BRPI0611455A2 - diaril-purinas, azapurinas e deazapurinas como inibidores não nucleosìdicos da transcriptase reversa para tratamento de hiv - Google Patents
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Abstract
DIARIL-PURINAS, AZAPURINAS E DEAZAPURINAS COMO INIBIDORES NãO NUCLEOSIDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA PARA TRATAMENTO DE HIV A presente invenção refere-se a certas 2-fenilamino-2 aril ami- nopurinas, 6-arilóxi-purinas, 6-ariltio-purinas, 2-fenilamino-6-aril amino- azapurinas e 2-fenilamino-6-aril amino-deazapurinas. Estes compostos são inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa e exibem potencial para o tratamento contra HIV.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DIARIL-PURINAS, AZAPURlNAS E DEAZA-PURINAS COMO INIBIDORES NÃONUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA PARA TRATAMEN-TO DE HIV".
Referência Cruzada a Pedidos de Patente Relacionados
Este pedido de patente reivindica prioridade ao pedido de paten-te Provisório U.S. N9 de Série 60/678 667, depositado em 05 de maio de2005, o conteúdo do qual é aqui incorporado em sua totalidade por referência.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a certas 2-fenilamino-6-aril amino-,6-arilóxi-, e 6-ariltio purinas, azapurinas e -deazapurinas. Estes compostossão inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa e exibem potencialpara o tratamento contra HIV.
Antecedentes da Invenção
O vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) provoca uma catás-trofe em termos de saúde pública e social bastante conhecida que requeiradocumentação. Uma abordagem terapêutica para lidar com o HIV tem sido ainibição da RNA polimerase viral dependente de RNA; esta enzima é fre-qüentemente referida como "transcriptase reversa", sendo abreviada para"RT". Os primeiros inibidores da RT foram análogos nucleosídicos como AZTe ddl. Embora estes inibidores nucleosídicos da RT fossem freqüentementeeficazes contra o vírus do tipo selvagem, tratamentos com um único fármacotêm sido limitados pela capacidade do vírus de produzir mutantes resistentesao fármaco com rapidez. Essa limitação levou a uma intensa busca por inibi-dores não nucleosídicos da RT ("NNRTIs"), os quais são eficazes e capazesde manter a sua eficácia apesar de mutações resistentes a fármacos. Umarevisão recente de NNRTI pode ser encontrada em Balzarni, J., 2004, Cur.Top. Med. Chem. 4, 921-44 (Erratum ibid. 4, 1825).
Os quatros principais NNRTI são: 1) Efavirenz (4S)-6-cloro-4(ciclopropriletinil)-1,4-dihidro-4(trifluormetil)-2H-3,1 -benzoxazin-2-ona; 2)Capravirina: 1 H-lmidazol-2-metanol,5-((3,5-diclorofenil)tio)-4-(1 -metilfenil)-1 -(4-piridinilmetil)-carbamato (éster); 3) Etravirina (TMC 125): 4-((6-amino-5-bromo-2-((4-cianofenil)amino)-4^irimidinil)óxi)-3,5-dimetil-benzonitrila e 4)Rilpivirina (TMC-278): 4-([4-[4-( 7E)-2-cianoetenil]-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil)amino]benzonitrila. A Rilpivirina e Etravirina pertencem à subclas-se de NNRTIs denominada diarilpirmidinas ("DAPY"). Para uma revisão des-tes NNRTIs da subclasse DAPY, consultar Ludovici1 D.W., et al., 2002, Bio-org. Med. Chem. Lett. 11, 2235-9. Há também uma extensa literatura de pa-tentes para os DAPY. A patente U.S. N9 6 197 779; WO 00/27850; WO2003/016306 e WO 2004/069812, todas concedidas a Janssen Pharmaceu-ticals.
Compostos diarila, semelhantes a Etravirina e Rilpivirina em quea porção pirimidina é substituída por uma purina são expostos na patenteWO 2005/028479, também concedida a Janssen.
Breve Descrição da Invenção
A invenção provê um composto da fórmula I
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em que a linha tracejada representa uma ligação dupla que pode ser locali-zada entre A e B ou entre B e D,em que A é -N=, N(Z) ou C(Z);
B é CH ou =N-;
D é CW ou =N- ou N(W);
T é NH, Oou S;
Z é H, F, C., Br, CH3, CH2CH3, ciclopropila ou benzila, em que aporção fenila do grupo benzila é opcionalmente substituído com metila oumetóxi, desde que Z não seja F ou Cl, quando A for NZ;
W é H, F, Cl, Br, metila, etila, ciclopropila, alila, CH2CF3, ciano-metila, cianoetila, CH=CHCN ou benzila, em que a porção fenila do grupobenzila é opcionalmente substituído com ou dois grupos selecionados inde-pendentemente entre metóxi e metila, desde que W não seja F ou Cl1 quan-do D for NW;
V é F1 Cl, CN1 SO2CH3, SO2NH2, SO2NHCH3, C=CCH3 ouCH=CHCN; desde que quando D for CW1 A não seja CZ1 e desde que aindaquando nem A nem D forem CZ ou CW, então B será CH; eAr é selecionado entre (a), (b), (c) e (d) abaixo:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que todo Rp é selecionado entre metila, etila, propila, isopropila, ciclo-propilmetila ou C3-C6 cicloalquila, ciano, C=CHCN,Cl, Br, I, acetila ou alqui-lamino; R4, R5 e cada R6 são selecionados independentemente entre H1 F,Cl, Br, CH3, CF3, CH2F, CHF2, isopropila, ciclopropila, OCH3, OH, OCF3l NH2e NHCH3, ou R6 e Rp em átomos do anel adjacente, juntamente com osátomos do anel ao qual estão ligados, formem um anel fundido de cinco e-lementos; QeQ' são selecionados independentemente entre N e CH; R7 éCl, Br1 I, CH3l CF3l OCH3, isopropila, ciclopropila, f-butila ou ciclobutila; e R8-R11 são, independentemente, H ou CH3.
Compostos da fórmula I possuem atividade inibidora tanto contrao tipo selvagem como contra formas mutantes do vírus da imunodeficiênciahumana tipo I (HIV-1).
Descrição Detalhada da Invenção
Em uma concretização, esta invenção provê um composto dafórmula IA1 em que o agente de ligação 6 T é T', o qual pode ser O ou S.<formula>formula see original document page 5</formula>
Quando T da fórmula I ou T' da fórmula IA for O, a invenção ex-clui (1) compostos em que tanto Rp como V são CH=CHCN ou ciano, a nãoser que pelo menos A ou D não seja -N= nem -NH- e (2) compostos em que(a) R é CH=CHCN, ciano ou metila; (b) V é ciano ou CH=CHCN e (c) A e Bsão, os dois, um entre -N=, N-benzila ou -(benzila substituído).
Em uma concretização subgenérica, a invenção provê um com-posto da fórmula IA em que Ar é selecionado entre 4-ciclopropil fenila; 4-ciclopropilmetil fenila; 4-bromofenila; 4-cloropropil-naft-1-ila; 2,6-dimetil-4-cianofenila; 2,6-dimetóxi-4-cianofenila; 2,6-dimetil-4-(2-cianoetenil) fenila;2,6-dimetóxi-4-(2-cianoetenil)fenila; 2-metil-4-ciclopropil fenila; 2,6-dimetil-4-ciclopropil fenila; 2,6-ditrifluormetil-4-ciclopropil fenila; 2,4,6-trimetil fenila e2,6-dimetil-4-acetil fenila.
Em outra concretização subgenérica, a invenção contempla umcomposto da fórmula IA em que Ar é selecionado entre os seguintes grupos:5-ciclopropil-8-quinolila; 5-isopropil-8-quinolila; 5-ciano-8-quinolila; 5-ciclopropil-7-trifluormetil-8-quinolila; 5-acetil-8-quinolila; 5-ciano-7-metóxi-8-quinolila; 5-ciano-7-metil-8-quinolila; 5-ciclopropil-7-trifluormetóxi-8-isoquinolila; 5-ciano-8-isoquinolila; 5-ciano-7-metóxi-8-isoquinolila; 5-ciano-7-metil-8-isoquinolila; 5-ciclobutil-7-difluormetil-8-isoquinolila; 5,7-dimetil-8-cinolila; 5-ciclopropil-7-metil-8-cinolila e 5-(2-cianoetenil)-7-metil-8-cinolila.
Em outra concretização subgenérica, a invenção provê um com-posto da fórmula IA-1
<formula>formula see original document page 5</formula>em que Ar, V, W e Z são definidos conforme a fórmula I.
Em ainda outra concretização subgenérica, a invenção provê umcomposto da fórmula IA-2
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Ar, V, W e Z são definidos conforme a fórmula I.
Em uma outra concretização subgenérica, a invenção provê umcomposto da fórmula IA-3
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Ar, V, W e Z são definidos conforme a fórmula I.
Em uma outra concretização subgenérica, esta invenção provêum composto da fórmula IA-4
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Ar, V, W e Z são definidos conforme a fórmula I.
Em uma outra concretização subgenérica, esta invenção provêum composto da fórmula IA-5<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Ar, V, W e Z são definidos conforme a fórmula I.
Em uma outra concretização subgenérica, esta invenção provêum composto da fórmula IA-6
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Ar, V, W e Z são definidos conforme a fórmula I.
Em uma outra concretização subgenérica, esta invenção provêum composto da fórmula IA-7
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Ar, V, W e Z são definidos conforme a fórmula I.
Em uma outra concretização subgenérica, esta invenção provêum composto da fórmula IA-8
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Ar, V, WeZ são definidos conforme a fórmula I.
Em uma outra concretização subgenérica, esta invenção provêum composto da fórmula IA-9<formula>formula see original document page 8</formula>
em que Ar, V, W e Z são definidos conforme a fórmula I.
Em uma outra concretização subgenérica, esta invenção provêum composto da fórmula IA-10
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que Ar, V, W e Z são definidos conforme a fórmula I.
Em uma outra concretização subgenérica, esta invenção provêum composto da fórmula IB
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que todos os substituintes são conforme descritos acima, exceto que,quando Ar for (c), esta invenção exclui compostos em que V é ciano ouCH=CHCN, a não ser que A ou D sejam CZ ou CW.
Em uma concretização subgenérica, a invenção provê um com-posto da fórmula IB, em que A é (C), sujeito à exclusão constante no pará-grafo imediatamente precedente.
Em uma concretização subgenérica mais específica, a invençãoprovê um composto da fórmula IB em que Ar é<formula>formula see original document page 9</formula>
onde Rp é CN1 CH=CHCN ou ciclopropila; onde R6 e R7 são ambos metila oumetóxi e sujeito à exclusão descrita acima para a fórmula IB.
Em outra concretização subgenérica, esta invenção prove umcomposto da fórmula IB-1.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em outra concretização subgenérica, esta invenção provê umcomposto da fórmula IB-2.
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que Ar, V, W e Z são conforme descritos acima para fórmula IB.
Em ainda outra concretização subgenérica, a invenção provê umcomposto da fórmula IB-3.
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que Ar, W e Z são conforme descritos acima para fórmula IB.
Em uma outra concretização subgenérica, a invenção provê umcomposto da fórmula IB-4.<formula>formula see original document page 10</formula>
em que Ar, V e Z são conforme descritos acima para fórmula IB.
Em concretizações mais específicas, a invenção provê compos-tos de qualquer uma das fórmulas IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7, IA-8,ITA-9, IA-10, IB-I, IB-2, IB-3 e IB-4, em que Ar é (a).
Em outras concretizações mais específicas, a invenção provêcompostos de qualquer uma das fórmulas IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6,IA-7, IA-8, ITA-9, IA-10, IB-1, IB-2, IB-3 e IB-4, em que Ar é (b).
Em outras concretizações mais específicas, a invenção provêcompostos de qualquer uma das fórmulas IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6,IA-7, IA-8, ITA-9, IA-10, IB-1, IB-2, IB-3 e IB-4, em que Ar é (cj.
Em outras concretizações mais específicas, a invenção provêcompostos de qualquer uma das fórmulas IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6,IA-7, IA-8, ITA-9, IA-10, IB-1, IB-2, IB-3 e IB-4, em que Ar é (d).
