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BRPI0721039A2 - " derivados de quinuclidinol como antagonistas de receptores muscarínicos ". - Google Patents

" derivados de quinuclidinol como antagonistas de receptores muscarínicos ". Download PDF

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BRPI0721039A2
BRPI0721039A2 BRPI0721039-6A BRPI0721039A BRPI0721039A2 BR PI0721039 A2 BRPI0721039 A2 BR PI0721039A2 BR PI0721039 A BRPI0721039 A BR PI0721039A BR PI0721039 A2 BRPI0721039 A2 BR PI0721039A2
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BR
Brazil
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octane
azoniabicyclo
alkyl
phenyl
piperidin
Prior art date
Application number
BRPI0721039-6A
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English (en)
Inventor
Rhonan Ford
Antonio Mete
Ian Millichip
Barry Teobald
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39166793&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0721039(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE QUINUCLIDINOL COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS".
A presente invenção refere-se aos ésteres de alquila substituí5 dos por heterociclo ligado a N de álcoois de amino policíclicos, um processo para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm, um processo para a preparação de composições farmacêuticas, o seu uso em terapia e intermediários de uso em sua preparação.
Receptores muscarínicos são uma família de receptores acoplados à proteína G (GPCR) que tem cinco membros familiares M1, M2, M3, M4 e M5. Dos cinco subtipos muscarínicos, três (M1, M2 e M3) sabe-se que apresentam efeitos fisiológicos sobre o tecido pulmonar humano.
Nervos parassimpáticos são a principal via para a broncoconstrição reflexa em vias aéreas humanas e medeiam o tônus das vias aéreas 15 liberando acetilcolina sobre receptores muscarínicos. O tônus das vias aéreas é aumentado em pacientes com distúrbios respiratórios tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), e por esta razão antagonistas de receptores muscarínicos foram desenvolvidos para uso no tratamento de doenças das vias aéreas. Antagonistas de receptores muscarínicos, frequen20 temente chamados anticolinérgicos na prática clínica, conquistaram aceitação muito difundida como uma terapia de primeira linha para indivíduos com COPD, e o seu uso foi extensivamente revisado na literatura (por exemplo, Lee e outros, Current Opinion in Pharmacology 2001, 1, 223-229).
Quando empregados para tratar distúrbios respiratórios, antago25 nistas de receptores muscarínicos são tipicamente administrados através de inalação. Entretanto, quando administrados através de inalação uma proporção significante do antagonista de receptor muscarínico é frequentemente absorvida na circulação sistêmica o que resulta em efeitos colaterais relatados como boca seca. Adicionalmente, a maioria dos antagonistas muscaríni30 cos tem uma duração relativamente curta de ação requerendo que eles sejam administrados várias vezes por dia. Um tal regime de dosagem diária múltipla não só é inconveniente ao paciente mas também cria um risco significante de tratamento inadequado devido à não-complacência do paciente associada com o horário de dosagem de repetição freqüente.
Nesse contexto permanece por conseguinte uma necessidade com relação à novos compostos que sejam capazes de bloquear receptores 5 muscarínicos. Em particular, existe uma necessidade com relação à novos antagonistas muscarínicos que tenham alta potência e efeitos colaterais sistêmicos reduzidos quando administrados através de inalação. Além disso, existe uma necessidade com relação à novos antagonistas muscarínicos que apresentem uma duração longa de ação quando dosados através de 10 inalação, e que sejam acessíveis a dosagem diária ou de uma vez ou de duas vezes.
De acordo com a presente invenção nesse contexto é fornecido um composto de fórmula (I):
em que
R1 representa C-|.6 alquila;
R2 representa fenila ou um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, SH1 S(0)o-2R1°, NR11R121 S(O)2NR13R14, C(O)NR15R161 C(O)2R17, NR18S(O)2R191 20 NR20C(O)R211 NR22C(O)2R231 NR24C(O)NR25R261 OR27 e Ci-6 alquila, e essa C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-|.6 alcóxi, NH2, NH(Ci_6 alquila) e N(C-|.6 alquila)2;
R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros que pode opcionalmente conter um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e esse anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-6 alcóxi e C1-6 alquila, e essa Ci_6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila;
R5 representa um grupo de fórmula (II) ou (III):
em que
Y é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- e a substituição no anel no grupo (II) é na posição 3 ou 4; a é 1 ou 2;
b é 1 ou 2;
Z é -CH2-;
R6 representa um grupo de fórmula (IV)
em que w é 0 ou 1;
R7 representa C1-4 alquileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1^ alcóxi, NH2, NHÍC^ alquila) e N(Ci.6 alquila)2; quando w é 0, y é 0; quando wé1,yé0ou1;
Q representa O, C(O), S(O)0.2, NR9, -CONR9-, -SO2NR9-, -NR9CO-, NR9SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -HC=CH- ou etinileno;
R8 representa um grupo cíclico Cyc1 ou um grupo C1.4 alquila e esse grupo C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-4 alcóxi, NH2, NH(Ci-4 alquila), N(C-|.4 alquila)2, um grupo cíclico Cyc2 e OCyc2; e R8 pode adicionalmente representar hidrogênio quando Q representar O, NR9, CONR9-, -SO2NR9-, -C(O)O-, -HC=CH- ou etinileno;
Cyc1 e Cyc2 cada qual independentemente representam arila, heteroarila, um anel carbocíclico alifático de 3 a 8 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente 5 substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, SH, S(O)0-2R10, NR11R12, S(O)2NR13R14, C(O)NR15R16, C(O)2R17, NR18S(O)2R19, NR20C(O)R21, NR22C(O)2R23, NR24C(O)NR25R26, OR271 fenila, heteroarila e C1-6 alquila e essa fenila, heteroarila ou C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais 10 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, C-i-6 alcóxi, NH2, NH(C-|.6 alquila) e N(C-|.6 alquila)2;
R9 representa hidrogênio ou C^6 alquila;
R10 e R19 cada qual independentemente representam Ci.6 alquila, e essa Ci_
6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci_6 alcóxi, NH2, NH(C-i_6 alquila) e N(Ci_6 alquila)2; e
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 cada qual independentemente representam hidrogênio ou Ci_6 alquila, e essa C-i-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substitu20 intes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci.6 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e N(C-|.6 alquila)2; ou qualquer um dentre R11 e R12, R13 e R141 R15 e R16 ou R25 e R261 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados, podem formar um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, e esse anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído 25 por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila e Ci_6 alquila, e essa Ci-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila; e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Os compostos de fórmula (I) compreendem um ânion X associa
do com a carga positiva no átomo de nitrogênio quaternário. O ânion X pode ser qualquer ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente (por exemplo, bivalente). Em uma modalidade da invenção, X pode ser um ânion de um ácido mineral, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato ou fosfato; ou um ânion de um ácido orgânico adequado, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, sucinato, tartarato, me5 tanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato ou napadisilato (naftaleno-1,5-dissulfonato) (por exemplo, um heminapadisilato).
Deve ser entendido que certos compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, assim como não-solvatadas. Deve ser entendido que a presente invenção abrange todas 10 as tais formas solvatadas. Certos compostos de fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Deve ser entendido que a invenção abrange todos os isômeros geométricos e ópticos dos compostos de fórmula (I) e misturas dos mesmos inclusive racematos. Tautômeros e misturas dos mesmos também formam um aspecto da presente invenção.
No contexto da presente especificação, o termo ‘Heteroarila’ de
nota sistemas de anéis aromáticos que compreendem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e inclui anéis heteroaromáticos monocíclicos e bicíclicos. Exemplos de anéis de heteroarila bicíclicos incluem sistemas de anéis bicíclicos fundidos 20 em que ambos os anéis são aromáticos ou, alternativamente, um anel é aromático e o outro anel é não-aromático. Em sistemas de anéis bicíclicos 6,6- ou 6,5-fundidos em que um anel é aromático e o outro anel é nãoaromático, o anel não-aromático pode ser substituído por oxo (=O) de modo que uma funcionalidade de cetona, amida ou ureia seja formada no anel. A 25 menos que estabelecido de outra forma, grupos heteroarila podem ser ligados através de carbono ou nitrogênio. Exemplos de anéis de heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com a presente invenção incluem tienila, furanila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, oxadiazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila e triazolila. Exemplos de anéis 30 de heteroarila bicíclicos 6,6- ou 6,5-fundidos incluem indolila, indazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxaliníla, benzotiazolila, benzisoxazolila, triazolopiridinila e 2-oxo-2,3-di-hidro-1,2-benzoxazolila. A expressão ‘Anel heterocíclico alifático’ denota anéis monocíclicos e bicíclicos não-aromáticos compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Anéis heterocíclicos alifáticos podem ser saturados ou não-saturados. E5 xemplos de anéis heterocíclicos alifáticos saturados de 4 a 8 membros de acordo com a presente invenção incluem pirrolidinila, piperidinila, piperaziniIa1 morfolinila, homopiperazinila, azepanila, tiomorfolinila e azetidinila.
Arila denota anéis carbocíclicos aromáticos, por exemplo, fenila ou naftila. A expressão ‘anel carbocíclico alifático’ denota anéis carbocíclicos 10 não-aromáticos, tanto monocíclicos quanto bicíclicos. Exemplos de anéis carbocíclicos alifáticos de 3 a 8 membros são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. O termo cicloalquila denota anéis carbocíclicos monocíclicos saturados. Grupos cicloalquila são monocíclicos, por exemplo, ciclopentila ou ciclo-hexila. Halogênio é, por exemplo, flúor, cloro ou bromo.
A menos que estabelecido de outra forma, no contexto da pre
sente especificação, porções e grupos alquila podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila ou tercbutila. O termo alquileno denota grupos alquila bivalentes, por exemplo, CH2-, -CH2CH2-, e -CH(CH3)CH2-. No contexto da presente especificação, 20 grupos alquileno podem incorporar anéis de cicloalquila, por exemplo, um exemplo de um C4 alquileno é
No contexto da presente especificação, onde é estabelecido que um grupo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, o grupo pode ser não-substituído ou substituído; quando substituído o grupo 25 geralmente será substituído com um, dois ou três substituintes. Em geral, uma porção de hidroxila não será ligada a um átomo de carbono que seja adjacente a um átomo de nitrogênio.
Em uma modalidade da invenção, R1 representa Ci_4 alquila, por exemplo, metila ou etila. Em uma modalidade da invenção, R1 é metila.
Em uma modalidade da invenção, R2 representa fenila ou tienila, e essa fenila ou tienila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(C-i-4 alquila), N(C-i-4 alquila)2, OCF3 e Cm alquila, e essa Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes in5 dependentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Em um outro aspecto desta modalidade, R2 representa fenila ou tienila, e essa fenila ou tienila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e OCF3. Em um outro aspecto desta modalidade, R2 representa fenila não10 substituída ou tienila não-substituída.
Em uma modalidade da invenção, R2 representa fenila, e essa fenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci.4 alcóxi, NH2, NH(Ci_4 alquila), N(Cm alquila)2, OCF3 e Cm alquila, e essa Ci-4 alquila po15 de ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Em um outro aspecto desta modalidade, R2 representa fenila, e essa fenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e OCF3. Em um outro aspecto 20 desta modalidade, R2 representa fenila não-substituída.
Em uma modalidade da invenção, R2 representa tienila, e essa tienila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-m alcóxi, NH2, NH(Ci_4 alquila), N(Cm alquila)2, OCF3 e Cm alquila, e essa Cm alquila po25 de ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Em um outro aspecto desta modalidade, R2 representa tienila, e essa tienila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e OCF3. Em um outro aspecto 30 desta modalidade, R2 representa tienila não-substituída.
R3 e R4 junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros que pode opcionalmente conter um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e esse anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1.6 alcóxi e C1.6 alquila, e essa C1-6 alquila pode ser 5 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Exemplos de anéis heterocíclicos que R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados podem formar incluem piperidinila, azetidinila, morfolinila, tiomorfolinila e azepanila.
Em uma modalidade da invenção, R3 e R4 junto com o átomo de
nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 8 membros que pode opcionalmente conter um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e cujo anel heterocíclico saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituin15 tes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci.6 alcóxi e C1-6 alquila, e essa C-|.6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Exemplos de anéis heterocíclicos saturados que R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados podem formar incluem 20 piperidinila, azetidinila, morfolinila, tiomorfolinila e azepanila.
Em uma modalidade da invenção, R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros saturado que pode opcionalmente conter um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e esse 25 anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila e C-|.6 alquila, e essa C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
Em uma modalidade da invenção, R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos diretamente ligados formam um anel de piperidinila, azetidinila, morfolinila, tiomorfolinila ou azepanila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi e Cm alquila e essa Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
Em uma modalidade da invenção, R3 e R4 junto com o átomo de
nitrogênio ao qual eles estão ambos diretamente ligados formam um anel de piperidinila, azetidinila, morfolinila, tiomorfolinila ou azepanila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos Cm alquila.
Em uma modalidade da invenção, R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos diretamente ligados formam um anel de piperidinila, morfolinila ou tiomorfolinila não-substituído.
Em uma modalidade da invenção, R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos diretamente ligados formam um anel de azepanila não-substituído.
Em uma modalidade da invenção, R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos diretamente ligados formam um anel de 3,3-dimetil-azetidinila.
Em uma modalidade da invenção, R5 representa um grupo de fórmula (II). Quando R5 é um grupo de fórmula (II) ele é ligado ao restante da fórmula (I) por substituição na posição 3 ou 4. No contexto da presente 20 especificação, as posições 3 e 4 do grupo (II) estão localizadas nas posições descritas na representação de (II) abaixo; a localização das posições 3 e 4 descritas abaixo aplica-se quando Y é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-.
(II).
Em uma modalidade da invenção, R5 representa um grupo de fórmula (II), Y é -CH2- ou -CH2CH2-, e a substituição no anel no grupo (II) é na posição 3.
Em uma modalidade da invenção, R5 representa um grupo de fórmula (lia), (IIa).
Em uma modalidade da invenção, R5 representa um grupo de
fórmula (III).
Em uma modalidade da invenção, R5 representa um grupo de fórmula (III), a é 1, e b é 1.
Em compostos de fórmula (I), R6 representa um grupo de fórmula (IV)
(IV).
Em uma modalidade da invenção, w é 0 e y é 0.
Em uma modalidade da invenção, w é 1 e R7 representa Cm alquileno opcionalmente substituído por hidroxila.
Em uma modalidade da invenção, w é 1, R7 representa C-m al
quileno (opcionalmente substituído por hidroxila), e y é 0.
Em uma modalidade da invenção, w é 1, R7 representa Cm alquileno, y é 1 e Q representa O, C(O), SO2 ou CONR9, em que R9 representa hidrogênio ou metila.
Em uma modalidade da invenção, w é 1, R7 representa Cm al
quileno, y é 1 e Q representa O ou CONH.
Em uma modalidade da invenção, R8 representa um grupo cíclico Cyc1 ou um grupo Cm alquila opcionalmente substituído por um grupo cíclico Cyc2.
Em uma modalidade da invenção, Cyc1 e Cyc2 representam feni
la ou uma heteroarila de 5 a 6 membros, e essa fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-m alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2, OCF3, fenila e Cm alquila, e essa fenila ou
Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Exemplos de grupos heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com esta modalidade incluem isoxazolila, oxadiazolila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, piridinila, tienila e furanila.
Em uma modalidade da invenção, Cyc1 representa fenila, naftila, uma heteroarila de 5 a 6 membros ou um anel de cicloalquila de 3 a 6 membros, e essa fenila, naftila, heteroarila de 5 a 6 membros ou anel de cicloalquila de 3 a 6 membros podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2, C(0)0(Cm alquiIa), OCF3, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e Cm alquila, e essa fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou Cm alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano e hidroxila. Exemplos de grupos heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com esta modalidade incluem isoxazolila, oxadiazolila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, piridinila e tienila.
Em uma modalidade da invenção, Cyc2 representa fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros, e essa fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm 20 alquila), N(Cm alquila)2, OCF3, fenila e Cm alquila, e essa fenila ou Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Exemplos de grupos heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com esta modalidade incluem isoxazolila, oxadiazolila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, piridinila, tienila e furani25 Ia.
Em uma modalidade da invenção, R6 representa Cm alquila e essa Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de fenila, naftila, heteroarila e uma cicloalquila de 3 a 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente 30 substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, C(0)0(Cm alquila), fenila, um anel de heteroarila de 5 a 6 membros e C-i-6 alquila, e essa fenila, anel de heteroarila de 5 a 6 membros e C1-6 alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila e ciano. Exemplos de grupos heteroarila de acordo com esta modalidade incluem isoxazolila, oxadiazolila, tienila, piridinila, pirazinila e piridazinila.
Em uma modalidade da invenção, R6 representa Cm alquila e
essa C-i-4 alquila é substituída com um substituinte selecionado de fenila e um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, e essa fenila ou o anel de heteroarila de 5 a 6 membros podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, hidroxila, cia10 no, C(0)0(Ci-4 alquila), CF3, e C-|.6 alquila. Exemplos de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com esta modalidade incluem isoxazolila, oxadiazolila, tienila, piridinila, pirazinila e piridazinila.
Em uma modalidade da invenção, R6 representa C2alquila (CH2CH2-) que é substituído com um substituinte selecionado de fenila e um 15 anel de heteroarila de 5 a 6 membros, e essa fenila ou o anel de heteroarila de 5 a 6 membros podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, hidroxila, ciano, C(0)0(Ci-4 alquila), CF3, e C-i-6 alquila. Exemplos de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com esta modalidade incluem isoxazolila, 20 oxadiazolila, tienila, piridinila, pirazinila e piridazinila.
Em uma modalidade da invenção, R6 representa C-m alquila, e essa Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, fenila, furanila e fenóxi, e esse grupo fenila, furanila ou fenóxi pode ser op25 cionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(C-i_
4 alquila)2, OCF3 e Cm alquila, e essa Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
Em uma modalidade da invenção, R6 representa Cm alquila e
essa Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por fenila, furanila ou fenóxi, e esse grupo fenila, furanila ou fenóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e OCF3.
Em uma modalidade da invenção, R6 representa -C-m alquileno-Q-R8;
em que Q é O ou -CONH-;
R8 representa hidrogênio, Cyc1 ou um grupo C-m alquila e esse grupo Cm alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, fenila e fenóxi, e essa fenila e fenóxi podem ser opcionalmente substituídos por um 10 ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, Cm alcóxi e OCF3; e
Cyc1 representa fenila, um anel de heteroarila de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independen15 temente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2, fenila e Cm alquila, e essa fenila e Cm alquila podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Exemplos de grupos heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com esta modalidade incluem isoxazolila, 20 oxadiazolila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, piridinila, tienila e furanila.
Em uma modalidade da invenção, R6 representa -Cm alquileno
Q-Cyc1;
em que Q é -CONH-; e Cyc1 é uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente sele25 cionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2, fenila e Cm alquila, e essa fenila ou Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Exemplos de uma heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com esta modalidade incluem isoxazolila, tiazolila, pirazinila 30 e piridazinila.
Em uma modalidade da invenção, R6 representa -CH2-Q-Cyc1; em que Q é -CONH-; e Cyc1 é uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Ci.4 alquila), N(C-|.4 alquila)2, fenila e Cm alquila, e essa fenila ou Cu alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecio5 nados de halogênio e hidroxila. Exemplos de uma heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com esta modalidade incluem isoxazolila, tiazolila, pirazinila e piridazinila.
Em uma modalidade da invenção, R6 representa -CH2-Q-Cyc1; em que Q é -CONH-; e Cyc1 é uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com Ci.4 alquila. Exemplos de uma heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com esta modalidade incluem isoxazolila, pirazinila e piridazinila.
Em uma modalidade da invenção, R6 representa -C-i_4 alquileno
Q-Cyc1;
em que Q é -CONH-; Cyc1 é uma heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e C-m alquila. Um exemplo de uma heteroarila de 5 membros de acordo com esta modalidade é isoxazolila ou tiazolila.
Em uma modalidade da invenção, R9 é hidrogênio ou metila. Em uma modalidade da invenção, R9 é hidrogênio.
Em uma modalidade da presente invenção, R10 e R19 cada qual independentemente representam Cm alquila, e essa Ci-4 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Em uma modalidade da invenção, R10 e R19 cada qual independentemente representam C-m alquila.
Em uma modalidade da invenção, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R201 R21, R22, R231 R24, R25, R26 e R27 cada qual independentemente representam hidrogênio ou Cm alquila, e essa Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente sele30 cionados de halogênio e hidroxila. Em uma modalidade da invenção, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 cada qual independentemente representam hidrogênio ou Cm alquila. Um outro aspecto da invenção fornece um composto de fórmula
(VIIIa)
A
N
R
R
(Vma)
em que A representa -CH2-, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; R1 é metila; R2 representa fenila ou tienila, e essa fenila ou tienila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-4 alquila, OMe, CF3 e OCF3; R6 representa C1-4 alquila e essa C1.4 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de fenila, naftila, heteroarila e um anel de cicloalquila de 3 a 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, ^0)0(^-4 alquila), fenila, um anel de heteroarila de 5 a 6 membros e C1-6 alquila, e essa fenila, anel de heteroarila de 5 a 6 membros e C-|.6 alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila e ciano; e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
que A representa -CH2-; R2 representa fenila não-substituída ou tienila nãosubstituída; e R6 representa C1.4 alquila e essa Ci-4 alquila é substituída com
um substituinte selecionado de fenila e um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, e essa fenila ou 0 anel de heteroarila de 5 a 6 membros podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, hidroxila, ciano, C(0)0(Ci_4 alquila), CF3, e C1-6 alquila.
Um outro aspecto fornece um composto de fórmula (VII Ia), em
que A representa um átomo de oxigênio; R2 representa fenila não
Um outro aspecto fornece um composto de fórmula (VII Ia), em substituída ou tienila não-substituída; e R6 representa Cm alquila e essa Cm alquila é substituída com um substituinte selecionado de fenila e um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, e essa fenila ou o anel de heteroarila de 5 a 6 membros podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituin5 tes independentemente selecionados de flúor, cloro, hidroxila, ciano, C(0)0(Cm alquila), CF3, e C-|.6 alquila.
Um outro aspecto fornece um composto de fórmula (Vllla), em que A representa um átomo de enxofre; R2 representa fenila não-substituída ou tienila não-substituída; e R6 representa Cm alquila e essa Cm alquila é 10 substituída com um substituinte selecionado de fenila e um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, e essa fenila ou o anel de 5 a 6 membros podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, hidroxila, ciano, C(0)0(Cm alquila), CF3, e C-i-6 alquila.
Um outro aspecto da invenção fornece um composto de fórmula
(VIIIb)
X
"!Ljqi6
(VlIIb)
em que A representa -CH2-, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; R1 é metila; R2 representa fenila ou tienila, e essa fenila ou tienila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e OCF3;
R6 representa -Cm alquileno-Q-R8; em que Q é O ou -CONH-;
R8 representa hidrogênio, Cyc1 ou um grupo Cm alquila e esse grupo Cm alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, fenila e fenóxi, e essa fenila e fenóxi podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, C-m alcóxi e OCF3; e Cyc1 representa fenila, ou um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogê5 nio, hidroxila, C-m alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2, fenila e Cm alquila, e essa fenila e Cm alquila podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila; e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Um outro aspecto fornece um composto de fórmula (Vlllb), em
que A representa -CH2-; R2 representa fenila não-substituída ou tienila nãosubstituída; R6 representa -CH2-Q-Cyc1 ;
em que Q é -CONH-; e Cyc1 é uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente sele15 cionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2, fenila e Cm alquila, e essa fenila ou Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
Um outro aspecto fornece um composto de fórmula (Vlllb), em 20 que A representa um átomo de oxigênio; R2 representa fenila nãosubstituída ou tienila não-substituída; R6 representa -CH2-Q-Cyc1; em que Q é -CONH-; e Cyc1 é uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2, fenila 25 e Cm alquila, e essa fenila ou Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
Um outro aspecto fornece um composto de fórmula (Vlllb), em que A representa um átomo de enxofre; R2 representa fenila não-substituída ou tienila não-substituída; R6 representa -CH2-Q-Cyc1; em que Q é -CONH-; e Cyc1 é uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2, fenila e Cm alquila, e essa fenila ou Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
5 Um outro aspecto da invenção fornece um composto de fórmula
(IXa)
em que R1 é metila; R2 representa fenila ou tienila, e essa fenila ou tienila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e 10 OCF3; R6 representa Cm alquila e essa Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de fenila, naftila, heteroarila e um anel de cicloalquila de 3 a 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, C(0)0(C-m alquila), feni15 Ia, um anel de heteroarila de 5 a 6 membros e Ci_6 alquila, e essa fenila, anel de heteroarila de 5 a 6 membros e C-i-6 alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila e ciano; e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Um outro aspecto fornece um composto de fórmula (IXa), em
que R2 representa fenila não-substituída ou tienila não-substituída; e R6 representa Cm alquila e essa Cm alquila é substituída com um substituinte selecionado de fenila e um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, e essa fenila ou o anel de heteroarila de 5 a 6 membros podem ser opcionalmente 25 substituídos por flúor, cloro, hidroxila, ciano, C(0)0(Cm alquila), CF3, e Ci.6 alquila. Um outro aspecto da invenção fornece um composto de fórmula
(IXb)
em que R1 é metila; R2 representa fenila ou tienila, e essa fenila ou tienila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes indepen5 dentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e OCF3;
R6 representa -Cm alquileno-Q-R8; em que Q é O ou -CONH-;
R8 representa hidrogênio, Cyc1 ou um grupo Cm alquila e esse grupo Cm alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, fenila e fenóxi, e essa fenila e fenóxi podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, Cm alcóxi e OCF3; e Cyc1 representa fenila, ou um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2, fenila e Cm alquila, e essa fenila e Cm alquila podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila; e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Um outro aspecto fornece um composto de fórmula (IXb), em que R2 representa fenila não-substituída ou tienila não-substituída; R6 representa -CH2-Q-Cyc1;
em que Q é -CONH-; e Cyc1 é uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2, fenila e Cm alquila, e essa fenila ou Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
5 A presente invenção abrange todos os isômeros ópticos dos
compostos de fórmula (I) e misturas dos mesmos inclusive racematos.
Os compostos da presente invenção compreendem um centro quiral localizado no átomo de carbono ao qual cada um dentre R1, R2 e NR3R4 estão diretamente ligados (a posição 2’). Em uma modalidade da 10 presente invenção, a configuração estereoquímica na posição 2’ é (S), conforme designado pelo sistema de Cahn-Ingold-Prelog. O estereoisômero (S) desta modalidade pode estar presente como uma mistura com o estereoisômero (R). Por exemplo, 0 estereoisômero (S) pode estar presente em uma mistura racêmica (1:1) com o estereoisômero (R). Entretanto, um outro as15 pecto desta modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que a configuração estereoquímica na posição 2’ é (S) e cujo composto é opticamente puro na posição 2’.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) em que a configuração estereoquímica na posição 2’ é (R) e cujo composto é opticamente puro na posição 2’.
Compostos da presente invenção em que R5 representa um grupo de fórmula (IIa) contêm um outro centro quiral na posição 3 no anel de quinuclidinila (posição 3). Em uma modalidade da presente invenção, R5 representa um grupo de fórmula (IIa) em que a configuração estereoquímica 25 na posição 3 do anel de quinuclidinila é (R), conforme designado pelo sistema de Cahn-Ingold-Prelog. O estereoisômero (R) desta modalidade pode estar presente como uma mistura com o estereoisômero (S). Por exemplo, o estereoisômero (R) pode estar presente em uma mistura racêmica (1:1) com
o estereoisômero (S). Entretanto, um outro aspecto desta modalidade fornece composto de fórmula (I) em que R5 representa um grupo de fórmula (IIa) e em que a configuração estereoquímica na posição 3 do anel de quinuclidinila é (R) e o composto é opticamente puro. Compostos da invenção que compreendem o grupo (IIa) contêm dois centros quirais, o primeiro na posição 2’ e o segundo na posição 3, como indicado na representação abaixo (IC). Como os compostos têm dois centros quirais, para cada composto há quatro possíveis estereoisômeros (3R,2’R) (3S,2’S), (3R,2’S) e (3S,2’R), em dois pares enantioméricos [(3R,2’R)/(3S,2’S) e (3R,2’S)/(3S,2’R)]. A presente invenção abrange todos os isômeros ópticos dos compostos de fórmula (I) e misturas dos mesmos inclusive racematos.
Em outra modalidade da invenção, compostos de fórmula (IC) têm uma configuração (3R,2'S). Em um outro aspecto desta modalidade, os compostos de fórmula (IC) são opticamente puros.
Em uma modalidade da invenção, compostos de fórmula (IC) têm uma configuração (3R,2’R). Em um outro aspecto desta modalidade, os compostos de fórmula (IC) são opticamente puros.
Em uma modalidade da invenção, compostos de fórmula (VIIIa)
e/ou (Vlllb) tais como definidos aqui anteriormente têm uma configuração (3R,2’R). Em um outro aspecto desta modalidade, os compostos de fórmula (VIIIa) e/ou (Vlllb) são opticamente puros.
Em outra modalidade da invenção, compostos de fórmula (VIIIa) e/ou (Vlllb) tais como definidos aqui anteriormente têm uma configuração (3R,2’S). Em um outro aspecto desta modalidade, os compostos de fórmula (VIIIa) e/ou (Vlllb) são opticamente puros.
Em uma modalidade da invenção, compostos de fórmula (IXa) e/ou (IXb) tais como definidos aqui anteriormente têm uma configuração (3R,2’R). Em um outro aspecto desta modalidade, os compostos de fórmula (IXa) e/ou (IXb) são opticamente puros. Em outra modalidade da invenção, compostos de fórmula (IXa) e/ou (IXb) tais como definidos aqui anteriormente têm uma configuração (3R,2’S). Em um outro aspecto desta modalidade, os compostos de fórmula (IXa) e/ou (IXb) são opticamente puros.
No contexto da presente especificação, a expressão opticamen
te pura está definida em termos de excesso enantiomérico (e.e.), que é calculado a partir da relação da diferença entre as quantidades dos respectivos enantiômeros presentes e a soma destas quantidades, expresso como uma porcentagem. Para ilustrar, uma preparação que contém 95% de um enanti10 ômero e 5% de outro enantiômero tem um excesso enantiomérico (e.e.) de 90% [isto é (95-5)/(95+5) x 100]. Compostos opticamente puros de acordo com a presente invenção têm um e.e. de pelo menos 90%. Em uma modalidade da invenção, compostos opticamente puros têm um e.e. de pelo menos 95%. Em uma outra modalidade da invenção, compostos opticamente puros 15 têm um e.e. de pelo menos 98%. Onde o composto tem um diastereoisômero, compostos opticamente puros têm um e.e. de pelo menos 90% e um excesso diastereomérico (d.e.) de pelo menos 90% [excesso diastereomérico que está definido por analogia a excesso enantiomérico]. Em uma modalidade da invenção, compostos opticamente puros têm um e.e. de pelo menos 20 95% e um d.e. de pelo menos 95%. Em uma outra modalidade da invenção, compostos opticamente puros têm um e.e. de pelo menos 98% e um d.e. de pelo menos 98%.
