MX2007013715A

MX2007013715A - Diaril-purinas, azapurinas y deazapurinas como inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inversa para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana.

Info

Publication number: MX2007013715A
Application number: MX2007013715A
Authority: MX
Inventors: Yung-Hyo Koh; Hong Woo Kim; Jean Luc Girardet; Stephanie Shaw
Original assignee: Ardea Biosciences Inc
Priority date: 2005-05-05
Filing date: 2006-05-05
Publication date: 2008-01-28
Also published as: CA2607021C; CA2607021A1; US20090124802A1; ES2380951T9; ATE541848T1; CN101233135A; EP1877411A4; ZA200709481B; EP1877411B9; AU2006244195A1; US20120226037A1; EP1877411B1; WO2006122003A3; US8354532B2; EP1877411A2; AU2006244195B2; JP5138585B2; BRPI0611455A2; CN101233135B; JP2008540454A

Abstract

Esta solicitud se refiere a ciertas 2-fenilamino-6-aril-amino-, 6-ariloxi-, y 6-ariltio-purinas, -azapurinas y -deazapurinas. Estos compuestos son inhibidores no nucleosido de transcriptasa inversa y tienen potencial como tratamiento anti-VIH.

Description

DIARIL-PURINAS , AZAPURINAS Y DEAZAPURINAS COMO INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS DE TRANSCRIPTASA INVERSA PARA TRATAMIENTO DEL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA Campo de la Invención Esta solicitud se refiere a ciertas 2-fenil-amino- 6-aril-amino-, 6-ariloxi-, y 6-ariltio-purinas, -aza-purinas y -deaza-purinas . Estos compuestos son inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa y tienen potencial como tratamiento anti-VIH.

Antecedentes de la Invención El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) presenta una catástrofe social y de salud pública demasiado bien conocida para requerir documentación. Un planteamiento terapéutico al VIH ha sido la inhibición de la ARN-polimerasa dependiente de ARN viral; esta enzima se refiere frecuentemente como "transcriptasa inversa", abreviada "RT". Los primeros inhibidores de RT fueron análogos de nucleósidos tal como AZT y ddl . Aunque estos inhibidores de nucleósido de RT fueron frecuentemente efectivos contra el virus tipo silvestre, cualquier tratamiento de fármaco único se ha trabado por la capacidad del virus para producir fácilmente mutantes resistentes al fármaco. Esto ha conducido a una búsqueda intensa de inhibidores no de Ref. : 187511 nucleósido de RT ("NNRTI") que sean tanto efectivos como capaces de retener su efectividad a pesar de las mutaciones resistentes a fármacos. Se puede encontrar una nueva revisión de los NNRTI en Balzarni, J. , 2004, Cur. Top. Med. Chem. 4,921-44 (Erratum ibid. 4, 1825). Los cuatro NNRTI principales son: 1) Efavirenz (4S) -6-cloro-4- (ciclopropiltinil) -1, -dihidro-4-(trifluorometil) -2H-3, l-benzoxazin-2-ona; 2) Capravirina: 5- ( (3, 5-diclorofenil) tio) -4- (1-metiletil) -l-(4-piridinilmetil) -carbamato de lH-imidazol-2-metanol, (éster); 3) Etravirina (TMC 125): 4- ( ( 6-amino-5-bromo-2- ( (4-cianofenil) amino) -4-pirimidinil) oxi) -3, 5-dimetil-benzonitrilo; y 4) Rilpivirina (TMC-278): 4- ( [4- [ (4- [ ( ÍE) -2-cianoetenil] -2, 6-dimetilfenil) amino] -2-pirimidinil) amino] benzonitrilo . La Rilpivirina y la Etravirina corresponden a una subclase de NNRTI llamada diarilpirimidinas ("DAPY"). Para una revisión de estos NNRTI de DAPY, Ludovici, D.W., et al., 2002, Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2235-9. También existe una extensa literatura en patentes para las DAPY. Patente de los Estados Unidos número 6,197,779; WO 00/27850; WO 2003/016306; y WO 2004/069812, todas asignadas a Janssen Pharmaceuticals . Los compuestos de diarilo similares a Etravirina y Rilpivirina donde la porción de pirimidina se reemplaza por una purina se describen en la WO 2005/028479, que también se asigna a Janssen.

Breve Descripción de la Invención La invención proporciona un compuesto de la fórmula I I donde la línea punteada representa una doble enlace que puede estar localizado ya sea entre A y B o entre B y D, donde A es -N=, N(Z) o C(Z); B es CH o =N-; D es CW o =N-, o N (W) ; T es NH, O, o s; Z es H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, ciclopropilo o bencilo, en el cual la porción fenilo del grupo bencilo está opcionalmente sustituida con metilo o metoxi, con la condición que Z no sea F o Cl cuando A es NZ; W es H, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciclopropilo, alilo, CH2CF3, cianometilo, cianoetilo, CH=CHCN, o bencilo, en el cual la porción fenilo del grupo bencilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente de metoxi y metilo, con la condición que W no sea F, o Cl cuando D es NW; V es F, Cl, CN, S02CH3, S02NH2, S02NHCH3, C=CCH3, o CH=CHCN; con la condición que cuando D es CW, A no es CZ y con la condición además que cuando ni A ni D es CZ o CW, entonces B es CH; y Ar se selecciona de (a) , (b) , (c) , y (d) a continuación: en donde cada Rp se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, o C3-C6CÍcloalquilo, ciano, CH=CHCN, Cl, Br, I, acetilo y alquilamino; R4, R5, y cada R6 se seleccionan independientemente de entre H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CH2F, CHF2, isopropilo, ciclopropilo, OCH3, OH, OCF3, NH2 y NHCH3, o R6 y Rp en átomos de anillo adyacentes, junto con los átomos de anillo a los cuales están unidos, forman un anillo de cinco miembros, fusionado, adicional; Q y QJ se seleccionan independientemente a partir de N y CH; R7 es Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH , isopropilo, ciclopropilo, t-butilo, o ciclobutilo; y R8 - R11 son, independientemente, H o CH3. Los compuestos de la fórmula I tienen actividad inhibitoria tanto contra formas mutadas y de tipo silvestre del virus tipo 1 de inmunodeficiencia humana (VIH-1) .

Descripción Detallada de la Invención En una modalidad, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IA, en la cual el 6-ligador T de la fórmula I es T', que puede ser O, o S.

IA cuando T de la fórmula I o T' de la fórmula IA es O, la invención excluye 1) compuestos donde tanto Rp como V son CH=CHCN o ciano a menos que al menos uno de A o D no sea -N= ni -NH- y 2) compuestos donde a) R es CH=CHCN, ciano o metilo; b) V es ciano o CH=CHCN; y e) A y D son ambos uno de -N=; N-bencilo o N- (bencilo sustituido). En una modalidad subgenérica, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IA donde Ar se selecciona de 4-ciclopropil-fenilo; 4-ciclopropilmetil-fenilo; 4-bromofenilo; 4-ciclopropil-naft-l-ilo; 2,6-dimetil-4-cianofenilo; 2, 6-dimetoxi-4-cianofenilo; 2,6-dimetil-4- (2-cianoetenil) fenilo; 2, 6-dimetoxi-4- (2-cianoetenil) fenilo; 2-metil-4-ciclopropil-fenilo; 2,6-dimetil-4-ciclopropil-fenilo; 2, 6-di-trifluorometil-4-ciclopropil-fenilo; 2, 4 , 6-trimetil-fenilo; y 2, 6-dimetil-4-acetil-fenilo. En otra modalidad subgenérica, la invención contempla un compuesto de la fórmula IA donde Ar se selecciona de lo siguiente: 5-ciclopropil-8-quinolilo; 5-isopropil-8-quinolilo; 5-ciano-8-quinolilo; 5-ciclopropil-7-trifluorometil-8-quinolilo; 5-acetil-8-quinolilo; 5-ciano-7-metoxi-8-quinolilo; 5-ciano-7-metil-8-quinolilo; 5-ciclopropil-7-trifluorometoxi-8-isoquinolilo; 5-ciano-8-isoquinolilo; 5-ciano-7-metoxi-8-isoquinolilo; 5-ciano-7-metil-8-isoquinolilo; 5-ciclobuti1-7-difluorometil-8-isoquinolilo; 5, 7-dimetil-8-cinnolilo; 5-ciclopropil-7-metil-8-cinnolilo; y 5- (2-cianoetenil) -7-metil-8-cinnolilo. En otra modalidad subgenérica, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IA-1 IA-l donde Ar, V, W, y Z se definen como para la fórmula I. En otra modalidad subgenérica, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IA-2 IA.-2 Donde Ar, V, W, y Z se definen como para la fórmula I. En otra modalidad subgenérica, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IA-3 IA-3 donde Ar, V, W, y Z se definen como para la fórmula I. En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IA-4 IA-4 donde Ar, V, W, y Z se definen como para la fórmula I. En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IA-5 IA-5 donde Ar, V, W, y Z se definen como para la fórmula I. En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IA-6 IA-6 donde Ar, V, W, y Z se definen como para la fórmula I. En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IA-7 IA-7 donde Ar, V, W, y Z se definen como para la fórmula I. En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IA-8 donde Ar, V, W, y Z se definen como para la fórmula I. En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IA-9 IA-9 donde Ar, V, W, y Z se definen como para la fórmula I. En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IA-10 IA-10 donde Ar, V, W, y Z se definen como para la fórmula I. En otra modalidad esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IB IB donde todos los sustituyentes son como se describen anteriormente, excepto que cuando Ar es (c) , esta invención excluye compuestos en los cuales V es ya sea ciano o CH=CHCN, a menos que A o D sea CZ o CW. En una modalidad subgenérica, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IB donde Ar es (c) , sometida a la exclusión en el párrafo inmediatamente precedente. En una modalidad subgenérica más específica, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IB donde Ar es donde Rp es CN, CH=CHCN, o ciclopropilo; donde R6 y R7 son ya sea ambos metilo o ambos metoxi; y se somete a la exclusión descrita anteriormente para la fórmula IB. En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IB-1.