Em uma concretização subgenérica mais específica, esta inven-ção provê ou contempla um composto da fórmula IA-7, IA-8, IA-9 ou IA-10,em que Ar é 4-ciclopropil-, 4-acetil-, 4-metil-, 4-bromo- ou 4-ciano-2,6-difenilasubstituída.
Em outra concretização subgenérica mais específica, esta in-venção provê ou contempla um composto da fórmula IA-1, IA-2, IA-3 ou IA-4,em que Ar é 4-ciclopropil-, 4-acetil, 4-metil-, 4-bromo- ou 4-ciano-2,6-feniladissubstituída.
Em ainda outra concretização subgenérica mais específica, estainvenção provê ou contempla um composto da fórmula IA-5 ou IA-6, em queAr é 4-ciclopropil-, 4-acetil-, 4-metil-, 4-bromo- ou 4-ciano-2,6-difenila substi-tuída.
Procedimentos para síntese
Os compostos desta invenção do tipo 7-deaza-8-azapurina po-dem sem preparados de acordo o Esquema 1.
<formula>formula see original document page 11</formula>
O composto (1), 2-mercapto-6-hidróxi-7-deaza-8-aza-purina, po-de ser sintetizado por procedimentos publicados, conhecidos daqueles ver-sados na técnica. Youssif, S. et a!., 2003, Buli. Kor. Chem. Soc., 204, 1429-32; Bontems, R.J. et ai, 1990, J. Med. Chem. 33, 2174-8; Badger, G.M. eRao, R P., 1965, Aust. J. Chem. 18, 1267-71
Alternativamente, as 7-deaza-8-azapurinas podem ser sintetiza-das de acordo com o Esquema 2, em que "PMBCI" é cloreto de p-metóxi-benzila. O material de partida é preparado por procedimentos publicados,conhecidos daqueles versados na técnica. Seela, F., 1999, Helv. Chim. Act.82, 105-124; Taylor, E., 1992, Tetrahedron 48, 8089-100; Seela, F., 1986,Helv. Chim. Act. 69, 1602-1613.Esquema 2
<formula>formula see original document page 12</formula>
As 8-aza-9-azapurinas desta invenção podem ser sintetizadasde acordo com o Esquema 3. A síntese do material de partida foi descritapor Lewis, A.F. e Townsend1 L.B., 1982, J. Am. Chem. Soe. 104, 1073-78.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 12</formula>
As 9-deazapurinas desta invenção podem ser sintetizadas se-guindo o Esquema 4. A síntese do material de partida é descrita por Kielich,Klaus, ed., "Synthetic Communications 2002, vol. 32, pág. 3797-3802.Esquema 4
<formula>formula see original document page 13</formula>
As 7-deazapurinas desta invenção são preparadas pelo proce-dimento do Esquema 5. O material de partida pode ser sintetizado pela con-densação de 2,6-diamino-1,2-dihidro[3H]pirimidin-4-ona com cloroacetaldeí-do, seguido por tratamento com oxicloreto de fósforo, conforme indicado nosExemplos 1 e 3.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 13</formula>
Os compostos de purina desta invenção podem ser sintetizadospor tratamentos semelhantes a estes providos acima, usando N7-benzil-2,6-dicloropurina como o material de partida. Este procedimento é exposto napatente WO 2005/028479.Exemplo 1
<formula>formula see original document page 14</formula>
2-Amino-3,7-dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ona. A uma misturade 2,4-diamino-6-hidroxipirimidina (20,0 g, 159 mmols) e NaOAc (26,0 g, 317mmols) em H2O (300 ml), a 65°C, foi acrescentada em gotas uma soluçãode cloroacetaldeído (22,0 ml, 50% em H2O, 173 mmols) em H2O (22 ml) atéa temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo atéum terço de seu volume original e armazenada a 4°C por 16 horas. Os pre-cipitados rosados foram filtrados, lavados com H2O gelada (5 ml) e resseca-dos sob alto vácuo por 16 horas. Os precipitados foram colocados em umextrator Soxhlet e refluídos com metanol (200 ml) por 24 horas. O metanolfoi concentrado para fornecer 13,3 g (56%) de 2-amino-3,7-dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ona, sob a forma de sólido rosado.
Etapa A2:
<formula>formula see original document page 15</formula>
4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamina. A uma solução de 2-amino-3,7-dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ona (5,00 g, 33,3 mmols), dimetila-nilina (4,22 ml, 41,0 mmols) e cloreto de benziltrietilamônio (15,2 g, 66,6mmols), em acetonitrila (25 ml) em temperatura ambiente sob argônio, foiacrescentado em gotas POCI3 (18,6 ml, 200 mmols), por 30 minutos. A rea-ção foi concentrada sob vácuo até ser obtido um óleo marrom e ao óleo foiacrescentada H2O gelada (10 ml). O pH da solução foi ajustado para 5 peloacréscimo de uma solução aquosa de NH4OH. A cromatografia em sílica-gel(CH2CI2:MeOH = 75:5) levou à produção de 2,53 g (45%) de 4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamina, sob a forma de sólido amarelo claro. O produ-to sofreu então uma benzilação em N7 usando técnicas padrão.
Etapa C:
<formula>formula see original document page 15</formula>
7-Benzil-4-(2,4,6-trimetil-fenóxi)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilami-na. A uma solução de 2,4,6-trimetilfenol (161 mg, 1,16 mmol), em 1-metil-2-pirridona (2 ml) em um tubo vedado, foi acrescentado NaH (46 mg, 1,16mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 mi-nutos e uma solução de 7-benzil-4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamina(100 mg, 0,39 mmol), em 1-metil-2-pirridona (1 ml), foi acrescentada à mistu-ra. A mistura foi aquecida em 150°C por 16 horas e resfriada até a tempera-tura ambiente. A mistura da reação foi despejada em água gelada e extraídacom EtOAc (2 χ 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com H2O(20 ml) e salmoura (20 ml), seca com Na2SO4 e concentrada até desseca-ção. A cromatografia em sílica-gel (Hexanos:EtOAc = 75:25) levou à produ-ção de 107 mg (77%) de 7-benzil-4-(2)4,6-trimetil-fenóxi)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamina.
Etapa D:
7-Benzil-2-flúor-4-(2,4,6-trimetil-fenóxi)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina.A 7-benzil·4-(2,4,6-trimetil-fenóxi)7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamina (105 mg,0,29 mmol), em um tubo de polietileno a -50°C sob argônio, foi acrescentadoHF a 60% em piridina (12 ml). À solução resultante, foi acrescentado, emgotas, nitrito de terc-butila (0,052 ml, 0,44 mmol) por 5 minutos. A reação foiaquecida até -40°C e agitada por 30 minutos nesta temperatura. A misturada reação foi diluída com CHCI3 (100 ml) e despejada em um béquer con-tendo K2CO3 (3 g). Água gelada (50 ml) foi cuidadosamente acrescentada àmistura. A camada de CHCI3 foi separada, lavada com solução aquosa deNaHCO3 (20 ml) e salmoura (20 ml), seca com Na2SO4 e concentrada atécompleta dessecação. A cromatografia em sílica-gel (Hexanos:EtOAc =75:25) levou à produção de 72 mg (68%) de 7-benzil-2-flúor-4-(2,4,6-trimetil-fenóxi)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina, sob a forma de sólido amarelo claro.Etapa Ε:
<formula>formula see original document page 17</formula>
4-[7-Benzil-4-(2,4,6-trimetil-fenóxi)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzonitrila. A uma solução de 4-aminobenzonitrila (101 mg, 0,86mmol), em 1-metil-2-pirridona (1 ml), foi acrescentado NaH (34 mg, 0,86mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 mi-nutos e uma solução de 7-benzil-4-flúor-4-(2,4,6-trimetil-fenóxi)-7H-pirrol[2,3-djpirimidina (62 mg, 0,17 mmol), em 1-metil-2-pirridona (1 ml), foi acrescen-tada à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora,despejada em água gelada e extraída com EtOAc (2 χ 20 ml). A solução or-gânica combinada foi lavada com H2O (20 ml) e salmoura (20 ml), seca comNa2SO4 e concentrada até dessecação. A cromatografia em sílica-gel (He-xanos:EtOAc = 75:25) levou à produção de 64 mg (82%) de 4-[7-benzil-4-(2,4,6-trimetil-fenóxi)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzonitrila.
A uma solução de 4-[7-benzil-4-(2,4,6-trimetil-fenóxi)-7H-pirrol[2,3-d]pirimi-din-2-ilamino]-benzonitrila (38 mg, 0,083 mmol), em 1,2-diclorobenzeno(1 ml), foi acrescentado cloreto de alumínio (55 mg, 0,42 mmol). A misturada reação foi agitada a 160°C por 4 horas e resfriada até a temperatura am-biente. A mistura foi despejada em água gelada e extraída com CH2CI2 (2 χ10 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca
Etapa F:
<formula>formula see original document page 17</formula>
7-Benzil-2-flúor-4-(2,4,6-trimetil-fenóxi)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina.com Na2SO4 e concentrada até dessecação. A cromatografia em sílica-gel(Hexanos:EtOAc = 75:25) levou à produção de 15 mg (49%) de 4-[4-(2,4,6-trimetil-fenóxi)-7H-pirrol[2,3-d]pihmidin-2-ilamino]-benzonitrila, sob a formade sólido castanho.
Exemplo 2:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 18</formula>
7-Benzil-4-(2,4,6-trimetil-fenilsulfanil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamina. A uma solução de 2,4,6-trimetilbenzeno-1-tiol (231 mg, 1,52 mmol),em 1-metil-2-pirridona (2 ml), foi acrescentado NaOH (58 mg, 1,52 mmol). Amistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos euma solução de 7-benzil-4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamina (131 mg,0,51 mmol), em 1-metil-2-pirridona (2ml,), foi acrescentada à mistura. A mis-tura foi aquecida em 60°C por 16 horas e resfriada até a temperatura ambi-ente. A reação foi despejada em água gelada e extraída com EtOAc (2 χ 20ml). A solução orgânica combinada foi lavada com H2O (20 ml) e salmoura(20 ml), seca com Na2SO4 e concentrada até dessecação. A cromatografiaem sílica-gel (Hexanos:EtOAc = 75:25) levou à produção de 180 mg (94%)de 7-benzil-4-(2,4,6-trimetil-fenilsulfanil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamina.
d]pirimidina. A 7-benzil-4-(2,4,6-trimetil-fenilsulfanil)7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamina (155 mg, 0,41 mmol), em um tubo de polietileno a -50°C sob argô-nio, foi acrescentado HF a 60% em piridina (12 ml). À solução resultante, foiacrescentado, em gotas, nitrito de terc-butila (0,074 ml, 0,62 mmol) por 5minutos. A reação foi aquecida até -40°C e agitada por 30 minutos nestatemperatura. A mistura da reação foi diluída com CHCI3 (100 ml) e despeja-da em um béquer contendo K2CO3 (3 g). Água gelada (50 ml) foi cuidado-samente acrescentada à mistura. A camada de CHCI3 foi separada, lavadacom solução aquosa de NaHCO3 (20 ml) e salmoura (20 ml), seca comNa2SO4 e concentrada até completa dessecação. A cromatografia em sílica-gel (Hexanos:EtOAc = 75:25) levou à produção de 118 mg (77%) de 7-ben-zil-2-flúor-4-(2,4,6-trimetil-fenilsulfanil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina, sob a formade sólido amarelo.
Etapa B:
<formula>formula see original document page 19</formula>
7-Benzil-2-flúor-4-(2,4,6-trimetil-fenilsulfanil)-7H-pirrol[2,3-Etapa C:
<formula>formula see original document page 20</formula>
4-[7-Benzil-4-(2>4J6-trimetil-fenilsulfanil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzonitrila. A uma solução de 4-aminobenzonitrila (184 mg, 1,56mmol), em 1-metil-2-pirridona (1 ml), foi acrescentado NaH (62 mg, 1,56mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 mi-nutos e uma solução de 7-benzil-4-flúor-4-(2,4,6-trimetil-fenilsulfanil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (118 mg, 0,31 mmol), em 1-metil-2-pirridona (2 ml), foiacrescentada à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por4 horas, em seguida, despejada em água gelada e extraída com EtOAc (2 χ20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com H2O (20 ml) e salmou-ra (20 ml), seca com Na2SO4 e concentrada até dessecação. A cromatogra-fia em sílica-gel (Hexanos:EtOAc = 75:25) levou à produção de 123 mg (83)de 4-[7-benzil-4-(2,4,6-trimetil-fenilsulfanil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilami-no]-benzonitrila.
