MXPA06012188A - Ureas trisustituidas como inhibidores de citocina. - Google Patents
Ureas trisustituidas como inhibidores de citocina.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a ureas 1,1,3-trisustituidas que tienen la formula (I), en donde R, R1 y R2 son como se definen en las reivindicaciones e inhiben la liberacion extracelular de citocinas inflamatorias; esas citocinas son la causa de uno o mas trastornos en seres humanos o mamiferos superiores. La presente invencion tambien se refiere a composiciones que comprenden esas ureas 1,1,3-trisustituidas inhibidoras de la liberacion extracelular de citocinas inflamatorias y a los metodos para prevenir, disminuir o de cualquier otra forma controlar las enzimas consideradas como los componentes activos responsables de los trastornos descritos en la presente.
Description
aguda, caquexia, psoriasis y por ello son responsables de la evolución y manifestación de los trastornos en el ser humano. Por lo tanto, existe desde hace mucho tiempo la necesidad de compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que puedan bloquear, disminuir, controlar, mitigar, o evitar la liberación de las citocinas desde las células que las producen.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención satisface las necesidades antes mencionadas ya que sorprendentemente se ha encontrado que algunas ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas, por ejemplo, 1-(arilo sustituido en 4 y no sustituido)-1-(primidin-4-ilo sustituido en 2)-3-aril ureas, 1-(arilo sustituido en 3)-1-(pirimidin-4-ilo sustituido en 2)-3-aril ureas, 1-(arilo sustituido en 2)-1-(pirimidin-4-ilo sustituido en 2)-3-aril ureas, 1-(arilo 2,6 disustituido)-1-(pirimidin-4-ilo sustituido en 2)-3-aril ureas y lo similar son eficaces inhibidoras de la liberación de citocinas inflamatorias, entre ellas, la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF-a) de las células y por ello previenen, disminuyen o de cualquier otra forma controlan las enzimas propuestas como los componentes activos responsables para los trastornos descritos en la presente. El primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, incluyendo todas las formas enantioméricas y diasterioméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos; dichos compuestos tienen la fórmula:
en donde R tiene la fórmula:
(L)— R3
en donde R3 se selecciona de: i) Arilo C6-C10 sustituido o no sustituido; ii) heteroarilo CrC10 sustituido o no sustituido; iii) carbocíclico C3-C10 sustituido o no sustituido; o iv) heterocíclico de C C10 sustituido o no sustituido; R1 tiene la fórmula:
— (L1)— R5
R5 es una unidad seleccionada de: i) Carbocídico C3-C10 sustituido o no sustituido; ii) arilo C6-C10 sustituido o no sustituido; iii) heterociclos C.,-C10 sustituidos o no sustituidos; y iv) heteroarilo C C10 sustituido o no sustituido;
el índice y es O ó 1 ; R2 tiene la fórmula:
(L2)— R6
R6 es una unidad seleccionada del grupo formado por: i) Hidrógeno; ii) hidrocarbilo C C10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; iii) carbocíclico C3-C10 sustituido o no sustituido; iv) arilo C6-C10 sustituido o no sustituido; v) heterociclo C C10 sustituido o no sustituido; y vi) heteroarilo CrC10 sustituido o no sustituido; L, L1 y L2 son grupos enlazantes; cada uno de ellos se selecciona independientemente de: i) -C(R7)2-; ii) -NR7-; y ¡ii) -O-; cada R7 es hidrógeno, alquilo C C4 lineal o ramificado; o dos unidades R7 se pueden unir entre sí para formar una unidad de carbonilo. La presente invención se refiere además a composiciones o formulaciones que comprenden los compuestos inhibidores de la liberación de citocina inflamatoria de conformidad con la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención comprenden: a) Una cantidad de una o más ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas y derivados de éstas de conformidad con la presente invención las cuales son eficaces para inhibir la liberación de citocinas inflamatorias; y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas están dirigidas a una o más enfermedades relacionadas con la liberación de la citocina inflamatoria, entre otras, aquellas que se escogen de osteoartritis, artritis reumatoide, diabetes, infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV, por sus siglas en inglés), dolor (composiciones que proporcionan analgesia), psoriasis, y enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, por sus siglas en inglés). La presente invención también se refiere a métodos para controlar uno o más trastornos en el ser humano o mamífero superior, entre otros, osteoartritis, artritis reumatoide, diabetes, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), dolor (composiciones analgésicas), psoriasis e inflamación intestinal. Los métodos comprenden administrar una cantidad eficaz de una o más ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas, como se describen más adelante, a un ser humano o mamífero superior que la necesita. La presente invención también proporciona un método para preparar las ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas (análogos) de la presente invención.
Estos y otros objetivos, características y ventajas serán evidentes para aquellos con experiencia ordinaria en la industria a partir de la lectura de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones anexas. Todos los porcentajes, relaciones y proporciones de la presente se expresan en peso a menos que se especifique de otro modo. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius (°C) a menos que se indique de cualquier otra manera. Todos los documentos citados se consideran incorporados en este documento en su parte relevante como referencia. La mención de cualquier documento no deberá interpretarse como una admisión de que éste corresponde a una industria anterior con respecto a la presente invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención está dirigida a varias necesidades médicas insatisfechas, entre ellas; 1 ) Proporcionar composiciones farmacéuticas capaces de bloquear de manera eficaz la producción de citocinas inflamatorias en las células, y al hacerlo mitigan, alivian, controlan, disminuyen, retrasan o previenen uno o más trastornos o síndromes relacionados con la liberación extracelular de una o más citocinas; a) Afectar la liberación de la interleucina-1 (IL-1): implicada como la molécula responsable de un gran número de trastornos, entre ellos, artritis reumatoide, osteoartritis, así como otros trastornos, los cuales están relacionados con la degradación del tejido conectivo; b) afectar la expresión ciclooxigenasa-2 (COX-2) inducible: los inhibidores de la liberación de citocinas se proponen como inhibidores de la expresión COX-2 inducible, la cual ha demostrado que aumenta por las citocinas. 2) Proporcionar composiciones farmacéuticas eficaces para afectar la liberación del factor de necrosis tumoral-a (TNF- a): Esta citocina proinflamatoria se sugiere como un importante mediador en muchos trastornos o síndromes, entre ellos, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, por sus siglas en inglés), shock séptico, disfunción cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda, y caquexia. 3) Proporcionar una composición farmacéutica eficaz como analgésico o de cualquier otra forma, eficaz para aliviar el dolor en los seres humanos y mamíferos superiores. Estas y otras necesidades médicas insatisfechas se resuelven sorpresivamente por medio de los compuestos de la presente invención, que pueden afectar selectivamente uno o más trastornos, afecciones o síndromes causados o afectados por la liberación extracelular de citocinas.
Aunque cada compuesto no será eficaz contra cada uno de los trastornos afectados por la liberación extracelular de citocinas, no obstante, el formulador escoge el compuesto y la conformación de una composición farmacéutica utilizada para tratar la condición o enfermedad escogida, cuyos ejemplos no limitantes se describen más adelante en el presente documento. La presente invención se refiere a ureas 1 ,1,3-trisustituidas, por ejemplo, 1-(arilo sustituido en 4 y no sustituido)-1-(pirimidin-4-ilo sustituido en 2)-3-aril ureas, 1-(arilo sustituido en 3)-1 -(pirimidin-4-ilo sustituido en 2)-3-aril ureas, 1-(arilo sustituido en 2)-1-(pirimidin-4-ilo sustituido en 2)-3-aril ureas, 1- (arilo 2,6 disustituido)-1-(pirimidin-4-ilo sustituido en 2)-3-aril ureas y lo similar, adecuadas para mediar, controlar o de cualquier otra forma inhibir la liberación extracelular de algunas citocinas, en especial las citocinas inflamatorias; esas citocinas juegan un papel en la estimulación, causa o manifestación de diversas enfermedades, trastornos o síndromes. La siguiente jerarquía química se utiliza en toda la especificación para señalar particularmente y reivindicar claramente las unidades que comprenden la presente invención. El término "hidrocarbilo" representa cualquier unidad a base de átomos de carbono que opcionalmente contiene uno o más grupos funcionales orgánicos, incluyendo las sales que comprenden átomos inorgánicos, entre ellas, sales de carboxilato y sales de amonio cuaternario. El término "hidrocarbilo" abarca los términos unidades "acíclicas" y "cíclicas" que dividen las unidades de hidrocarbilo en clases cíclicas y no cíclicas. Las unidades de hidrocarbilo cíclicas incluyen sistemas monocíciicos, bicíclicos, de anillos fusionados y de anillo espirocíclicos. Las unidades heterocíclicas y heteroarilo contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre y combinaciones de éstos. 1. Hidrocarbilo ?,-?10 acíclico sustituido y no sustituido: Para los fines de la presente invención, el término "hidrocarbilo de C^CJO acíclico, sustituido y no sustituido" abarca 3 categorías de unidades: i) Alquilo C^C^ lineal o ramificado; los ejemplos no limitantes de éstos incluyen metilo (C, ), etilo (C2), n-propilo (C3), ¡sopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), isobutilo (C4) y ter-butilo (C4); alquilo C C10 sustituido, lineal o ramificado; los ejemplos no limitantes de éstos incluyen hidroximetilo (C,), clorometilo (G,), trifluorometilo (C,), aminometilo (C,), 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1 ,2- difluoroetilo (C2) y 3-carboxipropilo (C3). ii) Alquenilo C2-C10 lineal o ramificado, ejemplos no limitantes de éste incluyen etenilo (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2- metileten-2-ilo) (C3) y buten-4-ilo (C4); alquenilo C2-C10 sustituido, lineal o ramificado; los ejemplos no limitantes de éste incluyen 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 4- hidroxibuten-1-ilo (C4), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (CG) y 7-hidroxi-7-metilocta-3,5-dien-2-ilo (C9).
