RU2623163C2 - Композиция 18f- флуцикловина в цитратных буферах - Google Patents
Композиция 18f- флуцикловина в цитратных буферах Download PDFInfo
- Publication number
- RU2623163C2 RU2623163C2 RU2014118755A RU2014118755A RU2623163C2 RU 2623163 C2 RU2623163 C2 RU 2623163C2 RU 2014118755 A RU2014118755 A RU 2014118755A RU 2014118755 A RU2014118755 A RU 2014118755A RU 2623163 C2 RU2623163 C2 RU 2623163C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- facbc
- radiopharmaceutical composition
- amino
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229940027541 fluciclovine f-18 Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 20
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims description 19
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 19
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 13
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M 0.000 claims description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- NTEDWGYJNHZKQW-DGMDOPGDSA-N fluciclovine ((18)F) Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)C[C@H]([18F])C1 NTEDWGYJNHZKQW-DGMDOPGDSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- UNYNVICDCJHOPO-UHFFFAOYSA-N quabalactone III Natural products CC1OC(=O)C(O)=C1C UNYNVICDCJHOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 5
- NTEDWGYJNHZKQW-KWCOIAHCSA-N 1-amino-3-fluoranylcyclobutane-1-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1(N)CC([18F])C1 NTEDWGYJNHZKQW-KWCOIAHCSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- YGECRYNXJYBQCL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-chlorocyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC(Cl)C1 YGECRYNXJYBQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTEDWGYJNHZKQW-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC(F)C1 NTEDWGYJNHZKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OEQBVNDAVKXWBS-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-hydroxycyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC(O)C1 OEQBVNDAVKXWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 11
- 238000003608 radiolysis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- -1 Kryptofix TM Chemical compound 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecane Chemical compound C1COCCOCCNCCOCCOCCN1 NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 2
- 239000002739 cryptand Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical group OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 1
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 80-82-0 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050005273 Amino acid transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034263 Amino acid transporters Human genes 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004713 Cyclic olefin copolymer Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical group [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URSRDDAXMAGFTC-KXXDLYTDSA-N [(2s,3s,4s,5r,6r)-5-hydroxy-2-methyl-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[2-(4-hydroxyphenyl)ethoxy]oxan-2-yl]methoxy]-4-[(2s,3r,4s,5r)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxyoxan-3-yl] (e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OCCC=3C=CC(O)=CC=3)O2)O)O[C@H]1C URSRDDAXMAGFTC-KXXDLYTDSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- QYHYQHPUNPVNDV-UHFFFAOYSA-N aluminane Chemical compound C1CC[AlH]CC1 QYHYQHPUNPVNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010884 ion-beam technique Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000010857 liquid radioactive waste Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000007141 radiochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N triglycine sulfate Chemical class NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.OS(O)(=O)=O GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
- A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине. Описана фармацевтическая композиция, содержащая [18F]-FACBC (1-амино-3-[18F]-фторциклобутан-1-карбоновую кислоту), цитратный буфер, 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновую кислоту, и имеет рН 4,0-5,0. Описан также способ получения композиции. Композиция является устойчивой к деградации. 2 н. и 16 з. п. ф-лы, 1 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции лекарственного продукта и, в частности, к композиции, содержащей радиоактивный индикатор для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Композиция по настоящему изобретению имеет определенные преимущества по сравнению с композициями известного уровня техники.
Описание предшествующего уровня техники
Неприродная аминокислота [18Р]-1-амино-3-фторциклобутан-1-карбоновая кислота ([18F]-FACBC, известная так же как [18Р]-флуцикловин), специфически захватывается переносчиками аминокислот, и ее перспектива продемонстрирована для визуализации опухоли при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
Среди радиоактивных агентов для диагностической визуализации часто возникает такая проблема, что соединения разлагаются вследствие собственного излучения во время доставки агентов, что вызывает снижение радиохимической чистоты в результате так называемого радиолиза. Среди радиоактивных индикаторов для ПЭТ, содержащих нуклиды, такие как 11С и 18F, радиолиз часто становится большей проблемой, так как период полураспада используемых в ней нуклидов является относительно коротким, например, по сравнению с нуклидами, используемыми в однофотонной эмиссионной томографии (SPECT), такими как 99mТс, и соответственно радиоактивность при доставке следует задавать большую, чем для агентов для SPECT, тем самым повышая получаемую вследствие этого энергию излучения.
Были изучены различные способы подавления радиолиза в радиоактивных индикаторах для ПЭТ. Например, в композициях, содержащих [18F]-фтордезоксиглюкозу ([18F]-FDG). В WO 2003/090789 раскрыт способ уменьшения радиолиза [18F]-FDG путем добавления буфера на основе слабой кислоты к раствору [18F]-FDG. В WO 2004/043497 раскрыто добавление этанола к раствору [18F]-FDG для получения композиции [18F]-FDG, имеющей улучшенную стабильность.
В случае [18F]-FACBC были применены различные стратегии. В ЕР 2106808 (А1) раскрыто, что для композиции, содержащей [18F]-FACBC, когда величина pH не более 5,9, ее стабильность сохраняется, даже если в ней нет фармацевтических добавок или буферов, которые препятствуют радиолизу.