IB-l En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IB-2.

IB-2 donde Ar, V, W, y Z son como se describe anteriormente para la fórmula IB. En otra modalidad subgenérica, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IB-3.

IB-3 donde Ar, W, y Z son como se describe anteriormente para la fórmula IB. En otra modalidad subgenérica, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IB-4. ro-4 donde Ar, V, y Z son como se describen anteriormente para la fórmula IB. En modalidades más específicas, la invención proporciona compuestos de cualquiera de IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7, IA-8, IA-9, IA-10, IB-1, IB-2, IB-3, e IB-4, donde Ar es (a) . En modalidades adicionales más específicas, la invención proporciona compuestos de cualquiera de IA-1, IA- 2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7, IA-8, IA-9, IA-10, IB-1, IB-2, IB-3, e IB-4, donde Ar es (b) . En modalidades adicionales más específicas, la invención proporciona compuestos de cualquiera de IA-1, IA- 2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7, IA-8, IA-9, IA-10, IB-1, IB-2, IB-3, e IB-4, donde Ar es (c) . En modalidades adicionales más específicas, la invención proporciona compuestos de cualquiera de IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7, IA-8, IA-9, IA-10, IB-1, IB-2, IB-3, e IB-4, donde Ar es (d) . En una modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-7, IA-8, IA-9, o IA-10, donde Ar es 4-ciclopropil-, 4-acetil-, 4-metil-, 4-bromo-, o 4-ciano-2 , 6-di-sustituido-fenilo . En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, IA-2, IA-3, o IA-4, donde Ar es 4-ciclopropil-, 4-acetil-, 4-metil-, 4-bromo-, o 4-ciano-2, 6-di-sustituido-fenilo . En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-5 o IA-6, donde Ar es 4-ciclopropil-, 4-acetil-, 4-metil-, 4-bromo- o 4-ciano-2, 6-di-sustituido-fenilo .

Procedimientos de Síntesis Los compuestos de esta invención que son del tipo 7-deaza-8-azapurina se pueden preparar de acuerdo al Esquema de reacción 1.

Esquema 1 de reacción d) (2) (3) El compuesto (1), 2-mercapto-6-hidroxi-7-deaza-8-aza-purina, se puede sintetizar por procedimiento publicados conocidos por aquéllos expertos en la técnica. Youssif, S., et al., 2003, Bull. Kor. Chem. Soc, 24, 1429-32; Bontems, R.J., et al., 1990, J. Med. Chem. 33, 2174-8; Badger, G.M., & Rao, R.P., 1965, Aust. J. Chem. 18, 1267-71. De manera alternativa, las 7-deaza-8-azapurinas se pueden sintetizar de acuerdo al Esquema 2 de reacción, donde "PMBC1" es cloruro de p-metoxi-bencilo . El material de inicio se prepara por procedimientos publicados conocidos por aquéllos expertos en la técnica. Seela, F. , 1999, Helv. Chim. Act. 82, 105-124; Taylor, E., 1992, Tetrahedron 48, 8089-100; Seela, F. , 1986, Helv. Chim. Act. 69, 1602- squema de reacción 2 Las 8-aza-9-deazapurinas de esta invención se pueden sintetizar de acuerdo al Esquema 3 de reacción. La síntesis del material de inicio se describió por Lewis, A.F., & Townsend, L.B., 1982, J. Am. Chem. Soc. 104, 1073-78.

Esquema de reacción 3 Las 9-deazapurinas de esta invención se pueden sintetizar por el Esquema de reacción 4. La síntesis del material de inicio se describe por Kielich, Klaus, ed. , "Synthetic Communications" 2002 vol. 32, Págs. 3797-3802.

Esquema de reacción 4 Las 7 -dea zapur ina s de esta invención se preparan por el procedimiento del Esquema 5 de reacción. El material de inicio se puede sintetizar por la condensación de 2 , 6-diamino-l , 2 -dihidro [ 3H ] pirimidin-4 -ona con cloroacetaldehído seguido por tratamiento con oxicloruro de fósforo, como se indica en los ejemplos 1 a 3.

Esquema de reacción 5 Los compuestos de purina de esta invención se pueden sintetizar por estrategias similares' a aquéllas proporcionadas anteriormente, usando N7-bencil-2, 6-dicloropurina como el material de inicio. Este procedimiento se ilustra en WO 2005/028479.

Ej emplo 1 Paso Al: 2-Amino-3, 7-dihidro-pirrol [2, 3-d] pirimidin- -ona . A una mezcla de 2, 4-diamino-6-hidroxipirimidina (20.0 g, 159 mmol) y NaOAc (26.0 g, 317 mmol) en H20 (300 mL) a 65°C se adicionó una solución de cloroacetaldehído (22.0 mL, 50 % en H20, 173 mmol) en H20 (22 mL) gota a gota durante 90 minutos. La mezcla se agitó a 65°C durante 2 horas adicionales y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo a un tercio de su volumen original y se almacenó a 4°C durante 16 horas. Los precipitados rosa claro se filtraron, se lavaron con H20 enfriada con hielo (5 mL) , y se secaron bajo alto vacío durante 16 horas. Los precipitados se colocaron en un extractor Soxhiet y se sometieron a reflujo con metanol (200 mL) durante 24 horas. El metanol se concentró para dar 13.3 g (56 %) de 2-amino-3, 7-dihidro-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-ona como un sólido rosa claro.

Paso A2 4-Cloro-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina . A una solución de 2-amino-3, 7-dihidro-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-ona (5.00 g, 33.3 mmol), dimetilanilina (4.22 mL, 41.0 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (15.2 g, 66.6 mmol) en acetonitrilo (25 mL) a temperatura ambiente bajo argón se adicionó P0C13 (18.6 mL, 200 mmol) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se sometió a reflujo a 85°C durante 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró in va cuo a un aceita café y al aceite se adicionó H20 enfriada con hielo (10 mL) . El pH de la solución se ajustó a 5 por la adición de una solución acuosa de NH4OH. La cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH = 95:5) produjo 2.53 g (45 %) de 4-cloro-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina como un sólido amarillo claro. El producto entonces se benciló a N7 usando técnicas normales.

Paso C : 7-bencil-4- (2, , 6-trimetil-fenoxi) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina . A una solución de 2,4,6-trimetilfenol (161 mg, 1.16 mmol) en l-metil-2-pirridona (2 mL) en un tubo sellado se adicionó NaH (46 mg, 1.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se adicionó a la mezcla una solución de 7-bencil-4-cloro-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina (100 mg, 0.39 mmol) en l-metil-2-pirridona (1 mL) . La mezcla se calentó a 150°C durante 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se virtió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con H20 (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de sílice (hexanos : EtOAc = 75:25) produjo 107 mg (77 %) de 7-bencil-4- (2, 4, 6-trimetil-fenoxi) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina .

Paso D : 7-bencil-2-fluoro-4- (2, 4, 6-trimetil-fenoxi) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidina. A 7-bencil-4- (2, 4, 6-trimetil-fenoxi) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina (105 mg, 0.29 mmol) en un matraz de polietileno a -50°C bajo argón se adicionó HF al 60 % en piridina (12 mL) . A la solución resultante se adicionó gota a gota durante 5 minutos ter-butilnitrito (0.052 mL, 0.44 mmol). La reacción se calentó a -40°C y se agitó durante 30 minutos a la temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (100 mL) y se vertió en K2C03 (3 g) en un vaso de laboratorio. Se adicionó cuidadosamente agua con hielo (50 mL) a la mezcla. La capa de CHC13 se separó, se lavó con solución acuosa de NaHC03 (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de sílice (hexanos : EtOAc = 75:25) produjo 72 mg (68 %) de 7-bencil-2-fluoro-4- (2, 4 , 6-trimetil-fenoxi) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidina como un sólido amarillo claro.

Paso E: 4- [7-bencil-4- (2,4, 6-trimetil-fenoxi) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamino] -benzonitrilo. A una solución de 4-aminobenzonitrilo (101 mg, 0.86 mmol) en 1-metil-2-pirridona (1 mL) se adicionó NaH (34 mg, 0.86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se adicionó a la mezcla una solución de 7-bencil-2-fluoro-4- (2, , 6-trimetil-fenoxi) -7H-pirrol [2, 3-d]pirimidina (62 mg, 0.17 mmol) en l-metil-2-pirridona (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en agua con hielo, y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con H20 (20 mL) y sal muera (20 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de sílice (hexanos: EtOAc = 75:25) produjo 64 mg (82 %) de 4-[7-bencil-4- (2, 4, 6-trimeti1-fenoxi) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamino] -benzonitrilo .

Paso F: 4- [4- (2, , 6-trimetil-fenoxi) -7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-2-ilamino] -benzonitrilo. A una solución de 4- [7-bencil-4- (2, 4, 6-trimetil-fenoxi) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamino] -benzonitrilo (38 mg, 0.083 mmol) en 1, 2-diclorobenceno (1 mL) se adicionó cloruro de aluminio (55 mg, 0.42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 160°C durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con CH2C12 (2 x 10 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de sílice (hexanos : EtOAc = 50:50) produjo 15 mg (49 %) de 4- [4- (2, 4 , 6-trimetil-fenoxi) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamino] -benzonitrilo como un sólido color café claro.

Ejemplo 2 Paso A : 7-bencil-4- (2, 4, 6-trimetil-fenilsulfanil) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina. A una solución de 2,4,6-trimetilbenceno-1-tiol (231 mg, 1.52 mmol) en l-metil-2-pirridona (2 mL) se adicionó NaH (58 mg, 1.52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se adicionó a la mezcla una solución de 7-bencil-4-cloro-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina (131 mg, 0.51 mmol) en l-metil-2-pirridona (2 mL) . La mezcla se calentó a 60°C durante 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con H0 (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de sílice (hexanos : EtOAc = 75:25) produjo 180 mg (94 %) de 7-bencil-4-(2,4, 6-trimetil-fenilsulfanil) -7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-2-ilamina .