iii) Alquinilo C2-C10 lineal o ramificado; los ejemplos no limitantes de éste incluyen etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3) y 2-metil-hex- 4-in-1-ilo (C7); alquinilo C2-C10 sustituido, lineal o ramificado; los ejemplos no limitantes de éste incluyen 5- hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidrox¡-6-metilhept-3-in- 2-ilo (C8) y 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (Cg). Hidrocarbilo C C10 cíclico sustituido y no sustituido: Para los fines de la presente invención, el término "hidrocarbilo de C|-C10 cíclico, sustituido y no sustituido" abarca 5 categorías de unidades: i) Unidades carbocíclicas de C3-C10; los ejemplos no limitantes de éstas incluyen ciclopropilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C6), cicloheptilo (C7), decalinilo (C10) y decahidro-azulenilo (C10); unidades carbocíclicas de C3-C10 sustituidas; los ejemplos no limitantes de éstas incluyen 2-metilciclopropilo (C3), 2,5- dimetilciclopentilo (C5), 4-ter-butilciclopentilo (C5), 3,5- diclorociclohexilo (C6) y 4-hidroxi-ciclohexilo (C6). ii) Unidades de arilo C6-C10 que incluyen fenilo, naften-1-ilo y naften-2-ilo; unidades de arilo C6-C10 sustituidas; los ejemplos no limitantes de éstas incluyen 4-fluorofenilo (C6), 2,6-di-ter-butilfenilo (C6), 3-hidroxifenilo (CB), 8- hidroxinaftilen-2-ilo (C10) y 6-ciano-naftilen-1-ilo (C10). iii) Unidades heterocíclicas de CrC10 que son unidades heterocíclicas que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionadas de nitrógeno, oxígeno, azufre, y mezclas de éstos; los ejemplos no limitantes de éstas incluyen 1 ,2,3,4-tetrazolilo (C , aziridinilo (C2), oxazolilo (C3), tetrahidrofuranilo (C4), dihidropiranilo (C5), piperidin-2-ona (valerolactama) (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-azepinilo (C6), 2,3-dihidro- H-indol (C8) y 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (C9); unidades heterocíclicas de C C10 sustituidas; los ejemplos no limitantes de éstas incluyen 2-amino-4,5-dihidro-3H- pirrolilo (C4), N-metilmorfolinilo (C4), 2,6-dimetilpiperazinilo (C4) y 1-aza-biciclo[2.2.2]octano. iv) Unidades de heteroarilo C C10 que son unidades de heteroarilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, y mezclas de éstos; los ejemplos no limitantes de éstas incluyen triazinilo (C3), furanilo (C4), tiofenilo (C4), pirimidinilo (C4), piridinilo (C5) y 6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[b]piridina (CB); unidades de heteroarilo C C10 sustituidas; los ejemplos no limitantes de éstas incluyen 4-dimetilaminopiridinilo (C5) y 2-metilindolilo (C8). Las unidades de hidrocarbilo CrC10 cíclico sustituido y no sustituido de la presente invención se pueden unir directamente a la estructura de base de pirimidinilo-urea:
o pueden unirse a la estructura central por vía de una unidad de enlace (unidades encadenadas) descrita más adelante. Las unidades enlazadas o encadenadas incluyen unidades alquilenarilo; éstas son unidades arilo unidas a la estructura principal por vía de una unidad alquileno, por ejemplo unidades bencílicas que tienen la fórmula:
o unidades alquilenheteroarilo, por ejemplo una unidad 2-picolilo que tiene la fórmula:
en donde Ra representa una o más sustituciones opcionales para los átomos de hidrógeno del anillo de arilo. Los ejemplos no limitantes de unidades alquilenarilo de C6-C10 sustituidas y no sustituidas incluyen 2-metilbencilo (C6), 3-N,N-dimetilaminobencilo (C6), 4-fluorobencilo (C6), (8-hidroxi)naftalen- 2-ilmetilo (C10) y 2-(3-hidroxifenil)etilo (C6). Los ejemplos no limitantes de unidades alquilenheteroarilo de C|-C10 sustituidas y no sustituidas incluyen piperidin-1-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, tetrahidro-piran-4-ilmetilo, morfolin-4- ilmetilo, isoquinolin-1-ilmetilo e imidazolin-2-iletilo. Los ejemplos no limitantes de unidades alquilencarbocíclicas de C3-C10 incluyen ciclopropilmetilo (C3), ciclopentiletilo (C5) y ciclohexilmetilo (C6). El término "ariloilo" según se refiere a la presente invención son derivados de unidades de arilo unidas a una unidad de carbonilo, las unidades de arilo incluyen benceno y naftaleno. Un ejemplo no limitante de una unidad ariloilo es una unidad benzoilo sustituida o no sustituida que tiene la fórmula general:
en donde Ra representa una o más sustituciones posibles para un átomo de hidrógeno. Las unidades heteroariloilo se derivan de unidades heteroarilo unidas a una unidad carbonilo. Para los fines de la presente invención, las unidades de anillos fusionados, así como los anillos espirocíclicos, anillos bicíclicos y similares, que comprenden un solo heteroátomo, serán considerados como que pertenecen a la familia cíclica del anillo que contiene heteroátomo. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina que corresponde a la fórmula:
se considera, para los fines de la presente invención, una unidad heterocíclica. 6,7-dihidro-5H-[1]piridina que tiene la fórmula:
se considera, para los propósitos de la presente invención, una unidad de heteroarilo. Cuando una unidad de anillo fusionado contiene heteroátomos en un anillo tanto saturado como de arilo, el anillo de arilo predominará y determinará el tipo de la Categoría a la cual se asigna el anillo. Por ejemplo,
1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridina que corresponde a la fórmula:
se considera, para los propósitos de la presente invención, una unidad de heteroarilo. El término "sustituido" se usa a lo largo de toda la especificación. El término "sustituido" se define en la presente como "una porción de hidrocarbilo, sea acíclica o cíclica, la cual tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente o varios sustituyentes como se define más adelante. Las unidades que sustituyen por átomos de hidrógeno son capaces de reemplazar un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno, o tres átomos de hidrógeno de una porción de hidrocarbilo a la vez. Además, estos sustituyentes pueden reemplazar dos átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar dicho sustituyente, una nueva porción o unidad" Por ejemplo, una unidad sustituida que requiere un solo reemplazo de átomo de hidrógeno incluye halógeno, hidroxilo, y lo similar. Una sustitución de dos átomos de hidrógeno incluye carbonilo, oximino, y lo similar. La sustitución de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono adyacentes incluye el grupo epoxi, y lo similar. La sustitución de tres hidrógenos incluye ciano y lo similar. En la presente especificación, el término "sustituido" se usa para indicar que una entidad hidrocarbilo, entre otros, anillos aromáticos, cadenas alquílicas, etc., puede tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por un sustituyente. Cuando una entidad se describe como "sustituida", pueden estar sustituidos varios átomos de hidrógeno. Por ejemplo, 4hidroxifenilo es un "anillo carbocíclico aromático sustituido" (N,N-dimetil-5-amino)octanilo es una unidad de "alquilo C8 sustituido, 3-guanidinopropilo es una unidad de "alquilo C3 sustituido" y 2-carboxipiridinilo es una "unidad de heteroarilo sustituido". Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir átomos de hidrógeno en una unidad hidrocarbilo u otra unidad: i) -OR8; ii) -C(0)R8; iii) -C(O)OR8 iv) -C(0)N(R8)2; v) -CN; vi) -N(R8)2; v¡¡) -halógeno; viii) -CF3, -CCI3, -CBr3; y ix) -SO2R8 en donde cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo C C4 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido; o dos unidades R8 se pueden unir entre sí para formar un anillo que comprende de 3 a 7 átomos. Los compuestos de la presente invención son ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas que tienen la estructura de base:
que comprende un átomo de nitrógeno en la posición 1 (N1) y un átomo de nitrógeno en la posición 3 (N3) en cada lado de una unidad carbonilo central. Una unidad de pirimidin-4-ilo sustituido en 2 que tiene las unidades R2 como sustituyente en la posición número 2 del anillo se une a esta estructura central en el átomo de nitrógeno en la posición 1 (N1). Una unidad R1, como se define más adelante, también se une al átomo de nitrógeno en la posición 1 (N1). Una unidad R, como se describe más adelante, se une al átomo de nitrógeno en la posición 3 (N3).
