas em temperatura ambiente. Depois que a resina foi removida por filtração, o filtrado foi condensado sob uma pressão reduzida usando SpeedVac [SAVANT] para produzir o produto como óleo. O produto foi diluído com 50% de água/acetonitrila e em seguida liofilizado depois de congelar.1H NMR (CDCI3): δ 8,506 (s, 1 H), δ 7,821-7,796 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), δ 7,604 (s, 1 H), δ 7,469-7,379 (m, 3 H), δ 7,346 - 7,320 (m, 2 H), δ 7,234-7,210 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), δ 7,010 (s, 1 H)5 δ 6,916-6,888 (d, J = 8,5 Hz, 3 H), δ 6,766-6,737 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), δ 6,570-6,530 (t, J = 6,0Hz, 1 H), 5,810-5,755 (d, J = 16,6Hz, 1 H), δ5,715-5,581 (m, 1 H),0 δ 5,213-5,163 (m, 3 H), δ 4,873-4,832 (dd, J = 6,5 Hz, J - = 6,5 Hz, 1 H), δ 3,892-3,837 (d, J = 16,6Hz, 1H), δ 3,633 - 3,576 (d, J = 17,2 Hz, 2 H)5 δ 3,504-3,283 (m, 6 H) EXEMPLO 1 Avaliação de atividade inibidora de P450 CYP3A4 Compostos Teste:

[00152]Ensaio foi conduzido em um volume de 200 μL em placas de microtí- tulo de 96 cavidades usando CYP3A4 hepático humano expresso de cDNA (super- some, BD GentestTM #456202). 7-Benzilóxi-4-trifluormetil-coumarina (BFC) foi usado como um substrato para CYP3A4. Artigos de teste e substrato BFC foram dissolvidos em 100% de acetonitrila. O volume final de acetonitrila na mistura de incubação foi menor do que 1% (volume/volume). Tampão de fosfato de potássio (pH 7,4, con-centração final 0,1 M), MgCl2 (concentração final 8,3 mM), EDTA (concentração final 1,67 mM), uma solução de matéria prima de artigo teste, um supersome de CYP3A4 e NADPH (concentração final 0,25 mM) foi adicionado a cada cavidade. A reação foi iniciada pela adição de substrato (BFC, concentração final 30 M) depois de uma pré- incubação de 10 minutos a 37°C. Depois de 10 minutos de incubação a 37°C, a rea ção foi terminada pela adição de 75 μL de acetonitrila: 0,5 M de Tris-base = 4 : 1 (vo- lume/volume). Depois disso, sinal Fluorescente foi medido usando um fluorômetro. Metabólito de BFC, 7-hidróxi-4-trifluormetil-coumarina, foi medido usando um com-primento de onda de excitação de 409 nm e um comprimento de onda de emissão de 530 nm. Figuras 2A a 2E mostra IC50 dos compostos teste de ensaio de inibição de CYP3A4. Compostos A a E mostrou inibição fraca de enzima CYP3A4.[Tabela 6] valores de IC50 de Compostos contra atividade de CYP3A4

EXEMPLO 2 Bioensaio de gene repórter TopFlash para a medida de IC50 contra células de SW480 Composto Teste:

[00153]Células de SW480 foram transfectadas com o uso de reagente trans- fectado SuperfectTM (Qiagen, 301307). Células foram brevemente tripsinadas 1 dia antes da transfecção e semeadas em placas de 6 cavidades (5 x 105 célu- las/cavidade) de forma que elas fiquem 50-80% confluentes no dia da transfecção.

[00154]Micrograma quatro (TopFlash) e micrograma um (pRL-null) foram di luídos em 150 μl de meio livre de soro, e 30 μl de reagente transfectado SuperfectTM foi adicionado. A mistura de DNA-Superfect foi incubada em temperatura ambiente durante 15 minutos, e em seguida, 1 ml de FBS a 10% DMEM foi adicionado a este complexo durante um adicional de 3 horas de incubação. Enquanto complexos fo-ram formandos, células foram lavadas com PBS duas vezes sem antibióticos.

[00155]Os complexos de reagente transfectados DNA-SuperfectTM foram aplicados às células antes de incubar a 37°C a CO2 a 5% durante 3 horas. Depois da incubação, meio de recuperação com FBS a 10% foi adicionado para trazer o volume final em 1,18 ml. Depois de 3 horas de incubação, as células foram colhidas e re-semeadas em uma placa de 96 cavidades (3 x 104 células/cavidade). Depois da incubação durante a noite a 37°C a 5% de CO2, as células foram tratadas com Com-posto F durante 24 horas. Finalmente, a atividade foi conferida por meios de ensaio de luciferase (Promega, E1960).

