BE1031675B1

BE1031675B1 - Methode stabilisée pour le marquage au 18f

Info

Publication number: BE1031675B1
Application number: BE20235959A
Authority: BE
Inventors: Gauthier Philippart; Jean-Luc Morelle; Corentin Warnier; Laura Trump; Romaric Gerardy; Simon Cerfontaine
Original assignee: Trasis S A
Priority date: 2023-11-27
Filing date: 2023-11-27
Publication date: 2025-01-08

Abstract

La présente invention concerne un procédé permettant de stabiliser le rendement de production de radiotraceurs marqués au [18F] par l'ajout d'un piégeur de radicaux dans le milieu réactionnel de l'étape de fluoration nucléophile au [18F].

Description

METHODE STABILISÉE POUR LE MARQUAGE AU 18F

Domaine de l'invention

[0001] L'invention se rapporte au domaine de la synthèse chimique. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à des procédés de synthèse de molécules marquées au [°F], et plus particulièrement à un procédé permettant de stabiliser le résultat d'un radiomarquage à activité élevée.

Contexte et art antérieur

Tomographie par émission de positons (PET) et marquage au ['$F]

[0002] Limagerie par tomographie par émission de positons (PET) est une technique d'imagerie utile peu invasive qui peut produire des images tridimensionnelles de processus corporels. La PET mesure la fonction physiologique en observant le flux sanguin, le métabolisme, les neurotransmetteurs et les agents radiomarqués. Cette technique d'imagerie repose sur la détection indirecte des rayons gamma et des rayonnements émis par un agent radioactif injecté dans l'organisme.

[0003] Parmi tous les émetteurs de positons disponibles pour la PET, le fluor 18 (18F) est le plus idéal en raison de son schéma de décomposition favorable. La demi-vie de ce radionucléide (110 min) permet une réaction de radiomarquage en plusieurs étapes et la livraison de traceurs marqués au 1?F vers des sites utilisateurs distants. De plus, la courte plage de positrons (2,3 mm) dans les tissus et le processus de décomposition idéal (97 % d'émission de positons) contribuent à offrir des images haute résolution. En conséquence, la grande majorité des traceurs PET utilisés en clinique sont des molécules marquées au 13F, comme le glucose marqué par un isotope ['3F], le [18F]2-Fluoro-2-Deoxy-D-glucose (ci-après [13F] -FDG), largement utilisé dans le monde entier en médecine nucléaire pour les études diagnostiques utilisant la technique de

PET-scan corporel.

[0004] Le ["°F]-fluorure est produit par irradiation d’eau « enrichie », contenant du

H2"80, avec des protons conduisant à la réaction "°O(p,n)"8F. Seule une fraction mineure du ['®O] est convertie. L'isotope ['3F] est ensuite séparé de l'eau et traité pour la production d'un agent radiopharmaceutique.

[0005] Dans la pratique actuelle, la récupération du fluorure est basée sur l'utilisation d'une résine échangeuse d'anions. La récupération s'effectue en deux étapes, extraction et élution : dans un premier temps, les anions (pas seulement le fluorure) sont séparés de l'eau enrichie en [130] et piégés sur ladite résine. Les anions, dont le [‘*F]-fluorure, sont ensuite élués dans un mélange contenant de l'eau, des solvants organiques, un agent de transfert de phase ou activateur ou catalyseur de transfert de phase, comme par exemple le complexe carbonate de potassium-Kryptofix 222 (K2CO3-K222) ou UN sel de tétrabutylammonium. Le rendement de récupération radiochimique du fluorure [°F] est très efficace, dépassant généralement 99 %.

[0006] La méthode de marquage la plus courante, connue sous le nom de substitution nucléophile, nécessite des solutions anhydres ou à très faible teneur en eau.

Ainsi, une étape d'évaporation (ou étape de séchage) est généralement nécessaire après récupération pour éliminer l'excès d'eau. || s'agit généralement de multiples évaporations azéotropiques d'acétonitrile ou de solvant organique à basse température d'ébullition. De telles évaporations nécessitent plusieurs minutes et ces étapes aboutissent à la création de fluorure [13F] « nu », hautement nucléophile.