Paso B 7-bencil-2-fluoro-4- (2, 4, 6-trimetil-fenilsulfanil) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidina . A 7-bencil-4- (2, , 6-trimetil- fenilsulfanil) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina (155 mg, 0.41 mmol) en un matraz de polietileno a -50°C bajo argón se adicionó HF al 60 % en piridina (12 mL) . A la solución se adicionó ter-butilnitrito (0.074 mL, 0.62 mmol) gota a gota durante 5 minutos. La reacción se calentó a -40°C y se agitó durante 30 minutos a la temperatura. La reacción se diluyó con CHC13 (100 mL) y se vertió en K2C03 (3 g) en un vaso de laboratorio. A la mezcla se adicionó cuidadosamente agua con hielo (50 mL) . La capa de CHC13 se separó, se lavó con solución acuosa de NaHC03 (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (hexanos : EtOAc = 75:25) produjo 118 mg (77 %) de 7-bencil-2-fluoro-4- (2, , 6-trimetil-fenilsulfanil) -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidina como un sólido amarillo.

Paso C: 4-[7-bencil-4- (2,4, 6-trimetil-fenilsulfanil) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamino] -benzonitrilo. A una solución de 4-aminobenzonitrilo (184 mg, 1.56 mmol) en 1-metil-2-pirridona (2 mL) se adicionó NaH (62 mg, 1.56 mmol).

La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se adicionó a la mezcla una solución de 7-bencil-2-fluoro-4- (2,4, 6-trimetil-fenilsulfanil) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidina (118 mg, 0.31 mmol) en l-metil-2-pirridona (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con H20 (20 mL) y salmuera (20 mL) se secó con Na2S0 , y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (hexanos : EtOAc = 75:25) produjo 123 mg (83 %) de 4- [7-bencil-4- (2,4, 6-trimetil-fenilsulfanil) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2-ilamino] -benzonitrilo.

Paso D : 4-[4-(2,4, 6- trimet i 1-fenilsulfanil) -7H-pirrol[ 2, 3-d ]pirimidin-2 -ilamino] -benzonitrilo. A una solución de 4 - [ 7 -benci 1- - ( 2 , 4 , 6- 1 r imet i 1-fenilsulfanil) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2 -ilamino] -benzonitrilo (103 mg, 0.21 mmol) en 1,2-diclorobenceno (2 mL ) se adicionó cloruro de aluminio (87 mg, 0.65 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 160°C durante 1.5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con CH2C12 (2 x 10 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (10 L) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de sílice ( hexanos : EtOAc = 50:50) produjo 28 mg (34 %) de 4- [ 4 - (2 , 4 , 6-t rimetil-fenilsulfanil ) -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-2 -i lamino] -benzonitrilo como un sólido color café claro.

Ej emplo 3 Pasos A y B como en el Ejemplo 1 Paso C: 4- (2-amino-7-bencil-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 -iloxi ) -3 , 5-dimet il-benzonit rilo . A una solución de -hidroxi-3 , 5-dimet ilbenzonit rilo (1.62 mg, 11.0 mmol) en 1-me t i 1 -2 -pirr idona (5 mL) en un tubo sellado se adicionó NaH (441 mg, 11.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se adicionó a la mezcla una solución de 7 -benci 1-4 -cloro-7H-pirrol [ 2 , 3 -d] pir imidin-2 - ilamina (950 mg, 3.67 mmol) en 1-metil-2-pirridona (5 mL ) . La mezcla se calentó a 150°C durante 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL ) . La solución orgánica combinada se lavó con H20 (50 mL ) y salmuera (50 mL ) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice ( hexanos : EtOAc = 75:25) produjo 1.12 mg (83 %) de 4 - ( 2 -amino-7 -benci 1 -7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetil-benzoni t r i lo .

Paso D : 4- (7-bencil-2-fluoro-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetil-benzonitrilo . A 4- (2-amino-7-bencil-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetil-benzonitrilo (70 mg, 0.19 mmol) en un matraz de polietileno a -50°C bajo argón se adicionó HF a 60 % en piridina (12 mL) . A la solución se adicionó ter-butilnitrito (0.068 mL, 0.57 mmol) gota a gota durante 5 minutos. La reacción se calentó a -40°C y se agitó durante 30 minutos a la temperatura. La reacción se diluyó con CHC13 (100 mL) y se vertió en K2C03 (3 g) en un vaso de laboratorio. A la mezcla se adicionó cuidadosamente agua con hielo (50 mL) . La capa de CHC13 se separó, se lavó con solución acuosa de NaHC03 (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (hexanos : EtOAc = 75:25) produjo 36 mg (51 %) de 4- (7-bencil-2-fluoro-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin- -iloxi) -3, 5-dimetil-benzonitrilo.

Paso E: 4- [7-bencil-2- (4-ciano-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-iloxi] -3, 5-dimet il-benzonit rilo . A una solución de 4 -aminobenzonit rilo (54 mg, 0.46 mmol) en 1 -met i 1-2 -pir r idona (1 mL) se adicionó NaH (18 mg, 0.46 mmol) . La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos y se adicionó a la mezcla una solución de 4-(7-bencil-2-fluoro-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-iloxi )- 3 , 5-dimet i 1 -benzoni t r i lo (34 mg , 0.91 mmol) en l-metil -2 -pir r idona (1 mL) . La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, se virtió en agua con hielo, y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL ) . La solución orgánica combinada se lavó con H20 (20 mL ) y salmuera (20 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (Hexanos : EtOAc = 75:25) produjo 28 mg (65 %) de 4- [7-bencil-2- (4-ciano-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4 -iloxi] -3, 5-dimetil-benzonitrilo.

Paso F : 4- [2- (4-ciano-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d ] pir imidin- -iloxi ] - 3 , 5 -dimet ilbenzonit r i lo . A una solución de 4 - [ 7 -bencil-2- ( 4 -ciano-fenilamino ) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi]-3,5-dimetil-benzonitrilo (28 mg, 0.060 mmol) en 1,2-diclorobenceno (1 mL ) se adicionó cloruro de aluminio (40 mg, 0.30 mmol) . La mezcla de reacción se agito a 160°C durante 45 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se virtió de agua con hielo y se extrajo con CH2C12 (2 x 10 mL ) . La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice ( Hexanos : EtOAc = 50:50) produjo 6 mg (27 %) de 4- [2- (4-ciano-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-iloxi ] -3 , 5-dimet il-benzonit rilo como un café claro .

Ej emplo 4 Paso A : 7-benc?l-N4- (2,4, 6-tpmet?l-fenil) -7H-p?rrolo [2,3- d] p?r?m?d?na-2 , -d?am?na . A una suspensión de 7-benc?l-4- cloro-7H-p?rrolo[2, 3-d] p?r?m?d?n-2-?lam?na (200 mg, 0.78 mmol) y 2, 4 , 6-tr?met?lan?l?na (0.44 mL, 3.08 mmol) en 2,2,2- tpfluoroetanol (4 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0.48 mL, 6.24 mmol). La solución resultante se calentó a 100°C durante 2 dias y se enfrio a temperatura ambiente. La reacción se concentró a un aceite café y se diluyó con CH2C12 (30 mL) . La solución orgánica se lavó con solución acuosa de NaHC03 (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (CH2Cl2:MeOH = 95:5) produjo 251 mg (90 %) de 7-bencil-N4-(2,4, 6-trimeti1-fenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina-2, -diamina.

Paso B: ( 7-benci1-2-flúoro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (2, 4, 6-trimetil-fenil) -amina. A 7-bencil-N4- (2, 4 , 6-trimetil-fenil) -7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina-2, -diamina (251 mg, 0.70 mmol) en un matraz de polietileno a -50°C bajo argón se adicionó HF a 60 % en piridina (24 mL) . A la solución se adicionó ter-butilnitrito (0.42 mL, 3.5 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La resolución se calentó a - 40°C y se agito durante 30 minutos a la temperatura ambiente. La reacción se diluyó con CHC13 (200 mL) y se vertió en K2C03 (6 g) en un vaso de laboratorio. A la mezcla se adicionó cuidadosamente agua con hielo (100 mL) . La capa de CHC13 se separó, se lavó con solución acuosa de NaHC0 (40 mL) y salmuera (40 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (Hexanos : EtOAc = 75:25) redujo 56 mg (22 %) de (7-bencil-2-fluoro-7H-pirrolo [2, 3-pirimidin-4-il) -2,4, 6-trimetil-fenil) -amina .

Paso C: 4- [7-bencil-4- (2,4, 6-trimetil-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-ilamino] -benzonitrilo . A una suspensión de (7-bencil-2-fluoro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (2, 4, 6-trimetil-fenil) -amina (42 mg, 0.12 mmol) y 4-aminobenzonitrilo (55 mg, 0.47 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (4 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0.072 mL, 0.94 mmol). La solución resultante se calentó a 90°C durante 16 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró para producir un aceite café y se diluyó con CH2C12 (30 mL) . La solución orgánica se lavó con H20 (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (Hexanos: EtOAc = 75:25) produjo 34 mg (64 %) de 4-[7-bencil-4- (2, 4, 6-trimeti1-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2- ilamino] -benzonitrilo. Paso D: 4- [4- (2, 4, 6-Trimetil-fenil amino) -7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzonitrilo. A una solución de 4 -[ 7 -benci 1- -( 2 , , 6-trimetil- fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-2-ilamino] - benzonitrilo (34 mg , 0.074 mmol) en 1.2- diclorobenceno (1 mL ) se adicionó cloruro de aluminio (50 mg, 0.37 mmol) . La mezcla de reacción se agito a 160°C durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con CHC13 (2 x 10 mL ) . La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL) , se secó con Na S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice ( CH2C12 : Ace tona = 90:10) produjo 5 mg (19 %) de 4 - [ 4 - ( 2 , 4 , 6-t r imet i 1- feni lamino ) -7H- pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2- i lamino] -benzonitrilo como un sólido café claro.

