MXPA06005914A

MXPA06005914A - 5,7-diaminopirazolo [4,3-d-] pirimidinas con actividad inhibidora de la pde-5.

Info

Publication number: MXPA06005914A
Application number: MXPA06005914A
Authority: MX
Inventors: Carol Ann Winslow
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2003-11-24
Filing date: 2004-11-12
Publication date: 2006-06-27
Also published as: ATE485297T1; GEP20084528B; UY28625A1; EP1689751A1; UA81994C2; EP1689751B1; AU2004290643A1; AU2004290643B2; ZA200602899B; IL175433A; EA200600677A1; DK1689751T3; CA2546987A1; PT1689751E; JP4056015B2; SI1689751T1; PA8617701A1; KR20070026334A; AP2006003591A0; ES2351622T3

Abstract

Esta invencion se refiere a ompuestos de la formula (I) (ver formula (I)).

Description

5,7-DIAMINOPIRAZOLO [4,3-D-]PIRIMIDINAS CON ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA PDE - 5 La presente invención se refiere a una serie de 5,7-diaminopirazolo[4,3-d]pirimidinas novedosas, que son inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 específicos de guanilato monofosfato cíclico (GMPc) (de aquí en adelante denominados inhibidores de la PDE - 5) que son útiles en el tratamiento de hipertensión y otros trastornos, a procedimientos para su preparación, intermedios usados en su preparación, a composiciones que los contienen y los usos de dichos compuestos y composiciones, i) Hipertensión La presión sanguínea (BP) está definida por un número de parámetros hemodinámicos tomados o bien aisladoos o en combinación. La presión sanguínea sistólica (SBP) es la presión arterial pico alcanzada cuando el corazón se contrae. La presión sanguínea diastólica (DBP) es la presión arterial mínima alcanzada cuando el corazón se relaja. La diferencia entre la SBP y DBP se define como la presión por pulsos (PP). La hipertensión, o BP elevada, se ha definido como una SBP. de al menos 140 mm de Hg y/o una DBP de al menos 90 mm de Hg. Mediante esta definición, la frecuencia de hipertensión en países desarrollados es aproximadamente el 20% de la población adulta, alcanzando hasta aproximadamente el 60 - 70% de los que tienen 60 años o más, aunque una fracción significativa de estos sujetos hipertensos tiene BP normal cuando ésta se mide en un escenario no clínico. Sobre el 60% de esta población mayor hipertensa tiene hipertensión sistólica aislada (ISH), es decir, tienen una SBP elevada y una DBP normal. La hipertensión está asociada a un aumento de riesgo de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, fibrilación atrial, fallo cardíaco, enfermedad vascular periférica y alteración renal (Fagard, R H; Am. J. Geriatric Cardiology 11 (1), 23 - 28, 2002; Brown, M J y Haycock, S; Drugs 59 (Suppi 2), 1 - 12, 2000). La patofisioiogía. de la hipertensión es el objeto de continuo debate. Aunque está generalmente aceptado que la hipertensión es el resultado de un desequilibrio entre rendimiento cardíaco y resistencia vascular periférica, y que la mayoría de los sujetos hipertensos tienen rendimiento cardíaco anormal e incremento de la resistencia periférica hay incertidumbre sobre el parámetro que cambia primero (Beevers, G y col., BMJ 322, 912 - 916, 2001). A pesar del gran número de fármacos disponible en diversas categorías farmacológicas, incluyendo diuréticos, antagonistas alfa - adrenérgicos, antagonistas beta - adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ACE) y antagonistas de los receptores de la angiotensina, la necesidad de un tratamiento eficaz de la hipertensión todavía no está satisfecha. ii) Inhibidores de la PDE5 Las células endoteliales vasculares secretan óxido nítrico (NO). Éste actúa sobre las células de músculo liso vascular y conduce a la activación de la guanilato ciclasa y la acumulación de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). La acumulación de GMPc provoca que los músculos se relajen y que los vasos sanguíneos de dilaten. Esta dilatación reduce la resistencia vascular y de esia manera conduce a una reducción de la presión sanguínea. Ei GMPc está inactivado por la hidrólisis a 5'-monofosfato de guanos/na (GMP) mediante una fosfodiesterasa específica de GMPc. Una fosfodiesterasa importante se ha identificado como fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5). Los inhibidores de la PDE5 disminuyen la velocidad de hidrólisis de GMPc y de esta manera potencian las acciones del óxido nítrico. Los inhibidores de la PDE - 5 se han descrito en varias clases químicas, incluyendo: pirazoio[4,3-c }pinmidin-7-onas (por ejemplo, las solicitudes de patentes internacionales publicadas WO 93/06104, WO 98/49166, WO 99/54333, WO 00/24745, WO 01/27112 y WO 01/27113); pirazo!o[3,4-d]pirimidin-4-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07149); pirazolo[4,3-G]pirimidinas (por ejemplo, . la solicitud de patente internacional publicada WO 01/18004); quinazo!in-4-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095); pirido[3,2-c ]pirimidin-4-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 94/05661); purin-6-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453); hexahidro-pirazino[2', 1':6,1]pirido[3,4-ii]indol-1 ,4-dionas (por ejemplo, la solicitud internacional publicada WO 95/19978) e imidazo[5,1-r][1 ,2,4]triazinonas (por ejemplo, la solicitud internacional publicada WO 99/24433). Aunque se han sugerido como agentes para el tratamiento de afecciones relativas tales como angina, los inhibidores de la PDE - 5 no se han adoptado todavía como agentes para el tratamiento de hipertensión. Se conocen los inhibidores de la PDE - 5 para el tratamiento de disfunción eréctii masculina, por ejemplo, sildenafil, tadaiafil y vardenafil. Permanece una demanda de nuevos inhibidores de la PDE - 5, particularmente con propiedades farmacocineticas y farmacodinámicas mejoradas. Los compuestos proporcionados en esta memoria descriptiva son inhibidores potentes de la PDE5 que tienen selectividad mejorada in vitro y/o una semivida ampliada ¡n vivo. Los documentos WO 02/00660 y WO 01/18004 describen pirazoio[4,3-djpirimidinas con un efecto inhibidor de la PDE - 5, que se pueden usar para tratar trastornos del sistema cardiovascular. Según un primer aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, Rc y RD, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; R2 es hidrógeno o alquilo Ci - C2; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente alquiio C-t - C8, alquenilo C2 - C8, alquinilo C2 - C8 o cicloalquílo C3 - CÍO, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9, o hidrógeno; o -NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10; R5 se selecciona entre -Y-C02R15 e -Y-R 6; R6 que puede estar unido a N1 o N2, es alquiio C1 - C6, haloaiquiio C1 -Cs, alquenilo C2' - C6 o alquinilo C2 - Cs, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 - C6, haloalcoxi d - C6, o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, R , RL y RM, o R6 es RN, cicioalquüo C3 - C7 o halocicíoalquilo C3 - C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi Ci - C6 o haloalcoxi C1 - C6, o R6 es hidrógeno. R7 es halo, alquilo Ci - C6, haloalquilo d - C6, alquenilo C - C6, alquinilo C2 - C6, cicioalquüo C3 - C10, halocicíoalquilo C3 - do, feni!o, OR12, OC(0)R12, H02, NR12R13, NR12C(0)R13, NR12C02R , C(0)R12, C02R12, CONR12R13 o CN; Rs es halo, fenilo, alcoxi d - C6 fenilo, OR12, OC(0)R12, N02, NR12R13, NR12C(Q)R13, NR12C02R14, C(0)R12, C02R12, CONR12R13 CN, cicioalquüo C3 -C6, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9; R9 es alquilo d - C6l haloalquilo d - C6 o C02R12; R10 es halo, cicloalquilo C3 - Cío, halocicíoalquilo C3 - C10, fenilo, OR12, OC(0)R12, N02, NR 2R13, NR12C(0)R13, NR1 C02R14, C(0)R12, C02R13, CONR12R13, CN, oxo, alquilo C1 - C6 o haloalquilo d - C6, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R1 ; R11 es feniio, NR12R13 o NR 2C02R14; R 2 y R 3 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1 - C6 o haloalquilo C1 - C6; R14 es alquilo C1 - C6 o haloalquilo C1 - C6; R15 es hidrógeno o alquiio Ci - Cs opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre fenilo, halo, OH, aicoxi Ci - C6, NH2, NH(alquilo Ct - C6) y N(alquilo d - C6)2; R15 es un isóstero de ácido carboxílico seleccionado entre tetrazoI-5-ilo, 5-trifiuorometil-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 5-(metilsu!fonii)-1 ,2,4-íriazoi-3-iIo, 2,5-dihidro-5-OXO-1 ,2,4-oxadiazol-3-iio, -S02NHR17 y -CONHR18; R 7 se selecciona entre alquilo Ci - C6, fenilo, -CO-(alquilo C-, - C6) y -CO-fenilo; . R 8 se selecciona entre -S02-(a!quiio Ci - C6) y -S02-fenilo; RA y RJ son cada uno de ellos independientemente un grupo cicloalquiio C3 - C10 o cicioalqueniio C3 - C10, cada uno de los cuales puede ser o bien monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico y que puede estar condénsado a o bien- (a) un anillo aromático monocícíico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RB y RK son cada uno de ellos independientemente un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se puede condensar a (a) un anillo cicloalquiio C5 - C7 o cicioalqueniio C5 - C7, (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros conteniendo hasta tres heíeroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (c) un aniilo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Rc, RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo, de ios que al menos uno es un heteroáíomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho aniilo se puede condensar a un grupo cicloalquilo C5 - G7 o cicloalquenilo C5 - C7 o un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo de benceno y un aniilo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RD y RM son cada uno de ellos independientemente uñ anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede además condensar a (a) un segundo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; (b) un anillo cicloalquilo C5 - C7 o cicloaiqueniio C5 - C7; (c) un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o (d) un aniilo de benceno; RE, RF y RG son cada uno de eiios independientemente un sistema de anillo saturado monocíclíco o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, poiicíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en ei anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RH es un anillo heteroarornático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e Y es un enlace covalente, -CH2-0-CH2-, alquilenilo C-, - C6 o cicloalquílenilo C3 - C7; un tautómero del mismo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero. Como se usa en esta memoria descriptiva, alquilenilo indica una unidad alquil-m,n-diilo donde m y n son iguales o diferentes, tales como metileno (-CH2-), etileno (CH2-CH2-) y propano-1 ,2-diilo (-CH(CH3)-CH2-). Como se usa en esta memoria descriptiva, cicloalquílenilo indica una unidad cicloa¡qui!-m,n-diilo donde m y n son iguales o diferentes, tales como cic!opropano- , -diilo y ciclohexano- ,4-diilo. Salvo que se indique otra cosa, un grupo alquilo o alcoxi puede ser lineal o ramificado y contener entre 1. y 8 átomos de carbono, preferiblemente entre 1 y S y particularmente entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y n-butoxi. Salvo que se indique otra cosa, un grupo alquenilo o alquinilo puede ser !inea! o ramificado y contener entre 2 y 8 átomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 6 y particularmente entre 2 y 4 átomos de carbono y puede contener hasta 3 enlaces dobles o triples que pueden esíar conjugados. Los ejemplos de aiquenilo y alquinilo incluyen viniio, aíilo, butadieniio y propargilo. Salvo que se indique otra cosa, un grupo cicloalquilo o cicloaicoxi puede contener entre 3 y 10 átomos en el anillo, puede ser bien monocíclico o, cuando hay un apropiado número de átomos en el anillo, policíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y adamaníiio. Salvo que se indique otra cosa, un grupo cidoalquenilo puede contener entre 3 y 0 átomos en el anillo, puede ser bien monocíclico o, cuando hay un apropiado número de átomos en el anillo, policíclico y puede contener hasta tres dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cidoalquenilo son ciclopentenilo y, ciclohexenilo. Arilo incluye feniio, naftilo, antracenüo y fenantrenilo. Salvo que se indique otra cosa, un grupo heteroaíiciclilo contiene entre 3 y 10 átomos en el aniilo hasta 4 de los cuales pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede ser saturado o parcialmente insaturado. Los ejemplos de grupos heteroaíiciclilo son oxiranilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, pirrolidiniio, pirroliniio, imidazolidinilo, imidazolinilo, sulfolanilo, dioxolanilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pírazolinilo, pírazolidínilo, .dioxanilo, morfolinilo, ditianiio, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, tiazolinilo y diazapanilo. Salvo que se indique otra cosa, un grupo heteroarilo contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo hasta 4 de los cuales pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroariio son furiio, tienilo, pirroiilo, oxazolilo, tiazoiiio, imidazoiüo, pirazoliio, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazoliio, triazolílo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piraziniío, piridaziniio, tetrazolilo, triazinilo. Además, el término heteroariio incluye grupos heteroariio condensados, por ejemplo bencimidazoliio, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazoiopiridinilo, benzofuranilo, quinoiiniio, quinazolinilo, quinoxaliniio, benzotiazolflo, ftaiimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo. Haio significa fiuoro, cloro, bromo o yodo. Haloalquilo incluye monohaloalquilo, polihaloalquilo y perhaloalquilo, tales como 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, clorodifluorometilo y triclorometilo.

Haloalcoxi incluye monohaloalcoxi, polihaloaicoxi y perhaloalcoxi, tales como 2-bromoetoxi, 2,2,2-trif!uoroetoxi, ciorodifluorometoxi · y triclorometoxi.

Halocicloalquilo incluye monohalocicioalquilo, polihalocicloalquilo y perhalocicloalquilo. Salvo que se indique otra cosa, el término sustituido significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso en que los grupos se puedan seleccionar entre un número de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes. En una realización preferida, R1 es RA, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; y RA es un grupo cic!oalquilc C3 - C-??, que puede ser bien rnonocíciico o, cuando hay un número apropiado de átomos en ei anillo, poiicíclico, que puede estar condensado a o bien (a) un anillo aromático rnonocíciico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heíeroaromáíico de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (b) un anillo heteroaiicíciico de 5, 6 ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Preferiblemente, RA es un grupo cicloalquilo C3 - C8 monocícíico. Más preferiblemente, RA es un grupo cicloalquilo C5 - C7 monocíclico. Lo más preferiblemente, RA es ciclopencilo o ciclohexilo. En otra realización preferida, R1 es RB, que está opcionaimente sustituido con uno o más grupos R7 Preferiblemente, RB es fenilo. En otra realización preferida, R es Rc, que está opcionaimente sustituido con uno o más grupos R7 Preferiblemente, Rc es un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 3 y 8 átomos en e¡ anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferiblemente, Rc es un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferiblemente, Rc es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

En otra ' realización preferida, R es RD, que está opcionaimente sustituido con uno o más grupos R7. Preferiblemente,. RD es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferiblemente, RD es un anillo heteroaromático de 5 miembros conteniendo un heteroátomo seieccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionaimente hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros incluyendo 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno. Más preferiblemente, RD es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolüo, tiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o piraziniio. Lo más preferiblemente, RD es pirazoliío! imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o piraziniio. Preferiblemente, R7 es halo, alquilo Ci - C6, haloaiquiio Ci - Cs, OR 2 o CONR 2R13. Más preferiblemente, R7 es halo, alquilo Ci - C3, alcoxi C-, - C3, hidroxi o CONH(alquilo Ci -C3). Lo más preferiblemente, R7 es fluoro, metilo, etilo, hidroxi, rrietoxi, propoxi o CONHMe. Preferiblemente., R2 es hidrógeno o metilo. Más preferiblemente, R2 es hidrógeno. Preferiblemente, R3 es hidrógeno, alquilo Ci - C6, que está opcionaimente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionaimente sustituido con uno o más grupos R9; y en el que RE es un sistema de anillo saturado monocíciico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el aniilo, policíclico conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de - Sos que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferiblemente, R3 es hidrógeno, alquilo C1 - C4, que está opciona!mente sustituido con uno o más grupos R8, o Rfc, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9; y en el que RE es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de ios que ai menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En una realización preferida, R3 es RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9 y en la que RE es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo conteniendo un átomo de nitrógeno. Más preferiblemente, RE es azetidiniio, pirrolidinilo o piperidinilo. En otra realización preferida, R3 es alquilo Ci - C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 y en el que R8 es halo, fenilo, alcoxi d - C6 fenilo, OR12, NR12R13, NR12C02R14, C02R12, CONR 2R13, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9. Más preferiblemente, R8 es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH2, NHMe, NMe2, NHCOa'Bu, NMeCO^Bu, C02H, CONHMe, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9. En una realización preferida, R8 es RG, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9 y en el que RG es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los cuales a! menos uno es un neteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferiblemente, RG es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo conteniendo un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno. Lo más preferiblemente, RG es pirrolidinilo, piperidinilo o morfoliniio. En otra realización preferida, R8 es RH, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9 y en ei que RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta dos átomos de nitrógeno. Más preferiblemente, RH es pirazolilo. Preferiblemente, R9 es metilo o CC^Bu. En otra realización preferida, R3 es hidrógeno o alquilo C-i - C4) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o R3 es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9, en la que R8 es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH2, NHMe, NMe2, NHC02lBu, NMeC02tBu, C02H, CONHMe, pirrolidinilo, piperidinilo, morfoliniio o pirazoiilo, los cuatro últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9 y en la que R9 es metilo o C02'Bu. . En una realización preferida R4 es hidrógeno, alquilo Ci - C6í haloalquiio d - C6, alquenilo C2 - C6 o alquinilo C2 - C6. Más preferiblemente, R4 es hidrógeno, alquilo Ci - C6 o haloalquiio C-¡ -C6.

Lo más preferiblemente, R4 es hidrógeno, metilo o etilo. En otra realización preferida, -NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R1Q y en la que RF es un sistema de anillo saturado monocídico o, cuando hay un número apropiado de átomos en e¡ anillo, poücíciico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo conteniendo al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre. Más preferiblemente, RF es un sistema de anillo saturado monocídico o, cuando hay un número apropiado de átomos en ei anillo, poücíciico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre. Lo más preferiblemente, RF se selecciona entre azetidiniio, pirrolidinilo, piperidiniio, piperazinilo, ¦ morfolinilo, 3-azabicido[3.1.Q]hex-3-iIo, homopiperaziniib, 2,5-diazabiciclo 2.2.13hept-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[4.3.0]non-2-ilo, 3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 1 ,4-diazabicido[4.3.0]non-4-ilo y 1 ,4- diazabiciclo[3.2.2]non-4-ilo. Preferiblemente, R10 es halo, OR12, NR 2R13, NR12C02R14, C02R13, oxo, alquilo C-i - C6 o haloalquilo Ci - C6, los dos úitimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R 1. Más preferiblemente, R 0 es halo, metilo, etilo, isopropilo, hidroxi, metoxi, NH2, NHMe, NMe2, NHCO^Bu, C02H, 002???, oxo, bencilo, -CH2NH2, CH2NHMe, -CH2NMe2 o -0?2??ß0?2¾?. En una realización preferida, R5 es -Y-C02R15. Preferiblemente R15 es hidrógeno o alquilo Ci - C3. Más preferiblemente R15 es hidrógeno. Preferiblemente Y es un enlace covalente o aiquilenilo C-i - C6- Más preferiblemente Y es un enlace covalente o metileno. Más preferiblemente Y es un enlace covalente. En otra realización preferida, R5 es -Y-R 6. Preferiblemente R16 es un ¡sestero de ácido carboxílico seleccionado entre -CONHR18, tetrazoi-5-ilo y 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxad¡azol-3-iIo. Preferiblemente Y es un eniace covalente o alquileniio Ci - C6. Más preferiblemente Y es un enlace covalente o metileno. Preferiblemente, R6 está posicionado en N1 para . proporcionar los compuestos de fórmula (iA): En una realización alternativa de la presente invención, R6 puede estar posicionado en N2 para proporcionar los compuestos de fórmula (lB): Preferiblemente R6 es alquilo C-? - C6 o haloalquilo Ci - C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi Ci - C6, haloalcoxi Ci - C& o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y R , o R6 es RN o hidrógeno; RJ es un grupo cicloalquilo C3 - C7 monocíciico; RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo monocíciico, saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 4 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferiblemente, R6 es alquilo Ci - C4 o ha!oa!quilo C - C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi Ci — C4, haloalcoxi C-i - C4 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R5 es RN o hidrógeno; RJ es ciclopropilo o ciclobutilo; RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo monocíciico saturado conteniendo bien 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferiblemente, R6 es alquilo C-, - C4 o haloalquilo Ci - C , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi Ci - C4 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R6 es RN o hidrógeno; RJ es ciclopropilo o ciclobutilo; RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo monocíciico saturado que contiene bien 5 ó 6 átomos en el anillo conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y R' 1 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno. Más preferiblemente, R6 es alquilo Ci - C4 o haloalquilo C-i - C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi Ci - C4, ciciopropilo, ciclobutilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piridiniio, o R6 es hidrógeno o tetrahídropiranilo. Lo más preferiblemente, R6 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, etoxipropilo, propoxietilo, 2,2,2-trifiuoroetilo, tetrahidrofuranilmeíiio, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiranilo o piridinilmetilo. Las realizaciones preferidas de ios compuestos de fórmula (!) son las que incorporan dos o más de las preferencias anteriores. Preferiblemente R es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, Rc y RD, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; R2 es hidrógeno o alquilo Ci - C2; R3 es hidrógeno, alquilo Ci - C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9; R4 es hidrógeno, alquiio Ci - C6 o haloalquilo Ci - C6, o -NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10; R5 es -Y-C02R15 o -Y-R16; R6 es aiquilo C-i - C4 o haloalquiló d - C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi d - C4] haloalcoxi C-i - C4 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y R" o R6 es RN o hidrógeno; . R7 es halo, alquilo d - C6, haloalquiló d - C6, alquenilo C2 - C6, alquinilo C2 - C6, cicloalquilo C3 - C10, halocicioalquilo C3 - C10, fenilo, OR12, OC(0)R12, N02l NR 2R13, NR12C{0)R13, NR 2C02R14, C(0)R12 C02R12, CONR12R13 o CN; R8 es halo, fenilo, alcoxi d - C6 fenilo, OR12, OC(0)R12, N02, NR12R13, NR12C(0)R13, NR12C02R14, C(0)R12, C02R12 CONR 2R13, CN, RG o RH, los dos últimos de ios cuales están opcionalmente sustituidos con uno ó más grupos R9; R9 es alquilo Ci - Cs, haloalquiló d - Cs o C02R12; R10 es halo, cicloalquilo C3 - C 0l halocicioalquilo C3 - Cío, fenilo, OR12, OC(0)R12, N02, NR12R13, NR1 C(0)R13, NR 2C02R14, C(0)R12, C02R^3, CONR 2R13, CN, oxo, alquilo d - C6 o haloalquiló d - C6, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R 1; R11 es fenilo, NR12R13 o NR12C02R14; R12 y R13 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo Ci - C6 o haloalquiló Ci - Ce; R 4 es alquilo - C6 o haloalquiló Ci - C6; R15 es hidrógeno o alquiio C-i - C3; R 6 es tetrazol-5-ilo, 5-trifluorometíl-1 ,2,4-triazol-3-ilo o 2,5-dihidro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazoi-3-ilo; RA es un grupo cicloalquilo C3 - C8 monocíciico; R8 es fenilo; Rc es un sistema de anillo monocíciico saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 3 y 8 átomos en ei anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RD es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heíeroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno · y azufre; RE es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RF y RG son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíciico conteniendo entre 3 y 1 0 átomos en el anillo, de ¡os que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RJ es ciciopropilo o ciciobutilo; RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de aniilo saturado monocíclico conteniendo bien 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e Y es un enlace covaiente o alquilenilo C-] - Ce', Más preferiblemente, R1 es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, Rc y RD, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; R2 es hidrógeno o alquilo Ci - C2; R3 es hidrógeno, alquilo Ci - C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9; R4 es hidrógeno, alquilo d - C6 o haloalquilo - C6; o -NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10; R5 es -Y-C02R15; R5 es alquilo C-i - C4 o haloalquilo d - C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 - C4, haioalcoxi d - C4 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R6 es RN o hidrógeno; - R7 es halo, alquilo d - C6, haioalquilo d - C6, OR12 o CONR12R13; R8 es halo, fenilo, alcoxi d - C6 fenilo, OR12, NR12R13, NR12C02R14, C02R12, CONR12R13, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9; R9 es alquilo d - C6, haloalquilo d - C6 o C02R12; R10 es halo, cic!oa!quiio C3 - C10, haiocicloalquilo C3 - C10, fenilo, OR12, OC(0)R12 N02, NR12R13, NR12C(0)R13, NR12C02R14, C(0)R12, C02R13, -CONR12R13, CN, oxo, alquilo C1 - C6 o haioalquilo - C6, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R 1¡ R es fenilo, NR1 R13 o NR12C02R14; R12 y R13 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1 - C6 o haloalquilo - C6; R14 es alquilo d - C6 o haloalquilo C1 - C6; R 5 es hidrógeno; RA es un grupo cicloalquilo C5 - C7 monocíclico; " RB es fenüo; Rc es un sistema de anillo saturado monocíciico conteniendo entre 5 y 7 átomos en ei anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RD es un anillo heteroaromáíico de 5 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en ei anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros incluyendo 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; RE es un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo conteniendo un átomo de nitrógeno; RF es un sistema de anillo- saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo conteniendo al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre; RG es un sistema de anillo saturado monocíciico conteniendo entre 3 y 7 átomos en e! anillo, de los cuales a! menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta dos átomos de nitrógeno; RL y R son cada uno efe ellos independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo bien 5 ó 6 átomos en ei anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RM es un anillo heteroaromáíico de 5 ó 6 miembros conteniendo un hetercátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e Y es un enlace covaiente o metileno. En una realización alternativa de ia presente invención, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (l-AA) en la que R1 es un piridilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci - cs; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo Ci - C ,' R5 es -CONHR18; R6 es alquilo Ci - C6l opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre -OH, cicloalcoxi C3 - C6, alcoxi C1 - C6 y haloalcoxi Ci - C6; R 8 se selecciona entre, el grupo constituido por -S02-(alquiIo Ci - C6) y -S02-fenilo¡ y los tautómeros de los mismos o las sales, o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómeros. En otra realización de los compuestos de fórmula !-AA, R1 es 2-piridinilo sustituido con uno o más metilo. En otra realización de los compuestos de fórmula i-AA, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por metilo, etilo, propilo, e isopropilo. En otra realización de los compuestos de fórmula l-AA, R 3 se selecciona entre el grupo constituido por -S02CH3, y -SO2CH2CH3. En otra realización de los compuestos de fórmula I-AA, R6 es etilo, opcionalmente sustituido por un sustituyente seieccionado entre ei grupo constituido por hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluoropropoxi, difluorometoxi, difiuoroetoxi, difluoropropoxi, trifiuorometoxi, trifluoroetoxi, trifluoropropoxi, y ciclobutiloxi. En otra realización de ios compuestos de fórmula l-AA, R es piridinilo sustituido con uno o más metilo. R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, propilo e isopropilo. R6 es etilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por -OH, cicloalcoxi C3 - C6, alcoxi C1 - C6 y haloalcoxi C1 - Ce, y R 8 se selecciona entre el grupo constituido por -S02CH3, y S02CH2CH3. En otra realización alternativa de la presente invención, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (l-BB) en la que R3 y R4 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por metilo, etilo e isopropilo. R6A se selecciona entre el grupo constituido por metilo, etilo, propiio, fluorometilo, fiuoroetilo, fluoropropiio, difluoroetüo, difluoropropilo, trifiuoroetiio, y trifluoropropilo; y R13 se selecciona entre el grupo constituido por -S02CH3, y S02CH2CH3. Los compuestos más preferidos son: 5-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2 ]hept-2-il)-1-{2-etoxietil)-7-(4-meti^ piridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo, 1-(2-etoxietil)-5-{N-isopropil-N-metilamino)-7-(6-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo, .. . 1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-iiamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidina-3-carboxilato de etilo, 5-dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etiIo, ácido 1-(2-etoxiet¡l)-5-(N-metiI-N-propiiam¡no)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico, ácido 5-(N-isopropii-N-metilamino)-7-(4-metiipiridin-2-ilamino)-1-(2-propoxietíl)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirim¡d¡na-3-carboxílico, ácido 7-(4,6-dimetiIpiridin-2-ilamino)-1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico, ácido 5-(N-c¡c¡obutil-N-metilamino)-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilico, ácido 1-(2-etoxietii)-5-isopropiIamino-7-(4-metilpiridin-2-iiaminoj-1 H-pirazoio[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico, ácido 1 -(2-etoxietii)-5-(N-etil-N-metiiamino)-7-(2-metoxipirimidin-4-ilamino)-1 H~pirazoio[4,3-d]pirim!dina-3-carboxíiico, 3-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-mette 1 H-pirazoIo[4,3-d3pirimidin-3-ii]-2H-1 ,2;4-oxadiazol-5-ona, 3-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etii-N-meii!amino)-7-(4-meiilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazoio[4,3-d]pirimidin-3-il]-2H-1 ,2,4-oxadiazoi-5-ona, ácido 1 -(2-etoxietii)-7-(4-f¡uoro-3-meíiifenilamino)-5-(N-isopropiHv -metilamino)- 1 H-pirazolo[4)3-d]pirimidina-3-carboxílico, ácido 1 -(2-etoxieíii)-5-(N-etiÍ-N-meíilamino)-7-(4-fluoro-3-metiifenilamino^l H-pirazolo^^-dlpirimidina-S-carboxilico, ácido 7-(3,4-dimeti[fenilam¡no)-1-(2-eíoxieti!)-5-(N-eíii-N-metilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxiiico, ácido 1-(2-(cicloprapilmetoxi)etii)-5-(N-isopropii-N-metiiamino)-7-{4-meíilpindin-2-iiamino)-1 H-pirazoio[4,3-d]pirirnidina-3-carboxílico, ácido 1 -(2-(ciclopropiimetoxi)etil)-5-(N-etil-N-metiIamino)-7-(4- ácido 1-{2-eíoxieíil)-5-(N-isopropi!-N-metilarnino)-7-(4-rrietilpiridin-2-ilaminoj-I H-pirazolo^^-djpirimidina-S-carboxíiico, ácido 1-(2-isopropoxieiil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilaminoJ-I H-pirazoio^.S-dlpirimidina-S-carboxílico, N-[1-(2-eíoxieii!)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-meiilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pinmidina-3-carbonil]metanosulfonamida, y N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilam¡no)-7-(4-rnetiipiridin-2-iiamino)-1 H- piYazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]rnetanosulfonarriida y ios tauíómeros de ¡os mismos y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómeros. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y básicas de ios mismos. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsiiato, citrato, edisilato, esiiaío, íormlaío, fumarato, glüceptaío, giuconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsuifato, naftilato, 2-napsiIato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato- diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, de arginina, de benzatina, de calcio, de colina, de dietiiamina, de diolamina, de glicina, de lisina, de magnesio, de megiumina, de olamina, de potasio, de sodio, de trometamina y de cinc. Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceuticai Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl y Wermuth, Wiley - VCH, Weinheim, Alemania (2002)). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando juntas soluciones del compuesto de fórmula (!) y el ácido o la base deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar en solución y se puede recoger mediante filtración o se puede recuperar mediante ia evaporación deí disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizada a casi no ionizada. Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma no soivatada como solvatada. El término 'soivato' se usa en esta memoria descriptiva para describir un complejo molecular que comprende e! compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua. Incluidos dentro del alcance de la invención están los complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármaco - huésped en los que, en contraste a los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También incluidos están los complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades -estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm Sci, 64 (8), 1269 - 1288 de Haleblian (agosto de 975). De aquí en adelante todas las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen, las referencias a las sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de las sales de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (!) como se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente, polimorfos, profármacos, e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) como se definen en esta memoria descriptiva más adelante y los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (1). También dentro de! alcance de la invención están los llamados "profármacos" de los compuestos de fórmula {!). Así, ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por ellos mismos pueden, cuando se administran en el interior o sobre el cuerpo, convertirse en los compuestos de fórmula (1) que tienen ia actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolífica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Información adiciona! sobre el uso de profármacos se puede encontrar en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stelia) y 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). . - · · Los profármacos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, producirse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) por ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos" como se ha descrito, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) donde el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo reemplazo del hidrógeno por alquilo (Ci - C8); (ii) donde el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno por alcanoiloximetilo (C-¡ - Ce); y (iii) donde ei compuesto de fórmula (1) contiene una funcionalidad amino primario o secundario (-NH2 o -NHR donde R ? H), una amida de! mismo, por ejemplo, reemplazo de uno o ambos hidrógenos por alcanoíio (Ci - do).

Los ejemplos adicionales de los grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos se pueden encontrar en las referencias anteriormente mencionadas. Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden ellos mismos actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (l). Los compuestos de fórmula (!) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros cis/trans geométricos (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, se puede producir isomería tautómera ('tautomería'). De esto se deduce que un compuesto individual puede exhibir más de un tipo de isomería. Incluidos dentro del alcance de la presente invención están todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautómeras de los compuestos de fórmula (i), incluyendo ios compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y las mezclas de uno o más de los mismos. También incluidas están ías sales de adición de ácido o básicas en las que el contraion es ópticamente activo, por ejemplo, D-iactato, o L-lisina, o racémicos, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina. Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante técnicas convencionales bien conocidas por ¡os expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación / aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Como alternativa, el racemato (o precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereómera resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereómeros · pueden convertirse en el (los) enantiómero (s) correspondiente (s) mediante los medios bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene entre 0 y 50% de isopropanol, típicamente entre 2 y 20%, y entre 0 y 5% de una alquiJamina, típicamente 0,1 % de dietiiamina. La concentración de! eluato produce la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por ios expertos en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley, Nueva York; 1994). La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en la que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de los "isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 3C y 14C, cloro, íal como 35C!, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 1231 y 125l, nitrógeno ta! como 3N y 5N, oxígeno tales como 50, 170 y 1 S0, fósforo tal como 32P y azufre tal como 35S. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono - 14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su fácil incorporación y medios fáciles de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida ¡n vivo o disminución de los requerimientos de la dosificación, y por lo tanto se puede preferir en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 8F, 150 y 3N, puede ser útil en estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustrato. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (i) generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en ia técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones que acompañan, usando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar de los reactivos no marcados previamente empleados. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo D20, d6-acetona, d6-DMSO. Los compuestos de ia invención propuestos para uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, en forma de obturadores, polvos, o películas sólidas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización, o secado por evaporación. Secado por microondas o radiofrecuencia se puede usar para este propósito." Los compuestos de fórmula (!) son inhibidores de la PDE5. De acuerdo con lo anterior, en un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (l), o un tautómero, sal o solvato del mismo, como un agente farmacéutico, y particularmente como un agente terapéutico para el tratamiento de una afección donde se conoce, o se puede demostrar que la inhibición de la PDE5, produce un efecto beneficioso. El término "tratamiento" incluye tratamiento paliativo, curativo y profiláctico. Las afecciones adecuadas para el tratamiento. con los compuestos de la invención incluyen hipertensión (incluyendo hipertensión esencia!, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sisíólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis e hipertensión renovascular), insuficiencia cardiaca congestiva, angina (incluyendo angina estable, inestable y variantes (Prinzmeta!)), accidente cerebrovascular, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones de la reducción de ia abertura de 3os vasos sanguíneos, (ta! como angioplastia coronaria post-percutánea), enfermedad vascular periférica, aterosclerosis, tolerancia inducida por nitratos, tolerancia a nitratos, diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, síndrome metabólico, obesidad, disfunción sexual (incluyendo trastorno eréctií masculino, impotencia, trastorno de la excitación sexual femenina, disfunción del clítoris, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de dolor sexual femenino, disfunción orgásmica sexual femenina y disfunción sexual debida a lesión de ia médula espinal), parto prematuro, pre-eclampsia, dismenorrea, síndrome ovárico poliquístico, hiperplasia prostética benigna, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia ' respiratoria aguda, bronquitis, asma crónico, asma alérgico, rinitis alérgica, trastornos de motilidad del intestino, (incluyendo síndrome del intestino irritable), síndrome de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, psoriasis, necrosis cutánea, cicatrización, fibrosis, dolor (particularmente dolor neuropático), cáncer, metástasis, calvicie, esófago de nutcraker (peristaltismo sintomático), fisura anal y hemorroides. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (l), o un tautómero, sal o solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tal afección. Los compuestos de ¡a presente invención se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Cuando se usan en combinación con otro agente terapéutico la administración de ios dos agentes puede ser simultánea o secuencial. La administración simultánea incluye la administración de una única forma de dosificación que comprende ambos agentes y la administración de los dos agentes en formas separadas de dosificación al mismo tiempo susíancialmente. La administración secuencial incluye la administración de los dos agentes según programas diferentes con tal que haya una superposición en los períodos durante los que se proporciona el tratamiento. Los agentes adecuados con ios que ios compuestos de fórmula (1) se pueden coadministrar incluyen aspirina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II (tales como losarían, candesartan, telmisartan, valsarían, ¡rbesartan y eprosartan), bloqueadores de los canales de calcio (tal como amlodipina), bloqueadores beta (es decir, antagonistas de los receptores adrenérgicos beta tales como sotalol, proporanolol, timolol, antenoioi, carvediiol y metoproloi), CU 027, antagonistas de los receptores CCR5, imidazolinas, sGCa (activadores solubles de la guanilatociciasa), agentes antihipertensivos, diuréticos (tales como hidrocloroíiazida, torsemida, clorotiazida, clortalidona y amiloride), antagonistas adrenérgicos alfa (tal como doxazosina), inhibidores de la ACE (enzima conversora de la angiotensina) (tales como quinapril, enalapril, ramipril y lisinopril), antagonistas de los receptores de aldosterona (tales como epíerenona y espironoiacíona), inhibidores de la endopeptidasa neutra, agentes antidiabéticos (tales como insulina, sulfonilureas (tales como gliburida, glipizida y glimepirida), glitazonas (tales como rosiglitazona y pioglitazona) y metformina), agentes reductores de colesteroi (tales como atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvasíatina, ciofibrato y rosuvastatina), y ligandos alfa-2-delta (tales como gabapentina, pregabaiina, ácido [(] R,5R,6S)-6~ (aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-(aminometü)cicíoriexilmet!l)-4H-[1 ,2,4]oxadiazo!-5-ona, . C-[1-(1 H-tetrazol-5-ilmeti¡)cic!oheptil]metilamina, ácido (3S,4SH1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1a,3a,5a)-(3-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5/?}-3-arninometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-aminp-5-metilheptanoico, ácido (35,5í-?)-3-amino-5-metilnonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiioctanoico). Los compuestos de fórmula (!) se pueden administrar solos o en combinación con uno o más de oíros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en esta memoria descriptiva para . describir cualquier ingrediente distinto del (de los) compuesto (s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la distribución de los compuestos de la presente invención y procedimientos para la preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19° edición (Mack Publishing Company, 1995).

Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. Se puede empiear la administración oral que puede implicar ingestión, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o administración bucal o sublingual mediante la que el compuesto entra , en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.

Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, iíquidos, o polvos, grageas (incluyendo las cargadas de líquido), gomas de mascar, multi y nano partículas, geles, solución sólida, Iíposoma, películas (incluyendo muco - adhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.

Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilceiulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.

Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 - 986 por Liang y Chen, (2001).

Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede llegar hasta entre 1 y 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente entre 5% en peso y 60% en peso de la forma de dosificación. Además de! fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicoiato de sodio, carboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa de calcio, croscarmeiosa de sodio, crospovidona, poiivinilpirrolidona, meiiice!u!osa, celulosa microcrfsíaiina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá entre 1 % en peso y 25% en peso, preferiblemente entre 5 y 20% en peso de la forma de dosificación.

Se usan en general aglutinantes para impartir calidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, poiivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidrato.

Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos tales como laurii sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes los agentes tensioactivos pueden comprender entre 0,2% en peso y 5% en peso del comprimido, y deslizantes pueden comprender entre 0,2% y 1 % en peso del comprimido.

Los comprimidos en general también contienen lubricantes tales como estearaío de magnesio, esíearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio, y las mezclas de estearato de magnesio con laurii sulfato sódico. Los lubricantes en general comprenden entre 0,25% en peso y 10% en peso, preferiblemente entre 0,5% en peso y 3% en peso del comprimido.

Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores de sabor.

Los comprimidos ejemplares contienen hasia aproximadamente 80% de fármaco, entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 90% en peso de aglutinante, entre aproximadamente 0% en peso y aproximadamente 85% en peso de diluyente, entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 10% en peso de disgregante, y entre aproximadamente 0,25% en peso y aproximadamente 10% en peso de lubricante.

Las mezclas de comprimidos pueden estar comprimidas directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden granularse alternativamente en húmedo, seco, o en estado fundido, coagularse en estado fundido o extrudirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y se puede revestir o no revestir; pueden incluso estar encapsuladas.

La formulaciones de los comprimidos se describen en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tableís, Vol. 1", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 980 (ISBN 0-8247 - 6918 - X). Las formulaciones sólidas para la administración ora! se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de Estados Unidos N° 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas revestidas y osmóticas se encuentran en Verma et a/., PharmaceuticaÍ Technology On-line, 25 (2), 1 - 14 (2001). Ei uso de gomas de mascar para lograr liberación controlada se describe en ia publicación WO 00/35298.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en la corriente sanguínea, en e! músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial.intraperitoneal, intratecal, intraventricular, inírauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores " de aguja (incluyendo microoaguja, inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente hasta un pH de entre 3 y 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden estar más adecuadamente formuladas como una solución no acuosa estéril o como una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.

La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se pueden llevar a cabo fácilmente usando técnicas convencionales farmacéuticas bien conocidas por los expertos en la técnica.

La solubilidad de los compuestos de fórmula I usados en la preparación de soluciones parenterales se puede incrementar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de solubilidad.

Las formulaciones para la administración parentera! se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De este modo los compuestos de la invención se pueden formular en forma de sólido, semisólido o líquido tixotrópico para la administración como depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen extensores revestidos de fármacos y- microesferas de ácido poli (dl-láctico-coglicólico) (PGLA).

Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica a la piel o mucosa, en concreto, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos espoivoreables, vendajes, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de penetración; véase, por. ejemplo, Finnin y Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955 - 958 (octubre 1999).

Otros medios de administración tópica inciuyen distribución por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject ™, Bioject ™, etc).

Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada inciuyen iiberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (o bien solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezcla con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como una pulverización en aerosoi a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina), o nebulízador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafiuoroetano o Í ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quiiosán o cicíodextrina.

El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulízador contiene una solución o suspensión del (de los) compuesto (s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuosao, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del ingrediente activo, un (unos) propulsor (es) como disolvente y un tensioactiyo opcional, tal como írioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico.

Antes de usar en una formulación de polvo seco o suspensión, ei producto fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para distribuir mediante inhalación (típicamente menos de 5 micrones). Esto se puede lograr mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda por inyección espiral, molienda por inyección en lecho fluido, procesamiento de ' fluido supercrítico para formar nanopartícuias, homogeneización de alta presión, o secado por pulverización.

Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), envases blister y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en la forma del monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulación en solución adecuada para uso en atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener entre 1 pg y 10 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 µ? y 00 µ?. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula I, propilenglicol, agua estéril, etanol, y cioruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen giicerol y polietilenglicol.

Se pueden añadir aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina, o sacarina de sodio, a aquellas formulaciones de la invención propuestas para administración inhalada/intranasal.

Las formulaciones para la administración inhalada / intranasa! se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, poli(ácido DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen, liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que distribuye una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención están dispuestas típicamente para administrar una dosis medida o "bocanada" que contiene entre 1 pg y 20 mg del compuesto de fórmula (l). La dosis diaria global típicamente estará en el intervalo entre 1 \ig y 80 mg que se puede administrar en una sola dosis o, más usualmeníe, en forma de dosis divididas a lo largo del día.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesado, o enema. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas según sea apropiado. ' Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida -y programada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente a! ojo u oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aurai incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o iiposomas. Un polímero tal como ácido poiiacrílico reíicuiado, poli (alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilceluiosa, o metilceluiosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelan, se pueden incorporar junio con un conservante, tai como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar mediante iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/y aurai se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada. Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados. Por ejemplo, los complejos fármaco - ciclodextrina, se encuentra que son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar los complejos, tanto ios de inclusión como los de no inclusión. Como una alternativa a la complejación directa con el fármaco, se puede usar ia ciclodexírina como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diiuyente, o soiubilizante. Las más comúnmente usadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, los ejemplos de las cuales se pueden encontrar en ¡as solicitudes de patentes Internacionales números ¦ WO/ 91/11172, WO 94/025 8 y WO 98/55148. En tanto en cuanto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con ei propósito de tratar una enfermedad afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que se puedan combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de kit adecuado para la coadministración de las composiciones. De este modo el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula ! de acuerdo con la invención, y medios para conservar por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o envase de lámina de aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es el envase tipo blister usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar distintas formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a distintos intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para mejorar la aceptación, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un llamado recordatorio.

Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo entre 0, 1 rng y 500 mg dependiendo, naturalmente, del. modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de entre 0, 1 mg y 500 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir solamente entre 0,01 mg y 50 mg. La dosis diaria total se puede administrar en dosis individuales o separadas. - Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso caiga fuera de este intervalo, tal como niños y ancianos. Los compuestos de la invención se pueden preparar, de manera conocida de una diversidad de formas. En los siguientes esquemas de reacción y de aquí en adelante, salvo que se establezca otra cosa R1 a R6 son como se han definido en el primer aspecto. Estos procedimientos forman aspectos adicionales de la invención. a) Los compuestos de fórmula (lc), es decir compuestos de fórmula (!) en la que R5 es -Y-C02R15 y R15 es H, se pueden preparar generalmente a partir de los ásteres correspondientes de fórmula (II) en la que RA es un grupo alquilo (particularmente un grupo metilo, etilo, o ferc-butilo) o un grupo bencilo, como se ilustra en el esquema 1.

Esquema 1 (II) (je) Cuando R15 es metilo o etilo la conversión se puede llevar a cabo convenientemente tratando el compuesto de fórmula (II) con un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, sodio o potasio en un disolvente adecuado a una temperatura de entre aproximadamente 10°C y el punto de ebullición del disolvente. Los disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y las mezclas de agua con metanol, etanol, tetrahidrofurano y dicxano. Cuando R15 es rerc-butiio la conversión se puede llevar a cabo tratando el compuesto de fórmula (II) con un ácido tal como cloruro de hidrógeno o ácido trifiuoroacético en un disolvente adecuado a una temperatura de entre 0°C y temperatura ambiente. Los disolventes adecuados incluyen dioxano y diclorometano. Cuando R15 es bencilo ¡a conversión se puede llevar a cabo convenientemente tratando el compuesto de fórmula (II) con un hidróxido de metal alcalino tal como se ha descrito anteriormente, o mediante hidrogenolisis usando hidrógeno molecular o un donante de hidrógeno adecuado tal como formiato amónico en presencia de catalizador de tipo metal de transición o sal de metal de transición tal como paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado tai como metanol.

Cuando existe un grupo funcional en otra parte de la estructura de (i°) que está protegido, tai como un grupo amino en R1 o R3, puede ser conveniente seleccionar R13 y el grupo protector de manera que se puedan eliminar ambos en una sola operación. Por ejemplo, si existe un grupo amina protegido por un grupo BOC, entonces la selección de R 5 para que sea terc-butilo permitirá que ambas operaciones de desenmascaramiento se ¡leven a cabo con un solo tratamiento ácido. De manera simiiar, si es benciloxicarbonilo el grupo protector de amina preferido, el uso del bencilo para R 5 permite simultáneamente desenmascaramiento en una sola etapa de hidrogenolisis. Como alternativa, el grupo protector y R15 se pueden elegir de manera que sea Ortogonales', es decir, cada uno es estable a las condiciones usadas para escindir el otro. El desenmascaramiento es entonces un proceso de dos fases, pero el intermedio se puede someter a una etapa de purificación. b) Los compuestos de fórmula (ID), es decir los compuestos de fórmula (i) en la que R5 es -Y-C02R15 y R15 no es hidrógeno se pueden preparar mediante esterificación del ácido correspondiente de fórmula (l°), como se ilustra en el esquema 2, pero esta etapa es solamente necesaria si la naturaleza de R15 es tal que el grupo éster -C02R15 no es compatible con una o más de las etapas de síntesis usadas. 5Q Esquema 2 (je) (iD; R15 ? hidrógeno) La conversión se puede llevar a cabo de manera conveniente tratando "una mezcla del ácido de |a fórmula (lc) y un alcohol R15-OH en un disolvente adecuado con un agente de condensación tal como una carbodiimida, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o N-(3-dímet/laminopropii)-N'-etilcarbodiimida, opcionaimente en presencia de 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano y dimetiiformamida. Como alternativa, el ácido de la fórmula (!°) se puede convertir en el correspondiente cloruro de ácido usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y después se trata con el alcohol R15-OH. c) . Los compuestos de fórmula (I Ia) y (i!B), en los que R6A es como se ha definido para R6 excepto que no puede ser hidrógeno, es decir los compuestos .de fórmula (II) en la que R6 es distinto de H, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (llc), es decir compuestos de fórmula (II) en la que R6 es H, como se ilustra en el esquema 3.

Esquema 3 El compuesto de fórmula (!lc) se trata con una base tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de potasio o carbonato de cesio, o una amina terciaria, por ejemplo trietiiamina, diisopropiletilamina o piridina, y el cloruro (R6A-Cl), bromuro (R6A-Br), yoduro (R6A-I), mesiiato (R6A-OS02CH3) o tosilato (R6A-OS02Tol) apropiados en un disolvente adecuado a lina temperatura de entre -70°C y 100°C. Los disolventes adecuados incluyen éteres tales como tetrahidrofurano y d'ioxano, dimetilformamida y acetonitrilo. También se pueden usar bases fuertes tales como hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio y hexametiidisiiazida de sodio o "potasio. Como alternativa, la transformación se puede lograr usando la reacción de Mitsunobu, en la que una solución de! compuesto de fórmula (!IG) y el alcohol apropiado R5A-OH en un disolvente adecuado se trata con trifenüfosfina y un dialquilazodicarboxilato tai corno azcdicarboxilato de dietiio o azodicarboxilato de diisopropiio. Un disolvente preferido es tetrahidrofurano. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de entre -10°C y temperatura ambiente. Cuando ia reacción proporciona una mezcia de los dos productos (IIa) y (]]B), éstos se pueden separar usando técnicas convencionales. La introducción de R6 en esta fase de ia secuencia de síntesis no es siempre necesaria. A menudo es más conveniente introducir R6 en una fase temprana y llevarlo hasta el producto fina!. d) Los compuestos de fórmula (ll) se pueden preparar a partir de los monocloruros correspondientes de fórmula (lil) mediante la reacción con HNR3R4 como se ilustra en el esquema 4. Esquema 4 Una solución del monodoruro (III) y la "amina HNR3R4 en un disolvente aprótico dipoiar adecuado se agitan a temperatura elevada durante entre 1 y 24 horas. Los disolventes adecuados incluyen dimeíil sulfóxido, dimetiiformamida y N-metilpirrolidínona. Un exceso de una amina terciaria tal como N- etildiisopropiiamina, N-meíilmorfolina o trietilamina y/o una fuente de fluoruro tal como fluoruro de cesio o fluoruro de teíraetilamonio se pueden incluir opcionaimente. Algunas veces es necesario realizar la reacción a presión elevada en un recipiente cerrado, particularmente cuando la amina HNR3R4 o el disolvente es volátil. Se apreciará que cualesquiera grupos funcionales en H R3R4, y particularmente cualesquiera grupos amina primaria o secundaria, se pueden necesitar protección con el fin de permitir que esta reacción proceda con éxito. Preferiblemente, el monocíoruro se traía con 3 - 5 equivalentes de la amina HNR3R4 y opcionaimente 2 - 5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en dimeíiisuifóxido o N-metilpirrolidinona, opcionaimente en presencia de fluoruro de cesio o fluoruro de tetraetilamo io, a 80 - 125°C durante 12 - 18 horas, opcionaimente en un recipiente cerrado. Como alternativa, los compuestos de fórmula (III) se pueden hidrolizar como se describe en la parte a) anterior proporcionando el ácido carboxíüco correspondiente de fórmula (IV) que posteriormente se traía con la amina HNR3R4 proporcionando compuestos de fórmula (l°), como se ilustra en el esquema 4a.

Esquema 4a Preferiblemente, el monocloruro (IV) se trata con 3 - 5 equivalentes de la amina HNR3R4 y opcionalmente 2 - 5 equivalentes de N-etildiisopropila'mina en dimetiisuifóxido o N-metilpirrolidinona, opcionalmente en presencia de fluoruro de cesio o fluoruro de tetraetilamoni ,. a ..80 - 125°C durante 12 - 18 horas, opcionalmente en un recipiente cerrado. e) Los compuestos de fórmula (II!) se pueden preparar a partir de los dicloruros correspondientes de fórmula (V) mediante reacción con HNR-R2 como se ilustra en el esquema 5. Preferiblemente, el monocloruro se trata con 3 - 5 equivalentes de ia amina HNR3R4 y opcionalmente 2 - 5 equivalentes de N-etildiisopropiiamina en dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidinona, opcionalmente en presencia de fluoruro de cesio o fluoruro de tetraetilamonio, a 80 - 125°C durante 12 - 18 horas, opcionalmente en un recipiente cerrado.

Esquema 5 (V) Una solución del dicloruro (V), la amina HNR1R2 y opcionalmente un exceso de una amina terciaria tal como N-etildiisoprcpilamina, N-metilmorfolina o trietilam-ina en un disolvente adecuado se agitan a temperatura ambiente o elevada durante entre 1 y 24 horas. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona. Se apreciará que cualesquiera grupos funcionales en HNR R2, y particularmente cualesquiera grupos amina primaria o secundaria, pueden necesitar estar protegidos con eí fin de permitir que esta reacción proceda de manera exitosa. Preferiblemente, el monocloruro se traía con 3 - 5 equivalentes de la amina HNR1R2 y opcionalmente 3 - 5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en diclorometano, dimetilsulfóxido o una mezcia de dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidinona a 25 - 90°C durante 1 - 18 horas. Como alternativa, una solución de la amina HNR1R2 en un disolvente adecuado se trata con butil litio o hexametildisüazida de sodio a temperatura baja, y e! dicloruro se añade a la solución resultante. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dioxano y N- metüpirrolidinona. En ciertos casos, particularmente cuando Y es un enlace covalente y la amina HNR1R2 es solo débilmente nucieófila, la transformación directa de los compuestos de fórmula (V) en los compuestos de fórmula (!!!) proporciona resultados insatisfactorios y se puede emplear una vía alternativa más indirecta. Esta vía se describe en la parte w) más adelante. f) Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de las pirazoiopirimidinadionas correspondientes de fórmula (VI) como se ilustra en el esquema 6.

Esquema 6 La diona se trata con un gran exceso de un reactivo clorante adecuado tal como oxicloruro de fósforo (POCI3) o dicloruro de fenilfosfoniio- (PhP(0)CI2) en presencia de una amina, terciaria tal como N- etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, trietilamina o ?,?-dimetilanilina a temperaturas elevadas durante 8 - 48 horas. Opcionalmeníe se puede añadir dimétilformamida como un catalizador. Como alternativa, la diona se trata con POCI3 o PhP(0)CI2 en un disolvente adecuado en presencia de un cloruro de tetraalquilamonio, tal como cloruro de tetraetiiamonio, y opcionalmente en presencia de una amina terciaria ta) como N-etildiisopropilamina a temperatura elevada. Los disolventes adecuados incluyen acetonitrilo y propionitrilo. Preferiblemente, la diona se trata con 10 - 30 equivalenets de POCI3 y 3 - 5 equivalentes de cloruro de teíraetilamonio en propionitrilo o acetonitrilo a reflujo durante 4 - 24 horas. g) Los compuestos de fórmula (Vi) se pueden preparar a partir de las aminoamidas correspondientes de fórmula (V!í) como se ilustra en el esquema 7.

Esquema 7 Una solución dé la pirazolocarboxamida (Vil) y fosgeno o un equivalente del mismo, tal como ? ,? '-carbonildiimidazol, cloroformiato de triciorometilo o carbonato de bis(triclorometilo), en un disolvente adecuado se agita a una temperatura de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, opcionalmente a presión elevada, . durante entre 2 y 18 horas. Los disolventes adecuados incluyen acetonitriio, diciorometano y dimetiiformamida. Preferiblemente, una solución de la amina de fórmula (Vil) y 1 - 2,5 equivalentes de 1 ,1 '-carbonildíimidazol en ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo o diciorometano se calienta a entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la reacción durante 1 - 18 horas.

) Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar a partir de las nitroamidas correspondientes de fórmula (Vlil) como se ilustra en el esquema 8.

Esquema 8 (VIH) (VII) La reducción del grupo nitro se puede lograr mediante, por ejemplo, hidrogenación de transferencia o catalítica, o mediante una reducccion por disolución de metal. Para la hidrogenación de transferencia, el compuesto nitro se hace reaccionar con un dador de hidrógeno adecuado, tal como formiato de amonio o ciclohexeno, en un disolvente polar, tai como tetrahidrofurano, metanol o etanol, en presencia de un catalizador tipo metal de transición o sal de metal de transición, tal como paladio o hidróxido de paladio (II), opcionalmente a temperatura y presión elevadas. Para la hidrogenación catalítica, una solución del compuesto nitro en un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, metanol o etanol, se agita en una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador tipo meta! de transición o sal . de metal de transición, tal como paladio o hidróxido de paladio (ll), opcionalmente a temperatura y presión elevadas. El catlizador puede estar en solución (catálisis homogénea) o en suspensión (catálisis heterogénea).

Para la reduccción por disolución de metal el compuesto nitro se trata con un metal reactivo adecuado, ta) como cinc o estaño, en presencia de un ácido tai como ácido acético o ácido clorhídrico. También se pueden usar, otros agentes reductores, tal como cloruro de estaño (II). i) Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar a partir de ios nitroésteres correspondientes de fórmula (IX) como se ilustra en el esquema 9.

Esquema 9 El metil éster de los compuestos de fórmula (IX) se puede hidrolizar como se ha descrito en la parte a) anterior. Después el ácido se convierte en el cloruro de ácido correspondiente mediante tratamiento con cloruro de oxaliio y dimetilformamida en un disolvente adecuado tal como diclorometano, o con cloruro de tioniio; Finalmente, una solución dei cloruro de ácido en un disolvente adecuado ta! como diclorometano, teírahidrofurano o dioxano se trata con amoníaco gaseoso o amoníaco acuoso a entre -78°C y temperatura ambiente proporcionando la amida de fórmula (VI i i) . En las realizaciones (IXa) en la que Y es un enlace covalente y R15 es un grupo metilo, el uso de un equivalente de hidróxido metálico conduce a la hidrólisis quimioseíectiva de! grupo éster adyacente al sustituyente R° (Chambers, D. y col., J. Org. Chem. 50, 4736 - 4738, 1985), como se ilustra en el esquema 9A. Esquema 9A j) Los compuestos de fórmula (IX ), en la que R es cualquier grupo de acuerdo con R6 excepto hidrógeno, es decir, los compuestos de fórmula (IX) excepto aquellos en los que R6 es hidrógeno, se pueden preparar a partir de los ésteres correspondientes de fórmula (IXC) como se ilustra en el esquema 10.

Esquema 10 C) (3XB) Los compuestos de fórmula (IXo) se tratan con una combinación de un agente alquilante y una base, o con un alcohol, írifenilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo, como se ha descrito en la parte c) anterior. k) El compuesto de fórmula (IXC) en la que R15 es metilo e Y es un enlace covalente se describe en la solicitud de patente internacional publicada WO 00/24745 (véase la preparación 2, página 48). Otros compuestos de fórmula (IX), y particularmente los compuestos de fórmula (IXC), se pueden preparar en dos etapas a partir de los diácidos de fórmula (X), como se ilustra en el esquema 11.

Esquema 1 En la primera etapa, ¡os compuestos de fórmula (X) se tratan con un agente de nitración tal como ácido nítrico o una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico proporcionando los compuestos de fórmula (XI). En la segunda etapa, los dos grupos de ácido carboxíiico se esterifican. Cuando R15 es metilo, esto se logra convenientemente en una sola operación. Cuando R15 es distinto de metilo, son necesarias dos subetapas, y el orden en el que los dos grupos se esterifican dependerá de la naturaleza de Y y R6. Las condiciones adecuadas para formar esteres se conocen bien en la técnica. Cuando R15 es metiio, un procedimiento preferido es tratar el diácido con cloruro de tioniio de manera que se forme el bis-cloruro y después se hace reaccionar con metanol.

I) Ciertos compuestos de fórmula (X) están comercialmente disponibles o se describen en la bibliografía, en particular aquellos en los que Y es un enlace covalente. Los compuestos de fórmula (X) que no son artículos de comercio se pueden preparar como se ilustra en los esquemas 12, 13, y 14.

Esquema 12 El procedimiento ilustrado en el esquema 12 es la síntesis de pirazol de Knorr. Una ,3-dicetona de fórmula (XII) se hace reaccionar con hidrazina proporcionando un pirazol de fórmula (XIIIa), o con una hidracina sustituida R6A-NHNH2, en !a que RBA es como se ha definido en la parte c) anterior, proporcionando un pirazol de fórmula (XIIIB). Los pirazoles de fórmula (XIII8) también se pueden obtener medíante la N-alquilación de los pirazoles correspondientes de fórmula (XIIIa) siguiendo el -procedimiento descrito en la parte c) anterior. La hidrólisis de los grupos éster como se describe en la parte a) anterior proporciona entonces los compuestos de fórmula (X). Los compuestos de fórmula (Xll) se pueden preparar a partir de las metil cetonas correspondientes de fórmula (XIV) usando una condensación de Claisen cruzada como se ilustra en el esquema 3.

Esquema 13 Una metil cetona de fórmula (X!V) se hace reaccionar con oxalato de dimetiío en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada. Los disolventes adecuados incluyen éteres, tal como tetrahidrofurano. Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico, terc-butóxido de potasio y diisopropilamiduro de litio. Como alternativa, se puede usar metóxido de sodio como la base y metanol como el disolvente.

Esquema 14 (XV!) El procedimiento ilustrado en ei esquema 14 es la síntesis de pirazol de Pechmann. Un compuesto diazo y un acetileno se combinan produciendo un pirazol de fórmula (XIIIA). Cuando Y es distinto de un enlace covalente se pueden considerar dos variantes del procedimiento. Un acetileno de fórmula (XV) se puede combinar con diazoacetato de metilo, o un compuesto diazo de fórmula (XVI) sé puede combinar con propiolaío de metilo. El producto de fórmula , (XIIIA) se puede llevar hacia adelante como se ha descrito anteriormente. Además de los procedimientos descritos anteriormente, ciertos compuestos de las fórmulas generales (III) y (IV) se pueden preparar mediante ia modificación del sustituyente en la posición C-3 de la pirazoiopirimidina, como se ilustra adiciona!mente más adelante. Se apreciará que las transformaciones de síntesis descritas también se pueden usar en la elaboración de compuestos precursores tales como los pirazoies de fórmula (IX). m) Los compuestos de fórmula (IIIa), es decir ¡os compuestos de fórmula (Iil) en la que Y es CH2, se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (IVa), es decir los compuestos de fórmula (IV) en la que Y es un enlace covalente, mediante un procedimiento de homologación de un carbono tal como la reacción de Arndt - Eistert ilustrada en el esquema 15.

Esquema 15 El ácido carboxíiico se convierte en un intermedio reactivo tal como e! cloruro de ácido (mediante reacción con cloruro de oxalilo) o un anhídrido mixto (mediante la reacción con cloroformiato de isobutilb). El intermedio se hace reaccionar con diazometano proporcionando una a-diazocetona. Ésta se trata con óxido de plata en presencia de R 5-OH proporcionando el éster homologado de fórmula (IIIA). n) Los compuestos de fórmula (IV8), es decir los compuestos de fórmula (IV) en la que Y es CH2, se pueden preparar a partir de los nitritos correspondientes de fórmuia (XVII) mediante el procedimiento ¡lustrado en el esquema 16.

Esquema 16 El nitrilo se puede hidrolizar, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos minerales acuosos, tal como ácido clorhídrico. o) Los compuestos de fórmula (XVII) se pueden preparar a partir de los cloruros correspondientes de fórmula (XVIII) mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 7.

Esquema 17 (??p?} (XVII) El cloruro se traía con un cianuro metálico, tal como cianuro de sodio o cianuro de potasio en un disolvente adecuado, tal como dimetiisulfoxido, dimetilformamida o etanol. p) los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden preparar a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula (XIX) mediante el procedimiento ilustrado en el esquema"! 8.

Esquema 18 . (XIX) (XVII!) El alcohol se trata con una mezcla de trifenilfosfina y N-clorosuccinimida o tetraciorometano, o con cloruro de tionilo. q) Los compuestos de fórmula (XIX) se pueden preparar a partir de ios ésteres cprrespondientes de fórmula ()!IB), es decir los compuestos de acuerdo con la fórmula (III) en la que Y es un enlace covalente, o a partir de los ácidos correspondientes de fórmula (¡Va) mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 19. Esquema 19 . .

(IIÍB) Los ácidos de fórmula (IVa) y los ésteres de fórmula (lliB) se pueden reducir a los alcoholes de fórmula (XIX) mediante tratamiento con hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado a una temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente. Los disolventes adecuados iñcíüyen éteres tai como teírahidrofurano. Los ácidos también se pueden reducir mediante tratamiento con cloroformiato de isobutilo y una base tipo amina terciana proporcionando un anhídrido mixto, seguido de la reacción con borohidruro de sodio. Los ésteres también se pueden reducir mediante tratamiento con hidruro de diisobutilaiuminio o borohidruro de litio. r) Los compuestos de fórmula (111°), es decir los compuestos de fórmula (111) en la que Y es CH2CH2 se pueden preparar a partir del éster acrilato correspondiente de fórmula (XX) mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 20. Esquema 20 La reducción del doble enlace carbono - carbono de (XX) para proporcionar los compuestos de fórmula (l\\c) se puede llevar a cabo mediante hidrogenación catalítica usando hidrógeno molecular en presencia de un catalizador tipo metal de transición tai como paladio, platino o níquel. Cuando R15 es bencilo las condiciones se pueden elegir de manera que solamente el doble enlace se reduce o la reducción se acompaña de escisión hidrogeno lítica del éster proporcionando el ácido carboxílico. Los acriiatos de fórmula (XX) también se pueden tratar con reactivos de alquilcobre proporcionando análogos de los compuestos de fórmula (l!lc) en los que un sustituyente alquilo se introduce sobre el átomo de carbono adyacente al sistema de anillo de pirazolopirimidina, o con iiuro de sulfonio o un equivalente de carbeno proporcionando un derivado 2-(pirazolopirimidini!)-cic!opropano-1-carboxilato. s) Los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar a partir de los aldehidos correspondientes de fórmula (XXI) mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 21. Esquema 21 El aldehido de fórmula (XXI) se puede convertir al éster acrilato de fórmuia (XX) mediante reacción con un reactivo de fósforo siguiendo los protocolos de las reacciones de Wittig, Horner o Wadsworth - Horner -Emmons. El reactivo se prepara mediante tratamiento de una sal de trifenilfosfonio PH3P÷CH2C02R15.X" (Wrttig), un óxido de fosfina Ph2P(0)CH2C02R15 (Horner), o un fosfonato (EtO)2P(0)CH2C02R15 (Wadsworth - Homer - Emmons), con una base tal como butillitio, o díaíquílamiduro de litio o un aicóxido de metal alcalino, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, siendo X" un anión adecuado tal como un haluro, por ejemplo, cloruro, bromuro o yoduro. El procedimiento no se limita a la preparación de ésteres acrilato a-no sustituidos. El uso de un reactivo de fósforo alquilo sustituido tal como Ph3P+CH(Ra)C02R15.X~ o el óxido de fosfina o fosfonato equivalentes, en la que Ra es alquilo, y además en la que X" es un anión adecuado tal como un haluro, por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro, proporciona acceso al derivado a-alquil acrilato correspondiente (XX22). La conversión de los aldehidos correspondientes de fórmula (XXI) a ésteres acrilato de fórmula (XX) también se puede lograr mediante reacción con un derivado malonato siguiendo el procedimiento de la condensación de Knoevenagel. t) Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden preparar a partir de los ésteres de fórmula (lllB) o más preferiblemente a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula (XIX) mediante procedimientos ilustrados en el esquema 22.

Esquema 22 (XIX) La reducción de los ásteres de fórmula (lil8) se puede lograr usando hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) en un disolvente adecuado a una temperatura de menos de 0°C, - preferiblemente menos de -60°C. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos tales como pentano, hexano, y tolueno, éteres tal como tetrahidrofurano, y las mezclas de los mismos. La oxidación de los alcoholes de fórmula (XIX) se puede lograr usando un reactivo de cromo (VI) tal como clorocromato de piridinio, un reactivo de yodo hípervaleníe tal como el peryodinano de Dess - Martin, o una combinación de perrutenato de tetra-n-propilamonio y N-metümorfolina-N- óxido en un disolvente adecuado a una temperatura de entre 0°C y temperatura ambiente.

Los disolventes adecuados incluyen diclorometano. u) Los aldehidos de fórmula (XXI) se pueden convertir en esteres de fórmula (I IIa) como se ilustra en el esquema 23 Esquema 23 El aldehido se trata con metilmercaptometil sulfóxido de metilo (CH3SCH2S(0)CH3) y tritón B en tetra h id rotura no proporcionando el intermedio (XXII) que se trata con el alcohol apropiado R15OH y cloruro de acetiio proporcionando el éster de fórmula (I IIa). Este procedimiénto es particularmente útil cuando R15 es metilo. v) Los' compuestos de fórmula (1!!°) también se pueden preparar a partir de los cloruros correspondientes de fórmula (XVill) mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 24.

El cloruro de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con un malonato de dialquilo (R 502C)2CH2 y una base en un disolvente adecuado. Típicamente, la base es un alcóxido de metal alcalino tal como etóxido de sodio o terobutóxido de potasio, y el disolvente es un alcohol tal como etanol o un éter tal como tetrahidrofurano. Preferiblemente la base y el disolvente se eligen de manera que se minimice la transesterificación con el reactivo malonato y el intermedio (XXlll). Por ejemplo, cuando el reactivo es maionato de dietilo la base es preferiblemente etóxido de sodio y el disolvente es etanol. El intermedio (XXIII) después se descarboxila proporcionando el producto (lllc). Éste se puede lograr mediante hidrólisis selectiva usando un equivalente de un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, seguido de acidificación, o mediante cualquier otro procedimiento conocido en la técnica. El procedimiento no se limita a malonatos simétricos. Por ejemplo, el uso de terc-butil metil malonato proporcionaría un intermedio (XXIII) en el que un R15 es metilo y el otro es ferc-butilo. Eligiendo las condiciones apropiadas, la descarboxilación se puede después controlar proporcionando un producto (lllc) en el que R 5 era o bien tere-butilo o metilo. El procedimiento se puede extender a malonatos sustituidos (R 5C>2C)2CHR, en la que R es un grupo alquilo. Esto da acceso a compuestos análogos a (IIF) en los que el grupo R es un sustituyente sobre el átomo de carbono adyacente al grupo R1502C. Estos compuestos también se pueden preparar alquilando el intermedio (XXIII) con R-Br o R-l en presencia de una base tipo alcóxido de metal alcalino. w) Como se ha mencionado en la parte e) anterior, la reacción de los compuestos de fórmula (Va), es decir los compuestos de fórmula (V) en la que Y es un enlace covalente, con aminas débilmente nucleófilas NHR1R2 no es algunas veces de alto rendimiento. Una vía alternativa se ilustra en los esquemas 25 A y 25 B.

Esquema 25 A Los ásteres de fórmula (V-) se pueden reducir a ÍGS alcoholes de fórmula (XXIV) de acuerdo con los procedimientos descritos en la parte q) anterior. Un procedimiento preferido es la reducción con hidruro de diisobutilaluminio a una temperatura de entre -20°C y 0°C. Después el alcohol primario se protege proporcionando compuestos de fórmula (XXV), en la que PG es un grupo protector de alcohol. Un grupo protector preferido es un grupo trialquilsililo, particularmente un grupo ferc-butildimeti!sililo. Los compuestos de fórmula (XXV) se hacen reaccionar después con una amina NHR1R2 de acuerdo con los procedimientos descritos en la parte e) anterior proporcionando ios compuestos de fórmula (XXVI).

Esquema 25 B Los compuestos de fórmula (XXV!) se desprotegen proporcionando los alcoholes primarios de fórmula (XXVII) usando condiciones apropiadas. Cuando PG es un grupo trialquüsüüo se puede eliminar mediante tratamiento con una sal fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, o. con ácido clorhídrico. El grupo -NR3R4 se introduce después de acuerdo con los procedimientos descritos en la parte d) anterior proporcionando los compuestos de fórmula (XXVIll). El alcohol primario se oxida como se ha descrito en la parte t) anterior proporcionando los aldehidos de ia fórmula (XXIX). Un agente oxidante preferido es el peryodinano de Dess - Martin. Finalmente los aldehidos de fórmula (XXIX) se oxidan proporcionando los ácidos de fórmula (iD), es decir, los compuestos de fórmula (Io) en la que Y es un enlace covalente. Los agentes oxidantes adecuados incluyen permanganato de potasio, reactivo de Jones y clorito de sodio. Un procedimiento preferido es tratar los aldehidos con clorito de sodio, fosfato diácido de sodio y 2-metil-2-buíeno en ferc-butanol a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Como alternativa, se puede preferir realizar la oxidación dei alcohol de fórmula (XXVII) al correspondiente ácido (mediante el aldehido correspondiente), usando los procedimientos descritos previamente, antes de la reacción con NHR3R4, proporcionando el compuesto de fórmula (ID). x) Los compuestos de fórmula (lE), es decir los compuestos de fórmula (l) en la que R5 es -Y-R16 se pueden preparar a partir de los monocloruros correspondiente de fórmula (XXX) como se ilustra en el esquema 26.