[0007] L'étape de fluoration [13F] suivante peut être classée comme une substitution nucléophile aliphatique ou aromatique. Une condition préalable aux substitutions [13F] est la présence d'un bon groupe partant sur le précurseur à marquer. Dans cette optique, les halogénures CI, Br et | ou les différents types de sulfonates — tosylates, nosylate, …— mésylate et triflate — sont le plus souvent utilisés dans les réactions de radiofluoration.

Après évaporation, le précurseur dissous dans un solvant polaire aprotique est ajouté aux anions nus [‘*F]-fluorure dans le réacteur et la substitution nucléophile se produit.

Habituellement, le radiomarquage nécessite que le réacteur soit chauffé.

Alternativement, la substitution nucléophile peut être réalisée sur une cartouche à support solide, en chargeant la solution précurseur sur une cartouche qui a préalablement piégé les anions fluorure [13F]. La cartouche peut être chauffée par un dispositif chauffant pour améliorer la réaction de substitution nucléophile. Dans tous les cas, le résultat de l'étape de radiomarquage, par ex. la substitution nucléophile, est crucial pour le résultat de la synthèse du radiotraceur.

[0008] Généralement, la réaction de fluoration nucléophile est réalisée dans un solvant aprotique polaire, tel que l'acétonitrile (ACN), le N,N-diméthylformamide (DMF) ou le diméthylsulfoxyde (DMSO), pour augmenter la solubilité du sel de fluor et la réactivité du fluorure. On sait que les solvants protiques, tels que l'eau ou l'alcool, ne conviennent pas à la réaction de fluoration nucléophile, car les solvants protiques réduisent le caractère nucléophile du fluorure ['3F] par des liaisons hydrogène étendues et une interaction avec la charge positive partielle de ces solvants. Par conséquent, les solvants aprotiques polaires, tels que l'ACN, DMF et DMSO susmentionnés, ont été largement utilisés comme solvant pour ces réactions de radiomarquage au ['?F]. La nucléophilie du fluorure [13F] dans les solvants polaires aprotiques est généralement renforcée par la solvatation sélective de ses contre-cations par l'extrémité négative du dipôle du solvant polaire aprotique et le manque de proton pour la liaison hydrogène, ce qui laisse le fluorure [13F] libre ou nu. Cependant, dans un effort pour optimiser les rendements de marquage, une méthode de fluoration nucléophile aliphatique très efficace et de ['?F]-radiofluoration avec des fluorures de métaux alcalins ou du [13F]- fluorure utilisant des alcools terticoles protiques non polaires comme solvant réactionnel a été rapportée (Kim D.W., Ahn D.S., Oh Y.H., Lee S., Kil H.S., Oh S.J. A new class of

SN2 reactions catalyzed by protic solvents: facile fluorination for isotopic labeling of diagnostic molecules, J Am Chem Soc (2006) 128 : 16393-16397 ; demande de brevet

WO 2006/065038A1). Dans cette méthode, les milieux alcool tertio, tels que l'alcool tert- butylique et l'alcool tert-amylique, améliorent considérablement la réactivité des fluorures de métaux alcalins. En particulier, l'utilisation d'alcools tertiaires pourrait réduire considérablement la formation de sous-produits typiques (à savoir des alcènes, des alcools ou des éthers) dans la fluoration nucléophile de composés sensibles aux bases, tels que le 1-(2-mésyléthyl)naphtalène et le N- 5-bromopentanoyl-3,4-diméthoxyaniline comparée à l'utilisation de solvants aprotiques polaires conventionnels (Kim D.W., Ahn

D.S., Oh Y.H., Lee S., Kil H.S., Oh S.J. A new class of SN2 reactions catalyzed by protic solvents: facile fluorination for isotopic labeling of diagnostic molecules, J Am Chem Soc (2006) 128: 16393-16397; Kim D.W, Jeong HJ. Lim S.T, Sohn MH,

Katzenellenbogen J.A., Chi D.Y., Facile nucleophilic fluorination reaction using tert- alcohols as a reaction medium: significantly enhanced reactivity of alkali metal fluorides and improved selectivity, J Org Chem (2008) 73 : 957-962 ; Kim D.W., Jeong H.J., Lim

S.T., Sohn M.H., Chi D.Y., Facile nucleophilic fluorination by synergistic effect between polymersupported ionic liquid catalyst and tert-alcohol, Tetrahedron (2008) 64 : 4209- 4214). Au contraire, les résultats montrent que l'utilisation d'alcools primaires ou secondaires, qui sont des solvants polaires protiques, comme l'éthanol, conduisent à la production de sous-produits du fait de leur caractère polaire, abaissant ainsi fortement le rendement de marquage.