Etapa D:
<formula>formula see original document page 20</formula>
4-[4-(2,4,6-Trimetil-fenilsulfanil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzonitrila. A uma solução de 4-[7-benzil-4-(2,4,6-trimetil-fenilsulfanil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzonitrila (103 mg, 0,21mmol), em 1,2-diclorobenzeno (2 ml), foi acrescentado cloreto de alumínio(87 mg, 0,65 mmol). A mistura da reação foi agitada a 160°C por 1,5 hora eresfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água ge-lada e extraída com CH2CI2 (2x10 ml). A solução orgânica combinada foilavada com salmoura (10 ml), seca com Na2SO4 e concentrada até desseca-ção. A cromatografia em sílica-gel (Hexanos:EtOAc = 75:25) levou à produ-ção de 28 mg (34%) de 4-[4-(2,4,6-trimetil-fenilsulfanil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzonitrila, sob a forma de sólido castanho.
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 21</formula>
Etapas AeB conforme no Exemplo 1.
Etapa C:
<formula>formula see original document page 21</formula>
4-(2-Amino-7-benzil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila. A uma solução de 4-hidróxi-3,5-dimetil-benzonitrila (1,62 mg,11,0 mmols), em 1-metil-2-pirridona (2 ml) em um tubo vedado, foi acrescen-tado NaH (441 mg, 11,0 mmols). A mistura da reação foi agitada em tempe-ratura ambiente por 15 minutos e uma solução de 7-benzil-4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamina (950 mg, 3,67 mmols), em 1-metil-2-pirridona(1 ml), foi acrescentada à mistura. A mistura foi aquecida em 150°C por 16horas e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi despe-jada em água gelada e extraída com EtOAc (2 χ 50 ml). A solução orgânicacombinada foi lavada com H2O (50 ml) e salmoura (50 ml), resfriada comNa2SO4 e concentrada até dessecação. A cromatografia em sílica-gel (He-xanos:EtOAc = 75:25) levou à produção de 1,12 mg (83%) de 4-(2-amino-7-benzil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila.
Etapa D:
<formula>formula see original document page 22</formula>
4-(7-Benzil-2-flúor-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila. A 4-(2-amino-7-benzil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (70 mg, 0,19 mmol), em um tubo de polietileno a -50°Csob argônio, foi acrescentado HF a 60% em piridina (12 ml). À solução resul-tante, foi acrescentado, em gotas, nitrito de íerc-butila (0,068 ml, 0,57 mmol)por 5 minutos. A reação foi aquecida até -40°C e agitada por 30 minutosnesta temperatura. A mistura da reação foi diluída com CHCb (100 ml) edespejada em um béquer contendo K2CO3 (3 g). Água gelada (50 ml) foicuidadosamente acrescentada à mistura. A camada de CHCI3 foi separada,,lavada com solução aquosa de NaHCO3 (20 ml) e salmoura (20 ml), secacom Na2SO4 e concentrada até completa dessecação. A cromatografia emsílica-gel (Hexanos:EtOAc = 75:25) levou à produção de 36 mg (51%) de 4-(7-benzil-2-flúor-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila.
Etapa E:
<formula>formula see original document page 22</formula>
4-[7-Benzil-2-(4-ciano-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila. A uma solução de 4-aminobenzonitrila (54 mg,0,46 mmol), em 1-metil-2-pirridona (1 ml), foi acrescentado NaH (18 mg, 0,46mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 mi-nutos e uma solução de 4-(7-benzil-2-flúor-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (34 mg, 0,091 mmol), em 1-metil-2-pirridona (1 ml),foi acrescentada à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambientepor uma hora, despejada em água gelada e extraída com EtOAc (2 χ 20 ml).A solução orgânica combinada foi lavada com H2O (20 ml) e salmoura (20ml), seca com Na2SO4 e concentrada até dessecação. A cromatografia emsílica-gel (Hexanos:EtOAc = 75:25) levou à produção de 28 mg (65%) de 4-[7-benzil-4-(2-(4-ciano-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila.
Etapa F:
<formula>formula see original document page 23</formula>
4-[2-(4-Ciano-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila. A uma solução de 4-[7-benzil-2-(4-ciano-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila (28 mg, 0,060 mmol), em1,2-diclorobenzeno (1 ml), foi acrescentado cloreto de alumínio (40 mg, 0,30mmol). A mistura da reação foi agitada a 160°C por 45 minutos e resfriadaaté a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água gelada e ex-traída com CH2CI2 (2x10 ml). A solução orgânica combinada foi lavada comsalmoura (10 ml), seca com Na2SO4 e concentrada até dessecação. A cro-matografia em sílica-gel (Hexanos:EtOAc = 75:25) levou à produção de 6 mg(27%) de 4-[2-(4-ciano-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila, sob a forma de sólido castanho.Exemplo 4
<formula>formula see original document page 24</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 24</formula>
7-Benzil·N4-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-214-dia-mina. A uma suspensão de 7-benzil-4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamina (200 mg, 0,78 mmol) e 2,4,6-trimetilanilina (0,44 ml, 3,08 mmols), em2,2,2-trifluoretanol (4 ml), foi acrescentado ácido trifluoracético (0,48 ml, 6,24mmols). A solução resultante foi aquecida em 100°C por 2 dias e resfriadaaté a temperatura ambiente. A reação foi concentrada até a formação de umóleo marrom que foi diluído com CH2CI2 (30 ml). A solução orgânica foi Iava-da com solução aquosa de NaHCO3 (20 ml) e salmoura (20 ml), seca comNa2SO4 e concentrada até dessecação. A cromatografia em sílica-gel(CH2CI2:MeOH = 95:5) levou à produção de 251 mg (90%) de 7-benzil-N4-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina.Etapa Β:
<formula>formula see original document page 25</formula>
(7-Benzil-2-flúor-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina. A 7-benzil-'N4—(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (251 mg, 0,70 mmol), em 1-metil-2-pirridona (2 ml) em um tubo depolietileno a -50°C sob argônio, foi acrescentado HF a 60% em piridina (24ml). À solução foi acrescentado, em gotas, nitrito de terc-butila (0,42 ml, 3,5mmols) por 10 minutos. A reação foi aquecida até -40°C e agitada por 30minutos nesta temperatura. A mistura da reação foi diluída com CHCI3 (200ml) e despejada em um béquer contendo K2CO3 (6g). Água gelada (100 ml)foi cuidadosamente acrescentada à mistura. A camada de CHCI3 foi separa-da, lavada com solução aquosa de NaHCO3 (40 ml) e salmoura (40 ml), se-ca com Na2SO4 e concentrada até completa dessecação. A cromatografiaem sílica-gel (Hexanos: EtOAc = 75:25) levou à produção de 56 mg (22%) de(7-benzil-2-flúor-7H-pirrol[2,3-d]pirimίdin-4-il)-(2,4,6-trimetil·fenil)-amina.
Etapa C:
<formula>formula see original document page 25</formula>
4-[7-Benzil-4-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzonitrila. A uma suspensão de (7-benzil-2-flúor-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina (42 mg, 0,12 mmol) e 4-aminoben-zonitrila (55 mg, 0,47 mmol), em 2,2,2-trifluoretanol (4 ml), foi acrescentadoácido trifluoracético (0,072 ml, 0,94 mmol). A solução resultante foi aquecidaa 90°C por 16 horas e resfriada em seguida até a temperatura ambiente. Areação foi concentrada até a formação de um óleo marrom que foi diluídocom CH2CI2 (30 ml). A solução orgânica foi lavada com solução aquosa deH20(20 ml) e salmoura (20 ml), seca com Na2SO4 e concentrada até desse-cação. A cromatografia em sílica-gel (Hexanos:EtOAc = 75:25) levou à pro-dução de 34 mg (64%) de 4-[7-benzil-4-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-7H-pirrol-[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzonitrila.
Etapa D:
<formula>formula see original document page 26</formula>
4-[4-(2,4,6-Trimetil-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilami-no]-benzonitrila. A uma solução de 4-[7-benzil-4-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzonitrila (34 mg, 0,074 mmol), em 1,2-diclorobenzeno (1 ml), foi acrescentado cloreto de alumínio (50 mg, 0,37mmol). A mistura da reação foi agitada a 160°C por 2 horas e resfriada até atemperatura ambiente. A mistura foi despejada em água gelada e extraídacom CH2CI2 (2x10 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com sal-moura (10 ml), seca com Na2SO4 e concentrada até dessecação. A croma-tografia em sílica-gel (Hexanos.EtOAc = 75:25) levou à produção de 5 mg(19%) de 4-[4-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzonitrila, sob a forma de sólido castanho.Exemplo 5
<formula>formula see original document page 27</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 27</formula>
4-(2-Amino-7-benzil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila. A uma solução de 4-hidróxi-3,5-dimetil-benzonitrila (1,62 mg,11,0 mmols), em 1-metil—2-pirridona (5 ml) em um tubo vedado, foi acres-centado NaH (441 mg, 11,0 mmols). A mistura da reação foi agitada emtemperatura ambiente por 15 minutos e uma solução de 7-benzil-4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamina (950 mg, 3,67 mmols), em 1-metil-2-pirridona(5 ml), foi acrescentado à mistura. A mistura foi aquecida a 150°C por 16horas e resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi despejada emágua gelada e extraída com EtOAc (2 χ 50 ml). A solução orgânica combina-da foi lavada com H2O(50 ml) e salmoura (50 ml), seca com Na2SO4 e con-centrada até dessecação. A cromatografia em sílica-gel (CH2CI2IMeOH =95:5) levou à produção de 1,12 mg (83%) de 4-(2-amino-7-benzil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila.
Etapa B
<formula>formula see original document page 28</formula>
4-(7-Benzil-2-flúor-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila. A 4(2-amino-7-benzil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (70 mg, 0,19 mmol), em um tubo de polietileno a -50°C sob ar-gônio, foi acrescentado HF a 60% em piridina (12 ml). À solução foi acres-centado, em gotas, nitrito de terc-butila (0,068 ml, 0,057 mmol) por 5 minu-tos. A reação foi aquecida até -40°C e agitada por 30 minutos nesta tempe-ratura. A mistura da reação foi diluída com CHCI3 (100 ml) e despejada emum béquer contendo K2CO3 (3 g). Água gelada (50 ml) foi cuidadosamenteacrescentada à mistura. A camada de CHCI3 foi separada, lavada com solu-ção aquosa de NaHCO3 (20 ml) e salmoura (20 ml), seca com Na2SO4 e,concentrada até completa dessecação. A cromatografia em sílica-gel (Hexa-nos:EtOAc = 75:25) levou à produção de 36 mg (51%) de 4-(7-benzil-2-flúor-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila.
Etapa C:
<formula>formula see original document page 28</formula>
4-[7-Benzil-2-(ciano-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila. A uma solução de 4-aminobenzonitrila (54 mg, 0,46mmol), em 1-metil-2-pirridona (1 ml), foi acrescentado NaH (18 mg, 0,46mmol). A reação do mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 minu-tos e uma solução de 4-(7-benzil-2-flúor-7H-pirrol[2,3-d]pirimidil-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (34 mg, 0,091 mmol), em 1-metil-2-pirridona (1 ml), foiacrescentada à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente poruma hora, despejada em água gelada e extraída com EtOAc (2 χ 20 ml). Asolução orgânica combinada foi lavada com H2O (20 ml) e salmoura (20 ml),seca com Na2S04 e concentrada até dessecação. A cromatografia em sílica-gel (Hexanos:EtOAc = 75:25) levou à produção de 28 mg (65%) de 4-[7-benzil-2-(4-ciano-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila.
