NO336526B1

NO336526B1 - 5,7-diaminopyrazol [4,3-d]pyrimidiner med PDE-5 inhiberende aktivitet og farmasøytisk sammensetninger

Info

Publication number: NO336526B1
Application number: NO20062950A
Authority: NO
Inventors: Kevin Neil Dack; David Nathan Abraham Fox; Andrew Ian Morrell; Michael John Palmer; Andrew Simon Bell; David Graham Brown; Ian Roger Marsh; Carol Ann Winslow
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2003-11-24
Filing date: 2006-06-23
Publication date: 2015-09-21
Also published as: ATE485297T1; GEP20084528B; UY28625A1; EP1689751A1; UA81994C2; EP1689751B1; AU2004290643A1; AU2004290643B2; ZA200602899B; IL175433A; EA200600677A1; DK1689751T3; CA2546987A1; PT1689751E; JP4056015B2; SI1689751T1; PA8617701A1; KR20070026334A; AP2006003591A0; ES2351622T3

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (I)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 5,7-diaminopyrazol[4,3-i/| pyrimidiner, som er cykliske guanylat monofosfat (cGMP)-spesifikke fosfodiesterase type 5 inhibitorer (heretter referert til som PDE-5 inhibitorer) som er anvendelige ved behandling av hypertensjon og andre forstyrrelser, fremgangsmåter for deres fremstilling,

intermediater anvendt ved deres fremstilling, sammensetninger som inneholder dem og anvendelser av nevnte forbindelser og sammensetninger.

i) Hypertensjon

Blodtrykk (BP) er definert ved et antall haemodynamiske parametre tatt enten alene

eller i kombinasjon. Systolisk blodtrykk (SBP) er topparterialt trykk oppnådd i det hjertet trekker seg sammen. Diastolisk blodtrykk er minimum arterialt trykk som oppnås når hjertet slapper av. Forskjellen mellom SBP og DBP er definert som pulstrykket

(PP).

Hypertensjon, eller hevet BP, er definert som et SBP på minst 140mmHg og/eller et

DBP på minst 90mmHg. Med denne definisjonn er hyppigheten av hypertensjon i utviklingsland ca 20% av den voksne populasjonn, som heves til ca 60-70% for de som er eldre enn 60 år, selv om en signifikant fraksjon av de hypertensive individene har normal BP når dette måles i en ikke-klinisk setting. Ca 60% av denne eldre hypertensive populasjonn har isolert systolisk hypertensjon (ISH), dvs de har et hevet SBP og et normalt DBP. Hypertensjon er assosiert med en økt risiko for slag, myokardialt infarkt, atrial fibrillering, hjertesvikt, periferal vaskulær sykdom og renal svekkelse (Fagard,

RH; Am. J. Geriatric Cardiology 11(1), 23-28, 2002; Brown, MJ og Haycock, S; Drugs 59(Suppl 2), 1-12, 2000).

Patofysiologien til hypertensjon er gjenstand for en kontinuerlig debatt. Mens det

generelt er enighet om at hypertensjon er et resultat av en ubalanse mellom hjerteutstrøm og periferal vaskulær resistens, og at de fleste hypertensive individer har abnormal hjerteutstrøm og økt periferal resistens, er det usikkerhet når det gjelder hvilken parameter som forandres først (Beevers, G et al.; BMJ 322, 912-916, 2001).

Til tross for det store antallet legemidler tilgjengelig i forskjellige farmakologiske kategorier, som inkluderer diuretiske midler, alfa-adrenergiske antagonister, beta-adrenergiske antagonister, kalsiumkanalblokkerere, angiotensinomdannende enzym (ACE) inhibitorer og angiotensin reseptorantagonister, er behovet for effektiv behandling av hypertensjon fremdeles ikke tilfredsstilt.

ii) PDE5 inhibitorer

Vaskulære endotel celler skiller ut nitrogenoksid (NO). Dette virker på vaskulære glatt-muskel celler og fører til aktivering av guanylat cyklase og akkumulering av cyklisk guanosin monofosfat (cGMP). Akkumulering av cGMP forårsaker at muskler slapper av og blodkar dikteres. Dilatasjon reduserer vaskulær resistens og fører således til en reduksjon i blodtrykk.

cGMP blir inaktivert ved hydrolyse av guanosin 5'-monofosfat (GMP) med en cGMP-spesifikk fosfodiesterase. En viktig fosfodiesterase har blitt identifisert som Fosfodiesterase type 5 (PDE5). Inhibitorer av PDE5 reduserer hydrolysehastigheten til cGMP og forsterker således virkningene til nitrogenoksid.

Inhibitorer av PDE5 har blitt rapportert i flere kjemiske klasser, som inkluderer: pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onr (feks publisert internasjonal patentsøknader WO 93/06104, WO 98/49166, WO 99/54333, WO 00/24745, WO 01/27112 og WO 01/27113); pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-onr (feks publisert internasjonal patentsøknad WO 93/07149); pyrazol[4,3-d]pyrimidinr (feks publisert internasjonal patentsøknad WO 01/18004); kinazolin-4-onr (feks publisert internasjonal patentsøknad WO 93/12095); pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-onr (feks publisert internasjonal patentsøknad WO 94/05661); purin-6-onr (feks publisert internasjonal patentsøknad WO 94/00453); heksahydropyrazino[2', 1': 6,1 ]pyrido[3,4-b] indole-1,4-dionr (f. eks publisert internasjonal patentsøknad WO 95/19978) og imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-onr (feks publisert internasjonal patentsøknad WO 99/24433).

Selv om de har blitt foreslått som midler for behandling av relaterte tilstander slike som angina, har PDE5 inhibitorer ennå ikke blitt adoptert som midler for behandling av hypertensjon. PDE5 inhibitorer er kjente for behandling av erektil dysfunksjon hos menn, feks sildenafil, tadalafil og vardenafil. Det er et behov for nye PDE5 inhibitorer, særlig med forbedrede farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper. Forbindelsene tilveiebragt heri er potente inhibitorer av PDE5 som har forbedret selektivitet i vitro og/eller en forlenget halveringstid i vivo

WO 02/00660 og WO 01/18004 beskriver pyrazol[4,3-d]pyrimidiner med en PDE-5 inhiberende effekt, som kan anvendes for behandling av forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet.

Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelse, kjennetegnet ved formel (I)

hvori

R 1 er en cyklisk gruppe valgt fra R A , R B , R C og R D, hver eventuelt er substituert med en eller flere R<7>grupper;

R er hydrogen eller C1-C2alkyl;

R<3>og R<4>er hver uavhengig Ci-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cg alkynyl eller C3-C10cykloalkyl, hver eventuelt substituert med en eller flere R 8 grupper, eller R E, som eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper, eller hydrogen;

eller -NR<3>R<4>danner RF, som eventuelt er substituert med en eller flere R<10>grupper;

R5 er valgt fra -Y-C02R<15>og -Y-R<16>;

R<6>, som kan være bundet til N<1>eller N<2>, er Ci-C6alkyl, Ci-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl eller C2-C6alkynyl, hver eventuelt substituert med C1-C6alkoksy, C1-C6haloalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<K>, RL og R<M>, eller R<6>er R<N>, C3-C7cykloalkyl eller C3-C7halocykloalkyl, hver eventuelt substituert med C1-C6alkoksy eller C1-C6haloalkoksy, eller R<6>er hydrogen;

R<7>er halo, Ci-C6alkyl, Ci-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halocykloalkyl, fenyl, OR<12>, OC(0)<R12>, N02, NR<12>R13, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>eller CN;

R8 er halo, fenyl, Ci-C6alkoksyfenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>, C<N,>C3-C6cykloalkyl, R<G>eller RH, hvor minst to av disse eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper;

R<9>er Ci-C6alkyl, Ci-C6haloalkyl eller C02R<12>;

R<10>er halo, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halocykloalkyl, fenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR12C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<13>, CONR<12>R13,CN, okso,<C>i-C6 alkyl eller C1-C6haloalkyl, hvor minst to av disse eventuelt er substituert by R<11>;

R<11>er fenyl, NR<12>R<13>eller NR^CO^<14>;

R 12 og R 13 er hver uavhengig hydrogen, C1.C6 alkyl eller C1-C6haloalkyl;

R<14>er Ci.C6 alkyl eller Ci-C6haloalkyl;

R<15>er hydrogen eller C1-C6alkyl eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt fra halo, OH, d-C6 alkyloksy, NH2, NH(Ci-C6alkyl) og N(d-C6alkyl)2;

R<16>er en karboksylsyre isostere valgt fra tetrazol-5-yl, 5-trifluormetyl-l,2,4-triazol-3-yl, 5-(metylsulfonyl)-l,2,4-triazol-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-yl,

-S02NHR<17>og -CONHR<18>; R<17>er valgt fra Ci-C6alkyl, fenyl, -CO-(Ci-C6alkyl) og -CO-fenyl; R<18>er valgt fra -S02-(d-C6alkyl) og -S02-fenyl; RA og RJ er hver uavhengig en C3-C10cykloalkyl eller C3-C10cykloalkenyl gruppe, hver kan være enten monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk og kan være sammensmeltet til enten (a) en monocyklisk aromatisk ring valgt fra en benzenring og en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller (b) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

R B og R K er hver uavhengig en fenyl eller naftyl gruppe, hvor hver kan være sammensmeltet til

(a) et C5-C7cykloalkyl eller C5-C7cykloalkenyl ring,

(b) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller (c) en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; R<c>, R<L>og R<N>er hver uavhengig en monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet eller delvis umettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 10 ringatomer, hvor minst en er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, som kan være sammensmeltet til en C5-C7cykloalkyl eller C5-C7cykloalkenyl gruppe eller en monocyklisk aromatisk ring valgt fra en benzenring og en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RD og R<M>er hver uavhengig en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, som ytterligere kan være sammensmeltet til (a) en andre 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; (b) C5-C7cykloalkyl eller C5-C7cykloalkenyl ring; (c) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; eller (d) en benzenring;

RE, RF og R<G>er hver uavhengig en monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 10 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

RH er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og

Y er en kovalent binding, -CH2-O-CH2-, C1-C6alkylenyl eller C3-C7cykloalkylenyl;

en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller et solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den innbefatter en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den innbefatter en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer, og et andre farmasøytisk aktivt middel valgt fra aspirin, angiotensin II reseptor antagonister (slike som losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan og eprosartan), kalsium kanalblokkere (slik som amlodipin), beta-blokkere (dvs beta-adrenergiske reseptor antagonister slike som sotalol, proporanolol, timolol, antenolol, carvedilol og metoprolol), CI1027, CCR5 reseptor antagonister, imidazoliner, sGCa'er (løselige guanylat cyklase activatorer) antihypertensive midler, diuretiske midler (slike som hydroklorthiazid, torsemid, klorthiazid, klorthalidon og amilorid), alfa adrenergiske antagonister (slik som doksazosin), ACE (angiotensin omdannende enzym) inhibitorer (slike som kinapril, enalapril, ramipril og lisinopril), aldosteron reseptor antagonister (slike som eplerenon og spironolacton), nøytrale endopeptidase inhibitorer, antidiabetiske midler (slike som insulin, sulfonylureaforbindelser (slike som glyburid, glipizid og glimepirid), glitazoner (slike som rosiglitazon og pioglitazon) og metformin), kolesterolreduserende midler (slike som atorvastatin, pravastatin, lovastatin, simvastatin, clofibrate og rosuvastatin), og alfa-2-delta ligander (slike som gabapentin, pregabalin, [(lR,5R,6S)-6-(aminometyl)bicyklo[3.2.0]hept-6-yl] eddiksyre, 3 -(1 -aminometyl-cykloheksylmetyl)-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on, C-[l-(lH-tetrazol-5-ylmetyl)-cykloheptyl]-metylamin, (3S,4S)-(l-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (la,3oc,5a)-(3-amino-metyl-bicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-eddiksyre, (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre, (3S,5R)-3-amino-5-metyl-heptansyre, (3S,5R)-3-amino-5-metyl-nonansyre og (3S,5R)-3-amino-5-metyl-oktansyre).

Ifølge et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel

(I)

hvori

R<1>er en cyklisk gruppe valgt fra RA, R, R<c>og R<D>,som eventuelt er substituert med en eller flere R grupper;

R er hydrogen eller C1-C2alkyl;

R<3>og R<4>er hver uavhengig Ci-Cs alkyl, C2-C8alkenyl, C2-C8alkynyl eller C3-C10cykloalkyl, hvor hver eventuelt er substituert med en eller flere R 8 grupper, eller R E, som eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper, eller hydrogen;

eller -NR<3>R<4>danner RF, som er eventuelt er substituert med en eller flere R<10>grupper;

R<5>er valgt fra -Y-C02R<15>og -Y-R<16>;

6 12

R , som kan være bundet til N eller N , er C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl eller C2-C6alkynyl, hver eventuelt er substituert by C1-C6alkoksy, C1-C6haloalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<K>, R<L>og R<M>, eller R<6>er R<N>, C3-C7cykloalkyl eller C3-C7halocykloalkyl, hver eventuelt substituert med C1-C6alkoksy eller C1-C6haloalkoksy, eller R<6>er hydrogen;

R<7>er halo, Ci-C6alkyl, d-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halocykloalkyl, fenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R13,NR1<2>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, CO2R<12>, CONR<12>R<13>eller CN;

R<8>er halo, fenyl, Ci-C6alkoksyfenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R13, NR12C(0)R13, NR12C02R14, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>, CN, C3-C6cykloalkyl, R<G>eller RH, hvor minst til av disse eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper;

R<9>er Ci-C6alkyl, Ci-C6haloalkyl eller C02R<12>;

R<10>er halo, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halocykloalkyl, fenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR12C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<13>, CONR<12>R13,CN, okso,<C>i-C6 alkyl eller C1-C6haloalkyl, hvor minst til av disse eventuelt er substituert med R<11>;

R<11>er fenyl, NR<12>R<13>eller NR<12>C02R<14>;

R 12 og R 13 er hver uavhengig hydrogen, C1.C6 alkyl eller C1-C6haloalkyl;

R<14>er Ci.C6alkyl eller d-C6haloalkyl;

R<15>er hydrogen eller C1-C6alkyl eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl, halo, OH, Ci-C6alkyloksy, NH2, NH(Ci-C6alkyl) og N(Ci-C6alkyl)2;

-S02NHR<17>og -CONHR<18>; R<17>er valgt fra Ci-C6alkyl, fenyl, -CO-(Ci-C6alkyl) og -CO-fenyl; R<18>er valgt fra -S02-(Ci-C6alkyl) og -S02-fenyl; RA og RJ er hver uavhengig en C3-C10cykloalkyl eller C3-C10cykloalkenyl gruppe, hvor hver av disse enten kan være monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk og som kan være sammensmeltet til enten (a) en monocyklisk aromatisk ring valgt fra en benzenring og en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen,

oksygen og svovel, eller

(b) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

R B og R K er hver uavhengig en fenyl eller naftylgruppe, hvor hver kan være sammensmeltet til

(a) en C5-C7cykloalkyl eller C5-C7cykloalkenyl ring,

(b) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring som inneholder opptil tre

heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller

(c) en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer

valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

R<c>, R<L>og R<N>er hver uavhengig et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet eller delvis umettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 10 ringatomer, hvor minst et er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvilken ring kan være sammensmeltet til en C5-C7cykloalkyl eller C5-C7cykloalkenyl gruppe eller en monocyklisk aromatisk ring valgt fra en benzenring og en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

RD og R<M>er hver uavhengig en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvilken ring kan være ytterligere sammensmeltet til

(a) en andre 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre

heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; (b) C5-C7cykloalkyl eller C5-C7cykloalkenyl ring; (c) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring som inneholder opptil tre

heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; eller

(d) en benzenring;

RE, RF og R<G>er hver uavhengig et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 10 ringatomer, hvor minst et er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

R TJ er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og

Y er en kovalent bidning, -CH2-O-CH2-, C1-C6alkylenyl eller C3-C7cykloalkylenyl;

en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabel salt eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

Slik det anvendes her indikerer alkylenyl en alkyl-/w,«-diyl enhet hvor mogn er like eller forskjellige, slik som metylen (-CH2-), etylen (-CH2CH2-) og propan-1,2-diyl (-CH(CH3)CH2-).

Slik det anvendes heri indikerer cykloalkylenyl en cykloalkyl-/w,«-diyl enhet hvor m og n er like eller forskjellige, slik som cyklopropan-l,l-diyl og cykloheksan-l,4-diyl.

Med mindre annet er indikert, kan en alkyl eller alkoksy gruppe være rett eller forgrenet og inneholde 1 til 8 karbonatomer, foretrukket 1 til 6 og særlig 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på alkyl inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl og heksyl. Eksempler på alkoksy inkluderer metoksy, etoksy, isopropoksy og n-butoksy.

Med mindre annet er indikert kan en alkenyl eller alkynyl gruppe være rett eller forgrenet og inneholde 2 til 8 karbonatomer, foretrukket 2 til 6 og særlig 2 til 4 karbonatomer og kan inneholde opptil 3 doble eller trippelbindinger som kan være konjugerte. Eksempler på alkenyl og alkynyl inkluderer vinyl, allyl, butadienyl og propargyl.

Med mindre annet er indikert kan encykloalkyl eller cykloalkoksy gruppe inneholde 3 til 10 ringatomer, kan enten være monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk. Eksempler på cykloalkylgrupper inkluderer cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl og adamantyl.

Med mindre annet er indikert, kan en cykloalkenylgruppe inneholde 3 til 10 ringatomer, kan være enten monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk og kan inneholde opptil 3 dobbeltbindinger. Eksempler på cykloalkenylgrupper er cyklopentenyl og cykloheksenyl.

Aryl inkluderer fenyl, naftyl, anthracenyl og fenanthrenyl.

Med mindre annet er indikert, inneholder en heteroalicyklylgruppe 3 til 10 ringatomer hvor opptil 4 av disse kan være heteroatomer slike som nitrogen, oksygen og svovel, og kan være mettet eller delvis umettet. Eksempler på heteroalicykliske grupper er oksiranyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, sulfolanyl, dioksolanyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, dioksanyl, morfolinyl, dithianyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, azepinyl, oksazepinyl, thiazepinyl, thiazolinyl og diazapanyl.

Med mindre annet er indikert inneholder en heteroarylgruppe 3 til 10 ringatomer hvor opptil 4 kan være heteroatomer slik som nitrogen, oksygen og svovel. Eksempler på heteroaryl grupper inkluderer furyl, thienyl, pyrrolyl, oksazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isothiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrazolyl, triazinyl. i addition, the term heteroaryl inkluderer fused heteroaryl grupper, for eksempel benzimidazolyl, benzoksazolyl, imidazopyridinyl, benzoksazinyl, benzothiazinyl, oksazolopyridinyl, benzofuranyl, kinolinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, benzothiazolyl, phthalimido, benzofuranyl, benzodiazepinyl, indolyl og isoindolyl.

Halo betyr fluor, klor, brom eller iod.

Haloalkyl inkluderer monohaloalkyl, polyhaloalkyl og perhaloalkyl, slik som 2-brometyl, 2,2,2-trifluoretyl, klordifluormetyl og triklormetyl.

Haloalkoksy inkluderer monohaloalkoksy, polyhaloalkoksy og perhaloalkoksy, slik som 2-brometoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, klordifluormetoksy og triklormetoksy. Halocykloalkyl inkluderer monohalocykloalkyl, polyhalocykloalkyl og perhalocykloalkyl.

Med mindre annet er indikert betyr begrepet substituert substituert med en eller flere definert grupper. I tilfelle hvor grupper kan være valgt fra et antall alternative grupper, kan utvalgte grupper være like eller forskjellige.

I en utførelsesform er R<1>RA, som eventuelt er substituert med en eller flere R<7>grupper; og

RA er en C3-C10cykloalkyl gruppe, som enten kan være monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk, som kan være sammensmeltet til enten (a) en monocyklisk aromatisk ring valgt fra en benzenring og en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen,

oksygen og svovel, eller

(b) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring som inneholder opptil tre

heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Foretrukket er RA en monocyklisk C3-C8cykloalkyl gruppe.

Mer foretrukket er RA en monocyklisk C5-C7cykloalkyl gruppe.

Mest foretrukket er RA cyklopentyl eller cykloheksyl.

I en annen foretrukket utførelsesform er R 1 R B, som eventuelt er substituert med en eller flere R grupper.

Foretrukket er Rfenyl.

I en annen foretrukket utførelsesform er R 1 R c, som eventuelt er substituert med en eller flere R grupper.

Foretrukket er R en monocyklisk mettet eller delvis umettet ring system som inneholder mellom 3 og 8 ringatomer, hvor minst et er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mer foretrukket er R et monocyklisk mettet eller delvis umettet ring system som inneholder mellom 5 og 7 ringatomer, hvor minst et er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mest foretrukket er R et monocyklisk mettet ring system som inneholder mellom 5 og 7 ringatomer, hvor minst et er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

I en annen foretrukket utførelsesform er R<1>RD, som eventuelt er substituert med en eller flere R grupper.

Foretrukket er RD en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mer foretrukket er RD en 5-leddet heteroaromatisk ring som inneholder et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og eventuelt opptil to ytterligere nitrogenatomer i ringen, eller en 6-leddet heteroaromatisk ring som inkluderer 1, 2 eller 3 nitrogenatomer.

Mer foretrukket er RD furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl eller pyrazinyl.

Mest foretrukket er RD pyrazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl eller pyrazinyl.

Foretrukket er R<7>halo, Ci-C6alkyl, Ci-C6haloalkyl, OR<12>eller CONR<12>R<13>.

Mer foretrukket er R<7>er halo, C1-C3alkyl, C1-C3alkoksy, hydroksy eller CONH(Ci-C3alkyl).

Mest foretrukket er R fluor, metyl, etyl, hydroksy, metoksy, propoksy eller CONHMe.

Foretrukket er R hydrogen eller metyl.

Mer foretrukket er R 2 hydrogen.

Foretrukket er R hydrogen, C1-C6alkyl, som eventuelt er substituert med en eller flere R 8 grupper, eller R E , som eventuelt er substituert med en eller flere R 9 grupper; og hvori RE er et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ring system som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer, hvor minst et er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mer foretrukket er R hydrogen, C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med en eller flere R<8>grupper eller RE, som eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper; og hvori R er et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer, hvori minst et er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

I en foretrukket utførelsesform er R 3 R E, som eventuelt er substituert med en eller flere R 9 grupper og hvori R E er et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder melom 3 og 7 ringatomer som inneholder ett nitrogenatom.

Mer foretrukket er R azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl.

I en annen foretrukket utførelsesform er R<3>C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med en eller flere R 8 grupper og hvori R 8 er halo, fenyl, C1-C6alkoksyfenyl, OR 12, NR<12>R<13>, NR<12>C02R<14>, C02R<12>, CONR<12>R<13>, R<G>eller RH, hvor minst til av disse eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper.

Mer foretrukket er R8 er hydroksy, metoksy, metoksyfenyl, NH2, NHMe, NMe2, NHCO^Bu, NMeCO^Bu, C02H, CONHMe, R<G>eller RH, hvor minst til av disse eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper.

I en utførelsesform er R<8>R<G>, som eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper og hvori R<G>er et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer, av hvilke minst et er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mer foretrukket er R<G>et monocyklisk mettet ring system som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer som inneholder ett nitrogenatom og eventuelt ett oksygenatom.

Mest foretrukket er R<G>pyrrolidinyl, piperidinyl eller morfolinyl.

I en annen foretrukket utførelsesform er R 8 R H, som eventuelt er substituert med en eller flere R 9 grupper og hvori R H er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil to nitrogen atomer.

TT

Mer foretrukket er R pyrazolyl.

Foretrukket er R<9>metyl eller CO^Bu.

I en annen foretrukket utførelseform er R hydrogen eller C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med en eller flere R 8 grupper, eller R 3 er azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl, hver eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper, hvori

R<8>er hydroksy, metoksy, metoksyfenyl, NH2, NHMe, NMe2, NHCO^Bu, NMeCO^Bu, C02H, CONHMe, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl eller pyrazolyl, hvor minst fire av disse eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper og hvori R<9>er metyl eller CO^Bu.

I en foretrukket utførelsesform er R<4>hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl eller C2-C6alkynyl.

Mer foretrukket er R<4>hydrogen, C1-C6alkyl eller C1-C6haloalkyl.

Mest foretrukket er R<4>hydrogen, metyl eller etyl.

I en annen foretrukket utførelsesform danner -NR 3 R 4 R F, som eventuelt er substituert med en eller flere R<10>grupper og hvori RF er et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ring system som inneholder 3 og 10 ringatomer som inneholder minst et nitrogenatom og eventuelt et annet atom valgt fra oksygen og svovel.

Mer foretrukket er RF et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ring system som inneholder mellom 3 og 10 ringatomer som inneholder et eller to nitrogen atomer og eventuelt et annet atom valgt fra oksygen og svovel.

Mest foretrukket er RF valgt fra azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, 3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-yl, homopiperazinyl, 2,5-diazabicyklo[4.3.0]non-2-yl, 3,8-diazabicyklo[3.2.1]oct-3-yl, 3,8-diazabicyklo[3.2.1]oct-8-yl, 2,5-diazabicyklo[2.2.l]hept-2-yl, l,4-diazabicyklo[4.3.0]non-4-yl og l,4-diazabicyklo[3.2.2]non-4-yl.

Foretrukket er R<10>halo, OR<12>, NR<12>R<13>, NR<12>C02R<14>, C02R<13>, okso, Ci-C6alkyl eller C1-C6haloalkyl, hvor minst to av disse eventuelt er substituert by R<11>.

Mer foretrukket er R<10>er halo, metyl, etyl, isopropyl, hydroksy, metoksy, NH2, NHMe, NMe2, NHCO^Bu, C02H, CO^Bu, okso, benzyl, -CH2NH2, -CH2NHMe, CH2NMe2eller -CHzNMeCO^Bu.

I en utførelsesform er R<5>-Y-CO2R<15>. Foretrukket er R<15>hydrogen eller C1-C3alkyl. Mer foretrukket er R<15>hydrogen. Foretrukket er Y en kovalent binding eller C1-C6alkylenyl. Mer foretrukket er Y en kovalent binding eller metylen. Mest foretrukket er Y en kovalent binding.

I en annen foretrukket utførelsesform er R<5>-Y-R<16>. Foretrukket er R<16>en karboksylsyre isostere valgt fra -CONHR<18>, tetrazol-5-yl og 2,5-dihydro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-yl. Foretrukket er Y en kovalent binding eller C1-C6alkylenyl. Mer foretrukket er Y en kovalent binding eller metylen.

Foretrukket er R<6>posisjonrt på N<1>for å gi forbindelsen med formel (I<A>):

I en alternativ utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan R<6>posisjonres på N2 for å gi forbindelsen med formel (I):

Foretrukket er R<6>C1-C6alkyl eller C1-C6haloalkyl, hver eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, C1-C6haloalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<L>og R<M>, eller R<6>er R<N>eller hydrogen;

RJ er en C3-C7monocyklisk cykloalkyl gruppe;

R<L>og R<N>er hver uavhengig et monocyklisk, mettet eller delvis umettet ring system som inneholder mellom 4 og 7 ringatomer, hvor minst et heteroatom er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og

R<M>er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mer foretrukket er R<6>er C1-C4alkyl eller C1-C4haloalkyl, hver eventuelt substituert med C1-C4alkoksy, C1-C4haloalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<L>og R<M>, eller R<6>er R<N>eller hydrogen;

RJ er cyklopropyl eller cyklobutyl;

R<L>og R<N>er hver uavhengig et monocyklisk mettet ring system som inneholder enten 5 eller 6 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og

R<M>er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mer foretrukket er R<6>C1-C4alkyl eller C1-C4haloalkyl, hver eventuelt substituert med C1-C4alkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<L>og R<M>, eller R<6>er RN eller hydrogen;

RJ er cyklopropyl eller cyklobutyl;

R<L>og R<N>er hver uavhengig et monocyklisk mettet ring system som inneholder enten 5 eller 6 ringatomer som inneholder et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og

R<M>er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder et nitrogenatom.

Mer foretrukket er R<6>C1-C4alkyl eller C1-C4haloalkyl, hver eventuelt substituert med C1-C4alkoksy, cyklopropyl, cyklobutyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl eller pyridinyl, eller R<6>er hydrogen eller tetrahydropyranyl.

Mest foretrukket er R<6>hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, metoksyetyl, metoksypropyl, etoksyetyl, etoksypropyl, propoksyetyl, 2,2,2-trifluoretyl, tetrahydrofuranylmetyl, tetrahydropyranylmetyl, tetrahydropyranyl eller pyridinylmetyl.

Foretrukne utførelsesformer av forbindelser med formel (I) er de som inkorporerer to eller flere av de foregående preferanser.

Foretrukket er R 1 en cyklisk gruppe valgt fra R A. , R B , R C og R D, hver eventuelt substituert med en eller flere R grupper;

R er hydrogen eller C1-C2alkyl;

R 3 er hydrogen, C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med en eller flere R 8 grupper, eller RE, som eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper;

R<4>er hydrogen, C1-C6alkyl eller C1-C6haloalkyl;

R<5>er -Y-CO2R15 eller -Y-R16;

R<6>er C1-C4alkyl eller C1-C4haloalkyl, hver eventuelt substituert med C1-C4alkoksy, C1-C4haloalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<L>og R<M>, eller R<6>er R<N>eller hydrogen;

R<8>er halo, fenyl, Ci-C6alkoksyfenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R13, NR12C(0)R13, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>, C<N,>R<G>eller RH, hvor minst to av disse eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper;

R<9>er Ci-C6alkyl, Ci-C6haloalkyl eller C02R<12>;

R<10>er halo, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halocykloalkyl, fenyl, OR12,OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R1<3>, CONR<12>R<13>, CN, okso, Ci-C6alkyl eller C1-C6haloalkyl, hvor minst to av disse eventuelt er substituert med R<11>;

R<11>er fenyl, NR<12>R<13>eller NR^CO^<14>;

R 12 og R 13 er hver uavhengig hydrogen, C1.C6 alkyl eller C1-C6haloalkyl;

R<14>er Ci-C6 alkyl eller Ci-C6haloalkyl;

R<15>er hydrogen eller C1-C3alkyl:

R<16>er tetrazol-5-yl, 5-trifluormetyl-l,2,4-triazol-3-yl eller 2,5-dihydro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-yl;

RA er en monocyklisk C3-C8cykloalkyl gruppe;

RB er fenyl;

R<c>er et monocyklisk mettet eller delvis umettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 8 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

RD er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

R TJ er et monocyklisk mettet ring system som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

RF og R<G>er hver uavhengig et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ring system som inneholder mellom 3 og 10 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

R TJ er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

RJ er cyklopropyl eller cyklobutyl;

R<L>og R<N>er hver uavhengig et monocyklisk mettet ring system som inneholder enten 5 eller 6 ringatomer, hvor minst en av disse er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

R<M>er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og

Y er kovalent binding eller C1-C6alkylenyl.

Mer foretrukket er R<1>en cyklisk gruppe valgt fra RA, R, R<c>og RD, hvor hver eventuelt er substituert med en eller flere R grupper;

R er hydrogen eller C1-C2alkyl;

R 3 er hydrogen, C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med en eller flere R 8 grupper, eller R E , som eventuelt er substituert med en eller flere R 9 grupper;

R<4>er hydrogen, C1-C6alkyl eller C1-C6haloalkyl;

R5 er -Y-CO2R<15>;

R<6>er C1-C4alkyl eller C1-C4haloalkyl, hvor hver eventuelt er substituert med C1-C4alkoksy, C1-C4haloalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<L>og R<M>, eller R<6>er R<N>eller hydrogen;

R<7>er halo, Ci-C6alkyl, Ci-C6haloalkyl, OR<12>eller CONR<12>R<13>;

R<8>er halo, fenyl, Ci-C6alkoksyfenyl, OR12, NR12R13, NR12C02R14, C02R<12>, CONR 1 0 R 1 ^ , R f* eller R TJ, hvor minst to av disse eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper;

R<9>er Ci-C6alkyl, Ci-C6haloalkyl eller C02R<12>;

R<11>er fenyl, NR<12>R<13>eller NR^CO^<14>;

R 12 og R 13 er hver uavhengig hydrogen, C1.C6 alkyl eller C1-C6haloalkyl;

R<14>er Ci-C6 alkyl eller Ci-C6haloalkyl;

R<15>er hydrogen;

RA er en monocyklisk C5-C7cykloalkyl gruppe;

Rer fenyl;

R er et monocyklisk mettet ring system som inneholder mellom 5 og 7 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

RD er en 5-leddet heteroaromatisk ring som inneholder et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og eventuelt opptil to ytterligere nitrogenatomer ringen, eller en 6-leddet heteroaromatisk ring som inkluderer 1, 2 eller 3 nitrogenatomer;

RE er et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer som inneholder et nitrogenatom;

RF er et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ring system som inneholder mellom 3 og 10 ringatomer som inneholder minst et nitrogenatom og eventuelt et annet atom valgt fra oksygen og svovel;

R<G>er et monocyklisk mettet ring system som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer, hvor minst ett av disse er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

R er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil to nitrogenatomer;

Y er kovalent binding eller metylen.

I en alternativ utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I-AA)

hvori

R<1>er a pyridyl eventuelt er substituert med en eller flere C1-C6alkyl grupper;

R<3>og R<4>er hver uavhengig hydrogen eller C1-C6alkyl;

R<5>er -CONHR<18>;

R<6>er C1-C6alkyl, eventuelt substituert med en substituent valgt fra -OH, C3-C6cykloalkyloksy, C1-C6alkoksy og C1-C6haloalkoksy;

R<18>er valgt fra gruppen som består av -SC>2-(Ci-C6alkyl) og -SC>2-fenyl;

og tautomers derav eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater av nevnte forbindelser eller tautomerer.

I en annen utførelsesform av forbindelsne med formel I-AA, R<1>er 2-pyridinyl substituert med en eller flere metyl. I en annen utførelsesform av forbindelsen med formel I-AA, er R<3>ogR<4>

uavhengig valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, og isopropyl. I en annen utførelsesform av forbindelsene av I-AA, er R<18>valgt fra gruppen som består av-SO2CH3, og -SO2CH2CH3. I en annen utførelsesform av forbindelsen med I-AA er R<6>etyl, eventuelt substituert med en subsituent valgt fra gruppen som består av hydroksyl, metoksy, etoksy, propoksy, fluormetoksy, fluoretoksy, fluorpropoksy, difluormetoksy, difluoretoksy, difluorpropoksy, trifluormetoksy, trifluoretoksy, trifluorpropoksy, og cyklobutyloksy.