„,- Ejemplo 5 Paso A : 4- (2-Amino-7-bencil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetil-benzonitrilo. A una solución de 4-hidroxi-3, 5-dimetilbenzonitrilo (1.62 mg, 11.0 mmol) en 1-metil-2-pirridona (5 mL) en un tubo sellado se adicionó NaH (441 mg, 11.0 mmol). La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos y se adicionó a la mezcla una solución de 7-bencil-4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina (950 mg, 3.67 mmol) en l-metil-2-pirridona (5 mL) . La mezcla se calentó a 150°C durante 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se virtió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (Hexanos : EtOAc = 75:25) produjo 1.12 mg (83 %) de 4- (2-amino-7-bencil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetil-benzonitrilo .

Paso B: 4- (7-bencil-2-fluoro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetil-benzonitrilo . A 4- (2-amino-7-bencil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetil-benzonitrilo (70 mg, 0.19 mmol) en un matraz de polietileno a -50°C bajo argón se adicionó HF a 60 % en piridina (12 mL) . A la solución se adicionó ter-butilnitrito (0.068 mL, 0.57 mmol) gota a gota durante 5 minutos. La reacción se calentó a -40°C y se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente.

La reacción entonces se diluyó con CHC13 (100 mL) y se vertió en K2C03 (3 g) en un vaso de laboratorio. Se adicionó cuidadosamente agua con hielo (50 mL) . La capa de CHC13 se separó, se lavó con solución acuosa de NaHC03 (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (Hexanos : EtOAc = 75:25) produjo 36 mg (51 %) de 4- (7-bencil-2-fluoro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetil-benzonitrilo.

Paso C : 4- [7-bencil-2- (4-ciano-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-iloxi] -3, 5-dimetil-benzonitrilo. A una solución de 4-aminobenzonitrilo (54 mg, 0.46 mmol) en 1-metil-2-pirridona (1 mL) se adicionó NaH (18 mg, 0.46 mmol). La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos y se adicionó a la mezcla una solución de 4- ( 7-benci1-2-fluoro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetil-benzonitrilo (34 mg, 0.09 mmol) en l-metil-2-pirridona (1 mL) . La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con H20 (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (Hexanos: EtOAc = 75:25) produjo 28 mg (65 %) de 4-[7-bencil-2- (4-ciano-fenilamino) -7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-iloxi] -3, 5-dimetil-benzonitrilo.

Paso D : 4- [2- ( -Ciano-fenilamino) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-iloxi] -3, 5-dimetil-benzonitrilo. A una solución de 4- [7-bencil-2- (4-ciano-fenilamino) -7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-iloxi] -3, 5-dimetil-benzonitrilo (28 mg, 0.060 mmol) en 1, 2-diclorobenceno (1 mL) se adicionó cloruro de aluminio (40 mg, 0.30 mmol) . La mezcla de reacción se agito a 160°C durante 45 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con CH2C12 (2 x 10 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (Hexanos: EtOAc = 50:50) produjo 6 mg (27 %) de 4-[2-(4-ciano-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- -iloxi] -3,5- dimetil-benzonitrilo como un sólido café claro, Ej emplo 6 4-Ciclopropil-2, 6-dimetilfenol . A una suspensión de (4-bromo-2, 6-dimetilfenoxi) -ter-butildimetilsilano (668 mg, 2.12 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (122 mg, 0.11 mmol) en THF (20 mL) se adicionó cloruro de ciclopropil-zinc (28.0 mL, 11.2 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 24 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se paso a través de una almohadilla corta de Si02 para remover el catalizador y la solución se concentró a un aceite. El aceite resultante se diluyó en EtOAc (100 mL) , se lavó con salmuera (100 mL) , se secó con Na2S0 , y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (Hexanos: EtOAc = 90:10) produjo 370 mg (63 %) de terbutil (4-ciclopropil-2, 6-dimetilfenoxi) dimetilsilano . A terbutil (4-ciclopropil-2, 6-dimetilfenoxi) dimetilsilano (320 mg, 1.16 mmol) en THF (10 mL) se adicionó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (5.0 mL; 1 M en THF, 5.0 mmol) y ácido acético (0.40 mL) . La reacción se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (Hexanos : EtOAc = 85:15) produjo 175 mg (93 %) de 4-ciclopropil-2 , 6-dimetilfenol como un aceite amarillo claro. 2-cloro-6- (4-ciclopropil-2 , 6-dimetilfenoxi) -9H-purina. A una solución de 4-ciclopropil-2, 6-dimetilfenol (263 mg, 1.62 mmol) en l-metil-2-pirridona (3 mL) a 0°C se adicionó NaH (65 mg, 1.62 mmol) . La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y se adicionó a la mezcla una solución de 2, 6-dicloropurina (102 mg, 0.54 mmol) en l-metil-2-pirridona (2 mL) . La mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se virtió en agua con hielo y se extrajo con CHC1 (3 x 20 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con H20 (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (MeOH:CHCl3 = 5:95) produjo 114 mg (67 %) de 2-cloro-6- (4-ciclopropil-2, 6- dimetilfenoxi ) -9H-purina . 4- ( 6- (4-ciclopropi1-2, 6-dimetilfenoxi) -9H-purina-2-ilamino) benzonitrilo. A una suspensión de 2-cloro-6- (4-ciclopropil-2, 6-dimetilfenoxi) -9H-purina (28 mg, 0.088 mmol) y 4-aminobenzonitrilo (42 mg, 0.35 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL) en un tubo sellado se adicionó ácido trifluoroacético (0.056 mL, 0.70 mmol). La solución resultante se calentó a 90°C durante 3 dias. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (HC2C12: Acetona = 80:20) produjo 7 mg (20 %) de 4- ( 6- (4-ciclopropil-2, 6-dimetilfenoxi) -9H-purin-2-ilamino) benzonitrilo como un sólido amarillo claro.

Ejemplo 7 2 , 4-dicloro-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina . A una suspensión de 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina (500 mg, 2.97 mmol) en 1, 2-dicloroetano (40 mL) a -10°C bajo argón se adicionó cloruro de antimonio (750 mg, 3.29 mmol) .

Después de la agitación durante 5 minutos, se adicionó ter-butilnitrito (2.50 mL, 20.8 mmol) a la solución. La reacción se agito a -10°C durante 3 horas. La reacción se diluyó con CHC13 (100 mL) y se vertió en agua con hielo (50 mL) . La capa de CHC13 se separó, se lavó con salmuera (20 mL) , se secó con Na2S0 , y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (Hexanos : EtOAc = 50:50) produjo 239 mg (43 %) de 2, 4-dicloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina como un sólido café claro. a 2-cloro-4- (4-ciclopropil-2, 6-dimetilfenoxi) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina . A una solución de 4-ciclopropil-2, 6-dimetilfenol (259 mg, 1.60 mmol) en THF (3 mL) a 0°C se adicionó NaH (64 mg, 1.60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y la solución de 2, 4-dicloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (100 mg, 0.53 mmol) en THF (2 mL) se adicionó a la mezcla. La mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se veitió en agua con hielo y se extrajo con CHC13 (3 x 20 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con H20 (20 mL) y salmuera (20 mL) , y salmuera (20 mL) , se secó con Na2S0 , y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (Hexanos : EtOAc = 75:25) produjo 79 mg (48 %) de 2-cloro-4- (4-ciclopropil-2, 6-dimetilfenoxi) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina como un sólido café claro. 4- (4- (4-ciclopropil-2, 6-dimetilfenoxi) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo . A una suspensión de 2-cloro-4- (4-ciclopropil-2, 6-dimetilfenoxi) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (75 mg, 0.24 mmol) y 4-aminobenzonitrilo (113 mg, 0.96 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (4 mL) en un tubo sellado se adicionó ácido trifluoroacético (0.15 mL, 1.92 mool) . La solución resultante se calentó a 90°C durante 3 dias. La reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) , se lavó con NaHC02 (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de silice (CH2C12 :Acetona = 90:10) produjo 15 mg (16 %) de 4- (4- (4-ciclopropil-2, 6- dimetilfenoxi) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2- ilamino) benzonitrilo como un sólido café claro.

Ejemplo 8 Esquema de reacción 1 El Esquema de reacción 1 ilustra la sintesis de 9-deazaguanina al iniciar con 2-amino-6-metilpirimidin- 4(3H)-ona comercialmente disponible y nitrada con ácido ?n nítrico seguido por tratamiento del producto nitrado con N, N-dimetilformamida-dimetil-acetal (DMF-DMA) para dar el correspondiente derivado de 2- (dimetilamino) metilenimino. Entonces se benciló para producir 3-bencil-2- [ (dimetilamino) metilenimino] -5-nitro-6-metilpirimidin-4-ona „[- al tratar con bromuro de bencilo y convertir al derivado bencilado-2, 6-bis-dimetilaminometileno con DMF-DMA. La ciclización reductiva con hidrosulfito de sodio seguida por la desprotección con NaOH 3M y la desbencilación con Pd/C y NH4C02H dio 9-deazafuanina.

Esquema de Reacción 2 El Esquema de reacción 2 ilustra las 3 diferentes rutas que proporcionan las varias 9-deazapurinas sustituidas. Se pueden sintetizar otros productos por métodos análogos, que una persona experta en la técnica pueda formular, en base a las secuencias de reacción dadas anteriormente. En ciertos casos, la persona experta en la técnica verá que pueden ser necesarios grupos protectores. El esquema de sintesis se puede resumir como sigue. La bencilación de 9-deazaguanina seguida por cloración con P0C13 da el producto de 9-deazapurina clorada. Este producto intermedio clorado ya sea se puede acoplar con R2 (ruta 1) seguido por dizotización con t-butil-nitrito; desplazado con F; a.coplado con R3 y des-bencilado para dar el producto; o se puede sometar a la ruta 2, que es diazotización con t-butil-nitrilo en la presencia de cloruro de antimonio seguido por acoplamiento con R2 y R3, seguido por desbencilación para dar el producto final. De manera alternativa, la ruta 3 proporciona la desbencilación de la dicloro-9-deazapurina seguida por el acoplamiento con R2 y R3 respectivamente para proporcionar las varias 9-deazapurinas sustituidas. 2-Amino-6-metil-5-nitropirimidin- (3H) -ona A una mezcla de 2-amino-6-metilpirimidin- (3H) -ona (50 g, 0.4 mol) en 250 mL de H2S04 a 0°C se adicionaron 40 mL de HN03 con un embudo de adición. Después de que se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se vertió lentamente en 3.6 L de éter dietilico y se agitó durante 15 minutos. Decantar la solución de éter y adicionar 1.0 L de acetato de etilo al sólido y agitar durante 10 horas. El sólido (54.8 g, 81 % de rendimiento) se filtró y usó para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional .

(E) -N,N-Dimetil-N' - ( 4-metil-5-nitro-6-oxo-l , 6- dihidropirimidin-2-il) formimidamida A una suspensión de 2-amino-6-metil-5-nitropirimidin-4 (3H) -ona (54.8 g, 0.32 mmol) en CH2C12 (461 mL) se adicionó DMF-dimetilacetal (103.1 mL, 0.77 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con CH2C12, y se usó para el siguiente paso sin purificación adicional (31.9 g, 44 % de rendimiento) .

(E) -N' (l-bencil-4-metil-5-nitro-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin- 2-il) -N, N-dimetilformimidamida Una suspensión de (E) -N, N-dimetil-N' - (4-metil-5- nitro-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin-2-il) formimidamida (53.4 g, 0.24 mmol) en DMF (690 mL) se adicionó DBU (44.6 mL, 0.30 mol) y bromuro de bencilo (44.4 mL, 0.29 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El exceso de DBU se neutralizó con HCl, y la mezcla se concentró in vacuo . El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se extrajo dos veces con HCl 2M y agua, entonces se secó sobre Na2S04 y se concentró. La trituración con etanol dio el producto cristalino que se lavó con etanol para dar el producto (64.7 g, 86 % de rendimiento) y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

(E) -N' - (l-bencil-4- ( (E) -2- (dimetilamino) vinil) -5-nitro-6- oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il) -N, N-dimetilformimidamida A una solución de (E) -N' (l-bencil-4-metil-5-nitro-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin-2-il) -N, N-dimetilformimidamida (64.7 g, 0.2 mmol) en DMF (254 mL) se adicionó DMF-dimetilacetal (54.5 mL, 0.41 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 65°C, se enfrió y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trituró con etanol, y el sólido se recolectó por filtración al vacio (69.2 g, 91 %) y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

(E)-N'-(3-bencil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2- d] pirimidin-2-il) -N, N-dimetilformimidamida A una mezcla de (E) -N' - ( l-bencil-4- ( (E) -2- (dimetilamino) vinil) -5-nitro-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin-2-il) -N,N-dimetilformimidamida (43.0 g, 0.12 mmol) en THF (151 mL) se adicionó una solución saturada acuosa de Na2S204 y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al terminar la reacción, el sólido se filtró y se lavó con THF para oar el producto (21.2 g, 62 % de rendimiento) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 2-amino-3-bencil-3H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-4 (5H) -ona A una mezcla de (E) -N ' - (3-bencil-4-oxo- , 5-dihidro-3H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2-il) -N,N-dimetilformimidamida (21.2 g, 0.07 mol) en MeOH (382 mL) se adicionó NaOH 3M (276 mL) y se calentó a 100°C durante 5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. El sólido se filtró (15.8 g, 91 %) y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional . 2-amino-3H-pirrol [3, 2-d] pirimidin- (5H) -ona A una mezcla de 2-amino-3-bencil-3H-pirrol [3, 2- d]pirimidin-4 (5H)-ona (10 g, 0.04 mol) en MeOH (334 mL) se O adicionó Pd al 10 %/C (2 g) , formiato de amonio (13.2 g, 0.21 mmol) y se calentó a 75°C durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de celita con DMF/MeOH 1:1. El filtrado se concentró in vacuo para ]_5 proporcionar el producto como un sólido blanquecino (6.2 g, 99 %) . 2-amino-5-bencil-3H-pirrol [3, 2-d] pirimidin- (5H) -ona A una suspensión de 2-amino-3H-pirrol [3, 2- d]pirimidin-4 (5H) -ona (336.7 mg, 2.0 mmol) en CH2C12 (14.3 mL) se adicionó bromuro de bencilo (0.26 mL, 2.2 mmol) y TBABr (644 mg, 2.0 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se adicionó NaOH al 50 % (1.7 mL) . La mezcla resultante se aqitó durante 2 horas conforme se calentó desde 0°C a temperatura ambiente. Entonces se adicionó agua, y la solución se lavó con CHC13. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in va cuo . La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con CH2Cl2/Acetona (5:1-1:1), dio el producto como un sólido café claro (423 mg, 82 -s . -bencil-4-cloro-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2-amina Una mezcla de 2-amino-5-bencil-3H-pirrol [3, 2-d]pirimidin-4 (5H) -ona (1.1 g, 7.4 mmol) y P0C13 (7 mL, 74 m mol) se calentó a 116°C durante 3 horas. Al término de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y concentraron in vacuo . La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con CH2Cl2/Acetona (3:1), dio el producto como un sólido blanco (490 mg, 40 %) . -bencil-4- (mesitiloxi) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2-amina A una suspensión agitada de NaH (56 m g, 2.33 mmol) en NMP seco (2 mL) se adicionó 2, 4, 6-trimetil-fenol (317 mg, 2.33 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se adicionó a una solución de 5-bencil-4-cloro-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2-amina (200 mg, 0.78 mmol) en NMP seco (1.5 mL) y la solución resultante se calentó a 90°C durante 16 horas. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaOH al 2 %, y salmuera y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (3:1) para dar el producto como un sólido blanco (140 mg, 50 %) . -benci1-2-fluoro-4- (mesitiloxi) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidina Una solución de 5-bencil-4- (mesitiloxi) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2-amina (139.9 mg, 0.39 mmol) en piridina (1.6 mL) se enfrió a -50°C y se adicionó gota a gota HF-pyr (8 mL) y t-butil-nitrito (0.19 mL, 1.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C a -30°C durante 1.5 horas. Al término de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en K2C03 (5 g) , se adicionó lentamente agua y se lavó con CHC13 x 3. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in va cuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de silice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (2:1) para dar el producto como un sólido blanco (116 mg, 82 %). 4- (5-bencil-4- (mesitiloxi) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2- ilamino) benzonitrilo Una suspensión agitada de NaH (63.8 mg, 2.66 mmol) en NMP seco (1.5 mL) se adicionó 4-aminobencilnitrilo (188 mg, 2.66 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se adicionó a una solución de 5-bencil-2-fluoro-4- (mesitiloxi) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidina (115 mg, 0.32 mmol) en NMP seco (1.7 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después del término de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con agua y se lavó con EtOAc 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NH4C1, agua x 2, y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con MeOH:CH2Cl2 al 1 %, que dio el producto como un sólido café claro (120 mg, 80 %). 4- (4- (mesitiloxi) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2- ilamino) benzonitrilo A una suspensión de 4- ( 5-bencil-4- (mesitiloxi) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo (150 mg, 0.33 mmol) en 1, 2-diclorobenceno (13 mL) se adicionó A1C13 (436 mg, 3.27 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 1.5 horas durante lo cual la mezcla de reacción llegó a ser oscura y homogénea. Al término de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió y se lavó con NHC1. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con Hexanos : Acetato de etilo (5:1-1:1) que proporcionó el producto como un sólido café claro (27.8 mg, 23 %) .

Ejemplo 9 4- ( 2-amino-5-bencil-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin- -iloxi) 3,5- dimetilbenzonitrilo A una suspensión agitada de NaH (155 mg, 6.47 mmol) en NMP seco (4 mL) se adicionó 4-hidroxi-3, 5-dimetilbenzonitrilo (570 mg, 3.88 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se adicionó a una solución de 5-bencil-4-cloro-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2-amina (400 mg, 1.55 mmol) en NMP seco (4 mL) y se calentó a 160°C durante 16 horas. Al término de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaOH al 2 %, salmuera, se secaron sobre Na S04, se filtraron y concentraron in va cuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (2:1-1:4) para dar el producto como un sólido amarillo claro (342 mg, 60 %). 4- (5-bencil-2-fluoro-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin- -iloxi) -3,5- dimetilbenzonitrilo A una solución de 4- (2-amino-5-bencil-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) 3, 5-dimetilbenzonitrilo (319.4 mg, 0.87 mmol) en piridina (3 mL) se enfrió a -50°C y se adicionaron gota a gota HF-pyr (15 mL) y t-butil-nitrito (0.42 mL, 3.46 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -50°C a -20°C durante 1.5 horas. Al término de la reacción, la mezcla se vertió en K2C03 (8 g) , se diluyó con agua y se lavó con CHC13 x 3. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ) se filtraron y concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (2:1-1:1) que es el mismo producto como un sólido amarillo claro (314 mg, 97 %) . 4- (5-bencil-2- (4-cianofenilamino) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin- 4-iloxi) 3, 5-dimetilbenzonitrilo A una suspensión agitada de NaH (101 mg, 4.21 mmol) en NMP seco (4 mL) se adicionó 4-aminobencilnitrilo (299 mg, 2.53 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se adicionó a una solución de 4- (5-bencil-2-fluoro-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) 3, 5-dimetilbenzonitrilo (314 mg, 0.84 mmol) en NMP seco (4.4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después del término de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con agua y se lavó con EtOAc x 3. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NH4C1, agua x 2, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con MeOH:CH2Cl2 al 1 %, produciendo el producto como un sólido café claro (320 mg, 80 %) . 4- (2- (4-cianofenilamino) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-4- iloxi) 3, 5-dimetilbenzonitrilo A una suspensión de 4 - ( 5-bencil-2- ( 4 -cianofenilamino) -5H-pirrol [3,2-d]pirimidin-4-iloxi ) 3 , 5-dimet ilbenzoni trilo (240 mg, 0.51 mmol) en 1 , 2-diclorobenceno (20 mL) se adicionó A1C13 (681 mg , 5.1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 1.5 horas, tiempo durante el cual la mezcla de reacción llegó a ser oscura y homogénea. Al término de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió y se lavó con NH4C1. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron i n va c u o . El producto crudo se purificó por TLC preparativa. La TLC eluyendo con Hexanos : Acetato de etilo (2.5:1) y produjo el producto como un sólido rosa (51 mg, 26 9- .