В ЕР 2080526 (А1) раскрыто, что радиолиз можно подавлять путем добавления сахарного лактона, такого как аскорбиновая кислота и глюконо-σ-лактон, к [18F]-FACBC. Типичная композиция, описанная в ЕР 2080526 (А1), имеет радиоактивность 1,4 ГБк примерно в 2 мл и содержит сахарный лактон в соотношении 10 ммоль/мл, сразу после изготовления обеспечивающая при применении агента радиоактивность от 50 до 225 МБк, достаточную для ПЭТ-визуализации у взрослых. Также раскрыто, что аскорбиновая кислота в концентрациях 0,5-10,0 мкмоль/мл может подавлять разложение растворов [18F]-FACBC. В этом случае радиолиз подавляли в максимальной концентрации 700 МБк/мл.
В ЕР 2119458 (А1) раскрыт способ изготовления стабилизированной композиции [18F]-FACBC, включающий разбавление раствора [18F]-FACBC и затем добавление кислоты в количестве, достаточном для доведения pH раствора до 2,0-5,9. Подходящие раскрытые кислоты представляют собой аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, соляную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, гентизиновую кислоту и щавелевую кислоту, предпочтительной является соляная кислота. В ЕР 2119458 (А1) также раскрыто, что сахарный спирт, такой как эритрит, ксилит, сорбит или маннит, можно добавлять в качестве дополнительной добавки для подавления радиолиза и улучшения стабильности.
В этих известных композициях [18F]-FACBC радиостабильность поддерживают путем регулирования pH в относительно широком диапазоне, используя кислоту и/или включая подходящую добавку. Преимущество регулирования pH путем использования кислоты перед использованием буфера заключается в том, что ионная сила композиции будет ниже.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая [18F]-FACBC, имеющая определенные преимущества по сравнению с известными композициями, содержащими [18F]-FACBC. Также в настоящем изобретении предложен способ получения композиции по изобретению. Композиция по настоящему изобретению является устойчивой к деградации, может быть автоклавирована или разбавлена в соляном растворе (т.е. 0,9%-ном NaCl) и по-прежнему сохраняет свой pH в узком диапазоне. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не требует какого-либо радиостабилизатора для сохранения подходящей радиостабильности в течение своего срока годности.
Подробное описание изобретения
В одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция 18F-FACBC, отличающаяся тем, что:
(1) содержит 50-100 мМ цитратный буфер; и
(2) имеет pH 4,0-5,0.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции, содержащей фармацевтическое средство вместе с биосовместимым носителем в форме, подходящей для введения млекопитающему. "Биосовместимый носитель" представляет собой текучую среду, особенно жидкость, в которой фармацевтическое средство суспендируют или растворяют так, чтобы композиция являлась физиологически приемлемой, т.е. могла быть введена в организм млекопитающего без проявления токсичности или чрезмерного дискомфорта. Биосовместимый носитель подходящим образом представляет собой инъецируемую жидкость-носитель, такую как стерильная апирогенная вода для инъекций, или водный раствор, такой как соляной раствор.
Фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно содержит 60-90 мМ цитратный буфер, наиболее предпочтительно 75-85 мМ цитратный буфер.
Фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно имеет pH 4,1-4,5, наиболее предпочтительно 4,3-4,4.
Фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно имеет концентрацию радиоактивности (RAC) в конце синтеза (EOS) по меньшей мере 1000 МБк/мл, альтернативно по меньшей мере 1500 МБк/мл.
Термин "конец синтеза" относится к моменту времени, когда меченое соединение собирают во флакон для сбора продукта.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет благоприятный профиль примесей, где основные нерадиоактивные примеси представляют собой 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновую кислоту (гидрокси-АСВС), 1-амино-3-фторциклобутан-1-карбоновую кислоту (FACBC) и 1-амино-3-хлорциклобутан-1-карбоновую кислоту (хлор-АСВС).
Предпочтительно, чтобы содержание гидрокси-АСВС составляло не более 150 мкг/мл, наиболее предпочтительно не более 80 мкг/мл гидрокси-АСВС.
Предпочтительно, чтобы содержание FACBC составляло не более 0,15 мкг/мл, наиболее предпочтительно не более 0,10 мкг/мл FACBC.
Предпочтительно, чтобы содержание хлор-АСВС составляло не более 2,0 мкг/мл, наиболее предпочтительно не более 1,0 мкг/мл хлор-АСВС.
Термин "не более" следует понимать как означающий любое количество, которое меньше приведенного количества. Следовательно, "не более 100 мкг/мл" означает любое количество от 0 до 100 мкг/мл, и в идеальном воплощении композиции по настоящему изобретению содержание каждой примеси, присутствующей в композиции по изобретению, равнялось бы 0 мкг/мл. Однако в действительности содержание примеси 0 мкг/мл не может быть достигнуто, и более вероятно, что по меньшей мере следовое количество примеси остается в композиции, т.е. в случае гидрокси-АСВС термин "не более 150 мкг/мл" охватывает, например, 50-150 мкг/мл, "не более 0,10 мкг/мл" для FACBC охватывает, например, 0,05-0,10 мкг/мл, и "не более 1.0 мкг/мл" хлор-АСВС охватывает, например, 0,25-1,0 мкг/мл.
Преимущество композиции по настоящему изобретению заключается в том, что pH, стабильность и профиль примесей можно поддерживать в очень узком диапазоне в течение длительного срока годности с высокими активностями и при обработке, например, путем автоклавирования или путем разбавления 0,9%-ным соляным раствором.