I en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I-AA er R1 pyridinyl substituert med ett eller flere metyl;

R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, metyl, etyl, propyl og isopropyl;

R<6>er etyl, eventuelt substituert med en subsituent valgt fra gruppen som består av -OH, C3-C6cykloalkyloksy, C1-C6alkoksy og C1-C6haloalkoksy; og

R<18>er valgt fra gruppen som består av-SChCEI}, og -SO2CH2CH3.

I en annen alternativ utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I-BB)

hvori

R<3>og R<4>er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av metyl, etyl, og isopropyl;

R<6A>er valgt fra gruppen som består av metyl, etyl, propyl, fluormetyl, fluoretyl, fluorpropyl, difluoretyl, difluorpropyl, trifluoretyl, og trifluorpropyl; og R<18>er valgt fra gruppen som består av-SC>2CH3, og -SO2CH2CH3.

Mest foretrukne forbindelser er:

metyl 5-((15',45)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-l-(2-etoksyetyl)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)- li/-pyrazol[4,3 -i/|pyrimidin-3 -karboksylat, metyl l-(2-etoksyetyl)-5-(A^-isopropyl-A'-metylamino)-7-(6-metylpyridin-2-ylamino)-l#-pyrazol[4,3-i/]pyrimidin-3-karboksylat,

etyl 1 -(2-etoksyetyl)-5-(A'-etyl-A'-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)- \ H-pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksy lat,

2- (dimetylamino)etyl 5 -dimetylamino-1 -(2-etoksyetyl)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l#-pyrazol[4,3-i/]pyrimidin-3-karboksylat,

l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-metyl-A'-propylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, 5-(A'-isopropyl-A^-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-1 -(2-propoksy-etyl)-\ H-pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, 7-(4,6-dimetylpyridin-2-ylamino)-l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-isopropyl-A'-metyl-amino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, 5-(A'-cyklobutyl-A'-metylamino)-l-(2-etoksyetyl)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, l-(2-etoksyetyl)-5-isopropylamino-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//-pyrazol[4,3-i/|pyrimidin-3-karboksylsyre, l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-etyl-A'-metylamino)-7-(2-metoksypyrimidin-4-ylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, 3- [l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-isopropyl-A^-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol[4,3-^pyrimidin-3-yl]-2//-l,2,4-oksadiazol-5-on, 3-[l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-etyl-A'-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol[4,3-^pyrimidin-3-yl]-2//-l,2,4-oksadiazol-5-on, l-(2-etoksyetyl)-7-(4-fluor-3-metylfenylamino)-5-(A'-isopropyl-A'-metylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, l-(2-etoksyetyl)-5-(A^-etyl-A^-metylamino)-7-(4-lfuor-3-metylfeny pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, 7-(3,4-dimetylfenylamino)-l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-etyl-A'-metylamino)-l//-pyrazol[4,3-fi(|pyrimidin-3-karboksylsyre, l-(2-(cyklopropylmetoksy)etyl)-5-(A'-isopropyl-A'-metylamino)-7-(4-metyl-pyridin-2-ylamino)-1 //-pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, l-(2-(cyklopropylmetoksy)etyl)-5-(A'-etyl-A'-metylamino)-7-(4-metyl-pyridin-2-ylamino)-1 //-pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-isopropyl-A'-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, l-(2-isopropoksyetyl)-5-(A'-isopropyl-A'-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-3-karboksylsyre,

A'-[l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-isopropyl-A^-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karbonyl] metansulfonamid, and

A'-[l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-etyl-A'-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karbonyl] metansulfonamid

og tautomerer derav og farmasøytisk akseptable salter og solvater av nevnte forbindelser eller tautomerer.

Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) inkluderer syreaddisjon og basesalter derav.

Egnede syreaddisjonssalter blir dannet fra syrer som danner ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer acetat, aspartat, benzoat, besylat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, camsylat, citrat, edisylat, esylat, format, fumarat, gluceptat, gluconat, glucuronat, heksafluorfosfat, hibenzat, hydroklorid/klorid, hydrobromid/bromid, hydroiodid/iodid, isethionat, laktat, malat, maleat, malonat, mesylat, metylsulfat, naftylat, 2-napsylat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hydrogen fosfat/dihydrogen fosfat, sakkarat, stearat, suksinat, tartrat, tosylat og trifluoracetat salter.

Egnede basesalter dannes fra baser som danner ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer aluminium, arginin, benzatin, kalsium, cholin, dietylamin, diolamin, glysin, lysin, magnesium, meglumin, olamin, kalium, natrium, tromethamin og sinksalter.

For en gjennomgang når det gjelder egnede salter se "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, og Use" by Stahl og Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

Et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I) kan lett fremstilles ved å blande sammen løsninger av forbindelsen med formel (I) og ønsket syre eller base, som hensiktsmessig. Saltet kan presipiteres fra løsning og samles opp ved filtrering eller kan gjenvinnes ved fordampning av løsemidlet. Grad av ionisasjon i saltet kan variere fra fullstendig ionisert til tilnærmet ikke-ionisert.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i både ikke-solvatiserte og solvatiserte former. Begrepet "solvat" anvendes heri for å beskrive et molekylært kompleks som innbefatter forbindelser ifølge oppfinnelsen og et eller flere farmasøytisk akseptable løsemiddelmolekyler, feks etanol. Begrepet "hydrat" anvends når nevnte solvat er vann.

Inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen er komplekser slike som klatrater, legemiddel-vert inklusjonskomplekser hvori, til forskjell fra tidligere nevnte solvater, legemidlet og verten er tilstede i støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder. Også inkludert er komplekser av legemidlet som inneholder to eller flere organiske og/eller uorganiske komponenter som kan være i støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder. De resulterende kompleksene kan ioniseres, delvis ioniseres eller ikke-ioniseres. For en gjennomgang av slike komplekser, se J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).

I det følgende inkluderer alle referanser til forbindelser med formel (I) referanser til salter, solvater og komplekser derav og solvater og komplekser av salter derav. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) som tidligere definert, polymorfer, prodrugs og isomerer derav (som inkluderer optiske, geometriske og tautomere isomerer) som i det følgende definert og isotpisk merkede forbindelser med formel (I).

Dete rogså mulig å fremstille såkalte 'prodrugs' av forbindelsene med formel (I). Således kan visse derivater av forbindelser med formel (1) som ikke har farmakologisk aktivitet i seg selv, når de administreres til kroppen, omdannes til forbindelser med formel (I) som har ønsket aktivitet, feks ved hydrolytisk spalting. Slike derivater refereres til som 'prodrugs'. For informasjon når det gjelder anvendelse av prodrugs kan dette finnes i "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi og W Stella) og "Bioreversible Carriers i Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).

Prodrugs ifølge oppfinnelsen kan for eksempel ved å erstatte passende funksjonaliteter tilstede i forbindelser med formel (1) med visse bestanddeler kjente i litteraturen som "probestanddeler"som beskrevet feks i "Design of Prodrugs" av H Bundgaard (Elsevier, 1985).

Noen eksempler på prodrug ifølge oppfinnelsen inkluderer:

(i) hvor forbindelsen med formel (I) inneholder en karboksylsyrefunksjonalitet (-COOH), en ester derav, for eksempel erstatning av hydrogenet med (Ci-C8)alkyl; (ii) hvor forbindelsen med formel (I) inneholder en alkoholfunksjonalitet (-OH), en eter derav, for eksempel erstatning av hydrogenet med (Ci-C6)alkanoyloksymetyl; og (iii) hvor forbindelsen med formel (I) inneholder en primær eller sekundær amino funksjonalitet (-NH2eller -NHR hvor R 4 H), et amid derav, for eksempel erstatning av et eller begge hydrogenene med (Ci-Cio)alkanoyl.

Ytterligere eksempler på erstatningsforbindelser ifølge foregående eksempler og eksempler på andre prodrugstyper kan finnes i de tidligere nevnte referansene.

I tillegg kan visse forbindelser med formel (I) i seg selv virke som prodrugs av andre forbindelser med formel (I).

Forbindelser med formel (1) som inneholder et eller flere asymmetriske karbonatomer kan eksistere som to eller flere stereoisomerer. Hvor en forbindelse med formel (I) inneholder en alkenyl eller alkenylengruppe er geometriske cis/trans (eller Z/E) isomerer mulig. Når forbindelsen feks inneholder en keto eller oksimgruppe eller en aromatisk bestanddel av tautomerisk isomerisme ("tautomerisme") forekomme. Det følger at en enkelt forbindelse kan fremvise mer enn en type isomerisme.

Inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er alle steroisomerer, geometriske isomerer og tautomere former av forbindelser med formel (I), som inkluderer forbindelser som fremviser mer enn en type isomerisme, og blandinger av en eller flere derav. Også inkludert er syreaddisjon eller basesalter hvori motionene er optisk aktive, feks D-laktat eller L-lysin, eller racemiske, for eksempel, DL-tartrat eller DL-arginin.

Cis/ trans isomerer kan separeres med vanlige teknikker godt kjente for fagmannen, for eksempel kromatografi og fraksjonell krystallisasjon.

Vanlige teknikker for fremstilling/isolering av individuelle enantiomerer inkluderer chiral syntese fra en egnet optisk ren forløper eller oppløsning av racematat (eller racematet av et salt eller derivat) feks ved anvendelse av chiral høytrykksvæske kromatografi (HPLC).

Alternativt kan racemtatet (eller en racemisk forløper) omsettes med en passende optisk aktiv forbindelse, feks en alkohol, eller, hvor forbindelsen med formel (I) inneholder en sur eller basisk bestanddel, en syre eller base slik som vinsyre eller 1-fenyletylamin. Den resulterende diastereomere blandingen kan separeres med kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon og en eller begge av diastereomerene kan omdannes til de korresponderende rene enantiomeren(e) av fremgangsmåter kjente for fagmannen.

Chirale forbindelser ifølge oppfinnelsen (og chirale forløpere derav) kan oppnås i enantiomerisk anriket form ved anvendelse av kromatografi, typisk HPLC, på en asymmetrisk harpiks med en mobil fase som består av et hydrokarbon, typisk heptan eller heksan, som inneholder 0 til 50 % isopropanol, typisk fra 2 til 20 %, og fra 0 til 5 % av et alkylamin, typisk 0,1 % dietylamin. Konsentrering av eluatet gir den anrikede blandingen.

Stereoisomeriske konglomerater kan separeres ved kjente teknikker kjente for fagmannen, se feks "Stereochemistry of Organic Compounds" av E L Eliel (Wiley, New York, 1994).

Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle farmasøytisk akseptable isotopisk merkede forbindelser av formel (I) hvori en eller flere atomer er erstattet med atomer som har samme atomtall, men en atommasse eller massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet som vanligvis finnes i naturen.

Eksempler på isotoper egnet for inklusjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer isotoper av hydrogen, slik som 2H og<3>H, karbon, slik som UC,<13>C og<14>C, klor, slik som 36 Cl, fluor, slik som 18 F, iod, slik som 123 I og 125 I, nitrogen, slik som 13N og it N, oksygen, slik som 1^O, 17 O og IR O, fosfor, slik som ' XO P, og svovel, slik som ^ ^S.

Visse isotopisk merkede forbindelser med formel (I), for eksempel de som inkorporerer en radioaktiv isotop, anvendes i legemiddel og/eller substratved fordelingsstudier. De radioaktive isotopene tritium, dvs Le. 3H, og karbon-14, i. e.<14>C, er særlig anvendelige for dette formålet i lys av deres enkle inkorporering og enklere deteksjon.

Substitusjon med tyngre isotoper slik som deuterium, dvs<2>H, kan også gi visse terapeutiske fordeler som resultat av større metabolittisk stabilitet, for eksempel ved økt i vivo halveringstid eller reduserte dosekrav, og således være foretrukket under noen omstendigheter.

Substitusjon med positron emitterende isotoper, slik som 11 C, IQ F, 1 f O og 1 ON, kan være anvendelige Positron Emissjon Topografi (PET) studier for å undersøke substrat reseptor okkupering.

Isotopisk merkede forbindelser med formel (I) kan generelt fremstilles med vanlige teknikker kjent for fagmannen eller ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet i ledsagende eksempler for fremstillinger ved anvendelse av et passende isotopisk merkede reagenser istedenfor ikke-merkede reagenser tidligere anvendt. Farmasøytisk akseptable solvater ifølge oppfinnelsen inkluderer de hvor krystallisasjonsløsemidlet kan være isotopisk substituert, dvs D2O, d6-aceton, de-DMSO.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tiltenkt farmasøytisk anvendelse kan administreres som krystallinske eller amorfe produkter. De kan feks oppnås som faste plugger, pulvere eller filmer ved fremgangsmåten slike som presipitering, krystallisasjon, fryse-tørking, spraytørking eller fordampningstørking. Mikrobølge eller radiofrekvenstørking kan anvendes for dette formålet.

Forbindelser med (I) er inhibitorer av PDE5. Det er derfor mulig å anvendee en forbindelse med formel (I), eller en tautomer, salt eller solvat derav, som et farmasøytisk middel, og særlig som et terapeutisk middel for behandling av en tilstand hvor inhibering av PDE5 er kjent, eller kan vises, å gi en fordelaktig effekt.

Begrepet "behandling" kan inkludere lindrende, kurativ og profylaktisk behandling.

Tilstander egnet for behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer hypertensjon (inkluderer essensiell hypertensjon, pulmonær hypertensjon, sekundær hypertensjon, isolert systolisk hypertensjon, hypertensjon assosiert med diabetes, hypertensjon assosiert med aterosklerose og renovaskulær hypertensjon), kongestiv hjertesvikt, angina (inkludert stabil, ustabil og variant (Prinzmetal) angina, slag, koronar arteriesykdom, kongestiv hjertesvik, tilstander for redusert blodkarpatens, (slik som post-perkutant koronar angioplasti), periferal vaskulær sykdom, aterosklerose, nitratindusert toleranse, nitrattoleranse, diabetes, svekket glukosetoleranse, metabolittisk syndrom, fedme, seksuell dysfunksjon (inkludert erektil forstyrrelse hos menn, impotens, seksuell arousal forstyrrelse hos kvinner, klitoral dysfunksjon, hunnkjønns hypoaktiv seksuell ønskeforstyrrelser, hunnkjønn seksuell smerteforstyrrelse, hunnkjønn seksuell orgasmedysfunksjon og seksuell dysfunksjon på grunn av ryggradskade), for tidlig fødsel, pre-eklampsi, dysmenorrhea, polycystisk ovariesyndrom, benign prostatisk hyperplasi, blæreutstrømsobstruksjon, inkontinens, kronisk obstruktiv lungesykdom, akutt respirasjonssvikt, bronkitt, kronisk astma, allergisk astma, allergisk rhinitt, giktmotilitetsforstyrrelser (inkludert irritabelt tarmsyndrom), Kawasakis syndrom, multippel sklerose, Alzheimers sykdom, psoriasis, hudnekrose, arr, fibrose, smerte (særlig neuropatisk smerte), kreft, metastaser, skallethet, nutcracker oesophagus, anal fissur og hemorrider.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I), eller en tautomer, salt eller solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en slik tilstand.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler. Når anvendt i kombinasjon med andre terapeutiske midler kan administrasjon av de to midlene skje simultant eller sekvensielt. Simultan administrasjon inkluderer administrasjon av en enkel doseringsform som innbefatter begge midlene og administrasjon av de to midlene i separate doseringsformer vesentlig samtidig. Sekvensiell administrasjon inkluderer administrasjon av de to midlene i henhold til forskjellige skjemaer forutsatt at det er en overlapping i periodene hvorved behandlingen blir tilveiebragt. Egnede med hvilke forbindelsene med formel (I) kan koadministreres inkluderer aspirin, angiotensin II reseptorantagonister (slike som losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan og eprosartan), kalsium kanal blokkere (slike som amlodipin), beta-blokkere (dvs beta-adrenergiske reseptor antagonister slik som sotalol, proporanolol, timolol, antenolol, carvedilol og metoprolol), CI1027, CCR5 reseptor antagonister, imidazoliner, sGCa's (løselige guanylat cyklase aktivatorer) antihypertensive midler, diuretiske midler (slike som hydroklortiazid, torsemid, klortiazid, klortalidon og amilorid), alfaadrenergiske antagonister (slik som doksazosin), ACE (angiotensin omdannende enzym) inhibitorer (slike som kinapril, enalapril, ramipril og lisinopril), aldosteron reseptor antagonister (slike som eplerenon og spironolacton), nøytrale endopeptidase inhibitorer, antidiabetiske midler (slike som insulin, sulfonylureaforbindelser (slike som glyburid, glipizid og glimepirid), glitazoner (slike som rosiglitazon og pioglitazon) og metformin), kolesterolreduserende midler (slike som atorvastatin, pravastatin, lovastatin, simvastatin, clofibrate og rosuvastatin), og alfa-2-delta ligander (slike som gabapentin, pregabalin, [(lR,5R,6S)-6-(aminometyl)bicyklo[3.2.0]hept-6-yl]eddiksyre, 3-(l-aminometyl-cykloheksylmetyl)-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on, C-[l-(lH-tetrazol-5-ylmetyl)-cykloheptyl]-metylamin, (3S,4S)-(l-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1 oc,3oc,5oc)-(3-amino-metyl-bicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-eddiksyre, (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre, (3S,5R)-3-amino-5-metyl-heptansyre, (3S,5R)-3-amino-5-metyl-nonansyre og (3S,5R)-3-amino-5-metyl-oktansyre).

Forbindelsene med formel (I) kan administreres alene eller i kombinasjon med en eller flere andre forbindelser ifølge oppfinnelsen eller i kombinasjon med et eller flere andre legemidler (eller som en hvilken som helst kombinasjon derav). Generelt vil det bli administrert som en formulering i assosiasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter. Begrepet "eksipient" anvendes heri for å beskrive en hvilken som helst ingrediens forskjellig fra forbindelsen(e) ifølge oppfinnelsen. Valg av eksipiens vil i stor grad avhenge av faktorer slike som den bestemte administrasjonsmåten, effekten av eksipienten på løselighet og stabilitet, og typen doseringsform.

Farmasøytiske sammensetninger egnet for levering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og fremgangsmåter for deres fremstilling vil være nærliggende for fagmannen. Slike sammensetninger og fremgangsmåter for deres fremstilling kan feks finnes i 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt. Oral administrasjon kan involvere svelging, slik at forbindelsen kommer inn i gastrointestinaltrakten eller bukal eller sublingual administrasjon kan anvendes hvorved forbindelsen kommer inn i blod-strømmen direkte fra munnen.

Formuleringer egnet for oral administrasjon inkluderer faste formuleringer slik som

tabletter, kapsler som inneholder partikulære materialer, væsker eller pulvere, lozenger (som inkluderer væskefylte), gummier, multi- og nanopartikulære materialer, geler, fast løsning, liposom, filmer (inkludert mukoadhesiv), ovuler, sprayer og væskeformuleringer.

Flytende formuleringer inkluderer suspensjoner, løsninger, sirpuer og eliksirer. Slike formuleringer kan anvendes som fyllstoffer i myke eller harde kapsler og innbefatter typisk en bærer, feks vann, etanol, polyetylenglykol, propylenglykol, metyl cellulose eller en passende olje, og et eller flere emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler. Væskeformuleringer kan også fremstilles ved rekonstitusjon av et fast stoff, feks fra en sachet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i raskt oppløsende, raskt desintegrerende doseringsformer slike som de som er beskrevet i "Expert Opinion i Therapeutic Patents", li (6), 981-986 av Liang og Chen (2001).

For tablettdoseringsformer, avhengig av dose, kan legemidlet utgjøre opptil fra 1 vekt-% til 80 vekt-% av doseringsformen, mer typisk fra 5 vekt-% til 60 vekt-% av doseringsformen. I tillegg til legemidlet inneholder tabletter generelt en desintegrant. Eksempler på desintegranter inkluderer natriumstivelseglykolat, natrium karboksymetyl cellulose, kalsium karboksymetyl cellulose, croskarmellose natrium, krospovidon, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, lavere alkylsubstituert hydroksypropyl cellulose, stivelse, pregelatinisert stivelse og natriumalginat. Generelt vil desintegrantene omfatte fra 1 vekt-% til 25 vekt-%, foretrukket fra 5 vekt-% til 20 vekt-% av doseringsformen.

Bindemidler blir generelt anvendt for å bevirke kohesive kvaliteter til tablett-formuleringen. Egnede bindemidler inkluderer mikrokrystallinsk cellulose, gelatin, sukkere, polyetylenglykol, naturlig og syntetiske gummier, polyvinylpyrrolidon, pregelatinisert stivelse, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Tabletter kan også inneholde fortynningsmidler, slike som laktose (monohydrat, spray-tørket monohydrat, vannfri og lignende), mannitol, xylitol, dekstrose, sukrose, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse og dibasisk kalsiumfosfat dihydrat. Tabletter kan også eventuelt innbefatter overflateaktivemidler, slik som natriumlaurylsulfat og polysorbate 80, og glidemidler slike som dioksid og talkum. Når tilstede kan overflateaktive midler innbefatte fra 0,2 vekt-% til 5 vekt-% av tabletten, og glide-midlene kan innbefatte fra 0,2 vekt-% til 1 vekt-% av tabletten. Tabletter inneholder også generelt smøremidler slike som magnesiumstearat, kalsium-stearat, sinkstearat, natriumstearylfumarat og blandinger av magnesiumstearat med natriumlaurylsulfat. Smøremidler kan innbefatte fra 0,25 vekt-% til 10 vekt-%, foretrukket fra 0,5 vekt-% til 3 vekt-% av tabletten.

Andre mulige ingredienser inkluderer antioksidanter, fargestoffer, smaksstoffer, konserveringsmidler og smaksmaskerende midler.

Eksempler på tabletter inneholder opptil ca 80 vekt-% legemiddel, fra ca 10 vekt-% til ca 90 vekt-% bindemiddel, fra ca 0 vekt-% til ca 85 vekt-% fortynningsmiddel, fra ca 2 vekt-% til ca 10 vekt-% desintegreringsmiddel og fra ca 0,25 vekt-% til ca 10 vekt-% smøremiddel. Tablettblandinger kan sammenpresses direkte eller ved valsing for å danne tabletter. Tablettblandinger eller porsjoner av blandinger kan alternativt våt-, tørr- eller smelte-granuleres, smelteglødes eller ekstruderes før tablettering. Den endelige formuleringen kan innbefatte et eller flere sjikt og kan være belagt eller ikke-belagt; den kan til og med være innkapslet.

Formuleringen av tabletter er diskutert i "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", av H. Lieberman og L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).

Faste formuleringer for oral administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifiserte frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.

Egnede modifiserte frigivelsesformuleringer i sammenheng med foreliggende oppfinnelse er beskrevet i US patent nr 6,106,864. Detaljer når det gjelder egnede frigivelsesteknologier slik som høyenergidispersjoner og osmotiske og belagte partikler kan finnes i Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Anvendelsen av tyggegummi for å oppnå kontrollert frigivelse er beskrevet i WO 00/35298.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres direkte i blodstrømmen, til muskel eller inn i et indre organ. Egnede midler for parenteral administrasjon inkluderer intra-venøs, intraarterial, intraperetoneal, intratekal, intraventrikulær, intrauretral, intrasternal, intrakranial, intramuskulær og subkutant. Egnede innretninger for parenteral administrasjon inkluderer nål (som inkluderer mikronål) injektorer, nålfrie injektorer og infusj onsteknikker.

Parenterale formuleringer er typisk vandige løsninger som kan inneholde eksipienter som salter, karbohydrater og buffermidler (foretrukket til en pH på fra 3 til 9), men, for noen anvendelser, kan de bli mer egnet formulert som en steril ikke-vandig løsning eller som en tørket form som anvendes i forbindelse med en egnet vehikkel slik som feks pyrogenfritt vann.

Fremstilling av parenterale formuleringer under sterile betingelser, feks ved lyofilisasjon, kan lett utføres ved anvendelse av standard farmasøytiske teknikker velkjente i litteraturen.

Løseligheten av forbindelser med formel (I) anvendt ved fremstilling av de parenterale løsningene kan økes ved anvendelse av passende formuleringsteknikker, slik som inkorporering av løselighetsforsterkende midler.

Formuleringer for parenteral administrasjon kan formuleres til umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifiserte frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse. Således kan forbindelser ifølge oppfinnelsen formuleres som et fast stoff, delvis fast stoff eller tiksotropisk væske for administrasjon som et implantert depot som tilveiebringer modifisert frigivelse av den aktive forbindelsen. Eksempler på slike formuleringer inkluderer legemiddelbelagte stenter og PLGA mikrosfærer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk til hud eller mukosa, dvs dermalt eller transdermalt. Typiske formuleringer for dette formålet inkluderer geler, hydrogeler, lotion, løsninger, kremer, salver, støvpulvere, dressinger, skum, filmer, hudplastere, wafere, implantater, svamper, fibre, bandasjer og mikroemulsjoner. Liposomer kan også anvendes. Typiske bærere inkluderer alkohol, vann, mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, glyserin, polyetylenglykol og propylenglykol. Penetreringsforsterkere kan inkorporeres - se feks J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 av Finnin og Morgan (oktober 1999).

Andre midler for topisk administrasjon inkluderer levering ved elektroporasjon, iontoforese, fonoforese, sonoforese og mikronål eller nålfri (/^ÆsPowderject™, Bioject™, etc.) injeksjon.

Formuleringer for topisk administrasjon kan formuleres for ummiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifiserte fritivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulserende, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres intranasalt eller ved inhalasjon, typisk i form av tørrpulver (enten alene, som en blanding, feks i en tørr blanding med laktose, eller som en blandet komponentpartikkel, feks blandet med fosfolipider, slik som fosfatidylcholin) fra en tørrpulverinhalator eller som aerosolspray fra en trykksatt beholder, pumpe, spray, atomiserer (foretrukket en atomiserer som anvender elektrohydrodynamikk for å gi en fin tåke), eller forstøver, med eller uten anvendelse av et passende drivmiddel, slik som 1,1,1,2-tetrafluoretan eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan. For intranasal anvendelse kan pulveret innbefatte et bioadhesivt middel, feks chitosan eller cyklodekstrin.

Den trykksatte beholderen, pumpen, sprayen, atomisereren eller forstøveren inneholder en løsning eller suspensjon av forbindelse(r) ifølge oppfinnelsen som feks etanol, vandig etanol eller et passende alternativt middel for dispergering, oppløsning eller utvidet frigivelse av det aktive midlet, drivmiddel som løsemiddel og en eventuell surfaktant, slik som sorbitantrioleat, oleinsyre eller en oligomelkesyre.

Før anvendelse i en tørrpulver eller suspensjonsformulering blir legemiddelproduktet mikronisert til en størrelse egnet for levering ved inhalasjon (typisk mindre enn 5 mikron). Dette kan oppnås ved en hvilken som helst passende pulveriseringsfremgangs-måte, slik som spiral jetmaling, fluid seg jetmaling, superkritisk fluidprosessering for å danne nanopartikler, høytrykks homogeinsering eller spraytørking.

Kaplser (for eksempel fremstilt fra gelatin eller HPMC), blemmepakker eller beholdere for anvendlese i en inhalerer eller insufflator kan formuleres for å inneholde en pulver-blanding av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, en passende pulverbase slik som laktose eller stivelse og en ytelsesmodifiserer slik som /-leucin, mannitol, eller magnesium stearat. Laktosen kan være vannfri eller i form av monohydratet, foretrukket sistnevnte. Andre egnede eksipienter inkluderer dekstran, glukose, maltose, sorbitol, xylitol, fruktose, sukrose og trehalose.

En passende løsningsformulering for anvendelse i en atomiserer anvender elektrohydrodynamikk for å gi en fin tåke som kan inneholde fra lug til lOmg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen per utløsning og utløsningsvolumet kan variere fra lul til lOOul. En typisk formulering kan innbefatte en forbindelse med formel (I), propylenglykol, sterilt vann, etanol og natriumklorid. Alternativt kan løsemidler som anvendes i stedet for propylen glycol inkludere glyserol og polyetylenglykol.

Egnede smaksstoffer, slik som mentol og levomentol eller søtningsstoffer slik som sakkarin og sakkarinnatrium kan tilsettes disse formuleringer ifølge oppfinnelsen for inhalert/intranasal administrasjon.

Formuleringer for inhalert/intranasal administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse feks ved anvendelse av poly(DL-melke-koglykolsyre (PGLA). Modifiserte frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.

I tilfelle tørrpulverinhalerere og aersoler blir doseringsenheten bestemt ved hjelp av en ventil som leverer en oppmålt mengde. Enheter ifølge oppfinnelsen blir typisk arrangert for å administrere en oppmålt dose eller "puff som inneholder fra 1 ug til 20 mg av forbindelsen med formel (I). Den totale daglige dosen er typisk i området 1 ug til 80 mg som kan administreres i en enkelt dose eller, mer vanlig, som oppdelte doser i løpet av dagen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres rektalt eller vaginalt, feks i form av en stikkpille, pessar eller klyster. Kakaosmør er en tradisjonell stikkpillebase, men forskjellige alternativer kan anvendes hvis hensiktsmessig.

Formuleringer for rektal/vaginal administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifiserte frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres direkte til øye eller øre, typisk i form av dråper av en mikronisert suspensjon eller løsning i isotonisk, pH justert sterilt saltvann. Andre formuleringer egnet for okular og aural administrasjon inkluderer salver, bionedbrytbare (feks absorberbare gelsvamper, kollagen) og ikke-bionedbrytbare (feks silikon) implantater, wafere, linser og partikulære og vesikulære systemer, slik som niosomer og liposomer. En polymer slik som tverrbundet polyakryl-syre, polyvinylalkohol, hyaluronsyre, en cellulosepolymer, feks hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose eller metylcellulose eller en heteropolysakkarid polymer, feks gelangummi, kan inkorporeres sammen med preserveringsmidlet, slik som benzalkoniumklorid. Slike formuleringer kan også leveres ved iontoforese. Formuleringer for okular/aural administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifiserte frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet eller programmert frigivelse.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan kombineres med løselige makromolekylære bestanddeler, slik som cyklodekstrin og egnede derivater derav eller polyetylenglykol-innholdende polymerer, for å forbedre deres løselighet, oppløsningshastighet, smaks-maskering, biotilgjengelighet og/eller stabilitet for anvendelse i en hvilken som helst av de tidligere nevnte administrasjonsmåtene.

Legemiddel-cyklodekstrinkomplekser er feks funnet å være generelt anvendelige for de fleste doseringsformer og administrasjonsruter. Både inklusjon og ikke-inklusjons komplekser kan anvendes. Som et alternativ til direkte kompleksering med legemidlet kan cyklodekstrinet anvendes som et hjelpeadditiv, dvs som en bærer, fortynningsmiddel eller løselighetsfremmer. Mest vanlig anvendt for disse formålene er alfa, beta eller gammacyklodekstriner, hvor eksempler kan finnes i internasjonale patentsøknader nrWO 91/11172, WO 94/02518 og WO 98/55148.

Hvis det er ønskelig å administrere en kombinasjon av aktive forbindelser feks for behandling av en spesiell sykdom eller tilstand kan to eller flere farmasøytiske sammensetninger, hvor minst en inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, hensiktsmessig kan kombineres i form av et kit egnet for koadministrasjon av sammensetningene.

Et kit kan inneholde flere separate farmasøytiske sammensetninger, hvor minst en inneholder en forbindelse med formel NB.... ifølge oppfinnelsen, og midler for separat å holde tilbake nevnte sammensetninger, slike som en beholder, oppdelt flaske eller oppdelt foliepakke. Et eksempel på et slik kit er den kjente klemmepakken anvendt for å pakke tabletter, kapsler og lignende.

Kittet er særlig egnet for å administrere forskejllige doseringsformer, feks oral og parenteral, for administrering av de separate sammensetningene ved forskjellige doseringsintervaller, eller for å titrere de separate sammensetningene overfor andre. For lettere anvendelse innbefatter kittet typisk retningslinjer for administrasjon og kan bli tilveiebragt med såkalte huskemidler.

For administrasjon til menneskepasienter er den totale daglige dosen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen typisk i området 0,1 mg til 500 mg avhengig selvfølgelig av administrasjonsmåten. For eksempel kan oral administrasjon kreve en total daglig dose på fra 0.1 mg til 50 mg mens en intravenøs dose kun krever fra 0,01 mg til 50 mg. Den totale daglige dosen kan administreres i enkle eller oppdelte doser.

Disse doseringene er basert på et gjennomsnittlig menneskelig individ som har en vekt på ca 65 kg til 70 kg. Ansvarlig lege vil lett være i stand til å bestemme doser for individer hvor vekten faller utenfor dette området, slik som for barn og eldre.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles slik det er kjent på et antall måter. I de følgende reaksjonsskjemaer og i det følgende, med mindre annet er angitt, er R<1>til R<6>slik det er definert i det første aspektet. Disse fremgangsmåtene danner ytterligere aspekter ved forliggende oppfinnelse.

a) Forbindelser med formel (I<c>), dvs forbindelser med (I) hvori R<5>er -Y-CO2R<15>og R<15>er H, kan generelt fremstilles fra de korresponderende estrene med formel (II) hvori

RA er en alkylgruppe (særlig en metyl, etyl, eller tert- butyl gruppe) eller en benzyl gruppe, som illustrert i skjema 1.

Når R<15>er metyl eller etyl kan omdanning hensiktsmessig utføres ved behandling av forbindelsen med formel (II) med et alkalinmetal hydroksid slik som litium, natrium eller kaliumhydroksid i et passende løsemiddel ved en temperatur mellom ca 10°C og kokepunktet til løsemidlet. Egnede løsemidler inkluderer vann, metanol, etanol og blandinger av vann, metanol, etanol, tetrahydrofuran og dioksan. Når R<15>er tert- butyl kan omdanningen utføres ved behandling av forbindelsen med formel (II) med en syre slik som saltsyre eller trifluoreddiksyre i et passende løsemiddel ved en temperatur på mellom 0°C og omgivelsestemperatur. Egnede løsemidler inkluderer dioksan og diklormetan. Når R<15>er benzyl kan omdanningen hensiktsmessig utføres ved behandling av forbindelsene med formel (II) med alkalimetall hydroksid som diskutert ovenfor, eller ved hydrogenolyse ved anvendelse av molekylært hydrogen eller en passende hydrogendonor slik som ammoniumformat under nærvær av et overgangsmetall eller overgangsmetallkatalysator slik som palladium-på-karbon, i et passende løsemiddel, slik som metanol.