Ejemplo 10 -bencil-4- (mesitiltio) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2-amina A una suspensión agitada de NaH (48 mg, 2 mmol) en NMP seco (2 mL) se adicionó 2, 4 , 6-trimetil-benceno-l-tiol (191 mg, 1.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción entonces se adicionó a una solución de 5-bencil-4-cloro-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2-amina (103 mg, 0.4 mmol) en NMP seco (2.5 mL) y se calentó a 60°C durante 16 horas. Después del término de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaOH al 2 %, y salmuera; se secaron sobre Na2S04; se filtraron; y se concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (2:1-1:3) para dar el producto como un sólido amarillo claro (131 mg, 88 %) . -benci1-2-fluoro-4- (mesitiltio) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidina Una solución de 5-bencil-4- (mesitiltio) -5H- pirrol [3, 2-d] pirimidin-2-amina (131 mg, 0.35 mmol) en piridina (1.6 mL) se enfrió a -50°C y se adicionaron gota a ]_Q gota HF-pyr (8 mL) y t-butil-nitrito (0.17 mL, 1.4 mol) . La mezcla de reacción se agitó a -50°C a -40°C durante 1.5 horas. Al término de la reacción, la reacción se vertió en K2C03 (5 g) , se adicionó lentamente agua y se lavó con CHC13 x 3. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5 salmuera, se secaron (Na2S04) se filtraron y concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (5:1-1:1) para dar el producto como un sólido blanquecino (94 mg, 71 %). 4- (5-bencil-4- (mesitiltio) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2- ilamino) benzonitrilo A una suspensión agitada de NaH (30 mg, 1.25 mmol) en NMP seco (1.5 mL) se adicionó 4-aminobencilnitrilo (87.4 mg, 0.74 mmol) y se secó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se adicionó a una solución de 5-bencil-2-fluoro-4- (mesitiltio) -5H-pirrol [3, 2-d]pirimidina (93 mg, 0.25 mmol) en NMP seco (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después del término de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con agua y se lavó con EtOAc x 3. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NH4C1, agua x 2, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in va cuo . El producto crudo se purificó por TLC preparativa. La TLC eluyendo con Hexanos : Acetato de etilo (1.5:1) dio el producto como un sólido café claro (12.6 mg, 11 %). 4- (4- (mesitiltio) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2- ilamino) benzonitrilo A una suspensión de 4- (5-bencil-4- (mesitiltio) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo (9.2 mg, 0.03 mmol) en 1, 2-diclorobenceno (1 mL) se adicionó A1C13 (26 mg, 0.3 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 1.5 horas, mezcla de reacción que llegó a ser oscura y homogénea. Al término de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió y se lavó con NH4C1. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in va cuo . El producto crudo se purificó por TLC preparativa. La TLC eluyendo con Hexanos : Acetato de etilo (2.5:1) produjo el producto como un sólido rosa (7.7 mg, 20 %).

Ejemplo 11 -benci1-2, 4-dicloro-5H-pirrol[3,2-d] pirimidina A una suspensión de 5-bencil-4-cloro-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2-amina (641 mg, 2.5 mmol) en 1,2-dicloroetano (35 mL) se enfrió a -10°C, se adicionó SbCl3 (850 mg, 3.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, se adicionó t-butil-nitrito (2.1 mL, 17.4 mmol) gota a gota y la mezcla agitada fue de -10°C a temperatura ambiente durante 5 horas. Al término de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se lavó con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice eluyendo con Hexanos : Acetato de etilo (9:1-1:1), y dio el producto como un sólido blanquecino (528 mg, 77 %). 2, -dicloro-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidina A una suspensión de 5-bencil-2, 4-dicloro-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidina (177 mg, 0.64 mmol) en 1,2-diclorobenceno (20 mL) se adicionó A1C13 (852 mg, 6.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 1.5 horas, durante lo cual la mezcla de reacción llegó a ser oscura y homogénea. Al término de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, se adicionó CHC13 y se lavó con NH4C1. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. Se adicionaron Hexanos y se filtró el producto como sólidos púrpura (100 mg, 80 %) y se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. 2-cloro-4- (4-ciclopropil-2, 6-dimetilfenoxi) -5H-pirrol [3, 2- d] pirimidina A una suspensión agitada de NaH (25 mg, 0.64 mmol) en NMP seco (1.5 mL) se adicionó 4-ciclopropil-2, 6- dimetilfenol (103 mg, 0.64 mmol) y la mezcla de resolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se adicionó a una solución de 2, 4-dicloro-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidina (120 mg, 0.64 mmol) -ic- en NMP seco (1.7 mL) y se calentó a 90°C durante 16 horas. Después del término de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (4:1-2:1), para dar el producto como un sólido amarillo claro (20.2 mg, 8 %) . 4- (4- (4-ciclopropil-2, 6-dimetilfenoxi) -5H-pirrol [3,2- d] pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo En un tubo sellado se colocó 2-cloro-4- (4-ciclopropil-2, 6-dimetilfenoxi) -5H-pirrol [3, 2-d] pirimidina (20 mg, 0.064 mmol), 4-aminobenzonitrilo (31 mg, 0.26 mmol), TFE (0.21 mL) y TFA (0.04 mL, 0.51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 horas. Al término de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por TLC preparativa. La TLC eluyendo con Acetona al 5 %/CH2Cl2 dio el producto como un sólido amarillo claro (10.5 mg, 45) .

Ejemplo 12 2-cloro-4- (mesitiloxi) -5-metil-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidina A una suspensión agitada de NaH (8.9 mg, 0.22 mmol) en NMP secó (1.0 mL) se adicionó 2, , 6-trimetil-fenol (30.2 mg, 0.22 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se adicionó a una solución de 2, 4-dicloro-5-metil-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidina (44.6 mg, 0.22 mmol) en NMP seco (1.0 mL) y se calentó a 90°C durante 16 horas. Después del término de la reacción, la mezcla resultante se enfrió, se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron concentraron in va cuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (5:1-2:1), para dar el producto como un sólido amarillo claro (52.7 mg, 80 %) . 4- (4- (mesitiloxi) -5-metil-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-2- ilamino) benzonitrilo En un tubo sellado, se adicionó 2-cloro-4- (mesitiloxi) -5-metil-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidina (52.7 mg, 0.18 mmol), 4-aminobenzonitrilo (83 mg, 0.70 mmol), TFE (1.0 mL) y TFA (0.11 mL, 1.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 48 horas. Al término de la reacción, la mezcla resultante se enfrió, se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in va cuo . El producto crudo se purificó por TLC preparativa, eluyendo con hexanos : acetato de etilo (5:1-2:1), para dar el producto como un sólido amarillo claro (65.7 mg, 95 %) . 4- (2-cloro-5-metil-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -3,5- dimetilbenzonitrilo A una solución agitada de NaH (42.1 mg, 1.05 mmol) en NMP seco (2.5 mL) se adicionó 4-hidroxi-3, 5-dimetilbenzonitrilo (154.7 mg, 1.05 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se adicionó a una solución de 2,4-dicloro-5-metil-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidina (211.3 mg, 1.05 mmol) en NMP seco (2.7 mL) y se calentó a 160°C durante 16 horas. Después del término de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (3:1-1:1), para dar el producto como un sólido amarillo claro (294 mg, 85 %) . 4- (2- (4-cianofenilamino) -5-metil-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin- 4-iloxi) -3, 5-dimetilbenzonitrilo En un tubo sellado se adicionó 4- (2-cloro-5-metil-5H-pirrol[3,2-d] pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetilbenzonitrilo (294 mg, 0.94 mmol), 4-aminobenzonitrilo (455 mg, 3.77 mmol), TFE (3.1 mL) y TFA (0.58 mL, 7.52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 48 horas. Al término de la reacción, la mezcla resultante se enfrió, se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in va cuo . El producto crudo se purificó por TLC preparativa, eluyendo con hexanos : acetato de etilo (4:1-1:2), para dar el producto como un sólido blanquecino (133 mg, 40 %).

Ej emplo 13 1- (4- ( 5-benci1-2-cloro-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) - 3, 5-dimetilfenil) etanona A una solución agitada de NaH (31 mg, 0.78 mol) en NMP seco (2 mL) se adicionó 1- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) etanona (127 mg, 0.78 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se adicionó a una solución de 5-bencil-2, 4-dicloro-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidina (216 mg, 0.78 mmol) en NMP seco (2.4 mL) y se calentó a 160°C durante 16 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaOH al 2 %, salmuera, se secaron sobe Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (4:1-2:1), para dar el producto como un sólido amarillo claro (111 mg, 35 %) . 4- (4- ( -Acetil-2, 6-dimetilfenoxi) -5-bencil-5H-pirrolo [3, 2- d] pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo En un tubo sellado se adicionó 1- (4- (5-bencil-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetilfenil) etanona (111 mg, 0.27 mmol), 4-aminobenzonitrilo (129 mg, 1.1 mmol), TFE (1.7 mL) y TFA (0.2 mL, 2.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 horas. Al término de la reacción, la mezcla resultante se enfrió, se diluyó con agua, y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 y salmuera; se secaron sobre Na2S04; se filtraron; y se concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice, eluyendo con hexanos : acetato de etilo (9:1-100 % de EtOAc), para dar el producto como un sólido blanquecino (68 mg, 51 9- \ 4- (4- (4-Aceti1-2, 6-dimetilfenoxi) -5H-pirrolo [3, 2- d] pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo A una suspensión de 4- (4- (4-acetil-2, 6-dimetilfenoxi) -5-bencil-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo (65 mg, 0.13 mmol) en 1,2-diclorobenceno (5.3 mL) se adicionó A1C13 (178 mg, 1.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 1.5 h, tiempo después del cual la mezcla de reacción llegó hacer oscura y homogénea. Al término de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, se adicionó CHC13, y la mezcla se lavó con NHC1. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in va cuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice, eluyendo con hexanos : acetato de etilo (3:1), para dar el producto como un sólido café (41 mg, 77 %) .