Esquema 26 (XXX) (1e) Los monocloruros de fórmula (XXX) se hacen reaccionar con las aminas NHR3R4 como se ha descrito en la parte d) anterior. Como alternativa, el grupo -NR3R4 se puede introducir en un precursor adecuado y el grupo -Y-R16 elaborarse posteriormente. y) Los compuestos de fórmula (XXXa), es decir los compuestos de fórmula (XXX) en la que R16 es -CONHR18 se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (IV) como se ilustra en el esquema 27. Esquema 27 El ácido de fórmula (IV) se trata con ¡a sulfonamida apropiada R18-NH2 y una carbodiimida en un disolvente adecuado en presencia de 4-(dimetilamino)piridina. Un disolvente adecuado es dimet/Jformamida o diclorometano. Algunas veces se prefiere introducir el grupo R 8-NH2 en la etapa final, es decir, después de la elaboración del grupo -NR3R4. Preferiblemente, el ácido se trata con 1,3 equivalentes de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1 ,3 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina y 1 ,2 - 1 ,3 equivalentes de la sulfonamida R18NH2, en diclorometano a aproximadamente temperatura ambiente durante hasta 18 horas. z) Los compuestos de fórmula (XXX) en la que R16 es un isóstero carboxílico heterocíclico tal como tetrazol-5-iIo (compuestos de fórmula (XXX6)), 5-trif!uorometil-1 ,2,4-triazol-3-ilo (compuestos de fórmula (XXXC)) y 2,5-dohidro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-iIo (compuestos de fórmula (XXX0)) se pueden preparar a partir de ios compuestos de fórmula (XXXI) usando procedimientos convencionales tales como los ilustrados en el esquema 28 A, 28 B y 28 C.

Esquema 28 A (XXXI) <XXXB) El nitrilo de fórmula (XXXI) se trata con una azida, tal como azida de metal alcalino (M = Na, K), una azida de trialquilsililo (M = alquil3Si) o una azida de trialquilestaño (M = alquil3Sn), en un disolvente adecuado a una temperatura ambiente de entre temperatura y el punto de ebullición del disolvente. Una azida preferida es azida de tribuíilestaño. Un disolvente preferido es dioxano.

Esquema 28 B El nitrilo de fórmula (????) se trata con etanol y cloruro de hidrógeno formando un imidato, que después se trata con amoníaco formando una amidina. La amidina se trata con trifluoroacetato de etilo e hidracina proporcionando el triazol de fórmula (XXXo). El triazol 5-(metilsulfonil)-sustituido se puede preparar de una manera análoga.

Esquema 28 C (XXXo) El nitrilo de fórmula (XXXI) se trata con hidroxilamina formando una N-hidroxiamidina, que se trata después con 1 ,1'-carbonildiimidazol proporcionando la oxadiazolona de fórmula (XXX ). aa) Los compuestos de fórmula (XXXI) se pueden preparar usando los procedimientos descritos en la parte o) anterior, o a partir de los compuestos de fórmula (IV) usando el procedimiento ilustrado en el esquema 29.

Esquema 29 (XXX!) El ácido de fórmula (IV) se convierte en la amida primaria correspondiente siguiendo el procedimiento descrito en la parte i) anterior. La amida se deshidrata después usando anhídrido trifluoroacético. . bb) Los compuestos de fórmula (III) o (XXXI) en la que Y es -CH2-0-CH2- se pueden preparar a partir de los alcoholes de fórmula (XIX) mediante aiquilación con un derivado de o-haloacetato de alquilo o un a-haloacetonitrilo, como se ilustra en el esquema 29.

Esquema 30 Hal es cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro o bromo. El alcohol (XIX) y un agente alquilante se combinan en un disolvente adecuado en presencia de una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano y dimetilformamida. Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos compuestos de fórmula (I) pueden someterse a transformaciones químicas convencionales proporcionando compuestos alternativos de fórmula (I), por ejemplo, la preparación del ejemplo 184, mediante desalquílación de un alquil éter. Para alguna de las etapas del procedimiento descrito anteriormente en este documento de preparación de los compuestos de fórmula (l), puede ser necesario proteger las funciones reactivas potenciales que no se desea que reaccionen, y escindir dichos grupos protectores en consecuencia. En tal caso, se puede usar cualquier radical protector compatible. En particular los procedimientos de protección y desprotección tales como los descritos por T. W. Green (Protective Groups in Organic synthesis, A. Wiley - Interscience Pubiicatíon, 1981) o por P. J. ocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994), se pueden usar. Los siguientes compuestos forman aspectos adicionales de la presente invención: Un compuesto de fórmula (i II) ("O en la que R1, R2, R5, RA e Y son como se han definido anteriormente. Se prefiere un compuesto de fórmula (I IID) (IIID) en la que R1, R2, R6, RA e Y son como se han definido anteriormente.

Un compuesto de fórmula (V) (V) en la que R6, RA e Y son como se han definido anteriormente. Se prefiere un compuesto de fórmula (VB) (Vs) en la que R6, RA e Y son como se han definido anteriormente. La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de punto de fusión de Gailenkamp usando tubos de capiiaridad de vidrio y están sin corregir. Salvo que se indique otra cosa todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno, usando disolventes anhidros disponibles comercialmente. 'Amoníaco 0,88' se refiere a solución acuosa de amoníaco comercia Imente disponible de aproximadamente 0,88 de peso específico. La cromatografía en capa fina se realizó sobre placas de gel de sílice pre-recubiertas con vidrio por la parte trasera de Merck (60 F254), y la cromatografía en columna sobre gel de sílice se llevó a cabo usando gel de sílice de 40 - 63 µp? (ge! de sílice 60 de Merck). La cromatografía de intercambio iónico se realizó usando la resina de intercambio iónico especificada que se había prelavado con agua desionizada. Los espectros de RMN de protón se midieron en un espectrómetro Varían Inova 300, Varían lnova 400, o Varían Mercury 400 en los disolventes especificados. En los espectros de RMN, solamente se indican los protones no intercambiables que aparecen distintos de ios picos del disolvente. Los espectros de masas de baja resolución se registraron en bien un Fisons Trio 1000, usando ionización positiva por termopulverización, o un Finnigan Navigator, usando ionización positiva o negativa por electropulverización. Los espectros de masas de alta resolución se registraron en un Bruker Apex II FT — MS usando ionización positiva por electropulverización. Los análisis de combustión fueron llevados a cabo por Exeter Analytical Reino Unido Ltd., Uxbridge, Middlesex. Las rotaciones ópticas se determinaron a 25°C usando un polarímetro Perkin Eimer 341 usando los disolventes y las concentraciones especificadas. Los compuestos de los ejemplos designados como isómeros ópticos (+) o (-) se atribuyen basándose en el signo de la rotación óptica cuando se determina en un disolvente adecuado.

Abreviaturas, definiciones y Glosario AcOH ácido acético Amberlyst® 15 Resina de intercambio iónico, disponible de Aldrich Chemical Company IQPA ionización química a presión atmosférica Arboce! ™ Agente de filtración, de J. Rettenmaier y Sohne, Alemania atm Presión en atmósferas (1 atm = 760 Torr = 101,3 kPa) Biotage ™ Cromatografía realizada usando cartucho de geí de sílice Flash 75, de Biotage, Reino Unido BOC ' Grupo íerc-butoxicarbonilo a ancho c Concentración usada para mediciones de rotación óptica en g por 100 mi (1 mg/mí es c 0,10) cat Catalítico CBz benciloxicarbonilo CDI N,N'-carbonildiimidazol-d doblete DCC N,N'-diciclohexiJcarbodiimida DCM diclorometano dd doblete de dobletes DEAD azodicarboxilato de dietilo Degusa ® 101 10% en peso de paladio sobre carbono activado, Degussa tipo E101 disponible de Aldrich Chemical Company Peryodinano d Dess - Martin 1 , ,1-íriacetoxi-1 , 1-dihidro-1 ,2-benziodoxok3(1 H)- ona; Columna de HPLC C30 Combi - RP Develosil suministrado por Phenomenex - fabricado por Ncmura Chemical Co. compuesta por partículas de sílice esféricas (tamaño 3 pm o 5 pm) que tiene una superficie unida químicamente de cadenas C30. Estas partículas se empaqueta en columnas de acero inoxidable de dimensiones de 2 cm de diámetro interno y 25 cm de longitud DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DI BAL hidruro de diisobutilaluminio DMAP 4-dimetiIaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetil suifóxido Dowex® resina de intercambio iónico, de Aidrich Chemical Company ee exceso enantiómerico ,Et3N trietilamina EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol HOAT 1-hidroxi-7-azabenzonitrilo HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol EMAR espectrometría de masas de alta resolución (barrido positivo de ionización por electropulverización) Base de Hünig N-etildiisopropilamina Hyflo ™ Hyfio supercel®, de Aldric Chemical Company KHMDS bis(trimetilsíli!) amiduro de potasio liq líquido EMBR especíroscopía de masas de baja resolución (barrido positivo de ionización por electropulverización o termopuiverización) EMBR (EP") espectroscopia de masas de baja resolución (barrido negativo de ionización por electropulverización) m mu!tip!ete m/z pico de espectro de masas gel MCI™ polímero de alta porosidad, CHP20P 75 - 150 µ??, de Mitsubishi Chemical Corporation MeOH metanol reactivo de Mukaiyama yoduro de 2-cloro-1-metiipirid¡nio NaHHMDS bis(trimetilsilil) amiduro de sodio NM N-metilmorfolina N O N-óxido de 4-meíilmorfolina N P 1 -metil-2-pirrolidinona Columna de hplc Suministrado por Phenomenex. Compuesta de de Luna C18 partículas esféricas de sílice (tamaño 5 µ?? o 10 um) de Phenomenex que tienen una superficie unida químicamente de cadenas C18. Estas partículas se empaquetan en una columna de acero inoxidable de dimensiones de 2,1 crn de diámetro interno y 25 cm de longitud. psi übras por pulgada cuadrada (1 psi = 6,9 kPa) PyBOP ® hexafluorofosfato de benzotrazol-1- iloxitris(pirrolidino)fosfonio PyBrOP ® hexafluorofosfato de bromo-tris-pirroiidino-fosfonio c cuartete Rf factor de retención sobre TLC s singlete Sep-Pak® cartucho de gel de sílice de Ci8 de fase inversa, Waters Corporation í triplete TBDMS-CI íerc-butildimetüclorosilano TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC Cromatografía en capa fina T S-Cl clorotrimetilsilano WSCDI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etücarbodiimida; d desplazamiento químico Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (I) Preparación 1 (3R)-3-metoxipirroiidina-1-carboxiiato de tere-butilo (3R)-3-hidroxipirrolid¡na-1-carboxiiato de ferc-butüo (12,5 g, 66,70 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (334 mi) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. La mezcla de reacción se trató con hidruro de sodio al 80% en aceite mineral (2,20 g, 73,3 mmoles) y se agitó hasta que alcanzó de nuevo la temperatura ambiente. La mezcia de reacción se trató después con yoduro de metilo (14,5 g, 100,0 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi) y se concentró a vacío hasta que solo quedó el agua. La solución acuosa se trató con acetato de etilo (750 mi), se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío produciendo el producto del título en forma de un aceite de color marrón, 12,48 g. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,41 (s, 9H), 1 ,95 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,86 (m, 1 H) Preparación 2 (3S)-3-meíQXjpirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo El producto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 1 usando (3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxiIato de tere-butilo. ? RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,41 (¡ s, 9H), 1 ,95 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (m; 4H) 3,86 (m, 1 H) Preparación 3 Clorhidrato de (3R)-3-metoxipirrolidina Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución enfriada por hielo del compuesto de la preparación 1 (6,02 g, 30,0 mmoles) en diclorometano (30 mi), y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La solución se concentró a . presión reducida y el residuo se trituró con éter. Los cristales resultantes se retiraron por filtración y se secaron a vacío produciendo el compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 400. MHz) d: 2,06 (m, 1 H), 2,20 (m, H), 3,26 - 3,42 (m, 7H), 4,17 (m, 1 H).

Preparación 4 Clorhidrato de (3S)-3-metoxipirrolidina El producto del título se obtuvo a partir del compuesto de la preparación 2, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 3. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) S: 2,14 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 3,24 - 3,44 (m, 7H), 4,18 (m, 1 H).

Preparación 5 2-Cloropirimidin-4-ilamina 2,4-Dicloropirimidina (625 mg, 4,23 mmoles) se disolvió en n-butanol (3 mi) y la solución se trató con amoníaco (620 µ\). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 20 minutos antes de dejar que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se añadió metanol para ayudar a disolver el precipitado formado tras el enfriamiento y la solución se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 96 : 4. H RMN (CD3OD, 400 MHz) ó: 6,41 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H).

Preparación 6 2-Metoxipirimidin-4-ilamina El compuesto cloro de la preparación 5 (1 ,52 g, 1 1 ,8 mmoles) se disolvió en metanol (17 mi) y la solución se trató con una solución 4,62 de metóxido de sodio en metanol (2,8 mi, 12,9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo después en nitrógeno durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró mientras estaba caliente y se concentró a vacío hasta un volumen de 2 mi y se dejó que el sólido se cristalizara. El producto bruto se volvió a cristalizar en metanol y se secó en una estufa produciendo el producto del título, 390 mg. 1 H R N (DMSO-Ds, 400 MHz) d: 3,75 (s, 3H), 6,05 (d, 1 H), 6,80 (m, 2H), 7,80 (d, 1 H) - Preparación 7 4-nitro-1-(2-propoxietil)-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo 4-Nitro-1 H-pirazol~3,5-dicarboxilato de dimetilo (documento WO 00/24745, página 48, preparación 2) (15 g, 60 minóles), 2-propoxietanol (8,2 mi, 70 mmoles) y trifenilfosfina (18,9 g, 70 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (150 mi) y la solución se enfrió hasta 0°G. La solución se trató con azodicarboxilato 'de diisopropilo (14,2 mi, 70 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas antes de que se dejara calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo : pentano 15 : 85 y después se eluyó otra vez con diclorometano proporcionando el producto del título. 1H RMN (CD3OD, 400 Hz) d: 0,82 (t, 3H), 1 ,47 (c, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,91 (s, 6H), 4,76 (t 2H). EM IQPA+ m/z 316 pvIHf Preparación 8 (2'RV1-(2'-metoxipropilV4-nitro-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 7 usando (2R)-2-metoxipropanol (Chem. Eur. J., 1997, 3 (12), 2063 - 2070). El producto del título se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano : diclorometano 20 : 80. H RMN (CDCI3, 400 MHz) ó 1 ,18 (d, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,70 (rri, 1 H), 3H), 3,94 (s, 3H), 4,42 (m, 1 H), 4,74 (m, 1 H). EM 1QPA+ m/z 302 [MH]+ Preparación 9 1-(2-isopropoxietil)-4-n¡tro-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo 4-Nitro-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (1 ,4 g, 50 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (200 mi) y la solución se trató con trifenilfosfina (14,4 g, 55 mmoles) y 2-isopropoxietanol (6,36 mi, 55 mmoles). La mezcla se enfrió sobre un bañó de hielo hasta 0°C y se añadió gota a gota azodicarboxilato de düsopropilo (10,8 mi, 55 mmoies) durante 10 minutos, manteniendo la temperatura entre 20°C y 30°C. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se destiló azeotrópicamente con diclorometano produciendo el producto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) S: 1 ,02 (d, 6H), 3,45 (m, 1 H), 3,72 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,74 (t, 2H). EM EP+ m/z 2 6 [ H]+ Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 9, usando el alcohol R6OH apropiado.

N° Rs Datos 10 -(CH2)2CH(CH3)OCH3 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,10 (d, 3H), 2,00 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,30 (m, 1 H), 3,86 (m, 6H), 4,62 (m, 2H). 1 1 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0,1 1 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 0,92 (m, H), 3,22 (d, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,97 (m, 6H). 4,81 (m, • La preparación 1 1 se preparó usando 2-(ciclopropiimetoxi)etanol (FR 2248255, pg. 2, ejemplo 1 ) como el alcohol R6OH. • La preparación 12 se preparó usando tetrahidro-2H-piran-4-metano! (DE 4233431 , pg. 4, ejemplo ) como el alcohol R6OH.

Preparación 14 · 1-(2-etox¡etin-4-n¡tro-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de -dimetilo 4-Nitro-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (2,0 g, 8,83 mmoies) se añadió a una solución de bromuro de 2-etoxietilo (1 ,18 mi, 10,45 mmoies) y carbonato de potasio (1 ,32 g, 9,56 mmoles) en N,N-dimet¡Iformamida (35 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 mi) y agua (.100 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre ge! de sílice eluyendo con pentano : acetato de etilo 100 : 0 a 70 : 30 produciendo el producto del título, 1 ,63 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ó: 1 ,07 (s, 3H), 3,41 (c, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,76 (t, 2H). EM IQPA÷ m/z 302, [MH]+ Preparación 15 1-í2-(2-metoxietoxi)etill-4-nitro-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo 4-Nitro-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (9,53 g, 41 ,6 mmoles) y carbonato de potasio (3,44 g, 25 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (140 mi) en nitrógeno. Después la mezcla se trató con una solución de 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (9,90 g, 54 mmoles) en N,N-dimetiiformamida (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 18 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadieron 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (9,90 g, 54 mmoles) y carbonato de potasio (3,44 g, 25 mmoles) adicionales y ¡a mezcla de reacción se dejó agitar a 30°c durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se recogió el residuo en acetato de etilo (200 mi) y agua (200 ml9. La fase acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo (200 mi), se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío produciendo el producto del título. ? RMN (CDCI3> 400 MHz) d: 3,25 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,77 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 333 [MHf Preparación 16 1 -f2-metoxi)etiQ-4-nitro-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo Él compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 15 usando 1-bromo-2-metoxietano. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) S: 3,22 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,89 (m, 6H), 4,77 (m, 2H). EM EP+ m/z 288 [MH]+ • Preparación 17 éster 3-metílico del ácido 4-nitro-1 -(2-propoxiet¡n-1 H-p¡razol-3,5-dicarbox?lico El éster de la preparación 7 (150 mg, 0,5 mmoles) e hidróxido de potasio (29 mg, 0,55 mmoles) se disolvieron en metano! (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentro a vacío y el residuo se recogió en agua. La fase acuosa se lavó con éter (x 2) y se extrajo con diciorometano. Después la fase orgánica se lavó con ácido, clorhídrico 2 M (x 2) y agua (x 2), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío produciendo el producto del título. H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 0,83 (t, 3H), 1 ,49 (c, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,78.(t, 2H). EM IQPA+ m/z 302 [ H]+ Preparación 18 éster 3-metílico del ácido 4-nitro-1-f2-etoxietilV1 H-pirazól-3,5-dicarboxílico El éster de la preparación 14 (1 ,63 g, 5,4 mmoles) se añadió a una solución de hidróxido de potasio (330 mg, 5,9 mmoles) en metanol (20 mi) y la mezcla de . reacción se' agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se disolvió en agua y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo en diclorometano (3 x 100 mi). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío proporcionando el producto del título. 1H RMN (CD3OD, 400 Hz) S: 1 ,07 (s¡ 3H), 3,47 (c, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,77 (t, 2H). EM ¡QPA+ m/z 288 [ H]+ Preparación 19 éster 3-metílico del ácido 4-nitro-1 -(2-isopropoxietil)-4-nitro-1 H-pirazol-3,5- dicarboxílico El éster de la preparación 9 (15,8 g, 50 mmoles) se disolvió en metanol (200 mi) y la solución se enfrió en un baño de hielo antes de tratarse con hidróxido de potasio (2,8 g, 50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (500 mi) y agua (250 mi). La fase acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico y después se extrajo con diclorometano (2 x 500 mi). Los extractos de diclorometano combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío proporcionado el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1 1 ,4 g. 1H R N (D SO-Ds, 400 MHz) ¿: 0,92 (d, 6H), 3,45 (m, 1 H), 3,67 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,66 (t, 2H). EM EP+ m/z 302 [MH]+ Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 19, usando el ésíer apropiado de las preparaciones 8, 10, 11 , 13, 15 y 16 N° R6 Datos 20 1H RMN (DMSO-D6, 400 Hz) d: 1 ,02 (d, -(CH2)2CH(CH3)OCH3 3H), 1 ,90 '(m, 2H), 3,18 (s, 3H)/ 3,¾ (m, 3H), 3,37 (m, 1 H), 4,58 (m, 2H). 21 1H RMN (CDCI3f 400 MHz) ó: 3,30 (s, 3H), -(CH2)2G(CH2)2OCH3 3,50 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,80 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 318 [MH]+ H R N (D SO-De, 400 MHz) d: 1,05 (d, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,60 (G?; 1H). EM IQPA+ m/z 288 [MH]+ 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0,12 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 0,95 (m, 1H), 3,32 (d, 2H), 3,91 (m, 5H), 4,83 (t, 2H). EM EP- m/z 312 [M - H]- 1H R N (D SO-D6, 400 MHz) d: 3,22 (s, -(CH^OCH, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,77 (m, 2H), 9,95 (m, 1H). EM EP+ m/z 274 [MH]+ 1H RMN (DMSO-D6i 400 MHz) d: 1 ,19 (m, 1H), 1 ,36 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1 ,73 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,66 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 1H), 3,80 (s, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,60 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 314 [MHf Preparación 26 éster 3-metílico del ácido 4-nitro-1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-1H-pirazol-3.5- dicarboxílico El ésíer de la preparación 12 (13,7 g, 42 mmoles) se añadió a una solución de hídróxido de potasio (2,59 g, 46,2 mmoles) en metanol (200 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (300 mi) y agua (200 mi). La fase de diclorometano se concentró al vacío y el residuo se repartió entre éter (200 mi) y agua (200 mi). Se añadió la fase acuosa al primer extracto acuoso, se lavó con éter (2 x 200 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico. La solución se extrajo con diclorometano (3 x. 400 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío proporcionado el producto del título. 1H RMN (DMSO-Ds, 400 MHz) d: 1 ,24 (m, 2H), 1 ,36 (m, 2H), 2,10 (m, H), 3,20 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,43 (d, 2H). EM 1QPA+ m/z 314 [ Hf Preparación 27 5-Carbamoil-4-nitro-1 -(2-propoxietin-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo El ácido carboxílico de la preparación 17 (13,2 g, 44 mmoles) se disolvió en diclorometano (140 mi) y la solución se trató con N,N~dimetilformamida (150 µ?). La mezcla se enfrió en un baño de hielo con acetona hasta -5°C y se añadió cloruro de oxalilo (11 ,48 mi, 132 mmoles) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -5°C durante 1 hora y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío y l residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x 2). El producto t>ruto se disolvió en tetrahidrofurano y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió amoníaco 0,88 (60 mi) a la mezcla de reacción durante 10 minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora hasta que se alcanzó temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en agua. El precipitado formado se retiró por filtración y se secó durante 18 horas en una estufa a 70°C produciendo el producto del título, 10,22 g. 1H R N (DMSO-De, 400 MHz) ¿: ¾,81 (t, 3H), 1 ,45 (c, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,40 (t, 2H), 8,33 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H) Preparación 28 5-Carbamoil-1-(2-metox¡etilH-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 27 usando el ácido carboxílico de la preparación 24. 1H R N (D SO-D6) 400 Hz) d: 3,18 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,82 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 8,33 (m, 1 H), 8,47 (m, H). EM EP+ m/z 273 [MH]+ Preparación 29 5-Carbamoil-1 -f2-etoxietin-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo Se añadieron cloruro . de oxalilo (1 ,2 mi, 13,76 mmoles) y N,N-dimetilformamida (39 µ\) a una solución del ácido carboxílico de la preparación 18 (1 ,33 g, 4,63 mmoles) en diclorometano (20 mi) y ia mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópícamente en diclorometano (3 x 50 mi).

El producto se disolvió en tetrahidrofurano (50 mi), se enfrió en un baño de hielo, se trató con solución de amoníaco 0,88 (10 mi) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre didorometano (200 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío produciendo el producto del título. 1 H RMN (DMSO-Ds, 400 MHz) ¿: 1 ,06 (t, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 8,35 (m, 1 H), 8,46 (m, 1 H). E IQPA+ m/z 287 [MH Preparación 30 5-Carbamoil-1 -r2-(2-metoxietoxiVetill-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 29 usando el ácido carboxílico de la preparación 21. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3,30 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,50 (t, 2H), 6,25 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H). EM IQPA+ m/z 317 [MH]+ Preparación 31 5-Carbamoil-1 -f2-ciclopropilmetoxi-etil)-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 29 usando el ácido carboxíl ico de la preparación 23. 1H RMN (CDCI3, 400 Hz)-¿: 0,12 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 0,95 (m, 1 H), 3,27 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,61 (t, 2H), 6,09 (m, 1 H), 7,72 (m, 1H). EM EP+ miz 335 [MNaf Preparación 32 5-Carbamoil-1-(2-isopropoxietil)-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo J El ácido carboxílico de la preparación 19 (1 1 ,9, 37,8 mmoles) se disolvió en diciorometano (140 mi) y se trató la solución con cloruro de oxalilo (4,0 mi, 45,4 mmoles) y ?,?-dimetilformamida (310 µ\, 4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con diciorometano (2 x 100 mi). El producto se disolvió en tetrahidrofurano (200 mi) y la solución se enfrió en un baño de hielo y después se trató con amoníaco 0,88 (50 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara a vacío y se repartió entre diciorometano (1000 mi) y agua (500 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con diciorometano (3 x 300 mi), los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío produciendo el producto del título, 0,4 g. 1H RMN (Dl lSO-De, 400 MHz) ¿: 0,95 (d, 6H), 3,44 (m, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,66 (t, 2H). E 1QPA+ m/z 301 [MHf Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 32, usando el ácido carboxílico apropiado de las preparaciones 20 y 22 N° R6 Datos 33 H RMN (CDCÍ3, 400 MHz) d: 1 , 16 (d, -<CH2)2CH(CH3)OCH3 3H), 2,08 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,38 (m, 1 H), 3,97 (s, 3H), 4,59 (t, 2H), EM EP- m/z 299 [M - H]~. 34 H RMN (DMSO-D6,400 Hz) d: 1 ,08 (d, 3H), 3,04 (s, ' 3H), 3,73 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 8,30 (s, 1 H), 8,48 (s, Preparación 35 5-Carbamoil-4-nitro1-(tetrahidropiran-4-ilmetilV H-pirazol-3-carboxilato de metilo El ácido carboxílico de la preparación 26 (11 ,3 g, 36 mmoles) se disolvió en diclorometano (150 mi) y se trató la solución con cloruro de oxalilo (38 mi, 43,2 mmoles) y N,N-dimetilformamida (280 µ\, 3,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se concentró a vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (2 x 200 mi) y sólido resultante se disolvió en tetrahidrofurano y se enfrió hasta -30°C. La solución se trató con amoníaco 0,88 (3,85 mi, 79,2 mmoles) y se agitó a -30°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 mi). Los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con metanol y éter y se secó a vacío produciendo el producto del título. H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 1 ,20 (m, 2H), 1 ,40 (m, 2H), 2,10 (m, 1 H), 3,22 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4, 19 (d, 2H), 8,37 (m, 1 H), 8,53 (m, H), E IQPA+ m/z 313 [MH]+ Preparación 36 5-Carbamoil-4-nitro-1-(tetrahidropiran-2-ilmetil1- H-p¡razol-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 35 usando el ácido carboxílico de la preparación 25. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) o: 1 ,18 (m, 1 H), 1 ,40 (m, 3H), 1 ,58 (m, 1 H), 1 ,78 (m, H), 3,22 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 8,27 (m, 1 H), 8,46 (m, H). EM 1QPA+ m/z 313 [ H]+ Preparación 37 4-Amino-5-carbamoil-1-(2-propoxiet¡0-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo El compuesto nitro de la preparación 27 (10 g, 33 mmoles) se disolvió en etanol (180 mi) y se trató la solución con hidróxido de paladio (II) (933, mg, 6,7 mmoles) y se calentó hasta 75°C. Se añadió formiato de amonio (21 g, 330mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel ® en nitrógeno lavando a través con etanol. El filtrado se concentró al vacío produciendo el producto del título en forma de un sólido de color rosa claro, 9,1 g. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 0,84 (t, 3H), 1 ,51 (c, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,56 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 271 [MH]+ Preparación 38 4-Am¡no-5-carbamoíl-1-(2-etoxietiQ-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo Se añadió hidróxido de paladio (II) (100 mg) a una solución del compuesto nitro de la preparación 29 (970 mg, 3,39 mmoles) en metanol (20 mi) y la mezcla se calentó hasta reflujo. Se añadió formiaío de amonio (1,07 g, 16,97 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de Arbocel ® y la mezcla de reacción se concentró a vacío produciendo el producto del título. H R N (D SO-Ds, 400 MHz) ó 1 ,02 (t, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,80 (s, 3H), 4,57 (m, 2H), 5,1 1 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), E IQPA+ .m/z 257 [MHf Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 38, usando los nitropirazoles apropiados de las preparaciones 30, 31 , 32, 33, 34, 35 y 36.

-(CH2)2OCH(CH3)2 ' 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) 6: 0,98 (d, 6H), 3,48 (m, H), 3,64 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 5,14 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), EM EP+ m/z 293 [MNa]+.

-(CH2)2CH(CH3)OCH3 H RMN (CDCI3, 400 ??) d: 1,10 (d, 3H), 1,90 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,50 (m, 2H), 4,92 (m, 2H), 6,50 (m, 2H). EM ÍQPA+ m/z 271 [MH]+ -(CH2)20(CH2)2OCH3 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3,30 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,99 (T, 2H), 4,50 (t, 2H). EM 1QPA+ - ¦m/z 309 [ Na] 1H RMN (DMSO-D6,400 MHz) d: 1,04 (d, CH3 3H), 3,12 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,78 (s, H,C 3 O . CH_ 3H), 4,30 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,10 (m, Í T 2H), 7,48 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 257 [ H]+ 1H RMN (CDCI3,400 MHz) 6: 0,12 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,97 (m, 1H), 3,30 (d, 2H), 3,92 (m, 5H), 4,53 (t, 2H). EM EP+ m/z 305 [ Na]+ 44 1? RMN (DMSO-D6, 400 ???) ó: 1 ,19 (m, 2?), 1 ,30 (m, 2H), 1 ,96 (m, 1 H), 3,20 (m, ? 2H), 3,76 (m, 5H), 4,28 (d, 2H), 5,10 (m, 2H), 7,44 (m, 2H). E IQPA+ m/z 283 [MH]+ 45 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1 ,27 (m, 1 H), 1 ,52 (m, 3H), 1 ,67 (m, 1 H), 1 ,87 (m, H), 3,38 (?t?, ?), 3,78 (m, 1H), 3,88 (s, I 3H), 3,94 (m, 1 H), 4,30 (m, H), 4,45 (m, 1 H). EM IQPA+ m/z 283 [MHf Preparación 46 4-Amino-5-carbamoil-1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-3-carboxiiato de metilo El compuesto nitro de la preparación 28 ('1 ,00 g, 3,7 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (15 mi) y se trató con Pd al 10%/C (100 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en 15 psi (103,42 kPa) de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel ®, lavando con acetato de etilo y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano : acetato de etilo 50 : 50 a 34 : 66 a 0 : 00 produciendo el producto del título.' 1H R N (DMSO-D6, 400 MHz) S: 3,16 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 5,07 (m, 2H), 7,42 (m, 2H). EM EP+ m/z 244 [MHf Preparación 47 5,7-dioxo-1 -(2-propoxietil)-4.5,6J-tetrah¡dro- H-pirazolof4.3-d]pirimidina-3- carboxilato de metilo La amida de la preparación 37 (9 g, 33 mmoles) y ?,?'-carbonildiimidazol (5,4 g, 33 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (400 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 75°C durante 18 horas. Se añadió ?,?'-carbonlldiimidazol adicional (400 mg, 2,69 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en agua y se agitó durante 30 minutos. El precipitado formado se retiró por filtración dando el producto del título en forma de un sólido de color rosa pálido, 6,05 g. H RMN (DMSO-D6, 4G0 MHz) 6: 0,72 (t, 3H)t 1 ,37 (c, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,64 (t, 2H), 10,77 (s, 1 H), 1 ,37 (s, 1 H). EM ¡QPA- m/z 295 [M - H]" Preparación 48 1 -(2-etoxietil)-57-dioxo-4,5,87-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-dlpirimidina-3- carboxilato de metilo Una solución de la amida de la preparación 38 (570 mg, 3,38 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 mi) se trató con ?,?'-carbonfldiimidazol (658 mg, 4,06 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se suspendió en acetona y se sónico durante 30 minutos. El producto sólido se retiró por filtración y se secó a vacío produciendo el producto del título. 1H RMN (DMSO-De, 400 MHz) 6: 1 ,02 (t, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,83 (s; 3H), 4,63 (m, 2H), 10,75 (s, 1 H), 1 1 ,40 (s, 1 H). EM EP- m/z 281 [M Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 48, usando la amida apropiada de las preparaciones 39, 40, 41 , , 43 y 46.

R6 Datos -(CH2)2OCH(CH3)2 H RMN (DMSO-De, 400 MHz) d: 0,95 (d, 6H), 3,47 (m, 1H), 3,73 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,58 (t, 2H), 10,78 (m, 1H), 11,47 (m, 1H). EM EP+ m/z3 9[MNa .

H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) ó: 1,02 (d.

-{CH2)2CH(CH3)OCH3 3H), 1,90 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,50 (t, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,60 (m, 1H). EM IQPA- m/z295 [M - H]- 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 3,15 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,80 (t, 5H), -(CH2)0(CH2)2OCH3 4,60 (t, 2H). EM 1QPA+ m/z 31 [M - J 1H RMN (DMSO-D6,400 ??) d 1,07 (d, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 10,76 (m, 1H), 11,37 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 283 [MH]+ 1H R N (DMSO-D6,400 MHz) d: 0,06 (m, 2H), 0,35 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 3,16 (d, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,61 (t, 2H), 10,77 (m, 1H), 1,37 (m, 1H). EM EP+ m/z 331 [MNaf 1H RMN (DMSO-D6i 400 MHz) d: 3,17 (s, -<CH2)2OCH3 3H), 3,69 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,61 (m, 2H), 10,74 (m, 1H), 11,37 (m, 1H). EM EP+ m/z 269 [ H]+ Preparación 55 5.7-dioxo-1-(tetrariidropiran-4-ilmetilV4,5,6,7-tetrahidrQ- H-pirazolor4,3- dlpirimidina-3-carboxilato de metilo - La amida de la preparación 44 (9,8 g, 34,9 mmoles) se disolvió en acetoniírilo (100 mi) y la solución se trató con ?,?'-carboniidiimidazol (6,8 g, 42 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas antes de que se dejara regresar hasta temperatura ambiente. El precipitado blanco formado se retiró mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó a vacío produciendo el producto del título. 1H R N (DMSO-De, 400 MHz) d: 1 ,24 (m, 2H), 1 ,36 (m, 2H), 2,08 (m, 1 H), 3,21 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 10,78 (m, 1 H), 1 1 ,37 (m, 1 H). EM IQPA- m/z 307 [M - H]" Preparación 56 5,7-dioxo-1-(tetrahidroo(ran-2-iimetin-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolor4,3- . dlpirimidina-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 55 usando la amida de la preparación 45. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) ó: 1 ,20 (m, 1 H), 1 ,40 (m, 3H), 1,52 (d, 1 H), 1 ,75 (m, 1 H), 3,22 (m, H), 3,74 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,40 (m, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 10,75 (m, 1 H), 1 1 ,35 (m, 1 H). EM 1QPA+ m/z 309 [MHf Preparación 57 5,7-dicloro-1-(2-propoxietil)-1 H-pira2olor4,3-d1pirimidina-3-carboxílato de metilo La diona de la preparación 47 (3 g, 10 mmoles), oxicloruro de fósforo (14,2 mi, 152 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio (3,95 g, 30 mmoles) se disolvieron en propioniírilo (80 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 115°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en propionitrilo adicional (80 mi) y se trató con oxicloruro de fósforo adicional (15 mi, 145 mmoles). Después la mezcla de reacción se calentó hasta 15°C durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto bruto se recogió en acetato de etilo y se trató cuidadosamente con agua. Se separaron las dos fases y la fase acuosa se volvió'1 a extraer con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano : acetato de etilo 75 : 25 produciendo el producto del título, 3,1 g. 1H R N (DMSO-D6, 400 Hz) ó: 0,65 (t, 3H), 1 ,33 (c, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,94 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 333 [MH]+ Preparación 58 5,7-dicloro-1-(2-etoxietil)-1 H-pirazolof4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo Se añadieron oxicloruro de fósforo (934 µ\, 10,0 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio (195 mg, 1 ,50 mmoles) a una solución de la diona de la preparación 48 (140 mg, 0,50 mmoles) en propionitrilo (5 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se repartió entre acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano : acetato de etilo 100 : 0 a 75 : 25 produciendo el producto del título. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,05 (t, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,00 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 319 [MHf Preparación 59 5,7-dicloro-1-(2-isopropoxietin-1 h'-pirazolof4,3-d1p¡rímidina-3-carboxilato de metilo La diona de la preparación 49 (2,37 g, 8,00 mmoles) se suspendió en acetonitrilo (30 mi) y la solución se trató con oxicloruro de fósforo (15 mi, 160 mmoles) y cloruro de tetraeíilamonio (3,97 g, 24 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se concentró a vacío antes de repartirse entre diclorometano (300 mi) y agua (200 mi). La fase de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano : acetato de etilo 00 : 0 a 75 : 25 produciendo el producto del título en forma de un sólido de color blanco, 1 ,54 g. H RMN (CDCIs, 400 MHz) ó: 0,96 (d, 6H), 3,43 (m, ?), 3,86 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,96 (t, 2H). EM EP+ m/z 355 [MHáf Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 59, usando la diona apropiada de las preparaciones-50, 51 , 52, 54, 55 y 56. 64 1H RMN (CDC!3, 400 MHz) Ó: 1 ,45 (m, °d CH2 2H), 1 ,54 (m, 2H), 2,30 (m, 1 H), 3,32 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,73 (s, 2H). EM IQPA+ m/z 345 [MH]+ 65 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,34 - 1 ,60 (m, 4H), 1 ,66 (m, 1 H), 1 ,89 (m, 1 H), 3,23 i (m, 1 H), 3,81 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,67 (m, 1 H), 4,96 (m, 1 H). EM IQPA+ m/z 345 [ HJ+ Preparación 66 57-dictoro-1-(2-(ciclopropilmetoxi)eti^ de metilo La diona de la preparación 53 (2,52 g, 8,17 mmoles) se suspendió en acetonitrilo (40 mi) y la suspensión se trató con oxicloruro de fósforo (15 mi, 163,4 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio (4,08 g, 24,51 mmoles)..La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter. El filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : acetato de etilo 50 : 50 produciendo el producto del título en forma de un aceite incoloro, 907 mg. H RMN (CDCI3> 400 ???) d: 0,03 (m, 2H), 0,40 (m, 2H), 0,82 (m, 1 H), 3,18 (d, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,99 (t, 2H). EM EP+ m/z 345 [MHf Preparación 67 5-cloro-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-(2-propoxietin-1 H-pirazolof4,3-d1pirimidina- 3-carboxilato de metilo El compuesto dicloro de la preparación 57 (400 mg, 1,2 mmoles) y 2-amino-4-metilpiridina (649 mg, 6,0 mmoles) se disolvieron en dimetii sulfóxido (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (x 2), ácido cítrico acuoso y salmuera antes de que se secara sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío produciendo el producto del título en forma de un sólido de color amarillo, 800 mg. EM 1QPA+ m/z 405 [MHf ¦ Preparaciones 68 a 71 Los siguientes compuestos, de la fórmula general anterior, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 67, usando el material de partida dicloro apropiado de las preparaciones 58 y 63, y la amina HNR1R2 apropiada Preparación 72 5-doro-1-(2-etoxieti -7-(4-metHpiridm^ carboxilato de metilo El compuesto dicloro de ia preparación 58 (1 ,98 g, 6,20 mmoles) se disolvió en. dimetil sulfóxido (10 mi) y la solución se trató con 2-amino-4- metilpiridina (1 ,34 g, 12,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (300 mi) y agua (500 mi) y la fase de diclorometano se separó. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 98 : 2. El producto bruto se trituró con éter (50 mi), se filtró y se concentró a vacío produciendo el producto del título, 1 ,2 g. 1H R N (CDCI3, 400 Hz) ó: 1 ,06 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), °3,62 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,05 (m, 2H), 6,98 (m, 1 H), 8,16 (m, 1 H), 8,50 (m, 1 H). E ÍQPA+ m/z 391 [ H]+ Preparaciones 73 a 85 " Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 72, usando la amina NHR R2 apropiada y el compuesto dicloro apropiado de las preparaciones 58 y 61 . 78 H RMN (CDCI3, 400 MHz) Ó: 1, (t, 3H), 3,62 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,88 (t, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 8,42 (t, 1H), 9,49 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 394 [M f 79 CH3 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 1,09 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,86 (t, X? 2H), 6,94 (m, 1H), 7,04 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,42 (m, 1H). EM IQPA+ m/z408 [ H]+ F 80 CH3 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 1,20 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,07 (s, X 3H), 4,84 (t, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,47 (d, H), 9,31 (s, 1 H). EM IQPA+ m/z 404 [ H]+ 81 CH, H RMN (CDCia, 400 MHz) d: 1,13 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,02 (t, 2H), 4,93 (t, JÓ 2H), 7,02 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,61 (d, 1 H). EM IQPA+ m/z 390 [ H]+ 82 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1,20 (t, 3H), 1,50 (m, £> 2H), 1,71 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 3,56 (c, 2H), 3,93 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,47 (m, H), 4,67 (t, 2H), 7,35 (d, 1H). EM EP+ m/z368 [MH]+ 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 6: 1 ,13 (t, 3H), 2,04 (m, 0 1 H), 2,45 (m, 1 H), 3,56 (c, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,75 (m, 1 H), 4,79 (m, 2H). EM EP+ m/z 356 [MH CH3 1H RMN (DMSO-De, 400 MHz) Ó: 1 ,03 (m,' 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (m, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,87 (m, 5H), 4,96 (m, 2H), 6,92 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H). EM IQPA+ m/z 405 [MH]+ 1H RMN (CDC!3, 400 MHz) ¿: 2,50 (m, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,10 (m, 7H), 5,10 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 8,18 (m, 1 H). EM lQPA- m/z 419 [M - H]- La preparación 73 usó tetrahidropiran-4-ilamina (documento WO 98/08855, Pg. 17, ej. 3) como la amina NHR R2.