[0009] Parce que cette découverte contrastait nettement avec les attentes de la voie conventionnelle de [‘“F]-radiofluoration, le mécanisme réactionnel de fluoration nucléophile dans un solvant d'alcool tertiaire protique non polaire a été rapporté (Kim

D.W., Jeong H.J. Lim S.T., Sohn M.H., Recent Trends in the Nucleophilic [!*F]- radiolabeling Method with No-carrier-added ["*F] fluorure, Nucl Med Mol Imaging (2010) 44:25-32). Les auteurs ont suggéré le mécanisme : une solvatation limitée du [13F]- fluorure coordonné avec des alcools tertiaires volumineux (appelés fluorure « flexible ») pourrait faire du fluorure un nucléophile particulièrement efficace dans ce milieu ; la réactivité du groupe partant pourrait être améliorée par une liaison hydrogène entre le solvant alcool tertiaire avec des atomes d'oxygène d'un groupe partant sulfonate ; les réactions secondaires, telles que les éliminations, hydroxylations et alkylations intramoléculaires, pourraient être supprimées par l'environnement protique, en particulier en cas d'utilisation de précurseurs sensibles aux bases (Kim D.W., Jeong H.J.,

Lim S.T., Sohn M.H., Katzenellenbogen J.A., Chi D.Y., Facile nucleophilic fluorination reaction using tert-alcohols as a reaction medium: significantly enhanced reactivity of alkali metal fluorides and improved selectivity ; J Org Chem (2008) 73 : 957—962 ; Kim

D.W., Jeong H.J., Lim S.T., Sohn M.H., Chi D.Y., Facile nucleophilic fluorination by — synergistic effect between polymersupported ionic liquid catalyst and tert-alcohol,

Tetrahedron (2008) 64 : 42094214). Dans un article plus récent, il a été prouvé que du fluorure « flexible » pouvait être formé lors du traitement de fluoration des milieux d'alcool tertiaire à la suite de la préparation de fluorure coordonné de tétrabutylammonium tétra t-butanol, TBAF(t-BUOH)4, à partir de TBAF dans le t-BuOH disponible dans le commerce. Ce TBAF(t-BuOH)4 a également montré de bonnes performances dans la fluoration nucléophile en raison de ses propriétés favorables idéales en tant que source de fluorure, telles que l'état déshydraté pour des conditions réactionnelles anhydres, une faible hygroscopicité, une bonne solubilité dans les solvants organiques et une bonne nucléophilie avec faible basicité (Kim D.W., Jeong H.J. Lim S.T., Sohn M.H.

Tetrabutylammonium tetra(tert-butyl alcohol)-coordinated fluoride as a facile fluoride source ; Angew Chem Int Ed Engl (2008) 47 : 8404-8406). Pour obtenir un fluorure aussi « flexible », l’alcoo! tertiaire doit être principalement présent dans les milieux réactionnels, par ex. comme solvant lui-même et non ajouté comme adjuvant ou catalyseur. Évidemment, un tel fluorure « flexible » n’est pas accessible avec l’utilisation de solvants protiques polaires tels que l’alcool primaire ou secondaire, principalement en raison de leur polarité intrinsèque élevée.

[0010] Des groupes protecteurs sont souvent nécessaires pour éliminer les protons acides dans la molécule qui diminueraient le caractère nucléophile du [13F]-fluorure. Si des groupes protecteurs ont été utilisés, ils doivent être retirés après l'étape de radiomarquage. Enfin, le produit doit être purifié par extraction en phase solide (EPS) ou 5 chromatographie liquide haute performance (CLHP) préparative et formulé pour injection.