Etapa D:
<formula>formula see original document page 29</formula>
4-[2-(4-Ciano-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila. A uma solução de 4-[7-benzil-2-(4-ciano-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-nzonitrila (28 mg, 0,060 mmol), em1,2-diclorobenzeno (1 ml), foi acrescentado cloreto de alumínio (40 mg, 0,30mmol). A mistura da reação foi agitada a 160°C por 45 horas e resfriada atéa temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água gelada e extraídacom CH2CI2 (2x10 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com sal-moura (10 ml), seca com Na2SO4 e concentrada até dessecação. A croma-tografia em sílica-gel (Hexanos:EtOAc = 50:50) levou à produção de 6 mg(27%) de 4-[2-(4-ciano-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila, sob a forma de sólido castanho.Exemplo 6
<formula>formula see original document page 30</formula>
4-Ciclopropil-2,6-dimetilfenol. A uma suspensão de (4-bromo-2,6-dimetilfenóxi)terc-butildimetil-silano (668 mg, 2,12 mmols) e tetraquis(trifenilfosfino) paládio (122 mg, 0,11 mmol), em THF (20 ml), foi acrescenta-do cloreto de ciclopropil zinco (28,0 ml, 11,2 mmols). A mistura foi aquecidaem 100°C por 24 horas e resfriada até a temperatura ambiente. A reação foisubmetida à passagem através de uma estrutura curta de S1O2, para remo-ção do catalisador, e a solução foi concentrada até a formação de óleo.O óleo resultante foi diluído em EtOAc (100 ml), lavado com salmoura (100ml), seca com Na2S04 e concentrada até dessecação. A cromatografia emsílica-gel (Hexanos:EtOAc = 90:10) levou à produção de 370 mg (63%) deterc-butil(4-ciclopropil-2,6-dimetilfenóxi)dimetilsilano. Ao íerc-butil(4-ciclopro-:pil-2,6-dimetilfenóxi)dimetilsilano (320 mg, 1,16 mmol), em THF (10 ml), foiacrescentada uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (5,0 ml, 1 M emTHF, 5,0 mmols) e ácido acético (0,40 ml). A reação foi agitada em tempera-tura ambiente por 3 horas e concentrada até dessecação. A cromatografiaem sílica-gel (Hexanos:EtOAc = 85:15) levou à produção de 4-ciclopropil-2,6-dimetilfenol, sob a forma de óleo amarelo claro.2-Cloro-6-(4-ciclopropil-2,6-dimetilfenóxi)9H-purina. A uma solu-ção de 4-ciclopropil-2,6-dimetilfenol (263 mg, 1,62 mmol), em 1-metil-2-pirridona (3 ml) a 9C, foi acrescentado NaH (65 mg, 1,62 mmol). A mistura dareação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e uma soluçãode 2,6-dicloropurina (102 mg, 0,54 mmol), em 1-metil-2-pirridona (2 ml), foiacrescentada à mistura. A mistura foi aquecida em 100°C por 16 horas e, emseguida, resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi despejada emágua gelada e extraída còm CHCI3 (3 χ 20 ml). A solução orgânica combina-da foi lavada com H2O(20 ml) e salmoura (20 ml), seca com Na2S04 e con-centrada até completa dessecação. A cromatografia em sílica-gel (Hexa-nos:EtOAc = 75:25) levou à produção de 114 mg (67%) de 2-cloro-6-(4-ciclopropil-2,6-dimetilfenóxi)-9H-purina.
<formula>formula see original document page 31</formula>
4-(6-(4-Ciclopropil-2,6-dimetilfenóxi)-9H-purin-2-ilamino)-benzonitrila. A uma suspensão de 2-cloro-(6-(4-ciclopropil-2,6-dimetilfenóxi)-9H-purina (28 mg, 0,088 mmol) e 4-aminobenzonitrila (42 mg, 0,35 mmol),em 2,2,2-trifluoretanol (3 ml), foi acrescentado ácido trifluoracético (0,056 ml,0,70 mmol) em um tubo vedado. A solução resultante foi aquecida a 90°Cpor 3 dias. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentradaaté dessecação. A cromatografia em sílica-gel (CH2CHI2:Acetona = 80:20)levou à produção de 7 mg (20%) de 4-(6-(4-ciclopropil-2,6-dimetilfenóxi)-9H-purin-2-ilamino)benzonitrila, sob a forma de sólido amarelo claro.
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula>
2,4-Dicloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina. A uma suspensão de 4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino (500 mg, 2,97 mmols), em 1,2-dicloroetano (40 ml) em - 10°C sob argônio, foi acrescentado cloreto de an-timônio (750 mg, 3,29 mmols). Após agitação por 5 minutos, foi acrescenta-do nitrito de terc-butila (2,50 ml, 20,8 mmols) à solução. A reação foi agitadaem -10°C por 3 horas. A reação foi diluída com CHCI3 (100 ml) e despejadaem água gelada. A camada de CHCI3 foi separada, lavada com salmoura (20ml), seca com Na2SO4 e concentrada até dessecação. A cromatografia emsílica-gel (Hexanos:EtOAc = 50:50) levou à produção de 239 mg (43%) de2,4-dicloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina, sob a forma de sólido castanho.
<formula>formula see original document page 32</formula>
2-Cloro-4-(4-ciclopropil-2,6-dimetilfenóxi)-7H-pirrol[2,3-d]pirimi-dina. A uma solução de 4-ciclopropil-2,6-dimetilfenol (259 mg, 1,60 mmol)em THF (3 ml) em O0C foi adicionado NaH (64 mg, 1,60 mmol). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e a solução de2,4-dicloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (100 mg, 0,53 mmol) em THF (2 ml) foiadicionada a mistura. A mistura foi aquecida a 80°C por 16 horas e resfriadaà temperatura ambiente. A reação foi despejada em água gelada e extraídacom CHCI3 (3 χ 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com H2O(20 ml) e salmoura (20 ml), seca com Na2SO4, e concentrada até desseca-ção. A cromatografia em sílica-gel (Hexanos : EtOAc = 75:25) levou à produ-ção de 79 mg (48%) de 2-cloro-4-(4-ciclopropil-2,6-dimetilfenóxi)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como um sólido castanho.<formula>formula see original document page 33</formula>
4-(4-(4-ciclopropil-2,6-dimetilfenóxi)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il-amino)benzonitrila. A uma suspensão de 2-cloro-4-(4-ciclopropil-2,6-dimetil-fenóxi)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (75 mg, 0,24 mmol) e 4-aminobenzonitrila(113 mg, 0,96 mmol), em 2,2,2-trifluoretanol (4 ml), ácido trifluoracético (0,15ml, 1,92 mmol) foi acrescentado em um tubo vedado. A solução resultantefoi aquecida a 90°C por 3 dias. A reação foi diluída com EtOAc (50 ml), lava-da com NaHCO3 (20 ml) e salmoura (20 ml), seca com Na2SO4 e concentra-da até dessecação. A cromatografia em sílica-gel (CH2CHl2:Acetona =90:10) levou à produção de 15 mg (16%) de 4-(4-(4-ciclopropil-2,6-dimetilfenóxi)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrila, sob a forma desólido castanho.
Exemplo 8
Esquema 1
<formula>formula see original document page 33</formula>
O Esquema 1 ilustra a síntese de 9-deazaguanina, a partir dareação com 2-amino-6-metilpirimidin-4(3/-/)-ona, à disposição no mercado, eácido nítrico com formação de nitrato e seguido pelo tratamento deste nitratocom Λ/,/V-dimetilformamida dimetilacetamida (DMF-DMA) dando origem aoderivado correspondente 2-(dimetilamino)metilenoimino. Este foi em seguidabenzilado para produção de 3-benzil-2-[(dimetilamino)metilenoimino]-5-nitro-6-metilpirimidin-4-ona, por tratamento com brometo de benzila, e convertidono derivado 2,6-bis-dimetilaminometileno benzilado com DMF-DMA. A cicli-zação por redução com hidrossulfito de sódio, foi seguida pela retirada dogrupo de proteção com NaOH a 3 M e retirada do grupo benzila com Pd/C eNH4CO2H, dando origem a 9-deazaguanina.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 34</formula>
O Esquema 2 ilustra as 3 diferentes vias que fornecem as várias9-deazapurinas substituídas. Outros produtos são sintetizados por métodosanálogos, os quais um versado na técnica poderia formular, com base nasseqüências de reação fornecidas acima. Em certos casos, o versado na téc-nica constataria que grupos de proteção poderiam ser necessários. O es-quema sintético pode ser resumido da forma como segue.
Benzilação da 9-deazaguanina, seguida pela clorização comPOCI3 fornece o derivado clorado da 9-deazaguanina. Este intermediárioclorado pode ser acoplado com R2 (via 1), seguido pela diazotização comnitrito de f-butila; deslocado com F; acoplado com R3 e desbenzilado parafornecer o produto; ou poderia seguir a via 2 que é a diazotização com nitritode í-butila, na presença de cloreto de antimônio, seguido pelo acoplamentocom R2 e R3, seguido pela desbenzilação para dar origem ao produto final.Alternativamente, a via 3 provê a desbenzilação da dicloro-9-deazapurina,seguido pelo acoplamento com R2 e R3, respectivamente, para fornecer asvárias 9-deazapurinas substituídas.
<formula>formula see original document page 35</formula>
2-amino-6-metil-5-nitropirimidin-4(3H)-ona
A uma mistura de 2-amino-6-metil-5-nitropirimidin-4(3/-/)-ona (50g, 0,4 mol), em 250 ml de H2SO4 a 0°C, foram acrescentados 40 ml de HNO3com um funil adicional. Após agitação em temperatura ambiente por 3 horas,a mistura da reação foi lentamente despejada em 3,6 I de dietil éter e agitadapor 15 minutos. A solução do éter foi decantada, foi acrescentado ao sólido1,0 I de acetato de etila que foi agitado por 10 minutos. O sólido (54,8 g, 81 %de rendimento) foi filtrado e utilizado para a próxima etapa sem qualquer pu-rificação posterior.
<formula>formula see original document page 35</formula>
(E)-/V./V-dimetil-N'-(4-metil-5-nitro-6-oxo-1,6-dihidropirimidÍn-2-il)formimida-mida
A uma suspensão de 2-amino-6-metil-5-nitropirimidin-4(3/-/)-ona(54,8 g, 0,32 mol), em CH2CI2 (461 ml), foi acrescentado DMF-dimetilacetamida (103,1 ml, 0,77 mol) e agitada em temperatura ambientepor uma hora e meia. A mistura da reação foi filtrada, lavada com CH2CI2 eutilizada para a próxima etapa sem purificação posterior (31,9 g, 44% derendimento).
<formula>formula see original document page 35</formula>(E)-A/'-(1-benzil-4-metil-5-nitro-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-A/,A/-dimetilfor-mimidamida
A uma suspensão de (E)-A/,/V-dimetil-N'-(4-metil-5-nitro-6-oxo-1,6-dihidropirimidÍn-2-il)formimidamida (53,4 g, 0,24 mmol), em DMF (690ml), foi acrescentado DBU (44,6 ml, 0,30 mol) e brometo de benzila (44,4 ml,0,29 mol) e agitada em temperatura ambiente por uma hora. O excedente deDBU foi neutralizado com HCI e a mistura foi concentrada sob vácuo. O re-síduo foi dissolvido em cloreto de metileno e extraído duas vezes com HCI a2 M e água, sendo em seguida seco com Na2S04 e concentrado. A tritura-ção junto a etanol deu origem ao produto cristalino que foi lavado com etanolpara fornecer o produto (64,7 g, 86% de rendimento) que foi utilizado na pró-xima etapa sem purificação posterior.
