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BRPI0721137A2 - Compostos para modulação de atividade de c-fms e/ou c-kit e usos para os mesmos. - Google Patents

Compostos para modulação de atividade de c-fms e/ou c-kit e usos para os mesmos. Download PDF

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Publication number
BRPI0721137A2
BRPI0721137A2 BRPI0721137-6A2A BRPI0721137A BRPI0721137A2 BR PI0721137 A2 BRPI0721137 A2 BR PI0721137A2 BR PI0721137 A BRPI0721137 A BR PI0721137A BR PI0721137 A2 BRPI0721137 A2 BR PI0721137A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pyridin
ylmethyl
pyrrol
chloro
amine
Prior art date
Application number
BRPI0721137-6A2A
Other languages
English (en)
Inventor
Chao Zhang
Jiazhong Zhang
Prabha N Ibrahim
Dean R Artis
Ryan Bremer
Guoxian Wu
Hongyao Zhu
Marika Nespi
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39322825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0721137(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
Publication of BRPI0721137A2 publication Critical patent/BRPI0721137A2/pt
Publication of BRPI0721137B1 publication Critical patent/BRPI0721137B1/pt
Publication of BRPI0721137B8 publication Critical patent/BRPI0721137B8/pt

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS PARA MODULAÇÃO DE ATIVIDADE DE C-FMS E/OU C-KIT E USOS PARA OS MESMOS".
PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS 5 O presente pedido de patente reivindica prioridade ao Pedido
Provisório U.S. N0 60/860.749, intitulado "Compounds Modulating c-Fms and c-Kit Activity and Uses Therefor", depositado em 22 de Novembro de 2006 e é relacionado ao Pedido de Patente U.S. N0 11/435.381, intitulado "Com- pounds Modulating c-Kit and c-Fms Activity and Uses Therefor", depositado 10 em 16 de Maio de 2006, o qual reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N0 60/682.063, intitulado "Compounds Modulating c-Kit Activity and U- ses Therefor", depositado em 17 de Maio de 2005, Pedido Provisório U.S. N0 60/682.051, intitulado "Compounds Modulating c-Fms Activity and Uses The- refor", depositado em 17 de Maio de 2005, Pedido Provisório U.S. N0 15 60/682.042, intitulado "Compounds Modulating c-Kit and c-Fms Activity and Uses Therefor", depositado em 17 de Maio de 2005, Pedido Provisório U.S. N0 60/692.750, intitulado "Compounds Modulating c-Kit and c-Fms Activity and Uses Therefor", depositado em 22 de Junho de 2005 e Pedido Provisó- rio U.S. N0 60/692.960, intitulado "Compounds and Methods for Kinase Mo- 20 dulation and Indications Therefor", depositado em 22 de Junho de 2005, to- dos os quais são incorporados aqui por referência em suas totalidades e pa- ra todas as finalidades.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a Iigantes de c-fms e c-kit e a mé- 25 todos para uso dos mesmos. A informação fornecida se destina unicamente a auxiliar na compreensão do leitor. Nenhuma informação é fornecida, nem as referências citadas são aceitas como sendo a técnica anterior à presente invenção. Cada uma das referências é incorporada aqui em sua totalidade e para qualquer finalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
C-fms e c-kit são ambas quínases de tirosina de proteína do re- ceptor transmembrana do tipo Ill (RPTKs) que regulam cascatas de transdu- ção de sinal-chave que controlam o crescimento e diferenciação celular. Ambos os receptores têm características estruturais similares compreenden- do cinco domínios de imunoglobulina extracelulares (IG)1 um único domínio transmembrana e um domínio de quinase citoplásmico dividido separado por 5 um segmento de inserção de quinase. c-fms
C-fms é um membro da família de genes originalmente isolados da cepa Susan McDonough de vírus de sarcoma de felino. O proto- oncogene celular FMS (c-fms, çellular feline McDonough sarcoma) codifica o 10 receptor para o fator de estimulação de colônia de macrófago (M-CSF). C- fms é crucial para o crescimento e diferenciação da linhagem de monócito- macrófago e, quando de ligação de M-CSF ao domínio extracelular de c-fms, o receptor dimeriza e trans-autofosforila resíduos de tirosina citoplásmicos.
M-CSF, primeiro descrito por Robinson e outros (Blood. 1969, 33: 396-9), é uma citocina que controla a produção, diferenciação e função de macrófagos. M-CSF estimula a diferenciação de células progenitoras em monócitos maduros e prolonga a sobrevivência de monócitos. Além disso, o M-CSF intensifica a citotoxicidade, produção de superóxido, fagocitose, qui- miotaxia e produção de citocina secundária de fatores adicionais em monóci- tos e macrófagos. Exemplos de tais fatores adicionais incluem fator de esti- mulação de colônia de granulócito (G-CSF), interleucina-6 (IL-6) e interleuci- na-8 (IL-8). M-CSF estimula a hematopoiese, promove a diferenciação e pro- liferação de células progenitoras de osteoclasto e tem efeitos profundos so- bre o metabolismo de lipídeo. Além disso, o M-CSF é importante na gravi- dez. Fisiologicamente, grandes quantidades de M-CSF são produzidas na placenta e acredita-se que o M-CSF exerça um papel essencial em diferen- ciação de trofoblasto (Motoyoshi, Int J Hematol. 1998, 67: 109-22). Os níveis elevados de M-CSF no soro no início da gravidez podem participar nos me- canismos imunológicos responsáveis pela manutenção da gravidez (Flana- gan & Lader, Curr Opin Hematol. 1998, 5: 181-5).
Relacionado a c-fms e c-kit são dois receptores de fator de cres- cimento derivados de plaqueta, alfa (jDlatelet-derived growth factor receptors, alpha) (isto é, pdgfra) e beta (pdgfrb) (PDGF). O gene que codifica pdgfra está localizado sobre o cromossoma 4q11-q12 na mesma região do cromos- soma 4 que o oncogene que codifica a c-kit. Os genes que codificam pdgfra e c-fms parecem ter evoluído a partir de um gene ancestral em comum atra- 5 vés de duplicação gênica, na medida em que esses dois genes são aleatori- amente ligados sobre o cromossoma 5. Eles são orientados da cabeça-para- cauda com o exon 5' do gene de c-fms localizado apenas 500 bp a partir do último exon 3' do gene que codifica pdgfra. A maioria dos tumores estromais gastrointestinais (GIST) têm mutações de ativação em c-kit e a maioria dos 10 pacientes com GISTs respondem bem ao Gleevec1 o qual inibe c-kit. Heinri- ch e outros (Science 2003, 299: 708-10) mostraram que aproximadamente 35% dos GISTs carecendo de mutação em c-kit têm mutações de ativação intragênica no gene que codifica pdgfra e que tumores expressando c-kit ou pdgfra são indistinguíveis com relação à ativação de intermediários de sinali- 15 zação a jusante e alterações citogenéticas associadas à progressão de tu- mor. Assim, mutações em c-kit e pdgfra parecem ser mecanismos oncogêni- cos alternativos e mutuamente exclusivo em GISTs.
Similarmente, a observação de que a produção de M-CSF, o principal fator de crescimento de macrófago, é aumentada em tecidos duran- 20 te inflamação, destaca um papel para c-fms em doenças tais como, por e- xemplo, doenças inflamatórias. Mais particularmente, em virtude do fato de os níveis elevados de M-CSF serem encontrados no estado de doença, a modulação da atividade de c-fms pode aliviar a doença associada a níveis aumentados de M-CSF.
c-kit
O receptor de Fator de Células-tronco (SCF) c-kit exerce um pa- pel importante no desenvolvimento de melanócitos e mastócitos, células germinativas e hematopoiéticas. O Fator de Células-tronco (SCF) é uma pro- teína codificada pelo Iocus S1 e também foi denominado "ligante de kit" (KL) 30 e fator de crescimento de mastócito (MGF), baseado nas propriedades bio- lógicas usadas para identificar o mesmo (revisto em Tsujimura, Pathol Int 1996, 46: 933-938; Loveland e outros, J. Endocrinol 1997, 153: 337-344; Vli- agoftis e outros, Clin Immunol 1997, 100: 435-440; Broudy, Blood 1997, 90: 1345-1364; Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39: 114-116; e Lyman e ou- tros, Blood 1998, 91: 1101-1134). Aqui, a abreviação SCF refere-se ao Iigan- te fisiológico para c-kit.
5 O SCF é sintetizado como uma proteína transmembrana com
um peso molecular de 220 ou 248 Dáltons, dependendo de splicing alternati- vo do mRNA que codifica o exon 6. A proteína maior pode ser proteolitica- mente clivada para formar uma proteína glicosilada solúvel a qual dimeriza não covalentemente. As formas solúveis e ligada à membrana de SCF po- 10 dem se ligar a e ativar a c-kit. Por exemplo, na pele, o SCF é predominante- mente expresso por fibroblastos, queratinócitos e células endoteliais, os quais modulam a atividade de melanócitos e mastócitos expressando c-kit. No osso, células estromais de medula expressam SCF e regulam a hemato- poiese de células-tronco expressando c-kit. No trato gastrointestinal, células 15 epiteliais intestinais expressam SCF e afetam as células intersticiais de Cajal e linfócitos intra-epiteliais. No testículo, células de Sertoli e células granulo- sas expressam SCF, o qual regula a espermatogênese através de interação com c-kit sobre células germinativas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos ativos sobre c-fms,
c-kit ou c-fms e c-kit. De acordo com um aspecto da presente invenção, des- cobriu-se que, no tratamento de doenças passíveis de tratamento através de uma quantidade eficaz de um modulador de c-fms apenas ou c-kit apenas, a eficácia de tratamento pode ser intensificada se os referidos compostos são 25 inibidores duplos de c-fms e c-kit. Em outro aspecto da presente invenção, compostos ativos sobre c-fms, c-kit ou c-fms e c-kit são também ativos sobre um ou mais de TrkA, TrkB e HGK. Em particular, a invenção proporciona compostos de fórmula Il e todas as fórmulas subgenéricas da mesma (por exemplo, fórmula lia, Nb, Ne, Mg e llp), fórmula Ill ou compostos adicionais, 30 conforme descrito nos exemplos sintéticos, bem como métodos de uso de tais compostos, conforme descrito abaixo. Assim, a invenção proporciona métodos de uso de compostos que podem ser usado terapêutica e/ou profi- 10
15
20
Iaticamente envolvendo modulação de c-fms, c-kit ou c-fms e c-kit ou envol- vendo um ou mais de TrkA1 TrkB e HGK, além de c-fms, c-kit ou c-fms e c- kit.
Os composto s da fórmula Il têm a seguinte estrutura:
-D
Fórmula Il
todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
D tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
Qi2 .. QH
„q” as
t 'n^M9-Q41 ^
QM ^ Q24
t
QF
-N *
^Q5
Q73 \
%»N
Ü*4 Q74
VsaMii-C
nas quais ? indica o ponto de fixação de D a A2 da fórmula II;
A2 é -CH2-Ou -C(O)-;
B é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -CN1 -
OR41, -SR41, -NHR41, -NR41R41, -NR39C(O)R41, -NR39S(O)2R
41
C(O)NR39R41, -C(O)R41, -S(O)2NR39R41, -S(O)2R41, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, flúor substituído, alcóxi inferior, alquiltio inferior, alquila inferior substituída por flúor, monoalquilamino, dial- quilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloal- quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como B ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, - C(O)NH2l -OR421 -SR42, -NHR421 -NR42R42, -NR39C(O)R42, -NR39S(O)2R42, - S(O)2R421 halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;
M4 é -NR39CH2-, -NR39CH(R4q)-, -NR39CH2CH2-OU -NR39C(O)-;
M5iM 10 e Mis são selecionados do grupo consistindo em uma ligação, -NR39- , -S-, -O-, -NR39CH2-, -NR39CH2CH2-, -NR39CH(R4c)-, -SCH2-, -OCH2-, - C(O)NR39-, -S(O)2NR39-, -CH2NR39-, -CH(R40)NR39-, -NR39C(0)-e - NR39S(O)2-;
M8 é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, - CH2C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)-, -S(O)2CH2CH2-, - S(O)2NR39-, -S(O)2NR39CH2-, -S(O)2NR39CH(CH3)-, -S(O)2NR39CH2CH2-, - C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH(CH3)-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)NR39-, - C(O)NR39CH2-, -C(0)NR39CH(CH3)-e -C(O)NR39CH2CH2-;
Q1, Q11, Q41, Q61 e Q141 são arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes se- lecionados do grupo consistindo em -OR41, -SR41, -S(O)R41, -S(O)2R41, - NHR41, -NR41R41, -NR39C(O)R41, -NR39S(O)2R41, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dial- quilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que ciclo- alquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como um substituinte de Q1, Q11, Q41, Q61 ou Q141 ou como um substituinte de alquila inferior são opcio- nalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR42, -SR42, - NHR42, -NR42R42, -NR39C(O)R421 -NR39S(O)2R42, -S(O)2R42, halogênio, alqui- la inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;
Q12 é flúor, cloro ou -CF3;
Q13 e Q14 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro, alqui- Ia inferior ou alquila inferior substituída por flúor;
Q22, Q24, Q52 e Q54 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NR44R441 -OR44 e -SR44, fornecidos, no entanto, pelo menos um de Q22 e Q24 e pelo menos um de Q52 e Q54 é hidrogênio, flúor, cloro, alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor;
Q74 e Q152 são hidrogênio, flúor, cloro, alquila inferior, alquila in- 5 ferior substituída por flúor, -NR44R44, -OR44 ou -SR44; Q72 é hidrogênio, alqui- la inferior ou alquila inferior substituída por flúor;
R39, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior;
R40 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior e al- quila inferior substituída por flúor;
R411 em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, 15 alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituí- do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como R41 ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substi- tuídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em - 20 OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR42, -SR42, -NHR421 -NR42R421 -NR39C(O)R421 -NR39S(O)2R421 -S(O)2R421 halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;
R42, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, heterocicloalquila e heteroarila, em que 25 alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes se- lecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior subs- tituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, mono- alquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino e em que heterocicloalquila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes se- 30 lecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN1 alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor; e 10
-Cl
cada R44 é, independentemente, hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor;
contanto que, no entanto, o composto não seja:
Qj--Q'0' vO^-O"'
cr*
ct
*Πί
>CO
N ü
Ci
!J-XXc
Em uma modalidade, um composto da fórmula Il tem uma estru- tura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica, fórmula lia:
Fórmula Ila
todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
Q1a é arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcio- nalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR41, -NR41R41 e-OR41; Q5 é hidrogênio, -CN, -OR411 flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída 5 por flúor, -NHR41, -NR41R41 e-OR41; e
A2, M4, Q12, Q13, Q14 e R41 são conforme definido para a fórmula
M;
contanto que, no entanto, o composto não seja:
ou
Em uma modalidade dos compostos da fórmula lia, A2 é -CH2-e 10 M4 é -NHCH2-. Em uma modalidade A2 é -C(0)-e M4 é -NHCH2-. Em uma modalidade A2 é -C(0)-e M4 é -NHC(O)-. Em uma modalidade A2 é -CH2-e M4 é -NHC(O)-.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula lia, A2 é -CH2-, M4 é -NHCH2-, Q5 é -OR41, -CN, C1.3 alquila, C1-3 alquila flúor substituída, flú- 15 or, cloro, arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR41, - NR41R41 e -OR41; e Q13 e Q14 são hidrogênio.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula I Ia, A2 é -C(O)-, 20 M4 é -NHCH2-, Q5 é -OR41, -CN, C1-3 alquila, C1-3 alquila flúor substituída, flú- or, cloro, arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR41, - NR41R41 e -OR41; e Q13 e Q14 são hidrogênio.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula lia, A2 é -C(O)-,
M4 é -NHC(O)-, Q5 é -OR41, -CN, C1^ alquila, C-1.3 alquila flúor substituída, flúor, cloro, arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcionalmen- te substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, - NHR411-NR41R41 e -OR41; e Q13 e Q14 são hidrogênio.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula Ila1 A2 é -CH2-, M4 é -NHC(O)-, Q5 é -OR41, -CN, C1-3 alquila, C1-3 alquila flúor substituída, flúor, cloro, arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcionalmen- 5 te substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, - NHR41, -NR41R41 e -OR41; e Q13 e Q14 são hidrogênio.
Em uma modalidade, ainda em qualquer uma das modalidades da fórmula Ila acima, R41 é R42.
Em uma modalidade, ainda em qualquer uma das modalidades
de fórmula Ila acima, Q1a é fenila ou piridinila, em que fenila ou piridinila são substituídas por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, metila, metóxi, trifluorometila, difluorometóxi e trifluorometóxi; A2 é -CH2-; M4 é -NHCH2-; e Q5 é -CN, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metó- 15 xi, difluorometóxi, trifluorometóxi, arila ou heteroarila, em que arila ou hete- roarila são opcionalmente substituídas por um ou mais halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído por flúor. Em uma modalidade, ainda em qualquer uma das mo- dalidades de fórmula Ila acima, Q1a é monofenila substituída por cloro, de 20 preferência na posição 4, A2 é -CH2-; M4 é -NHCH2-; e Q5 é -CN, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, arila ou heteroa- rila, em que arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído por flúor. Em uma modalidade, ainda em 25 qualquer uma das modalidades de fórmula lia, Q1a é piridin-3-ila mono- substituída por metila, metóxi, trifluorometila, difluorometóxi ou trifluorometó- xi, de preferência na posição 6; A2 é -CH2-; M4 é -NHCH2-; Q5 é -CN, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por 30 um ou mais halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído por flúor.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula lia, A2 é -CH2-; M4 é -NHCH2-; Q1a é fenila ou piridinila, em que fenila ou piridinila são substi- tuídas por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, metila, metóxi, trifluorometila, difluorometóxi e trifluorometóxi; Q5 é hi- drogênio, flúor, cloro, metila, metóxi, trifluorometila, difluorometóxi, trifluoro- 5 metóxi, -CN ou 1-metil-1H-pirazol-4-il; Q12 é flúor ou cloro; e Q13 e Q14 são hidrogênio. Em uma modalidade, A2 é -CH2-; M4 é -NHCH2-; Q1a é mono- fenila substituída por cloro, de preferência na posição 4; Q5 é hidrogênio, cloro, metila, metóxi ou -CN; Q12 é flúor ou cloro; e Q13 e Q14 são hidrogênio. Em uma modalidade, A2 é -CH2-; M4 é -NHCH2-; Q1a é piridin-3-ila mono- 10 substituída por metila, metóxi, trifluorometila, difluorometóxi ou trifluorometó- xi, de preferência na posição 6; Q5 é hidrogênio, cloro, metila, metóxi, -CN ou 1-metil-1H-pirazol-4-ila; Q12 é flúor ou cloro; e Q13 e Q14 são hidrogênio.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula lia, o composto é selecionado do grupo consistindo em:
(4-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-flúor-
piridin-2-il]-amina (P-0132),
(4-cloro-benzil)-[6-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0161),
[6-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0174),
[6-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0176),
{6-cloro-5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil]-piridin-2-il}-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0179),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-(6-
trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0186),
[6-flúor-5-(5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0187),
[6-flúor-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0188),
3-{2-cloro-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3- ilmetil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (P-0232), [6-cloro-5-(5-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0233),
[6-cloro-5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0234),
[6-flúor-5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metóxi- piridin-3-ilmetil)-amina (P-0378),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-(6- metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0379) e
(5-flúor-piridin-3-ilmetil)-[6-flúor-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0414),
3-{2-flúor-6-[(5-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (P-0415),
3-[6-(4-cloro-benzilamino)-2-flúor-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0432),
todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade, um composto da fórmula Il tem uma estrutura de acor- do com a seguinte estrutura subgenérica, fórmula llb:
Fórmula Ilb
todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos,
em que:
A3 é -CH2-Ou -C(O)-;
Q15 é hidrogênio, -CN, -OR41, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari- la, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são opcional- 25 mente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo con- sistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, - NHR41, -NR41R41 e-OR41; e
10
15 M5, Q111 Q221 Q24 e R41, são conforme definido para a fórmula II.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula llb, M5 é - NR39CH2-, -NR39CH(R40)-OU -NR39C(O)-; A3 é -CH2-OU -C(O)-, de preferên- cia, -CH2-; Q11 é arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcio- nalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR42, -NR42R42 e -OR42; Q15 ê hidrogênio, -CN, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloal- quila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogê- nio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR42, -NR42R42 e - OR42; e Q22 e Q24 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro, alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor, de preferência, hidrogênio, flúor, cloro ou -CF3, mais preferivelmente, Q22 e Q24 são ambos hidrogênio; em que R42 é conforme definido para a fórmula II.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula llb, M5 é - NHCH2-; A3 é -CH2-; Q11 é fenila ou heteroarila, em que fenila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor; Q15 é hidrogê- nio, -CN1 flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, al- cóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, cicloalquila, heterocicloalqui- la, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hete- roarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecio- nados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor; e Q22 e Q24 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro, alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor, de preferência, hidrogênio, flúor, cloro ou -CF3, mais preferivelmente, Q22 e Q24 são ambos hidrogênio.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula llb, M5 é - NHCH2-; A3 é -CH2-; Q11 é fenila substituída por 1 ou 2 substituintes selecio- nados do grupo consistindo em flúor, cloro, metila, flúor substituída metila, metóxi e flúor substituída metóxi; Q15 é hidrogênio, -CN1 flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, de preferência, hidrogênio ou cloro; e Q22 e Q24 são hi- drogênio.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula llb, o composto é selecionado do grupo consistindo em:
(4-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0260),
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2,6-
diflúor-benzil)-amina (P-0261),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina (P-0262),
(2-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetíl)- pirimidin-2-il]-amina (P-0263),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- fluorobenzil)-amina (P-0264),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2,4- diflúor-benzil)-amina (P-0265),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-
trifluorometil-benzil)-amina (P-0266),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2,5- diflúor-benzil)-amina (P-0267),
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3- trifluorometil-benzil)-amina (P-0268),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-flúor- 5-trifluorometil-benzil)-amina (P-0289),
(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0291),
(2,5-diflúor-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-
il]-amina (P-0292),
(2-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-0293),
(3-flúor-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0294),
(3,5-diflúor-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2- il]-amina (P-0295),
(2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]- amina (P-0300),
(2-cloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]- amina (P-0301),
[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-trifluorometil-
benzil)-amina (P-0302),
[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- trifluorometóxi-benzil)-amina (P-0303),
(5-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0304),
(2,4-dicloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2- il]-amina (P-0305),
(2,4-diflúor-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2- il]-amina (P-0306),
(4-cloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-
amina (P-0307),
[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil- benzil)-amina (P-0308),
(2-flúor-3-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0309),
(2,5-dicloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2- il]-amina (P-0310),
(3-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0311),
(2-difluorometóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
pirimidin-2-il]-amina (P-0312),
(2,3-dicloro-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2- il]-amina (P-0313),
(4-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]pindin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0314),
(5-flúor-2-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil) pirimidin-2-il]-amina (P-0315),
(2-cloro-4-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0316),
(5-cloro-2-metil-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0317),
(5-flúor-2-metil-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
pirimidin-2-il]-amina (P-0318),
(2-flúor-4-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil) pirimidin-2-il]-amina (P-0319),
(4-flúor-2-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil) pirimidin-2-il]-amina (P-0320),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- difluorometóxi-benzil)-amina (P-0390),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(5-flúor-
2-trifluorometil-benzil)-amina (P-0391),
(3-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-
ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-0392),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-flúor-
3-trifluorometil-benzil)-amina (P-0393), [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-flúor-
4-trifluorometil-benzil)-amina (P-0394),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2,3- diflúor-benzil)-amina (P-0395),
(2-cloro-4-fluorobenzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iimetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-0396),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-
trifluorometóxi-benzil)-amina (P-0402),
(2-cloro-5-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0407),
(2-cloro-5-fluorobenzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-0408) e
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-piridin-4 5 il-metil-amina (P-0416),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(2- pirrolidin-1 -il-etil)-amina (P-0417),
Benzil-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]- amina (P-0418),
φ 10 Benzil-[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-
metil-amina (P-0419),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(4- trifluorometoxi-benzil)-amina (P-0420),
(3-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)- 15 pirimidin-2-il]-amina (P-0421),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-piridin-3 il-metil-amina (P-0422),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(4-flúor- benzil)-amina (P-0423),
(3-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-
^ pirimidin-2-il]-metil-amina (P-0424),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(3,5- diflúor-benzil)-amina (P-0425),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-[1-(2- 25 flúor-fenil)-etil]-amina (P-0426),
[1-(4-cloro-fenil)-etil]-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0427),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-[(S)-1- flúor-fenil)-etil]-amina (P-0428),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pinrnidin-2-il]-(6-
trifluorometil-piridin-3-il-metil)-amina (P-0429),
(2-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)- pirimidin-2-il]-metil-amina (P-0430),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(2-metil- benzil)-amina (P-0431),
[5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(2-
metoxi-benzil)-amina (P-0433),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(2- morfolin-4-il-etil)-amina (P-0434),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-ciclohexil-metil - amina (P-0435),
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-
il-metil-amina (P-0436),
[2-(4-cloro-fenil)-etil]-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0437),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(4-
difluorometoxi-benzil)-amina (P-0438),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(4- metoxi-benzil)-amina (P-0439),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin2-il]-(4-metil- benzil)-amina (P-0440),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(2-
metoxi-etil)-amina (P-0441),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(3-flúor- benzil)-amina (P-0442),
(3-cloro-4-flúor-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il- metil)-pirimidin-2-il]-amina (P-0443),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(2-etoxi- benzil)-amina (P-0444),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(4- morfolin-4-il-benzil)-amina (P-0445),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(3-
difluorometoxi-benzil)-amina (P-0446),
(4-cloro-3-flúor-benzil)-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)- 10
15
pirimidin-2-il]-amina (P-0447),
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-[1 -(3- flúor-fenil)-etil]-amina (P-0448), e
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2I3-b]piridin-3-il-metil)-pirimidin-2-il]-(2- dimetilamino-benzil)-amina (P-0449).
todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade, um composto da fórmula Il tem uma estru- tura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica, fórmula Ile:
QSZ
Fórmula Ile
todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
A6 é -CH2-Ou -C(O)-;
M8a é -CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)NR39CH2-, -C(O)NR39CH(R40)-OU - C(O)NR39CH2CH2-;
Q45 é hidrogênio, -CN, -OR41, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari- la, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são opcional- mente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo con- sistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, - NHR41, -NR41R41 e-OR41; e
Q41, Q52, Q54, R39, R40 e R41 são conforme definido para a fórmu-
la II:
contanto que, no entanto, o composto não seja: V-N H
OcOY-XJ
V^N
M * OU
Em uma modalidade dos compostos da fórmula He, M8a é - C(O)NR39CH2-, -C(O)NR39CH(CH3)-OU -C(O)NR39(CH2)2-; A6 é -CH2-OU - C(O)-, de preferência, -CH2-; Q41 é arila ou heteroarila, em que arila ou hete- roarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecio- nados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR42, -NR42R42 e -OR42; Q45 é hidrogênio, -CN1 flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcó- xi inferior substituído por flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hete- roarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são opcio- nalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR42, -NR42R42 e -OR42; e Q52 e Q54 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro, alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor, de prefe- rência, Q52 e Q54 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro, metila ou -CF3; em que R42 é como definido na fórmula II.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula Ile, M8a é - C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-OU -C(O)NH(CH2)2-; A6 é -CH2-OU -C(O)-, de preferência, -CH2-; Q41 é arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo 20 consistindo em flúor, cloro, metila, flúor substituída metila, metóxi e flúor substituída metóxi; Q45 é hidrogênio, -CN, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído por flúor, de preferência, hidrogênio ou cloro; e Q52 e Q54 são, independente- mente, hidrogênio, flúor, cloro, alquila inferior ou alquila inferior substituída 25 por flúor, de preferência, Q52 e Q54 são metila.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula He, o composto é selecionado do grupo consistindo em:
3-(1-benzil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina
(P-0133), 2-[3,5-dimetil-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1 -il]-1 - fenil-etanona (P-0134),
4-metóxi-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico (P-0135),
2-cloro-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-
3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico (P-0136),
2-fluorobenzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0137),
3-[3,5-dimetil-1-(5-trifluorometil-furan-2-ilmetil)-1H-pirazol-4- φ 10 ilmetil]-1H-pirrol[2,3-b]piridina (P-0138),
3-[3,5-dimetil-1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-ilmetil]- 1 H-pirrol[2,3-b]piridina (P-0139),
4-cloro-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-
3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0140),
[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-
pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0141),
3-metóxi-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ílmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0142),
3-{3,5-dimetil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetil]- 1H-pirazol-4-ilmetil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina (P-0143), φ 3-[3,5-dimetil-1-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetil)-1H-pirazol-4-
ilmetil]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (P-0144),
2-metóxi-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico (P-0145),
[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-
pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0146),
[2-(4-fluorofenil)-etil]-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0147),
[2-(2-fluorofenil)-etil]-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- 30 b]piridin-3-ilmetil)-pirazoí-1 -carboxílico (P-0148),
((S)-1-fenil-etil)-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0149), 3-fluorobenzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico (P-0150),
4-fluorobenzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0151),
4-metil-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-
3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0152),
2-metil-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-
3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico (P-0153),
[2-(4-fluorofenil)-etil]-amida de ácido 4-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-3,5-dimetil-pirazol-1 -carboxílico (P-0157),
4-fluorobenzilamida de ácido 4-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-3,5-dimetil-pirazol-1 -carboxílico (P-0158),
4-cloro-benzilamida de ácido 4-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-3,5-dimetil-pirazol-1-carboxílico (P-0159),
[(S)-1-(4-fluorofenil)-etil]-amida de ácido 4-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-
b]piridin-3-ilmetil)-3,5-dimetil-pirazol-1 -carboxílico (P-0160) e
todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mes- mos.
Em uma modalidade, um composto da fórmula Il tem uma estru-
tura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica, fórmula Mg:
Qra
1
XX5 -
Ή H
Fórmula Ilg
todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
A8 é -CH2-OU -C(O)-;
Q65 é hidrogênio, -CN, -OR41, flúor, cloro, alquila inferior, alquila
inferior substituída por flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari- la, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são opcional- mente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo con- sistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, - NHR41, -NR41R41 e-OR41; e
M-io, Q61, Q72, Q74 e R41 são conforme definido para a fórmula II. Em uma modalidade dos compostos da fórmula Hg, M10 é - NR39CH2-OU -NR39-(CH2)2-; A8 é -CH2-Ou -C(O)-, de preferência, -CH2-; Q61 é arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcionalmente substituí- das por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR42, -NR42R42 e -OR42; Q65 é hidrogênio, -CN1 flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, ciclo- alquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR42, -NR42R42 e -OR42; e Q74 é hidrogênio, flúor, cloro, alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor, em que R42 é conforme definido para a fórmula II.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula Hg, Mio é - NHCH2-; A8 é -CH2-; Q61 é fenila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substi- tuintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, metila, trifluorome- tila, metóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi; Q65 é hidrogênio, flúor, -CN ou
1-metil-pirazol-4-ila; Q72 é alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor; e Q74 é hidrogênio, flúor, cloro, alquila inferior ou alquila inferior substi- tuída por flúor. Em uma modalidade, Mi0 é -NHCH2-; A8 é -CH2-; Q61 é 4- fluorofenila; Q65 é hidrogênio, cloro, -CN ou 1-metil-pirazol-4-ila; Q72 é metila ou etila; e Q74 é hidrogênio ou cloro.
Em uma modalidade, o composto da fórmula Ilg é selecionado do grupo consistindo em:
[1 -Etil-5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol-3-il]-(4- fluorobenzil)-amina (P-0165),
(4-fluorobenzil)-[1 -metil-5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 H-
pirazol-3-il]-amina (P-0169),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilJ- • 10
15
20
(4-fluorobenzil)-amina (P-0170),
(4-fluorobenzil)-{1-metil-5-[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-amina (P-0180),
(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-[2-etil-5-(4-fluorobenzilamino)- 2H-pirazol-3-il]-metanona (P-0184),
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 -etil-1 H-pirazol-3-il]- (4-fluorobenzil)-amina (P-0185),
3-[5-(4-fluorobenzilamino)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil]-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (P-0191),
(3-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1- metil-1 H-pirazol-3-il]-amina (P-0410),
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol-3-il]- (2,5-diflúor-benzil)-amina (P-0411),
5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]- (2,5-flúor-benzil)-amina (P-0413), e
todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade, um composto da fórmula Ii tem uma estru- tura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica, fórmula Np:
Fórmula Ilp
todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
Ai6 é -CH2-Ou -C(O)-;
Q145 é hidrogênio, -CN1 -OR41, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari- la, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são opcional- mente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo con- sistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, - NHR41, -NR41R41 e-OR41; Q152 é hidrogênio, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído por flúor; e M18, Q141 e R41, são conforme definido para a fórmula II:
cfflro-a
contanto que, no entanto, o composto não seja: ou
Cl
-N
Em uma modalidade dos compostos da fórmula Np, Mi8 é - NR39CH2-Ou -NR39-(CH2)2-; Αΐββ -CH2-OU -C(O)-, de preferência, -CH2-; Q141 é arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcionalmente substi- tuídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em 10 halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR42, - NR42R42 e -OR42; Q145 é hidrogênio, -CN, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flú- or, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um 15 ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alqui- la inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR42, -NR42R42 e -OR42; e Q152 é hidrogênio, flúor, cloro, alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor; em que R42 é conforme definido para a fórmula II.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula Np, Mi8 é -NH- 20 CH2-Ou -NH-(CH2)2-, de preferência, -NH-CH2-; Α-ιβ é -CH2-Ou -C(O)-, de pre- ferência, -CH2-; Q141 é arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flú- or, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor e heterocicloalquila; Q145 25 é hidrogênio, -CN, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído por flúor, de preferência, hi- drogênio, -CN ou cloro; e Q152 é hidrogênio, flúor, cloro, alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor, de preferência, hidrogênio ou cloro, mais preferivelmente, cloro.
Em uma modalidade, o composto da fórmula Ih é selecionado do grupo consistindo em:
5 [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4-
fluorobenzil)-amina (P-0156),
[4-Etil-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4- fluorobenzil)-amina (P-0162),
(4-fluorobenzil)-[4-metil-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol- Φ 10 2-il]-amina (P-0163),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-piridin-3- ilmetilamina (P-0164),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-piridin-2- ilmetilamina (P-0167),
[4-cloro-5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-piridin-4-
ilmetilamina (P-0168),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-metil- piridin-2-ilmetil)-amina (P-0171),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(1,5-dimetil- 1H-pirazol-3-ilmetil)-amina (P-0172), φ [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-
trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0173),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2,5-dimetil-
2H-pirazol-3-ilmetil)-amina(P-0175),
[2-(4-fluorobenzilamino)-tiazol-5-il]-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-
metanona (P-0177),
{2-[(4-cloro-benzil)-metil-amino]-tiazol-5-il}-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-metanona (P-0178),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]- 30 tiazol-2-ilmetilamina (P-0189),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0190), Ti Benzil-[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2- il]-amina (P-0192),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3- metóxi-benzil)-amina (P-0193),
(4-cloro-benzil)-[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-
ilmetil)-tiazol-2-il]-amina (P-0194),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4- fluorobenzil)-amina (P-0195),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilrnetil)-tiazol-2-il]-(2,4- φ 10 dimetil-tiazol-5-ilmetil)-amina (P-0196),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (P-0197),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amina (P-0198),
15 [4-cloro-5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-
metóxi-piridin-2-ilmetil)-amina (P-0199),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3- fluoropiridin-4-ilmetil)-amina (P-0200),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- metil-tiazol-4-i!metil)-amina (P-0201), φ [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4-
metil-tiazol-5-ilmetil)-amina (P-0202),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5- cloro-piridin-2-ilmetil)-amina (P-0203),
25 [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2,4-dimetil-tiazol-5- ilmetil)-amina (P-0204),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2-etil-5- metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (P-0205),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5- 30 fluoropiridin-2-ilmetil)-amina (P-0206),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5-metóxi- piridin-3-ilmetil)-amina (P-0207), 4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4,5-dimetil- tiofen-2-ilmetil)-amina (P-0208),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2,5-dimetil- tiofen-3-ilmetil)-amina (P-0209),
-tiazol-2-il
[4-cloro-5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil
fluoropiridin-3-ilmetil)-amina (P-0231),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil piridin-3-ilmetilamina (P-0236),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil piridin-4-ilmetilamina (P-0237),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil cloro-piridin-4-ilmetil)-amina (P-0238),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil etil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amina (P-0239),
[4-cloro-5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil
fluoropiridin-2-ilmetil)-amina (P-0240),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0241),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0242),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil cloro-6-fluorobenzil)-amina (P-0243),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil fenetil-amina (P-0244),
[4-cloro-5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil
diflúor-benzil)-amina (P-0245),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil fluorobenzil)-amina (P-0246),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)
metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0247),
(2-cloro-benzil)-[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-tiazol-2-il]-amina (P-0248),
-tiazol-2-il
-tiazol-2-il
-tiazol-2-il
-tiazol-2-il
-tiazol-2-il
-tiazol-2-il
tiazol-2-il
-tiazol-2-il
-tiazol-2-il
■tiazol-2-il
-tiazol-2-il
-tiazol-2-il
-(5-
-(3-
-(1-
-(5-
-(5-
-(6-
-(2-
(2,4-
(2-
(2- 4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- metil-benzil)-amina (P-0249),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- cloro-4-fluorobenzil)-amina (P-0250),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3-
fluoropiridin-2-ilmetil)-amina (P-0251),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- morfolin-4-il-piridin-2-ilmetil)-amina (P-0252),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3,5- dicloro-piridin-4-ilmetil)-amina (P-0253),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- trifluorometil-benzi!)-amina (P-0254),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- metil-piridin-2-ilmetil)-amina (P-0255),
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4-
fluorobenzil)-amina (P-0290) e
todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mes- mos.