Las unidades R tienen la fórmula:
(L)— R3
en donde R3 se selecciona de: i) Arilo C6-C10 sustituido o no sustituido; ii) heteroarilo CrC10 sustituido o no sustituido; iii) carbocíclico C3-C10 sustituido o no sustituido; o iv) heterocíclíco CrC10 sustituido o no sustituido. La primera categoría de R se refiere a los siguientes aspectos de R3 cuando la unidad de enlace L, como se describe más adelante, no está presente (el índice x es igual a 0). La primera categoría de unidades R3 se refiere a unidades arilo de C6 sustituidas o no sustituidas que comprenden desde 6 átomos de carbono, en donde esa sustitución se selecciona de: halógeno, alquilo C C4 lineal o ramificado, -OR8, -CN, -N(R8)2, -CO2R8, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -N02 y -SR8; cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo C,-C4 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido; o dos unidades R8 se pueden unir entre sí para formar un anillo que comprende de 3 a 7 átomos. El primer aspecto de R3 como se aplica a la primera categoría de R, se refiere a unidades de arilo C6 sustituido o no sustituido, cuya primera iteración incluye unidades seleccionadas de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5- difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5- trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2- clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5- diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3, 4-d ¡clorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5- triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, y 2,4,6-triclorofenilo. La segunda iteración del primer aspecto de R3 aplicado a la primera categoría de R se refiere a unidades arilo de C6 sustituidas que incluyen unidades seleccionadas de 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-etilfeni(o, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-dietilfeniío, 3,4-dietilfenilo, 2,3,4-trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo y 2,4,6-trietiifenilo. La tercera iteración del primer aspecto de R3 aplicada a la primera categoría de R se refiere a unidades de arilo C6 sustituido que incluyen unidades seleccionadas de 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 2,6-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 2,3,4-trihidroxifenüo, 2,3,5-trihidroxifenilo, 2,3,6-trihidroxifenilo, 2,4,5-trihidroxifenilo y 2,4,6-trihidroxifenilo. La cuarta iteración del primer aspecto de R3 como se aplica a la primera categoría de R, se refiere a unidades de arilo C6 sustituido, las cuales incluyen unidades seleccionadas de 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6- dimetoxifenüo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,3,5-trimetoxifenilo, 2,3,6-trimetoxifenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, y 2,4,6-trimetoxifenilo. La quinta iteración del primer aspecto de R3, como se aplica a la primera categoría de R, se refiere a unidades de arilo C6 sustituido, las cuales incluyen unidades seleccionadas de 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4- cianofenilo, 2,3-dicianofenilo, 2,4-dicianofenilo, 2,5-dicianofenilo, 2,6- dicianofenilo, 3,4-dicianofenilo, 2,3,4-tricianofenilo, 2,3,5-tricianofenilo, 2,3,6-tricianofenilo, 2,4,5-tricianofenilo, y 2,4,6-tricianofenilo. La sexta iteración del primer aspecto de R3 aplicado a la primera categoría de R se refiere a unidades arilo de C6 sustituidas que incluyen unidades seleccionadas de 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2,3-dinitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,5-dinitrofenilo, 2,6-dinitrofenilo, 3,4-dinitrofenilo, 2,3,4-trinitrofenilo, 2,3,5-trinitrofenilo, 2,3,6-trinitrofenilo, 2,4,5-trinitrofenilo y 2,4,6-trinitrofenilo. La séptima iteración del primer aspecto de R3 aplicado a la primera categoría de R se refiere a unidades arilo de C6 sustituidas que incluyen unidades seleccionadas de 2,6-dimetil-4-fluorofenilo, 2,6-dimetil-3-fluorofenilo, 2,6-dimetil-4-clorofenilo, 2,6-di-ter-butil-4-hidrox¡fen¡lo, 2,6-difluoro-4-clorofenilo, 2,6-difluoro-3-clorofenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-hidroxi-5-metilfenilo, 2,6-dihidroxi-4-ter-butilfenilo y 2,6-difluoro-4-cianofenilo. La octava iteración del primer aspecto de R3 aplicado a la primera categoría de R se refiere a unidades arilo de C6 sustituidas que incluyen unidades seleccionadas de 3-dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3- dietilaminofeniio, 4-dietilaminofenilo, 3-metilsulfanilfenilo, 4-metilsulfanilfenilo, 3- etilsulfanilfenilo, 4-etilsulfanilfenilo, 3-propilsulfanilfenilo y 4-propilsulfanilfenilo. Una novena iteración de este aspecto se refiere a unidades arilo de C6 sustituidas por una unidad seleccionada de: i) -CO2R8:, ¡i) -N(R8)2; iii) -CON(R8)2; y iv) -NR8COR8; en donde R8 es hidrógeno, metilo o etilo. Las unidades que abarcan esta iteración también pueden sustituirse por una unidad seleccionada de halógeno, metilo, etilo, -OH, -OCH3, -OC2H5 y -CN. El primer grupo de la novena iteración del primer aspecto de R3 como se aplica a la primera categoría de R, incluye 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 2,4-dicarboxifenilo, 2-carboxi-3-hidroxifenilo, 2-carboxi-4-hidroxifenilo, 3-carboxi-4-hidroxifenilo, 2-hidroxi-4-carboxifenilo, 2-carboxi-3-metoxifenilo, 2-carboxi-4-metoxifenilo, 3-carboxi-4-metoxifenilo, y 2-metoxi-4-carboxifenilo. El segundo grupo de la novena iteración del primer aspecto de R3 como se aplica a la primera categoría de R, incluye 2-metilaminofenilo, 3-metilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 2,4-dimetilaminofenilo, 2-metilamino-3-hidroxifenilo, 2-metilamino-4-hidroxifenilo, 3-metilamino-4-hidroxifenilo, 2-hidroxi-4-metilaminofenilo, 2-metilamino-3-metoxifenilo, 2-metilamino-4-metoxifenilo, 3-metilamino-4-metoxifenilo, y 2-metoxi-4-metilaminofenilo.