В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению не содержит радиостабилизатора. Включение радиостабилизатора характерно для фармацевтических композиций, содержащих радиоактивные фармацевтические средства. Например, известные фармацевтические композиции [18F]-FACBC содержат сахарный спирт или сахарный лактон. В ЕР 2080526 (А1) раскрыто, что радиолиз можно подавлять путем добавления сахарного лактона, такого как аскорбиновая кислота и глюконо-σ-лактон, к [18F]-FACBC, а в ЕР 2119458 (А1) раскрыто, что сахарный спирт, такой как эритрит, ксилит, сорбит или маннит, можно добавлять в качестве добавки для подавления радиолиза и улучшения стабильности. В радиофармацевтической композиции по настоящему изобретению для поддержания срока годности вплоть до приблизительно 10 часов такой радиостабилизатор не требуется.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения радиофармацевтической композиции, как она определена выше, включающий:
(1) приведение соединения-предшественника формулы I:
где LG представляет собой уходящую группу;
PG1 представляет собой защитную группу для карбокси; и
PG2 представляет собой защитную группа для амино;
во взаимодействие с подходящим источником [18F]-фторида с получением соединения формулы II:
где PG1 и PG2 являются такими, как определено для формулы I;
(2) приведение указанного соединения формулы II во взаимодействие с агентом для удаления защитной группы PG1 с получением соединения формулы III:
где PG2 является такой, как определено для формулы I;
(3) приведение указанного соединения формулы III во взаимодействие с агентом для удаления защитной группы PG2 с получением [18F]-FACBC;
(4) приготовление указанной [18F]-FACBC с цитратным буфером с получением указанной фармацевтической композиции.
"Источник [18F]-фторида". подходящий для использования в изобретении, обычно получают в виде водного раствора из ядерной реакции 18O(p,n)18F. С целью увеличения реакционной способности фторида и уменьшения или минимизации гидроксилированных побочных продуктов, вызванных присутствием воды, обычно перед взаимодействием удаляют воду от [18F]-фторида и реакции фторирования выполняют, используя безводные растворители для реакционной смеси (Aigbirhio et аl 1995 J Fluor Chem; 70: 279-87). Дополнительная стадия, которую используют для увеличения реакционной способности [18F]-фторида в отношении реакций радиофторирования, заключается в добавлении катионного противоиона перед удалением воды. Подходящим образом противоион должен обладать достаточной растворимостью в безводном растворителе для реакционной смеси для поддержания растворимости [18F]-фторида. Таким образом, противоионы, которые обычно используют, включают ионы больших, но мягких металлов, таких как рубидий или цезий, калий в комплексе с криптандом, таким как Kryptofix™, или тетраалкиламмониевые соли, причем калий в комплексе с криптандом, таким как Kryptofix™, или тетраалкиламмониевые соли являются предпочтительными.
"Соединение-предшественник" содержит нерадиоактивное производное меченного радиоизотопом соединения, сконструированное так, что химическое взаимодействие с подходящей химической формой обнаружимой метки происходит сайт-специфически; может быть проведено за минимальное число стадий (в идеале за одну стадию); и без необходимости в значительной очистке (в идеале без дополнительной очистки), с получением желаемого меченного радиоизотопом соединения. Такие соединения-предшественники являются синтетическими и могут быть легко получены с подходящей химической чистотой.
Подходящая "уходящая группа" в контексте настоящего изобретения представляет собой химическую группу, которая может быть замещена путем реакции нуклеофильного замещения фторид-ионом. Они хорошо известны в области синтетической химии. В некоторых воплощениях уходящая группа по настоящему изобретению представляет собой линейный или разветвленный галогено-С1-10алкилсульфокислотный заместитель, линейный или разветвленный С1-10алкилсульфокислотный заместитель, фторсульфокислотный заместитель или ароматический сульфокислотный заместитель. В других воплощениях изобретения уходящая группа выбрана из метансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, нитробензолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, фторсульфоновой кислоты и перфторалкилсульфоновой кислоты. В некоторых воплощениях уходящая группа представляет собой метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту или толуолсульфоновую кислоту, и в другом воплощении уходящая группа представляет собой трифторметансульфоновую кислоту.
Термин "защитная группа" относится к группе, которая подавляет или ослабляет нежелательные химические взаимодействия, но которая сконструирована таким образом, чтобы быть достаточно реакционноспособной, чтобы ее можно было отщепить от интересующей функциональной группы с получением желаемого продукта в достаточно мягких условиях, которые не модифицируют остальную часть молекулы. Защитные группы хорошо известны специалисту в данной области техники и описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007).
"Защитная группа для карбокси" PG1 предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную С1-10алкильную цепь или арильный заместитель. Термин "алкил", используемый либо сам по себе, либо как часть другой группы, означает любую прямую, разветвленную или циклическую, насыщенную или ненасыщенную группу СnН2n+1. Термин "арил" относится к любому С6-14молекулярному фрагменту или группе, производных от моноциклического или полициклического ароматического углеводорода либо моноциклического или полициклического гетероароматического углеводорода. В одном воплощении способа по изобретению PG1 выбрана из метила, этила, mpem-бутила и фенила. В другом воплощении изобретения PG1 представляет собой метил или этил, и в еще одном воплощении PG1 представляет собой этил.