Os composto s da fórmula Ill têm a seguinte estrutura:
Fórmula Ill
todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
L4 é -CH2-, -CH2CH2-, -CH(R40)-, -C(O)-OU -C(O)NH-;
R81 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -OR41, - CN, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, cicloal- quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, heterociclo- alquila, arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferi- 10
15
or, alquila inferior substituída por flúor, -NHR411-NR41R411-OR41 e -S(O)2R41;
R82 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.3 alqui- la, C2-3 alquila flúor substituída, OH, C1.3 alcóxi e C1-3 alcóxi flúor substituído;
T
R é heterocicloalquila, heteroarila ou na qual ?
indica o ponto de fixação de R83 a L4 da fórmula III, em que heterocicloalquila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila infe- rior substituída por flúor, cicloalquilamino, -NHR41, -NR41R41, -OR41 e - S(O)2R41;
R92, R93, R94, R95 e R96 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferi- or substituída por flúor, cicloalquilamino, -NHS(O)2R41, -NHC(O)R41, -NHR41, -NR41R41, -OR41 e -S(O)2R41; e
R40 e R41 são conforme definido para a fórmula II:
contanto que, no entanto, o composto não seja: >!L0-a -N H IV»
H V Jl
Em uma modalidade dos compostos da fórmula III, L4 é -CH2-, - CH2CH2-, -CH(CH3)-ou -C(O)-; R81 é hidrogênio, flúor, cloro, -CN, alquila in- ferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior ou alcóxi inferior
substituído por flúor; R82 é hidrogênio; R83 é , em que R92, R93,
R94, R95 e R96 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro, alquila inferi- or, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substi- tuído por flúor, contanto que, no entanto, quando R94 é flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído por flúor, pelo menos um de R92, R93, R95 e R96 é flúor, cloro, al- quila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior ou alcóxi infe- rior substituído por flúor.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula III, L4 é -CH2-, - CH2CH2-, -CH(CH3)-Ou -C(O)-; R81 é hidrogênio, flúor, cloro, -CN, metila ou metóxi, de preferência, hidrogênio, cloro, -CN ou metila; R82 é hidrogênio;
R
R93
R83 é ·, em que R92, R93, R94, R95 e R96 são, independentemen-
te, hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, metóxi, etóxi, difluo- 5 rometóxi ou trifluorometóxi, de preferência, hidrogênio, cloro, metila, trifluo- rometila, metóxi, etóxi ou trifluorometóxi, contanto que, no entanto, quando R94 é flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi, pelo menos um de R92, R93, R95 e R96 é flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula III, L4 é -CH2-;
R81 é flúor, cloro, -CN, metila ou metóxi, de preferência, cloro, -CN ou metila;
R*
RM
R82 é hidrogênio; R83 é R , em que R94 é hidrogênio e R92, R93,
R95 e R96 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluoro- metila, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula III, L4 é -CH2-, -
CH2CH2-, -C(O)-OU -CH(CH3)-, de preferência, -CH2-OU -C(O)-; R81 é hidro-
D 95
Rss
R94
gênio ou flúor; R82 é hidrogênio; R83 é ·, em que R92 é flúor,
cloro, metila, etila, trifluorometila, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorome- tóxi, de preferência, flúor, cloro, metila ou trifluorometila e em que R93, R94, 20 R95 e R96 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluoro- metila, metóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi, de preferência, hidrogênio ou flúor. Em uma modalidade, L4 é -CH2-, -C(0)-ou -CH(CH3)-; R81 é hidro- gênio; R82 é hidrogênio; R92 é flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi, de preferência, flúor, metila ou trifluo- rometila; e R931 R941 R95 e R96 são hidrogênio. Em uma modalidade, L4 é - CH2-, -C(O)-Ou -CH(CH3)-; R81 é hidrogênio; R82 é hidrogênio; R92 é flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorome- tóxi, de preferência, flúor, metila ou trifluorometila; R94, R95 e R96 são hidro- 5 gênio; e R93 é flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, metóxi, etóxi, difluoro- metóxi ou trifluorometóxi, de preferência, flúor, cloro, trifluorometila ou metó- xi, mais preferivelmente, flúor. Em uma modalidade, L4 é -CH2-, -C(0)-ou - CH(CH3)-; R81 é hidrogênio; R82 é hidrogênio; R92 é flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi, de preferência, 10 flúor, metila ou trifluorometila; R93, R95 e R96 são hidrogênio; e R94 é flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorome- tóxi, de preferência, flúor, cloro, metila ou trifluorometila, mais preferivelmen- te, flúor. Em uma modalidade, L4 é -CH2CH2-OU -C(O)-; R81 é hidrogênio; R82 é hidrogênio; R92, R95 e R96 são hidrogênio; R93 é hidrogênio, flúor, cloro, 15 metila, etila, trifluorometila, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi, de preferência, hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metóxi ou trifluo- rometóxi mais preferivelmente, flúor, cloro, trifluorometila ou metóxi; e R94 é hidrogênio, flúor ou cloro; contanto que, no entanto, quando L4 é -C(0)-e R94 é flúor ou cloro, R93 não é hidrogênio. Em uma modalidade, L4 é -CH2CH2-; 20 R81 é hidrogênio; R82 é hidrogênio; R92, R941 R95 e R96 são hidrogênio; e R93 é hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, metóxi, etóxi, difluorome- tóxi ou trifluorometóxi, de preferência, hidrogênio ou flúor. Em uma modali- dade, L4 é -C(O)-; R81 é hidrogênio; R82 é hidrogênio; R92, R95 e R96 são hi- drogênio; R93 é flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, metóxi, etóxi, difluo- 25 rometóxi ou trifluorometóxi, de preferência, flúor, cloro, trifluorometila ou me- tóxi; e R94 é hidrogênio, flúor ou cloro.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula III, R83 é pirroli- dina, morfolina, piridina, pirimidina, pirazina, pirazol, isoxazola, imidazola ou benzimidazol, em que R83 é opcionalmente substituída por um ou mais subs- 30 tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogê- nio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, cicloalquilamino, - NHR411 -NR41R41, -OR41 e -S(O)2R41, de preferência, em que R83 é opcional- mente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi infe- rior, alcóxi inferior substituído por flúor ou cicloalquilamino, mais preferivel- mente, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metóxi ou morfolina.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula III, L4 é -CH2-, -
CH2CH2-, -CH(CH3)-Ou -C(O)-, de preferência, -CH2-, -CH2CH2-Ou -C(O)-; R81 é hidrogênio, flúor, cloro, -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído por flúor, de preferência, hidrogênio, cloro, metila ou -CN; R82 é hidrogênio; e R83 é pirrolidina, morfo- 10 lina, piridina, pirimidina, pirazina, pirazol, isoxazola, imidazola ou benzimida- zol, em que R83 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes inde- pendentemente selecionados de flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor ou ci- cloalquilamino, de preferência, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metóxi ou 15 morfolina.
Em uma modalidade dos compostos da fórmula III, o composto é selecionado do grupo consistindo em:
Piridin-3-ilmetil[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0094),
(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0095),
(2-pirrolidin-1-il-etil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amina (P-0096),
[1-(4-Metano-sulfonil-fenil)-etil]-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0097),
(2-morfolin-4-il-etil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0099),
3,4-dicloro-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0100),
2-cloro-4-flúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-
benzamida (P-0101),
[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico (P-0102),
[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilJ-amida de ácido tiofeno-2-carboxílico (P-0103),
2-metóxi-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- isonicotinamida (P-0104),
N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-isonicotinamida
(P-0105),
[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido pirazina-2-carboxílico (P-0106),
[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido
piridina-2-carboxílico (P-0107),
6-metil-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- nicoiinamida (P-0108),
4-flúor-3-metil-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0109),
[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 5- metil-pirazina-2-carboxílico (P-0110),
3-cloro-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0111),
4-flúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-3-
trifluorometil-benzamida (P-0112),
N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-3-trifluorometóxi- benzamida (P-0113),
N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-3-trifluorometil- benzamida (P-0114),
3-cloro-4-flúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0115),
3,4-diflúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0116),
2-cloro-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-
benzamida (P-0117),
5-fiúor-2-metil-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0118),
2-flúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0119),
3-metóxi-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0120),
3-flúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0121),
3-metil-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0122),
2-cloro-N-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-
isonicotinamida (P-0123),
((R)-1-fenil-etil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0125),
(3-morfolin-4-il-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin- 2-il]-amina (P-0126),
[1-(2-fluorofenil)-etil]-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amina (P-0127),
[2-(3-fluorofenil)-etil]-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amina (P-0128),
(3-cloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-
amina (P-0129),
(1 -metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0130),
(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0131),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0181),
[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil- piridin-3-ilmetil)-amina (P-0182),
(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0183),
(2-cloro-6-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin- 2-il]-amina (P-0210),
Fenetil-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-
0211),
(2,4-diflúor-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0212),
(2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0213),
(3-bromo-piridin-4-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0214),
(2-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0215),
(2-cloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0216),
(2-metil-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0217),
(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0218),
(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0219),
(1 H-Benzoimidazol-2-ilmetil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0220),
(2-cloro-4-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0221),
(5-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmeti!)- piridin-2-il]-amina (P-0222),
(3-fluoropiridin-4-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0223),
(6-metóxi-piridin-2-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0224),
(4-flúor-2-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0225),
[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iimetil)-piridin-2-il]-(2-trifluorometil- benzil)-amina (P-0226),
(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0227),
(6-morfolin-4-il-piridin-2-ilmetil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0228),
(3-fIuoropiridin-2-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0229),
(5-fluoropiridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirro![2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0230),
(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-
ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0235),
3-{6-[(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (P-0256),
3-[6-(4-cloro-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0257),
(2,4-diflúor-3-{[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- ilamino]-metil}-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0258),
(3-{[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]- metil}-2,4-diflúor-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0259),
3-[6-(4-trifluorometil-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3-
b]piridina-5-carbonitrila (P-0269),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- fluorobenzil)-amina (P-0270),
3-[6-(2-fluorobenzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0271),
(2-fluorobenzil)-[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0272),
3-{6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (P-0273),
3-[6-(2-trifluorometil-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3-
b]piridina-5-carbonitrila (P-0274),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina (P-0275),
[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina (P-0276),
3-[6-(2,6-diflúor-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0277),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin~3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2,6-diflúor- benzil)-amina (P-0278),
(2-cloro-benzil)-[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0279),
(2-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0280),
3-[6-(2-cloro-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0281),
(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0282),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metóxi- piridin-3-ilmetil)-amina (P-0283),
3-{6-[(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (P-0284),
(2-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-
ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0285),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metóxi- piridin-3-ilmetil)-amina (P-0286),
3-{6-[(2-metóxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (P-0287),
(2-etóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0288),
(2,5-diflúor-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0296),
(2,5-diflúor-benzil)-[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0297),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2,5-diflúor- benzil)-amina (P-0298),
3-[6-(2,5-diflúor-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0299),
3-[6-(2-trifluorometóxi-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0321),
[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-trifluorometóxi- benzil)-amina (P-0322),
3-[6-(2-etóxi-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0323),
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-
fluoropiridin-3-ilmetil)-amina (P-0324),
[5-(5-flúor-1H-pirrol[2>3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina (P-0325),
[5-(5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina (P-0326),
(2-cloro-benzil)-[5-(5-flúor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0327),
(2-cloro-benzil)-[5-(5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0328),
(2,5-diflúor-benzil)-[5-(5-flúor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0329),
(2,5-diflúor-benzil)-[5-(5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0330),
[5-(5-flúor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metóxi- piridin-3-ilmetil)-amina (P-0331),
(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0332),
(2,6-diflúor-benzil)-[5-(5-flúor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0333),
(2,6-diflúor-benzil)-[5-(5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0334),
(2-metóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0336),
3-[6-(2-metóxi-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0337),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- difluorometóxi-benzil)-amina (P-0338),
3-[6-(2-difluorometóxi-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0339),
(2l6-diflúor-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0340),
(2,6-diflúor-benzil)-[5-(5-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0341),
(2,4-dicloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0342),
(3-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0343),
(2-flúor-4-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0344),
(4-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0345),
(3-flúor-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0346),
(2-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0347),
(4-cloro-3-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0348),
(2-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0349),
(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0350),
(2,3-dicloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-
amina (P-0351),
(2-flúor-3-metóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0352),
Dimetil-(5-{[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]- metil}-pirimidin-2-il)-amina (P-0353),
(3-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin- 5 2-il]-amina (P-0354),
(5-fluoropiridin-2-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0355),
(3,5-diflúor-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0356),
φ 10 (2-propóxi-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-
amina (P-0357),
(2-morfolin-4-il-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0358),
(2-cloro-3-metóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- 15 piridin-2-il]-amina (P-0359),
(2-flúor-6-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0360),
[2-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzil]-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0361),
(2,3-diflúor-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-
φ amina (P-0362),
(2-cloro-3-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0363),
(2-cloro-5-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin- 25 2-il]-amina (P-0364),
(2-flúor-3-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0365),
(5-flúor-2-metóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0366),
(2-difluorometóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0367),
(2-flúor-4-metil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin- 2-il]-amina (P-0368),
[2-(3-dimetilamino-propóxi)-benzil]-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0369),
(2,6-dimetóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- 5 piridin-2-il]-amina (P-0370),
(2-flúor-5-metóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0371),
(4-flúor-2-metil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0372),
φ 10 (3-cloro-5-fluorobenzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0373),
(6-ciclopentilóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0374),
(5-flúor-2-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- 15 piridin-2-il]-amina (P-0375),
[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-[2-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-piridin-3-ilmetil]-amina (P-0376),
(2-flúor-3-{[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]- metil}-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0377),
(2,5-dicloro-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ii]-
φ amina (P-0380),
Pirimidin-5-ilmetil[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0381),
(5-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i!metil)-piridin- 25 2-il]-amina (P-0382),
(2-etil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0383),
2,2-dimetil-N-(3-{[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- ilamino]-metil}-piridin-2-il)-propionamida (P-0384),
Metil-(3-{[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-
metil}-piridin-2-il)-amina (P-0385),
Metil-(5-{[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]- metil}-pirimidin-2-il)-amina (P-0386),
(2-cloro-4-metano-sulfonil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0387),
Possibilidade de ser adicionado (P-0388),
(5-flúor-2-metil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0397),
Dimetil-(3-{[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]- metil}-piridin-2-il)-amina (P-0399),
(5-cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0400),
(2-metóxi-pirimidin-5-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0401),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-[6-(2,2,2- trifluoro-etóxi)-piridin-3-ilmetil]-amina (P-0409),
1-(3-fluorofenil)-3-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-
ureia (P-0412) e
todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade, um composto da invenção é: (4-cloro-benzil)-[6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridazin-3-il]- amina (P-0092),
(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0093),
(2-metóxi-etil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0098),
[4-cloro-1 -etil-5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol-3-il]-
[1-(4-fluorofenil)-met-(E)-ildeno]-amina (P-0166),
((2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-
3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0398); ou
todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos.
Em certas modalidades dos compostos acima, compostos são
excluídos onde N (exceto onde N é um átomo no anel de heteroarila), O ou S é ligado a carbono que também é ligado a N (exceto onde N é um átomo no anel de heteroarila), O ou S, exceto onde o carbono forma uma dupla li- gação com um dos heteroátomos, tal como uma amida, ácido carboxílico e similares; ou onde N (exceto onde N é um átomo no anel de heteroarila), O, C(S), C(O) ou S(O)n (n é 0-2) é ligado a um carbono alqueno de um grupo 5 alquenila ou ligado a um carbono de alceno de um grupo alquinila; conse- qüentemente, em determinadas modalidades, compostos os quais incluem ligações tais como as seguintes são excluídos da presente invenção: -NR- CH2-NR-, -O-CH2-NR-, -S-CH2-NR-, -NR-CH2-O-, -O-CH2-O-, -S-CH2-O-,- NR-CH2-S-, -O-CH2-S-, -S-CH2-S-, -NR-CH=CH-, -CH=CH-NR-, -NR-C=C-, 10 -C=C-NR-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-C=C-, -C=C-O-, -S(O)0-2-CH=CH-, - CH=CH-S(O)0-2-, -S(0)o.2-C=C-, -C=C-S(0)o-2-, -C(O)-CH=CH-, -CH=CH- C(O)-, -C=C-C(O)-OU -C(O)-C=C-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C=C- C(S)-OU -C(S)-C=C-.
Em referência aos compostos aqui, especificação de um com- 15 posto ou grupo de compostos inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos, pró-fármacos e todos os estereoisômeros, a menos que cla- ramente indicado o contrário. Em referência aos compostos de fórmula II, deve ser entendido que tal referência inclui os compostos de fórmulas I Ia, Nb, lie, Mg e Ilp e todos as submodalidades dos mesmos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona métodos para o tra-
tamento de uma doença ou condição mediada por c-kit em um animal (por exemplo, mamífero, tal como um ser humano, outros primatas, animais de esporte, animais de interesse comercial, tais como gado, animais de criação, tais como cavalos ou animais domésticos, tais como cães e gatos), por e- 25 xemplo, uma doença ou condição caracterizada por atividade anormal de c- kit (por exemplo, atividade de quinase). Os métodos da invenção envolvem administração, ao indivíduo sofrendo de ou em risco de uma doença ou con- dição mediada por c-kit, de uma quantidade eficaz de um composto da fór- mula Il ou fórmula Ill e todas as submodalidades dos mesmos, em uma mo- 30 dalidade, a doença mediada por c-kit é selecionada do grupo consistindo em malignidades, incluindo malignidades, incluindo tumores de mastócitos, cân- cer de pulmão de células pequenas, câncer testicular, tumores estromais gastrointestinais (GISTs), glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carci- nomas do trato genital feminino, sarcomas de origem neuroectodérmica, carcinoma colorretal, carcinoma in situ, neoplasia de células de Schwann associada à neurofibromatose, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocí- 5 tica aguda, leucemia mielogênea crônica, mastocitose, melanoma e tumores de mastócitos caninos e doenças inflamatórias, incluindo asma, artrite reu- matóide, rinite alérgica, esclerose múltipla, síndrome inflamatória do intesti- no, rejeição a transplante e hipereosinofilia.
Em um aspecto relacionado, os compostos de fórmula Il ou fór- mula Ill e todas as submodalidades dos mesmos podem ser usados no pre- paração de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por c-kit selecionada do grupo consistindo em malignidades, inclu- indo malignidades, incluindo tumores de mastócitos, câncer de pulmão de células pequenas, câncer testicular, tumores estromais gastrointestinais (GISTs), glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carcinomas do trato ge- nital feminino, sarcomas de origem neuroectodérmica, carcinoma colorretal, carcinoma in situ, neoplasia de células de Schwann associada à neurofibro- matose, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogênea crônica, mastocitose, melanoma e tumores de mastócitos cani- nos e doenças inflamatórias, incluindo asma, artrite reumatóide, rinite alérgi- ca, esclerose múltipla, síndrome inflamatória do intestino, rejeição a trans- plante e hipereosinofilia.
Em um aspecto relacionado, a invenção proporciona métodos para tratamento de uma doença ou condição mediada por c-fms em um ani- 25 mal (por exemplo, mamífero, tal como um ser humano, outros primatas, ani- mais de esporte, animais de interesse comercial, tais como gado, animais de criação, tais como cavalos ou animais domésticos, tais como cães e gatos), por exemplo, uma doença ou condição caracterizada por atividade anormal de c-fms (por exemplo, atividade de quinase). Os métodos da invenção en- 30 volvem administração, ao indivíduo sofrendo de ou em risco de uma doença ou condição mediada por c-fms, de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula Il ou fórmula Ill e todas as submodalidades dos mesmos. Em uma modalidade, a doença mediada por c-fms é selecionada do grupo con- sistindo em distúrbios imunes, incluindo artrite reumatóide, Iupus eritematoso sistêmico (SLE) e rejeição a transplante; doenças inflamatórias, incluindo síndrome inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, doen- 5 ça pulmonar obstrutiva crônica (COPD), enfisema,
Doença de Kawasaki, síndrome hemofagocítica (síndrome de ativação de macrófago), retículo-histiocistose multicêntrica e aterosclerse; distúrbios me- tabólicos, incluindo diabetes do Tipo I, diabetes do Tipo II, resistência à insu- lina, hiperglicemia e lipólise; distúrbios da estrutura óssea; mineralização e 10 formação e reabsorção óssea, incluindo osteoporose, risco aumentado de fraturo, doença de Paget, hipercalcemia, osteólise mediada por infecção (por exemplo, osteomielite), osteólise peri-prostética ou mediada por resíduos de desgaste e metástase de câncer para o osso; doenças renais e genitouriná- rias incluindo, mas não limitado a, endometriose, nefrite (por exemplo, glo- 15 merulonefrite, nefrite intersticial, nefrite por lupus), necrose tubular, compli- cações renais associadas ao diabetes (por exemplo, nefropatia diabética) e hipertrofia; distúrbios do sistema nervoso central, incluindo esclerose múlti- pla, derrame, mal de Alzheimer e mal de Parkinson, dor inflamatória e crôni- ca, incluindo dor óssea; e cânceres, incluindo mieloma múltiplo, leucemia 20 mielóide aguda (AML), leucemia mielóide (CML), câncer de próstata, câncer de mama, câncer ovariano e metástase de tumores para outros tecidos e outras doenças mieloproliferativas crônicas, tal como mielofibrose.
Em um aspecto relacionado, os compostos de fórmula Il ou fór- mula Ill e todas as submodalidades dos mesmos podem ser usados no pre- 25 paração de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por c-fms selecionada do grupo consistindo em distúrbios imunes, incluindo mas não limitado a, artrite limitado a, reumatóide, lupus eritemato- so sistêmico (SLE) e rejeição a transplante; doenças inflamatórias, incluindo síndrome inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, doen- 30 ça pulmonar obstrutiva crônica (COPD), enfisema Doença de Kawasaki, sín- drome hemofagocítica (síndrome de ativação de macrófago), retículo- histiocistose multicêntrica e aterosclerse; distúrbios metabólicos, incluindo diabetes do Tipo I, diabetes do Tipo II, resistência à insulina, hiperglicemia e lipólise; distúrbios da estrutura óssea; mineralização e formação e reabsor- ção óssea, incluindo mas não limitada a, osteoporose, risco aumentado de fratura, doença de Paget, hipercalcemia osteólise mediada por infecção (por 5 exemplo, osteomielite), osteólise peri-prostética ou mediada por resíduos de desgaste e metástase de câncer para o osso; doenças renais e genitouriná- rias mas não limitada a, endometriose, incluindo nefrite (por exemplo, glome- rulonefrite, nefrite intersticial, nefrite por lupus), necrose tubular, complica- ções renais associadas ao diabetes (por exemplo, nefropatia diabética) e 10 hipertrofia; distúrbios do sistema nervoso central, incluindo esclerose múlti- pla, derrame, mal de Alzheimer e mal de Parkinson, dor inflamatória e crôni- ca, mas não limitada a incluindo dor óssea; e cânceres, incluindo mas não limitado a mieloma múltiplo, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide (AML), câncer de próstata, câncer de mama, câncer ovariano, melanoma, 15 glioblastoma, multiforme, e metástase de tumores para outros tecidos e ou- tras doenças mieloproliferativas crônicas, tal como mielofibrose.
Em um aspecto relacionado, a invenção proporciona métodos para tratamento de uma doença ou condição mediada por c-fms e mediada por c-kit em um animal (por exemplo, mamífero, tal como um ser humano, 20 outros primatas, animais de esporte, animais de interesse comercial, tais como gado, animais de criação, tais como cavalos ou animais domésticos, tais como cães e gatos), por exemplo, uma doença ou condição caracteriza- da por atividade anormal de c-fms e de c-kit (por exemplo, atividade de qui- nase). Os métodos da invenção envolvem administração, ao indivíduo so- 25 frendo de ou em risco de uma doença ou condição mediada por c-fms e me- diada por c-kit, de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula Il ou fórmula Ille todas as submodalidades dos mesmos. Em uma modalidade, a doença mediada por c-fms e c-kit é selecionada do grupo consistindo em tumores de mastócitos, câncer de pulmão de células pequenas, câncer testi- 30 cular, tumores estromais gastrointestinais, glioblastoma, astrocitoma, neuro- blastoma, carcinomas do trato genital feminino, sarcomas de origem neuro- ectodérmica, carcinoma colorretal, carcinoma in situ, neoplasia de células de Ji 49
Schwann associada à neurofibromatose, leucêmica mielóide aguda, leuce- mia linfocítica aguda, leucemia mielogênea crônica, mieloma múltiplo, mas- tocitose, melanoma, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, tumores de mastócitos caninos, metástase de câncer para o osso ou outros 5 tecidos, doenças crônicas proliferativas tal como mielofibrose hipertrofia re- nal, asma, artrite reumatóide, rinite alérgica, esclerose múltipla, osteoartrose síndrome inflamatória do intestino, rejeição a transplante, lupus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, Doença de Kawasaki, síndrome hemofagocítica (síndro- 10 me de ativação de macrófago), retículo-histiocitose multicêntrica, ateroscle- rose, diabetes do Tipo I, diabetes do Tipo II, resistência à insulina, hipergli- cemia, lipólise, hipereosinofilia, osteoporose, risco aumentado de fratura, doença de Paget, hipercalcemia, osteólise mediada por infecção (por exem- plo, osteomielite), osteólise peri-prostética ou mediada por resíduos de des- 15 gaste, endometriose, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite por Lupus, necrose tubular, nefropatia diabética, derrame, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, dor inflamatória, dor crônica e dor óssea.
Em um aspecto relacionado, os compostos de fórmula Il ou fór- mula Ill e todas as submodalidades dos mesmos podem ser usados no pre- paração de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição φ mediada por c-fms e mediada por c-kit selecionada do grupo consistindo em
tumores de mastócitos, câncer de pulmão de células pequenas, câncer testi- cular, tumores estromais gastrointestinais, glioblastoma, astrocitoma, neuro- blastoma, carcinomas do trato genital feminino, sarcomas de origem neuro- 25 ectodérmica, carcinoma colorretal, carcinoma in situ, neoplasia de células de Schwann associada à neurofibromatose, leucêmica mielóide aguda, leuce- mia linfocítica aguda, leucemia mielogênea crônica, mieloma múltiplo, mas- tocitose, melanoma, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, tumores de mastócitos caninos, metástase de câncer para o osso ou outros 30 tecidos, doenças mieloproliferativas tal como meliofibrose hipertrofia renal, asma, artrite reumatóide, rinite alérgica, esclerose múltipla, síndrome infla- matória do intestino, rejeição a transplante, lupus eritematoso sistêmico, coli- te ulcerativa, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfise- ma, Doença de Kawasaki, síndrome hemofagocítica (síndrome de ativação de macrófago), retículo-histiocitose multicêntrica, aterosclerose, diabetes do Tipo I, diabetes do Tipo II, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade 5 lipólise, hipereosinofilia, osteoporose, risco aumentado de fratura, doença de Paget, hipercalcemia, osteólise mediada por infecção (por exemplo, osteo- mielite), osteólise peri-prostética ou mediada por resíduos de desgaste, en- dometriose, gIomeruIonefrite, nefrite intersticial, nefrite por Lupus, necrose tubular, nefropatia diabética, derrame, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, 10 dor inflamatória, dor crônica e dor óssea.
Em modalidades particulares, o composto tem uma IC50 de me- nos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM ou me- nos de 5 nM conforme determinado em um ensaio de atividade de quinase geralmente aceito. Em determinadas modalidades, a seletividade do com- 15 posto é tal que o composto é pelo menos 2-vezes, 5-vezes, 10-vezes ou 100-vezes mais ativo sobre a c-kit do que sobre Ret, PDGF ou Ret e PDGF. Em determinadas modalidades, a seletividade do composto é tal que o com- posto é pelo menos 2-vezes, 5-vezes, 10-vezes ou 100-vezes mais ativo so- bre a c-kit do que sobre a c-fms. Em determinadas modalidades, a seletivi- 20 dade do composto é tal que o composto é pelo menos 2-vezes, 5-vezes, 10- vezes ou 100-vezes mais ativo sobre a c-fms do que sobre a c-kit. Em de- terminadas modalidades, o composto tem, em combinação, atividade (por exemplo, IC50) e/ou seletividade equiparadas conforme especificado nesse parágrafo.
Em modalidades particulares, o composto tem uma IC50 de me-
nos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM ou me- nos de 5 nM conforme determinado em um ensaio de atividade de quinase geralmente aceito para c-kit, c-fms ou atividade de quinase c-kit e c-fms. Em determinadas modalidades, a seletividade do composto é tal que o composto 30 é pelo menos 2-vezes, 5-vezes, 10-vezes ou 100-vezes mais ativo sobre a c- kit, c-fms ou c-kit e c-fms do que sobre a Ret, PDGF ou Ret e PDGF.
Em modalidades particulares, o composto tem uma IC50 de me- nos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM ou me- nos de 5 nM, conforme determinado em um ensaio de atividade de quinase geralmetne aceito para c-kit, c-fms ou atividade de quinase de c-kit e c-fms e ainda tem uma IC5o de menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 5 nM, menos de 10 nM ou menos de 5 nM, conforme determinado em um en- saio de atividade de quinase geralmente aceito para pelo menos uma de atividade de quinase de HGK, TrkA ou TrkB.
Um aspecto adicional da presente invenção refere-se à compo- sições que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos- 10 to da fórmula Il ou fórmula Ill e todas as submodalidades dos mesmos e pelo menos um veículo, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável, incluindo combinações de qualquer dois ou mais compostos de fórmula Il ou fórmula III. A composição pode ainda incluir um ou mais diferentes compos- tos farmacologicamente ativos, os quais podem incluir um ou mais compos- 15 tos de fórmula Il ou fórmula III.
Em um aspecto, a invenção proporciona um método de trata- mento de um câncer através de administração, ao indivíduo, de uma quanti- dade eficaz de uma composição incluindo um composto de fórmula Il ou fórmula III, em combinação com uma ou mais terapias ou procedimentos 20 médicos eficazes no tratamento de câncer. Outras terapias ou procedimen- tos médicos incluem terapia anti-câncer adequada (por exemplo, terapia com fármaco, terapia de vacina, terapia com gene, terapia fotodinâmica) ou pro- cedimento médico (por exemplo, cirurgia, tratamento de radiação, aqueci- mento de hipertermia, transplante de medula óssea ou célula tronco). Em um 25 aspecto, a uma ou mais terapias anti-câncer ou procedimentos médicos a- dequados é selecionado de tratamento com um agente quimioterapêutico (por exemplo, fármaco quimioterapêutico), tratamento de radiação (por e- xemplo, raio X, γ-raio ou feixe de elétrons, prótons, nêutrons ou partículas a), aquecimento de hipertemia (por exemplo, micro-ondas, ultrassom , ablação 30 com radio-freqüência), terapia de vacina (por exemplo, vacina para carcino- ma hepatocelular com gene AFP, vacina de vetor adenoviral AFP, AG-858, vacina para câncer de mama de secreção de GM-CSF alogeneica, vacinas de peptídeo de células dendríticas), terapia com gene (por exemplo, vetor Ad5CMV-p53, adenovetor que codifica MDA7, fator alfa de necrose de tumor de adenovírus 5), terapia fotodinâmica (por exemplo, ácido aminolevulínico, motexafin lutécio), cirurgia e transplante de medula óssea e célula tronco.
Em um aspecto, a invenção proporciona um método de trata- mento de um câncer através de administração, ao indivíduo, de uma quanti- dade eficaz de uma composição incluindo um composto de fórmula Il ou fórmula III, em combinação com um ou mais agentes quimioterapêuticos a- dequados. Em um aspecto, o um ou mais agentes quimioterapêuticos ade- quados é selecionado de um agente de alquilação incluindo, mas não limita- do a, adozelesina, altretamina, bizelesina, busulfan, carboplatina, carboquo- na, carmustina, clorambucila, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, estra- mustina, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improsulfan, irofulven, Iomusti- na, mecloretamina, melphalan, oxaliplatina, piposulfan, semustina, estrepto- zocina, temozolomida, tiotepa e treosulfan; um antibiótico incluindo, mas não limitado a, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubici- na, idarubicina, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, neocarzinostatina, pen- tostatina e plicamicina; um anti-metabólito incluindo, mas não limitado a, a- zacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxu- ridina, fludarabina, 5-fluorouracila, ftorafur, gemcitabina, hidróxiuréia, mer- captopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, raltitrexed, tioguanina e trimetrexato; uma imunoterapia incluindo, mas não limitado a, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzu- mab, rituximab, tositumomab, trastuzumab e 90 Y ibritumomab tiuxetan; um hormônio ou antagonista hormonal incluindo, mas não limitado a, anastrozo- la, androgênios, buserelina, dietilstilbestrol, exemestano, flutamida, fulves- trant, goserelina, idoxifeno, letrozola, leuprolida, magestrol, raloxifeno, tamo- xifeno e toremifeno; um taxano incluindo, mas não limitado a, DJ-927, doce- taxel, TPI287, paclitaxel e DHA-paclitaxel; um retinóide incluindo, mas não limitado a, alitretinoína, bexaroteno, fenretinida, isotretinoína e tretinoína; um alcalóide incluindo, mas não limitado a, etoposídeo, homoharringtonina, teni- posídeo, vinblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina; um agente anti- angiogênico incluindo, mas não limitado a, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metóxiestradiol, Ienalidomida e talidomida; um inibidor de topoi- somerase incluindo, mas não limitado a, amsacrina, edotecarina, exatecan, irinotecan (também o metabólito ativo SN-38 (7-etil-10-hidróxi- camptotecina)), rubitecan, topotecan e 9-aminocamptotecina; um inibidor de quinase incluindo, mas não limitado a, erlotinib, gefitinib, flavopiridol, imatinib mesilato, lapatinib, sorafenib, sunitinib malato, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-hidróxistaurosporina) e vatalanib; um inibidor de transdução de sinal objetivado incluindo, mas não limitado a bortezomib, geldanamicina e rapamicina; um modificador de res- posta biológica incluindo, mas não limitado a, imiquimod, interferon-a e inter- leucina-2; e outros quimioterapêuticos incluindo, mas não limitado a 3-AP (3- amino-2-carbóxialdeído tio-semicarbazona), aminoglutetimida, asparaginase, briostatina-1, cilengitida, E7389, ixabepilona, procarbazina, sulindac, temsi- rolimus, tipifarnib. De preferência, o método de tratamento de um câncer en- volve administração, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma compo- sição de fórmula II, fórmula Ill ou fórmula IV em combinação com um agente quimioterapêutico selecionado de 5-fluorouracila, carboplatina, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatina, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevaci- zumab, cetuximab ou erlotinib.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata- mento ou profilaxia de uma doença ou condição em um mamífero através de administração, ao mamífero, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula Il ou fórmula III, um pró-fármaco de tal composto ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto ou pró-fármaco. O composto pode estar sozinho ou ser parte de uma composição.
Em um aspecto relacionado, a invenção proporciona kits que incluem uma composição conforme descrito aqui. Em modalidades particula- res, a composição é embalada, por exemplo, em um recipiente, garrafa, frasco, o qual pode ser ainda embalado, por exemplo, dentro de uma caixa, envelope ou saco; a composição é aprovada pela .S. Food and Drug Admi- nistration ou agência regulatória similar para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano; a composição é aprovada para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano, para uma doença ou condi- ção mediada por c-kit e/ou c-fms; o kit da invenção inclui instruções por es- crito sobre o uso e/ou outra indicação de que a composição é adequada ou 5 aprovada para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano, para uma doença ou condição mediada por c-kit e/ou c-fms; a composição é embalada em uma dose unitária ou forma de dose única, por exemplo, pílu- las, cápsulas para dose única ou similares.
Em outro aspecto, a presente invenção também proporciona um método para modulação de atividade de c-kit ou c-fms através de contato de c-kit ou c-fms com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula Il ou fórmula Ill e todas as submodalidades dos mesmos ativos sobre c-kit e/ou c- fms (tal como os compostos desenvolvidos usando os métodos descritos aqui). O composto é, de preferência, fornecido em um nível suficiente para modular a atividade de c-kit ou c-fms em pelo menos 10%, mais preferivel- mente, pelo menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais de 90%. Em muitas modalidades, o composto estará em uma concentração de cerca de 1 μΜ, 100 μΜ ou 1 mM ou em uma faixa de 1-100 nM, 100-500 nM, 500-1000 nM, 1-100 μΜ, 100-500 μΜ ou 500-1000 μΜ. Em modalidades par- ticulares, o contato é realizado in vitro.
Aspectos e modalidades adicionais serão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS
Conforme usado aqui, as seguintes definições se aplicam:
"Halo" e "halogênio" refere-sem a todos halogênios que são clo-
ro (Cl), flúor (F), bromo (Br) ou iodo (I).
"Hidroxila" e "hidróxi" refere-sem ao grupo -OH.
"Tiol" refere-se ao grupo -SH.
"Alquila inferior", sozinha ou em combinação, significa um radical derivado de alcano contendo de 1 a 6 átomos de carbono (a menos que es- pecificamente definido) que inclui uma alquila de cadeia reta ou ramificada. O grupo alquila de cadeia reta ou ramificada é preso em qualquer ponto dis- ponível para produzir um composto estável. Em muitas modalidades, uma alquila inferior é um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 2, átomos de carbono, tal como metila, etila, propila, isopro- pila, butila, t-butila e similares. "Alquila inferior opcionalmente substituída" 5 denota alquila inferior que é independentemente substituída por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes presos em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. Por exemplo, "alquila inferior substituída por flúor" denota um grupo alquila inferior substi- tuída por um ou mais átomos de flúor, tal como perfluoroalquila onde, de pre- 10 ferência, a alquila inferior é substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Embora seja entendido que substituições são presas em qualquer átomo disponível para produzir um composto está- vel, quando alquila opcionalmente substituída é um grupo R de uma porção tal como -OR, -NHR, -C(O)NHR e similares, substituição do grupo alquila R 15 é tal que a substituição do carbono na alquila ligado a qualquer -O-, -S-ou - N-da porção (exceto onde -N-é um átomo no anel heteroarila) exclui substi- tuintes que poderiam resultar em qualquer -O-, -S-ou -N-do substituinte (ex- ceto onde -N-é um átomo no anel heteroarila) sendo ligado ao carbono da alquila ligado a qualquer -O-, -S-ou -N-da porção.