El tercer grupo de la novena iteración del primer aspecto de R3 aplicado a la primera categoría de R incluye 2-N,N-dimetilaminofenilo, 3-N,N- dimetilaminofenilo, 2-N,N-dietilaminofenilo, 4-N,N-dimetilaminofenilo, 2-N,N- metiletilaminofenilo, 4-N,N-dietilaminofen¡lo, 2-hidroxi-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2-metoxi-4-N,N-dimetilaminofenilo y 2-metil-4-N,N-dimetilaminofenilo. El segundo aspecto de R3 como se aplica a la primera categoría de R, se refiere a unidades de heteroarilo CrC10 sustituido o no sustituido, cuya primera iteración incluye unidades de heteroarilo C5 seleccionadas de piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, y unidades de heteroarilo C4 seleccionadas de furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, y tien-3-ilo. La segunda iteración del segundo aspecto de R3 aplicado a la primera categoría de R se refiere a unidades heteroarilo de C4 que comprenden más de un heteroátomo, por ejemplo, unidades seleccionadas de pirimidin-2-i!o, pírimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y morfolin-4-ilo y unidades heteroarilo de C3 que comprenden más de un heteroátomo, por ejemplo, triazinilo. El tercer aspecto de R3 se refiere a unidades cicloalquilo de C3-C7 sustituidas o no sustituidas cuya primera iteración incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Una iteración específica incluye ciclopropilo, metilciclopropilo y 2-metilciclopentilo. La segunda categoría de unidades R se refiere a unidades R que contienen una unidad L que es una unidad metileno (— CH2-) en donde R tiene la fórmula -CH2-R3 y a los siguientes aspectos de R3. Por ello, cuando L se une a unidades R3, esta categoría de compuestos produce unidades R que comprenden unidades bencilo y unidades bencilo sustituidas. La primera categoría de unidades R3 que abarca la segunda categoría de unidades R se refiere a unidades arilo de C6 sustituidas o no sustituidas, esto es, unidades arilo que comprenden desde 6 átomos de carbono en donde la sustitución se selecciona de: halógeno, alquilo C C4 lineal o ramificado, -OR8, -CN, -N(R8)2, -CO2R8, -C(O)N(R8)2, -NR8C(0)R8, - N02 y -SR8; cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo C C4 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido; o dos unidades R8 se pueden unir entre sí para formar un anillo que comprende de 3 a 7 átomos. El primer aspecto de R3, como se aplica a la segunda categoría de R, se refiere a unidades de arilo C6 sustituido o no sustituido, cuya primera iteración incluye unidades seleccionadas de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, y 2,4,6-íriclorofenilo. La segunda iteración del primer aspecto de R3, como se aplica a la segunda categoría de R, se refiere a unidades arilo de C6 sustituidas que incluyen unidades seleccionadas de 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,5- dimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5- trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2,3- dietilfenilo, 2,4-dieti!fenilo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 3,5-dietilfeni!o, 2,3,4- trietilfenilo, 2,3,5-trietilfeniio, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo y 2,4,6-trietilfenilo. La tercera iteración del primer aspecto de R3, corno se aplica a la segunda categoría de R, se refiere a unidades de arilo C6 sustituido que incluyen unidades seleccionadas de 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4- hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 2,6- dihidroxifenilo, 3,5-dihidroxifenilo, 2,3,4-trihidroxifenilo, 2,3,5-trihidroxifenilo, 2,3,6-trihidroxifenilo, 2,4,5-trihidroxifenilo y 2,4,6-trihidroxifenilo. La cuarta iteración del primer aspecto de R3, como se aplica a la segunda categoría de R, se refiere a unidades de arilo C6 sustituido, las cuales incluyen unidades seleccionadas de 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,3,5-trimetoxifenilo, 2,3,6-trimetoxifenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, y 2,4,6-trimetoxifenilo. La quinta iteración del primer aspecto de R3, como se aplica a la segunda categoría de R, se refiere a unidades de arilo C6 sustituido, las cuales incluyen unidades seleccionadas de 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2,3-dicianofenilo, 2,4-dicianofenilo, 2,5-dicianofenilo, 2,6-dicianofenilo, 2,3,4-tricianofenilo, 2,3,5-tricianofenilo, 2,3,6-tricianofenilo, 2,4,5-tricianofenilo, y 2,4,6-tricianofenilo.
La sexta iteración del primer aspecto de R3, como se aplica a la segunda categoría de R, se refiere a unidades arilo de C6 sustituidas que incluyen unidades seleccionadas de 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2,3-dinitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,5-dinitrofenilo, 2,6-dinitrofenilo, 2,3,4-trinitrofenilo, 2,3,5-trinitrofenilo, 2,3,6-trinitrofenilo, 2,4,5-trinitrofenilo y 2,4,6-trinitrofenilo. La séptima iteración del primer aspecto de R3, como se aplica a la segunda categoría de R, se refiere a unidades arilo de C6 sustituidas que incluyen unidades seleccionadas de 2,6-dimetil-4-fluorofenilo, 2,6-dimetil-3-fluorofenilo, 2,6-dimetil-4-clorofenilo, 2,6-di-ter-butil-4-hidroxifenilo, 2,6-difluoro-4-clorofenilo, 2,6-difluoro-3-clorofenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-hidroxi-5-metilfenilo, 2,6-dihidroxi-4-ter-butilfenilo y 2,6-difluoro-4-cianofenilo. La octava iteración del primer aspecto de R3, como se aplica a la segunda categoría de R, se refiere a unidades arilo de C6 sustituidas que incluyen unidades seleccionadas de 3-dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dietilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, 3-metil-sulfonilfenilo, 4-metilsulfanilfenilo, 3-etilsulfanilfenilo, 4-etilsulfanilfenilo, 3-propilsulfanilfenilo y 4-propilsulfanilfenilo. Una novena iteración de este primer aspecto de R3, como se relaciona con la segunda categoría de R, se refiere a unidades arilo de C6 sustituidas con una unidad seleccionada de: i) -C02R8;, ü) -N(R8)2; iii) -CON(R8)2; y iv) -NR8COR8;
en donde R8 es hidrógeno, metilo o etilo. Las unidades que abarcan esta iteración también pueden sustituirse por una unidad seleccionada de halógeno, metilo, etilo, -OH, -OCH3, -OC2H5 y -CN. El primer grupo de la novena iteración del primer aspecto de R3, como se aplica a la segunda categoría de R, incluye 2-carboxifenilo, 3- carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 2,4-dicarboxifenilo, 2-carboxi-3-hidroxifenilo, 2- carboxi-4-hidroxifenilo, 3-carboxi-4-hidroxifenilo, 2-hidroxi-4-carboxifenilo, 2- carboxi-3-metoxifenilo, 2-carboxi-4-metoxifenilo, 3-carboxi-4-metoxifenilo, y 2-metoxi-4-carboxifenilo. El segundo grupo de la novena iteración del primer aspecto de R3, como se aplica a la segunda categoría de R, incluye 2-metilaminofenilo, 3-metilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 2,4-dimetilaminofenilo, 2-metilamino-3-hidroxifenilo, 2-metilamino-4-hidroxifenilo, 3-metilamino-4-hidroxifenilo, 2-hidroxi-4-metilaminofenilo, 2-metilamino-3-metoxifenilo, 2-metilamino-4-metoxifenilo, 3-metilamino-4-metoxifenilo, y 2-metoxi-4-metilaminofenilo. El tercer grupo de la novena iteración del primer aspecto de R3, como se aplica a la segunda categoría de R, incluye 2-?,?-dimetilaminofenilo, 3-N,N-dimetilaminofenilo, 2-N,N-dimetilaminofenilo, 4-?,?-dimetilaminofenilo, 2-N,N-metiletilaminofenilo, 4-N,N-dietiIaminofenilo, 2-hidroxi-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2-metoxi-4-N,N-dimetilaminofenilo y 2-metil-4-N,N-dimetilaminofenilo. El segundo aspecto de R3, como se aplica a la segunda categoría de R, se refiere a unidades heteroarilo de C,-C1Q sustituidas o no sustituidas cuya primera iteración incluye unidades heteroarilo de C5 seleccionadas de 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo y unidades heteroarilo de C4 seleccionadas de 2-furanilo y 2-tienilo. La segunda iteración del segundo aspecto de R3, como se aplica a la segunda categoría de R, se refiere a unidades heteroarilo de C4 que comprenden más de un heteroátomo, por ejemplo, unidades seleccionadas de pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y morfolín-4-ilo, y unidades heteroarilo de C3 que comprenden más de un heteroátomo, por ejemplo, triazinilo. R tiene la fórmula: — (L1)— R5 el índice y es igual a 0 ó 1 , R5 es una unidad seleccionada del grupo formado por: i) Carbocíclico C3-C10 sustituido o no sustituido; ii) arilo C6-C10 sustituido o no sustituido; iii) heterociclos CrC10 sustituidos o no sustituidos; y iv) heteroarilo C C10 sustituido o no sustituido; El primer aspecto de R5 se refiere a unidades arilo de C6 sustituidas o no sustituidas cuya primera iteración se refiere a unidades seleccionadas de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-metilsulfonilfenilo y 4-dimetilaminofenilo. El segundo aspecto de R5 se refiere a unidades heterocíclicas de C3, C4 o C5 sustituidas o no sustituidas cuya primera iteración se refiere a anillos de 6 miembros sustituidos y no sustituidos seleccionados de piperazina, piperidina, morfolina y tetrahidropirano. La segunda iteración de este aspecto de R5 se refiere a anillos de 5 miembros seleccionados de tetrahidrofurano, pirrolidina e imidazolidina. Las unidades heterocíclicas de C3, C4 o C5 pueden unirse a la estructura del núcleo por cualquier átomo del anillo, por ejemplo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, pírrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, imidazolidin-5-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, morfol/n-4-ilo y tetrahidropiran-4-ilo. R2 tiene la fórmula: — (L2)— R6