"Защитная группа для амино" PG2 подходящим образом препятствует взаимодействию между 18F и аминогруппой в процессе получения соединения формулы II. Примеры подходящих защитных групп для амино включают различные карбаматные заместители, различные амидные заместители, различные имидные заместители и различные аминные заместители. Предпочтительно защитная группа для амино выбрана из группы, состоящей из линейных или разветвленных С2-7алкилоксикарбонильных заместителей, линейных или разветвленных С3-7алкенилоксикарбонильных заместителей, С7-12бензилоксикарбонильных заместителей, которые могут иметь модифицирующую группу, С2-7алкилдитиооксикарбонильных заместителей, линейных или разветвленных C1-6алкиламидных заместителей, линейных или разветвленных С2-6алкениламидных заместителей, С6-11бензамидных заместителей, которые могут иметь модифицирующую группу, циклических С4-10имидных заместителей, ароматических С6-11иминных заместителей, которые могут иметь заместитель, линейных или разветвленных С1-6алкиламинных заместителей, линейных или разветвленных С2-6алкениламинных заместителей и С6-11бензиламинных заместителей, которые могут иметь модифицирующую группу. В некоторых воплощениях изобретения PG2 выбрана из трет-бутоксикарбонила, аллилоксикарбонила, фталимидо и Ν-бензилиденамино. В других воплощениях PG2 выбрана из трет-бутоксикарбонила или фталимидо. В одном воплощении изобретения PG2 представляет собой трет-бутоксикарбонил.
Термин "приведение во взаимодействие" относится к объединению двух или более химических веществ (обычно называемых в данной области техники "реактивами" или "реагентами") с получением химического изменения одного или обоих/всех химических веществ.
"Агент для удаления защитной группы PG1" представляет собой реагент, способный удалять защитную группу для карбокси PG1 из соединения формулы II во время стадии взаимодействия (б). Такие подходящие агенты для удаления защитной группы для карбокси хорошо известны специалисту (см. Greene and Wuts, выше) и могут представлять собой или кислотный, или щелочной раствор. Концентрацию агента для удаления защитной группы PG1 не ограничивают до тех пор, пока она является достаточной для удаления защитной группы для карбокси PG1 и не оказывает воздействия на конечную чистоту или не вызывает несовместимость с каким-либо используемым контейнером. Предпочтительно агент для удаления защитной группы PG1 представляет собой щелочной раствор. В конкретных воплощениях агент для удаления защитной группы PG1 представляет собой раствор гидроксида натрия или гидроксида калия и в предпочтительном воплощении представляет собой раствор гидроксида натрия, например 0,5-2,0 М. Стадию взаимодействия запускают путем закрытия выхода колонки ТФЭ (твердофазной экстракции) так, чтобы агент для удаления защитной группы PG1 удерживался там в течение определенного количества времени. Температура и продолжительность этой стадии взаимодействия должны быть достаточными для того, чтобы обеспечить удаление защитной группы для карбокси PG1. В конкретных воплощениях стадию взаимодействия выполняют при комнатной температуре и с продолжительностью 1-5 минут.
"Агент для удаления защитной группы PG2" представляет собой реагент, способный удалять защитную группу для амино PG2 из соединения формулы III во время стадии взаимодействия (д). Такие подходящие агенты для удаления защитной группы для амино хорошо известны специалисту (см. Greene and Wuts, выше) и могут представлять собой или кислотный, или щелочной раствор. Концентрацию агента для удаления защитной группы PG2 не ограничивают до тех пор, пока она является достаточной для удаления защитной группы для амино PG2. Предпочтительно агент для удаления защитной группы PG2 представляет собой кислотный раствор. Подходящая кислота предпочтительно включает кислоту, выбранную из неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота и азотная кислота, и органических кислот, таких как перфторалкилкарбоновая кислота, например трифторуксусная кислота. В конкретных воплощениях агент удаления защитной группы PG2 представляет собой соляную кислоту, и в других воплощениях, когда применяют HCl в качестве агента удаления защитной группы PG2, она имеет концентрацию 1,0-4,0 М. Стадию взаимодействия (д) предпочтительно выполняют с использованием нагревания, чтобы обеспечить более быстрое протекание реакции удаления PG2. Время реакции зависит от температуры реакции или других условий. Например, когда стадию взаимодействия (д) выполняют при 60°C, достаточное время взаимодействия составляет 5 минут.
Соединения-предшественники формулы I можно получать посредством следующих или адаптированных способов, известных в данной области техники, таких как, например, описанные в McConathy et al (2003 Appl Radiat Isotop; 58: 657-666) или Shoup and Goodman (1999 J Label Comp Radiopharm; 42: 215-225).
В предпочтительном аспекте [18F]-FACBC представляет собой транс-1-амино-3-[18F]-фторциклобутанкарбоновую кислоту (анти-[18F]-FACBC):
где указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia:
указанное соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIа:
указанное соединение формулы III представляет собой соединение формулы IIIa:
где PG1 и PG2 являются такими, как описано выше.
В некоторых воплощениях способ по настоящему изобретению дополнительно включает следующую за стадией взаимодействия и перед стадией приготовления композиции стадию очистки реакционной смеси, полученной на стадии взаимодействия с получением по существу чистой [18F]-FACBC.
Термин "по существу" при использовании выражения "по существу чистая" имеет значение, как представлено выше. Термин "по существу чистая" при использовании в контексте [18F]-FACBC охватывает совершенно чистую [18F]-FACBC или [18F]-FACBC, которая является достаточно чистой для того, чтобы быть подходящей для применения в качестве радиоактивного индикатора для ПЭТ. Термин "подходящий для применения в качестве радиоактивного индикатора для ПЭТ" означает, что продукт [18F]-FACBC является подходящим для внутривенного введения субъекту-млекопитающему с последующей ПЭТ-визуализацией для получения одного или более чем одного клинически полезного изображения локализации и/или распределения [18F]-FACBC.
Подходящая стадия очистки включает:
(1) осуществление первой стадии очистки, включающей пропускание указанной реакционной смеси через твердую фазу с уравновешенными гидрофильно-липофильными свойствами (ГЛБ, гидрофильно-липофильный баланс); и,
(2) возможно, осуществление второй стадии очистки, включающей пропускание указанной реакционной смеси через твердую фазу оксид алюминия.