Når det er en funksjonell gruppe i en annen del av strukturen til (I<c>) som er beskyttet, slik som en aminogruppe i R<1>eller R<3>, kan det være hensiktsmessig å velge R<15>og den beskyttende gruppe slik at de begge kan fjernes i en enkelt operasjon. For eksempel, hvis det er en amingruppe beskyttet med en BOC gruppe da kan valg av R<15>til å være tert- butyl muliggjøre begge avmaskeringsoperasjonene og bli oppnådd med en enkelt syrebyandling. Tilsvarende, hvis benzyloksykarbonyl er den foretrukne amin-beskyttende gruppe, muliggjør anvendelse av benzyl for R<15>simultan avmaskering i et enkelt hydrogenolysetrinn. Alternativt kan den beskyttende gruppen og R<15>velges slik at de er 'ortogonale', dvs hver er stabil overfor betingelsene som anvendes for å spalte den andre. Avmaskering blir deretter en totrinns prosess, men intermediatet kan bli gjort til gjenstand for et rensetrinn.

b) Forbindelser med formel (I<D>), dvs forbindelser med formel (I) hvori R5 er

-Y-CO2R<15>og R<15>er ikke hydrogen kan fremtilles ved forestring av den

korresponderende syren av formel (1°), som illustrert i skjema 2, men dette trinnet er kun nødvendig hvis naturen R<15>er slik at estergruppen -CO2R<15>ikke er kompatibel med en eller flere av syntesetrinnene som anvendes.

Omdanningen kan hensiktsmessig utføres ved behandling av en blanding av syren med formel (I<c>) og en alkohol R<15->OH i et passende løsemiddel med et kondensasjonsmiddel slik som karbodiimid, feks dicykloheksylkarbodiimid eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid, eventuelt under nærvær av 4-dimetylaminopyridin, ved en temperatur på mellom 0°C og kokepunktet til løsemidlet. Egnede løsemidler inkluderer diklormetan og dimetylformamid. Alternativt kan syren med formel (1°) omdannes til det korresponderende syreklorid ved anvendelse av tionylklorid eller oksalylklorid og deretter behandles med alkoholen R<15->OH.

c) Forbindelser med formel (II<A>) og (II), hvori R<6A>er som definert for R<6>unntatt at den ikke kan være hydrogen, dvs forbindelser med formel (II) hvori R<6>er forskjellig

fira H, kan fremstilles fra forbindelser med formel (II ), dvs forbindelser med formel (II) hvori R<6>er H, som illustrert i skjema 3.

Forbindelsen med formel (IT<0>) behandles med en base slik som et alkalimetallkarbonat eller bikarbonat, for eksempel kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat, eller et tertiært amin, for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin, og det passende kloridet (R<6A->C1), bromidet (R6A-Br), iodidet (R<6A->I), mesylatet (R<6A->OS02CH3) eller tosylatet (R<6A->OSC>2Tol) i et passende løsemiddel ved en temperatur på mellom -70°C og 100°C. Egnede løsemidler inkluderer etere slike som tetrahydrofuran og dioksan, dimetylformamid og acetonitril. Sterkere baser slike som natriumhydrid, kalium tert-butoksid og natrium eller kalium heksametyldisilazid kan også anvendes. Alternativt kan omdanningen oppnås ved anvendelse av Mitsunobu reaksjonen, hvori en løsning av forbindelsene med formel (0°) og det passende alkohol R<6A->OH i et passende løse-middel behandles med trifenylfosfin og et dialkylazodikarboksylat slik som dietyl azodikarboksylat eller diisopropyl azodikarboksylat. Et foretrukket løsemiddel er tetrahydrofuran. Reaksjonen blir foretrukket utført ved en temperatur på mellom -10°C og omgivelsestemperatur.

Når reaksjonen gir en blanding av to produkter (n<A>) og (II), kan disse separeres ved anvendelse av standard teknikker.

Introduksjon av R<6>på dette stadiet i syntesesekvensen er ikke alltid nødvendig. Det er ofte mer hensiktsmessig å introdusere R<6>på et tidligere stadie og ta det med gjennom til sluttproduktet.

d) Forbindelser med formel (II) kan fremstilles fra de korresponderende monokloridene med formel (HI) ved reaksjon med HNR<3>R<4>som illustrert i skjema 4.

En løsning av monokloridet (III) og aminet HNR<3>R<4>i et passende dipolart aprotisk løsemiddel røres ved hevet temperatur i mellom 1 og 24 timer. Egnede løsemidler inkluderer dimetylsulfoksid, dimetylformamid og N-metylpyrrolidinon. Et overskudd av et tertiært amin slik som N-etyldiisopropylamin, N-metylmorfolin eller trietylamin og/eller en fluoridkilde slik som cesiumfluorid eller tetraetylammonium fluorid kan eventuelt inkluderes. Det er til tider nødvendig å utføre reaksjonen ved hevet trykk i et lukket kar, særlig når aminet HNR<3>R<4>eller løsemidlet er flyktig. Det vil være foretrukket at eventuelle funksjonelle grupper i HNR<3>R<4>, og særlig eventuelle primære eller sekundære amingrupper, kan trenge å bli beskyttet for å muliggjøre denne reaksjonen å skje vellykket.

Foretrukket blir monokloridet behandlet med 3-5 ekvivalenter av aminet HNR3R4og eventuelt 2-5 ekvivalenter av N-etyldiisopropylamin i dimetylsulfoksid eller N-metylpyrrolidinon, eventuelt under nærvær av cesiumfluorid eller tetraetylammonium fluorid, ved 80 - 125°C i 12 - 18 timer, eventuelt i et lukket kar.

Alternativt kan forbindelsene med formel (III) hydrolyseres som beskrevet i del a) for å gi den korresponderende karboksylsyre med formel (IV) som deretter behandles med amin HNR<3>R<4>for å gi forbindelser med formel (I<c>), som illustrert i skjema 4a.

Foretrukket blir monoklorid (IV) behandlet med 3-5 ekvivalenter av aminet HNR<3>R<4>og eventuelt 2-5 ekvivalenter av N-etyldiisopropylamin i dimetylsulfoksid eller N-metylpyrrolidinon, eventuelt under nærvær av cesiumfluorid eller tetraetylammonium fluorid, ved 80 - 125°C i 12 - 18 timer, eventuelt i et lukket kar. e) Forbindelser med formel (III) kan fremstilles fra de korresponderende dikloridene med formel (V) ved reaksjon med HNR^2 som illustrert i skjema 5.

Foretrukket blir monokloridet behandlet med 3-5 ekvivalenter av aminet HNR3R4og eventuelt 2-5 ekvivalenter avN-etyldiisopropylamin i dimetylsulfoksid eller N-metylpyrrolidinon, eventuelt under nærvær av cesiumfluorid eller tetraetylammonium fluorid, ved 80 - 125°C i 12 - 18 timer, eventuelt i et lukket kar.

En løsning av dikloridet (V), aminet HNR 1 R 2 og eventuelt et overskudd av et tertiært amin slik som N-etyldiisopropylamin, N-metylmorfolin eller trietylamin i et passende løsemiddel røres ved omgivelsestemperatur eller hevet temperatur i mellom 1 og 24 timer. Egnede løsemidler inkluderer diklormetan, dimetylsulfoksid, dimetylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran og N-metylpyrrolidinon. Det vil være foretrukket at eventuelle funksjonelle grupper i HNR^<2>, og særlig eventuelle primære eller sekundære amingrupper, kan trenge å bli beskyttet for å muliggjøre denne reaksjonen å skje vellykket. Foretrukket blir monokloridet behandlet med 3-5 ekvivalenter av aminet HNR 1 R 2 og eventuelt 3-5 ekvivalenter N-etyldiisopropylamin i diklormetan, dimetylsulfoksid eller en blanding av dimetylsulfoksid og N-metylpyrrolidinon ved 25 - 90°C i 1 - 18 timer.

Alternativt blir en løsning av aminet HNR 1 R 2 i et passende løsemiddel behandlet med butyllithium eller natrium heksametyldisilazid ved lav temperatur, og dikloridet tilsettes til den resulterende løsningen. Egnede løsemidler inkluderer tetrahydrofuran, dioksan og N-metylpyrrolidinon.

I visse tilfeller, særlig når Y er en kovalent binding og aminet HNR^<2>er kun svakt nukleofilisk, gir direkte transformasjon av forbindelser med formel (V) til forbindelser med formel (Hl) ikke tilfredsstillende resultater og en mer indirekte alternativ rute kan anvendes. Denne ruten er beskrevet i del w) nedenfor.

f) Fornbindelser med formel (V) kan fremstilles fra de korresponderende pyrazolpyrimidindionene med formel (VI) som illustrert i skjema 6.

Dionet behandles med et stort overskudd av et passende kloreringsmiddel slik som fosforoksyklorid (POCI3) eller fenylfosfonyl diklorid (PhP(0)Cl2) under nærvær av et tertiært amin slik som N-etyldiisopropylamin, N-metylmorfolin, trietylamin eller N,N-dimetylanilin ved hevet temperatur i 8 - 48 timer. Dimetylformamid kan eventuelt tilsettes som en katalysator. Alternativt blir dionet behandlet med POCI3eller PhP(0)Cl2i et passende løsemiddel under nærvær av tetraalkylammonium klorid, slik som tetraetylammonium klorid, og eventuelt under nærvær av et tertiært amin slik som N-etyldiisopropylamin ved hevet temperatur. Egnede løsemidler inkluderer acetonitril og propionitril. Foretrukket blir dionet behandlet med 10-30 ekvivalenter av POCI3og 3-5 ekvivalenter tetraetylammonium klorid i propionitril eller acetonitril til refluks i 4

- 24 timer.

g) Forbindelser med formel (VI) kan fremstilles fra de korresponderende aminoamidne med formel (VII) som illustrert i skjema 7.

En løsning av pyrazolkarboksamid (VII) og fosgen eller en ekvivalent derav, slik som l,l'-karbonyldiimidazol, triklormetyl klorformat eller bis(triklormetyl) karbonat, i et passende løsemiddel, røres ved en temperatur på mellom omgivelsestemperatur og kokepunktet til løsemidlet, eventuelt ved hevet trykk, i mellom 2 og 18 timer. Egnede løsemidler inkluderer acetonitril, diklormetan og dimetylformamid. Foretrukket blir en løsning av aminet med formel (VII) og 1 - 2.5 ekvivalenter l,l'-karbonyldiimidazol i N,N-dimetylformamid, acetonitril eller diklormetan varmet opp til mellom romtemperatur og reflukstemperatur til reaksjonsblandingen i 1 - 18 timer.

h) Forbindelser med formel (VII) kan fremstilles fra de korresponderende nitroamidne med formel (VIII) som illustrert i skjema 8.

Reduksjon av nitrogruppen kan feks oppnås ved overførings eller katalytisk hydrogenering, eller ved en oppløsende metallreduksjon.

For overføringshydrogenering blir nitrogruppen omsatt med en passende hydrogendonor, slik som ammoniumformat eller cykloheksen, i et polart løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, metanol eller etanol, under nærvær av en overgangsmetall eller overgangsmetallsalt katalysator, slik som palladium eller palladium(II) hydroksid, eventuelt ved hevet temperatur og trykk.

For katalytisk hydrogenering blir en løsning av nitroforbindelsen i et polart løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, metanol eller etanol, rørt under en hydrogenatmosfære under nærvær av et overgangsmetall eller overgangsmetallsalt katalysator, slik som palladium eller palladium(II) hydroksid, eventuelt ved trykk og temperatur. Katalysatoren kan være en løsning (homogen katalyse) eller i suspensjon (heterogen katalyse).

For oppløsende metallreduksjon blir nitroforbindelsen behandlet med et passende reaktivt metall, slik som sink eller tinn, under nærvær av en syre slik som eddiksyre eller saltsyre. Andre reduksjonsmidler, slik som tinn(II)klorid, kan også anvendes.

i) Forbindelser med formel (VTH) kan fremstilles fra de korresponderende nitroestere med formel (IX) som illustrert i skjema 9.

Metylesteren av forbindelser med formel (IX) kan hydrolyseres som beskrevet i del a) ovenfor. Syren blir deretter omdannet til det korresponderende syrekloridet ved behandling med oksalylklorid og dimetylformamid i et passende løsemiddel slik som diklormetan, eller med tionylklorid. Til slutt blir en løsning av syrekloridet i et passende løsemiddel slik som diklormetan, tetrahydrofuran eller dioksan behandlet med gassformig ammoniakk eller vandig ammoniakk ved mellom -78°C og romtemperatur for å gi amidt med formel (VIII).

I utførelsesformene (TX<A>) hvori Y er en kovalent binding og R<15>er en metylgruppe, fører anvendelse av en ekvivalent av metalhydroksid kjemoselektiv hydrolyse av estergruppen tilstøtende R<6>substituenten (Chambers, D. et al, J. Org. Chem. 50, 4736-4738, 1985), som illustrert i skjema 9A. j) Forbindelser med formel (IX B ), hvori R 6A er en hvilken som helst gruppe i henhold til R<6>unntatt hydrogen, dvs forbindelser med formel (IX) unntatt de hvori R<6>er hydrogen, kan fremstilles fra de korresponderende estrene med formel (IX<0>) som illustrert i skjema 10.

Forbindelsene med formel (TX<C>) behandles med en kombinasjon av et alkylerings-middel og en base, eller med en alkohol trifenylfosfin og et dialkyl azodikarboksylat, som beskrevet i del c) ovenfor.

k) Forbindelsene med formel (IX C ) hvori R 15 er metyl og Y er en kovalent binding er beskrevet i publisert internasjonal patentsøknad WO00/24745 (se fremstilling 2, side 48). Andre forbindelser med formel (IX), og særlig forbindelser med formel (TX<C>), kan fremstilles i to trinn fra disyrer med formel (X), som illustrert i skjema 11.

I det første trinnet blir forbindelser med formel (X) behandlet med en nitreringsmiddel slik som salpetersyre eller en blanding av salpetersyre og svovelsyre for å gi forbindelser med formel (XI). I det andre trinnet blir de karboksylsyregruppene forestret. Når R<15>er metyl blir dette hensiktsmessig oppnådd i en enkelt operasjon. Når R<15>er forskjellig fra metyl, er to undertrinn nødvendig, og rekkefølgen hvorved de to gruppene blir forestret er avhengig av typen av Y og R<6>. Egnede betingelser for å danne estere er kjente i litteraturen. Når R<15>er metyl er en foretrukket fremgangsmåte å behandle disyren med tionylklorid for å danne biskloridet og deretter omsette dette med metanol.

1) Visse forbindelser med formel (X) er kommersielt tilgjengelige eller er beskrevet i litteruatren, særlig de hvori Y er en kovalent binding. Forbindelser med formel (X) som ikke er kommersielt tilgjengelig kan fremstilles som illustrert i skjemaer 12, 13 og 14.

Fremgangsmåten illustrert i skjema 12 er Knorr pyrazolsyntesen. Et 1,3-diketon med formel (XE) omsettes med hydrazin for å gi et pyrazol med formel (Xin<A>), eller med et substituert hydrazin R<6A->NHNH2, hvori R<6A>er som definert i del c) ovenfor, for å gi et pyrazol med formel (XIII ).

Pyrazolr med formel (XinB) kan også oppnås ved N-alkylernig av de korresponderende pyrazolne med formel (XIII<A>) ved å følge fremgangsmåten beskrevet i del c) ovenfor. Hydrolyse av estergruppene som beskrevet i del a) ovenfor gir deretter forbindelser med formel (X).

Forbindelser med formel (XII) kan fremstilles fra de korresponderende metylketonene med formel (XIV) ved anvendelse av en krysset Claisen kondensasjon som illustrert i s<k>jem 13.

Et metylketon med formel (XIV) omsettes med dimetyloksalat i et passende løsemiddel under nærvær av en passende base. Egnede løsemidler inkluderer etere slik som tetrahydrofuran. Egnede baser inkluderer natriumhydrid, kalium ferf-butoksid og litium diisopropylamid. Alternativt kan natriummetoksid anvendes som basen og metanol som løsemiddel.

Fremgangsmåten illustrert i skjema 14 er Pechmann pyrazolsyntesen. En diazo forbindelse og et acetylen kombineres for å gi et pyrazol med formel (XIII<A>). Når Y er forskjellig fra en kovalent binding kan de to variantene av fremgangsmåten vurderes. Et acetylen med formel (XV) kan kombineres med metyldiazoacetat, eller en diazo-forbindelse med formel (XVI) kan kombineres med metylpropiolat. Produktet med formel (XIII<A>) kan tas med videre som beskrevet ovenfor.

I tillegg til fremgangsmåtene beskrevet ovenfor kan visse forbindelser med generelle formler (III) og (IV) fremstilles ved modifikasjon av substituentene i C-3 posisjonen til pyrazolpyrimidint, som ytterligere illustrert nedenfor. Det vil være foretrukket at de syntetiske omdanningene som er diskutert også kan anvendes ved elaborering av forløperforbindelser slik som porazolr med formel (EX).

m) Forbindelser med formel (TIT<4>), dvs forbindelser med formel (HI) hvori Y er CH2, kan fremstilles fra de korresponderende forbindelsene med formel (1V<A>), dvs forbindelser med formel (IV) hvori Y er en kovalent binding, med en en-karbon homologering fremgangsmåte slik som Arndt-Eistert reaksjonen illustrert i skjema 15.

Karboksylsyren omdannes til et reaktivt intermediat slik som syrekloridet (ved reaksjon med oksalylklorid) eller et blandet anhydrid (ved reaksjon med isobutyl klorformat). Intermediatet omsettes med diazometan for å gi et a-diazoketon. Dette behandles med sølvoksid under nærvær av R<15->OH for å gi den homologerte esteren med formel (in<A>).

n) Forbindelser med formel (TV ), dvs forbindelser med formel (IV) hvori Y er CH2, kan fremstilles fra de korresponderende nitrilr med formel (XVII) ved fremgangsmåten illustrert i skjema 16.

Nitrilt kan hydrolyseres, f. eks ved behandling med vandig mineralsyre, slik som saltsyre.

o) Forbindelser med formel (XVII) kan fremstilles fra de korresponderende kloridene med formel (XVTH) ved fremgangsmåten illustrert i skjema 17.

Klorid behandles med et metalcyanid, slik som natriumcyanid eller kaliumcyanid i et passende løsemiddel, slik som dimetylsulfoksid, dimetylformamid eller etanol.

p) Forbindelser med formel (XVIII) kan fremstilles fra de korresponderende alkoholene med formel (XIX) ved fremgangsmåten illustrert i skjema 18.

Alkoholen behandles med en blanding av trifenylfosfin og N-klorsuksinimid eller tetraklormetan, eller med tionylklorid.

q) Forbindelser med formel (XIX) kan fremstilles fra de korresponderende estrene med formel (III ), dvs forbindelser ifølge formel (ni) hvori Y er en kovalent binding, eller fra de korresponderende syrene med formel (IV<A>) ved fremgangsmåten illustrert i skjema 19.

Syrene med formel (IV ) og estrene med formel (in ) kan reduseres til alkoholen med formel (XIX) ved behandling med litiumaluminiumhydrid i et passende løsemiddel ved en temperatur på mellom 0° og kokepunktet til løsemidlet. Egnede løsemidler inkluderer etere slik som tetrahydrofuran. Syrene kan også reduseres for behandling med isobutylklorformat og en tertiært aminbase for å gi et blandet anhydrid, fulgt av reaksjon med natriumborhydrid. Estrene kan også reduseres ved behandling med disobutylaluminium hydrid eller litium borohydrid.

r) Forbindelser med formel (III ), dvs forbindelser med formel (HI) hvori Y er CH2CH2kan fremstilles fra den korresponderende akrylatesteren med formel (XX) ved fremgangsmåtene illustrert i skjema 20.

Reduksjon av karbon-karbon dobbeltbindingen til (XX) for å gi forbindelser med formel (EI0) kan utføres ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse molekylært hydrogen under nærvær av en overgangsmetallkatalysator slik som palladium, platina eller nikkel. Når R<15>er benzyl kan betingelsene velges slik at kun dobbeltbindingen reduseres eller reduksjonen utføres ved hydrogenolytisk spalting av esteren for å gi karboksylsyren.

Akrylatene med formel (XX) kan også behandles med alkylkobberreagenser for å gi analoger av forbindelsen med formel (III ) hvori en alkylsubstituent er introdusert på karbonatomet tilstøtende pyrazolpyrimidinringsystemet, eller med et sulfoniumylid eller en karbenekvivalent for å gi et 2-(pyrazolpyrimidinyl)-cyklopropan-l-karboksylat derivat.

s) Forbindelser med formel (XX) kan fremstilles fra de korresponderende aldehydene med formel (XXI) ved fremgangsmåten beskrevet i skjema 21.

Aldehydet med formel (XXI) kan omdannes til akrylatesteren med formel (XX) ved reaksjon med et fosforreagens ved å følge protokollene til Wittig, Horner eller Wadsworth-Horner-Emmons reaksjonene. Reagenset fremstilles ved behandling av trifenylfosfoniumsaltetPh3P<+>CH2C02R<15>.X" (Wittig), et fosfinoksid Ph2P(0)CH2C02R<15>(Horner), eller et fosfonat (EtO)2P(0)CH2C02R<15>(Wadsworth-Horner-Emmons), med en base slik som butyllitium, et litiumdialkylamid eller et alkalisk metalalkoksid, i et passende løsemiddel slik som tetrahydrofuran, hvori X" er et passende anion slik som et halid, for eksempel klorid, bromid eller iodid.

Fremgangsmåten er ikke begrenset til fremstilling av a-usubstituerte acrylatestere. Anvendelsen av et alkylsubstituert fosforreagens slik som Ph3P<+>CH(R<a>)C02R<15>.X" eller ekvivalent fosfinoksid eller fosfonat, hvori Ra er alkyl, og videre hvori X" er et passende anion slik som et halid, for eksempel klorid, bromid eller iodid, gir adgang til det

77

korresponderende a-alkylakrylatderivatet (XX ).

Omdanningen av aldehydene med formel (XXI) til akrylatestere med forme (XX) kan også oppnås ved reaksjon med et malonatderivat ved å følge Knoevenagel kondensasj onsfremgangsmåten.

t) Forbindelser med formel (XXI) kan fremstilles fra estere med formel (in ) eller mer foretrukket fra de korresponderende alkoholene med formel (XIX) ved fremgangsmåten illustrert i skjema 22.

Reduksjon av estere med formel (in) kan oppnås ved anvendelse av diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) i et passende løsemiddel ved en temperatur på mindre enn 0°C, foretrukket mindre enn -60°C. Egnede løsemidler inkluderer hydrokarboner slike som pentan, heksan og toluen, etere slike som tetrahydrofuran, og blandinger derav.

Oksidasjon av alkoholene med formel (XIX) kan oppnås ved anvendelse av et krom(VI) reagens slik som pyridiniumklorkromat, et hypervalent iodreagens slik som Dess-Martin periodinan, eller en kombinasjon av tetra-n-propylammonium perrutenat og N- metylmorfolin-N-oksid i et passende løsemiddel ved en temperatur på mellom 0°C og omgivelsestemperatur. Egnede løsemidler inkluderer diklormetan.

(u) Aldehydene med formel (XXI) kan omdannes til estere med formel (1TI<A>) som illustrert i skjema 23

Aldehydet behandles med metyl metylmerkaptometyl sulfoksid (CH3SCH2S(0)CH3) og triton B i tetrahydrofuran for å gi intermediat (XXII) som behandles med den passende alkoholen R<15>OH og acetylklorid for å gi esteren med formel (H1A). Denne fremgangsmåten er særlig anvendelig når R<15>er metyl.

v) Forbindelser med formel (in<c>) kan også fremstilles fra de korresponderende kloridene med formel (XVIII) ved fremgangsmåten illustrert i skjema 24.

Kloridet med formel (XVIII) omsettes med et dialkylmalonat (R<15>02C)2CH2og en base i et passende løsemiddel. Typisk er basen et alkalisk metallalkoksid slik som natrium etoksid eller kalium tert-butoksid, og løsemidlet er en alkohol slik som etanol eller en eter slik som tetrahydrofuran. Foretrukket er basen og løsemidlet valgt slik at transfor-estring med malonatreagenest og intermediatet (XXIII) minimaliseres. For eksempel, når reagenset er dietylmalonat, er basen foretrukket natriumetoksid og løsemidlet er etanol. Intermediatet (XXITI) blir deretter dekarboksylert for å gi produktet (1TI<C>). Dette kan oppnås ved selektiv hydrolyse ved anvendelse av en ekvivalent av et alkalisk metallhydroksid, slik som natriumhydroksid, fulgt av surgjøring, eller ved en annen fremgangsmåte kjent i litteraturen.

Fremgangsmåten er ikke begrenset til symmetriske malonater. For eksempel gir anvendelse av tert- butyl metylmalonat et intermediat (XXIII) hvori R<15>er metyl og det andre er tert-butyl. Ved å velge passende betingelser kan deretter dekarboksylering kontrolleres for å gi et produkt (Hl<c>) hvori R<15>er enten tert-butyl eller metyl.

Fremgangsmåten kan utvides til substituerte malonater (R<15>C>2C)2CHR, hvor R er en alkylgruppe. Dette gir adang til forbindelser analoge med (HF) hvori forbindelsen er R er en substituent på karbonatomet tilstøtende R<15>02C gruppen. Disse forbindelsene kan også fremstilles ved alkylering av intermediatet (XXIII) med R-Br eller R-I under nærvær av en alkalisk metallalkoksidbase.

w) Som nevnt i del e) ovenfor gir reaksjon mellom forbindelser med formel (V<A>), dvs forbindelser med formel (V) hvori Y er en kovalent binding, og svakt nukleofile aminer HNR^2 til tider ikke høyt utbytte. Alternative ruter er illustrert i skjema 25A og 25B.

Esterene med formel (V<A>) kan reduseres til alkoholene med formel (XXIV) i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i del q) ovenfor. En foretrukket fremgangsmåte er reduksjon med diisobutylaluminiumhydrid ved en temperatur på mellom -20°C og 0°C. Den primære alkoholen blir deretter beskyttet for å gi forbindelser med formel (XXV), hvori PG er en alkoholbeskyttende gruppe. En foretrukket alkoholbeskyttende gruppe er en trialkylsilylgruppe, særlig en fert-butyldimetylsilyl gruppe. Forbindelsene med formel (XXV) blir deretter omsatt med et amin HNR^2 ifølge fremgangsmåtene beskrevet i del e) ovenfor for å gi forbindelser med formel (XXVI).

Forbindelsene med formel (XXVI) blir avbeskyttet for å gi de primære alkoholene med formel (XXVII) ved anvendelse av passende betingelser. Når PG er en trialkylsilyl gruppe kan den fjernes ved behandling med et fluoridsalt, slik som tetrabutylammonium fluorid, eller med saltsyre.-NR<3>R<4>gruppen blir deretter introdusert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i del d) ovenfor for å gi forbindelser med formel (XXVIII). Den primære alkoholen oksidres som beskrevet i del t) ovenfor for å gi aldehydene med formel (XXIX). Et foretrukket oksidasjonsmiddel er Dess-Martin periodinan. Til slutt blir aldehydene med formel (XXIX) oksidisert for å gi syrene med formel (I<D>), dvs forbindelser med formel (I ) hvori Y er en kovalent binding. Egnede oksidasjonsmidler inkluderer kalium permanganat, Jones' reagnes og natriumkloritt. En foretrukket fremgangsmåte er å behandle aldehydene med natriumkloritt, natriumdihydrogenfosfat og 2-metyl-2-buten i fert-butanol ved romtemperatur i ca 1 time.

Alternativt kan det være foretrukket å utføre oksidasjonen av alkoholene med formel (XXVII) til den korresponderende syren (via det korresponderende aldehydet), ved anvendelse av fremgangsmåter tidligere beskrevet, før reaksjon med HNR<3>R<4>, for å gi forbindelsen med formel (I<15>).

x) Forbindelser med formel (I E ), dvs forbindelser med formel (I) hvori R 5 er -Y-R<16>kan fremstilles fra de korresponderende monokloridene med formel (XXX) som illustrert i skjema 26.

Monokloridene med formel (XXX) omsettes med aminer HNR<3>R<4>som beskrevet i del

d) ovenfor.

Alternativt kan -NR<3>R<4>gruppen introduseres til en passende forløper og -Y-R16gruppen

elaboreres etterfølgende.

y) Forbindelser med formel (XXX<A>), dvs forbindelser med formel (XXX) hvori R<16>er -CONHR 18 kan fremstilles fra de korresponderende forbindelsene med formel (IV) som illustrert i skjema 27.

Syren med formel (IV) blir behandlet med passende sulfonamid R 18-NH2 og et karbodiimid i et passende løsemiddel under nærvær av 4-(dimetylamino)pyridin. Et passende løsemiddel er dimetylformamid eller diklormetan. Det er til tider foretrukket å introdusere R<18->NH2gruppen i det siste trinnet, dvs etter elaborering av -NR<3>R<4>gruppen.

Foretrukket blir syren behandlet med 1.3 ekvivalenter l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid, 1.3 ekvivalenter 4-dimetylaminopyridin og 1.2 - 1.3 ekvivalenter av sulfonamidt R 18NH2, i diklormetan ved ca romtemperatur i opptil 18 timer.

z) Forbindelser med formel (XXX) hvori R<16>er en heterocyklisk karboksylisk isostere slik som tetrazol-5-yl (forbindelser med formel (XXX )), 5-trifluormetyl-l,2,4-triazol-3-yl (forbindelser med formel ( XXX0)) og 2,5-dihydro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-yl (forbindelser med formel (XXX<D>)) kan fremstilles fra forbindelser med formel (XXXI) ved anvendelse av standardfremgangsmåter slike som de som er illustrert i skjema 28A, 28B og 28C.

Nitrilt med formel (XXXI) blir behandlet med et azid, slik som et alkalisk metallazid (M = Na, K), et trialkylsilylazid (M = alkyl3Si) eller et trialkyltinnazid (M = alkyl3Sn), i et passende løsemiddel ved en temperatur på mellom omgivelsestemperatur og kokepunktet til løsemidlet. Et foretrukket azid er tributyltinnazid. Et foretrukket løsemiddel er dioksan.

Nitrilt med formel (XXXI) blir behandlet med etanol og hydrogenklorid for å danne et imidat, som deretter behandles med ammoniakk for å danne et amidin. Amidinet blir deretter behandlet med etyltrifluoracetat og hydrazin for å gi triazolt med formel ( XXX0). 5-(metylsulfonyl)-substituert triazol kan fremstilles på analog måte.

Nitrilt med formel (XXXI) blir behandlet med hydroksylamin for å danne et N-hydroksyamidin, som deretter behandles med l,l'-karbonyldiimidazol for å gi oksadiazolonet med formel (XXX<C>).

aa) Forbindelser med formel (XXXI) kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i del o) ovenfor, eller fra forbindelser med formel (TV) ved anvendelse av fremgangsmåten illustrert i skjema 29.

Syren med formel (IV) omdannes til det korresponderende primære amidt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i del i) ovenfor. Amidt blir deretter dehydrert ved anvendelse av trifluoreddiksyreanhydrid.

bb) Forbindelser med formel (IH) eller (XXXI) hvori Y er -CH2-0-CH2- kan fremstilles fra alkoholen med formel (XIX) ved alkylering med et alkyl oc-haloacetat eller et a-haloacetonitrilderivat, som illustrert i skjema 29.

Hal er klor, brom eller iod, foretrukket klor eller brom. Alkoholen (XIX) og alkylerningsmidlet kombineres i et passende løsemiddel under nærvær av en base slik som kaliumkarbonat eller natriumhydrid. Egnede løsemidler inkluderer tetrahydrofuran og dimetylformamid.

Fagmannen vil forstå at dvisse forbindelser med formel (I) kan gjennomgå standard kjemiske omdannelser for å gi alternative forbindelser med formel (I), for eksempel fremstillingen i eksempel 184, ved dalkylering av alkyleteren.

For noen av trinnene i de ovenfor beskrevne fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel (I), kan det være nødvendig å beskytte potensielle reaktive funksjoner som man ikke ønsker å reagere, og å spalte nevnte beskyttende grupper senere. I slike tilfeller kan hvilke som helst kompatible beskyttende radikal anvendes. Spesielt kan fremgangsmåter for beskyttelse og avbeskyttelse slik som de som er beskrevet av T.W. GREENE ( Protective Groups i Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) eller av P. J. Kocienski { Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994), anvendes.

Videre er det mulig å fremstille følgende forbindelser :

En forbindelse med formel (III)

hvoriR1, R<2>, R<6>, RA og Y er som definert ovenfor.

En forbindelse med formel (in<D>)

hvoriR1, R<2>, R6 , RA og Y er som definert ovenfor.

En forbindelse med formel (V)

hvori R<6>, RA og Y er som definert ovenfor. En forbindelse med formel (V)

hvori R<6>, RA og Y er som definert ovenfor.

Foreliggende oppfinnelse vil bli ytterligere illustrert med følgende eksempler. Smeltepunktene ble bestemt på en Gallenkamp smeltepunktapparatur ved anvendelse glasskapillær rør og ukorrigerte. Med mindre annet er indikert ble alle reaksjonene utført under en nitrogenatmosfære ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige vannfrie løsninger. '0.88 Ammoniakk' refererer til en kommersielt tilgjengelig vandig ammoniakkløsning med ca 0.88 spesifik vekt. Tynnsjiktskromatografi ble utført på forhåndsbelagte silikagel (60 F254) glassplater, og silikagel kolonnekromatografi ble utført ved anvendelse av 40 - 63/ jm silikagel (Merck silikagel 60). Ionebyttekromatografi ble utført med den spesifiserte ionebytteharpiksen som hadde blitt forhåndsvasket med deionisert vann. Proton NMR spektra ble målt på en Varian Inova 300, Varian Inova 400, eller Varian Mercury 400 spektrometer i de spesifiserte løsemidlene. I NMR spektra er det kun ikke-utbyttbare protoner som kan skilles fra løsemiddeltoppene rapportert. Lavoppløselig massespektra ble avlest på enten en Fisons Trio 1000, ved anvendelse av termospraypositiv ionisasjon eller en Finnigan Navigator, ved anvendelse av elektrospray positiv eller negativ ionisasjon. Høyoppløselig massespektra ble avlest på en Bruker Apex IIFT-MS ved anvendelse av elektrospray positiv ionisasjon. Forbrenningsanalyser ble utført av Exeter Analytical UK. Ltd., Uxbridge, Middlesex. Optiske rotasjoner ble bestemt ved 25°C ved anvendelse av et Perkin Eimer 341 polarimeter ved anvendelse av løsemidler og konsentrasjoner som er spesifisert. Eksempelforbindelser angis som (+) eller (-) optiske isomerer er anført basert på tegn på optisk rotasjon ved bestemmelse i et passende løsemiddel.