"Cicloalquila" refere-se a sistemas de anel de carbono saturados
ou insaturados, monocíclicos não-aromáticos, bicíclicos ou tricíclicos de 3 a 10, também 3 a 8, mais preferivelmente, 3 a 6, membros no anel, tal como ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila e similares. Uma "cicloalqui- la substituída" é a cicloalquila que é independentemente substituída por um 25 ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes pre- sos em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável.
"Heterocicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila não- aromático saturado ou insaturado tendo de 5 a 10 átomos, no qual de 1 a 3 átomos de carbono no anel são substituídos por heteroátomos O, S ou N e 30 são, opcionalmente, fundidos com benzo ou heteroarila de 5 a 6 elementos no anel. Heterocicloalquila também se destina a incluir S ou N oxidado, tal como sulfinila, sulfonila e N-óxido de um anel terciário de nitrogênio. Hetero- cicloalquila também se destina a incluir compostos nos quais um dos carbo- nos no anel é oxo-substituído, isto é, o carbono no anel é um grupo carboni- Ia1 tal como Iactonas e lactames. O ponto de fixação do anel heterocicloal- quila é um átomo de carbono ou nitrogênio, de modo que um anel estável é 5 retido. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, mas não estão limita- dos a, morfolino, tetra-hidrofuranila, di-hidropiridinila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperazinila, di-hidrobenzofurila e di-hidroindolila. Uma "hetero- cicloalquila substituída" é a heterocicloalquila que é independentemente substituída por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 10 substituintes, presos em qualquer átomo disponível para produzir um com- posto estável.
"Arila" sozinha ou em combinação, refere-se a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico cotendo hidrocarbonetos aromáticos, tais como fenila ou naftila, o qual é opcionalmente fundido com uma cicloalquila, de 15 preferência, de 5 a 7, mais preferivelmente, 5 a 6 elementos no anel. Uma "arila substituída" é uma arila que é independentemente substituída por um ou mais, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes, pre- sos em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável.
"Heteroarila", sozinha ou em combinação, refere-se a uma estru- tura de anel aromático monocíclica contendo 5 ou 6 átomos no anel ou um grupo aromático bicíclico tendo 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, de preferência, 1 a 4, mais preferivelmente, 1 a 3, ainda mais preferivelmente, 1 a 2, heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S e N. Heteroarila também se destina a incluir S ou N oxidado, tal como sulfinila, sulfonila e N-óxido de um anel terciário de nitrogênio. Um á- tomo de carbono ou nitrogênio é o ponto de fixação da estrutura de anel he- teroarila, de modo que um composto estável é produzido. Exemplos de gru- pos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, piridinila, piridazinila, pirazinila, quinoxalila, indolizinila, benzo[b]tienila, quinazolinila, purinila, indo- lila, quinolinila, pirimidinila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, tienila, isoxazolila, o- xatiadiazolila, isotiazolila, tetrazolila, imidazolila, triazinila, furanila, benzofuri- Ia e indolila. "Heteroarila contendo nitrogênio" refere-se a uma heteroarila em que quaisquer heteroátomos são N. Uma "heteroarila substituída" é uma he- teroarila que é independentemente substituída por um ou mais, de preferên- cia, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes, presos em qualquer áto- mo disponível para produzir um composto estável.
5 "Alcóxi inferior" denota o grupo -ORz, onde Rz é alquila inferior.
"Alcóxi inferior substituído" denota alcóxi inferior no qual Rz é alquila inferior substituída por um ou mais substituintes, conforme indicado aqui, preso a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. De preferên- cia, a substituição de alcóxi inferior é por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, tam- 10 bém 1, 2 ou 3 substituintes. Por exemplo, "alcóxi inferior substituído por flúor " denota alcóxi inferior no qual a alquila inferior é substituída por um ou mais átomos de flúor onde, de preferência, o alcóxi inferior é substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Embora seja entendido que substituições sobre o alcóxi são presas a qualquer átomo dis- 15 ponível para produzir um composto estável, a substituição do alcóxi é tal que -O-, -S-ou -N-(exceto onde N é um átomo no anel heteroarila), não estão ligados ao carbono da alquila ligado ao -O-de alcóxi. Ainda, onde alcóxi é descrito como um substituinte de outra porção, o oxigênio de alcóxi não está ligado a um átomo de carbono que é ligado a um -O-, -S-ou -N-da outra 20 porção (exceto onde N é um átomo no anel heteroarila) ou a um carbono de alceno ou alcino da outra porção.
"Alquiltio inferior" denota o grupo -SRaa, onde Raa é alquila infe- rior. " Alquiltio inferior" denota alquiltio inferior no qual Raa é alquila inferior substituída por um ou mais substituintes, conforme indicado aqui, presos em 25 qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. De preferên- cia, a substituição do alquiltio inferior é por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, tam- bém 1, 2 ou 3 substituintes. Por exemplo, "alquiltio inferior substituído por flúor" denota alquiltio inferior no qual a alquila inferior é substituída por um ou mais átomos de flúor onde, de preferência, o alquiltio inferior é substituído 30 por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Embo- ra seja entendido que substituições sobre o alcóxi são presas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, a substituição do al- quiltio é tal que -O-, -S-ou -N-(exceto onde N é um átomo no anel heteroari- la), não estão ligados ao carbono da alquila ligado ao -S-de alquiltio. Ainda, onde alquiltio é descrito como um substituinte de outra porção, o enxofre de alquiltio não está ligado a um átomo de carbono que é ligado a um -O-, -S- 5 ou -N-da outra porção (exceto onde N é um átomo no anel heteroarila) ou a carbono de alceno ou alcino da outra porção.
"Monoalquilamino" denota o grupo -NHRbb onde Rbb é alquila inferior. "Dialquilamino" denota o grupo -NRbbRcc, onde Rbb e Rcc são, inde- pendentemente, alquila inferior. "Cicloalquilamino" denota o grupo -NRddRee, onde Rdd e Ree se combinam com o nitrogênio para formar uma heterociclo- alquila de 5 a 7 elementos, onde a heterocicloalquila pode conter um hetero- átomo adicional dentro do anel, tal como -O-, -N-ou -S-e pode também ser ainda substituída por alquila inferior. Exemplos de heterocicloalquila de 5 a 7 elementos incluem, mas não estão limitados a, piperidina, piperazina, 4- metilpiperazina, morfolina e tiomorfolina. Embora deva ser entendido que, quando monoalquilamino, dialquilamino ou cicloalquilamino são substituintes sobre outras porções que são presas em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, o nitrogênio de monoalquilamino, dialquilami- no ou cicloalquilamino como substituintes não está ligado a um átomo de carbono que é ligado a um -O-, -S-ou -N-da outra porção.
Conforme usado aqui, o termo doença ou condições mediada por c-kit refere-se a uma doença ou condição na qual a função biológica de c-kit afeta o desenvolvimento e/ou curso da doença e/ou condição e/ou na qual modulação de c-kit altera o desenvolvimento, curso e/ou sintomas. Por 25 exemplo, mutações no gene de c-kit, tais como as mutações W42, Wv e W41 reportadas por Herbst e outros (J. Biol. Chem., 1992, 267: 1321 Ο- Ι 3216) conferem características fenotípicas graves, intermediárias e bran- das, respectivamente. Essas mutações atenuam a atividade de quinase de tirosina intrínseca do receptor em diferentes graus e são modelos para o e- 30 feito de modulação da atividade de c-kit. Uma doença ou condição mediada por c-kit inclui uma doença ou condição para a qual inibição de c-kit propor- ciona um benefício terapêutico, por exemplo, em que o tratamento com inibi- dores de c-kit, incluindo os compostos descritos aqui, proporciona um bene- fício terapêutico ao indivíduo que está sofrendo de ou em risco da doença ou condição.
Conforme usado aqui, o termo condição ou doença mediada por c-fms refere-se a uma doença ou condição na qual a função biológica de c- fms afeta o desenvolvimento e/ou curso da doença ou condição e/ou no qual modulação de c-fms altera o desenvolvimento, curso e/ou sintomas. Por e- xemplo, o camundongo mutante CsfIrVCsfIrde Dai e outros (Blood, 2002, 99: 111-120), o qual carece de c-fms, é um modelo animal para doenças ou condições em que atividade de c-fms foi eliminada. Uma doença ou condi- ção mediada por c-fms inclui uma doença ou condição para a qual inibição de c-fms proporciona um benefício terapêutico, por exemplo, em que o tra- tamento com inibidores de c-fms, incluindo os compostos descritos aqui, proporciona um benefício terapêutico ao indivíduo que está sofrendo de ou em risco da doença ou condição.
Conforme usado aqui, o termo "composição" refere-se a uma formulação adequada para administração a um animal considerado para fins terapêuticos que contém pelo menos um composto farmaceuticamente ativo e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
O termo "farmaceuticamente aceitável" indica que o material in-
dicado não tem propriedades que poderiam fazer com que um médico pru- dente evitasse a administração do material a um paciente, levando em conta a doença ou condições a serem tratadas e a respectiva via de administra- ção. Por exemplo, comumente é requerido que tal material seja essencial- mente estéril, por exemplo, para injetáveis.
No presente contexto, os termos "terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" indicam que os materiais ou quantidade de material é eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doen- ça ou condição médica e/ou prolongar a sobrevivência do indivíduo que está sendo tratado.
Conforme usado aqui, o termo "modulação" ou "modular" refere- se a um efeito de alteração de uma atividade biológica, especialmente uma atividade biológica associada a uma biomolécula em particular, tal como c-kit ou c-fms. Por exemplo, um agonista ou antagonista de uma biomolécula em particular modula a atividade dessa biomolécula, por exemplo, uma enzima.
O termo "atividade de c-kit" refere-se a uma atividade biológica, particularmente incluindo atividade de quinase. O termo "atividade de c-fms" refere-se a uma atividade biológica de c-fms, particularmente incluindo ativi- dade de quinase.
I. Geral
Em um aspecto, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula II, lia, Nb, lie, Hg, Np ou Ill e todas as submodalidades das mesmas, que são inibidores de c-kit, c-fms ou c-kit e c-fms e ao uso dos compostos no tratamento de doenças que são mediadas por c-kit, c-fms ou c-kit e c-fms. Doenças exemplificativas associadas com c-Kit
Os compostos descritos aqui são úteis para o tratamento de dis- 15 túrbios relacionados à c-kit, por exemplo, doenças relacionadas à transdu- ção de sinal de quinase desregulada, incluindo distúrbios celulares prolifera- tivos, distúrbios fibróticos e distúrbios metabólicos, dentre outros. Conforme descrito em maiores detalhes abaixo e em Lipson e outros, U.S. 20040002534 (pedido U.S. 10/600.868, depositado em 23 de Junho de 20 2003), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade, distúrbios celulares proliferativos os quais podem ser tratados através da presente in- venção incluem cânceres e distúrbios proliferativos de mastócitos.
A presença de c-kit também foi associada a uma série de dife- rentes tipos de câncer. Além disso, a associação entre anormalidades em c- 25 kit e doença não está restrita ao câncer. Como tal, c-kit foi associada à ma- lignidades, incluindo tumores de mastócitos, câncer de pulmão de células pequenas, câncer testicular, tumores estromais gastrointestinais (GISTs), glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carcinomas do trato genital femi- nino, sarcomas de origem neuroectodérmica, carcinoma colorretal, carcino- 30 ma in situ, neoplasia de células de Schwann associada à neurofibromatose, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogênea crônica, mastocitose, melanoma e tumores de mastócitos caninos e doenças inflamatórias, incluindo asma, artrite reumatóide, rinite alérgica, esclerose múltipla, síndrome inflamatória do intestino, rejeição a transplante e hipereo- sinofilia.
Doenças exemplificativas associadas com c-fms 5 A presença de c-fms foi associada a uma série de diferentes ti-
pos de doenças. Como tal, c-fms foi associada a distúrbios imunes, incluindo artrite reumatóide, lupus eritematoso sistêmico (SLE) e rejeição a transplan- te; doenças inflamatórias, incluindo síndrome inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), enfisema Doença de Kawasaki, síndrome hemofagocítica (síndrome de ati- vação de macrófago), retículo-histiocistose multicêntrica e aterosclerse; dis- túrbios metabólicos, incluindo mas não limitada a diabetes do Tipo I, diabe- tes do Tipo II, resistência à insulina, hiperglicemia obesidade e lipólise; dis- túrbios da estrutura óssea; mineralização e formação e reabsorção óssea, incluindo, mas não limitada a osteoporose, risco aumentado de fraturo, do- ença de Paget, hipercalcemia osteólise mediada por infecção (por exemplo, osteomielite), osteólise e metástase de câncer para o osso; doenças renais, incluindo nefrite (por exemplo, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite por lupus), necrose tubular, complicações renais associadas ao diabetes (por exemplo, nefropatia diabética) e hipertrofia renal; distúrbios do sistema ner- voso central, incluindo esclerose múltipla, derrame, mal de Alzheimer e mal de Parkinson, dor inflamatória e crônica, incluindo dor óssea; e cânceres, incluindo mieloma múltiplo, leucemia mielóide aguda (AML), leucemia mie- lóide crônica (CML), câncer de próstata, câncer de mama, câncer ovariano e metástase de tumores para outros tecidos.
Doenças exemplificativas associadas a TrkA e TrkB
TrkA: A quinase-alvo TrkA (isto é, quinase de tirosina neurotrófi- ca, receptor, tipo I) é uma quinase de tirosina de 140 kDa codificada pelo cromossoma 1q21-q22 (símbolo: NTRK1). Inibidores de TrkA podem ser ú- 30 teis no tratamento de dor (por exemplo, dor crônica, dor neuropática), câncer (por exemplo, câncer de próstata, câncer de pulmão, leucemia mielóide, cân- cer pancreático), artrite, distúrbios alérgicos (por exemplo, asma) retinopatia diabética, degeneração macular e psoríase.
TrkB: A quinase-alvo TrkB (isto é, quinase de tirosina neurotrófi- ca, receptor, tipo 2) é uma quinase de tirosina de 145 kDa codificada pelo cromossoma 9q22.1 (símbolo: NTRK2). Inibidores de TrkB podem ser úteis no tratamento de câncer (por exemplo, câncer de próstata, câncer de pul- mão, tumores de Wilms, neuroblastoma, câncer pancreático).
Doenças exemplificativas associadas à HGK
HGK: A quinase-alvo HGK (quinase geradora de hematopoiético / quinase semelhante a centro germinal, conhecida como proteína quinase 4 10 mitógeno ativada) é uma quinase de serina/treonina de 130 kDa codificada pelo cromossoma 2q11.2-q12 (símbolo: MAP4K4). Inibidores de HGK podem ser úteis no tratamento de indicações metabólicas, incluindo ressensibiliza- ção de gordura e células musculares à insulina, alívio da patologia em adi- pócitos, alívio da patologia em células musculares e diabetes do tipo II; uma 15 ampla faixa de indicações oncológicas, incluindo bloqueio da migração, in- vasão e metástase em muitos tipos de tumor diferentes; e doenças autoimu- nes mediadas por células T.
V. Técnicas orgânicas sintéticas
Há uma ampla série de métodos sintéticos na técnica para ir de 20 encontro ao desafio de construir moduladores potenciais. Muitos desses mé- todos sintéticos orgânicos são descritos em detalhes em fontes de referência padrões utilizadas por aqueles versados na técnica. Um exemplo de tal referência é March, 1994, Advanced Orqanic Chemistrv: Reactions. Mecha- nisms and Structure, New York, McGraw Hill. Assim, as técnicas úteis para 25 sintetizar um modulador potencial de função de quinase estão prontamente disponíveis para aqueles versados na técnica de síntese orgânica.
VI. Formas alternativas de compostos ou derivados
Formas alternativas ou derivados, tais como (a) isômeros, pró- fármacos e metabólitos ativos, (b) tautômeros, estereoisômeros, regioisôme- ros e formas solvatadas, (c) pró-fármacos e metabólitos, (d) sais farmaceuti- camente aceitáveis e (e) formas polimórficas, são descritas, por exemplo, na publicação de pedido de patente US número 2007/0032519, a divulgação da qual é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
VII. Administração
Os métodos e compostos serão, tipicamente, usados em terapia para seres humanos. No entanto, eles também podem ser usados para tratar 5 indicações similares ou idênticas em outros animais. Nesse contexto, os termos "indivíduo", "animal" e semelhantes refere-sem a seres humanos e vertebrados não-humanos, por exemplo, mamíferos, tais como primatas não- humanos, animais de esporte e comerciais, por exemplo, eqüinos, bovinos, suínos, ovinos, roedores e animais de estimação, por exemplo, caninos e 10 felinos. Uma descrição de possíveis métodos e vias de administração pode ser encontrada, por exemplo, na publicação de pedido de patente US núme- ro 2007/0032519, a divulgação da qual é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
Exemplos
Uma série de exemplos ilustrativos da presente invenção é des-
crita abaixo. Na maioria dos casos, técnicas alternativas também poderiam ser usadas. Os exemplos se destinam a ser ilustrativos e não são Iimitativos ou restritivos do escopo da invenção. A menos que especificamente mencio- nado o contrário, em casos onde um número de composto não é precedido 20 por um "P-" (por exemplo, "P-0001") na seção exemplos, a nomeação e/ou enumeração do composto não está relacionada à nomeação e/ou enumera- ção empregada em outras seções do presente pedido. Similarmente, a no- meação e enumeração de estrutura e substituinte nos exemplos são inde- pendentes da nomeação e enumeração de estrutura e substituinte nas se- 25 ções acima do presente pedido, a menos que claramente indicado de outro modo.
Nos Exemplos a seguir, deve ser entendido que os solventes e reagentes usados ou sugeridos não são Iimitativos e podem ser substituídos apropriadamente por solventes e reagentes conhecidos por aqueles versa- 30 dos na técnica. Os produtos de reação podem ser isolados através de meios conhecidos na técnica, tais como extração com um solvente adequado, pre- cipitação a partir de um solvente adequado, cromatografia usando um siste- ma de solvente adequado, incluindo cromatografia em coluna de sílica-gel, HPLC, TLC preparativa e similares. Métodos exempIificativos para a síntese dos compostos da presente invenção podem ser encontrados na publicação de pedido de patente US número 2007/0032519, a divulgação da qual é aqui incorporada por referência. O núcleo de 1H-pirrol[2,3-b]piridina dos compos- tos descritos nos exemplos também pode ser referido como 7-azaindol nos exemplos.
Exemplo 1: Síntese de f5-(5-bromo-1H-pirrolf2.3-bfoiridin-3-ilmetil)-piridin-2- il1-(4-cloro-benziP-amina (P-0038)
[5-(5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-cloro- benzil)-amina P-0038 foi sintetizada em 5 etapas a partir de 2-Amino-5- bromopiridina 15 comercialmente disponível, conforme mostrado no Esque- ma 19,
Esquema 19
Etapa 1-Síntese de (5-bromo-piridin-2-il)-(4-cloro-benzil)-amina (41)
À 2-Amino-5-bromopiridina (15, 6,10 g, 0,0352 mois) em tolueno (90,0 mL) foram adicionados 4-clorobenzaldeído (40, 5,00 g, 0,0356 mois), ácido trifluoroacético (8,0 mL, 0,10 mois) e trietilsilano (16,5 mL, 0,103 mois). A reação foi aquecida até refluxo durante 48 horas. A reação foi concentra- da, entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de só- dio e concentrada. O resíduo bruto foi cristalizado com acetato de etila para proporcionar o composto (41, 6,8 g, 65,4%). Etapa 2 - Síntese de 6-(4-cloro-benzilamino)-piridina-3-carbaldeído (42)
À (5-bromo-piridin-2-il)-(4-cloro-benzil)-amina (41, 10,00 g, 0,03360 mois) em Tetra-hidrofurano (400,0 mL) sob uma atmosfera de nitro- gênio a -78 0C foi adicionado n-butilítio (17,5 mL, ciclohexano a 2,00 M). A- 5 pós 90 minutos, terc-butilítio (42,00 mL, hexano a 1,70 M) foi adicionado à reação. Após 80 minutos, N,N-dimetilformamida (6,9 mL, 0,089 mois) foi adi- cionada à reação. A mistura de reação foi agitada a -78 0C durante 2 horas e, então, deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi entornada em água e extraída com acetato de etila. A 10 camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar o composto bruto, o qual foi cristalizado a partir de terc-butil metil éter para fornecer o composto (42, 7,66 g, 92,2%). Etapa 3 - Síntese de terc-butil éster de ácido (4-cloro-benzil)-(5-formil- piridin-2-il)-carbâmico (43)
A 6-(4-cloro-benzilamino)-piridina-3-carbaldeído (42, 2,00 g, 8,11
mmols) em diclorometano (20,0 mL) foram adicionados trietilamina (1,70 mL, 12,2 mmols), dicarbonato de di-terc-butila (2,00 g, 9,16 mmols) e 4- dimetilaminopiridina (52,3 mg, 0,43 mmols). A reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 48 horas. A reação foi concentrada e purificada a- 20 través de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% para proporcionar o composto (43, 2,50 g, 89,3%). Etapa 4 - Síntese de terc-butil éster de ácido {5-[(5-bromo-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-hidróxi-metil]-piridin-2-il}-(4-cloro-benzil)-carbâmico (45)
À 5-bromo-7-azaindol (44, 198,0 mg, 1,01 mmol) em metanol 25 (30,0 mL, 0,741 mois) foram adicionados terc-butil éster de ácido (4-cloro- benzil)-(5-formil-piridin-2-il)-carbâmico (43, 355,0 mg, 1,02 mmols) e hidróxi- do de potássio (80,0 mg, 1,42 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente 48 horas. A mistura de reação foi entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca so- 30 bre sulfato de sódio, concentrada e purificada através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com metanol em diclorometano a 8% para proporcionar o composto (45, 200,0 mg, 36,8%). Etapa 5 - Síntese de [5-(5-bromo-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-Hmetil)-piridin-2-il]- (4-cloro-benzil)-amina (P-0038)
A terc-butil éster de ácido {5-[(5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)-hidróxi-metil]-piridin-2-il}-(4-cloro-benzil)-carbâmico (45, 180,0 mg, 0,33 mmols) em acetonitrila (30,0 mL) foram adicionados ácido trifluoroacético (2,0 mL, 0,026 mois) e trietilsilano (4,0 mL, 0,025 mois). A reação foi aqueci- da até refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada através de uma croma- tografia de coluna de sílica-gel eluindo com metanol em diclorometano a 10% para proporcionar o composto (P-0038, 120 mg, 85,2%).
MS (ESI)[M+H+]+ = 427,2, 429,2.
Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo do esquema 19, opcionalmente substituindo 4-clorobenzaldeído 40 por um alde- ído apropriado na etapa 1 e opcionalmente substituindo 5-bromo-7-azaindol 44 por uma azaindol apropriada na etapa 4. Os compostos a seguir foram feitos seguindo este procedimento:
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0181),
[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-l]-(6-trifluorometil- piridin-3-ilmetil)-amina (P-0182),
3-[6-(4-cloro-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3-
b]piridina-5-carbonitrila (P-0257),
3-[6-(4-trifluorometil-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0269),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- fluorobenzil)-amina (P-0270),
3-[6-(2-fluorobenzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0271),
(2-fluorobenzil)-[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0272),
3-{6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (P-0273),
3-[6-(2-trifluorometil-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0274),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina (P-0275),
[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina (P-0276),
3-[6-(2,6-diflúor-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0277),
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2,6-diflúor-
benzil)-amina (P-0278),
(2-cloro-benzii)-[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0279),
(2-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin- 2-il]-amina (P-0280),
3-[6-(2-cloro-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0281),
(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0282),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metóxi-
piridin-3-ilmetil)-amina (P-0283),
3-{6-[(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (P-0284),
(2-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0285),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-iI]-(2-metóxi- piridin-3-ilmetil)-amina (P-0286),
3-{6-[(2-metóxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (P-0287),
(2-etóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-
amina (P-0288),
(2,5-diflúor-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0296),
(2,5-diflúor-benzil)-[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0297),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2,5-diflúor- benzil)-amina (P-0298),
3-[6-(2,5-diflúor-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0299),
3-[6-(2-trifluorometóxi-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0321),
[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-trifluorometóxi-
benzil)-amina (P-0322),
3-[6-(2-etóxi-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0323),
[5-(5-flúor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina (P-0325),
[5-(5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina (P-0326),
(2-cloro-benzil)-[5-(5-flúor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0327),
(2-cloro-benzil)-[5-(5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0328),
(2,5-diflúor-benzil)-[5-(5-flúor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0329),
(2,5-diflúor-benzil)-[5-(5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0330),
[5-(5-flúor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metóxi- piridin-3-ilmetil)-amina (P-0331),
(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0332),
(2,6-diflúor-benzil)-[5-(5-flúor-1H-pirrol[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0333),
(2,6-diflúor-benzil)-[5-(5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0334),
(2-metóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0336),
3-[6-(2-metóxi-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila (P-0337),
(2,6-diflúor-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0340) e
(2,6-diflúor-benzil)-[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0341).
A tabela a seguir indica o aldeído usado na etapa 1 na coluna 3
e a azaindol usada na etapa 4 na coluna 2 para fornecer o composto da co- luna 4. A Coluna 1 fornece o número do composto e a Coluna 5 o resultado de espectrometria de massa medida._
Número do Azaindol Aldeído Estrutura do MS [M+H+]+ composto na etapa 4 na etapa 1 composto P-0181 N 0^Orcf3 418,2 P-0182 N N 0UQrcr' N H 384,2 P-0257 N N N N 374,2 " H " H P-0269 " H V-O^cf* " H 408,7 P-0270 aTX> F 367,0 nK P-0271 NV)3 F " M 358,0 Ρ-0272 Τ)3 vp VVfc^ 347,0 N N F Ν H Ρ-0273 n'YjO °UQrCFi " H 409.4 Ν H Ρ-0274 " H vp ^txç^hP 408.5 CF3 Ρ-0275 vp ^-o-nítP 417.0 CF3 Μ 8 Ρ-0276 Vp ^curO 397.6 CF3 Of^ ~ Ρ-0277 Ν*Τ)3 Op -OtTc^ 376.5 " H F Sr * ” H Ρ-0278 aXXS Cp Ν H 385.0 N N F H Ρ-0279 TjO °UÇ) ^rwrP 363.0 Cl YsTx 01 Ρ-0280 °ΧΓ> v-p 383.3 N N Cl Ν H Ρ-0281 "\τ> 'Vp -O^5 374.0 " H Cl Ρ-0282 YjQ VQ'0' r Λ ^TVo 360.8 nK W" Ρ-0283 °'Ό3 VQ-q^ H 380.0 " H Ρ-0284 Ν*ΤΧ> v-G'0' 371.5 -η Ρ-0285 YD vp ^r<y-^Q 360.1 «πι \ Xq “ ' Ρ-0286 ciTjD V-O «-p-fcKr 380.Ü "Η \ P-U287 NV)3 N 371.0 N n °χ Ν H Ρ-0288 03 vp 359.6 H Ov^ P-Ü296 03 F 351,6 " H F ΡΌ297 Ύ)3 F 365.5 V^ F Ρ-0298 °Τ)3 °^φ 385.9 F Ρ-0299 Ν'Ύ)3 °^φ -^rf-O-rP 376.4 N N F vN W Ν H * H p-om Ν*Τ)3 vp -Of^ 424.6 V-β 0lCF=J Ρ-0322 03 Mp rnO-N^P 399.5 -Ol 0vCF3 Co Ν V VlS Ρ-0323 Νχθ3 Vp Ν W 384.7 N N V- Ν H Ρ-0325 fTj3 Vp . ,/ΓΛ/ 401.5 N N CF3 fTX^n FlC Ν H P-G326 Gz vp O-NirO 413.4 ο CF3 Ν H \ Ρ-0327 fTj3 vp 367.2 Cl Ρ-0328 '°Vq Vp 379.0 Cl Ρ-0329 Ύ)3 F 369.7 N N " H Ρ-0330 \ F 381.6 O F ZW ■szj P-0331 YjO o*Xr°' 364.5 nB P-0332 "°YjO 376,4 P-0333 fTjO Op F\ 369.6 H F " H P-0334 "0TjO Op 381.6 F P-0336 OO vp 345.7 " H ΡΌ337 Vx> vp r-rvNírP 370.7 0V ncYy-O-* \ * a P-0340 03 cCp J-O-irP 351.5 F * M P-034J 'ΧΊΟ Op 365.5 N H F Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo do esquema 19, Etapas 4 e 5, substituindo terc-butil éster de ácido (4-cloro- benzil)-(5-formil-piridin-2-il)-carbâmico 43 por um aldeído protegido e 5- bromo-7-azaindol 44 por uma azaindol apropriada na etapa 4. Os aldeídos 5 foram preparados conforme descrito no Exemplo 60. Os compostos a seguir foram feitos seguindo este procedimento:
3-{2-cloro-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3- ilmetil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (P-0232),
[6-cloro-5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0233),
[6-cloro-5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0234),
(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0235), 3-{6-[(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (P-0256),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- difluorometóxi-benzil)-amina (P-0338),
3-[6-(2-difluorometóxi-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3-
b]piridina-5-carbonitrila (P-0339),
A tabela a seguir indica o aldeído usado na coluna 2 e a azaindol usada na coluna 3 para fornecer o composto da coluna 4. A Coluna 1 forne- ce o número do composto e a Coluna 5 o resultado da espectrometria de massa medida.
Número Aldeído Azaindol Composto MS do com¬ [M+HT posto P-0232 rÇ&CT' N-& " M 443,0 0 Ci Xo N H P-0233 0 Cl '“Ό3 N W [M-Hi]' N H = 446.1 P-0234 cr- OO 430.1 P-0235 r-Q^ " H 383.9 ° Cl P-0256 ” H /""λ 375.2 r-Cy*^ ncWV N H P-0338 ° >0 ^ N N r-0«{rP 415.0 F n H αΧ*Γ" v P-0339 ° yo "03 406.6 F N H Exemplo 2: Síntese de 1-triisopropil-silanil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3- carbaldeído 47,
Composto 47 foi sintetizado em 2 etapas a partir de 7-azaindol 1 conforme descrito no Esquema 20.
Esquema 20 I EtaPa 1
N-N
47
Etapa 1 - Preparação de 1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbaldeído
(46):
A 1H-pirrol[2,3-b]piridina (1, 16,0 g, 135 mmols) em água (110 ml_), foram adicionados hexametileno tetramina (26,0 g, 185 mmols) e ácido 5 acético (55,0 mL, 967 mmols). A reação foi submetida a refluxo durante 12 horas. Água (329 mL) foi adicionada e a reação foi esfriada para a tempera- tura ambiente. A reação foi filtrada e lavada com água para proporcionar o composto (46, 15,0 g, 76%).
MS (ESI)[M+H+]+ = 147.
Etapa 2 - Preparação de 1-tri-isopropil-silanil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3- carbaldeído (47):
A 1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbaldeído (46, 4,05 g, 27,71 mmols) em Tetra-hidrofurano (30,0 mL) foram adicionados hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 1,5 g, 38 mmols) e cloreto de triisopropil-silila (8,0 15 mL, 38 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada duran- te 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi entornada em água e ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e puri- ficado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com a- 20 cetato de etila em hexano a 10% para proporcionar o composto (47, 3,0 g, 36%).
MS (ESI)[M+H+]+ = 303,
1 -(terc-Butil-dimetil-silanil)-3-iodo-1 H-pirrol[2,3-b]piridina 66
(
-si/ foi preparado seguindo o protocolo do esquema 20 Etapa 2, substituindo 1H- pirrol[2,3-b]piridina-3-carbaldeído 46 por 3-iodo-1H-pirrol[2,3-b]piridina e clo- reto de triisopropil-silila por cloreto de terc-Butil-dimetil-silila.
foi preparado seguindo o protocolo do esquema 20, substituindo cloreto de triisopropil-silila por cloreto de benzenossulfonila na etapa 2.
Exemplo 3: Síntese de intermediários 5 substituídos de 7-azaindol
na Etapa 1 a partir de 5-bromo-azaindol comercialmente disponível, confor- me mostrado no Esquema 31.
Esquema 31
(30 mL) foi lentamente adicionado hidreto de sódio (7 g, 60% dispersão em 15 óleo mineral, 0,2 mois). Após a solução se tornar clara, uma solução de 5- bromo-7-azaindol (44, 1,0 g, 0,0051 mois) em N,N-dimetilformamida (5 mL) e brometo de cobre (I) (1,4 g, 0,0098 mois) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 120 0C sob nitrogênio durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e água. A camada 20 orgânica foi coletada, lavada com uma solução de cloreto de amônio e hi- dróxido de amônio (4:1), salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Após
1-Benzenossulfonil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbaldeído 55
5-(2-morfolin-4-il-etóxi)-1H-pirrol[2,3-b]piridina 79 foi sintetizada
Q
<U
78
44
Etapa 1 - 5-(2-morfolin-4-il-etóxi)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (79):
A 4-morfolina etanol (30 mL, 0,2 mois) em N, N-dimetilformamida remoção do solvente, o resíduo foi purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano para fornecer o composto como um sólido esbranquiçado (79, 0,62 g, 50%).
MS (ESI) [M+H+]+ = 248,25.
7-azaindóis 5-substituídas adicionais foram preparadas seguindo
o protocolo do esquema 31, substituindo 4-morfolinaetanol por qualquer 2- dietilamino-etanol, 3-dietilamino-propan-1-ol, 2-piperidin-1-il-etanol ou 2- pirrolidin-1 -il-etanol para fornecer dietil-[2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-etil]- amina, Dietil-[3-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-propil]-amina, 5-(2-piperidin-1 - 10 il-etóxi)-1H-pirrol[2,3-b]piridina e 5-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-1H-pirrol[2,3- b]piridina, respectivamente.
Exemplo 4: Síntese de benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico P-0084
Benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirazol-1-carboxílico P-0084 foi sintetizado em 6 etapas a partir de dimetil- (1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amina 2, conforme mostrado no Esquema 158.
Esquema 158
/ / -N r—N
nS n Boc
2 51f
\
Etapa 2
Etapa 1: Preparação de terc-butil éster de ácido 3-dimetilaminometil- pirrol[2,3-b]piridina-1-carboxílico (511)
A dimetil-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amina (2, 2,50 g, 14,3 mmols) em Tetra-hidrofurano (200,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,685 g, 60% em óleo mineral, 17,1 mmols). Após 10 minutos, dicarbonato de di-terc-butila (3,74 g, 17,1 mmols) foi adicionado à reação. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado atra- vés de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de 5 etila em hexano a 30% para proporcionar um sólido branco (511, 3,80 g, 96,7%).
Etapa 2: Preparação de terc-butil éster de ácido 3-Clorometil-pirrol[2,3- b]piridina-1-carboxílico (512)
A terc-butil éster de ácido 3-dimetilaminometil-pirrol[2,3- 10 b]piridina-1-carboxílico (511, 2,60 g, 9,44 mmols) em tolueno (50,00 mL) foi adicionado cloroformato de isopropila (11,3 mL, tolueno a 1,0 M) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 3 horas. A reação foi entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O 15 filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% para proporcio- nar um sólido branco (512, 2,0 g, 79,4%).
Etapa 3 - Preparação de terc-butil éster de ácido 3-(2-Acetil-3-oxo-butil)- pirroi[2,3-b]piridina-1-carboxílico (513):
A acetilacetona (0,563 g, 5,62 mmols) em sulfóxido dimetila
(29,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,225 g, 60% em óleo mineral, 5,62 mmols). Após 20 minutos, terc-butil éster de ácido 3-clorometil- pirrol[2,3-b]piridina-1 -carboxílico (512, 1,00 g, 3,75 mmols) foi adicionado à reação. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A 25 reação foi entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi con- centrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 40% para proporcionar um óleo esbranquiçado (513, 0,59 g, 48,0%). MS (ESI) [M+H+]+ = 331,4,
Etapa 4 - Preparação de terc-butil éster de ácido 3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4- ilmetil)-pirrol[2,3-b]piridina-1 -carboxílico (514)
A terc-butil éster de ácido 3-(2-acetil-3-oxo-butil)-pirrol[2,3- b]piridina-1-carboxílico (513, 1,20 g, 3,63 mmols) em metanol (15,0 mL), res- friado a -20 0C sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada hidrazina (0,128 g, 4,00 mmols) em diclorometano (6,0 mL). A reação foi agitada du- rante 2 horas. A reação foi concentrada para remover os solventes e o resí- 5 duo foi entornado em água e extraído com acetato de etila. A camada orgâ- nica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentra- do e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com 60% acetato de etila em hexano para proporcionar um sólido branco (514, 1,0 g, 84,4%). MS (ESI) [M+H+]+= 327,4,
Etapa 5 - Preparação de terc-butil éster de ácido 3-(1-Benzilcarbamoil-3,5- dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-pirrol[2,3-b]piridina-1 -carboxílico (515)
A terc-butil éster de ácido 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)- pirrol[2,3-b]piridina-1-carboxílico (514, 60,0 mg, 0,18 mmols) em diclorome- tano (6,0 mL) foram adicionados 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,033 15 mL, 0,220 mmols) e isocianato de benzila (29,4 mg, 0,220 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 horas. A reação foi concentrada e purificada através de uma croma- tografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 30% para proporcionar o composto bruto (515, aprox. 50 mg), o qual foi usa- 20 do diretamente na etapa seguinte. MS (ESI) [M+H+]+ = 460,5,
Etapa 6 -benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirazol-1-carboxílico (P-0084)
A terc-butil éster de ácido 3-(1-benzilcarbamoil-3,5-dimetil-1H- pirazol-4-ilmetil)-pirrol[2,3-b]piridina-1 -carboxílico (515, 50,0 mg, 0,11 mmols) 25 em diclorometano (6,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,20 mL, 2,6 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 20 minutos. A reação foi entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado 30 através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 30% para proporcionar um sólido branco (P-0084, 11,0 mg, 28,1%). MS (ESI) [M+H+]+ = 360,5. 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-pirrol[2,3-b]piridina P-0124
foi preparada a partir de terc-butil éster de ácido 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- ilmetil)-pirrol[2,3-b]piridina-1-carboxílico (514, 15,0 mg, 0,046 mmols) através de dissolução em diclorometano (10,0 mL), ao qual ácido trifluoroacético 5 (0,10 mL, 1,3 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e, então, entornada em carbonato de potássio a- quoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e lavado com a- cetato de etila em hexano para proporcionar um sólido esbranquiçado (P- 10 0124, 7,5 mg, 72,0%). MS (ESI) [M+H+]+ = 227,3.
Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo do esquema 158, substituindo dimetil-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amina 2 por (5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-dimetil-amina (preparada confor- me descrito no Exemplo 10, Esquema 164, isolada após a etapa 1) na etapa 15 1 e substituindo isocianato de benzila por um eletrófilo apropriado na etapa 5. Os compostos a seguir foram feitos seguindo este procedimento:
[2-(4-fluorofenil)-etil]-amida de ácido 4-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-3,5-dimetil-pirazol-1-carboxílico (P-0157),
4-fluorobenzilamida de ácido 4-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-3,5-dimetil-pirazol-1 -carboxílico (P-0158),
4-cloro-benzilamida de ácido 4-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-3,5-dimetil-pirazol-1-carboxílico (P-0159) e
[(S)-1-(4-fluorofenil)-etil]-amida de ácido 4-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-3,5-dimetil-pirazol-1-carboxílico (P-0160).
O eletrófilo usado em lugar de isocianato de benzila na etapa 5 é
indicado na coluna 2 da tabela a seguir, com a estrutura do composto forne- cida na coluna 3. A Coluna 1 fornece o número do composto e a Coluna 4 o 5
resultado de espectrometria de massa experimental.
Número Eletrófilo Composto MS (ESI) do Com¬ [M+HT posto observada P-0157 ---^ VvAh), 426,2 0 El F P-0158 F aYYS ' o 412,2 WN*Tj P-0159 428,2 P-0160 F >n η aF 426,2 ciYYi' O ‘ N K Exemplo 5: Síntese de [4-cloro-5-(1H-pírrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-
2-il]-piridin-4-ilmetilamina P-0168
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-piridin-4- ilmetilamina P-0168 foi sintetizada em 5 etapas, conforme mostrado no Es- quema 159.
Esquema 159
Hr-Tl CÓ
Cl N vÃs^N tips
Tl «r Ti *·
Etapa 3
TlPS
Etapa 1 - Preparação de 4-cloro-2-[(piridin-4-Hmetil)-amino]-tiazol-5- carbaldeído (517): A uma solução de 4-(aminometil)piridina (516, 1,16 mL, 11,5 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (3,8 mL, 22 mmols) em Tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado 2,4-dicloro-tiazol-5-carbaldeído (93, 2,0 g, 11,0 mmols) em tetra-hidrofurano (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura de 5 reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi entornada em água gelada, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O composto bruto 4-cloro-2- [(piridin-4-ilmetil)-amino]-tiazol-5-carbaldeído (517) foi usado sem purificação na etapa seguinte.
Etapa 2 - Preparação de terc-butil éster de ácido (4-cloro-5-formil-tiazol-2-il)- piridin-4-ilmetilcarbâmico (518):
Uma mistura de 4-cloro-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-tiazol-5- carbaldeído (517, 3,28 g, 11,0 mmols), dicarbonato de di-terc-butila (4,0 g, 18 mois) e trietilamina (10 mL, 74 mmols) em diclorometano (120 mL) foi agi- 15 tada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi en- tornada em água gelada, extraída com acetato de etila, lavada com salmou- ra e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos para fornecer o composto desejado como um 20 sólido amarelo (518, 564 mg, 15%). MS (ESI) [M+H+]+= 354,1,
Etapa 3 - Preparação de terc-butil éster de ácido {4-cloro-5-[hidróxi-(1- triisopropil-silanil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-tiazol-2-il}-piridin-4- ilmetilcarbâmico (519):
A uma solução de 3-iodo-1 -triisopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3- 25 b]piridina (96, 0,44 g, 1,1 mmol) em Tetra-hidrofurano (20 mL) a -20 °C, clo- reto de isopropil magnésio (Tetra-hidrofurano a 2 M, 0,6 mL, 1,2 mmols) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer para 0 0C em 10 minutos. A mistura de reação foi, então, esfriada para -40 °C. Uma solução de terc-butil éster de ácido (4-cloro-5-formil-tiazol-2-il)-piridin-4- 30 ilmetilcarbâmico (518, 0,26 g, 0,73 mmols) em Tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi deixada aquecer para -10 0C durante 30 minutos. A mistura de reação foi entornada em água gelada, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo 5 (519, 397 mg, 86%). MS (ESI) [M+H+]+ = 628,3,
Etapa 4 - Preparação de terc-butil éster de ácido [4-cloro-5-(1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-piridin-4-ilmetilcarbâmico (520):
Uma mistura de terc-butil éster de ácido {4-cloro-5-[hidróxi-(1-tri- ísopropil-silanil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-tiazol-2-il}-piridin-4- 10 ilmetilcarbâmico (519, 0,397 g, 0,57 mmols), trietilsilano (1,0 mL, 6,3 mmols) e ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6 mmols) em acetonitrila (10 mL) foi agitada a 40 0C durante 2 horas. A mistura de reação foi entornada em água gelada, extraída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resí- 15 duo foi purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel elu- indo com metanol em diclorometano para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (520, 126 mg, 49%). MS (ESI) [M+H+]+= 456,2, Etapa 5 - Preparação de [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2- il]-piridin-4-ilmetilamina (P-0168):
A uma solução de terc-butil éster de ácido [4-cloro-5-(1H-
pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-piridin-4-ilmetilcarbâmico (520, 126 mg, 0,000276 mois) em diclorometano (2 mL) foi adicionado cloreto de hi- drogênio (1,4-dioxano a 4 M, 2 mL). A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi entornada em 25 solução resfriada de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Após remoção dos solventes, o resíduo foi lavado com acetato de etila para fornecer o compos- to desejado como um sólido amarelo-claro (P-0168, 68,4 mg, 70%). MS (E- Sl) [M+H+]+= 356,2,
Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo do
esquema 159, substituindo 4-(aminometil)piridina 516 por uma amina apro- priada. Os compostos a seguir foram feitos seguindo este procedimento: [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-jb]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il 0164),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-Jb]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il 0167),
[4-cloro-5-(1 H-pirrol[2,3-ò]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il amina (P-0171),
[4-c!oro-5-(1H-pirrol[2,3-fo]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il ilmetil)-amina (P-0173),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-ib]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il 3-ilmetil)-amina (P-0172),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il 3-ilmetil)-amina (P-0175) e
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-ò]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]
(P-0156).
A tabela a seguir indica a amina (Coluna 2) usada no Esquema
159 para fornecer os compostos (Coluna 3). A Coluna 1 fornece o número
l]-piridin-3-ilmetilamina (P-
l]-piridin-2-ilmetilamina (P-
l]-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-
l]-(6-trifluorometil-piridin-3-
il]-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-
l]-(2,5-dimetil-2H-pirazol-
l]-(4-fluorobenzil)-amina
Número Amina Composto MS (ESI) do com¬ [M+HY posto observada P-0164 wyy O 356,1 P-0167 "■""O Orif-jO 356,1 N ci H P-0171 QrPjjO 370,2 N α H P-0173 -"Xv, r Cl 424,2 P-0172 h-u B α 373,2 \ Número Amina Composto MS (ESI) do com¬ [M+HT posto observada P-0175 H2-Vn \ 373,2 ,---. «5 H N-N Qrfr-O" N Ct H P-0156 T H ..................... 373,1 M $ Tl Exemplo 6: Síntese de [4-etil-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2- il]-(4-fluorobenzil)-amina P-0162 e (4-fluorobenzil)-[4-metil-5-(1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-amina P-0162
[4-Etil-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4-fluorobenzil)-amina P-
0162 foi sintetizada em 1 etapa de [4-cloro-5-(1H-pirrol[2, 3-b] piridin-3- ilmetil)-tiazol-2-il]-(4-fluorobenzil)-amina P-0156, conforme mostrado no Es- quema 160.
Esquema 160
P-0162
Etapa 1 - Preparação de [4-etil-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]- (4-fluorobenzil)-amina (P-0162):
Em um frasco de fundo redondo, sob uma atmosfera de nitrogê- nio, complexo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro paládio (II), com diclorometano (1:1), foi colocado com tolueno (15 mL, 140 mmols). [4-cloro- 5-(1 H-pirrol[2,3-b] piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4-fluorobenzil)-amina (P- 15 0156,145 mg, 0,4 mmols) foi adicionada a 5 ml de tolueno em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 10 minutos. À reação em agitação, uma solução de brometo de etil magnésio em éter a 3,13 M (1,86 mL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. A solução opaca foi aque- cida para 60 0C. Tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado à solução aqueci- 20 da. A mistura foi aquecida para refluxo durante duas horas adicionais. Após esfriar para 0 0C, a reação foi rapidamente com uma solução de ácido cítri- 15
co, pH de 4 a 5, em água gelada e agitada em temperatura ambiente. A mis- tura foi diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio satu- rado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e
o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação com cromatografia instantânea, eluindo com um gradiente de acetato de etila:hexanos (20:100), proporcionou um sólido amarelo que foi ainda lavado com acetato de etila para proporcionar P-0162 (15 mg, 10%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) [M+HT= 367,2.
(4-fluorobenzil)-[4-metil-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-amina P-
0163
foi preparada usando o protocolo do Esquema 160, substituindo a solução de brometo de etil magnésio em éter a 3,13 M por brometo de metilmagnésio em tetra-hidrofurano a 1,4 M. MS (ESI) [M+H+]+= 353,2.
Exemplo 7: Síntese de (4-cloro-benzil)-[6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridazin-3-il]-amina P-0092
(4-cloro-benzil)-[6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridazin-3-il]-amina P- 0092 foi sintetizada em 3 etapas, conforme mostrado no Esquema 161. Esquema 161
Br,
Cl
Etapa 2
N Boc “3
N P-0092
H
Cl Etapa 1 - Síntese de (6-bromo-piridazin-3-il)-(4-cloro-benzil)-amina (522):
A 6-bromo-piridazin-3-ilamina (521, 0,85 g, 0,0049 mois) em acetonitrila (30,0 mL) foram adicionados 4-clorobenzaldeído (40, 0,82 g, 0,0058 mois), trietilsilano (4,0 mL, 0,025 mois) e ácido trifluoroacético (2,0 5 mL, 0,026 mois). A reação foi aquecida até refluxo durante 4 horas e, então, entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e lavado com acetato de etila para proporcionar um sólido branco (522, 1,0 g). MS (ESI) [M+H+]+= 298,3, 300,2,
Etapa 2 - Preparação de terc-butil éster ácido 3-[6-(4-cloro-benzilamino)- piridazin-3-ilmetil]-pirrol[2,3-b]piridina-1 -carboxílico (523):
A (6-bromo-piridazin-3-il)-(4-cloro-benzil)-amina (522, 0,560 g, 1,88 mmols) em Tetra-hidrofurano (45,0 mL), sob uma atmosfera de nitrogê- nio a -78 °C, foi adicionado n-butilítio (2,50 M em hexano, 0,760 mL) Ienta- 15 mente. Após 10 minutos, 1,2-bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (0,201 g, 0,94 mmols) em Tetra-hidrofurano (5,0 mL) foi adicionado à reação. A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 horas. A rea- ção foi esfriada para -78 °C, seguido pela adição de terc-butilítio em hexano a 1,70 M (1,20 mL) lentamente. A reação foi agitada durante 20 minutos, 20 seguido pela adição de uma solução de CuCN.2LiCI (0,6 M em Tetra- hidrofurano, 3,00 mL) e terc-butil éster de ácido 3-clorometil-pirrol[2,3- b]piridina-1-carboxílico (512, 0,47 g, 1,8 mois) em Tetra-hidrofurano (10,0 mL). Após 30 minutos, a reação foi deixada aquecer para a temperatura am- biente durante 10 minutos. A reação foi entornada em água e extraída com 25 acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi tratado com ácido trifluoroacético (1,0 mL) dissolvido em diclorometano (10,0 mL) durante 10 minutos. A reação foi concentrada, entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado 30 foi concentrado e purificado com cromatografia de coluna de sílica-gel eluin- do com acetato de etila em hexano a 60% para proporcionar o composto desejado (523, 0,10 g, 23,8%). MS (ESI) [M+H+]+ = 450,1. 10
15
Etapa 3 - Preparação de (4-cloro-benzil)-[6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridazin-3-il]-amina (P-0092):
A terc-butil éster de ácido 3-[6-(4-cloro-benzilamino)-piridazin-3- ilmetil]-pirrol[2,3-b]piridina-1-carboxílico (523, 50,0 mg, 0,111 mmols) em di- clorometano (10,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,30 mL, 0,0039 mois). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A rea- ção foi concentrada, entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio ani- dro e filtrada. O filtrado foi concentrado e lavado com acetato de etila e he- xano para proporcionar um sólido esbranquiçado (P-0092, 7,3 mg, 19,0%). MS (ESI) [M+HT = 350,1.
Exemplo 8: Síntese de [1-etil-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-(4-fluorobenzil)-amina P-0165
[1-Etil-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-(4-fluorobenzil)- amina P-0165 foi sintetizada em 7 etapas, conforme mostrado no Esquema 162.
Esquema 162
step = etapa
Etapa 1 - Preparação de metil éster de ácido 5-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (525): A ácido 5-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (524, 10,0 g, 0,0637 mois) em metanol (100,0 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (1,00 mL, 0,0180 mois). A reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. A reação foi entornada em carbonato de potássio aquoso e 5 extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexa- no a 20% para proporcionar um sólido branco (525, 1,5 g, 13,8%).
Etapa 2 - Preparação de metíl éster de ácido 2-etil-5-nitro-2H-pirazol-3- carboxílico (526):
A metil éster de ácido 5-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (525, 2,50 g, 0,0146 mois) em N,N-dimetilformamida (62,5 mL) foram adicionados iodo- etano (1,2 mL, 0,016 mois) e carbonato de potássio (4,17 g, 0,0301 mois) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura am- 15 biente durante a noite. A reação foi entornada em água e extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e fil- trada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar um sólido branco (526, 1,3 g, 44,7%).
Etapa 3 - Preparação de metil éster de ácido 5-amino-2-etil-2H-pirazol-3- carboxílico (527):
A metil éster de ácido 2-etil-5-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (526, 1,30 g, 6,53 mmols) em metanol (60,0 mL) foi adicionado Pd (OH)2/C a 20% (0,1 g). A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noi- te. A reação foi filtrada e concentrada para proporcionar um sólido amarelo- claro (527, 1,0 g, 90,6%).
Etapa 4 - Preparação de metil éster de ácido 2-etil-5-(4-fluorobenzilamino)- 2H-pirazol-3-carboxílico (529):
A metil éster de ácido 5-amino-2-etil-2H-pirazol-3-carboxílico (527, 1,00 g, 5,91 mmols) em acetonitrila (27,5 mL) foram adicionados 4- fluorobenzaldeído (528, 0,660 mL, 6,26 mmols), trietilsilano (4,77 mL, 0,0298 mois) e ácido trifluoroacético (2,38 mL, 0,0310 mois). A reação foi agitada a 80 0C durante 4 horas e, então, concentrada, entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de 5 etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar um sólido branco (529,
1,00 g, 61%).
Etapa 5 - Preparação de 2-etil-5-(4-fluorobenzilamino)-2H-pirazol-3- carbaldeído (530):
A metil éster de ácido 2-etil-5-(4-fluorobenzilamino)-2H-pirazol-3- 10 carboxílico (529, 1,00 g, 3,61 mois) em tetra-hidrofurano (70,0 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente, tetra-hidroaluminato de lítio (Tetra-hidrofurano a 1,00 M, 10,00 mL) foi lentamente adicionado. A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, seguida por de carboidrato de sulfato de sódio adicionado lentamente (15,0 g). Após 2 ho- 15 ras, a reação foi filtrada, concentrada e purificada com cromatografia de co- luna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar um óleo amarelo (530, 0,16 g, 18%). MS (ESI) [M+H+]+ =
248,2,
Etapa 6 - Preparação de 1-etil-5-[metóxi-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-metilJ- 1H-pirazol-3-il-(4-fluorobenzil)-amina (531):
A 1H-pirrol[2,3-b]piridina (1, 54,0 mg, 0,46 mmols) em metanol (15,0 mL) foram adicionados 2-etil-5-(4-fluorobenzilamino)-2H-pirazol-3- carbaldeído (530, 110,0 mg, 0,44 mmols) e hidróxido de potássio (0,60 g, 0,011 mois) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em tem- 25 peratura ambiente durante a noite e, então, entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio ani- dro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma croma- tografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 40% para proporcionar um sólido branco (531, 0,12 g, 71,1%). MS (ESI) [M- 30 H+] = 378,2.
Etapa 7 - Preparação de [1-etil-5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol- 3-il]-(4-fluorobenzil)-amina (P-0165): A 1-etil-5-[metóxi-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-1 H-pirazol-3-
• 10
15
il-(4-fluorobenzil)-amina (531, 0,12 g, 0,32 mmols) em acetonitrila (10,0 mL, 0,191 mois) foram adicionados trietilsilano (0,60 mL, 0,0038 mois) e ácido trifluoroacético (0,30 mL, 0,0039 mois). A reação foi agitada a 80 0C durante
2 horas. A reação foi entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio ani- dro e filtrada. O filtrado foi concentrado e lavado com acetato de etila e he- xano para proporcionar o composto bruto. 1H RMN indicando que a reação estava incompleta. O composto bruto foi dissolvido em diclorometano (15,0 mL), ácido trifluoroacético (0,30 mL) e trietilsilano (0,60 mL). A reação foi agitada a 43 0C durante 72 horas. A reação foi concentrada, entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi con- centrado e lavado com acetato de etila e hexano para proporcionar um sóli- do esbranquiçado (P-0165, 18,7 mg, 17%). MS (ESI) [M+H+]+ = 350,3. (4-fluorobenzil)-[1 -metil-5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol-3-il]- amina P-0169
foi preparada usando o protocolo de Esquema 162, substituindo iodoetano por iodometano na etapa 2, MS (ESI) [M+H+]+ = 336,3.
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol-3-il]-(4- fluorobenzil)-amina P-0170
foi preparada usando o protocolo de Esquema 162, substituindo iodoetano por iodometano na etapa 2 e 1H-pirrol[2,3-b]piridina 1 por 5-cloro-1H-
\
N-N 10
#
pirrol[2,3-b]piridina na etapa 6, MS (ESI) [M+H+]+ = 370,3. (4-fluorobenzil)-{1-metil-5-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-amina P-0180
foi preparada usando o protocolo de Esquema 162, substituindo iodoetano por iodometano na etapa 2 e 1H-pirrol[2,3-b]piridina 1 por 5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (preparado conforme descrito no Exemplo 18, Esquema 172) na etapa 6, MS (ESI) [M+H+]+ = 416,2. 3-[5-(4-fluorobenzilamino)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila P-0191
foi preparado usando o protocolo de Esquema 162, substituindo 1H- pirrol[2,3-b]piridina 1 por 1H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila na etapa 6, MS (ESI) [M+HT = 361,5.
Exemplo 9: Síntese de [4-cloro-1-etil-5-(1H-pirrol[2,3-b]pirídin-3-ilmetil)- 1H-pirazol-3-il]-[1-(4-fluorofenil)-met-(E)-ildeno]-amina P-0166
A [4-cloro-1 -etil-5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol-3-il]-[1 -(4- fluorofenil)-met-(E)-ildeno]-amina P-0166 foi sintetizada em 1 etapa, confor- me mostrado no Esquema 163.
Esquema 163
\
\
N-N
N P-0165
H
F
Step 1
W P-0166
F
step = etapa Etapa 1 - Preparação de [4-cloro-1-etil-5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 H- pirazol-3-il]-[ 1-(4-fluorofenil)-met-(E)-ildeno]-amina (P-0166):
A [1-etil-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-(4- fluorobenzil)-amina (P-0165, 10,1 mg, 0,0289 mmols, preparada conforme 5 descrito no Exemplo 8, Esquema 162) em acetonitrila (8,0 mL) foi adicionada N-cloro-succinimida (4,18 mg, 0,0318 mmols). A reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 2 horas. A reação foi concentrada e purificada através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar um sólido branco (P-0166, 10 1,1 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 382,1.
Exemplo 10: Síntese de terc-butil éster de ácido 5-cloro-3-clorometil- pirrol[2,3-b]piridina-1 -carboxílico
Terc-butil éster de ácido 5-cloro-3-clorometil-pirrol[2,3-b]piridina-
1-carboxílico foi sintetizado em 3 etapas, conforme mostrado no Esquema 164.
Esquema 164
N N /"Ci
cYo S-ciTrf 'füü ciTxf' -cXjQ
V-N ' VNj " BOC
532 533 534
step = etapa
Etapa 1 - Preparação de (5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-dimetil- amina (533):
A 5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina (532, 8,00 g, 0,0524 mois) em
álcool isopropílico (250,0 mL) foram adicionados hidrocloreto de dimetilami- na (4,79 g, 0,0587 mois) e formaldeído (1,77 g, 0,0589 mois). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, seguida por refluxo duran- te 4 horas. A reação foi concentrada, entornada em água e extraída com 25 acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto bruto (533,
10,0 g, 91%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2 e 3 - Preparação de terc-butil éster de ácido 5-cloro-3-clorometil- • 10
15
pirrol[2,3-bJpiridina-1 -carboxílico (535):
Terc-butil éster de ácido 5-cloro-3-clorometil-pirrol[2,3-b]piridina-
1-carboxílico 535 foi preparado seguindo o protocolo do esquema 158 (E- xemplo 4) etapas 1 e 2, substituindo dimetil-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- amina 2 com(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-dimetil-amina 533 na etapa 1.
Exemplo 11: Síntese de (4-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoropiridin-2-il]-amina P-0132
(4-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoropiridin-2-il]- amina P-0132 foi sintetizada em 3 etapas, conforme mostrado no Esquema 165.
Esquema 165
• etapa
Etapa 1 - Preparação de (4-cloro-benzil)-(6-fluoropiridin-2-il)-amina (536):
A 2,6-difluoropiridina (58, 9,85 g, 0,0856 mois) em N- metilpirrolidinona (50,0 mL) foram adicionadas p-clorobenzilamina (61, 10,5 mL, 8,63 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (30,0 mL, 0,172 mois). A reação foi agitada a 90 0C durante a noite. A reação foi entornada em água e extraí- da com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cro- matografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 25% e, então, lavada com acetato de etila/hexano para proporcionar um só- lido branco (536, 10 g, 50%).
Etapa 2 - Preparação de (5-bromo-6-fluoropiridin-2-il)-(4-cloro-benzil)~amina (537):
A (4-cloro-benzil)-(6-fluoropiridin-2-il)-amina (536, 1,03 g, 4,35 mmols) em acetonitrila (30,0 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio, N- bromo-succinimida (0,820 g, 4,61 mois) foi adicionado lentamente. Após 2 horas, a reação foi entornada em uma solução de tiossulfato de sódio e ex- 10 traída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de só- dio, concentrada e cristalizada com acetato de etila e hexano para propor- cionar um sólido branco (537, 1,10 g, 80,1%).
Etapa 3 - Preparação de (4-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-6-fluoropiridin-2-il]-amina (P-0132):
A (5-bromo-6-fluoropiridin-2-il)-(4-cloro-benzil)-amina (537, 2,76
g, 8,75 mois) em Tetra-hidrofurano (90,0 mL), sob uma atmosfera de nitro- gênio a -78 °C, n-butilítio (2,50 M em hexano, 3,64 mL) foi adicionado lenta- mente. Após 60 minutos, 1,2-bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (0,942 g, 4,38 mois) em Tetra-hidrofurano (8,0 mL) foi adicionado à reação. A mistura de 20 reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. A rea- ção foi esfriada para -78 °C, seguido pela adição de terc-butilítio (hexano a
1.70 M, 10,50 mL). A reação foi agitada durante 30 minutos, seguido pela adição de 0,65 M de CuCN.2LiCI em Tetra-hidrofurano (14,0 mL). A reação foi agitada a -35 0C durante 10 minutos, seguido pela adição de terc-butil
éster de ácido 5-cloro-3-clorometil-pirrol[2,3-b]piridina-1-carboxílico (535,
1.70 g, 5,64 mol, preparado conforme descrito no Exemplo 10, Esquema 164) em Tetra-hidrofurano (10,0 mL). A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 1 hora e HCI a 2 N (30 mL) foi adicionado à mistura de reação e, então, agitada durante 30 minutos. A reação foi entor-
nada em amônia aquosa e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado com cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 30% para proporcionar o composto desejado (P-0132, 0,75 g, 33,1%). MS (ESI) [M+H+]+ = 401,1.
Exemplo 12: Síntese de 5-cloro-3-(2,6-diflúor-piridin-3-ilmetil)-1H- pirrol[2,3-b]piridina P-0155
5-cloro-3-(2,6-diflúor-piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina P-0155 foi sinte- tizada em 1 etapa, conforme mostrado no Esquema 166.
Esquema 166
535
• etapa
Etapa 1 - Preparação de 5-cloro-3-(2,6-diflúor-piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol[2,3- bjpiridina (P-0155):
A 2,6-Difluoropiridina (58, 3,40 g, 0,0295 mois) em Tetra- hidrofurano (200,0 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio a -78 °C, 2,50 M de n-butilítio em hexano (12,0 mL) foram adicionados lentamente. Após 60 minutos, CuCN.2LiCI (0,75 M em Tetra-hidrofurano, 40,0 mL) foi adicionado à mistura de reação. Após 5 minutos, terc-butil éster de ácido 5-cloro-3- clorometil-pirrol[2,3-b]piridina-1-carboxílico (535, 4,20 g, 0,0139 mois, prepa- rado conforme descrito no Exemplo 10, Esquema 164) em Tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado à reação. A reação foi agitada a -78 0C durante a noi- te e, então, entornada em água e amônia (10 mL) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 15% para proporcio- nar um sólido branco (P-0155, 300 mg, 7,7%). MS (ESI) [M-H+]'= 278,1. Exemplo 13: Síntese de 3-(2,6-diflúor-piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina P-0154
3-(2,6-diflúor-piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina P-0154 foi sintetizada em 1 etapa, conforme mostrado no Esquema 167. Esquema 167
F
Stepl
N
F
Boc
536
P-0154
• etapa
10
15
20
Etapa 1 - Preparação de 3-(2,6-diflúor-piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol[2,3- bjpiridina (P-0154):
A terc-butil éster de ácido 3-(2,6-diflúor-piridin-3-ilmetil)-pirrol[2,3-b]piridina-1- carboxílico (536, 0,35 g, 1,0 mmols, preparado conforme descrito no Exem- plo 10, Esquema 164, substituindo 5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina 532 por 1H-pirrol[2,3-b]piridina na etapa 1) em N-metilpirrolidinona (3,00 mL) foram adicionadas p-clorobenzilamina (0,20 mL, 1,6 mmols) e N,N-di- isopropiletilamina (0,30 mL, 0,0017 mois). A reação foi agitada a 50 0C du- rante 72 horas. A reação foi entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e o intermediário bruto foi dissolvido em diclorometa- no (15,0 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL). A reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 2 horas e, então, concentrada, entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi con- centrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 35% para proporcionar um sólido branco (P-0154, 0,18 g, 72%). MS (ESI) [M+H+]+ = 246,2.
Exemplo 14: Síntese de 5-((1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)metil)-N-(4- clorobenzil)-6-cloropiridin-2-amina P-0161
5-((1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)metil)-N-(4-clorobenzil)-6-cloropiridin-2-amina P-0161 foi sintetizada em 6 etapas, conforme mostrado no Esquema 168. Esquema 168 Br.
°-Q »κ
O^H C-O °-t_/
Cl
O
H
chV
Step 4 BocN~\ + f~\
541
Cl
• etapa
Etapa 1 -Preparação de (4-cloro-benzil)-(6-cloro-piridin-2-il)-amina (538):
A 6-cloro-piridin-2-ilamina (537, 5,60 g, 0,0436 mois) em acetoni- trila (300 mL) foram adicionados 4-clorobenzaldeído (40, 6,7 g, 0,048 mois), 5 ácido trifluoroacético (13 mL, 0,17 mois) e trietilsilano (21 mL, 0,13 mois). A reação foi aquecida até refluxo durante 4 horas e, então, concentrada, en- tornada em água, extraída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O filtrado foi purificado com cromatografia de coluna 10 de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar um sólido branco (538, 6,5 g, 59%). MS (ESI) [M+H+]+ = 255,1. Etapa 2 - Preparação de (5-bromo-6-cloro-piridin-2-il)-(4-cloro-benzil)-amina (539):
A (4-cloro-benzil)-(6-cloro-piridin-2-il)-amina (538, 4,00 g, 0,0158 15 mois) em acetonitrila (66,7 mL, 1,28 mois) sob uma atmosfera de nitrogênio, N-bromo-succinimida (2,81 g, 0,0158 mois) em acetonitrila (20 mL) foi adi- cionado lentamente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, entornada em água e extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, concentrada e cristalizada 20 com acetato de etila em hexano para proporcionar um sólido branco (539, 2,60 g, 95,3%).
Etapa 3 - Preparação de 2-cloro-6-(4-cloro-benzilamino)-piridina-3- carbaldeído (540): A (5-bromo-6-cloro-piridin-2-il)-(4-cloro-benzil)-amina (539, 2,60 g, 7,83 mmols) em Tetra-hidrofurano (60,0 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio a - 78 0C, cloreto de magnésio isopropila de (tetra-hidrofurano a 2,00 M, 4,20 mL) foi adicionado durante 10 minutos. A reação foi agitada a -78 0C durante 20 minutos e, então, deixada aquecer para a temperatura ambiente durante minutos. A reação foi esfriada para -78 °C. Terc-butilítio (hexano a 1,70 M, 10,2 mL) foi adicionado à reação durante 10 minutos. Após 40 minutos, N,N-dimetilformamida (1,80 mL, 0,0232 mois) foi adicionada à reação. A re- ação foi agitada a -78 0C durante 40 minutos e, então, deixada aquecer para a temperatura ambiente durante mais 30 minutos. A mistura de reação foi entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 35% a 100% para proporcionar um sólido amarelo-claro (540, 1,0 g, 45,4%). MS (ESI) [M-H+] = 279,0,
Etapa 4 - Preparação de terc-butil éster de ácido (4-cloro-benzil)-(6-cloro-5- formil-piridin-2-il)-carbâmico (541):
A 2-cloro-6-(4-cloro-benzilamino)-piridina-3-carbaldeído (540, 0,40 g, 1,42 mmols) em diclorometano (10,0 mL) foram adicionados 4- 20 dimetilaminopiridina (10,0 mg, 0,082 mmols), dicarbonato de di-terc-butila (0,693 g, 3,17 mmols) e trietilamina (0,50 mL, 0,0036 mois). A reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite e, então, concentrada e puri- ficada através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com a- cetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto de- 25 sejado (541, 0,45 g, 83,0%).
Etapa 5 - Preparação de terc-butil éster de ácido (4-cloro-benzil)-6-cloro-5- [hidróxi-( 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-il-carbâmico (542):
A 1H-pirrol[2,3-b]piridina (1, 465 mg, 3,93 mmols) em metanol (50 mL) foram adicionados hidróxido de sódio (0,630 g, 0,0157 mois) e terc-butil éster de ácido (4-cloro-benzil)-(6-cloro-5-formil-piridin-2-il)-carbâmico (541, 1,5 g, 0,0039 mois). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada or- • 10
15
gânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificado com cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (542, 1,0g, 51%). MS (ESI) [M+H+]+ = 499,1.
Etapa 6 - Preparação de 5-((1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)metH)-N-(4- clorobenzil)-6-cloropiridin-2-amina (P-0161):
A terc-butil éster de ácido (4-cloro-benzil)-6-cloro-5-[hidróxi-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-il-carbâmico (542, 1,00 g, 2,00 mmols) em ace- tonitrila (130,0 mL) foram adicionados trietilsilano (11,5 mL, 0,0720 mois) e ácido trifluoroacético (5,5 mL, 0,071 mois). A reação foi aquecida até refluxo durante 2 horas e, então, concentrada, entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e lavado com a- cetato de etila e hexano para proporcionar um sólido amarelo-claro (P-0161, 480 mg, 62%). MS (ESI) [M+H+]+ = 383,1, 385,1.
[6-cloro-5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin- 3-ilmetil)-amina P-0174
foi preparada seguindo o protocolo do esquema 168, substituindo 4-cloro- benzaldeído 40 por 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído na etapa 1, MS (ESI) [M+HT = 418,2.
[6-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina P-0176 10
15
foi preparada seguindo o protocolo do esquema 168, substituindo 4-cloro- benzaldeído 40 por 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído na etapa 1 e 1H- pirrol[2,3-b]piridina 1 por 5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina na etapa 5, MS (ESI) [M+HT = 452,0.
{6-cloro-5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-piridin-2- il}-(6-trifluorometi!-piridin-3-ilmetil)-amina P-0179
foi preparada seguindo o protocolo do esquema 168, substituindo 4-cloro- benzaldeído 40 por 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído na etapa 1 e 1H- pirrol[2,3-b]piridina 1 por 5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (preparado conforme descrito no Exemplo 18, Esquema 172) na etapa 5, MS (ESI) [M+H+]+ = 498,0.
Exemplo 15: Síntese de (3-cloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina P-0129
(3-cloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina P-0129 foi sintetizada em 1 etapa, conforme mostrado no Esquema 169.
Esquema 169
Etapa 1 - Preparação de (3-cloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0129):
3-(6-bromo-piridin-3-ilmetil)-1 -triisopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (6a, mg, 0,023 mmols) foi combinada com 3-clorobenzil amina (543, 13 mg,
• etapa 0,093 mmols) em dioxano (0,3 mL). Tris (dibenzildenoacetona)-dipaládio (0) (3 mg), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantfos, 3 mg) e terc- butóxido de sódio (15 mg) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 100 0C durante a noite. Ácido acético (0,1 mL) foi adicionado e os solventes re- 5 movidos sob pressão reduzida. O resíduo restante foi dissolvido em DMSO e purificado através de HPLC de fase reversa sobre uma coluna YMC-Pack ODS-A C-18 (Dl de 50 mm x 10 mm), eluindo com água e ácido trifluoroacé- tico a 0,1 % e acetonitrila a 5-40% por ácido trifluoroacético a 0,1% durante 13 minutos em uma taxa de fluxo de 6 mL/minuto para fornecer o composto 10 desejado P-0129, MS (ESI) [M+H+]+ = 349,1.
Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo do esquema 169, substituindo 3-clorobenzil amina 543 pela amina apropriada. Os compostos a seguir foram feitos seguindo este procedimento:
(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0093),
Piridin-3-ilmetil[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0094),
(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0095),
(2-pirrolidin-1 -il-etil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-
il]-amina (P-0096),
[1-(4-Metano-sulfonil-fenil)-etil]-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0097),
(2-metóxi-etil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0098),
(2-morfolin-4-il-etil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0099),
((R)-1-fenil-etil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0125),
(3-morfolin-4-il-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0126),
[1-(2-fluorofenil)-etil]-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amina (P-0127),
[2-(3-fluorofenil)-etil]-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amina (P-0128),
(1 -metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0130) e
(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0131).
A tabela a seguir indica a amina (Coluna 2) usada no Esquema
169 para fornecer os compostos (Coluna 3). A Coluna 1 fornece o número Exemplo 16: Síntese de 3-cloro-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-benzamida P-0111
3-cloro-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-i!]- benzamida P-0111 foi sintetizada em 1 etapa, conforme mostrado no Es- quema 170.
Esquema 170
Etapa 1 - Preparação de 3-cloro-N-f5-(1H-pirroir2.3-b1piridin-3-ilmetin-piridin-
2-ill-benzamida (P-0111):
3-(6-bromo-piridin-3-ilmetil)-1-triisopropil-silanil-1H-pirrol[2,3- 10 bjpiridina (6a, 10 mg, 0,023 mmols) foi combinada com 3-cloro-benzamida (544, 15 mg, 0,096 mmols) em dioxano (0,4 mL). Tris (dibenzildenoacetona)- dipaládio (0) (3 mg), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantfos, 3 mg) e terc-butóxido de sódio (15 mg) foram adicionados. Carbonato de césio (20 mg) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 0C durante a noite. Á- 15 cido acético (0,1 mL) foi adicionado e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo restante foi dissolvido em DMSO (0,2 mL) e purificado através de HPLC de fase reversa sobre uma coluna YMC-Pack ODS-A C-18 (Dl de 50 mm x 10 mm), eluindo com água por ácido trifluoroacético a 0,1 % e acetonitrila a 5-40% com ácido trifluoroacético a 0,1% durante 13 minutos em uma taxa de fluxo de 6 mL/minuto para fornecer o composto desejado P- 0111, MS (ESI) [M+HT = 363,1.
Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo do esquema 170, substituindo 3-cloro-benzamida 544 pela amida apropriada. Os compostos a seguir foram feitos seguindo este procedimento:
3,4-dicloro-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0100),
2-cloro-4-flúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0101),
[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico (P-0102),
[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amída de ácido
tiofeno-2-carboxílico (P-0103),
2-metóxi-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- isonicotinamida (P-0104),
N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-isonicotinamida
(P-0105),
[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido pirazina-2-carboxílico (P-0106),
[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido piridina-2-carboxílico (P-0107),
6-metil-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-
nicotinamida (P-0108),
4-flúor-3-metil-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0109),
[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 5- metil-pirazina-2-carboxílico (P-0110),
4-flúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-3- trifluorometil-benzamida (P-0112), N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-3-trifluorometóxi- benzamida (P-0113),
N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-3-trifluorometil- benzamida (P-0114),
3-cloro-4-flúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-
benzamida (P-0115),
3,4-diflúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0116),
2-cloro-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0117),
5-flúor-2-metil-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0118),
2-flúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0119),
3-metóxi-N-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-
benzamida (P-0120),
3-flúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0121),
3-metil-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida (P-0122) e
2-cloro-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- isonicotinamida (P-0123).