(E)-A/-(1-benzil-4-((E)-2-(dimetilamino)vinin-5-nitro-6-oxo-1,6-dihidropirimi-din-2-il)-/V,/V-dimetilformimidamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
A uma solução de (E)-/V-(1-benzil-4-metil-5-nitro-6-oxo-1,6-,dihidropirimidin-2-il)-A/,/V-dimetilformimidamida (64,7 g, 0,2 mol), em DMF(254 ml), foi acrescentado DMF-dimetilacetamida (54,5 ml, 041 mol). A mis-tura da reação foi agitada por 3 horas a 65°C, resfriada e o solvente foi re-movido sob pressão negativa. O resíduo foi triturado junto a etanol e o sóli-do, coletado por filtração a vácuo (69,2 g, 91%) e utilizado na próxima etapasem purificação posterior.
<formula>formula see original document page 36</formula>(E)-/V'-(3-benzil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-piformimidamida
A uma mistura de (E)-/\/-(1-benzil-4-((E)-2-(dimetilamino)vinil)-5-nitro-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-A/,/V-dimetilformimidamida (43,0 g, 0,12mol), em THF (151 ml), foi acrescentada uma solução aquosa saturada deNa2S2O4, e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após o térmi-no da reação, o sólido foi filtrado e lavado com THF para dar origem ao pro-duto (21,2 g, 62% de rendimento) que foi utilizado na próxima etapa sempurificação posterior.
<formula>formula see original document page 37</formula>
2-amino-3-benzil-3/-/-pirroir3,2-oflpirimidin-4(5H)-ona
A uma mistura de (E)-/V-(3-benzil-4-oxo-4,5-dihidro-3/V-pirrol[3,2-«^pirimidin-2-il)-/V,/V-dimetilformimidamida (21,2 g, 0,07 mol), emMeOH (382 ml, foi acrescentado NaOH a 3 M (276 ml) e aquecida a 100°Cpor 5 horas. Após o término da reação, a mistura da reação foi resfriada até0°C. O sólido foi filtrado (15,8 g, 91 %) e utilizado na próxima etapa sem puri-ficação posterior.
<formula>formula see original document page 37</formula>
2-amino-3H-pirroir3,2-c/]pirimidin-4(5/-/)-ona
A uma mistura de 2-amino-3-benzil-3H-pirrol[3,2-cdpirimidin-4(5/-/)-ona (10 g, 0,04 mol), em MeOH (334 ml), foi acrescentado formato deamônio a 10% em Pd/C (2 g) e aquecida a 75°C por 4 horas. Após o términoda reação, a mistura da reação foi resfriada e filtrada através de uma cama-da de Celite com DMF/MeOH quente a 1:1. O filtrado foi concentrado sobvácuo para fornecer o produto sob a forma de sólido esbranquiçado (6,2 g, 99%).<formula>formula see original document page 38</formula>
2-amino-5-benzil-3/-/-pirrolf3.2-d|pirimidin-4(5/-/)-ona
A uma suspensão de 2-amino-3/-/-pirrol[3,2-c/|pirimidin-4(5/-/)-ona(336,7 mg, 2,0 mmols), em CH2CI2 (14,3 ml), foi acrescentado brometo debenzila (0,26 ml, 2,2 mmols) e TBABr (644 mg, 2,0 mmols). A mistura dareação foi resfriãda até 0°C e a esta foi acrescentado NaOH a 50% (1,7 ml).A mistura resultante foi agitada por duas horas, aquecendo-se de 0°C àtemperatura ambiente. A seguir, foi acrescentada água e a solução foi lava-da com CHCI3. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificaçãopor cromatografia em coluna, com eluição em CH2CI2/Acetona (5:1-1:1), deuorigem ao produto sob a forma de sólido castanho amarelado (423 mg,82%).
<formula>formula see original document page 38</formula>
5-benzil-4-cloro-5/-/-pirrolí3.2-cy|pirimidin-2-amina
Uma mistura de 2-amino-8-benzil-3H-pirrol[3,2-c/]pirimidin-4(5/-/)-ona (1,1 g, 7,4 mmols) e POCI3 (7 ml, 74 mmols) foi aquecida em 116°C por3 horas. Ao término dâ reação, a mistura da reação foi despejada em gelo eextraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradassob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna, com eluição emCH2CI2/Acetona (3:1), deu origem ao produto sob a forma de sólido branco(490 mg, 40%).5-benzil-4-(mesitilóxi)-5H-pirrolf3,2-(^pirimidin-2-amina
A uma suspensão de NaH (56 mg, 2,33 mmols), resultante deagitação, em NMP seco (2 ml), foi acrescentado 2,4,6-trimetilfenol (317 mg,2,33 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutossob argônio. A mistura da reação foi acrescentada a uma solução de5-benzil-4-cloro-5H-pirrol[3,2-c(]pirimidin-2-amina (200 mg, 0,78 mmol). Aotérmino da reação, a mistura da reação foi diluída com água e lavada comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, NaOHa 2% e salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna, com eluição emhexanos/acetato de etila (3:1) para dar origem ao produto sob a forma desólido branco (140 mg, 50%).
<formula>formula see original document page 39</formula>
5-benzil-2-flúor-4-(mesitilóxi)-5/-/-pirrolf3.2-c/lpirÍmidina
Uma solução de 5-benzil-4-(mesitilóxi)-5/V-pirrol[3,2-adpirimidin-2-amina (139,9 mg, 0,39 mmol), em piridina (1,6 ml), foi resfriada até -50°C eHF-pir (8 ml) e nitrito de f-butila (0,19 ml, 1,56 mmol) foram acrescentadosem gotas. A mistura da reação foi agitada a 50°C até -30°C por uma hora emeia. Ao término da reação, a mistura da reação foi despejada em K2CO3 (5g), sendo acrescentada água lentamente e lavada com CHCI3 χ 3. As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4,filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por croma-tografia em coluna de sílica-gel, com eluição em hexanos/acetato de etila(2:1) para dar origem ao produto sob a forma de sólido branco (116 mg,82%).<formula>formula see original document page 40</formula>
4-(5-benzil-4-(mesitilóxi)-5H-pirrol[3,2-(^pinmidin-2-ilamino)benzon
A uma suspensão de NaH (63,8 mg, 2,66 mmols), resultante deagitação, em NMP seco (1,5 ml), foi acrescentado 4-aminobenzilnitrila (188mg, 2,66 mmols) e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos sobargônio. A mistura da reação foi acrescentada a uma solução de 5-benzil-2-flúor-4-(mesitilóxi)-5H-pirroi[3,2-cflpirimidina (115 mg, 0,32 mmol) em NMPseco (1,7 ml) e agitada em temperatura ambiente por duas horas. Ao términoda reação, a mistura resultante foi diluída com água e lavada três vezes comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, NH4CI,duas vezes com água e salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentra-das sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna,com eluição em MeOH a 1%:CH2CI2, dando origem ao produto sob a formade sólido castanho amarelado (120 mg, 80%).
<formula>formula see original document page 40</formula>
4-(4-(mesitilóxi)-5/-/-pirroir3,2-c/lpirimidin-2-ilamino)benzonitrila
A uma suspensão de 4-(5-benzil-4-(mesitiióxi)-5H-pirrol[3,2-c/]pirimidin-2-ilamino)benzonitrila (150 mg, 0,33 mmol), em 1,2-diclorobenzeno (13 ml), foi acrescentado AICI3 (436 mg, 3,27 mmols). A mis-tura da reação foi aquecida em 160°C por uma hora e meia, durante a qual amistura da reação tornou-se escura e homogênea. Ao término da reação, amistura da reação foi resfriada e lavada com NH4CI. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas econcentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia emcoluna, com eluição em Hexanos:acetato de etila (5:1-1:1), fornecendo oproduto sob a forma de sólido castanho amarelado (27,8 mg, 23%).
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 41</formula>
4-(2-amino-5-metil-5H-pirroir3,2-dlpirímidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila
A uma suspensão de NaH (155 mg, 6,47 mmols), resultante deagitação, em NMP seco (4 ml), foi acrescentado 4-hidróxi-3,5-dimetilbenzil-nitrila (570 mg, 3,88 mmols) e agitada em temperatura ambiente por 30 mi-nutos sob argônio. A mistura da reação foi acrescentada a uma solução de5-benzil-4-cloro-5/-/-pirrol[3,2-c/lpirimidin-2-amina (400 mg, 1,55 mmol), emNMP seco (4 ml), e aquecida a 160°C por 16 horas. Ao término da reação, amistura resultante foi diluída com água e lavada com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, NaOH a 2%, salmoura, se-cas em Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi puri-ficado por cromatografia em coluna, com eluição em Hexanos/acetato deetila (2:1-1:4), dando origem ao produto sob a forma de sólido amarelo claro(342 mg, 60%).
<formula>formula see original document page 41</formula>
4-(5-benzil-2-flúor-5/-/-pirrolf3.2-çyipirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila
Uma solução de 4-(2-amino-5-benzil-5/-/-pirrol[3,2-c/]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (319,4 mg, 0,87 mmol), em piridina (3 ml), foiresfriada até -50°C e HF-pir (15 ml) e nitrito de f-butila (0,42 ml, 3,46 mmols)foram acrescentados em gotas. A mistura da reação foi agitada de -50°C até- 20°C por uma hora e meia. Ao término da reação, a mistura da reação foidespejada em K2CO3 (8 g), diluída com água e lavada com CHCI3 χ 3. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas(Na2SO4)1 filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificadopor cromatografia em coluna de sílica-gel, com eluição em hexanos/acetatode etila (2:1-1:1) para dar origem ao produto sob a forma de sólido amareloclaro (314 mg, 97%)
<formula>formula see original document page 42</formula>
4-(5-benzil-2-(4-ciano-fenilamino)-5H-pirrolf3,2-(^pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila
A uma suspensão de NaH (101 mg, 4,21 mmols), resultante deagitação, em NMP seco (4 ml), foi acrescentado 4-aminobenzilnitrila (299mg, 2,53 mmols) e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos sobargônio. A mistura da reação foi acrescentada a uma solução de 4-(5-benzil-2-flúor-5H-pirrol[3,2-c/]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (314 mg, 0,84mmol), em NMP seco (4,4 ml), e agitada em temperatura ambiente por duashoras. Ao término da reação, a mistura resultante foi diluída com água e la-vada três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com água, NH4CI, duas vezes com água e salmoura, secas em Na2SO4,filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por croma-tografia em coluna, com eluição em MeOH a 1%:CH2CI2, dando origem aoproduto sob a forma de sólido castanho amarelado (320 mg, 80%).4-(2-(4-ciano-fenilamino)-5H-pirrol[3.2-c^pirimidin-4-ilóxiV3,5-dimetil·benzonitrila
A uma suspensão de 4-(5-benzil-2-(4-ciano-fenilamino)-5H-pirrol[3,2-G0Pirimid>ri-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (240 mg, 0,51 mmol), em1,2-diclorobenzeno (20 ml), foi acrescentado AICI3 (681 mg, 35,1 mmols). Amistura da reação foi aquecida em 160°C por uma hora e meia, durante aqual a mistura da reação tornou-se escura e homogênea. Ao término da rea-ção, a mistura da reação foi resfriada e lavada com NH4CI. As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtra-das e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por TLC TLCpreparativa, com eluição em Hexanos:acetato de etila (2,5:1) e produziu oproduto sob a forma de sólido rosa (51 mg, 26%).