Forkortelser, definisjoner og ordbok

AcOH eddiksyre

Amberlyst 15 Ionebytteharpiks, tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company

APCI atmosfærisk trykk kjemisk kondensasjon

Arbocel™ filtreringsmiddel, fra J. Rettenmaier & Sohne, Tyskland

atm Trykk i atmosfærer (1 atm = 760 Torr =101.3 kPa)

Biotage™ Kromatografi utført ved anvendelse Flash 75 silikagel beholder, fra

Biotage, UK

BOC fert-butoksykarbonyl

br Bred

c Kondensasjon anvendt for spesifikke optiske rotasjonsmålinger i g per

100 ml (1 mg/ml er c 0.10)

eat Katalytisk

CBz benzyloksykarbonyl

CDI N,N'-karbonyldiimidazol

d Dublett

DCC N,N' -dicykloheksylkarbodiimid

DCM Diklormetan

dd Dublett av dubletter

DEAD dietyl azodikarboksylat

Degussa 101 10 vekt-% palladium på kativert karbon, Degussa type E101 tilgjengelig

fra Aldrich Chemical Company

Dess-Martin 1,1,1 -triacetoksy-1,1 -dihydro-1,2-benziodksol-3 (1 H)-on

periodinan

Develosil Combi- Levert av Phenomenex - markedsført av Nomura Chemical Co.

RP C30hplc Bestående av sfæriske silikapartikler (størrelse 3 um eller 5 um) som kolonne har en kjemisk bundet overflate på C30 kjeder. Disse partiklene pakkes i rustfri stålkolonner med dimensjoner 2 cm indre diameter og 25 cm

lange.

DIAD diisopropyl azodikarboksylat

DIBAL diisobutylaluminium hydrid

DMAP 4-dimetylaminopyridin

DMF N,N-dimetylformamid

DMSO dimetyl sulfoksid

Dowex<®>Ionebytteharpiks, fra Aldrich Chemical Company

Ee Enantiomerisk overskudd

Et3N Trietylamin

EtOAc etylacetat

EtOH etanol

HOAT l-hydroksy-7-azabenzotriazol

HOBT 1-hydroksybenzotriazol hydrat

HRMS Høyoppløselig massespektroskopi (elektrospray ionisasjon positiv scan) Hiinig's base N-etyldiisopropylamin

Hy flo™ Hyflo supercel®, fra Aldrich Chemical Company KHMDS kalium bis(trimetylsilyl)amid

Liq Væske

LRMS Lavoppløselg massespektroskopi (elektrospray eller termospray

ionisasjon positiv scan)

LRMS (ES") Lavoppløselig massespektroskopi (elektrospray ionisasjon negativ scan) M Multiplett

m/z Massespektrum topp

MCI™ gel Høyporøs polymer, CHP20P 75-150um, fra Mitsubishi Chemical

Corporation

MeOH Metanol

Mukaiyama' s 2-klor-1 -metylpyridinium iodid

reagens

NaHMDS natrium bis(trimetylsilyl)amid

NMM N-metylmorfolin

NMO 4-metylmorfolin iV-oksid

NMP l-metyl-2-pyrrolidinon

Phenomenex Levert av Phenomenex. Bestående av sfæriske silikapartikler (størrelse Luna Cl8 hplc 5 um eller 10 um) som har en kjemisk bundet overflate på Cl 8 kjeder, kolonne Disse partiklene er pakket i en rustfri stålkolonne med dimensjoner 2.1

cm indre diameter og 25 cm lang.

psi Pund per kvadrat tomme (1 psi = 6.9 kPa)

PyBOP® Benzotriazol-1 -yloksytris(pyrrolidino)fosfonium heksafluorfosfat PyBrOP® brom-tris-pyrrolidino-fosfonium heksafluorfosfat

q Kvartett

Rf Retensjonsfaktor TLC

s Singlett

Sep-Pak<®>Omvendt fase Cig silikagel beholder, Vanns Corporation

t Triplett

TBDMS-C1 fert-butyldimetylklorsilan

TFA Trifluoreddiksyre

THF Tetrahydrofuran

TLC Tynnsjikts kromatografi

TMS-C1 Klortrimetylsilan

WSCDI l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid 5 Kjemisk skift

Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene med formel (I):-

Fremstilling 1

tert - butyl ( 3i?)- 3- metoksvpyrrolidin- l- karboksylat

tert- butyl (3i?)-3-hydroksypyrrolidin-l-karboksylat (12.5g, 66.70mmol) ble løst i tetrahydrofuran (334ml) og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C på et isbad. Reaksjonsblandingen ble behandlet 80% natriumhydrid i mineralolje (2.20g, 73.3mmol) og rørt til temperaturen var tilbake til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med metyliodid (14.5g, lOO.Ommol) og rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (lOOml) og konsentrert /' vakuum til bare vannfasen var igjen. Den vandige løsningen ble behandlet med etylacetat (750ml), det organiske sjiktet separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum som ga tittelproduktet som en brun olje, 12.48g.

<*>H NMR (CDC13, 400MHz) 8: 1.41 (s, 9H), 1.95 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.86 (m, 1H)

Fremstilling 2

tert - butyl O^- S- metoksvpyrrolidin- l- karboksylat

Tittelproduktet ble fremstilt ved en tilsvarende måte med den beskrevet for fremstilling 1 ved anvendelse av tert- butyl (35)-3-hydroksypyrrolidin-l-karboksyla!<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 1.41 (s, 9H), 1.95 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.86 (m, 1H)

Fremstilling 3

( 3R )- 3 - metoksy- pyrrolidin hvdroklorid

Hydrogenklorid gass ble boblet gjennom en isavkjølt løsning av forbindelsen fra fremstilling 1 (6.02g, 30.0mmol) i diklormetan (30ml), og reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til romtemperatur og rørt i 48 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet triturert med eter. De resulterende krystallene ble filtrert fra og tørket /' vakuum som ga tittelforbindelsen.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 2.06 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.26-3.42 (m, 7H), 4.17 (m, 1H).

Fremstilling 4

( 35r)- 3- metoksy- pyrrolidin hvdroklorid

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen fra fremstilling 2, ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte med den som er beskrevet i fremstilling 3.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 2.14 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.24-3.44 (m, 7H), 4.18 (m, 1H).

Fremstilling 5

2- klorpyrimidin- 4- ylamin

2,4-diklorpyrimidin (625mg, 4.23mmol) ble løst i n-butanol (3ml) og løsningen ble behandlet med ammoniakk (620uL). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100°C i 20 minutter før den ble avkjølt til romtemperatur. Metanol ble tilsatt for å hjelpe med å løse opp presipitatet som ble dannet ved avkjøling og løsningen ble konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan: metanol 100:0 til 96:4.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 6.41 (d, 1H), 7.90 (d, 1H)

Fremstilling 6

2- metoksvpyrimidin- 4- vlamin

Klorforbindelsen i fremstilling 5 (1.52g, 11.8mmol) ble løst i metanol (17ml) og løsningen ble behandlet med en 4.62M løsning av natrium metoksid i metanol (2.8ml, 12.9mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter refluksert under nitrogen i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm og konsentrert /' vakuum til et volum på 2ml og det faste stoffet ble krystallisert ut. Det urene produktet ble rekrystallisert fra metanol og tørket i en ovn for å gi tittelproduktet, 390mg.

<l>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 3.75 (s, 3H), 6.05 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.80 (d, 1H)

Fremstilling 7

Dimetvl 4- nitro- l -( 2- propoksvetvl)- l//- pyrazol- 3. 5- dikarboksvlat

Dimetyl 4-nitro-l#-pyrazol-3,5-dikarboksylat (WO00/24745, side 48, fremstilling 2)

(15g, 60mmol), 2-propoksyetanol (8.2ml, 70mmol) og trifenylfosfin (18.9g, 70mmol) ble løst i tetrahydrofuran (150ml) og løsningen avkjølt til 0°C. Løsningen ble behandlet med diisopropyl azodikarboksylat (14.2ml, 70mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 3 timer før den ble varmet opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med etylacetatpentan 15:85 og deretter eluert igjen med diklormetan for å gi tittelproduktet.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 0.82 (t, 3H), 1.47 (q, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.91 (s, 6H), 4.76 (t, 2H). MS APCI+ m/z 316 [MH]<+>

Fremstilling 8

Dimetvl ( 2' i?)- l-( 2'- metoksvpropvl)- 4- nitro- l//- pvrazol- 3, 5- dikarboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 7 ved anvendelse av (2i?)-2-metoksypropanol (Chem. Eur. J., 1997, 3 (12), 2063-2070). Tittelproduktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med pentan:diklormetan 20:80.

<*>H NMR (CDC13, 400MHz) 8: 1.18 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 4.74 (m, 1H). MS APCI+ m/z 302 [MH]<+>

Fremstilling 9

Dimetyl l-(2-isopropoksyetyl)-4-nitro-li/-pyrazol-3,5-dikarboksylat

Dimetyl 4-nitro-li/-pyrazol-3,5-dikarboksylat (11.4g, 50mmol) ble løst i tetrahydrofuran (200ml) og løsningen ble behandlet med trifenylfosfin (14.4g, 55mmol) og 2-isopropoksyetanol (6.36ml, 55mmol). Blandingen ble avkjølt på et isbad til 0°C og diisopropyl azodikarboksylat (10.8ml, 55mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter mens temperaturen ble holdt mellom 20°C og 30°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og det urene produktet azeotropisk behandlet med diklormetan for å gi tittelproduktet.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 1.02 (d, 6H), 3.45 (m, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.74 (t, 2H). MS ES+ m/z 216 [MH]<+>

Følgende forbindelser, med den generelle formelen vist nedenfor, ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som beskrevet for fremstilling 9, ved anvendelse av passende R<6>OH alkohol.

• Fremstilling 11 ble fremstilt ved anvendelse av 2-(cyklopropylmetoksy)etanol (FR 2248255, side 2, eksempel 1) som R<6>OH alkoholen. • Fremstilling 12 ble fremstilt ved anvendelse av tetrahydro-2i/-pyran-4-metanol (DE 4233431, side 4, eksempel 1) som R<6>OH alkoholen. Fremstilling 14 Dimetvl 1 - te- etoksvetyl)- 4- nitro- li/- pvrazol- 3, 5- dikarboksylat

Dimetyl 4-nitro-li/-pyrazol-3,5-dikarboksylat (2.0g, 8.83mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-etoksyetylbromid (1.18ml, 10.45mmol) og kaliumkarbonat (1.32g, 9.56mmol) i N,N-dimetylformamid (35ml) og reaksjonsblandingen ble rørt i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat (200ml) og vann (lOOml). Det organiske sjiktet ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med pentan: etylacetat 100:0 til 70:30 for å gi tittelproduktet, 1.63g.

<*>H NMR (CDC13, 400MHz) 8: 1.07 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.76 (t, 2H). MS APCI+ m/z 302, [MH]<+>

Fremstilling 15

Dimetvl 1 - [ 2-( 2- metoksvetoksv) etyll - 4- nitro- 1 i/- pyrazol- 3, 5- dikarboksylat

Dimetyl 4-nitro-li/-pyrazol-3,5-dikarboksylat (9.53g, 41.6mmol) og kaliumkarbonat (3.44g, 25mmol) ble løst i N,N-dimetylformamid (140ml) under nitrogen. Blandingen ble deretter behandlet med en løsning av 1 -brom-2-(2-metoksyetoksy)etan (9.90g, 54mmol) i N,N-dimetylformamid (lOml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 30°C i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Ytterligere l-brom-2-(2- metoksyetoksy)etan (9.90g, 54mmol) og kaliumkarbonat (3.44g, 25mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 30°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet tatt opp i etylacetat (200ml) og vann (200ml). Vannfasen ble separert og vasket med etylacetat (200ml), de organiske fraksjonene ble kombinert og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum som ga tittelproduktet.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 5: 3.25 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.77 (t, 2H). MS APCI+ m/z 333 [MH]<+>

Fremstilling 16

Dimetyl l-( 2- metoksvetyl)- 4- nitro- li/- pvrazol- 3, 5- dikarboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 15 ved anvendelse av l-brom-2-metoksyetan.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 3.22 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.89 (m, 6H), 4.77 (m, 2H) MS ES+ m/z 288 [MH]<+>

Fremstilling 17

4- nitro- 1 -( 2- propoksvetyl)- l//- pyrazol- 3, 5- dikarboksylsyre 3- metyl ester

Esteren fra fremstilling 7 (150mg, 0.5mmol) og kaliumhydroksid (29mg, 0.55mmol) ble løst i metanol (2ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet tatt opp i vann. Vannfasen ble vasket med eter (x2) og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble deretter vasket med 2M saltsyre (x2) og vann (x2), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum som ga tittelproduktet.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 0.83 (t, 3H), 1.49 (q, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.78 (t, 2H). MS APCI+ m/z 302 [MH]<+>

Fremstilling 18

4- nitro- l-( 2- etoksvetvl)- li/- pvrazol- 3, 5- dikarboksvlsvre 3- metvl ester

Esteren i fremstilling 14 (1.63g, 5.4mmol) ble tilsatt til en løsning av kaliumhydroksid (330mg, 5.9mmol) i metanol (20ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og det urene produktet løst i vann og vasket med eter. Vannfasen ble surgjort med 2M saltsyre og ekstrahert med diklormetan (3xl00ml). De organiske fraksjonene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum som ga tittelproduktet.

Fremstilling 19

l-( 2- isopropoksvetvl)- 4- nitro- l//- pvrazol- 3, 5- dikarboksvlsyre 3- metvl ester

Esteren i fremstilling 9 (15.8g, 50mmol) ble løst i metanol (200ml) og løsningen avkjølt på isbad før behandling med kaliumhydroksid (2.8g, 50mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet fordelt mellom diklormetan (500ml) og vann (250ml). Vannfasen ble separert, surgjort med saltsyre og deretter ekstrahert med diklormetan (2x500ml). De kombinerte diklormetan ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum som ga tittelproduktet som et hvitt fast stoff, 11.4g.

Følgende forbindelser, med den generelle formelen vist nedenfor, ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 19 ved anvendelse av passende ester fra fremstillingene 8, 10, 11,13,15 og 16

Fremstilling 26 4- nitro- l-( tetrahvdropvran- 4- vlmetvlVl//- pvrazol- 3. 5- dikarboksvlsvre 3- metylester

Esteren i fremstilling 12 (13.7g, 42mmol) ble tilsatt til en løsning av kaliumhydroksid (2.59g, 46.2mmol) i metanol (200ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet fordelt mellom diklormetan (300ml) og vann (200ml). Diklormetansjiktet ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom eter (200ml) og vann (200ml). Vannfasen ble tilsatt til det første vandige ekstraktet, vasket med eter (2x200ml) og surgjort med saltsyre. Løsningen ble ekstrahert med diklormetan (3x400ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum som ga tittelproduktet.

*H NMR (DMSO-De, 400MHz) 5: 1.24 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.43 (d, 2H),

MS APCI+ m/z 314 [MH]<+>

Fremstilling 27

Metyl 5- karbamovl- 4- nitro- l-( 2- propoksvetvl)- l//- pyrazol- 3- karboksvlat

Karboksylsyren i fremstilling 17 (13.2g, 44mmol) ble løst i diklormetan (140ml) og løsningen behandlet med N,N-dimetylformamid (150ul). Blandingen ble avkjølt på isbad med aceton til -5°C og oksalylklorid (11.48ml, 132mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -5°C i 1 time og ble deretter varmet opp til romtemperatur og rørt i ytterligere 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet azetropisk behandlet med diklormetan (x2). Det urene produktet ble løst i tetrahydrofuran og avkjølt på isbad. 0.88 ammoniakk (60ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av 10 minutter, isbadet fjernet og reaksjonsblandingen rørt i 1 time til temperaturen nådde romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet tatt opp i vann. Det dannede presipitatet ble filtrert fra og tørket i 18 timer i en ovn ved 70°C for å gi tittelproduktet, 10.22g.

<*>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 0.81 (t, 3H), 1.45 (q, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.40 (t, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)

Fremstilling 28

Metyl 5- karbamovl- l-( 2- metoksvetvn- 4- nitro- l//- pvrazol- 3- karboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 27 ved anvendelse av karboksylsyren i fremstilling 24.

Fremstilling 29

Metyl 5- karbamovl- l-( 2- etoksvetvl)- 4- nitro- l//- pyrazol- 3- karboksvlat

Oksalylklorid (1.2ml, 13.76mmol) og N,N-dimetylformamid (39ul) ble tilsatt til en løsning av karboksylsyren i fremstilling 18 (1.33g, 4.63mmol) i diklormetan (20ml) og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og azeotropisk destillert fra diklormetan (3x50ml). Produktet ble løst i tetrahydrofuran (50ml), avkjølt på isbad, behandlet med 0.88 ammoniakkløsning (lOml) og rørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet fordelt mellom diklormetan (200ml) og vann (50ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum som ga tittelproduktet.

<*>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 1.06 (t, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.38 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 8.46 (m, 1H). MS APCI+ m/z 287 [MH]<+>

Fremstilling 30

Metyl 5- karbamovl- 1 -[ 2-( 2- metoksv- etoksv)- etyll- 4- nitro- 1 H- pyrazol- 3- karboksylat

Tittelproduktet ble fremstilt ved en tilsvarende måte med den beskrevet for fremstilling 29 ved anvendelse av karboksylsyren i fremstilling 21.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 3.30 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.50 (t, 2H), 6.25 (m, 1H), 7.80 (m, 1H). MS APCI+ m/z 317 [MH]<+>

Fremstilling 31

Metyl 5- karbamovl- 1 -( 2- cvklopropvlmetoksv- etvD- 4- nitro- 1 H- pyrazol- 3- karboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 29 ved anvendelse av karboksylsyren i fremstilling 23.

XH NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 0.12 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.95 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.61 (t, 2H), 6.09 (m, 1H), 7.72 (m, 1H)

MS ES+m/z335 [MNa]+

Fremstilling 32

Metyl 5- karbamovl- l-( 2- isopropoksvetvl)- 4- nitro- l//- pvrazol- 3- karboksvlat

karboksylsyren i fremstilling 19 (11.9, 37.8mmol) ble løst i diklormetan (140ml) og løsningen behandlet med oksalylklorid (4.0ml, 45.4mmol) og N,N-dimetylformamid (310ul, 4mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og deretter konsentrert i vakuum og residuet azeotropisk behandlet med diklormetan (2xl00ml). Produktet ble løst i tetrahydrofuran (200ml) og løsningen avkjølt på isbad og deretter behandlet med 0.88 ammoniakk (50ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter før konsentrering /' vakuum og fordelt mellom diklormetan (lOOOml) og vann (500ml). Vannfasen ble separert og ekstrahert med diklormetan (3x300ml), de organiske reaksjonene kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum som ga tittelproduktet, 10.4g.

<*>H NMR (DMSO-De, 400MHz) 5: 0.95 (d, 6H), 3.44 (m, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.66 (t, 2H). MS APCI+ m/z 301 [MH]<+>

Følgende forbindelser, med den generelle formelen vist nedenfor, ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 32, ved anvendelse av karboksylsyren i fremstillinger 20 og 22.

Fremstilling 35

Metyl 5- karbamovl- 4- nitro- l-( tetrahvdropvran- 4- vlmetvn- l//- pvrazol- 3- karboksvlat

Karboksylsyren i fremstilling 26 (11.3g, 36mmol) ble løst i diklormetan (150ml) og løsningen behandlet med oksalylklorid (38ml, 43.2mmol) og N,N-dimetylformamid (280ul, 3.6mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter konsentrert /' vakuum. Residuet ble azeotropisk behandlet med diklormetan

(2x200ml) og det resulterende faste stoffet løst i i tetrahydrofuran og avkjølt til -30°C. Løsningen ble behandlet med 0.88 ammoniakk (3.85ml, 79.2mmol) og rørt ved -30°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum, fortynnet med vann (lOOml) og ekstrahert med etylacetat (2x400ml). De kombinerte organiske fraksjonene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble triturert med metanol og eter og tørket /' vakuum som ga tittelproduktet.

<l>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 1.20 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.19 (d, 2H), 8.37 (m, 1H), 8.53 (m, 1H),

MS APCI+ m/z 313 [MH]<+>

Fremstilling 36

Metyl 5- karbamovl- 4- nitro- l-( tetrahvdropvran- 2- vlmetvn- l//- pvrazol- 3- karboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 35 ved anvendelse av karboksylsyren i fremstilling 25.

XH NMR (DMSO-D6, 400MHz) 5: 1.18 (m, 1H), 1.40 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 8.27 (m, 1H), 8.46 (m, 1H). MS APCI+ m/z 313 [MH]+

Fremstilling 37

Metyl 4- amino- 5- karbamoyl- l-( 2- propoksvetvl)- l//- pvrazol- 3- karboksvlat

Nitroforbindelsen i fremstilling 27 (10g, 33mmol) ble løst i etanol (180ml) og løsningen behandlet med palladium(II) hydroksid (933mg, 6.7mmol) og varmet opp til 75°C. Ammoniumformat (21g, 330mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 75°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Arbocel® under nitrogen og vasket med etanol. Filtratet ble konsentrert /' vakuum som ga tittelproduktet som et mattrosa faststoff, 9.lg.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 0.84 (t, 3H), 1.51 (q, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.56 (t, 2H). MS APCI+ m/z 271 [MH]<+>

Fremstilling 38

Metyl 4- amino- 5- karbamovl- l-(' 2- etoksvetvl)- l//- pvrazol- 3- karboksvlat

Palladium(n) hydroksid (lOOmg) ble tilsatt til en løsning av nitroforbindelsen i fremstilling 29 (970mg, 3.39mmol) i metanol (20ml) og blandingen varmet opp til refluks. Ammoniumformat (1.07g, 16.97mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved refluks i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Arbocel® og reaksjonsblandingen konsentrert /' vakuum for å gi tittelproduktet.

<*>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 1.02 (t, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.80 (s, 3H), 4.57 (m, 2H), 5.11 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), MS APCI+ m/z 257 [MH]+

Følgende forbindelser, med den generelle formel vist nedenfor, ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som ble beskrevet for fremstilling 38 ved anvendelse av nitro-pyrazoler tilsvarende fremstillingene 30, 31, 32, 33, 34, 35 og 36.

Fremstilling 46

Metyl 4- amino- 5- karbamovl- l-( 2- metoksvetvlVli/- Pvrazol- 3- karboksylat

Nitroforbindelsen i fremstilling 28 (l.OOg, 3.7mmol) ble løst i etylacetat (15ml) og behandlet med 10% Pd/C (lOOmg). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur under 15psi hydrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Arbocel®, vasket med etylacetat og filtratet konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluert med pentan: etylacetat 50:50 til 34:66 til 0:100 som ga tittelproduktet.

*H NMR (DMSO-De, 400MHz) 5: 3.16 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 7.42 (m, 2H). MS ES+ m/z 244 [MH]<+>

Fremstilling 47

Metyl 5. 7- diokso- l-( 2- propoksvetvl)- 4. 5. 6. 7- tetrahvdro- l//- pvrazol[ 4. 3- finpyrimidin- 3-karboksylat

Amidet i fremstilling 37 (9g, 33mmol) og N,N'-karbonyldiimidazol (5.4g, 33mmol) ble løst i N,N-dimetylformamid (400ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter ved 75°C i 18 timer. Ytterligere N,N'-karbonyldiimidazol (400mg, 2.69mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet tatt opp i vann og rørt i 30 minutter. Det dannede presipitatet ble filtrert fra som ga tittelproduktet som et matt rosa fast stoff, 6.05g.

*H NMR (DMSO-De, 400MHz) 5: 0.72 (t, 3H), 1.37 (q, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.64 (t, 2H), 10.77 (s, 1H), 11.37 (s, 1H). MS APCI- m/z 295, [M-H]"

Fremstilling 48

Metyl l-( 2- etoksvetvD- 5, 7- diokso- 4, 5, 6, 7- tetrahvdro- l//- pyrazol[ 4, 3- fir| pvrimidin- 3-karboksylat

En løsning av amidet i fremstilling 38 (570mg, 3.38mmol) i N,N-dimetylformamid (30ml) ble behandlet med N,N'-karbonyldiimidazol (658mg, 4.06mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved 90°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og det urene produktet suspendert i aceton og lydbehandlet i 30 minutter. Det faste produktet ble filtrert fra og tørket i vakuum som ga tittelproduktet.

*H NMR (DMSO-De, 400MHz) 5: 1.02 (t, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.83 (s, 3H), 4.63 (m, 2H), 10.75 (s, 1H), 11.40 (s, 1H). MS ES- m/z 281 [M-H]"

Følgende forbindelser, med den generelle formelen vist nedenfor, ble fremstilt ved fremgangsmåten tilsvarende den beskrevet for fremstilling 48, ved anvendelse av amidet i fremstillingene 39, 40, 41, 42, 43 og 46.

Fremstilling 55

Metyl 5. 7- diokso- l-( tetrahvdropvran- 4- vlmetvn- 4. 5. 6. 7- tetrahvdro- l//- pvrazol[ 4. 3-d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Amidet i fremstilling 44 (9.8g, 34.9mmol) ble løst i acetonitril (lOOml) og løsningen behandlet med N,N'-karbonyldiimidazol (6.8g, 42mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 18 timer før avkjøling til romtemperatur. Det hvite presipitatet som ble dannet ble fjernet ved filtrering, vasket med acetonitril og tørket /' vakuum som ga tittelproduktet.

<*>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 5: 1.24 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 10.78 (m, 1H), 11.37 (m, 1H)

MS APCI- m/z 307 [M-H]"

Fremstilling 56

Metyl 5, 7- diokso- l-( tetrahvdropvran- 2- vlmetvl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- l//- pvrazol[ 4, 3-d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 55 ved anvendelse av amidet i fremstilling 45.

<*>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 1.20 (m, 1H), 1.40 (m, 3H), 1.52 (d, 1H), 1.75 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 10.75 (m, 1H), 11.35 (m, 1H). MS APCI+ m/z 309 [MH]<+>

Fremstilling 57

Metyl 5, 7- diklor- l -( 2- propoksvetyl)- l//- pyrazol[ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Dionet i fremstilling 47 (3g, lOmmol), fosforoksyklorid (14.2ml, 152mmol) og tetraetylammonium klorid (3.95g, 30mmol) ble løst i propionitril (80ml) og reaksjonsblandingen ble varmet til 115°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet løst i ytterligere propionitril (80ml) og behandlet med ytterligere fosforoksyklorid (15ml, 145mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til 115°C i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet azeotropisk behandlet med toluen. Det urene produktet ble tatt opp i etylacetat og forsiktig behandlet med vann. De to sjiktene ble separert og vannsjiktet reekstrahert med etylacetat (x3). De kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med pentan: etylacetat 75:25 som ga tittelproduktet, 3.lg.

*H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 0.65 (t, 3H), 1.33 (q, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.94 (t, 2H). MS APCI+ m/z 333, [MH]<+>

Fremstilling 58

Metyl 5,7-diklor-l-(2-etoksyetyl)-lfl-pyrazol[4,3-<i]pyrimidin-3-karboksylat

Fosforoksyklorid (934ml, lO.Ommol) og tetraetylammonium klorid (195mg, 1.50mmol) ble tilsatt til en løsning av dionet i fremstilling 48 (140mg, 0.50mmol) i propionitril (5ml) og reaksjonsblandingen ble refluksert i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og det urene produktet fordelt mellom etylacetat (50ml) og vann (50ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesium sulfat og konsentrert /' vakuum. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med pentan:etylacetat 100:0 til 75:25 som ga tittelproduktet.

<l>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 1.05 (t, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.00 (m,2H). MS APCI+ m/z 319 [MH]+

Fremstilling 59

Metyl 5, 7- diklor- l-( 2- isopropoksvetvn- l//- pvrazol[ 4, 3- finpvrimidin- 3- karboksylat

Dionet i fremstilling 49 (2.37g, 8.00mmol) ble suspendert i acetonitril (30ml) og løsningen behandlet med fosforoksyklorid (15ml, 160mmol) og tetraetyl ammonium klorid (3.97g, 24mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt til refluks i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter konsentrert /' vakuum før den ble fordelt mellom diklormetan (300ml) og vann (200ml). Diklormetansjiktet ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med pentan:etylacetat 100:0 til 75:25 som ga tittelproduktet som et hvitt fast stoff, 1.54g.

lH NMR (CDCI3, 400MHz) 8 0.96 (d, 6H), 3.43 (m, 1H), 3.86 (t, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.96 (t, 2H). MS ES+ m/z 355 [MNa]<+>

Følgende forbindelser, med den generelle formelen vist nedenfor, ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 59 ved anvendelse av dionet i fremstillingene 50, 51, 52, 54, 55 og 56.

Fremstilling 66

Metyl 5J- diklor- l-( 2-( cvklopropvlmetoksv) etvl)- l//- pvrazol[ 4, 3- finpyrimidin- 3-karboksylat

Dionet i fremstilling 53 (2.52g, 8.17mmol) ble suspendert i acetonitril (40ml) og suspensjonen behandlet med fosforoksyklorid (15ml, 163.4mmol) og tetraetylammonium klorid (4.08g, 24.51mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet triturert med eter. Filtratet ble konsentrert /' vakuum og renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:etylacetat 50:50 som ga tittelproduktet som en fargeløs olje, 907mg.

*H NMR (CDC13, 400MHz) 5: 0.03 (m, 2H), 0.40 (m, 2H), 0.82 (m, 1H), 3.18 (d, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.99 (t, 2H). MS ES+ m/z 345 [MH]<+>

Fremstilling 67

Metyl 5- klor- 7-( 4- metvlpvridin- 2- ylamino)- l-( 2- propoksvetvlVl//- pvrazol[ 4. 3-d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Diklorforbindelsen i fremstilling 57 (400mg, 1.2mmol) og 2-amino-4-metylpyridin (649mg, 6.0mmol) ble løst i dimetyl sulfoksid (5ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 30°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan og vann og vannsjiktet ekstrahert med diklormetan (x2). De kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med vann (x2), vandig sitronsyre og saltvann før tørking over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum som ga tittelproduktet som et gult fast stoff, 800mg.

MS APCI+ m/z 405 [MH]<+>

Fremstillinger 68 til 71

Følgende forbindelser med den generelle formel vist ovenfor ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 67 ved anvendelse av passende diklorutgangsmaterialet fra fremstillingene 58 og 63, og passende HNR 1 R2 amin.

Fremstilling 72

Metyl 5- klor- l-( 2- etoksvetvl)- 7-( 4- metvlpvridin- 2- vlamino)- l//- pvrazol[ 4. 3-d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Diklorforbindelsen i fremstilling 58 (1.98g, 6.20mmol) ble løst i dimetylsulfoksid (lOml) og løsningen behandlet med 2-amino-4-metylpyridin (1.34g, 12.4mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan (300ml) og vann (500ml) og diklormetansjiktet ble separert. Den organiske fasen ble vasket med vann (3xl00ml), tørket over magnesium sulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 100:0 til 98:2. Det urene produktet triturert med eter (50ml), filtrert og konsentrert /' vakuum som ga tittelproduktet, 1.2g.

'H-NMR (CDC13, 400MHz) 8: 1.06 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.05 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.50 (m, 1H). MS APCI+ m/z 391 [MH]<+>

Fremstillinger 73 til 85

Følgende forbindelser, med den generelle formel vist nedenfor, ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende det som er beskrevet for fremstilling 72 ved anvendelse av passende HNR1R2 amin og passende diklorforbindelse fra fremstillingene 58 og 61.

• Fremstilling 73 anvender tetrahydropyran-4-ylamin (WO 98/08855, side 17, eks 3) som HNR<1>!*<2>aminet • Fremstilling 75 anvender 6-metoksy-pyridin-2-ylamin (US 01/0047013, side 3, eksempel 2) som HNR 1 R 2 aminet • Fremstilling 83 anvender (3i?)-tetrahydrofuran-3-ylamin tosylatet som HNR 1 R2 amin med 1 ekviv. av N-etyldiisopropylamin.

Fremstilling 86

Metyl 5- klor- l-( 3- metoksvbutvn- 7-( 4- metvlpvridin- 2- vlamino)- l//- pyrazol[ 4, 3-d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Diklorforbindelsen i fremstilling 60 (700mg, 2.1 lmmol) og 4-metylpyridin-2-ylamin (1.14g, 10.54mmol) ble løst i dimetylsulfoksid (lOml) og reaksjonsblandingen varmet opp til 30°C under nitrogen i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet tatt opp i diklormetan (lOOml) og vann (150ml). Sjiktene ble separert og vannsjiktet vasket med diklormetan (50ml). De organiske fraksjonene ble kombinert, vasket med vann (lOOml) og saltsyre (50ml) løsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 100:0 til 99:1 som ga tittelproduktet som et gult fast stoff, 330mg.

*H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.20 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.00 (m, 2H), 6.90 (m,l H), 7.30 (m, 1H), 8.00 (m, 1H) MS ES+ m/z 405 [MH]<+>

Følgende forbindelser, med den generelle formel vist nedenfor, ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte med den som er beskrevet for fremstilling 86 ved anvendelse av passende HNR 1 R 2 amin og diklorforbindelsen fra fremstillingene 58, 59, 62, 64 og 65.

• Fremstilling 95 ble fremstilt ved anvendelse av 2-amino-4,5-dimetylpyridin (J.

Het. Chem., 1981, 18 (8), 1613-1618, side 1616) som HNR^R<2>aminet.

Fremstilling 102

Metyl 5- klor- l-( 2-( cvklopropvlmetoksv) etvl)- 7-( 4- metvlpvridin- 2- ylamino)- l//pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Diklorforbindelsen i fremstilling 66 (900mg, 2.61mmol) ble løst i dimetylsulfoksid (lOml) og løsningen behandlet med 4-metylpyridin-2-ylamin (1.13g, 10.46mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved 35°C på et oljebad i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og behandlet med vann til for å indusere presipitasjon av et fast stoff. Det urene produktet ble filtrert fra og tørket /' vakuum ved 50°C i 18 timer. Morluten ble ekstrahert med diklormetan (2x50ml) og deretter konsentrert /' vakuum. De kombinerte faste stoffene ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 100:0 til 98:2. Det urene produktet ble deretter renset en gang til med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:etylacetat 70:30 som ga tittelproduktet, 160mg.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 5: 0.05 (d, 2H), 0.27 (m, 2H), 0.92 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.38 (d, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 5.08 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.18 (m, 1H). MS ES+ m/z 439 [MNa]<+>

Fremstilling 103

Metyl 5- klor- 7-( cvkloheksvl) amino- l-( 2- etoksvetvlVl//- pvrazol[ 4, 3- finpyrimidin- 3-karboksylat

Diklorforbindelsen i fremstilling 58 (2.50g, 7.84mmol) ble løst i tetrahydrofuran (lOml) og løsningen behandlet dråpevis med en løsning av cykloheksylamin (4.48ml, 39.20mmol) under avkjøling på isbad. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (50ml) og etylacetat (50ml) og reaksjonsblandingen rørt i 1 time. Det faste stoffet tilstede ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket /' vakuum. Etylacetatsjiktet ble separert og vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble triturert med eter som ga ytterligere fast stoff. Totalt 2.25g av det ønskede produkt ble samlet opp.