A tabela a seguir indica a amida (Coluna 2) usada no Esquema
170 para fornecer os compostos (Coluna 3). Coluna 1 fornece o número do
25
composto e Co una 4 a massa observada. Número do Amida Composto MS (ESI) composto [M+H+]+ observado P-OtOO C'X3^ tN N 397.1 H MIOl 0 /iiaVN cV F 3811 íV^ Of P-OI02 \ ί 347.1 wfjl NHÍ P-OI03 CTm 335.1 P-Ol 04 I.....................................'"PÇh........... - - 360.3 P-Ol 05 ι-ίΛ". 329J P-0106 N H 331.1 P-Ol07 Giwl' r0\0 329.9 V-jf P-0108 JOlmi γΟΎ^Γ 344.3 P-Ol 09 ΜΗ* 361.1 ρΛ^ P-0110 χΛ* Of0vo" 345,1 P-Ol 12 ,Jprv 415,! CF, .................................... ; P-Ol 13 aCFj I 413,1 P-0M4 CT1nm- N H 397.1 ...........................I P-Ol]5 381.) P-Ol16 F c 365,1 n H o£"· /**Vn jT\ 363.1 P-QI18 H 361.1 P-Ol 19 ccS n a 347.1 P-Oi 20 °χ/ΝΗι 35$, I P-0121 Ψ o e 347.1 P-W 22 “TI 343,1 PO !23 *r~p 364.3 Exemplo 17: Síntese de 4-metóxi-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4- (1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico P-0135
4-metóxi-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico P-0135 foi sintetizada em 1 etapa, conforme mostrado no Esquema 171.
Esquema 171
,NCO
,o 545
Etapa 1 - Preparação de 4-metóxi-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H- pirroir2.3-blpiridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0135):
terc-butil éster de ácido 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)- pirrol[2,3-b]piridina-1 -carboxílico (514, 10 mg, 0,03 mmols) foi dissolvido em diclorometano (0,5 mL). 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6 mg, 0,04 5 mmols) foi adicionado. 1-lsocianatometil-4-metóxi-benzeno (545, 6,5 mg, 0,04 mmols) foi adicionado. A reação foi deixada processar em temperatura ambiente durante 30 minutos. Ácido acético (0,2 mL) foi adicionado à rea- ção. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dis- solvido em sulfóxido de dimetila (0,2 mL) e purificado através de HPLC de 10 fase reversa sobre uma coluna Fenomenex (Dl de 50 mm x 10 mm), eluindo com água com ácido trifluoroacético a 0,1 % e acetonitrila a 20-100% com ácido trifluoroacético a 0,1% durante 16 minutos em uma taxa de fluxo de 6 mL/minuto para fornecer o composto desejado P-0135, MS (ESI) [M+H+]+ =
390,3.
Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo do
esquema 171, substituindo 1-isocianatometil-4-metóxi-benzeno 545 pelo iso- cianato ou brometo apropriado. Os compostos a seguir foram feitos seguindo este procedimento:
3-(1-Benzil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-1 H-pirrol[2,3- b]piridina (P-0133),
2-[3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-il]-1- fenil-etanona (P-0134),
2-cloro-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico (P-0136),
2-fluorobenzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-
3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico (P-0137),
3-[3,5-dimetil-1-(5-trifluorometil-furan-2-ilmetil)-1H-pirazol-4- ilmetil]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (P-0138),
3-[3,5-dimetil-1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-ilmetil]- 1H-pirrol[2,3-b]piridina (P-0139),
4-cloro-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-
3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0140), [2-(4-etóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0141),
3-metóxi-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico (P-0142),
3-{3,5-dimetil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetil]-
1 H-pirazol-4-ilmetil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (P-0143),
3-[3,5-dimetil-1-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetil)-1H-pirazol-4- ilmetil]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (P-0144),
2-metóxi-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0145),
[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0146),
[2-(4-fluorofenil)-etil]-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0147),
[2-(2-fluorofenil)-etil]-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-
b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0148),
((S)-1-fenil-etil)-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0149),
3-fluorobenzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico (P-0150),
4-fluorobenzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-
3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0151),
4-metil-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-
3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0152) e 2-metil-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-
3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico (P-0153).
A tabela a seguir indica o isocianato ou brometo (Coluna 2) usa- do no Esquema 171 para fornecer os compostos (Coluna 3). A Coluna 1 for-
nece o número do composto e a Co una 4 a massa observada. Número do Isocianato OU Composto MS (ESI) composto brometo [M+HT observada P-O 133 f-............- r^LQ 317.1 J Br^ OrJ P-Ol 34 Qcf^ n^O 345-1 P-OlM & CrS r«DQ 394.3 nH Cl P-Ol 3? C*C»N 378.3 Ο" P-Ol 38 Sr---·\ Crf^ 375,1 α„ H CFj P-0139 322.3 P-OHO cxfò&o* 393.9 VfcR P-0141 O=C=N^ Ν Ιί 404,3 τΧ P-Ol 42 0«0·Ν “ B 390 3 J) F-Ol 43 Br---v Of 482.3 -.......... , V, η P-OI44 Br-\ )»n VIA 414.3 P-0145 OaOmIhL M Os, 390.3 'U P-Ol 46 0«C»N ç, ^rw* ψ 442.3 TXa P-014? XX, 392.3 P-0148 Si jfatf 392.3 P-0149 0»C“N 374.3 P-OlSO Ο'ΟΝ ftCao, 378.3 fÒ P-0151 CtfW 378.3 P-0152 OtCeN- ^τ\-Μγθ i^w· 374.3 Φ ” H P-OJ 53 σ KAff 374.3 Exemplo 18: Síntese de 5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3- b]piridina 547,
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina 547 foi sinteti- zada em 1 etapa a partir de 5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina 44, conforme mostrado no Esquema 172.
Esquema 172 10
15
20
ΌΟ · Λ
'N
N
44
54$
Etapa 1 (547):
Preparação de 5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina
A 5-bromo-7-azaindol (44, 1,04 g, 5,28 mmols) em carbonato de potássio a 1,00 M em água (15,8 mL) e Tetra-hidrofurano (50,0 mL) foram adicionados 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (546, 1,65 g, 7,92 mmols), Tetracis (trifenilfosfina)paládio (0) (0,305 mg, 0,26 mmols) e iodeto de tetra-n-butilamônio (0,20 g, 0,53 mmols). A mistura de reação foi agitada a 70 0C durante a noite. A mistura de reação foi entornada em água e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia de colu- na de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 25% para fornecer a sólido amarelo-claro (547, 670 mg, 64,0%). MS (ESI)[M+H+]+ = 199,4. Exemplo 19: Síntese de [2-(4-fluorobenzilamino)-tiazol-5-il]-(1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila )-metanona P-0177,
[2-(4-fluorobenzilamino)-tiazol-5 -il]-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)- metanona P-0177 foi sintetizada em 2 etapas, conforme mostrado no Es- quema 173.
Esquema 173
Etapa 1 - Preparação de terc-butil éster de ácido (4-fluorobenzilVf5-(1H- pirrolf2. 3-blPiridina-3-carbonil)-tiazol-2-in-carbâmico (549):
Uma mistura de terc-butil éster de ácido {4-cloro-5-[hidróxi-(1- triisopropil-silanil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-tiazol-2-il}-piridin-4- ilmetilcarbâmico (548, 0,397 g, 0,57 mmols, preparado de acordo com o pro- tocolo do Esquema 159, Exemplo 5, substituindo 4-(aminometil)piridina 516 por 4-fluorobenzilamina na etapa 1, isolado após 3 etapas), trietilsilano (1,0 mL, 6,3 mmols) e ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6 mmols) em acetonitrila (10 mL) foi agitada a 40 0C durante 2 horas. A mistura de reação foi entornada em água gelada, extraída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de 5 sódio e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com metanol em diclorometano para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (549, 0,11 g, 9%). MS (ESI) [M-H+]+= 451,10.
Etapa 2 - Preparação de f2-(4-fluorobenzilamino)-tiazol-5-in-(1H-pirrol[2.3- blpiridin-3-ila Vmetanona (P-0177):
A uma solução de terc-butil éster de ácido (4-fluorobenzil)-[5- (1H-pirrol[2, 3-b]piridina-3-carbonil)-tiazol-2-il]-carbâmico (549, 0,11g, 0,2 mmols) em diclorometano (2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano, 2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura am- 15 biente durante a noite. A mistura de reação foi entornada em solução resfri- ada de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila, lavada com sal- moura e seca sobre sulfato de magnésio. Após remoção dos solventes, o resíduo foi lavado com acetato de etila para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (P-0177, 9 mg, 10%). MS (ESI) [M+H+f = 353,12.
Exemplo 20: Síntese de {2-[(4-cloro-benzil)-metil-amino]-tiazol-5-il}-(1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-0178,
{2-[(4-cloro-benzil)-metil-amino]-tiazol-5-il}-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-metanona P-0178 foi sintetizada em 3 etapas, conforme mos- trado no Esquema 174.
Esquema 174 Etapa 1 - Preparação de 4-cloro-2-[(4-cloro-benzi0-meti l-aminol-tiazol-5- carbaldeído (551V
A uma solução de (4-cloro-benzil)-metil-amina (550, 2 g, 0,01 mois) e N,N-di-isopropiletilamina (4 mL, 0,03 mois) em Tetra-hidrofurano (50 5 mL) foi adicionado 2,4-dicloro-tiazol-5-carbaldeído (93, 3 g, 0,01 mmols) em Tetra-hidrofurano (20 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi entornada em água gelada, extraída com acetato de etila, lavada com sal- moura e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo 10 foi coletado através de filtração e lavado com hexanos para fornecer o com- posto desejado como um sólido amarelo-claro (551, 3,6 g, 90%).
Etaoa 2 - Preparação de 14-cloro-2-í(4-cloro-benzil)-metil-amino]-tiazol-5-H}- (1-triisooropil-silanH-1 H-pirrolf2.3-b loiridin-3-il)-metanol (552):
A uma solução de 3-iodo-1-triisopropil-silanil-1H-pirrol[2,3- bjpiridina (96, 0,82 g, 2,0 mmols) em Tetra-hidrofurano (5 mL) a -20 °C, clo- reto de isopropil magnésio (Tetra-hidrofurano a 2 M, 1,1 mL, 2,2 mmols) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer para 0 0C em 10 minutos. A mistura de reação foi, então, esfriada para -40 °C. À mistu- ra de reação foi adicionada uma solução de 4-cloro-2-[(4-cloro-benzil)-metil- amino]-tiazol-5-carbaldeído (551, 0,41 g, 1,4 mmols) em Tetra-hidrofurano (10 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer para -10 0C em 30 minu- tos. A mistura de reação foi entornada em água gelada, extraída com aceta- to de etila, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após remo- ção do solvente, o resíduo foi purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (552, 0,5 g, 60%). MS (ESI) [M+H+]+= 575,29.
Etapa 3 - Preparação de {2-[(4-cloro-benzil)-metil-amino]-tiazol-5-il}-(1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-0178):
Uma mistura de {4-cloro-2-[(4-cloro-benzil)-metil-amino]-tiazol-5-
il}-(1 -triisopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (552, 1 g, 2 mmols), trietilsilano (2 mL, 12 mmols) e ácido trifluoroacético (1 mL, 13 mmols) em acetonitrila (10 mL) foi agitada a 40 0C durante 2 horas. A mistu- ra de reação foi entornada em água gelada, extraída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado através de uma cromato- 5 grafia de coluna de sílica-gel eluindo com metanol em diclorometano para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (P-0178, 0,17 g, 30%). MS (ESI) [M+H+]+= 383,09.
Exemplo 21: Síntese de intermediários de aldeído.
Terc-butil éster de ácido (3-cloro-piridin-4-ilmetil)-(5-formil- piridin-2-il)-carbâmico 558 foi sintetizado em 4 etapas a partir de metil éster de ácido 6-amino-nicotínico 553, conforme mostrado no Esquema 175. Esquema 175
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Etapa 1 - Síntese de metil éster de ácido 6-[(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-amino]- nicotínico (555):
A metil éster de ácido 6-amino-nicotínico (553, 2,15 g, 0,014
mois) em acetonitrila (60,0 mL) foram adicionados 3-cloro-piridina-4- carbaldeído (554, 2,00 g, 0,014 mois), trietilsilano (11,00 mL, 0,069 mois) e ácido trifluoroacético (5,00 mL, 0,065 mois). A reação foi agitada a 80 0C durante a noite. A reação foi concentrada, entornada em carbonato de po-
tássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (555, 1,5 g, 38,2%). MS (ESI) [M+H+]+= 278,9.
Etapa 2 - Síntese de 6-[(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-aminoJ-piridin-3-H-metanol (556): A metil éster de ácido 6-[(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-amino]- nicotínico (555, 1,00 g, 3,60 mmols) em Tetra-hidrofurano (120 mL) foi adi- cionada uma solução de tetra-hidroaluminato de lítio (1,00 M em Tetra- hidrofurano, 5,00 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura am- 5 biente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, se- guido pela adição de caboidrato de sulfato de sódio. Após 1 hora, a mistura de reação foi filtrada, concentrada e purificada com cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com metanol em diclorometano a 2% a 20% para pro- porcionar o composto desejado como um sólido branco (556, 0,5 g, 56%). 10 MS (ESI) [M+H+f = 250,1.
Etapa 3 - Síntese de 6-[(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-amino]-piridina-3- carbaldeído (557):
A 6-[(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-il-metanol (556, 0,50 g, 2,00 mmols) em Tetra-hidrofurano (20,0 mL) foi adicionado periodi- 15 nano de Dess-Martin (1,02 g, 2,40 mmols). A reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 10 minutos e, então, entornada em carbonato de po- tássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para pro- porcionar o composto bruto (557, 0,45 g, 91%), que foi usado na etapa se- 20 guinte sem outra purificação.
Etapa 4 - Síntese de terc-butil éster de ácido (3-cloro-piridin-4-ilmetil)-(5- formil-piridin-2-il)-carbâmico (558):
A 6-[(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-amino]-piridina-3-carbaldeído (557, 0,45 g, 1,80 mmols) em diclorometano (20,0 mL) foram adicionados dicarbo- 25 nato de di-terc-butila (0,65 g, 3,00mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0,012 g, 0,010 mmols) e trietilamina (0,28 mL, 2,00 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, concentrada e purificada com cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (558, 250 30 mg, 40,0%).
terc-butil éster de ácido (2-difluorometóxi-benzil)-(5-formil-piridin-
2-il)-carbâmico 559 foi preparado seguindo o protocolo do esquema 175, substituindo 3-cloro- piridina-4-carbaldeído 554 por 2-difluorometóxi-benzaldeído na etapa 1.
Terc-butil éster de ácido [2,6-diflúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- benzil]-(5-formil-piridin-2-il)-carbâmico 560
9
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foi preparado seguindo o protocolo do esquema 175, substituindo 3-cloro- piridina-4-carbaldeído 554 por (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-amida de ácido pro- pano-1-sulfônico na etapa 1. MS (ESI) [M+H+]+ = 470,3.
Terc-butil éster de ácido (6-flúor-5-formil-piridin-2-il)-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico 565 foi sintetizado em 4 etapas a partir de metil éster de ácido 2,6-diflúor-nicotínico 60, conforme mostrado no Esquema 176.
ΊΓΉ-γΝ » F N JaA F * CfI
SB3 H ^n^CF, 564 S/Sf, Sm N CPi
Etapa 1 - Síntese de metil éster de ácido 2-flúor-6-[(6-trifluorometil-piridin-3- ilmetil)-amino]-nicotínico (562):
A metil éster de ácido 2,6-diflúor-nicotínico (60, 1,82 g, 0,0105
mois) em N,N-dimetilformamida (20,0 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio a -40 °C, C-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metilamina (561, 1,00 g, 5,68 mmols) foi adicionada. A reação foi agitada a -40 0C e, então, deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexa- no a 35% a 100% para proporcionar um sólido branco (562, 1,40 g, 74,9). MS (ESI) [M+H+]+ = 330,1.
5 Etapa 2 - Síntese de 2-flúor-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-aminoJ- piridin-3-il-metanol (563):
A metil éster de ácido 2-flúor-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)- amino]-nicotínico (562, 1,40 g, 4,25 mmols) em Tetra-hidrofurano (100,0 ml_) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente, uma solução de 10 tetra-hidroaluminato de lítio (1,00 M em Tetra-hidrofurano, 10,0 ml_) foi adi- cionado lentamente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, seguido pela adição de uma quantidade apropriada de carboidrato de sulfato de sódio. Após 1 hora, a mistura de reação foi filtrada e concen- trada para proporcionar o composto bruto (563, 1,2 g, 93,7%), o qual foi u- 15 sado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 3 - Síntese de 2-flúor-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetH)-amino]- piridina-3-carbaldeído (564):
A 2-flúor-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il- metanol (563, 1,20 g, 3,98 mmols) em diclorometano (40,0 mL) foi adiciona- 20 do periodinano de Dess-Martin (1,86 g, 4,38 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e, então, entornada em tiossulfato de sódio aquoso e carbonato de potássio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de síli- 25 ca-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para propor- cionar o composto desejado (564, 0,28 g, 23,5%).
Etapa 4 - Síntese de terc-butil éster de ácido (6-flúor-5-formil-piridin-2-it)-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (565):
A 2-flúor-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridina-3- carbaldeído (564, 0,28 g, 0,94 mmols) em Tetra-hidrofurano (10,0 mL) foram adicionados dicarbonato de di-terc-butila (0,245 g, 1,12 mmols) e 4- dimetilaminopiridina (0,050 g, 0,41 mmols). A reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite e, então, concentrada e purificada com croma- tografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (565, 0,22 g, 59%).
Terc-butil éster de ácido (6-cloro-5-formil-piridin-2-il)-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico 570 foi sintetizada em 4 etapas a partir de 6-cloro-piridin-2-ilamina 537, conforme mostrado no Esquema 177. Esquema 177
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Step 4
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Etapa 1 - Síntese de (6-cloro-piridin-2-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)- amina (567):
A 6-cloro-piridin-2-ilamina (537, 0,760 g, 5,91 mmols) em aceto-
nitrila (30,0 mL), 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído (566, 1,06 g, 6,05 mmols), ácido trifluoroacético (3,00 mL, 0,0389 mois) e trietilsilano (6,00 mL, 0,0376 mois) foram adicionados. A reação foi aquecida até refluxo durante 4 horas. A reação foi concentrada, entornada em carbonato de potássio aquo- 15 so e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada e purificado com cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar um sólido branco (567, 1,60 g, 94,1%).
Etapa 2 - Síntese de (5-bromo-6-cloro-piridin-2-il)-(6-trifluorometil-piridin-3- ilmetil)-amina (568):
A (6-cloro-piridin-2-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (567, 4,50 g, 0,0156 mois) em acetonitrila (120,0 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, N-bromo-succinimida (3,03 g, 0,0170 mois) em acetonitrila (50 mL) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada em temperatura ambien- 25 te durante a noite e, então, entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, concentrada e puri- ficada com cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 25% a 100% para proporcionar um sólido branco (568, 6,20 g, 80,2%).
Etapa 3 - Síntese de 2-cloro-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]- 5 piridina-3-carbaldeído (569):
A (5-bromo-6-cloro-piridin-2-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)- amina (568, 4,60 g, 0,0125 mois) em Tetra-hidrofurano (60,0 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78 0C, cloreto de isopropil magnésio (tetra- hidrofurano a 2,00 M, 6,44 mL) foi adicionado durante 10 minutos. A reação foi agitada a -78 0C durante 20 minutos e, então, deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 10 minutos. A reação foi esfriada para -78 °C, seguida pela adição de terc-butilítio (hexano a 1,70 M, 15,3 mL) durante 10 minutos. Após 40 minutos, N,N-dimetilformamida (1,23 mL, 0,0158 mois) foi adicionada e a reação foi agitada a -78 0C durante 40 minutos e, então, dei- xada aquecer para a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 35% a 100% para proporcionar um sólido amarelo-claro (569, 2,84 g, 71,7%).
Etapa 4 - Síntese de terc-butil éster de ácido (6-cloro-5-formil-piridin-2-il)-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (570)
A uma solução de 2-cloro-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)- amino]-piridina-3-carbaldeído (569, 0,545 g, 1,73 mmols) em Tetra- 25 hidrofurano (10 mL), N,N-di-isopropiletilamina (0,60 mL, 3,40 mmols), A- dimetilaminopiridina (20 mg, 0,10 mmols) e uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (0,41 g, 0,0019 mois) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, concentrada, entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi 30 lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (570, 0,60 g, 83,6%).
(5-bromo-6-fluoropiridin-2-il)-(2-cloro-benzil)-amina 571
10
15
foi preparado seguindo protocolo das Etapas 1 e 2 do Esquema 177, substi- tuindo 6-cloro-piridin-2-ilamina 537 e 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído 566 por 6-fluoropiridin-2-ilamina e 2-cloro-benzaldeído, respectivamente na etapa 1.
Terc-butil éster de ácido (6-flúor-5-formil-piridin-2-il)-(6-metóxi-piridin-3- ilmetil)-carbâmico 572
foi preparado seguindo o protocolo do esquema 177, substituindo 6-cloro- piridin-2-ilamina 537 e 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído 566 por 6- fluoropiridin-2-ilamina e 6-metóxi-piridina-3-carbaldeído, respectivamente na etapa 1.
[215] Terc-butil éster de ácido (5-bromo-6-flúor-piridin-2-il)-(5-flúor-piridin-3- ilmetil)-carbâmico 631
foi preparado seguindo o protocolo do esquema 177, substituindo 6-cloro- piridin-2-ilamina 537 e 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído 566 por 6-flúor- piridin-2-ilamina e 5-flúor-piridina-3-carbaldeído, respectivamente na etapa 1, sem a Etapa 3 (isto é, o produto da Etapa 2 é reagido de acordo com a Eta- pa 4).
[216] Terc-butil éster de ácido (5-bromo-6-flúor-piridin-2-il)-(4-cloro-benzil)- carbâmico 637
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F foi preparado seguindo o protocolo do esquema 177, substituindo 6-cloro- piridin-2-ilamina 537 e 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído 566 por 6- fluoropiridin-2-ilamina e 6-metóxi-piridina-3-carbaldeído, respectivamente na etapa 1, sem a Etapa 3 (isto é, o produto da Etapa 2 é reagido de acordo 5 com a Etapa 4).
Exemplo 22: Síntese de (2,4-diflúor-3-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-ilamino]-metil-fenil)-amida de ácido propano-1- sulfônico P-0258
(2,4-diflúor-3-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- 10 ilamino]-rnetil-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico P-0258 foi sintetiza- da em 2 etapas a partir de 3-lodo-1 -triisopropiI-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina 96, conforme mostrado no Esquema 178.
Esquema 178
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Etapa 1 - Síntese de terc-butil éster de ácido [2,6-diflúor-3-(propano-1 - 15 sulfonilamino)-benzil]-5-[hidróxi-(1-triisopropil-silanil- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)-metil]-piridin-2-il-carbâmico (574):
A uma solução de 3-lodo-1 -triisopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3- b]piridina (96, 0,644 g, 1,61 mmols) em Tetra-hidrofurano (10,0 mL) a -40 0C sob nitrogênio, cloreto de isopropil magnésio (tetra-hidrofurano a 2,0 M, 0,80 20 mL) foi adicionado lentamente. A reação foi deixada aquecer para 15 0C du- rante 100 minutos e, então, esfriada para -40 °C, seguido pela adição de terc-butil éster de ácido [2,6-diflúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzil]-(5- formil-piridin-2-il)-carbâmico (560, 0,100 g, 0,21 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 21, Esquema 175) em Tetra-hidrofurano (2,0 mL). A 25 reação foi deixada aquecer para 5 0C durante 2 horas e, então, entornada em cloreto de amônio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada or- gânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concen- trado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel elu- indo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar um sólido amarelo (574, 75 mg, 47%). MS (ESI) [M+H+]+ = 744,7.
Etapa 2 - Síntese de (2,4-diflúor-3-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-ilamino]-metil-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0258):
A terc-butil éster de ácido [2,6-diflúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzil]-5-[hidróxi-(1 -triisopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]pir idin-3- il)-metil]-piridin-2-il-carbâmico (574, 75,0 mg, 0,10 mmols) em acetonitrila (10,0 mL) foram adicionados trietilsilano (0,40 mL, 2,5 mmols) e ácido trifluo- roacético (0,20 mL, 2,6 mmols). A reação foi agitada a 80 0C durante
4 horas. A reação foi entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio ani- dro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma croma- 15 tografia de coluna de sílica-gel eluindo com metanol em diclorometano a 2% a 15% para proporcionar um sólido esbranquiçado (P-0258, 29,3 mg, 61,6%). MS (ESI) [M+H+]+ = 472,4.
(3-{[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]- metil}-2,4-diflúor-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0259),
[6-flúor-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metóxi-
piridin-3-ilmetil)-amina (P-0378) e
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoropiridin-2-il]-(6- metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0379),
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respectivamente, foram preparados seguindo o protocolo do esquema 178.
P-0259 foi preparada substituindo 3-iodo-1-triisopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3- b]piridina 96 por 5-cloro-3-iodo-1-triisopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina na etapa 1 (MS [M+H+]+ = 506,1). P-0378 foi preparado substituindo terc-butil éster de ácido [2,6-diflúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzil]-(5-formil- piridin-2-il)-carbâmico 560 por terc-butil éster de ácido (6-flúor-5-formil- piridin-2-il)-(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-carbâmico 572 (preparado conforme descrito no Exemplo 21, Esquema 177) na etapa 1 (MS [M+H+]+ = 364,1). P- 0379 foi preparado substituindo a azaindol 96 por 5-cloro-3-iodo-1- triisopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina e aldeído 560 por aldeído 572 na etapa 1 (MS [M+H+]+ = 400,0).
Exemplo 23: Síntese de [6-flúor-5-(5-metóxi-1H-pirrolf2,3-b1piridin-3-ilmetil)- piridin-2-ilH6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina P-0187
[6-flúor-5-(5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina P-0187 foi sintetizada em 3 etapas a partir de 1-benzenossulfonil-3-iodo-5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridina 575, con- forme mostrado no Esquema 179.
Esquema 179 ,o.
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Etapa 1 -Síntese de terc-butil éster de ácido 5-[(1-benzenossulfonil-5-metóxi- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-H)-hidróxi-metil]-6-fluoropiridin-2-il-(6-trifluorometil- piridin-3-ilmetil)-carbâmico (576):
A 1 -benzenossulfonil-3-iodo-5-metóxi-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (575, 0,326 g, 0,000788 mois) em Tetra-hidrofurano (3,00 mL) a -45 0C sob nitrogênio, cloreto de isopropil magnésio (tetra-hidrofurano a 2,0 M, 0,380 mL) foi adicionado lentamente. A reação foi deixada aquecer para -25 0C em 20 30 minutos e, então, esfriada para -45 °C, seguido pela adição de terc-butil éster de ácido (6-flúor-5-formil-piridin-2-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)- carbâmico (565, 80,0 mg, 0,20 mmols, preparado conforme descrito no E- xemplo 21, Esquema 176) em Tetra-hidrofurano (1,0 mL). A reação foi dei- xada aquecer para a temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi 25 entornada em cloreto de amônio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de síli- ca-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para propor- cionar o composto desejado (576, 0,080 g, 60%). MS (ESI) [M+H+]+ = 688,1. Etapa 2 - Síntese de [5-(1-Benzenossulfonil-5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-6-fluoropiridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetH)-amina (577):
A terc-butil éster de ácido 5-[(1-benzenossulfonil-5-metóxi-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-hidróxi-metil]-6-fluoropiridin-2-il-(6-trifluorometil-piridin- 3-ilmetil)-carbâmico (576, 0,100 g, 0,15 mmols) em acetonitrila (12,6 mL) foram adicionados trietilsilano (0,34 mL, 2,10 mmols) e ácido trifluoroacético (0,17 mL, 2,20 mmols). A reação foi aquecida para 80 0C durante 2 horas. A reação foi entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e fil- trada. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto bruto (577, 90 mg, 100%), o qual foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 3 - Síntese de [6-flúor-5-(5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0187):
A [5-(1-benzenossulfonil-5-metóxi-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-6-fluoropiridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (577, 0,08 g, 0,13 mmols) em Tetra-hidrofurano (10,0 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio, tri-hidrato (0,110 g, 0,35 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, entornada em água e extraí- da com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cro- matografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar um sólido esbranquiçado (P-0187, 8,1 mg, 10%). MS (ESI) [M+HT = 431,9.
[6-flúor-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina P-0186 e [6-flúor-5-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina P-0188 respectivamente, foram preparados seguindo o protocolo do esquema 179, substituindo 1-benzenossulfonil-3-iodo-5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridina 575 por 1-benzenossulfonil-3-iodo-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina ou 1- Benzenossulfonil-3-iodo-1H-pirrol[2,3-b]piridina, respectivamente, na etapa 1, MS (ESI) [M+H+f = 435,7 e 401,6, respectivamente.
Exemplo 24: Síntese de [6-(2-fluorobenzilamino)-piridin-3-il]-(1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-0403
[6-(2-fluorobenzilamino)-piridin-3-il]-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- metanona P-0403 foi sintetizada em 2 etapas a partir de 3-lodo-1-triisopropil- silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina 96, conforme mostrado no Esquema 180. Esquema 180
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Etapa 1 - terc-butil éster de ácido (2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridina- 3-carbonil)-piridin-2-il]-carbâmico (580):
A 3-iodo-1 -triisopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (96, 0,550 g, 1,37 mmols) em tetra-hidrofurano (15,0 mL) a -40 0C sob nitrogênio, cloreto de isopropil magnésio (tetra-hidrofurano a 2,0 M, 0,65 mL) foi adicionado lentamente. A reação foi deixada aquecer para 5 0C durante 70 minutos e, então, resfriada para -40 °C, seguido pela adição de terc-butil éster de ácido (2-fluorobenzil)-(5-formil-piridin-2-il)-carbâmico (579, preparado de acordo com o protocolo do Exemplo 1, Esquema 19, Etapas 1 a 3, substituindo 4- clorobenzaldeído 40 por 2-fluorobenzaldeído na etapa 1) em tetra- hidrofurano (4,0 mL). A reação foi deixada aquecer para a temperatura am- biente durante 1 hora e, então, entornada em cloreto de amônio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexa- no a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (580, 0,14 g, 26%). MS (ESI) [M+HT = 447,0.
Etapa 2 -Síntese de [6-(2-fluorobenzilamino)-piridin-3-il]-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-metanona (P-0403):
A terc-butil éster de ácido (2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbonil)-piridin-2-il]-carbâmico (580, 0,080 g, 0,18 mmols) em diclorometano (3,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL, 0,013 5 mois). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, en- tão, concentrada, entornada em água e extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica- gel eluindo com metanol em diclorometano a 2% a 15% para proporcionar o 10 composto desejado (P-0403, 15,0 mg, 23,0%). MS (ESI) [M+H+f = 347,5. Exemplo 25: Síntese de (5-cloro-1H-pirrolf2.3-b1piridin-3-ilH6-(2- fluorobenzilamino)-piridin-3-in-metanona P-04Q4
(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-[6-(2-fluorobenzilamino)- piridin-3-il]-metanona P-0404 foi sintetizada em 4 etapas a partir de 1- benzenossulfonil-5-cloro-3-iodo-1H-pirrol[2,3-b]piridina 581, conforme mos- trado no Esquema 181.
Esquema 181
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Etapa 1 - Síntese de terc-butil éster de ácido 5-[(1-benzenossulfonil-5-cloro- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-hidróxi-metil]-piridin-2-il-(2-fluorobenzil)-carbâmico (582)
A uma solução de 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-iodo-1H- pirrol[2,3-b]piridina (581, 0,420 g, 1,00 mmols) em tetra-hidrofurano (15,0 mL) a -40 0C sob nitrogênio, cloreto de isopropil magnésio (tetra-hidrofurano a 2,0 M, 0,49 mL) foi adicionado lentamente. A reação foi deixada aquecer 25 para 5 0C durante 70 minutos e, então, esfriada para -40 °C, seguido pela adição de terc-butil éster de ácido (2-fluorobenzil)-(5-formil-piridin-2-il)- carbâmico 579 em tetra-hidrofurano (6,0 mL). A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 1 hora e, então, entornada em cloreto de amônio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e puri- 5 ficado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com a- cetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto de- sejado (582, 0,25 g, 41%). MS (ESI) [M+H+]+ = 623,1.
Etapa 2 - Síntese de terc-butil éster de ácido [5-(1-Benzenossulfonil-5-cloro- 1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil)-piridin-2-il]-(2-fluorobenzil)-carbâmico (583):
A terc-butil éster de ácido 5-[(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-hidróxi-metil]-piridin-2-il-(2-fluorobenzil)-carbâmico (582, 0,25 g, 0,40 mmols) em diclorometano (5,0 mL) foi adicionado periodi- nano de Dess-Martin (0,20 g, 0,48 mmols). A reação foi agitada em tempera- 15 tura ambiente durante 10 minutos e, então, entornada em carbonato de po- tássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado 20 (583, 0,060 g., 24%).
Etapa 3 - Síntese de terc-butil éster de ácido [5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbonil)-piridin-2-il]-(2-fluorobenzil)-carbâmico (584):
A terc-butil éster de ácido [5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil)-piridin-2-il]-(2-fluorobenzil)-carbâmico (583, 25 60,0 mg, 0,097 mmols) em tetra-hidrofurano (1,0 mL) foi adicionado carbona- to de potássio aquoso (1,0 M, 1,0 mL). A reação foi irradiada por um micro- ondas sob 300 watts, 100°C durante 10 minutos e, então, entornada em á- gua e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfa- to de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para proporcionar o 30 composto bruto (584, 0,040 g, 64%), o qual foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 4 - Síntese de (5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-[6-(2- fluorobenzilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-0404):
A terc-butil éster de ácido [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3- carbonil)-piridin-2-il]-(2-fluorobenzi!)-carbâmico (584, 0,030 g, 0,062 mmols) em diclorometano (1,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL, 5 0,013 mois). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com aceta- to de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtra- da. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com metanol em diclorometano a 2% a 15% para 10 proporcionar o composto desejado (P-0404, 2,8 mg, 12%). MS (ESI) [M+H+]+ = 381,0.
Exemplo 26: Síntese de (5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-6-[(6-metóxi- piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il-metanona P-0405
(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-6-[(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)- amino]-piridin-3-il-metanona P-0405 foi sintetizada em 3 etapas a partir de 5- cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina 532, conforme mostrado no Esquema 182. Esquema 182
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Etapa 1 - Síntese de terc-butil éster de ácido 5-[(5-cloro-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-hidróxi-metil]-piridin-2-il-(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (586):
A 5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina (532, 0,092 g, 0,60 mmols) em metanol (15,0 mL) foram adicionados terc-butil éster de ácido (5-formil- piridin-2-il)-(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (585, 0,240 g, 0,70 mmols, preparado de acordo com o protocolo do Exemplo 1, Esquema 19, Etapas 1- 25 3, substituindo 4-clorobenzaldeído 40 por 6-metóxi-piridina-3-carbaldeído na etapa 1) e hidróxido de potássio (1,2 g, 0,021 mois). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, entornada em água e extraí- da com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cro- matografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (586, 0,110 g, 37%).
5 Etapa 2 - Síntese de terc-butil éster de ácido [5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbonil)-piridin-2-il]-(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (587):
A terc-butil éster de ácido 5-[(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- hidróxi-metil]-piridin-2-il-(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (586, 0,060 g, 0,12 mmols) em diclorometano (10,0 mL) foi adicionado periodinano de 10 Dess-Martin (0,062 g, 0,15 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A reação foi concentrada e purificada com a cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexa- no a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (587, 0,020 g, 33%).
Etapa 3 - Síntese de (5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-6-[(6-metóxi-piridin-
3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il-metanona (P-0405):
A terc-butil éster de ácido [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3- carbonil)-piridin-2-il]-(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (587, 0,020 g, 0,040 mmols) em diclorometano (2,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético 20 (0,30 mL, 0,0039 mois). A reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 horas e, então, entornada em carbonato de potássio aquoso e extra- ída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cro- matografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 25 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (P-0405, 5,5 mg, 34%). MS (ESI) [M+HT = 394,3.
{6-[(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- metanona P-0406
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foi preparada seguindo o protocolo do esquema 182, substituindo 5-cloro- 1H-pirrol[2,3-b]piridina 532 por 5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridina na etapa 1, MS (ESI) [M+HT = 390,1.
Exemplo 27: Síntese do intermediário 5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4-cloro-tiazol-2-ilamina 592
5-(1-Benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4- cloro-tiazol-2-ilamina 592 foi sintetizada em 4 etapas a partir de 2-amino-4- cloro-tiazol-5-carbaldeído 588 , conforme mostrado no Esquema 183. Esquema 183
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Etapa 1 - Síntese de terc-butil éster ácido (4-cloro-5-formil-tiazol-2-il)- carbâmico (589):
A 2-amino-4-cloro-tiazol-5-carbaldeído (588, 5,00 g, 0,0308 mois) em tetra-hidrofurano (122 mL) foram adicionados dicarbonato de di- terc-butila (7,38 g, 0,0338 mois) e 4-dimetilaminopiridina (0,35 g, 0,0029 mois). A reação foi agitada a 58 0C durante 2 horas e, então, concentrada e 15 purificada com cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 80% para proporcionar um sólido amarelo (589, 7,0 9. 87%).
Etapa 2 - Síntese de terc-butil éster de ácido 5-[(1-benzenossulfonil-5-cloro- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-hidróxi-metil]-4-cloro-tiazol-2-il-carbâmico (590):
A uma solução de 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-iodo-1H-
pirrol[2,3-b]piridina (581, 4,40 g, 10,5 mmols) em tetra-hidrofurano (30,0 mL) a -45 0C sob nitrogênio, uma solução de cloreto de isopropil magnésio (tetra- hidrofurano a 2,0 M, 5,4 mL) foi adicionada lentamente durante 10 minutos. A reação foi deixada aquecer para -25 0C durante 30 minutos. A reação foi 25 esfriada para -65 °C, seguido pela adição de terc-butil éster de ácido (4- cloro-5-formil-tiazol-2-il)-carbâmico desprotonado gelado 589, o qual foi pre- parado in situ através da adição de cloreto de isopropil magnésio (tetra- hidrofurano a 2,0 M, 5,0 mL) a terc-butil éster de ácido (4-cloro-5-formil- tiazol-2-il)-carbâmico (589, 2,51 g, 9,55 mmols) em tetra-hidrofurano (23,0 mL) a -78 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi deixada aquecer 5 para a temperatura ambiente em 2 horas e, então, entornada em cloreto de amônio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 25% a 100% para proporcionar o composto desejado 10 (590, 3,70 g, 60,3%). MS (ESI) [M+H+f = 554,2.