Em uma modalidade da presente invenção, nesse contexto é fornecido um composto de fórmula (IB),
em que
R1 representa C-i_6 alquila;
R2 representa fenila ou um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, SH, S(O)0-2R10, NR11R12, S(O)2NR13R14, C(O)NR15R16, C(O)2R17, NR18S(O)2R19, NR20C(O)R21, NR22C(O)2R23, NR24C(O)NR25R26, OR27 e C-,-β alquila, e essa 5 C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-6 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e N(C-|.6 alquila)2;
R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros que pode opcio10 nalmente conter um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e esse anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila e Ci-6 alquila, e essa C-|.6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo15 gênio e hidroxila;
R5 representa um grupo de fórmula (NB) ou (IIIB):
(JIB) em que
Y é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- e a substituição no anel no grupo (IIB) pode ser na posição 3 ou 4;
a é 1 ou 2; b é 1 ou 2;
Z é -CH2-;
R6 representa um grupo de fórmula (IVB)
(R7>» R (IVB),
em que w é O ou 1;
R7 representa C^4 alquileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1^ alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e N(Ci-6 alquila)2; quando w é 0, y é 0; quando w é 1, y é 0 ou 1;
Q representa O, S(O)0.2, NR9, -CONR9-, -SO2NR9-, -NR9CO-, NR9SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C=C- ou etinileno;
R8 representa um grupo cíclico Cyc1 ou um grupo C-m alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(C-i
4 alquila)2 e um grupo cíclico Cyc2;
Cyc1 e Cyc2 representam arila, heteroarila, um anel carbocíclico
alifático de 3 a 8 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, SH, S(0)o-2R1°, NR11R12, S(O)2NR13R14, C(O)NR15R161 C(O)2R17, 15 NR18S(O)2R19, NR20C(O)R21, NR22C(O)2R23, NR24C(O)NR25R26, OR27, fenila e C-i-6 alquila, e essa fenila ou C-i-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-ι-β alcóxi, NH2, NH(C-i-6 alquila) e N(C-i-6 alquila)2;
R9 representa hidrogênio ou Ci_6 alquila;
R10 e R19 cada qual independentemente representam C-i-6 alqui
la, e essa C-i-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-i-e alcóxi, NH2, NH(C-i_6 alquila) e N(C-i-6 alquila)2; e
p11 n12 d13 p15 d”I6 d20 d21 d22 d23 d24 d25
Ix I I x j Ix j I \ j l\ j I \ j I \ j Γ x f Ix j l\ j Ix j I \ j Ix ) Ix ;
R26 e R27 cada qual independentemente representam hidrogênio ou C-i-6 alquila, e essa C1^ alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-i* alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e N(Ci-6 alquila)2; ou qualquer um dentre R11 e R12, R13 e R14, R15 e R16 ou R25 e R26, juntamente com o átomo de nitrogênio 30 ao qual eles estão ambos ligados, podem formar um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, e esse anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila e Ci_6 alquila, e essa C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila; e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Quanto aos compostos de fórmula (IB), modalidades da inven
ção incluem aqueles em que cada um dentre R1, R2, R3, R4 e R5 é tal como definido aqui anteriormente em modalidades da invenção relativas aos compostos de fórmula (I).
Um outro aspecto da presente invenção fornece um composto de fórmula (VIIB)
R6
(VXDB)
em que R1 representa C1-4 alquila; R2 representa fenila, e essa fenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1.4 alquila, OMe, CF3 e OCF3; em que R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos 15 diretamente ligados formam um anel de piperidinila ou azetidinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi e Cm alquila e essa Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxi20 Ia;
R6 representa Cm alquila e essa Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por fenila, furanila ou fenóxi, e esse grupo fenila, furanila ou fenóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, 25 CF3 e OCF3; e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente. Um outro aspecto da presente invenção fornece um composto de fórmula (IXB)
em que R1 representa Cm alquila; R2 representa fenila, e essa fenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independente5 mente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e OCF3; em que R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos diretamente ligados formam um anel de piperidinila ou azetidinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi e Cm 10 alquila e essa Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila;
R6 representa -Cm alquileno-Q-Cyc1; em que Q é -CONH-; Cyc1 é uma heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e Cm alquila; e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula (I) é selecionado de:
X de (3R)-1 -(3-fenoxipropil)-3-[(2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil)óxi]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -(2-oxo-2-feniletil)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -(2-amino-2-oxoetil)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-oxo-2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilamino)etil]-3-{[(2S)-2- fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-oxo-2-(piridazin-3-ilamino)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(4-metilfenil)-2-oxoetil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -(2-anilino-2-oxoetil)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -(3-fenoxipropil)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(5-cloro-2-tienil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)etil]-3-{[(2S)-2- fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(2-naftil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(3-bromofenil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1-[2-(3-clorofenil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]óxi}1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 -(3-fenilpropil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 -(3-piridin-3-ilpropil)1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -(4-fenilbutil)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[3-(4-fluorofenóxi)propil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabicic!o[2.2.2]octano,
Xde (3R)-1 -(2-fenoxietil)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(benzilóxi)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1-[(3S)-3-hidróxi-3-fenilpropil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1- ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[(3R)-3-hidróxi-3-fenilpropil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(4-metilfenóxi)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1-[2-(5-metil-2-tienil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1- ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(3-metilfenóxi)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoiljóxi}1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -(2-feniletil)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-3-{[2-(4-clorofenil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)propanoil]óxi}-1-(3- fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1-(3-fenoxipropil)-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil]óxi}-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -(3-fenilpropil)-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4- ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(3-clorofenil)etil]-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil]óxi}1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4- ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etil]-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4- i!propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
Xde (3R)-1 -[(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4- ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(3-clorofenil)etil]-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -(2-ciclo-hexiletil)-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1-(2-feniletil)-3-{[2-piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -(3-fenilpropil)-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -(4-fenilbutil)-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[3-(4-fluorofenóxi)propil]-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2- tieni!)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -{2-[(3-fluorofenil)amíno]-2-oxoetil}-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1-(2-anilino-2-oxoetil)-3-{[2-piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}
1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -(2-amino-2-oxoetil)-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1-{2-[(6-cloropiridazin-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[2-piperidin-1-il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1-(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-3-{[2-piperidin-1-il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -{2-[(5-metilpirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(1,2-benzisoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -{2-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(3-clorofenil)etil]-3-[(2-morfolin-4-il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 -(3-piridin-4-ilpropil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1-[(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-3-{[2-piperidin-1-il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 -(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -[2-(3-clorofenil)etil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -{2-[(3-fluorofenil)amino]-2- oxoetil}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -(2-anilino-2-oxoetil)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -[2-(isoxazol-3-ilamino)-2- oxoetil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-3-[(2-azepan-1-il-2-fenilpropanoil)óxi]-1-{2-[(5-metilpirazin-2- il)amino]-2-oxoetil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -(2-feniletil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -(3-fenilpropil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -(3-piridin-3-ilpropil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -(3-fenoxipropil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(3-clorofenil)etil]-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil)óxi]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin-4- ilpropanoil)óxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-oxo-2-(piridazin-3-ilamino)etil]-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin-4- ilpropanoil)óxi]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -[2-(isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin-4- ilpropanoil)óxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -(2-feniletil)-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil)óxi]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1-(3-fenilpropil)-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil)óxi]-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano,
X de (3R)-1 -(3-fenoxipropil)-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil)óxi]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano,
em que X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Ânions farmaceuticamente aceitáveis de acordo com esta modalidade incluem cloreto, brometo e iodeto.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de compostos de fórmula (I), que compreende a reação de um composto de fórmula (X) em que R1, R21 R3 e R4 são tais como definidos na fórmula (I), ou um éster de C1^alquila, anidrido de ácido ou haleto de ácido do mesmo, R4v»m-'RÍ
_< N
R
Ri
OH
0
(X)
com um composto de fórmula (XI) ou fórmula (XII), em que Y, Z, a e b são tais como definidos na fórmula (I) e o grupo hidroxila em (XI) está na posição 3 ou 4
temente reação de (Va) ou (Vb) com um composto R6-LG (XIII), em que LG é um grupo de saída e R6 é tal como definido na fórmula (I); e opcionalmente
com o composto (XI) ou (XII) pode ser convenientemente conduzida na presença de um solvente adequado tal como heptano, tolueno ou diclorometano a uma temperatura na faixa de O a 100°C. Em uma modalidade da invenção, 15 o composto (X) pode convenientemente tomar a forma de um haleto de ácido (por exemplo, cloreto) assim como pode ser preparado por reação do ácido com um reagente adequado (por exemplo, cloreto de tionila ou cloreto
(XII)
para produzir um composto de fórmula (Va) ou (Vb)
(.vaj, - - (Vb)
em que R1, R2 e R3 são tais como definidos na reivindicação 1 e subsequen
• conversão do composto para um outro composto de fórmula (I),
• formação de um sal farmaceuticamente aceitável com um ânion de um ácido mono ou polivalente.
A reação do composto (X) (ou éster de Ci_6alquila do mesmo) de oxalila) em um solvente adequado tal como diclorometano ou tolueno, a uma temperatura na faixa de 0 a 100 °C.
A reação de compostos (Va) ou (Vb) com R6-LG pode ser convenientemente conduzida na presença de um solvente adequado tal como 5 diclorometano ou acetonitrila a uma temperatura na faixa de 0 a 100°C.
Compostos de fórmula (X) ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por química conhecida empregando-se métodos de acordo ou análogos àqueles descritos na literatura. Por exemplo, compostos de fórmula (X) podem ser convenientemente preparados por trata10 mento de um composto de fórmula R1R2C(LG)CO2H (XIV) (ou éster de Ci6alquila do mesmo) em que LG é um grupo de saída tal como brometo, cloreto ou sulfonila de tolueno, com um composto de fórmula HNR3R4 (XV).
A reação de compostos de fórmula (XIV) com HNR3R4 pode ser convenientemente conduzida na presença de um solvente adequado tal como acetonitrila, dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou pirrolidinona de Nmetila a uma temperatura na faixa de O a 100°C, opcionalmente com uma base tal como trietilamina ou di-isopropiletilamina.
Compostos de fórmula R1R2C(LG)CO2H (XIV) (ou éster de C-i6alquila dos mesmos) podem ser convenientemente preparados por tratamento de um composto de fórmula R1R2CHCO2H (ou éster de Ci_6alquila do mesmo) com A/-bromossucinamida ou A/-clorossucinamida em um solvente tal como tetracloreto de carbono, opcionalmente com um aditivo tal como azoisobutironitrila, trialquilborano ou uma fonte de luz. Alternativamente, compostos de fórmula R1R2C(LG)CO2H (XIV) (ou éster de C-|.6alquila dos mesmos) podem ser convenientemente preparados por tratamento de um composto de fórmula R1R2CHCO2H (ou éster de Ci.6alquila do mesmo) com uma base tal como di-isopropilamida de lítio, hexametildissilazida de sódio ou hidreto de sódio em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano ou éter de dietila a uma temperatura na faixa de -78 a 30°C seguido por tratamento com /V-bromossucinamida, /V-clorossucinamida ou bromo.
Alternativamente, compostos de fórmula R1R2C(LG)CO2H (XIV) (ou éster de Ci-6alquila dos mesmos) podem ser convenientemente preparados por tratamento de um composto de fórmula R1(C=O)CO2H ou R2(C=O)CO2H (ou ésteres de C1^alquila do mesmo) com um composto organometálico R2Met ou R1Met, em que R1 e R2 são tais como definidos na fórmula (I) e Met é um metal adequado tal como haleto de lítio, sódio ou
5 magnésio em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano ou éter de dietila, seguido por conversão do álcool resultante para um haleto tal como cloro ou bromo através de tratamento com um reagente tal como cloreto de tionila, cloreto de sulfonila, trifenilfosfina / bromo em um solvente adequado tal como diclorometano a uma temperatura na faixa de O a 100°C.
Outra elaboração do ácido pode ser executada para fornecer um
éster de C-i.6alquila através de tratamento com um C-i-6álcool em um solvente tal como metanol com um catalisador ácido tal como ácido toluenossulfônico ou através de tratamento do ácido com TMS-diazometano ou diazometano em uma mistura de solvente tal como tetra-hidrofurano / metanol. Outra ela15 boração do ácido pode ser executada para fornecer um anidrido de ácido ou haleto de ácido através de tratamento com cloreto de oxalila ou cloreto de sulfonila em um solvente tal como diclorometano a uma temperatura na faixa de -20°C a 40°C.
Compostos de fórmula (XI), (XII), (XIII), (XIV) e (XV) ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por química conhecida empregando-se métodos de acordo ou análogos àqueles descritos na literatura.
Deve ser observado por aqueles versados na técnica que nos processos da presente invenção certos grupos funcionais tais como grupos 25 hidroxila, carboxila ou amino nos reagentes de partida ou compostos intermediários podem precisar de serem protegidos por grupos de proteção. Por conseguinte, a preparação dos compostos de fórmula (I) pode envolver em uma certa fase a remoção de um ou mais grupos de proteção. A proteção e a desproteção de grupos funcionais estão descritas em 'Protective Groups in 30 Organie Synthesis’, 2a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, WileyInterscience (1991) e 'Protecting Groups’, P.J. Kocienski, Georg Thieme VerIag (1994). Os compostos de fórmula (Va) e (Vb) não foram preparado previamente. Além disso, estes compostos não-quaternizados também apresentam atividade como agentes anticolinérgicos. Além de ser de interesse para uso no tratamento de distúrbios respiratórios, eles são também de interesse para o tratamento de condições do trato urinário, tais como bexiga superativa. Por conseguinte, a presente invenção também fornece um composto de fórmula (V), ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que
R1 representa Ci.6 alquila;
R2 representa fenila ou um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, SH, S(0)o-2R10, NR11R12, S(O)2NR13R14, C(O)NR15R16, C(O)2R17, 15 NR18S(O)2R19, NR20C(O)R21, NR22C(O)2R23, NR24C(O)NR25R26, OR27 e C-,.6 alquila, e essa C-i-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-i-6 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e N(C-i-6 alquila)2;
R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão am20 bos ligados formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros que pode opcionalmente conter um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e esse anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-6 alcóxi e C1^ alquila, e essa C1-6 alquila pode ser 25 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila;
R5 representa um grupo de fórmula (VI) ou (VII): Y
\
/
N
(VI)
(CH2)a /
(να)
ou
em que
Y é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- e a substituição no anel no grupo (VI) é na posição 3 ou 4; a é 1 ou 2;
b é 1 ou 2;
Z é -CH2-;
R10 e R19 cada qual independentemente representam C-ι-β alquila, e essa Ci
6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-i-6 alcóxi, NH2, NH(C-i_6 alquila) e N(Ci_6 alquila)2; e
R26 e R27 cada qual independentemente representam hidrogênio ou C1-6 alquila, e essa C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-i-6 15 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e N(Ci-6 alquila)2; ou qualquer um dentre R11 e R12, R13 e R14, R15 e R16 ou R25 e R26, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados, podem formar um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, e esse anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados 20 de halogênio, hidroxila e C-|.6 alquila, e essa C1^ alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
incluem aqueles em que cada um dentre R11 R2, R3, R4, R5, R10 a R27, Y, Z, a e b é tal como definido aqui anteriormente em modalidades da invenção relativas aos compostos de fórmula (I).
postos de fórmula (V) incluem o sal de cloridrato, bromidrato, fosfato, aceta
Quanto aos compostos de fórmula (V), modalidades da invenção
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de comto, fumarato, maleato, tartarato, citrato, oxalato, metanossulfonato ou ptoluenossulfonato.
Compostos de fórmula (V) de acordo com a presente invenção
incluem:
(2S)-2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila, (2R)-2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila, 2-(4-Clorofenil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1 -il)propanoato de (3R)-1 azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila,
2-(3,3-Dimetilazetidin-1 -il)-2-fenilpropanoato de (3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3- ila,
2-(2-Tienil)-2-tiomorfolin-4-ilpropanoato de (3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila,
2-Piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoato de (3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila,
2-Morfolin-4-il-2-fenilpropanoato de (3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila,
2-Azepan-1-il-2-fenilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila, e 2-Fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos da invenção têm atividade como produtos farmacêuticos, em particular como agentes anticolinérgicos incluindo antagonistas de receptores muscarínicos (Μ1, M2, e M3), em particular antagonistas de M3. Doenças e condições que podem ser tratadas com os compostos incluem:
1. do trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas que
incluem: asma, incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercícios, induzida por fármaco (inclusive induzida por aspirina 25 e NSAID) e induzida por poeira, tanto a intermitente quanto a persistente e de todas as gravidades, e outras causas de hipersensibilidade das vias aéreas; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrose cística; sarcoidose; pulmão de fazendeiro e doenças relacionadas; pneumonite por hi30 persensibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneumonias intersticiais idiopáticas, fibrose complicando a terapia antineoplásica e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas; complicações de transplante de pulmão; distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura pulmonar, e hipertensão pulmonar; atividade antitussígena incluindo tratamento de tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretórias das vias aéreas, e tosse iatrogênica;
5 rinite aguda e crônica incluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal; infecção viral aguda incluindo o resfriado comum, e infecção devido à vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus;
2. do osso e articulações: artrites associadas com ou incluindo os
teoartrite/ osteoartrose, tanto primária quanto secundária à, por exemplo, displasia congênita do quadril; espondilite cervical e lombar, e dor do dorso inferior e pescoço; artrite reumatóide e doença de Still; espondiloartropatias soronegativas incluindo espondilite ancilosante, artrite psoriática, artrite rea15 tiva e espondartropatia não-diferenciada; artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infecção e distúrbios ósseos tais como tuberculose, incluindo doença de Potts e síndrome de Poncet; sinovite induzida por cristal aguda e crônica incluindo gota induzida por urato, doença por depósito de pirofosfato de cálcio, e inflamação de tendão, bursal e sinovial relacionada 20 com apatita de cálcio; doença de Behcet; síndrome de Sjogren primária e secundária; esclerose sistêmica e esclerodermia limitada; lúpus eritematoso sistêmico, doença mista do tecido conjuntivo, e doença do tecido conjuntivo não-diferenciada; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite; polimialgia reumática; artrite juvenil incluindo artrites inflamatórias idio25 páticas de qualquer disposição de articulação e síndromes associadas, e febre reumática e suas complicações sistêmicas; vasculites incluindo arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculites associadas com infecção viral, reações de hipersensibilidade, crioglobulinas, e paraproteínas; dor 30 do dorso inferior; febre familiar do Mediterrâneo, síndrome de Muckle-Wells, e Febre Hibernai Familiar, doença de Kikuchi; artralgias induzidas por fármaco, tendinites, e miopatias; 3. dor e remodelação de tecido conjuntivo de distúrbios musculoesqueiéticos devido à lesão [por exemplo lesão do esporte] ou doença: artrites (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, gota ou artropatia cristalina), outra doença de articulação (tal como degeneração de disco interverte
bral ou degeneração da articulação temporomandibular), doença de remodelação óssea (tal como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose), policondrite, esclerodermia, distúrbio misto do tecido conjuntivo, espondíloartropatias ou doença periodontal (tal como periodontite);
4. da pele: psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato ou outras dermatoses eczematosas, e reações de hipersensibilidade do tipo
retardadas; fito- e fotodermatite; dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcóide de pele, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, 15 alopecia em áreas, calvície padrão masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, tanto a infecciosa quanto a não infecciosa; paniculite; Iinfomas cutâneos, câncer de pele não-melanoma e outras lesões displásicas; distúrbios induzidos por fármacos que incluem erupções medicamentosas fixas;
5. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite alérgica pere
ne e vernal; irite; uveíte anterior e posterior; coroidite; autoimune; distúrbios degenerativos ou inflamatórios que afetam a retina; oftalmite incluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infecções incluindo virais, fúngicas, e bacterianas;
6. do trato gastrointestinal: glossite, gengivite, periodontite; esofagi
te, incluindo a de refluxo; gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite incluindo colite ulcerativa, proctite, prurido anal; doença celíaca, síndrome do intestino irritável, e alergias relacionadas com alimentos que podem ter efeitos distantes do intestino (por exemplo, enxaqueca, rinite ou eczema);
7. abdominais: hepatite, incluindo autoimune, alcoólica e viral; fi
brose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, tanto a aguda quanto a crônica;
8. genitourinárias: nefrite incluindo intersticial e glomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindo cistite aguda e crônica (intersticial) e úlcera de Hunner; uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite e
salpingite; vulvovaginite; doença de Peyronie; disfunção erétil (tanto a masculina quanto a feminina);
9. rejeição de aloenxerto: aguda e crônica em seguida à, por exemplo, transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea ou em seguida à transfusão de sangue; ou doença crônica do enxer
to versus hospedeiro;
10. do CNS: doença de Alzheimer e outros transtornos de demência incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outras síndromes desmielinizantes; aterosclerose cerebral e vasculite; arterite temporal; miastenia grave; dor aguda e crônica (aguda, intermitente ou persistente, seja de
origem central ou periférica) incluindo dor visceral, cefaleia, enxaqueca, nevralgia trigeminal, dor facial atípica, dor de articulação e óssea, dor que se origina de câncer e invasão de tumor, síndromes de dor neuropática incluindo neuropatias diabéticas, pós-herpéticas, e associadas com HIV; neurossarcoidose; complicações do sistema nervoso central e periférico de proces20 sos malignos, infecciosos ou autoimunes;
11. outros distúrbios autoimunes e alérgicos incluindo tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes melito, púrpura trombocitopênica idiopática, fasciite eosinófila, síndrome da hiper-IgE, síndrome antifosfolipídeo;
12. outros distúrbios com um componente inflamatório ou imunológi
co; incluindo síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), lepra, síndrome de Sezary, e síndromes paraneoplásicas;
13. cardiovasculares: aterosclerose, afetando a circulação coronária
e periférica; pericardite; miocardite, miocardiopatias inflamatórias e autoimunes incluindo sarcóide miocárdico; lesões de reperfusão isquêmica; endocardite, valvulite, e aortite incluindo a infecciosa (por exemplo, sifilítica); vasculites; distúrbios das veias proximal e periférica incluindo flebite e trombose, incluindo trombose de veia profunda e complicações de veias varicosas;
14. oncologia: tratamento de cânceres comuns incluindo tumores de próstata, mama, pulmão, ovarianos, pancreáticos, intestino e cólon, estômago, pele e cerebrais e malignidades que afetam a medula óssea (inclusive as
leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como Iinfoma de Hodgkin e não-Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática e recorrências de tumores, e síndromes paraneoplásicas; e,
15. do trato gastrointestinal: Doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite micros
cópica, colite indeterminante, distúrbio do intestino irritável, síndrome do intestino irritável, diarréia não inflamatória, alergias relacionadas com alimentos que têm efeitos distantes do intestino, por exemplo, enxaqueca, rinite e eczema.
Por conseguinte, a presente invenção também fornece um composto de fórmula (I), tal como aqui anteriormente definido para uso em terapia.
Em outro aspecto, a invenção estabelece o uso de um composto de fórmula (I), tal como aqui anteriormente definido, na fabricação de um medicamento para uso em terapia.
No contexto da presente especificação, o termo “terapia” tam
bém inclui “profilaxia” a menos que haja indicações específicas em contrário. Os termos “terapêutico” e “terapeuticamente” devem ser interpretados desta maneira.
A presente invenção também fornece um composto de fórmula (I) tal como aqui anteriormente definido, para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) (tal como COPD irreversível).
A presente invenção também fornece um composto de fórmula (I) tal como aqui anteriormente definido, para o tratamento de asma.
Um outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de um estado de doença em um mamífero que sofre da, ou correndo risco da, referida doença, que compreende administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) tal como aqui anteriormente definido.
A presente invenção também estabelece o uso de um composto de fórmula (I) tal como aqui anteriormente definido, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) (tal como COPD irreversível).
A presente invenção também estabelece o uso de um composto de fórmula (I) tal como aqui anteriormente definido, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de asma.
A presente invenção também fornece um método de tratamento 10 de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) (tal como COPD irreversível), em um animal de sangue quente, tal como o homem, que compreende administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) tal como aqui anteriormente definido.
A presente invenção também fornece um método de tratamento
de asma em um animal de sangue quente, tal como o homem, que compreende administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) tal como aqui anteriormente definido.
Para empregar um composto da invenção para o tratamento te
rapêutico de um animal de sangue quente, tal como o homem, o referido ingrediente normalmente é formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
Por conseguinte, em outro aspecto, a presente invenção fornece 25 uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção tal como aqui anteriormente definido e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação da referida composição, que compreende misturar o ingrediente ativo com um adjuvante, diluente ou veículo 30 farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica, por exemplo, compreenderá de 0,05 a 99% em peso (por cento em peso), tal como de 0,05 a 80% em peso, por exemplo, de 0,10 a 70% em peso, tal como de 0,10 a 50% em peso, de ingrediente ativo, todas as porcentagens em peso estão baseadas na composição total.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas de maneira padrão para a condição de doença que se deseja tra5 tar, por exemplo, por administração tópica (tal como ao pulmão e/ou vias aéreas ou à pele), oral, retal ou parenteral. Para estes propósitos, os compostos desta invenção podem ser formulados por métodos conhecidos na técnica na forma de, por exemplo, aerossóis, formulações em pó secas, comprimidos, cápsulas, xaropes, pós, grânulos, soluções ou suspensões 10 aquosas ou oleosas, emulsões (lipídeo), pós dispersíveis, supositórios, unguentos, cremes, gotas e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas injetáveis estéreis.
Uma composição farmacêutica adequada desta invenção é aquela adequada para administração oral em forma de dosagem unitária, por exemplo, um comprimido ou cápsula que contém entre 0,1 mg e 1g de ingrediente ativo.
Em outro aspecto, uma composição farmacêutica da invenção é aquela adequada para injeção intravenosa, subcutânea ou intramuscular. Cada paciente pode receber, por exemplo, uma dose intravenosa, subcutâ20 nea ou intramuscular de 0,01 mgkg'1 a 100 mgkg'1 do composto, por exemplo, na faixa de 0,1 mgkg'1 a 20 mgkg'1, desta invenção, sendo a composição administrada 1 a 4 vezes por dia. As doses intravenosa, subcutânea e intramuscular podem ser administradas por meio de uma injeção de bolo. Alternativamente a dose intravenosa pode ser administrada através de infu25 são contínua durante um período de tempo. Alternativamente cada paciente receberá uma dose oral diária, que é aproximadamente equivalente à dose parenteral diária, sendo a composição administrada 1 a 4 vezes por dia.
Outra composição farmacêutica adequada desta invenção é aquela adequada para administração inalada, sendo a inalação um método particularmente útil para administrar os compostos da invenção quando se tratando de doenças respiratórias tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou asma. Quando administrados através de inalação, os compostos de fórmula (I) podem ser empregados eficazmente em doses na faixa de Mg, por exemplo, 0,1 a 500 pg, 0,1 a 50 pg, 0,1 a 40 pg, 0,1 a 30 pg, 0,1 a 20 pg, 0,1 a 10 pg, 5 a 10 pg, 5 a 50 pg, 5 a 40 pg, 5 a 30 pg, 5 a 20 pg, 5 a 10 pg, 10 a 50 pg, 10 a 40 pg, 10 a 30 pg, ou 10 a 20 pg de ingrediente ativo.
Em uma modalidade da invenção, nesse contexto é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção tal como aqui anteriormente definido, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, que é formulada para administração inalada.
Quando administrado através de inalação, dispositivos inaladores com dosímetro podem ser empregados para administrar o ingrediente ativo, disperso em um propelente adequado e com ou sem excipientes adicionais tais como etanol, tensoativos, lubrificantes ou agentes estabilizantes. 15 Propelentes adequados incluem propelentes de hidrocarboneto, clorofluorocarbono e hidrofluoroalcano (por exemplo, heptafluoroalcano), ou misturas de quaisquer tais propelentes. Propelentes preferidos são P134a e P227, cada um dos quais pode ser empregado sozinho ou em combinação com outros propelentes e/ou tensoativos e/ou outros excipientes. Suspensões 20 aquosas nebulizadas ou, de preferência, soluções também podem ser empregadas, com ou sem um pH adequado e/ou ajuste de tonicidade, ou como uma formulações de dose unitária ou múltiplas doses.
Inaladores de pó seco podem ser empregados para administrar o ingrediente ativo, sozinho ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, no último caso ou como um pó finamente dividido ou como uma mistura ordenada. O inalador de pó seco pode ser única dose ou múltiplas doses e pode utilizar um pó seco ou uma cápsula contendo pó.
Dispositivos de inalador com dosímetro, nebulizador e inalador de pó seco são bem conhecidos e uma variedade de tais dispositivos está disponível.
A invenção também se refere à terapias de combinação em que um composto da invenção ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção, é administrado simultaneamente ou seqüencialmente ou como uma preparação combinada com outro agente ou agentes terapêuticos, para o tratamento de uma ou mais das condições listadas.
5 Em particular, para o tratamento das doenças inflamatórias tais
como (mas não restritas a) artrite reumatóide, osteoartrite, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase, e doença de intestino inflamatória, os compostos da invenção podem ser combinados com agentes listados abaixo.
Agentes anti-inflamatórios não esteroidais (daqui em diante
NSAIDs) incluindo inibidores de ciclo-oxigenase COX-1 / COX-2 não seletivos sejam aplicados topicamente ou sistemicamente (tais como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiônicos tais como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tais como ácido mefenâmico, in15 dometacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas tais como fenilbutazona, salicilatos tais como aspirina); inibidores de COX-2 seletivos (tais como meloxicam, celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, lumarocoxibe, parecoxibe e etoricoxibe); doadores de óxido nítrico inibidores de ciclo-oxigenase (ClNODs); glicocorticosteróides (se administrados por rotinas tópicas, orais, 20 intramusculares, intravenosas, ou intra-articulares); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina ou outras preparações de ouro parenterais ou orais; analgésicos; diacereina; terapias intra-articulares tais como derivados de ácido hialurônico; e suplementos nutricionais tais como glicosamina.
A presente invenção ainda também se refere à combinação de
um composto da invenção juntamente com uma citocina ou agonista ou antagonista de função de citocina (incluindo agentes que agem sobre séries de reações de sinalização de citocina tais como moduladores do sistema SOCS) incluindo alfa-, beta-, e gama-interferons; fator do tipo I de cresci30 mento semelhante à insulina (IGF-1); interleucinas (IL) incluindo IL1 a 17, e antagonistas de ou inibidores de interleucina tais como anakinra\ inibidores de fator alfa de necrose tumoral (TNF-α) tais como anticorpos monoclonais anti-TNF (por exemplo, infliximabe; adalimumabe, e CDP-870) e antagonistas de receptor de TNF incluindo moléculas de imunoglobulina (tais como etanercepte) e agentes de baixo peso molecular tais como pentoxifilina.
Além disso, a invenção refere-se a uma combinação de um 5 composto da invenção com um anticorpo monoclonal que alveja linfócitos B (tal como CD20 (rituximabe), MRA-alLI6R e Linfócitos T, CTLA4-lg, HuMax 11-15).
A presente invenção ainda também se refere à combinação de um composto da invenção com um modulador de função de receptor de 10 quimiocina tal como um antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família de C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família de C-X-C) e CX3CR1 para a família de C-X3-C.
A presente invenção também se refere à combinação de um 15 composto da invenção com um inibidor de metaloprotease matriz (MMPs), isto é, as estromelisinas, as colagenases, e as gelatinases, assim como agrecanase; especialmente colagenase-1 (MMP-1), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP10), e estromelisina -3 (MMP-11) e MMP-9 e MMP-12, incluindo agentes tais 20 como doxiciclina.
A presente invenção ainda também se refere à combinação de um composto da invenção e um inibidor de biossíntese de leucotrieno, inibidor de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista de proteína ativadora de 5- Iipoxigenase (FLAP) tal como zileutona; ABT-761; fenleutona; tepoxalina; 25 Abbott-79175; Abbott-85761; um N-(5-substituído)-tiofeno-2- alquilsulfonamida; 2,6-di-ferc-butilfenolidrazonas; metoxitetra-hidropiranos tais como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; um composto de 2- cianonaftaleno substituído por piridinila tal como L-739.010; um composto de
2-cianoquinolina tal como L-746.530; ou um composto de indol ou quinolina tal como MK-591, MK-886, e BAY x 1005.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção e um antagonista de receptor para Ieucotrienos (LT) Β4, LTC4, LTD4, e LTE4 selecionados do grupo que consiste nas fenotiazin
3-i1as tais como L-651,392; compostos de amidino tais como CGS-25019c; benzoxalaminas tais como ontazolaste; benzenocarboximidamidas tais como BIIL 284/260; e compostos tais como zafirlukaste, ablucaste, montelucasta, pranlucasta, verlucasta (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralucaste (CGP 45715A), e BAYx 7195.