Fremstillinger 104 til 117

Passende monoklorforbindelse (1 ekviv), passende HNR<3>R<4>amin (3-5 ekviv), N-etyldiisopropylamin (5 ekviv) og tetraetylammonium fluoridhydrat (1 ekviv) ble løst i l-metyl-2-pyrrolidinon (SJmLmmol"1) og reaksjonskaret forseglet og varmet opp i en mikrobølgeovn i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur før fordeling mellom etylacetat (50ml) og vann (50ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (25ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:etylacetat 50:50 som ga ønsket produkt.

Monoklorforbindelsene i fremstillingene 73, 74, 75, 76, 77, 81, 86, 87, 88, 92, 97 og 102 ble anvendt.

Fremstilling 118

Metyl 5-( A^- isopropvl- A^- metvlamino)- l-[ 2-( 2- metoksvetoksv) etvll- 7-( 4- metvlpyridin- 2-ylamino)- 1 //- pyrazol [ 4. 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Monoklorforbindelsen i fremstilling 85 (150mg, 0.36mmol), N-etyldiisopropylamin (186ul, 1.07mmol) og N-metyl-isopropylamin (50ul, 0.43mmol) ble løst i dimetyl sulfoksid (1.5ml) og reaksjonsblandingen rørt ved 120°C i 18 timer. Ytterligere N-metyl-isopropylamin (62ul, 0.36mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved 120°C i ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet tatt opp i en blanding av diklormetan (50ml) og vann (lOOml). De to sjiktene ble separert og vannsjiktet vasket med diklormetan (50ml). De organiske fraksjonene ble kombinert og vasket med vann (2x50ml) før tørking over magnesiumsulfat og konsentrering /' vakuum. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 95:5 som ga tittelproduktet som en gul olje, 65mg.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.25 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.93 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.78 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (m, 1H). MS APCI+ m/z 458 [MH]<+>

Fremstilling 119

Metyl 5-( dimetvlamino)- l-( 2- etoksvetvl)- 7-( 6- etvlpvridin- 2- vlamino)- l//- pyrazoir4, 3-d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

En løsning av monoklorforbindelsen i fremstilling 94 (200mg, 0.50mmol) og N-etyldiisopropylamin (172ul, 0.99mmol) i dimetylsulfoksid (2ml) ble behandlet med en 5.6M løsning av dimetylamin i etanol (180uL, l.Ommol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 120°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet tatt opp i eter (lOOml) og vasket med vann (50ml). Vannsjiktet ble ekstrahert med eter (25ml) og de kombinerte organiske fraksjonene vasket med vann (2xl00ml) og saltvann (50ml), tørket over magnesium sulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 100:0 til 95:5. Det urene produktet ble rekrystallisert fra etanol som ga tittelproduktet.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 1.30 (m, 6H), 2.76 (q, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.70 (q, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.80 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 9.80 (s, 1H). MS APCI-m/z 412 [M-H]-

Følgende forbindelser, med den generelle formelen vist nedenfor, ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende som er beskrevet for fremstilling 119 ved anvendelse av passende HNR<3>R<4>amin og monoklorforbindelsen til fremstillingene 72, 78, 79, 80, 92, 94, 96, 97, 98, 99,100 og 101.

Fremstilling 134 Metyl l-( 2-( cvklopropvlmetoksv) etvl)- 5-( A^- etvl- A^- metvl- amino)- 7-( 4- metvlpvridin- 2-ylamino)- 1 //- pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

En løsning av klorforbindelsen i fremstilling 102 (40mg, 0.096mmol) og N-etyldiisopropylamin (83 u, 0.48mmol) i dimetylsulfoksid (2ml) ble behandlet med N-metyletylamin (41 uL, 0.48mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 120°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom vann (25ml) og etylacetat (25ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (25ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med etylacetat som ga tittelproduktet.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 0.02 (m, 2H), 0.23 (m, 2H), 0.95 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.35 (d, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.79 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.32 (s, 1H). MS ES+ m/z 462 [MNa]<+>

Fremstilling 135

5- Klor- 7-( 4- metvlpvridin- 2- vlaminoVl-( 2- propoksvetvl)- l//- pvrazol[ 4, 3- finpyrimidin-3- karboksylsyre

Esteren i fremstilling 67 (500mg, 1.24mmol) ble løst i dioksan (5ml) og løsningen behandlet med IM vandig løsning av natrium hydroksid (6.20ml, 6.2mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med IM sitronsyreløsning (lOml) og et gult presipitat ble dannet. Blandingen ble rørt i 15 minutter før filtrering av det faste produktet og ble tørket /' vakuum som ga tittelproduktet, 360mg.

<*>H NMR (CDC13, 400MHz) 8: 0.73 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 5.05 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 8.14 (m, 1H). MS APCI+ m/z 391 [MH]<+>

Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet for fremstilling 135 ved anvendelse av passende ester for fremstillingene 68, 69, 70, 71, 72, 80, 82, 83, 84, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93 og 103

Fremstilling 153 [ 5, 7- Diklor- l-( 2- etoksvetvn- l- y- Pvrazol[ 4, 3- finpyrimidin- 3- vllmetanol

Diklorforbindelsen i fremstilling 58 (2.4g, 7.52mmol) ble løst i tetrahydrofuran (60ml) og løsningen ble avkjølt til -78°C. Diisobutylaluminium hydrid (37.6ml, 37.6mmol) i

tetrahydrofuran (20ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter og reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 10 minutter og deretter ved -10°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C, reaksjonen stopp metd ammoniumklorid løsning (25ml) og blandingen fikk returnere til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan

(200ml) og vann (lOOml) og løsningen filtrert gjennom Arbocel®, og vasket inngående med diklormetan (3xl00ml). Den organiske fasen ble separert, tørket over magnesium

sulfat og konsentrert /' vakuum. Det urene produktet was renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 99:1 som ga tittelproduktet, 1.67g.

<1>HNMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.08 (t, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.10 (s, 2H). MS APCI+ m/z 291 [MH]<+>

Fremstilling 154

3-( fert- butvldimetvlsilvloksvmetvl)- 5, 7- diklor- l-( 2- etoksvetvn- l//- pvrazol[ 4, 3-finpyrimidin

Alkoholen i fremstilling 153 (1.32g, 4.53mmol) ble løst i diklormetan (25ml) og løsningen behandlet med imidazol (339mg, 4.98mmol) og deretter tert-butyldimetylsilyl klorid (750mg, 4.98mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet diklormetan (200ml) og vasket med 10% kaliumkarbonat løsning (lOOml). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert /' vakuum. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 99:1 som ga tittelproduktet, 1.56g.

<1>HNMR (CDCI3, 400MHz) 8: 0.00 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 0.93 (t, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.94 (s, 2H). MS APCI+ m/z 405 [MH]<+>

Fremstilling 155

A^ r3-( fetr- butvldimetvlsilvloksvmetvl)- 5- klor- l-( 2- etoksvetvlVl//- pvrazol[ 4, 3-d \ pyrimidin- 7- yll pyrimidin- 4- ylamin

Pyrimidin-4-ylamin (1.1 Og, 11.55mmol) ble løst i tetrahydrofuran (30ml) og løsningen ble behandlet med natrium heksametyldisilazid (2.12g, 11.55mmol) og ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter. Løsningen ble deretter behandlet med en løsning av diklor forbindelsen i fremstilling 154 (1.56g, 3.85mmol) i tetrahydrofuran (lOml) og reaksjonsblandingen ble rørt i 90 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble stoppet med ammoniumklorid løsning (lOOml) og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (200ml). Den organiske fasen ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Det urene produktet was renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 97:3 som ga tittelproduktet, 830mg.

<1>HNMR (CDC13, 400MHz) 5: 0.00 (s, 6H), 0.77 (s, 9H), 1.08 (t, 3H), 3.54 (m, 4H), 4.63 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.77 (s, 1H)

MS APCI+ m/z 464 [MH]<+>

Følgende forbindelser, med den generelle formel vist nedenfor, ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 155 ved anvendelse av passende HNR 1 R 2 amin.

• Fremstilling 157 anvender aminet i fremstilling 6 som HNR 1 R 2aminet.

• Fremstilling 158 anvender 2-metylpyrimidin-4-ylamin (J. Het. Chem, 1987, 24, 1377-1380) som HNRV aminet. Fremstilling 160 [ 5- Klor- 1 -( 2- etoksvetvD- 7-( pvrimidin- 4- vlamino)- li/- pvrazol [ 4, 3 - fiH pyrimidin- 3 - yll - metanol

Den beskyttende alkoholen i fremstilling 155 (815mg, 1.76mmol) ble løst i tetrahydrofuran (40ml) og løsningen behandlet med en IM løsning av tetrabutylammonium fluorid i tetrahydrofuran (8.63ml, 8.63mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 90 minutter ved romtemperatur og ble deretter behandlet med ytterligere tetrabutylammonium fluorid løsning (4.32ml) og blandingen ble rørt i en ytterligere time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (50ml) og vannfasen ekstrahert med etylacetat (3x50ml). De kombinerte organiske fraksjonene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 99:1 til 95:5 som ga tittelproduktet, 1.25g.

<1>HNMR (CDC13, 400MHz) 8: 1.26 (t, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.99 (s, 1H). MS APCI+ m/z 350 [MH]+

Følgende forbindelser, med den generelle formel vist nedenfor, ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 160 ved anvendelse av passende beskyttet alkohol i fremstillingene 156, 157,158 og 159.

Fremstilling 165 5- klor- 1 -( 2- etoksvetvD- 7-( pvrazin- 2- vlamino)- l//- pyrazol[ 4, 3 - finpvrimidin- 3-karbaldehyd

Alkoholen i fremstilling 161 (251 mg, 0.72mmol) ble løst i diklormetan (12ml) og løsningen ble avkjølt til 0°C på isbad. l,l,l-triacetoksy-l,l-dihydro-l,2-benziodksol-3 (lH)-on (Dess-Martin periodinan, 456mg, 1.08mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet løsning av natriumtiosulfat i vann (7.8ml) og derette med mettet natriumhydrogen-karbonat løsning (7.8ml) og eter (7.8ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter og den organiske fase separert og vannfasen ekstrahert med diklormetan (x3). De organiske fraksjonene ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 99:1 som ga tittelproduktet, 200mg.

<1>HNMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.22 (t, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 9.77 (m, 1H), 10.35 (m, 1H)

Følgende forbindelser, med den generelle formel vist nedenfor, ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 165 ved anvendelse av passende alkohol i fremstillingene 160, 162, 163, 164.

Fremstilling 170 5 - klor- 1 -( 2- etoks yetvD- 7-( pyrimidin- 4- ylamino)- 1 //- pyrazol\ 4 . 3 - fiflp yrimidin- 3 - karboksylsyre

Aldehydet i fremstilling 166 (220mg, 0.63mmol) ble løst i fert-butanol (40ml) og løsningen ble behandlet med en 2M løsning av 2-metylbut-2-en i tetrahydrofuran (44 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur og ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av natriumkloritt (683mg, 7.59mmol) og natrium dihydrogen ortofosfat (699mg, 5.82mmol) i vann (8ml) i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vann (40ml) og diklormetan (40ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og fasene ble separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med diklormetan (2x40ml) og vannfasen ble surgjort til pH 3 og ekstrahert en ytterligere gang med diklormetan (2x40ml). De organiske fraksjonene ble kombinert, tørket over magnesium sulfat og konsentrert /' vakuum. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert først med diklormetan:metanol 97:3 og deretter diklormetan:metanol:eddiksyre 85:15:1 som ga tittelproduktet, 194mg.

<1>HNMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.20 (t, 3H), 3.68 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.92 (t, 2H), 8.42 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.87 (m, 1H). MS APCI+ m/z 364 [MH]<+>

Følgende forbindelser, med den generelle formel som vist nedenfor, ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 170 ved anvendelse av passende aldehyd i fremstillingene 165, 167, 168, 169.

Fremstilling 175

Etyl 5- klor- 1 -( 2- etoksvetvl)- 7-( 4- metvlpvridin- 2- vlamino)- l//- pvrazol[ 4, 3- finpyrimidin-3- karboksylat

Karboksylsyren i fremstilling 137 (565mg, 1.5mmol) ble suspendert i l-metyl-2-pyrrolidinon (5ml) og løsningen ble behandlet med N-etyldiisopropylamin (313 uL, 1.8mmol) og N,N'-karbonyldiimidazol (364mg, 2.25mmol) og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Løsningen ble behandlet med natrium etoksid (408mg,

6.0mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble stoppet med sitronsyreløsning (5ml) og konsentrert /' vakuum. Resdiuet ble ble fordelt mellom diklormetan (lOOml) og vann (50ml) og den organiske fasen ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble triturert med etylacetat (lOml) og tørket /' vakuum som ga tittelproduktet.

<l>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 0.96 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.44 (q, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.93 (t, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.23 (d, 1H),

MS APCI+ m/z 405 [MH]<+>

Fremstilling 176

2-( dimetylamino) etvl 5 - klor- 1 -( 2- etoksvetvD- 7-( 4- metvlpvridin- 2- ylamino)- IH - pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Karboksylsyren i fremstilling 137 (282mg, 0.75mmol) ble suspendert i l-metyl-2-pyrrolidinon (2.5ml) og løsningen ble behandlet med N-etyldiisopropylamin (157uL, 0.9mmol) og N,N'-karbonyldiimidazol (182mg, 1.13mmol) og ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningen ble behandlet med 2-(dimetylamino)etanol (309uL, 3.0mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (12mg, O.lmmol) og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 50°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol:0.88 ammoniakk 100:0:0 til 90:10:1 som ga tittelproduktet, 170mg.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.08 (t, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 5.01 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 8.12 (m, 1H).

MS APCI+ m/z 448 [MH]<+>

Fremstilling 177

5 - klor- 1 -( 2- etoks vetvl)- 7-( 4- metvlpyridin- 2- ylamino)- 1 //- pyrazol [ 4, 3 - finpyrimidin- 3 - karboksamid

Karboksylsyren i fremstilling 137 (376mg, l.Ommol) ble tilsatt til en løsning av A'-[(dimetylamino)-l//-l,2,3-triazolo-[4,5-6]pyridin-l-yl-metylen]-A^-metylmetanaminium heksafluorfosfat iV-oksid (HATU, 380 mg, l.Ommol) og N-etyldiisopropylamin (lml, 5.6mmol) i N,N-dimetylformamid (15ml) Blandingen ble deretter behandlet med en mettet løsning av ammoniakk i tetrahydrofuran (600uL) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat (50ml) og vann (50ml). Vannsjiktet ble ekstrahert med etylacetat (2x50ml) og diklormetan (50ml). De organiske fraksjonene ble kombinert, tørket over magnesium sulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 100:0 til 95:5 som ga tittelproduktet.

Fremstilling 178

5- klor- l-( 2- etoksvetvn- 7-( 4- fluor- 3- metvlfenvlamino)- l//- pvrazoir4, 3- finpyrimidin- 3-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 177 ved anvendelse av karboksylsyren i fremstilling 152.

<*>H NMR (DMSO-De, 400MHz) 5: 0.96 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.93 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 9.37 (s, 1H)

MS APCI+ m/z 393 [MH]<+>

Fremstilling 179

5 - klor- 1 -( 2- etoks vetvD- 7-( 4- metvlpvridin- 2- ylamino)- 1 //- pyrazol [ 4, 3 - fiflp yrimidin- 3 - karbonitril

Amidet i fremstilling 177 (140mg, 0.37mmol) ble løst i en løsning av trifluoreddiksyreanhydrid (53uL, 0.37mmol) og pyridin (59mg, 0.75mmol) i tetrahydrofuran (5ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan som ga tittelproduktet.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 1.09 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.08 (m, 1H). MS APCI+ m/z 358 [MH]<+>

Fremstilling 180

5- klor- l-( 2- etoksvetvn- 7-( 4- fluor- 3- metvlfenvlamino)- l//- pvrazoir4, 3- finpyrimidin- 3-karbonitril

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 179 ved anvendelse av amidet i fremstilling 178.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 1.19 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.68 (q, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.56 (m, 2H), 9.37 (s, 1H). MS ES+ m/z 397 [MNa]<+>

Fremstilling 181

5- klor- 1 -( 2- etoksvetvn- A^- hvdroksv- 7-( 4- metvlpvridin- 2- vlamino)- l//- pyrazol[ 4, 3 - finpyrimidin- 3- karboksamidin

Nitrilet i fremstilling 179 (lOOmg, 0.28mmol) ble løst i en løsning av hydroksylamin (23mg, 0.34mmol) i etanol (2ml) og løsningen ble behandlet med 5M vandig løsning av natrium hydroksid (68uL, 0.34mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 50°C i 18 timer og deretter konsentrert /' vakuum som ga tittelproduktet.

*H NMR (DMSO-De, 400MHz) 5: 1.02 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.20 (m, 1H). MS ES+ m/z 358 [MH]<+>

Fremstilling 182

5- klor- l-( 2- etoksvetvn- 7-( 4- fluor- 3- metvlfenvlamino)- A^- hvdroksv- l//- pvrazol[ 4. 3-finpyrimidin- 3- karboksamidin

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 181 ved anvendelse av nitrilet i fremstilling 180.

<*>H NMR (DMSO-De, 400MHz) 8: 0.95 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 3.79 (m, 2H), 4.88 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.50 (m, 2H), 9.30 (m, 1H), 9.95 (s, 1H)

MS ES- m/z 406 [M-H]-

Fremstilling 183

3-[ 5- klor- l-( 2- etoksvetvn- 7-( 4- meMpvridin- 2- vlamino)- l//- pvrazol[ 43- finpyrimidin- 3-yll- 2#- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- on

Produktet i fremstilling 181 (109mg, 0.28mmol) ble løst i en løsning av N,N-karbonyldiimidazol (49mg, 0.30mmol) i N,N-dimetylformamid (2ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet tritutert med aceton (3ml), filtrert og rekrystallisert fra acetonitril som ga tittelproduktet.

<*>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 1.00 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.95 (t, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.17 (m, 1H). MS APCI+ m/z 417 [MH]<+>

Fremstilling 184

3-[ 5- klor- l-( 2- etoksvetvn- 7-( 4- fluor- 3- metvlfenvlamino)- l//- pvrazol[ 4, 3- finpyrimidin-3 - yll- 2H - 1. 2. 4- oksadiazol- 5 - on

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 183 ved anvendelse av produktet i fremstilling 182.

Fremstilling 185

AT- r5- klor- l-( 2- etoksvetvlV3-( 2#- tefr^^ metvlpvridin- 2- vl) amin

Nitrilet i fremstilling 179 (lOOmg, 0.28mmol) ble tilsatt til en løsning av azidotributyltin (104mg, 0.32mmol) i dioksan (3ml) og reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med ytterligere azidotributyltin (104mg, 0.32mmol) og reaksjonsblandingen varmet til refluks i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med en 2M løsning av saltsyre i eter (20ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet adsorbert på silika og renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol:eddiksyre 100:0:0 til 90:10:1 som ga tittelproduktet.

*H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.11 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.64 (q, 2H), 4.05 (t, 2H), 5.09 (t, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.35 (d, 1H). MS APCI+ m/z 401 [MH]<+>

Fremstilling 186

A^- r5- klor- l-( 2- etoksvetvl)- 7-( 4- metvlpvridin- 2- vlamino)- l//- pvrazol[ 4. 3- finpvrimidin-3 - karbonyl! metansulfonamid

Karboksylsyren i fremstilling 137 (1.Og, 2.70mmol), metansulfonamid (330mg, 3.5mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (660mg, 3.5mmol) og 4-dimetylaminopyridin (390mg, 3.5mmol) ble løst i N,N-dimetylformamid (lOml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 60 timer. Ytterligere metansulfonamid (165mg, 1.7mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (330 1.7mmol) og 4-dimetylaminopyridin (195 mg 1.7mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 20 timer. Ytterligere metansulfonamid (165 1.7mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (330 mg, 1.7mmol) og 4-dimetylaminopyridin (195 mg, 1.7mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet fordelt mellom diklormetan (25ml) og vann (25ml). Den organiske fasen ble separert, vasket med vann (2x25ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Resdiuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol:eddiksyre 100:0:0 til 96:3.5:0.5. Det urene produktet ble triturert i varm etylacetat (lOml) som ga tittelproduktet, 290mg.

<*>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 0.95 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.95 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.25 (d, 1H)

MS ES- m/z 452 [M-H]"

Fremstilling 187

3-( metoksvkarbonvl)- l-[( 25)- 2- metoksvpropvll- 4- nitro- l//- pvrazol- 5- karboksvlsyre

Diisopropyl azodikarboksylat (14.9ml, 76mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av dimetyl 4-nitropyrazol-3,5-dikarboksylat (15.73g, 69mmol), (5)-(+)-2-metoksypropanol (6.8lg, 76mmol) og trifenylfosfin (19.9g, 76mmol) i tetrahydrofuran (220 ml) med røring under nitrogen, mens temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt mellom 0°C og 10°C med kjøling på isbad. Idet tilsettingen var fullstendig ble reakasjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet i form av en olje ble gjenoppløst i metanol (200ml). Kaliumhydroksid (3.88g, 69mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet suspendert i vann (50ml), og vasket med diklormetan (2xl00ml). Den vandige løsningen ble surgjort til pH 1 ved anvendelse av konsentrert saltsyre, og deretter ekstrahert med diklormetan (3xl00ml). De kombinerte organiske ekstrakter fra ekstraksjonen av den sure løsningen ble fordampet til tørrhet, tatt opp i mettet vandig natriumbikarbonat oppløsning (lOOml). Den vandige løsningen ble vasket sekvensielt med diklormetan (lOOml), og etylacetat (2xl00ml), og deretter surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3xl00ml). De kombinerte organiske ekstraktene fra ekstraksjonen av den sure løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som en gul olje.

<*>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 1.05 (d, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.85 (d, 3H), 4.45-4.70 (m, 2H).

MS APCI+ m/z 288 [MH]<+>

Fremstilling 188

2-( cvklobutvloksv) etanol

Butyllitium (2.5M i heksaner, 61 ml, 0.152mol) ble dråpevis tilsatt til en iskald løsning av cyklobutanol (10g, 0.139 mol) i tetrahydrofuran (250ml) mens reaksjonstemperaturen ble holdt under 10°C. Blandingen ble deretter rørt i ytterligere 2 timer ved 5-10°C, og en løsning av 1,3,2-dioksatiolan 2,2-dioksid (18.90g, 0.152mol) i tetrahydrofuran (50ml) ble tilsatt dråpevis mens reaksjonstemperaturen ble holdt under 15°C. Ved fullstendig tilsetting ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 3 timer ved romtemperatur, og vann (3ml) fulgt av konsentrert svovelsyre (7.5ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble forsiktig nøytralisert ved tilsetting av fast natriumkarbonat og natriumbikarbonat, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk ved romtemperatur. Residuet ble fortynnet med vann, mettet med natriumklorid tilsatt til mettethet ble oppnådd og løsningen ble deretter ekstrahert med etylacetat (4xl00ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk ved romtemperatur. Residuet i form av en orange olje ble renset med Kugelrohr destillasjon som ga tittelforbindelsen, 1. 1%. kokepunkt 70-80°C ved lOmmHg.

<1>HNMR(CDCl3,400MHz)8: 1.38-1.57 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.80-1.98 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.95 (m, 1H).

Fremstilling 189

l-[ 2-( Cvklobutvloksv) etvll- 3-( metoksvkarbonvl)- 4- nitro- l//- pyrazol- 5- karboksvlsvre

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff fra alkoholen fra fremstilling 188 og dimetyl 4-nitropyrazol-3,5-dikarboksylat ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i fremstilling 187.

*H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 1.38-1.50 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 4.78 (t, 2H), 9.68 (br s, 1H).

MS ES+ m/z 331 [MNH4]+

Fremstilling 190

2-( 2, 2- difluoretoksv) etanol

Tetra-butyl ammonium bromid (1.96g, 6.08mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av 2,2-difluoretanol (25g, 304.9mmol) i trietylamin (45ml, 322.9mmol) og blandingen ble rørt i 5 minutter. Etylenkarbonat (29.53g, 335.3mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen varmet opp til 100°C i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble deretter destillert under redusert trykk, og destillatet som inneholdt produktet ble destillert en gang til ved atmosfæretrykk for å gi tittelforbindelsen som en gul væske, 4.95g (kokepunkt 127-128X).

<J>H NMR (CDCI3,400MHz) 8: 2.04 (br s, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 5.70-6.02 (m, 1H).

Fremstilling 191

l- r2-( 2. 2- difluoretoksv) etyll- 3-(' metoksvkarbonvl)- 4- nitro- l//- pvrazol- 5- karboksvlsvre

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff, fra alkoholen fra fremstilling 190 og dimetyl 4-nitropyrazol-3,5-dikarboksylat, ved anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i fremstilling 187.

<*>H NMR (CDC13,400MHz) 8: 3.61 (m, 2H), 3.92 (m, 5H), 4.80 (t, 2H), 5.60-5.88 (m, 1H).

MS ES+ m/z 324 [MH]<+>

Fremstilling 192

3 -( metoksvkarbonylV4- nitro- 1 - r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvll - li/- pyrazol- 5-karboksvlsvre

En løsning av diisopropyl azodikarboksylat (71.9ml, 366mmol) i tetrahydrofuran (80ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av dimetyl 4-nitropyrazol-3,5-dikarboksylat (60g, 260mmol), 2,2,2-trifluoretoksyetanol (Journal of Fluorine Chemistry (1992), 59(3), 387-96), (45.2g, 314mmol) og trifenylfosfin (96.15g, 366mmol) i tetrahydrofuran (650ml) med røring under nitrogen, mens temperaturen ble holdt mellom 0°C og 10°C med kjøling på et isbad. Etter fullstendig tilsetting ble blandingen varmet opp til romtemperatur og rørt i 2 dager. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble løst i metanol (800ml) og avkjølt til 0°C. En løsning av kalium hydroksid (16.16g, 288mmol) i metanol (200ml) ble tilsatt ved 0°C og reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 16 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom vann (600ml) og etylacetat (600ml). Vannsjiktet ble vasket med etylacetat (2 x 200ml) og vannfasen ble deretter surgjort med saltsyre til pH 1. Den vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 400ml), og de kombinerte ekstraktene ble tørket over natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk som ga et fargeløst fast stoff (52.86g, 59%). Produktet var en blanding av 3 -metoksykarbonyl-4-nitro-1 -(2,2,2-trifluoretoksy)etylpyrazol-5 -karboksylsyre (hovedforbindelse) og 5-metoksykarbonyl-4-nitro-l-(2,2,2-trifluoretoksy)etylpyrazol-3-karboksylsyre (mindre forbindelse) og ble anvendt direkte i neste trinn.

<l>H NMR (CDC13,400MHz) 8: 3.77 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.84 (t, 2H).

Fremstilling 193

2-( 3, 3, 3 - trifluorpropoksy) etanol

n-butyl lithium (39ml, 2.5M i heksaner, 97.5mmol) ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt løsning av 3,3,3-trifluorpropan-l-ol (10g, 87.7mmol) i tetrahydrofuran (130ml), mens temperaturen ble holdt under 5°C, og etter fullstendig tilsetting ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 1 time ved 0°C.

En løsning av 1,3,2-dioksatiolan 2,2-dioksid (11.97g, 96.5mmol) i tetrahydrofuran (35ml) ble deretter dråpevis tilsatt mens den indre temperatur ble holdt under 5°C, og etter fullstendig tilsetting ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann (2ml) fulgt av konsentrert svovelsyre (5ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 6 timer ved romtemperatur. Blandingen ble nøytralisert ved tilsetting av natriumkarbonat, og deretter fortynnet med vann (20ml) og det resulterende faste stoffet filtrert fra og vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet suspendert i saltvann og ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet i form av en gummi ble destillert under vakuum som ga tittelforbindelsen en fargeløs væske, 6.75g (kokepunkt 57-80°C).

<*>H NMR (CDCI3,400 MHz) 5: 2.38 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.69 (m, 4H).

Fremstilling 194

3 -( metoksvkarbonvl)- 4- nitro- 1 - f2-( 3, 3, 3 - trifluorpropoksv) etyll - li/- pvrazol- 5-karboksvlsvre

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff fra alkoholen fra fremstilling 193 og dimetyl 4-nitropyrazol-3,5-dikarboksylat, ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 187.

<*>H NMR (CDCI3,400 MHz) 8: 2.39 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.69 (t, 2H).

MS ES+m/z356 [MH]+

Fremstilling 195

2-( 3- fluorpropoksv) etanol

Tittelforbindelsen was obtained i 71% yield, from 3-fluorpropan-l-ol og 1,3,2-dioksathiolane 2,2-dioksid, following a similar procedure til that described i fremstilling 193.

<*>H NMR (CDCI3,400 MHz) 5: 1.96 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.50 (dd, 1H), 4.62 (dd, 1H).

Fremstilling 196

l-[ 2-( 3- fluorpropoksv) etvll- 3-( metoksvkarbonyl)- 4- nitro- l//- pvrazol- 5- karboksvlsvre

Tittelforbindelsen ble oppnådd i 92% utbytte fra dimetyl 4-nitropyrazol-3,5-dikarboksylat og alkoholen fra fremstilling 195 ved å følge tilsvarende fremgangsmåte som den i fremstilling 187.

<*>H NMR (CDC13,400 MHz) 8: 1.81-1.95 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.82 (m, 2H).

MS ES+ m/z 320 [MH]<+>

Fremstilling 197

Metyl 5-( aminokarbonvl)- l-[( 25)- 2- metoksvpropvll- 4- nitro- l//- pyrazol- 3- karboksvlat

Oksalyl klorid (6.83ml, 78.3mmol) ble tilsatt til en løsning av syren fra fremstilling 187 (15g, 52.2mmol) i diklormetan (250ml) at 0°C. N,N-dimetylformamid (0.15ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Tic analyse (diklormetan:metanol:0.88 ammoniakk, 95:5:1) viste utgangsmaterialet som var igjen slik at ytterligere oksalylklorid (0.91ml, lOmmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjons-blandingne ble rørt i ytterligere 18 timer ved romtemperatur. Løsningen ble fordampet under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (250ml). Løsningen ble avkjølt til 0°C, 0.88 ammoniakk (20ml) tilsatt dråpevis og idet tilsettingen var fullstendig ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet fordelt mellom diklormetan (200ml) og vann (50ml) og sjiktene separert. Den vandige løsningen ble ekstrahert med ytterligere diklormetan (200ml), de organiske løsningene kombinert, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.

*H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 1.25 (d, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.40-4.50 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).

MS APCI+m/z 287 [MH]<+>

Fremstilling 198

Metyl 5-( aminokarbonvl)- l-[ 2-( cvklobutvloksv) etvll- 4- nitro- l//- pvrazol- 3- karboksylat

En løsning av oksalyl klorid (6.71 ml, 76.7mmol) i diklormetan (30ml) ble sakte tilsatt til en løsning av syren fra fremstilling 189 (20g, 63.9mmol) og N,N-dimetylformamid (0.28ml) i diklormetan (140ml) med røring og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet azeotropisk behandlet med diklormetan (4x200ml) som ga en orange olje som ble tørket i vakuum. Residuet ble løst i tetrahydrofuran (170ml), løsningen avkjølt til -78°C og konsentrert vandig ammoniakk (23.2 ml, 0.42mol) ble tilsatt dråpevis. Etter ferdig tilsetting ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 2 timer ved -78°C. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av overskudd 6N saltsyre (17ml) ved -78°C. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og tetrahydrofuran ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende vandige suspensjonen ble filtrert og det resulterende faste stoffet vasket med mettet natriumbikarbonat løsning (2x50ml). Det faste stoffet ble deretter vasket med vann til filtratet var nøytralt og deretter tørket /' vakuum.

Dt faste stoffet ble rørt i 1 time i en løsning av eter:metanol (10:1 i forhold til volum, ved 5ml/g fast stoff), og deretter filtrert og tørket. Det faste stoffet ble deretter rørt i en løsning av eter:metanol (5:1 i forhold til volum, 5ml/g solid), filtrert og tørket /' vakuum som ga tittelforbindelsen, 10.34g.

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 1.41-1.82 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.60 (t, 2H), 6.06 (br s, 1H), 7.54 (br s, 1H).

MS ES+ m/z 330 [MNH4]<+>

Fremstilling 199

Metyl 5-( aminokarbonvl)- 4- nitro- l-[ 2-( 2, 2, 2- trifluoretoksv) etvll- l//- pyrazol- 3-karboksylat

Karboksylsyren fra fremstilling 192 (70. Og, 204mmol) ble løst i blandingen av diklormetan (lOOOml) og N,N-dimetylformamid (lml) under nitrogen ved 20°C. Oksalylklorid (25ml, 366mmol) ble tilatt dråpevis ved røring. Blandingen ble rørt i 16 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Tre porsjoner av diklormetan (200ml) ble tilsatt og blandingen ble fordampet sekvensielt for å fjerne overskudd oksalyl klorid. Residuet ble løst i tetrahydrofuran (lOOOml) og avkjølt til -78°C. Konsentrert vandig 0.88 ammoniakk (70ml) ble tilsatt dråpevis mens temperaturen på blandingen ble holdt ved -78°C. Etter fullstendig tilsetting ble blandingen rørt i 1 time og deretter ble overskudd saltsyre tilsatt ved -78°C (for å gi pH 1). Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og løsemidlet fjernet under redusert trykk. Det resulterende kremfargede faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann (3 x lOOml) for å gi et fargeløst fast stoff (47.01 g). Triturering av det faste stoffet med en blanding av dietyl eter og metanol (20:1, 20ml/g) ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (40.Og, 61%).

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 3.78 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.76 (t, 2H), 5.91 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H).

Fremstilling 200

Metyl 5-( aminokarbonvl)- l-[ 2-( 2, 2- difluoretoksv) etyll- 4- nitro- l//- pvrazol- 3-karboksylat

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff fra forbindelsen fra fremstilling 191, ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 199.