Etapa 3 - Síntese de terc-butil éster de ácido [5-(1-benzenossulfonil-5-cloro- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4-cloro-tiazol-2-il]-carbâmico (591):
A terc-butil éster de ácido 5-[(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-hidróxi-metil]-4-cloro-tiazol-2-il-carbâmico (590, 0,200 15 g, 0,32 mmols) em diclorometano (15,0 mL) foram adicionados trietilsilano (0,600 mL, 376 mmols) e ácido trifluoroacético (0,300 mL, 3,89 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e, então, con- centrada, entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com aceta- to de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtra- 20 da. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 25% a 100% para proporcionar o composto desejado (591, 0,155 g, 88,7%). MS (ESI) [M+HT = 538,9.
Etapa 4 - Síntese de 5-(1-Benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetH)-4-cloro-tiazol-2-ilamina (592):
A terc-butil éster de ácido [5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4-cloro-tiazol-2-il]-carbâmico (591, 4,30 g, 7,97 mmols) em diclorometano (70,0 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (4,00 M em 1,4-dioxano, 42,0 mL). A reação foi agitada em 30 temperatura ambiente durante 2 dias e, então, concentrada e titulada com etil éter e acetato de etila para proporcionar o composto desejado (592, 2,60 g, 74,2%). MS (ESI) [M+H+]+ = 439,0. 5-(1-Benzenossulfonil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4-cloro-tiazol-2-iiamina
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foi preparada seguindo o protocolo do esquema 183, substituindo 1- benzenossulfonil-5-cloro-3-iodo-1H-pirrol[2,3-b]piridina 581 por 1- benzenossulfonil-3-iodo-1H-pirrol[2,3-b]piridina na etapa 2, MS (ESI) [M+H+]+ = 404,4.
Exemplo 28: Síntese de [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-tiazol-2-il]-(5-fluoropiridin-3-ilmetil)-amina P-0231
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5- fluoropiridin-3-ilmetil)-amina P-0231 foi sintetizada em 2 etapas a partir de 5- (1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4-cloro-tiazol-2- ilamina 592 , conforme mostrado no Esquema 184.
Esquema 184
a
595
Etapa 1 - Síntese de [5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetH)-4-cloro-tiazol~2-il]-(5-fluoropiridin-3-ilmetil)-amina (595):
A 5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4- cloro-tiazol-2-ilamina (592, 50,0 mg, 0,11 mmols, preparada conforme descri- to no Exemplo 27, Esquema 183) em etanol (1,60 mL) e ácido acético (0,08 mL) foram adicionados 5-fluoropiridina-3-carbaldeído (594, 43 mg, 0,34 20 mmols) e cianoboro-hidreto suportado em sílica (1,21 mmols/g, 0,180 g). A reação foi irradiada com micro-ondas sob 300 watts, 100°C durante 7 minu- tos. A reação foi entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia 25 de coluna de sílica-gel eluindo com 20% acetato de etila em hexano para proporcionar o composto desejado (595, 0,030 g, 48%).
Etapa 2 - Síntese de [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- tiazol-2~il]-(5-fluoropirídin-3-ilmetil)-amina (P-0231):
A [5-(1 -benzenossulfonil-5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- 5 4-cloro-tiazol-2-il]-(5-fluoropiridín-3-ilmetil)-amina (595, 0,030 g, 0,055 mmols) em tetra-hidrofurano (6,0 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutila- mônio, tri-hidrato (0,034 g, 0,11 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e, então, entor- nada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca 10 sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (P- 0231, 1,5 mg, 6,7%). MS (ESI) [M+H+]+ = 408,1.
Exemplo 29: Síntese de 5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3- b]píridin-3-ilmetíl)-piridín-2-ilamína 599
5-(1-Benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-ilamina 599 foi sintetizada em 4 etapas a partir de 5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridina 532 , conforme mostrado no Esquema 185.
Esquema 185
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ase 599
Etapa 1 - Síntese de 5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbaldeído (596):
A 5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina (532, 10,0 g, 65,5 mmols) em ácido acético(28,3 mL) foram adicionados hexametileno tetramina (11,9 g, 85,2 mmols) e água (56,7 mL). A reação foi submetida a refluxo durante a noite, seguido pela adição de 200 mL de água. Após 30 minutos, a reação 25 foi filtrada para recuperar o sólido e, então, seca sob ar para proporcionar o composto desejado (596, 7,0 g. 59%). Etapa 2 - Síntese de 1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-bJpiridina-3- carbaldeído (597):
A 5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbaldeído (596, 3,60 g, 0,0199 mois) em diclorometano (100 mL) foram adicionados uma solução de 5 hidróxido de potássio (9 M em água, 50 mL), hidrogen sulfato de tetrabutila- mônio (400 mg, 0,001 mois) e cloreto de benzenossulfonila (2,9 mL, 0,023 mois). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e, en- tão, entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e 10 lavado com acetato de etila para proporcionar um sólido branco (597, 2,3 g, 36,0%).
Etapa 3 - Síntese de (6-amino-piridin-3-H)-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (598):
A 2-amino-5-bromopiridina (15, 3,10 g, 17,9 mmols) em tetra- hidrofurano (80,0 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78 0C, uma solu- ção de n-butilítio (hexano a 2,50 M, 7,10 mL) foi adicionada lentamente. A- pós 30 minutos, 1,2-bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (3,90 g dissolvido em te- tra-hidrofurano 20,0 mL, 18,1 mmols) foi adicionado à mistura de reação len- tamente e, então, deixado aquecer para a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi esfriada para -78 0C, seguido pela adição de uma solução de n-butilítio (hexano a 2,50 M, 7,10 mL). A mistura de reação foi agitada a - 78 0C durante 30 minutos e, então, deixada aquecer para a temperatura am- biente durante 60 minutos. A mistura de reação foi esfriada para -78 °C, se- guido pela adição de uma solução de n-butilítio (hexano a 2,50 M, 7,50 mL) lentamente. Após 60 minutos, 1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbaldeído (597, 1,90 g em 30 mL tetra-hidrofurano, 5,92 mmols) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a -78 0C durante 2 horas e, então, deixada aquecer para a temperatura ambi- ente durante 1 hora. A reação foi entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de colu- na de sílica-gel eluindo com metanol em diclorometano a 2% a 20% para Φ 10
15
20
proporcionar ο composto desejado (598, 1,25 g, 50,9%). MS (ESI) [M+H+]+ = 415,2.
Etapa 4 - Síntese de 5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-ilamina (599):
b]piridin-3-il)-metanol (598, 1,00 g, 0,00241 mois) em diclorometano (25,0 mL) foram adicionados trietilsilano (3,00 mL, 0,0188 mois) e ácido trifluoroa- cético (1,50 mL, 0,0195 mois). A reação foi agitada em temperatura ambien- te durante a noite e, então, concentrada, entornada em carbonato de potás- sio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca so- bre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (599, 0,70 g, 73%).
5-(1-Benzenossulfonil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-
ilamina 600
foi preparada seguindo o protocolo do esquema 185, substituindo 5-cloro- 1H-pirrol[2,3-b]piridina 532 por 1H-pirrol[2,3-b]piridina na etapa 1, MS (ESI) [M+HT = 365,2.
Exemplo 30: Síntese de [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-(5-fluoropiridin-3-ilmetil)-amina P-0324
fluoropiridin-3-ilmetil)-amina P-0324 foi sintetizada em 2 etapas a partir de 5- (1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina 599 , conforme mostrado no Esquema 186.
Esquema 186
A (6-amino-piridin-3-il)-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-
Üül c*
F
594 Etapa 1 - Síntese de [5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoropiridin-3-ilmetil)-amina (601):
A 5-(1 -benzenossulfonil-5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-ilamina (599, 80,0 mg, 0,20 mmols, preparada conforme descrito no 5 Exemplo 29, Esquema 185) em etanol (2,0 mL) e ácido acético (0,10 mL, 0,0018 mois) foram adicionados 5-fluoropiridina-3-carbaldeído (594, 62,7 mg, 0,50 mmols) e cianoboro-hidreto de sódio sobre sílica-gel (1,200 mmols/g de carregamento; 0,251 g, 0,30 mmols). A reação foi irradiada com micro-ondas sob 300 watts, 100 0C durante 10 minutos. A reação foi entor- 10 nada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de síli- ca-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para propor- cionar o composto desejado (601, 0,060 g, 59%).
Etapa 2 - Síntese de [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- (5-fluoropiridin-3-ilmetil)-amina (P-0324):
A [5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-(5-fluoropiridin-3-ilmetil)-amina (601, 0,060 g, 0,12 mmols) em tetra-hidrofurano (10,0 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio, tri- 20 hidrato (0,11 g, 0,35 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de síli- ca-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para propor- 25 cionar o composto desejado (P-0324, 13,5mg, 31%). MS (ESI) [M+H+]+ = 368,0.
Exemplo 31: Síntese de (3-cloro-piridin-4-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina P-0183
(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina P-0183 foi sintetizada em 2 etapas a partir de 5-(1- benzenossulfonil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina 600 , con- forme mostrado no Esquema 187. Esquema 187
C5Vnh2
Cf
^irS
y + T ' Stepl ( ^ y
SO2Fh 5J4 SO3Ph 002 H P-01«3
600
Etapa 1 - Síntese de [5-(1-benzenossulfonil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-Hmetil)- piridin-2-il]-(4-cloro-piridin-3-ilmetil)-amina (602):
A 5-(1 -benzenossulfonil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- 5 ilamina (600, 120,0 mg, 0,33 mmols, preparada conforme descrito no Exem- plo 29, Esquema 185) em acetonitrila (10,0 mL) foram adicionados 3-cloro- piridina-4-carbaldeído (554, 51,3 mg, 0,36 mmols), ácido trifluoroacético (0,30 mL, 0,0039 mois) e trietilsilano (0,60 mL, 0,0038 mois). A reação foi aquecida para refluxo durante a noite e, então, entornada em carbonato de 10 potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 30% a 100% para proporcionar o composto desejado (602, 80 mg, 49,6%). MS [M+H+]+= 490,2.
Etapa 2 - Síntese de (3-cloro-piridin-4-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0183):
A [5-(1 -benzenossulfonil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-(4-cloro-piridin-3-ilmetil)-amina (602, 0,08 g, 0,16 mmols) em tetra- hidrofurano (10,0 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio, tri-hidrato 20 (0,240 g, 0,76 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente duran- te a noite. A reação foi concentrada e purificada através de uma cromatogra- fia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar um sólido amarelo (P-0183, 4,0 mg, 7%). MS (ESI) [M+H+]+ = 350,2.
Exemplo 32: Síntese de í5-(5-cloro-1H-pirrolf2.3-bbiridin-3-ilmetil)-piridin-2- ill-f6-(2,2,2-triflúor-etóxi)-piridin-3-ilmetil1-amina P-0409
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5- fluoropiridin-3-ilmetil)-amina P-0409 foi sintetizada em 2 etapas a partir de 5- (1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina 599 , conforme mostrado no Esquema 188. Esquema 188
P-0409
Etapa 1 - Síntese de [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- [6-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridin-3-ilmetil]-amina (P-0409):
5 A 5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-i!amina (599, 124,1 mg, 0,31 mmols, preparada conforme descrito no Exemplo 29, Esquema 185) em etanol (3,00 mL) e ácido acético (0,2 mL) foram adicionados 6-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridina-3-carbaldeído (603, 164,0 mg, 0,80 mmols) e cianoboro-hidreto suportado sobre sílica (1,21 mmols/g, 0,700 g). A reação foi irradiada com micro-ondas sob 300 watts, 100°C du- rante 150 minutos. A uma reação foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (9,0 M em água, 1,0 mL). A reação foi irradiada com micro- ondas sob 300 watts, 100 0C durante 10 minutos. A reação foi entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi con- centrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (P-0409, 10,6 mg, 7,6%). MS ESI) [M+H+]+ = 448,4. Exemplo 33: Síntese de 1-(3-fluorofenil)-3-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-ureia P-0412
1-(3-fluorofenil)-3-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- ureia P-0412 foi sintetizada em 2 etapas a partir de 5-(1-benzenossulfonil- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina 600 , conforme mostrado no Esquema 189.
Esquema 189
NH3
'N N
SO#h
Stopl
F Step 2
*04
'N N
SOiRi 60 S
P-0412 Etapa 1 - Síntese de 1-[5-(1-benzenossulfonil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-3-(3-fluorofenil)-ureia (605):
A 5-(1-benzenossulfonil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- ilamina (600, 150,0 mg, 0,41 mmols, preparada conforme descrito no Exem- 5 pio 29, Esquema 185) em acetonitrila (12,5 mL) foram adicionados 3-flúor- isocianato-benzeno (604, 61,6 mg, 0,45 mmols), 4-dimetilaminopiridina (10,0 mg, 0,082 mmols) e trietilamina (0,25 mL, 0,0018 mois). A mistura de reação foi aquecida a 70 0C durante a noite e, então, entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio ani- 10 dro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma croma- tografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar um sólido branco (605, 0,100 g, 48,4%). Etapa 2 - Síntese de 1-(3-fluorofenil)-3-[5-(1H-pirrol[2,3-b]pirídin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-ureia (P-0412):
A 1 -[5-(1 -benzenossulfonil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-3-(3-fluorofenil)-ureia (605, 0,100 g, 0,20 mmols) em tetra-hidrofurano (10,0 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio, tri-hidrato (0,240 g, 0,76 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e, então, entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada or- 20 gânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concen- trado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel elu- indo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar um sólido branco (P-0412, 17,9 mg, 24,8%). MS (ESI) [M+H+]+ = 362,2.
Exemplo 34: Síntese de (2-cloro-benzil)-[6-flúor-5-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina P-0335
(2-cloro-benzil)-[6-flúor-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina P-0335 foi sintetizada em 2 etapas a partir de (5-bromo-6- fluoropiridin-2-il)-(2-cloro-benzil)-amina 571 , conforme mostrado no Esque- ma 190.
Esquema 190 Vn y
ρ α
5?f
PhMSS
Etapa 1 - Síntese de [6-(2-cloro-benzilamino)-2~fluoropiridin-3-il]-(1- triisopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (606):
A (5-bromo-6-fluoropiridin-2-il)-(2-cloro-benzil)-amina (571, 0,635 g, 2,01 mmols, preparada conforme descrito no Exemplo 21, Esquema 177)
em tetra-hidrofurano (25,0 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78 0C, uma solução de n-butilítio (hexano a 2,50 M, 0,80 mL) foi adicionada lenta- mente. Após 20 minutos, terc-butilítio (1,7 M em hexano, 2,40 mL) foi adicio- nado à reação e, após 30 minutos, 1-triisopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbaldeído (47, 0,575 g, 1,90 mmols) em tetra-hidrofurano (8,0 10 mL) foi adicionado à reação. A mistura de reação foi agitada a -78 0C duran- te 60 minutos e, então, deixada aquecer para a temperatura ambiente duran- te mais 10 minutos. A mistura de reação foi entornada em cloreto de amônio aquoso de e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada através 15 de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (606, 0,180 g, 17,6%). MS (ESI) [M+H+]+= 539,2.
Etapa 2 - Síntese de (2-cloro-benzil)-[6-flúor-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0335):
A [6-(2-cloro-benzilamino)-2-fiuoropiridin-3-il]-(1 -triisopropil-
silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (606, 180,0 mg, 0,33 mmols) em acetonitrila (15,0 mL) foram adicionados trietilsilano (1,00 mL, 6,26 mmols) e ácido trifluoroacético (0,50 mL, 6,50 mmols). A reação foi aquecida até reflu- xo durante 2 horas e, então, entornada em carbonato de potássio aquoso e 25 extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexa- no a 20% a 100% para proporcionar um sólido branco (P-0335, 24,9 mg, 19,4%). MS (ESI) [M+HT = 367,0. Exemplo 35: Síntese de 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metanesulfonil- pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina 610
1-Benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metano-sulfonil-pirimidin-5- ilmetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina 610 foi sintetizada em 3 etapas a partir de 1- benzenossulfonil-5-cloro-3-iodo-1H-pirrol[2,3-b]piridina 581 , conforme mos- trado no Esquema 191.
Esquema 191
i ^vJfVsV
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Ul ,",,Vh
Etapa 1 - Síntese de (1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- (2-metil-sulfanil-pirimidin-5-il)-metanol (608):
A uma solução de 1-Benzenossulfonil-5-cloro-3-iodo-1H-
pirrol[2,3-b]piridina (581, 4,36 g, 10,4 mmols) em tetra-hidrofurano (100,0 mL) a -40 0C sob nitrogênio, cloreto de isopropil magnésio (tetra-hidrofurano a 2,0 M. 5,06 mL) foi adicionado lentamente. A reação foi deixada aquecer para 5 0C durante 60 minutos e, então, esfriada para -40 °C, seguido pela 15 adição de 2-metil-sulfanil-pirimidina-5-carbaldeido (607, 1,30 g, 8,43 mmols, dissolvido em tetra-hidrofurano 15,0 mL). A reação foi deixada aquecer para 10 0C durante 2 horas. A reação foi entornada em cloreto de amônio aquoso de e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de 20 uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com metanol em dicloro- metano a 2% a 15% para proporcionar o composto desejado (608, 3,00 g, 79,6%). MS (ESI) [M+HT = 447,2.
Etapa 2 - Síntese de 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metil-sulfanil-pirimidin- 5-Hmetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (609):
A (1-benzenossulfonil-5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-(2-metil-
sulfanil-pirimidin-5-il)-metanol (608, 0,35 g, 0,78 mmols) em diclorometano (15,0 mL) foram adicionados trietilsilano (2,00 mL, 12,52 mmols) e ácido tri- fluoroacético (1,00 mL, 13,0 mmols). A reação foi agitada a 35 0C durante a noite e, então, concentrada, entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de 5 sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexa- no a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (609, 0,25 g, 74%). MS (ESI) [M+H+]+ = 430,9.
Etapa 3 -Síntese de 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metano-sulfonil- pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (610) e 1-benzenossulfonil-5-cloro- 3-(2-metano-sulfinil-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (611):
A 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metil-sulfanil-pirimidin-5- ilmetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (609, 0,500 g, 1,16 mmols) em diclorometano (15,0 mL) foi adicionado ácido meta-cloroperóxibenzóico (max. 77%, 0,572 15 g, 2,55 mmols) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 0C durante 70 minutos e, en- tão, entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto 20 desejado (610, 0,310 g, 57,7%), MS (ESI) [M+H+]+ = 463,1; e (611, 0,200 g, 38,6%), MS (ESI) [M+H+]+ = 447,2.
1-Benzenossulfonil-3-(2-metano-sulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirrol[2,3- bjpiridina 612
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foi preparado seguindo o protocolo do esquema 191, substituindo 1- benzenossulfonil-5-cloro-3-iodo-1H-pirrol[2,3-b]piridina 581 por 1- benzenossulfonil-3-iodo-1H-pirrol[2,3-b]piridina na etapa 1. Exemplo 36: Síntese de (4-cloro-benzilH5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-blpiridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-ill-amina P-0260
(4-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina P-0260 foi sintetizada em 2 etapas a partir de 1- benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metano-su!fonil-pirimidin-5-ilmetil)-1H- pirrol[2,3-b]piridina 610 , conforme mostrado no Esquema 192.
Esquema 192
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Etapa 1 - Síntese de í5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrolf2,3-blpiridin-3- ilmetilVpirimidin-2-il1-(4-cloro-benziD-amina (613):
10 A 1 -benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metano-sulfonil-pirimidin-5-
ilmetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (610, 0,060 g, 0,13 mmols, preparado confor- me descrito no Exemplo 35. Esquema 191) em N-metilpirrolidinona (1,80 mL) foi adicionada p-clorobenzilamina (61, 0,20 g, 1,4 mmols). A reação foi irradiada com micro-ondas sob 300 watts, 150 0C durante 15 minutos e, en- 15 tão, entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar o composto desejado (613, 0,05 g, 74%). MS (ESI) [M+H+]+ = 524,3.
20 Etapa 2 - Síntese de (4-cloro-benzil)-r5-(5-cloro-1H-pirrolf2,3-b1piridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-iH-amina (P-0260):
A [5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-(4-cloro-benzil)-amina (613, 0,050 g, 0,095 mmols) em tetra- hidrofurano (10,0 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio, trihidrato 25 (0,20 g, 0,63 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e lavado com acetato de etila em hexano para proporcionar um sólido incolor (P-0260, 16,9 mg, 46%). MS (ESI) [M+HT = 385,9.
Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo do esquema 192, substituindo a p-clorobenzilamina 61 pela amina adequada na etapa 1. Os compostos a seguir foram preparados seguindo este procedi- mento:
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2,6- difluorobenzil)-amina (P-0261),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina (P-0262),
(2-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
pirimidin-2-il]-amina (P-0263),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- fluorobenzil)-amina (P-0264),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2,4- difluorobenzil)-amina (P-0265),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4- trifluorometil-benzil)-amina (P-0266),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2,5- difluorobenzil)-amina (P-0267) e [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3-
trifluorometil-benzil)-amina (P-0268).
A tabela a seguir indica a amina (Coluna 2) usada no Esquema
192 para fornecer os compostos (Coluna 3). A Coluna 1 fornece o número de composto e a Coluna 4 o resultado da espectrometria de massa experi- mental.
Número de Amina na eta¬ Composto MS (ESI) [M+HT composto pa 1 observada P-0261 X j---^ 384,1 M Ογγ/ '-H F "0 H ||g P-0262 CM H 8 418,9 Z X P-0263 ci 384,2 P-0264 H’V^> aXxy^* f 368,2 F N H P-0265 F 386,2 P-0266 /mH )---{ /-CF3 418,9 aTX> * H P-0267 F F [M-H+]'= 384,0 F ^rlih Hç0 Qyy/ Vi f ” M P-0268 CF3 H 419,2 Exemplo 37: Síntese de (2-flúor-5-trifluorometil-benzilH5-(1H-pirroir2,3- b1piridin-3-ilmetin-pirimidin-2-in-amina P-0291
(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina P-0291 foi sintetizada em 1 etapa a partir de 1- benzenossulfonil-3-(2-metano-sulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina 612 , conforme mostrado no Esquema 193.
Esquema 193
Etapa 1 - Síntese de (2-flúor-5-trifluorometil-benzilH5-(1H-pirrolf2,3-blpiridin- 3-ilmetil)-pirimidin-2-il1-amina (P-0291):
A 1-benzenossulfonil-3-(2-metano-sulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-1 H-
pirrol[2,3-b]piridina (612, 0,080 g, 0,19 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 35, Esquema 191) em N-metilpirrolidinona (1,00 mL) foi adicio- nado 2-flúor-5-trifluorometil-benzilamina (614, 0,20 g, 1,0 mmols). A reação foi irradiada em um micro-ondas sob 300 watts, 150°C durante 15 minutos. Hidróxido de potássio em água (1,00 M, 2,00 mL) foi adicionado à reação. A reação foi irradiada com micro-ondas sob 300 watts, 90°C durante 10 minu- tos e, então, entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi con- centrado e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel 5 eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para proporcionar um sólido branco (P-0291, 37,4 mg, 50%). MS (ESI) [M+H+]+ = 402,6.
Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo do esquema 193, substituindo 2-flúor-5-trifluorometil-benzilamina 614 pela ami- na adequada. Os compostos a seguir foram preparados seguindo este pro- cedimento:
(2,5-Difluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-amina (P-0292),
(2-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-0293),
(3-flúor-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
pirímidin-2-íl]-amina (P-0294),
(3,5-Difluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-ii]-amina (P-0295),
(2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]- amina (P-0300),
(2-cloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]- amina (P-0301),
[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-trifluorornetil- benzil)-amina (P-0302),
[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-
trifluorometóxi-benzil)-amina (P-0303),
(5-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0304),
(2,4-dicloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2- il]-amina (P-0305),
(2,4-Difluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-amina (P-0306), (4-cloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]- amina (P-0307),
[5-(1 H-pirrol[213-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil- benzil)-amina (P-0308),
(2-flúor-3-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-
ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-0309),
(2,5-dicloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-amina (P-0310),
(3-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0311),
(2-difluorometóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0312),
(2,3-dicloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-amina (P-0313),
(4-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
pirimidin-2-il]-amina (P-0314),
(5-flúor-2-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-0315),
(2-cloro-4-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0316),
(5-cloro-2-metil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0317),
(5-flúor-2-metil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0318),
(2-flúor-4-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-
ilmetil)-pirimidin-2-i!]-amina (P-0319),
(4-flúor-2-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-0320) e
(2-cloro-5-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0407).
A tabela a seguir indica a amina (Coluna 2) usada em Esquema
193 para fornecer os compostos (Coluna 3). A Coluna 1 fornece o número de composto e a Coluna 4 o resultado da espectrometria de massa experi- mental.
Número de Amina Composto MS (ESI) composto [M+HT observado P-0292 F Ca"N F 352.3 F n H P-0293 ci /---V ^-NM V-' 418.2 r*N-\ * α N N " H P-0294 CF3 N H 402.5 F P-0295 F F 352.3 I P-0300 F y*\ 334.5 z-^VwírS--^ rr>" F W M P-0301 Cl _^VNírP 349.9 « n P-0302 HaN^Ç) 384.0 CF3 i P-0303 CL * H 400.5 CF3 P-0304 Cl 367,9 F P-0305 iw^-Cya cxí^"^' 383.9 Cl H P-0306 ΗϊΝχ---jÇjtf 352.4 F P-0307 /-*N /---o-* 352.0 r-í ^v-NH M P-0308 η ^uCror' nS 384.0 P-0309 ~-9*. j---^ 402.5 I CX>" F CP> H P-0310 Cl -J' 389.0 Qy-* a H Ρ-03Π ^Vi N F Ci 368.0 W " H P-0312 Vf -CV-ítP 382.5 F Ολ N v. SAn Fx H P-0313 Cf ^CV~<rQ 385.0 α “ N H P-0314 F H 367.9 P-0315 F O^chP 402.4 Â N H P-G3I6 ^urrr 368.2 Ci P-031? Cl tf*5 364.8 tvtUp N H P-0318 F Ctf^' 348.6 H P-0319 F ^-V„<rP-CF» 402.5 Ov N F " H P-0320 »,»jÇrF 402.5 CF3 Exemplo 38: Síntese de r5-(5-cloro-1H-pirroir2.3-blpiridin-3-ilmetil)-pirimidirv 2-in-(2-difluorometóxi-benzil)-amina P-0390 [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- difluorometóxi-benzil)-amina P-0390 foi sintetizada em 1 etapa a partir de 1- benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metano-sulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-1H- pirrol[2,3-b]piridina 610, conforme mostrado no Esquema 194.
Esquema 194
P-03 SÕ
Etapa 1 - Síntese de [5-(5-cloro-1H-pirrol[2.3-blpiridin-3-ilmetil)-pirimidin-2- in-(2-difluorometóxi-benzil)-amina (P-0390)
A 1 -benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metano-sulfonil-pirimidin-5- ilmetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (610, 0,060 g, 0,13 mmols, preparada confor- 10 me descrito no Exemplo 35, Esquema 191) em N-metilpirrolidinona (1,40 mL) foi adicionada 2-difluorometóxi-benzilamina (615, 0,200 g, 1,16 mmols). A reação foi irradiada com micro-ondas sob 300 watts, 150 0C durante 15 minutos. Hidróxido de potássio em água (1,00 M, 2,00 mL) foi adicionado à reação. A reação foi irradiada com micro-ondas sob 300 watts, 90 0C durante 15 10 minutos e, então, entornada em acetato de etila e água. A camada orgâ- nica foi concentrada e purificada através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 20% a 100% para pro- porcionar um sólido branco (P-0390, 10,9 mg, 20%). MS (ESI) [M+H+]+ = 418,0.
Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo do
esquema 194, substituindo 2-difluorometóxi-benzilamina 615 pela amina a- dequada. Os compostos a seguir foram preparados seguindo este procedi- mento:
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-flúor- 5-trifluorometil-benzil)-amina (P-0289),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(5-flúor-
2-trifluorometil-benzil)-amina (P-0391),
(3-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-0392),
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-flúor-
3-trifluorometil-benzil)-amina (P-0393),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-flúor- 4-trifluorometil-benzil)-amina (P-0394),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2,3- difluorobenzil)-amina (P-0395),
(2-cloro-4-fluorobenzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-0396),
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2I3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-
trifluorometóxi-benzil)-amina (P-0402),
(2-cloro-5-fluorobenzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-0408),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-piridin-4 il]metil-amina (P-0416),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- pirrolidin-l-il-etil)-amina (P-0417),
Benzil-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]- amina (P-0418),
Benzil-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-
metil-amina (P-0419),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4- trifluorometóxi-benzil)-amina (P-0420),
(3-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0421),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-piridin-3 ilmetil-amina (P-0422),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-flúor- benzil)-amina (P-0423),
(3-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
pirimidin-2-il]-metil-amina (P-0424),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3,5- diflúor-benzil)-amina (P-0425),
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-[1 -(2 flúor-fenil)-etil]-amina (P-0426),
[l-(4-cloro-fenil)-etil]-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0427),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmethil)-pirimidin-2-il]-[(S)-l-(4 flúor-fenil)-etil]-amina (P-0428),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0429),
(2-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
pirimidin-2-il]-metil-amina (P-0430),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2l3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-metil- benzil)-amina (P-0431),
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- metóxi-benzil)-amina (P-0433),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- morfolin-4-il-etil)-amina (P-0434),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-ciclo- hexilmetil-amina (P-0435),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-
ilmetil-amina (P-0436),
[2-(4-cloro-fenil)-etilH5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0437),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4- difluorometóxi-benzil)-amina (P-0438),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4- metóxi-benzil)-amina (P-0439),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metil- benzil)-amina (P-0440),
[5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-
metóxi-etil)-amina (P-0441),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3-flúor- benzil)-amina (P-0442),
(3-cloro-4-flúor-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina (P-0443),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-etóxi- benzil)-amina (P-0444),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4- morfolin-4-il-benzil)-amina (P-0445),
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ílmetíl)-pírimídín-2-íI]-(3- difluorometóxi-benzil)-amina (P-0446),
(4-cloro-3-flúor-benzil)-[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
pirimidin-2-il]-amina (P-0447),
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-[l-(3- flúor-fenil)-etil]-amina (P-0448) e
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- dimetilamino-benzil)-amina (P-0449).
A tabela a seguir indica a amina (Coluna 2) usada em Esquema
194 para fornecer os compostos (Coluna 3). A Coluna 1 fornece o número de composto e a Coluna 4 o resultado da espectrometria de massa experi- mental. Número de Amina Composto MS (ESI) composto [M+HT observado Ρ-0289
CFi
HiN. I
F
Cl
<Η*Η N CFi
N N H
436,0
P-Q39I
H-N
α
H
>"Ν.
■Ν
FjC
H
436,0
Ρ-0392
HjN1
α
α
iV^
N
402.0
Ρ-0393
HtH,
'CF3
Xr-
w
V*LO
~Η /“Λ*,
434.2
P-Ü394
H2N,
F
ΛΒΠ
aTlV
H-Q"*
Ρ-0395
H2N1
Cl
Vtt
386,0
P-Q396
α
Vtt
N
LQ'
α
nH
402.0 Ρ-0402 K1N jÇl 434.3 0XF3 Ρ-0408 iwUji n H 402,0 α Ρ-0416 Ά-Ο N f| 35 Ll Ρ-0417 HiN H I 357.1 O Ρ-0418 α ΧΛ-Ο 3503 Ν H Ρ-0419 A-O *λβ 364.3 Ρ-0420 CF3 αγϊ^"-Γ^°- 434.3 / ! Ν M Ρ-0421 -ν-α Oyv^11A1 383.9 α H Ρ-0422 hik^O N H 351.1 Ρ-04'23 W-Xy-' α xNr~o-F 368.3 "Ίί Ρ-0424 *-0 ctx^*"~Q° 398,3 Cl H Ρ-0425 F N " 386.3 H Ρ-0426 ΎΡ Γ 3S2.3 F Ρ-0427 *y€r IVs5" 398.3 Ρ-0428 "rH 382.3 Ρ-0429 M 419,1 Ρ-0430 Lç 397.9 Ci Ρ-0431 “-rrC0"^ 364.3 Vfi Ρ4Μ33 “Mp H 380.3 \ Ρ-0434 O ---M H 373.1 I -Trfif^Q H Ρ4>435 "■v-0 Vp3H 356,3 Ρ-0436 =Xx^u"5 351.1 P-0437 avfH^ 397,9 P-043S <oy Vrfc^v 416 3 M M 14 R Ρ-0439 --- 380.3 P-0440 3643 P-0441 O'' 317-9 P-0442 > IVic5r 368.3 P-O 443 Ct 405.9 P-0444 0) 393.9 P-0445 r „ 435.3 N : N H P-0446 416.3 P-0447 "v 402.3 P-0448 ^rQt _ U. 382.3 O ***- ^z Jmr O í P-0449 -Νχ 393.1 Exemplo 39: Síntese de (2-cloro-6-fluorobenzil)-r5-(1H-pirrol[2.3-blpiridin-3- ilmetil)-piridin-2-in-amina P-0210
(2-cloro-6-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina P-0210 foi sintetizada em 2 etapas a partir de 5-(1-
Benzenossulfonil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina 600 , con- forme mostrado no Esquema 195.
Etaoa 1 - Preparação de f5-n-benzenossulfonil-1H-pirrol[2.3-blpiridin-3- ilmetil)-piridin-2-il1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-amina (617):
5-(1 -Benzenossulfonil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- ilamina (600, 30 mg, 0,083 mmols, preparada conforme descrito no Exemplo 29, Esquema 185) foi combinado com 2-cloro-6-flúor-benzaldeído (616, 26,2 5 mg, 0,165 mmols) em um frasco de reação para micro-ondas de 2 mL. A mistura foi dissolvida em etanohácido acético (95:5, 0,6 mL). Cianoborohi- dreto suportado sobre sílica (1,0 mmol/g, 83 mg, 0,083 mmols) foi adiciona- do e a mistura foi irradiada com micro-ondas sob 300 watts durante 5 minu- tos a 100 0C. A sílica foi separada através de centrifugação e a solução so- 10 brenadante decantada. O resíduo de sílica foi enxaguado com etanol (0,500 mL) e centrifugado. Os solventes foram combinados e removidos sob pres- são reduzida para proporcionar composto 617, o qual foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2 - Preparação de (2-cloro-6-fluorobenzin-f5-(1H-pirrolf2.3-b1piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il1-amina (P-0210):
[5-(1-Benzenossulfonil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-(2-cloro-6-fluorobenzil)-amina 617 foi combinada com metanol.hidróxido de potássio (1M) (1:1, 0,5 mL). A mistura foi aquecida a 80 0C durante 2 ho- ras. Ácido acético (0,1 mL) foi adicionado e os solventes removidos sob 20 pressão reduzida. O resíduo restante foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (0,4 mL) e purificado através de HPLC de fase reversa sobre uma coluna Fenomenox (Dl de 50 mm x 10 mm) eluindo com ácido trifluoroacético a 0,1 % em água e acetonitrila a 20 a 100 % com ácido trifluoroacético a 0,1% du- rante 16 minutos em uma taxa de fluxo de 6 mL/minuto para fornecer o com- 25 posto desejado P-0210, MS (ESI) [M+H+]+ = 367,1.
Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo do esquema 195, substituindo 2-cloro-6-flúor-benzaldeído 616 pelo aldeído a- propriado na etapa 1. Os compostos a seguir foram feitos seguindo este pro- cedimento:
Fenetil-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-
0211),
(2,4-Difluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amina (P-0212),
(2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0213),
(3-bromo-piridin-4-ilmetil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0214),
(2-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0215),
(2-cloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0216),
(2-metil-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-
amina (P-0217),
(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3 ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0218),
(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0219),
(1H-Benzoimidazol-2-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil) piridin-2-il]-amina (P-0220),
(2-cloro-4-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0221),
(5-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0222),
(3-fluoropiridin-4-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0223),
(6-metóxi-piridin-2-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0224),
(4-flúor-2-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0225),
[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-trifluorometil- benzil)-amina (P-0226),
(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0227),
(6-morfolin-4-il-piridin-2-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0228),
(3-fluoropiridin-2-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0229),
(5-fluoropiridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0230),
(2,4-dicloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amina (P-0342),
(3-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0343),
(2-flúor-4-trifluorometil-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-
ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0344),
(4-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0345),
(3-flúor-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0346),
(2-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0347),
(4-cloro-3-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0348),
(2-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-
ilmetil)-piridin-2~il]-amina (P-0349),
(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0350),
(2,3-dicloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amína (P-0351),
(2-flúor-3-metóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0352),
Dimetil-(5-{[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]- metil}-pirimidin-2-il)-amina (P-0353),
(3-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-itmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0354),
(5-fluoropiridin-2-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- » 162
piridin-2-il]-amina (P-0355),
(3,5-Difluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amina (P-0356),
(2-propóxi-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0357),
(2-morfolin-4-il-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin- 2-il]-amina (P-0358),
(2-cloro-3-metóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0359),
(2-flúor-6-trifluorometil-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-
ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0360),
[2-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzil]-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0361),
(2,3-Difluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amina (P-0362),
(2-cloro-3-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0363),
(2-cloro-5-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0364),
(2-flúor-3-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-
ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0365),
(5-flúor-2-metóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0366),
(2-difluorometóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0367),
(2-flúor-4-metil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin- 2-il]-amina (P-0368),
[2-(3-dimetilamino-propóxi)-benzil]-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0369),
(2,6-dimetóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-
piridin-2-il]-amina (P-0370),
(2-flúor-5-metóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- 163
piridin-2-il]-amina (P-0371),
(4-flúor-2-metil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0372),
(3-cloro-5-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0373),
(6-ciclopentilóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0374),
(5-flúor-2-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0375),
[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iimetil)-piridin-2-il]-[2-(2,2,2-
trifluoroetóxi)-piridin-3-ilmetil]-amina (P-0376),
(2-flúor-3-{[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]- metil}-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfônico (P-0377),
(2,5-dicloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amina (P-0380),
Pirimidin-5-ilmetil-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-0381),
(5-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0382),
(2-Etil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-
amina (P-0383),
2,2-dimetil-N-(3-{[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- ilamino]-metil}-piridin-2-il)-propionamida (P-0384),
Metil-(3-{[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]- metil}-piridin-2-il)-amina (P-0385),
Metil-(5-{[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]- metil}-pirimidin-2-il)-amina (P-0386),
(2-cloro-4-metano-sulfonil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0387),
(5-f!úor-2-metil-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-
2-il]-amina (P-0397),
(2,2-Difluorobenzo[1,3]dioxol-4-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0398),
Dimetil-(3-{[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]- metil}-piridin-2-il)-amina (P-0399),
(5-cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0400) e
(2-metóxi-pirimidin-5-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina (P-0401).