A presente invenção ainda também se refere à combinação de um composto da invenção e um inibidor de fosfodiesterase (PDE) tal como um metilxantanina incluindo teofilina e aminofilina; um inibidor de isoenzima PDE seletivo incluindo um inibidor de PDE4, um inibidor da isoforma PDE4D, ou um inibidor de PDE5.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção e um antagonista de receptor de histamina tipo 1 tal como cetirizina, Ioratadina1 desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, ou mizolastina; aplicados oralmente, topicamente ou parenteralmente.
A presente invenção ainda também se refere à combinação de um composto da invenção e um inibidor de bomba de próton (tal como omeprazol) ou um antagonista de receptor de histamina tipo 2 gastroprotetor.
A presente invenção também se refere à combinação de um
composto da invenção e um antagonista de receptor de histamina tipo 4.
A presente invenção ainda também se refere à combinação de um composto da invenção e um agente simpaticomimético vasoconstritor de agonista alfa-1/alpha-2 adrenoceptor, tal como propilexedrina, fenilefrina, 25 fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetra-hidrozolina, cloridrato de xilometazolina, cloridrato de tramazolina ou cloridrato de etilnorepinefrina.
A presente invenção ainda também se refere à combinação de um composto da invenção e um agonista beta-adrenoceptor (incluindo beta receptor subtipos 1 a 4) tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol, ou indacaterol ou um enantiômero quiral do mesmo. A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção e uma cromona, tal como cromoglicato de sódio ou sódio de nedocromila.
A presente invenção ainda também se refere à combinação de um composto da invenção com um glicocorticóide, tal como flunisolida, acetonida de triancinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção com um agente que modula um receptor de hormônio nuclear tal como PPARs.
A presente invenção ainda também se refere à combinação de um composto da invenção junto com uma imunoglobulina (Ig) ou preparação de Ig ou uma função de Ig moduladora de antagonista ou anticorpo tal como anti-IgE (por exemplo, omalizumabe).
A presente invenção também se refere à combinação de um
composto da invenção e outro agente anti-inflamatório sistemicamente ou topicamente aplicado, tal como talidomida ou um derivado da mesma, um retinóide, ditranol ou calcipotriol.
A presente invenção ainda também se refere à combinação de um composto da invenção e combinações de aminossalicilatos e sulfapiridina tal como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida, e olsalazina; e agentes imunomoduladores tais como as tiopurinas, e corticosteróides tais como budesonida.
A presente invenção também se refere à combinação de um 25 composto da invenção junto com um agente antibacteriano tal como um derivado de penicilina, uma tetraciclina, um macrolídeo, um beta-lactam, uma fluoroquinolona, metronidazol, um aminoglicosídeo inalado; um agente antiviral incluindo aciclovir, fanciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavira e oseltamavir; um inibidor de pro30 tease tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir; um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabinea ou zidovudina; ou um inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeo tal como nevirapina ou efavirenz.
A presente invenção ainda também se refere à combinação de um composto da invenção e um agente cardiovascular tal como um bloqueador de canal de cálcio, um bloqueador beta-adrenoceptor, um inibidor de 5 enzima conversora de angiotensina (ACE), antagonista de receptor de angiotensina-2; um agente de redução de lipídeos tal como uma estatina ou um fibrato; um modulador de morfologia de célula de sangue tal como pentoxifilina; trombolítico, ou um anticoagulante tal como um inibidor de agregação de plaquetas.
A presente invenção também se refere à combinação de um
composto da invenção e um agente do CNS tal como um antidepressivo (tal como sertralina), um fármaco anti-Parkinsoniano (tal como deprenila, Ldopa, ropinirol, pramipexol, um inibidor de MAOB tal como selegina e rasagilina, um inibidor de comP tal como tasmar, um inibidor de A-2, um inibidor de 15 re-captação de dopamina, um antagonista de NMDA, um agonista de nicotina, um agonista de dopamina ou um inibidor de óxido nítrico sintase neuronal), ou um fármaco anti-Alzheimer tal como donepezila, rivastigmina, tacrina, um inibidor de COX-2, propentofilina ou metrifonato.
A presente invenção ainda também se refere à combinação de 20 um composto da invenção e um agente para o tratamento de dor aguda ou crônica, tal como um analgésico de ação central ou periférica (por exemplo, um opióide ou derivado do mesmo), carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio, amitriptilina ou outros agentes antidepressivos, paracetamol, ou um agente antiinflamatório não esteroidal.
A presente invenção também se refere à combinação de um
composto da invenção junto com um agente anestésico local aplicado parenteralmente ou topicamente (inclusive inalado) tal como lignocaína ou um derivado da mesma.
Um composto da presente invenção também pode ser empregado em combinação com um agente antiosteoporose incluindo um agente hormonal tal como raloxifeno, ou um bifosfonato tal como alendronato.
A presente invenção ainda também se refere à combinação de um composto da invenção junto com um: (i) inibidor de triptase; (ii) antagonista de fator de ativação de plaquetas (PAF); (iii) inibidor de enzima conversora de interleucina (ICE); (iv) inibidor de IMPDH; (v) inibidores de molécula de adesão incluindo antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inibidor de 5 cinase tal como um inibidor de tirosina cinase (tal como Btk1 Itk, Jak3 ou MAP1 por exemplo, mesilato de Gefitinibe ou Imatinibe), uma serina / treonina cinase (tal como um inibidor de MAP cinase tal como p38, JNK1 proteína cinase A, B ou C, ou IKK), ou uma cinase envolvida em regulação de ciclo celular (tal como uma cinase dependente de ciclina); (viii) inibidor de glicose10 6 fosfato desidrogenase; (ix) antagonista de receptor de cinina-B1 ou B2; (x) agente antigota, por exemplo, colchicina; (xi) inibidor de xantina oxidase, por exemplo, alopurinol; (xii) agente uricossúrico, por exemplo, probenecida, sulfimpirazona ou benzbromarona; (xiii) secretagogo de hormônio do crescimento; (xiv) fator transformador do crescimento (TGFP); (xv) fator do cresci15 mento derivado das plaquetas (PDGF); (xvi) fator de crescimento de fibroblasto por exemplo fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF); (xviii) creme de capsaicina; (xix) antagonista de receptor de taquicinina NK1 ou NK3 tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetanto) ou D-4418; (xx) inibidor de 20 elastase tal como UT-77 ou ZD-0892; (xxi) inibidor de enzima conversora de TNF-alfa (TACE); (xxii) inibidor de óxido nítrico sintase induzida (iNOS); (xxiii) molécula homóloga de receptor quimioatraente expressa em células de TH2 (tal como um antagonista de CRTH2); (xxiv) inibidor de P38; (xxv) agente modulador da função de receptores do tipo Toll (TLR), (xxvi) agente mo25 dulador da atividade de receptores purinérgicos tal como P2X7; ou (xxvii) inibidor da ativação de fator de transcrição tal como NFkB, API, ou STATS.
Um composto da invenção também pode ser empregado em combinação com um agente terapêutico existente para o tratamento de câncer, por exemplo, os agentes adequados incluem:
(i) um fármaco antiproliferativo / antineoplásico ou uma combina
ção do mesmo, tal como empregado em oncologia médica, tal como um agente de alquilação (por exemplo,cis-platina, carboplatína, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalana, clorambucila, bussulfano ou uma nitrosouréa); um antimetabólito (por exemplo, um antifolat tal como uma fluoropirimidina como 5-fluorouracila ou tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosideo, hidroxiuréa, gencitabina ou paclitaxel); um antibiótico antitu5 mor (por exemplo, um antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicin-C, dactinomicina ou mitramicina); um agente antimitótico (por exemplo, um alcalóide de vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina ou vinorrelbina, ou um taxóide tal como taxol ou taxotere); ou um inibidor de topoisômeroase (por exemplo, um 10 epipodofilotoxina tal como etoposídeo, teniposídeo, ansacrina, topotecana ou uma camptotecina);
(ii) um agente citostático tal como um antiestrogênio (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno ou iodoxifeno), um subregulador de receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestranto), um antiandro
gênio (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida ou acetato de ciproterona), um antagonista de LHRH ou agonista; de LHRH (por exemplo, gosserrelina, Ieuprorrelina ou busserelina), um progestogênio (por exemplo, acetato de megestrol), um inibidor de aromatase (por exemplo, um anastrozol, letrozol, vorazol ou exemestano) ou um inibidor de 5a-redutase tal como fi20 nasterida;
(iii) um agente que inibe invasão celular de câncer (por exemplo, um inibidor de metaloproteinase tal como marimastate ou um inibidor de função de receptor de ativador de urocinase plasminogênio);
(iv) um inibidor de função de fator de crescimento, por exemplo: um anticorpo de fator de crescimento (por exemplo, anticorpo anti-erbb2
trastuzumabe, ou o anticorpo anti-erbbl cetuximabe [C225]), um inibidor de farnesil transferase, um inibidor de tirosina cinase ou um inibidor de serina/ treonina cinase, um inibidor da família de fator de crescimento da epiderme (por exemplo, um inibidor de tirosina cinase da familiar EGFR tal como N-(3- 30 cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinibe, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinibe, OSI 774) ou 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), um inibidor da família de fator de crescimento derivado das plaquetas, ou um inibidor da família de fator de crescimento de hepatócitos;
(v) um agente antiangiogênico tal como um que inibe os efeitos 5 do fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpo bevacizumabe anti-fator de crescimento celular endotelial vascular, um composto descrito em WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354), ou um composto que age por outro mecanismo (por exemplo, linomida, um inibidor de função de integrina ανβ3 ou uma angiostatina);
(vi) um agente de danificação vascular tal como combretastatina
A4, ou um composto descrito em WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213;
(vii) um agente empregado em terapia antissentido, por exemplo, um direcionado a um dos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um an
tissentido anti-ras;
(viii) um agente empregado em uma metodologia de terapia de gene, por exemplo, metodologias para substituir genes anormais tais como p53 anormal ou metodologias de BRCA1 ou BRCA2 anormal, GDEPT (terapia de pró-fármaco de enzima direcionada a gene) tais como aquelas em
pregando citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima de nitrorredutase bacteriana e metodologias para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como terapia gênica de resistência à múltiplos fármacos; ou
(ix) um agente empregado em uma metodologia imunoterapêuti
ca, por exemplo, metodologias ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogeni
cidade das células de tumor do pacientes, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos, metodologias para diminuir a energia das células T, metodologias empregando células imunes transfectadas tais como
células dendríticas transfectadas por citocina, metodologias empregando linhagens de células de tumor transfectadas por citocina e metodologias empregando anticorpos anti-idiotípicos. Em uma outra modalidade a presente invenção fornece um produto farmacêutico compreendendo, em combinação, um primeiro ingrediente ativo que é um composto de fórmula (I), tal como aqui anteriormente descrito, e pelo menos um outro ingrediente ativo selecionado de:
· um inibidor de fosfodiesterase
• um agonista p2.adrenoceptor
• um modulador de função de receptor de quimiocina
• um inibidor de função de cinase
• um inibidor de protease
· um agonista de receptor de glicocorticóide esteroidal
• um agonista de receptor de glicocorticóide não esteroidal.
O produto farmacêutico de acordo com esta modalidade pode, por exemplo, ser uma composição farmacêutica que compreende o primeiro e outros ingredientes ativos em mistura. Alternativamente, o produto farma15 cêutico pode, por exemplo, compreender o primeiro e outros ingredientes ativos em preparações farmacêuticas separadas adequadas para administração simultânea, seqüencial ou separada a um paciente com necessidade das mesmas.
O produto farmacêutico desta modalidade é de uso particular no tratamento de doenças respiratórias tais como asma, COPD ou rinite.
Exemplos de um inibidor de fosfodiesterase que pode ser empregado no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um inibidor de PDE4 tal como um inibidor da isoforma PDE4D, um inibidor de PDE3 e um inibidor de PDE5. Os exemplos incluem os compostos 25 (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-[4-(2-indaniloxi-5-metóxi-2-piridil]propenonitrila, N-[9-amino-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetra-hidropirrolo[3,2,1- jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridina-3-carboxamida (CI-1044)
3-(benzilóxi)-1-(4-fluorobenzil)-N-[3-(metilsulfonil)fenil]-1 H-indol-2- carboxamida,
(1S-exo)-5-[3-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilóxi)-4-metoxifenil]tetra-hidro-2(1H)pirimidinona (Atizoram),
N-(3,5,dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hídróxi-1H-indol-3-il]-2- oxoacetamida (AWD-12-281),
P-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- propanamida (CDC-801),
N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetra-hidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin3(R)-il]piridina-4-carboxamida (CI-1018),
ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)cicloexano-1-carboxílico (CiIomiIaste)
8-amino-1,3-bis(ciclopropilmetil)xantina (CipanfiIina) N-(2,5-dicloro-3-piridinil)-8-metóxi-5-quinolinacarboxamida (D-4418),
5-(3,5-di-ferc-butil-4-hidroxibenzilideno)-2-iminotiazolidin-4-ona (Darbufelona),
2-metil-1-[2-(1-metiletil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1-propanona (Ibudilaste),
2-(2,4-diclorofenilcarbonil)-3-ureidobenzofuran-6-ila metanossulfonato (Lirimilaste),
(-)-(R)-5-(4-metóxi-3-propoxifenil)-5-metiloxazolidin-2-ona (Mesopram), (-)-cis-9-etoxi-8-metóxi-2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-hexaidro-6-(4-diisopropilaminocarbonilfenil)-benzo[c][1,6]naftiridina (Pumafentrina),
3-(ciclopropilmetóxi)-N-(3,5-dicloro-4-piridil)-4-(difluorometóxi)benzamida (Roflumilaste),
o N-óxido de Roflumilaste,
ácido 5,6-dietoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (TibeneIaste) 2,3,6,7-tetra-hidro-2-(mesitilimino)-9,10-dimetóxi-3-metil-4H-pirimido[6,1- a]isoquinolin-4-ona (trequinsina) e
3-[[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-metil]-N-etil-8-(1-metiletil)-3H-purina-6- amina (V-11294A).
Exemplos de um agonista p2-adrenoceptor que podem ser empregados no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol (por exemplo, tal como sulfato), formoterol (por exemplo, tal como fumarato), salmete30 rol (por exemplo, tal como xinafoato), terbutalina, orciprenalina, bitolterol (por exemplo, tal como mesilato), pirbuterol ou indacaterol. O agonista β2- adrenoceptor desta modalidade pode ser um agonista β2 de longa ação, por exemplo, salmeterol (por exemplo, tal como xinafoato), formoterol (por exemplo, tal como fumarato), bambuterol (por exemplo, tal como cloridrato), carmoterol (TA 2005, quimicamente identificado como 2(1 H)-Quinolona, 8- hidróxi-5-[1-hidróxi-2-[[2-(4-metóxi-fenil)-1-metiletil]-amino]etil]5 monocloridrato, [R-(R*,R*)] também identificado através de Registro do Serviço de Extratos Químicos Número 137888-11-0 e descrito na Patente dos Estados Unidos N0 4.579.854), indacaterol (CAS n° 312753-06-3; QAB-149), derivado de formanilida por exemplo 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4- hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]óxi}-butil)-benzenossulfonamida tal co
mo descrito em WO 2002/76933, derivado de benzenossulfonamida por exemplo 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidróxi-metil)fenil]etil}amino)hexil]óxi}butil)benzenossulfonamida tal como descrito em WO 2002/88167, agonistas de receptor de anilina de arila tal como descrito em WO 2003/042164 e WO 2005/025555, derivados de indol tal como descrito em 15 WO 2004/032921, em US 2005/222144, compostos GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 e GSK 678007.
Exemplos de um modulador de função de receptor de quimiocina que podem ser empregados no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um antagonista de receptor de CCR1.
Exemplos de um inibidor de função de cinase que podem ser
empregados no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um inibidor de p38 cinase e um inibidor de IKK.
Exemplos de um inibidor de protease que podem ser empregados no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um inibidor de neutrófilo elastase ou um inibidor de MMP12.
Exemplos de um agonista de receptor de glicocorticóide esteroidal que pode ser empregado no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem budesonida, fluticasona (por exemplo, tal como éster de propionato), mometasona (por exemplo, tal como éster de furoato), beclome30 tasona (por exemplo, tal como ésteres de 17-propionato ou 17,21- dipropionato), ciclesonida, Ioteprednol (tal como por exemplo etabonato), etiprednol (tal como por exemplo dicloacetato), triancinolona (por exemplo, tal como acetonida), flunisolida, zoticasona, flumoxonida, rofleponida, butixocorte (por exemplo, tal como éster de propionato), prednisolona, prednisona, tipredano, ésteres de esteróide por exemplo éster de S-fluorometila de ácido 6a,9a-diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo5 androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, éster de S-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-il) de ácido 6a,9a-diflúor-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-17a-propionilóxi-androsta
1.4-dieno-17β-θ3^οίϊόι'οο e éster de S-fluorometila de ácido 6a,9a-diflúor
11 β-hidróxi-l 6a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta
1.4-dieno-17-carbotióico, ésteres de esteróide de acordo com DE 4129535, esteróides de acordo com WO 2002/00679, WO 2005/041980, ou esteróides
GSK 870086, GSK 685698 e GSK 799943.
Exemplos de um modulador de um agonista de receptor de glicocorticóide não esteroidal que podem ser empregados no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem aqueles descritos em W02006/046916.
A presente invenção será agora ilustrada com os seguintes Exemplos não-limitadores.
Nos exemplos os espectros de RMN foram medidos em um espectrômetro Varian Unity Inova a uma frequência de prótons ou de 300, 400 ou 500 MHz. Os espectros de MS foram medidos ou em um espectrômetro Agilent 1100 MSD G1946D ou um espectrômetro Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A. As separações de HPLC preparativa foram executadas empregando-se uma coluna Waters Symmetry® ou Xterra® empregando ácido trifluoroacético aquoso: acetonitrila a 0,1%, amônia aquosa: acetonitrila a 0,1% ou acetato de amônio: acetonitrila a 0,1% como o eluente. As separações de HPLC Quiral Preparativa foram executadas pelos sistemas listados nos exemplos e a pureza quiral dos fragmentos resultantes foi confirmada ser >95% de excesso enantiomérico por HPLC Quiral analítica. Resinas de SCX e NH2 foram obtidas de Varian lncorporated. Os nomes de IUPAC foram gerados empregando-se o Programa de Computação de Nomes ACDLabs. A estereoquímica foi determinada de acordo com o sistema de CahnIngold-Prelog. A configuração absoluta dos Exemplos 2-45, 110 e Exemplo 112 foi determinada por inferência em dados de difração de raios X de cristal único obtidos para os Exemplos 37 e 44. O conjunto de dados foi coletado à temperatura ambiente com radiação de MoK(a) monocromatizada de grafite em um difratômetro de Raios X de Cristal Único KappaCCD com um goniô
metro de eixo k e um detector de área de CCD (Nonius, 1998). Os dados brutos de difração foram processados no pacote de programas Denzo-SMN (Otwinowski e Minor, 1998) convertendo a informação da estrutura de imagem digital para um arquivo contendo os índices de h, k, I, intensidades corrigidas de referência e Lp das manchas de difração, junto com estimativa de 10 erros. Os dados de difração de raios X de cristal único comprovaram que a estrutura do Exemplo 37 é brometo de (3f?)-1-[2-(benzilóxi)etil]-3-{[(2S)-2- fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano e a do Exemplo 44 é brometo de (3R)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1- ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
Exemplo 1: Brometo de (3R)-1-(3-fenoxipropil)-3-[(2-fenil-2-piperidin-1- ilpropanoil)óxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Uma solução de 2-bromo-2-fenilpropanoato de metila (1 g) em acetonitrila (30 mL) foi tratada com piperidina (1 mL). A solução foi agitada e aquecida sob refluxo durante 3 horas e em seguida concentrada até a secu
Br
a) 2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de metila ra. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel empregando-se éter / iso-hexano (3:7) para fornecer o composto do subtítulo racêmico como um óleo incolor (0,8 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 - 7,47 (2H, m), 7,32 - 7,25 (2H, m), 7,26
7,18 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,54 - 2,42 (2H, m), 2,39 - 2,28 (2H, m,), 1,60 1,51 (4H, m,), 1,56 (3H, s), 1,48 - 1,39 (2H, m).
b) 2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila
A uma solução agitada de (3R)-quinuclidin-3-ol (comercialmente disponível de Acros Organics1) (0,6 g) e 2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de 10 metila (Exemplo 1a, 0,6 g) em tolueno seco (30 mL) e sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado hidreto de sódio (0,18 g, 60% disp. em óleo mineral). Depois que a efervescência baixou a mistura foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. A mistura reacional resfriada foi dividida entre água (50 mL) e éter (150 mL), e a fase de éter coletada e seca sobre sulfato de magnésio. 15 A concentração produziu um óleo que foi purificado em sílica-gel eluindo com trietilamina a 2% em acetona para fornecer o composto do subtítulo, como uma mistura dos dois diastereômeros, como um óleo incolor (0,54g). 1A quantidade de isômero (s) secundário (s) no (3R)-quinuclidin-3-ol foi estimada empregando-se HPLC quiral sendo menor que 0,5%.
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,57 - 7,51 (2H, m), 7,38 - 7,29 (2H, m), 7,29 7,21 (1H, m), 4,71 - 4,59 (1H, m), 3,11 - 2,94 (1H, m), 2,73 - 2,26 (9H, m), 1,85- 1,75 (1H, m), 1,69 - 1,19 (13H, m).
Exemplo 1: Brometo de (3/?)-1-(3-fenoxipropil)-3-[(2-fenil-2- piperidin-1 -ilpropanoil)óxi]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano 10
Br
A uma solução agitada de 2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 1b, 0,3 g) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado (3-bromo-propóxi)-benzeno (0,2 g). Depois de 30 minutos a mistura foi concentrada até secura e o resíduo purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel empregando metanol a 10% em diclorometano como eluente. O composto do título foi isolado após a trituração com éter como um sólido incolor (350 mg como uma mistura de dois diastereômeros). m/e 478 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,63 - 7,51 (2H, m), 7,43 - 7,23 (5H, m), 7,02 6,90 (3H, m), 5,13 - 5,01 (1H, m), 4,10 - 3,99 (2H, m), 3,96 - 3,82 (1H, m), 3,59 - 3,06 (7H, m), 2,50 -1,71 (11H, m), 1,61 - 1,39 (9H, m).
Exemplo 2: Brometo de (3R)-1-[2-(isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[(2S)2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
a) 2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de metila (Enantiômeros 1 e 2) 10
15
2-Fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoato de metila racêmico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1a. A mistura de enantiômeros foi separada por meio de hlpc quiral empregando uma coluna Chiracel OJ-H empregando-se um sistema isocratico iso-hexano / etanol a 80% para produzir os dois enantiômeros de (2S)-2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de metila (Isômero 1) e (2R)-2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de metila (Isômero 2).
(2S)-2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato (Isômero 1)
HPLC Chiral 80:20 iso-hexano: etanol (isocratico). Chiracel OJ-H 4,6 mm x 50 mm
tempo de retenção 1,09 minutos.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,56 - 7,49 (2H, m), 7,35 - 7,20 (3H, m), 3,68 (3H, s),
2,54 - 2,45 (2H, m), 2,41 - 2,32 (2H, m), 1,64 - 1,54 (7H, m), 1,50 - 1,42 (2H, m).
(2R)-2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato (Isômero 2)
20
HPLC Chiral 80:20 iso-hexano: etanol (isocratico). Chiracel OJ-H 4,6 mm x 50 mm
Tempo de retenção 2,523 minutos.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,56 - 7,49 (2H, m), 7,35 - 7,20 (3H, m), 3,68 (3H, s), 2,54 - 2,45 (2Η, m), 2,41 - 2,32 (2Η, m), 1,64 - 1,54 (7Η, m), 1,50 - 1,42 (2Η, m).
b) (2S)-2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 1)
O composto de subtítulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1b empregando-se (2S)-2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de metila (Isômero 1) (Exemplo 2a, 0,43 g), (3R)-quinuclidin-3-ol (0,55 g), e hidreto de sódio (170 mg, 60% disp. em óleo mineral). O composto do subtítulo foi isolado como uma goma (430 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,59 - 7,51 (2H, m), 7,40 - 7,21 (3H, m), 4,72
4,62 (1H, m), 3,34 - 3,26 (1H, m), 3,04 - 2,92 (1H, m), 2,75 - 2,13 (7H, m), 1,89 - 1,75 (1H, m), 1,71 -1,20 (14H, m).
Exemplo 2: Brometo de (3R)-1-[2-(isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[(2S)-2- fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
(2S)-2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 2b, Isômero 1, 0,175 g) em acetonitrila (2 ml_) foi agitado à temperatura ambiente com 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (0,105 g). Depois de aproximadamente 1 hora a acristalização ocorreu, e o composto do título foi coletado através de filtragem (208 mg).
ponto de fusão 160-1610C. m/e 467 [M]+
1H RMN (400 MHz1 DMSO) δ 11,73 (1H, s), 8,91 (1H, d), 7,61 - 7,47 (2H, m),
7,41 - 7,31 (2H, m), 7,32 - 7,21 (1H, m), 6,91 (1H, s), 5,20 - 5,09 (2H, m,), 4,35 - 4,25 (2H, m), 4,15 - 4,05 (1H, m), 3,75 - 3,47 (4H, m), 2,49 - 2,21 (5H, m), 2,07 - 1,79 (4H, m), 1,60 - 1,36 (9H, m).
Exemplo 3: (3R)-1-[2-(lsoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[(2R)-2-fenil-2- piperidin-1-ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo (Isômero 2)
a) (2R)-2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 2)
O composto do subtítulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1b empregando-se (2R)-2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato (Exemplo 2a, Isômero 2, 0,47 g), (3R)-quinuclidin-3-ol (0,6 g), e hidreto de sódio (175 mg, 60% disp. em óleo mineral). O composto do subtítulo foi isolado como uma goma (450 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,58 - 7,50 (2H, m), 7,39 - 7,21 (3H, m), 4,70
4,60 (1H, m), 3,43 - 3,28 (1H, m), 3,13 - 3,01 (1H, m), 2,77 - 2,29 (7H, m),
1,83 - 1,76 (1H, m), 1,64 - 1,19 (14H, m).
Exemplo 3: Brometo de (3R)-1-[2-(isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[(2R)-2- fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 2) Br
O
HN
(2R)-2-Fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoato de (3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 2) (Exemplo 3a, Isômero 2, 0,2 g) em acetonitrila (2 mL) foi agitado à temperatura ambiente com 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (0,13 g). Depois de ~1 hora a cristalização ocorreu, e o composto do título foi coleta5 do através de filtragem 178 mg. m/e 467 [M]+
1H RMN (400 MHz1 DMSO) δ 11,74 (1H, s), 8,90 (1H, d), 7,59 - 7,54 (2H, m), 7,39 - 7,33 (2H, m), 7,31 - 7,25 (1H, m), 6,90 (1H, d), 5,14 - 5,08 (1H, m),
4,41 - 4,29 (2H, m), 4,18 - 4,09 (1H, m), 3,78 - 3,51 (5H, m), 2,49 - 2,31 (4H, m,), 2,26-2,20 (1H, m,), 2,04-1,71 (4H, m), 1,60 - 1,49 (7H, m), 1,49 - 1,40 (2H, m).
Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar para isso descrito para os exemplos 2-3. Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 4 Brometo de O Aqueci¬ (400 MHz1 DMSO) δ 501 (3R)-1-[2-(3- “V? do ao 8,23 (1H, d), 7,59-7,53 cloro-2-tienil)-2- refluxo (2H, m), 7,41 - 7,34 (3H, oxoetil]-3-{[(2S)- em ace- m), 7,32 - 7,26 (1H, m), 2-fenil-2- tonitrila 5,21 - 5,15 (1H, m), 5,05 piperidin-1- durante (2H, s), 4,17-4,08 (1H, ilpropanoil]óxi}- 2 minu¬ m), 3,78 - 3,58 (5H, m), 1- tos em 2,50 - 2,31 (4H, m), 2,31 azoniabici- seguida - 2,24 (1H, m), 2,08 clo[2.2.2]octano cristali¬ 1,75 (4H, m), 1,58 (3H, zado s), 1,57 - 1,49 (4H, m), por adi¬ 1,49-1,41 (2H, m). ção de éter cloreto de (3R)- O Aqueci¬ (400 MHz, DMSO) δ 497 1-[2-(2,4- N--- do ao 8,05 (1H, q), 7,60-7,51 difluonofenil)-2- refluxo (3H, m), 7,43 - 7,26 (4H, oxoetil]-3-{[(2S)- em ace- m), 5,22 - 5,16 (1H, m), 2-fenil-2- tonitrila 5,04 (2H, d), 4,17-4,08 piperidin-1- durante (1H, m), 3,76-3,58 (5H, ilpnopanoil]óxi}- 2 minu¬ m), 2,48 - 2,33 (4H, m), 1- tos em 2,31 -2,25 (1H, m), 2,08 azoniabici- seguida - 1,78 (4H, m), 1,57 clo[2.2.2]octano cristali¬ 1,48 (4H, m), 1,53 (3H, zado s), 1,48-1,39 (2H, m). por adi¬ ção de éter Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 6 Brometo de xO Aqueci¬ (400 MHz, DMSO) δ 495 (3R)-1-[2-(3- 0'Y(?) do ao 8,02 (1H, s), 7,93 (1H, clonofenil)-2- VX refluxo d), 7,83 (1H, dd), 7,65 oxoetil]-3-{[(2S)- Il em ace- (1H, t), 7,57 (2H, d), O 2-fenil-2- tonitrila 7,39 (2H, t), 7,30 (1H,t), piperidin-1- durante 5,24-5,17 (3H, m), 4,14 ilpropanoil]óxi}- 2 minu¬ - 4,06 (1H, m), 3,75 1- tos em 3,54 (5H, m), 2,48 - 2,42 azoniabici- seguida (2H, m), 2,41 - 2,34 (2H, clo[2.2.2]octano cristali¬ m), 2,31 -2,26 (1H, m), zado 2,09-1,78 (4H, m), 1,58 por adi¬ -1,49 (4H, m), 1,58 (3H, ção de s), 1,45 (2H, d). éter 7 Brometo de O Aqueci¬ (400 MHz, DMSO) δ 479 (3R)-1-[2-(3- oV-c, do ao 7,86 - 7,76 (2H, m), 7,72 fluorofenil)-2- refluxo - 7,59 (2H, m), 7,59 oxoetil]-3-{[(2S)- Il em ace- 7,54 (2H, m), 7,39 (2H, O 2-fenil-2- tonitrila t), 7,32 - 7,27 (1H, m), piperidin-1- durante 5,22-5,16 (3H, m), 4,15 ilpropanoil]óxi}- 2 minu¬ - 4,03 (1H, m), 3,76 1- tos em 3,52 (5H, m), 2,50 - 2,42 azoniabici- seguida (2H, m), 2,41 - 2,34 (2H, clo[2.2.2]octano cristali¬ m), 2,32 - 2,26 (1H, m), zado 2,08-1,78 (4H, m), 1,58 por adi¬ -1,48 (4H, m), 1,58 (3H, ção de s), 1,48-1,38 (2H, m). éter Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 8 Brometo de sO Aqueci¬ (400 MHz1 DMSO) δ 491 (3R)-1-[2-(3- cnr-φ do ao 7,48 - 7,45 (1H, m), 7,59 Metóxifenil)-2- refluxo - 7,50 (4H, m), 7,42 oxoetil]-3-{[(2S)- O em ace- 7,27 (4H, m), 5,22-5,16 2-fenil-2- tonitrila (3H, m), 4,14-4,05 (1H, piperidin-1- durante m), 3,75 - 3,53 (5H, m), ilpropanoil]óxi}- 2 minu¬ 2,48 - 2,34 (4H, m), 2,32 1- tos em - 2,25 (1H, m), 2,11 azoniabici- seguida 1,78 (4H, m), 1,58 (3H, clo[2.2.2]octano cristali¬ s), 1,58 - 1,49 (4H, m), zado 1,49-1,40 (2H, m), 3,85 por adi¬ (3H, s). ção de éter 9 Brometo de O Aqueci¬ (400 MHz, DMSO) δ 461 (3R)-1-(2-Oxo- N---' do ao 8,01 - 7,95 (2H, m), 7,76 2-feniletil)-3- refluxo (1H, t), 7,66 - 7,53 (4H, {[(2S)-2-fenil-2- em ace- m), 7,39 (2H, t), 7,29 piperidin-1- tonitrila (1H, t), 5,23 - 5,16 (3H, ilpropanoil]óxi}- durante m), 4,17 - 4,06 (1H, m), 1- 2 minu¬ 3,76 - 3,55 (5H, m), 2,48 azoniabici- tos em - 2,42 (2H, m), 2,42 clo[2.2.2]octano seguida 2,34 (2H, m), 2,32 - 2,25 cristali¬ (1H, m), 2,11 -1,77 (4H, zado m), 1,60 - 1,49 (7H, m), por adi¬ 1,48-1,40 (2H, m). ção de éter Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ Brometo de O (400 MHz1 DMSO) δ 400 (3R}-1 -(2- L^NH2 7,93 (1H, s), 7,71 (1H, amino-2- O s), 7,55 - 7,50 (2H, m), oxoetil)-3-{[(2S)- 7,39 - 7,32 (2H, m), 7,30 2-fenil-2- - 7,25 (1H, m), 5,15 piperidin-1- 5,09 (1H, m), 4,11 -3,96 ilpropanoil]óxi}- (3H, m), 3,70 - 3,47 (5H, 1- m), 2,48 - 2,30 (4H, m), azoniabici- 2,27-2,19 (1H, m), 2,02 clo[2.2.2]octano - 1,71 (4H, m), 1,59 1,38 (9H,m). 11 Cloreto de (3R)- Agitado (400 MHz, DMSO)j 501 H2-[(4- Z 20 ho¬ 11,56 (1H, s), 7,83 (4H, Cianofe- υ ras à dd), 7,55 (2H, dd), 7,36 Q ZI ο nil)amino]-2- 0 tempe¬ (2H, t), 7,29 - 7,24 (1H, oxoetil}-3-{[(2S)- ratura m), 5,18 - 5,13 (1H, m), 2-fenil-2- ambien¬ 4,37 (2H, d), 4,14-4,06 piperidin-1- te. O (1H, m), 3,76-3,50 (5H, ilpropanoil]óxi}- produto m), 2,48 - 2,31 (4H, m), 1- precipi¬ 2,29-2,22 (1H, m), 2,07 azoniabici- tado na -1,77 (4H, m), 1,56 (3H, clo[2.2.2]octano adição s), 1,55-1,39 (6H, m). de éter 12 Cloreto de (3R)- O Agitado (400 MHz, DMSO) δ 516 1 -[2-(1 H- O í‘ Câ 20 ho¬ 13,10 (1H, s), 11,00 indazol-5- ^ N ras à (1H, s), 8,14 (1H, s), VkTT^n ilamino)-2- ° tempe¬ 8,07 (1H, s), 7,54 (3H, oxoetil]-3-{[(2S)- ratura d), 7,47 (1H, dd), 7,35 2-fenil-2- ambien¬ (2H, t), 7,25 (1H, t), 5,19 piperidin-1- te. O - 5,14 (1H, m), 4,31 (2H, ilpropanoil]óxi}- produto dd), 4,16-4,08 (1H, m), 1- precipi¬ 3,80 - 3,50 (5H, m), 2,49 azoniabici- tado na -2,32 (4H, m), 2,27 (1H, clo[2.2.2]octano adição s), 2,07 - 1,78 (4H, m), de éter 1,56 (3H, s), 1,55-1,39 (6H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 13 Cloreto de (3R)- xo Agitado (400 MHz1 DMSO) δ 517 1-[2-Oxo-2- ΥΥΥ 20 ho¬ 11,09 (1H, s), 8,79 (1H, ([1,2,4]triazol[1,5 1 Vh ras à dd), 8,58 (1H, s), 8,28 -a]piridin-6- tempe¬ (1H, d), 7,58-7,53 (2H, ilamino)etil]-3- ratura m), 7,38 - 7,32 (2H, m), {[(2S)-2-fenil-2- ambien¬ 7,28 - 7,23 (2H, m), 5,21 piperidin-1- te. O - 5,13 (1H, m), 4,45 (2H, ilpropanoil]óxi}- produto dd), 4,16-4,07 (1H, m), 1- precipi¬ 3,78 - 3,49 (5H, m), 2,48 azoniabici- tado na -2,31 (4H, m), 2,27 (1H, clo[2.2.2]octano adição s), 2,08 - 1,79 (4H, m), de éter 1,57 (3H, s), 1,55-1,38 (6H, m). 14 Brometo de O isolado (400 MHz, DMSO) δ 478 (3/?)-1-[2-oxo-2- \ N por cro- 11,68 (1H, s), 9,06 (1H, VYyYi (piridazin-3- O mato- dd), 8,27-8,21 (1H, m), ilamino)etii]-3- grafia de 7,80 (1H, dd), 7,58 {[(2S>2-fenil-2- coluna 7,53 (2H, m), 7,36 (2H, piperidin-1- na síli- t), 7,27 (1H, t), 5,18 ilpropanoil]óxi}- ca-gel 5,13 (1H, m), 4,37 (2H, 1- eluindo s), 4,16 - 4,08 (1H, m), azoniabici- com 3,76 - 3,50 (5H, m), 2,50 clo[2.2.2]octano metanol - 2,31 (4H, m), 2,30 a 10% 2,24 (2H,m), 2,06-1,78 no DCM (4H, m), 1,57 (3H, s), e tritura- 1,56-1,47 (4H, m), 1,48 ção com -1,39 (1H, m). horas éter Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ (3R)-1 -[2-Oxo- O Aqueci¬ (400 MHz1 DMSO) δ 478 2-(pirazin-2- do ao 11,37 (1H, s), 9,28 (1H, ilamino)etil]-3- refluxo s), 8,49 - 8,46 (2H, m), {[(2S)-2-fenil-2- TI11I] em ace- 7,58 - 7,53 (2H, m), 7,36 piperidin-1- tonitrila (2H,t), 7,27 (1H,t), 5,19 ilpropanoil]óxi}- durante - 5,13 (1H, m), 4,34 (2H, 1- 2 minu¬ s), 4,16 - 4,07 (1H, m), azoniabici- tos em 3,76 - 3,51 (5H, m), 2,48 clo[2.2.2]octano seguida - 2,32 (4H, m), 2,30 brometo cristali¬ 2,25 (1H,m), 2,06-1,83 zado (4H, m), 1,59-1,49 (4H, por adi¬ m), 1,57 (3H, s), 1,47 ção de 1,40 (2H, m). éter 16 Cloreto de (3R)- O Agitado (400 MHz, DMSO) δ 490 1-[2- N --- 20 ho¬ 9,26 (1H, t), 7,52 (2H, (ber»zilamino)-2- ras à d), 7,38 - 7,23 (8H, m), oxoetil]-3-{[(2S)- tempe¬ 5,16-5,10 (1H, m), 4,34 2-fenil-2- ratura (2H, d), 4,14 (2H, s), piperidin-1- ambien¬ 4,11 -4,02 (1H, m), 3,72 ilpropanoil]óxi}- te. O - 3,44 (5H, m), 2,48 1- produto 2,30 (4H, m), 2,26 - 2,20 azoniabici- precipi¬ (1H, m), 2,04-1,70 (4H, clo[2.2.2]octano tado na m), 1,55 (3H, s), 1,55 adição 1,47 (4H, m), 1,47-1,39 de éter (2H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 17 Brometo de \P Aqueci¬ (400 MHz, DMSO) δ 475 (3f?)-1 -[2-(4- do ao 7,88 (2H, d), 7,57 (2H, metilfenil)-2- refluxo dd), 7,45 - 7,35 (4H, m), oxoetil]-3-{[(2S)- 0 em ace- 7,32-7,26 (1H, m), 5,22 2-fenil-2- tonitrila - 5,14 (3H, m), 4,15 piperidin-1- durante 4,06 (1H, m), 3,75-3,55 ilpropanoil]óxi}- 2 minu¬ (5H, m), 2,49 - 2,31 (7H, 1- tos em m), 2,31 -2,26 (1H, m), azoniabici- seguida 2,10-1,79 (4H, m), 1,58 clo[2.2.2]octano cristali¬ (3H, s), 1,57- 1,50 (4H, zado m), 1,49-1,40 (2H, m). por adi¬ ção de éter 18 Cloreto de (3R)- o Agitado (400 MHz, DMSO) δ 573 1-{2-[(2-metil-4- N 20 ho¬ 11,23 (1H, s), 7,77 (2H, fenil-1,3-tiazol-5- ras à s), 7,56 - 7,50 (2H, m), il)amino]-2- tempe¬ 7,48 - 7,40 (2H, m), 7,39 oxoetil}-3-{[(2S)- O ratura - 7,32 (3H, m), 7,29 2-fenil-2- ambien¬ 7,23 (1H, m), 5,18-5,12 piperidin-1- te. O (1H, m), 4,42 - 4,29 (2H, ilpropanoil]óxi}- produto m), 4,16-4,05 (1H, m), 1- precipi¬ 3,75 - 3,46 (5H, m), 2,62 azoniabici- tado na (3H, s), 2,48 - 2,31 (4H, clo[2.2.2]octano adição m), 2,25 (1H, s), 2,06 de éter 1,75 (4H, m), 1,56 (3H, s), 1,54-1,38 (6H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 19 Cloreto de (3R)- Agitado (400 MHz1 DMSO) δ 569 1-(2-{[4-(2-etóxi- στ-e 20 ho¬ 12,89 (1H, s), 7,58 2-oxoetil)-1,3- YY; , ras à 7,53 (2H, m), 7,39 - 7,34 tiazol-2- tempe¬ (2H, m), 7,30-7,25 (1H, il]amino}-2- ratura m), 7,13 (1H, s), 5,18 oxoetil)-3-{[(2S)- ambien¬ 5,12 (1H, m), 4,38 (2H, 2-fenil-2- te. O s), 4,15 - 4,05 (3H, m), piperidin-1- produto 3,75 - 3,50 (7H, m), 2,49 ilpropanoil]óxi}- precipi¬ -2,30 (4H, m), 2,26 (1H, 1- tado na s), 2,07 - 1,79 (4H, m), azoniabici- adição 1,56 (3H, s), 1,56-1,38 clo[2.2.2]octano de éter (6H, m), 1,18 (3H, t). Brometo de -D Aqueci¬ (400 MHz, DMSO) δ 494 (3R)-1 -{2-[(3- do ao 10,80 (1H, s), 7,62 fluorofe- VkYYf refluxo 7,53 (3H, m), 7,41 (1H, nil)amino]-2- 0 em ace- dd), 7,39 - 7,33 (2H, m), oxoetil}-3-{[(2S)- tonitrila 7,31 - 7,24 (2H, m), 7,03 2-fenil-2- durante - 6,97 (1H, m), 5,19 piperidin-1- 2 minu¬ 5,14 (1H, m), 4,26 (2H, ilpnopanoil]óxi}- tos em s), 4,15 - 4,05 (1H, m), 1- seguida 3,75 - 3,52 (5H, m), 2,49 azoniabici- cristali¬ - 2,32 (4H, m), 2,30 clo[2.2.2]octano zado 2,24 (1H, m), 2,07-1,80 por adi¬ (4H, m), 1,57 (3H, s), ção de 1,56-1,49 (4H, m), 1,48 éter -1,39 (2H,m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 21 Cloreto de (3R)- /"l Aqueci¬ (400 MHz, DMSO) δ 476 \ > \ N---/ 1-(2-anilino-2- OV0 do ao 11,00 (1H, s), 7,62 (2H, oxoetil)-3-{[(2S)- Vyy refluxo dd), 7,54 (2H, dd), 7,41 2-fenil-2- o U em ace¬ 7,32 (4H, m), 7,28 - 7,23 piperidin-1- tonitrila (1H, m), 7,17-7,12 (1H, ilpropanoil]óxi}- durante m), 5,18 - 5,13 (1H, m), 1- 2 minu¬ 4,36 - 4,25 (2H, m), 4,15 azoniabici- tos em - 4,07 (1H, m), 3,77 clo[2.2.2]octano seguida 3,49 (5H, m), 2,49 - 2,31 cristali¬ (4H, m), 2,29-2,23 (1H, zado m), 2,06 - 1,77 (4H, m), por adi¬ 1,56 (3H, s), 1,56-1,48 ção de (4H, m), 1,48-1,39 (2H, éter m). Exemplo 22: Brometo de (3R)-1-(3-fenoxipropil)-3-{[(2S)-2-fenil-2- piperidin-1-ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(2S)-2-Fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoato de (3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 2a, Isômero 1) (0,25 g) em acetonitrila (2 ml_) foi tratado com bro5 meto de 3-fenoxipropila (0,164 g, 0,12 ml_), e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A solução foi concentrada até a secura e o resíduo purificado duas vezes em sílica-gel, eluindo a cada vez com 15% metanol/diclorometano. Após trituração com éter, o composto do título foi isolado como um sólido incolor (130 mg).
m/e 477 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,59 - 7,53 (2H, m), 7,40 - 7,25 (5H, m), 6,99
6,92 (3H, m), 5,11 - 5,04 (1H, m), 4,02 (2H, t), 3,93 - 3,83 (1H, m), 3,56 3,32 (5Η, m), 3,21 - 3,10 (2Η, m), 2,48 - 2,31 (4Η, m), 2,23 - 2,17 (1H, m), 2,12 - 2,02 (2Η, m), 1,98 - 1,73 (4Η, m), 1,57 (3Η, s), 1,57 - 1,49 (4Η, m),
1,47- 1,40 (2Η, m).
Exemplo 23: Brometo de (3R)-1-(3-fenoxipropil)-3-{[(2R)-2-fenil-2- piperidin-1-ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(2R)-2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de (3R)-1-
azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 3a, Isômero 2) (0,2 g) em acetonitrila (2 ml_) foi tratado com brometo de 3-fenoxipropila (0,136 g, 0,1 ml_), e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Éter de dietila (3 mL) foi 10 adicionado à solução e depois de 30 minutos o composto do título foi coletado através de filtração (150 mg), m/e 477 [M]+
1H RMN (400 MHz1 DMSO) δ 7,59 - 7,55 (2H, m), 7,39 - 7,25 (5H, m), 6,99
6,92 (3H, m), 5,08 - 5,02 (1H, m), 4,04 (2H, t), 3,96 - 3,87 (1H, m), 3,58 3,48 (1H, m), 3,48 - 3,32 (4H, m), 3,30 - 3,23 (1H, m), 3,23 - 3,11 (1H, m),
2,47-2,30 (4H, m), 2,26 - 2,18 (1H, m), 2,17-2,05 (2H, m), 2,00 - 1,70 (4H, m), 1,60- 1,50 (7H, m), 1,48- 1,38 (2H, m).
Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar àqueles descritos para o exemplo 23. Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 24 Cloreto de (3R)-1- P Aquecido (400 MHz, DMSO) 487 [2-(5-cloro-2- 0V'$) sob reflu¬ δ 7,58 - 7,52 (2H, tienil)etil]-3-([(2S)- Cl xo m), 7,41 - 7,34 (2H, 2-fenil-2-piperidin- durante m), 7,32-7,26 (1H, 1-ilpropanoil]óxi}- 24 horas m), 7,02 (1H, d), 1- 6,89 (1H, d), 5,13 azoniabíci- 5,06 (1H, m), 3,95- clo[2.2.2]octano 3,86 (1H, m), 3,60- 3,35 (5H, m), 3,26 3,13 (4H, m), 2,47- 2,40 (2H, m), 2,38 2,31 (2H, m), 2,23 2,17 (1H, m), 2,01 1,69 (4H, m), 1,57 (3H, s), 1,56 - 1,49 (4H, m), 1,47-1,39 (2H, m). Brometo de (3R)- p Aquecido (400 MHz, DMSO) 518 1-[2-(3-metil-2- oVçj sob reflu¬ δ 7,58 - 7,54 (2H, oxo-2,3-di-hidro- é xo m), 7,40 - 7,32 (3H, 1,3-benzoxazol-6- )r\ Durante m), 7,31 - 7,21 (2H, il)etil]-3-{[(2S)-2- O 24 horas m), 7,20-7,15 (1H, fenil-2-piperidin-1- Purificado m), 5,14-5,08 (1H, ilpropanoil]óxi}-1- por cro- m), 3,93-3,85 (1H, azoniabici- matogra- m), 3,60-3,50 (1H, clo[2.2.2]octano fia sobre m), 3,47 - 3,37 (4H, sílica-gel m), 3,33 (3H, s), empre- 3,25-3,16 (2H, m), gando-se 3,03 - 2,95 (2H, m), metanol a 2.47 - 2,30 (4H, m), 10% em 2,24-2,19 (1H, m), dicloro- 2,02 - 1,69 (4H, m), metano 1,58 (3H, s), 1,56 1.48 (4H, m), 1,47- 1,39 (2H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 26 Brometo de (3R)- o Método (400 MHz1 DMSO) 497 1-[2-(2-naftil)etil]- \ N--- tal como δ 7,94 - 7,81 (4H, 3-{[(2S)-2-fenil-2- US o exem¬ m), 7,61 - 7,46 (5H, piperidin-1- N plo 23 m), 7,42 - 7,33 (2H, ilpropanoil]óxi}-1- m), 7,33-7,24 (1H, azoniabici- J m), 5,17-5,09 (1H, clo[2.2.2]octano J m), 3,99-3,90 (1H, rometo m), 3,66 - 3,41 (5H, m), 3,31 - 3,20 (2H, m), 3,20 - 3,07 (2H, m), 2,48 - 2,39 (2H, m), 2,40 - 2,31 (2H, m), 2,27-2,19 (1H, m), 2,05 -1,72 (4H, m), 1,58 (3H, s), 1,57-1,49 (4H, m), 1,48-1,40 (2H, m). 27 Cloreto de (3R)-1- o Aquecido (400 MHz, DMSO) 525 [2-(3- \ .N--- sob reflu¬ δ 7,61 - 7,52 (3H, bromofenil)etil]-3- (JI' 6) xo duran¬ m), 7,51 - 7,45 (1H, {[(2S)-2-fenil-2- te 24 ho¬ m), 7,40 - 7,26 (5H, piperidin-1- C ras m), 5,15-5,08 (1H, ilpropanoil]óxi}-1- k) m), 3,94-3,85 (1H, azoniabici- Dr m), 3,61 -3,51 (1H, clo[2.2.2]octano m), 3,49 - 3,38 (4H, m), 3,25-3,15 (2H, m), 2,97 (2H, t), 2.47 - 2,31 (4H, m), 2,24-2,19 (1H, m), 2,02-1,71 (4H, m), 1,58 (3H, s), 1,57 1.48 (4H, m), 1,47- 1,39 (2H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 28 Brometo de (3R)- o Método (400 MHz1 DMSO) 481 1-[2-(3- \ N--- tal como δ 7,58 - 7,53 (2H, clorofenil)etil]-3- cnr o exem¬ m), 7,46 - 7,44 (1H, {[(2S)-2-fenil-2- plo 23 m), 7,41 - 7,33 (4H, piperidin-1- Á m), 7,31 - 7,25 (2H, ilpropanoilJóxi}-1- m), 5,15-5,07 (1H, azoniabici- m), 3,94-3,84 (1H, clo[2.2.2]octano m), 3,60 - 3,50 (1H, m), 3,48 - 3,38 (5H, m), 3,25- 3,15 (1H, m), 2,98 (2H, t), 2,47 - 2,39 (2H, m), 2.39 - 2,31 (2H, m), 2,24-2,18 (1H, m), 2,02 - 1,68 (4H, m), 1,56-1,49 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,48 1.40 (2H,m). 29 Brometo de (3R)- o Método (400 MHz, DMSO) 465 1-[2-(3- \ -N--- tal como δ 7,59 - 7,53 (2H, fluorofenil)etil]-3- (JT ($) o exem¬ m), 7,45 - 7,33 (3H, {[(2S>2-fenil-2- N plo 23 m), 7,33-7,25 (1H, piperidin-1- Á m), 7,24 - 7,07 (3H, ilpropanoil]óxi}-1- /0 m), 5,15-5,07 (1H, azoniabici- Γ m), 3,95-3,84 (1H, clo[2.2.2]octano m), 3,62 - 3,36 (6H, m), 3,25-3,15 (2H, m), 3,04 - 2,94 (2H, m), 2,44-2,18 (4H, m), 2,03-1,69 (4H, m), 1,77 (3H, s), 1,58-1,47 (4H, m), 1,49-1,39 (2H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ Brometo de (3R>- P Método (400 MHz1 DMSO) 447 1-(2-feniletil}-3- οΥφ tal como δ 7,61 - 7,55 (m, {[(2R)-2-fenil-2- o exem¬ 2H), 7,40 - 7,25 (m, piperidin-1- plo 23 8H), 5,11 -5,05 (m, ilpropanoil]óxi}-1- 1H), 3,98 - 3,89 (m, azoniabici- 1H), 3,64-3,53 (m, clo[2.2.2]octano 1H), 3,52-3,40 (m, 4H), 3,36 - 3,28 (m, 1H), 3,26-3,16 (m, 1H), 3,04-2,91 (m, 2H), 2,49 - 2,30 (m, 4H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 2,03- 1,67 (m, 4H), 1,61 - 1,50 (m, 7H), 1,50-1,38 (m, 2H). 31 Brometo de (3R>- P Método (400 MHz, DMSO) 461 3-{[(2S)-2-fenil-2- tal como δ 7,58 - 7,50 (2H, piperidin-1- o exem¬ m), 7,38-7,17 (8H, ilpropanoil]óxi}-1- plo 23 m), 5,10- 5,02 (1H, (3-fenilpnopil)-1- m), 3,86 - 3,75 (1H, azoniabici- m), 3,51 - 2,97 (7H, clo[2.2.2]octano m), 2,61 - 2,25 (6H, m), 2,22-2,14 (1H, m), 1,98-1,70 (6H, m), 1,61 -1,35 (9H, m). Ex Nome Estmtura Nota 1HRMN [M]+ 32 Brometo de (3R)- P Método (400 MHz1 DMSO) 462 3-{[(2S)-2-fenil-2- oY"$) tal como δ 8,49 (1H, d), 8,46 piperidin-1- O o exem¬ (1H, dd), 7,69 (1H, ilpropanoil]óxi}-1- plo 23 dt), 7,57 - 7,54 (1H, (3-piridin-3- m), 7,54-7,52 (1H, ilpropil)-1- m), 7,39 - 7,28 (3H, azoniabici- m), 7,24- 7,17 (1H, clo[2.2.2]octano m), 5,10-5,02 (1H, m), 3,86-3,77 (1H, m), 3,51 - 3,27 (3H, m), 3,28-3,13 (2H, m), 3,13-2,98 (2H, m), 2,63 - 2,54 (2H, m), 2,46 - 2,38 (2H, m), 2,38 - 2,29 (2H, m), 2,23-2,14 (1H, m), 1,97-1,67 (6H, m), 1,59- 1,35 (9H, m). 33 Brometo de (3R)- vP Método (400 MHz, DMSO) 475 1-(4-fenilbutil)-3- (pY'0 tal como δ 7,55 (2H, d), 7,36 {[(2S)-2-fenil-2- ό o exem¬ (2H, t), 7,33 - 7,25 piperidin-1- plo 23 (3H, m), 7,23 - 7,18 ilpropanoil]óxi}-1- (3H, m), 5,08 - 5,03 azoniabici- (1H, m), 3,83-3,75 clo[2.2.2]octano (1H, m), 3,47-3,15 (5H, m), 3,10 - 2,97 (2H, m), 2,62 (2H, t), 2,46 - 2,39 (2H, m), 2,38 - 2,30 (2H, m), 2,19 (1H, s), 1,98-1,72 (4H, m), 1,56 (3H, s), 1,60 1,48 (8H, m), 1,47- 1,39 (2H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 34 Cloreto de (3R)-1- p Método (400 MHz1 DMSO) 495 [3-(4- y tal como δ 7,56 (2H, d), 7,36 fluorofenó- Φ o exem¬ (2H, t), 7,28 (1H, t), xi)propil]-3-{[(2S)- F plo 23 7,17-7,11 (2H, m), 2-fenil-2-piperidin- 6,98 - 6,93 (2H, m), 1 -ílpropanoiljóxi}- 5,10-5,05 (1H, m), 1- 4,00 (2H, t), 3,90 azoniabici- 3,82 (1H, m), 3,54- clo[2.2.2]octano 3,43 (1H, m), 3,43- 3.31 (2H, m), 3,17- 3,09 (2H, m), 2,49 2.31 (6H, m), 2,20 (1H, s), 2,10 - 2,00 (2H, m), 2,00-1,81 (2H, m), 1,82-1,71 (2H, m), 1,57 (3H, s), 1,59 - 1,48 (4H, m), 1,43 (2H, d). Brometo de (3R)- P Método (400 MHz, CD3OD) 550 H3-[(4- N tal como δ 8,09 (2H, dd), cianofe- P o exem¬ 8,00 (2H, dd), 7,63 nil)suffonil]pnopil}- plo 23 7,58 (2H, m), 7,57 3-{[(2S)-2-fenil-2- 7,51 (3H, m), 5,42 piperidin-1- 5.36 (1H, m), 3,96- ilpropanoil]óxi}-1- 3.87 (1H, m), 3,53- azoniabici- 3,30 (9H, m), 3,26 clo[2.2.2]octano 3,15 (2H, m), 2,99- 2.88 (2H, m), 2,28 2,11 (6H, m), 2,08- 1,82 (6H, m), 1,78- 1,57 (3H, m), 1,45- 1.36 (1H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 36 Brometo de (3R)- P Método (400 MHz, DMSO) 463 1-(2-fenoxietil)-3- 0 tal como δ 7,54 - 7,50 (2H, {[(2S)-2-fenil-2- o exem¬ m), 7,38 - 7,27 (4H, piperidin-1- plo 23 m), 7,22 (1H, tt), ilpropanoil]óxi}-1- 7,02 (1H, t, 6,97 azoniabici- (2H, dd), 5,09 (1H, clo[2.2.2]octano t), 4,39 (2H, d), 4,04 - 3,95 (1H, m), 3,72 - 3,66 (2H, m), 3,66 - 3,56 (1H, m), 3,56 - 3,41 (2H, m), 3,35 - 3,23 (3H, m), 2,46 - 2,38 (2H, m), 2,37 - 2,29 (2H, m), 2,21 (1H, s), 2,02 - 1,85 (2H, m), 1,86-1,75 (2H, m), 1,55 (3H, s), 1,53 - 1,47 (3H, m), 1,46-1,37 (2H, m). 37 Brometo de (3R)- P Aquecido (400 MHz, DMSO) 477 1-[2- οΡ°'Φ ao refluxo δ 7,55 - 7,50 (2H, (benzi lóxi )eti l]-3- 6 em ace- m), 7,41 - 7,23 (8H, {[(2S)-2-fenil-2- tonitrila m), 5,10-5,04 (1H, piperidin-1- durante 2 m), 4,50 (2H, s), ilpropanoil]óxi}-1- minutos 3,99-3,90 (1H, m), azoniabici- em se¬ 3,88 - 3,77 (2H, m), clo[2.2.2]octano guida 3,59 - 3,36 (5H, m), cristaliza¬ 3,30-3,18 (2H, m), do por 2.46 - 2,30 (4H, m), adição de 2,23-2,18 (1H, m), éter 2,02- 1,75 (4H, m), 1,78 (3H, s), 1,55 1.47 (4H, m), 1,46- 1,38 (2H, m) Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 38 Cloreto de (3R)-1- P Aquecido (400 MHz1 DMSO) 477 [(3S)-3-hidnóxi-3- ατ°Θ ao refluxo δ 7,56 - 7,51 (2H, fenilpropil]-3- N em ace- m), 7,40 - 7,35 (4H, {[(2S)-2-fenil-2- tonitrila m), 7,33 - 7,26 (3H, piperidin-1- durante m), 7,19-7,13 (1H, ilpropanoil]óxi}-1- 24 horas. m), 5,62 (1H, d), azoniabici- 5,07-5,01 (1H, m), clo[2.2.2]octano 4,61 - 4,55 (1H, m), 3,86-3,77 (1H, m), 3,49 - 3,21 (5H, m), 3,14-3,04 (1H, m), 3,04 - 2,98 (1H, m), 2,46 - 2,37 (2H, m), 2,38 - 2,29 (2H, m), 2,20-2,14 (1H, m), 1,93- 1,79 (4H, m), 1,81 -1,71 (2H, m), 1,56- 1,47 (4H, m), 1,55 (3H, s), 1,46 1,37 (2H,m). 39 Cloreto de (3R)-1- P Aquecido (400 MHz, DMSO) 477 [(3R)-3-hidróxi-3- cPtçd ao refluxo δ 7,54 (2H, dd), fenilpropil]-3- k em ace- 7,40 - 7,35 (4H, m), {[(2S)-2-fenil-2- -kO tonitrila 7,33 - 7,26 (3H, m), piperidin-1- durante 7,20-7,14 (1H, m), ilpropanoil]óxi}-1 - 24 horas. 5,61 (1H, d), 5,06 azoniabici- 5.01 (1H, m), 4,61 clo[2.2.2]octano 4,55 (1H, m), 3,86- 3,78 (1H, m), 3,11 3.02 (2H, m), 2,46 2,30 (4H, m), 2,20 2,15 (1H, m), 1,95- 1,72 (6H, m), 1,56 1,47 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,45 - 1,37 (2H, m), 3,50 - 3,25 (5H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 40 Brometo de (3R)- o Método (500 MHz, DMSO) 477 1-[2-(4- \ N tal como δ 7,52 (2H, d), 7,30 meti Ifenóxi )eti l]-3- (JY "ípd o exem¬ (2H, t), 7,22 (1H, t), {[(2S)-2-fenil-2- N plo 23 7,14 (2H, d), 6,86 J piperidin-1- r (2H, d), 5,08 (1H, t), O ilpropanoil]óxi}-1- 4,39 - 4,30 (2H, m), azoniabici- 4,01 - 3,94 (1H, m), clo[2.2.2]octano 3,72 - 3,56 (3H, m), 3,55 - 3,41 (2H, m), 3,34 - 3,23 (2H, m), 2,45 - 2,38 (2H, m), 2,37 - 2,30 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,21 (1H, s), 2,00 - 1,84 (2H, m), 1,83-1,76 (2H, m), 1,55 (3H, s), 1,53 - 1,47 (4H, m), 1,44-1,38 (2H, m). 41 Brometo de (3R)- o Método (400 MHz, DMSO) 467 1-[2-(5-metil-2- , N---/ tal como δ 7,55 (2H, d), 7,37 tienil)etil]-3-{[(2S)- o exem¬ (2H, t), 7,31 - 7,26 2-fenil-2-piperidin- plo 23 (1H, m), 6,76 (1H, 1-ilpropanoil]óxi}- A d), 6,69 - 6,66 (1H, 1- m), 5,12-5,06 (1H, azoniabici- m), 3,94-3,84 (1H, clo[2.2.2]octano m), 3,59-3,50 (1H, m), 3,49 - 3,34 (4H, m), 3,27- 3,17 (2H, m), 3,16 - 3,08 (2H, m), 2,47 - 2,31 (7H, m), 2,23-2,16 (1H, m), 2,00-1,67 (4H, m), 1,57 (3H, s), 1,57- 1,47 (4H, m), 1,48-1,38 (2H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 42 Brometo de (3R)- o Método (400 MHz1 DMSO) 477 1-[2-(3- \ N--- tal como δ 7,52 (2H, d), 7,30 metilfenóxi)etil]-3- Oi v o exem¬ (2H, t), 7,22 (2H, t), {[(2S)-2-fenil-2- J plo 23 6,83 (1H, d), 6,80 piperidin-1- I 6,74 (2H, m), 5,11 ilpropanoil]óxi}-1- 5,06 (1H, m), 4,42- azoniabici- 4,32 (2H, m), 4,02 clo[2.2.2]octano 3,94 (1H, m), 3,74- 3,55 (3H, m), 3,55 3,41 (2H, m), 3,34 3,23 (2H, m), 2,46 2,38 (2H, m), 2,38 2,28 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,21 (1H, s), 2,02 - 1,73 (4H, m), 1,55 (3H, s), 1,53-1,46 (4H, m), 1,45-1,37 (2H, m). 43 Brometo de (3R)- o Método (500 MHz, DMSO) 545 1-{2-[4-(5-metil- \ N--- tal como δ 7,99 (2H, d), 7,53 1,2,4-oxadiazol-3- Cnn$ o exem¬ (2H, d), 7,31 (2H, t), il)fenóxi]etil}-3- plo 23 7,22 (1H, t), 7,13 {[(2S)-2-fenil-2- I (2H, d), 5,09 (1H, t), 0 piperidin-1- O 4,53 - 4,45 (2H, m), ilpropanoil]óxi}-1- 4,05-3,98 (1H, m), azoniabici- O 3,78 - 3,68 (2H, m), clo[2.2.2]octano 3,67 - 3,43 (3H, m), 3,34 - 3,25 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,45 2,39 (2H, m), 2,38 2,30 (2H, m), 2,21 (1H, s), 2,02 - 1,77 (4H, m), 1,56 (3H, s), 1,54 - 1,45 (4H, m), 1,44-1,37 (2H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 44 Brometo de (3R)- O Método (400 MHz1 DMSO) 465 1 -[2-(4- \ N---/ ÍD tal como δ 7,58 - 7,54 (2H, fluorofenil)etil]-3- ,Vv0' N o exem¬ m), 7,40 - 7,32 (4H, Cr s {[(2S)-2-fenil-2- S plo 23 m), 7,31 -7,26(1 H1 piperidin-1- O m), 7,23 - 7,16 (2H, ilpropanoil]óxi)-1 - V m), 5,14-5,09 (1H, F azoniabici- m), 3,95-3,85 (1H, clo[2.2.2]octano m), 3,62-3,51 (1H, m), 3,50 - 3,36 (4H, m), 3,25-3,16 (2H, m), 2,95 (2H, t), 2.48 - 2,31 (4H, m), 2,24-2,18 (1H, m), 2,02 -1,69 (4H, m), 1,57 (3H, s), 1,56 1.48 (4H, m), 1,47- 1,40 (2H, m). 45 Brometo de (3R> O Método (400 MHz, DMSO) 447 1-(2-feniletil)-3- \ N---' tal· como δ 7,60 - 7,53 (2H, /Vv0' {[(2S)-2-fenil-2- CTT o exem¬ m), 7,41 - 7,26 (8H, piperidin-1- S plo 23 m), 5,15- 5,08 (1H, ilpropanoil]óxi}-1- U m), 3,97-3,88 (1H, azoniabici- m), 3,65-3,53 (1H, clo[2.2.2]octano m), 3,53 - 3,39 (4H, m), 3,27-3,17 (2H, m), 3,00 - 2,91 (2H, m), 2,47 - 2,32 (4H, m), 2,25-2,18 (1H, m), 2,03-1,71 (4H, m), 1,58 (3H, s), 1,57-1,48 (4H, m), 1,48-1,38 (2H, m). Exemplo 46: Brometo de (3R)-3-{[2-(4-clorofenil)-2-(3,3-dimetilazetidin
1-il)propanoil]óxi}-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1) O
Br
O
Ph
a) 2-Bromo-2-(4-clorofenil)propanoato de metila
O
Cl
Ester de metila de ácido de 2-(4-cloro-fenil)-propiônico (10,4 g),
N-bromossucinimida (12 g) e 2,2’-azobisisobutironitrila (0,25 g) em formiato de metila (200 ml_) foram agitados sob refluxo com um lâmpada de quartzo 5 de 500W direcionada sobre a mistura. Após 5 horas, a solução foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com iso-hexano (200 mL), e a mistura lavada com metabissulfito de sódio aquoso a 10% (100 mL) e água (2 x 200 mL). A fase orgânica foi coletada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O composto do subtítulo foi isolado como um óleo incolor (10,4g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,60 - 7,17 (4H, m), 3,83 (3H, s), 2,31 (3H, s).