Ejemplo 14 1- (4- (5-bencil-2-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) 3,5- dimetilfenil) -N, N-dimetilmetanamina A una solución agitada de NaH (80.4 mg, 1.0 mmol) en NMP seco (3 mL) se adicionó 4- ( (dimetilamino) metil-2 , 6-dimetilfenol (216.4 mg, 1.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se adicionó a una solución de 5-bencil-2, 4-dicloro-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidina (216 mg, 0.78 mmol) en NMP seco (2.6 mL) y se calentó a 120°C durante 16 horas. Después del término de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in va cuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de silice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (10 % - 30 %), como un sólido café claro (71 mg, 17 %) . 4- (5-bencil-4- (4- ( (dimetilamino) metil) -2, 6-dimetilfenoxi) - 5H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo En un tubo sellado se adicionó 1- (4- (5-bencil-2- 5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetilfenil) -N,N-dimetilmetanamina (70.7 mg, 0.17 mmol), 4-aminobenzonitrilo (78.9 mg, 0.67 mmol), TFE (1.1 mL) y TFA (0.1 mL, 1.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 horas. Al término de la reacción, la mezcla resultante se enfrió, se diluyó con agua, y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHC03 y con salmuera, se secaron con Na2S04, se filtró y concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (20 % - 40 %), para dar el producto como un sólido café claro (17 mg, 20 %) . 4- (4- (4- ( (dimetilamino)metil) 2, 6-dimetilfenoxi) -5H- pirrolo [3, 2-d] pirimidin-2-i lamino) benzonitrilo El grupo bencilo se removió de acuerdo al mismo procedimiento como se describe para el ejemplo 13.

Ej emplo 15 -bencil-2-cloro-4- (2, 6-dimetil-4-nitrofenoxi) -5H- pirrolo [3, 2-d] pirimidina A una solución agitada de NaH (61.9 mg, 2.6 mmol) 0 en NMP seco (4.7 mL) se adicionó 2, 6-dimetil-4-nitrofenol (258.9 mg, 1.55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min bajo argón. La mezcla de reacción se adicionó a una solución de 5-bencil-2 , -dicloro-5H-pirrolo [3, 2- d]pirimidina (431 mg, 1.55 mmol) en NMP seco (4 mL) y se -j_5 calentó a 90°C durante 16 horas. Después del término de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto 2Q crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice, eluyendo con hexanos : acetato de etilo (3:1 - 1:1), para dar el producto como un sólido blanco (598 mg, 94 %). 4- (5-bencil-4- (2, 6-dimetil-4 -nitrofenoxi) -5H- pirrolo [3, 4-d] pirimidin-2 -i lamino) benzonitrilo En un tubo sellado se adicionó 5-bencil-2-cloro-4- (2, 6-dimetil- -nitrofenoxi) -5H-pirrolo [3, 2-d]pirimidina (598 mg, 1.46 mmol), 4 -aminobenzonit rilo (691 mg, 589 mmol), TFE (9.1 mL ) y TFA (1.97 mL, 11.7 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 horas. Al término de la reacción, la mezcla resultante se enfrió, se eluyó con agua y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron i n va cu o . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice, eluyendo con hexanos : ace tat o de etilo (3:1 -1:1), para dar el producto (442 mg, 60 %) .

Ejemplo 16 4- (4- (4-Acetil-2, 6-dimetilfenoxi) -7-cloro-5H-pirrolo [3, 2- d] pimidin-2-ilamino) benzonitrilo A una solución de 4- (4- (4-acetil-2, 6-dimetilfenoxi) -5H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo (13 mg, 0.03 mmol) en CH2C12 (1 mL) se adicionó NCS (4.4 mg, 0.03 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 16 horas. Después del término de la reacción, el solvente se concentró y se purificó por TLC preparativa eluyendo con hexanos : acetato de etilo (2:1) para dar el producto (4.2 mg, 30 %) .

Ej emplo 17 4- (7-Cloro-4- (mesitiltio) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-2- ilamino) benzonitrilo A una solución de 4- (4- (mesitiltio) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo (10 mg, 0.02 mmol) en CH2C12 (5 mL) se adicionó NCS (2.8 mg, 0.02 mmol) y la mezcla de resolución se sometió a reflujo durante 16 horas. Después del término de la reacción, el solvente se concentró y se purificó por TLC preparativa, eluyendo con hexanos : acetato de etilo (3:1), para dar el producto (8.8 mg, 88 %) .

Ejemplo 18 4- (7-bromo- - (mesitiltio) -5H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-2- ilamino) benzonitrilo A una solución de 4- (4- (mesitiltio) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo (22.7 mg, 0.06 mmol) en CH2C12 (10 mL) se adicionó NBS (10.5 mg, 0.06 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 16 horas. Después del término de la reacción, el solvente se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el producto como un sólido blanco (6.4 mg, 23 %).

Ejemplo 19 4- (7-cloro-4- (mesitiloxi) -5-metil-5H-pirrolo [3,2- d] pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo A una solución de 4- (4- (mesitiloxi) -5-metil-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo (17.3 mg, 0.05 mmol) en CH2C12 (5 mL) se adicionó NCS (6.03 mg, 0.05 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 16 horas. Después del término de la reacción, el solvente se concentró y se purificó por TLC preparativa, eluyendo con hexanos : acetato de etilo (3:1), para dar el producto como un sólido blanquecino (3.4 mg, 6 %) .

Ejemplo 20 4- (7-Cloro-2- (4-cianofenilamino) -5-metil-5H-pirrolo [3,2- d] pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetilbenzonitrilo A una solución de 4- (2- (4-cianofenilamino) -5- metil-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -3,5-dimetilbenzonitrilo (21.5 mg, 0.06 mmol) en CH2C12 (3 mL) se adicionó NCS (7.3 mg, 0.06 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 16 horas. Después del término de la reacción, el solvente se concentró y se purificó por TLC preparativa, eluyendo con Hexanos :Acetato de etilo (3:1), para dar el producto como un sólido amarillo claro (13.2 mg, 56 %) .

Ej emplo 21 4- (7-Bromo-2- (4-cianofenilamino) -5-metil-5H-pirrolo [3,2- d] pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetilbenzonitrilo A una solución de 4- (2- (4-cianofenilamino) -5-metil-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-4-iloxi) -3,5-dimetilbenzonitrilo (58 mg. 0.15 mmol) en CH2C12 (8 mL) se adicionó NBS (29 mg, 0.16 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 16 horas. Después del término de la reacción, el solvente se concentró y se purificó por TLC preparativa, eluyendo con hexanos : acetato de etilo (2:1), para dar el producto como un sólido amarillo (40 mg, 57 %).

Ejemplo 22 4- (7-Cloro-2- ( -cianofenilamino) -5GH-pirrolo [3, 2- d] pirimidin-4-iloxi) -3, 5-dimetilbenzonitrilo A una solución de 4- (2- ( 4-cianofenilamino) -5H-pirrólo [3, 2-d] pirimidin- -iloxi) -3, 5-dimetilbenzonitrilo (28.1 mg, 0.07 mmol) en CH2C12 (4 mL) se adicionó NCS (9.9 mg, 0.07 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 16 horas. Después del término de la reacción, el solvente se concentró y se purificó por TLC preparativa eluyendo con hexanos : acetato de etilo (2:1), para dar el producto como un sólido rosa (20 mg, 65 %) .

Actividad Biológica Inhibición de transcriptasa Inversa de VIH-1 Se examinaron numerosos compuestos para la actividad inhibitoria contra el virus tipo 1 de inmunodeficiencia humana (VIH-1) usando un ensayo basado en células de alto rendimiento VIH-1 que expresa luciferasa de luciérnaga como un gen indicador y pseudotipado con glicoproteina de envoltura de virus de estomatitis vesicular (VSV-G) . Los procedimientos experimentales fueron esencialmente como se describe por Connor et al . , en Journal of Virology (1996), 70: 5306-5311 (Caracterización de las propiedades funcionales de los genes env de supervivientes a largo plazo de infección del virus tipo 1 de inmunodeficiencia humana), y Popik et al . , en Journal of Virology (2002), 76: 4709-4722 (Virus tipo 1 de inmunodeficiencia humana usa receptores de quimiocina y CD4 co-localizados en balsa de lipidos para entrada productiva en células T CD4+) . Se debe apreciar de manera particular que el virus contiene dos mutaciones introducidas en el gen RT (K103N y Y181C, creadas por mutagénesis por PCR que vuelven al virus altamente resistente a los fármacos actuales no de nucleósido de VIH-1. Se liberaron soluciones concentradas del virus por co-trasfección del ADN de plásmido que codifica para VSV-G con el vector pNL4-3Env(-)Luc(+) en células 293T. Sesenta y cuatro horas después de la transfección, se recolectó el medio que contiene el virus por centrifugación y se almacenó congelado a -80°C. Se infectaron células HeLa con el virus pseudotipado con VSV-G en la presencia de compuestos de examen en un formato de placa de microtitulo de 384 concavidades. Cuarenta y ocho horas después de la infección inicial, se adicionó amortiguador de lisis y Reactivo de Ensayo de Luciferasa (Promega) a las células y se determinó la actividad de luciferasa al contar la luminiscencia resultante usando un luminómetro LJL. Puesto que el gen de luciferasa se porta en el genoma del virus, su nivel de expresión refleja directamente el nivel de replicación del virus en la presencia de un compuesto. Para evaluar la actividad de los compuestos contra VIH-1 tipo silvestre, las células HeLa-JC53 que expresan altos niveles de CD4 y CCR5 (ver por ejemplo Platt et al . , en Journal of Virology (1998), 72: 2855-2864: Effect de CCR5 y CD4 cell surface concentrations on infection by macrofagetropic isolates of human immunodeficiency virus type 1) se modificaron por aislamiento de una linea celular estable que expresa luciferasa bajo el control del promotor de VIH-1 (repetición terminal larga, es decir, LTR) . La infección por VIH-1 de esta linea celular estimula la trascripción y luciferasa a partir del promotor de VIH-1 y el nivel de expresión del gen de luciferasa es proporcional al nivel del replicación del virus (Harrington et al . , en Journal of Virology Methods (2000), 88: 111-115: Direct detection of infection of HIV-1 in blood using a centrifugation-indicator cell assay; y Roos et al., en Virology (2000), 273: 307-315: LuSIV cells: a repórter cell une for the detection and quantitation of a single cicle of HIV y SIV replication) . Los procedimientos para la infección por virus, prueba de compuestos y determinación de actividad de luciferasa fueron los mismos como para el VIH-1 pseudotipado con VSV-G. Se usaron dos planteamientos para evaluar la citotoxicidad de los compuestos positivos descubiertos en los ensayos del virus de VIH-1. El primer planteamiento empleó otra linea células HeLa-JC53 modificada que expresa constitutivamente alto nivel de luciferasa sin infección de virus. El nivel de expresión de luciferasa en estas células sirvió como un indicador para la replicación celular en la presencia de los compuestos. Los procedimientos para la prueba de los compuestos y la determinación de la actividad de luciferasa fueron los mismos como para las pruebas de infección por virus. El otro ensayo de toxicidad utilizó células HeLe-JC53 y un equipo de ensayo MTS comercialmente disponible (Promega) que mide la función de las mitocondrias de las células.