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 43</formula>
5-benzil-4(mesitiltio)-5/-/-pirroir3,2-c/lpirimidin-2-amina
A uma suspensão de NaH (48 mg, 2 mmols), resultante de agi-tação, em NMP seco (2 ml), foi acrescentado 2,4,6-trimetil-benzeno-1-tiol(191 mg, 1,2 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos sobargônio. A mistura da reação foi acrescentada, em seguida, a uma soluçãode 5-benzil-4-cloro-5/-/-pirrol[3,2-odpirimidin-2-amina (103 mg, 0,4 mmol), emNMP seco (2,5 ml), e aquecida a 60°C por 16 horas. Ao término da reação, amistura resultante foi diluída com água e lavada com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, NaOH a 2%, salmoura, se-cas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi puri-ficado por cromatografia em coluna, com eluição em Hexanos/acetato deetila (2:1-1:3), dando origem ao produto sob a forma de sólido amarelo claro(131 mg, 88%).<formula>formula see original document page 44</formula>
5-benzil-2-flúor-4-(mesitiltio)-5/-/-pirrol[3.2-oílpirímidina
Uma solução de 5-benzil-4-(mesitiltio)-5/-/-pirrol[3,2-c(lpirimidin-2-amina (131 mg, 0,35 mmol), em piridina (1,6 ml), foi resfriada até -50°C eHF-pir (8 ml) e nitrito de í-butila (0,17 ml, 1,4 mmol) foram acrescentados emgotas. A mistura da reação foi agitada a -50°C até -40°C por uma hora emeia. Ao término da reação, a mistura da reação foi despejada em K2CO3(5 g), foi lentamente acrescentada água e lavada com CHCb χ 3. As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4),filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por croma-tografia em coluna de sílica-gel, com eluição em hexanos/acetato de etila(5:1-1:1) para dar origem ao produto sob a forma de sólido esbranquiçado(94 mg, 71%)
<formula>formula see original document page 44</formula>
4-(5-benzil-4-(mesitiltio)-5/-/-pirroir3.2-c/|pirimidin-4-ilamino)benzonitrila
A uma suspensão de NaH (30 mg, 1,25 mmol), resultante deagitação, em NMP seco (1,5 ml), foi acrescentado 4-aminobenzilnitrila (87,4mg, 0,74 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos sob ar-gônio. A mistura da reação foi acrescentada a uma solução de 5-benzil-2-flúor-4-(mesitiltio)-5H-pirrol[3,2-c(jpirimidina (93 mg, 0,25 mmol), em NMPseco (1 ml), e agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Ao término dareação, a mistura resultante foi diluída com água e lavada três vezes comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, NH4CI,duas vezes com água e salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentra-das sob vácuo. O produto bruto foi purificado por TLC TLC preparativa, comeluição em Hexanos:acetato de etila (1,5:1), dando origem ao produto sob aforma de sólido castanho amarelado (12,6 mg, 11 %).
<formula>formula see original document page 45</formula>
4-(4-(mesitiltio)-5/-/-pirrol[3,2-c/|pirimidin-4-ilamino)benzonitrila
A uma suspensão de 4-(5-benzil-4-(mesitiltio)-5H-pirrol[3,2-c(|pi-rimidin-2-ilamino)benzonitrila (9,2 mg, 0,03 mmol), em 1,2-diclorobenzeno(1 ml), foi acrescentado AICI3 (26 mg, 0,3 mmol). A mistura da reação foi a-quecida em 160°C por uma hora e meia, durante a qual a mistura da reaçãotornou-se escura e homogênea. Ao término da reação, a mistura da reaçãofoi resfriada e lavada com NH4CI. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vá-cuo. O produto bruto foi purificado por TLC TLC preparativa, com eluição emHexanosiacetato de etila (2,5:1) e produziu o produto sob a forma de sólidorosa (7,7 mg, 20%).
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 45</formula>
5-benzil-2,4-dicloro-5H-pirrolf3,2-aQpirimidina
A uma suspensão de 5-benzil-4-cloro-5/-/-pirrol[3,2-d]pirimidin-2-amina (641 mg, 2,5 mmols), em 1,2-dicloroetano (35 ml), foi resfriada até-10°C e SbCI3 (850 mg, 3,7 mmols) foi acrescentado. A mistura da reação foiagitada por 5 minutos e nitrito de f-butila (2,1 ml, 17,4 mmols) foi acrescen-tado em gotas. A mistura da reação foi agitada de -10°C até a temperaturaambiente por 5 horas. Ao término da reação, a mistura da reação foi despe-jada em água gelada e lavada com CH2CI2. As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentra-das sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colunade sílica-gel, com eluição em hexanos/acetato de etila (9:1-1:1) para dar ori-gem ao produto sob a forma de sólido esbranquiçado (528 mg, 77%).
<formula>formula see original document page 46</formula>
2.4-dicloro-5H-pirroir3,2-c/|pirimidina
A uma suspensão de 5-benzil-2,4-dicloro-5H-pirrol[3,2-c/]pirimidina (177 mg, 0,64 mmol), em 1,2-diclorobenzeno (20 ml), foi acres-centado AICb (852 mg, 6,4 mmols). A mistura da reação foi aquecida em160°C por uma hora e meia, durante a qual a mistura da reação tornou-seescura e homogênea. Ao término da reação, a mistura da reação foi resfria-da, acrescentou-se CHCI3 e lavada com NH4CI. As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2S04, filtradas e concen-tradas sob vácuo. Foram acrescentados Hexanos e efetuada a filtração queresultou em sólidos roxos (100 mg, 80%), utilizados para a próxima etapasem purificação posterior.
<formula>formula see original document page 46</formula>
2-cloro-4-(4-ciclopropil-2.6-dimetilfenóxi)-5H-pirroir3,2-c/lpirimidina
A uma suspensão de NaH (25 mg, 0,64 mmol), resultante deagitação, em NMP seco (1,5 ml), foi acrescentado 4-ciclopropil-2,6-dimetilfenol (103 mg, 0,64 mmol) e a mistura da resolução foi agitada emtemperatura ambiente por 30 minutos sob argônio. A mistura da reação foiacrescentada a uma solução de 2,4-dicloro-5/-/-pirrol[3,2-c/]pirimidina (120mg, 0,64 mmol), em NMP seco (1,7 ml), e aquecida a 90°C por 16 horas. Aotérmino da reação, a mistura resultante foi diluída com água e lavada comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, NH4CI,salmoura, secas em Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografia em coluna, com eluição em Hexa-nos:acetato de etila (4:1-2:1), dando origem ao produto sob a forma de sóli-do amarelo claro (20,2 mg, 8%).
<formula>formula see original document page 47</formula>
4-(4-(4-ciclopropil-2,6-dimetilfenóxi)-5H-pirroir3,2-c/|pirimidin-2-ilamino)benzo-nitrila
Em um tubo vedado foi colocado 2-cloro-4-(4-ciclopropil-2,6-dimetilfenóxi)-5H-pirrol[3,2-c/lpirimidina (20 mg, 0,064 mmol), 4-aminoben-zonitrila (31 mg, 0,26 mmol), TFE (0,21 ml) e TFA (0,04 ml, 0,51 mmol).A mistura da reação foi agitada a 90°C por 16 horas. Ao término da reação,a mistura resultante foi diluída com água e lavada com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3, salmoura, secas emNa2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificadopor TLC TLC preparativa, com eluição em Acetona a 5%:CH2CI2 (4:1-2:1),dando origem ao produto sob a forma de sólido amarelo claro (10,5 mg, 45%).
Exemplo 12
<formula>formula see original document page 47</formula>
2-cloro-4-(mesitilóxi)-5-metil-5H-pirrolf3,2-c/|pirimidina
A uma suspensão de NaH (8,9 mg, 0,22 mmol), resultante deagitação, em NMP seco (10 ml), foi acrescentado 2,4,6-trimetil-fenol (30,2mg, 0,22 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos sob ar-gônio. A mistura da reação foi acrescentada, em seguida, a uma solução de2,4-dicloro-5-metil-5H-pirrol[3,2-c/]pinmidina (44,6 mg, 0,22 mmol), em NMPseco (1,0 ml), e aquecida a 90°C por 16 horas. Ao término da reação, a mis-tura resultante foi resfriada, diluída com água e lavada com EtOAc. As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secasem Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purifica-do por cromatografia em coluna, com eluição em Hexanos/acetato de etila(5:1-2:1), dando origem ao produto sob a forma de sólido amarelo claro (52,7mg, 80%).
<formula>formula see original document page 48</formula>
4-(4-(mesitilóxi)-5-metil-5H-pirroir3,2-c/lpirimidin-2-ilamino)benzonitrila
Em um tubo vedado foi acrescentado 2-cloro-4-(mesitilóxi)-5-metil-5H-pirrol[3,2-c0pirimidina (52,7 mg, 0,18 mmol), 4-aminobenzonitrila (83mg, 0,70 mmol), TFE (1,0 ml) e TFA (0,11 ml, 1,44 mmol)· A mistura da rea-ção foi agitada a 90°C por 48 horas. Ao término da reação, a mistura resul-tante foi resfriada, diluída com água e lavada com EtOAc. As camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com NaHC03, salmoura, secas emNa2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificadopor TLC TLC preparativa, com eluição em hexanos.acetato de etila (5:1-2:1),dando origem ao produto sob a forma de sólido amarelo claro (65,7 mg,95%).
<formula>formula see original document page 48</formula>
4-(2-cloro-5-metil-5H-pirroir3Í2-gf|pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila
A uma solução de NaH (42,1 mg, 1,05 mmol), resultante de agi-tação, em NMP seco (2,5 ml), foi acrescentado 4-hidróxi-3,5-dimetil-benzonitrila (154,7 mg, 1,05 mmol) e agitada em temperatura ambiente por30 minutos sob argônio. A mistura da reação foi acrescentada a uma solu-ção de 2,4-dicloro-5-metil-5/-/-pirrol[3,2-d]pirimidina (211,3 mg, 1,05 mmol),em NMP seco (2,7 ml), e aquecido em 160°C por 16 horas. Ao término dareação, a mistura resultante foi diluída com água e lavada com EtOAc. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secasem Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purifica-do por cromatografia em coluna, com eluição em hexanos:acetato de etila(3:1-1:1), dando origem ao produto sob a forma de sólido castanho amarela-do (294 mg, 85%).
<formula>formula see original document page 49</formula>
4-(2-(4-ciano-fenilamino)-5-metil-5H-pirroir3,2-(^pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila
Em um tubo vedado foi acrescentado 4-((2-cloro-5-metil-5/-/-pirrol[3,2-a(|pirimidin-4-ilóxi)3,5-dimetil-benzonitrila (294 mg, 0,94 mmol), 4-aminobenzonitrila (455 mg, 3,77 mmols), TFE (3,1 ml) e TFA (0,58 ml, 7,52mmols). A mistura da reação foi agitada a 90°C por 48 horas. Ao término dareação, a mistura resultante foi resfriada, diluída com água e lavada comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCC>3,salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produtobruto foi purificado por TLC preparativa, com eluição em hexanos:acetato deetila (4:1-1:2), dando origem ao produto sob a forma de sólido esbranquiça-do (133 mg, 40%).Exemplo 13
<formula>formula see original document page 50</formula>
1-(4-(5-benzil-2-cloro-5H-pirroir3.2-<^pirimiin-4-iloxi)-3,5-dimetilfenil)etanona
A uma solução de NaH (31 mg, 0,78 mmol), resultante de agita-ção, em NMP seco (2 ml), foi acrescentado 1-(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)eta-nona (127 mg, 0,78 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 30 minu-tos sob argônio. A mistura da reação foi acrescentada, em seguida, a umasolução de 5-benzil-2,4-dicloro-5H-pirrol[3,2-c(]pirimidina (216 mg, 0,78mmol), em NMP seco (2,4 ml), e aquecida a 160°C por 16 horas. Ao términoda reação, a mistura resultante foi diluída com água e lavada com EtOAc. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, NaOH a 2% esalmoura, secas em Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografía em coluna, com eluição em hexa-nos/acetato de etila (4:1-2:1), dando origem ao produto sob a forma de sóli-do amarelo claro (111 mg, 35%).