В конкретных воплощениях настоящего изобретения можно сказать, что указанная стадия очистки по существу состоит из определенных выше стадий. В частности, стадия очистки не требует, чтобы реакционную смесь пропускали через задерживающую ионы колонку. Это является существенным отличием по сравнению со способами известного уровня техники, где это является обязательной стадией для того, чтобы удалить ионы и нейтрализовать реакционную смесь (например, как описано в McConathy et al (2003 Appl Radiat Isotop; 58: 657-666), и в EP 20172580029 (А)). По существу, способ по настоящему изобретению является упрощенным по сравнению со способами известного уровня техники и сам по себе является более подходящим для автоматизации.
В предпочтительном воплощении способ по изобретению осуществляют на приборе автоматизированного синтеза. Под термином "прибор автоматизированного синтеза" подразумевают автоматизированный модуль, основанный на принципе типовых операций, как описано в Satyamurthy et al (1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253). Термин "типовые операции" означает, что сложные процессы сводят к последовательности простых операций или взаимодействий, которые можно применять к ряду веществ. Такие приборы автоматизированного синтеза являются предпочтительными для способа по настоящему изобретению, особенно если желательной является радиофармацевтическая композиция. Они имеются в продаже у ряда поставщиков (Satyamurthy et al, выше), включая: GE Healthcare; CTI Inc; Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain-La-Neuve, Belgium); Raytest (Germany) и Bioscan (USA).
Имеющийся в продаже прибор автоматизированного синтеза также предусматривает подходящие контейнеры для жидких радиоактивных отходов, образующихся в результате получения радиофармацевтического средства. Приборы автоматизированного синтеза обычно не снабжены радиационной защитой, так как они предназначены для применения в гибком автоматизированном участке, надлежащим образом спроектированном для работы с радиоактивными веществами. Гибкий автоматизированный участок для работы с радиоактивными веществами предусматривает подходящую радиационную защиту для предохранения оператора от возможного получения радиационной дозы, а также вентиляцию для удаления химических и/или радиоактивных испарений. Прибор автоматизированного синтеза предпочтительно содержит кассету. Под термином "кассета" подразумевают часть прибора, сконструированную с возможностью съемной и взаимозаменяемой установки в прибор автоматизированного синтеза таким образом, чтобы с использованием механического движения движущихся частей синтезатора управлять работой кассеты с ее внешней стороны, т.е. извне. Подходящие кассеты содержат линейный ряд вентилей, каждый из которых связан с портом, к которому могут быть подведены реагенты или присоединены флаконы, либо путем прокалывания иглой прокладки перевернутого герметичного флакона, либо с помощью газонепроницаемых соединяющих узлов. Каждый вентиль снабжен выпукло-вогнутым (male-female) соединением, которое связано с соответствующей движущейся ручкой прибора автоматизированного синтеза. Таким образом, наружное вращение ручки контролирует открывание или закрывание вентиля, когда кассета присоединена к прибору автоматизированного синтеза. Дополнительные движущиеся части прибора автоматизированного синтеза предназначены для нажима на верхние части поршней шприцев и таким образом для заполнения или опустошения цилиндров шприцев.
Кассета является многофункциональной, обычно имея несколько положений, к которым можно подводить реагенты, и несколько положений, подходящих для присоединения с помощью шприца флаконов с реагентами или хроматографических картриджей (например, для ТФЭ). Кассета всегда содержит реакционный сосуд. Такие реакционные сосуды имеют объемы предпочтительно от 0,5 до 10 мл, более предпочтительно от 0,5 до 5 мл и наиболее предпочтительно от 0,5 до 4 мл и устроены таким образом, что соединены с 3 или более портами кассеты, что позволяет переносить реагенты или растворители от различных портов на кассете. Предпочтительно кассета имеет от 15 до 40 вентилей, расположенных в линейном порядке, наиболее предпочтительно от 20 до 30, особенно предпочтительно 25. Предпочтительно вентили на кассете являются идентичными и наиболее предпочтительно представляют собой трехходовые вентили. Кассеты предназначены для того, чтобы быть подходящими для радиофармацевтического производства и поэтому изготовлены из материалов фармацевтического класса и также идеально устойчивых к радиолизу.
Предпочтительные приборы автоматизированного синтеза для применения в настоящем изобретении содержат одноразовую кассету или кассету для однократного использования, которая содержит все реагенты, реакционные сосуды и прибор, необходимые для осуществления получения заданной партии радиофторированного радиофармацевтического средства. Кассета придает прибору автоматизированного синтеза гибкость в отношении способности производить множество различных радиофармацевтических средств с минимальным риском перекрестного загрязнения посредством простой замены кассеты. Подход с использованием кассеты также имеет следующие преимущества: упрощенная настройка, вследствие чего снижается риск ошибки оператора; улучшенное соблюдение требований GMP (надлежащей производственной практики); возможность использования многокомпонентных радиоактивных индикаторов; быстрое переключение производственных циклов; автоматическая диагностическая проверка кассеты и реагентов перед производственным циклом; автоматическая перекрестная проверка штрихкодов химических реагентов в зависимости от синтеза, который следует осуществить; возможность оперативного контроля реагентов; однократное использование и, следовательно, отсутствие риска перекрестного загрязнения; защищенность от несанкционированного вмешательства и неправильной эксплуатации.
Следующий пример служит для дополнительной иллюстрации изобретения.
Краткое описание Примеров
В Примере 1 описан способ получения композиции по настоящему изобретению.