Resultados Los resultados se enlistan en la Tabla A como EC50(nM) e IC50 (nM) . Leyenda de la Tabla: A es < 10, B está entre 10 y 100, C es > 100, ND es no determinado. Se señala que muchos compuestos de esta invención exhiben actividades en tipo silvestres (WT) y mutantes resistentes por abajo de 10 nM.

Compuestos Contemplados y Ejemplos Proféticos Además de los ejemplos listados anteriormente, esta invención proporciona o contempla muchos compuestos, ejemplos de los cuales se muestran en las Tablas que siguen.

Tabla 1 Compuestos Contemplados para la Fórmula IA-1 IA-1 Tabla 2 compuestos Contemplados para la Fórmula IA-2 Tabla 3 Compuestos Contemplados de la Fórmula IA-3 Tabla 4 Compuestos Contemplados de la Fórmula IA-4.

Los ejemplos proféticos y contemplados, que no son exhaustivos si no solo representativos de esta invención, se muestran a continuación Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula
IA caracterizado porque, la linea punteada representa un doble enlace entre ya sea A y B o B y D, donde T' es O, o S; A es -N=, NZ o =CZ; B es CH o =N-; D es =CW o =N-, o NW, con la condición que al menos uno de A y D sea -N= o NZ o NW, y además con la condición que cuando tanto A como D son nitrógeno, entonces B es CH; Z es H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, ciclopropilo o bencilo, en el cual la porción fenilo del grupo bencilo está opcionalmente sustituida con metilo o metoxi, con la condición que Z no es F o Cl cuando A es NZ; Z es H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, ciclopropilo o bencilo, la porción fenilo del bencilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente de metilo y metoxi, con la condición que cuando A es NZ, Z no es ni F ni Cl; W es H, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciclopropilo, alilo, CH2CF3, cianometilo, CH2CH2CN, CH=CHCN, o bencilo, la porción fenilo del bencilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente de metilo y metoxi, con la condición que cuando D es NW, W no es ni F ni Cl; V es F, Cl, CN, S02CH3, S02NH2, S02NHCH3, C=CCH3, o CH=CHCN; y Ar es uno de (a), (b) , (c) , y (d) a continuación donde las lineas punteadas en (a) representan dobles enlaces opcionales; donde Rp es Cl, Br, I, CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, C3-CdCicloalquilo, CH=CHCN, acetilo o NH-Ci-Cdalquilo, los grupos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con metilo, metoxi, halógeno o ciano; R4, R5, y R6 son, independientemente H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, isopropilo, ciclopropilo, 0CH3, OH, OCF3, NH2 y NHCH3, o
R6 y Rp en átomos de anillo adyacentes, junto con los átomos de anillo a los cuales están unidos, forman un anillo de cinco miembros, fusionado, adicional; Q y CJ son, independientemente, N o CH; R7 es Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, isopropilo, ciclopropilo, t-butilo, o ciclobutilo; y R8 - R11 son, independientemente, H o CH3. con la condición que cuando Ar es (c), el anillo A, B, D es imidazolo, Rp y V no son ambos uno de CH3, CN, y CH=CHCN. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es (a) o (c) . 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R6 es ya sea H o está en la posición 2.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ar se selecciona de 4-ciclopropil-fenilo; 4-ciclopropilmetil-fenilo; 4-bromofenilo; 2-cloro-4-bromofenilo; 4-bromo-l-naftilo; 4-ciclopropil-l-naftilo; 2, 6-dimetil-4-cianofenilo; 2, 6-dimetoxi-4-cianofenilo; 2,6-dimetil-4- (2-cianoetenil) fenilo; 2 , 6-dimetoxi-4- (2-cianoetenil) fenilo; 2-metil-4-ciclopropil-fenilo; 2,6-dimetil-4-ciclopropil-fenilo; 2, 6-di-trifluorometil-4-ciclopropil-fenilo; 2 , 4 , 6-trimetil-f nilo; y 2, 6-dimetil-4-acetil-fenilo .
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula IA-1. IA-1
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula IA-2. Ar & KX rO IA-2
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por e la fórmula IA-3.
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula IA- .
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, caracterizado porque Ar es 4- ciclopropil-, 4-acetil-, 4-metil-, 4-bromo-, o 4-ciano-2,6-di-sustituido-fenilo.
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque V es CN, y donde W y Z son, independientemente, H, metilo, halo o bencilo.
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es un compuesto seleccionado de las dos estructuras a continuación lA-la IA-2a
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque V es CN o CH=CHCN, R6 es 2-metilo, 2-metoxi, o 2-cloro y R7 es H, 6-metilo, o 6-metoxi.
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Rp es CN, ciclopropilo, metilo, Br, Cl, CH=CHCN, o acetilo. 1 . Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 1) un compuesto de la estructura IA-Ia, donde V es CN, W es H, metilo, etilo, o bencilo, y Z es H, cloro, bromo, metilo, o etilo; y 2) un compuesto de la estructura IA-2a, donde V es CN, W es H, cloro, bromo, metilo, o etilo y Z es H, metilo, etilo, o bencilo. 15. Compuesto de la fórmula IB IB caracterizado porque la linea punteada representa un doble enlace entre ya sea A y B o B y D, y donde A es -N=, NZ o =CZ; B es CH o =N- D es CW o =N-, o NW, con la condición que al menos uno de A y D es -N= o NZ o NW, y con la condición adicional que cuando tanto A como D son nitrógeno, entonces B es CH; Z es H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, ciclopropilo o bencilo, la porción fenilo del bencilo está opcionalmente sustituida con metilo o metoxi, con la condición que A es NZ, Z no es ni F ni Cl; W es H, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciclopropilo, alilo, CH2CF3, cianometilo, CH2CH2CN, CH=CHCN, o bencilo, la porción fenilo del bencilo está opcionalmente sustituida con metilo o metoxi, con la condición que cuando D es NW, W ni es F o Cl; V es F, Cl, CN, S02CH3, S02NH2, S02NHCH3, C=CCH3, o CH=CHCN, y Ar es uno de (a), (b) , y (d) a continuación: donde Rp es Cl, Br, I, CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, C3-C6cicloalquilo, CH=CHCN, acetilo o NH-C?-C6alquilo, los grupos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con metilo, metoxi, halógeno o ciano; R4, R5, y R6 son, independientemente H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, isopropilo, ciclopropilo, OCH3, OH, OCF3, NH2 y NHCH3; Q y OJ son, independientemente, N o CH; R7 es Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, isopropilo, ciclopropilo, t-butilo, o ciclobutilo; y R8 - R11 son, independientemente, H o CH3. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula IB-1 IB-1 en donde la linea punteada representa un doble enlace entre ya sea A y B o B y D; donde A es -N=, NZ o =CZ; B es CH o =N- D es CW o =N-, o NW; Z es H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, ciclopropilo o bencilo, la porción fenilo del bencilo está opcionalmente sustituida con metilo o metoxi, con la condición que cuando A es NZ, Z no es ni F ni Cl; W es H, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciclopropilo, alilo, CH2CF3, CH2CN, CH2CH2CN, CH=CHCN, o bencilo, la porción fenilo del bencilo está opcionalmente sustituida con metilo o metoxi, con la condición que cuando D es NW, W ni es F ni Cl; V es F, Cl, CN, S02CH3, S02NH2, S02NHCH3, C=CCH3, o CH=CHCN; con la condición que al menos uno de A y D sea -N= o NZ o NW, y además con la condición que cuando tanto A como D son nitrógeno, entonces B es CH y V es diferente de CN o CH=CHCN; en donde Rp es Cl, Br, I, CN, CH=CHCN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, C3-C6cicloalquilo, acetilo o NH-C3-C6alquilo; R6 es H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, isopropilo, ciclopropilo, OCH3, OH, OCF3, NH2 y NHCH3; R7 es Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, isopropilo, ciclopropilo, t-butilo, o ciclobutilo. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque V es CN o CH=CHCN, R6 es 2-metilo, 2-metoxi, o 2-cloro y R7 es H, 6-metilo, o 6-metoxi . 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Rp es CN, ciclopropilo, metilo, Br, Cl, CH=CHCN, o acetilo. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de A y D es =N- y el otro es NZ o NW. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula IA-1, seleccionado de los compuestos en la Tabla 1: IA-1