[00156]Figura 3 ilustra os resultados da medida de IC50 do Composto F para células de SW480. IC50 foi 0,73 ± 0,08 μM.EXEMPLO 3Atividade de inibição de Crescimento Celular em células de câncer AML (Ensaio de Inibição de Crescimento Celular) Composto Teste:

[00157]Ensaio de inibição de crescimento celular foi realizado para investigar a taxa de inibição de proliferação celular pelos compostos teste. Células MV-4-11 (Linhagem celular de Leucemia Mielóide Aguda Humana) foram cultivadas em meio de Dulbecco modificado por Iscove (IMDM) incluindo 10% de soro bovino fetal (FBS), 1x penicilina/estreptomicina (10.000 unidades/ml de Penicilina, 10.000 g/ml de Estreptomicina em 0,85% de NaCl). Células MV-4-11 foram colhidas com meio de IMDM e 5 x 104 células / cavidade foram transferidas a cada cavidade de placas de cultura de 96 cavidades (Nunc, #167008). Os compostos testes foram tratados com a diluição serial e duplicada para cada concentração. Para a diluição serial, os com-postos testes foram repetidamente diluídos com o mesmo volume de meio sobre bloco de ensaio de 96 cavidades (costar, #3956). Depois da diluição, cado composto foi adicionado a cada cavidade. A absorvência antecedente foi da mesma forma medida durante o tratamento de compostos teste adicionando-se os meios de IMDM em substituição de composto teste à placa de controle negativo. As placas foram incubadas durante 3 dias (72 horas) a 37°C na incubadora umedecida contendo CO2 a 5%. No último dia, 20 μL de CellTiter 96 Aqueous One Solution (Promega #G3581) foi adicionado à cultura em cada cavidade e as placas foram incubados durante al-guns horas a 37°C na incubadora umedecida contendo CO2 a 5%. Depois da incu-bação, a absorvência de cada célula foi medida a 490nm usando um EnVision (Per- kinelmer, USA). Os valores de GI50 foram calculados usando um programa Prism 3,0. Os resultados mostraram que os compostos testes afetaram a proliferação celular e inibiu o crescimento de células de câncer AML. Figura 4 mostra o resultado da inibição. GI50 do Composto B foi 0,188 μM.

[00158]Como descrito acima, a presente invenção especialmente fornece novos compostos de miméticos de volta reversa, que podem ser usados como com-postos farmacêuticos, especialmente em células de câncer AML. A invenção foi des-crita em detalhes com referência a modalidades preferidas dos mesmos. Entretanto, será apreciado por aqueles versados na técnica que mudanças podem ser feitas nestas modalidades sem partir dos princípios e espírito da invenção, o escopo do qual está definido nas reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que possui uma estrutura de Fórmula (III):

como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que:R1 épiridinila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: C3-6cicloalquila e C1-12alquila; ouindolila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: fenila, fenila substituída, benzila substituída, piridinila, sulfonila, acetila, acila, carbonila, C1-12alquila, acilóxi C1-12alquila, C1-12alcóxi, halogênio, monóxido, e ciano,fenila substituída é halo-fenila, ciano fenila, C1-12alcóxi fenila, hidróxi fenila, carbóxi fenila, fenil acetamida, aminocarbonil fenila, amino fenila, C1-12alquilsulfonil fenila, ou C1-12alquiltio fenila,em que a benzila substituída é nitro-benzila, ou amino-benzila,em que a sulfonila é tosila, fenil sulfonila, C1-12alquil sulfonila, C1- 12alquilsulfonilamino, aminossulfonilamino ou halo-fenil sulfonila,em que a carbonila é C3-6cicloalquilcarbonila, C1-12alcoxicarbonila, morfolinil- carbonila, aminocarbonila, C1-12alquilaminocarbonila, diC1-12alquilaminocarbonila, C112 alquinilaminocarbonila, C2-13alcoxialquilaminocarbonila, tiofenil C1- 12alquilaminocarbonila, benzilaminocarbonila, diidropirrolilcarbonila, C3-6cicloalquil C1- 12alquilcarbonila, C3-6cicloalquenil C1-12alquilcarbonila, C2-13alcoxialquilcarbonila, imi- dazolilaminocarbonila, piperidinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, alcoxiaminocarbonila, hidroxiaminocarbonila, hidroC1-12alquilaminocarbonila, hidrazinilcarbonila, C1- 12alquilformatoidrazinilcarbonila, ou tetraidrofuranilC1-12alquilaminocarbonila;R4 é alila;R6 é fenila ou fenila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: halogênio, hidroxila, ciano, C1-6alquila e C1-6alcóxi; ou piridila ou piridila substituída tendo um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: halogênio, hidroxila, ciano, C1-6alquila e C1-6alcóxi;X1 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio; ecada um de X2 e X3 é independentemente hidrogênio, hidroxila, dimetilami- noacetato, (2-dimetilamino-etil)-carbamato, dietil-fosfono-acetamido ou halogênio,em que a alquila é um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado ou insaturado, incluindo hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico, que inclui sistemas de anéis fundidos ou em ponte,em que a cicloalquila é um radical de anel de hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico, que inclui sistemas de anéis fundidos ou em ponte.

2. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que possui uma estrutura de Fórmula (IV):(III)-R7(IV)em que a Fórmula (III) é como definida na reivindicação 1,em que um dentre R1, R6, X1, X2, e X3 é ligado a R7 por meio de Y,em que:Y é um oxigênio, ou enxofre em R1, ou R6, ou um oxigênio em X1, X2, ou X3, e R7 é hidroxi C1-12alquila, glicosila, fosforiloximetiloxicarbonila, carbonilóxi pi- peridina, ou um sal dos mesmos; ouY-R7 é fosfato, hemimalato, hemissuccinato, dimetilamino C1-12alquilcarbamato, dimetilaminoacetato, ou um sal dos mesmos.

3. Uso do composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir leucemia mielóide aguda.