Radiolyse

[0011] En raison de la courte demi-vie susmentionnée de l'isotope [1?F], les radiotraceurs marqués au ['3F] doivent être produits en activités relativement importantes pour prévoir la décomposition pendant la livraison au patient au départ d’un site de production. II est bien connu que le problème majeur de stabilité des produits radiopharmaceutiques est la radiolyse qui peut être soit une auto-radiolyse, c'est-à-dire une autodestruction par ses propres rayonnements, et/ou une attaque par les radicaux libres formés par les rayonnements sur les espèces environnementales. La radiolyse, ou plus spécifiquement l'auto-radiolyse, du ['3F]-FDG a été largement étudiée et donne principalement des ions [‘F]-fluorure libres (Jôszai |, Svidré M., Pótári N,

Recommendations for selection of additives for stabilisation of ["°F]-FDG ; Appl Radiat

Isot. (2019) 146:78-83) et des radicaux libres en raison de la réaction des rayonnements ionisants avec l'eau (Buriova E., Macasek F., Kropacek M., Prochazka L., Autoradiolysis of 2-désoxy-2-[*F]fluoro-D-glucoseradiopharmaceutical; J Radioanal Nucl Chem. (2005) 3:595-602).

[0012] Il existe plusieurs stratégies pour réduire la radiolyse : une stratégie courante et bien documentée consiste à stabiliser le produit final avec des radio-stabilisants. Le radio-stabilisant le plus connu et le plus fréquemment utilisé pour le [18F]-FDG est — l’éthanol. L'ajout d'éthanol à la formulation du produit final à une concentration de 0,1 à 0,4 % s'est avéré efficace pour stabiliser le [13F]-FDG avec une activité allant jusqu'à 25

GBq/mI pendant 16 heures (Dantas N.M., Nascimento J.E., Santos- Magalhäes N.S.,

Oliveira M.L., Radiolysis of 2-['3FJ]fluoro-2 deoxy-D-glucose ([18F]FDG) and the role of ethanol, radioactive concentration and temperature of storage ; Appl Radiat Isot. (2013) 72: 158-862 ; Fawdry R.M., Radiolysis of 2-['3F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) and the role of reductant stabilisers; Appl Radiat Isot. (2007) 65 : 1193-201 ; Jacobson M.S.,

Dankwart HR, Mahoney D.W, Radiolysis of = 2-['*F]fluoro-2-deoxy-D- glucose([18F]FDG) and the role of ethanol and radioactive concentration; Appl Radiat

Isot. (2009) 67:990-5 ; Walters L.R., Martin K.J., Jacobson M.S., Hung J.C., Mosman

E.A, Stability evaluation of '8F-FDG at high radioactive concentrations. J Nucl Med.

(2011) 52(supplément 1):2413 ; demande de brevet US7018614B2 ; Mosdzianowski C.,

Lemaire C., Simoens F., Aerts J., Morelle J.-L., Luxen A., Epimerization study on [‘8F]-

FDG produced by an alkaline hydrolysis on solid support under stringent conditions ;

Application Radiat Isot. (2002) 56: 871-5; Jószai |, Svidré M., Pótári N, … Recommandations for selection of additives for stabilization of [*F]FDG. Application

Radiat Isot. (2019) 146 : 78-83 ; Holler J.G., Renmælmo B., Fjellaksel R., Stability evaluation of ["*F]FDG : literature study, stability studies from two different PET and future recommendations. EJNMMI Radiopharmacie et Chimie (2022) 7:2-20).

[0013] Le facteur de dilution du produit comme stabilisant doit également être pris en compte, mais la dilution a des limites du fait du volume maximum à injecter, et en plus un radio-stabilisant peut être envisagé (Jiménez Romero |.R., Roca Engronyat M.,

Campos Añôn F., Cordero Ramajo J., Liarte Trias |., Benítez Segura A., Bajén Lázaro

M., Ferrán Sureda N., Puchal Añé R., Gâmez Cenzano C., Influence of radioactive concentration and storage time of radiochemical purity of "“F-FDG. Rev Esp Med Nucl. (2006) 45:20-5 ; Hjelstuen O.K., Svadberg A., Olberg D.E., Rosser M., Standardization of fluorine -18 manufacturing processes : new scientific challenges for PET. Eur J Pharm

Biopharm. (2011) 78 : 307-13.