<*>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.63 (m, 2H), 3.85 (m, 5H), 4.39 (t, 2H), 5.84-6.19 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).

MS ES+ m/z 323 [MH]<+>

Fremstilling 201

Metyl 5-( aminokarbonyl)- 4- nitro- 1 -[ 2-( 3, 3, 3- trifluorpropoksv) etvll- li/- pyrazol- 3-karboksylat

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff fra syren fra fremstilling 194, ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i fremstilling 199.

<*>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 2.43 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.28 (m, 2H), 8.38 (m, 2H).

MS ES- m/z 353 [M-H]"

Fremstilling 202

Metyl 5-( aminokarbonyl)- l-[ 2-( 3- fluorpropoksv) etvl1- 4- nitro- l//- pvrazol- 3- karboksvlat

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff fra syren fra fremstilling 196, ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte med den som er beskrevet i fremstilling 199.

<*>H NMR (CDC13,400 MHz) 8: 1.83-1.99 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.70 (t, 2H).

MS APCI+ 319 [MH]<+>

Fremstilling 203

Metyl 4- amino- 5-( aminokarbonvl)- l-[( 25)- 2- metoksvpropvl1- l//- pyrazol- 3- karboksvlat

En løsning av forbindelsen fra fremstilling 197 (7.lg, 25mmol) og palladiumhydroksid (500mg) i metanol (200ml) ble varmet opp til forsiktig refluks, og deretter ble ammoniumformat (5.95g, 94mmol) tilsatt porsjonsvis (forsiktig eksoterm). Idet tilsettingen var fullstendig ble reaksjonsblandingen rørt under refluks i 18 timer under nitrogen. Den avkjølte blandingen ble filtrert gjennom Arbocel®, og filtratet fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som en gul olje, 5.4g.

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 8 : 1.25 (d, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 4.21-4.50 (m, 2H).

MS APCI+ m/z 279 [MNa]<+>

Fremstilling 204

Metyl 4- amino- 5-( aminokarbonvl)- l-[ 2-( cvklobutvloksv) etyll- l//- pvrazol- 3-karboksylat

En løsning av forbindelsen fra fremstilling 198 (10.34g, 33mmol) i metanol (400ml) ble hydrogenert over 10% palladium på gull (Degussa 101 type, 2.lg) ved 50psi H2og 50°C i 5 timer. Løsningen ble filtrert gjennom Arbocel® filtreringshjelpemiddel. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, som ga tittelforbindelsen som en fargeløs væske, 9.32g.

<J>HNMR(CDC13, 400MHz) 5 : 1.39-1.52 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.90 (m, 4H), 4.32-4.70 (m, 2H).

MS ES+ m/z 305 [MNa]<+>

Fremstilling 205

Metyl 4- amino- 5-( aminokarbonvl)- l-[ 2-( 2, 2- difluoretoksv) etvll- l//- pyrazol- 3-karboksylat

En blanding av forbindelsen fra fremstilling 200 (4.83g, 15mmol) og 10% palladium på kull (1.2g) i metanol (250ml) ble hydrogenert ved 3 bar hydrogen og romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble varmet opp til 50°C, filtrert gjennom Arbocel®, vasket inngående med varm metanol (500ml). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet azeotropisk destillert med acetonitril som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 3.8g.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 5: 3.68 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.03 (t, 2H), 4.61 (t, 2H), 5.61-5.96 (m, 1H), 6.20-6.39 (br s, 2H).

MS ES+ m/z 293 [MH]<+>

Fremstilling 206

Metyl 4- amino- 5-( aminokarbonvl)- l-[ 2-( 2, 2, 2- trifluoretoksv) etvll- l//- pyrazol- 3-karboksylat

En løsning av forbindelsen fra fremstilling 199 (40. Og, 118mmol) i metanol (640ml) ble hydrogenert over 10% palladium på kull (lO.Og) ved 3 bar og 50°C i 3 timer. Den varme løsningen ble filtrert gjennom Arbocel® filtreringshjelpemiddel og filterkaken ble vasket med diklormetan. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble holdt under vakuum over natten ved romtemperatur for å gi tittelproduktet som et off-white fast stoff, (34.2g, 94%).

<*>H NMR (CDC13, 400MHz) 5: 3.80 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 6.29 (br s, 2H).

Fremstilling 207

Metyl 4- amino- 5 -( aminokarbonyl)- 1 - [ 2-( 3. 3. 3 - trifluorpropoksv) etvll - lH - v vrazol- 3 - karboksylat

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et off-white fast stoff fra forbindelsen fra fremstilling 201 ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte med den som er beskrevet i fremstilling 205.

<l>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8: 2.41 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.49 (t, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.40 (s, 2H).

MS APCI+ m/z 325 [MH]<+>

Fremstilling 208

Metyl 4- amino- 5-( aminokarbonyl)- l-[ 2-( 3- lfuorpropoksv) etvll- l//- pvrazol- 3-karboksvlat

Tittelforbindelsen ble fremstilt i kvantitativt utbytte fra forbindelsen fra fremstilling 202, ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 206.

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 1.83-1.99 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.95 (m, 5H), 4.38 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.58 (m, 2H).

Fremstilling 209

Metyl l-[( 25)- 2- metoksvpropvll- 5, 7- diokso- 4, 5, 6, 7- tetrahvdro- l//- pyrazol[ 4, 3-d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

En blanding av aminet fra fremstilling 203 (2.7g, 9.7mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (1.89g, 11.7mmol) i N,N-dimetylformamid (80ml) ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet løst i aceton. Blandingen ble lydbehandlet i 30 minutter, og det resulterende presipitatet filtrert fra og tørket. Filtratet ble lydbehandlet igjen, presipitatet ble filtrert, tørket og kombinert som ga tittelforbindelsen, 740mg.

*H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 5: 1.05 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.40, 4.60 (2xm, 2H).

MS APCI+ 305 [MNa]<+>

Fremstilling 210

Metyl l-[ 2-( cvklobutvloksv) etvll- 5, 7- diokso- 4, 5, 6, 7- tetrahvdro- l//- pyrazol[ 4, 3-d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

En løsning av amidet fra fremstilling 204 (9.32g, 33mmol) i acetonitril (70ml) ble tilsatt dråpevis til en reflukserende løsning av l,l'-karbonyldiimidazol (13.38g, 82.5mmol) i acetonitril (230ml). Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i ytterligere 18 timer under refluks, og deretter avkjølt til 0°C. Den resulterende gule presipitatet ble filtrert fra, vasket med iskald acetonitril og tørket /' vakuum som ga tittelforbindelsen, 7.28g.

^NMRtCDCls, 400MHz) 5: 1.26-1.40 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.81 (m, 4H), 4.59 (t, 2H), 11.78 (br s, 1H), 11.38 (br s, 1H).

MS ES" m/z 307 [M-H]"

Fremstilling 211

Metyl l- r2-( 2. 2- difluoretoksv) etvl1- 5. 7- diokso- 4. 5. 6. 7- tetrahvdro- l//- pyrazoir4. 3-d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

En løsning av l,r-karbonyldiimidazol (3.16g, 19.5mmol) i acetonitril (60ml) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 3 timer til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 205 (3.8g, 13.0mmol) i acetonitril (150ml) ved røring under refluks. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt under refluks i ytterligere 3 timer og deretter avkjølt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet triturert med vann, det resulterende faste stoffet filtrert fra, vasket med vann og tørket /' vakuum som ga tittelforbindelsen et matt grått fast stoff, 3.17g.

<*>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8: 3.61 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 5.99 (m, 1H), 10.78 (bs, 1H), 11.35 (bs, 1H).

MS ES+m/z318 [MH]+

Fremstilling 212

Metyl 5. 7- diokso- l- r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvll- 4. 5. 6. 7- tetrahvdro- l//- pyrazoir4. 3-d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

En løsning av aminet fra fremstilling 206 (21.7g, 70.0mmol) i acetonitril (150ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 2 timer til en rørt løsning av l,l'-karbonyldiimidazol (17.02g, 105mmol) i reflukserende acetonitril (850ml) under nitrogen. Blandingen ble varmet opp under refluks i 2 timer, avkjølt og løsemidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med vann (150ml). Det resulterende matt gråe faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann (3 x lOOml), og tørket /' vakuum ved 80°C som ga tittelforbindelsen, 21.26g.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 3.79 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 4.77 (t, 2H), 7.87 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H).

MS ES- m/z 335 [M-H]"

Fremstilling 213

Metyl 5, 7- diokso- l-[ 2-( 3, 3, 3- trifluorpropoksv) etvl1- 4, 5, 6, 7- tetrahvdro- l//- pyrazol[ 4, 3-d\ pyrimidin- 3 - karboksylat

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et matt gult fast stoff fra forbindelsen fra fremstilling 207 og 1,1' -karbonyldiimidazol, ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte med den som er beskrevet i fremstilling 212.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 2.26 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.75 (t, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).

MS m/z 351 [MH]+

Fremstilling 214

Metyl 5. 7- diokso- l-[ 2-( 3- fluorpropoksv) etvl1- 4. 5. 6. 7- tetrahvdro- l//- pyrazol[ 4. 3-d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

En løsning av aminet fra fremstilling 208 (2.3g, 8.0mmol) i acetonitril (35ml) ble dråpevis tilsatt til en rørt løsning av 1,1'-karbonyldiimidazol (2.Og, 12.3mmol) i reflukserende acetonitril (35ml) under nitrogen. Blandingen ble deretter varmet opp under refluks i 2 timer, og avkjølt til romtemperatur. Det resulterende faste stoffet ble filtrert fra, vasket med acetonitril og filtratet fordampet under redusert trykk. Residuet ble triturert med vann, det faste stoffet filtrert fra og de to isolerte faste stoffene kombinert og tørket /' vakuum som ga tittelforbindelsen, 2.3g.

<*>H NMR (DMSO-D6,400 MHz) 5: 1.70-1.92 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.27 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.65 (m, 2H).

MS APCI+ m/z 315 [MH]<+>

Fremstilling 215

Metyl 5, 7- diklor- l-[( 25)- 2- metoksvpropvll- l//- pvrazol[ 4, 3- finpyrimidin- 3- karboksvlat

Fosforoksyklorid (3.46ml, 37.2mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 209 (700mg, 2.48mmol) og tetraetylammonium kloridhydrat (616mg, 3.72mmol) i acetonitril (8ml) og reaksjonsblandingen ble varmet opp under refluks i 24 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet azeotropisk behandlet med toluen (3x) som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.

<*>H NMR (CDC13, 400MHz) 8: 1.30 (d, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.68 (dd, 1H), 4.98 (dd, 1H).

Fremstilling 216

Metyl 5, 7- diklor- 1 -[ 2-( cvklobutyloksv) etyll- l//- pyrazol[ 4, 3- finpyrimidin- 3- karboksylat

N,N-diisopropyletylamin (3.4ml, 19.5mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 210 (2g, 6.5mmol), fosforoksyklorid (9.04ml, 97.3mmol) og tetraetylammonium klorid (2.15g, 13.0mmol) i acetonitril (25ml) og reaksjonsblandingen varmet opp til refluks i 18 timer. Tic analyse viste at utgangsmaterialet var igjen slik at fosforoksyklorid (lOml, 107mmol) ble tilsatt og reaksjonen varmet opp under refluks i ytterligere 24 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet azeotropisk behandlet med toluen (2xl00ml). Produktet ble løst i diklormetan (500ml), vasket med vann (3x200ml), tørket over magnesium sulfat og fordampet under redusert trykk. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi ved anvendelse av en Isolute® silikagel beholder og en elueringsgradient av etylacetat:pentan (20:80 til 100:0) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, l.Og.

<l>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 1.40 (m, 1H), 1.55-1.75 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 5.00 (t,2H).

Fremstilling 217

Metyl 5. 7- diklor- 1 - r2-( 2. 2- difluoretoksv) etvll- l#- pyrazoir4. 3- finpyrimidin- 3-karboksylat

Fosforoksyklorid (14ml, 148mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 211 (3.13g, 9.84mmol) og tetraetylammonium klorid (4.08g, 2.46mmol) i propionitril (50ml) og reaksjonsblandingen ble rørt under refluks i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet azeotropisk behandlet med toluen (2x). Residuet i form av et fast stoff ble triturert med pentan: eter (40ml: lOml), og det resulterende faste stoffet filtrert fra. Dette ble forhånds adsorbert på silikagel og renset med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat:pentan (34:66) som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 2.69g.

<l>H NMR (CDC13, 400MHz) 8: 3.55 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.00 (t, 2H), 5.66 (m, 1H).

Mikroanalyse funnet: C, 37.14; H, 2.85; N, 15.68. C11H10CI2F2N4O3krever C, 37.20; H, 2.84; N, 15.78%.

Fremstilling 218

Metyl 5J- diklor- l- r2-( 2, 2, 2- trifluoretoksv) etvll- l//- pvrazoir4, 3- finpvrimidin- 3-karboksylat

En blandingen av forbindelsen fra fremstilling 212 (10g, 29.8mmol), fosforoksyklorid (42ml, 447mmol) og tetraetylammonium kloridhydrat (14.8g, 89.4mmol) i propionitril (125ml) ble rørt under refluks i 8 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet azeotropisk behandlet med toluen. Produktet ble fordelt mellom diklormetan (600ml) og vann (500ml) og sjiktene separert. Den vandige løsningen ble ytterligere ekstrahert med diklormetan (2x500ml) og de kombinerte organiske løsningene ble vasket med vann (500ml) og saltvann (200ml), og deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en elueringsgradient av etylacetat:pentan (33:67 til 50:50) som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 5.4g.

<l>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 3.75 (q, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 5.05 (t, 2H).

MS APCI+ m/z 373 [M]<+>

Fremstilling 219

Metyl 5J- diklor- l-[ 2-( 3, 3, 3- trifluorpropoksv) etvll- l//- pvrazol[ 4, 3- finpyrimidin- 3-karboksylat

En blanding av forbindelsen fra fremstilling 213 (3.28g, 9.37mmol), fosforoksyklorid (13.1 ml, 140mmol) og tetraetylammonium kloridhydrat (3.88g, 23.4mmol) i propionitril (50ml) ble rørt under refluks i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet azeotropisk behandlet med toluen. Produktet ble fordelt mellom diklormetan (50ml) og vann (50ml) og sjiktene separert. Den vandige løsningen ble ytterligere ekstrahert med diklormetan (2x5 Oml) og de kombinerte organiske løsningene tørket over magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble triturert med pentan: eter, det resulterende faste stoffet filtrert fra, vasket med pentan og tørket /' vakuum som ga tittelforbindelsen som et fast stoff, 3.2g

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 2.20 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.99 (t, 2H).

MS+m/z387 [MH]+

Fremstilling 220

Metyl 5, 7- diklor- 1 - [ 2-( 3 - lfuorpropoks v) ety 11 - 1 //- pyrazol f4, 3- d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et kremfarget fast stoff i 86% utbytte, fra forbindelsen i fremstilling 214, ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 219.

<*>H NMR (CDC13,400 MHz) 8: 1.76-86 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.29 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 5.01(t, 2H).

MS APCI+ m/z 351 [MH]<+>

Fremstilling 221

Metyl 5- klor- l- r( 25,)- 2- metoksvpropvll- 7- r( 4- metvlpvridin- 2- vl) aminol- l//pyrazol [ 4. 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

En løsning av 2-amino-4-metylpyridin (850mg, 7.83mmol) i dimetylsulfoksid (7ml) ble varmet opp til 30°C, og diklorforbindelsen fra fremstilling 215 (500mg, 1.56mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 2 timer ved 30°C og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (lOOml) og ekstrahert med diklormetan (2x200ml). De kombinerte organiske løsningene ble vasket med vann (200ml), IM sitronsyreløsning (lOOml) og deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Produktet ble triturert med eter, og de faste stoffene filtrert og tørket som ga tittelforbindelsen som gule krystaller, 200mg.

<*>H NMR (DMSO-De, 400MHz) 5: 1.18 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.85 (d, 2H), 7.00 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H).

MS APCI" m/z 389 [MH]"

Fremstilling 222

Metyl 7- 1[ 4-({[ efrt- butyl( dimetvl) silvlloksv} metvl) pvridin- 2- vllamino}- 5- klor- l-( 2 - etoksyetvD- l//- pyrazol[ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

En blanding av diklorforbindelsen fra fremstilling 58 (400mg, 1.25mmol) og 4-( tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-pyridin-2-ylamin (WO 2001 017995, fremstilling 8-5)

(746mg, 3.13mmol) i diklormetan (lOml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom vann (30ml) og diklormetan (30ml), sjiktene separert og den organiske fase tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Den resulterende gule oljen ble renset med kolonnekromatografi på en Isolute® silikagel beholder ved anvendelse av en elueringsgradient av etylacetat:pentan (0:100 til 70:30) som ga tittelforbindelsen, 229mg.

<*>H NMR (MeOD-D6, 400MHz) 8: 0.06 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.99 (t, 3H), 3.48 (q, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.88 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 8.12 (m, 1H)

MS ES+ m/z 521 [MH]<+>

Fremstilling 223

Metyl 5- klor- l-( 2- propoksvetvD- 7-( pvridin- 2- vlamino)- l//- pvrazol[ 4, 3- finpyrimidin- 3-karboksvlat

En blanding av diklorforbindelsen fra fremstilling 57 (1.33g, 4mmol) og 2-aminopyridin (1.88g, 20mmol) i diklormetan (16ml) ble rørt ved 35°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (200ml), blandingen vasket med IM sitronsyreløsning (2x 50ml), tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff, 1.48g.

<l>H NMR (DMSO-D6+ 1 drop TFA-d, 400MHz) 8: 0.80 (t, 3H), 1.38 (m, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.94 (t, 2H), 7.20 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.38 (d, 1H).

MS APCI+ m/z 391 [MH]<+>

Fremstilling 224

Metyl 5- klor- 1 -[ 2-( cyklobutvloksv) etyll - 7-[( 4- metylpyridin- 2- vDaminol - 1H - pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

En blanding av diklorforbindelsen fra fremstilling 216 (l.Og, 2.90mmol) og 2-amino-4-picolin (1.57g, 14.53mmol) i diklormetan (12ml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom diklormetan (250ml) og IM sitronsyreløsning (lOOml) og sjiktene separert. Det organiske sjiktet ble vasket igjen med IM sitronsyreløsning (lOOml), vann (lOOml), og saltvann (20ml) deretter tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Produktet ble suspendert i eter (50ml), blandingen lydbehandlet og deretter filtrert og det faste stoffet tørket /' vakuum som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff, 618mg.

<l>H NMR (DMSO-D6+TFA-d, 400MHz) 8: 1.35 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.90 (m, 4H), 4.95 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.30 (d, 1H).

MS APCI+ m/z 417 [MH]<+>

Fremstilling 225

Metyl 5- klor- l- r2-( 2, 2- difluoretoksv) etvll- 7- r( 4- metvlpvridin- 2- vnaminol- l//pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et gult fast stoff i 56% utbytte fra klorforbindelsen fra fremstilling 217 og 2-amino-4-picolin (1.62g, 15mmol) ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 224.

<*>H NMR (DMSO-D6+ 1 drop TFA-d, 400MHz) 8: 2.40 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.00( t, 2H), 5.05 (t, 2H), 6.00 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.24 (d, 1H).

Fremstilling 226

Metyl 5- klor- 7- r( 4- metvlpvridin- 2- vnaminol- l- r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvll- l//pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

En blanding av klorforbindelsen fra fremstilling 218 (5.6g, 14.9mmol) og 2-amino-4-picolin (4.85g, 44.8mmol) i acetonitril (60ml) ble rørt under refluks i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med 10% vandig sitronsyreløsning (33.6ml) og blandingen ble rørt i 10 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt på is i 30 minutter, det resulterende presipitatet filtrert fra, vasket med iskald acetonitril:vann løsning (50:50 i forhold til volum, 37ml) og iskaldt vann (19ml). Det faste stoffet ble deretter tørket /' vakuum som ga tittelforbindelsen, 5.05g.

<l>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 2.38 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (m, 4H), 5.02 (br s, 2H), 6.85 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 8.04 (br s, 1H).

MS ES+ m/z 445 [MH]<+>

Fremstilling 227

Metyl 5- klor- 7- r( 3- metvlfenvl) aminol- l- r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvll- l//- pvrazoir4. 3-d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

En blanding av klorforbindelsen fra fremstilling 218 (746mg, 2mmol) og 3-metylanilin (650uL, 6mmol) i dimetylsulfoksid (8ml) ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom diklormetan (200ml) og vann (50ml), og sjiktene separert. Den organiske fasen ble vasket med IM saltsyre (20ml) og vann (2x50ml), deretter tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et hvitt stoff, 880mg.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 2.38 (s, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.90 (t, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.45 (s, 1H).

MS APCI+ m/z 444 [MH]<+>

Fremstilling 228

Metyl 5- klor- 7- r( 4- fluor- 3- metvlfenvl) aminol- l- r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv>>etvll- l//pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra klorforbindelsen i fremstilling 218 og 4-fluor-3-metylamin, ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 227.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 5: 2.30 (s, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.27 (t, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.36 (s, 1H).

MS APCI+ m/z 462 [MH]<+>

Fremstilling 229

Metyl 5- klor- 7- IY4- metylpyridin- 2- vDaminol- l- [ 2-( 3, 3, 3- trifluorpropoksv) etvll-\ H - pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fast stoff i 74% utbytte fra forbindelsen fra fremstilling 219 og 2-amino-4-picolin, ved følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 223.

<*>H NMR (DMSO-D6+ 1 drop TFA-d, 400MHz) 8: 2.41 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 5.01 (t, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.21 (d, 1H).

MS APCI+ m/z 459 [M]<+>

Fremstilling 230

Metyl 5- klor- l-[ 2-( 3- fluorpropoksv) etvll- 7-[( 4- metylpvridin- 2- yl) aminol- l//pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fast stoff i 75% utbytte fra forbindelsen i fremstilling 220 og 2-amino-4-picolin, ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 223.

<l>H NMR (DMSO-D6+ 1 drop TFA-d, 400MHz) 8: 1.68-1.82 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.85-3.89 (m, 5H), 4.21-4.36 (m, 2H), 4.99 (t, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.19 (d, 1H).

MS APCI+ m/z 423 [M]<+>

Fremstilling 231

5- Klor- l-( 2- etoksvetvl)- 7-{[ 4-( hvdroksvmetyl) pvridin- 2- vllamino}- l//- pvrazol[ 4, 3-finpvrimidin- 3- karboksvlsyre

En løsning av forbindelsen fra fremstilling 222 (229mg, 0.44mmol) i IN natrium hydroksid løsning (2.2ml) og dioksan (lOml) ble rørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble surgjort til pH 4 ved anvendelse av IN saltsyre og ekstrahert med en løsning av 10% metanol i diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff, 140mg.

<*>H NMR (DMSO-De, 400MHz) 5: 1.07 (t, 3H), 3.55 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.60 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 8.29 (m, 1H).

Fremstilling 232

5- klor- l-[ 2-( cvklobutvloksv) etvl1- 7-[( 4- metvlpvridin- 2- vl) amino1- l//- pyrazol[ 4, 3-finpvrimidin- 3- karboksvlsvre

En løsning av esteren fra fremstilling 224 (600mg, 1.44mmol) i dioksan (5ml) og IN natriumhydroksid løsning (5ml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og fortynnet med IM sitronsyreløsning (25ml). Det resulterende presipitatet ble filtrert fra, vasket med eter og tørket /' vakuum ved 50°C som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff, 566mg.

<l>H NMR (DMSO-D6+TFA-d, 400MHz) 8: 1.35 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.75 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.90 (t, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.20 (d, 1H).

MS APCI+ m/z 403 [MH]<+>

Fremstilling 233

5- klor- 7- r( 4- metvlpvridin- 2- vl) aminol- l- r2-( 2. 2. 2- trilfuoretoksv) etvll- l//- pvrazoir4. 3-finpvrimidin- 3- karboksvlsvre

En blanding av esteren fra fremstilling 226 (1.2g, 2.70mmol) og IM natriumhydroksid løsning (4.1 ml, 4.1mmol) i dioksan (17.4ml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet løst i vann (50ml). Løsningen ble vasket med diklormetan (lOml), og deretter surgjort ved anvendelse av IM sitronsyre. Det resulterende faste stoffet ble filtrert fra og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen, 925mg.

<*>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 2.50 (s, 3H), 3.32 (q, 2H), 4.07 (t, 2H), 5.06 (t, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.13 (d, 1H).

Fremstilling 234

3- ({[ fert- butvl( dimetvl) silvlloksv} metvl)- 5- klor- l-( 2- etoksvetvl)- A^-( 6- metvlpyrimidin-4- vl)- l//- pvrazol[ 4, 3- finpyrimidin- 7- amin

En løsning av 4-amino-6-metylpyrimidin (1.13g, 10.4mmol) og natrium bis(trimetylsilyl)amid (3.80g, 20.74mmol) i tetrahydrofuran (40ml) ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. En løsning av diklorforbindelsen fra fremstilling 154 (3.5g, 8.64mmol) i tetrahydrofuran (50ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1.5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet fordelt mellom diklormetan og mettet ammoniumklorid løsning og sjiktene separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk som ga et rødt fast stoff. Produktet ble renset med kolonnekromatografi ved anvendelse av en Isolute® silikagel beholder og en elueringsgradient av metanol:diklormetan (0:100 til 3:97) som ga tittelforbindelsen som et orange fast stoff, 3.7g.

*H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 5: 0.02 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 1.06 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.53 (q, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.89 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).

MS ES+ m/z 478 [MH]<+>

Fremstilling 235

{ 5- klor- l-( 2- etoksvetvl)- 7-[( 6- metylpvrimidin- 4- vl) aminol- l//- pyrazol[ 4, 3-^ pvrimidin- 3- vl} metanol

En blanding av forbindelsen fra fremstilling 234 (3.7g, 7.75mmol) og tetrabutylammonium fluorid (23.2ml, IM i tetrahydrofuran, 23.2mmol) i tetrahydrofuran (61 ml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet fordelt mellom etylacetat (lOOml) og vann (lOOml) og sjiktene separert. Den vandige løsningen ble ekstrahert med ytterligere etylacetat (2x50ml) og de kombinerte organiske løsningene ble konsentrert under redusert trykk.

Resdiuet ble renset med kolonnekromatografi ved anvendelse av en Isolute® silikagel beholder og en elueringsgradient av metanol:diklormetan (0:100 til 2:98) for å gi tittelforbindelsen, 2.6g.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.19 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.84 (t, 2H), 4.90 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H).

MS ES+ m/z 364 [MH]<+>

Fremstilling 236

5- klor- l-( 2- etoksvetvl)- 7-[( 6- metvlpvrimidin- 4- vl) aminol- l//- pvrazol[ 4. 3-^| pyrimidin-3- karbaldehyd

Dess-Martin periodinan (4.56g, 10.73mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en isavkjølt løsning av alkoholen fra fremstilling 235 (2.6g, 7.15mmol) i diklormetan (150ml) og reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. En løsning av natriumtiosulfat (7.5g, 30mmol) i vann (75ml) ble tilsatt dråpevis, fulgt av mettet natriumbikarbonat løsning (75ml) og deretter eter (75ml). Blandingen ble rørt i 15 minutter, og sjiktene separert. Den vandige løsningen ble ekstrahert med ytterligere diklormetan (2x40ml) og de kombinerte organiske løsningene ble tørket over magnesium sulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet i form av et brunt fast stoff ble renset med kolonnekromatografi ved anvendelse av en Isolute® silikagel beholder og en elueringsgradient av etylacetat:pentan (0:100 til 100:0) for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff, 1.66g.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.25 (t, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.72 (q, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.91 (t, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).

MS ES+ m/z 362 [MH]<+>

Fremstilling 237

5- klor- l-( 2- etoksvetvn- 7-[( 6- metvlpvrimidin- 4- vl) aminol- l//- pvrazol[ 4, 3-^ pyrimidin-3- karboksylsyre

2-metyl-2-buten (160ml, 0.32mol) ble tilsatt til en løsning av aldehydet fra fremstilling 236 (1.66g, 4.59mmol) i t-butanol (300ml). En løsning av natriumkloritt (4.96g, 55.1mmol) og natriumdihydrogen fosfat (5.07g, 42.2mmol) i vann (60ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter, og reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (300ml) og vann (150ml) og sjiktene separert. Det vandige sjiktet ble fordampet og det resulterende presipitatet filtrert fra og tørket /' vakuum som ga tittelforbindelsen, 1.02g.

<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8: 1.07 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.90 (t, 2H), 8.02 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H).

MS APCI+ m/z 378 [MH]<+>

Fremstilling 238

5- klor- l-( 2- etoksvetvn- 7-[(' 3- metylfenvnaminol- l//- indazol- 3- karboksvlsvre

En blanding av esteren fra fremstilling 81 (800mg, 2.06mmol) og IN natriumhydroksid løsning (5ml, 5mmol) i dioksan (3ml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet fortynnet med IM sitronsyre løsning og blandingen lydbehandlet. Det resulterende presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og eter og tørket /' vakuum som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 600mg.

<l>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 1.00 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.50 (q, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.95 (t, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 9.39 (s, 1H).

MS APCI+ m/z 376 [MH]<+>

Fremstilling 239

5- klor- l-( 2- etoksvetvn- 7-[ d- metvl- 6- okso- l, 6- dihvdropvridin- 3- vnaminol- l//- indazol-3- karboksylsyre

Forbindelsen fra fremstilling 58 (10.85g, 34mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av 3-amino-l-metyl-l,6-dihydropyridin-6-on (EP 677519) (4.6g, 37mmol) og N-etyldiisopropylamin (5.92ml, 34mmol) i dimetylsulfoksid (40ml), og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (600ml), og det resulterende faste stoffet filtrert fra, vasket med vann og tørket i vakuum, 10.8g.

En porsjon av dette faste stoffet (6.75g, 16.59mmol) ble løst i dioksan (65ml) og løsningen behandlet med IN natriumhydroksid (33ml, IM, 33mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, residuet løst i vann (120ml), vasket med diklormetan (15ml), deretter surgjort til pH 3 ved anvendelse av fast sitronsyre. Det resulterende presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann (3x20ml) og tørket /' vakuum som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff, 6.19g.

<l>H NMR (DMSO-D6, 400MHz) 8: 0.95 (t, 3H), 3.40 (q, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 4.92 (t, 2H), 6.49 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H),

MS APCI+ m/z 376 [MH]<+>

Fremstilling 240

Benzyl cvklobutylkarbamat

Benzyl klorformat (5.2ml, 36.4mmol) ble dråpevis tilsatt til en iskald løsning av cyklobutylamin (2g, 28.1mmol) i diklormetan (20ml), med røring. Trietylamin (4.7ml, 33.7mmol) ble tilsatt dråpevis til den iskalde løsningen, og idet tilsettingen var fullstendig ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur og rørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet natriumbikarbonat løsning (x2), tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan som eluent som ga tittelforbindelsen, 3.72g.

<J>H NMR (CDC13, 300MHz) 8: 1.68 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.25-7.39 (m, 5H).

MS TSP+ m/z 223.2 [MH]<+>

Fremstilling 241

N- cyklobutyl- N- metylamin hvdroklorid

En løsning av forbindelsen fra fremstilling 240 (500mg, 2.43mmol) ble dråpevis tilsatt til en iskald løsning av litium aluminiumhydrid (12.18ml, IM i tetrahydrofuran, 12.18mmol) i tetrahydrofuran (12ml), og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C, vann (0.46ml), fulgt av 15% natriumhydroksid løsning (0.46ml) og til slutt ytterligere vann (1.4ml) ble tilsatt dråpevis. Det resulterende presipitatet ble filtrert fra og vasket med eter. Filtratet ble vasket med vann og surgjort til pH 2 ved anvendelse av IM saltsyre i eter. Løsningen ble fordampet ved romtemperatur, residuet i form av en olje løst i metanolisk eter og tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen.

<*>H NMR (CDC13, 400MHz) 8: 1.78-2.04 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 9.60 (br s, 2H).

Fremstilling 242 til 244

Det passende amin (HNR<3>R<4>) (2mmol) og cesiumfluorid (lOOmg, 0.67mmol) ble tilsatt til en løsning av kloridet fra fremstilling 233 (260mg, 0.67mmol) i dimetylsulfoksid (2ml) i et Reactivial®. Reaksjonsblandingen ble deretter forseglet og varmet opp til 120°C i 18 timer. Den avkjølte løsningen ble fordelt mellom diklormetan (50ml) og vann (50ml) og sjiktene separert. Den organiske fasen ble vasket med vann (50ml), tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. De urene produktene ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan: metanol (98:2) som eluent som ga tittelforbindelsenene. Fremstilling 245 til 249

Det passende amin (HNR<3>R<4>) (2mmol) ble tilsatt til en løsning av kloridet fra fremstilling 227 eller 228 (296mg, 0.67mmol) og cesiumfluorid (lOlmg, 0.67mmol) i dimetylsulfoksid (2.5ml) i et Reactivial®. Reaksjonsblandingen ble forseglet og varmet opp til 120°C i 12 timer. Den avkjølte løsningen ble fordelt mellom diklormetan

(200ml) og vann (50ml) og sjiktene separert. Den organiske fasen ble vasket med vann (2x50ml), tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk, som ga tittelforbindelsen.

Fremstilling 250 til 258

Forbindelsene med de generelle formlene vist i tabellen nedenfor ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet for fremstillingene 245 til 249, fra forbindelsene fra fremstillingene 225, 229 og 230 og passende HNR<3>R<4>aminer.

Fremstilling 259

Metyl 1 -( 2- etoksvetvl)- 7-[( 4- metvlpvridin- 2- vl) aminol- 5- pyrrolidin- l - vl- li/pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Tittelforbindelsen ble oppnådd som en gul olje, fra kloridet fra fremstilling 72 og pyrrolidin, ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte med den beskrevet i fremstilling 245-249, unntatt at 5 eq N-etyldiisopropylamin ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og produktet ble renset med kolonnekromatografi ved anvendelse av en Isolute® silikagel beholder og diklormetan:metanol:0.88 ammoniakk (100:0:0 til 95:5:0.5) som eluent.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.05 (t, 3H), 2.02 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.90 (m, 5H), 4.80 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.50 (s, 1H).