A tabela a seguir indica o aldeído (Coluna 2) usada na etapa 1 do Esquema 195 para fornecer os compostos (Coluna 3). A Coluna 1 forne- ce o número de composto e a Coluna 4 o resultado da espectrometria de Ρ-0214 ,τΟ CcT 395.9 O /--- Br Ρ-0215 O /"~Ν CcT 345.9 0S ΡΌ216 «τΡ .............. 349.1 CI ** R Ρ-02Π <τΡ 329,1. P-02IS /""CO ij 369.1 I Ρ-0215» rCK M 345,9 0 N Ρ-0220 ,rCO CcT " 355,1 H Ρ-0221 rf\J~P 367.1 O /--- Cl Ρ-0222 O--- H 345,9 rQ Ρ-0223 .rÇ> CÍ 334.3 ψ Ρ-0224 «rQ M 34S.9 0“ Ρ-0225 /-O-' η H 401,1 F F Ρ-0226 F F Ν H 383-1 Ρ-0227 α H ciX^v 383.9 O J-J M α Ρ-0228 <Η3 \-0 401.1 O H ν_ο P-Ü229 F, 0^°”^ 334.5 JTXJ O N--- Ρ-0230 F rO-“-Op 334,3 Γ~\ ) M W 0 N Ν H Ρ-0342 0 383,1 P-Q343 ,-σ' Crf^ 333.1 H Ρ-0344 •r£>-f 40L1 F Ρ-0345 k>a 367.1 0 Ρ-0346 0^0 H 401,1 λ-ρ F F P-O 347 rÇ) rO-“-p 401.1 O C9 O P-G348 ..... .......... " MQjlcS 417.1 JTY0 ΡΌ349 E F CFt 417.1 JV-F f~Ç} a PO 3 50 F Í^CÍ^V 401.1 F-O 35 ................... 0 . .. 383.1 P-03 5 2 O OcB^v 363.1 ! 1 P-0353 O ---N rO-MLV”' 360.3 ■ 8 P-0354 \ /Gl H 3671 O P-0355 }“P N H 334,3 O N-^r P-03 56 kr H 351.1 O Ρ-Θ357 °”V_ C9 j° 373.1 vZ^ H------ Γ> c*T ο 400.3 Ρ-0358 rt> Ρ-0359 aV=T " H 379,1 S Ρ-0360 À) rO-8^P 401.1 ψ-£ çcT - Ψ F P-G361 J \ 444.3 VT4-V0 Ρ-0362 . F C^ 351,1 £ Ρ-0363 (Q- “ H 417,1 .......ο Ρ-0364 cK 367.1 Ο ρ Ρ-0365 ό 403,1 IMD 66 Qf0^ 363 I " N P-G367 381.1 Ρ-0368 irKy~ ^fjOTjVr 347.1 .......-. O CQ F rf I-- i 0-íf"^ 416,3 I H Ρ-0369 Ρ-0370 'A>°' ^tCHlQa 2763 O çq -° Ρ-037Ι F\ \ 363,1 O \3 H / n H F-0372 Xtr 347.1 O P-Q373 p OCqjlc^ 367.1 <rO wH a P-0374 /=N Qf°'"“a<b 400.3 crO° F-037S O F F 401.1 OcT P-037Ó 'iCo 0~^^r pjcr 413.9 X) O P-0377 J~\} 453.9 ú........x~'........ P0380 Cf 383,1 ΓΛι P-0311 /"W “5^ 317.2 P-Q3S2 d a 367.1 P-0383 <rÒ 343.1 P4J3S4 "Kr1V* 415,2 °rO o ........... P-0385 "NH H 345-4 P-0386 yssssN ín3^ 345.2 ^-NM H o N ' P-0387 O H 427.1 P-039? Í^K H F 347.1 H P-0398 O- r^T\ cKT 396.1 rYV P-0399 I 339.1 ---N V=N f~\J P-0400 Cl 350,3 >11,1 ,m,,,-Wlmum .......... ....... Li. Ρ-0401
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347,1
Exemplo 40: Síntese de f4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrolf2.3-bbiridin-3-ilmetil)- tiazol-2-in-(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-annina P-0190
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-
metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina P-0190 foi sintetizada em 2 etapas a partir de 5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4-cloro-tiazol-2- ilamina 592 , conforme mostrado no Esquema 196.
Esquema 196
H
- NH2 ,, r~\N Γύη f*
*T N T M N 619 °"
se, SO1Ph o SOjPh
OIv
Etapa I - Preparação de f5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3- btoiridin-3-ilmetilM-cloro-tiazol-2-in-(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina (619): 5-(1-Benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4- cloro-tiazol-2-ilamina (592, 30 mg, 0,083 mmols, preparada conforme descri- to no Exemplo 27, Esquema 183) foi combinada com 6-metóxi-piridina-3- carbaldeído (618, 26,2 mg, 0,165 mmols) em um frasco de reação para mi- cro-ondas de 2 mL. A mistura foi dissolvida em etanol: ácido acético(95:5, 0,6 mL). Cianoborohidreto suportado sobre sílica (1,0 mmol/g, 83 mg, 0,083 mmols) foi adicionado e a mistura foi irradiada com micro-ondas sob 300 watts durante 5 minutos a 100 0C. A sílica foi separada através de centrifu- gação e a solução sobrenadante foi decantada. O resíduo de sílica foi enxa- guado com etanol (0,500 mL) e centrifugado. Os solventes foram combina- dos e removidos sob pressão reduzida para proporcionar o composto dese- jado 619, o qual foi usado sem outra purificação.
Etapa Il - Preparação de f4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrolí2.3-b1piridin-3-ilmetil)- tiazol-2-in-(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0190):
[5-(1 -Benzenossulfonil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4-cloro-
tiazol-2-il]-(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina 619 foi combinada com metanol: hidróxido de potássio (1M) (1:1, 0,5 mL). A mistura foi aquecida a 80 0C du- rante 2 horas. Ácido acético(0,1 mL) foi adicionado e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo restante foi dissolvido em sulfóxido de di- 25 metila (0,4 mL) e purificado através de HPLC de fase reversa sobre uma co- luna Phenomenox (Dl de 50 mm x 10 mm) eluindo com ácido trifluoroacético a 0,1 % em água e acetonitrila a 20 a 100 % com ácido trifluoroacético a 0,1% durante 16 minutos em uma taxa de fluxo de 6 mL/minuto para forne- cer o composto desejado P-0190, MS (ESI) [M+H+]+ = 419,9.
Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo do esquema 196, substituindo 6-metóxi-piridina-3-carbaldeído 618 pelo aldeído adequado na etapa 1. Os compostos a seguir foram feitos seguindo este procedimento:
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]- tiazol-2-ilmetil-amina (P-0189),
Benzil-[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2- il]-amina (P-0192),
[4-cloro-5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3-
metóxi-benzil)-amina (P-0193),
(4-cloro-benzil)-[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-tiazol-2-il]-amina (P-0194),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4- fluorobenzil)-amina (P-0195),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2,4- dimetil-tiazol-5-ilmetil)-amina (P-0196),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (P-0197),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2-
etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amina (P-0198),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- metóxi-piridin-2-ilmetil)-amina (P-0199),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3- fluoropiridin-4-ilmetil)-amina (P-0200),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- metil-tiazol-4-ilmetil)-amina (P-0201),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4- metil-tiazol-5-ilmetil)-amina (P-0202),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5-
cloro-piridin-2-ilmetil)-amina (P-0203),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]- piridin-3-ilmetil-amina (Ρ-0236),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]- piridin-4-ilmetil-amina (Ρ-0237),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3- cloro-piridin-4-ilmetil)-amina (P-0238),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(1- etil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amina (P-0239),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5- fluoropiridin-2-ilmetil)-amina (P-0240),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5-
metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0241),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0242),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- cloro-6-fluorobenzil)-amina (P-0243),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]- fenetil-amina (P-0244),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2,4- difluorobenzil)-amina (P-0245),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2-
fluorobenzil)-amina (P-0246),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0247),
(2-cloro-benzil)-[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-tiazol-2-il]-amina (P-0248),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- metil-benzil)-amina (P-0249),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- cloro-4-fluorobenzil)-amina (P-0250),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3-
fluoropiridin-2-ilmetil)-amina (P-0251),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- 10
morfolin-4-il-piridin-2-ilmetil)-amina (P-0252),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3,5- dicloro-piridin-4-ilmetil)-amina (P-0253),
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina (P-0254) e
[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- metil-piridin-2-ilmetil)-amina (P-0255).
A tabela a seguir indica o aldeído (Coluna 2) usado na etapa 1 do Esquema 196 para fornecer os compostos (Coluna 3). A Coluna 1 forne- ce o número de composto e a Coluna 4 o resultado da espectrometria de P-Q198 Osss/b*/ ciV 407. J V-N ^ I-iIl P-0199 Íj V aXxi^r? 419,9 O Ν-\ H ο--- Ρ-0200 /=\ CJ 407,9 Q /"""’....... “ύυΓ^" F Vij Ρ-0201 rs. -O^sr 409.9 Vti P-02Q2 I N aTJ?^ 409,9 O^y^/ Η H Ρ-0203 ο Ν---» α 423,9 νγ ΡΌ236 <Τθ n H 3 90 J P-023? j-çy Cl 390,3 ο H Ρ-0238 /Ό OyyA1S^ 425.9 0 /--- ^N1 W α " H Ρ-0239 r α 407J ,-N aTxjt Γ> Ρ-0240 U- α 407.9 φ cYY>'tí^^'F O ”Η : S I------------i Ρ-0241 ο--- 419.9 /τ~4 } 0 Ρ-0242 0 N aV. 458.3 arxTs>'irÇ'CF· Ρ-0243 α. α cL 443.1 /^oO Cfw( N Fy^N^ νγ Ρ-0244 Oas/ O 403.1 Ρ-0245 Ε. Ct 424,7 C'YYV>'Í,/^L’Í Ρ-0246 Fn α 407.1 fO N i Ρ-0347 O /-N 0SrH 419 J 0 ciYVv 8 H ° \ ■Hí Ρ-0248 /V/ H 424.7 ο /--- Cl Ρ-0249 <rÇ) cr 403 J \<Y P-0250 CJ 441.1 F-0251 F. N H 407.9 d N-* F-0252 sQ 475.1 O P-0253 CL α ca 459.9 O raTTV H° Ci P-0254 /V O CF» 457.1 CF3 nH? F-0255 ) " H 404J O Compostos adicionais foram preparados seguindo o protocolo do esquema 196, substituindo 5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-4-cloro-tiazol-2-ilamina 592 por 5-(1-benzenossulfonil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4-cloro-tiazol-2-ilamina 593 (preparada conforme φ descrito no Exemplo 27, Esquema 183), além de substituição da 6-metóxi-
piridina-3-carbaldeído 618 pelo aldeído adequado na etapa 1. Os compostos a seguir foram feitos seguindo este procedimento:
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2,4-dimetil- 10 tiazol-5-ilmetil)-amina (P-0204),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2-etil-5- metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (P-0205),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5- fluoropiridin-2-ilmetil)-amina (P-0206),
[4-cloro-5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-íl]-(5-metóxi-
piridin-3-ilmetil)-amina (P-0207),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4,5-dimetil- tiofen-2-ilmetil)-amina (P-0208),
[4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2,5-dimetil- tiofen-3-ilmetil)-amina (P-0209),
A tabela a seguir indica o aldeído (Coluna 2) usado na etapa 1 do Esquema 196 para fornecer os compostos (Coluna 3). A Coluna 1 forne- ce o número de composto e a Coluna 4 o resultado da espectrometria de massa experimental.__
Número de Aldeído Composto MS (ESI) composto [m+hY observada P-0204 s U "■ I 390.3 T N Vy P-020S H 3*7.1 V-0206 Cl. 373.9 P-0207 O- 3S6.3 /hQ P-0208 " H 389.1 P-0209 ciV- 389.1 " H Exemplo 41: Síntese de 5-í1-nH-pirrolí2.3-blpiridin-3-il)-etil1-piridin-2-il-(4- trifluorometil-benziD-amina P-0388
5-[1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-piridin-2-il-(4-trifluorometil- benzil)-amina P-0388 foi sintetizada a partir de (5-bromo-piridin-2-il)-(4- trifluorometil-benzil)-amina 17 , conforme mostrado no Esquema 197. Esquema 197 I I «20 5>^Λ. «21 eV^cp 98
" ^CF, ^CF» CF’
rCo^í».- *&■ ’
- , V* β„ " H *»11
*n^-\ 022 M m
TIPS
Etapa 1 -Preparação de 1-f6-(4-trifluorometil-benzilamino)-piridin-3-in- etanona (620):
(5-bromo-piridin-2-il)-(4-trifluorometil-benzil)-amina (17, 3,00 g,
9,06 mmols) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (80 mL). A reação foi esfria- da para -78 0C sob uma atmosfera de argônio. n-butilítio em hexano a 2,5 M (10,9 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a -78 0C durante 60 minutos. N-metóxi-N-metilacetamida (1,93 mL, 18,1 mmols) foi adicionada à reação, a qual foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A reação foi entorna- da em cloreto de amônio a 1M e salmoura, e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi adsorvido sobre sílica. A mistura foi purificada através de croma- tografia de sílica-gel (acetato de etila:hexanos) para fornecer o composto desejado como um óleo, que cristalizou até um sólido branco (620, 1,328 g, 50%), consistindo na estrutura de composto 1H-RMN e MS (ESI): [M+H+]+=295,3.
Etapa 2 -Preparação de terc-butil éster de ácido (5-acetil-piridin-2-il)-(4- trifluorometil-benziP-carbâmico (621):
A 1 -[6-(4-trifluorometil-benzilamino)-piridin-3-il]-etanona (620, 1,30 g, 4,42 mmols) em tetra-hidrofurano (15,0 mL) foram adicionados dicar- 20 bonato de di-terc-butila (1,10 g, 5,04 mmols), 4-dimetilaminopiridina (0,0259 g, 0,21 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (0,888 mL, 5,10 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 3 dias. A mistura foi extraída com acetato de etila e bicarbonato de só- dio saturado. As porções orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro, 25 filtrada e o filtrado foi adsorvido sobres sílica. A mistura foi purificada através de cromatografia de sílica-gel (acetato de etila:hexanos a 0-15%) para forne- cer o composto desejado como um óleo que solidificou em um sólido branco (621, 1,29g, 74%), consistindo na estrutura de composto 1H-RMN.
Etapa 3 -Preparação de 1-r6-(4-trifluorometil-benzilamino)-piridin-3-il1-1-(1-tri- 5 isopropil-silanil-1 H-pirrolf2.3-blpiridin-3-il)-etanol (622):
3-lodo-1 -tri-isopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (96, 485,9 mg, 1,21 mmols) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (8 mL) a -20 0C sob uma at- mosfera de nitrogênio. Cloreto de isopropil magnésio em tetra-hidrofurano a
2,0 M (0,655 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a -20 0C durante 1 ho- 10 ra. À reação, foi adicionado terc-butil éster de ácido (5-acetil-piridin-2-il)-(4- trifluorometil-benzil)-carbâmico (621, 300,0 mg, 0,76 mmols) em tetra- hidrofurano (6 mL) A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambien- te durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. As porções orgânicas foram secas com sulfato de sódio 15 anidro, filtradas e o filtrado foi adsorvido sobre sílica. A mistura foi purificada através de cromatografia de sílica-gel (acetato de etila:hexanos), para forne- cer o composto desejado como um óleo (622, 125 mg, 29%), consistindo na estrutura de composto 1H-RMN.
Etapa 4 -Preparação de 5-f1-(1H-pirrolf2.3-bk>irídin-3-iP-vinin-piridin-2-il-(4- trifluorometil-benziD-amina (623):
1-[6-(4-trifluorometil-benzilamino)-piridin-3-íl]-1-(1-tri-isopropil- silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-etanol (622, 125,0 mg, 0,22 mmols) foi dis- solvido em acetonitrila (11,7 mL) e ácido trifluoroacético (0,175 mL, 2,3 mmols) e trietilsilano (0,292 mL, 1,8 mmols) foram adicionados. A reação foi 25 aquecida para refluxo durante a noite. A reação foi concentrada e, então, lavada com acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. As porções orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi fixado sob sílica. A mistura foi purificada através de cromatografia de sílica- gel (acetato de etila:hexanos a 0-60%) para fornecer o composto desejado 30 (623, 43 mg, 50%), consistindo na estrutura de composto 1H-RMN.
Etapa 5 -Preparação de 5-f1-(1H-pirrol[2.3-blpiridin-3-il)-etin-piridin-2-il-(4- trifluorometil-benziD-amina (P-0388): 10
15
20
5-[1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-vinil]-piridin-2-il-(4-trifluorometil- benzil)-amina (623, 0,043 g, 0,00011 mois) foi dissolvida em tetra- hidrofurano (10 mL) e metanol (10 mL). A reação foi agitada sob uma atmos- fera de hidrogênio (0,2068 mPa (30 psi)) durante a noite. A reação foi filtrada através de Celite e o filtrado adsorvido sobre sílica e purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila.hexanos) para fornecer o composto desejado como um sólido branco (P-0388, 2,1 mg, 5%), consistindo na estrutura de composto 1H-RMN e MS (ESI): [M+H+]+=397,6. Exemplo 42: Síntese de f5-(5-cloro-1H-pirrolf2.3-b1piridin-3-ilmetíl)-tiazol-2-in- (4-fluorobenzil)-amina P-0290
[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4- fluorobenzil)-amina P-0290 foi sintetizada em quatro etapas a partir de terc- butil éster de ácido (4-fluorobenzil)-(4-cloro-5-formil-tiazol-2-il)-carbâmico 624 , conforme mostrado no Esquema 198.
Esquema 198
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Doc
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Step 2
62B
Step 3 q
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628
Etapa 1 -Preparação de terc-butil éster de ácido (4-fluorobenzil)-(4-cloro-5- formil-tiazol-2-il)-carbâmico (625):
A uma solução de terc-butil éster de ácido (4-fluorobenzil)-(4- cloro-5-formil-tiazol-2-il)-carbâmico (624, 1 g, 2,70 mmols, preparado con- forme descrito no Exemplo 5, Esquema 159, Etapa 2, onde 4- (aminometil)piridina 516 é substituída por p-fluorobenzilamina, isto é, o in- termediário no preparação de composto P-0156) em metanol (100 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg, umedecido com 50% de água) e acetato de sódio (660 mg, 8,09 mmols) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogê- nio (0,3447 mPa (50 psi)) durante a noite, observando ~50% de conversão através de LC/MS. A mistura foi filtrada sobre um leito de Celite e o solvente foi removido a vácuo e purificado através de cromatografia de sílica-gel (ace- tato de etila/heptano) para fornecer o composto desejado como um sólido 5 incolor (450 mg, 50 %), consistindo na estrutura de composto 1H-RMN.
Etapa 2 -Preparação de terc-butil éster de ácido {5-f(5-cloro-1-tri-isopropil- silanil-1H-pirrolf2,3-blpiridin-3-il)-hidróxi-metil1-tiazol-2-il)-(4-fluorobenzil)- carbâmico (627):
A uma solução de 5-cloro-3-iodo-1-(tri-isopropil-silil)-1H- pirrol[2,3-b]piridina (626, 300 mg, 0,69 mmols) em tetra-hidrofurano (10 mL) a -20 0C foi adicionado gota a gota cloreto de isopropil magnésio (tetra- hidrofurano a 2 M, 0,44 mL, 0,88 mmols). A mistura de reação foi deixada aquecer para 0 0C durante 10 minutos e, então, esfriada para -40 0C. A essa mistura de reação foi adicionada uma solução de terc-butil éster de ácido (4- fluorobenzil)-(4-cloro-5-formil-tiazol-2-il)-carbâmico (625, 211 mg, 0,63 mmols) em tetra-hidrofurano (5 mL). A mistura de reação foi deixada aque- cer para 0 0C durante 30 minutos e, então, resfriada rapidamente com sal- moura (50 mL). A mistura foi transferida a um funil separatório e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e eva- porada a vácuo para proporcionar o material bruto, o qual foi purificado atra- vés de uma cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano a 0-30%) para fornecer o composto desejado como uma espuma (120 mg, 30%), consistindo na estrutura 1H-RMN.
Etapa 3 -Preparação de terc-butil éster de ácido [5-(5-cloro-1H-pirrolf2,3- blpiridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il1-(4-fluorobenzil)-carbâmico (628):
A uma solução de terc-butil éster de ácido {5-[(5-cloro-1-tri- isopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-hidróxi-metil]-tiazol-2-il}-(4- fluorobenzil)-carbâmico (627, 120 mg, 0,186 mmols) em acetonitrila (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,14 mL, 1,86 mmols) e trietilsilano 30 (0,30 mL, 1,86 mmols). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 40°C. O solvente foi então removido a vácuo e o resíduo foi usado direta- mente na etapa seguinte. Etapa 4: Preparação de í5-(5-cloro-1H-pirroir2.3-b1piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il1-
(4-fluorobenzil)-amina (P-0290):
A uma solução de terc-butil éster de ácido [5-(5-cloro-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4-fluorobenzil)-carbâmico bruto (628, 0,186 mmols, teoria) em diclorometano (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a reação foi deixada agitar durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo captado em acetato de etila e, então, lavado com carbonato de potássio saturado aquoso, certifi- cando-se de que a basicidade foi atingida. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas a vácuo para proporcionar o produto bruto, o qual foi purificado através de cromatografia de sílica-gel (metanol/acetato de etila a 0-10%). O solvente foi removido a vácuo e o material foi triturado com diclorometano para proporcionar o com- posto desejado como um sólido incolor (20 mg, 29 % sobre 2 etapas) consis- tindo na estrutura de composto 1H-RMN e MS (ESI): [M+H+]+=372,9. (4-fluorobenzil)-[5-( 1 H-pirrolf2,3-b1piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il1-amina P-0389
Foi sintetizada seguindo o protocolo do esquema 198, substitu- indo 5-cloro-3-iodo-1-(tri-isopropil-silil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina 626 por 3-iodo- 20 1 -tri-isopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina 96, para fornecer o composto de- sejado, consistindo na estrutura 1H-RMN e MS (ESI): [M+H+]+=339,0. Exemplo 43: Síntese de (5-cloro-1H-pirrolo[2.3-bjpiridin-3-il)-f2-etil-5-(4-flúor- benzilamino)-2H-pirazol-3-ill-metanona P-0184
(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2-etil-5-(4-flúor- benzilamino)-2H-pirazol-3-il]-metanona P-0184 foi sintetizada a partir de 5- cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridina 532 em 1 etapa, conforme mostrado o Esquema 199.
Esquema 199 H Cl'
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SM
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Etapa 1 -Síntese de (5-cloro-1H-pirrol[2.3-b1piridin-3-ilH2-etil-5-(4-flúor- benzilamino)-2H-pirazol-3-in-metanona (P-0184):
5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina (532, 0,068 g, 0,44 mmols) foi combinada com metanol (10 mL) e hidróxido de potássio (0,16 g, 2,8 5 mmols). A mistura foi agitada durante 50 minutos, então, 2-etil-5-(4-flúor- benzilamino)-2H-pirazol-3-carbaldeído (530, 0,100 g, 0,40 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 8, Esquema 162, Etapa 5) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e, então, con- centrada. Acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com solução 10 saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação com cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de ace- tato de etila (10-100%) em hexanos proporcionou o composto desejado (0,0033 g, 2%). MS (ESI) [M+H+] = 398,1.
Exemplo 44: Síntese de f5-(5-cloro-1H-pirrolof2,3-fr|piridin-3-ilmetil)-1-etil-1H- pirazol-3-ill-(4-flúor-benzil)-amina P-0185
[[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 -etil-1 H-pirazol-3-il]- (4-flúor-benzil)-amina P-0185 foi sintetizada a partir de 5-cloro-3-iodo-1-tri- isopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina 629 em 2 etapas, conforme mostrado no esquema 200.
Esquema 200
H
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530
Etapa 1 -Síntese de (5-cloro-1H-pirrolf2,3-b]piridin-3-iD-f2-etil-5-(4-flúor- benzilamino)-2H-pirazol-3-in-metanol (630):
5-cloro-3-iodo-1 -tri-isopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (629, 0,15 g, 0,34 mmols) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (3 mL, 40 mmols) e a solução foi esfriada para -20 0C. Cloreto de isopropil magnésio a 2 M em tetra-hidrofurano (200 μί) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada e deixada aquecer para -5 0C. Após a reação ter esfriado para -20 0C, 2-etil-5- 5 (4-flúor-benzilamino)-2H-pirazol-3-carbaldeído (530, 0,043 g, 0,17 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 8, Esquema 162, Etapa 5) em te- tra-hidrofurano (4 mL) foi adicionado à mistura. A reação foi agitada e deixa- da aquecer para -5 0C, então, concentrada, acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e sal- 10 moura. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação com cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila (5-80%) em hexanos propor- cionou o composto desejado (630, 0,038 g, 40%).
Etapa 2 -Síntese de í5-(5-cloro-1H-pirrolí2.3-b1piridin-3-ilmetil)-1-etil-1H- pirazol-3 -in-(4-flúor-benzil)-amina (P-0185):
(5-cloro-1-tri-isopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-[2-etil-5- (4-flúor-benzilamino)-2H-pirazol-3-il]-metanol (630, 0,045 g, 0,081 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (5 mL) e trietilsilano (0,4 mL, 2,0 mmols) foi adicio- nado, seguido por ácido trifluoroacético (0,2 mL, 2,0 mmols). A reação foi 20 agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos, então, agitada a 60 0C durante 45 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida, aceta- to de etila foi adicionado e o orgânico foi lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Após secagem sobre sulfato de sódio ani- dro, o solvente foi evaporado até secagem. Purificação com cromatografia 25 em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila (40- 100%) em hexanos proporcionou o composto desejado (P-0185, 0,0068 g, 22%). MS (ESI) [M+HT= 384,1.
Exemplo 45: Síntese de 3-2-flúor-6-r(5-flúor-piridin-3-ilmetil)-amino1-piridin-3- ilmetil-1 H-pirrolf2,3-blpiridina-5-carbonitrila P-0415 3-2-flúor-6-[(5-flúor-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil-1H-
pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila P-0415 foi sintetizado em 5 etapas a partir de 1H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 632, conforme mostrado no Esque- I JL ^ Siep H
N N H
632
Step A N
Step 2
633
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P-041S
Etapa 1 -Síntese de 3-dimetilaminometil-1H-pirroir2.3-blpiridina-5-carbonitrila (633):
A 1H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (632, 3,00 g, 0,0210 mois)
em álcool isopropílico (120 mL) foram adicionados hidrocloreto de dimetila- mina (1,91 g, 0,0235 mois) e formaldeído (0,708 g, 0,0236 mols). A reação foi aquecida até refluxo durante a noite, então, concentrada, entornada em água e extraída com acetato de etila . A camada orgânica foi seca sobre sul- 10 fato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 5% a 30% em diclorometano contendo trietilamina a 0,3% para proporcionar o compos- to desejado (633, 2,0 g, 48%).
Etapa 2 -Síntese de terc-butil éster de ácido 5-ciano-3-dimetilaminometil- pirrol[2.3-btoiridina-1-carboxílico (634):
A 3-dimetilaminometil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (633,
2,0 g, 0,010 mols) em tetra-hidrofurano (60,0 mL) foram adicionados dicar- bonato de di-terc-butila (2,62 g, 0,0120 mols), 4-dimetilaminopiridina (0,12 g, 0,0010 mols) e trietilamina (4,0 mL, 0,029 mols). A reação foi agitada a 45 0C 20 durante o fim de semana, então, concentrada, entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 2% a 30% em diclorometano em hexano para proporcionar o composto desejado 25 (634, 2,50 g, 83%).
Etapa 3 -Síntese de terc-butil éster de ácido 3-clorometil-5-ciano-pirrolf2,3- blpiridina-1-carboxílico (635):
A terc-butil éster de ácido 5-ciano-3-dimetilaminometil-pirrol[2,3- b]piridina-1-carboxílico (634, 2,60 g, 8,66 mmols) em tolueno (60,0 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado cloroformato de etila (0,828 mL, 5 8,66 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, então, entornada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgâ- nica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentra- do e purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila a 20% a 100% em hexano para proporcionar um sólido 10 branco (635, 400 mg, 16%).
Etapa 4 -Síntese de terc-butil éster de ácido f5-(5-ciano-1H-pirroir2,3- b1piridin-3-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il1-(5-flúor-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (636): A terc-butil éster de ácido (5-bromo-6-flúor-piridin-2-il)-(5-flúor- piridin-3-ilmetil)-carbâmico (631, 0,600 g, 1,50 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 21) em tetra-hidrofurano (10,0 mL) a -25 0C sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de cloreto de isopropil magnésio (tetra-hidrofurano a 2,0 M, 0,730 mL). A reação foi deixada aque- cer para 5 0C durante 1 hora. A reação foi esfriada para -35 °C, seguido pela adição de uma solução de CuCN.2LiCI (tetra-hidrofurano a 0,65 M, 2,4 mL). Após 5 minutos, terc-butil éster de ácido 3-clorometil-5-ciano-pirrol[2,3- b]piridina-1-carboxílico (635, 0,086 g, 0,29 mmols) em tetra-hidrofurano (4,0 mL) foi adicionado à reação. A reação foi deixada aquecer para a temperatu- ra ambiente durante 1 hora, então, entornada em uma solução de amônia diluída e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado atra- vés de cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila a 20% a 100% em hexano para proporcionar o composto desejado (636, 0,13 g, 92%). MS (ESI) [M+H]+ = 477,4.
Etapa 5 -Síntese de3-2-flúor-6-[(5-flúor-piridin-3-ilmetil)-amino1-piridin-3- ilmetil-1 H-pirrol[2,3-blPiridina-5-carbonitrila (P-0415):
A terc-butil éster de ácido [5-(5-ciano-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-(5-flúor-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (636, 0,130 g, 0,27 mmols) em diclorometano (10,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,00 mL, 0,0130 mols). A reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. A reação foi concentrada, entornada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre 5 sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado atra- vés de cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila a 25% a 100% em hexano para proporcionar um sólido branco (P-0415, 85,6 mg, 83,4%). MS (ESI) [M+H]+ = 377,0.
(5-flúor-piridin-3-ilmetil)-f6-flúor-5-(1H-pirrolf2.3-b1piridin-3-ilmetil')-piridin-2-il1- amina P-0414
Foi preparada seguindo o protocolo do Esquema 201, substitu- indo 1H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 632 por 1H-pirrol[2,3-b]piridina na Etapa 1. MS (ESI) [M+H]+ = 352,5.
3-í6-(4-cloro-benzilamino)-2-flúor-piridin-3-ilmetiH-1H-pinOir2,3-blpiridina-5- carbonitrila P-0432
NC,
H
Foi preparado seguindo o protocolo do Esquema 201, substitu- indo terc-butil éster de ácido (5-bromo-6-flúor-piridin-2-il)-(5-flúor-piridin-3- ilmetil)-carbâmico 631 por terc-butil éster de ácido (5-bromo-6-flúor-piridin-2- il)-(4-cloro-benzil)-carbâmico 637 (preparado conforme descrito no Exemplo 21) na Etapa 4. MS (ESI) [M+H+]+ = 391,9.
Exemplo 46: Síntese de (3-cloro-benzil)-r5-(5-cloro-1H-pirrol í2,3-b1 piridin-3- ilmetil)-1 -metil-1 H-pirarol-3-ill-amina P-0410
(3-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol [2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1- metil-1H-pirazol-3-il]-amina P-0410 foi sintetizada em 11 etapas a partir de mono-hidrato de ácido 1H-pirazol-3,5-dicarboxílico 638, conforme mostrado no Esquema 202. Esquema 202
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Etapa 1 -Preparação de dimetil éster de ácido 1H-pirazol-3,5-dicarboxílico (639):
Monohidrato de ácido 1H-Pirazol-3,5-dicarboxílico (638, 21,1 g, 5 121,0 mmols) foi combinado com metanol (350 mL) e cloreto de hidrogênio (10 mL). A reação foi agitada em refluxo durante a noite e, então, concentra- da. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila e hexanos e seco sob pressão reduzida. O composto 639 obtido foi usado sem outra purificação. MS (ESI) [M+H+]+= 185,0.
10 Etapa 2 -Preparação de dimetil éster de ácido 1-metil-1H-pirazol-3.5- φ dicarboxílico (640):
Dimetil éster de ácido 1H-Pirazol-3,5-dicarboxílico (639, 9,1 g,
49.0 mmols) foi combinado com acetona (400 mL) e carbonato de potássio (10,2 g, 74,1 mmols). A mistura foi agitada durante 40 minutos sob uma at-
15 mosfera de nitrogênio. À suspensão em agitação, iodeto de metila (3,4 mL,
54.0 mmols) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, o solvente foi evaporado sob pressão re- duzida. O sólido resultante foi lavado com água e filtrado. Após tolueno ser adicionado, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto 640
20 resultante foi usado sem outra purificação.
Etapa 3 -Preparação de 5-metil-éster de ácido 1-metil-lH-pirazol-3,5- dicarboxílico (641): Dimetil éster de ácido 1-metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico (640,
3,7 g, 19,0 mmols) foi combinado com 1,4-dioxano (20 mL) e água (60 mL). Ácido sulfúrico concentrado (1,0 mL) em 2 mL de água foi adicionado à solu- ção. Após a reação ser agitada durante a noite em refluxo, ela foi esfriada 5 para a temperatura ambiente e concentrada até precipitação começar. A mistura obtida foi deixada descansar durante a noite. O sólido resultante foi filtrado e seco sob pressão reduzida. As frações aquosas coletadas foram extraídas com acetato de etila. A porção orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. Um sólido adicional foi cristalizado a partir de 10 acetato de etila para proporcionar o composto desejado (641, 2,33 g, 68%). MS (ESI) [M+H+]+= 185,0, ponto de fusão de 175 °C.
Etapa 4 -Preparação de metil éster de ácido 5-azidocarbonil-2-metil-2H- pirazol-3-carboxílico (642):
5-metil éster de ácido 1-metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico (641, 3,2 g, 17,0 mmols) foi combinado com cloreto de tionila (5 mL). A reação foi aquecida até refluxo durante 40 minutos e, então, concentrada duas vezes a partir de tolueno. O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida durante a noite. O produto foi dissolvido em acetona (20 mL) e azida de sódio (3,5 g,
54,0 mmols) foi adicionada em água (10 mL) rapidamente de uma vez. A solução obtida foi agitada durante um minuto e, então, entornada em água gelada (50 mL). O precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida, o composto final foi usado sem outra purificação (642, 2,8 g, 77%).
Etapa 5 -Preparação de metil éster de ácido 5-benzilóxicarbonilamino-2- metil-2H-pirazol-3-carboxílico (643):
Metil éster de ácido 5-Azidocarbonil-2-metil-2H-pirazol-3-
carboxílico (642, 2,8 g, 13,0 mmols) foi combinado com tolueno (35 mL) e álcool benzílico (2,1 mL, 20,0 mmols). A reação foi aquecida até refluxo du- rante 45 minutos e, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto (643, 2,4 g, 62%) foi lavado com metanol e seco sob vácuo. MS (ESI) [M+HT = 290,3.
Etapa 6 - Preparação de metil éster de ácido 5-amino-2-metil-2H-pirazol-3- carboxílico (644): Metil éster de ácido 5-Benzilóxicarbonilamino-2-metil-2H-pirazol- 3-carboxílico (643, 2,2 g, 7,6 mmols) foi combinado com metanol (50 mL) e paládio sobre carbono a 10% (500 mg). A mistura foi agitada sob uma at- mosfera de hidrogênio durante três horas. A mistura foi filtrada através de 5 Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto desejado (644, 1,2 g, 98%). (ESI) [M+H+]+= 156,1.
Etapa 7 -Preparação de metil éster de ácido 5-(3-cloro-benzilamino)-2-metil- 2H-pirazol-3-carboxílico (646):
Metil éster de ácido 5-Amino-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico 10 (644, 1,3 g, 8,0 mmols) foi combinado com 3-clorobenzaldeído (645, 0,95 mL, 8,4 mmols) e acetonitrila (40 mL). Ácido trifluoroacético (3,2 mL, 42,0 mmols) foi adicionado, seguido por bistrietilsilano (6,7 mL, 42,0 mmols). A reação foi aquecida até refluxo durante a noite e, então, concentrada. Aceta- to de etila foi adicionado e a solução foi lavada com carbonato de potássio a 15 IN. A porção orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e con- centrada. O composto (646, 0,944 g, 42%) foi cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila.hexano.
Etapa 8 -Preparação de r5-(3-cloro-benzilamino)-2-metil-2H-pirazol-3-in- metanol (647):
Metil éster de ácido 5-(3-cloro-benzilamino)-2-metil-2 H-pirazola-
3-carboxílico (646, 0,944 g, 3,37 mmols) foi combinado com tetra-hidrofurano (20 mL) e a solução foi esfriada para -40 °C. Tetra-hidroaluminato de lítio a
1,0 M em tetra-hidrofurano (3,7 mL) foi adicionado e a reação foi agitada du- rante 45 min a -20 °C. Tetra-hidroaluminato de lítio a 1,0 M em tetra- 25 hidrofurano (3,7 mL) foi adicionado a -40 0C e a reação foi agitada a 10°C. Decahidrato de sulfato de sódio foi adicionado em pequenas porções e a mistura foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente, então, fil- trada através de Celite e concentrada. O composto resultante (647, 0,821 g, 97%) foi lavado com uma mistura de acetato de etila:hexanos e seco sob 30 pressão reduzida.