Le document WO 2006/065038 A1 divulgue un procédé de préparation de composés organofluorés contenant l'isotope radioactif fluor-18. Plus particulièrement, ce document concerne un procédé de préparation d'un composé organofluoré par réaction d'un sel de fluor contenant un isotope radioactif fluor-18 avec un halogénure d'alkyle ou un sulfonate d'alkyle en présence d'un alcool comme solvant pour obtenir un rendement élevé de composé organofluoré. La réaction de synthèse selon cette invention peut être réalisée dans des conditions douces pour donner un rendement élevé des composés organofluorés et le temps de réaction est réduit, et la réaction est ainsi adaptée à la production en masse des composés organofluorés.

Problème à résoudre

[0014] Bien que les études de l'état de la technique précitées n'apportent que des solutions pour améliorer la stabilité du produit final radiomarqué, il est intéressant d'aborder la radiolyse en amont, principalement lors de l'étape de marquage. II est primordial de maximiser l'incorporation du [13F]-fluorure lors de l'étape de radiomarquage pour augmenter significativement le rendement de production, le nombre de doses injectables par production, et par conséquent pour réduire le coût des doses à administrer.

[0015] De plus, comme l'imagerie PET repose sur la détection de positrons émis par la décomposition de radiotraceurs marqués au [1?F], une incorporation plus élevée de ['3F] dans la molécule précurseur entraîne une activité spécifique plus élevée du radiotraceur. Les radiotraceurs à activité spécifique élevée offrent une meilleure sensibilité et précision dans la détection du processus biologique ou de la molécule cible dans le corps. De plus, une incorporation plus élevée permet la synthèse de radiotraceurs avec une masse plus faible de composant froid (non radioactif). Ceci est important car même une petite masse de la molécule porteuse peut interférer avec les processus biologiques étudiés, conduisant potentiellement à des images biaisées ou à des effets secondaires indésirables. Enfin, les radiotraceurs à forte activité spécifique fournissent des images PET plus nettes. Cette résolution améliorée permet une meilleure localisation et quantification de la cible biologique, contribuant ainsi à un diagnostic et à un suivi du traitement précis.

[0016] Maximiser l’incorporation du [13F] dans une molécule précurseur est donc crucial pour produire des radiotraceurs de haute qualité avec une sensibilité, une précision et une résolution d'imagerie optimales, mais également pour un résultat plus efficace pour le patient car cela entraînera une amélioration des résultats de production de radiotraceurs. Cependant, atteindre des taux d'incorporation élevés, en particulier à des niveaux d'activité élevés, est difficile en raison de la probabilité accrue de radiolyse (où un rayonnement à haute énergie brise les liaisons chimiques dans la molécule précurseur), de la complexité de la réaction et des temps de réaction plus courts.

Surmonter ces défis nécessite une optimisation minutieuse des conditions de réaction.

Buts de l'invention

[0017] La présente invention vise à éviter les réactions de décomposition, c'est-à- dire la radiolyse résultant de concentrations élevées de radioactivité, d'intermédiaires radiosynthétiques utilisés dans la synthèse de radiotraceurs marqués au [13F] par l'utilisation de piégeurs de radicaux pendant l'étape de fluoration nucléophile au [1?F]. En d'autres termes, l'invention vise à stabiliser les rendements radiochimiques de synthèse — radiochimique de radiotraceurs marqués au [13F] obtenus par substitution nucléophile aliphatique ou aromatique quel que soit le niveau de radioactivité de départ utilisé.

Divulgation de l'invention

[0018] La présente invention concerne la stabilisation en vue de la radiolyse d'intermédiaires radiosynthétiques, y compris des intermédiaires froids tels que le précurseur à radiomarquer, par l'utilisation de piégeurs de radicaux pendant l'étape de fluoration nucléophile du [13F] d'une synthèse radiochimique d'un ["°F] ]-radiotraceur marqué.

[0019] En fonction du précurseur à marquer, l'étape de fluoration nucléophile au [18F] peut être classée comme aliphatique ou aromatique. La première est rencontrée dans la synthèse du [13F]-FDG. La synthèse habituelle du [13F]-FDG est un processus en deux étapes consistant en deux réactions chimiques : une [1?F]- fluoration nucléophile d'un précurseur du triflate de mannose (1,3,4,6-tétra-O-acétyl-2-O-trifluorométhane- sulfonyl-B-D-mannopyranose) suivie d'une étape d'hydrolyse de certains groupes protecteurs. La réaction de substitution s'effectue dans des solvants polaires aprotiques, tels que l'acétonitrile, après quelques étapes de séchage. À forte activité, la réaction de substitution peut conduire à de nombreux sous-produits, dus à la radiolyse, impactant — négativement le rendement de production (exemples 1 à 12). L'invention vise à stabiliser le résultat de production de radiotraceurs marqués au [SF] en stabilisant le rendement de marquage quelle que soit l'activité de départ, grâce à l'ajout d'un piégeur de radicaux dans le récipient de réaction.