MS APCI+ m/z 426 [MH]<+>

Fremstilling 260

Metyl 5-[ isopropvl( metvnaminol- l-[(' 25)- 2- metoksvpropvll- 7-[(' 4- metvlpvridin- 2-vl) aminol- l//- pyrazol[ 4, 3- ifnpyrimidin- 3- karboksvlat

En blanding av kloridet fra fremstilling 221 (1 lOmg, 0.28mmol), N-etyldiisopropylamin (0.25ml, 1.40mmol), N-metylisopropylamin (0.15ml, 1.40mmol) og tetraetylammonium fluorid (37mg, 0.28mmol) i l-metyl-2-pyrrolidinon (lml) ble varmet opp i en Reactivial® ved 120°C i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet fordelt mellom diklormetan (50ml) og vann (50ml) og sjiktene separert. Vannfasen ble ekstrahert med ytterligere diklormetan (50ml), og de kombinerte organiske løsningene ble vasket med vann (lOOml) tørket over magnesium sulfat og fordampet under redusert trykk. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi ved anvendelse av en Isolute® silikagel beholder ved anvendelse av diklormetan som eluent for å gi tittelforbindelsen som en gul olje, 43mg.

<X>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.21 (m, 6H), 1.28 (d, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.98 (m, 4H), 4.50-4.70 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 8.18 (m, 2H).

MS APCI+ m/z 428 [MH]<+>

Fremstilling 261

5- klor- 7- IY 4- metvlpvridin- 2- yl) aminol- iV-( metylsulfonylV 1 -\ 2 -( 2. 2. 2-trifluoretoksv) etyll - l//- pyrazol[ 4. 3 - fiH pyrimidin- 3 - karboksamid

En blanding av syren fra fremstilling 233 (300mg, 0.70mmol), metansulfonamid (87mg, 0.91mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (175mg, 0.91mmol) og 4-dimetylamino pyridin (102mg, 0.91mmol) i N,N-dimetylformamid (3ml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Tic analysen viste at utgangsmateriale var igjen så uytterligere metansulfonamid (43mg, 0.45mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3- etylkarbodiimid hydroklorid (87mg, 0.45mmol) og 4-dimetylamino pyridin (51 mg, 0.45mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom diklormetan (50ml) og vann (50ml) og sjiktene separert. Den organiske løsningen ble vasket med IN saltsyre (5ml) og vann (3x50ml) og deretter tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen, lOOmg.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 2.42 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 4.17 (t, 2H), 5.07 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.18 (d, 1H).

MS ES- m/z 506 [M-H]"

Eksempel 1

Metyl l-( 2- etoksvetvlV5-( A^- isopropvl- A^- metvlamino)- 7-(' 4- metvlpvridin- 2- vlamino)-l//- pvrazol[ 4, 3- finpvrimidin- 3- karboksvlat

Klorforbindelsen i fremstilling 72 (130mg, 0.33mmol) ble løst i dimetylsulfoksid (lml) og løsningen ble behandlet med tetraetylammonium fluorid (50mg, 0.33mmol) og N-metylisopropylamin (104uL, l.Ommol). Reaksjonsblandingen ble rørt i et ReactiVial™ ved 120°C i 18 timer før avkjøling og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (50ml) og vann (50ml) og den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 100:0 til 97:3 som ga tittelproduktet.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.18 (t, 3H), 1.24 (s, 6H), 2.40 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.80 (t, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.37 (d, 1H). MS APCI+ m/z 428 [MH]<+>

Eksempel 2

Metyl l-( 2- etoksvetvlV5-( A^- etvl- A^- metvlamino)- 7-( 4- metvlpvirdin- 2- vlamino)- l//pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Klorfobindelsen i fremstilling 72 (130mg, 0.33mmol) ble løst i dimetylsulfoksid (lml) og løsningen behandlet med tetraetylammonium fluorid (50mg, 0.33mmol) og N-metyletylamin (86uL, l.Ommol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 110°C i et ReactiVial™ i 18 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan (50ml) og vann (50ml) og den organiske fasen vasket med vann (2x3 Oml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 100:0 til 90:10 som ga tittelproduktet.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.10 (t, 3H), 1.25 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.78 (q, 2H), 3.86 (m, 5H), 4.80 (t, 2H), 6.93 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.32 (s, 1H). MS APCI+ m/z 414 [MH]+

Følgende forbindelser, med den generelle formelen vist nedenfor, ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet nedenfor for eksempel 2 ved anvendelse av det passende HNR<3>R<4>amin.

Eksempel 4 ble fremstilt ved anvendelse av tert- butyl (15',45)-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboksylat (Aldrich Chem.) som HNR<3>R<4>aminet. Før rensing med kolonnekromatografi ble det urene produktet løst i diklormetan (5ml) og løsningen behandlet med trifluoreddiksyre (5ml) ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom diklormetan (50ml) og mettet natrium hydrogenkarbonat løsning (50ml). Den organiske fasen ble separated, tørket over magnesium sulfat og konsentrert i vakuum.

Eksempel 6

Metyl l-( 2- etoksvetvlV5-( A^- isopropvl- A^- metvlamino)- 7-(' 6- metvlpvridin- 2- vlamino)-li/- pvrazoir4, 3- finpvrimidin- 3- karboksvlat

Klorforbindelsen i fremstilling 93 (200mg, 0.51mmol) ble tilsatt til en løsning av N-etyldiisopropylamin (440uL, 2.55mmol), isopropylmetylamin (260uL, 2.55mmol) og cesiumfluorid (77mg, 0.51mmol) i dimetylsulfoksid (lml) og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 120°C i et ReactiVial™ i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet tatt opp i IM sitronsyreløsning (5ml) og ekstrahert med diklormetan (3x25ml). De organiske fraksjonene ble kombinert, tørket over magnesium sulfat og konsentrert /' vakuum som ga tittelproduktet.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 1.16 (t, 3H), 1.24 (d, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.62 (q, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.77 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).

Eksempel 7

Etyl l-( 2- etoksvetvl)- 5-( A^- etvl- A^- metvlamino)- 7-(' 4- metvlpvridin- 2- vlamino)- l//pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Etylesteren fra fremstilling 175 (lOOmg, 0.25mmol) ble løst i dimetylsulfoksid (lml) og løsningen behandlet med N-metyl-etylamin (78 uL, 0.75mmol) og tetraetylammonium fluorid (37mg, 0.25mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 120°C i et ReactiVial™ i 18 timer før avkjøling. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum, residuet fordelt mellom etylacetat (50ml) og vann (50ml) og den organiske fasen tørket overmagnesium sulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:acetonitril 100:0 til 90:10. Det urene produktet ble fordelt mellom diklormetan (30ml) og mettet natrium hydrogenkarbonat løsning (lOml). Den organiske fasen ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet bøe renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol:0.88 ammoniakk 95:5:0.5 som ga tittelproduktet.

<*>H NMR (CDCI3, 400MHz) 8: 1.14 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.46 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.62 (q, 2H), 3.80 (q, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.52 (q, 2H), 4.78 (t, 2H), 6.82 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.75 (m, 1H). MS APCI+ m/z 428 [MH]<+>

Følgende forbindelser, med den generelle formel vist nedenfor, ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 7 ved anvendelse av passende HNR<3>R<4>amin.

• Eksempel 9 - Denne forbindelsen ble isolert uten rensing ved kolonnekromatografi

Eksempel 10

2-( dimetylamino) etyl 5 - dimetylamino- 1 -( 2- etoksyetyl)- 7-( 4- metvlpvridin- 2- vlamino)-l#- pvrazoir4, 3- finpvrimidin- 3- karboksvlat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 7, ved anvendelse av esteren i fremstilling 176 og en 2M løsning av dimetylamin i metanol.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.10 (t, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.60 (q, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.80 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.34 (s, 1H). MS APCI+ m/z 457 [MH]<+>

Eksempler 11 til 41

Den passende monoklorforløper (leq) ble løst i dimetylsulfoksid (1-2 mlmmol"<1>) og løsningen behandlet med passende HNR<3>R<4>amin (3 ekviv) og N-etyldiisopropylamin (3 ekviv). Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved 120°C i 18 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert /' vakuum. Residuet ble løst i diklormetan og den organiske fasen vasket med sitronsyreløsning (20ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 100:0 til 94:6 som ga det ønskede produktet.

Monoklor forløperne fra fremstillingene 135, 136, 137, 140, 141, 142, 143, 144, 146, 147, 148, 149, 170 og 171 ble anvendt.

• Eksempler 14 og 24-31 ble utført uten N-etyldiisopropylamin

• Eksempler 38-41 ble utført ved anvendelse av cesiumfluorid i stedet for N-etyldiisopropylamin

• Eksempel 12 anvender aminet fra fremstilling 4 som HNR3R4 aminet

• Eksempel 13 anvender aminet fra fremstilling 3 som HNR3R4 aminet

Eksempler 42 til 48

Monoklorforbindelsen i fremstilling 144 (99mg, 0.27mmol) ble løst i dimetylsulfoksid (3ml) og løsningen behandlet med passende HNR<3>R<4>amin (1.08mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 120°C i 18 timer før avkjøling til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann, saltvann (x2) og sitronsyre. Diklormetanfasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 100:0 til 85:15. Det urene produktet ble triturert med eter som ga det ønskede produktet.

Eksempler 49 til 74

Den passende monoklorforløper (0.266mmol) og tetraetylammonium fluorid (39.6mg, 0.266mmol) ble løst i dimetylsulfoksid (LOml) og løsningen behandlet med N-etyldiisopropylamin (230uL, 1.33mmol) og en løsning av det pssende HNR<3>R<4>aminet (1.33mmol) i dimetylsulfoksid (500uL). Reaksjonsblandingen ble plassert i et forseglet kar og ristet ved 350 rpm ved 120°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med IM sitronsyreløsning og vann. Diklormetanfasen ble deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 100:0 til 90:10 som ga det ønskede produktet.

Monoklorforløperne fra fremstillingene 137, 138, 139, 145, 150, 151, 172, 173 og 174 ble anvendt.

• Eksempel 51 ble fremstilt ved anvendelse av cyklobutyl-metyl-amin (J. Med.

Chem., 1994, 37, 3482-3491) som HNR<3>R<4>aminet.

• Eksempler 67, 68 og 69 ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol:eddiksyre 90:10:1. • Eksempler 70 og 71 ble fremstilt uten anvendelse av N-etyldiisopropylamin. Eksempel 75 3-[ l-( 2- etoksvetvl)- 5-( A^- isopropvl- A^- metvlamino)- 7-(' 4- metvlpvridin- 2- vlamino)- l//-Pvrazol[ 4, 3- finpvrimidin- 3- yll- 2//- l, 2, 4- oksadiazol- 5- on

Oksadiazolonet i fremstilling 183 (50mg, 0.12mmol) ble tilsatt til en løsning av metylisopropylamin (44mg, 0.60mmol) og N-etyldiisopropylamin (83 uL, 0.60mmol) i dimetylsulfoksid (lml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 120°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (20ml) og vasket med vann (15ml). Vannfasen ble deretter ekstrahert med etylacetat (2x20ml), surgjort med eddiksyre-løsning og ekstrahert med ytterligere etylacetat (2x20ml). De organiske fraksjonene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan: metanol:eddiksyre 100:0:0 til 97.5:2.5:0.25 som ga tittelproduktet.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.11 (t, 3H), 1.25 (d, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.83 (t, 2H), 5.16 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.25

(m, 1H)

MS ES+ m/z 454 [MH]<+>

Følgende forbindelser, med den generelle formelen vist nedenfor, ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 75 ved anvendelse av monoklorforløperen fra fremstillinger 183, 184 og 185.

Eksempel 81 l-(' 2- etoksvetvl)- 7-(' 5- fluorpvridin- 2- vlamino)- 5-(' A^- isopropvl- A^- metvlamino)- l//pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylsyre

Esteren fra fremstilling 108 (30mg, 0.07mmol) og en IM vandig løsning av natrium hydroksid (105uL, 0.105mmol) ble løst i dioksan (lml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og residuet ble behandlet med IM sitronsyreløsning (5ml) og ekstrahert med diklormetan (3x50ml). De organiske fraksjonene ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert /' vakuum. Det urene produktet ble triturert med eter og deretter filtrert, som ga tittelproduktet som et hvitt fast stoff, 27mg.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.22 (t, 3H), 1.30 (d, 6H), 3.12 (s, 3H), 3.70 (q, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.84 (t, 2H), 5.01 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.31 (d, 1H)

MS ES- m/z 416 [M-H]"

Følgende forbindelser, med den generelle formel vist nedenfor, ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 81 ved anvendelse av passende ester i fremstillingene 103, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134 og eksempel 6.

Eksempel 110 l-( 2- etoksvetvl)- 5-( A^- isopropvl- A^- metvlaminoV7-(' 4- metvlpvirdin- 2- vlarnino)- l//pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylsyre

Esteren fra fremstilling 121 (219mg, 0.51mmol) ble løst i en løsning av IM vandig natriumhydroksid løsning (3ml) i dioksan (1.5ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med IM sitronsyreløsning (50ml) og blandingen ble vasket med diklormetan (3xl00ml). De kombinerte diklormetan ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 100:0 til 92:8 som ga tittelproduktet som en gul olje, 80mg (38%).

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.12 (t, 3H), 1.30 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.18 (d, 1H). MS APCI- m/z 412 [M-H]"

Eksempel 111

l-( 2- isopropoksvetvl)- 5-( A^- isopropvl- A^- metvlamino)- 7-( 4- metylpvridin- 2- vlamino)-li/- Pvrazoir4, 3- finpvrimidin- 3- karboksvlsvre

Esteren i fremstilling 106 (140mg, 0.32mmol) ble løst i metanol (2ml) og løsningen behandlet med IM vandig natriumhydroksid løsning (640uL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer før konsentrering /' vakuum. Residuet ble løst i vann (20ml), vasket med etylacetat (lOml), surgjort med sitronsyre og ekstrahert med diklormetan (2x20ml). De organiske fraksjonene ble kombinert, tørket over magnesium sulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 100:0 til 95:5. Produktet ble triturert med eter som ga tittelproduktet som et hvitt fast stoff, 45mg.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.10 (d, 6H), 1.32 (d, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.94 (t, 2H), 4.83 (t, 2H), 5.05 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.20 (d, 1H). MS ES+m/z 428 [MH]<+>

Eksempel 112

( 2' i?)- 5-( A^- isopropvl- A^- metvlamino)- l-( 2'- metoksvpropvl)- 7-( 4- metvlpvridin- 2-ylamino)- 1 //- pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylsyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 111 ved anvendelse av esteren i fremstilling 105.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.32 (m, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.20 (d, 1H). MS APCI+ m/z 414 [MH]<+>

Eksempel 113

A^- ri-( 2- etoksvetvl)- 5-( A^- isopropvl- A^- metvlamino)- 7-(' 4- metvlpvridin- 2- vlamino)- l//pyrazol [ 4. 3 - d \ pyrimidin- 3 - karbonyl! metansulfonamid

Klorforbindelsen i fremstilling 186 (90mg, 0.20mmol), N-metyl-isopropylamin (73mg, l.Ommol), N-etyldiisopropylamin (170uL, l.Ommol) og cesiumfluorid (30mg, 0.20mmol) ble løst i dimetylsulfoksid (lml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 110°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter fortynnet med etylacetat (lOml) og vann (lOml). Den organiske fasen ble separert og vasket med vann (2xl0ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset to ganger med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan:metanol 99:1 til 97:3. Det urene produktet ble løst i etylacetat (2ml) og behandlet med pentan. Det dannede presipitatet ble filtrert fra og tørket /' vakuum som ga tittelproduktet, 42mg.

*H NMR (DMSO-D6 + CF3C02D, 400MHz) 5: 0.98 (t, 3H), 1.18 (d, 6H), 2.44 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.94 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.25 (d, 1H). MS ES- m/z 489 [M-H]"

Eksempel 114

A^-[ 5-( dimetylamino)- l-( 2- etoksvetvl)- 7-( 4- metvlpvridin- 2- vlamino)- l//- pyrazol[ 4, 3-d \ pyrimidin- 3 - karbonyl] metansulfonamid

Tittelproduktet ble fremstilt ved en tilsvarende måte med den beskrevet for eksempel 113 ved anvendelse av en 33% løsning av dimetylamin i etanol som kilden for HNR<3>R<4>aminet. 55mg av ønsket produkt ble fremstilt.

<*>H NMR (DMSO-D6+ CF3C02D, 400MHz) 8: 0.97 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 3.40 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.95 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 13.40 (s, 1H). MS ES+ m/z 485 [MNa]<+>

Eksempel 115

A^-[ l-( 2- etoksvetvl)- 5-( A^- etvl- A^- metvlamino)- 7-(' 4- metvlpvirdin- 2- vlamino)- l//pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karbonyl! metansulfonamid

Klorforbindelsen i fremstilling 186 (llOmg, 0.24mmol), N-metyl-etylamin (79mg, 1.2mmol), N-etyldiisopropylamin (210uL, 1.20mmol) og cesiumfluorid (37mg, 0.24mmol) ble løst i dimetyl sulfoksid (lml) og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 110°C i 5 timer i et ReactiVial™. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat

(lOml) og vann (lOml) og den organiske fasen separert og vasket med vann (2xl0ml). Den organiske fasen ble deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert /' vakuum. Residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel eluert med diklormetan: metanol 99:1 til 97:3 som ga tittelproduktet som et matt gult fast stoff, 66mg.

Alternativt kan eksempel 115 fremstilles ved anvendelse av karboksylsyren i eksempel 96. Karboksylsyren i eksempel 96 (l.Og, 2.50mmol), metansulfonamid (356mg, 3.75mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (l.Og, 5.2mmol) og 4-dimetylaminopyridin (305mg, 2.5mmol) ble løst i diklormetan (5ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10% vandig sitronsyre (3ml) og den organiske fasen ble separert, vasket med vann (3ml), tørket over magnesium sulfat og konsentrert /' vakuum.

<*>H NMR (DMSO-D6+ CF3C02D, 400MHz) 8: 0.99 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.93 (t, 2H), 7.16 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.26 (d, 1H). MS ES- m/z 475 [M-H]"

Eksempel 116

Metyl l-( 2- etoksvetvl)- 5-[ etvl( metvl) amino1- 7-[( 4- fluor- 3- metvlfenyl) aminol- l//pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

En blanding av kloridet fra fremstilling 92 (200mg, 0.49mmol), N-etylmetylamin (0.084ml, 0.98mmol) og N-etyldiisopropylamin (0.17ml, 0.98mmol) i dimetylsulfoksid (2ml) ble varmet opp i et Reactivial® ved 120°C i 18 timer. Dem avkjølte blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet fordelt mellom diklormetan (lOOml) og vann (lOOml) og sjiktene separert. Den vandige løsningen ble ekstrahert med ytterligere diklormetan (50ml) og de kombinerte organiske løsningene ble vasket med vann (lOOml), saltvann (50ml), tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på en Isolute® silikagel beholder ved anvendelse av diklormetan:metanol (100:0 til 95:5) som en elueringsgradient for å gi tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast stoff, 70mg.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.15 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.70 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.80 (t, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.67 (m, 1H).

MS APCI+ m/z 431 [MH]<+>

Eksempel 117

Metyl 5-( dietvlamino> 1 -( 2- etoksvetyl)- 7-[( 4- fluor- 3- metylfenvDaminol-\ H - pyrazol [ 4, 3 - d \ pyrimidin- 3 - karboksylat

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt krystallinsk fast stoff fra forbindelsen gfra fremstilling 92, etter rekrystallisasjon fra metanol, ved å følge tilsvarende fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 116.

<*>H NMR (CDC13, 400MHz) 8: 1.20 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 3.65 (m, 6H), 4.00 (m, 5H), 4.75 (t, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).

MS APCI+ m/z 445 [MH]<+>

Eksempel 118

l-( 2- etoksvetvl)- 5-[ etvl( metvl) aminol- 7-[( 3- metvlfenyl) aminol- l//- pvrazol[ 4, 3-finpvrimidin- 3- karboksvlsyre

En blanding av kloridet fra fremstilling 238 (200mg, 0.53mmol), cesiumfluorid (81 mg, 0.53mmol) og iV-etylmetylamin (0.25ml, 2.65mmol) i dimetylsulfoksid (1.5ml) ble varmet opp i et Reactivial® ved 110°C i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom diklormetan (50ml) og IN sitronsyreløsning (lOOml) og sjiktene separert. Den vandige løsningen ble ekstrahert med ytterligere diklormetan (50ml) og de kombinerte organiske løsningene ble vasket med vann (2xl00ml) og deretter saltvann (50ml). Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 150mg.

<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 1.10 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.65 (q, 2H), 3.75 (q, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.85 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (s, 1H).

MS APCI+ m/z 399 [MH]<+>

Eksempler 119 til 124

Følgende forbindelser med den generelle formel vist nedenfor:

ble fremstilt fra de korresponderende kloridforbindelsene fra fremstillingene 149, 231, 232 og 237, ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 118.

A - Produktet ble rekrystallisert fra diklormetan, deretter lydbehandlet i eter og tørket i vakuum.

Eksempel 125

5-( dietylamino)- 1 -( 2- etoksyetvl)- 7- \( 1 - metvl- 6- okso- 1, 6- dihvdropvridin- 3 - vl) aminol - li/- Pvrazoir4, 3- finpvrimidin- 3- karboksvlsvre

En blanding av klorforbindelsen fra fremstilling 239 (170mg, 0.43mmol), dietylamin

(0.18ml, 1.73mmol) og cesiumfluorid (66mg, 0.43mmol) i dimetylsulfoksid (lml) ble rørt ved 110°C i 2 timer. Ytterligere dietylamin (0.18ml, 1.73mmol) i dimetylsulfoksid (0.5ml) ble tilsatt, blandingen overført til et Reactivial® og rørt ved 110°C i ytterligere 2 timer. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med diklormetan (40ml) og vasket med

IM sitronsyreløsning (3x20ml). De kombinerte vandige løsningene ble vasket med diklormetan (20ml), deretter gjort basisk til pH 6 ved anvendelse av fast natrium bikarbonat. Denne løsningen ble ekstrahert med diklormetan (3x3 Oml) og de kombinerte organiske løsningene vasket med vann (20ml) og saltvann (20ml) og deretter tørket (ved anvendelse av en faseseparasjonsbeholder) og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende oljen ble suspendert i vann (3Oml) og blandingen lydbehandlet i 30 minutter. Det resulterende faste stoffet ble filtrert fra og tørket /' vakuum som ga tittelforbindelsen som et fast stoff.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.12 (t, 3H), 1.25 (t, 6H), 3.59 (q, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.92 (t, 2H), 4.90 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.10 (s, 1H).

MS ES- m/z 428 [M-H]-

Eksempel 126

5-[ isopropvl( metvl) aminol- 7-[( 4- metvlpyridin- 2- vl) aminol- l- r2-( 2, 2, 2-trifluoretoksv) etyll - li/- pyrazol[ 4, 3 -^ pyrimidin- 3 - karboksylsyre

En blanding av kloridet fra fremstilling 233 (75mg, 0.17mmol), N-etyldiisopropylamin (0.15ml, 0.85mmol), cesiumfluorid (26mg, 0.17mmol) og N-metylisopropylamin (0.09ml, 0.85mmol) i l-metyl-2-pyrrolidinon (lml) ble rørt ved 110°C i en Reactivial® i 4 timer.

Den avkjølte reaksjonsblandingen ble renset direkte ved anvendelse av en Fenomenex Luna Cl 8 omvendt fase silikagel kolonne og acetonitril:95% vann/5% metanol/0.1% trifluoreddiksyre (5:95 til 95:5) som elueringsgradient. Produktet ble løst i diklormetan og løsningen vasket med natriumbikarbonat løsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen, 24mg.

*H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.31 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.99 (t, 2H), 7.08 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.12 (d, 1H).

MS ES- m/z 466 [M-H]"

Eksempel 127

5-[ etyl(' metvl) amino1- 7-[(' 4- metvlpvridin- 2- vl) amino1- l-[ 2-(' 2. 2, 2- trifluoretoksv) etvl1-li/- Pvrazoir4, 3- finpvrimidin- 3- karboksvlsvre

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen fra fremstilling 233 og N-etylmetylamin,ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 126, untatt at kun 2 ekvivalenter N-etylmetylamin og N-etyldiisopropylamin ble anvendt.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.30 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.73 (q, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.98 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (d, 1H).

MS ES- m/z 452 [M-H]"

Eksempel 128

5-(dietylamino)-7-[(4-metylpyridin-2-yl)amino]-l-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-l//- pyrazol [4,3 - d[ pyrimidin-3 -karboksylsyre

En blanding av kloridet fra fremstilling 233 (lOOmg, 0.23mmol), cesiumfluorid (35mg, 0.23mmol) og dietylamin (0.07ml, 0.69mmol) i dimetylsulfoksid (lml) ble rørt ved 120°C i en Reactivial® for 18 timer.

Tic analyse viste at utgangsmateriale var igjen slik at ytterligere dietylamin (0.07ml, 0.69mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp i ytterligere 3 timer ved 135°C. Den avkjølte blandingen ble suspendert i IM sitronsyreløsning (200ml) og ekstrahert med diklormetan (3x50ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (50ml), saltvann (25ml) og tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi ved anvendelse av en silikagel Isolute® beholder og en elueringsgradient av 10% eddiksyre i metanol:diklormetan: (1:99 til 7:93). Produktet ble triturert med eter og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen som et gult pulver, 44mg.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.35 (t, 6H), 2.50 (s, 3H), 3.70 (q, 4H), 4.00 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 5.00 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.13 (d, 1H).

MS ES+m/z468 [MH]+

Eksempel 129

7- r( 4- metvbvridin- 2- vl) aminol - 5-( 2- metylpyrrolidin- 1 - yl)- 1 - \ 2 -( 2. 2. 2-trifluoretoksv) etyll - l//- pyrazol[ 4, 3 - finpvrimidin- 3 - karboksylsyre

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fast stoff i 45% utbytte fra 2-metylpyrrolidin og kloridet fra fremstilling 233, ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 128.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.38 (d, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.98 (q, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.00 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.15 (d, 1H).

MS ES+m/z480 [MH]+

Eksempel 130

5- rcvklobutvl( metvl) aminol- 7- r(' 4- metvlpvridin- 2- vnaminol- l- r2-( 2, 2, 2-trifluoretoksv) etyll - li/- pyrazoir4, 3 -^ pvrimidin- 3 - karboksylsyre

Tittelforbindelsen ble oppnådd i 42% utbytte som et gult fast stoff, fra aminet fra fremstilling 241 og klorforbindelsen fra fremstilling 233, ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 128, unntatt at 5eq N-etyldiisopropylamin også ble anvendt.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.80 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.99 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.99 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (d, 1H).

MS APCI+ m/z 480 [MH]<+>

Eksempel 131 til 133

En løsning av passende estere fra fremstillingene 240-242 (0.5mmol) i natrium hydroksid (IN, 4ml, 4mmol) og dioksan (2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet fordelt mellom diklormetan (20ml) og IM sitronsyreløsning (lOml). Sjiktene ble separert og den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsene.

Eksempel 134 l-( 2- etoksvetvl)- 7-[( 4- metvlpvridin- 2- vl) aminol- 5- pvrrolidin- l- vl- l//- pyrazol[ 4, 3-finpvrimidin- 3- karboksvlsvre

En løsning av esteren fra fremstilling 259 (50mg, 0.12mmol) i IN natrium hydroksid løsning (lml) og dioksan (0.5ml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med IM sitronsyreløsning (50ml) og ekstrahert med diklormetan (3x200ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi ved anvendelse av en Isolute® silikagel beholder og en elueringsgradient av diklormetan:metanol (100:0 til 90:10) som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff, 23mg.

<*>H NMR (CD3OD,400MHz) 8: 1.10 (t, 3H), 2.10 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.90 (t, 2H), 4.90 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 8.20 (m, 2H).

MS APCI+ m/z 412 [MH]<+>

Eksempel 135

5-[ isopropyl( metvl) aminol - 1 - [( 25)- 2- metoksvpropyll - 7- r( 4- metvlpyridin- 2- vDaminol - l//- Pvrazoir4, 3- finpvrimidin- 3- karboksvlsyre

En løsning av esteren fra fremstilling 260 (43mg, O.lmmol) i dioksan (2ml) og natrium hydroksid (IN, 4ml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet fortynnet med sitronsyreløsning (IM, 50ml). Løsningen ble ekstrahert med diklormetan (3x50ml), de kombinerte organiske løsningene vasket med natriumbikarbonat løsning (3x15ml), tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi ved anvendelse av en Isolute® silikagel beholder og en elueringsgradient av diklormetan:metanol (100:0 til 94:6) som ga en gul olje. Denne ble triturert med eter og det resulterende faste stoffet filtrert fra og tørket som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 26mg.

<X>H NMR (CD3OD,400MHz) 8: 1.30 (m, 9H), 2.42 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.10 (d, 1H).

MS APCI+ m/z 414 [MH]<+>

Eksempler 136 til 140

En løsning av passende estere fra fremstillingene 245-249 (leq) i natriumhydroksid (IN, 1.5-3eq) og dioksan (6.5-7.5 mlmmol"<1>) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet fordelt mellom diklormetan og IM sitronsyreløsning og sjiktene separert. Vannfasen ble ekstrahert med ytterligere diklormetan, de kombinerte organiske løsningene tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Produktene ble triturert med etylacetat, og de faste stoffene filtrert og tørket som ga tittelforbindelsene som hvite krystallinske faste stoffer.

Eksempler 141 til 146

Natriumhydroksid solution (IM, 3eq) ble tilsatt til en løsning av estrene fra fremstillingene 253-258 (leq) i dioksan (S.S-lO.Smlmmol"<1>), og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet fordelt mellom sitronsyre (15ml) og diklormetan (15ml). Fasene ble separert og de organiske sjiktene fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsene.

Eksempel 147

2-( dimetvlamino) etyl l-( 2- etoksvetvn- 5-[ isopropvl( metvnaminol- 7-[( 4- metvlpyridin- 2-vnaminol- l//- pvrazol[ 4, 3- ifnpvrimidin- 3- karboksvlat

En blanding av kloridet fra fremstilling 176 (160mg, 0.36mmol), cesiumfluorid (54mg, 0.36mmol) og N-metylisopropylamin (186uL, 1.79mmol) i dimetylsulfoksid (3ml) ble varmet opp til 110°C i et Reactivial® i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom diklormetan (20ml) og vann (20ml) og sjiktene separert. Den vandige løsningen ble ekstrahert ytterligere med diklormetan (20ml) og de kombinerte organiske løsningene vasket med vann (3x20ml), tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet i form av en orange olje ble renset med kolonnekromatografi ved anvendelse av en Isolute® silikagel beholder og en elueringsgradient av metanol:diklormetan (0:100 til 10:90), og deretter på omvendt fase silikagel ved anvendelse av acetonitril:vann :trifluoreddiksyre (95:5:0.1) som eluent for å gi tittelforbindelsen, 15mg.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.09 (t, 3H), 1.33 (d, 6H), 2.54 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 3.16 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.78 (t, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.04 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.14 (d, 1H).

MS m/z 485 [MH]<+>

Eksempler 148 til 164

4-dimetylaminopyridin (1.3 eq) ble tilsatt til en løsning av passende syre fra eksempler 11,14,15,17, 38, 96, 118-124, 136, 137 og 139 (leq), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (1.3eq) og passende sulfonamid (1.2-1.3eq) i diklormetan (lS-SOmlmmol"<1>) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med IM sitronsyreløsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsene.

A - urene forbindelser ble renset med kolonnekromatografi på en Isolute® silikagel beholder ved anvendelse av diklormetan:metanol som eluent.

B - ytterligere 0.5eq sulfonamid og 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt etter 18 timer, og reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 6 timer.

C - 1.5 eq l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid, 4-dimetylaminopyridine og etylsulfonamid ble anvendt.

D - forbindelsen ble isolert etter triturering med metanol.

E - 4-dimetylaminopyridin (0.5eq), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (2eq) og passende sulfonamid (2eq) ble anvendt.

Eksempler 165 til 171

4-dimetylaminopyridine (1.3 eq) ble tilsatt til en løsning av passende syre fra eksempler 20 og 131-133 (leq), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (1.3eq) og passende sulfonamid (1.2-1.3eq) i diklormetan (lS-SOmlmmol"<1>) og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble vasket med IM sitronsyre løsning (5ml), den organiske fasen separert og renset direkte med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en elueringsgradient av diklormetan:metanol (100:0 til 95:5) som ga tittelforbindelsene som gule faste stoffer.

Eksempler 172 til 177

4-dimetylaminopyridin (1.3 eq) ble tilsatt til en løsning av passende syre fra eksempler 140-145 (leq), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (1.3eq) og metansulfonamid (1.3eq) i diklormetan (^.S-lSmlmmol"<1>) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Tic analyse viste at utgangsmateriale var igjen slik at ytterligere l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (0.5eq) og metansulfonamid (0.5eq) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 18 timer.

Blandingen ble fortynnet med diklormetan og IM sitronsyreløsning, røring fortsatte i ytterligere 40 minutter, og deretter ble fasene separert. Den organiske fasen ble renset direkte med kolonnekromatografi på silikagel (ved anvendelse av et Parallel Flashmaster system) ved anvendelse av en elueringsgradient av metanol:diklormetan (0:100 til 5:95) som ga tittelforbindelsene som gule faste stoffer.

Eksempel 178 5- retvl( metvl) aminol- 7- r( 4- metvb^ trifluoretoksv) etvll - l//- pyrazol[ 4, 3 - fiH pyrimidin- 3 - karboksamid

En blanding av kloridet fra fremstilling 261 (50mg, O.lmmol), N-etyldiisopropylamin (0.05ml, 0.3mmol), N-etylmetylamin (0.026ml, 0.3mmol) og cesiumfluorid (15mg, 0. lmmol) i l-metyl-2-pyrrolidinon (lml) ble varmet opp i en Reactivial® ved 110°C i 90 minutter.

Den avkjølte reaksjonsblandingen ble renset direkte ved anvendelse av en Fenomenex Luna C18 kolonne omvendt fasekolonne og acetonitril:95% vann/5% metanol/0.1% trifluoreddiksyre (5:95 til 95:5) som elueringsgradient. Produktet ble løst i diklormetan og løsningen vasket med natriumbikarbonat løsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen, 24mg.

Alternativt kan eksempel 178 fremstilles ved fremgangsmåten i eksemplene 172-177. 4-dimetylaminopyridin (22mg, 0.20mmol) ble tilsatt til en løsning av syren fra eksempel 127 (70mg, 0.15mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (38mg, 0.20mmol) og metansulfonamid (19mg, 0.20mmol) i diklormetan (2ml) og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (20ml) og IM sitronsyre løsning (lOml), og deretter ble fasene separert. Den organiske fasen ble renset direkte ved kolonnekromatografi på silikagel (ved anvendelse av et Parallel Flashmaster system) ved anvendelse av en elueringsgradient av metanol:diklormetan (0:100 til 2:98) for å gi tittelforbindelsen som et gult fast stoff.