* La preparación 75 usó 6-metoxipiridin-2-ilamina (documento US 01/0047013, Pg. 3, ejemplo 2) como la amina NHR1R2 La preparación 83 usó tosilato de (3R)-tetrahidrofuran-3-ilam¡na como la amina NHR1R2 con 1 eq. de N-etildiisopropilamina.

Preparación 86 5-cloro-1-(3-metoxibutii)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolof4,3- dlpirimidina-3- carboxilato de metilo El compuesto dicloro de la preparación 60 (700 mg, 2,1 mimóles) -y 4-metilpiridin-2-ilamlna (1 ,14 g, 10,54 mmoles) se disolvieron en dimetil sulfóxido (10 mi) y la mezcla de reacción se calentó hasta 30°C en nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en diclorometano (100 mi) y agua (150 mi). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con diclorometano (50 mi). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con agua (100 mi) y solución de ácido cítrico (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 99 : 1 produciendo el producto del título en forma de un sólido de color amarillo, 330 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1 ,20 (p?, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (m, 1 H), 3,98 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 6,90 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H). EM EP+ m/z 405 [MH]+ Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 86 usando la amina NHR'1R2 y compuesto dicloro apropiados de las preparaciones 58, 59, 62, 64 y 65.

N° R6 Datos 87 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0,94 (d, 6H), 2,62 (s, -{CH3)sOCH{CH_}2 3H), 3,70 (m, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 5,24 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,84 (m, 1H). EM EP+m/z427[MNa 88 1H RMN (DMSO-De, 400 MHz) ó: 1,12 (d, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,82 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EM EP+ m/z391 [MH]+ 89 1H R N (DMSO-De, 400 MHz) d: 1,36 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,79 (d, 2H), 7,03 {d, 1H), 7,67 ¡ (s, 1H), 8,20 (d, 1H). EM IQPA+ m/z4 7 [ H]+ 90 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 1,24 (m, 1H), 1,45 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,40 (s, Í - 3H), 3,39 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,25 (m, 1H). EM IQPA+ m/z417 [ H]+ N° R1 Datos 91 1H RMN (DMSO-Ds, 400 MHz) 0: 1,10 (t, 3H), X 1,30 (t, 3H), 2,81 (c, 2H), 3,50 (c, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,98 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 13,50 (m, H). EM !QPA- m/z403 [M - H]~ 92 CH; H RMN (DMSO-Ds, 400 MHz) d: 0,94 (t, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,42 (c, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,97 (t, 2H), 6,73 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,46 (m, H). EM IQPA- m/z 408 [M - H]" 93 CH3 H RMN (CDCI3, 40Q MHz) d: 1,26 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), X 4,89 (?, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 8,20 (d, 1H), 10,19 (s, 1H). EM IQPA+ m/z391 [MH]+ 94 1H R N (DMSO-De, 400 MHz) d: 1,10 (t, 3H), 1,30 (?, 3H), 2,81 (c, 2H), 3,50 (c, 2H , 3,90 (m, X) 5H), 4,98 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 13,50 (m, 1H). EM IQPA- m/z403 [M - H]" 95 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) «5: 1,16 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 4,00 (t, 2H) 4,06 (s, 3H), 4,91 (t, 2H), 8,04 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 10,05 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 405 [MH]+ 96 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,22 (t, 3H), 3,70 (c, 2H), 4,03 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,90 (t, 2H), X 7,08 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,22 (m, 1H). EM IQPA+ m/z377 [MH]+ 97 FxrF 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 1,10 (t, 3H), 3,61 (c, 2H), 4;00 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,89 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 9,40 (m, 1H). 98 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 6: 1,20 (t, 3H), 3,67 (c, 2H), 4,05 (m, 5H), 4,83 (m, 2H), 7,30 (m, 2H),7,80(m, 1H), 9,50 (s, 1H). 99 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,11 (t, 3H), 3,70 (c, 2H), 4,10 (m, 5H), 4,85 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 7,37 (m,2H), 9,65 (s, 1H). 100 F 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) S: 1,10 (t, 3H), 3,62 (c, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,90 (m, FYS 2H), 6,99 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 9,58 (s, 1H). EM IQPA+ m/z412 [ H]+ 101 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ?: 1,10 (t, 3H), 3,61 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,88 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,60 (s, 1H).

• La preparación 95 se preparó usando 2-amino-4,5-dimetilpiridina (J. Het. Chem.1981, 18 (8), 1613 - 1618, página 1616, como la amina NHR1R2 Preparación 102 5-cloro-1-(2-(cidoprop¡lmetoxi)etil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-- dpirimídina-3- carboxilato de metilo El compuesto dicloro de la preparación 66 (900 mg, 2,61 mmoles) se disolvió en dimetil sulfóxido (10 mi) y la solución se trató con 4-metilpiridin-2-ilamina (1 , 13 g, 10,46 mmoles). La mezcla de reacción se agitó después a 35°C en un baño de aceite durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se trató con agua induciendo la preparación de un sólido. El producto bruto se retiró por filtración y se secó a vacío a 50CC durante 18 horas. Las aguas madre se extrajeron con diclorometano (2 x 50 mi) y después se concentró a vacío. Los sólidos combinados se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano : meíanol 100 : 0 a 98 : 2. Después el producto bruto se volvió a purificar mediante cromatografía en columna sobre gei de sílice eluyendo con diclorometano : acetato de etilo 70 : 30 produciendo el producto del título, 160 mg. H R N (CDCI3, 400 Hz) ó: 0,05 (d, 2H), 0,27 (m, 2H), 0,92 (m, 1 H), 2,48 (s, 3H), 3,38 (d, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 5,08 (m, 2H), 6,80 (m, H), 7,00 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 8,18 (m, 1 H). E EP÷ m/z 439 [MNaf Preparación 103 5-cloro-7-(ciclohexiQamino-1 -(2-etoxietiQ-1 H-pirazoloí4,3- dlpirimidina-3- carboxilato de metilo El compuesto dicloro de la preparación 58 (2,50 g, 7,84 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) y la solución se trató gota a gota con una solución de ciclohexüamina (4,48 mi, 39,20 mmoles) mientras se enfriaba sobre un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El sólido presente se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. La fase de acetato de etilo se separó y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Ei residuo se trituró con éter produciendo un sólido adicional. Se recogió un total de 2,25 g del producto deseado. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 6: 1 ,18 (t, 3H), 1 ,27 (m, 2H), 1 ,47 (m, 2H), 1 ,53 - 1 ,75 (m, 2H), 1 ,78 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 3,76 (c, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,12 (m, 1 H), 4,70 (t, 2H), 7,20 (d, 1 H). EM EP+ m/z 382 [MH]÷ Preparaciones 1 04 a 117 El compuesto monocloro apropiado (1 eq), la amina apropiada HNR3R4 (3 - 5 equiv.), N-etildiisopropilamina (5 equiv.) y fluoruro de tetraetilamonio hidrato (1 equiv.) se disolvieron en 1 -metil-2-pirrolidinona (5,3 mi . mmol"1) y el recipiente de reacción se selló y se calentó en un horno de microondas durante 45 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente antes de que se repartiera entre acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se lavó con agua (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eiuyendo con diclorometano : acetato de etilo 50 : 50 produciendo el producto deseado.

Se usaron los compuestos monocioro de las preparaciones 73, 74, 75, 76,77,81,86,87,88,92,977102.

N° Rs Datos 104 H R N (CD3OD, 400 MHz) S: 0,03 (m, 2H), 0,24 (m, 2H), 0,96 (m, 1H), 1,25 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,38 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,81 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,31 (s, 1H). E EP+m/z454[MH]+ 05 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ó: 1,24 (m, 6H), 1,32 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,41 3 O (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,58 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,93 (d, H), 8,17 (d, 1H), 8,22 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 428 [MH 106 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,07 (d, 6H), -(Cj-y cHíCf-u 1,25 (d, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 4,76 (t, 2H), 5,16 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,32 (s, 1H). EM EP+ m/z 442 [MH]+ 107 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 1,05 (m, -(CH2)2CH(CH3)OCH3 3H), 1,18 - 1,25 (m, 8H), 2,35 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,65 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,00 (m, H), 8,20 (m, 1H), 9,20 (m, 1H). EM EP+ m/z 442 [MH]+ N° R1 R3 Datos -CH(CH3}2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,20 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,80 (t, 2H), 5,10 (m, 1H), 7,64 (?, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,32 (d, 1 H). EM !QPA- m/z 430 [M - H]" ) d: 1,14 (t, 3H), CH, -CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz 1,22 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), jó 3,63 (c, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 5,08 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,42 (m, 1 H), 7,68 (m, 1 H). EM EP+ m/z 445 [MH]÷ 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 6: 1,15 (t, 3H), -CHaCH3 1,20 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,70 (c, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,80 (t, 2H), 7,01 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,67 (m, H). EM IQPA+ m/z431 [ H]+ -CH<CH3)2 1H R N (CD3OD, 400 MHz) d: 1, 5 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,78 (t, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,82 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 444 [ H]+ -CH{CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) <5 1 ,15 (t, 3H), JC 1,23 (d, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 5,11 Preparación 118 5-(N-isopropil-N-metilamino)-1 -F2-(2-rrietoxietoxi)etin- 7-(4-metilpiridin-2- ¡lamino)- 1 H-pirazolor4,3- dlpirimidina-3- carboxiiato de metilo El compuesto monocloro de la preparación 85 (150 mg, 0,36 mmoles), N-etildiisopropilamina (186 µ\, 1 ,07 mmoles) y N-metilisopropilamina (50 µ\, 0,43 mmoles) se disolvieron en dimetilsulfóxido (1 ,5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 18 horas. Se añadió más N-metilisopropilamina (62 µ\, 0,36 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 4 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en una mezcla de diclorometano (50 mi) y agua (100 mi). Se separaron las dos fases y la fase acuosa se lavó con diclorometano (50 mi). Los exiractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (2 x 50 mi) antes de que se dejara secar sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 95 : 5 produciendo el producto del título en forma de un aceite de color amarillo, 65 mg. 1H MN (CD3OD, 400 MHz) 1 ,25 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,93 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,78 (m, 2H), 5,10 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,25 (m, 1 H). EM IQPA+ m/z 458 [M f Preparación 1 19 5-(dimetilamino)-1 -(2-etoxietilV7-(6-etilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolor4,3- dlpirimidina-3-carboxilato de metilo Una solución del compuesto monocloro de la preparación 94 (200 mg, 0,50 mmoles) y N-etildiisopropilamina (172 µ\, 0,99 mmoles) en dimetilsulfóxido (2 mi) se trató con una solución 5,6 M de dimetilamina en etanol (180 µ\, 1 ,0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en éter (100 mi) y se lavó con agua (50 mi). La fase acuosa se extrajo con éter (25 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 95 : 5. El producto bruto se recristalizó en etanol produciendo el producto del título. 1H R N (CDCI3, 400 Hz) <5: 1 ,30 (m, 6H), 2,76 (c, 2H), 3,30 (s, 6H), 3,70 (c, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,80 (t, 2H), 6,83 (d, 1 H), 7,60 (t, H), 8,10 (d, 1 H), 9,80 (s, 1 H). EM IQPA- m/z 412 [M - H]_ - Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 1 19 usando la amina HNR3R4. apropiada y el compuesto monocloro de las preparaciones 72, 78, 79, 80, 92, 94, 96, 97, 98, 99, 100 y 101 .

H RMN (CDCI3,400 Hz) d: 1,16 (í, 3H), 1,24 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,77 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 8,18 (c, H), 8,24 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 426 [MH]+ 122 R3 = -CH2CH3; R7A = -CH2CH3; R7B = H; R7C = -CH3 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,20 (m, 6H), 1,30 (t, 3H), 2,78 (c, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,78 (c, 2H), 3,97 (m, 5H), 4,81 (m, 2H), 6,98 (d, H), 7,70 (i, 1H), 8,20 (d, -1H). EM IQPA- m/z 426 [M - H]" 123 R3 = -CH(CH3)2; R7A = H; R7B = H; R7C = H 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,20 (t, 3H), 1,25 (d, 6H), 3,12 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,79 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 8,33 (t, 2H), 9,81 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 414 [MHf 124 R3 = -CH(CH3)2; R4 = -CH3; R7A = H; R7B = F; R7C = F; R7D = H · 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,20 (t, 3H), 1,22 (d, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 4,00 (m, 5H), 4,78 (m, 2H), 5/10 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,80 (m, 1 H), 9, 10 (s, 1 H). EM IQPA+ m/z 449 [MHf R3 = -CH(CH3)2; R4 = -CH3; R7A = H; R7B = F; R7C = H; R7D = F 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) d 1,20 (t, 3H), 1,22 (d, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 4,00 (m, 5H), 4,78 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 7,30 (m, 2H), 9,30 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 49 [MH]+ R3 = -CH(CH3)2; R4 = -CH3;. R7A = F; R7B = H; R7C = H; R7D = F 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,10 (t, 3H), 1,20 (d, 6H), 3,12 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,78 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 9,20 (m, 1H). EM ¡QPA- m/z 447 [M - H]" R3 = -CH(CH3)2; R4 = -CH3; R7A = F; R7B = F; R7C = H; R7D = H 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,10 (t, 3H), 1,18 (d, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,78 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,82 (m, H), 7,03 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H). EM IQPA- m/z 447 [M - H]" R3 = -CH2CH3; R4 = - CH2CH3; R7A = H; R78 = -CH3; R7C = F; R7D = H 1H RMN (CDCI3,400 Hz) d 1,20 (m, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,00 (m, 5H)/4,75 (t, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,60 (m, H). EM IQPA- m/z 443 [M - H]" R3 = .CH3; R4 = -CH3; R7A = F; R7B = H; R7C = H; R7D = -CH3 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ¿ 1,10 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,26 (s, 6H), 3,59 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,77 (t, 2H), 6,84 (m 1H), 7,01 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,00 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 417 [MHf R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; R7A = F; R7B = H; R7C = H; R7D = -CH3 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,10 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,59 (c, 2H), 3,63 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,76 (t, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,02 (rn, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,98 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 431 [MH]+ 131 R3 = -CH3; R4= -CH3; R7A = H; R78 = -CH3; R7C = -CH3; R7D = H 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ¿ 1,19 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,26 (S, 6H), 3,62 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,74 (t, 2H), 7, 0 (D, 1H), 7,40 (D, 1H), 7,52 (S, 1H), 8,90 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 413 [MH]+ 132 R3 = -CH2CH3; R = -CH3; R7A = H; R7B = -CH3; R7C = -CH3; R7D = H 1H R N (CDCIa, 400 Hz) d 1,17 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 3,74 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,74 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,89 (s, H). EM IQPA+ m/z 427 [MH]+ 133 R3 = -CH(CH3)2; R = -CH3; R7A = F; R7B = H; R7C = H;-R7D = H 1H RMN (CDC!3, 400 Hz) d 1,10- (t, 3H), 1,21 (d, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,78 (t, 2H), 5,01 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 8,29 (t, 1H), 9,01 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 431 [MHf Preparación 134 1-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-5-(N-etil-N-metilamino-7-(4-metilpiridin H-pirazolof4,3- dlpirimidina-3-carboxilato de metilo Una solución del compuesto cloro de la preparación 102 (40 mg, 0,096 mmoles) y N-etildiisopropilamina (83 µ\, 0,48 mmoles) en dimeíiisuifóxido (2 mi) se trató con N-metiletilamina (41 µ\, 0,48 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se repartió entre agua (25 mi) y acetato de etilo (25 mi). La fase orgánica se lavó con agua (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo produciendo el producto del título. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ó: 0,02 (m, 2H), 0,23 (m, 2H), 0,95 (m, 1 H), 1 ,24 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,79 (m, 2H), 6,94 (m, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 8,32 (s, H). EM EP+ m/z 462 [MNa]+ Preparación 135 Ácido 5-cioro-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 -(2-propoxietil)-1 H-pirazoiof4,3- dlpirimidina-3-Garboxílico El ésíer de la preparación 67 (500 mg, 1 ,24 mmoles) se disolvió en dioxano (5 mi) y la solución se trató con solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (6,20 mi, 6,2 mmoles). La mezcla de reacción después se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con solución de ácido cítrico 1 M (10 mi) y se formó un precipitado de color amarillo. La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de que se filtrara y el producto sólido se secó a vacío produciendo el producto del título, 360 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 6: 0,73 (t, 3H), 1 ,52 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 5,05 (m, 2H), 6,98 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 8,14 (m, 1 H). EM IQPA+ m/z 391 [MH]+ Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 135 usando el éster apropiado de las preparaciones 68, 69, 70, 71 , 72, 80, 82, 83, 84, 87, 88, 89, 90, 91 , 92, 93 y 103 149 1H RMN (DMSO-De, 400 MHz) d: 2,21 (s, -{CH2)2OCH3 3H), 3,25 (m, 3H), 3,82 (m, 2H), 4,96 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,17 (m, 1H). EM EP-m/z361 [ - H]" 150 1H RMN (DMSO-Ds, 400 MHz) Ó: 0,93 (d, -{CH2)2OCH(CH3)2 6H), 2,38 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 4,89 (m, 2H), 7,04 (m, H), 7,90 (m, 1H), 8,23 (m, 1H). EM EF m/z 389 [M - H]- 151 1 R N (DMSO-D6, 400 MHz) d: 1,13 (d, 3 0 CH2 3H), 2,43 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,80 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,80 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H). EM EP+ m/z 377 [MH]+ N° R1 Datos 136 1H RMN (DMSO-D6, 400 Hz) 6: 1,03 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,17 (m, 1H). EM EP- m/z 375 [M - ?G 140 H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) ó: 1,02 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,66 (c, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,92 (m, 2H), 7,01 (m, CH3 1H), 7,95 (m, 1H),-8,20 (m, H). EM EP - m/z 389 [M - H]' 141 1H RMN (DMSO-De, 400 MHz) d: 0,63 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 0,97 (t, 3H), 2,94 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,77 (m, 2H), 7,80 (m, 1H). EM EP - m/z 324 [M - ?G 142 H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) ¿: 0,99 (t,' 3H), 1,77 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,35 (m, y 2H), 3,40 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,81 (m, 2H), 6,72 (m, 1H). EM EP - m/z 338 [M - H]" 143 H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) ¿: 1,00 (t, A) 3H), 1,58 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,79 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), EM ES- 148 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 6: 1 ,08 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,52 (c, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,92 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,82 {t, 1 H), 7,94 (d, 1 H). EM 1QPA+ m/z 377 [ H]+ 52 1H RMN (CD3OD, 400 Hz) d: 0,95 (t, ÍY 3H), 2,27 (s, 3H), 3,45 (c, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,22 (t, 1 H), 7,51 (m, 2H), 9,35 (s, 1 H). EM IQPA- m/z 392 [MNaf Preparación 153 f57-Dicloro-1-(2-etoxietil)-1 H-pirazolo[4l3- dlpirímidin-3-iHmetanol El compuesto dicioro. de la preparación 58 (2,4 g, 7,52 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (60 mi) y la solución se enfrió hasta -78°C. Se añade gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (37,6 mi, 37,6 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) durante 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó a - 78°C durante 10 minutos y después a -10°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C, se inactivo con solución de cloruro de amonio (25 mi) y se dejó que regresara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 mi) y agua (100 mi) y la solución se filtró a través de Arbocel ®, lavando a través con diclorometano (3 x 100 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metano! 99: 1 produciendo el producto del título, 1 ,67 g. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) ó 1 ,08 (t, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 5,10 (s, 2H). E IQPA+ m/z 291 [ Hf ' Preparación 154 3-(terc-butildimetilsililoximetin-5J-dicloro-1-(2-etoxietin-1 H-pirazolor4,3- dlpirimidina El alcohol de la preparación 153 (1 ,32 g, 4,53 mmoles) se disolvió en diclorometano (25 mi) y la solución se trató con imidazol (339 mg, 4,98 mmoles) y después con cloruro de terc-butildimetilsililo (750 mg, 4,98 mmoles). Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diciorometano (200 mi) y se lavó con solución al 10% de carbonato potásico (100 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diciorometano : metanol 99: 1 produciendo el producto del título, ,56 g. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d: 0,00 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 0,93 (t, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,94 (s, 2H). EM IQPA+ m/z 405 [MHf Preparación 155 N-f3-(terc-butildimetilsililoximetin-5-cloro-1-(2-etoxiet¡n- H-pirazolof4,3- d]pirimidin- 7- illpirimidin-4-ilamina Se disolvió pirimidin-4-ilamina (1 ,10 g, 1 1 ,55 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi) y la solución se trató con hexametildisilazida de sodio (2,12 g, 1 ,55 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después la solución se trató con una solución de! compuesto dicloro de la preparación -154 (1 ,56 g, 3,85 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con solución de cloruro de amonio (100 mi) y se extrajo con didorometano (200 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gei de sílice eluyendo con didorometano : metanol 97 : 3 produciendo ei producto del título, 830 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ó: 0,00 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 1 ,08 (t, 3H), 3,54 (m, 4H), 4,63 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 8,33 (d, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,77 (s, 1 H). EM IQPA+ m/z 464 [ H]+ Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 55 usando la amina apropiada HNR R2.

N° R1 Datos 156 1H RMN (CDCi3, 400 MHz) d: 0,18 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,21 (t, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 5,06 (m, 2H), 8,30 (m, 2H), 9,77 (m, 1H), 10,17 (m, 1H). 157 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d: 0,20 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 1,25 (c, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,78 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,30 (s, 1H). E IQPA+ m/z494 [MHf 158 CH- 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) Ó: 0,00 (s, 6H), X 0,77 (s, 9H), 1,13 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,53 (c, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,62 (t, 2H), 4,89 (s, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 10,12 (s, H). EM EP+ m/z478 [ H]+ 159 CH 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) 6: 0,10 (s, 6H), X 0,95 (s, 9H), 1,38 (t, 3H), 2,42 (s, 6H), 3,65 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 492 [MH]+ o La preparación 157 usó ia amina de la preparación 6 como ia amina HNR1R2. .

* La preparación 158 usó 2-metilpirimidin-4-ilamina (J. Het. Chem, 1987, 24, 1377 - 1380) como la amina HNR1R2.

Preparación 160 f5-cloro-1 -(2-etoxietil)-7-( pirimidin-4-ilamino)-1 H-pirazolof4,3-d1pirimidin-3- inmetanol E! alcohol protegido de la preparación 155 (815 mg, 1 ,76 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (40 mi) y la solución se trató con una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (8,63 mi, 8,63 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente y después se trató con solución de fluoruro de tetrabutilamonio adicional (4,32 mi) y se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mi) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diciorometano : metanol 99: 1 a 95 : 5 produciendo el producto del título, 1 ,25 g. 1H MN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,26 (t, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,76 (m, 2H), 5, 0 (s, 2H), 8,51 (d, H), 8,72 (d, 1 H), 8,99 (s, 1 H). EM IQPA+ m/z 350 [MH]+ Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 160 usando el alcohol protegido apropiado de las preparaciones 156, 157, 158 y 159.

N° R6 Datos 161 H RMN (CDCI3, 400 MHz) ó: 1 ,22 (t, 3H), 3,66 (ni, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 8,34 (m, 2H), 9,80 (m, 1 H), 10,22 (m, 1 H). 162 _^CH, 1H RMN (DMSO-Ds, 400 MHz) ó: 1 , 0 (t, 0 l 3H), 3,58 (c, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 4,78 (t, 2H), 5,48 (t, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 8,58 (d, H), 10,42 (s, 1 H). EM IQPA- m/z 378 [M - H]" 163 1H R N (DMSO-D6, 400 MHz) 5: 1,11 (t, JL 3H), 2,55 (s, 3H), 3,56 (c, 2H), 3,85, 4,69 (d, 2H), 4,79 (t, 2H), 5,33 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,60 (d, 1H). EM EP+ m/z364 [MHf 164 CH- 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1,10 (m, JL 3H), 2,38 (s, 6H), 3,43 (c, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,70 (t, 2H), 5,35 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), . E IQPA+ m/z 378 [MHf Preparación 65 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(pirazin-2-ilaminoV1H-pirazoiof4,3-dlpirimidina-3- carbaldehfdo El alcohol de la preparación 161 (251 mg, 0,72 mmoles) se disolvió en diclorometano (12 mi) y la solución se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. 1,1,1-Triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3 (1H)-ona (Peryodinano de Dess -Martin, 456 mg, 1,08 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de tiosulfato sódico en agua (7,8 mi) y después con solución saturada de carbonato ácido de sodio (7,8 mi) y éter (7,8 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, la fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo con diclorometano (x 3). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 99; 1 produciendo el producto del título, 200 mg. H RMN (CDCI3, 400 M'Hz) d: 1 ,22 (t, 3H), 3,69 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,92 (m, 2H), 7,22 (m, 1 H), 8,32 (m, 1 H), 8,40 (m, 1 H), 9,77 (m, H), 10,35 (m, 1 H) Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 65 usando el alcohol apropiado de las preparaciones 160, 162, 163, 164. 166 1H RMN (CDCi3, 400 Hz) S: 1,23 (t, 3H), 3,72 (c, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,93 (m, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,37 (s, 1H). 67 1H RMN (CDCIa, 400 MHz) S: 1,25 (t, 3H), 3,70 (c, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,90 (í, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 10,48 (m, 2H). EM IQPA- m/z 376 [M - H]" 168 CH, 1H RMN (DMSO-De, 400 MHz) 6: 0,98 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,43 (c, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,93 (t, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,08 (s, 1H). EM EP- m/z 360 [M - ?G 69 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1,30 (m, 3 3H), 2,60 (s, 6H), 3,70 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), AA 4,90 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 10,30 (s, 1H), 10,35 (s, H). EM !QPA- m/z 374 [M - H]~ Preparación 70 Ácido 5-cloro-1-(2-etoxietilV7-(pirimidin-4-ilamino)-1H-pirazolor4,3-d1pirimidina- 3- carboxílico El aldehido de la preparación 166 (220 mg, 0,63 mmoles) se disolvió en terc-butanol (40 mi) y la solución se trató con una solución de 2-metiibut-2-eno en tetrahidrofurano (44 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente y después se trató gota a gota con una solución de clorito sódico (683 mg, 7,59 mmoles) y ortofosfato diácido de sodio (6,99 mg, 5,82 mmoles) en agua (8 mi) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron agua (40 mi) y diciorometano (40 mi) a la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diciorometano (2 x 40 mi) y la acuosa se acidificó después hasta pH 3 y se extrajo una vez más con diciorometano (2 x 40 mi). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diciorometano : metanol 97 : 3 y después diciorometano : metanol : ácido acético 85 : 15 : 1 produciendo el producto del título, 194 mg. 1H R N (CD3OD, 400 MHz) ó 1 ,20 (t, 3H), 3,68 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,92 (t, 2H), 8,42 (m, 1 H), 8,68 (m, 1 H), 8,87 (m, 1 H). E IQPA+ m/z 364 [MHj+ Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 170 usando el aldehido apropiado de las preparaciones 165, 167, 168, 169.

N° NR R2 Datos 171 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1,20 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,96 (m, 2H), 8,36 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 9,60 (m, 1 H). EM IQPA+ m/z 364 [MH]+ 72 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) ó: 1,10 (m, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,90 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,90 (t, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 10,52 (m, 1H). EM IQPA- m/z 392 [M -?G 173 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) ó: 1,01 (t, 13 3H), 2,46 (s, 3H), 3,46 (c, 2H), 3,80 (t, XJ' 2H), 4,84 (t, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,50 (d, 1 H). EM EP- m/z 376 [M - H]" 74 1H RMN (DMSO-De, 400 MHz) d 1 ,01 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,46 (c, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,75 (t, 2H), 7,00 (d, 1 H). EM EP- m/z 390 [M - H]~ Preparación 175 5-cloro-1-(2-etoxietii)-7-(4-metilpiYidin-2-ilamino)-1 H-pirazolof4,3-d]pirimidina-3- carboxilato de etilo El ácido carboxílico de la preparación 137 (565 mg, 1 ,5 mmoies) se suspendió en 1-metil-2-p¡rrolidinona (5 mi) y la solución se trató con N-etildiisopropilamina (313 µ\, 1 ,8 mmoies) y N,N'-carbonildiimidazol (364 mg, 2,25 mmoies) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se trató con etóxido de sodio (408 mg, 6,0 mmoies) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con solución de ácido cítrico (5 mi) y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (100 mi) y agua (50 mi) y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Ei residuo se trituró con acetato de etilo (10 mi) y se secó a vacío produciendo el producto del título. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) 6: 0,96 (t, 3H), 1 ,32 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,44 (c, 2H), 3,86 (t, 2H), 4,36 (c, 2H), 4,93 (t, 2H), 7,06 (m, 1 H), 7,87 (s, H), 8,23 (d, 1 H), EM IQPA+ m/z 405 [ H]+ Preparación 176 5-cloro-1 -(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)- H-pirazolor4,3-d1pirimidina-3- carboxiiato de 2-(dimetilamino)etilo El ácido carboxílico de la preparación 137 (282 mg, 0,75 mmoles) se suspendió en 1-metil-2-pirrolidinona (2,5 mi) y la solución se trató con N-etiidiisopropilamina (157 µ?, 0,9 mmoles) y N,N'-carbonildiimidazol (182 mg, 1 ,13 mmoles) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se trató con 2-(dimetilamino)etanol (309 µ?, 3,0 mmoles) y 4-(N,N-dimet¡]am¡no)piridina (12 mg, 0,1 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en cclumna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 100 : 0 : 0 a 90 : 10 : 1 produciendo ei producto del título, 170 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1 ,08 (t, 3H), 2,40 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 5,01 (m, 2H), 6,98 (d, 1 H), 8,12 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 448 [ Hf Preparación 177 5-cloro-1-(2-etoxiet¡l)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazoloí4,3-dlpirimidina-3- carboxamida El ácido carboxílico de la preparación 137 (376 mg, 1 ,0 mmoles) se añadió a una solución de N-óxido de exafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1 H-1 ,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1 -ilmetileno]-N-metilmetanaminio (HATU, 380 mg, 1 ,0 mmoles) y N-etildiisopropilamina (1 mi, 5,6 mmoles) en N.N-dimetilformamida (15 mi). Después la mezcla se trató con una solución saturada de amoníaco en tetrahidrofurano (600 µ\) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió enire acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi). La fase acuosa. se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) y diclorometano (50 mi). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 95 : 5 produciendo el producto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5: 1 ,17 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,92 (m, 2H), 6,94 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 8,22 (m, 1 H). EM IQPA+ m/z 376 [ H]+ Preparación 178 5-cloro-1-(2-etoxietilV7-(4-fluoro-3-metilfeniiaminoV1 H-pirazolo 4,3-d1pirimidina- 3- carboxamida El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 177 usando el ácido carboxílico de la preparación 152. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 0,96 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,45 (c, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,93 (m, 2H), 7,23 (t, 1 H), 7,50 (m, 2H): 7,64 (s, 1 H), 7,81 (s, H), 9,37 (s, 1 H). EM IQPA+ m/z 393 [MH]+ Preparación 179 5-cloro-1-(2-etoxietin-7-(4-metiÍDÍridin-2-ilamino -1 H-pirazolof4,3-dlpirimidina-3- carbonitrilo La amida de la preparación 177 (140 mg, 0,37 mmoles) se disolvió en una solución de anhídrido trifluoroacético (53 µ\, 0,37 mmoles) y piridina (59 mg, 0,75 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambeinte durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano produciendo el producto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ó: 1 ,09 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 6,85 (m, H), 8,05 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H). E IQPA+ m/z 358 [MHf Preparación 180 5-cloro-1-(2-etoxietin-7-(4-fluoro-3-metilfen¡lamino)- H-pirazolof4.3-d1pirímidina- 3-cabonitriIo H3C ? NC El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 179 usando la amida de la preparación 178. 1H RMN (CDCIs, 400 MHz) d: 1 ,19 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,68 (c, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,05 (t, 1 H), 7,56 (m, 2H), 9,37 (s, H). EM EP+ m/z 397 [MNaf Preparación 181 5-cloro-1-(2-etoxietii)-N-hidroxi-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 l-l-pirazolo[4,3- dlpirimidina-3-carboxamidina El nitrilo de la preparación 179 (100 mg, 0,28 mmoles) se disolvió en una solución de hidroxiiamina (23 mg, 0,34 mmoles) en etanol (2 mi) y la solución se trató con una solución acuosa 5 M de hidróxido sódico (68 µ\, 0,34 mmoles) La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 18 horas y después se concentró a vacío produciendo el producto de! título. 1H RMN (DMSO-De, 400 MHz) <5:. 1 ,02 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 6,96 (m, 1 H), 8,16 (m, 1 H), 8,20 (m, 1 H). EM EP+ m/z 358 [MH]+ Preparación 182 5-clorQ-1-(2-etoxietil)-7-(4-fluoro-3-metilfenilamino)-N-hidroxi-1 H-pirazoiof4,3- d]pirimidina- 3-carboxamidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para ia preparación 181 usando el nitrilo de la preparación 180. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 0,95 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,21 (t, 1 H), 7,50 (m, 2H), 9,30 (m, 1 H), 9,95 (s, 1 H). EM EP- m/z 406 [M- H]~ Preparación 183 3-[5-cloro-1-(2-etoxietilV7-(4-metiipiridin-2-i1amino)- H-pirazoloi4,3-d1pirimidin- 3-Ü1-2H-1 ,2,4-oxadiazol-5-ona El producto de la preparación 181 ( 09 mg, 0,28 mmoles) se disolvió en una solución de ?,?'-carbonildiimidazoi (49 mg, 0,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mi) y ia mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con acetona (3 mi), se filtró y se recristalizó en aceíonitrilo produciendo el producto del título. 1 H RMN (DMSO-DB, 400 MHz) d: ,00 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,95 (t, 2H), 6,98 (d, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,17 (m, 1 H). EM IQPA+ m/z 417 [ Hf Preparación 184 3-r5-cloro-1 -(2-etoxiet¡n-7-(4-fluoro-3-metilfenilaminoV1 H-pirazolof4,3- d1pirimidin-3-in-2H-1 .2.4-oxadiazol-5-ona El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 83 usando el producto de la preparación 182. 1H RMN (DMSO-De, 400 MHz) d: 0,98 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 7,24 (t, 1 H), 7,50 (m, 2H), 9,40 (s, 1 H). EM IQPA+ m/z 434 [ H]+ Preparación 185 N-r5-cloro-1-(2-etoxiet¡n-3-(2H-tetrazol-5-in-1 H-pirazolor4.3-d1pirimidin-7-il1-(4- metilpiridin-2-iOamina El nitrilo de la preparación 179 (100 mg, 0,28 mmoles) se añadió a una solución de azidotributilesíaño (104 mg, 0,32 mmoles) en dioxano (3-ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con más azidotributilesíaño (104 mg, 0,32 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 8 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con una solución 2 M de ácido clorhídrico en éter (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : ácido acético 100 : 0 : 0 a 90 : 10 : 1 produciendo el producto del título. 1H RMN (CD3OD, 400 Hz) ó: 1 , 1 1 (t, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 4,05 (t, 2H), 5,09 (i, 2H), 7,25 (d, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H). EM IQPA÷ m/z 01 [MHf Preparación 186 N-[5-cioro-1-(2-etoxietilV7-(4-metilpiridin-2-iiamino)-1 H-pirazolof4,3-d1piYimidina- 3-carbonil1metanosulfonam¡da El ácido carboxílico de la preparación 137 (1 ,0 g, 2,70 mmoles), metanosulfonamida (330 mg, 3,5 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)~3-etilcarbodiim¡da (660 mg, 3,5 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (390 mg, 3,5 mmoles) se disolvieron en N,N- dimetilformamida (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Se añadieron metanosulfonamida (165 mg, 1 ,7 mmoles), clorhidrato de 1-(3-d¡meti[aminopropiÍ)-3-etiícarbodiimida (330 mg, 1 ,7 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (195 mg, 1 ,7 mmoles) adicionales y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas adicionales. Se añadieron metanosulfonamida (165 mg, 1 ,7 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimída (330 mg, 1 ,7 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (195 mg, 1 ,7 mmoles) adicionales y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diciorometano (25 mi) y agua (25 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gei de sílice eluyendo con diciorometano : metano! : ácido acético 100 : 0 : 0 a 96 : 3,5 : 0,5. El producto bruto se trituró en acetato de etilo caliente (10 mi) produciendo el producto del título, 290 mg. 1H RMN (DMSO-D6, 400 Hz) ó 0,95 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,95 (m, 2H), 7,15 (d, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H). EM EP+ m/z 452 [M - H]" Preparación 187 Ácido 3-(Metox¡carbon¡n-1-í(2SV2-metoxipropin4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxílico Se añadió gota a gota azodicarboxüato de diisopropiio (14,9 mi, 76 mmoles) a una solución de 4-nitropirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (15,73 g, 69 mmoles), (S)-(+)-2-metoxipropanol (6,81 g, 76 mmoies) y trifenilfosfina (19,9 g, 76 mmoles) en tetrahidrofurano (220 mi) con agitación en nitrógeno, manteniendo la temperatura de reacción entre 0°C y 10°C mediante enfriamiento en un baño de hielo. Una vez la adición se ha completado la reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite residual se volvió a disolver en metanol (200 mi). Se añadió hidróxido de potasio (3,88 g, 69 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en agua (50 mi), y se lavó con diclorometano (2. x 100 mi). La solución acuosa • se acidificó hasta pH 1 usando ácido clorhídrico concentrado, y después se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados de la extracción de la solución ácida se evaporaron hasta sequedad, después se recogieron en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 mi). La solución acuosa se lavó secuencialmente con diclorometano (100 mi), y acetato de etilo (2 x 100 mi), después se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados de la extracción de la solución ácida se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. 1H MN (D SO-D6, 400 MHz) ó: 1 ,05 (d, 3H), 3, 0 (s, 3H), 3,70 (m, 1 H), 3,85 (d, 3H), 4,45 - 4,70 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 288 [MH]+ Preparación 188 2-(CiclobutiloxQetanol Se añadió gota a gota butil litio (2,5 M en hexanos, 61 mi, 0,152 moles) a una solución enfriada por hielo de ciciobutanol (10 g, 0, 139 moles) en tetrahidrofurano (250 mi) de manera que se mantenga la temperatura de reacción por debajo de 10°C. Después la mezcla se agita durante 2 horas adicionales a 5 - 10°C, se añade gota a gota una solución de 2,2-dióxido de 1 ,3,2-dioxatiolano (18,90 g-, 0,152 moles) en tetrahidrofurano (50 mi) de manera que se mantenga la temperatura de reacción por debajo de 15°C. Una vez que se completó la adición, la reacción se agitó durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente, después se añadió agua (3 mi) seguido de ácido sulfúrico concentrado (7,5 mi) y la reacción se agitó durante 18 horas adicionales. La reacción se neutralizó cuidadosamente mediante la adición de carbonato sódico sólido y bicarbonato sódico, y la mezcla se concentró a presión reducida a temperatura ambiente. Ei residuo se diluyó con agua, se saturó con cloruro sódico añadido hasta que se logró la saturación y la solución después se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida a temperatura ambiente. El aceite de color naranja residual se purificó mediante destilación de Kugelrohr produciendo el compuesto del título, 7,7 g, p de e. 70 - 80°C a 10 mm de.Hg (1 ,3332 kPa). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ¿: 1 ,38 - 1 ,57 (m, 1 H), 1 ,63 (m, 1 H), 1 ,80 -1 ,98 (m, 2H), 2,06 - 2,15 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,95 (m, H).