el índice z es igual a 0 ó 1 , R6 es una unidad seleccionada del grupo que comprende: i) Hidrógeno; ii) hidrocarbilo C C10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; iii) carbocíclico C3-C10 sustituido o no sustituido; iv) arilo C6-C10 sustituido o no sustituido; v) heterociclo C C10 sustituido o no sustituido; y vi) heteroarilo C C10 sustituido o no sustituido. La primera categoría de R2 se refiere a unidades que tienen una unidad enlazante amino -NH-, esas unidades R2 tienen la fórmula:
El primer aspecto de R6 referido a la primera categoría de R2incluye hidrocarbilo de C.,-C10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, cuya primera iteración incluye unidades alquilo seleccionadas de 1(S)-2-hidroxi- 1 ,2-dimetilpropilo, 1(S)-2-metoxi-1-metiletilo, 1(S)-sec-butilo e isopropilo. El segundo aspecto de R6 se refiere a arilo de C6 encadenado, sustituido o no sustituido cuya primera iteración es fenilo y bencilo sustituido y no sustituido (cuando R6 contiene un hidrocarbilo cíclico encadenado). Los ejemplos no limitantes de unidades R2 incluyen bencilo y (IS)-feniletilo cuando L2 es -NH-. El tercer aspecto de R6 referido a la primera categoría de R2 incluye heterociclos de C C10 sustituidos o no sustituidos cuya primera iteración es una unidad heterocíclica de C4 o C5 sustituida o no sustituida seleccionada de piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo y morfoíin-4-ilo. La segunda iteración de este aspecto se refiere a una unidad heterocíclica de C4 o C5 sustituida o no sustituida encadenada a la unidad enlazante amino, -NH- por vía de una unidad de metileno, -CH2-; los ejemplos no limitantes de esta iteración se seleccionan de piperidin-1-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo y morfolin-4-ilmetilo. L, L y L2 son grupos enlazantes; cada uno de ellos se selecciona independientemente del grupo que comprende: ') -C(R7)2-; ii) -NR7-; y iii) -O-;
R7 es hidrógeno, alquilo C C4; o dos unidades R7 se pueden unir entre sí para formar una unidad de carbonita y los índices x, y o z son 0 ó 1. Cuando x, y o z es igual a 0 el grupo enlazante está ausente; cuando x, y o z es igual a 1 el grupo enlazante está presente. Cuando L es una unidad carbonilo y R3 incluye una unidad arilo de C6 sustituida o no sustituida, R es una unidad ariloilo como se definió anteriormente. El primer aspecto de L se refiere a compuestos en donde L se selecciona de -C(O)-, -CH2- y -NH-. Una primera iteración de este aspecto de L se refiere a la Categoría I - primer aspecto; la primera, segunda y tercera iteración en donde se utiliza metileno, -CH2- para enlazar unidades R3 que son unidades de arilo C6 sustituido o no sustituido con la estructura central de urea proporcionando así unidades R que son unidades bencilo o bencilo sustituidas. El primer aspecto de L2 se refiere a compuestos en donde L2 se selecciona de -C(O)-, -CH2- o -NH-. Una primera iteración de este aspecto de L2 se refiere a la Categoría I - primer aspecto; la primera, segunda y tercera iteración en donde se utiliza -NH- para enlazar unidades R6 que son unidades de hidrocarbilo C C10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido con la estructura central de urea 1 ,1 ,3-trisustituida. Un ejemplo no limitante de estas unidades R6 incluye una unidad seleccionada de 1 (S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetilpropilo, 1 (S)-2-metoxi-1-metiletilo, 1(S)-sec-butilo e isopropiio, proporcionando así una unidad R2 seleccionada de una unidad seleccionada de 1(S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetilpropilamino, 1(S)-2-metoxi-1- metiletilamino, 1 (S)-sec-butilamino e isopropilamino. Un segundo aspecto de L2 se refiere a unidades -NH- utilizadas para enlazar unidades heterocíclicas y unidades heterocíclicas encadenadas con una unidad metileno; los ejemplos no limitantes incluyen piperidin-1-ilo, piperidin-1-ilmetilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidropiran-4- ilmetilo, morfolin-4-llo y morfolin-4-ilmetilo. Los análogos (compuestos) de la presente invención están dispuestos en varias categorías para ayudar al formulador a aplicar una estrategia sintética racional para la preparación de análogos, los cuales expresamente se presentan de ejemplo en la presente. La disposición en categorías no implica mayor o menor eficacia en ninguna de las composiciones de materia que se describen en este documento. Los compuestos que abarcan la Categoría I de la presente invención son N-[(pirimidin-4-ilo sustituido en 2)-(fenilo sustituido o no sustituido)]-N'-aril-ureas que tienen la fórmula:
cuyo primer aspecto se refiere a unidades R2 que son aminas sustituidas.
El primer aspecto de la Categoría I se refiere a 1 -(arilo sustituido en 4 y no sustituido)-1-(pirimidin-4-¡lo sustituido en 2)-3-aril ureas que tienen la fórmula:
cuya primera iteración tiene la fórmula:
en donde los ejemplos no limitantes de L, R3 y R4 se definen a continuación en el Cuadro I. En el Cuadro I, x de los compuestos 1-100 es igual a 0; x de los compuestos 01-200 es igual a 1 y la unidad L se define en ella.
CUADRO 1
Núm. R4 R3 Núm. R4 L R3
1 -H 2-fluorofen¡lo 101 -H -CH2- 2-fluorofenilo
2 -H 3-fluorofenilo 102 -H -CH2- 3-fluorofenilo
3 -H 4-fluorofenilo 103 -H -CH2- 4-fluorofenilo
4 -H 2,6-difluorofenilo 104 -H -CH2- 2,6-difluorofenilo
5 -H 2-clorofenilo 105 -H -CH2- 2-clorofenilo
6 -H 3-clorofenil 106 -H -CH2- 3-clorofenil
7 -H 4-ciorofenllo 107 -H -CH2- 4-clorofenilo
8 -H 3,4-diclorofenilo 108 -H -CH2- 3,4-diclorofenilo
9 -H 2,4-diclorofenilo 109 -H -CH2- 2,4-diclorofenilo
10 -H 2,6-diclorofenilo 110 -H -CH2- 2,6-diclorofenilo
11 -H 2-metilfenilo 111 -H -CH2- 2-metilfenilo
12 -H 3-metilfenilo 112 -H -CH2- 3-metilfenilo
13 -H 4-metilfenilo 113 -H -CH2- 4-metilfenilo
14 -H 2,4-dimetilfenilo 114 -H -CH2- 2,4-dimetilfenilo
15 -H 2,6-dimetilfenilo 115 -H -CH2- 2,6-dimetilfenilo
16 -H 2-metoxifenllo 116 -H -CH2- 2-metoxifenilo
17 -H 3-metoxifenilo 117 -H -CH2- 3-metoxifenilo
18 -H 4-metoxifenifo 118 -H -CH2- 4-metoxifenilo
19 -H 3-(CF3)-fenilo 119 -H -CH2- 3-(CF3)-fenilo
20 -H 4-(CF3)-fenilo 120 -H -CH2- 4-(CF3)-fenilo
21 -F 2-fluorofenilo 121 -F -CH2- 2-fluorofenilo
22 -F 3-fluorofenilo 122 -F -CH2- 3-fluorofenilo
23 -F 4-fluorofenilo 123 -F -CH2- 4-fluorofenilo
24 -F 2,6-difluorofenilo 124 -F -CH2- 2,6-difluorofenilo
25 -F 2-clorofenilo 125 -F -CH2- 2-clorofenilo
26 -F 3-clorofenil 126 -F -CH2- 3-clorofenil
27 -F 4-clorofenilo 127 -F -CH2- 4-clorofenilo
28 -F 3,4-diclorofenilo 128 -F -CH2- 3,4-diclorofenilo
29 -F 2,4-dlclorofenilo 129 -F -CH2- 2,4-diclorofenilo
30 -F 2,6-dic/orofenilo 130 -F -CH2- 2,6-diclorofenilo
31 -F 2-metilfenilo 131 -F -CH2- 2-metilfenilo
32 -F 3-metilfenilo 132 -F -CH2- 3-metilfenilo
33 -F 4-metilfenilo 133 -F -CH2- 4-metilfenilo
34 2,4-dimetilfenilo 134 -F -CH2- 2,4-dimetilfenilo -F 2,6-dimetilfenilo 135 -F -CH2- 2,6-dimetilfenilo
-F 2-metoxifenilo 136 -F -CH2- 2-metoxifenilo
-F 3-metoxifenilo 137 -F -CH 3-metoxifenilo
-F 4-metoxifenilo 138 -F -CH2- 4-metoxifenilo
-F 3-(CF3)-fenilo 139 -F -CH2- 3-(CF3)-fenilo
-F 4-(CF3)-fenilo 140 -F -CH2- 4-(CF3)-fenilo
-CH3 2-fluorofenilo 141 -CH3 -CH2- 2-fluorofenilo
-CH3 3-fluorofenilo 142 -CH3 -CH2- 3-fiuorofenilo
-CH3 4-fluorofenilo 143 -CH3 -CH2- 4-fluorofenilo
-CH3 2,6-difluorofenilo 144 -CH3 -CH2- 2,6-difluorofenilo
-CH3 2-clorofenilo 145 -CH3 -CH2- 2-clorofenilo
-CH3 3-clorofenilo 146 -CH3 -CH2- 3-clorofenil
-CH3 4-clorofenilo 147 -CH3 -CH2- 4-clorofenilo
-CH3 3,4-diclorofenilo 148 -CH3 -CH2- 3,4-diclorofenilo
-CH3 2,4-diclorofenilo 149 -CH3 -CH2- 2,4-diclorofenilo
-CH3 2,6-diclorofenilo 150 -CH3 -CH2- 2,6-diclorofenilo
-CH3 2-metilfenilo 151 -CH3 -CH2- 2-metilfenilo
-CH3 3-metilfenilo 152 -CH3 -CH2- 3-metilfenilo
-CH3 4-metilfenilo 153 -CH3 -CH2- 4-metilfenilo
-CH3 2,4-dimetilfenilo 154 -CH3 -CH2- 2,4-dimetilfenilo
-CH3 2,6-dimetilfenilo 155 -CH3 -CH2- 2,6-dimetilfenilo
-CH3 2-metoxifenilo 156 -CH3 -CH2- 2-metoxifenilo
-CH3 3-metoxifenilo 157 -CH3 -CH2- 3-metoxifenilo