[fórmula] página 47
<formula>formula see original document page 50</formula>
4-(4-(4-acetil-2,6-dimetilfenóxi)-5-benzil-5/-/-pirrolf3.2-c/|pirimidin-2-ilamino)-benzonitrila
Em um tubo vedado foi acrescentado 1-(4-(5-benzil-2-cloro-5/-/-pirrol[3,2-c/lpirimidin-4-ilóxi)3,5-dimetilfenil)etanona (111 mg, 0,27 mmol), 4-aminobenzonitrila (129 mg, 1,1 mmol), TFE (1,7 ml) e TFA (0,2 ml, 2,16mmols). A mistura da reação foi agitada a 90°C por 16 horas. Ao término dareação, a mistura resultante foi resfriada, diluída com água e lavada comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCÜ3 esalmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, com eluiçãoem hexanos:acetato de etila (9:1-100% EtOAc), dando origem ao produtosob a forma de sólido esbranquiçado (68 mg, 51%).<formula>formula see original document page 51</formula>
4-(4-(4-acetil-2.6-dimetilfenóxi)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)benzonitrila
A uma suspensão de 4-(4-(4-acetil-2,6-dimetilfenóxi)5-benzil-5H-pirrol[3,2-c/]pirimidin-2-ilamino)benzonitrila (65 mg, 0,13 mmol), em 1,2-dicloro-benzerio (5,3 ml), foi acrescentado AICI3 (178 mg, 1,3 mmol). A mis-tura da reação foi aquecida a 160°C por uma hora e meia, após a qual, amistura da reação tornou-se escura e homogênea. Ao término da reação, amistura da reação foi resfriada, CHCI3 foi acrescentado e a mistura foi lavadacom NH4CI. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou-ra, secas em Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto brutofoi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, com eluição em he-xanos:acetato de etila (3:1), dando origem ao produto sob a forma de sólidomarrom (41 mg, 77%).
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 51</formula>
1-(4-(5-benzil-2-5H-pirroir3,2-c/|pirimidin-4-ilóxn-3.5-dimetilfenil)-/\/./V-dimetilmetanamina
A uma solução de NaH (80,4 mg, 1,0 mmol), resultante de agita-ção, em NMP seco (3 ml), foi acrescentado 4-((dimetilamino)metil)-2,6-dimetilfenol (216,4 mg, 1,0 mmol) e a mistura foi agitada em temperaturaambiente por 30 minutos sob argônio. A mistura da reação foi acrescentada,em seguida, a uma solução de 5-benzil-2,4-dicloro-5H-pirrol[3,2-a(]pirimidina(216 mg, 0,78 mmol), em NMP seco (2,6 ml), e aquecida a 120°C por 16 ho-ras. Ao término da reação, a mistura resultante foi diluída com água e lavadacom EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezescom água, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentra-das sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colunade sílica-gel, com eluição em MeOHZCH2CI2 (10%-30%), dando origem aoproduto sob a forma de sólido castanho amarelado (71 mg, 17%).
<formula>formula see original document page 52</formula>
4-(5-benzil-4-(4-((dimetilamino)metil)-2,6-dimetilfenóxi)-5H-pirrolf3.2-c/|pirimi-din-2-ilamino)benzonitrila
Em um tubo vedado foi acrescentado 1-(4-(5-benzil-2-5/-/-pirrol[3,2-^irimidin-4-ilóxi)3,5-dimetilfenil)-/\/,/V-dimetilmetanamina (70,7 mg,0,17 mmol), 4-aminobenzonitrila (78,9 mg, 0,67 mmol), TFE (1,1 ml) e TFA(0,1 ml, 1,3 mmol). A mistura da reação foi agitada a 90°C por 16 horas. Aotérmino da reação, a mistura resultante foi resfriada, diluída com água e la-vada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsolução de NaHCO3 e com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concen-tradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colunade sílica-gel, com eluição em MeOH/CH2CI2 (20%-40%), dando origem aoproduto sob a forma de sólido castanho amarelado (17 mg, 20%).
<formula>formula see original document page 52</formula>
4-(4-(4-((dimetilamino)metil)-2.6-dimetilfenóxi)-5H-pirrolí3,2-c/|pirimidin-2-ilamino)benzonitrila
O grupo benzila foi removido seguindo o mesmo procedimentoconforme descrito no exemplo 13.
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 53</formula>
5-benzil-2-cloro-4-(2.6-dimetil-4-nitrofenóxi)-5H-pirroir3,2-c/|pirimidina
A uma solução de NaH (61,9 mg, 2,6 mmols), resultante de agi-tação, em NMP seco (4,7 ml), foi acrescentado 2,6-dimetil-4-nitrofenol (258,9mg, 1,55 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 mi-nutos sob argônio. A mistura da reação foi acrescentada, em seguida, a umasolução de 5-benzil-2,4-dicloro-5H-pirrol[3,2-oí]pirimidina (431 mg, 1,55mmol), em NMP seco (4 ml), e aquecida a 90°C por 16 horas. Ao término dareação, a mistura resultante foi diluída com água e lavada com EtOAc. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água, lava-das com salmoura, secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas sob vácuo. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, comeluição em hexanos:acetato de etila (3:1-1:1), dando origem ao produto soba forma de sólido branco (598 mg, 94%).
<formula>formula see original document page 53</formula>
4-(5-benzil-4-(2.6-dimetil-4-nitrofenóxi)-5H-pirrolf3,2-c/|pirímidin-2-ilamino)-benzonitrila
Em um tubo vedado foi acrescentado 5-benzil-2-cloro-4-(2,6-dimetil-4-nitrofenóxi)-5/-/-pirrol[3,2-c(]pirimidina (598 mg, 1,46 mmol), 4-aminobenzonitrila (691 mg, 5,85 mmols), TFE (9,1 ml) e TFA (1,97 ml, 11,7mmols). A mistura da reação foi agitada a 90°C por 16 horas. Ao término dareação, a mistura resultante foi resfriada, diluída com água e lavada comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOa esalmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, com eluiçãoem hexanos.acetato de etila (3:1-1:1), dando origem ao produto (442 mg, 60%).
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 54</formula>
4-(4-(4-acetil-2.6-dimetilfenóxi)-7-cloro-5H-pirrolf3.2-of|pirimidin-2-ilamino)-benzonitrila
A uma solução de 4-(4-(4-acetil- ,6-dimetilfenóxi)-5H-pirrol[3,2-c(]pirimidin-2-ilamino)benzonitrila (13 mg, 0,03 mmol), em CH2CI2 (1 ml), foiacrescentado NCS (4,4 mg, 0,03 mmol) e a mistura foi refluída por 16 horas.
Ao término da reação, o solvente foi concentrado e purificado por TLC pre-parativa, com eluição em hexanos:acetato de etila (2:1), dando origem aoproduto (4,2 mg, 30%).
Exemplo 17
4-(7-cloro-4-(mesitiltio)-5H-pirroir3.2-dlpirimidin-2-ilamino)benzonitrila
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma solução de 4-(4-(mesitiltio)-5/-/-pirrol[3,2-c(lpirimidin-2-ilamino)benzonitrila (10 mg, 0,02 mmol), em CH2CI2 (5 ml), foi acrescentadoNCS (2,8 mg, 0,02 mmol) e a mistura da resolução foi refluída por 16 horas.
Ao término da reação, o solvente foi concentrado e purificado por TLC pre-parativa, com eluição em hexanos:acetato de etila (2:1), dando origem aoproduto (8,8 mg, 88%).
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 55</formula>
4-(7-bromo-4-(mesitiltio)-5H-pirrol[3,2-c/|pirímidin-2-ilamino)benzoriitrila
A uma solução de 4-(4-(mesitiltio)-5/-/-pirrol[3,2-c(]pirimidin-2-ilamino)benzonitrila (22,7 mg, 0,06 mmol), em CH2CI2 (10 ml), foi acrescen-tado NBS (10,5 mg, 0,06 mmol) e a mistura resultante foi refluída por 16 ho-ras. Ao término da reação, o solvente foi concentrado e purificado por HPLCde fase reversa para fornecer o produto sob a forma de sólido branco (6,4mg, 23%).
Exemplo 19
<formula>formula see original document page 55</formula>
4-(7-cloro-4-(mesitilóxi)-5-metil-5H-pirroir3.2-dpirimidin-2-ilamino)benzonitrila
A uma solução de 4-(4-(mesitilóxi)-5-metil-5/-/-pirrol[3,2-c/]pirimidin-2-ilamino)benzonitrila (17,3 mg, 0,05 mmol), em CH2CI2 (5 ml), foiacrescentado NCS (6,03 mg, 0,05 mmol) e a mistura resultante foi refluída15 por 16 horas. Ao término da reação, o solvente foi concentrado e purificadopor TLC preparativa, com eluição em hexanos:acetato de etila (3:1), dandoorigem ao produto sob a forma de sólido esbranquiçado (3,4 mg, 6%).Exemplo 20
<formula>formula see original document page 56</formula>
4-(7-cloro-2-(4-ciano-fenilamino)-5-metil-5H-pirrol^dimetil-benzonitrila
A uma solução de 4-(2-(4-ciano-fenilamino)-5-metil-5H-pirrol[3,2-c/lpirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (21,5 mg, 0,06 mmol), em CH2CI2(3 ml), foi acrescentado NCS (7,3 mg, 0,06 mmol) e a mistura resultante foirefluída por 16 horas. Ao término da reação, o solvente foi concentrado epurificado por TLC preparativa, com eluição em hexanos:acetato de etila(3:1), dando origem ao produto sob a forma de sólido amarelo claro (13,2mg, 56%).
Exemplo 21
<formula>formula see original document page 56</formula>
4-(7-bromo-2-(4-ciano-fenilamino)-5-metil-5H-pirrol[3,2-c/lpirimidin-4-ilóxi)-3.5-dimetil-benzonitrila
A uma solução de 4-(2-(4-ciano-fenilamino)-5-metil-5/-/-pirrol[3,2-cdpirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (58 mg, 0,15 mmol), em CH2CI2 (8ml), foi acrescentado NBS (29 mg, 0,16 mmol) e a mistura resultante foi re-fluída por 16 horas. Ao término da reação, o solvente foi concentrado e puri-ficado por TLC preparativa, com eluição em hexanos:acetato de etila (2:1),dando origem ao produto sob a forma de sólido amarelo (40 mg, 57%).Exemplo 22
<formula>formula see original document page 57</formula>
4-(7-cloro-2-(4-ciano4enilamino)-5H-pirrolf3,2-c^pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimbenzonitrila
A uma solução de 4-(2-(4-ciano-fenilamino)-5W-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)-3,5-dimetil-benzonitrila (28,1 mg, 0,07 mmol), em CH2Cb(4 ml), foi acrescentado NCS (9,9 mg, 0,07 mmol) e a mistura resultante foirefluída por 16 horas. Ao término da reação, o solvente foi concentrado epurificado por TLC preparativa, com eluição em hexanos:acetato de etila(2:1), dando origem ao produto sob a forma de sólido rosa (20 mg, 65%).
Atividade biológica
Inibição da Transcriptase Reversa do HIV-1
Inúmeros compostos foram investigados quanto à atividade ini-bidora contra vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), por meio deum ensaio do tipo "high throughpuf' (triagem de alto desempenho), utilizandoa expressão da firefly Iuciferase do HIV-1 como o gene repórter e pseudoti-pagem da glicoproteína do envelope do vírus da estomatite vesicular (VS V-G). Os procedimentos do experimento foram essencialmente, conforme des-critos por Connor et al., em Journal of Virology (1996), 70:5306-5311 (Cha-racterization of the functional properties of env genes from long-term survi-vors of human immunodeficiency virus type 1 infection) e Popik et al. emJournal of Virology (2002), 76:4709-4722 (Human immunodeficiency virustype 1 uses Iipid raft-c—Iocalized CD4 and chemokine receptors for producti-ve entry into CD4+ Tcells). Deve ser particularmente apreciado que os víruscontêm duas mutações introduzidas no gene RT (K103N e Y181C, criadaspor mutagênese por PCR) que tornam o vírus altamente resistente aos fár-macos atuais não nucleosídicos contra HIV-1. Os estoques de vírus foramgerados pela co-transfecção do DNA de plasmídeo que codifica a VSV-Gcom o vetor pNL4-3EV(-)Luc(+) em células 293T. Sessenta e quatro horasapós a transfecção, o meio que continha o vírus foi coletado por centrifuga-ção e armazenado congelado a -80°C.
As células HeLa foram infectadas com o vírus com o pseudotipoVSV-G1 na presença dos compostos investigados, em uma placa de microti-tulação configurada com 384 cavidades. Quarenta e oito horas após a infec-ção"inicial, tampão"de lisè e Reagenfe de Ensaio dé Luciferase (Promega)foram acrescentados às células e a atividade da Iuciferase foi determinadapela contagem da luminescência resultante utilizando um luminômetro LJL.