Etapa 9 -Preparação de 5-(3-cloro-benzilamino)-2-metil-2H-pirazol-3- carbaldeído (648): [5-(3-cloro-benzilamino)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metanol (647,
0,821 g, 3,26 mmols) foi combinado com diclorometano (70 ml_) e óxido de manganês (IV) (4 g). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada através de 5 Celite e concentrada. Purificação através de cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila (10-100%) em hexa- no proporcionou o aldeído desejado (648, 0,482 g, 60%).
Etapa 10 - Preparação de [5-(3-cloro-benzilamino)-2-metil-2H-pirazol-3-il1-(5- cloro-1 -tri-isopropil-silanil-1 H-pirrolf2.3-b1piridin-3-il)-metanol (649):
5-cloro-3-iodo-l-tri-isopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (629,
0,19 g, 0,44 mmols) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (0,9 ml_). A solução foi esfriada para -20 °C. Cloreto de isopropil magnésio a 2M em tetra- hidrofurano (200 μΙ_) foi adicionado gota a gota à mistura, então, agitada a -5 °C. Após a reação ter esfriado para -20 °C, 5-(3-cloro-benzilamino)-2-metil-2 15 H-pirazol-3-carbaldeído (648, 0,050 g, 0,20 mmols) em 2 ml_ de tetra- hidrofurano foi adicionado de uma vez à mistura. A reação foi agitada a 0 0C e, então, concentrada. Acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A porção orgâni- ca foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. Purificação com 20 cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila (5-80%) em hexano proporcionou o composto desejado (649, 0,033 g, 30%). (ESI) [M+HT= 558,3, 560,9.
Etapa 11 -Preparação de (3-cloro-benzil)-f5-(5-cloro-1H-pirrolf2.3-blpiridin-3- ilmetil)-1-metil-1 H-pirazol-3-in-amina (P-0410):
[5-(3-cloro-benzilamino)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-(5-cloro-1 -tri-
isopropil-silanil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (649, 0,033 g, 0,059 mmols) foi combinado com diclorometano (5 mL, 0,08 mois) e trietilsilano (200 μΙ_, 1,0 mmol) foi adicionado, seguido por ácido trifluoroacético (100 μ!_, 1,0 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, 30 então, concentrada. Acetato de etila foi adicionado e a porção orgânica foi lavada com carbonato de potássio a 1M, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. Purificação com cromatografia rápida em sílica-gel eluindo com um gradiente de metanol (2-20%) e diclorometano, seguido por lava- gens com uma mistura de acetato de etila.hexano proporcionou o composto desejado (P-0410, 0,0039 g, 17%). (ESI) [M+H]+ = 387,30.
[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol-3-il]- (2,5-diflúor-benzil)-amina P-0411 e [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol-3-il]-(2-flúor-benzil)-amina P-0413,
CU
ΤΓ C
TSf
respectivamente, foram preparadas seguindo o protocolo do Esquema 202, substituindo 3-clorobenzaldeído 645 por 2,5-difluorobenzaldeído e 2- fluorobenzaldeído, respectivamente, na Etapa 7. (ESI) [M+H+f = 389,95 (P- 0411) e 370,20 (P-0413).
Exemplo 47: Ensaios de atividade enzimática
Ensaios para a atividade de c-Kit e c-Fms são conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito na descritos na Publicação de Pedi- do de Patente US número 2007/0032519, a divulgação da qual é aqui incor- porada por referência em sua totalidade. Ensaios similares podem ser usa- dos para avaliar a atividade de TrkA, TrkB e HGK.
Ensaios baseados em célula adicionais podem ser correlaciona- dos à atividade de Fms dos compostos da invenção. Por exemplo, a capaci- dade de células precursoras de osteoclasto (comercialmente disponíveis da 20 Lonza) de diferenciar em osteoclastos maduros, em virtude de estimulação por M-CSF e RANKL, n presença de compostos pode ser medida usando um método análogo àquele previamente reportado (Hudson e outros, Journal of Urology, 1947, 58: 89-92), onde a quantidade de fosfatase ácida no so- brenadante (isto é, TRAP5b excretado por osteoclastos maduros) é propor- 25 cional ao número de osteoclastos maduros presentes. Em outro exemplo, a capacidade de células de macrófago de murino M-CSF-dependentes (BAC1.2F5) de proliferar na presença de compostos pode ser medida atra- vés de cultura das células conforme previamente descrito (Morgan e outros, Journal of Cellular Physiology, 1987, 130: 420-427) e determinando a viabili- dade celular através de análise dos níveis de ATP na cultura de célula (Crouch e outros, Journal of Immunological Metods1 1993, 160: 81-8).
Compostos P-0092, P-0093, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097, P-0098, P-0099, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0104, P-0105, P-0107, P-0108, P-0109, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0118, P-0120, P-0121, P-0122, P-0123, P-0125, P-0126, P-0127, P-0128, P-0129, P-0131, P-0132, P-0138, P-0143, P-0144, P-0145, P-0148, P-0154, P-0156, P-0157, P-0159, P-0161, P-0163, P-0170, P-0171, P-0173, P-0174, P-0176, P-0177, P-0179, P-0180, P-0181, P-0182, P-0186, P-0187, P-0188, P-0190, P-0192, P-0193, P-0194, P-0195, P-0197, P-0199, P-0201, P-0203, P-0205, P-0206, P-0208, P-0211, P-0212, P-0213, P-0214, P-0215, P-0216, P-0217, P-0218, P-0219, P-0221, P-0222, P-0224, P-0225, P-0226, P-0228, P-0234, P-0237, P-0239, P-0240, P-0242, P-0243, P-0244, P-0245, P-0246, P-0252, P-0253, P-0255, P-0257, P-0258, P-0259, P-0260, P-0262, P-0263, P-0264, P-0265, P-0266, P-0267, P-0268, P-0269, P-0270, P-0271, P-0272, P-0273, P-0274, P-0275, P-0276, P-0277, P-0278, P-0279, P-0280, P-0281, P-0282, P-0283, P-0284, P-0285, P-0286, P-0287, P-0288, P-0289, P-0290, P-0291, P-0294, P-0297, P-0298, P-0301, P-0302, P-0303, P-0305, P-0306, P-0307, P-0308, P-0309, P-0311, P-0312, P-0313, P-0314, P-0316, P-0319, P-0320, P-0321, P-0322, P-0323, P-0324, P-0325, P-0326, P-0327, P-0328, P-0329, P-0330, P-0331, P-0332, P-0334, P-0336, P-0337, P-0338, P-0339, P-0340, P-0341, P-0342, P-0343, P-0344, P-0345, P-0346, P-0347, P-0348, P-0350, P-0351, P-0352, P-0354, P-0355, P-0356, P-0357, P-0358, P-0359, P-0361, P-0362, P-0363, P-0365, P-0366, P-0367, P-0368, P-0369, P-0370, P-0371, P-0372, P-0373, P-0375, P-0376, P-0377, P-0378, P-0379, P-0382, P-0383, P-0385, P-0387, P-0390, P-0392, P-0393, P-0394, P-0395, P-0396, P-0402, P-0404, P-0406, P-0407, P-0408, P-0409 e P-0412 demonstraram uma IC5o de menos de 1 μΜ em pelo menos um dos ensaios de c-kit descritos na Pu- blicação de Pedido de Patente US número 2007/0032519.
Compostos P-0092, P-0093, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097,
P-0098, P-0099, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0104, P-0105, P-0106, P-0107, P-0108, P-0109, P-0110, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0117 P-0118, P-0119, P-0120, P-0121 P-0122 P-0123, P-0125, P-0126, P-0127 P-0128, P-0129, P-0130, P-0131 P-0132 P-0134, P-0135, P-0136, P-0137 P-0140, P-0141, P-0142, P-0143 P-0144 P-0145, P-0146, P-0147, P-0148 P-0149, P-0150, P-0151, P-0152 P-0153 P-0154, P-0156, P-0157, P-0158 P-0159, P-0160, P-0161, P-0163 P-0164 P-0165, P-0167, P-0168, P-0169 P-0170, P-0171, P-0172, P-0173 P-0174 P-0175, P-0176, P-0179, P-0180 P-0181, P-O182, P-0183, P-0185 P-0186 P-0187, P-0188, P-0189, P-0190 P-0191, P-O192, P-0193, P-0194 P-0195 P-0196, P-0197, P-0198, P-0199 P-0200, P-0201, P-0202, P-0203 P-0204 P-0205, P-0206, P-0207, P-0208 P-0209, P-0210, P-0211, P-0212 P-0213 P-0214, P-0215, P-0216, P-0217 P-0218, P-0219, P-0220, P-0221 P-0222 P-0223, P-0224, P-0225, P-0226 P-0227, P-0228, P-0229, P-0230 P-0231 P-0232, P-0233, P-0234, P-0235 P-0236, P-0237, P-0238, P-0239 P-0240 P-0241, P-0242, P-0243, P-0244 P-0245, P-0246, P-0247, P-0248 P-0249 P-0250, P-0251, P-0252, P-0253 P-0254, P-0255, P-0256, P-0257 P-0258 P-0259, P-0260, P-0261, P-0262 P-0263, P-0264, P-0265, P-0266 P-0267 P-0268, P-0269, P-0270, P-0271 P-0272, P-0273, P-0274, P-0275 P-0276 P-0277, P-0278, P-0279, P-0280 P-0281, P-0282, P-0283, P-0284 P-0285 P-0286, P-0287, P-0288, P-0289 P-0290, P-0291, P-0292, P-0293 P-0294 P-0295, P-0296, P-0297, P-0298 P-0299, P-0300, P-0301, P-0302 P-0303 P-0304, P-0305, P-0306, P-0307 P-0308, P-0309, P-0310, P-0311 P-0312 P-0313, P-0314, P-0315, P-0316 P-0317, P-0318, P-0319, P-0320 P-0321 P-0322, P-0323, P-0324, P-0325 P-0326, P-0327, P-0328, P-0329 P-0330 P-0331, P-0332, P-0333, P-0334 P-0335, P-0336, P-0337, P-0338 P-0339 P-0340, P-0341, P-0342, P-0343 P-0344, P-0345, P-0346, P-0347 P-0348 P-0349, P-0350, P-0351, P-0352 P-0353, P-0354, P-0355, P-0356 P-0357 P-0358, P-0359, P-0360, P-0361 P-0362, P-0363, P-0364, P-0365 P-0366 P-0367, P-0368, P-0369, P-0370 P-0371, P-0372, P-0373, P-0374 P-0375 P-0376, P-0377, P-0378, P-0379 P-0380, P-0381, P-0382, P-0383 P-0384 P-0385, P-0386, P-0387, P-0390 P-0391, P-0392, P-0393, P-0394 P-0395 P-0396, P-0402, P-0403, P-0404 P-0405, P-0406, P-0407, P-0408, P-0409 e P-0412 tinham uma IC5Q de menos de 1 μΜ em pelo menos um dos ensaios de Fms descri- tos na Publicação de Pedido de Patente US número US 2007/0032519.
Compostos foram similarmente ensaiados para determinar os valores de IC50 com relação à inibição de atividade de quinase TrkA1 para o qual os compostos P-0157, P-0171, P-0179, P-0180, P-0303 e P-0412 ti- 5 nham uma IC50 de menos de 1 μΜ nesse ensaio de TrkA. Os compostos fo- ram similarmente ensaiados para determinar os valores de IC50 com relação à inibição de atividade de HGK, para o qual os compostos P-0156, P-0177, P-0179, P-0195, P-0201, P-0203, P-0206, P-0207, P-0231, P-0240, P-0241, P-0255, P-0324, P-0341 e P-0403 tinham uma IC50 de menos de 1 μΜ.
Todas as patentes e outras referências citadas na especificação
são indicativas do nível de habilidade daqueles habilitados na técnica à qual a invenção pertence e são incorporadas por referência em suas totalidades, incluindo quaisquer tabelas e figuras, até o mesmo ponto como se cada refe- rência tivesse sido incorporada por referência em sua totalidade individual- mente.
Aqueles habilitados na técnica apreciarão prontamente que a presente invenção é bem adaptada para obter as finalidades e vantagens mencionadas, bem como aquelas inertes à mesma. Os métodos, variações e composições descritos aqui como presentemente representativos de modali- 20 dades preferidas são exemplificativos e não significam limitações do escopo da invenção. Alterações nos mesmos e outros usos ocorrerão para aqueles habilitados na técnica, os quais são abrangidas dentro do espírito da inven- ção, conforme definido pelo escopo das reivindicações.
Será prontamente evidente para aqueles habilitados na técnica 25 que várias substituições e modificações podem ser feitas na invenção divul- gada aqui sem se desviar do escopo e espírito da invenção. Por exemplo, variações podem ser feitas para proporcionar compostos adicionais de fór- mula I e/ou vários métodos de administração podem ser usados. Assim, tais modalidades adicionais estão dentro do escopo da presente invenção e das 30 reivindicações a seguir.
A invenção ilustrativamente descrita aqui pode, adequadamente, ser praticada na presença de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limitações as quais não são especificamente divulgadas aqui. Os termos e expressões os quais foram empregados são usados como termos de descri- ção e não de limitação e não há intenção quanto ao uso de tais termos e expressões de excluir quaisquer equivalentes das características mostradas 5 e descritas ou partes das mesmas, mas é reconhecido que várias modifica- ções são possíveis dentro do escopo da invenção reivindicada. Assim, deve ser entendido que embora a presente invenção tenha sido especificamente divulgada através de modalidades preferidas e características opcionais, modificação e variação dos conceitos aqui divulgados podem ser escolhidas 10 por aqueles habilitados na técnica e que tais modificações e variações são consideradas como estando dentro do escopo da presente invenção, con- forme definido pelas reivindicações em anexo.
Além disso, onde características ou aspectos da invenção são descritos em termos de grupos de Markush ou outro agrupamento de alter- nativas, aqueles habilitados na técnica reconhecerão que a invenção tam- bém é, desse modo, descrita em termos de qualquer membro ou subgrupo individual de membros do grupo de Markush ou outro grupo.
Também, a menos que indicado ao contrário, onde diversos va- lores números são fornecidos para as modalidades, modalidades adicionais são descritas tomando-se qualquer 2 valores diferentes como pontos finais ("endopoints") de uma faixa. Tais faixas também estão dentro do escopo da invenção descrita.
Assim, modalidades adicionais estão dentro do escopo da in- venção e dentro das reivindicações a seguir.

Claims (22)

1. Composto tendo a estrutura química da fórmula II, <formula>formula see original document page 199</formula> todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que: D tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 199</formula> nas quais ^ indica o ponto de fixação de D a A2 da fórmula II; A2 é -CH2- ou -C(O)-; B é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -CN, -OR41, -SR41, -NHR41, -NR41R41, -NR39C(O)R41, -NR39S(O)2R41, -C(O)NR39R41, -C(O)R41, -S(O)2NR39R41, -S(O)2R41, halogênio, alquila inferi- or, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, flúor substituído, alcóxi inferior, tioalquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, monoalquilamino, dial- quilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloal- quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como B ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR42, -SR42, -NHR42, -NR42R42, -NR39C(O)R42, -NR39S(O)2R42, -S(O)2R42, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino; M4 é -NR39CH2-, -NR39CH(R40)-, -NR39CH2CH2- ou -NR39C(O)-; M5, M10 e M-I8 são selecionados do grupo consistindo em uma ligação, -NR39-, -S-, -O-, -NR39CH2-, -NR39CH2CH2-, -NR39CH(R40)-, -SCH2-, -OCH2-, -C(O)NR39-, -S(O)2NR39-, -CH2NR39-, -CH(R40)NR39-, -NR39C(O)- e -NR39S(O)2-; M8 é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)-, -S(O)2CH2CH2-, -S(O)2NR39-, -S(O)2NR39CH2-, -S(O)2NR39CH(CH3)-, -S(O)2NR39CH2CH2-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH(CH3)-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)NR39-, -C(O)NR39CH2-, -C(O)NR39CH(CH3)- e -C(O)NR39CH2CH2-; Q1 é arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila são opcio- nalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em -OR41, -SR41, -S(O)R41, -S(O)2R41, -NHR41, -NR41R41, -NR39C(O)R411 -NR39S(O)2R41, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente subs- tituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em fluoro, alcóxi inferior, alcóxi inferior fluoro-substituído, alquiltio inferior, alquil- tio inferior fluoro-substituído, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como Q1 ou como um substituinte de alquila inferior são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR42, -SR42, -NHR421 -NR42R42, -NR39C(O)R421 -NR39S(O)2R421 -S(O)2R42, halogê- nio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino; Q11, Q41, Q61 e Q141 são alquila inferior, cicloalquila, heterociclo- alquila, arila ou heteroarila, em que a alquila inferior é opcionalmente substi- tuída por um ou mais fluoro, alcóxi inferior ou alcóxi inferior fluoro-substituído e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são opcional- mente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo con- sistindo em -OR41, -SR41, -S(O)R41, -S(O)2R41, -NHR41, -NR41R41, -NR39C(O)R41, -NR39S(O)2R41, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente subs- tituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, al- quiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloal- quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que cicloalquila, heterociclo- alquila, arila e heteroarila como um substituinte de Q11, Q41, Q61 ou Q141 ou como um substituinte de alquila inferior são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR42, -SR42, -NHR42, -NR42R42, -NR39C(O)R42, -NR39S(O)2R42, -S(O)2R42, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino; Q12 é flúor, cloro ou -CF3; Q13 e Q14 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro, alqui- la inferior ou alquila inferior substituída por flúor; Q22, Q24, Q52 e Q54 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NR44R44, -OR44 e -SR44, fornecidos, no entanto, pelo menos um de Q22 e Q24 e pelo menos um de Q52 e Q54 é hidrogênio, flúor, cloro, alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor; Q74 e Q152 são hidrogênio, flúor, cloro, alquila inferior, alquila in- ferior substituída por flúor, -NR44R44, -OR44 ou -SR44; Q72 é hidrogênio, alqui- la inferior ou alquila inferior substituída por flúor; R39, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R40 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior e al- quila inferior substituída por flúor; R41, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituí- do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como R41 ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substi- tuídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em -OH1 -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR42, -SR42, -NHR42, -NR42R42, -NR39C(O)R42, -NR39S(O)2R421 -S(O)2R42, halogênio, alquila inferi- or, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino; R421 em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, heterocicloalquila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes se- lecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior subs- tituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, mono- alquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino e em que heterocicloalquila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes se- lecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por flúor; e cada R44 é, independentemente, hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor; contanto que, no entanto, o composto não seja: <formula>formula see original document page 202</formula>
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura da fórmula lia, <formula>formula see original document page 203</formula> todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que: Q1a é arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcio- nalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR41, -NR41R41 e-OR41; Q5 é hidrogênio, -CN, -OR41, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, arila ou heteroarila, em que arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR41, -NR41R41 e -OR41; e A2, M4, Q12, Q13, Q14 e R41 são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, selecionado do grupo consistindo em: (4-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6- fluoropiridin-2-il]-amina, (4-cloro-benzil)-[6-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin- 2-il]-amina, [6-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, [6-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, {6-cloro-5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil]-piridin-2-il}-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoropiridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, [6-flúor-5-(5-metóxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, [6-flúor-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, 3-{2-cloro-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3- ilmetil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila, [6-cloro-5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, [6-cloro-5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-flmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, [6-flúor-5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metóxi- piridin-3-ilmetil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoropiridin-2-il]-(6- metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina, (5-flúor-piridin-3-ilmetil)-[6-flúor-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina, 3-(2-flúor-6-[(5-flúor-piridin-3-il-metil)amino]-piridin-3-ilmetil)-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila, 3-[6-(4-cloro-benzilamino)-2-flúor-puridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila; e todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura da fórmula llb: <formula>formula see original document page 204</formula> todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que: A3 é -CH2- ou -C (O)-; Q15 é hidrogênio, -CN, -OR41, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari- la, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são opcional- mente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR41, -NR41R41 e-OR41; e M5, Q11, Q22, Q24 e R411 são como definido para a fórmula II.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, selecionado do grupo consistindo em: (4-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2,6- difluorobenzil)-amina, 5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina, (2-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, [5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- fluorobenzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2,4- difluorobenzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4- trifluorometil-benzil)-amina, ^ [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2,5- difluorobenzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3- trifluorometil-benzil)-amina, [5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-flúor- 5-trifluorometil-benzil)-amina, (2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, (2,5-Difluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-amina, (2-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina, (3-flúor-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, (3,5-Difluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-amina, (2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]- amina, (2-cloro-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]- amina, [5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-trifluorometil- benzil)-amina, [5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- trifluorometóxi-benzil)-amina, (5-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, (2,4-dicloro-benzil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2- il]-amina, (2I4-Difluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-amina, (4-cloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]- amina, [5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil- benzil)-amina, (2-flúor-3-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, (2,5-dicloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2- il]-amina, (3-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, (2-difluorometóxi-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, (2,3-dicloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-amina, (4-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, (5-flúor-2-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina, (2-cloro-4-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, (5-cloro-2-metil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, (5-flúor-2-metil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- φ 10 pirimidin-2-il]-amina, (2-flúor-4-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridi3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina, (4-flúor-2-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina, [5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- difluorometóxi-benzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(5-flúor- 2-trifluorometil-benzil)-amina, (3-cloro-2-fluorobenzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina, φ [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-flúor- 3-trifluorometil-benzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-flúor- 4-trifluorometil-benzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2,3- difluorobenzil)-amina, (2-cloro-4-fluorobenzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- triflüorometóxi-benzil)-amina, (2-cloro-5-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, (2-cloro-5-fluorobenzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina; [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-piridin-4- ilmetil-amina, [5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- pirrolidin-l-il-eíil)-amina, Benzil-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]- amina, Benzil-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]- metil-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4- trifluorometóxi-benzil)-amina, (3-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, [5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-piridin-3- ilmetil-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-y]metil)-pirimidin-2-il]-(4-flúor- benzil)-amina, (3-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-metil-amina, ^ [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3,5- diflúor-benzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)'pirimidin-2-il]-[l-(2- flúor-fenil)-etil]-amina, [ 1 -(4-cloro-fen il)-etil]-[5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-[(S)-l-(4- flúor-fenil)-etil]-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, (2-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-metil-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-metil- benzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- metóxi-benzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- morfolin-4-il-etil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]- ciclohexilmetil-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-piridin-2- ilmetil-amina, [2-(4-cloro-fenil)-etil]-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4- difluorometóxi-benzil)-amina, [5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirímidín-2-il]-(4- metóxi-benzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b)piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-ilH4-metil- benzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- metóxi-etil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3-flúor- benzil)-amina> (3-cloro-4-flúor-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil) pirimidin-2-il]-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-etóxi- benzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4- morfolin-4-il-benzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3- difluorometóxi-benziI)-amina, (4-cloro-3-flúor-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil) pirimidin-2-il]-amina, [5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-[l-(3- flúor-fenil)-etil]-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- dimetilamino-benzil)-amina; e todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, selecionado do grupo consistindo em: (4-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, [5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina, (2-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pirimidin-2-il]-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2- fluorobenzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2,4- difluorobenzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4- trifluorometil-benzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2,5- difluorobenzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3- trifluorometil-benzil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-amina, [5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil- benzil)-amina; e todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura química da fórmula lie: <formula>formula see original document page 211</formula> todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que: A6 é -CH2- ou -C(O)-; M8a é -CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)NR39CH2-, -C(O)NR39CH(R4d)- ou -C(O)NR39CH2CH2-; Q45 é hidrogênio, -CN, -OR41, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari- la, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são opcional- mente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo con- sistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR41, -NR41R41 e-OR41; e Q41, Q52, Q54, R39, R40 e R41 são como definidos na reivindicação1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, selecionado do grupo consistindo em: 3-(1 -Benzil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-1 H-pirrol[2,3- b]piridina, 2-[3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-il]-1- fenil-etanona, 4-metóxi-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico, 2-cloro-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico, 2-fluorobenzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico, 3-[3,5-dimetil-1-(5-trifluorometil-furan-2-ilmetil)-1H-pirazol-4- ilmetil]-1H-pirrol[2,3-b]piridina, 3-[3,5-dimetil-1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-ilmetil]- 1 H-pirrol[2,3-b]piridina, .4-cloro-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico, [2-(4-metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico,3-metóxi-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico, 3-{3,5-dimetil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetil]- 1 H-pirazol-4-ilmetil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina, 3-[3,5-dimetil-1-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetil)-1H-pirazol-4- ilmetil]-1H-pirrol[2,3-b]piridina, 2-metóxi-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico, [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico, [2-(4-fluorofenil)-etil]-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico, [2-(2-fluorofenil)-etil]-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico, ((S)-1-fenil-etil)-amida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico, 3-fluorobenzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico, 4-fluorobenzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-pirazol-1 -carboxílico, 4-metil-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico, 2-metil-benzilamida de ácido 3,5-dimetil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-pirazol-1-carboxílico, [2-(4-fluorofenil)-etil]-amida de ácido 4-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-3,5-dimetil-pirazol-1 -carboxílico, 4-fluorobenzilamida de ácido 4-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-3,5-dimetil-pirazol-1-carboxílico, .4-cloro-benzilamida de ácido 4-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-3,5-dimetil-pirazol-1-carboxílico, [(S)-1-(4-fluorofenil)-etil]-amida de ácido 4-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-3,5-dimetil-pirazol-1 -carboxílico; e todos sais, pró-fármacos, tautômeros ou isômeros do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo uma estru- tura química da fórmula Mg, <formula>formula see original document page 213</formula> todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que: A8 é-CH2-ou-C (O)-; Q65 é hidrogênio, -CN, -OR41, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari- la, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são opcional- mente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo con- 15 sistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR41, -NR41R41 e-OR41; e Mio, Q61, Q72, Q74 e R41 são como definidos na reivindicação 1.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, selecionado do grupo consistindo em : [1-Etil-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-(4- fluorobenzil)-amina, (4-fluorobenzil)-[1-metil-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-amina, [5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol-3-il]- (4-fluorobenzil)-amina, (4-fluorobenzil)-{1-metil-5-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-amina, (5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-[2-etil-5-(4-fluorobenzilamino)- . 2H-pirazol-3-il]-metanona, [5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 -etil-1 H-pirazol-3-il]- (4-fluorobenzil)-amina, 3-[5-(4-fluorobenzilamino)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil]-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila, (3-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1- metil-1 H-pirazol-3-il]-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol-3-il]- (2,5-difluorobenzil)-amina; [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1-metil-1 H-pirazol-3-il]- (2-fluorobenzil)-amina; e todos sais, pró-farmacos, tautômeros ou isômeros do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, o qual é [5- (5- cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol-3-il]- (4-fluorobenzil)- amina, 3-[5- (4-fluorobenzilamino)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila ou quaisquer sais, pró-farmacos, tautômeros ou isô- meros dos mesmos.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo uma es- trutura química da fórmula llp, <formula>formula see original document page 214</formula> todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que: Ae é -CH2- ou -C (O)-; Q65 é hidrogênio, -CN, -OR41, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari- Ia, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são opcional- mente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo con- sistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR41, -NR41R41 e-OR41; e Μ-ιο, Q611 Q721 Q74 e R41 são como definidos na reivindicação 1.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12 selecionado do grupo consistindo em: [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4- fluorobenzil)-amina, [4-Etil-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4- fluorobenzil)-amina, (4-fluorobenzil)-[4-metil-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-amina, [4-cloro-5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-piridin-3- ilmetil-amina, [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-piridin-2- ilmetil-amina, [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetii)-tiazol-2-il]-piridin-4- ilmetil-amina, [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-metil- piridin-2-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(1,5-dimetil- 1 H-pirazol-3-ilmetii)-amina, [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2,5-dimetil- 2H-pirazol-3-ilmetil)-amina, [2-(4-fluorobenzilamino)-tiazol-5-il]-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- metanona, {2-[(4-cloro-benzil)-metil-amino]-tiazol-5-il}-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-metanona, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]- tiazol-2-ilmetil-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina, Benzil-[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2- il]-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3- metóxi-benzil)-amina, (4-cloro-benzil)-[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-tiazol-2-il]-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4- fluorobenzil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2,4- dimetil-tiazol-5-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- metóxi-piridin-2-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3- fluoropiridin-4-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- metil-tiazol-4-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4- metil-tiazol-5-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5- cloro-piridin-2-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2,4-dimetil- tiazol-5-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2-etil-5- metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5- fluoropiridin-2-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5-metóxi- piridin-3-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4,5-dimetil- tiofen-2-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2,5-dimetil- tiofen-3-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5-5 fluoropiridin-3-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]- piridin-3-ilmetil-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]- piridin-4-ilmetil-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3- cloro-piridin-4-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(1-etil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5-15 fluoropiridin-2-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5- met6xi-piridin-3-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirroi[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- cloro-6-fluorobenzil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]- fenetil-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2,4-25 difluorobenzil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- fluorobenzil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- met6xi-piridin-3-ilmetil)-amina, (2-cloro-benzil)-[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-tiazol-2-il]-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- metil-benzil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- cloro-4-fluorobenzil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3- fluoropiridin-2-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- morfolin-4-il-piridin-2-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3,5- dicloro-piridin-4-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- metil-piridin-2-ilmetil)-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4- fluorobenzil)-amina; e todos sais, pró-farmacos, tautômeros ou isômeros do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12, selecionado do grupo consistindo em : [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4- fluorobenzil)-amina, [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3- metóxi-benzil)-amina, (4-cloro-benzil)-[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-tiazol-2-il]-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4- fluorobenzil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- metóxi-piridin-2-ilmetil)-amina, . 4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3- fluoropiridin-4-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- metil-tiazol-4-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5- cloro-piridin-2-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5- fluoropiridin-2-ilmetil)-amina, [4-cioro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil-tiazol-2-il]-(5- fluoropiridin-3-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil-tiazol-2-il]- piridin-3-ilmetil-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil-tiazol-2-il]- piridin-4-ilmetil-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil-tiazol-2-il]-(3- cloro-piridin-4-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil-tiazol-2-il]-(1- etil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil-tiazol-2-il]-(5- fluoropiridin-2-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil-tiazol-2-il]-(5- metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil-tiazol-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil-tiazol-2-il]- fenetil-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil-tiazol-2-il]-(2,4- difluorobenzil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil-tiazol-2-il]-(2- fluorobenzil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil-tiazol-2-il]-(2- metóxi-piridin-3-ilmetil)-amina, (2-cloro-benzil)-[4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-tiazol-2-il]-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- metil-benzil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2- cloro-4-fluorobenzil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6- morfolin-4-il-piridin-2-ilmetil)-amina, [4-cloro-5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-A 10 metil-piridin-2-ilmetil)-amina; e todos sais, pró-farmacos, tautômeros ou isômeros do mesmo.
15. Composto tendo uma estrutura química da fórmula III, <formula>formula see original document page 220</formula> todos os sais, pró-farmacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que: L4 é -CH2-, -CH2CH2-, -CH (R40)-, -C (O)- ou -C (O)NH-; R81 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -OR41, -CN, flúor, cloro, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, cicloal-^ quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cicloalquila, heterociclo- alquila, arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais 20 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, -NHR41, -NR41R41, -OR41 e -S (0)2R41; R82 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-3 alquila, C2.3 alquila flúor-substituída, OH, Ci_3alcóxi e Ci-3alcóxi flúor substituída; R é heterocicloalquila, heteroarila ou <formula>formula see original document page220</formula> , na qual <formula>formula see original document page 220</formula> indica um ponto de fixação de R83 a L4 da fórmula III, em que heterocicloalquila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, cicloalquilamino, -NHR41, -NR41R41, -OR41 e -S (O)2R41; R92, R93, R94, R95 e R96 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferi- or substituída por flúor, cicloalquilamino, -NHS (O)2R411 -NHC (O)R41, -NHR41, -NR41R41, -OR41 e -S (O)2R41; R40 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior e al- quila inferior substituída por flúor ; R41, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior flúor-substituída, alquiltio inferior, alquiltio inferior flúor- substituído, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila como R41 ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substi- tuídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em -OH, -NH2, -CN1 -NO2, -S (O)2NH2, -C (O)NH2, -OR421 -SR42, -NHR42, -NR42R42, -NR39C (O)R42, -NR39S (O)2R42, -S (O)2R42, halogênio, alquila infe- rior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino; e R42, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, heterocicloalquila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes se- lecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior flúor- substituída, alquiltio inferior, alquiltio inferior flúor-substituído, monoalquila- mino, dialquilamino e cicloalquilamino e em que heterocicloalquila e heteroa- rila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior e alcóxi inferior flúor-substituída ; contanto que, no entanto, o composto não seja: <formula>formula see original document page 221</formula>
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, selecionado do grupo consistindo em: Piridin-3-ilmetil-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina, (2-morfolin-4-il-etil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina, 2-cloro-4-flúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida, [5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido . 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico, [5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 5- metil-pirazina-2-carboxílico, 3-cloro-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida,4-flúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-3- trifluorometil-benzamida, N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-3-trifluorometil- benzamida,3-cloro-4-flúor-N-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida, 3,4-diflúor-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida, 3-metóxi-N-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- benzamida, ((R)-1-fenil-etil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina, (3-morfolin-4-il-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin- 2-il]-amina, [1-(2-fluorofenil)-etil]-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amina, [2-(3-fluorofenil)-etil]-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amina, (3-cloro-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina, [5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil- piridin-3-ilmetil)-amina, (3-cloro-piridin-4-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina, fenetil-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina, (2,4-Difluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amina, (2-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina, (2-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina, (2-metil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina, (6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina, (2-cloro-4-fluorobenzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina, (5-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- p i rid i n -2-i l]-am i na, (3-fluoropiridin-4-ilmetil)-[5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina, (6-metóxi-piridin-2-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina, (4-flúor-2-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina, [5-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-trifluorometil- benzil)-amina, (3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina, (6-morfolin-4-il-piridin-2-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina, (5-fluoropiridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina, (3-cloro-piridin-4-ilmetil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina, 3-{6-[(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila, 3-[6-(4-cloro-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila, 3-[6-(4-trifluorometil-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- fluorobenzil)-amina, 3-[6-(2-fluorobenzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila, (2-fluorobenzil)-[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin- 2-il]-amina, 3-{6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila, 3-[6-(2-trifluorometil-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila, [5-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina, [5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2- trifluorometil-benzil)-amina, 3-[6-(2,6-Difluorobenzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2,6- difluorobenzil)-amina, (2-cloro-benzil)-[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin- 2-il]-amina, (2-cloro-benzil)-[5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-amina, 3-[6-(2-cloro-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila, (6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridín-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metóxi- piridin-3-ilmetil)-amina, . 3-{6-[(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carbonitrila, [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metóxi- piridin-3-ilmetil)-amina,3-[6-(2-trifluorometóxi-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila, 3-[6-(2-etóxi-benzilamino)-piridin-3-ilmetil]-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carbonitrila; e todos sais, pró-farmacos, tautômeros ou isômeros do mesmo.
17. Composição compreendendo um veículo farmaceuticamen- te aceitável e o composto como definidos em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16.
18. Método para tratamento de um indivíduo sofrendo de ou em risco de uma doença ou condição mediada por c-kit e/ou c-fms compreen- dendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
19. Método de acordo com a reivindicação 18 em que a doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em tumores de mastócitos, câncer de pulmão de células pequenas, câncer testicular, tumores estromais gastrointestinais, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carcinomas do trato genital feminino, sarcomas de origem neuroectodérmica, carcinoma colorretal, carcinoma in situ, neoplasia de células de Schwann associada à neurofibromatose, leucêmica mielóide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogênea crônica, mieloma múltiplo, mastocitose, melanoma, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, tumores de mastóci- tos caninos, metástase de câncer para o osso ou outros tecidos, doenças mieloproliferativas tais como mielofibrose, hipertrofia renal, asma, artrite reumatóide, rinite alérgica, esclerose múltipla, osteoartrite, síndrome inflama- tória do intestino, rejeição a transplante, Iupus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, doença de Kawasak, síndrome hemofagocítica, retículo-histiocistose multi- cêntrica, aterosclerose, diabetes do Tipo I, diabetes do Tipo II, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade lipólise, hipereosinofilia, osteoporose, ris- co aumentado de fratura, doença de Paget, hipercalcemia, osteomielite, os- teólise peri-prostética ou mediada por resíduos de desgaste, endometriose, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite por Lupus, necrose tubular, nefro- patia diabética, derrame, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, dor inflamató- ria, dor crônica e dor óssea.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o com- posto é aprovado para administração a seres humanos.
21. Kit compreendendo uma composição como definida na rei- vindicação 17.
22. Kit de acordo com a reivindicação 21, em que a composição é aprovada para uma indicação médica selecionada do grupo consistindo em tumores de mastócitos, câncer de pulmão de células pequenas, câncer testicular, tumores estromais gastrointestinais, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carcinomas do trato genital feminino, sarcomas de origem neuroectodérmica, carcinoma colorretal, carcinoma in situ, neoplasia de cé- lulas de Schwann associada à neurofibromatose, leucêmica mielóide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogênea crônica, mieloma múltiplo, mastocitose, melanoma, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de prós- tata, tumores de mastócitos caninos, metástase de câncer para o osso ou outros tecidos, doenças mieloproliferativas tais como mielofibrose, hipertro- fia renal, asma, artrite reumatóide, rinite alérgica, esclerose múltipla, osteoar- trite, síndrome inflamatória do intestino, rejeição a transplante, lupus eritema- toso sistêmico, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença pulmonar obstru- tiva crônica, enfisema, doença de Kawasak, síndrome hemofagocítica, retí- culo-histiocistose multicêntrica, aterosclerose, diabetes do Tipo I, diabetes do Tipo II, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade, lipólise, hipereo- sinofilia, osteoporose, risco aumentado de fratura, doença de Paget, hiper- calcemia, osteomielite, osteólise peri-prostética ou mediada por resíduos de desgaste, endometriose, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite por Lu- pus, necrose tubular, nefropatia diabética, derrame, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, dor inflamatória, dor crônica e dor óssea.
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