Перечень сокращений, используемых в Примерах:
ATR нарушенное полное внутреннее отражение
DTGS дейтерированный триглицинсульфат
[18F]-FACBC 1-амино-3-[18F]-фторциклобутан-1-карбоновая кислота
FT-IR инфракрасная спектроскопия на основе преобразования
Фурье
К222 Kryptofix 222
MeCN ацетонитрил
МеОН метанол
QMA четвертичный метиламмоний
RCY радиохимический выход
ТФЭ твердофазная экстракция
ТСХ тонкослойная хроматография
UV ультрафиолетовое излучение
Примеры
Все реагенты и растворители приобретали у Merck и использовали без дополнительной очистки. Предшественник [18F]-FACBC, этиловый эфир син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[[(трифторметил)сульфонил]окси]-циклобутан-1-карбоновой кислоты, получали от GE Healthcare. Картридж Oasis HLB plus и картриджи Sep-Pak: QMA light Plus (К2СO3-форма), t C 18 light, Alumina N light приобретали у Waters (Milford, MA, USA). Ионизационную камеру Capintec для Nal использовали для всех измерений радиоактивности (модель CRC15R). Тонкослойную хроматографию для анализа радиоактивных веществ (радио-ТСХ) выполняли на устройстве быстрого формирования изображений Packard, используя пластины с предварительно нанесенным силикагелем (Merck 60F254).
Пример 1: Синтез и приготовление композиции [18F]-FACBC по изобретению
[18F]фторид без добавления носителя генерировали путем ядерной реакции 18O(p,n)18F на циклотроне GE PETtrace 6 (Norwegian Cyclotron Centre, Oslo). Облучения выполняли, применяя двухлучевой режим, электрический ток 30 мкА на две одинаковые Ag-мишени с фольгой HAVAR, используя протоны с энергией 16,5 МэВ. Каждая мишень содержала 1,6 мл [18O]воды с концентрацией, равной или более 96% (Marshall Isotopes). После облучения и доставки в камеру для работы с радиоактивными веществами каждую мишень промывали 1,6 мл [16O]воды (Merck, вода для GR-анализа), получая приблизительно 2-5 ГБк в 3,2 мл [16O]воды.
Все радиохимические реакции выполняли на имеющемся в продаже приборе GE FASTlab™ с кассетой для однократного использования. Каждую кассету выстраивают вокруг цельноформованного коллектора с 25 трехходовыми клапанами, все изготовлены из полипропилена. Вкратце, кассета включает реактор объемом 5 мл (сополимер циклических олефинов), один шприц объемом 1 мл и два шприца объемом 5 мл, стержень для соединения с пятью предварительно наполненными флаконами, один резервуар для воды (100 мл), а также различные картриджи для ТФЭ и фильтры. Маршруты жидкостей регулируются при помощи продувки азотом, вакуума и трех шприцев. Полностью автоматизированная система предназначена для одностадийного фторирования получаемым на циклотроне [18F]-фторидом. Программирование FASTlab осуществляли с использованием пакета программ с поэтапной зависящей от времени последовательностью событий, таких как передвижение шприцев, продувка азотом, вакуум и регулирование температуры. Во время синтеза [18F]-FACBC соблюдались три основных стадии: (а) [18Р]-фторирование, (б) гидролиз защитных групп и (в) ТФЭ-очистка.
Флакон А содержал К222 (156 мкмоль), К2СО3 (60,8 мкмоль) в 79,5%-ном (об/об) МеСМ(водн) (1105 мкл). Флакон В содержал 4 Μ HCl. Флакон С содержал MeCN. Флакон D содержал предшественник (123,5 мкмоль) в сухом виде (хранился при температуре ниже -5°C до сборки кассеты). Флакон Ε содержал 2 Μ NaOH (4,1 мл). Стеклянный флакон объемом 30 мл для сбора продукта наполняли 200 мМ цитратным буфером (10 мл). Водный [18F]фторид (1-1,5 мл, 100-200 МБк) пропускали через QMA и во флакон для улавливания 180-Н20. Затем QMA смывали при помощи MeCN и отправляли в отходы. Задержанный [18F]фторид элюировали в реактор, используя элюент из флакона А (730 мкл), и затем концентрировали досуха путем азеотропной перегонки с ацетонитрилом (80 мкл, флакон С). Приблизительно 1,7 мл MeCN смешивали с предшественником во флаконе D, из которого 1,0 мл растворенного предшественника (соответствует 72,7 ммоль предшественника) добавляли в реактор и нагревали в течение 3 мин при 85°C. Реакционную смесь разбавляли водой и пропускали через картридж t°C 18. Реактор промывали водой и эту промывку пропускали через картридж t°C 18. Меченое промежуточное соединение, связанное на картридже t°C 18, промывали водой и затем инкубировали с 2 Μ NaOH (2,0 мл) в течение 5 мин. Меченое промежуточное соединение (без сложноэфирной группы) элюировали из картриджа t°C 18 в реактор, используя воду. Группу ВОС (трет-бутоксикарбонил) подвергали гидролизу путем добавления 4 Μ HCl (1,4 мл) и нагревания реактора в течение 5 мин при 60°C. Содержимое реактора с неочищенной [18F]-FACBC пропускали через картриджи HLB и Alumina и во флакон для продукта объемом 30 мл. Картриджи HLB и Alumina промывали водой (всего 9,1 мл) и собирали во флакон для продукта. В заключение 2 Μ NaOH (0,9 мл) и воду (2,1 мл) добавляли во флакон для продукта, получая очищенную композицию [18F]-FACBC с общим объемом 26 мл. Радиохимическую чистоту измеряли при помощи радио-ТСХ, используя смесь MeCN:MeOH:H2O:CH3COOH (20:5:5:1) в качестве подвижной фазы. Радиохимический выход (RCY) выражали в виде количества радиоактивности во фракции [18F]-FACBC, разделенного на суммарную активность используемого [18F]-фторида (с коррекцией на распад). Общее время синтеза составляло 43 мин.