[0020] La fabrication d'une molécule marquée au ['3F] par une étape de fluoration — nucléophile au [13F] commence par la production de fluorure de [13F] dans un cyclotron.

Deux caractéristiques importantes des cyclotrons liés à la production de ["°F]-fluorure sont l'énergie du faisceau de protons et le courant du faisceau utilisé. Ces deux facteurs, ainsi que le volume cible, détermineront la quantité de fluorure de [1?F], c'est-à-dire l'activité, qui peut être produite dans un laps de temps donné. Dans une certaine mesure, plus l'énergie et le courant du faisceau sont élevés, plus la production de fluorure est importante. Tous les cyclotrons actuellement disponibles dans le commerce sont capables de générer un faisceau avec un courant d'au moins 50 HA. Les cibles liquides utilisées pour la production de [13F] ne dépassent généralement pas 100 HA en raison de la limitation imposée par la dissipation de la chaleur générée lors de l'irradiation.

Généralement, une cible donnée avec une pression de fonctionnement donnée a un courant optimal, auquel le taux de production est le plus élevé. II n'est pas nécessaire que ce soit le courant le plus élevé possible. La plupart des cyclotrons puissants et efficaces d’aujourd’hui peuvent produire jusqu’à 1480 GBq de fluorure [13F]. Sachant que la radiolyse peut déjà se produire à des activités aussi faibles que -3,5 GBq, il est crucial de trouver des solutions contre la radiolyse à de tels niveaux d'activité pour stabiliser le rendement du marquage et donc le résultat de la production de radiotraceurs marqués au [13F] quelle que soit l'activité de départ.

[0021] Dans un effort visant à stabiliser les rendements mentionnés ci-dessus, les inventeurs ont découvert de manière surprenante que le type de piégeur de radicaux peut être l’éthanol, s’il est ajouté à des concentrations spécifiques, c’est-à-dire de 5000 à 20000 ppm (exemples 13 à 22 et 25-27).

[0023] Dans certains modes de réalisation, lesdits radiotraceurs marqués au [13F] sont choisis parmi, sans toutefois s'y limiter, les dérivés [13F]-NaF, [18F]-FDG, [$F]-

FMISO, [13F]-FLT, ['$F] -FAZA, [$F]-FCH, [18F]-FDOPA, [18F]-FES, ['$F]-FET, ['$F]-FAPI.

[0027] La synthèse de molécules marquées au [13F] en utilisant le procédé selon la présente divulgation peut être effectuée manuellement, ou en utilisant un radiosynthétiseur automatisé. Les radiosynthétiseurs automatisés faits maison ou disponibles dans le commerce sont conçus pour être utilisés dans une cellule chaude appropriée qui fournit une protection contre les rayonnements appropriée de manière à protéger l'opérateur d'une dose de rayonnement potentielle. Lors de l'utilisation d'une cassette, le radiosynthétiseur automatisé peut produire une variété de produits radiopharmaceutiques différents avec un risque minimal de contamination croisée en changeant simplement la cassette. Cette approche présente également l'avantage de simplifier la configuration, réduisant ainsi le risque d'erreur de l'opérateur, de changer rapidement la cassette entre les cycles et d'améliorer la conformité aux réglementations

BPF, ce qui est l'objectif de la présente invention.