Preparación 189 Ácido 1 - 2-(Ciclobutiloxi)etil1-3-(metoxicarbon¡n-4-nitro-1 H-pirazoi-5-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir del alcohol de la preparación 188 y 4-nitropirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 187. 1H RMN (CDC¡3, 400 Hz) d: 1 ,38 - 1 ,50 (m, 1 H), 1 ,62 (m, 1 H), 1 ,70 -1 ,81 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,78 (t, 2H), 9,68 ( s a, 1 H). E EP+ m/z 331 [ NH4]+ Preparación 190 2-(2,2-difluoroetoxQetanol Se añadió por partes bromuro de tetrabutilamonio (1 ,96 g, 6,08 mmoles) a una solución de 2,2-difluoroeíanol (25 g, 304,9 mmoles) en trietilamina (45 mi, 322,9 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió carbonato de etileno (29,53 g...335,3 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se destiló después a presión reducida, y el destilado que contiene eí producto deseado se volvió destilar a presión atmosférica proporcionando el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo, 4,95 g, (p. de e. 127 - 128°C). H R N (CDCI3, 400 MHz) d: 2,04 (s a, H), 3,65 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 5,70 - 6,02 (m, 1 H).

Preparación 91 Ácido 1-f2-(2,2-difluoroetoxi)etin-3-(metoxicarbonil)-4-nitro-1 H-pirazol-5- carboxílico El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco, a partir del alcohol de la preparación 190 y 4-nitropirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 187. 1H R N (CDCI3, 400 Hz) ó: 3,61 (m, 2H), 3,92 (m, 5H), 4,80 (t, 2H), 5,60 - 5,88 (m, 1 H). E EP+ m/z 324 [MHf Preparación 192 Ácido 3-(metoxicarbonin-4-nitro-1-í2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etin- H-pirazol-5- carboxílico Una solución de azodicarboxiiato de diisopropilo (71 ,9 mi, 366 mmoles) en tetrahidrofurano - (80 m!) se añadió gota a gota a una solución de 4-nitropirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (60 g, 260 mmoles), 2,2,2-trifiuoroetoxietanol (Journal of Fluorine Chemistry (1992), 59 (3), 387 - 96), (45,2 g, 314 mmoles) y trifenilfosfina (96,15 g, 366 mmoles) en tetrahidrofurano (650 mi) con agitación en nitrógeno, manteniendo la temperatura de reacción entre 0°C y 10°C mediante enfriamiento en un baño de hielo. Después de que se completó la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. El disolvente se retiró a presión reducida y. el residuo se disolvió en metanol (800 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió una solución de hidróxido de potasio (16,16 g, 288 mmoles) en metanol (200 mi) a 0°C y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Ei disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (600 mi) y acetato de etilo (600 mi). La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 200 mi) y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico hasta pH 1 . La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 mi), los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida produciendo un sólido incoloro (52,86 g, 59%). Ei producto era una mezcla de ácido 3-metoxicarbonil-4-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilpirazol-5-carboxílico (principal) y ácido 5-metoxicarbonil-4-nitro-1 -(2,2,2-trifluoroetoxi)eti!pirazo!-3-carboxílico (secundario) y se usó directamente para la siguiente etapa. H RMN (CDCI3, 400 Hz) ó 3,77 (c, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,00 (t 2H), 4,84 (t, 2H).

Preparación 193 2-(3,3,3-trifluoropropoxOetanoi Se añadió gota a gota n-butil-litio (39 mi, 2,5 en hexanos, 97,5 mmoles) a una solución enfriada por hielo de 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (10 g, 87,7 mmoles) en íetrahidrofurano (130 mi), de manera que se mantenga la temperatura por debajo de 5°C, y una vez que la adición se completó la reacción se agitó durante una hora adicional a 0°C. Una solución de 2,2-dióxidó de 1 ,3,2-dioxatiolano ( ,97 g, 96,5 mmoles) en tetrahidrofurano (35 mi) se añadió después gota a gota de. manera que se mantenga la temperatura interna por debajo de 5°C, y una vez que la adición se completó la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron agua (2 mi) seguido de ácido sulfúrico concentrado (5 mi) y la reacción se agitó durante 6 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó mediante la adición de carbonato de sodio, después se diluyó con agua (20 mi) y el sólido resultante se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. La goma residual se destiló a alto vacío produciendo el compuesto de! título en forma de un líquido incoloro, 6,75 g (p. de e. 57 - 80°C). . H RMN (CDCI3; 400 MHz) d: 2,38 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,69 (m, 4H).

Preparación 194 Ácido 3-(metoxicarbonil)-4-nitro-1-f2-f3,3,3-trifluoropropoxi)etin-1 H-pirazol-5- carboxílico El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco, a partir del alcohol de la preparación 193 y 4-nitropirazol-3,5-dicarboxilato de dimetiio siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 187. 1'H MN (CDCI3, 400 Hz) d: 2,39 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,69 (t, 2H). E EP+ m/z 356 [ Hf Preparación 195 2-(3-fluoropropoxi)etanol El compuesto del título se obtuvo con un 71 % de rendimiento, a partir de 3-fluoropropan-1-ol y 2,2-dióxido de 1,3,2-dioxatiolano, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 193. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ó: 1 ,96 (m, 2H), 2,10 (s a, 1 H), 3,58 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,50 (dd, H), 4,62 (dd, H).

Preparación 196 Ácido 1-f2-(3-fluoropropoxi)etil]-3-(metoxicarbonil)-4-nitro- H-pirazol-5- carboxilico Ei compuesto del título se obtuvo con un 92% de rendimiento, a partir de 4-nitropirazol-3,5-dicarboxilaío de dimetilo y el alcohol de la preparación 195 siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 87. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,81 - 1 ,95 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,38 (m, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 4,82 (m, 2H). E EP÷ m/z 320 [MH]÷ Preparación 197 5-(Aminocarbonin-1-r(2S)-2-metoxipropiH-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo Se añadió cloruro de oxalilo (6,83 mi, 78,3 mmoles) a una solución del ácido de la preparación 187 (15 g, 52,2 mmoles) en diclorometano (250 mi) a 0°C. Se añadió N,N-dimetilformamida (0,15 mi) y la mezcla se dejó en agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. El análisis de TLC (diclorometano : metano! : amoníaco 0,88, 95 : 5 : 1 ) mostró que quedaba material de partida, de manera que se añadió gota a gota cloruro de oxalilo adicional (0,91 mi, 10 mmoies) y la reacción se agitó durante 18 horas adicionales a temperatura ambiente. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (250 mi). La solución se enfrió hasta 0°C, se añadió gota a gota amoníaco 0,88 (20 mi), y una vez que se completó la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (200 mi) y agua (50 mi) y se separaron las fases. La solución acuosa se extrajo con diclorometano adicional (200 mi), se combinaron las soluciones orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. H RMN (DMSO-Dg, 400 MHz) d: 1 ,25 (d, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,85 (m, 1 H), 4,00 (s, 3H), 4,40 - 4,50 (m, 2H), 6,20 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H). EM IQPA+ m/z 287 [MH]+ Preparación 198 5-(Aminocarbonil')-1-f2-(ciclobutilox¡)etil]-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo Se añadió lentamente una solución de cloruro de oxalilo (6,71 mi, 76,7 mimóles) en diciorometano (30 mi) a una solución del ácido de la preparación 189 (20 g, 63,9 mmoles) y N,N-dimetilformamida (0,28 mi) en diciorometano (140 mi) con agitación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diciorometano (4 x 200 mi) proporcionando un aceite de color naranja que se secó a vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (170 mi), la solución se enfrió hasta -78°C y se añadió gota a gota amoníaco acuoso concentrado (23,2 mi, 0,42 moles). Una vez que se completó (a adición la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales a -78°C. La reacción se inactivo mediante la adición de exceso de ácido clorhídrico 6 N (17 mi) a -78°C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y el tetrahidrofurano se retiró a presión reducida. La suspensión acuosa resultante se filtró, y el sólido resultante se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 mi). El sólido se lavó después con agua hasta que el filtrado era neutro, después se secó a vacío. El sólido se agitó durante 1 hora en una solución de éter : metanol (10 : 1 en volumen, a 5 ml/g de sólido), después se fiitró y se secó. Después el sólido se agitó en una solución de éter : metanol (5 : 1 en volumen, a 5 ml/g de sólido), después se filtró y se secó a vacío produciendo el compuesto del título, 0,34 g. ' 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 1 ,41 - 1 ,82 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), .3,74 (t, 2H), 3,88 (m, 1 H), 3,97 (s, 3H), 4,60 (t, 2H), 6,06 (s a, 1 H), 7,54 (s a, 1 H). EM EP+ m/z 330 [ NH4]÷ Preparación 199 5-(AminocarboniO- 4-nitro-1-f2-(2,2.2-trifluoroetoxi)et¡n-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo El ácido carboxílico de ¡a preparación 192 (70,0 g, 204 mmoles) se disolvió en una mezcla de diclorometano (1000 mi) y N, N-dimetilformamida (1 mi) en nitrógeno a 20°C. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (25 mi, 366 mmoles) con agitación. La mezcla se agitó durante 16 horas después se concentró a presión reducida. Se añadieron tres partes de diclorometano (200 mi) y se evaporaron secuencialmente para retirar el exceso de cloruro de oxalilo. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (1000 mi) y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota amoníaco 0,88 acuoso concentrado (70 mi) manteniendo la mezcla a -78°C. Después de que se completó la adición la mezcla se agitó durante 1 hora, y después se añadió un exceso de ácido clorhídrico a -78°C (proporcionando un pH de 1 ). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambienie y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido de color crema resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (3 x 100 mi) proporcionando un sólido incoloro (47,01 g). La trituración del sólido con una mezcla de dietil éter y metanol (20 : 1 , 20 ml/g) proporcionó el compuesto del títuio en forma de un sólido incoloro (40,0 g, 61 %). H R N (CDCIa, 400 MHz) d: 3,78 (c, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,76 (t, 2H), 5,91 (s a, 1 H), 7,03 (s a, 1 H).

Preparación 200 5-(Aminocarbonin-1-r2-(2.2-difluoroetoxi et¡n- 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir del compuesto de la preparación 191, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 99. H RMN (D SO-D6, 400 Hz) ¿: 3,63 (m, 2H), 3,85 (m, 5H), 4,39 (t, 2H), 5,84 - 6,19 (m, H), 8,38 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). EM EP+ m/z 323 [MH]+ Preparación 201 5-(Aminocarbonil')-4-nitro-1-í2-(3,3.3-trifluorooropoxi,)etil1-1l-l-pirazol-3- carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir del ácido de la preparación 94, siguiendo ei procedimiento descrito en la preparación 99. 1H RMN (DMSO-De, 400 Hz) d: 2,43 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,28 (m, 2H), 8,38 (m, 2H). EM EP- m/z 353 [M - H]" Preparación 202 5-f AminocarboniO-1 -[2-(3-fluoropropoxi)etin- 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir del ácido de la preparación 196, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 199. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,83 - 1 ,99 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,40 (m, 1 H), 4,54 (m, 1H), .4,70 (t, 2H).. EM IQPA+ m/z 319 [ H]+ Preparación 203 4-amino-5-(aminocarbonin-1-F(2S)-2-metoxipropin-1 rl-pirazol-3-carboxilato de metilo Una solución del compuesto de la preparación 197 (7,1 g, 25 mmoles) e hidróxido de paladio (500 mg) en metanol (200 mi) se calentó a reflujo suave, y después se añadió por partes formiato de amonio (5,95 g, 94 mmoles) (cuidado con la exotermia). Una vez que se completó la adición la reacción se agitó a reflujo durante 8 horas en nitrógeno. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel ® húmedo, y el filtrado se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del títuio en forma de un aceite de color amarillo, 5,4 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ó: 1 ,25 (d, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,90 (m, 4H), 4,21 - 4,50 (m, 2H). E IQPA+ m/z 279 [MNaf Preparación 204 4-amino-5-(aminocarboniQ-1 -l2-(ciclobutilox0etill-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo J Una solución del compuesto de la preparación 198 (10,34 g, 33 mmoles) en metanol (400 mi) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (tipo Degussa 101 , 2,1 g) a 50 psi (344,74 kPa) de H2 y 50°C durante 5 horas. La solución se filtró a través de adyuvante de filtración Arbocel ®. El filtrado se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un líquido incoloro, 9,32 g. H MN (CDCI3, 400 MHz) ó: 1 ,39 - 1 ,52 (m, 1 H), 1 ,60 - 1 ,80 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 3,80(t, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,32 - 4,70 (m, 2H). EM EP+ m/z 305 [ Naf Preparación 205 4-amino-5-(aminocarbonil)-1-f2-(2,2-difluoroetoxi)etin-1 H-pírazoí-3-carboxilato de metiio Una mezcla del compuesto de la preparación 200 (4,83 g, 15 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (1 ,2 g) en metanol (250 mi) se hidrogenó a 3 bares (300 kPa) de hidrógeno y temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se calentó hasta 50°C, se filtró a través de Arboceí ®, lavando a través con metanol caliente (500 mi). El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se destiló azeotrópicamente con acetonitrilo produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 3,8 g. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) ó: 3,68 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 4,61 (t, 2H), 5,61 - 5,96 (m, 1 H), 6,20 - 6,39 (s a, 2H). ?? EP+ m/z 293 [MH]+ Preparación 206 4-amino-5-(aminocarbonil -1-í2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etin-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo Una solución del compuesto de la preparación 199 (40,0 g, 1 18 mmoles) en metanoi (640 mi) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (10,0 g) a 3 bares (300 kPa) de H2 y 50°C durante 3 horas. La solución caliente se filtró a través de adyuvante de filtración Arbocei ® y la torta del filtro se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se mantuvo en vacío durante toda una noche a temperatura ambiente proporcionando el producto del título en forma de un sólido blanquecino (34,2 gramos, 94%). 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d 3,80 (c, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 4,63 (t, 2H), 6,29 (s a, 2H).

Preparación 207 4-amino-5-(aminocarbonin-1 -r2-(3,3,3-trifluoropropoxi)etin-1 H-pirazol-3- carboxilato de metilo El compuesto de! título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino, a partir del compuesto de la preparación 201 , siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 205. 1H RMN (DMSO-De, 400 Hz) ó: 2,41 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,49 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,40 (s, 2H). E IQPA+ m/z 325 [M Hf Preparación 208 4-amino-5-(aminocarbonin-1-|r2-(3-fluoropropoxi)etill-1 H-pira2oi-3-carboxiiato de metilo E¡ compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir del compuesto de la preparación 202, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 206. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ó: 1 ,83 - 1 ,99 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,95 (m, 5H), 4,38 (m, 1 H), 4,50 (m, H), 4,58 (m, 2H).

Preparación 209 1-f(2S)-2-metoxipropilr5J-d¡oxo-4,5,67-tetrahidro-1 H-pirazol-f4,3-dlpirimidina- 3-carboxilato de metilo Una mezcla de amina de ¡a preparación 203 (2,7 g, 9,7 mmoles) y 1 ,1 '-carboniidiimidazol (1 ,89 g, 1 1 ,7 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetona. La mezcla se sónico durante 30 minutos, y el precipitado resultante se retiró por filtración y se secó. El filtrado se sónico otra vez, el precipitado se filtró, se secó y se combinó produciendo el compuesto del título, 740 mg. H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 1 ,05 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,75 - 3,85 (m, 1 H), 3,88 (s, 3H), 4,40, 4,50 (2 x m, 2H). EM IQPA+ m/z 305 [MNa]+ Preparación 210 1 -r2-(ciclobutiloxitetin-5J-dioxo carboxilato de metilo Una solución de la amida de la preparación 204 (9,32 g, 33 mmoies) en acetonitrilo (70 ml) se añadió gota a gota a una solución a reflujo de 1 , 1 '-carbonildiimidazol (13,38 g, 82,5 mmoles) en acetonitrilo (230 ml). Después lá reacción se agitó durante 8 horas adicionales a reflujo, y después se enfrió a 0°C. El precipitado amarillo resultante se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo enfriado por hieio y se secó a vacío produciendo ei compuesto del título, 7,28 g. 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 1 ,26 - ,40 (m, 1 H), 1 ,54 (m, 1 H), 1 ,63 (m, 2H), 2,01 (m, 1 H), 3,63 (t, 2H), 3,81 (m, 4H), 4,59 (t, 2H), 1 ,78 (s a, 1 H), 1 1 ,38 (s a, 1 H). EM EP- m/z 307 [M - H]' Preparación 21 1 1-r2-(2,2-difluoroetoxi')etin-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazol-r4,3- d]pirimidina-3- carboxilato de metilo Una solución de 1 , -carbonildiimidazol (3, 16 g, 19,5 mmoles) en acetonitrilo (60 ml) se añadió por partes durante 3 horas a una solución de! compuesto de la preparación 205 (3,8 g, 13,0 mmoles) en acetonitrilo (150 ml) agitando a reflujo. Después la reacción se agitó a reflujo durante 3 horas adicionales y se dejó enfriar. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con agua, el sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color gris pálido, 3,17 g. 1H RMN (DMSO-Ds, 400 Hz) d: 3,61 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 5,99 (m, 1 H), 10,78 (s a, 1 H), 1 1 ,35 (s a, 1 H). EM EP+ m/z 318 [ H]+ Preparación 212 5,7-dioxo-1-[2-(2,2-trifiuoroetoxi')etin-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazol- [4,3- dlpirimidina-3- carboxilato de metilo Una solución de la amina de la preparación 206 (21 ,7 g, 70,0 mmoles) en acetonitrilo (150 mi) se añadió gota a gota durante 2 horas a una solución agitada de 1 ,1 '-carbonildiimidazol (17,02 g, 105 mmoles) en acetonitrilo " a reflujo (850 mi) en nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se trató con agua (150 mi). El sólido de color gris pálido resultante se retiró por filtración, se lavó con agua (3 x 100 mi), y se secó a vacío a 80°C proporcionando el compuesto del título, 21 ,26 g. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d: 3,79 (c, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 4,77 (t, 2H), 7,87 (s a, 1 H), 8,41 (s a, 1 H). EM EP- m/z 335 [ - H]" Preparación 213 5,7-dioxo-1 - 2-(3,3,3-trifluoropropoxnetin-4,5,6,7-tetra idro-1 H-pirazol-r4,3- dlpirimidina-3-carboxilato de metilo El compuesto dei título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del compuesto de la preparación 207 y 1 ,1 '-carbonildiimidazol, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 212. 1H RMN (CDCI3f 400 MHz) 6: 2,26 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,75 (t, 2H), 8,05 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H). EM m/z 351 [MHf Preparación 214 5,7-dioxo-1-í2-(3-fluoropropoxi')etil1-4,5.6,7-tetrahidro- H-pirazol-[4.3- d]pirimidina-3- carboxilato de metilo Una solución de la amina de la preparación 208 (2,3 g, 8,0 mmoles) en acetonitrilo (35 mi) se añadió gota a gota a una solución agitada de 1 ,1 '-carbonildiimidazo! (2,0 g, 12,3 mmoles) en acetonitrilo a reflujo (35 mi) en nitrógeno. Después la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con agua, el sólido se retiró por filtración y los dos sólidos aislados se combinaron y se secaron a vacío produciendo el compuesto del título, 2,3 g. 1H RMN (DMSO-De, 400 MHz) d: 1 ,70 - 1 ,92 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,27 (dd, 1 H), 4,40 (dd, H), 4,65 (m, 2H). E IQPA+ m/z 315 [ Hf Preparación 215 5,7-dicloro-1 -í(2S)-2-metoxipropill-1 H-p¡razol-f4,3-d1pirimidina-3-carboxilato de metilo Se añadió oxicloruro de fósforo (3,46 mi, 37,2 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 209 (700 mg, 2,48 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio hidrato (616 mg, 3,72 mmoles) en acetonitrilo (8 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x) proporcionando ei compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. H RMN (CDC , 400 MHz) &. 1 ,30 (d, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,90 (m, 1 H), 4,10 (s, 3H), 4,68 (dd, 1H), 4,98 (dd, 1 H).

Preparación 216 5.7-di doro-1-f2-(ciclobutilox0etiri-1 H-pirazolo-f4,3-d1pirimidina-3-carbox!lato de metilo Se anadió gota a gota ?,?-diisopropiletiiamina (3,4 mí, 19,5 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 210 (2 g, 6,5 mmoles), oxicioruro de fósforo (9,04 mi, 97,3 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio (2,15 g, 13,0 mmoles) en acetonitrilo (25 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. El análisis de TLC mostró material de partida restante, de manera que se añadió más oxicioruro de fósforo (10 mi, 107 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas adicionales. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 100 mi). El producto se disolvió en dicloromeíano (500 mi), se lavó con agua (3 x 200 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. EL producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice Isolute ® y un gradiente de elución de acetato de etilo : pentano (20 : 80 a 100 : 0) proporcionando el compuesto del título en forma de" un sólido de color blanco, 1 ,0 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ó: 1 ,40 (m, 1 H), 1 ,55 - 1 ,75 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 3,80 (m, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,00 (t, 2H).

Preparación 217 5,7-dicioro-1-f2-(2,2-difluoroetoxi etin-1 H-pirazolo-í4,3-d1pirimidina-3- carboxilato de metilo Se añadió por partes oxicloruro de fósforo (14 mi, 148 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 21 1 (3,13 g, 9,84 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio (4,08 g, 2,46 mmoles) en propioniírilo (50 mi) y después la reacción se agitó a reflujo durante 8 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x). El sólido residual se trituró con pentano : éter (40 mi : 10 mi) y el sólido resultante se retiró por filtración. Esto se preadsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo : pentano (34 : 66) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 2,69 g. 1H RMN (CDCIa, 400 MHz) d: 3,55 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,00 (t, 2H), 5,66 (m, 1 H). Microanálisis encontrado: C, 37,14; H, 2,85; N, 15,68. CH H10CI2F2N4O3 requiere C, 37,20; H, 2,84; N, 15,78%.

Preparación 218 57-dicloro-1*-í2-(2,2.2-trif¡uoroetoxi)etil1-1 H-pirazolo-[r4T3-d1pirimidina-3- carboxilato de metilo Una mezcla del compuesto de la preparación 212 (10 g, 29,8 mmoies), oxicloruro de fósforo (42 mi, 447 mmoies) y cloruro de tetraetilamonio hidrato (14,8 g, 89,4 mmoies) en propionitrilo (125 mi) se agitó a reflujo durante 8 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto se repartió entre diclorometano (600 mi) y agua (500 mi) y se separaron las fases. La solución acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 500 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 mi) y salmuera (200 mi), después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo : pentano (33 : 67 a 50 : 50) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 5,4 g. 1H R N (CDC!3, 400 Hz) d: 3,75 (c, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 5,05 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 373 [M]+ Preparación 2 9 5J-dicloro-1-f2-(3.3,3-trifluoropropoxi)etin-1 H-pirazolo-r4,3-dlpirimidina-3- carboxilato de metilo Una mezcla del compuesto de la preparación 213 (3,28 g, 9,37 mmoles), oxicioruro de fósforo (13,1 mi, 140 mmoles) y cloruro de íeíraetilamonio hidrato (3,88 g, 23,4 mmoles) en propionifrilo (50 mi) se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto se repartió entre diclorometano (50 mi) y agua (50 mi) y se separaron las fases. La solución acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 50 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se írituró con pentano : éíer, el sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con pentano y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido, 3,2 gramos. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2,20 (m, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,99 (t, 2H). EJV1+ m/z 387 [ H]+ Preparación 220 SJ-dicloro-l-^-O-fluoropropoxiletin-I H-pirazol- .S-dlDirimidina-S-carboxilato de meíiio El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color crema con 86% de rendimiento, a partir del compuesto de la preparación 214, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 219. H RMN (CDCi3, 400 MHz) 6: 1 ,76 - 86 (m, 2H), 3,48 (i, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,29 (dd, 1 H), 4,42 (dd, 1 H), 5,01 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 351 [ H]+ Preparación 221 5-cloro-1 -[(2S)-2-metoxiprop¡n-7-[(4-metilpiridin-2-inam¡no1-1 H-pirazolo-f4,3- dlpirimidina-3- carboxilato de metilo Una solución de 2-amino-4-metilpiridina (850 mg, 7,83 mmoles) en dimetiisulfóxido (7 mi) se calentó hasta 30°C, y se añadió el compuesto dicloro de la preparación 215 (500 mg, 1 ,56 mmoles). La reacción se agitó durante 2 horas adicionales a 30°c y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con diciorometano (2 x 200 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mi), solución de ácido cítrico 1 M (100 mi) después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El producto se trituró con éter, el sólido se filtró y se secó produciendo el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo, 200 mg. 1H RMN (DMSO-De, 400 Hz) d: 1 ,18 (d, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,25 (m, 1 H), 3,30 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,85 (d, 2H), 7,00 (s a, 1H), 8,20 (s a, 1 H). EM IQPA- m/z 389 [MH]~ Preparación 222 7-{r4-((ríerc-butil(dimetiDsilinoxi)m 1 H-p¡razolo-r4,3-d1pírim¡d¡na-3-carboxilato de metilo Una mezcla del compuesto dicloro de la preparación 58 (400 mg, 1 ,25 mmoles) y 4-(ferc-buiildimetiisilaniloximetil)-piridin-2-ilamina (documento WO 2001 017995, prep 8- 5) (746 mg, 3,13 mmoles) enjdidorometano (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre agua (30 mi) y diciorometano (30 mi), se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El aceite de color amarillo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre un cartucho de gel de sílice4solute ® usando un gradiente dé elución de acetato de etilo : pentano (0 : 100 a 70 : 30) produciendo el compuesto del título, 229 mg. 1H R N (MeOD-Ds, 400 MHz) d: 0,06 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 0,99 (t, 3H), 3,48 (c, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 4,88 (m, 2H), 6,96 (m, 1 H), 8,12 (m, 1 H), E EP+ m/z 521 [MH]+ Preparación 223 5-Cloro-1-(2-propoxietii)-7-(piridin-2-ilamino)--1 H-pirazolo-f413-d1pirimidina-3- carboxilato de metilo Una mezcla del compuesto dicloro de la preparación 57 (1 ,33 g, 4 mmoles) y 2-aminopiridina (1 ,88 g, 20 mmoles) en dicloromeíano (16 mi) se agitó a 35°C durante 18 horas. La reacción se diluyó con dicloromeíano (200 mi), la mezcla se lavó con solución de ácido cítrico 1 M (2 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 1 ,48 g. 1H MN (DMSO-De + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) <5: 0,80 (t, 3H), 1 ,38 (m, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,94 (t, 2H), 7,20 (m, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,38 (d, 1 H). EM IQPA+ m/z 391 [MH]+ Preparación 224 5-Cloro-1 -f2-( ciclobutoxi)etin-7-[(4-metilpiridin-2-il amino1-1 H-pirazolo-[4,3- dlpirimídina-3- carboxilato de metilo Una mezcla del compuesto dicloro de la preparación 216 (1 ,0 g, 2,90 mmoles) y 2-amino-4-picolina (1 ,57 g, 14,53 mmoles) en diciorometano (12 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre diciorometano (250 mi) y solución de ácido cítrico 1 M (100 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se iavó otra vez con solución de ácido cítrico 1 (100 m), agua (100 mi), y salmuera (20 mi) después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto se suspendió en éter (50 mi), se sónico la mezcla, después se filtró y el sólido se secó a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 618 mg. 1H RMN (DMSO-D6 + TFA-d, 400 Hz) d: 1,35 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,95 (t, 2H), 7, 0 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,30 (d, 1H). E 1QPA+ m/z 417 [ H]+ Preparación 225 , 5-cloro-1-r2-(2.2-difiuoroetoxi)et¡n-7rí4-meti1pirídin-2-il)aminoI- H-pirazoi-f4,3- dlpirimidina-3-carboxiiato de metilo El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color amarillo con 56% de rendimiento, a partir del compuesto cloro de la preparación 217 y 2-amino-4-picolina (1,62 g, 15 mmolesj siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 224. H RMN (DMSC-De + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) d: 2,40 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 5,05 (t, 2H), 6,00 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).

Preparación 226 5-Cloro-7-r(4-metilpiridin-2-il)amino1-1-f2-(2,2.2 nfluoroetoxietin-1H- pirazolof4,3-d1pirim¡dina-3-carboxilato de metilo Una mezcla del compuesto cloro de la preparación 218 (5,6 g, 14,9 mmoíes) y 2-amino-4-picolina (4,85 g, 44,8 mmoles) en acetonitrilo (60 mi) se agitó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (33,6 mi) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después la mezcla se enfrió en hielo durante 30 minutos, el precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con una solución enfriada en hielo de acetonitrilo : agua (50 : 50 en volumen, 37 mi) y agua enfriada en hielo (19 mi). Después el sólido se secó a vacío produciendo el compuesto del título, 5,05 g. 1H R N (D SO-D6l 400 MHz) ¿: 2,38 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (m, 4H), 5,02 (s a, 2H), 6,85 (s a, H), 7,64 (s a, 1 H), 8,04 (s a, 1 H). EM EP+ m/z 445 [MH]+ Preparación 227 5-Cloro-7-[(3-metilfeninaminol-1-í2-(2,2.2-trifluoroetoxi)etin-1 H-pirazolor4,3- dlpirimidina-3-carboxilato de metilo Una mezcla del compuesto cloro de la preparación 218 (746 mg, 2 mmoles) y 3-metilanilina (650 µ?, 6 mmoles) en dimetilsulfóxido (8 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (200 mi) y agua (50 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M (20 mi) y agua (2 x 50 mi), después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 880 mg. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d: 2,38 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 4,90 (t, 2H), 7,00 (d, 1 H), 7,31 (m, H), 7,35 (s, 1 H), 7,55 (d, 1 H), . 8,45 (s, 1 H). EM IQPA+ m/z 444 [MH]+ Preparación 228 5-cloro-7í(4-fluoro-3-metilfeninamino1-1-f2-f2,2,2-trífluoroetoxi)etin- H-pirazolo- f4,3-d1pirimidina-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto cloro de la preparación 218 y 4-fluoro-3-metilamina, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 227. 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) ó: 2,30 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,06 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 8,36 (s, H). EM ¡QPA+ m/z 462 [MH]+ Preparación 229 5-cloro-7rf4-metilpiridin-2-inam¡nol-1 -í2-(3,3,3-trifluoropropoxi)etin- H-pirazolo- í4,3-dlpirimidina-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido con 74% de rendimiento a partir del compuesto de la preparación 2-19 y 2-aminc-4- picolina, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 223. H RMN (DMSO-De + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) 6: 2,41 (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 5,01 (t, 2H), 7,04 (d, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,21 (d, 1 H). E 1QPA+ m/z 459 [Mf Preparación 230 5-cloro-1 -[2-(3-fluoropropoxi)etin-7-r(4-metilpiridin-2-il)amino1-1 H-pirazolo-f4,3- dlpirimidina-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido con 75% de rendimiento a partir del compuesto de la preparación 220 y 2-amino-4-picolina, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 223. 1H RMN (DMSO-D5 + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) ó: 1 ,68 - 1 ,82 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,49 (í, 2H), 3,85 - 3,89 (m, 5H), 4,21 - 4,36 (m, 2H), 4,99 (t, 2H), 7,01 (d, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H). EM IQPA+ m/z 423 [M]+ Preparación 231 Ácido 5-cloro-1 -(2-etoxietil 7 f4-(hidroximetinpiriclin-2-il1aminoV1 H-pirazolo- r4,3-d1pirimidina-3-carboxílico Una solución del compuesto de la preparación 222 (229 mg, 0,44 mmoles) en solución de hidróxido sódico 1 N (2,2 mi) y dioxano (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se acidificó hasta pH 4 usando ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con una solución de metanol al 10% en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida produciendo el compuesto del título en.forma de un sólido de color amarillo, 1 0 mg. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) ó: 1 ,07 (t, 3H), 3,55 (c, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,60 (m, 1 H), 7, 10 (m, 1 H), 8,29 (m, 1 H).