<*>H NMR (DMSO-D6+1 drop TFAd, 400MHz) 8: 1.19 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 4.06 (q, 2H), 4.14 (t, 2H), 5.03 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.27 (d, 1H).

MS ES- m/z 529 [M-H]"

Eksempel 179

5-[ isopropvl( metvl) aminol- 7-[( 4- metvlpvridin- 2- vl) aminol- A^-( metvlsulfonvl)- l-[ 2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etyl1 - l//- pvrazol[ 4. 3 - fiH pyrimidin- 3 - karboksamid

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra kloridet fra fremstilling 261 og N-metylisopropylamin, ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 178.

<*>H NMR (DMSO-D6+ 1 dråpe TF Ad, 400MHz) 5: 1.20 (d, 6H), 2.49 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.78 (m, 1H), 5.03 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.26 (d, 1H).

MS ES- m/z 543 [M-H]"

Eksempler 180 til 182

Natriumhydroksid løsning (IM, lml, lmmol) ble tilsatt til en løsning av passende ester fra fremstillinger 250-252 (0.33mmol) i dioksan (3ml) og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordampet under redusert trykk og blandingen fordelt mellom diklormetan (5Oml) og IM sitronsyreløsning. Sjiktene ble separert og den organiske løsningen tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Produktet ble løst i diklormetan (5ml) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (82mg, 0.43mmol), metansulfonamid (41 mg, 0.43mmol) og 4-dimetylaminopyridin (48mg, 0.43mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (lOml), IM sitron-syreløsning og blandingen ble rørt i 30 minutter. Fasene ble separert og den organiske løsningen renset direkte med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan:metanol (98:2) som eluant som ga tittelforbindelsene.

Eksempel 183 5-( dietvlamino)- 7-[( 4- metvlpvridin- 2- vl) aminol- A^-( metvlsulfonvl)- l-(' 2- propoksvetvl)-li/- Pvrazoir4. 3- finpvrimidin- 3- karboksamid

En blanding av kloridet fra fremstilling 67 (135mg, O.33mmol), cesiumfluorid (50mg, 0.33mmol) og dietylamin (103uL, lmmol) i dimetylsulfoksid (lml) ble varmet opp i et Reactivial® ved 120°C i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom diklormetan (20ml) og vann (20ml) og sjiktene separert. Den organiske fasen ble vasket med vann (2x1 Oml), tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Natriumhydroksid løsning (IM, 0.5ml, 0.5mmol) og dioksan (lml) ble tilsatt til residuet og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk og blandingen fordelt mellom diklormetan (20ml) og IM sitronsyre løsning (2ml) og vann (20ml). Sjiktene ble separert og den organiske løsningen tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Produktet ble løst i diklormetan (5ml) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (82mg, 0.43mmol), metansulfonamid (41mg, 0.43mmol) og 4-dimetylaminopyridin (48mg, 0.43mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (30ml), vasket med IM sitronsyre løsning (5ml) og tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan:metanol (100:0 til 97:3) som eluent som ga tittelforbindelsen, 75mg.

<*>H NMR (DMSO-d6+TFAd, 400MHz) 8: 0.62 (t, 3H), 1.20 (t, 6H), 1.40 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.85 (t, 2H), 4.90 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.24 (d, 1H).

MS APCI+ m/z 505 [MH]<+>

Eksempel 184

5-[ isopropvl( metvl) aminol- 7-[( 4- metvlpvridin- 2- vnaminol- A^-( metvlsulfonvlVl-( 2-propoksyetyl)- 1 //- pyrazol [ 4, 3 - finpvrimidin- 3 - karboksamid

Tittelforbindelsen ble oppnådd i 51% utbytte som et gult fast stoff fra kloridet i fremstilling 67, ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 183.

<*>H NMR (DMSO-De +1 dråpe TF Ad, 400MHz) 5: 0.62 (t, 3H), 1.18 (d, 6H), 1.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.95 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.24 (d, 1H).

MS APCI+- m/z 505 [MH]+

Eksempel 185

5-[ etvl(' metvl) aminol- l-(' 2- hvdroksvetvl)- 7-[(' 4- metvlpvridin- 2- vl) aminol- A^-( metvlsulfonvl)- l//- pvrazol[ 4. 3- finpyrimidin- 3- karboksamid

Bortribromid (IM i diklormetan, 1.95ml, 1.95mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av forbindelsen fra eksempel 119 (lOOmg, 0.22mmol) i diklormetan (5ml) avkjølt til -25°C mens temperaturen hele tiden ble holdt under -20°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -25°C i 3 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med dråpevis tilsetning av mettet natriumbikarbonat løsning til pH 7 ble oppnådd. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur, og deretter fordelt mellom vann (lOml) og diklormetan (20ml). Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff, 31mg.

<*>H NMR (CD3OD + drop TFAd, 400MHz) 8: 1.31 (t, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.76 (q, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.98 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.15 (d, 1H).

MS m/z 449 [MH]<+>

Undersøkelse

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av cyklisk guanylat monofosfat (cGMP)-spesifikk fosfodiesterase type 5 (PDE-5 inhibitorer). Foretrukne forbindelser egnet for anvendelse ifølge oppfinnelsen er potente og selektive PDE5 inhibitorer. In vitro PDE inhiberingsaktiviteter overfor cyklisk guanosin 3',5'-monofosfat (cGMP) og cyklisk adenosin 3',5'-monofosfat (cAMP) fosfodiesteraser kan bestemmes ved å måle deres IC50verdier (konsentrasjonen av forbindelser som kreves for 50% inhibering av enzymaktiviteten).

De påkrevde PDE enzymene kan isoleres fra et antall kilder, som inkluderer human corpus cavernosum, human og kanin blodplater, human hjerteventrikkel, human skjelettmuskel og bovine retina, essensielt ved en modifikasjon av fremgangsmåten til Thompson, WJ et al; Biochemistry 18(23), 5228-5237,1979, som beskrevet av Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998. Særlig kan cGMP-spesifikk PDE5 og cGMP-inhibert cAMP PDE3 oppnås fra human corpus cavernosum vev, humane blodplater og kanin blodplater; cGMP-stimulert PDE2 ble oppnådd fra human corpus cavernosum; kalsium/kalmodulin (Ca/CAM)-avhengig PDE1 fra human hjerte ventrikkel; cAMP-spesifikk PDE4 fra human skjelettmuskel; og fotoreseptor PDE6 fra bovine retina. Fosfodiesteraser 7-11 kan genereres fra fullengde humane rekombinante kloner transfektert med SF9 celler.

Undersøkelsene kan utføres enten ved anvendelse av en modifikasjon av "batch" fremgangsmåten til Thompson WJ og Appleman MM; Biochemistry 10(2),311-316, 1971, essensielt som beskrevet av Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998, eller ved anvendelse av scintillasjonsproksimitets undersøkelse for direkte deteksjon av [<3>H]-merket AMP/GMP ved anvendelse av en modifikasjon av protokollen beskrevet av Amersham plc under produkt kode TRKQ7090/7100.1 sammendrag, for scintillasjons-proksimitet undersøkelsen, ble effekten av PDE inhibitorer undersøkt ved å undersøke en fiksert mengde av enzymet under nærvær av et antall inhibitorkonsentrasjoner og lav substrat (cGMP eller cAMP i et 3:1 forhold ikke-merket i forhold til [ H]-merket i en konsentrasjon på -1/3 Km eller mindre) slik at IC50= Kt. Det endelige undersøkelses-volumet ble fylt opp til lOOul med undersøkelsesbuffer [20mM Tris-HCl pH 7.4, 5mM MgCk, 1 mg/ml bovine serum albumin]. Reaksjoner ble initiert med enzym, inkubert i 30-60 min ved 30°C for å gi <30% substrat turnover og terminert med 50ul yttrium silikat SPA perler (som inneholder 3mM av det respektive umerkede cykliske nukleotidet for PDEer 9 og 11). Platene ble forseglet en gang til og ristet i 20min, hvor-etter perlene fikk sette seg i 30min i market og deretter talt på en TopCount plateavleser (Packard, Meriden, CT). Radioaktivitetsenheter ble omdannet til % aktivitet av ikke-inhibert kontroll (100%), plottet mot inhibitorkonsentrasjon og inhibitor IC50verdier oppnådd ved anvendelse av 'Fit Curve' Microsoft Excel utvidet versjon.

Alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en aktivitet ovenfor PDE-5 på mindre enn lO.OOOnM. IC50 verdier for representative forbindelser er listet i tabellen nedenfor.

Claims

1. Forbindelse,karakterisert vedat ved formel (I)

hvori R 1 er en cyklisk gruppe valgt fra R A , R B , R C og R D, hver eventuelt er substituert med en eller flere R grupper; R er hydrogen eller C1-C2alkyl; R<3>og R<4>er hver uavhengig Ci-Cg alkyl, C2-C8alkenyl, C2-C8alkynyl eller C3-C10cykloalkyl, hver eventuelt substituert med en eller flere R O grupper, eller R TJ, som eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper, eller hydrogen; eller -NR<3>R<4>danner RF, som eventuelt er substituert med en eller flere R<10>grupper; R<5>er valgt fra -Y-C02R<15>og -Y-R<16>;

6 12 R , som kan være bundet til N eller N , er C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl eller C2-C6alkynyl, hver eventuelt substituert med C1-C6alkoksy, C1-C6haloalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<K>, R<L>og R<M>, eller R<6>er R<N>, C3-C7cykloalkyl eller C3-C7halocykloalkyl, hver eventuelt substituert med C1-C6alkoksy eller C1-C6haloalkoksy, eller R<6>er hydrogen; R<7>er halo, Ci-C6alkyl, Ci-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halocykloalkyl, fenyl, OR<12>, OC(0)<R12>, N02, NR<12>R13,NR1<2>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>eller CN; R<8>er halo, fenyl, Ci-C6alkoksyfenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R13, NR12C(0)R13, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>, CN, C3-C6cykloalkyl, R<G>eller RH, hvor minst to av disse eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper; R<9>er Ci-C6alkyl, Ci-C6haloalkyl eller C02R<12>; R<10>er halo, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halocykloalkyl, fenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R1<3>, CONR<12>R<13>, CN, okso, Ci-C6alkyl eller C1-C6haloalkyl, hvor minst to av disse eventuelt er substituert by R<11>; R<11>er fenyl, NR<12>R<13>eller NR<12>C02R<14>; R 12 og R 13 er hver uavhengig hydrogen, C1.C6 alkyl eller C1-C6haloalkyl; R<14>er Ci.C6alkyl eller Ci-C6haloalkyl; R<15>er hydrogen eller C1-C6alkyl eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt fra halo, OH, Ci-C6alkyloksy, NH2, NH(Ci-C6alkyl) og N(Ci-C6alkyl)2; R<16>er en karboksylsyre isostere valgt fra tetrazol-5-yl, 5-trifluormetyl-l,2,4-triazol-3-yl, 5-(metylsulfonyl)-l,2,4-triazol-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-yl, -S02NHR<17>og -CONHR<18>; R<17>er valgt fra d-C6 alkyl, fenyl, -CO-(Ci-C6alkyl) og -CO-fenyl; R<18>er valgt fra -S02-(Ci-C6alkyl) og -S02-fenyl; RA og RJ er hver uavhengig en C3-C10cykloalkyl eller C3-C10cykloalkenyl gruppe, hver kan være enten monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk og kan være sammensmeltet til enten (a) en monocyklisk aromatisk ring valgt fra en benzenring og en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller (b) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; R og R er hver uavhengig en fenyl eller naftyl gruppe, hvor hver kan være sammensmeltet til (a) et C5-C7cykloalkyl eller C5-C7cykloalkenyl ring, (b) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller (c) en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; R<c>, R<L>og R<N>er hver uavhengig en monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet eller delvis umettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 10 ringatomer, hvor minst en er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, som kan være sammensmeltet til en C5-C7cykloalkyl eller C5-C7cykloalkenyl gruppe eller en monocyklisk aromatisk ring valgt fra en benzenring og en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RD og R<M>er hver uavhengig en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, som ytterligere kan være sammensmeltet til (a) en andre 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; (b) C5-C7cykloalkyl eller C5-C7cykloalkenyl ring; (c) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; eller (d) en benzenring; RE, RF og R<G>er hver uavhengig en monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 10 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; R TJ er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og Y er en kovalent binding, -CH2-O-CH2-, C1-C6alkylenyl eller C3-C7cykloalkylenyl; en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller et solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er RA, som er eventuelt er substituert med en eller flere R<7>grupper; og RA er a C3-C10cykloalkyl gruppe, som kan enten være monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk, som kan være sammensmeltet til enten (a) en monocyklisk aromatisk ring valgt fra en benzenering og en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller (b) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat RA er en monocyklisk C3-C8cykloalkyl gruppe, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

4. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat RA er en monocyklisk C5-C7cykloalkyl gruppe, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

5. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat RA er cyklopentyl eller cykloheksyl, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er R, som eventuelt er substituert med en eller flere R<7>grupper, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

7. Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat R er fenyl, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er R<c>, som eventuelt er substituert med en eller flere R7 grupper, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

9. Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat R er et monocyklisk mettet eller delvis umettet ring system som inneholder mellom 3 og 8 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

10. Forbindelse ifølge krav 9,karakterisert vedat R er et monocyklisk mettet eller delvis umettet ring system som inneholder mellom 5 og 7 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

11. Forbindelse ifølge krav 10,karakterisert vedat R er et monocyklisk mettet ring system som inneholder mellom 5 og 7 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er , som eventuelt er substituert med en eller flere R grupper, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

13. Forbindelse ifølge krav 12,karakterisert vedatR<D>er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

14. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedatR<D>er en 5-leddet heteroaromatisk ring som inneholder et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og eventuelt opptil to ytterligere nitrogenatomer i ringen, eller en 6-leddet heteroaromatisk ring som inkluderer 1, 2 eller 3 nitrogenatomer eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

15. Forbindelse ifølge krav 14,karakterisert vedatR<D>er furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl eller pyrazinyl eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

16. Forbindelse ifølge krav 15,karakterisert vedatR<D>er pyrazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl eller pyrazinyl eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16,karakterisert vedat R<7>er halo, d-C6 alkyl, Ci-C6haloalkyl, OR<12>eller CONR<12>R<13>eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

18. Forbindelse ifølge krav 17,karakterisert vedat R er halo, C1-C3alkyl, C1-C3alkoksy, hydroksy eller CONH(Ci-C3alkyl), eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

19. Forbindelse ifølge krav 18,karakterisert vedat R<7>er fluor, metyl, etyl, hydroksy, metoksy, propoksy eller CONHMe, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

20. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 19,karakterisert vedat R er hydrogen eller metyl, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

21. Forbindelse ifølge krav 20,karakterisert vedat R er hydrogen, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

22. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 21,karakterisert vedat R er hydrogen, C1-C6alkyl, som eventuelt er substituert med en eller flere R 8 grupper, eller R E, som eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper; og hvori RE er en monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

23. Forbindelse ifølge krav 22,karakterisert vedat R<3>er hydrogen, C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med en eller flere R ogrupper, eller R E , som eventuelt er substituert med en eller flere R 9 grupper; og hvori R E er et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

24. Forbindelse ifølge krav 23,karakterisert vedat R er R E , som eventuelt er substituert med en eller flere R 9 grupper og hvori R E er et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer som inneholder et nitrogenatom, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

25. Forbindelse ifølge krav 24,karakterisert vedat R TJer azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

26. Forbindelse ifølge krav 23,karakterisert vedat R er o o C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med en eller flere R grupper og hvori R er halo, fenyl, Ci-C6alkoksyfenyl, OR<12>, NR<12>R13, NR<12>C02R<14>, C02R<12>, CONR<12>R13,RGeller RH, hvor minst to av disse eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

27. Forbindelse ifølge krav 26,karakterisert vedat R o er hydroksy, metoksy, metoksyfenyl, NH2, NHMe, NMe2, NHCO^Bu, NMeCO^Bu, C02H, CONHMe, R eller R , hvor minst to av disse eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

28. Forbindelse ifølge krav 27,karakterisert vedat R o er R<G>, som eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper og hvori R<G>er et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

29. Forbindelse ifølge krav 28,karakterisert vedat R<G>er et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer som inneholder et nitrogenatom og eventuelt et oksygenatom, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

30. Forbindelse ifølge krav 29,karakterisert vedat R<G>er pyrrolidinyl, piperidinyl eller morfolinyl, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

31. Forbindelse ifølge krav 27,karakterisert vedat R o er R u , som eventuelt er substituert med en eller flere R a grupper og hvori R jj er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil to nitrogenatomer, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

32. Forbindelse ifølge krav 31,karakterisert vedat R TJer pyrazolyl, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

33. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 22 til 32,karakterisert vedat R<9>er metyl eller CO^Bu, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

34. Forbindelse ifølge krav 23,karakterisert vedat R er hydrogen eller C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med en eller flere R<8>grupper, eller R er azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl, hver eventuelt substituert med en eller flere R<9>grupper, hvori R8 er hydroksy, metoksy, metoksyfenyl, NH2, NHMe, NMe2, NHCO^Bu, NMeCO^Bu, C02H, CONHMe, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl eller pyrazolyl, hvor minst fire av disse eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper og hvori R<9>er metyl eller CO^Bu, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

35. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 34,karakterisert vedat R<4>er hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl eller C2-C6alkynyl, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

36. Forbindelse ifølge krav 35,karakterisert vedat R<4>er hydrogen, C1-C6alkyl eller C1-C6haloalkyl, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

37. Forbindelse ifølge krav 36,karakterisert vedat R<4>er hydrogen, metyl eller etyl, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

38. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 21,karakterisert vedat -NR 3 R 4 danner R F, som eventuelt er substituert med en eller flere R<10>grupper og hvori RF er et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ring system som inneholder mellom 3 og 10 ringatomer som inneholder minst et nitrogenatom og eventuelt et annet atom valgt fra oksygen og svovel, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

39. Forbindelse ifølge krav 38,karakterisert vedat R er et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ring system som inneholder mellom 3 og 10 ringatomer som inneholder ett eller to nitrogenatomer og eventuelt et annet atom valgt fra oksygen og svovel, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

40. Forbindelse ifølge krav 39,karakterisert vedat R er valgt fra azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, 3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-yl, homopiperazinyl, 2,5-diazabicyklo[4.3.0]non-2-yl, 3,8-diazabicyklo[3.2.1]oct-3-yl, 3,8-diazabicyklo[3.2.1]oct-8-yl, 2,5-diazabicyklo[2.2.l]hept-2-yl, l,4-diazabicyklo[4.3.0]non-4-yl og l,4-diazabicyklo[3.2.2]non-4-yl, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

41. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 38 til 40,karakterisert vedat R<10>erhalo,OR<12>,NR<12>R<13>,NR<12>CO2<R14>,CO2R<13>, okso, C1-C6alkyl eller C1-C6haloalkyl, hvor minst to av disse eventuelt er substituert med R<11>, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

42. Forbindelse ifølge krav 41,karakterisert vedat R<10>er halo, metyl, etyl, isopropyl, hydroksy, metoksy, NH2, NHMe, NMe2, NHCC^Bu, C02H, C02<t>Bu, okso, benzyl, -CH2NH2, -CH2NHMe, CH2NMe2eller - CH2NMeC02<t>Bu, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

43. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 42,karakterisert vedat R<5>er -Y-C02R15, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

44. Forbindelse ifølge krav 43,karakterisert vedat R<15>er hydrogen eller C1-C3alkyl og Y er en kovalent binding, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

45. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 42,karakterisert vedat R<5>er -Y-R<16>, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

46. Forbindelse ifølge krav 45,karakterisert vedat R<16>er -CONHR<18>, tetrazol-5-yl eller 2,5-dihydro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-yl og Y er en kovalent binding eller en metylengruppe, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

47. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 46,karakterisert vedat R<6>er posisjonert på N<1>, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

48. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 47,karakterisert vedat R<6>er C1-C6alkyl eller C1-C6haloalkyl, hvor hver eventuelt er substituert med C1-C6alkoksy, C1-C6haloalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, RL og R<M>, eller R<6>er R<N>eller hydrogen; RJ er en C3-C7monocyklisk cykloalkyl gruppe; R<L>og R<N>er hver uavhengig et monocyklisk, mettet eller delvis umettet ringsystem som inneholder mellom 4 og 7 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og R<M>er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

49. Forbindelse ifølge krav 48,karakterisert vedat R<6>er C1-C4alkyl eller C1-C4haloalkyl, hvor hver eventuelt er substituert med C1-C4alkoksy, C1-C4haloalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<L>og R<M>, eller R<6>er R<N>eller hydrogen; RJ er cyklopropyl eller cyklobutyl; R<L>og R<N>er hver uavhengig et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder enten 5 eller 6 ringatomer, hvor minst en er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og R<M>er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

50. Forbindelse ifølge krav 49,karakterisert vedat R<6>er C1-C4alkyl eller C1-C4haloalkyl, hver eventuelt er substituert med C1-C4alkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<L>og R<M>, eller R<6>er R<N>eller hydrogen; RJ er cyklopropyl eller cyklobutyl; R<L>og R<N>er hver uavhengig et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder enten 5 eller 6 ringatomer som inneholder et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og R<M>er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder et nitrogenatom, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

51. Forbindelse ifølge krav 50,karakterisert vedat R<6>er C1-C4alkyl eller C1-C4haloalkyl, hvor hver eventuelt er substituert med C1-C4alkoksy, cyklopropyl, cyklobutyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl eller pyridinyl, eller R<6>er hydrogen eller tetrahydropyranyl, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

52. Forbindelse ifølge krav 51,karakterisert vedat R<6>er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, metoksyetyl, metoksypropyl, etoksyetyl, etoksypropyl, propoksyetyl, 2,2,2-trifluoretyl, tetrahydrofuranylmetyl, tetrahydropyranylmetyl, tetrahydropyranyl eller pyridinylmetyl, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer.

53. Forbindelse ifølge krav 1karakterisert vedat R<3>er hydrogen, C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med en eller flere R<8>grupper, eller R E , som eventuelt er substituert med en eller flere R 9 grupper; R<4>er hydrogen, C1-C6alkyl eller C1-C6haloalkyl; eller -NR<3>R<4>danner RF, som eventuelt er substituert med en eller flere R<10>grupper; R<6>er C1-C4alkyl eller C1-C4haloalkyl, hvor hver eventuelt er substituert med C1-C4alkoksy, C1-C4haloalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<L>og R<M>, eller R<6>er R<N>eller hydrogen; RA er en monocyklisk C3-C8cykloalkyl gruppe; Rer fenyl; R er et monocyklisk mettet eller delvis umettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 8 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RD er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; R TJ er et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RF er et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 10 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RJ er cyklopropyl eller cyklobutyl; R<L>og R<N>er hver uavhengig et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder enten 5 eller 6 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; R<M>er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og Y er en kovalent binding eller C1-C6alkylenyl.

54. Forbindelse ifølge krav 53,karakterisert vedat R1 er en cyklisk gruppe valgt fra R A , R B , R C og R D, hvor hver eventuelt er substituert med en eller flere R<7>grupper; R<7>er halo, Ci-C6alkyl, Ci-C6haloalkyl, OR<12>eller CONR<12>R<13>; R<8>er halo, fenyl, Ci-C6alkoksyfenyl, OR<12>, NR<12>R13, NR<12>C02R<14>, C02R<12>, CONR 12 R 13 , R G eller R H, hvor minst to av disse eventuelt er substituert med en eller flere R<9>grupper; RA er en monocyklisk C5-C7cykloalkyl gruppe; Rer fenyl; R<c>er et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 5 og 7 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RD er en 5-leddet heteroaromatisk ring som inneholder et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og eventuelt opp til to ytterligere nitrogenatomer i ringen, eller en 6-leddet heteroaromatisk ring som inkluderer 1, 2 eller 3 nitrogenatomer; R TJ er et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer som inneholder et nitrogenatom; RF er monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 10 ringatomer som inneholder minst ett nitrogenatom og eventuelt et annet atom valgt fra oksygen og svovel; R<G>er et monocyklisk mettet ringsystem som inneholder mellom 3 og 7 ringatomer, hvor minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RH er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som inneholder opptil to nitrogen atomer; og Y er en kovalent binding eller -CH2-.

55. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra: metyl 5-((15',4^-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-l-(2-etoksyetyl)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)- li/-pyrazol[4,3 - d\pyrimidin-3 -karboksylat, metyl l-(2-etoksyetyl)-5-(A^-isopropyl-A'-metylamino)-7-(6-metylpyridin-2-ylamino)-l#-pyrazol[4,3-i/]pyrimidin-3-karboksylat, etyl 1 -(2-etoksyetyl)-5-(A'-etyl-A'-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)- \ H-pyrazol [4,3 - d[ pyrimidin-3 -karboksylat,

2- (dimetylamino)etyl 5 -dimetylamino-1 -(2-etoksyetyl)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-li/-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-3-karboksylat, l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-metyl-A'-propylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, 5-(Af-isopropyl-Af-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-1 -(2-propoksy-etyl)- \ H-pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, 7-(4,6-dimetylpyridin-2-ylamino)-l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-isopropyl-A'-metyl-amino)-l//- pyrazol [4,3 - d[ pyrimidin-3 -karboksylsyre, 5-(A'-cyklobutyl-A'-metylamino)-l-(2-etoksyetyl)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, l-(2-etoksyetyl)-5-isopropylamino-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//-pyrazol[4,3-fi(|pyrimidin-3-karboksylsyre, l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-etyl-A'-metylamino)-7-(2-metoksypyrimidin-4-ylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre,

3- [l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-isopropyl-A^-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol[4,3-^pyrimidin-3-yl]-2//-l,2,4-oksadiazol-5-on, 3-[l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-etyl-A'-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol[4,3-^pyrimidin-3-yl]-2i/-l,2,4-oksadiazol-5-on, 1-(2-etoksyetyl)-7-(4-fluor-3-metylfe^ pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-etyl-A'-metylamino)-7-(4-fluor-3-metylfenylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, 7-(3,4-dimetylfenylamino)-l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-etyl-A'-metylamino)-l//-pyrazol[4,3-fi(|pyrimidin-3-karboksylsyre, l-(2-(cyklopropylmetoksy)etyl)-5-(A'-isopropyl-A'-metylamino)-7-(4-metyl-pyridin-2-ylamino)-1 //-pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, l-(2-(cyklopropylmetoksy)etyl)-5-(A'-etyl-A'-metylamino)-7-(4-metyl-pyridin-2-ylamino)-1 //-pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-isopropyl-A'-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karboksylsyre, l-(2-isopropoksyetyl)-5-(A'-isopropyl-A'-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-3-karboksylsyre, A'-[l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-isopropyl-A^-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karbonyl] metansulfonamid, A'-[l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-etyl-A'-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karbonyl] metansulfonamid, N- [5-(etyl-metyl-amino)-1 - [2-(3 -fluor-propoksy)-etyl] -7-(4-metyl-pyridin-2-ylamino)-l//-pyrazol[4,3-fi/]pyrimidin-3-karbonyl]-metansulfonamid A^-[l-[2-(3-fluor-propoksy)-etyl]-5-(isopropyl-metyl-amino)-7-(4-metyl-pyridin-2-ylamino)-1 //-pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karbonyl] -metansulfonamid A^-[5-dietylamino-l-[2-(3-fluor-propoksy)-etyl]-7-(4-metyl-pyridin-2-ylamino)-l//- pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karbonyl] -metansulfonamid A^-[5-dietylamino-l-[2-(2,2-difluor-etoksy)-etyl]-7-(4-metyl-pyridin-2-ylam pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karbonyl] -metansulfonamid N- [ 1 - [2-(2,2-difluor-etoksy)-etyl]-5-(etyl-metyl-amino)-7-(4-metyl-pyridin-2-ylamino)-l//-pyrazol[4,3-fi/]pyrimidin-3-karbonyl]-metansulfonamid, og A^-[l-[2-(2,2-difluor-etoksy)-etyl]-5-(isopropyl-metyl-amino)-7-(4-metyl-pyridin-2-ylamino)-1 //-pyrazol [4,3 - d\ pyrimidin-3 -karbonyl] -metansulfonamid, og tautomerer derav eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater av nevnte forbindelser eller tautomerer.

56. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

57. Farmasøytisk sammensetning i følge krav 56,karakterisertv e d at l-(2-etoksyetyl)-5-(metyl(propyl)amino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-karboksylsyre; eller tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer; og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

58. Farmasøytisk sammensetning i følge krav 56,karakterisertv e d at 3-(l-(2-etoksyetyl)-5-(etyl(metyl)amino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-yl)-l,2,4-oksadiazol-5(2H)-on; eller tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer; og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

59. Farmasøytisk sammensetning i følge krav 56,karakterisertv e d at l-(2-etoksyetyl)-7-(4-fluoro-3-metylfenylamino)-5-(isopropyl(metyl)amino)-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-karboksylsyre; eller tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer; og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

60. Farmasøytisk sammensetning i følge krav 56,karakterisertv e d at l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-isopropyl-A'-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-li/-p<y>razolo[4,3-^pyrimidin-3-karboksylsyre; eller tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer; og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

61. Farmasøytisk sammensetning i følge krav 56,karakterisertv e d at A'-[l-(2-etoksyetyl)-5-(A^-isopropyl-A'-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//-pyrazolo[4,3-fi/]pyrimidin-3-karbonyl]metansulfonamid; eller tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer; og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

62. Farmasøytisk sammensetning i følge krav 56,karakterisertved at A'-[l-(2-etoksyetyl)-5-(A'-etyl-A'-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//-pyrazolo[4,3-i/]pyrimidin-3-karbonyl]metansulfonamid; eller tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer; og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

63. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer for anvendelse som et medikament.

64. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer, for anvendelse ifølge krav 63 som et medikament for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra hypertensjon (som inkluderer essensiell hypertensjon, pulmonær hypertensjon, sekundær hypertensjon, isolert systolisk hypertensjon, hypertensjon assosiert med diabetes, hypertensjon assosiert med aterosklerose, og renovaskulær hypertensjon), kongestiv hjertesvikt, angina (som inkluderer stabil, ustabil og variant (Prinzmetal) angina), slag, koronar arteriesykdom, kongestiv hjertesvikt, tilstander med redusert blodkarpatens (slik som post-perkutan koronar angioplasti), perifer vaskulær sykdom, aterosklerose, nitratindusert toleranse, nitrattoleranse, diabetes, svekket glukosetoleranse, metabolittisk syndrom, fedme, seksuell dysfunksjon (som inkluderer hannkjønns erektil forstyrrelse, impotens, hunnkjønns seksuell arousal forstyrrelse, klitoris dysfunksjon, hunnkjønns hypoaktiv seksuell ønske forstyrrelse, hunnkjønns seksuell smerte forstyrrelse, hunnkjønns seksuell orgasme dysfunksjon og seksuell dysfunksjon på grunn av ryggradskade), for tidlig fødsel, pre-eklampsi, dysmenorrhea, polycystisk ovarian syndrom, benign prostata hyperplasi, blæreutstrøms obstruksjon, inkontinens, kronisk obstruktiv lungesykdom, akutt respirasjonssvikt, bronkitt, kronisk astma, allergisk astma, allergisk rinitt, gallemotilitets forstyrrelse (som inkluderer irritabelt tarmsyndrom), Kawasakis syndrom, multippel sclerose, Alzheimers sykdom, psoriasis, hudnekrose, arrdannelse, fibrose, smerte (særlig neuropatisk smerte), kreft, metastaser, skallethet, nutcracker oesophagus, anal fissur og haemorrider.

65. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55, eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av nevnte forbindelse eller tautomer, og et andre farmasøytisk aktivt middel valgt fra aspirin, angiotensin JJ reseptor antagonister (slike som losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan og eprosartan), kalsium kanalblokkere (slik som amlodipin), beta-blokkere (dvs beta-adrenergiske reseptor antagonister slike som sotalol, proporanolol, timolol, antenolol, carvedilol og metoprolol), CI1027, CCR5 reseptor antagonister, imidazoliner, sGCa'er (løselige guanylat cyklase activatorer) antihypertensive midler, diuretiske midler (slike som hydroklorthiazid, torsemid, klorthiazid, klorthalidon og amilorid), alfa adrenergiske antagonister (slik som doksazosin), ACE (angiotensin omdannende enzym) inhibitorer (slike som kinapril, enalapril, ramipril og lisinopril), aldosteron reseptor antagonister (slike som eplerenon og spironolacton), nøytrale endopeptidase inhibitorer, antidiabetiske midler (slike som insulin, sulfonylureaforbindelser (slike som glyburid, glipizid og glimepirid), glitazoner (slike som rosiglitazon og pioglitazon) og metformin), kolesterolreduserende midler (slike som atorvastatin, pravastatin, lovastatin, simvastatin, clofibrate og rosuvastatin), og alfa-2-delta ligander (slike som gabapentin, pregabalin, [(lR,5R,6S)-6-(aminometyl)bicyklo[3.2.0]hept-6-yl]eddiksyre, 3-(1 -aminometyl-cykloheksylmetyl)-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on, C-[l-(lH-tetrazol-5-ylmetyl)-cykloheptyl]-metylamin, (3S,4S)-(l-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (la,3a,5a)-(3-amino-metyl-bicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-eddiksyre, (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre, (3S,5R)-3-amino-5-metyl-heptansyre, (3S,5R)-3-amino-5-metyl-nonansyre og (3S,5R)-3-amino-5-metyl-oktansyre).

66. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er l-(2-etoksyetyl)-5-(metyl(propyl)amino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-karboksylsyre; en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller tautomer.

67. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 3-(l-(2-etoksyetyl)-5-(etyl(metyl)amino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-yl)-l,2,4-oksadiazol-5(2H)-on; en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller tautomer.

68. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatdenerl-(2-etoksyetyl)-7-(4-fluoro-3-metylfenylamino)-5-(isopropyl(metyl)amino)-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-karboksylsyre; en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller tautomer.

69. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 1-(2-etoksyetyl)-5-(A'-isopropyl-A^-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazolo[4,3-fiGpyrimidin-3-karboksylsyre; en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller tautomer.

70. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er A'-[l-(2-etoksyetyl)-5-(A7-isopropyl-A'-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-l//- pyrazolo[4,3-i/|pyrimidin-3-karbonyl]metansulfonamid; en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller tautomer.

71. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 1 Ar-[l-(2-etoksyetyl)-5-(Ar-etyl-Ar-metylamino)-7-(4-metylpyridin-2-ylam pyrazolo[4,3-^pyrimidin-3-karbonyl]metansulfonamid; en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller tautomer.