Claims (44)
1. Радиофармацевтическая композиция 1-амино-3-[18F]-фторциклобутан-1-карбоновой кислоты ([18F]-FACBC), подходящая для введения млекопитающему, отличающаяся тем, что:
(1) содержит 50-100 мМ цитратный буфер; и
(2) имеет рН 4,0-5,0; и
(3) содержит не более 150 мкг/мл 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты (гидрокси-АСВС),
при условии, что указанная композиция не содержит сахарный лактон или сахарный спирт в качестве радиостабилизатора.
2. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, содержащая 60-90 мМ цитратный буфер.
3. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, содержащая 75-85 мМ цитратный буфер.
4. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, имеющая рН 4,1-4,5.
5. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, имеющая концентрацию радиоактивности (RAC) в конце синтеза (EOS) по меньшей мере 1000 МБк/мл.
6. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, имеющая концентрацию радиоактивности (RAC) в конце синтеза (EOS) по меньшей мере 1500 МБк/мл.
7. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, содержащая не более 80 мкг/мл гидрокси-АСВС.
8. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, содержащая в качестве примеси 1-амино-3-фторциклобутан-1-карбоновую кислоту (FACBC) в количестве не более 0,15 мкг/мл.
9. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, содержащая в качестве примеси FACBC в количестве не более 0,10 мкг/мл.
10. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, содержащая в качестве примеси 1-амино-3-хлорциклобутан-1-карбоновой кислоты (хлор-АСВС) в количестве не более 2,0 мкг/мл.
11. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, содержащая в качестве примеси хлор-АСВС в количестве не более 1,0 мкг/мл.
12. Способ получения радиофармацевтической композиции, как она
определена в любом из пп. 1-11, включающий:
(1) приведение соединения-предшественника формулы I:
где LG представляет собой уходящую группу;
PG1 представляет собой защитную группу для карбокси; и
PG2 представляет собой защитную группу для амино;
во взаимодействие с подходящим источником [18F]-фторида с получением соединения формулы II:
где PG1 и PG2 являются такими, как определено для формулы I;
(2) приведение указанного соединения формулы II во взаимодействие с агентом для удаления защитной группы PG1 с получением соединения формулы III:
где PG2 является такой, как определено для формулы I;
(3) приведение указанного соединения формулы III во взаимодействие с агентом для удаления защитной группы PG2 с получением [18F]-FACBC;
(4) приготовление указанной [18F]-FACBC с цитратным буфером с получением указанной фармацевтической композиции.
13. Способ по п. 12, где указанная [18F]-FACBC представляет собой транс-1-амино-3-[18F]-фторциклобутанкарбоновую кислоту (анти-[18F]-FACBC):
указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia:
указанное соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIa:
указанное соединение формулы III представляет собой соединение формулы IIIa:
где PG1 и PG2 являются такими, как определено в п. 12 для формулы I.
14. Способ по п. 12, где PG1 представляет собой этил.
15. Способ по п. 12, где PG2 представляет собой трет-бутоксикарбонил.
16. Способ по п. 12, где указанный агент для удаления защитной группы PG1 представляет собой NaOH.
17. Способ по п. 12, где указанный агент для удаления защитной группы PG2 представляет собой HCl.
18. Способ по любому из пп. 12-17, который осуществляют на приборе автоматизированного синтеза.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EPPCT/EP2011/073670 | 2011-12-21 | ||
| PCT/EP2011/073670 WO2012089594A1 (en) | 2010-12-29 | 2011-12-21 | Eluent solution |
| PCT/EP2012/076689 WO2013093025A1 (en) | 2011-12-21 | 2012-12-21 | 18f - fluciclovine compositions in citrate buffers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014118755A RU2014118755A (ru) | 2016-02-10 |
| RU2623163C2 true RU2623163C2 (ru) | 2017-06-22 |
Family
ID=47436002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014118755A RU2623163C2 (ru) | 2011-12-21 | 2012-12-21 | Композиция 18f- флуцикловина в цитратных буферах |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150231249A1 (ru) |
| EP (1) | EP2793954B1 (ru) |
| JP (1) | JP6446268B2 (ru) |
| KR (1) | KR20140102700A (ru) |
| CN (2) | CN109966515A (ru) |
| AU (1) | AU2012356846B2 (ru) |
| CA (1) | CA2853415C (ru) |
| ES (1) | ES2841109T3 (ru) |
| GB (1) | GB2509476B (ru) |
| IL (1) | IL232397A (ru) |
| IN (1) | IN2014DN03245A (ru) |
| PL (1) | PL2793954T3 (ru) |
| RU (1) | RU2623163C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201403412YA (ru) |
| WO (1) | WO2013093025A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201411569D0 (en) * | 2014-06-30 | 2014-08-13 | Ge Healthcare Ltd | Novel formulation and method of synthesis |
| US11534494B2 (en) | 2011-12-21 | 2022-12-27 | Ge Healthcare Limited | Formulation and method of synthesis |