b) 2-(4-Clorofenil)-2-[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]propanoato de metila
xemplo 46a, 0,7 g) em acetonitrila (20 mL) foi tratado com 3-amino-2,2- dimetil-propan-1-ol (0,5 g)ea solução agitada e aquecida a 60°C durante 20 horas. A mistura foi concentrada até secura e o resíduo colocado em coluna em eluição de sílica-gel com éter iso-hexano a 30%. O composto do subtítulo foi isolado como um óleo (0,5g).
Ol
Éster de metila de ácido 2-bromo-2-(4-cloro-fenil)-propiônico (E1H RMN (400 MHz1 DMSO) δ 7,44 - 7,37 (4Η, m), 4,50 (1 Η, t), 3,63 (3Η, s),
3,16 (2Η, d), 2,38 (1 Η, t), 2,18 - 2,12 (2Η, m), 1,50 (3Η, s), 0,80 (6H, s).
c) 2-(4-Clorofenil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)propanoato de metila
Cl
Éster de metila de ácido 2-(4-cloro-fenil)-2-(3-hidróxi-2,2-dimetil5 propilamino)-propiônico (Exemplo 46b, 0,5 g) em acetonitrila (25 mL) foi tratado com trifenilfosfina (0,45 g) e tetrabromometano (0,6 g)ea mistura agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Depois de 24 horas, a mistura reacional foi extinguida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL), e os produtos extraídos em éter de dietila (2 x 100 mL). Os extratos 10 combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, e concentrados até secura. O resíduo foi purificado em eluição de sílica-gel com éter em isohexano a 10% para produzir o composto do subtítulo como um sólido (380 mg).
(2H, d), 1,42 (3H, s), 1,16 (6H, s).
d) 2-(4-Clorofenil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)propanoato de (3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1b empregando-se 2-(4- clorofenil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)propanoato de metila, Exemplo 46c.
m/e 377 [M+Hf
Exemplo 46: Brometo de (3R)-3-{[2-(4-clorofenil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1- il)propanoil]óxi}-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,26 (4H, s), 3,73 (3H, s), 3,10 (2H, d), 2,98
O
Cl 2-(4-Clorofenil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1 -il)propanoato de (3R)-1 azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 46d, 0,24 g) em acetonitrila (2 mL) foi agitado à temperatura ambiente com (3-bromo-propóxi)-benzeno (0,2047 g, 0,15 mL) durante 6 horas. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido coletado e seco. Este material foi recristalizado de acetonitrila para produzir um produto cristalino (80 mg, designado Isômero 1). m/e 511 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,51 - 7,38 (4H, m), 7,36 - 7,26 (2H, m), 7,02
6,92 (3H, m), 4,12 - 3,93 (3H, m), 3,60 - 3,31 (7H, m), 3,30 - 3,16 (1H, m), 3,09 - 2,95 (4H, m), 2,29 - 2,05 (3H, m), 2,03 - 1,88 (2H, m), 1,84 -1,59 (2H, m), 1,47 (3H, s), 1,17 (6H, d).
Exemplo 47: Brometo de (3R)-3-{[2-(4-clorofenil)-2-(3,3-dimetilazetidin
1 -il)propanoil]óxi}-1 -(3-fenoxipropil)-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 2)
Licores-mãe foram concentrados do Exemplo 46 até a secura e o resíduo tratado com acetato de etila e éter para produzir uma quantidade adicional de sólido impuro. O filtrado desta cristalização depositou um sólido
O
Br
O
Ph 15
altamente cristalino que foi coletado (42 mg, designado Isômero 2). m/e 511 [M]+
1H RMN (400 MHz1 DMSO) δ 7,48 - 7,38 (4H, m), 7,35 - 7,27 (2H, m), 7,01
6,93 (3H, m), 5,26 - 5,19 (1H, m), 4,08 - 3,90 (3H, m), 3,61 - 3,34 (6H, m), 2,37 - 1,84 (6H, m), 1,46 (3H, s), 1,17 (6H, s), 3,07 - 2,95 (4H, m), 3,33 - 3,25 (2H, m).
Exemplo 48: Brometo de (3R)-3-{[2-(3,3-Dimetilazetidin-1-il)-2- fenilpropanoil]óxi}-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
Br
a) 2-[(3-Hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-2-fenilpropanoato de metila
O
Preparado pelo método descrito para o exemplo 46b empregando-se 2- bromo-2-fenilpropanoato.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 - 7,26 (5H, m), 3,73 (3H, s), 3,48 (2H, dd),
2,41 (2H, dd), 1,69 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,89 (3H, s).
b) 2-(3,3-Dimetilazetidin-1-il)-2-fenilpropanoato de metila
O10
15
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 46c empregando-se 2-[(3- hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-2-fenilpropanoato de metila (Exemplo 48a).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,37 - 7,21 (5H, m), 3,76 (3H, s), 3,19 - 3,15 (2H, m), 3,05-3,01 (2H, m), 1,48 (3H, s), 1,18 (6H, s).
c) 2-(3,3-Dimetilazetidin-1-il)-2-fenilpropanoato de (3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 46d empregando-se 2-(3,3- Dimetilazetidin-1-il)-2-fenilpropanoato de metila (Exemplo 48b).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,39 - 7,35 (2H, m), 7,34 - 7,28 (2H, m), 7,27 7,21 (1H, m), 4,95 - 4,87 (1H, m), 3,30 - 3,14 (3H, m), 3,07 - 3,00 (2H, m),
2,84 - 2,63 (5H, m), 2,03 - 1,93 (1H, m), 1,73 - 1,62 (2H, m), 1,63 - 1,52 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,38 -1,25 (1H, m), 1,20 -1,14 (6H, m).
Exemplo 48: Brometo de (3R)-3-{[2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-2- fenilpropanoil]óxi}-1 -(3-fenoxipropil)-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
Br
2-(3,3-Dimetilazetidin-1-il)-2-fenilpropanoato de (3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 47c, 0,22 g) em acetonitrila (2 mL) foi tratado com 3-fenoxipropilbrometo (0,1638 g, 0,12 mL) e a mistura aquecida sob refluxo durante 2 minutos. O produto foi isolado por adição de éter (3 mL) e filtração do sólido. O produto bruto foi várias vezes de recristalizado de misturas de acetonitrila/éter para fornecer o composto do título (20mg). m/e 477 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,44 - 7,23 (7H, m), 6,99 - 6,93 (3H, m), 5,26 5,20 (1H, m), 4,07 - 4,00 (2H, m), 4,01 - 3,92 (1H, m), 3,58 - 3,48 (1H, m), 3,47 - 3,34 (5H, m), 3,27 - 3,19 (1H, m), 3,11 - 3,04 (2H, m), 3,01 - 2,94 (2H, m), 2,37 - 2,31 (1H, m), 2,19 - 2,09 (2H, m), 2,04 - 1,83 (4H, m), 1,47 (3H, s),
1,16 (6H, s).
Exemplo 49: Brometo de (3R)-1-(3-fenoxipropil)-3-{[2-(2-tienil)-2- tiomorfolin-4-ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
\ Br N k O A I a) 2-Cloro-2-(2-tieni!)propanoato de etila
ôY"
Uma solução de 2-Hidróxi-2-(tiofen-2-il)propanoato de etila (10 g) e piridina (8,1 mL) em éter de dietila (60 mL) foi adicionada gota a gota durante 45 minutos a uma solução agitada de cloreto de tionila (7,3 mL) em éter de dietila (100 mL), pré-resfriado a 0°C sob nitrogênio. A mistura resul15 tante foi agitada a 0°C durante 35 minutos, em seguida diluída com ácido hidrocloríco a 2M e extraída duas vezes com éter de dietila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados para fornecer o composto do subtítulo como um óleo marrom (9,8 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,32 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 4,27 (q, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
b) 2-(2-Tienil)-2-tiomorfolin-4-ilpropanoato de etila (Isômeros 1 e 2).
2-Cloro-2-(2-tienil)propanoato de etila (Exemplo 49a, 9,8 g) foi dissolvido em DMF (60 mL), resfriado a 0°C e tratado com uma solução de 5 tiomorfolina (10 mL) em DMF (40 mL), adicionado gota a gota durante 10 minutos, completando a adição com lavagem de DMF (20 mL). O banho refrescante foi removido e a solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em ácido hidrocloríco a 2M e extraída duas vezes com éter de dietila. As fases orgânicas foram descartadas, enquanto a 10 fase aquosa foi basificada com hidróxido de sódio aquoso a 10% e extraída mais duas vezes com éter de dietila. Estas fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e purificadas através de cromatografia instantânea em sílica eluídas com éter de dietila a 10% em iso-hexano para produzir o produto de racêmico como um óleo amarelo-claro (7,53 g). A mistura de 15 enantiômeros foi separada através de HPLC quiral empregando-se uma coluna chiracel OJ-H eluída com etanol a 100% para produzir os dois enantiômeros designados pela ordem da sua eluição como Isômero 1 (3,20 g) e Isômero 2 (3,25 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,27 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,91 (dd, 1H), 4,19 (qd, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 2H), 2,79 - 2,72 (m, 2H), 2,72 - 2,66 (m, 4H), 1,65 (s, 3H), 1,26 (t, 3H).
c) 2-(2-Tienil)-2-tiomorfolin-4-ilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 1) O composto do título foi preparado pelo método do Exemplo 1b empregando-se 2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4-ilpropanoato de etila (Isômero 1) (Exemplo 49b, 3,16 g). A purificação por cromatografia instantânea em sílica eluída com trietilamina:etanol:iso-hexano (1:10:89) forneceu o produto do subtítulo como uma goma incolor (2,42 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,28 (dt, 1H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,93 - 6,89 (m, 1H), 4,82 - 4,76 (m, 1H), 3,17 - 3,09 (m, 1H), 2,93 - 2,81 (m, 4H), 2,81 2,65 (m, 8H), 2,55 - 2,47 (m, 1H), 1,99 - 1,93 (m, 1H), 1,92 - 1,81 (m, 1H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,57 - 1,47 (m, 1H), 1,44 -1,34 (m, 1H).
Exemplo 49: Brometo de (3R)-1-(3-fenoxipropil)-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfolin4-ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
Uma solução de 2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4-ilpropanoato de (3R)
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 1) (Exemplo 49c, 78 mg) e (3- bromopropóxi)benzeno (0,037 mL) em acetonitrila (2 mL) foi agitada à tem
peratura ambiente durante 48 horas. A solução foi em seguida concentrada a um volume pequeno e o resíduo triturado com éter de dietila para fornecer um sólido que foi removido através de filtração e seco a vácuo à temperatura ambiente para fornecer o produto título como um pó branco (105 mg), m/e 501 [M]+
1H RMN (400 MHz1 DMSO) δ 7,54 (dd, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 4H), 5,14 - 5,07 (m, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,90 (ddd, 1H),
3,60 - 3,49 (m, 1H), 3,49 - 3,34 (m, 5H), 3,15 (d, 1H), 2,82 - 2,73 (m, 2H), 2,72 - 2,57 (m, 6H), 2,30 - 2,23 (m, 1H), 2,15 - 2,04 (m, 2H), 2,03 - 1,81 (m, 4H), 1,64 (s, 3H).
Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira simi
lar para aqueles descritos no Exemplo 49. Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 50 Brometo de (3R)-1- /"-S (DMSO) δ 7,49 485 I ^ (3-fenilpropil)-3-{[2- \ N---/ (dd, 1H), 7,35 (2-tienil)-2- 7,29 (m, 2H), 7,28 tiomorfolin-4- 7,20 (m, 3H), 7,10 ilpropanoil]óxi}-1- (dd, 1H), 6,94 (dd, azoniabici- 1H), 5,12-5,05 (m, clo[2.2.2]octano 1H), 3,88-3,79 (m, (Isômero 1) 1H), 3,55 - 3,44 (m, 1H), 3,44- 3,14 (m, 5H), 3,06 (d, 1H), 2,81 - 2,72 (m, 2H), 2,71 - 2,54 (m, 8H), 2,28-2,21 (m, 1H), 2,02-1,78 (m, 6H), 1,62 (s, 3H). 51 Brometo de (3R)-1- O (DMSO) δ 7,55 489 [2-(3-fluorofeni!)etil]- \ N---/ (dd, 1H), 7,40 (td, 3-{[2-(2-tienil)-2- 1H), 7,21 (dt, 1H), tiomorfolin-4- X 7,18-7,08 (m, 3H), ilpnopanoil]óxi}-1- CXf 6,98 (dd, 1H), 5,17 azoniabici- -5,11 (m, 1H), 3,91 clo[2.2.2]octano (ddd, 1H), 3,65 (Isômero 1) 3,54 (m, 1H), 3,52- 3,36 (m, 4H), 3,36 3,26 (m, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,05-2,96 (m, 2H), 2,81 - 2,73 (m, 2H), 2,72 - 2,59 (m, 6H), 2,31 - 2,25 (m, 1H), 2,06-1,83 (m, 4H), 1,64 (s, 3H). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 52 Brometo de (3R)-1- v0 (DMSO) δ 7,55 505 [2-(3-clorofenil)etil]- N (dd, 1H), 7,45 (t, /507 3-{[2-(2-tienil)-2- & 1H), 7,41-7,32 (m, tiomorfolin-4- 2H), 7,28 (dt, 1H), ilpropanoil]óxi}-1- 7,12 (dd, 1H), 6,98 azoniabici- (dd, 1H), 5,17 clo[2.2.2]octano 5,11 (m, 1H), 3,90 (Isômero 1) (ddd, 1H), 3,64 3,54 (m, 1H), 3,51 3,36 (m, 4H), 3,35 3,25 (m, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,04-2,95 (m, 2H), 2,81 -2,73 (m, 2H), 2,72-2,58 (m, 6H), 2,31 - 2,26 (m, 1H), 2,06-1,83 (m, 4H), 1,64 (s, 3H). 53 Brometo de (3R)-1- O (DMSO @ 90°C) δ 518 {2-[(3- \ N----/ 7,51 (dt, 1H), 7,45 fluorofenil)amino]-2- V0 (dd, 1H), 7,42 oxoetil}-3-{[2-(2- hnXJf 7,35 (m, 1H), 7,30 tienil)-2-tiomorfolin- (d, 1H), 7,10 (d, 4-ilpropanoil]óxi}-1- 1H), 6,99-6,92 (m, azoniabici- 2H), 5,23- 5,17 (m, clo[2.2.2]octano 1H), 4,24 (s, 2H), (Isômero 1) 4,14 (ddd, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,70 - 3,57 (m, 4H), 2,87 - 2,78 (m, 2H), 2,76- 2,68 (m, 2H), 2,67 - 2,58 (m, 4H), 2,37 - 2,30 (m,1H), 2,13-1,91 (m,4H), 1,66 (s, 3H). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 54 Brometo de (3R)-1- O (DMSO) δ 11,36 502 [2-oxo-2-(pirazin-2- ί!τγ'$ι (br s, 1H), 9,27 (br ilamino)etil]-3-{[2-(2- s, 1H), 8,49 - 8,44 tienil)-2-tiomorfolin- (m, 2H), 7,52 (dd, 4-ilpropanoil]óxi}-1- 1H), 7,12 (dd, 1H), azoniabici- 6,96 (dd, 1H), 5,20 clo[2.2.2]octano - 5,14 (m, 1H), 4,33 (Isômero 1) (s, 2H), 4,17-4,08 (m, 1H), 3,79-3,68 (m, 1H), 3,68-3,56 (m, 4H), 2,82 - 2,72 (m, 2H), 2,72 - 2,56 (m, 6H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 2,09-1,88 (m, 4H), 1,64 (s, 3H). 55 Cloreto de (3R)-1- nP (DMSO) δ 7,96 - 524 [(3-fenilisoxazol-5- N Cl 7,91 (m, 2H), 7,61 i I )m eti l]-3-{[2-(2- 7,54 (m, 3H), 7,47 tienil)-2-tiomorfolin- (s, 1H), 7,39 (dd, 4-ilpropanoil]óxi}-1 - 1H), 7,07 (dd, 1H), azoniabici- 6,85 (dd, 1H), 5,16 clo[2.2.2]octano - 5,10 (m, 1H), 4,88 (Isômero 1) (dd, 2H), 3,98 (ddd, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,58-3,21 (m, 4H), 2,78 - 2,70 (m, 2H), 2,70 - 2,54 (m, 6H), 2,32 - 2,26 (m, 1H), 2,06-1,85 (m, 4H), 1,61 (s, 3H). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 56 Cloreto de (3R)-1- .o (DMSO) δ 8,08 - 525 [(3-fenil-1,2,4- ô-YÇ] . 8,03 (m, 2H), 7,69 oxadiazol-5-il)metil]- N Cl 7,60 (m, 3H), 7,44 3-{[2-(2-tienil)-2- V-C' (dd, 1H), 7,09 (dd, tiomorfolin-4- °-N 1H), 6,88 (dd, 1H), ilpropanoil]óxi}-1- 5,17-5,07 (m, 3H), azoniabici- 4,14 (ddd, 1H), clo[2.2.2]octano 3,82-3,71 (m, 1H), (Isômero 1) 3,71 - 3,46 (m, 4H), 2,79-2,63 (m,4H), 2.63 - 2,57 (m, 4H), 2,34 - 2,27 (m, 1H), 2,06-1,84 (m,4H), 1.63 (s, 3H). Exemplo 57: Brometo de (3R)-1-[2-(3-Clorofenil)etil]-3-{[2-piperidin-1-il2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
Br
cr
a) 2-P)peridin-1-il-2-(2-tienil)propanoato de etila (Isômeros 1 e 2)
A uma solução sob nitrogênio de cloreto de tionila (18,44 mL) em éter de dietila (180 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota durante 25 minutos uma solução de 2-hidróxi-2-(tiofen-2-il)propanoato (25,3 g) e piridina (20,44 mL) em éter de dietila (180 mL). A suspensão foi agitada a 0°C durante um adicional de 15 minutos diluídas em segida com HCI aquoso a 2M (250 mL) a < 20°C. A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura aquosa a 20% (200 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em NMP (120 mL) e tratado gota a gota a 0°C com uma solução de piperidina (25,02 mL) em NMP (60 mL) durante 5 minutos. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora, em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi adicionada à água (1,8 L) e HCI aquoso a 2M (200 mL) e o aquoso (pH1) foi Iavado com EtOAc (3 x 250 mL). A fase aquosa foi basificada ao pH12 com solução de NaO aquosa a 48% e extraída com EtOAc (2 x 300 mL); os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura aquosa a 20% (2 x 150 mL), secos (sulfato de sódio), filtrados e evaporados para fornecer 23 g de um óleo escuro. Passado abaixo de uma almofada de sílica (457g) eluindo com iso-hexano/EtOAc a 10%. A evaporação do eluente (azeótropo de MeCN para remover EtOAc residual) forneceu 20g de um líquido amarelo-claro. Este material foi submetido a HPLC quiral empregando-se uma coluna Chiralpak OJ-H 50 x 250mm eluindo com etanol a 100% em uma taxa de fluxo de 118 mL/minuto e a 25°C fornecendo os enatiômeros. A primeira eluição de enantiômero foi designada Isômero 1, e o segunda eluição de Isômero 2.
Isômero 1 m/e 268 [M+H]+
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,24 (d, 1H, d), 7,00 (1H, d), 6,90 (1H, t), 4,19 (2H, q), 2,53 (2H, quinteto), 2,41 (2H, quinteto), 1,64 (s, 3H, s), 1,62 - 1,54 (4H, m), 1,46 (2H, q), 1,25 (3H,t).
Isômero 2 m/e 268 [M+H]+
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,24 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,90 (1H, t), 4,19 (2H, q), 2,53 (2H, quinteto), 2,41 (2H, quinteto), 1,64 (s, 3H, s), 1,62 - 1,54 (4H, m), 1,46 (2H, q), 1,25 (3H, t).
b) 2-Piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 1) Preparado pelo método do Exemplo 1b empregando-se 2-piperidin-1-il-2-(2- tienil)propanoato de etila (Isômero 1) (Exemplo 57a).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,25 (1H, s), 7,02 - 6,99 (1H, m), 6,92 - 6,88 (1H, m), 4,83 - 4,78 (1H, m), 3,18 - 3,09 (1H, m), 2,89 - 2,65 (4H, m), 2,60 2,49 (3H, m), 2,45 - 2,34 (2H, m), 2,01 -1,77 (2H, m), 1,74 - 1,33 (12H, m). Exemplo 57: Brometo de (3R)-1-[2-(3-clorofenil)etil]-3-{[2-piperidin-1-il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
2-Piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 57b, Isômero 1, 0,5 g) em acetonitrila (3 mL) foi tratado com 1-(2-
bromoetil)-3-clorobenzeno (0,35 g) e a mistura agitada e aquecida a 80°C durante 4 horas. A mistura foi concentrada até secura, e o resíduo purificado em eluição de sílica-gel com metanol a 5% em diclorometano. O produto da coluna foi triturado com éter para produzir composto do título como um sólido incolor (160 mg).
m/e 487 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,51 (1H, dd), 7,48 - 7,44 (1H, m), 7,41 - 7,32 (2H, m), 7,32 - 7,27 (1H, m), 7,10 (1H, dd), 6,97 (1H, dd), 5,17 - 5,13 (1H, m), 3,95 - 3,88 (1H, m), 3,65 - 3,56 (1H, m), 3,50 - 3,40 (4H, m), 3,33 - 3,26 (1H, m), 3,24 - 3,16 (1H, m), 3,04 - 2,97 (2H, m), 2,51 - 2,42 (2H, m), 2,41 - 2,32 (2H, m), 10
15
20
2,31 - 2,23 (1H, m), 2,04 -1,83 (4Η, m), 1,62 (3Η, s), 1,56 -1,38 (6Η, m). Exemplo 58: Brometo de (3R)-1-(3-fenoxipropil)-3-{[2-piperidin-1-il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 2)
a) 2-Piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 2)
O composto do subtítulo foi preparado seguindo o método descrito para o Exemplo 57b empregando-se 2-piperidin-1-il-2-(2- tienil)propanoato de etila (Exemplo 57a, Isômero 2).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,24 (1H, dd), 7,00 (1H, dd), 6,89 (1H, dd), 4,79 - 4,73 (1H, m), 3,25 - 3,16 (1H, m), 2,88 - 2,62 (5H, m), 2,59 - 2,50 (2H, m), 2,46 - 2,38 (2H, m), 2,25 (1H, s), 2,00 - 1,94 (1H, m), 1,84 - 1,73 (1H, m), 1,71 - 1,41 (10H, m), 1,41 -1,31 (1H, m).
Exemplo 58: Brometo de (3R)-1-(3-fenoxipropil)-3-{[2-piperidin-1-il-2-(2- tienil)propanoil]ôxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 2)
O composto do título foi preparado pelo método do Exemplo 57 empregando-se 2-piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoato de (3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 58a, Isômero 2). m/e 483 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,49 (1H, dd), 7,34 - 7,27 (2H, m), 7,08 (1H, dd), 6,99 - 6,93 (4H, m), 5,09 - 5,04 (1H, m), 4,04 (2H, t), 3,98 - 3,90 (1H, m),
3,63 - 3,54 (1H, m), 3,50-3,33 (4H, m), 3,27 - 3,16 (1H, m), 2,49-2,43 (2H, m), 2,42 - 2,36 (2H, m), 2,30 - 2,23 (1H, m), 2,21 - 2,05 (2H, m), 2,03 - 1,79 (5Η, m), 1,61 (3Η, s), 1,57 - 1,48 (4Η, m), 1,48 -1,38 (2Η, m).
Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira simi
Iar a aquela descrita para os exemplos 57-58.
Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 59 Brometo de I' Y Método (400 MHz, DMSO) δ 471 (3R)-1-[2-(3- S )--, tal como 7,51 (1H, dd), 7,43 / \ // \\ fluorofe- U 0”F para o 7,36 (1H, m), 7,25 nil)etil]-3-{[2- exemplo 7,06 (4H, m), 6,96 piperidin-1-il- 57 po¬ (1H, dd), 5,18 - 5,12 2-(2- rém e- (1H, m), 3,97 - 3,85 tie- xecutado (1H, m), 3,66 - 3,54 nil)propanoil] à tempe¬ (1H, m), 3,53 - 3,36 óxi}-1- ratura (4H, m), 3,34 - 3,25 azoniabici- ambien¬ (1H, m), 3,24 - 3,14 clo[2.2.2]oct te e iso¬ (1H, m), 3,06 - 2,97 ano (Isôme- lado por (2H, m), 2,50 - 2,40 ro 1) adição (2H, m), 2,40 - 2,31 de éter à (2H, m), 2,27 (1H, s), mistura 2,07 - 1,85 (4H, m), reacional 1,62 (3H, s), 1,56 1,38 (6H, m). 60 Brometo de ir\ T"® Método (400 MHz, DMSO) δ 459 (3R)-1-(2- tal como 7,50 (1H, dd), 7,11 ciclo- para o 7,07 (1H, m), 6,96 hexiletil)-3- exemplo (1H, dd), 5,12 - 5,06 {[2-piperidin- 57 po¬ (1H, m), 3,85 - 3,75 1 -il-2-(2- rém e- (1H, m), 3,51 - 3,41 tie- xecutado (1H, m), 3,39 - 3,32 nil)propanoil] à tempe¬ (1H, m), 3,32 - 3,11 óxi}-1- ratura (5H, m), 3,05 - 2,98 azoniabici- ambien¬ (1H, m), 2,50 - 2,42 clo[2.2.2]oct te e iso¬ (2H, m), 2,40 - 2,31 ano (Isôme- lado por (2H, m), 2,27 - 2,21 ro 1) filtragem (1H, m), 2,01 - 1,78 I (5H, m), 1,71 - 1,55 (9H, m), 1,55 - 1,37 (5H, m), 1,27 - 1,09 (4H, m), 0,99 - 0,86 (2H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 61 Brometo de θ'-(£η\ Método (400 MHz1 DMSO) δ 453 (3R)-1-(2- φτΛ V tal como 7.51 (1H, d), 7,38 feniletil)-3- o Y para o 7,25 (5H, m), 7,10 {[2-piperidin- exemplo (1H, d), 6,97 (1H, t), 1 -il-2-(2- 57 po¬ 5,18 - 5,12 (1H, m), tie- rém e- 3,96 - 3,87 (1H, m), nil)propanoil] xecutado 3,64 - 3,56 (1H, m), óxi}-1- à tempe¬ 3.52 - 3,38 (4H, m), azoniabici- ratura 3,34 - 3,28 (1H, m), clo[2.2.2]oct ambien¬ 3,20 (1H, d), 3,00 ano (Isôme- te e iso¬ 2,94 (2H, m), 2,48 ro 1) lado por 2,42 (2H, m), 2,39 adição 2,33 (2H, m), 2,27 de éter à (1H, s), 2,05 - 1,82 mistura (4H, m), 1,62 (3H, s), reacional 1,56 - 1,46 (4H, m), 1,47-1,38 (2H, m). 62 Brometo de o.-<Rs Método (400 MHz, DMSO) δ 467 (3R)-1-(3- b \_ / \ tal como 7,45 (1H, dd), 7,35 fenilpropil)-3- para o 7,30 (2H, m), 7,27 {[2-piperidin- exemplo 7.20 (3H, m), 7,08 1 -il-2-(2- 57 po¬ (1H, dd), 6,92 (1H, tie- rém e- dd), 5,12 - 5,06 (1H, nil)propanoil] xecutado m), 3,90 - 3,79 (1H, óxi}-1- à tempe¬ m), 3,55 - 3,44 (1H, azoniabici- ratura m), 3,44 - 3,26 (2H, clo[2.2.2]oct ambien¬ m), 3,27 - 3,15 (3H, ano (Isôme- te e iso¬ m), 3,10 - 3,01 (1H, ro 1) lado por m), 2,57 (2H, t), 2,49 filtragem 2,42 (2H, m), 2,39 2,32 (2H, m), 2,27 2.21 (1H, m), 1,99 1,78 (6H, m), 1,60 (3H, s), 1,55 - 1,47 (4H, m), 1,45 - 1,38 (2H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 63 Brometo de O Método (400 MHz, CD3OD) δ 481 (3R)-1-{4- tal como 7,39 - 7,31 (2H, m), fenilbutil)-3- kS para o 7,29 - 7,11 (4H, m), {[2-piperidin- exemplo 7,05 (1H, s), 6,92 (1H, 1-il-2-(2- 57 po¬ s), 5,13 (1H, s), 3,82 tie- rém e- 3,71 (1H, m), 3,51 nil)propanoil] xecutado 3,09 (7H, m), 2,93 óxi}-1- à tempe¬ (1H, d), 2,72 - 2,61 azoniabici- ratura (2H, m), 2,58 - 2,48 clo[2.2.2]oct ambien¬ (2H, m), 2,44 - 2,29 ano (Isôme- te e iso¬ (3H, m), 2,17 - 2,02 ro 1) lado por (2H, m), 2,01 - 1,87 croma- (2H, m), 1,72 - 1,39 tografia (12H, m). de colu¬ na 64 Cloreto de Método (400 MHz, DMSO) δ 501 (3R)-1-[3-(4- í ^ o . tal como 7,50 (1H, d), 7,19 \_ fluonofenó- $ para o 7,06 (3H, m), 7,00 xi)propil]-3- F exemplo 6,92 (3H, m), 5,14 {[2-piperidin- 57 e iso¬ 5,08 (1H, m), 4,05 1 -il-2-(2- lado por 3,96 (2H, m), 3,96 tie- adição 3,86 (1H, m), 3,60 nil)propanoil] de éter à 3,50 (1H, m), 3,50 óxi}-1- mistura 3,27 (5H, m), 3,28 azoniabici- racional 3,19 (1H, m), 3,14 clo[2.2.2]oct (1H, d), 2,50 - 2,41 ano (Isôme- (2H, m), 2,40 - 2,32 ro 1) (1H, m), 2,29 - 2,22 (1H, m), 2,14 - 2,01 (2H, m), 2,01 - 1,81 (4H, m), 1,62 (3H, s), 1,55-1,37 (6H,m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 65 Brometo de /R\ Λ (400 ΜΗζ, DMSO) δ 483 (3R)-1-(3- ^>7Γ° 7,52 - 7,47 1H, m), O ν, fenoxipropil)- O 7,35 - 7,27 2H, m), 3-{[2- 7,12 - 7,08 1H, m), piperidin-1-il- 7,00 - 6,91 4H, m), 2-(2- 5,15 - 5,07 1H, m), tie- 4,06 - 3,98 2H, m), nil)propanoil] 3,96 - 3,86 1H, m), óxi}-1- 3,60 - 3,51 1H, m), azoniabici- 3,48 - 3,09 6H, m), clo[2.2.2]oct 2,48 - 2,31 4H, m), ano (Isôme- 2,29 - 2,22 1H, m), ΓΌ 1) 2,15 - 2,03 2H, m), 2,03 - 1,82 4H, m), 1,62 (3Η, s) 1,56 1,37 (6Η, m). Exemplo 66: Brometo de (3R)-1-{2-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)óxi]etil}-3-{[2- piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
a) 3-(2-Bromoetóxi)-2,6-dimetilpiridina
2,6-Dimetilpiridin-3-ol (2 g) em DMF seco (20 mL) sob nitrogênio
foi tratado com hidreto de sódio (1,234 g). Depois que a efervescência de incial cessou 1,2-dibromoetano (6,10 g) foi adicionado em uma porção causando uma exoterma a 40°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com água (100 mL), e os produtos extraídos com éter (3 x 75 mL). Os extratos secos foram concentrados até secura, e o resí5 duo purificado em sílica-gel eluindo com éter/ diclorometano (1:1). O composto do subtítulo foi isolado como um óleo (1,2 g).
(2H, t), 2,47 (6H, d).
Exemplo 66: Brometo de (3R)-1-{2-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)óxi]etil}-3-{[2- piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero
Exemplo 57 empregando-se 3-(2-bromoetóxi)-2,6-dimetilpiridina (Exemplo 66a).
Exemplo 67: Brometo de (3R)-1-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[2- piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 6,98 (1H, d), 6,92 (1H, d), 4,26 (2H, t), 3,65
1)
O composto do título foi preparado pelo método descrito para o
2-Piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoato
de
(3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 1) (Exemplo 57b, 140 mg) em acetonitrila (1 mL) foi tratado com 2-bromo-1-(3-fluorofenil)etanona (90 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e o composto do título coletado porfiltração (190 mg).
m/e 485 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,85 - 7,76 (2H, m), 7,71 - 7,58 (2H, m), 7,52 (1H, dd), 7,10 (1H, dd), 6,97 (1H, dd), 5,26 - 5,14 (3H, m), 4,16 - 4,05 (1H, m), 3,79 - 3,53 (5H, m), 2,51 - 2,44 (2H, m), 2,43 - 2,30 (3H, m), 2,13 - 1,94 (4H, m), 1,62 (3H, s), 1,56 -1,47 (4H, m), 1,49 -1,41 (2H, m).
Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira simi
Iar a aqueles descritos para os exemplos 66 a 67.
Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [Mf 68 Brometo de (3R> O (400 MHz, DMSO) 500 H2-{(3- δ 10,79 (IH1S)17,57 HuorOfe- (1H, dt), 7,47 (1H, nil)amino]-2- 0T dd), 7,41 (1H, dd), oxoetif}-3-{[2- ç^NH 7,30 - 7,26 (1H, m), piperidin-14-2-(2- 7,09 (1H, dd), 7,02 tie- F 6,96 (1H, m), 6,95 nil)propanoi[]óxi}- (1H, dd), 5,21 -5,16 1- (1H, m), 4,26 (2H, azoniabid- s), 4,16 - 4,07 (1H, do[2.2.2]octano m), 3,80 - 3,69 (1H, (Isômero 1) m), 3,69 - 3,58 (4H, m), 2,50 - 2,42 (2H, m), 2,41 - 2,33 (2H, m), 2,35 - 2,27 (1H, m), 2,09 -1,88 (4H, m), 1,61 (3H, s), 1,56-1,38 (6H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 69 Cbreto de (3R)- Sp (400 MHz, DMSO) 482 1-(2-anilino-2- oY® δ 11,01 (1H,s), 7,62 oxoetil)-3-{[2- oV (2H, d), 7,45 (1H, piperidin-1-il-2-(2- aNH dd), 7,36 (2H, t), tie- 7,14 (1H, t), 7,08 nil)propanoil]óxi}- (1H, dd), 6,94 (1H, 1- dd), 5,21 -5,15 (1H, azoniabid- m), 4,31 (2H, dd), do[2.2.2]octano 4,17 - 4,07 (1H, m), (Isôrnerol) 3,81 - 3,53 (5H, m), 2,49 - 2,43 (2H, m), 2,41 - 2,27 (3H, m), 2,10 -1,86 (4H, m), 1,67 -1,58 (3H, m), 1,55 -1,39 (6H, m). 70 Brometo de (3R)- N Método tal (400 MHz, DMSO) 406 1-(2-amino-2- ^^nh2 como o e- δ 7,95 (1H, s), 7,72 oxoetil)-3-{I2- O xempb 57 (1H, s), 7,50 (1H, piperidin-1-il-2-(2- empregan¬ dd), 7,07 (1H, dd), tie- do-se 6,94 (1H, dd), 5,11 nil)prOpanoil]óxi]- o Exempb 5,05 (1H, m), 4,13 1- 58 de 2- 4,03 (3H, m), 3,79 azoniabid- piperidin-1-il· (1H, d), 3,73 - 3,50 do[2.2.2]octano 2-(2- (4H, m), 2,49 - 2,43 (lsômeiO2) tie- (2H, m), 2,41 - 2,34 niljpropanoa- (2H, m), 2,25 (1H, to (3R>1- s), 2,04 - 1,85 (4H, azabid- m), 1,59 (3H, s), cb[2.2.2]oct- 1,57-1,47 (4H, m), 3-ila, isômero 1,47 -1,39 (2H, m). 2, a temperatu¬ ra ambiente e isolado por filtragem Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [Mf 71 Brometo de (3R>- Q -s (400 MHz1 DMSO) 406 1-(2-amino-2- opO δ 7,91 (1H, s), 7,70 oxoetil)-3-{I2- υΎ (1H, s), 7,49 (1H, piperidin-1-il-2-(2- 2 dd), 7,08 (1H, dd), tie- I 6,95 (1H, dd), 5,17 nil)propanoil]óxi}- 5,10 (1H, m), 4,10 1- 3,97 (3H, m), 3,71 azoniabid- 3,47 (5H, m), 2,50 do[2.2.2]octano 2,42 (2H, m), 2,40 (Isômero 1) 2,31 (2H, m), 2,31 2,24 (1H, m), 2,06 1,84 (4H, m), 1,61 (3H, s), 1,54 - 1,37 (6H, m). 72 Brometo de (3R)- v° Método tal (400 MHz, DMSO) 518 H2ÍÍ&· Wa'S] como δ 11,88 (1H,s), 8,30 doropiridazin-3- N Exempto 67 (1H, d), 8,01 (1H, d), il)amino}-2- V porém a- 7,49 (1H, dd), 7,09 oxoetil}-3-[[2- XJ queddo a (1H, dd), 6,96 (1H, piperidin-1-il-2-(2- cr N 80°C duran¬ dd), 5,20 - 5,15 (1H, tie- te 2 minutos m), 4,37 (2H, s), nil)propanoi[Jóxi}- resfriado e 4,16 - 4,07 (1H, m), 1- ooletado por 3,79 - 3,67 (1H, m), azoniabid- filtragem 3,68 - 3,56 (4H, m), do[2.2.2]octano 2.48 - 2,28 (5H, m), (leôrnerol) 2,09 -1,89 (4H, m), 1,61 (3H, s), 1,56 1.48 (4H, m), 1,47 1,39 (2H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN IMT 73 Brometo de (3R)- st (400 MHz1 DMSO) 473 1-[2-(isoxazDl-3- N 511,70 (1H,s), 8,90 ilamino)-2- í >=N (1H, d), 7,49 (1H, oxoetilKHP- 0 Co dd), 7,09 (1H, dd), piperidin-1-il-2-{2- 6,95 (2H, dd), 6,90 Iie- (1H, d), 4,30 (2H, s), nil)propanoi[]óxi}- 4,14-4,06 (1H, m), 1- 3,76 - 3,66 (1H, m), azoniabid- 3,67 - 3,53 (4H, m), do[2.2.2]octano 2,50 - 2,43 (2H, m), (Isômero 1) 2,41 - 2,32 (2H, m), 2,33 - 2,27 (1H, m), 2,05 -1,88 (4H, m), 1,62 (3H, s), 1,56 1,39 (6H, m). 74 Brometo de (3R)- Ssr (400 MHz, DMSO) 473 1-[2-(isoxazDl-3- YlP0- 011,72(1 H,s), 8,90 ilamino)-2- e (1H, d), 7,50 (1H, oxoeti|]-3-{I2- N dd), 7,07 (1H, dd), piperidin-1 -il-2-(2- ( H 6,95 (1H, dd), 6,90 Iie- 0 Co (1H, d), 5,15 - 5,08 nil)propanoif]óxi}- (1H, m), 4,37 (2H, 1- dd), 4,19-4,09 (1H, azoniabia- m), 3,81 - 3,71 (2H, do[2.2.2]octano m), 3,70 - 3,55 (3H, (Isômero 2) m), 2,51 - 2,44 (2H, m), 2,43 - 2,33 (2H, m), 2,31 - 2,23 (1H, m), 2,08 -1,86 (4H, m). 1,60 (3H, s), 1,56-1,49 (4H, m), 1,49 -1,40 (2H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [MT 75 Brometo de (3R>- sQ Método tal (400 MHz, DMSO) 496 1-(1,3- oY como δ 8,27 (1H, d), 8,16 benzotiazDl-2- Exempto 67 (1H, d), 7,71 - 7,57 ilmetil)-3-{[2- N porém o (2H, m), 7,17 (1H, Çn piperidin-1 -il-2-(2- si) produto iso¬ d), 6,98 (1H, d), 6,68 tie- lado por (1H, t), 5,18 - 4,98 nil)propanoil]óxi}- Cromatogra- (3H, m), 4,14 - 4,02 1- fia de coluna (1H, m), 3,84 - 3,72 azoniabid- em sílica-gel (1H, m), 3,70 - 3,54 do[2.2.2]octano eluindo oom (2H, m), 3,48 - 3,40 (Isômero 1) metanol a (1H, m), 3,39 - 3,32 10% em (1H, m), 2,45-2,35 didorometa- (2H, m), 2,35 - 2,25 no (3H, m), 2,08 -1,85 (4H, m), 1,57 (3H, s), 1,50- 1,33 (6H, m). Exemplo 76: Brometo de (3R)-1-{2-[(5-metilpirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}
3-{[2-piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
a) 2-Bromo-N-(5-metilpirazin-2-il)acetamida
O
5-Metilpirazin-2-ilcarbamato de terc-butila (2,4 g) foi aquecido em ácido clorídrico (50 mL) a 50°C durante 30 minutos. A solução marrom foi resfriada à temperatura ambiente e tornada básica por adição de carbonato de sódio sólido. Os produtos foram em seguida extraídos com acetato de etila (2 x 100 mL) e secos sobre sulfato de magnésio. A concentração dos 5 extratos forneceu um sólido bruto. O sólido foi dissolvido em DMF seco (30 mL) e carbonato de césio (11,21 g) adiconado. Para a mistura agitada foi adicionado bromoacetilbrometo e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Água (200 mL) foi adicionado, e a mistura extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A concentração do extrato para -50 mL e a adi10 ção de iso-hexano (100 mL) forneceu o composto do subtítulo como um sólido (1,640 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,06 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,31 (1H, d), 4,16 (2H, s), 2,46 (3H, s).
Exemplo 76: (3R)-1-{2-[(5-Metilpirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[2-piperídin-1- il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo (Isômero 1)
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 67 empregando-se 2- bromo-N-(5-metilpirazin-2-il)acetamida (Exemplo 76a), e 2-piperidin-1-il-2-(2- tienil)propanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 57b, Isômero 1).
m/e 498 [M]+
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,10 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 7,00 (1H, dd), 6,86 (1H, dd), 5,16 - 5,10 (1H, m), 4,12 (2H, s), 4,04 - 3,95 (1H, m), 3,70 - 3,52 (5H, m), 2,51 - 2,42 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,20 - 2,03 (2H, m), 2,04 - 1,87 (2Η, m), 1,60 (3Η, s), 1,55 - 1,46 (4Η, m), 1,45 - 1,37 (2Η, m), 2,37-2,30 (3Η, m).
Exemplo 77: Cloreto de (3R)-1-[2-(1,2-benzisoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]3-{[2-piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
a) N-1,2-Benzisoxazol-3-il-2-cloroacetamida
Benzo[d]isoxazol-3-amina (1 g) e carbonato de césio (2,429 g) em DMF seco (20 mL) foram agitadoa a 23°C embora cloreto de bromoaceti10 Ia (0,624 mL) foi adicionado gota a gota à mistura. Após a agitação durante 8 horas, a reação foi vertida em água (100 mL) e a mistura extraída com éter de dietila (2 x 200 mL). Os extratos combinados foram secos sobre de sulfato de magnésio e concentrado até secura. O produto bruto foi purificado em sílica-gel empregando-se éter iso-hexano a 40%. O composto do subtítulo foi 15 isolado como um sólido incolor (0,5 g). m/e 210 [M+H]+
1H RMN (400 MHz1 DMSO) δ 11,45 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,72 - 7,63 (2H, m),
7,39 (1H, ddd), 4,47 (2H, s). Exemplo 77: Cloreto (3R)-1-[2-(1,2-benzisoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[2- piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, isômero 1 O composto do título foi preparado pelo método descrito para o Exemplo 67 empregando-se N-1,2-benzisoxazol-3-il-2-cloroacetamida (E5 xemplo 77a), e 2-piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoato de (3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 1) (Exemplo 57b). m/e 523 [M]+
1H RMN (400 MHz1 DMSO) δ 12,18 (1H, s), 8,17 (1H, d), 7,78 - 7,65 (2H, m),
7,49 - 7,38 (2H, m), 7,09 (1H, d), 6,94 (1H, t), 5,24 - 5,17 (1H, m), 4,65 - 4,50 (2H, m), 4,24 - 4,12 (1H, m), 3,88 - 3,60 (5H, m), 2,50 - 2,27 (5H, m), 2,08 1,90 (4H, m), 1,62 (3H, s), 1,56 - 1,37 (6H, m).
Exemplo 78: Brometo de (3R)-1-{2-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}
3-{[2-piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
a) 2-Bromo-N-(6-cloropirazin-2-il)acetamida
HN 'Cl
Ό
Br
6-Cloropirazin-2-amina (2,5 g) foi suspenso em água (50 mL) contendo bicarbonato de sódio (16,21 g). À suspensão agitada foi adicionado brometo de 2-bromoacetila (19,48 g) gota a gota. Depois que a adição foi concluída a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora extraída com éter (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram secos sobre de sulfato de magnésio e concentrados em um óleo. O produto bruto foi purificado em eluição de sílica-gel com diclorometano/ Éter (1:1) para fornecer o composto do subtítulo (0,600 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,52 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,54 (1H, s), 4,17 (2H, s).
Exemplo 78: Brometo de (3R)-1-{2-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3- {[2-piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
2-(Piperidin-1 -il)-2-(tiofen-2-il)propanoato de (R)-quinuclidin-3-ila (Exemplo 57b, 138 mg) em acetonitrila (3 mL) foi tratado com 2-bromo-N-(6- cloropirazin-2-il)acetamida (Exemplo 78a, 99 mg) e a mistura aquecida a 80°C durante 2 minutos. A mistura foi resfriada e o composto do título cole15 tado através de filtração (210 mg), m/e 518 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,23 (1H, s), 8,60 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 7,09 (1H, dd), 6,97 - 6,94 (1H, m), 5,21 - 5,15 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,19 - 4,08 (1H, m), 3,80 - 3,57 (5H, m), 2,52 - 2,45 (2H, m), 2,41 - 2,34 (2H, m), 2,34 2,29 (1H, m), 2,09 - 1,89 (5H, m), 1,61 (3H, s), 1,56 - 1,47 (4H, m), 1,47
1,38 (2H, m).
Exemplo 79: Brometo de (3R)-1-[2-(3-clorofenil)etil]-3-[(2-morfolin-4-il-2- fenilpropanoil)óxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
a) 2-Morfolin-4-il-2-fenilpropanoato de metila Uma solução de 2-bromo-2-fenilpropanoato de metila (2,0 g) e morfolina (1,8 g) em acetonitrila (25 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Depois das 20 horas a suspensão resultante foi diluída com água (100 mL) e os produtos extraídos em éter de dietila (2 x 100 mL). Os extratos combina5 dos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados até secura. O óleo bruto foi purificado em eluição de sílica flash eluindo com éter a 5% em iso-hexano para produzir o composto do subtítulo como um óleo incolor (1,9 9).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 - 7,47 (2H, m), 7,35 - 7,30 (2H, m), 7,28 7,23 (1H, m), 3,74 - 3,70 (7H, m), 2,63 - 2,56 (2H, m), 2,52 - 2,45 (2H, m), 1,62 (3H, s).
b) 2-morfolin-4-il-2-fenilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômeros 1 e 2)
(R)-(-)-3-Quinuclidinol (1 g) e 2-morfolino-2-fenilpropanoato de 15 metila (Exemplo 79a, 1 g) em tolueno seco (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratado com hidreto de sódio (0,28 g, 60% de dispersão em óleo mineral). A mistura foi agitada e aquecida sob refluxo durante 24 horas, resfriada à temperatura ambiente e dividida entre água (200 mL) e éter de dietila (2 x 250 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sul20 fato de magnésio e concentradas em um óleo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em eluição em sílica-gel com metanol a 10% em acetato de etila para produzir o composto do subtítulo como um óleo (0,78g). A mistura de diastereômeros foi separada empregando-se hplc quidral em uma coluna Chiracel OJ-H 50 x 4,6mm empregando-se etanol a 100% e uma taxa de fluxo de 0,7mL/ minuto e a uma temperatura de 25°C. A primeira fração de eluição foi designada Isômero 1, e a segunda fração de eluição designada Isômero 2.
2-Morfolin-4-il-2-fenilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-
ila (Isômero 1)
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 - 7,53 (2H, m), 7,37 - 7,21 (3H, m), 4,85 4,77 (1H, m), 3,76 - 3,68 (4H, m), 3,22 - 3,10 (1H, m), 2,83 - 2,45 (9H, m), 1,96 - 1,88 (1H, m), 1,69 - 1,58 (5H, m), 1,58 - 1,45 (1H, m), 1,38 - 1,25 (1H, m).
2-Morfolin-4-il-2-fenilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 2)
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 - 7,50 (2H, m), 7,37 - 7,22 (3H, m), 4,84 4,75 (1H, m), 3,76 - 3,69 (4H, m), 3,24 - 3,13 (1H, m), 2,87 - 2,47 (9H, m), 1,99 - 1,90 (1H, m), 1,73 - 1,43 (6H, m), 1,39 - 1,26 (1H, m).
Exemplo 79: Brometo de (3R)-1-[2-(3-clorofenil)etil]-3-[(2-morfolin-4-il-2- fenilpropanoil)óxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
Preparado pelo método descrito para o exemplo 67 empregando-se 2-morfolin-4-il-2-fenilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 1) (Exemplo 79b), e isolado por adição de éter de dietila à mistura reacional. m/e 483 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,56 - 7,51 (2H, m), 7,47 - 7,45 (1H, m), 7,42
7,33 (4H, m), 7,33 - 7,28 (2H, m), 5,19 - 5,13 (1H, m), 3,98 - 3,90 (1H, m), 3,66 - 3,40 (9H, m), 3,35 - 3,18 (2H, m), 3,07 - 2,96 (2H, m), 2,53 - 2,39 (4H, m), 2,25 - 2,20 (1H, m), 2,03 - 1,64 (4H, m), 1,61 (3H, s).
Exemplo 80: Brometo (3R)-1-[2-(3-clorofenil)etil]-3-[(2-morfolin-4-il-2- fenilpropanoil)óxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 2) O composto do título foi preparado pelo método descrito para o exemplo 67 empregando-se 2-morfolin-4-il-2-fenilpropanoato de (3/?)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 2) (Exemplo 79b) e isolado por adição de éter de dietila à mistura reacional e coleta por filtragem do sólido resultante.
m/e 483 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,58 - 7,53 (2H, m), 7,47 (1H, t), 7,43 - 7,27 (7H, m), 5,17 - 5,11 (1H, m), 3,97 - 3,90 (1H, m), 3,66 - 3,52 (4H, m), 3,51
3,40 (4H, m), 3,37 - 3,31 (1H, m), 3,26 - 3,15 (1H, m), 3,09 - 2,95 (2H, m), 2,46 - 2,38 (2H, m), 2,55 - 2,47 (2H, m), 2,30 - 2,25 (1H, m), 2,05 - 1,72 (4H, m), 1,59 (3H, s).
Exemplo 81: Brometo de (3R)-1-{3-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi]propil}-3- {[2-piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
a) 4-(3-Bromopropóxi)-2,6-dimetilpiridina Uma suspensão de uma suspensão de píridina de 2,6-dimetil-4- hidróxi (1,00 g) e carbonato de potássio (1,13 g) em acetona (40 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite e deixada resfriar. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi suspenso em acetonitrila (30 mL). 1,3- 5 Dibromopropano (1,73 mL) e 18-coroa-6 (6 mg) foram adicionados e a suspensão foi aquecida a refluxo durante 12 horas. O sólido foi removido através de filtragem, e o filtrado foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica eluído com éter de dietila para produzir o produto de subtítulo como um óleo amarelo-claro (1,27 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,50 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,32 (quinteto, 2H).
Exemplo 81: Brometo de (3R)-1-{3-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi]propil}-3-{[2- piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
Uma suspensão de 2-Piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoato de
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 1) (Exemplo 57b, 75 mg) e 4-(3- bromopropóxi)-2,6-dimetilpiridina (Exemplo 81a, 83 mg) em acetonitrila (2 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Éter de dietila foi adicionado até que cristalização ocorrece e a suspensão resultante foi agita20 da à temperatura ambiente durante 3,5 horas. O sólido foi em seguida removido através de filtragem, lavado com éter de dietila e seco a vácuo à temperatura ambiente para produzir o produto como um sólido branco (89 mg), m/e 512 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,50 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,62 (s, 2H), 5,14 - 5,08 (m, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,89 (ddd, 1H), 3,59 - 3,49 (m, 1H), 3,49 - 3,18 (m, 5H), 3,14 (d, 1H), 2,53 - 2,42 (m, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 8H), 2,29 - 2,23 (m, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 2H), 2,02 - 1,81 (m, 4H), 1,62 (s, 3H), 1,56 -1,47 (m, 4H), 1,47 -1,38 (m, 2H). Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira simiIar a aqueles descritos no Exemplo 81. ___
Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 82 Brometo de (3R)-3- o (DMSO) δ 8,52 - 468 {[2-piperidin-1 -il-2-(2- I Br 8,49 (m, 2H), 7,46 tienil)propanoil]óxi}-1 - U (dd, 1H), 7,30 (3-piridin-4-ilpropil)-1 - 7,27 (m, 2H), 7,08 azoniabici- (dd, 1H), 6,93 (dd, cb[2.2.2]octano (I- 1H), 5,12-5,07 (m, sômero 1) 1H), 3,84 (ddd, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,44- 3,26 (m, 2H), 3,26-3,13 (m, 3H), 3,06 (d, 1H), 2,59 (t, 2H), 2,50 2,41 (m, 2H), 2,39- 2,30 (m, 2H), 2,28- 2,21 (m, 1H), 2,01 1,79 (m, 6H), 1,60 (s, 3H), 1,55-1,46 (m,4H), 1,46 -1,37 (m, 2H). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 83 Ctoneto de (3R)-1- vo (DMSO) δ 8,09 - 507 [(3-fenil-1,2,4- tírYTs] 8,03 (m, 2H), 7,69- oxadiazol-5-il)metiO- Cl 7.60 (m, 3H), 7,39 3-{[2-piperidin-1 4-2- (dd, 1H), 7,06 (dd, (2- 1H), 6,87 (dd, 1H), tjenil)pnopanoil]óxi}-1 - 5,18-5,08 (m, 3H), azoniabici- 4,15 (ddd, 1H), do[2.2.2]octano (I- 3,81 - 3,72 (m, 1H), sômeno 1) 3,72 - 3,44 (m,4H), 2,48 - 2,40 (m, 2H), 2,39-2,26(m, 3H), 2,06-1,85 (m,4H), 1.61 (s, 3H), 1,53 1,35 (m, 6H). 84 Brometo de (3R)-1- vo Método (400 MHz DMSO) 551 (2-oxo-2-{[5- ôYí) tal como δ 11,49 (1H, s), (trifluorometil)piridin- N o exem¬ 8,79 (1H, s), 8,31 2-iOamino}etil)-3-{[2- V0 plo 23 (1H, dd), 8,22 piperidin-1 -il-2-(2- hnY^ 8,16 (1H, m), 7,49 tienil)propanoil]óxi}-1 - N^F (1H, dd), 7,09 (1H, azoniabici- dd), 6,96 (1H, dd), clo[2.2.2]octano (I- 5,20-5,15 (1H, m), sômero 1) 4,33 (2H, s), 4,15 4,06 (1H, m), 3,72 (1H, t), 3,67 - 3,55 (5H, m), 2,42-2,28 (3H, m), 2,09-1,88 (5H, m), 1,61 (3H, s), 1,56-1,38 (6H, m). Exemplo 85: Brometo de (3R)-3-{[2-piperidin-1-il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}propil)-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo (Isômero 1)
a) 2-(3-Bromopropóxi)-5-(trifluorometil)piridina
3-{[5-(Trifluorometil)piridin-2-il]óxi}propan-1-ol (0,235 g, 1,06
mmol) em diclorometano (11 mL) foi agitado e tratado com Nbromossucinimida (0,246 g, 1,38 mmol) seguido através de trifenilfosfina (0,315 g), em porções com resfriamento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Água foi adicionada e o produto foi 10 extraído em diclorometano (2x). A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre de sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O produto foi purificado por cromatografia de coluna empregando-se acetato de etila / iso-hexano (20/80) como eluente. Purificação repetida produziu o composto do subtítulo como um óleo incolor (0,137g).
m/e 284 [M]+
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,74 (1H, s), 7,47 (1H, dd), 6,63 (1H, d), 4,13 (2H, t), 3,42 (2H, t), 2,35 (2H, quinteto).
Exemplo 85: Brometo de (3R)-3-{[2-piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1- (3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo (Isômero 1) O composto do título foi obtido empregando-se o método do Exemplo 23 empregando 2-piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoato de (3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 1) e 2-(3-bromopropóxi)-5- (trifluorometil)piridina.
m/e 552 [M]+
1H RMN (400 MHz1 DMSO) δ 8,38 (1H, s), 7,70 (1H, dd), 7,46 (1H, d), 7,08 (1H, d), 6,92 (1H, dd), 6,57 (1H, d), 5,09 (1H, t), 4,01 - 3,90 (2H, m), 3,88 3,81 (1H, m), 3,49 (1H, t), 3,44 - 3,14 (5H, m), 3,08 (1H, d), 2,63 - 2,42 (2H, m), 2,39 - 2,31 (2H, m), 2,24 (1H, s), 2,10 - 1,79 (6H, m), 1,60 (3H, s), 1,55 1,38 (6H,m).
Exemplo 86: Brometo de (3R)-3-[(2-azepan-1-il-2-fenilpropanoil)óxi]-1- [2-(3-clorofenil)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
a) 2-Azepan-1-il-2-fenilpropanoato de metila Uma solução de 2-bromo-2-fenilpropanoato de metila (9 g) em acetonitrila (140 mL) foi tratada com azepano (9,2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida aquecida a 60°C durante 3 horas. A mistura resfriada foi vertida em água e em seguida extra5 ida em éter de dietila. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O óleo resultante foi purificado por cromatografia de flash empregando-se éter de dietila / isohexano (5:95) como eluente para produzir o composto do subtítulo como um óleo incolor (7,42g).
m/e 262 [M]+
1H RMN (399,824 MHz, CDCI3) δ 7,53 - 7,49 (2H, m), 7,33 - 7,21 (3H, m), 3,69 (3H, s), 2,68 - 2,60 (2H, m), 2,54 - 2,47 (2H, m), 1,67 - 1,51 (8H, m),
1,61 (3H, s).
b) (3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila 2-azepan-1-il-2-fenilpropanoato (Isômero 1 e 2)
2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoato de (3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3- ila foi preparado pelo método do Exemplo 1b empregando-se 2-azepan-1-il2-fenilpropanoato de metila (Exemplo 86a) e (R)-(-)-3-quinuclidinol. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea empregando-se dicloro20 metano / metanol (95:5) como eluente, seguido por dissolução em éter, filtragem e evaporação do solvente para produzir uma mistura dos compostos subtítulos como um óleo incolor, m/e 357 [M+H]+
A mistura de diastereômeros foi separada por hlpc quiral empregando-se um a coluna AD e um sistema isocrático de iso-hexano a 80%/ propan-2-ol a 20% para produzir o dois diastereômeros designados Isômero
1 e Isômero 2 em ordem de eluição:
Isômero 1, óleo incolor, tempo de retenção de 1,42 minutos em coluna quiralpak IA 50x4,6mm.