[0028] Le terme « cassette » désigne une unité d'équipement construite de telle sorte que l'unité entière s'adapte de manière amovible et interchangeable sur un dispositif de synthétiseur automatique (tel que défini ci-dessus) de telle manière que le …— mouvement mécanique des pièces mobiles du synthétiseur contrôle le fonctionnement de la cassette depuis l’extérieur de la cassette. Les cassettes appropriées sont constituées d'un réseau linéaire de vannes, chacune connectée à un port auquel des réactifs ou des flacons peuvent être connectés, soit par insertion d'une aiguille dans un flacon scellé avec un septum inversé, soit par des connecteurs étanches aux gaz. La cassette est polyvalente car elle comporte généralement plusieurs positions auxquelles les réactifs peuvent être fixés, ainsi que plusieurs positions adaptées à la fixation de seringues ou de cartouches de chromatographie (par exemple pour l'extraction en phase solide ou EPS). La cassette comprend toujours au moins un récipient de réaction.

[0029] La présente invention ne dépend pas des détails des exemples ci-dessus et peut s'appliquer à tout procédé qui utilise une étape de fluoration [13F] nucléophile.

EXEMPLES

Exemples 1 à 12 : synthèse de ["°F]-FDG à haute activité sans présence d'un piégeur de radicaux pendant l'étape de marquage

Procédure générale

[0030] La synthèse automatisée du ["°F]-FDG a été réalisée sur le synthétiseur

AllinOne® (Trasis SA, Belgique). En bref, le fluorure de [°F] obtenu à partir du bombardement d'eau enrichie en [130] a été piégé sur une cartouche lumineuse QMA

Plus carbonatée (130 mg de sorbant, la QMA a été utilisée telle que reçue). Une aliquote de l'éluant contenant du K2CO3/K222 (300 HL) a été utilisée pour éluer le [13F]-fluorure piégé dans le récipient de réaction. Après évaporation de l'eau par séchage azéotropique, une aliquote du précurseur a été ajoutée au réacteur et le marquage a été effectué à 115°C pendant 1,5 min. Le [18F]-FTAG intermédiaire a ensuite été piégé et déprotégé sur la cartouche tC18, en faisant passer une aliquote d'une solution d'hydroxyde de sodium à travers la cartouche. Une aliquote d'eau a été utilisée pour éluer le ['3FJFDG brut résultant de la réaction, qui a ensuite été neutralisé avec une aliquote de solution citrate tampon. Le ['$F]FDG a finalement été purifié à travers deux cartouches de purification et envoyé dans le flacon de produit final. Pour être commercialement viable, un rendement non corrigé pour la désintégration (NCD) d'au moins 65 % en ['°F]-FDG est obligatoire.

Résultats

Identification du cvcle Activité "°F de | Teneur en Rendement non corrigé y départ (GBq) | EtOH (ppm) | pour la désintégration (%) [1 | FDGO-250826-AIRGE | 7 | 00 Ma 2 | Foaozsoezsatsoe | KL [4 | FOGD280714.A2:SCE | 288 | 9 [Ten [8 | FDGD280714.ALSCE | 082 101 724

Focozowratsce | os | 0 Toa 3 | Fosozwrioarsce | 61e | 001600 [> | Fooozsrzonrsce | eme | 9 | He [10 | FoGozwrrarsce | oa | 001688

LA |_FDGD280703.A1.SCE | 788 | 9 | 6 12 FDGG230606.A1RGE | 760 | 0 | 608

Conclusions

Les résultats montrent que le rendement diminue de manière quasi linéaire avec l'activité de démarrage, jusqu'à 600 GBg. Au-delà de ce point, le rendement chute considérablement et, de toute façon, n’est plus du tout stable. Toutes ces variations sont dues à des effets radiolytiques qui diminuent le rendement du marquage. Ces exemples démontrent un besoin critique de stabiliser les rendements de fluoration, quelle que soit l'activité de départ.

Exemples 13-24 : Synthèse du ["“F]-FDG en présence d'éthanol pendant l'étape de marquage à faible activité