Preparación 232 Ácido 5-cloro-1 -í2-(ciciobutiioxi)etil1-7-f(4-metilpiridin-2.-inamino]-1 H-pirazolo- r4,3-dlpirimidina-3-carboxílico Una solución del éster de la preparación 224 (500 mg, 1 ,44 mmoles) en dioxano (5 mi) y solución de hidróxido sódico 1 N (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró a presión reducida y se diluyó con solución de ácido cítrico 1 M (25 mi). El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío a 50°C produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 566 mg. 1H R N (DMSO-D6 + TFA-d, 400 MHz) ó: 1 ,35 (m, 1 H), 1 ,55 (m, 1 H), 1 ,75 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,79 (t, 2H), 3,95 (m, 1 H), 4,90 (t, 2H), 6,98 (d, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,20 (d, 1 H). EM IQPA+ m/z 403 [MH]+ Preparación 233 Ácido 5-cloro-7-r(4-metilpiridin-2-inamino1-1-r2-(2,2.2-trifÍuoroetoxi)etin-1 H- pirazolo-f4,3-dlpirimidina-3-carboxílico Una mezcla del éster de la preparación 226 (1 ,2 g, 2,70 mimóles) y solución de hidróxido sódico 1 M (4,1 mi, 4,1 mmoles) en dioxano (17,4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (50 mi). La solución se lavó con diclorometano (10 mi) y después se acidificó usando ácido cítrico 1 . El sólido resultante se retiró por filtración y se secó a vacío produciendo el compuesto del título, 925 mg. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 2,50 (s, 3H), 3,32 (c, 2H), 4,07 (t, 2H), 5,06 (t, 2H), 6,93 (d, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 8, 13 (d, 1 H).

Preparación 234 3-(frfere-Butil(dimeti0silinoxilm^ 1 H-pirazolo-f4,3-dlpirimidina-7-amina Una solución de 4-amino-6-metiIpirimidina (1 ,13 g, 10,4 mmoles) y bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (3,80 g, 20,74 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una solución del compuesto dicloró de la preparación 154 (3,5 g, 8,64 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y solución saturada de cloruro amónico y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida proporcionando un sólido de color rojo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice de Isolute ® y un gradiente de elución de metanol : diclorometano (0 : 100 a 3 : 97) proporcionando e! compuesto del título en forma de un sólido de color 1H RMN (D SO-De, 400 MHz) ó: 0,02 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 1 ,06 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,53 (c, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,71 (t, 2H), 4,89 (s, 2H), 8,19 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H). E EP+ m/z 478 [MH]+ Preparación 235 í5-Cioro-1 -f2-etoxietil)-7-r(6-metilpirim¡din-4-il)arnino11 H-p¡ra2olo-f4,3- d]pirimidin-3-il>metanol Una mezcla del compuesto de la preparación 234 (3,7 g, 7,75 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (23,2 mi, 1 M en tetrahidrofurano, 23,2 mmoles) en tetrahidrofurano (61 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi) y se separaron las fases. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 50 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice de Isolute ® y un gradiente de elución de metanol : didorometano (0 : 00 a 2 : 98) proporcionando el compuesto del título, 2,6 g. 1H RMN (CD3OD, 400 Hz) S: 1 ,19 (t, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,84 (t, 2H), 4,90 (s, 2H), 8,33 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H). EM EP+ m/z 364 [ Hf Preparación 236 5-Cloro-1 -(2-etoxietilV7-í(6-metilpirimidin-4-inamino11 H-pirazolo-r4,3- dlpirimidina-3-carbaldehído Se añadió por partes peryodinano Dess - Martin (4,56 g, 10,73 mmoles) a una solución enfriada por hielo del alcohol de la preparación 235 (2,6 g, 7, 15 mmoles) en diciorometano (150 mí) y ia reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Se añadió gota a gota una solución de tiosulfato de sodio (7,5 g, 30 mmoles) en agua (75 mi), seguido de una solución saturada de bicarbonato sódico (75 mi) y después éter (75 mi). La mezcla se agitó durante 15 minutos, y las fases se separaron. La solución acuosa se extrajo con diciorometano adicional (2 x 40 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El sólido de color marrón residual se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice de Isolute ® y un gradiente de elución de acetato de etilo . : pentano (0 : 100 a 100 : 0 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido, 1 ,66 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ó: 1 ,25 (t, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,72 (c, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,91 (t, 2H), 8,29 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 10,34 (s, 1 H), 10,42 (s, 1 H) EM EP+ m/z 362 [MHf Preparación 237 Ácido 5-Cloro-1 -(2-etoxietin-7-[(6-metilpirimidin-4-il)amino1-1 H-p¡razolo-[4,3- d]pirimidina-3-carboxílico Se añadió 2-metii-2-buteno (160 mi, 0,32 moies) a una solución de! aldehido de la-preparación 236 (1 ,66 g, 4,59 mmoíes) en í-buíanol (300 mi). Una solución de ciorito sódico (4,96 g, 55,1 mmoles) y fosfato diácido de sodio (5,07 g, 42,2 mmoles) en agua (60 mi) se añadió gota a gota durante 5 minutos, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (300 mi) y agua (150 mi) y se separaron las fases. La fase acuosa se dejó evaporar y el precipitado resultante se retiró por filtración y se secó a vacío proporcionando el compuesto de título, 1 ,02 g. 1H RMN (DMSO-D6, 400 Hz) 6: 1 ,07 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,90 (t, 2H), 8,02 (s a, 1 H), 8,78 (s, 1 H). E IQPA+ m/z 378 [MHf Preparación 238 Ácido 5-Cloro-1-(2-etoxietin-7-f(3-metilfenil)amino1- H-indazoi-3-carboxílico Se agitó una mezcla del éster de la preparación 81 (800 mg, 2,06 mmoles) y una solución de hidróxido sódico 1 N (5 mi, 5 mmoles) en dioxano (3 mi) a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con solución de ácido cítrico 1 y se sónico la mezcla. El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y éter y se secó a vacío proporcionando ei compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 600 mg. 1H RMN (DMSO-Ds, 400 MHz) ó 1 ,00 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,50 (c, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,95 (t, 2H), 7,01 (d, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 9,39 (s, 1 H). EM IQPA + m/z 376 [MH]+ Preparación 239 Ácido 5-Cioro-1-f2-etoxieti)V7-íí1-rnetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-i0amino1-1 H- ihdazol-3-carboxílico Se añadió por partes el compuesto de la preparación 58 (10,85 g, 34 mmoles) a una solución de 3-amino-1-metil-1 ,6-dihidropiridin-6-ona (documento EP 677519) (4,6 g, 37 mmoles) y N-etildiisopropilamina (5,92 mi, 34 mmoles) en dimetilsulfóxido (40 mi), y después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua (600 mi), y el sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío, 10,8 g. Una porción de este sólido (6,75 g, 16,59 mmoles) se disolvió en dioxano (65 mi) y la solución se trató con hidróxido sódico 1 N (33 mi, 1 , 33 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (120 mi), se lavó con dicioromeíano (15 mi), después se acidificó hasta pH 3 usando ácido cítrico sólido. El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua (3 x 20 mi) y se secó a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 6, 9 g. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) ó: 0,95 (t, 3H), 3,40 (c, 2H), 3,47 (s, 3,79 (t, 2H), 4,92 (t, 2H), 6,49 (d, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,90 (s, H). EM IQPA + m/z 376 [MHf Preparación 240 Ciclobutilcarbamato de bencilo Se añadió gota a gota cloroformiato de bencílo (5,2 mi, 36,4 mmoles) a una solución enfriada por hielo de ciclobutilamina (2 g, 28,1 mmoles) en diclorometano (20 mi), con agitación. Se añadió gota a gota trietilamina (4,7 mi, 33,7 mmoles) a la solución enfriada por hielo, y una vez que se completó la adición se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (x 2), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente produciendo el compuesto del título, 3,72 g. 1H R N (CDCI3, 300 Hz) d: 1 ,68 (m, 2H), 1 ,82 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 4,19 (m, 1 H), 4,92 (m, 1 H), 5,14 (s, 2H), 7,25 - 7,39 (m, 5H). EM TSP+ miz 223,2 [MH]+ Preparación 241 Clorhidrato de N-ciclobutil-N-metilamina Una solución del compuesto de la preparación 240 (500 mg, 2,43 mmoles) se añadió gota a gota a una solución enfriada por hielo de hidruro de litio y aluminio (12,18 mi, 1 M en tetrahidrofurano, 12,18 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mi), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta 0°C, se añadieron gota a gota agua (0,46 mi), seguido de solución de hidróxido sódico al 15% (0,46 mi) y finalmente agua adicionalmente (1 ,4 mi). El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con éter. El filtrado se lavó con agua y se acidificó hasta pH 2 usando ácido clorhídrico 1 M en éter. La solución se dejó evaporar a temperatura ambiente, el aceite residual se disolvió en éter metanólico, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (CDC , 400 MHz) d 1 ,78 - 2,04 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,58 (m, 1 H), 9,60 (s a, 2H).

Preparaciones 242 a 244 La amina apropiada (HNR3R4) (2 mmoles) y fluoruro de cesio (100 mg, 0,87 mmoles) se añadieron a una solución del cloruro de la preparación 233 (260 mg, 0,67 mmoles) en dimetilsulfóxido (2 mi) en un Reactivial ®. Después la mezcla de reacción se selló y se calentó a 120°C durante 18 horas. La solución enfriada se repartió entre diclorometano (50 mi) y agua (50 mi) y se separaron las fases. Se lavó la fase óTgánica con agua (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Los productos brutos se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano : metanol (98 : 2) como eluyente produciendo los compuestos del título.

N° de -NR3R4 Datos Prep 242 • 1H RMN (DMSO-De + TFAd, 400 MHz) 6: 0,65 (t, 3H), 1 , 15 (í, 3H), 1 ,38 :(m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,64 (c, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,S8 (t, 2H), 7,28 (m, 1 H), 8, 18 Preparaciones 245 a 249 25 La amina apropiada (HNR3R4) (2 mmoles) se añadió a una solución del cloruro de la preparación 227 ó 228 (296 mg, 0,67 mmoles) y fluoruro de cesio (101 mg, 0,67 mmoles) en dimetilsulfóxido (2,5 mi) en un Reactivial ®. Después la mezcla de reacción se selló y se calentó a 120°C durante 12 horas. La solución enfriada se repartió entre dicloromeíano (200 mi) y agua (50 mi) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con agua (2 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título.

R7C N° de Rendimiento / Datos Prep 245 H 96% de goma de color amarillb ( 1H R N (CD3OD, 400 MHz) d: 1 , 7 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,05 (c, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,87 (t, 2H), 6,93 (d, 1.H), 7,24 (dd, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H).

EM IQPA+ m/z467 [ H]+ 246 F cuantitativo, goma de color amarillo 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,12 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,04 (c, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,87 (t, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,58 (m, 1H).

EM IQPA+ m/z485 [MHf 247 CH3 H 96% de goma de color amarillo H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,20 (d, T 6H), 2,34 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,95 (s, CH3 3H), 4,09 (c, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,87 (t, 2H), 5,10 (m, H), 6,95 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (s, 1H).

EM IQPA÷ m/z 481 [MH]+ 248 F 96% de goma de color amarillo H RMN (CD3OD 400 MHz) d: 1,08 (t, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,66 (c, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,04 (c, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,86 (t, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,58 (s, 1H).

EM 1QPA+ m/z 499 [MH]+ 249 CH3 F 93% de goma de color amarillo H RMN (CD3OD, 400 MHz) 6: 1 ,18 (d, CH3 6H), 2,26 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (c, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,87 (t, 2H), 5,04 (m, 1 H), 7,02 (t, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H).

EM IQPA+ m/z 499 [MHf Preparaciones 250 a 258 Los compuestos de las fórmulas generales mostradas en la tabla más adelante se prepararon usando el procedimiento descrito para las preparaciones 245 a 249, a partir del compuesto de las preparaciones 225,-229 y 230 y las aminas HNR3R4 apropiadas.

N° de Datos -NR3 4 Prep 250 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0: 1,27 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,80 (m, 2H), 6,00 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,25 (m, 1H)..

EM IQPA+ m/z 450 [MH]+ 251 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,25 (t, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,75 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,82 (m, 2H), 6,00 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,30 (m, 1H).

EM IQPA+ m/z 464 [MH 252 1H RMN (CD3OD 400 Hz) d: 1,24 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), CH3 4,08 (t, 2H), 4,80 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).

EM IQPA+ m/z464 [MHf 253 1H RMN (DMSO-Ds ÷ TFAd, 400 Hz) d: 1,12 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,37 - 2,50 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,89 - 3,91 (m, 5H), 5,00 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

EM IQPA+ m/z 482 [MH]+ 254 1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) d: 1,20 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,37 -2,50 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,89 - 3,91 (m, 5H), 4,70 - 4,78 (m, 1H), 4,99 (t, 2H), 7,18 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

EM1QPA+ m/z496 [MHf 255 1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) d: 1,21 (t, 6H), 2,35 - 2,50 (m, 5H), 3,60 (t, 2H), 3,65 (c, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,99 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 8,10 (s, 1H),.8,25 (d, 1H).

Preparación 259 1 -í2-etoxietii -7-[(4-metilpiridin-2-ii)amino1-5-pirrolidin-1 H-pirazolo-|"4,3- dlpirimidina-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo, a partir del cloruro de la preparación 72 y pirrolidina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 245 - 249, excepto que se añadieron a la reacción 5 eq de N-eti!diisopropiiamina, y el producto se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de ge! de sílice de lsolute ® y diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 (100 : 0 ; 0 a 95 : 5 : 0,5) como eluyente. 1H RMN (CD3CD, 400 MHz) ¿: 1 ,05 (t, 3H), 2,02 (m, 4H), 2,40 (sr 3H), 3,60 (c, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,90 (m, 5H), 4,80 (t, 2H), 6,95 (d, 1 H), 8,18 (d, 1H), 8,50 (s, 1 H).

EM IQPA+ m/z 426 [MHf Preparación 260 5-psopropil(metiQamino1-1 -r(2S)-2-meto pírazQlo-f4,3-dlp¡rimidina-3-carboxilato de metilo Una mezcla del cloruro dé la preparación 221 (1 10 mg, 0,28 mmo(es), N- etildiisopropilamina (0,25 mi, 1 ,40 mmoies), N-metiiisoprapilamina (0,15 mi, 1 ,40 mmoies) y ñuoruro de tetraetilamonio (37 mg, 0,28 mmoies) en 1-metil-2- pirrolidinona (1 mi) se calentó en un Reactivial ® a 120°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre dicioromeíano (50 mL) y agua (50 mi) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con dicioromeíano adicional (50 mi), y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi) se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El producto broto se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice de Isolute ® usando como eluyente diclorometano proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, 43 mg. 1H R N (CD3OD, 400 MHz) ó: 1 ,21 (m, 6H), 1 ,28 (d, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,98 (m, 4H), 4,50 - 4,70 (m, 2H), 5,17 (m, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 8, 18 (m, 2H).

EM IQPA+ m/z 428 [MH]+ Preparación 281 5-cloro-7-f(4-metilpiridin-2-inamino1-N-(metilsulfon¡n-1-f2-(2,2,2- trifluoroetoxi)etil1-1 H- pirazolo-í4,3-dlpirimidina-3-carboxamida Una mezcla del ácido de la preparación 233 (300 mg, 0,70 mmoies), metanosulfonamida (87 mg, 0,91 mmoies), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (175 mg, 0,91 mmoies) y 4-dimetilamino piridina (102 mg, 0,91 mmoies) en N,N-dimetiIformam¡da (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis de TLC mosiró que quedaba material de partida, de manera que se añadieron adicionaimente metanosulfonamida (43 mg, 0,45 mmoies), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropii)-3-etilcarbodiimida (87 mg, 0,45 mmoies) y 4-dimetilamino piridina (51 mg, 0,45 mmoies) y la mezcla se agitó durante 4 horas adicionales. La mezcla se repartió entre diclorometano (50 mi) y agua (50 mi) y se separaron las fases. La solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N (5 mi) y agua (3 x 50 mi) se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título, 100 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ó: 2,42 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,02 (c, 2H), 4,17 (t, 2H), 5,07 (t, 2H), 6,99 (d, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H).

EM EP- m/z 506 [M - H]' Ejemplo 1 1-(2-etoxietin-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilaminol-1 H- pirazolo-f4,3-d1pirimidina-3-carboxilato de metilo El compuesto cloro de la preparación 72 (130 mg, 0,33 mmoles) se disolvió en dimeíiisulfóxido (1 mi) y la solución se trató con fluoruro de tetraetilamonio (50 mg, 0,33 mmoles) y N-metilisopropilamina (104 p\, 1 ,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó en un Reactivial ™ a 120°C durante 18 horas antes de que se dejara enfriar y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metano! 100 : 0 a 97 : 3 produciendo e! producto del título.

H R N (CDCI3, 400 MHz) S: 1 ,18 (t, 3H), 1 ,24 (s, 6H), 2,40 (m,. 3H), 3,1 1 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,80 (t, 2H), 5,10 (m, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 8,18 (m, 1 H), 8,37 (d, 1 H).

EM IQPA+ m/z 428 [MHf Ejemplo 2 1-(2-etoxietil -5-(N-eti!-N-metilamino -7-(4-meti^piridin-2-ilamino)- H-pirazolo- [4.3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo El compuesto cloro de la preparación 72 (130 mg, 0,33 mmoles) se disolvió en dimetiisulfoxido (1 mi) y la solución se trató con fluoruro de tetraetilamonio (50 mg, 0,33 mmoles) y N-metiletilamina (86 µ\, 1 ,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un Reactivial ™ a 1 10°C durante 18 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (50 mi) y agua (50 mi) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre ge! de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 00 : 0 a 90 : 10 produciendo el producto del título. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1 ,10 (t, 3H), 1 ,25 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,78 (c, 2H), 3,86 (m, 5H), 4,80 (t, 2H), 6,93 (d, 1 H), 8,15 (d, 1H), 8,32 (s, 1 H).

E ÍQPA + m/z 414 [MH]+ Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 2 usando la amina HNR3R4 apropiada.

El ejemplo 4 se preparó usando (1 S,4S)-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de íerc-butiio (Aldrich Chem) como la amina HNR3R4. Antes de purificarse por cromatografía de columna, el producto bruto se disolvió en diclorometano (5 mi) y la solución se trató- con ácido írifluoroacéíico (5 mi) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y e! residuo se repartió entre diclorometano (50 mi) y solución saturada de carbonato ácido de sodio (50 mi). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío.

Ejemplo 6 1-(2-etoxietilV5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(6-metilpiridin-2-ilamino)-1 H- pirazolo- r4,3-d1pirimid¡na-3-carboxilato de metilo El compuesto cloro de la preparación 93 (200 mg, 0,51 mmoles) se añadió a una solución de N-etildiisopropiiamina (440 µ\, 2,55 mmoles), isopropilmetilamina (260 µ\, 2,55 mmoles) y fluoruro de cesio (77 mg, 0,51 mmoles) en dimetil sulfóxido (1 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C en un Reactivial ™ durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en solución de ácido cítrico 1 (5 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío produciendo el producto del título. 1H RMN (CDC]3> 400 MHz) 5: 1 ,16 (t, 3H), 1 ,24 (d, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,1 1 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,77 (m, 2H), 5,15 (m, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 9,76 (s, 1 H).

Ejemplo 7 1-(2-etoxietil)-5-(N-et¡l-N-met¡lamíno)-7-(4-meti¾iYídin-2-iíamino)- H-pirazolo- f4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de etilo El etil éster de la preparación 175 (100 mg, 0,25 mmoies) se disolvió en dimetil sulfóxido (1 mi) y la solución se trató con N-metiietilamina (78 µ\, 0,75 mmoies) y fluoruro de tetraetilamonio (37 mg, 0,25 mmoies). La mezcla de reacción se calentó después hasta 120°C en un Reactivial ™ durante 18 horas antes de que se dejara enfriar. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 m!) y agua (50 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano . acetonitrilo 100 : 0 a 90 : 10. El producto bruto se repartió entre diclorometano (30 mi) y solución saturada de carbonato ácido de sodio (10 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoníaco '0,88 95 :. 5 : 0,5 produciendo el producto del título.

H RMN (CDC!3, 400 Hz) : 1 ,14 (t, 3H), 1 ,24 (t, 3H), 1 ,46 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 3,80 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,52 (c, 2H), 4,78 (t, 2H), 6,82 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 9,75 (m, H).

EM IQPA+ m/z 428 [MH]+ Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 7 usando la amina apropiada HNR3R4. 1? RMN (CDCIs, 400 ???) d: 1,12 (t, 3?), 1,14 (d, 3?), 1,42 (t, 3?), 2,40 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,62 (c, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,43 (c, 2H), 4,64 (m, 2H), 4,80 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 8,14 (m, 2H).

EM IQPA+ m/z469 [ H]÷ 1H R N (CDCIs, 400 Hz) 6: 1,05 (t, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,48 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,55 (c, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,50 (c, 2H),"4,95 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,33 (d, 1H).

EM IQPA+ m/z 442 [MHf » .Ejemplo 9 - Este compuesto se aisló sin purificación por cromatografía en columna Ejemplo 10 -dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilaminoV1H-pirazoloi'4,3- dlpirimidina-3-carboxilato de 2-(dimetiiamino)eliio Ei compuesto- del título se preparó mediante un procedimiento similar ai descrito para el ejemplo7, usando el áster de la preparación 176 y una solución 2 M de dimetilamina en metanol.- 1H RMN (CD3OD, 400 ??) d 1 ,10 (t, 3H), 2,38 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,26 (s, 6H), 3,60 (c, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,80 (m, 2H), 6,94 (d, H), 8,15 (d, H), 8,34 (s, 1 H). EM IQPA+ m/z 457 [MH]+ Ejemplos 1 a 41 El precursor monocloro apropiado (1 eq) se disolvió en dimetil sulfóxido (1 - 2 mi mmol" ) y la solución se trató con la amina apropiada HNR3R4 (3 eq)y N-etildiisopropilamina (3 eq). La mezcla de reacción de agitó después a 120° durante 18 horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Ei residuo se disolvió en diclorometano y la fase orgánica se lavó con solución de ácido cítrico (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre ge! de sílice eluyendo con diclorometano : metano! 100 : 0 a 94 : 6 produciendo el producto deseado.

Se usaron los precursores monocloro de las preparaciones 135, 136, 137, 140, 141, 142, 143, 144, 146, 147, 148, 149, 170 y 171 Ej -NR3R* Datos 11 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) á: 1,18 (t, 3H), 1,35 -H{CH2CH3)2 (t, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,78 (m, H), 3,98 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 7,05 (m, 1H}, 8J0 (m, 2H). EM IQPA- m/z 4 2 [M - HJ" ¦ 12 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) <5: 1,10 (t, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,58 (m, 2H) 3,80 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 8,18 (m, 2H). EM IQPA- m/z 440 [M - H]" 1 H), 8,29 (m, 1 H). EM IQPA+ m/z 426 [MH]÷ -{CH.)20<CH.).CH. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ¿: 0,74 "O (t, 3H), 1 ,49 (m, 2H), 2,12 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 7,08 (d, 1 H), 8,17 (m, 1 H). EM IQPA+ m/z 428 [MH]+ -(CH.)3OCH3 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: CH* ¦ 1 1 ,24 (d, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,00 (s, H3C^CH3 3H), 3,80 (m, 2H), 4,77 (m, 2H), 5,00 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 8,20 (m, 1 H), 9,80 (m, 1 H). EM IQPA- m/z 398 [M - H]~ -N(CH3)2 H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: -{C¾ÜCH3 2,34 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 3,31 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 4,78 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 8,02 (m, 1 H), 8,20 (d, 1 H). EM IQPA+ m/z 372 [M - H]+ 0 i H3C Ej. R1 R3 Datos 24 -CH3 H RMN (DMSO-D6> 400 MHz) 6 1,06 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,13 (s, 6H), 3,51 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,72 (m, 2H), 7,63 (m, 1H),- 8,16 (m, 2H), 9,65 (m, 1H). EM EP- m/z 384 [ - H]" 25 -CH(CH3)2 1H R N (DMSO-D6, 400 MHz) d: 1,10 (t, 3H), 1,18 (d, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,77 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,19 (m, 1H). E IQPA- m/z 412 [M - H]" 6 . -CH(CH3)2 H R N (CD3OD, 400 MHz) «5: 1,11 ¦ (t, 3H), 1,30 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,87 (m, 1H). E EP- m/z 426 [M - H]" -CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,08 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,30 (s, 6H), 3,55 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,91 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,82 (m, H). EM EP+ m/z 400 [M - H]+ -CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,22 (i, 3H), 1,26 (d, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,80 (t, 2H), 5,11 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,61 (d,~ 1H), 9,83 (s, 1H). E IQPA+ m/z401 [ H]+ -CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: ,20 (t, 3H), 1,28 (d, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,85 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 8,31 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 9,48 (m, 1H). EM 1QPA+ m/z401 [ H]+ -(CH2)2CH3 1H R N (CD3OD, 400 MHz) d 1 ,00 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,32 (m, H), 1,47 (m, 4H), 1,74 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,70 (t, 2H). E EP+ m/z405 [MH]+ -CH(CH3)2 1H R N (CDC!3, 400 Hz) S: 0,86 (t, 3H), 1,18 (d, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 7,07 (m, 1H). EM EP+ m/z 413[ Na]+ -CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD,400 MHz) ¿: 1,19 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,57 (c, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 5,03 (m, 1 H). EM EP- m/z 375 [M - H]~ -CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 6: 1,19 (?, 3H), 1,92 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), / 2,52 (m, 2H), 3,32 (s, 6H), 3,57 (c, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,76. (m, 2H). EM EP- m/z 347 [ - H]- 34 -CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 0,80 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 1,17 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 3,07 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,52 (c, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 5, 10 (m, H). EM EP- m/z361 [ -H]" . 35 -CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ó: 0,80 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 1,17 (t, 3H), 3,09 (m, 1H), 3,35 (s, 6H), 3,52 (c, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,71 (m, 2H). EM EP- m/z 333 [M - H]" 36 -CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,13 (í, 3H), 1,29 (m, 6H), 2,75 (c, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,96 (t, CH3 2H), 4,88 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,21 (d, 1H). EMEP- m/z 426 [M - H]~ 37 -CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) í: 1,11 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 2,75 (c, 2H), 3,30 (s, 6H), 3,58 (c, 2H), 3,95 (t, CH3 2H), 4,88 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,20 (d, 1H) . EM EP- m/z 398 [M - H]_ -CH2CH3 H RMN (CD3OD, 400 MHz) 6: 1,17 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 3,76 (c, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,88 (t, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,02 (d, 1H) . EM EP- m/z 400 [MH]" CH3 -CH3 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1,16 (?, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,29 (s, 6H), N J 3,60 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,89 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,02 (d, 1 H) . EM EP÷ m/z 386 [MH]+ .CH3 -CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) <J: 1,10 N 3· (?, 3H), 1,31 (?, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,77 (c, 2H)/ 3,96 (t, 2H), 4,88 (t, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,10 (s, 1H) . EM EP+ m/z414[MH]+ -CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,10 (t, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,30 (5, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,94 (c, 2H), 4,85 (t, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,06 (s, 1H) . EM EP+ m/z 400 [MH]+ <» ' Los ejemplos 14 y 24 - 31 se realizaron sin N- etildiisopropilamina » Los ejemplos 38 - 41 se realizaron usando fluoruro de cesio en lugar de N- etildiisopropilamina • El ejemplo 12 usó la amina de la preparación 4 como la amina HNR3R4 * El ejemplo 13 usó la amina de la preparación 3 como la amina HNR3R4 Ejemplos 42 a 48 Ei compuesto monocloro de la preparación 144 (99 mg, 0,27 mmoies) se disolvió en dimetil sulfóxido (3 mi) y la solución se trató con la amina HNR3R4 apropiada (1 ,08 mmoies). La mezcla de reacción se calentó hasta 120°C durante 18 horas antes de que se dejara enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, salmuera (x 2) y ácido cítrico. La fase de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía- en columna sobre ge( de sílice e!uyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 85 : 15. El producto bruto se trituró con éter proporcionando el producto deseado.

-NR3R4 Datos 1H R N (CD3OD, 400 Hz) J: 1,16 (t, 3H), 1,30 -N(CH3)2 (m, 1H), 1,48 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,30 (s, 6H), 3,58 (c, 2H), 3,89 (t, 2H)t 4,20 (m, H), 4,70 (t, 2H). EM EP+ m/z375 [MH]+ 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) o 1,16 (t, 3H), 1,29 N 3 (t, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), ^CH3 2,14 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,77 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,71 (t, 2H). EM EP+ m/z 389 [MH]+ 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ó: 1,16 (t, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,48 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,13 (m, 6H), 3,58 (c, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,71 (t, 2H), EM EP+ m/z 401 [MH]+ 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,17 (t, 3H), 1,30 -NHCH2CH3 (t, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,57 (rn, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,70 (t, 2H). EM EP+ m/z 375 [MH]T 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) <5: 1,16 (t, 3H), 1,30 (d, 7H), 1,48 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,16 (m,'lH), 4,70 (t, 2H), 4,95 (m, 1H). EM EP+ m/z403 [MH]+ H RMN (CD3OD, 400 MHz) 6: 1,16 (t, 3H), 1,32 -N(CH3C¾ (†, 7H), 1,48 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 3,58 (c, 2H), 3,72 (c, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,17 (m, H), 4,71 (t, 2H). EM EP+ miz 403 [MH]+ 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,15 (t, 3H), 1,32 -NHCK, (m, 1H), 1,47 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 3;05 (s, 3H), 3,56 (c, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,72 (m, 2H). EM EP+ m/z 367 [MH]+ Ejemplos 49 a 74 El precursor monocloro apropiado (0,266 mmoles) y fluoruro de íetraetilamonio (39,6 mg, 0,266 mmoles) se disolvieron en dimetil sulfóxido (1 ,0 mi) y la solución se trató con N-eíildiisopropilamina (230 µ\, 1 ,33 mmoles) y una solución de la amina HNR3R4 apropiada (1 ,33 mmoles) y dimetil sulfóxido (500 µ\). La mezcla de reacción se colocó en un recipiente sellado y se agitó a 350 rpm a 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución de ácido cítrico 1 y agua. La fase de diclorometano se secó después sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. E¡ residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 90 : 10 produciendo el producto deseado.

Se usaron los precursores monocloro de las preparaciones 137, 138, 139, 145, 1 50, 151 , 172, 173 y 174.

Ej -NR3R4 Datos 1H R N (CD3OD, 400 Hz) d: 0,40 (c, 2H), 0,60 (c, 2H), 1 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,23 (m, 1H), CH37 ,00 1,78 (c, 2H), 2,47 (c, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,69 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 8,16 (m, 2H). EM EP+ m/z454 [MH]+ 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 0,93 (t, 3H), 1,14 N 3 (t, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,95 (t, CH3 2H), 4,88 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,17 (d, 1H). EM EP+ m/z428 [MHf 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,12 (t, 3H), 1,81 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 8,16 (m, 2H). EM EP+ m/z 426 [MHf 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) <5: 1,13 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,74 - 3,84 (m, 6H), 3,96 (t, 2H), 4,89 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (d, 1H). EM EP+ m/z444 [MH]+ 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 6: 1,12 (t, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,87 (m 1H), 2,23 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,60 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,96 (t, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 8,18 (m, 2H). 1H R N (DMSO-D6, 400 Hz) Ó: N 3 1,17 (t, 3H), 1,20 (m, 1H), 1,47 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), CH, 3,12 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,20 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 426 [MH 1H R N (CD3OD, 400 MHz) d: 1,06 - (CHa (CH.)2OCH<CH.}2 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,27 (s, 6H), 3,67 (m, 1H), 3,94 (t, 2H),-4,82 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 8,17 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 400 [MH]+ -{CHI)2OCH(CHa)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1 ,08 (d, 6H), 1,27 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,80 (c, CH3 2H), 3,95 (t, 2H), 4,85 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 8,20 (m, 2H). EM IQPA+ m/z414[ H]+ -NHCHjCH, - (CH2) CH(CH.)2 1H RMN (DMSO-Ds, 400 MHz) d: 0,97 (d, 6H), 1,16 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,81 (t, 2H), 4,90 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,22 (d, 1H). E Ej- R1 -NR3R4 Datos 67 1H R N (DMSO-D6, 400 MHz) tf: 1,03 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 2,09 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,44 (c, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,84 (m, 2H). EM EP+ m/z 393 [MHf 68 1H RMN (DMSO-D6, 400 Hz) d: -N<CH2CH.)2 " 1,04 (?, 3H), 1,22 (t, 6H), 2,09 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 3,44 (c, 2H), -3,77 (m, 8H), 3,94 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,84 (m, 2H). EM EP+ m/z 393 [MH]+ 69 H RMN (CD3OD, 400 Hz) d: 1,16 N 3 (t, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 2,35 (m, 4H), 2,48 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 4,73 (t, 2H), 4,85 (m, 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 5: 1 ,25 (m, 6H), 2,45 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 3,78 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,90 (t, 2H), 6,99 (d, 1 H). EM EP- m/z 413 [M - H]- • El ejemplo 51 se preparó usando ciclobuíiimetilamina (J. Med.