-CH3 4-metoxifenilo 158 -CH3 -CH2- 4-metoxifenilo
-CH3 3-(CF3)-fenilo 159 -CH3 -CH2- 3-(CF3)-fenilo
-CH3 4-(CF3)-fenilo 160 -CH3 -CH2- 4-(CF3)-fenilo
-OCH3 2-fluorofenilo 161 -OCH3 -CH2- 2-fluorofenilo
-OCH3 3-fluorofenilo 162 -OCH3 -CH2- 3-fluorofenilo
-OCH3 4-fluorofenilo 163 -OCH3 -CH2- 4-fluorofenilo
-OCH3 2,6-difluorofenilo 164 -OCH3 -CH2- 2,6-difluorofenilo
-OCH3 2-clorofenilo 165 -OCH3 -CH2- 2-clorofenilo
-OCH3 3-clorofenilo 166 -OCH3 -CH2- 3-clorofenil
-OCH3 4-clorofeni!o 167 -OCH3 -CH2- 4-clorofenilo
-OCH3 3,4-diclorofenilo 168 -OCH3 -CH2- 3,4-diclorofenilo
-OCH3 2,4-diclorofenilo 169 -OCH3 -CH2- 2,4-diclorofenilo
-OCH3 2,6-diclorofenilo 170 -OCH3 -CH2- 2,6-diclorofenilo
-OCH3 2-metilfenilo 171 -OCH3 -CH2- 2-metilfenilo
-OCH3 3-metilfenilo 1 2 -OCH3 -CH2- 3-metilfenilo 73 -OCH3 4-metilfenilo 173 -OCH3 -CH2- 4-metilfenilo
74 -OCH3 2,4-dimetilfenilo 174 -OCH3 -CH2- 2,4-dimetilfenilo
75 -OCH3 2,6-dimetilfenilo ¦ 175 -OCH3 ~CH2- 2,6-dimetilfenilo
76 -OCH3 2-metoxifenilo 176 -OCH3 -CH2- 2-metoxifenilo
77 -OCH3 3-metoxifenilo 177 -OCH3 -CH2- 3-metoxifenilo
78 -OCH3 4-metoxifenilo 178 -OCH3 -CH2- 4-metoxifenilo
79 -OCH3 3-(CF3)-fenilo 179 -OCH3 -CH2- 3-(CF3)-fenilo
80 -OCH3 4-(CF3)-fenHo 180 -OCH3 -CH2- 4-(CF3)-fenilo
81 -SCH3 2-fluorofenilo 181 -SCH3 -CH2- 2-fluorofenilo
82 -SCH3 3-fluorofenilo 182 -SCH3 -CH2- 3-fluorofenilo
83 -SCH3 4-fluorofenilo 183 -SCH3 -CH2- 4-fluorofenilo
84 -SCH3 2,6-difIuorofenilo 184 -SCH3 -CH 2,6-difluorofenilo
85 -SCH3 2-clorofenilo 185 -SCH3 -CH2- 2-clorofenilo
86 -SCH3 3-clorofenilo 186 -SCH3 -CH2- 3-clorofenil
87 -SCH3 4-clorofenilo 187 -SCH3 -CH2- 4-clorofenilo
88 -SCH3 3,4-diclorofenilo 188 -SCH3 -CH2- 3,4-diclorofenilo
89 -SCH3 2,4-diclorofenilo 189 -SCH3 -CH2- 2,4-diclorofenilo
90 -SCH3 2,6-diclorofenilo 190 -SCH3 -CH2- 2,6-diclorofenilo
91 -SCH3 2-metilfenilo 191 -SCH3 -CH2- 2-metilfenilo
92 -SCH3 3-metilfenilo 192 -SCH3 -CH2- 3-metilfenilo
93 -SCH3 4-metilfenilo 193 -SCH3 -CH2- 4-metilfenilo
94 -SCH3 2,4-dimetilfenilo 194 -SCH3 -CH2- 2,4-dimetilfenilo
95 -SCH3 2,6-dimetilfenilo 195 -SCH3 -CH2- 2,6-dimetilfenilo
96 -SCH3 2-metoxifenilo 196 -SCH3 -CH2- 2-metoxifenilo
97 -SCH3 3-metoxifenilo 197 -SCH3 -CH2- 3-metoxifenilo
98 -SCH3 4-metoxifenilo 198 -SCH3 -CH2- 4-meloxifenilo
99 -SCH3 3-(CF3)-fenilo 199 -SCH3 -CH2- 3-(CF3)-fenilo
100 -SCH3 4-(CF3)-fenilo | 200 -SCH3 -CH2- 4-(CF3)-fenilo 3
Los siguientes son otros ejemplos no limitantes de compuestos que abarcan la primera iteración del primer aspecto de la Categoría I de conformidad con la presente invención. 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-o-tolil-urea: ? N R (300 Hz, CDCI3) d 7.96 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.18 (m, 8H), 5.66 (br s, 1 H), 4.00 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H); MS (ESI) m/z 424 ( +1). 1-(4-fIuorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,6-diclorofenil)-urea: ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.95 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.13 (m, 7H), 5.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.02 (m, 1 H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 478 (M+1 ). 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetilpropilamino]-pirimidin-4-il}-3-o-tolil-urea: ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.05 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.00 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.68 (m, 1 H), 5.30 (br s, 1H), 4.01 (m, 1 H), 3.85 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H); MS (ESI) m/z 436 (M+1). 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 13.04 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.37 - 7.16 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.56 (m, 2H), 4.05 (m, 1 H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), .23 (s, 3H); MS (ESI) m/z 456 (M+1 ). 1-fenil-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetilpropilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea: H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.19 (m, 1H), 7.98 (d, J = 6.0 Hz, H), 7.59 - 7.49 (m, 4H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 7.22 - 7.03 (m, 1 H), 5.42 - 5.39 (m, 1 H), 4.30 - 3.98 (m, 1 H), 1.31 - 1.22 (m, 9H); MS (ESI) m/z 426 (M+1 ). 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pir¡m¡din-4-¡l}-3-(2-clorofenií)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 13.05 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29 - 7.17 (m, 5H), 7.01 (dd, J = 7.9, 7.5 Hz, 1 H), 5.53 (d, J = 8.4 Hz, H), 5.47 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.15 - 4.01 (m, 1 H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (d, J =
6.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H); 13C (75 MHz, CDCI3) d 161.5, 160.7, 160.0, 158.2, 152.6, 136.0, 134.6, 131.3, 129.1 , 127.8, 124.0, 121.8, 117.1 , 116.8, 99.2, 73.3, 55.5, 28.0, 25.1 , 16.4; MS (ESI) m/z 444 (M+1 ). 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetilpropilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2-metoxibencil)-urea: ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.86 (d, J =
5.9 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 - 6.88 (m, 5H), 5.63 (br s, 1 H), 5.10 (br s, 1 H), 4.59 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 4H), 1.29 - 1.19 (m, 9H); MS (ESI) m/z 466 (M+1 ). 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi- ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorobencil)-urea: ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.87 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.54 (m, 1H), 7.42 (m, 1 H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 5.9 Hz, H), 5.18 (br d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (br d, 3H); MS (ESI) m/z 470 (M+ ). 1-(4-metoxifenil)- 1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetilpropilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-fluorobencil)-urea: ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.57 (d, J = 5.9 Hz, H), 5.34 (br s, H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.44 (s, 5H), 1.29 - 1.23 (m, 9H); MS (ESI) m/z 454 (M+1 ). 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetilpropilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorobencil)-urea: ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.54 - 7.50 (m, 1 H), 7.45 - 7.41 (m, 1 H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 4H), 5.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91 (br s, 1 H), 1.27 - 1.20 (m, 9H); MS (ESI) m/z 458 (M+1 ). Otros ejemplos no limitantes de la primera iteración del primer aspecto de la Categoría I en donde el índice x es igual a 0 incluyen: 1-fenil-1-{2-[(1S)-2-hidroxi -1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin- 4-il}-3-o-tolil-urea; 1-fenil-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-p¡rimidin- 4-il}-3-m-tolil-urea; 1-fenil-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin- 4-il}-3-p-tolil-urea; 1-fenil-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin- 4-il}-3-(2-fluorofenil)-urea; 1-fenil-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin- 4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1-fenil-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil--propilamino]-p¡rimidin- 4-il}-3-(4-fenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-prop¡lamino]-pirimidin- 4-il}-3-(2,3-difluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin- 4-il}-3-(2,4-difluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin- 4-il}-3-(2,5--difluorofenil)-urea;
1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin- 4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(2,3,4-trifluorofeni!)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-trifluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-h¡droxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-trifluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,5-trifluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-d¡metil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-trifluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilam¡no]-pirimidin-4-¡l}-3-(3-clorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi- ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-clorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimet¡l-propilamino]-pirim¡din-4-il}-3-(2,3-diclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4-diclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi- ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-diclorofenil)-urea;