1H RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 7,57 (2H, d), 7,35 - 7,20 (3H, m), 4,82 4,74 (1H, m), 3,20 (1H, dd), 2,84 - 2,50 (10H, m), 1,95 - 1,87 (1H, m), 1,63 (3H, s), 1,72- 1,54 (10H, m), 1,39 - 1,25 (1H, m).
Isômero 2, óleo incolor, tempo de retenção de 3,50 minutos em coluna quiralpak IA 50x4,6mm.
1H RMN (399,824 MHz, CDCI3) δ 7,61 - 7,57 (2H, m), 7,33 - 7,28 (2H, m), 7,23 (1H, tt), 4,79 - 4,74 (1H, m), 3,10 (1H, ddd), 2,84 - 2,60 (6H, m), 2,57
2,49 (2H, m), 2,35 (1H, dt), 1,97 (1H, sexteto), 1,86 - 1,76 (1H, m), 1,63 (3H, s), 1,71 -1,46 (10H, m), 1,40-1,31 (1H, m).
Exemplo 86: Brometo de (3R)-3-[(2-azepan-1-il-2-fenilpropanoil)óxi]-1-[2-(3- clorofenil)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
O composto do título foi obtido empregando-se o método do Exemplo 23 empregando-se 2-azepan-1-il-2-fenilpropanoato de (3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 86b, Isômero 1) e 1-(2-bromoetil)-3- clorobenzeno. m/e 495 [M+]
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,54 (2H, d), 7,46 (1H, s), 7,42 - 7,34 (4H, m),
7,32 - 7,26 (2H, m), 5,14 - 5,09 (1H, m), 3,97 - 3,89 (1H, m), 3,61 - 3,52 (1H, m), 3,50 - 3,38 (4H, m), 3,29 - 3,14 (2H, m), 3,06 - 2,95 (2H, m), 2,68 - 2,58 (2H, m), 2,55 - 2,46 (2H, m), 2,26 (1H, s), 2,04 - 1,74 (4H, m), 1,67 - 1,48 (8H, m), 1,59 (3H, s).
Exemplo 87: brometo de (3R)-3-[(2-azepan-1-il-2-fenilpropanoil)óxi]-1-[2- (3-clorofenil)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 2)
O composto do título foi obtido empregando-se o método do E
xemplo 23 empregando-se 2-azepan-1-il-2-fenilpropanoato de (3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 86b) isômero 2, e 1-bromo-3-(2- cloroetil)benzeno. m/e 495 [M+]
1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,56 - 7,52 (2H, m), 7,45 - 7,33 (5H, m), 7,31
7,25 (2H, m), 5,17 - 5,11 (1H, m), 3,92 - 3,84 (1H, m), 3,59 - 3,50 (1H, m),
3,48 - 3,33 (4H, m), 3,26 - 3,16 (1H, m), 3,14 (1H, d), 2,95 (2H, dd), 2,69 2,50 (4Η, m), 2,24 (1H, s), 2,04 - 1,76 (4Η, m), 1,66 - 1,47 (8Η, m), 1,61 (3Η, s).
Os compostos seguintes foram preparados empregando-se o Exemplo 86b: 2-azepan-1-il-2-fenilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct3-ila, Isômeros 1 ou 2 empregando-se um procedimento análogo para aqueIes descritos para o exemplo 86.___
Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 88 Brometo de p Método tal (400 MHz, DMSO) δ 508 (3RKH(2- οΥφ como o 10,76 (1H, s), 7,60 - 7,52 azepan-14-2- V exemplo 23 (3H, m), 7,45 - 7,34 (3H, fenilpropano- ÇT m), 7,27 (2H,t), 6,99 (1H, il)óx0-1-{2-[(3- F td), 5,19 - 5,14 (1H, m), fluorofe- 4,23 (2H, s), 4,13 - 4,05 nil)amino]-2- (1H, m), 3,74 - 3,52 (6H, oxoetil}-1- m), 2,69 - 2,57 (2H, m), azoniabid- 2,29 (1H, s), 2,08 - 1,85 cb[2.2.2]octa (4H, m), 1,60 (3H,s), 1,66 no (Isômero -1,45 (9H, m). 2) 89 Ctoneto de p Método (400 MHz, DMSO) δ 490 (3R)-H2- CrV0T^ como e- 10,78 (1H, s), 7,59 Anilino-2- V xempb 23 (2H,dd), 7,53 (2H, dd), oxoetil)-3-[(2- CT 7,37 (4H, td), 7,26 (1H, t), azepan-1-il-2- 7,14 (1H, t), 5,19 - 5,14 fenilpropano- (1H, m), 4,25 (2H, s), 4,15 il)óxi>1- -4,06 (1H, m), 3,75-3,50 azoniabici- (5H, m), 2,69 - 2,57 (2H, do[2.2.2]octa m), 2,55 - 2,44 (2H, m), no (Isômero 2,28 (1H, s), 2,08 - 1,82 2) (4H, m), 1,60 (3H, s), 1,67 -1,46 (8H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN IMl+ 90 Brometo de P Método tal (400 MHz, DMSO) δ 481 (3RKH(2- oVo como o 11,69 (1H, s), 8,90 (1H, azepan-l-i^- v exempb 23 s), 7,53 (2H, d), 7,37 (2H, fenilpropano- l t), 7,28 (1H, t), 6,89 (1H, il)óxi]-1-[2- N^/NH d), 5,18 - 5,13 (1H, m), cr (isoxazol-3- 4,28 (2H, t), 4,14 - 4,05 ilamino)-2- (1H, m), 3,73 - 3,49 (5H, oxoetiO-1- m), 2,69 - 2,57 (2H, m), azoniabici- 2,56 - 2,46 (2H, m), 2,28 do[2.2.2]octa (1H, s), 2,09 - 1,82 (4H, no (Isômero m), 1,60 (3H, s), 1,66 2) 1,46 (8H, m). 91 Brometo de O Método tal (400 MHz, DMSO) δ 506 (3Ry3r[(2- \ N --- como o 11,24 (1H, s), 9,14 (1H, azepan-1-il-2- exempb 23 s), 8,36 (1H, s), 7,54 (2H, fenilpropano- d), 7,37 (2H, t), 7,27 (1H, il)óx0-1-[2-[(5- t), 5,16 (1H, t), 4,30 (2H, metilpirazin-2- s), 4,15 - 4,06 (1H, m), il)amino>2- 3,74-3,48 (5H, m), 2,69- oxoetil}-1- 2,57 (2H, m), 2,55 - 2,42 azoniabici- (2H, m), 2,48 (3H,s), 2,29 do[2.2.2]octa (1H, s), 2,08 - 1,85 (4H, no (Isômero m), 1,67 - 1,46 (8H, m), 2) 1,60 (3H,s). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN M+ 92 Brometo de P Método tal (400 MHz1 DMSO) 57,54 479 (3Ry3r[(2- oV Φ como o (2H, dd), 7,43 - 7,36 (3H, Azepan-14-2- ,-O exempb 23 m), 7,29 (1H, tt), 7,21 fenilpropano- 7,08 (3H, m), 5,14 (1H11), il)óxi]-1-[2-(3- 3,92 - 3,85 (1H, m), 3,59- fluorofenil)etil}- 3,50 (1H, m), 3,49 - 3,34 1- (4H, m), 3,25 - 3,10 (2H, azoniabid- m), 2,96 (2H, dd), 2,68 do[2.2.2]octa 2,55 (3H, m), 2,24 (1H, s), no (Isômero 2,03 - 1,74 (5H, m), 1,61 2) (3H, s), 1,67 - 1,46 (8H, m). 93 Brometo de P Método tal (400 MHz, DMSO) 57,56 461 (3RKH(2- OyT^i como o - 7,53 (2H, m), 7,41-7,33 azepan-1-il-2- Cj exempb 23 (4H, m), 7,31 - 7,25 (4H, fenilpropano- O m), 5,16 - 5,11 (1H, m), il)óx0-1-(2- 3,93 - 3,85 (1H, m), 3,60- feniletil>-1- 3,51 (1H, m), 3,48 - 3,36 azoniabid- (4H, m), 3,26 - 3,09 (2H, do[2.2.2]octa m), 2,95 - 2,88 (2H, m), no (Isômero 2,68-2,56 (2H, m), 2,56- 2) 2,44 (2H, m), 2,24 (1H, s), 2,04-1,77 (4H, m), 1,61 (3H, s), 1,67 - 1,45 (8H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN [M]+ 94 Brometo de p Método tal (400 MHz, DMSO) 57,53 475 (3Ry&[(2- OYÇ) como o (2H, d), 7,33 (4H,t), 7,28- azepan-1-il-2- exempb 23 7,20 (4H, m), 5,09 - 5,04 fenilpropano- (1H, m), 3,89 - 3,81 (1H, il)óxQ-1 -(3- m), 3,51 - 3,42 (1H, m), fenilpropil)-1- 3,41 - 3,26 (2H, m), 3,25- azoniabid- 3,18 (2H, m), 3,14 - 3,01 do[2.2.2]octa (2H, m), 2,63 - 2,54 (3H, no (Isômero m), 2,54 - 2,43 (3H, m), 1) 2,22 (1H, s), 1,97 - 1,73 (6H, m), 1,65 -1,47 (8H, m), 1,58 (3H, s). 95 Brometo de O Método tal (400 MHz, DMSO) 57,53 475 (3/?KH(2- Ofj como o (2H, dd), 7,36 - 7,30 (4H, azepan-1-il-2- exempb 23 m), 7,26 - 7,21 (3H, m), fenilpropano- 7,17 (1H, t), 5,10 - 5,05 il)óxíl-1-(3- (1H, m), 3,82 - 3,75 (1H, fenilpropil)-1- m), 3,48 - 3,24 (3H, m), azoniabid- 3,23 - 3,02 (3H, m), 2,92 do[2.2.2]octa (1H, d), 2,63 - 2,44 (6H, no (Isômero m), 2,21 (1H, s), 2,01 2) 1,72 (6H, m), 1,59 (3H, s), 1,65-1,46 (8H, m). Ex Nome Estrutura Nota 1HRMN M+ 96 Brometo de p Método tal (400 MHz, DMSO) 58,48 476 (3RKH(2- aVi$ como o - 8,45 (2H, m), 7,67 (1H, azepan-14-2- exempb 23 dt), 7,53 (2H, dd), 7,37 fenilpropano- (1H, ddd), 7,33 (2H, t), il)óx0-1-<3- 7,17 (1H, t), 5,11 - 5,05 piridin-3- (1H, m), 3,79 (1H, ddd), (IpfopiI)-I - 3,49 - 3,25 (3H, m), 3,25 azoniabici- 3,02 (3H, m), 2,93 (1H, do[2.2.2]octa d), 2,63 - 2,53 (4H, m), no (Isômero 2,53 - 2,44 (2H, m), 2,21 2) (1H, s), 2,00 - 1,73 (6H, m), 1,65 - 1,45 (8H, m), 1,59 (3H, s). 97 Brometo de p Método tal (400 MHz, DMSO) 57,54 491 (3RKH(2- οΥφ como o (2H, dd), 7,38 (2H,t), 7,34 azepan-1-il-2- y exempb 23 - 7,26 (3H, m), 6,99-6,91 fenilpropano- ó (3H, m), 5,13 - 5,08 (1H, il)óxi]-1-(3- m), 4,01 (2H, t), 3,90 fenoxipropil)- 3,83 (1H, m), 3,55 - 3,27 1- (5H, m), 3,16 (1H, q), azoniabid- 3,06 (1H, d), 2,69 - 2,56 do[2.2.2]octa (2H, m), 2,55 - 2,31 (2H, no (Isomero m), 2,22 (1H, s), 2,09 2) 1,76 (6H,m), 1,61 (3H,s), 1,66-1,47 (8H, m). Exemplo 98: Brometo de (3R)-1-[2-(3-clorofenil)etil]-3-[(2-fenil-2-
tiomorfolin-4-ilpropanoil)óxi]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1) a) 2-Fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoato de metila (Isômeros 1 e 2)
2-Bromo-2-fenilpropanoato de metila (9 g) em acetonitrila (150 mL) foi tratado com tiomorfolina (4,5 mL) e trietilamina (5,1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida aquecida a 5 65°C durante 4 horas. Ela foi vertida em água e extraída com éter de dietila. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O óleo resultante foi purificado por cromatografia instantânea empregando-se éter de dietila /iso-hexano (5:95) como eluente para produzir o composto do subtítulo como um óleo incolor que so10 Iidificou (6,6g). A mistura de enantiômeros foi separada por hlpc quiral empregando-se uma coluna OJ-H e um sistema isocràtico de iso-hexano a 80% / propan-2-ol a 20% para produzir o dois enantiômeros designados, Isômero
1 e Isômero 2 em ordem de eluição::
Isômero 1, óleo incolor, tempo de retenção 1,43 minutos em coluna OJ-H Chiralcel 50x4,6mm.
1H RMN (399,824 MHz1 CDCI3) δ 7,52 - 7,48 (2H, m), 7,35 - 7,30 (2H, m),
7,28 - 7,23 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,87 - 2,81 (2H, m), 2,75 - 2,65 (6H, m),
1,60 (3H, s).
Isômero 2, óleo incolor, tempo de retenção 3,60 minutos em coluna OJ-H Chiralcel 50x4,6mm.
1H RMN (399,824 MHz, CDCI3) δ 7,52 - 7,48 (2H, m), 7,35 - 7,30 (2H, m), 7,28 - 7,23 (1H1 m), 3,69 (3Η, s), 2,89 - 2,80 (2Η, m), 2,76 - 2,65 (6Η, m),
1,60 (3Η, s).
b) 2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 1)
O composto de subtítulo foi preparada pelo método do Exemplo
1b empregando-se 2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoato de metila (Exemplo 98a, Isômero 1) e (R)-(-)-3-quinuclidinol. O produto foi purificado por cromatografia instantânea empregando-se diclorometano/metanol (95:5) como eluente, seguido através de dissolução em éter, filtragem e evaporação do sol10 vente para produzir composto subtítulo como um óleo incolor, m/e 361 [M+H]+
1H RMN (399,824 MHz, CDCI3) δ 7,58 (2H, dd), 7,32 (2H, t), 7,28 - 7,23 (1H, m), 4,78 - 4,73 (1H, m), 3,14 - 3,07 (1H, m), 2,87 - 2,63 (12H, m), 2,40 (1H, d), 1,94- 1,89 (1H, m), 1,74- 1,63 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,55- 1,44 (1H, m), 1,38- 1,28(1 H, m).
Exemplo 98: Brometo de (3R)-1-[2-(3-clorofenil)etil]-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin
4-ilpropanoil)óxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
O composto do título foi obtido empregando-se o método do Exemplo 23 empregando-se 2-Fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoato de (3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 98b, isômero 1) e 1-(2-bromoetil)-3- clorobenzeno. m/e 499 [M+]
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,55 (2H, d), 7,46 - 7,25 (7H, m), 5,15 - 5,08 (1H, m), 3,94 - 3,82 (1H, m), 3,61 - 3,15 (7H, m), 3,03 - 2,91 (2H, m), 2,79 2,59 (8H, m), 2,29 - 2,18 (1H, m), 2,05 - 1,70 (4H, m), 1,60 (3H, s).
Exemplo 99: Brometo de (3/?)-1-[2-(3-clorofenil)etil]-3-[(2-fenil-2- tiomorfolin-4-ilpropanoil)óxi]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 2) a) 2-Fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 2)
O composto do subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 1b empregando-se 2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoato de metila (Exemplo 5 98b, isômero 2) e (R)-(-)-3-quinuclidinol. O produto foi purificado por cromatografia de flah empregando-se diclorometano/metanol (95:5) como eluente, seguido através de dissolução em éter, filtragem e evaporação do solvente para produzir composto subtítulo como um óleo incolor, m/e 361 [M+H]+
1H RMN (399,824 MHz, CDCI3) δ 7,59 - 7,55 (2H, m), 7,35 - 7,29 (2H, m),
7,28 - 7,23 (1H, m), 4,76 - 4,71 (1H, m), 3,16 (1H, ddd), 2,89 - 2,64 (12H, m), 2,53 (1H, d), 1,90 (1H, sexteto), 1,69 - 1,58 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,53 - 1,42 (1H, m), 1,37- 1,27 (1H, m).
Exemplo 99: Brometo de (3R)-1-[2-(3-clorofenil)etil]-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin4-ilpropanoil)óxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 2)
O composto do título foi obtido empregando-se o método do Exemplo 23 empregando-se 2-Fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoato de (3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 99a, isômero 2) e 1-(2-bromoetil)-3- clorobenzeno.
m/e 499 [M+]
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,61 - 7,57 (2H, m), 7,48 - 7,46 (1H, m), 7,43 7,34 (4Η, m), 7,33 - 7,28 (2Η, m), 5,10 - 5,05 (1Η, m), 3,95 - 3,86 (1Η, m),
3,62 - 3,52 (1Η, m), 3,51 - 3,28 (5Η, m), 3,24 - 3,14 (1H, m), 3,09 - 2,94 (2Η, m), 2,79-2,61 (8Η, m), 2,21 (1H,s), 2,02 - 1,63 (4Η, m), 1,58 (3H, s).
Os compostos seguintes foram preparados empregando-se o Exemplo 98b: 2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoato de (3/?)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 1) ou Exemplo 99a: 2-fenil-2-tiomorfolin-4- ilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 2) empregando-se
Ex Nome Estrutura Nota 1H RMN [M]+ 100 Brometo de O Método (400 MHz, DMSO) 512 (3f?)-1-{2-[(3- \ N--- tal como δ 10,74 (1H, s), .---, O -f*. Fluorofe- (jí 'S) o exem¬ 7,60 - 7,53 (3H, nil)amino]-2- V plo 23 m), 7,45 - 7,35 oxoetil}-3-[(2- (3H, m), 7,31 fenil-2- Çf 7,25 (2H, m), 6,99 tiomorfolin-4- T (1H, td), 5,19 F ilpropanoil)óxi]- 5,14 (1H, m), 4,22 1- (2H, s), 4,12-4,05 azoniabici- (1H, m), 3,74 clo[2.2.2]octan 3,50 (5H, m), 2,79 o (Isômero 1) - 2,72 (2H, m), 2,71 - 2,59 (6H, m), 2,27 (1H, s), 2,07 - 1,78 (4H, m), 1,59 (3H, s). Ex Nome Estrutura Nota 1H RMN [M]+ 101 Brometo de P Método (400 MHz1 DMSO) 496 (3R)-1-[2-Oxo- oVfí) tal como δ 11,68 (1H, s), 2-(piridazin-3- V o exem¬ 9,06 (1H, dd), 8,24 ilamino)etil]-3- rV" plo 23 (1H, d), 7,79 (1H, [(2-fenil-2- N seguido dd), 7,58 - 7,53 tiomorfolin-4- por meio (2H, m), 7,38 (2H, ilpropanoil)óxi]- de purifi¬ t), 7,29 (1H, t), 1- cação 5,18 - 5,13 (1H, azoniabici- por cro¬ m), 4,34 (2H, s), clo[2.2.2]octan matogra¬ 4,14 - 4,06 (1H, o (Isômero 1) fia ins¬ m), 3,75 - 3,49 tantânea (5H, m), 2,78 empre¬ 2,60 (6H, m), 2,27 gando-se (1H,s), 2,07-1,78 meta- (6H, m), 1,59 (3H, nol/diclo- s). rometano como eluente 102 Brometo de P Método 1H RMN (400 485 (3R)-1-[2- oVt$) tal como MHz, DMSO) δ (lsoxazol-3- V o exem¬ 11,69 (1H, s), 8,90 ilamino)-2- N^NH plo 23 (1H, d), 7,55 (2H, oxoetil]-3-[(2- cU d), 7,38 (2H, t), fenil-2- 7,30 (1H, tt), 6,91 tiomorfolin-4- (1H, d), 5,15 (1H, ilpropanoil)óxi]- t), 4,28 (2H, t), 1- 4,12 - 4,04 (1H, azoniabici- m), 3,73 - 3,49 clo[2.2.2]octan (6H, m), 2,79 o (Isômero 1) 2,60 (6H, m), 2,26 (1H, s), 2,06 - 1,77 (5H, m), 1,59 (3H, s). Ex Nome Estrutura Nota 1H RMN [M]+ 103 Brometo de P Método (400 MHz, DMSO) 465 (3R)-1-(2- οΥ·@ tal como δ 7,57 - 7,54 (2H, feniletil)-3-[(2- o exem¬ m), 7,42 - 7,25 fenil-2- plo 23 (8H, m), 5,11 (1H, tiomorfolin-4- t), 3,93 - 3,85 (1H, ilpropanoil)óxi]- m), 3,56 (1H1 t), 1- 3,49 - 3,34 (2H, azoniabici- m), 3,30 - 3,17 clo[2.2.2]octan (3H, m), 2,95 (2H, o (Isômero 1) t), 2,79 - 2,59 (8H, m), 2,22 (1H, s), 2,03 - 1,70 (5H, m), 1,60 (3H,s). 104 Brometo de p Método (400 MHz, DMSO) 479 (3R)-1-(3- tal como δ 7,54 (2H, d), fenilpropil)-3- o exem¬ 7,37 - 7,31 (4H, [(2-fenil-2- plo 23 m), 7,27 - 7,19 tiomorfolin-4- (4H, m), 5,05 (1H, ilpropanoil)óxi]- t), 3,83 - 3,75 (1H, 1- m), 3,50 - 3,39 azoniabici- (1H, m), 3,38 clo[2.2.2]octan 3,23 (1H1 m), 3,23 o (Isômero 1) - 2,97 (4H, m), 2,76 - 2,59 (8H, m), 2,56 (2H, t), 2,19 (1H, s), 1,97- 1,73 (7H, m), 1,58 (3H, s). Ex Nome Estrutura Nota 1H RMN [M]+ 105 Brometo de P Método (400 MHz, DMSO) 479 (3R)-1-(3- OVçi tal como δ 7,58 - 7,55 (2H, fenilpropil)-3- o exem¬ m), 7,34 (4H, dd), [(2-fenil-2- plo 23 7,28 - 7,21 (4H, tiomorfolin-4- m), 5,04 - 4,99 ilpropanoil)óxi]- (1H, m), 3,86 1- 3,79 (1H, m), 3,51 azoniabici- - 3,42 (1H, m), clo[2.2.2]octan 3,40 - 3,28 (2H, o (Isômero 2) m), 3,28 - 3,15 (3H, m), 3,13 3,02 (1H, m), 2,78 - 2,54 (10H, m), 2,18 (1H, s), 1,97- 1,64 (6H, m), 1,57 (3H, s). 106 Brometo de p Método (400 MHz, DMSO) 480 (3/?)-3-[(2- oV$] tal como δ 8,48 (1H, d), fenil-2- o exem¬ 8,46 (1H, dd), 7,68 tiomorfolin-4- plo 23 (1H, dt), 7,54 (2H, ilpropanoil)óxi]- dd), 7,39 - 7,35 1-(3-piridin-3- (1H, m), 7,34 (2H, ilpropíl)-1- t), 7,22 (1H, t), azoniabici- 5,08 - 5,03 (1H, clo[2.2.2]octan m), 3,83 - 3,75 o (Isômero 1) (1H, m), 3,49 3,39 (1H, m), 3,39 - 3,24 (1H, m), 3,24 - 2,99 (5H, m), 2,76 - 2,55 (10H, m), 2,19 (1H, s), 1,97-1,71 (6H, m), 1,58 (3H, s). Ex Nome Estrutura Nota 1H RMN [M]+ 107 Brometo de o Método (400 MHz, DMSO) 495 (3/?)-1-(3- \ N---' tal como δ 7,55 (2H, d), fenoxipropil)-3- oVt$ o exem¬ 7,38 (2H, t), 7,34 [(2-fenil-2- N plo 23 7,27 (3H, m), 6,99 tiomorfolin-4- - 6,91 (3H, m), ilpropanoil)óxi]- Ò 5,08 (1H1 t), 4,02 1- (2H, t), 3,91 - 3,82 azoniabici- (1H, m), 3,55 clo[2.2.2]octan 3,45 (1H, m), 3,44 o (Isômero 1) - 3,32 (2H, m), 3,29 (2H, s), 3,23 3,10 (2H, m), 2,78 - 2,60 (7H, m), 2,21 (1H, s), 2,12- 2,02 (2H, m), 1,99 - 1,70 (5H, m), 1,60 (3H, s). 108 Brometo de O Método (400 MHz, DMSO) 529 (3f?)-1-{2-[(4- V o tal como δ 7,52 (2H, m), clorobenzi- oVt?) o exem¬ 7,45 - 7,41 (2H, la)óxi]etil}-3- N plo 23 m), 7,39 - 7,26 J [(2-fenil-2- r-° (5H, m), 5,10 tiomorfolin-4- Á 5,04 (1H, m), 4,48 ilpropanoil)óxi]- 9 (2H, s), 3,96 - 3,88 1- I (1H, m), 3,88 Cl azoniabici- 3,75 (2H, m), 3,58 clo[2.2.2]octan - 3,35 (5H, m), o (Isômero 1) 3,27 - 3,19 (2H, m), 2,76 - 2,58 (8H, m), 2,21 (1H, s), 2,02- 1,73 (4H, m), 1,57 (3H, s). Exemplo 109: Brometo de (3f?)-1-{2-[(3-fluorofenil)(metil)amino]-2-
oxoetil}-3-{[2-piperidin-1-H-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1) ί
\\
S
F
a) 2-Bromo-N-(3-fluorofenil)-N-metilacetamida
Br
F
Uma solução de brometo de bromoacetila (0,35 mL) em diclorome
tano (10 mL) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos a uma mistura agitada de 3-flúor-N-metilanilina (0,45 mL) e bicarbonato de sódio sólido (1,07 g) 5 em diclorometano (90 mL) à temperatura ambiente, completando a adição com lavagem de diclorometano (1 mL). A mistura foi agitada durante a noite, em seguida lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo para fornecer o produto do subtítulo como óleo incolor (0,94 g).
3,68 (s, 2H), 3,31 (s, 3H).
b) Brometo de (3ft)-1-{2-[(3-fluorofenil)(metil)amino]-2-oxoetil}-3-{[2-piperidin
1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Isômero 1) (Exemplo 57b, 77 mg) e 2-bromo-N-(3- 15 fluorofenil)-N-metilacetamida (Exemplo 109a, 57 mg) em acetonitrila (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durate 3 noites. Éter de dietila foi adicionado até que a cristalização começasse a ocorrer e a suspensão resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O sólido foi em seguida removido através de filtragem, lavado com éter de dietila e seco a vácuo à tempera20 tura ambiente para produzir o produto como um sólido branco (89 mg).
H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,43 (dd, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 7,04 (dt, 1H),
Uma solução de 2-piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoato de (3f?)-1- m/e 514 [M]+
1H RMN (400 MHz1 DMSO @ 90°C) δ 7,56 - 7,48 (m, 1H), 7,43 (dd, 1H),
7,32 - 7,20 (m, 3H), 7,06 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 5,17 - 5,12 (m, 1H), 4,14
4,02 (m, 3H), 3,73 - 3,48 (m, 5H), 3,21 (s, 3H), 2,55 - 2,45 (m, 2H), 2,44
2,36 (m, 2H), 2,33 - 2,26 (m, 1H), 2,06 - 1,84 (m, 4H), 1,62 (s, 3H), 1,56
1,48 (m, 4H), 1,48-1,39 (m, 2H).
Exemplo 110: Cloreto de (3/?)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2- piperidin-1-ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
A (2S)-2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 2b, Isômero 1, 400 mg) em acetonitrila (3 mL) foi adicionado 1-(2- cloroetil)-4-fluorobenzeno (222 mg) e a mistura aquecida a 80°C durante 20
agitar durante 15 minutos o sólido foi coletado através de filtragem (350mg).
O sólido foi recristalizado por dissolução na quantidade mínima de acetonitri
Ia quente em seguida à adição de éter de dietila até que turvação leve ocorresse. Depois de resfriar durante a noite à temperatura ambiente os cristais foram coletados através de filtragem (290 mg), ponto de fusão 202-205°C. m/e 465 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,58 - 7,54 (2H, m), 7,40 - 7,32 (4H, m), 7,31
7,26 (1H, m), 7,23 - 7,16 (2H, m), 5,14 - 5,09 (1H, m), 3,95 - 3,85 (1H, m),
3,62 - 3,51 (1H, m), 3,50 - 3,36 (4H, m), 3,25 - 3,16 (2H, m), 2,95 (2H, t),
2,48 - 2,31 (4H, m), 2,24 - 2,18 (1H, m), 2,02 - 1,69 (4H, m), 1,57 (3H, s),
Cl
F
horas. À solução esfriada foi adicionado éter de dietila (10 mL) e depois de 10
1,56 -1,48 (4Η, m), 1,47 -1,40 (2Η, m).
Exemplo 111: Brometo de (3/?)-3-[(2-azepan-1-il-2-fenilpropanoil)óxi]-1-[2- (isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Isômero 1)
O composto do título foi obtido empregando-se o método do Exemplo 23 empregando-se 2-azepan-1-il-2-fenilpropanoato de (3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 86b, Isômero 1) e 2-bromo-N-isoxazol-3- ilacetamida. m/e 481 [M+]
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,72 (1H, s), 8,90 (1H, s), 7,54 (2H, d), 7,36 (2H, t), 7,28 (1H, t), 6,91 (1H, d), 5,19 - 5,14 (1H, m), 4,32 (2H, dd), 4,17 4,09 (1H, m), 3,77 - 3,54 (5H, m), 2,68 - 2,60 (2H, m), 2,56 - 2,45 (2H, m),
2,26 (1H, s), 2,05 - 1,71 (4H, m), 1,58 (3H, s), 1,69 - 1,49 (8H, m).
Exemplo 112: Brometo de (3/?)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-{[(2R)-2-fenil-2- piperidin-1-ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
'N
Br O composto do título foi obtido empregando-se o método do Exemplo 23 empregando-se (2R)-2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de (3f?)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 3a, Isômero 2) e 1-(2-bromoetil)-4- fluorobenzeno.
m/e 465 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,60 - 7,55 (2H, m), 7,40 - 7,34 (4H, m), 7,31
7,26 (1H, m), 7,23 - 7,17 (2H, m), 5,11 - 5,04 (1H, m), 3,96 - 3,89 (1H, m),
3,62 - 3,53 (1H, m), 3,49 - 3,40 (4H, m), 3,34-3,28 (1H, m), 3,25 - 3,14 (2H, m), 2,47 - 2,40 (2H, m), 2,39 - 2,32 (2H, m), 2,26 - 2,20 (1H, m), 2,02 - 1,67 (4H, m), 1,61 - 1,50 (7H, m), 1,48 - 1,40 (3H, m).
Dados da Forma Física Descrição das Figuras
Figura 1: Padrão de difração de pó de raios X da Forma A do Exemplo 44 Figura 2: Padrão de difração de pó de raios X da Forma A do Exemplo 57 Figura 3: Padrão de difração de pó de raios X da Forma A do Exemplo 90 Detalhes de Instrumentos:
Os dados de XRPD foram coletados empregando-se ou uma máquina PANaIyticaI CubiX PRO ou uma máquina Philips X-Pert MPD.