Procédure générale

[0031] Des exemples illustratifs de la présente invention sont la synthèse automatisée de [13F]-FDG sur le synthétiseur AllinOne® (Trasis SA, Belgique). En bref, le fluorure de [13F] obtenu à partir du bombardement d'eau enrichie en [180] a été piégé sur une cartouche lumineuse QMA Plus carbonatée (46 mg de sorbant, la QMA a été utilisée telle que reçue). Une aliquote de l'éluant contenant du K2CO3/K222 (300 HL) a été utilisée pour éluer le [13F]-fluorure piégé dans le récipient de réaction. Après évaporation de l'eau par séchage azéotropique, une aliquote du précurseur a été ajoutée dans le réacteur, ainsi que différentes quantités d'éthanol, et le marquage a été effectué à 115°C pendant 1,5 min. Le ["°F]-FTAG intermédiaire a ensuite été piégé et déprotégé sur la cartouche tC18, en faisant passer une aliquote d'une solution d'hydroxyde de sodium à travers la cartouche. Une aliquote d'eau a été utilisée pour éluer le ['3FJFDG brut résultant de la réaction, qui a ensuite été neutralisé avec une aliquote de solution citrate tampon. Le ['$F]FDG a finalement été purifié à travers deux cartouches de purification et envoyé dans le flacon de produit final. Pour être commercialement viable, un rendement non corrigé pour la désintégration (NCD) d'au moins 65 % en [13F]-FDG est obligatoire.

Résultats

EEE depart (MBg) EtOH (ppm) | pour la desintegration (%) [4 | FDGD-23091-A2SEN | 8 | 1m [16 | FDGD-20013.B1.SEN | 71 | a [16 |Foepzasrseesan 0 | a [6 FDGD-250014.A2:SEN | 4 | 20

BE | 1 10 | m8 2 | FDGQ.230928.A2.A00 180 | za 87

A |Fosozezeasnce | ms | zow | 9 22 |rosazwesaeac | zn | za 2 | FDGD:20019.A1.SEN | 27 [| ao

Conclusion

[0032] Ces exemples prouvent qu'il est possible d'effectuer une fluoration nucléophile de [°F] en présence d'un solvant protique polaire, par ex. l'éthanol, à condition que sa concentration reste inférieure à 30 000 ppm. Ce résultat était inattendu et est innovant par rapport à l’état de l’art. En dessous de 30 000 ppm, les anions [13F]- fluorure restent pleinement réactifs.

Exemples 25-27 : Synthèse du ["°F]-FDG en présence d'éthanol pendant l'étape de marquage à haute activité

Procédure générale

[0033] La synthèse automatisée du ['$F]-FDG a été réalisée sur le synthétiseur

Plus carbonatée (46 mg de sorbant, la QMA a été utilisée telle que reçue). Une aliquote de l'éluant contenant du K2COz/K222 (300 HL) a été utilisée pour éluer le ["$F]-fluorure piégé dans le récipient de réaction. Après évaporation de l'eau par séchage azéotropique, une aliquote du précurseur a été ajoutée dans le réacteur, ainsi que différentes quantités d'éthanol, et le marquage a été effectué à 115°C pendant 1,5 min.

Le ["$F]-FTAG intermédiaire a ensuite été piégé et déprotégé sur la cartouche tC18, en faisant passer une aliquote d'une solution d'hydroxyde de sodium à travers la cartouche.

Une aliquote d'eau a été utilisée pour éluer le ["°F]FDG brut résultant de la réaction, qui a ensuite été neutralisé avec une aliquote de solution citrate tampon. Le ['"°F]FDG a finalement été purifié à travers deux cartouches de purification et envoyé dans le flacon de produit final. Pour être commercialement viable, un rendement non corrigé pour la désintégration (NCD) d'au moins 65 % en [13F]-FDG est obligatoire.

Résultats

Conclusion

[0034] Ces exemples prouvent que l'éthanol peut être utilisé pour stabiliser les 25 rendements de fluoration nucléophile du [°F] à haute activité. Lors de ces démarrages d'activités, un rendement de production stabilisé et augmenté de 10 points de pourcentage se traduit par des dizaines de doses patient supplémentaires, pour chaque production.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé pour stabiliser le rendement de production de radiotraceurs marqués au ['3F] par l'ajout d'un piégeur de radicaux dans le milieu réactionnel de l'étape de fluoration nucléophile au [13F], caractérisé en ce que le piégeur de radicaux est l’éthanol à une concentration comprise entre 5000 et 20000 ppm.

2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel ledit radiotraceur marqué au ['3F] est choisi dans le groupe constitué des dérivés [13F]-NaF, ["$F]-FDG, ['8F]-FMISO, [18F]-FLT, ['$F]-FAZA, ['SF]-FCH, ['$F]-FDOPA, ['$F]-FES, ['$F]-FET et [18F]-FAPI.