1 -fenil-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin- 4-il}-3-(2,6-diclorofen¡l)-urea; 1-fenil-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirim¡din- 4-¡l}-3-(2,3,4-tr¡clorofenil)-urea; 1-fen¡l-1-{2-[(1 S)-2-h¡droxi-1 ,2-d¡met¡l-prop¡lamino]-pir¡mid¡n- 4-¡l}-3-(2,3,5-triclorofen¡l)-urea; 1-fenil-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propiIamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(2,3,6-triclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-prop¡lamino]-p¡r¡midin-4-¡l}-3-(2,4,5-triclorofen¡l)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-d¡met¡l-prop¡lam¡no]-p¡r¡midin-4-¡l}-3-(2,4,6-tr¡clorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)--2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-propilamino]-p¡rim¡din-4-il}-3-o-tolil-urea; 1 -(4-fluorofen¡l)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-d¡metil-prop¡lamino]-pirimidin-4-il}-3-m-tolil-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-propilam¡no]-pirim¡d¡n-4-¡l}-3-p-tolil-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-h¡drox¡-1 ,2-d¡m6t¡l-propilam¡no]-p¡r¡m¡din-4-il}-3-(2-fluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-h¡drox¡-1 ,2-d¡metil-prop¡lam¡no]-p¡rim¡din-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea;
1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- p¡rimidin-4-il}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-prop¡lamino]- pirim¡din-4-¡l}-3-(2,3-difluorofen¡l)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propiiam¡no]-p¡rimidin-4-¡l}-3-(2!4-d¡fluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-h¡drox¡-1 ,2-dim6t¡l-prop¡lamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-difluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propiiamino]-pir¡midin-4-il}-3-(2,3,4-trifluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidrox¡-1 ,2-d¡metil-propilamino]-pir¡m¡d¡n-4-il}-3-(2,3,5-trifluorofen¡l)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2I3,6-trifluorofenil)-urea¡ 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propiiamino]-pirim¡d¡n-4-il}-3-(2,4,5-trifluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pinmidin-4-il}-3-(2,4,6-trifluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-clorofenil)-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(4-clorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2)3-diclorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4-diclorofenil)-urea; 1 -(4-fIuorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,5-diclorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-triclorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-triclorofenii)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-triclorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,5-triclorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-m-tolil-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-p-tolil-urea;
1-(4-metoxiTen¡l)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-prop¡lamino]- pir¡midin-4-il}-3-(2-fluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pir¡mid¡n-4-il}-3-(3-fluorofen¡l)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-prop¡lam¡no]- pir¡midin-4-il}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-prop¡lamino]- pirim¡din-4-il}-3-(2,3-difluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(2,4-difluorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-h¡droxi-1 ,2-d¡metil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-difluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-d¡metiI-prop¡Iamino]-p¡rimidin-4-il}-3-(2,3,4-tr¡fluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(2,3,5-trifluorofen¡l)-urea; 1 -(4-metoxifen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-h¡drox¡- ,2-dimetil-propilamino]-p¡rimidin-4-il}-3-(2,3,6-tr¡fluorofenil)-urea; 1-(4-metox¡fenil)-1-{2-[(1S)-2-h¡droxi-1 ,2-dimetil-propilam¡no]-pirim¡din-4-il}-3-(2,4,5-tr¡fluorofenil)-urea;
1-(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- p¡rimidin-4-il}-3-(2,4,6-tr¡fluorofen¡l)-urea; 1-(4-metoxifen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dim6til-prop¡lamino]- pirim¡din-4-¡l}-3-(3-clorofen¡l)-urea; 1-(4-metox¡fen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-h¡drox¡-1 ,2-dim6til-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(4-clorofenil)-urea; 1 -(4-m6toxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-h¡drox¡-1 ,2-d¡metil-propilam¡no]- pir¡midin-4-il}-3-(2,3-diclorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-h¡droxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4-diclorofenil)-urea; 1-(4-metox¡fen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-prop¡lamino]-p¡rim¡d¡n-4-¡l}-3-(2,5-diclorofen¡l)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dirnetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-diclorofen¡l)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilam¡no]-p¡r¡midin-4-¡l}-3-(2,3,4-tr¡clorofen¡I)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-prop¡lamino]-pir¡midin-4-il}-3-(2,3,5-triclorofenil)-urea; 1-(4-metoxifen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-h¡droxi-1 ,2-d¡metil-propilamino]-p¡r¡mid¡n-4-il}-3-(2,3,6-triclorofen¡l)-urea; 1-(4-metox¡fenil)-1-{2-[(1 S)-2-h¡drox¡-1 ,2-d¡met¡l-propilam¡no]-p¡r¡midin-4-il}-3-(2,4,5-triclorofen¡l)-urea; y 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-d¡metil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-tnclorofenil)-urea. Otros ejemplos no limitantes de la primera iteración del primer aspecto de la Categoría I en donde el índice x es igual a 1 incluyen: 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimid¡n-4-il}-3-o-metilbencil-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-m-metilbencil-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-p-metilbenc¡l-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- p¡rimidin-4-il}-3-(2-fluorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(3-fluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(4-fluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,3-difluorobenc¡l)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4-difluorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,5-difluorobencil)-urea;
1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propiIamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-trifluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-trifluorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-tnfluorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,5-trifluorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-trifluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirim'idin-4-il}-3~(3-clorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-clorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3-diclorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4-diclorobenci!)-urea; 1-(4-fluorobencil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-difluorofenil)-urea;
1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- p¡rimidin-4-il}-3-(2,6-d¡clorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- p¡rim¡din-4-il}-3-(2,3,4-tr¡clorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-h¡droxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimid¡n-4-il}-3-(2,3,5-tr¡clorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-h¡drox¡-1 ,2-dimetil-propilam¡no]- p¡rimidin-4-il}-3-(2,3,6-triclorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-iI}-3-(2,4,5-triclorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetíl-propilamino]-pir¡midin-4-¡l}-3-(2,4,6-tr¡clorobenc¡l)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-p¡rim¡din-4-¡l}-3-(3-clorobencil)-urea; 1-(4-metox¡fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetíl-propilamino]-pir¡mid¡n-4-il}-3-(4-clorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(2,3-diclorobenc¡l)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pir¡mid¡n-4-il}-3-(2,4-diclorobencil)-urea; 1-(4-metox¡bencil)-1-{2-[(1 S)-2-h¡drox¡-1 ,2-d¡metil-propilamino]-pir¡midin-4-il}-3-(2,5-d¡fluorofen¡l)-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidrox¡-1 ,2-d¡metil-propilamino]- p¡rimidin-4-il}-3-(2,6-diclorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propiiamino]- pir¡midin-4-¡l}-3-(2,3,4-triclorobenc¡l)-urea; 1-(4-metoxifen¡l)-1-{2-[(1S)-2-h¡droxi-1 ,2-dimet¡l-propilamino]- pirimidin^-ilJ-S^^^-triclorobencil^urea; 1 -(4-metoxifen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimid¡n-4-il}-3-(2,3,6-triclorobencil)-urea; 1-(4-metox¡fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirim¡din-4-il}-3-(2,4,5-triclorobencil)-urea; y 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-h¡drox¡-1 ,2-dimetil-propilamino]- p¡rimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorobencil)-urea. La segunda iteración del primer aspecto de la Categoría I incluye compuestos que tienen la fórmula: CH3
en donde los ejemplos no limitantes dL, R3 y R4 se definen a continuación en el Cuadro II. En el Cuadro II, x de los compuestos 201-300 es igual a 0; x de los compuestos 301-400 es igual a 1 y la unidad L se define en ella.