Como o gene da Iuciferase é transportado no genoma do vírus, o seu nívelde expressão reflete diretamente o nível de replicação viral na presença deum composto.
Para avaliar a atividade dos compostos contra o HIV-1 do tiposelvagem, a linha celular HeLa-JC53, que expressa níveis altos de CD4 eCCR5 (consultar, por exemplo, Platt et al. em Journal of Virology (1998),72:2855-2864: Effect of CCR4 and CD4 cell surface concentrations on infec-tion by macrophagetropic isolates of human immunodeficiency virus type 1),foi modificada por isolamento de uma linhagem celular estável que expressaa Iuciferase sob o controle do promotor do HIV-1 (longo terminal repetido,isto é, LTR). A infecção por HIV-1 desta linhagem celular estimula a transcri-ção da Iuciferase a partir do promotor do HIV-1, e o nível da expressão dogene da Iuciferase é proporcional ao nível da replicação viral (Harrington etai em Journal of Virology Methods (2000), 88:111-115: Direct detection ofinfection of HIV-1 in blood using a centrifugation-indicator cell assay, e Rooset ai em Virology (2000), 273:307-315: LuSIV cells: a repórter cell Iine forthedetection and quantitation of a single cycle of HIV and SIV replication). Osprocedimentos para infecção viral, os testes de compostos e a determinaçãoda atividade da Iuciferase foram os mesmos conforme para o HIV-1 compseudotipagem da VSV-G.
As duas abordagens foram utilizadas para avaliar a citotoxicida-de dos compostos positivos, descobertos nos ensaios do vírus HIV-1. A pri-meira abordagem empregou outra linhagem celular modificada HeLa-HC53que, por constituição, expressa nível alto da Iuciferase sem infecção viral. Onível de expressão da Iuciferase nestas células serviu como indicador parareplicação celular na presença dos compostos. Os procedimentos para ostestes de compostos e determinação da atividade da Iuciferase foram osmesmos conforme os utilizados para testes de infecção viral. O outro ensaiode toxicidade utilizou células HeLe-JC53 e um kit de ensaio MTS1 à disposi-ção no mercado (Promega) que mede a função da mitocôndria das células.
Resultados
Os resultados estão listados na Tabela A como EC50 (nM) eIC50 (nM). Legenda da Tabela: A é < 10, B é entre 10 e 100, C é > 100, NDé não determinado. Observar que muitos compostos desta invenção exibematividades sobre o tipo selvagem (WT) e mutantes resistentes abaixo de 10 nM.
Tabela A
<formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 61</formula><table>table see original document page 62</column></row><table><formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula><table>table see original document page 65</column></row><table><formula>formula see original document page 66</formula><formula>formula see original document page 67</formula>
Compostos contemplados e exemplos previstos
Além dos exemplos listados acima, esta invenção provê ou contempla muitos compostos, exemplos dos quais são apresentados nas tabeIas que se seguem.
Tabela 1 Compostos contemplados da Fórmula IA-1<formula>formula see original document page 68</formula>
<table>table see original document page 68</column></row><table><formula>formula see original document page 69</formula><formula>formula see original document page 70</formula><formula>formula see original document page 71</formula><formula>formula see original document page 72</formula><formula>formula see original document page 73</formula><formula>formula see original document page 74</formula><formula>formula see original document page 75</formula><formula>formula see original document page 76</formula><table>table see original document page 77</column></row><table><formula>formula see original document page 78</formula><formula>formula see original document page 79</formula><table>table see original document page 80</column></row><table><formula>formula see original document page 81</formula>Tabela 3 Compostos contemplados da Fórmula IA-3
<formula>formula see original document page 82</formula><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><formula>formula see original document page 87</formula><table>table see original document page 88</column></row><table>Tabela 4 Compostos contemplados da Fórmula IA-4
<table>table see original document page 89</column></row><table><formula>formula see original document page 90</formula><formula>formula see original document page 91</formula><formula>formula see original document page 92</formula><table>table see original document page 93</column></row><table><formula>formula see original document page 94</formula><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>
Claims (20)
1. Composto da fórmula<formula>formula see original document page 97</formula>em que a linha tracejada representa uma ligação dupla entre A e B ou B e D,em que T1 é O ou S; A é -N=, NZ ou CZ=;B é =CH ou =N-; D é =CW ou =N- ou NW1 desde que, pelo menos A e D se-jam -N= ou NZ ou NW e, desde que ainda, quando AeD forem nitrogênio,B será, então, CH;Z é H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, ciclopropila ou benzila, em que a porção feni-la do grupo benzila é opcionalmente substituída com rnetila ou metóxi, desdeque Z não seja F ou Cl, quando A for NZ;Z é H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, ciclopropila ou benzila, a porção fenila da re-ferida benzila é opcionalmente substituída com um dois grupos selecionadosindependentemente entre metila e metóxi, desde que, quando A for NZ, Znão seja F nem Cl; W é H, F, Cl, Br1 metila, etila, ciclopropila, alila, CH2CF3,cianometila,CH2CH2C, CH=CHCN ou benzila, a porção fenila da referidabenzila substituída com um ou mais grupos selecionados independentemen-te entre metila e metóxi, desde que, quando D for NW, W não será F ou Cl;V é F, Cl, CN, SO2NH2SO2NHcH3, CeCCH3 ou CH=CHCN;e Ar é um entre (a), (b) e (c) abaixo<formula>formula see original document page 98</formula> em que as linhas tracejadas em (a) representam ligações duplas opcionais;em que Rp é Cl, Br, I, CN, metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropilmetila,C3-C6 cicloalquila, CH=CHCN, acetila ou NH-CrC6 alquila, os referidos gru-pos alquila e cicloalquila opcionalmente substituídos com metila, metóxi, ha-logênio ou ciano; R41 R5 e R6 são, independentemente, H, F, Cl, Br, CH3,CH2F, CHF2, CF3, isopropila, ciclopropila, OCH3, OH1 OCF3, NH2 e NHCH1ou R6 e Rp, em átomos adjacentes ao anel, juntamente com os átomos dosanéis ao quais estão ligados, formam um anel fundido de cinco elementos; Qe Q' são, independentemente, N ou CH; R7 é Cl1 Br, I, CH3, CF3, OCH3, iso-proprila, ciclopropila, t-butila ou ciclobutila; e R8-R11 são, independentemen-te, H ou CH3,com a ressalva de que, quando Ar for (c) e o anel A, B, D for imidazol, Rp eV não serão, os dois, um entre CH3, CN e CH=CHCN.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é (a)ou (c).
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R6 é H oüestá na posição 2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que AR é se-lecionado entre 4-ciclopropil fenila; 4-ciclopropilmetil fenila; 4-bromofenila; 2-cloro-bromofenila; 4-bromo-1-naftila; 4-ciclopropil-1 -naftila; 2,6-dimetil-4-cianofenila; 2,6,-dimetóxi-4-cianofenila; 2,6-dimetil-4-(2-cianoetenil) fenila;-2,6-dimetóxi-4-(2-cianoetenil) fenila; 2-metil-4-ciclopropril fenila; 2,6-dimetil--4-ciclopropil fenila; 2-6-ditrifluormetil-4-ciclopropil fenila; 2,4,6-trimetil fenila e-2,6-dimetil-4-acetil fenila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, sendo este umcomposto da fórmula IA-1.<formula>formula see original document page 99</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, sendo este umcomposto da fórmula IA-2.<formula>formula see original document page 99</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, sendo este umcomposto da fórmula IA-3.<formula>formula see original document page 99</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, sendo este umcomposto da fórmula IA-4.<formula>formula see original document page 99</formula>
9. Composto de qualquer uma das reivindicações 5 a 8, em queAr é 4-ciclopropil-, 4-acetil-, 4-metil-, 4-bromo- ou 4-ciano-2,6-dissubstituídofenila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que V é CNe em que WeZ são, independentemente, H, metila, halo ou benzila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 3, sendo este umcomposto selecionado entre as duas estruturas abaixo<formula>formula see original document page 100</formula>
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que V é CNou CH=CN1 R6 é 2-metila, 2-metóxi ou 2-cloro e R7 é H, 6-metila ou 6-metóxi.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que Rp éCN, ciclopropila, metila, Br, Cl, CH=CHCN ou acetila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, sendo este se-lecionado do grupo consistindo em:-1) um composto com estrutura IA-1a, em que V é CN, W é H,metila, etila ou benzila, e Z é H, cloro, bromo, metila ou etila; e-2) um composto com estrutura IA-2a, em que V é CN, W é H,cloro, bromo, metila ou etila, e Z é H, metila, etila ou benzila.
15. Composto da fórmula IB <formula>formula see original document page 100</formula> em que a linha tracejada representa uma ligação dupla entre A e B ou B e D,e em que A é -N=, NZ ou CZ;B é CH ou =N-;D é CW ou =N-, ou NW, desde que, pelo menos, AeD sejam -N= ou NZ ou NW, e, desde que ainda, quando AeD forem nitrogênio, B se-rá, então, CH;Z é H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, ciclopropila ou benzila, a porçãofenila da referida benzila opcionalmente substituída com metila ou metóxi,desde que, quando A for NZ, Z não será F nem Cl; W é H, F, CL, Br1 metila,etila, ciclopropila, alila, CH2CHF3, cianometila, CH2CH2CN1 CH=CHCN oubenzila, a porção fenila da referida benzila opcionalmente substituída commetila ou metóxi, desde que quando D for NW, W não será nem F ou Cl;V é F, Cl, CN, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHCH3, CeCCH3 ouCH=CHCN, e Ar é um entre (a), (b) e (c) abaixo:<formula>formula see original document page 101</formula>em que Rp é Cl, Br, I, CN, metila, etila, n-propila,isopropila, ciclopropilmetila,C3-C6 cicloalquila, CH=CHCN, acetila ou NH-CrC6 alquila, os referidos gru-pos alquila e cicloalquila opcionalmente substituídos com metila, metóxi, ha-logênio ou ciano; R41 R5 e R6 são, independentemente, H, F1 Cl, Br, CH3,CH2F, CHF2, CF3, isopropila, ciclopropila, OCH3, OH, OCF3, NH2 e NHCH3;Q e Q' são, independentemente, N ou CH; R7 é Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3,isopropila, ciclopropila, t-butila ou ciclobutila; e R8 - R11 são, independente-mente, H ou CH3.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, sendo este umcomposto da fórmula IB-1.<formula>formula see original document page 101</formula>em que a linha tracejada representa uma ligação dupla entre A e B ou B e D;em que A é -N=, NZ ou CZ; B é CH ou =N-;D é CW ou =N ou NW;Z é H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, ciclopropila ou benzila, a porçãofenila da referida benzila opcionalmente substituída com metila ou metóxi,desde que, quando A for NZ1 Z não será F nem Cl;W é H, F, Cl, Br, metila, etila, ciclopropila, alila, CH2CH3, CH2CN,CH2CH2CN, CH=CHCN ou benzila, a porção fenila da referida benzila opcio-nalmente substituída com metila ou metóxi, desde que, quando D for NW, Wnão será F nem Cl;V é F, Cl, CN, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHCH3, CsCCH3 ouCH=CHCN; desde que, pelo menos, AeD sejam -N= ou NZ ou NW e, des-de que ainda, quando AeD forem nitrogênio, B será, então, CH e V serádiferente de CN ou CH=CHCN;em que Rp é Cl, Br, I, CN, CH=CHCN, metila, etila, n-propila,isopropila, ciclopripilmetila, C3-C6 cicloalquila, acetila e NH-C3-Ce alquila; R6é H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, isopropila, ciclopropila, OCH3, OH,OCF3, NH2 e NHCH3; R7 é Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, isopropila, ciclopropila,t-butila ou ciclobutila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que V é CNou CH=CHCN, R6 é 2-metila, 2-metóxi ou 2-cloro e R7 é H, 6-metila ou 6-metóxi.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que Rp éCN, ciclopropila, metila, Br, Cl, CH=CHCN ou acetila.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que AeDsão =N- e o outro é NZ ou NW.
20. Composto de acordo com a reivindicação 5, sendo este umcomposto da fórmula IA-1 selecionado entre os compostos da Tabela 1
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