Chem., 1994, 37, 3482 - 3491 ) como la amina HNR3R4 « Los ejemplos 67, 68 y 69 se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : ácido acético 90 : 10 : 1 a Los ejemplos 70 y 71 se prepararon sin el uso de N- etildiisopropilamina Ejemplo 75 3-[1 -f2-etoxietin-5-ÍN-isopropil-N-metilaminoV7-(4-metilpiridin-2-ilaminoV 1 H-pirazolo[4,3-d1pirimidin-3-ill-2H- ,2,4-oxadiazol-5-ona La oxadiazolona de la preparación 183 (50 mg, 0,12 mmoies) se añadió a una solución de metilisopropilamina (44 mg, 0,60 mmoles) y N-etildiisopropilamina (83 µ\, 0,60 mmoles) en dimetil sulfóxido (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y se lavó con agua (15 mi). La fase acuosa se extrajo después con acetato de etilo (2 x 20 mi), se acidificó con solución de ácido acético y se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metano! : ácido acético 100 : 0 : 0 a 97,5 : 2,5 : 0,25 produciendo el producto del título. 1H R N (CD3OD, 400 Hz) 1 ,1 (t, 3H), 1 ,25 (d, 6H), 2,41 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,83 (t, 2H), 5,16 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 8,16 (m, 1 H), 8,25 (m, 1 H). EM EP+ m/z 454 [MH]+ Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 75 usando e! precursor monocloro de las preparaciones 183, 184 y 185 Ej R1. R4 Datos 76 -CH3 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,12 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,84 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 8,16 (s, TH), 8,31 (m, 1H). EM EP+m/z440[MH]+ 77 _-CH3 1H R N (D SO-D6, 400 MHz) ¿: 0,99 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,07. (s, 3H), 3,50 (c, 2H), 3,58 (c, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,87 (s, 1 H). EM EP+ m/z 457 [MH]+ 78 -CH2CH3 1H RMN (D SO-De, 400 MHz) d: 1,00 (t, 3H), 1,10 (t, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,50 (c, 2H), 3,58 (c, 4H), 3,84 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,85 (s, 1H). E !QPA- m/z 469 [ - H]" R3 79. -CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ¿: 1,13 (t, 3H), 1,25 (d, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,95 (d,'1H), 8,15 (m, 1 H), 8,30 (m, 1 H). E EP- m/z 436 [M - H]~ 80 -CH3„ 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) Ó: 1,13 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,30 (s, 6H), 3,61 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,90 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,25 (m, 1H). EM IQPA+m/z4 0[ H]+ Ejemplo 81 Ácido 1-(2-etoxietin-7-(5-fluoropiridin-2-ilamino)-5-fN-isopropil-N- metilafnino)-1H-pirazolof4l3-d1pirimidina-3-carbox?lico El éster de la preparación 108 (30 mg, 0,07 mmoles) y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (105 µ\, 0,105 mmoles) se disolvieron en dioxano (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trató con solución de ácido cítrico 1 M (5 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto se trituró con éter y después se filtró produciendo el producto del título en forma de un sólido de color blanco, 27 mg. 1H RSvlN (CD3OD, 400 MHz) d: 1 ,22 (t, 3H), 1 ,30 (d, 6H), 3,12 (s, 3H), 3,70 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,84 (t, 2H), 5,01 (m, 1 H), 7,71 (m, H), 8,29 (m, 1 H), 8,31 (d, 1 H). E EP- m/z 416 [M - H]~ Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 81 usando el éster apropiado de las preparaciones 103, 106, 108, 109, 1 10, 1 11 , 1 12, 1 13, 1 14, 1 15, 1 16, 1 17, 1 18, 1 19, 121 , 122, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 131 , 132, 133, 134 y el ejemplo 6 85 CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 6: 1,13 (t, 3H), ¿f 1,26 (d, 6H), 2,33 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 3,98 (í, 2H), 4,88 (t, 2H), 4,90 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,60 (m, 1H). EM EP+ m/z 431 [MHf 86 -N<CH2CH3). 1H RMN (DMSO-D6, 400 Hz) d: 1,00 (í, 3H), 1,15 (t, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,45 (m,'4H), 3,50 (m, 2H), 3,82 (í, 42H), 4,81 (t, 2H), 7,08 (t, H), 7,41 (m, 1H), 7,70 (m, 1H). EM ÍQPA- m/z 429 [M - H]~ 87 CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,10 (t, 3H), 1,25 (í, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,70 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,82 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,63 (m, 1H). EM ]QPA + m/z439[MNa]+ 88 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,15 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 3,17 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,96 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), . EM EP-m/z 15[M-H]- 89 H RMN (CDCI3, 400 MHz) ó: 1,10 (m, 9H), '?7' 2,98 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,78 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 8,15 (m, 1 H), 9,01 (s, 1 H), . EM IQPA - m/z 453 [M - H]' 95 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,15 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 5,11 (m, 1H), 7,09 (?, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,71 (d, 2H). E EP- m/z 397 [M - ?G 96 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 6: 1,12 (t, 3H), N 3 1,30 (?, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,76 (c, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,82 (?, 2H), 7,02 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,14 (d, 1H). EM ¡QPA+ m/z 400 [ Hf 97 1H R N (CDCI3, 400 MHz) <5: 1,20 - 1,40 (m, 9H), 2,78 (c, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), JÓ 4,00 (t, 2H), 4,81 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,62 ( 1H), 8,10 (d, 1H), 9,85 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 414 [MH]+ 98 -N(CH3)2 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1,30 (m, 6H), 2,78 (c, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,70 (c, 2H), 4,00 ¿s .(m, 2H), 4,82 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,90 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 400 [ H]+ 104 1H RMN (CD3OD, 400 Hz) d: 1,11 (í, 3H), 1,21 (d/6H), 3,06 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,85 (t, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,90 (t, 1 H). EM EP- miz 415 [M - H]" 105 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,17 (t, 3H), 3 1,31 (d, 6H), 3,13 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,98 (t, H3C^CH3 2H), 4,88 (t, '2H), 4,99 (m, 1H), 7,19 (i, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,35 (d, 1H). EM EP- m/z 398 [M - H]" R3 R6 Datos 106 -CH(CH3)2 -(CH2)20(CH2)zOCH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ó: 1,30 (d, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,45 (í, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,00 (t, 2H),.4,98 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 458 [MH]+ 107 -CH(CH3)2 -(CH2)2CH(CH3)OCH3 1H RMN (CD3OD, 400 Hz) 6: 1,18 (d, 3H), 1,35 (d, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 4,80 - 4,90 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,10 (d, H). EM IQPA+ m/z428 [MHf 108 -CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 Hz) d: 0,12 (m, 2H), 0,37 (m, 2H), 1,06 (m, 1H), 1,30 (d, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,91. (m, 2H), 5,13 (m, H), 7,02 (d, 1H), 8,23 (m, 2H). E EP- m/z 438 [ - H]- 109 -CH2CH3 1H RMN (CD3OD, 400 Hz) d: 0,75 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 0,99 (m, 1H), 1,31 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,38 (d, 2H), 3,79 (c, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,89 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 8,19 (m, 2H). EM EP+ m/z 426 [ H]+ Ejemplo 110 Ácido 1-(2-etoxietilV5-(N-isopropil-N-metilaminoV7-(4-metilpiridin-2- ilaminoWl H-pirazoloí4,3-d1pirimidina-3-carboxílico El ésíer de la preparación 121 (219 mg, 0,51 mmoles) se disolvió en una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (3 mi) en dioxano (1 ,5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcia de reacción se diluyó con solución de ácido cítrico 1 M (50 mi) y la mezcla se lavó con diclorometano (3 x 100 mi). Los extractos de diclorometano combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 92 : 8 produciendo el producto del título en forma de un aceite de color amarillo, 80 mg (38%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ¿: 1 ,12 (t, 3H), 1 ,30 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,88 (m, 2H), 4,98 (m, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H). E IQPA" m/z 412 [M - H]~ Ejemplo 11 1 Ácido 1 -(2-isoDropoxietin-5-(N-isoDropil-N-met!laminoV7-(4-metilpiridin-2- ilamino)-1 H-pirazolof4,3-d1pirimidina-3-carboxílico El éster de la preparación 106 (140 mg, 0,32 mmoles) se disolvió en metano! (2 mi) y ia solución se íraíó con solución acuosa de hidróxido sódico 1 (640 µ\). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de que se concentrara a vacío. El residuo se disolvió en agua (20 mi), se lavó con acetato de etilo (10 mi), se acidificó con ácido cítrico y se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre ge! de sílice eiuyendo con diclorometano : metanol 100 ': 0 a 95 : 5. El producto se trituró con éter produciendo el producto del título en forma de un sólido de color blanco, 45 mg. 1H R N (CD3OD, 400 MHz) d: 1 ,10 (d, 6H), 1 ,32 (d, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,66 (m, 1 H), 3,94 (t, 2H), 4,83 (t, 2H), 5,05 (m, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,20 (d, 1?). EM EP+ m/z 428 [MH]+ Ejemplo 1 2 Ácido (2'RV5-(N-isopropil-N-metilaminon-1-f2'-metox¡propil)-7-(4- metilp¡ridin-2-iiaminoV1 H-pirazolor4,3-d1pirimidina-3-carboxílico El compuesto el título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 11 1 usando el éster de ¡a preparación 105.

H RMN (CD3OD, 400 Hz) ó: 1 ,32 (m, 9H), 2,44 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,99 (m, 1 H), 7,08 (m, 1H), 8,08 (s, 1 H), 8,20 (d, 1 H). EM IQPA+ m/z 414 [MHf Ejemplo 113 N-n-(2-etoxietii)-5-(N-isopropil-N-metilamino1)-7-f4-metilpiridin-2- ilamino)-1 H-pirazolof4,3-dlpirimidina-3-carbonillmetanosulfonamida El compuesto de cloro de !a preparación 186 (90 mg, 0,20 mmoles), N-metilisopropilamina (73 mg, 1 ,0 mmoles), N-etildiis propilamina (170 µ\, 1 ,0 mmoles) y fluoruro de cesio (30 mg, 0,20 mmoles) se disolvieron en dimetii sulfóxido (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 1 10°c durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se diluyó con acetato de etilo (10 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 10 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metano! 99 : 1 a 97 : 3. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo (2 mi) y se trató con pentano. El precipitado formado se retiró por filtración y se secó a vacío produciendo el producto del título, 42 mg. H RMN (DMSO-D6 + CF3C02D, 400 Hz) S: 0,98 (t, 3H), 1 ,18 (d, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,44 (d, 2H),. 3,86 (t, 2H), 4,75 (m, 1 H), 4,94 (t, 2H), 7,18 (d, H), 8,06 (s, 1 H), 8,25 (d, H). E EP- m/z 489 [ - H]" Ejemplo 1 14 N-í5-(dimet¡¡amino>1-(2-etoxietil)-7-(4-metiipirid¡n-2- ilamino)-1 H- pirazolo("4,3-d1pirimidina-3-carbonillmetanosulfonamida El producto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1 13 usando una solución al 33% de dimetilamina en etanol como la fuente de la amina HNR3R4. Se produjeron 55 mg del producto deseado, 1H RMN (DMSO-Ds + CF3C02D, 400 Hz) d 0,97 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,20 (s, 6H), 3,40 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,95 (t, 2H), 7, 18 (d, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 13,40 (s, 1 H). EM EP+ m/z 485 [MNaf Ejemplo 115 N-i 1-(2-etoxieti')-5-(N-etiS-N-metiiamino -7-(4-metilpiridiri-2- ilamino)-1 H- pirazolor4,3-d1pirimidina-3-carboninmetanosuífonamida El compuesto de cloro de la preparación 186 (1 10 mg, 0,24 moles), N-metiletilamina (79 mg, 1 ,2 mmoles), N-etildiisopropilamina (210 µ?, 1 ,20 mmoles) y fluoruro de cesio (37 mg, 0,24 mmoles) se disolvieron en dimetil sulfóxido (1 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 1 10°c durante 5 horas en un ReactiVial ™. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (10 mi) y agua (10 mi) y ia fase orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 10 mi). Después la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metánol 99 : 1 a 97 : 3 produciendo el producto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido, 66 mg.

Como alternativa, el ejemplo 1 15 se puede preparar usando el ácido carboxílico del ejemplo 96. El ácido carboxílico del ejemplo 96 (1 ,0 g, 2,50 5 mmoles), metanosu!fonamida (356 mg, 3,75 mmoles), clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1 ,0 g, 5,2 mmoles) y 4- dimetilaminopiridina (305 mg, 2,5 mmoles) se disolvieron en diclorometano (5 mi.) y ¡a mezcla.de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ácido cítrico acuoso al 10% (3 mi) y se Q . separó la fase orgánica, se lavó con agua (3 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. 1H RMN (DMSO-D6 + CF3C02D, 400 MHz) d: 0,99 (t, 3H), -1 ,17 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3, 8 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,93 (t, 2H), 7,16 (d, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,26 (d, H). EM EP- m/z 475 [M - H]" 5 Ejemplo 116 1-(2-etoxietin-5-íetil(metil)amino1-7-í(4-fluoro-3-metilfenil)amino1-1 H- pirazolof4,3-dlpirimidina-3-carboxilato de metilo Una mezcla del cloruro de la preparación 92 (200 mg, 0,49 mmoles), N-eíiimeíilamina (0,084 mi, 0,98 mmoles), y N-etildiisopropilamina (0,17 mi, 0,98 mmoles) en dimetil sulfóxido (2 mi) se calentó en un ReactiVial ™ a 120°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diciorometano (100 mi) y agua (100 mi) y se separaron las fases. La solución acuosa se extrajo con diciorometano adicional (5.0 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi), salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre un cartucho de gel de sílice Isolute ® usando diciorometano : metanol (100 : 0 a 95 : 5) como gradiente de elución proporcionado el compuesto del título en forma de un sólido cristalino da color blanco, 70 mg. 1H R N (CD3OD, 400 MHz) d: 1 ,15 (t, 3H), 1 ,20 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,70 (c, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,80 (t, 2H), 7,01 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,67 (m, 1 H).

EM IQPA+ m/z 431 [ H]+ Ejemplo 1 17 5-(d¡etilamino)-1-(2-etoxiet¡n-7-í(4-f!uoro-3-metilfeninamino1-1 H- p¡ra20lor4,3-d1pirimidina-3-carboxilato de metilo El producto del título se obtuvo en forma de un sólido cristalino de color blanco a partir del compuesto de ia preparación 92, después de la recristalización en metanol, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 116. 1H N (CDCI3l 400 MHz) <5: 1 ,20 (m, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,65 (m, 6H), 4,00 (m, 5H), 4,75 (t, 2H), 6,95 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H).

EM IQPA+ m/z 445 [MH]+ Ejemplo 118 Ácido 1 -(2-etoxieti0-5-letil(meti0aminol-7-r( 3-metilfeniQamino"l-1 H- pirazoloí4,3-d]pirimidina-3-carboxílico Una mezcla del cloruro de la preparación 238 (200 mg, 0,53 mmoles), fluoruro de cesio (81 mg, 0,53 mmoles) y N- etilmetilamina (0,25 mi, 2,65 mmoles) en dimetil sulfóxido (1 ,5 mi) se calentó en un ReactiVial ™ a 1 10°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre diclorometano (50 mi) y solución de ácido cítrico 1 N (100 mi) y se separaron las fases. La solución acuosa se extrajo con diclorometano adicional (50 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mi) y después salmuera (50 mi). La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida proporcionado el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 150 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ó: 1 ,10 (t, 3H), 1 ,25 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,75 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,85 (t, 2H), 7,10 (d, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,61 (s, 1 H).

EM IQPA+ m/z 399 [MH]+ Ejemplos 119 a 124 Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada a continuación se prepararon a partir de los compuestos cloruro correspondientes de las preparaciones 149, 231 , 232 y 237, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 118.

Ej HNR1 R6 Rendimiento/Datos 119 Cristales amarillos (93%) 1H RMN (DMSO-De + gota de TFA-d, 400 MHz) ó: 1 ,14 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,20 (s, 6H), 3,63 (c, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,98 (t, 2H), ' 7,16 (d, 1 H), 8,1 1 (s, 1 H), 8,24 (d, 1 H).

E m/z386 [ H]+ 120 Sólido amarillo (85%) 1H R N (DMSO-D3 + gota de TFA-d, 400 Hz) d: 1,02 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,19 (s,-3H), 3,48 (c, 2H), 3,68 (c, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,82 (t, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,02 (s,1H).

EM m/z401 [MH]+ 121 Aceite amarillo (88%) " 1H RMN (DMSO-D5, 400 MHz) d: 0,95 (t, 3?), 1,15 (t, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,39. (c, 2H), 3,66 (c, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,95 (t, 2H), 7,14 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,34 (s, 1H).

EM m/z416 [MH]+ 122a Polvo amarillo (50%) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,30 (t, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,90 (m,'2H), 2,12 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,80 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,90 (m, 2H),7,05 (d, 1H), 8,20 (m,'2H). 123. Sólido amarillo (69%) 1H RMN (DMSO-De + gota de TFA-d, 400 MHz) d: 1,02 (t, 3H), 1,21 (d, 6H), 2,57 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,48 (c, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,82 (t, 2H), 4,95 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,03 (s, 1H).

EM m/z4 5 [MH]+ 124A CH3 Polvo amarillo pálido (45%) 0 1H R N (CD3OD, 400 MHz) Ó 1,35 (d, 6H), 1,45 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), . 2,10 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,90 (t, 2H), 4,05 (m, 1H), 5,02 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 8,20 (m,2H).

EM IQPA+m/z440 [ H]+ A - El producto se recristalizó en diclorometano, después se sónico en éter y se secó a vacío.

Ejemplo 125 -Ácido 5-fdietilamino)-1-(2-etoxietii)-7-F(1-metil-6-oxo-1 ,6-dih¡dropiridin-3- inaminol-1 H-pirazoíof4,3-dlpirimid¡na-3-carboxílico Una mezcla de! compuesto cloro de la preparación 239 (170 mg, 0,43 mmoles), dietilamina"(0,18 mi, 1 ,73 mmoles) y fluoruro de cesio (66 mg, 0,43 mmoles) en dimetil sulfóxido (1 mi) se agitó a 110°C durante 2 horas. Se añadió dietilamina adicional (0,18 mi, 1 ,73 mmoles) en dimetil sulfóxido (0,5 mi) y la mezcla se transfirió a un ReactiVial ® y se agitó a 10°C durante 2 horas más. La mezcla enfriada se diluyó con diclorometano (40 mi) y se lavó con solución de ácido cítrico 1 M (3 x 20 mi) Las soluciones acuosas combinadas se lavaron con diclorometano (20 mi), después se basificaron hasta pH 6 usando bicarbonato sódico sólido. Esta solución se extrajo con diclorometano (3 x 30 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) después se secó (usando un cartucho de separación de fase) y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se suspendió en agua (30 mi) y la mezcla se sonicó durante 30 minutos. El sólido resultante se retiró por filtración y se secó a vacío proporcionando eí compuesto del título en forma de un sólido. 1H R N (CD3OD, 400 MHz) d: 1 ,12 (t, 3H), 1 ,25 (t, 6H), 3,59 (c, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,92 (t, 2H), 4,90 (m, 2H), 6,65 (d, 1 H), 7,75 (m, H), 8,10 (s, 1 H), EM EP- m/z 428 [M - H]" Ejemplo 126 Ácido 5-í¡sopropil(metinam¡nol-7-rí4-metilpiridin-2-il)amino1-1-[2-(2,2,2- trifjuoroetoxi)etiil-1 H-pira2oioí4,3-d]pirírnidina-3-carbox!Íico Una mezcla de! cloruro de la preparación 233 (75 mg, 0,17 mmoles), N-etildiisopropilamina (0,15 mi, 0,85 mmoles), fluoruro de ceslo (26 mg, 0,17 mmoles) y N-metilisopropilamina (0,09 mi, 0,85 mmoles) en 1-metiI-2-pirroiididona (1 mi) se agitó a 0°C en un ReactiVial ® durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se purificó directamente usando una columna de gel de sílice de fase inversa Phenomenex Luna C18 y acetonitrilo: 95% de agua / 5% de metanol/0,1 % de ácido trifluoroacético (5 : 95 a 95 : 5) como gradiente de elución, ELproducto se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se-evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título, 24 mg.

. H R N (CD3OD, 400 MHz) d: 1 ,31 (d, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,15 (i, 2H), 4,95 (m, 1 H), 4,99 (t, 2H), 7,08 (d, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H).

E EP- m/z 466 [M - H]" Ejemplo 127 Ácido 5-fetil(metinamino1-7-íf4-metiÍpiridin-2-¡namino1-1-r2-(2,2,2- trífiuoroetoxi)etin-1 H-pirazolo 4,3-d1pirimídina-3-carboxíÍico El compuesto del título se preparó a parar del compuesto de la preparación 233 y N-etilmetilamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 126, excepto que se usaron solo 2 equivalentes de N-etilmetilamina y N-etildiisopropilamina. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ó: 1 ,30 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,73 (c, 2H),3,98 (c, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,98 (t, 2H), 7,05 (d, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,10 (d, 1 H). EM EP- m/z 452 [M - H]~ Ejemplo 128 Ácido 5-(dietilamino)-7-f(4-rnetilpi'ridin-2-il)amino1-1-f2-(2,2,2- trifiuoroetoxi)etin-1 H-pirazoíoí4,3-d]pirimidina-3-carboxílico Una mezcla del cloruro de la preparación 233 (100 mg, 0,23 mmoles), fluoruro de cesio (35 mg, 0,23 mmoles) y dietiiamina (0,07 mi, 0,69 mmoles) en dimetii sulfóxido (1 mi) se agitó a 120°C en un ReactiViai ® durante 18 horas. El análisis por TLC mostró que quedaba material de partida, de manera que se añadió dietiiamina adicional (0,07 mi, 0,69 mmoles) y la reacción se calentó durante 3 ñoras adicionales a 135°C. La mezcla enfriada se suspendió en solución de ácido cítrico 1 M (200 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi), salmuera (25 mi) y se secaron sobre sulfato sódico después se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice Isolute ® y un gradiente de elución de ácido acético al 10% en metanol : diclorometano (1 : 99 a 7 ¦. 93). El producto se trituró con éter y se secó a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo, 44 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,35 (t, 6H), 2,50 (s, 3H), 3,70 (c, 4H), 4,00 (c, 2H), 4,18 (í, 2H), 5,00 (t, 2H), 7,10{d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,13 (d, 1H).

EM EP+ m/z468 [MH]+ Ejemplo 129 Ácido 7-f(4-metilp¡ridin-2-inam¡no1-5-(2-metilp¡rroiidín-1-in-1-f2-(2,2,2- trifluoroetoxi)etil1- l-l-pirazolo[4,3-d]pir¡mid¡na-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido con 45% de rendimiento a partir de 2-metilpirrolidina y el cloruro de la preparación 233, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 128. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1,38 (d, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,98 (c, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,45 (m, 1H), 5,00 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,15 (d, 1H)..

EM EP+ m/z 480 [MH]+ Ejemplo 130 Ácido 5-fciciobutil(metinamino1-7-rí4-metilpiridin-2-il)amino1- 1 -í2-(2,2,2- trifíuoroetoxi)etill-1 H-pirazolor4,3-d1pirimidina-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo con 42% de rendimiento en forma de un sólido de color amarillo, a partir de la amina de la preparación 241 y el compuesto cloro de la preparación 233, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 128, excepto que se añadió también 5 eq, de N-etiidiisopropilamina. ' 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1 ,80 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,99 (c, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,80 (m, 1 H), 4,99 (t, 2H), 7,10 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H).

EM IQPA+ m/z 480 [ H]+ Ejemplos 131 a 133 Una solución de los ásteres apropiados de las preparaciones 240 - 242 (0,5 mmoles) en hidróxido sódico (1 N, 4 mi, 4 mmoles) y dioxano (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (20 mi) y solución de ácido cítrico 1 ¡vi (10 mi). Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida proporcionando los compuestos del título. 132 - 1H RMN (DMSQ-D6 + 1 gota de TFAD, 400 MHz) Ó: 0,65 (t, 3H), 1,18 (d, 6H), 1,38 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,98 (t, 2H), 7,30 (m, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,40 (d, 1H).

EM IQPA+ m/z4 4 [MH]+ 133 1H R N (DMSO-D6 + 1 gota de TFAD, 400 MHz) ¿: 0,66 CH3 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,39 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), '3,62 (c, 4H), 3,84 (t, 2H), 4,98 (t, 2H), 7,28 (m, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,38 (d,1H).

EM IQPA+ m/z 14 [MH]+ Ejemplo 134 Ácido 1-(2-etoxietil)-7-f(4-met!ipiridin-2-inamino1-5-pirrolidin-1-il-1H- pirazolor4T3-dlpirimidina-3-carboxílico Una solución del éster de la preparación 259.(50 mg, 0,12 mmoles) en solución de hidróxido sódico 1 N (1 mi) y dioxano (0,5 m!) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con solución de ácido cítrico 1 M (50 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice de Isolute ® y un gradiente de elución de diclorometano : metanol (100 : 0 a 90 : 10) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 23 mg. > 1H RMN (CD3OD, 400 Hz) 5: 1 ,10 (t, 3H), 2,10 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,90 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 8,20 (m, 2H).

E IQPA+ m/z 412 [MH Ejemplo 35 Ácido 5-nsoproDÍl(metinamino1-1-í(2SV2-metoxiproDil]-7-í(4-metilpiridin-2- inamino1-1 H-pirazo¡of4.3-dlpirimidina-3-carboxílico Una solución del éster de la preparación 260 (43 mg, 0,1 mmoles) en dioxano (2 mi) e hidróxido sódico (1 N, 4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con solución de ácido cítrico (1 M, 50 mi) Esta solución se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi), las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato sódico (3 x 15 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de ge! de sílice de !solute ® y un gradiente de elución de diclorometano : metano! (100 : 0 a 94 : 6) proporcionando un aceite de color amarillo. Éste se trituró con éter y el sólido resultante se retiró por filtración y se secó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 26 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1 ,30 (m, 9H), 2,42 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,00 (m, 1 H), 4,75 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,02 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,10 (d, 1 H).

E IQPA+ m/z 414 [MH]+ Ejemplos 136 a 140 Una solución de los ésteres apropiados de ¡as preparaciones 245 - 249 (1 eq) en hidróxido sódico (1 N, 1 ,5 - 3 eq) y dioxano (6,5 - 7,5 mi mmol- ) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró a presión reducida y ei residuo se repartió entre diclorometano y solución de ácido cítrico 1 M y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional, las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Los productos se trituraron con acetato de etilo, y los sólidos se filtraron y se secaron produciendo ios compuestos del tftuio en forma de sólidos cristalinos de color blanco.

Ej -NR3R4 R7C Datos 136 H 1H RMN (CD3OD, 400 Hz) 6: 1 ,20 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,57 (c, 2H), 4,02 (c, 2H), 4,15 (t. 2H), 4,94 (t, 2H), 7,10 (d, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H).

E IQPA+ m/z 453 [ H]+ 137 F 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ¿: 1 ,08 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 4,00 (c, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,94 (t 2H), 7,10 (d, 1 H), 7,40 (m. l H), 7,50 (s, 1 H).

EM IQPA+ m/z 471 [MH]+ 138 H 1H RMN (CD3OD, 400 Hz) S: 1 ,22 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,04 (c, 2H), 4,13 H3C^CH3 (t, 2H), 4,85 (m, 1 H), 4,94 (t, 2H), 7,12 (d, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H).

EM ¡QPA+ m/z 467 [MHf 39 rCH_ ¦ F 1H RMN (CD3OD, 400 ???) d: 1 ,22 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,00 (c, 2H), 4,12 H3C^CH3 (?, 2H), 4,80 (m, 1 H), 4,94 (t, 2H), 7,10 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H).

EM IQPA+ m/z 485 [MH]+ 40 F 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1 ,24 (t, 6H), 2,31 (s, 3H), 3,62 (c, 4H), 4,02 (c, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,86 (t, 2H), 7,10 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H).

EM IQPA+ m/z 485 [ H]+ Ejemplos 141 a 146 Se añadió solución de hidróxido sódico (1 M, 3 eq.) a una solución de los ésíeres de las preparaciones 253 - 258 (1 eq.) en dioxano (8,5 - 10,5 mi rnmol-1) y ia mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre ácido cítrico (15 mi) y dicloromeíano (15 mi). Se separaron las fases y la fase orgánica se evaporó a presión reducida proporcionando los compuestos del título No de Rendimiento Datos Ej (%) 141 96 EM IQPA+ m/z 68 [MH]+ 142 89 EM IQPA+ m/z 482 [MHf 143 99 EM IQPA+ m/z 482 [MH]+ 144 99 EM ¡QPA+ m/z 432 [MHf 145 90 EM 1QPA+ m/z 446 [MH]+ 146 95 EM IQPA+ m/z 446 [MH]+ Ejemplo 147 1-(2-etoxietil)-5-nsopropil(metinamino1-7-i(4-metilpiridin-2-ii)amino1- H- pirazolof413-dipirimid¡na-3-carboxiiato de 2-(dimetiiamino)etilo Una mezcla del cloruro de la preparación 176 ( 60 mg, 0,36 mmoles), fluoruro de cesio (54 mg, 0,36 mmoles) y N-metiiisopropilamina (186 p\, 1 ,79 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 mi) se calentó a 1 10°C en un Reacíivial ® durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre diclorometano (20 mi) y agua (20 mi) y se separaron las fases. La solución acuosa se extrajo adicipnalmente con diclorometano, (20 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El aceite de color naranja residual se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice de lsolute_ ® y un gradiente de elución de metanol : diclorometano (0 : 100 a 10 : 90), y después sobre gel de sílice de fase inversa usando acetonitrilo : agua : ácido trifluoroacético (95 : 5: 0,1 ) como eluyente proporcionando el compuesto del título, 15 mg. 1H R N (CD3OD, 400 MHz) 6: 1 ,09 (t, 3H), 1 ,33 (d, 6H), 2,54 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 3,16 (s, 3H), 3,51 (c, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,78 (t, 2H), 4,89 (m, 1 H), 5,04 (t, 2H), 7,18 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 H).

EM m/z 485 [MH]+ Ejemplos 148 a 164 Se añadió 4-dimetilaminopiridina (1 ,3 eq.) a una solución del ácido apropiado de los ejemplos 1 1 , 14, 15, 17, 38, 96, 118 - 124, 136, 137 y 139 (1 eq.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1 ,3 eq.) y la sulfonamida apropiada ( ,2 - 1 ,3 eq.) en diciorometano (13 - 30 mi mmol-1) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diciorometano, se lavó con solución de ácido cítrico 1 , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida proporcionando ios compuestos del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,15 (t, 3H), 1 ,25 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 3,70 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,82 (t, 2H), 7,00 (d, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,70 (s,- 1 H).

EM IQPA+ m/z 476 [MH]+ 49 R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; R7A = CH3; R7C = H; 1H RMN '(CDCI3, 400 MHz) S 1,19 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 2,50 (s ,· 3H), 3,23 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,75 (c, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,87 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,18 (m a, 1H).

EM m/z477[MHf 150A R3 = -(CH2)2CH3; R4 = -CH3; R7A = H; R7C = CH3; H RMN (DMSO-D6 + gota de TFAd, 400 MHz) d: 0,88 (t, 3H), 1,01 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,47 (c, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,89 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).

EM !EP+ m/z491 [MHf 151A R3 = -CH2CH3; R4 = -CH2CH3; R7A = H; R7C = CH3; H RMN (DMSO-D6 + gota de TFAd, 400 MHz) d 1,02 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 2,39 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,48 (c, 2H), 3,61 (c, 4H), 3,87 (†, 2H), 4,87 (m,2H), 7,08 (m, 1H), 8,10 (s, 1 H), 8,24 (d, 1 H).

E IEP+ m/z 491 [MH]+ 37C _ 152" 3 = -(CH2)2OCH3; R4 = -CH3; R7A = H; R'u = CH3; H RMN (DMSO-De + gota de TFAd, 400 MHz) d: 0,99 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,30 (s a, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,44 (c, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,93 (t, 2H), 7,14 (d, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,24 (d, 1 H).

E IEP+ m/z 507 [MH]+ 153 R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; R7A = H; R7C = CH2OH 1H RMN (CD3OD + gota de TFAd, 400 MHz) d: 1 ,10 (t, 3H), 1 ,30 (t, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,56 (c, 2H), 3,79 (c, 2H), 3,99 (c, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,06 (m, 2H), 7,24 (d, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,40 (s, H).

EM IEP- m/z 491 [M - H]" 154 R3 = -CH3; R4 = -CH3; R7A = H; R7C = CH3; ¦ A, B 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) tf: 1 ,13 (t, 3H), 1 ,41 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,29 (s, 6H), 3,57 (c, 2H), 3,62 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,87 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,36 (s, 1H).

EM m/z477[MH]+ 155 R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; R7A = H; R7C = CH3; A, B 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ¿: 1,14 (t, 3H), 1,29 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,57 (c, 2H), 3,63 (c, 2H), 3,78 (c, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,87 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).

EM m/z 491 [MHf 156 R3 = -CH2CH3; R4 = -CH2CH3; R7A = H; R7C = CH3; A, C 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ¿: 1,14 (t, 3H), 1,32 (t, 6H), 1,40 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,56 (c, 2H), 3,63 (c, 2H), 3,73 (c, 4H), 3,97 (t, 2H), 4,85 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,34 (s, 1H).

EM m/z 505 [MHf 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) ?: 1,21 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,79 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,84 (t, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).

EM m/z478 [MHf 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 6: 1,21 (t, 3H), 1,33 (t, 6H), 2,54 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,75 (c, 4H), 3,98 (t, 2H), 4,86 (t, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,72 (s, 1H).

EM m/z 492 [MH]+ R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; R7B = -CH3; R7C = F; 1H RMN (CDC!3, 400 MHz) : 1,18 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,93 (c, 2H), 4,25 (c, 2H), 4,80 (c, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,36 (s a, 1H), 8,05 (s, 1H).

EM IQPA+ m/z 548 [MH]+ R3 = -CH2CH3; R4 = -CH2CH3; R7B = -CH3; R7C = F; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ¿: 1 ,20 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,60 (c, 4H), 3,94 (c, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,81 (t, 2H), 7,00 (dd, H), 7,30 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 8,06 (s a, 1 H).

EM IQPA+ m/z 562 [MHf 161 ' R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; R7B = -CH3; R7C = H; H RMN (CDC¡3, 400 MHz) d: 1 ,20 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,95 (c, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,82 (t, 2H), 6,95 (d, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H).

EM IQPA+ m/z 530 [MHf R6 = -(CH2)20CH3; R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; nH RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1 ,31 (t, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,77 (c, 2H), 3,94 (t, 2H), 5,07 (t, 2H), 7,19 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 H). EM m/z 463 [MHf A - Los compuestos brutos se purificaron mediante cromatografía en columna sobre un cartucho de gel de sílice de Isolute ® usando diclorometano - metanol como eluyente.

B - 0,5 Eq. adicionales de sulfonamida y 4-dimetiIaminopiridina se añadieron después de 18 horas, y la reacción se agitó durante 6 horas adicionales. C - Se usaron 1 ,5 eq. de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, 4- dimetilaminopiridina y etílsulfonamida.

D - el compuesto se aisló después de trituración con metanol.

E - Se usaron 4-dimetilaminopiridina (0,5 eq.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropi¡)-3-etiicarbodiimida (2 eq.) y !a sulfonamida apropiada (2 eq.).

Ejemplos 165 a 171 Se añadió 4-dimetilaminopiridina (1 ,3 eq.) a una solución del ácido apropiado de los ejemplos 20 y 131 - 133 (1 eq.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1 ,3 eq.) y la sulfonamida apropiada (1 ,2 -1 ,3 eq.) en diclorometáno (13 - 30 mi mmol"1) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con solución de ácido cítrico 1 M (5 mi), las fases orgánicas se separaron y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de elución de diclorometáno : metanol (100 : 0 a 95 : 5) produciendo los compuestos del título en forma de sólidos amarillos.

R3 = -CH3; R4 = -CH2CH3; R 7 = -CH3; H RMN (CDCl3, 400 MHz) d: 0,75 (t, 3H), 1 ,24 (t, 3H), 1 ,60 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,75 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,84 (m, 2H), 7,04 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 8,35 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d; 0,75 (t, 3H), 1 ,24 (t, 6H), 1 ,42 (t, 3H), 1 ,60 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,60 (c, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 4,84 (m, 2H), 7,06 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 8,42 (m, 1 H). E IQPA+ m/z 505 [ H]+ - 171 . R3 = -CH3; R4 = -CH2CH3; 1H RMN (DMSO-ds + TFAd, 400 MHz) d: 0,64 (t, 3H), 1 ,16 (t, 3H), 1 ,35 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 3,86 (t, 2H), 4,94 (m, 2H), 7,18 (d, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H). EM IQPA m/z 491 [MHf Ejemplos 172 a 177 Se añadió 4-dimetilaminopiridina (1 ,3 eq.) a una solución- del ácido apropiado de los ejemplos 140 - 145 (1 eq.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1 ,3 eq.) y meíanosulfonamida (1 ,3 eq.) en dicloromeíano (13,5 - 16 mi mmo 1) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis de TLC mostró que quedaba material de partida, de manera que se añadieron clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (0,5 eq. adicionales) y metanosulfonamida (0,5 eq.) y la reacción se agitó durante 18 horas adicionales. La mezcia se diluyó con diciorometano y solución de ácido cítrico 1 , se continuó la agitación durante 40 minutos adicionales, después se separaron las fases. La fase orgánica se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (usando un sistema de Flashmaster en paralelo) usando un gradiente de elución de metanol : diciorometano (0 : 100 a 5 : 95) proporcionando los compuestos del título en forma de sólidos amarillos.

Ej -NR3R4 Datos 172 1H RMN (DMSO-De + TFAd, 400 MHz) d: 1 ,1.7 (t, 3H), 2,35 - 2,46 (m, 5H), 3,18 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,60 - 3,67 ^CH3 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 4,98 (t, 2H), 7,18 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,26 (d,- 1 H).

EM ÍQPA+ m/z 545 [MH]+ 173 1H RMN (DMSO-De + TFAd, 400 Hz) d 1 ,19 (d, 6H), 2,40 - 2,50 (m, 5H), 3,02 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,97 (t, 2H), 7,15 (d, 1 H), 8,05 (s, H), 8,24 EM IQPA+ m/z 523 [ H]+ 177 H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) 0: 1 ,20 (t, 5H), 1 ,73 - 1 ,85 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,62 (c, 4H), 3,89 (t, 2H), 4,24 - 4,39 (m, 2H), 4,92 (t, 2H), 7,14 (d, H), 8,08 (s, 1 H), 8,26 (d, 1 H).

EM IQPA+ m/z 523 [MH]+ Ejemplo 178 5-íEtil(metinamino1-7-r(4-metilpiYidin-2-il)aminol-N-(metilsulfonin-1-r2-(2,2,2- trifluoroetoxi)etil1- H-pirazolo[4,3-d)pirimidina-3-carboxamida Una mezcla del cloruro de la preparación 261 (50 mg, 0,1 mmoies), N-etildiisopropilamina (0,05 mi, ¦ 0,3 mmoies), -etilmeíilamina (0,026 mi, 0,3 mmoies) y fluoruro de cesio (15 mg, 0,1 mmoies) en 1-metil-2-pirrolidinona (1 mi) se calentó en un Reactivial ® a 1 10°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción enfriada se purificó directamente usando una columna de fase inversa Phenomenex Luna C18 y acetonitriSo : 95% de agua/ 5% de metano! / 0,1 % de ácido trifluoroacético (5 : 95 a 95 : 5) como gradiente de elución. El producto se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con solución de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título, 24 mg.

Como alternativa, el ejemplo 178 se puede preparar mediante el procedimiento de los ejemplos 172 - 177. Se añadió 4-dimeíilaminopiridina (22 mg, 0,20 mmoles) a una solución del ácido del ejemplo 127 (70 mg, 0,15 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, (38 mg, 0,20 mmoles) y metandsulfonamida ( 9 mg, 0,20 mmoles) en diclorometano (2 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 mi) y solución de ácido cítrico 1 M (10 mi), después se separaron las fases. La fase orgánica se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (usando un sistema de Flashmaster en paralelo) usando un gradiente de elución de metanol : diclorometano (0 : 100 a 2 : 98) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H R N (DMSO-De + 1 gota de TFAd, 400 MHz) í: 1 ,19 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 4,06 (c, 2H), 4,14 (t, 2H), 5,03 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 8,12 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H). EM EP" m/z 529 [M - H]" Eiemplo 1 9 5-í¡sopropil(metinamino1-7- (4-metilpiridin-2-inaminol-N-(metilsulfonil)-1-[2- (2.2.2-trifiuoroetDXi etiil- H-pirazolof4,3-d')pirímidina-3-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir del cloruro de la preparación 261 y N-metilisopropilamina, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 178. H RMN (DMSO-De + 1 gota de TFAd, 400 MHz) <5: 1,20 (d, 6H), 2,49 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,08 (c, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,03 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,26 (d, 1H). EM EP- m/z 543 [M - HT Ejemplos 80 a 182 Se añadió solución de hidróxido sódico (1 M, 1 mi, 1 mmol) a una solución del éster apropiado de la preparación 250 - 252 (0,33 mmoles) en dioxano (3 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La reacción se evaporó a presión reducida y la mezcla se repartió entre diclorometano (50 mi) y solución de ácido cítrico 1 M. Se separaron las fases y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto se disolvió en diclorometano (5 mi) y se añadieron clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiimida (82 mg, 0,43 mmoles), metanosulfonamida (41 mg, 0,43 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (48 mg, 0,43 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 mi), solución de ácido cítrico 1 M y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se separaron las fases y la solución orgánica se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre ge! de sílice usando diclorometano : metano! (98 : 2) como eiuyente produciendo los compuestos del título.