| GB201305687D0 (en) * | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Ge Healthcare Ltd | Radiolabelling process |
| GB202005282D0 (en) * | 2020-04-09 | 2020-05-27 | Blue Earth Diagnostics Ltd | Pharmaceutical Formulations |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003090789A1 (en) * | 2002-04-24 | 2003-11-06 | Mallinckrodt Inc. | Method for obtaining a 2-18f-fluor-2-deoxy-d-glucose (18f-fdg) - solution |
| WO2005009393A2 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for preparation |
| EP2119458A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-11-18 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Method for production of radiation diagnostic imaging agent |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7993626B2 (en) * | 2007-01-11 | 2011-08-09 | Immunomedics, Inc. | Methods and compositions for F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules |
| BR0215913A (pt) | 2002-11-05 | 2005-08-09 | Ion Beam Applic Sa | Composição de radiofármacos rotulados com 18-f e processo para obtê-los |
| GB0422004D0 (en) * | 2004-10-05 | 2004-11-03 | Amersham Plc | Method of deprotection |
| CA2629227C (en) * | 2005-11-29 | 2014-02-25 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Precursor compound of radioactive halogen-labeled organic compound |
| AU2007251015B2 (en) * | 2006-05-11 | 2011-09-01 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Process for production of radioactive fluorine-labeled organic compound |
| JPWO2008056481A1 (ja) | 2006-11-09 | 2010-02-25 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性画像診断剤 |
| EP2106808B1 (en) * | 2006-12-21 | 2018-02-21 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Radioactive diagnostic imaging agent comprising 1-amino-3-[18f]fluorocyclobutanecarboxylic acid |
| KR20130132892A (ko) * | 2010-12-29 | 2013-12-05 | 지이 헬쓰케어 리미티드 | 용리제 용액 |
-
2012
- 2012-12-21 SG SG11201403412YA patent/SG11201403412YA/en unknown
- 2012-12-21 CA CA2853415A patent/CA2853415C/en active Active
- 2012-12-21 CN CN201811258984.8A patent/CN109966515A/zh active Pending
- 2012-12-21 KR KR1020147016663A patent/KR20140102700A/ko not_active Ceased
- 2012-12-21 US US14/367,649 patent/US20150231249A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-21 IN IN3245DEN2014 patent/IN2014DN03245A/en unknown
- 2012-12-21 WO PCT/EP2012/076689 patent/WO2013093025A1/en not_active Ceased
- 2012-12-21 JP JP2014548077A patent/JP6446268B2/ja active Active
- 2012-12-21 AU AU2012356846A patent/AU2012356846B2/en active Active
- 2012-12-21 GB GB1408239.0A patent/GB2509476B/en active Active
- 2012-12-21 EP EP12806500.0A patent/EP2793954B1/en active Active
- 2012-12-21 RU RU2014118755A patent/RU2623163C2/ru active
- 2012-12-21 PL PL12806500T patent/PL2793954T3/pl unknown
- 2012-12-21 CN CN201280063530.XA patent/CN103998065A/zh active Pending
- 2012-12-21 ES ES12806500T patent/ES2841109T3/es active Active
-
2014
- 2014-04-30 IL IL232397A patent/IL232397A/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003090789A1 (en) * | 2002-04-24 | 2003-11-06 | Mallinckrodt Inc. | Method for obtaining a 2-18f-fluor-2-deoxy-d-glucose (18f-fdg) - solution |
| WO2005009393A2 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for preparation |
| EP2119458A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-11-18 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Method for production of radiation diagnostic imaging agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013093025A1 (en) | 2013-06-27 |
| US20150231249A1 (en) | 2015-08-20 |
| JP6446268B2 (ja) | 2018-12-26 |
| SG11201403412YA (en) | 2014-07-30 |
| JP2015500865A (ja) | 2015-01-08 |
| IN2014DN03245A (ru) | 2015-07-10 |
| IL232397A0 (en) | 2014-06-30 |
| EP2793954B1 (en) | 2020-10-21 |
| ES2841109T3 (es) | 2021-07-07 |
| KR20140102700A (ko) | 2014-08-22 |
| CN109966515A (zh) | 2019-07-05 |
| IL232397A (en) | 2016-12-29 |
| PL2793954T3 (pl) | 2021-04-06 |
| RU2014118755A (ru) | 2016-02-10 |
| EP2793954A1 (en) | 2014-10-29 |
| AU2012356846B2 (en) | 2017-07-27 |
| AU2012356846A1 (en) | 2014-06-05 |
| CN103998065A (zh) | 2014-08-20 |
| GB201408239D0 (en) | 2014-06-25 |
| GB2509476B (en) | 2018-08-08 |
| CA2853415C (en) | 2020-11-17 |
| CA2853415A1 (en) | 2013-06-27 |
| GB2509476A (en) | 2014-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3766522B1 (en) | Automated method for the preparation of 18f-fluciclovine compositions | |
| JP2022136074A (ja) | 新規製剤及び合成方法 | |
| US10023525B2 (en) | Preparation of 18F-fluciclovine | |
| RU2623163C2 (ru) | Композиция 18f- флуцикловина в цитратных буферах | |
| JP6500011B2 (ja) | 放射標識法 | |
| US20220111052A1 (en) | Eluent solution | |
| GB2561122B (en) | Composition comprising [18F]-Fluciclovine | |
| HK40011012A (en) | 18f - fluciclovine compositions in citrate buffers | |
| NZ624250A (en) | 18f-fluciclovine compositions in citrate buffers | |
| NZ624250B2 (en) | 18f-fluciclovine compositions in citrate buffers | |
| HK1197368A (en) | 18f - fluciclovine compositions in citrate buffers |