XRPD - PANaIvticaI CubiX PRO Os dados foram coletados com uma máquina PANaIyticaI CubiX
PRO em configuração Θ-Θ sobre a faixa de varredura de 2Θ de 2° a 40° com exposição de 100 segundos por incremento de 0,02°. Os raios X foram gerados por um tubo de focagem fino longo de cobre operado a 45kV e 40mA.
O comprimento de onda dos raios X de cobre foi 1,5418 Â. Os dados foram 25 coletados em suportes de base zero nos quais ~ 2mg do composto foram colocados. O suporte era feito de um único cristal de silício, o qual foi cortado ao longo de um plano não difrativo e em seguida polido com um acabamento opticamente uniforme. Os raios X incidentes sobre esta superfície foram neutralizados por extinção de Bragg.
Philips X-Pert MPD
Os dados foram coletados empregando-se uma máquina Philips X-Pert MPD em configuração Θ-2Θ sobre a faixa de varredura de 2Θ de 2o a 40° com exposição de 100 segundos por incremento de 0,03°. Os raios X foram gerados por um tubo de focagem fino longo de cobre operado a 45kV e 40mA. Os comprimentos de onda dos raios X de cobre foram 1,5405Â (Kd). Os dados foram coletados em suportes de base zero nos quais ~ 2mg 5 do composto foram colocados. O suporte era feito de um único cristal de silício, o qual foi cortado ao longo de um plano não difrativo e em seguida polido com um acabamento opticamente uniforme. Os raios X incidentes sobre esta superfície foram neutralizados por extinção de Bragg.
Os termogramas de DSC foram medidos empregando-se um 10 Calorímetro Diferencial de Varredura TA Q1000, com cadinhos de alumínio e tampas perfuradas. Os pesos das amostras variaram entre 0,5 a 5 mg. O procedimento foi executado sob um fluxo de gás de nitrogênio (50 ml/minuto) e à temperatura aplicada de 25 a 300°C a uma taxa constante de aumento de temperatura de 10°C por minuto.
Os termogramas de TGA foram medidos empregando-se um
Analisador Termogravimétrico TA Q500, com cadinhos de platina. Os pesos das amostras variaram entre 1 e 5 mg. O procedimento foi executado sob um fluxo de gás de nitrogênio (60 ml/minuto) e à temperatura aplicada de 25 a 300°C a uma taxa constante de aumento de temperatura de 10°C por minuto.
Perfis de GVS foram medidos empregando-se um instrumento de Absorção de Vapor Dinâmico DVS-1. A amostra sólida, aproximadamente
1 a 5 mg, foi colocada em um recipiente de vidro e o peso da amostra foi registrado durante um método de etapa de ciclo dual (40 a 90 a 0 a 90 a 0% de umidade relativa (RH), em etapas de 10% de RH).
Preparação do brometo do Exemplo 44: Forma Cristalina A de (3f?)-1-í2-
(4-fluorofenil)etil1-3-ir(2S)-2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil1óxiM
azoniabiciclof2.2.21octano
(2S)-2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoato de (3R)-1-
azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 2b, Isômero 1, 3 g) em acetonitrila (25 mL) foi tratado com 1-(2-bromoetil)-4-fluorobenzeno (2,384 g) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi concentrada até a secura, e o resíduo purificado em eluição de sílica-gel com metanol a 10% em diclorometano. O produto contendo as frações foi combinado, concentrado até a secura e o resíduo de espuma redissolvidos em acetonitrila (20 mL). À solução foi adicionada éter de dietila (40 mL) e o sólido resultante 5 coletado através de filtragem. O sólido foi dissolvido em acetona quente (75 mL) e em seguida deixado resfriar durante a noite. O sólido resultante foi coletado através de filtragem e seco a 50°C para fornecer o composto do título (3,70 g). m/e 465 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,58 - 7,54 (2H, m), 7,40 - 7,32 (4H, m), 7,31
7,26 (1H, m), 7,23 - 7,16 (2H, m), 5,14 - 5,09 (1H, m), 3,95 - 3,85 (1H, m),
3,62 - 3,51 (1H, m), 3,50 - 3,36 (4H, m), 3,25 - 3,16 (2H, m), 2,95 (2H, t),
2,48 - 2,31 (4H, m), 2,24 - 2,18 (1H, m), 2,02 - 1,69 (4H, m), 1,57 (3H, s),
1,56 - 1,48 (4H, m), 1,47 -1,40 (2H, m).
Análise do brometo do Exemplo 44: Forma Cristalina A de (3/?)-1-Γ2-(4- fluorofenil)etill-3-(r(2S)-2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoillóxi)-1- azoniabicicloí2.2.21octano
Uma amostra da Forma cristalina A do brometo do Exemplo 44 obtida pelo procedimento descrito acima foi analisada por XRPD (medida empregando-se PANaIyticaI CubiX PRO), DSC e TGA.
A temperatura de fusão da Forma A do brometo do Exemplo 44 conforme determinada por DSC produziu uns eventos endotérmicos duplos que ocorrem a 171°C (1o começo) e 183°C (2o começo) (±2°C). A perda de peso observada antes da fusão por TGA foi insignificante. A determinação 25 de GVS produziu aumento de 0,1% em peso (% de p/p) a 80% de RH (±0,2%).
Um espectro de XRPD da Forma A do brometo do Exemplo 44 é apresentado na Figura 1.
Preparação do brometo do Exemplo 57: Forma Cristalina A do brometo de (3/?)-1-r2-(3-Clorofenihetil1-3-U2-piperidin-1-il-2-(2-
tienil)propanoil1óxi>-1-azoniabiciclof2.2.21octano Hsomero 1)
2-Piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoato de (3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila (Exemplo 57b, Isômero 1, 0,5 g) em acetonitrila (3 mL) foi tratado com 1-(2-bromoetil)-3-clorobenzeno (0,35 g) e a mistura agitada e aquecida a 80°C durante 4 horas. A mistura foi concentrada até a secura, e o resíduo purificado em eluição de sílica-gel com metanol a 5% em 5 diclorometano. O produto da coluna foi triturado com éter de dietila para fornecer o composto do título como A sólido incolor (160 mg), m/e 487 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,51 (1H, dd), 7,48 - 7,44 (1H, m), 7,41 - 7,32 (2H, m), 7,32 - 7,27 (1H, m), 7,10 (1H, dd), 6,97 (1H, dd), 5,17 - 5,13 (1H, m), 3,95 - 3,88 (1H, m), 3,65 - 3,56 (1H, m), 3,50 - 3,40 (4H, m), 3,33 - 3,26 (1H, m), 3,24 - 3,16 (1H, m), 3,04 - 2,97 (2H, m), 2,51 - 2,42 (2H, m), 2,41
2,32 (2H, m), 2,31 - 2,23 (1H, m), 2,04 - 1,83 (4H, m), 1,62 (3H, s), 1,56
1,38 (6H, m).
Análise do brometo do Exemplo 57: Forma Cristalina A de (3/?)-1-Γ2-(3- Clorofenil)etil1-3-{r2-piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoil1óxi}-1- azoniabiciclor2.2.21octano (Isômero 1)
Uma amostra da Forma cristalina A do brometo do Exemplo 57 obtida pelo procedimento descrito acima foi analisada por XRPD (medida empregando-se Philips X-Pert MPD), DSC e TGA.
A temperatura de fusão da Forma A do brometo do Exemplo 57
conforme determinada por DSC foi constatada ser 143°C (começo) (±2°C). A perda de peso observada antes da fusão por TGA foi insignificante, cerca de
0,4%. A determinação de GVS produziu um 1,2% de aumento de peso (% de p/p) a 80% de RH (±0,2%).
Um espectro de XRPD de Forma A de brometo de Exemplo 57 é
apresentado na Figura 2.
Preparação do brometo do Exemplo 90: Brometo (3/?)-3-Γ(2- azepan-1-il-2-fenilpropanoil)óxi1-1-r2-(isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil1-1- azoniabiciclof2.2.21octano (Isômero 2) Forma Cristalina A 2-Azepan-1-il-2-fenilpropanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-
ila (Exemplo 86b, Isômero 2) (0,5 g) em acetonitrila (6 mL) foi agitado à temperatura ambiente com 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (0,316 g). A mistura foi agitada durante a noite e em seguida éter de dietila foi adicionado. O sólido resultante foi coletado através de filtragem e lavado com éter de dietila. O sólido foi seco para fornecer o composto do título (740 mg), m/e 481 [M]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,69 (1H, s), 8,90 (1H, s), 7,53 (2H, d), 7,37 (2H, t), 7,28 (1H, t), 6,89 (1H, d), 5,18 - 5,13 (1H, m), 4,28 (2H, t), 4,14 - 4,05 (1H, m), 3,73 - 3,49 (5H, m), 2,69 - 2,57 (2H, m), 2,56 - 2,46 (2H, m), 2,28 (1H, s), 2,09 -1,82 (4H, m), 1,60 (3H, s), 1,66 - 1,46 (8H, m).
Análise de brometo do Exemplo 90: (3ff)-3-f(2-Azepan-1 -il-2- fenilpropanoil)óxiM-r2-(isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetin-1- azoniabiciclor2.2.21octano (Isômero 2) Forma Cristalina A
Uma amostra de Forma cristalina A de brometo do Exemplo 90 obtida pelo procedimento descrito acima foi analisada por XRPD (medida empregando-se PANaIyticaI CubiX PRO), DSC e TGA.
A temperatura de fusão da Forma A de brometo do Exemplo 90
conforme determinada por DSC foi constatada ser 203°C (começo) (±2°C). A perda de peso observada antes da fusão por TGA foi insignificante. A determinação de GVS produziu um aumento de peso insignificante (% de p/p) a 80% de RH (±0,2%).
Um espectro de XRPD de Forma A de brometo do Exemplo 90 é
apresentado na Figura 3.
Análise Farmacolóqica
A afinidade (plC5o) dos compostos ao receptor de M3 foi determinada por ligação de competição de [3H]N-metil escopolamina (NMS) a membranas de células de CHO-K1 (Ovário de Hamster Chinês) que expressam o receptor de acetilcolina M3 muscarínico humano (M3-ACh) em um formato de ensaio de proximidade de cintilação (SPA).
Contas de SPA foram pré-revestidas com membranas e em seguida incubadas em 2 mg de contas por cavidades com diluições consecutivas dos compostos da invenção, [3H]NMS a 0,2nM, meio de Kd (constante de dissociação experimentalmente determinada) e tampão de ensaio (HEPES a 20 mM pH 7,4 contendo MgCI2 a 5 mM). O ensaio foi conduzido em um volume final de 200 μΙ_, na presença de 1% (v/v) de sulfóxido de dimetila (DMSO). A ligação Iotal de [3HJNMS foi determinada na ausência de composto competitivo e ligação não específica de [3H]NMS foi determinada na presença de atropina 1 μΜ. As placas foram incubadas durante 16 horas à 5 temperatura ambiente e em seguida lidas em Wallac Microbeta® empregando-se um protocolo 3H normalizado. O plC50, definido como o logaritmo negativo da concentração do composto requerido para redução de 50% na ligação específica [3H]-NMS, foi determinado. A tabela seguinte mostra as figuras de pICso para os Exemplos representativos. __
Composto de E- PIC50 Composto de PlC50 Composto de pICso xemplo N0 Exemplo N0 Exemplo N0 1 +++ 39 +++ 77 +++ 2 +++ 40 +++ 78 +++ 3 ++ 41 +++ 79 +++ 4 ++ 42 +++ 80 ++ ++ 43 ++ 81 ++ 6 +++ 44 +++ 82 +++ 7 +++ 45 +++ 83 +++ 8 +++ 46 + 84 ++ 9 +++ 47 +++ 84 +++ +++ 48 ++ 86 +++ 11 ++ 49 +++ 87 +++ 12 ++ 50 +++ 88 +++ 13 +++ 51 +++ 89 +++ 14 +++ 52 +++ 90 +++ +++ 53 +++ 91 +++ 16 ++ 54 +++ 92 +++ 17 +++ 55 ++ 93 +++ 18 ++ 56 +++ 94 +++ 19 ++ 57 +++ 95 +++ +++ 58 ++ 96 +++ 21 +++ 59 +++ 97 +++ Composto de E- PI C5o Composto de PIC50 Composto de PI C5o xemplo N0 Exemplo N0 Exemplo N0 22 +++ 59 +++ 98 +++ 23 ++ 60 +++ 99 ++ 24 +++ 61 +++ 100 +++ +++ 62 +++ 101 +++ 26 +++ 63 +++ 102 +++ 27 +++ 64 +++ 103 +++ 28 +++ 66 ++ 104 +++ 29 +++ 67 +++ 105 ++ ++ 68 +++ 106 ++ 31 +++ 69 +++ 107 +++ 32 +++ 70 +++ 108 ++ 33 +++ 71 +++ 109 ++ 34 +++ 72 +++ 110 +++ ++ 73 ++ 111 ++ 36 +++ 74 +++ 112 + 37 +++ 75 +++ 38 +++ 76 +++ IC5O da ligação de M3 <2nM “+++”; IC50 2-1 OnM IC50>10nM
Empregando-se o procedimento dado acima, valores de plC5o
determinados para os Exemplos 1, 2, 44, 57 e 90 foram 10,4, 9,9, 9,8, 10,4 e
9,2 respectivamente.
Medida de Ligação de Proteína de Plasma
O nível de ligação de proteína de plasma foi determinado por diálise de equilíbrio de um composto entre plasma humano e tampão aquoso a 37°C e determinação da concentração do composto no plasma e tampão por HPLC-MS/MS.
Método
Células de diálise (redução de peso molecular 5000) foram preparadas por enxague com água seguida por absorção no tampão de diálise durante um mínimo de 1 hora. O tampão de diálise foi pH 7,4 de solução salina tamponada isotônica. As soluções de matéria-prima de composto em dimetilsulfóxido foram preparadas em uma concentração de 0,5 mM. O plasma humano misturado gelado foi obtido de voluntários.
A solução de DMSO de matéria-prima de um composto foi adi5 cionada ao plasma a uma relação de 10 μΙ de DMSO para cada ml de plasma. Isto forneceu um DMSO a 1% em solução de plasma com cada composto a uma concentração de 5 μΜ.
As células de diálise foram em seguida preparadas e uma metade das células supridas com 750μΙ de tampão de diálise e a outra metade da 10 célula com 750 μΙ de solução de plasma do composto. Uma vez preparadas as células foram lacradas e colocadas em uma caixa incubadora a 37 0C. Estas células foram em seguida giradas durante um mínimo de 4 horas para equilibrarem-se.
Após o equilíbrio 500 μΙ das amostras de tampão foram removidas e adicionadas aos frascos de HPLC junto com 100 μΙ de plasma (amostra em plasma diluída em série de 3 vezes), e 100 μΙ das amostras de plasma foram removidos e adicionados em frascos de HPLC junto com 500 μΙ de tampão de diálise (amostra em plasma diluída em série de 6 vezes).
As amostras foram em seguida analisadas empregando-se H20 PLC-MS/MS. Uma curva de calibração de quatro pontos foi obtida por diluições das soluções de matéria-prima com plasma diluído seis vezes em concentrações de 0,013 μΜ, 0,05 μΜ, 0,25 μΜ e 1,25 μΜ que foram injetadas nesta ordem seguidas pela amostra de tampão e em seguida a amostra de plasma.
Cálculo
A concentração do composto nas amostras foi determinada empregando versão de MassLynx 4,1 software (produzido por Waters/Micromass) que automaticamente calculou uma curva de calibração e a concentração de composto nas células. A ligação de proteína plasmática foi 30 determinada a partir da curva de calibração como a porcentagem de composto ligado em plasma humano (% ligada) empregando-se a equação seguinte; ^ Área de pico de tampã
\
% Ligada = 100 -100
Volume de injeção de tampão
Área de pico de plasm
v
Volume de injeção de plasma ,
Quanto ao Exemplo 57, a estimativa da ligação de proteína
plasmática humana medida empregando-se o procedimento descrito acima foi 98% ligado.
Broncoconstricão Induzida por Metacolina in vivo
dos por um estabelecimento de criação designado. Os animais foram dosados com composto de teste ou veículo ou por de meio de inalação em porquinhos-da-índia conscientes ou através de instilação intratraqueal (0,5 ml/kg) sob anestesia gasosa recuperável (halotano a 5%). Os animais foram 10 deixados recuperarem-se da anestesia antes da medição da broncoconstrição. Até 48 horas após a dosagem, os porquinhos-da-índia foram terminalmente anestesiados com pentobarbitona de sódio (60 mg/kg), a traqueia canulada para ventilação artificial e a veia jugular foi canulada para administração intravenosa de metacolina. Os porquinhos-da-índia foram ventilados 15 empregando-se uma bomba respiratória de volume constante (Harvard Rodent Ventilator modelo 683) a uma taxa de 60 respirações/ minuto e um volume corrente de 5 ml/kg durante a preparação cirúrgica. A função pulmonar (resistência e complacência pulmonar) foi medida em porquinhos-da-índia anestesiados e ventilados empregando-se um sistema Flexivent de medição 20 pulmonar (SCIREQ, Montreal, Canadá) conectado às cânulas traqueais. Os animais foram ventilados (padrão de ventilação quase-sinusoidal) a 60 respirações / minuto a um volume corrente de 5 ml/kg. Uma pressão positiva e expiratória de 2 a 3 CmH2O foi aplicada. A resistência respiratória foi medida empregando-se o aparelho “instantâneo” Flexivent (1 segundo de duração, 25 frequência de 1 Hz). A resistência e complacência pulmonares foram medidas antes e depois da administração intravenosa de metacolina (3, 10 e 30 ug/kg). O aumento de pico em resistência em seguida ao desafio de metacolina foi calculado e o efeito do composto de teste sobre as mudanças de função pulmonar induzidas por metacolina foi calculado.
5
Porquinhos-da-índia Dunkin-Hartley (300 a 600 g) foram forneciA inibição em porcentagem de broncoconstrição foi calculada a cada dose de metacolina como segue:
[Mudançaem resistênce no grupo tratadocom veículo-Mudançaem resistênce no grupo tratadocom composto] [Mudançaem resistênce no grupo tratadocom veículo]
Inibição de salivação induzida por pilocarpina por compostos administrados i.n.
5 Porquinhos-da-índia (450 a 550 g) foram fornecidos por Harlan
UK ou David Hall, Staffs UK e aclimatados às instalações locais durante um mínimo de três dias antes do uso. Os porquinhos-da-índia foram randomicamente alocados em grupos de tratamento e pesados. Cada animal foi ligeiramente anestesiado (Halotano a 4%) e administrado com o composto ou 10 veículo intranasalmente (0,5 ml/kg) em até 24 horas antes do desafio com pilocarpina. No momento do teste, os porquinhos-da-índia foram terminalmente anestesiados com uretano (solução a 25% em H2O, 1,5 g/kg). Uma vez que a anestesia suficiente tenha progredido (ausência de reflexo ao beliscão no dedo da pata) cada animal teve uma almofada absorvente coloca15 da na boca durante 5 minutos para secar a saliva residual, esta almofada foi removida e substituída com uma nova almofada pré-pesada durante 5 minutos para estabelecer uma leitura de produção de saliva de linha base. Ao término deste período de 5 minutos, a almofada foi removida e pesada. Uma nova almofada pré-pesada foi inserida na boca antes que cada animal rece20 besse s.c. pilocarpina administrada sob a pele na parte de trás do pescoço (0,6 mg/kg @ 2 ml/kg). A almofada foi removida, pesada e substituída com uma nova almofada pré-pesada a cada 5 minutos até 15 minutos.
A produção de saliva foi calculada subtraindo-se o peso prépesado da almofada de cada período de 5 minutos após pesada a almofada 25 e estes números somados para produzir uma acumulação de saliva durante 15 minutos. Cada período de 5 minutos poderia ser analisado além do período de registro de 15 minutos total. Adotou-se a produção de referência de saliva como sendo constante e multiplicou-se por três para produzir uma leitura para produção de saliva de referência durante 15 minutos.
A inibição de saliva produzida pelo composto pode ser calculada
empregando-se a equação seguinte: (1-(Teste-referência)/(Veh-referência))*100.

Claims (17)

1. Composto de fórmula (I), <formula>formula see original document page 151</formula> R1 representa C1-6 alquila; R2 representa fenila ou um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, SH, S(0)o-2R10, NR11R12, S(O)2NR13R14, C(O)NR15R16, C(O)2R17, NR18S(O)2R19, NR20C(O)R21, NR22C(O)2R23, NR24C(O)NR25R261 OR27 e Cv6 alquila, cuja C^6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-|.6 alcóxi, NH2, NH(C-i_6 alquila) e N(C-i-6 alquila)2; bos ligados formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros que pode opcionalmente conter um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e esse anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-i-6 alcóxi e C1^ alquila, cuja C-i-b alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila; Y é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- e a substituição no anel no grupo (II) é R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão amR5 representa um grupo de fórmula (II) ou (III); em que na posição 3 ou 4; a é 1 ou 2; b é 1 ou 2; Z é -CH2-; R6 representa um grupo de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 152</formula> em que w é O ou 1; R7 representa Cm alquileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-i-6 alcóxi, NH2, NH(C-|.6 alquila) e N(C-i-6 alquila)2; quando w é 0, y é 0; quando w é 1, y é 0 ou 1; Q representa O, C(O), S(O)0-2, NR9, -CONR9-, -SO2NR9-, NR9CO-, -NR9SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -HC=CH- ou etinileno; R8 representa um grupo cíclico Cyc1 ou um grupo C-m alquila cujo grupo C-m alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-m alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2, um grupo cíclico Cyc2 e OCyc2; e R8 pode adicionalmente representar hidrogênio quando Q representar O, NR9, -CONR9-, -SO2NR9-, -C(O)O-, -HC=CH- ou etinileno; Cyc1 e Cyc2 cada qual independentemente representam arila, heteroarila, um anel carbocíclico alifático de 3 a 8 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, SH, S(0)o-2R1°, NR11R12, S(O)2NR13R14, C(O)NR15R161 C(O)2R17, NR18S(O)2R191 NR20C(O)R21, NR22C(O)2R23, NR24C(O)NR25R261 OR27, fenila, heteroarila e Ci_6 alquila e essa fenila, heteroarila ou C-i-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, C-i-6 alcóxi, NH2, NH(Ci_6 alquila) e N(C-i.6 alquila)2; R9 representa hidrogênio ou C-i_6 alquila; R10 e R19 cada qual independentemente representam C1-6 alquila, cuja C-i-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-i-6 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e N(C-i-6 alquila)2; e R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 e R27 cada qual independentemente representam hidrogênio ou C1-6 alquila, cuja C-i-e alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-6 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e N(Ci.6 alquila)2; ou qualquer um dentre R11 e R12, R13 e R14, R15 e R16 ou R25 e R261 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados, podem formar um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, e esse anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila e C1-6 alquila, cuja C-i-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila; e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 representa fenila ou tienila, cuja fenila ou tienila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e OCF3.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos diretamente ligados formam um anel de piperidinila, azetidinila, morfolinila, tiomorfolinila ou azepanila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-m alcóxi e Cm alquila cuja Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R5 representa um grupo de fórmula (IIa) <formula>formula see original document page 154</formula>
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R6 representa Cm alquila cuja C-|,4 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de fenila, naftila, heteroarila e uma cicloalquila de 3 a 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, C(0)0(Ci.4 alquila), fenila, um anel de heteroarila de 5 a 6 membros e C-|.6 alquila, cuja fenila, anel de heteroarila de 5 a 6 membros e Ci.6 alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independi 0 dentemente selecionados de halogênio, hidroxila e ciano.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R6 representa C-i-4 alquila cuja Cm alquila é substituída com um substituinte selecionado de fenila e um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, cuja fenila ou o anel de heteroarila de 5 a 6 membros podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, hidroxila, ciano, C(0)0(C-i-4 alquila), CF3, e C1-6 alquila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R6 representa -Cm alquileno-Q-R8; em que Q é O ou -CONH-; R8 representa hidrogênio, Cyc1 ou um grupo C-m alquila cujo grupo Cm alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, fenila e fenóxi, cuja fenila e fenóxi podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, C-m alcóxi e OCF3; e Cyc1 representa fenila, um anel de heteroarila de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci-4 alcóxi, NH2, NH(Ci_4 alquila), N(C-i-4 alquila)2, fenila e C^4 alquila, cuja fenila e C-m alquila podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R6 representa -CH2-Q-Cyc1; em que Q é -CONH-; e Cyc1 é uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci-4 alcóxi, NH2, NH(Ci-4 alquiIa), N(Ci_4 alquila)2, fenila e Ci-4 alquila, cuja fenila ou Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de X de (3R)-1 -(3-fenoxipropil)-3-[(2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil)óxi]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1- ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(2-oxo-2-feniletil)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(2-amino-2-oxoetil)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperídin-1 -ilpropanoiljóxi}1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1-[2-oxo-2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilamino)etil]-3-{[(2S)-2- fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1-[2-oxo-2-(piridazin-3-ilamino)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1- ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(4-metilfenil)-2-oxoetil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-3-{[(2S)-2-fenil2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(2-anilino-2-oxoetil)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(3-fenoxipropil)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(5-cloro-2-tienil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)etil]3-{[(2S)-2- fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(2-naftil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(3-bromofenil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(3-clorofenil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}- 1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1-[2-(3-fluorofenil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 -(3-fenilpropil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 -(3-piridin3-ilpropil)1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(4-fenilbutil)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[3-(4-fluorofenóxi)propil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(2-fenoxietil)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(benzilóxi)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[(3S)-3-hidróxi-3-fenilpropil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1-[(3R)-3-hidróxi-3-fenilpropil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1- ilpropanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(4-metilfenóxi)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(5-metil-2-tienil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(3-metilfenóxi)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(2-feniletil)-3-{[(2S)-2-fenil-2-piperidin-1 -ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-3-{[2-(4-clorofenil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1 -il)propanoil]óxi}-1 -(3- fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(3-fenoxipropil)-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(3-fenilpropil)-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4- ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(3-clorofenil)etil]-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfoiin-4-ilpropanoil]óxi}1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4- ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etil]-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4- ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-3-{[2-(2-tienil)-2-tiomorfolin-4- ilpropanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(3-clorofenil)etil]-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(2-ciclo-hexiletil)-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(2-feniletil)-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(3-fenilpropil)-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(4-fenilbutil)-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[3-(4-fluorofenóxi)propil]-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(2-anilino-2-oxoetil)-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1-(2-amino-2-oxoetil)-3-{[2-piperidin-1-il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -{2-[(6-cloropiridazin-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[2-piperidín-1 -il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1-(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-3-{[2-piperidin-1-il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -{2-[(5-metilpirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(1,2-benzisoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -{2-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(3-clorofenil)etil]-3-[(2-morfolin-4-il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 -(3-piridin4-ilpropil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1-[(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-3-{[2-piperidin-1-il-2-(2- tienil)propanoil]óxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-3-{[2-piperidin-1 -il-2-(2-tienil)propanoil]óxi}-1 -(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -[2-(3-clorofenil)etil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -{2-[(3-fluorofenil)amino]-2- oxoetil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(2-anilino-2-oxoetil)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -[2-(isoxazol3-ilamino)-2- oxoetil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -{2-[(5-metilpirazin-2- il)amino]-2-oxoetil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -(2-feniletil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -(3-fenilpropil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -(3-piridin3-ilpropil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-3-[(2-azepan-1 -il-2-fenilpropanoil)óxi]-1 -(3-fenoxipropil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(3-clorofenil)etil]-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil)óxi]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin-4- ilpropanoil)óxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-oxo-2-(piridazin-3-ilamino)etil]-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin-4- ilpropanoil)óxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -[2-(isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin-4- ilpropanoil)óxi]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(2-feniletil)-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil)óxi]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, X de (3R)-1 -(3-fenilpropil)-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil)óxi]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, Xde (3R)-1 -(3-fenoxipropil)-3-[(2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil)óxi]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, em que X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
10. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) tal como definido na reivindicação 1, que compreende reação de um composto de fórmula (X) em que R1, R21 R3 e R4 são tais como definidos na fórmula (I), ou um éster de Ci.6alquila, anidrido de ácido ou haleto de ácido do mesmo, <formula>formula see original document page 160</formula> com um composto de fórmula (XI) ou fórmula (XII), em que Y, Z, a e b são tais como definidos na fórmula (I) e o grupo hidroxila em (XI) está na posição <formula>formula see original document page 160</formula> para produzir um composto de fórmula (Va) ou (Vb) <formula>formula see original document page 161</formula> em que R11 R2 e R3 são tais como definidos na reivindicação 1 e subsequentemente reação de (Va) ou (Vb) com um composto R6-LG (XIII), em que LG é um grupo de saída e R6 é tal como definido na fórmula (I); e opcionalmente • conversão do composto para um outro composto de fórmula (I), · formação de um sal farmaceuticamente aceitável com um ânion de um ácido mono ou polivalente.
11. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
12. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 11, que compreende misturação de um composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Composto de fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para uso em terapia.
14. Uso de composto de fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica.
15. Método de tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica em um animal de sangue quente, tal como o homem, que compreende administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
16. Produto farmacêutico compreendendo, em combinação, um primeiro ingrediente ativo que é um composto de fórmula (I), tal como aqui anteriormente descrito, e pelo menos um outro ingrediente ativo selecionado de: • um inibidor de fosfodiesterase, • um agonista (32.adrenoceptor, um modulador de fungao de receptor de quimiocina, • um inibidor de fungao de cinase, • um inibidor de protease, • um agonista de receptor de glicocorticoide esteroidal, e • um agonista de receptor de glicocorticoide nao esteroidal.
17. Composto de formula (V), ou um sal de adigao de acido farmaceuticamente aceitavel do mesmo, <formula>formula see original document page 162</formula> em que R1 represents Ci_6 alquila; R2 representa fenila ou um anel de heteroarila de 5 a 6 mem-15 bros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogenio, ciano, nitro, SH, S(O)0.2R10, NR11R12, S(0)2NR13R14， C(0)NR15R16, C(0)2R17, NR18S(0)2R19, NR20C(O)R21, NR22C(0)2R23’ NR24C(0)NR25R26, OR27 e C^e alquila, cuja C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituida por um ou mais 20 substituintes independentemente selecionados de halogenio, hidroxila, C[6 alcoxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e N(Ci-6 alquila)2; R3 e R4 junto com o atomo de nitrogenio ao qual eles estao am-bos ligados formam um anel heterociclico alifatico de 4 a 8 membros que pode opcionalmente conter um heteroatomo adicionai selecionado de oxige-25 nio, enxofre e nitrogenio, cujo anel heterociclico pode ser opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogenio, hidroxila, C1-6 aicoxi e Ci.6 alquila, cuja Ci-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila; R5 representa um grupo de fórmula (VI) ou (VII): <formula>formula see original document page 163</formula> em que Y é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- e a substituição no anel no grupo (VI) é na posição 3 ou 4; a é 1 ou 2; b é 1 ou 2; Z é -CH2-; R10 e R19 cada qual independentemente representam C-|.6 alquila, cuja C-i-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-i-6 alcóxi, NH2, NH(C-i-6 alquila) e N(C-|.6 alquila)2; e d11 d12 r->14 d15 d16 rn17 d18 d20 d21 d22 d23 d24 d25 ΙΛ , Γ\ , ΓΛ , ΓΛ , IA , ΓΛ , ΓΛ , l\ , ΓΛ , Γ\ , Γ\ , ΓΛ , Γ\ , Γ\ , R26 e R27 cada qual independentemente representam hidrogênio ou C-i* alquila, cuja C^6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-|.6 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e N(Ci.6 alquila)2; ou qualquer um dentre R11 e R12, R13 e R14, R15 e R16 ou R25 e R26, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados, podem formar um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, e esse anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila e Ci_6 alquila, cuja Ci-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
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