Ej -NR3R4 Datos 180 a 1H R N (DMSO-De + TFA-d, 400 Hz) d: 1,20 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,80 - 3,75 (m, ^CH3 4H), 4,05 (t, 2H), 5,00 (t, 2H), 6,00 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

EM IQPA+ m/z513[ H]+ 181 H RMN (DMSO-Ds + TFA-d, 400 MHz) d: 1,18 (d, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 4,05 H3C^CH3 (t, 2H), 4,76 (m, 1H), 5,00 (t, 2H), 6,04 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

EM IQPA+ m/z 527 [MH]+ 182 1H RMN (DMSO-D6 + TFA-d, 400 MHz) ó: 1,18 (t, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,40 - 3,55 (m, 6H), 4,04 (t, 2H), 5,00 (t, 2H), 5,98 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,30 (d, 1H).

EM IQPA+ m/z 527 [MH]+ A = el producto se cristalizó en diclorometano : alcohol isopropílico.

Ejemplo 183 5-rDietilamino1-7-í(4-metilpiridin-2-¡namino1-N-(metilsulfonilV1-(2-propoxietin- 1H-pirazolof4,3-dlpirimidina-3-carboxam¡da Una mezcla del cloruro de la preparación 67 (135 mg, 0,33 mmoles), fluoruro de cesio (50 mg, 0,33 mmoles) y dietiiamina (103 µ\, 1 mmol) en dimetil sulfóxido (1 mi) se calentó en un Reactivial ® a 120°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre diclorometano (20 mi) y agua (20 mi) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Se añadieron solución de hidróxido sódico (1 M, 0,5 mi, 0,5 mmoles) y dioxano (1 mi) al residuo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se evaporó a presión reducida y la mezcla se repartió entre diclorometano (20 mi) y solución de ácido cítrico 1 M (2 mi) y agua (20 mi). Se separaron las fases y al solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto se disolvió en diclorometano (5 mi) y se añadieron clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etiIcarbodiimida (82 mg, 0,43 mmoles), metanosulfonamida (41 mg, 0,43 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (48 mg, 0,43 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (30 mi), se lavó con solución de ácido cítrico (5 mi) después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano : metanol (100 : 0 a 97 : 3) como eluyente produciendo el compuesto del título, 75 mg. 1H RMN (D SO-D6 + TFAd, 400 MHz) 6: 0,62 (t, 3H), 1 ,20 (t, 6H), 1 ,40 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,90 (m, 2H), 7,14 (d, H), 8,05 (s, 1 H), 8,24 (d, 1 H).

EM IQPA+ m/z 505 [MH]+ Ejemplo 184 5-risopropil(,metiDamino]-7-í('4-metilpiridin-2-il)amino1-N-(metilsulfonil)-1 -(2- propoxietil)-1 H-pirazolor4.3-d1pirimidina-3-carboxamida El compuesto del título se obtuvo con un 51 % de rendimiento en forma de un sólido de color amarillo, a partir del cloruro de la preparación 67, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 183. - 1H RMN (DMSO-De + 1 gota de TFAd, 400 MHz) d 0,62 (t, 3H), 1 ,18 (d, 6H), 1 ,38 (m, 2H), 2,42 (3, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 4,75 (m, 1 H), 4,95 (t, 2H), 7,18 (d, 1 H), 3,04 (s, 1H), 8,24 (d, 1 H). EM IQPA+ m/z 505 [MHf Ejemplo 185 5-íEtil(metinamino1-1-(2-hidroxietilV7-[(4-metilpiridin-2-¡namino1-N- (metilsulfoniO-1 H-pirazolof4,3-d)pirimidina-3-carboxamida Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 , en diclorometano, 1 ,95 mi, 1 ,95 mmoles) a una solución del compuesto del ejemplo 9 (100 mg, 0,22 mmoles) en diclorometano (5 mi) enfriado a -25°C, de manera que se mantuvo la temperatura por debajo de -20°C. La reacción se agitó a -25°C durante 3 horas, después se inactivo mediante la adición gota a gota de solución de bicarbonato sódico saturado hasta que se logró el pH 7. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, después se repartió entre agua (10 mi) y diclorometano (20 mi). La fase orgánica se lavó con agua, se secó, sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 31 mg. 1H R N (C30D, + gota de TFAd, 400 Hz) ó 1 ,31 (t, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,76 (c, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,98 (t, 2H), 7,19 (d, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,15 (d, 1 H). E m/z 449 [ H]+ Ensayo Los compuestos de la invención son inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 específica de monofosfato de guanilato cíclico (GMPc) (inhibidores de la PDE-5). Los compuestos preferidos adecuados para uso según la presente invención son potentes y selectivos inhibidores de la PDE-5. Las actividades inhibidoras de PDE in vitro frente a fosfodiesterasas de 3\5'-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y 3\5'-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) pueden determinarse mediante la medida de sus valores de Cl50 (la concentración de compuesto necesaria para un 50% de inhibición de la actividad enzimática).

Las enzimas PDE requeridas se pueden aislar de una variedad de fuentes, incluyendo cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardiaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, esencialmente mediante una modificación del procedimiento de Thompson, W.J., et al. Bíochemistry 18(23), 5228-5237, 1979, como se describe por Ballard S.A. et al., J. Urology 159(6), 2164-2171 , 1998. En particular, la PDE-5 específica de GMPc y PDE-3 de AMPc inhibida por GMPc pueden obtenerse a partir de tejido de cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la PDE-2 estimulada por GMPc se obtuvo a partir de cuerpo cavernoso humano; la PDE-1 dependiente de calcio/calmodulina .(Ca/CAM) de ventrículo cardiaco humano; la PDE-4 específica de AMPc de músculo esquelético humano y la PDE-5 de fotorreceptor de retina bovina. Las fosfodiesterasas 7-1 1 pueden generarse a partir de clones recombinantes humanos completos transfectados en células SF9.

Los ensayos se pueden realizar utilizando una modificación del procedimiento "por lotes" de Thompson, W.J. y Appleman, M.M.; Biochemistry 10(2), 31 1 -316, 1971 , esencialmente como se describe por Ballard S.A. et al., J. Urology 159(6), 2164-2171 , 1998 o utilizando un ensayo de centelleo de proximidad para la detección directa de AMP/GMP marcados con [3H] utilizando una modificación del protocolo descrito por Amersham pie con el código de producto TRKQ7090/7100. En resumen, para el ensayo de centelleo de proximidad, se investigó el efecto de los inhibidores de PDE ensayando una cantidad fija de enzima en presencia de concentraciones variables de inhibidor y baja de sustrato (GMPc o AMPc en una relación 3:1 de no marcado a marcado con [3H] a una concentración de -1/3 KM o menor) tal que CI5ÓS K¡. El volumen de ensayo final se completó a 100 µ? con íampón de ensayo ¡Tris-HCI 20 mM, pH 7,4, MgCI2 5 mM, seroalbúmina bovina 1 mg/ml]. Las reacciones se iniciaron con enzima, se incubaron durante 30 - 60 min a 30°C, proporcionando un recambio de sustrato <30% y se terminaron con 50 µ\ de perlas de silicato de itrio SPA (que contienen 3 mM de los nucieótidos cíclicos no marcados respectivos para PDE9 y 1 1 ). Las placas se volvieron a sellar y se agitaron durante 20 min, después de lo cual las perlas se dejaron asentar durante 30 min en la oscuridad y después se contaron en un lector de placas TopCount (Packard, eriden, CT). Las unidades de radiactividad se conviertieron en % de actividad de un control no inhibido (100%), representado frente a la concentración de inhibidor, y los valores de Cl50 se obtuvieron utilizando la extensión de Microsoft Exce! "ajuste de curva".

Todos los compuestos de la invención tienen una actividad frente a PDE-5 de menos de 10.000 nM. Los valores de CI5Q para los compuestos preferidos representativos se enumeran en la tabla siguiente.

Ejemplo Cl50 (nM) 1 0,075 2 0,201 3 5,01 4 2,62 5 0,943 6 2,89 7 0,032 8 3,82 Ejemplo C¡50 (n ) 9 0,075 10 1,86 1 1 1,09 12 ¦ 14,7 13 1,46 14 8,75 15 1,84 16 0,510 17 ' 2,93 18 11,3 19 2,43 20 35,7 21 5,30 22 7,12 23 8,97 24 53,9 25 7,19 26 1,64 Ejemplo Clso (nM) 27 36,8 28 11,6 29 106 30 35,8 31 43,4 32 100 33 100 34 100 35 100 36 0,708 37 23,9 38 16,7 39 57,2 40 0,167 41 3,20 42 86,6 43 17,4 44 94,7 Ejemplo Cl50 (nM) 45 47,1 46 17,9 47 8,00 48 100 49 4,92 50 1 ,66 51 2,57 52 3,40 53 0,797 54 " 2,03 55 2,60 56 9,11 57 100 58 100 59 43,6 60 8,02 61 13,1 62 1,85 Ejemplo Cl50 (nM) 63 4,58 64 100 65 25,0 66 13,5 67 100 68 100 69 100 70 0,451 71 2,46 72 59,2 73 52,3 74 100 75 0,371 76 0,465 77 0,162 78 0,240 79 0,332 80 2,88 Ejemplo Clgo (nM) 81 16,7 82 55,1 83 27,8 84 2,37 85 0,0550 86 0,0630 87 0,0870 88 21,3 90 2,83 91 5,06 92 41 ,0 93 23,2 94 0,303 95 9,11 96 3,65 97 9,74 99 2,45 100 3,48 Ejemplo CI50 (nM) 101 8,45 102 38,2 103 21,4 104 9,69 105 0,741 106 2,60 107 0,307 108 18,3 109 9,70 110 0,564 111 0,502 112 14,7 113 0,270 114 4,83 115 0,545 116 0,0320 117 0,0250 118 1,72 Ejemplo Cl50 (n ) 1 19 11,5 120 1 ,12 122 2,54 123 0,628 124 0,776 125 1 ,53 126 3,05 127 6,34 128 3,94 129 7,78 130 19,5 134 5,02 135 7,70 136 0,414 137 0,0680 138 0,0650 139 0,0710 140 0,0990 Ejemplo Cl50 (n ) 147 0,141 148 0,198 149' 14,4 150 1,55. 151 0,513 152 4,68 153 0,398 154 1 ,16 155 0,341 156 0,162 - 157 0,771 158 0,608 159 0,0560 160 0,0250 161 0,101 162 3,10 163 0,591 164 0,324 Ejemplo CIso (nM) 171 1 ,21 175 0,57 176 0,17 177 ¦ 0,17 178 2,21 179 0,914 180 2,88 181 1,29 182 1,4 183 0,383 184 0,5 85 11 ,5

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, Rc y RD, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; R2 es hidrógeno o alquilo Ci - C2; R3 y .R4 son cada uno de ellos independientemente alquilo Cr - Cs, alquenilo C-2 - Ce, alquinilo C2 - Cs o cicloalquilo C3 - C-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9, o hidrógeno; o -NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10; R5 se selecciona entre -Y-C02R15 e -Y-R16; R6 que puede estar unido a N1 o N2, es alquilo C1 - C6, haloalquilo C1 -C6, alquenilo C2 - Ce o alquinilo C2 - Ce, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C-i - Ce, haloaicoxi Ci - C6, o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RK, RL y RM, o R6 es RN, cicloaiquiio C3 - C7 o halocicloalquilo C3 - C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 - C6 o haloaicoxi C-i - C6, o R8 es hidrógeno. R7 es halo, alquilo d - C6, haloalquilo C1 - Ce, alquenilo C2 - C6, alquinilo C2 - C6, cicloaiquiio C3 - C 0, halocicloalquilo C3 - C10, fenilo, OR12, OC(0)R12, N02, NR12R13, NR12C(0)R13, NR12C02R14, C(0)R12, C02R12, CONR12R13 o CN; R8 es halo, fenilo, alcoxi d - C6 fenilo, OR12, OC(0)R12, N02, NR12R13, NR 2C(Q)R13, NR1 C02R14, C(0)R12, C02R12, CONR12R13, CN, cicloaiquiio C3 -C6, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9; R9 es alquilo d - C6, haloalquilo d - C6 o C02R12; R10 es halo, cicloaiquiio C3 - C10, halocicloalquilo C3 - do, 'fenilo, OR12, OC(0)R12, N02, NR 2R13, NR12C(0)R13, NR 2C02R14, C(0)R12, C02R13, CONR12R13, CN, oxo, alquilo C1 - C6 o haloalquilo d - C6, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R11; R11 es fenilo, NR12R13 o NR12C02R14; R12 y R13 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo d - C6 o haloalquilo d - G_; R 4 es alquilo C1 - C6 o haloalquilo C-i - C6; R15 es hidrógeno o alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, OH, a coxi C-i - Ce, NH2, NH(alquilo C1 -C6) y N(alquilo C1 - C6)2; R16 es un isóstero de ácido carboxílico seleccionado entre tetrazol-5-ilo, 5-írif!uorometii-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 5-(metilsulfonii)-1 ,2,4-triazoi-3-i!o, 2,5-dihidro- 5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, -SO2NHR17 y -CONHR18; R17 se selecciona entre alquilo C1 - C6, fenilo, -CO-(alquilo C1 - C6) y -CO-fenilo; R18 se selecciona entre -S02-(alquilo d - C6) y -S02-fenilo; RA y RJ son cada uno de ellos independientemente un grupo cicioalquilo C3 - C10 o cicloalquenilo C3 - Cío, cada uno de los cuales puede ser o. bien monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico y que puede estar condensado a o bien (a) un anilio aromático monocíclico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático dé 5 ó 6 miembros conteniendo . hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (b) un anillo heteroalicíciico de 5, 6 ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; . R8 y RK son cada uno de ellos independientemente un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se puede condensar a (a) un anillo cicioalquilo C5 - C7 o cicloalquenilo C5 - C ) (b) un anillo heteroalicíciico de 5, 6, ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (c) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Rc, RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede condensar a un grupo cicloalquilo C5 - C7 o cicloalquenilo C5 - C o un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RD y RM son cada uno de ellos independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede además condensar a (a) un segundo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; (b) un anillo cicloalquilo C5 - C7 o cicloalquenilo C5 - C7; (c) un anillo heteroaücíciico de 5, 6, ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o (d) un anillo de benceno; RE, R y RG son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en e! anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e Y es un enlace covalente, -CH2-0-CH2-, alquilenüo C-i - C6 o cicloalquilenilo C3 - C7; ' un tautómero del mismo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es RA, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; y RA es un grupo cicioalquüo C3 - C 0, que puede ser o bien monocíciico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico, que puede estar condensado a o bien (a) un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (b) un anillo heteroalicíciico de 5, 6 ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que RA es un grupo cicloalquilo C3 - Cs monocíclico.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que RA es un grupo cicloalquilo C5 - C monociclo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que RA es ciclopentilo o ciaclohexilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es RB, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en ei que RB es fenilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es Rc, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7.

9. Un compuesto de acuerdo' con la reivindicación 8 en el que Rc es un sistema de anillo monociciico saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 3 y 8 átomos en el anillo, de los cuales al. menos uno es un heteroáíomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en el que Rc es un sistema de anillo monociciico saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 5 y 7_ átomos en el anillo, de los cuales a! menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que R° es un sistema de anillo monociciico saturado conteniendo entre 5 y. 7 átomos en el anillo, de ios cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es RD, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que RD es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en el que RD es un anillo heteroaromático de 5 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros incluyendo 1 ,2 ó 3 átomos de nitrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que RD es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, ¡soxazolilo, oxazolilo, ¡sotiazolilo, tiazolilo,. oxadiazolilo, piridilo, piridaziniio, pirimidilo o pirazinilo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 en el que RD es pirazolilo, ¡midazolilo, . ¡soxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridaziniio, pirimidilo o pirazinilo.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en el que RT es halo, alquilo C1 - C6, haloalquilo Ci - Cs, OR12 o CONFTR .

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R7 es halo, alquilo Ci - C3, aicoxi Cu - C3, hidroxi o CONH(alquilo Ci -C3).

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 en el que R7 es fluora, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, propoxi o CONH e.

20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en el que R2 es hidrógeno o metilo.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 en el que R2 es hidrógeno.

22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en el que R3 es hidrógeno, alquilo Ci - Ce, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RB, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9; y en el que RE es un sistema de anillo saturado monocícilco o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 en el que R3 es hidrógeno, alquilo Ci - C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9; y en ei que RE es un sistema de aniilo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en el que R3 es RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9 y en el que RE es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en e! anillo conteniendo un átomo de nitrógeno.

25. Un compuesto de acuerdo con la . reivindicación 24 en el que R£ es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en el que R3 es alquilo Ci - C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 y en el que R8 es halo, fenilo, alcoxi Ci - C6 fenilo, OR12, NR 2R13, NR12C02R14, C02R12, CONR1 R13, RG o RH, los' dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26 en el que R8 es . hidroxi, metoxi, metoxífenilo, NH2, -NHMe, ÑMe2, NHC02 Bu, NMeCO^Bu, C02H, CONHMe, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27 en el que R8 es RG, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9 y en el que RG es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 en el que RG es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo conteniendo un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno.

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29 en el que RG es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo.

31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27 en el que R8 es RH, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9 y en el que RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta dos átomos de nitrógeno.

32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 en el que RH es pirazolilo.

33. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 32 en e! que R9 es metilo o CC Bu.

34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en e! que R3 es hidrógeno o alquilo C-, - C4, que está opcionaimente sustituido con uno o más grupos R8, o R3 es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidiniio, cada uno de los cuales está opcionaimente sustituido con uno o más grupos R9, en la que R8 es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH2, NHMe, NMe2, NHC02'Bu, N eCO^Bu, C02H, CONHMe, pirrolidinilo, piperidiniio, morfoliniio o pirazolilo, los cuatro últimos de los cuales están opcionaimente sustituidos con uno o más grupos R9 y en la que R9 es metilo o CC^Bu.

35. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 en el que R4 es hidrógeno, alquilo d - C6, haloalquilo C-Í - C6, alquenilo C2 - C6 o alquinilo C2 - C6.

' 36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35 en el que R4 es hidrógeno, alquilo Ci - C6 o haloalquilo Ci - C6.

37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36 en el que R4 es hidrógeno, metilo o etilo.

38. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en el que -MR3R4 forma RF, que está opcionaimente sustituido con uno. o más grupos R10 y en la que RF es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíciico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo conteniendo al menos un átomo de nitrógeno y opcionaimente otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre.

39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38 en el que RF es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo conteniendo uno o dos átomos de nitrógeñb y opcionaimente otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre.

40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39 en el que RF se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-ilo, homopiperazinilo, 2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[4.3.0]non-2-ilo,' ¦ 3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 3,8-diazabicicio[3.2.1]oct-8-iIo, 1 ,4- diazabiciclo[4.3.0]non-4-ilo y 1 ,4- diazabiciclo[3.2.2]non-4-ilo.

41 . Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40 en el que R10 es halo, OR12, NR12R13, NR12C02R14, C02R13, oxo, alquilo C - Ce o haloalquilo Ci - C6, los dos últimos de los cuales están opcionaimente sustituidos con R11.

42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41 en el que R10 es halo, ¦ metilo, etilo, isopropilo, hidroxí, metoxi, NH2) NHMe, NMe2, NHCO^Bu, C02H, C02lBu, oxo, bencilo, -CH2 H2l -CH2NHMe, -CH2N e2 o - CI^NMeCOs'Bu.

43. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 en el que R5 es -Y-C02 15.

44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 43 en el que R15 es hidrógeno o alquilo Ci - C3 e Y es un enlace covalente.

45. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 en el que R5 es -Y-R16.

46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45 en el que R16 es - CONHR18, tetrazol-5-ílo o 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo e Y es un enlace covalente o un grupo metiieno.

47. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 en el que R6 está posicionado sobre N .

48. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 en el 'que R6 es alquilo Ci - C6 o haloalquilo - C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C-i - C6, haloalcoxi Ci - C6 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R6 es RN o hidrógeno; RJ es un grupo cidoalquilo C3 - C7 monocíclico; RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo monocíciic , saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 4 y 7 átomos en el anille, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y RM es un aniilo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno 5 y azufre.

49. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 48 en el que R6 es alquilo Ci - C4 o haloalquilo C¡ - C4, cada uno de los cuales está opcionaimente sustituido con alcoxi Ci - C4, haioaicoxi Ci - C4 o un 10 grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o Rs es RN o hidrógeno; RJ es ciclopropilo o ciclobuíilo; RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo bien 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales ' al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y 15 azufre; y RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49 en el que R6 es 20 alquilo C-i - C o haloalquilo Ci - C4, cada uno de ¡os cuales está opcionaimente sustituido con alcoxi Ci - C o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R5 es RN o hidrógeno; RJ es ciclopropilo o ciclobuíilo; RL y Rl son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo 5 monocíclico saturado que contiene bien 5 ó 6 átomos en el anillo conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno.

51. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50 en el que R es alquilo Ci - C o haloalquiio Ci - C4, cada uno de los cuales está opcionalmenfe sustituido con alcoxi C-i - C , ciclopropilo, ciclobutilo, teírahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piridinilo, o R6 es hidrógeno o tetrahidropiraniio.

52. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 51 en el que R6 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, metoxietílo, metoxipropiio, etoxietilo, etoxipropilo, propoxietilo, 2,2,2-trifiuoroetilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiranilo o . piridinilmetilo.

53. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R3 es hidrógeno, alquilo Ci - C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9; R4 es hidrógeno, alquilo Ci - C6 o haloalquiio C\ - Ce, o -NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R ; R6 es alquilo C-i - C4 o haloalquiio C-i - C , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi Ci - C4, haloalcoxi C<\ - C o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R6 es RN o hidrógeno; . RA es un grupo cicloalquilo C3 - C8 monocíclico; RB es fenilo; Rc es un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 3 y 8 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RD es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RE es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RF es un sistema de anillo saturado monocíciico, o cuando hay- un número- apropiado 'de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RJ es ciclopropilo o ciclobutilo; RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo bien 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e Y es un enlace covalente o alquilenilo Ci - C6;

54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53 en el que R1 es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, Rc y RD, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; R7 es halo, alquilo d - C6, haloalquilo d - C6, OR12 o CONR 2R13; R8 es halo, fenilo, aicoxi C - C6 fenilo, OR12, NR12R13, NR 2C02R14, C02R12, CONR 2R13, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9; RA es un grupo cicloalquilo C5 - C7 monocíclico; RB es fenilo; Rc es un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RD es un anillo heteroaromático de 5 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros incluyendo 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; RE es un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo conteniendo un átomo de nitrógeno; RF es un sistema de anillo saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo conteniendo ai menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre; RG es un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uho es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta dos átomos de nitrógeno; e Y es un enlace covalente o -CH2-.

55. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre: 5^(1 S^S)-2,5^iazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2-etoxietil}-7^4-metil-piridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidlna-3-carboxilato de metilo, 1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilam¡no)-7-(6-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidína-3-carboxilato de etilo, 1 -(2-etoxietil)-5-(N-etH-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo, 5-dimetilamino-1 -(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo, ácido 1 -(2-etoxieti¡)-5-(N-metil-N-propilaraino)-7-{4-metilpir¡din-2-ilamino)- 1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico, ácido 5-(N-isopropn-N-metilamino)-7-(4-metiIpiridin-2-ilamlno)-1-(2-propoxietil)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico, ácido 7-(4,6-d¡metilpiridin-2-ilamino)-1-{2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidma-3-carboxílico, ácido 5-(N-ciclobutil-N-metilamino)-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico., ácido 1-(2-etoxiet!Í)-5-isopropilamino-7-(4-metiipiridin-2-ilarnino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico, ácido 1-(2-etoxiet!i)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(2-metoxipirimidin-4- ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilico, 3-[1-(2-etoxieti1)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridm-2-ilamino)- 1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]-2H-1 ,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-[1 -{2-etox¡éíil)-5-{N-et¡l-N-metilamino)-7-(4-meíiipiridin-2-ilamino)-1 H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]-2H-1 ,2,4-oxadiazol-5-ona, ácido 1-(2-etoxieiii)-7-(4-fluoro-3-meti!feniiamino)-5-(N-isopropil-N- metilamino)- 1 H-pirazolo[4,3-d3pirimidina-3-carboxiiico, ácido 1 -(2-etoxie†il)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-fluoro-3- metiifenilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirirriidina-3-carboxilico, ácido 7-(3,4-dimetilfenilamino)-1-(2-etoxietii)-5-(N-etil-N-metilamino)-1 H- pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxiiico, ácido 1-(2-(ciclopropilmetoxi)etiI)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4- metilp!ridin-2-ilamino)-1 H-pirazoio[4,3-d]pirimidina-3-carboxiIico, . ácido 1-(2-(cic!opropilmetoxi)etil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4- metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxiIico, ácido 1-{2-etoxietil)-5-(N-isopropiI-N-metilatnino)-7-(4-metilpiridin-2-- ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxiiico, ácido 1-(2-isopropoxietil)-5-(N-isopropil-N-meiilarnino)-7-(4-metilpiridin-2- üamino^lH-pirazolo^.S-dlpirimidina-S-carboxílico, N-[1-(2-etoxietil)-5-( -isopropiI-N-meti1amino)-7-(4-meíílpiridin-2- ¡iamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboni!]meíanosulfonamida, N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-eíil-N-m^ pirazolo[4,3-d]pinmidina-3-carbonil]metanosulfonamida, N-[5-(etiimeíiIamino)-1-[2-(3-fluoropropoxi)-etii]-7-(4-meíilpiridin-2- i!amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanosulfonamida, N-[1-[2-(3-fiuoropropoxi)etil]-5-(isopropilmetilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]meíanosulfonamida, N-[5-(dietiIamino)-1-[2-(3-fluoropropoxi)-etil]-7-(4-metilpiridin-2- ¡lamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirirnidina-3-carbonil]meianosu!fonarnida, N-[5-(dietilamino)-1 -[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-7-(4-meíiipiridin-2- ilamino)- 1 H-pirazolo^.S-dlpirimidma-S-carboni'ljmetanosulfonamida, N-[1-[2-(2,2-difIuoroetoxi til]-5-(8tiimetilamino)-7-(4-meti!piridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimid¡na-3-carbonil]metanosulfonarnida, y N-[1-[2-(2,2-difiuoroeíoxi)eí¡l]-5-(¡sopropilmeíilamino)-7-(4-rneíilpiridin-2-¡lamino)- 1 H-p¡'razolo[4,3-d]p¡rimidina-3-carbonil]metanosulfonamida, y los tautómeros de los mismos o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómeros.

56. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

57. Un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

58. Un compuesto de la fórmula (l) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 57 como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección donde se sabe que la inhibición de la PDE5, o se puede mostrar, que produce un- efecto beneficioso.

59. Un compuesto de ¡a fórmula (1) como'se reivindica en una cualquiera de !as reivindicaciones 1 a 55, o una sa! o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con ia reivindicación 57 ó 58 como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre hipertensión (incluyendo hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a ateroscierosis e hipertensión renovascular), insuficiencia cardiaca congestiva, angina (incluyendo angina estable, .inestable y variantes (Prinzmetal)), accidente cerebrovascular, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones de la reducción de la abertura de los vasos sanguíneos, (tal como arigioplastia coronaria post-percutánea), enfermedad vascular periférica, ateroscierosis, tolerancia inducida por nitratos, tolerancia a nitratos, diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, síndrome metabólico, obesidad, disfunción sexual (incluyendo trastorno eréctil masculino, impotencia, trastorno de la excitación sexual femenina, disfunción del clítoris, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de dolor sexual femenino, disfunción orgásmica sexual .femenina y disfunción sexual debida a lesión de la médula espinal), parto prematuro, pre-eclampsia, dismenorrea, síndrome ovárico poliquístico, hiperplasia prostática benigna, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, asma crónico, asma alérgico, rinitis alérgica, trastornos de motilidad del intestino, (incluyendo síndrome del intestino irritable), síndrome de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, psoriasis, necrosis cutánea, cicatrización, fibrosis, dolor (particularmente dolor neuropático), cáncer, metástasis, calvicie, esófago de nutcraker (peristaltismo sintomático), fisura anal y hemorroides.

60. Un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección donde la inhibición de la PDE5 se sabe, o se puede mostrar, que produce un efecto beneficioso, en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad -terapéuticamente eficaz de , un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

61 ! Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección donde la inhibición de la PDE5 se sabe, o se puede mostrar, que produce un efecto beneficioso.

62. Uso de acuerdo con la reivindicación 61 , en el que el trastorno o afección se selecciona entre hipertensión (incluyendo hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis e hipertensión renovascular), insuficiencia cardiaca congestiva, angina (incluyendo angina estable, inestable y variantes (Prinzmetal)), accidente cerebrovascular, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones de la reducción de la abertura de los vasos sanguíneos, (tal como angipplastia coronaria post-percutánea), enfermedad vascular periférica, aterosclerosis, tolerancia inducida por nitratos, tolerancia a nitratos, diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, síndrome metabólico, obesidad, disfunción sexual (incluyendo trastorno eréctil masculino, impotencia, trastorno de la excitación sexual femenina, disfunción del clítoris, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de. dolor sexual femenino, disfunción orgásmica sexual femenina y disfunción sexual debida a lesión de la médula espinal), parto prematuro, pre-eclampsia, dismenorrea, síndrome ovárico poliquístico, hiperplasia prostética benigna, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, asma crónico, asma . alérgico, rinitis alérgica,, trastornos de motilidad del intestino, (incluyendo síndrome del intestino •irritable), síndrome de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, psoriasis, necrosis cutánea, cicatrización, fibrosis, dolor (particularmente dolor neuropático), cáncer, metástasis, calvicie, esófago de nuícraker (peristaltismo sintomático), fisura anal y hemorroides.

63. Uso de acuerdo con la reivindicación 62 en ei que el trastorno o . afección es hipertensión.

64. Uso de acuerdo con la reivindicación - 63, en ei que el trastorno o afección se selecciona entre hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosderosis . e hipertensión renovascular.

- 65. Uso de acuerdo con la reivindicación 62 en el que el trastorno o afección es diabetes.

66. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de. fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y un segundo agente farmacéuticamente activo seleccionado entre aspirina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II (tales domo losarían, candesartan, telmisartan, valsarían, irbesartan y eprosartan), bloqueadores de los canales de calcio (tal como amlodipina), bloqueadores beta (es decir, antagonistas de los receptores adrenérgicos beta tales como sotalol, proporanolol, timolol, antenolol, carvediloi y metoproloí), CU 027, antagonistas de los receptores CCR5, imidazolinas, sGCa (activadores solubles de la guanilátocíclasa, agentes aníihipertensivos, diuréticos (tales como hidroclorotiazida, torsemida, clorotiazida, ciortalidona y amiloride), antagonistas adrenérgicos alfa (tal como doxazosina), inhibidores de la ACE (enzima . conversora de la angiotensina) (tales como quinapril, enalapril, ramipril y lisinopril), antagonistas de los receptores de aldosterdna (tales como eplerenona y espironolactona), inhibidores de la endopeptidasa neutra, agentes antidiabéticos (tales como insulina, sulfoniiureas (tales como gliburida, glipizida y glimepirida), giitazonas (tales como rosiglitazona y pioglitazona) y metformina), agentes reductores de colesterol .(tales como atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina, clofibrato y rosuvastatina), y ligandos aifa-2-delta (tales como gabapentina, pregabalina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6- il]acético, 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C- [1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, · ácido (3S,4S)-(1- - aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1 s,3s,5s)-(3- aminometilbiciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5 )-3-aminometil-5- metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)- 3-amino-5-metilnonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico).

67. Uso de un compuesto de fórmula (!) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento combinado con un segundo agente farmacéuticamente actiyo seleccionado entre aspirina, antagonistas de los receptores de la . angiotensina II (tales como losarían, candesartan, telmisartan, valsarían, irbesartan y eprosartan), bloqueadores de los canales de calcio (tal como amlodipina), bloqueadores beta (es decir, antagonistas de los receptores adrenérgicos beta tales como sotaloi, proporanoiol, timolol, antenolol, carvedilol y metoprolol), CU 027, antagonistas de los receptores CCR5, imidazolinas, sGCa (activadores solubles de la guanilatociclasa), agentes antihipertensivos, diuréticos (tales como idroclorotiazida, torsemida, ciorotiazida, clortalidona y amiloride), antagonistas adrenérgicos alfa (tal como doxazosina), inhibidores de ¡a ACE (enzima conversora de la angiotensina) (tales como quinapril, enalapril, ramipril y lisinopril), antagonistas de los receptores de aidosíerona (tales como eplerenona y espironolacíona), Inhibidores de Sa endopeptidasa neutra, agentes antidiabéticos (tales como insulina, sulfonilureas (tales como gliburida, glipizida y glimepirida), glitazonas (tales como rosiglitazona y pioglitazona) y metformina), agentes reductores de colesteroi (tales como atorvasíaíina, pravasíaíina, lovastatina, simvastaíina, clofibrato y rosuvastatina), y ligandos alfa-2-delta (tales como gabapentina, pregabalina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)bic!clo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-1-aminometilciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]meíilamina, ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1 s,3s,5s)-(3-aminometilbiciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5 ?)-3-aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S.5R)-3-amino-5-metilnonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico), para el tratamiento de una enfermedad o afección donde la inhibición de la PDE5 se sabe, o se puede mostrar, que produce un efecto beneficioso.

68. Uso de acuerdo con la reivindicación 67 de un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento combinado con un segundo agente farmacéuticamente activo seleccionado entre aspirina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II (tales como losarían, candesartan, telmisartan, valsarían, irbesartan y eprosarían), bloqueadores de los canales de calcio (tal como amlodipina), bloqueadores beta (es decir, antagonistas de los receptores adrenérgicos beta tales como sotalol, proporanolol, timolol, antenolol, carvedilol y metoproloí), CU 027, antagonistas de los receptores CCR5, imidazolinas, sGCa (activadores solubles de la guanilatociclasa), agentes antihipertensivos, diuréticos _ (tales como hidroclorotiazida, torsemida, clorotiazida, clortalidona y amiloride), antagonistas adrenérgicos aifa (tal como doxazosina), inhibidores de la ACE (enzima conversora de la angiotensina) (tales como quinapril, enalapril, . ramipril y lisinopril), antagonistas de los receptores de aldosterona (tales como eplerenona y espironolactona), inhibidores de la endopeptidasa neutra, agentes antidiabéticos (tales como insulina, sulfonilureas (tales como gliburida, glipizida y glimepirida), glitazonas (tales como rosiglitazona "y pioglitazona) y metformina), agentes reductores de colesterol (tales como atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina, clofibrato y rosuvastatina), y ligandos alfa-2-delta (tales como gabapentina, pregabaüna, ácido [(1 5R,6S)-6-(aminometii)bicicio[3.2.0]hept-6-ii]acético, 3-1- aminometilciclohexilrneíil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1 H-íetrazol-5-ilmeti¡)ciclohepíil]meíilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1 s,3s,5s)-(3- (aminometi])bicicio[3.2.0]hept-3-ü)acético, ácido (3S,5fí)-3-aminometii-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-meíilhepíanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiinonanoico y ácido (3S,5ft)-3-amino-5-metiloctanoico), para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre hipertensión (incluyendo hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistóüca aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis e hipertensión renovascuiar), insuficiencia cardiaca congestiva, angina (incluyendo angina estable, inestable y variantes (Prinzmeta!)), accidente cerebrovascular, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones de la reducción de la abertura de los vasos sanguíneos, (tal como angiopiastia coronaria post-percutánea), enfermedad vascular periférica, aterosclerosis, tolerancia inducida por nitratos, tolerancia a nitratos, diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, síndrome metabólico, obesidad, disfunción sexual (incluyendo trastorno eréctil masculino, impotencia, trastorno de la excitación sexual femenina, disfunción del clítoris, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de dolor sexual femenino, disfunción orgásmica sexual femenina y disfunción sexual debida a lesión de la médula espinal), parto prematuro, pre-eclampsia, dismenorrea, síndrome ovárico poliquístico, hiperplasia prostética benigna, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, asma crónico, asma alérgico, rinitis alérgica, trastornos de motilidad del intestino, (incluyendo síndrome del intestino irritable), síndrome de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, psoriasis, necrosis cutánea, cicatrización, fibrosis, dolor (particularmente dolor neuropático), cáncer, metástasis, calvicie, esófago de nutcraker (peristaltismo sintomático), fisura anal y hemorroides.

69. Un compuesto de fórmula (III) (ni) en la que R1, R2, R6 e Y son como se han definido en la reivindicación 1 y RAes alquilo Ci - C6 o bencilo.

70. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 65 de fórmula (IIID) compuesto de fórmula (V)

(V) en la que R6 e Y son como se han definido en la reivindicación 1 y RA es alquilo Ci - Ce o bencilo.

72. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 71 de fórmula (V ) (VB)