CUADRO II
Núm. R" R3 Núm. R4 L R3
201 -H 2-fluorofenilo 301 -H -CH2- 2-fluorofenilo
202 -H 3-fluorofenilo 302 -H -CHr 3-fluorofenilo
203 -H 4-fluorofenilo 303 -H -CH2- 4-fluorofenilo
204 -H 2,6-difluorofenilo 304 -H -CH2- 2,6-difluorofenilo
205 -H 2-clorofenilo 305 -H -CH2- 2-clorofenilo
206 -H 3-clorofenil 306 -H -CH2- 3-clorofenil
207 -H 4-clorofenilo 307 -H -CH2- 4-clorofenilo
208 -H 3,4-diclorofenilo 308 -H -CH2- 3,4-diclorofenilo
209 -H 2,4-diclorofenilo 309 -H -CH2- 2,4-diclorofenilo
210 -H 2,6-diclorofenilo 310 -H -CH2- 2,6-diclorofenilo
211 -H 2-met¡lfenilo 311 -H -CH2- 2-metilfenilo
212 -H 3-met¡lfen¡lo 312 -H -CH2- 3-metilfenilo
213 -H 4-met¡lfen¡lo 313 -H -CH2- 4-metilfenilo
214 -H 2,4-dimetilfenilo 314 -H -CH2- 2,4-dimetilfenilo
215 -H 2,6-dimetilfenilo 315 -H -CH2- 2,6-dimetilfenilo
216 -H 2-metoxifenilo 316 -H -CH2- 2-metoxifenilo
217 -H 3-metoxifenilo 317 -H -CH2- 3-metoxifenilo
218 -H 4-metoxifen¡lo 318 -H -CH2- 4-metoxifenilo
219 -H 3-(CF3)-fenilo 319 -H -CH2- 3-(CF3)-fenilo
220 -H 4-(CF3)-fenilo 320 -H -CH2- 4-(CF3)-fenilo
221 -F 2-fluorofenilo 321 -F -CH2- 2-fluorofenilo
222 -F 3-fluorofenilo 322 -F -CH2- 3-fluorofenilo
223 -F 4-fluorofen¡lo 323 -F -CH2- 4-fluorofenilo
224 -F 2,6-difluorofenilo 324 -F -CH2- 2,6-difluorofenilo
225 -F 2-clorofenilo 325 -F -CH2- 2-clorofenilo
226 -F 3-clorofenil 326 -F -CH2- 3-clorofenil
227 -F 4-clorofenilo 327 -F -CH2- 4-clorofenilo 228 -F 3,4-diclorofenilo 328 -F -CH2- 3,4-diclorofenilo
229 -F 2,4-diclorofenilo 329 -F -CH2- 2,4-diclorofenilo
230 -F 2,6-diclorofenilo 330 -F -CH2- 2,6-diclorofenilo
231 -F 2-meti'lfenilo 331 -F -CH2- 2-metilfenilo
232 -F 3-metilfenilo 332 -F -CH2- 3-metilfenilo
233 -F 4-metilfenilo 333 -F -CH2- 4-metilfenilo
234 -F 2,4-dimetilfenilo 334 -F -CH 2,4-dimetilfenilo
235 -F 2,6-dimetilfenilo 335 -F -CH2- 2,6-dimetilfenilo
236 -F 2-metoxifenilo 336 -F -CH2- 2-metoxifenilo
237 -F 3-metoxifenilo 337 -F -CH2- 3-Mietoxifenilo
238 -F 4-metoxifenilo 338 -F -CH2- 4-metoxifenilo
239 -F 3-(CF3)-fenilo 339 -F -CH2- 3-(CF3)-fenilo
240 -F 4-(CF3)-fenilo 340 -F -CH2- 4-(CF3)-fenilo
241 -CH3 2-fIuorofenilo 3 1 -CH3 -CH2- 2-fluorofenilo
242 -CH3 3-fluorofenilo 342 -CH3 -CH2- 3-fluorofenilo
243 -CH3 4-fluorofenilo 343 -CH3 -CH2- 4-fIuorofenilo
244 -CH3 2,6-difluorofenilo 344 -CH3 -CH2- 2,6-difluorofenilo
245 -CH3 2-clorofenilo 345 -CH3 -CH2- 2-clorofenilo
246 -CH 3-clorofenilo 346 -CH3 -CH2- 3-clorofenil
247 -CH3 4-clorofenilo 347 -CH3 -CH2- 4-clorofenilo
248 -CH3 3,4-diclorofenilo 348 -CH3 -CH2- 3,4-diclorofenilo
249 -CH3 2,4-diclorofenilo 349 -CH3 -CH2- 2,4-diclorofenilo
250 -CH3 2,6-diclorofenilo 350 -CH3 -CH2- 2,6-diclorofenilo
251 -CH3 2-metilfenilo 351 -CH3 -CH2- 2-metilfenilo
252 -CH3 3-metilfenilo 352 -CH3 -CH 3-metilfenilo
253 -CH3 4-metilfenilo 353 -CH3 -CH2- 4-metilfenilo
254 -CH3 2,4-dimetilfenilo 354 -CH3 -CH2- 2,4-dimetilfenilo
255 -CH3 2,6-dimetilfenilo 355 -CH3 -CH2- 2,6-dimetilfenilo
256 -CH3 2-metoxifenilo 356 -CH3 -CH2- 2-metoxifenilo
257 -CH3 3-metoxifenilo 357 -CH3 -CH2- 3-metoxifenilo
258 -CH3 4-metoxifeniIo 358 -CH3 -CH2- 4-metoxifenilo
259 -CH3 3-(CF3)-fenilo 359 -CH3 -CH2- 3-(CF3)-feniIo
260 -CH3 4-(CF3)-fenilo 360 -CH3 -CH 4-(CF3)-fenilo
261 -OCH3 2-fIuorofenilo 361 -OCH3 -CH2- 2-fiuorofenilo
262 -OCH3 3-fluorofenilo 362 -OCH3 -CH2- 3-fluorofenilo
263 -OCH3 4-fluorofenilo 363 -OCH3 -CH2- 4-fluorofenilo
264 -OCH3 2,6-difluorofenilo 364 -OCH3 -CH2- 2,6-difluorofenilo
265 -OCH3 2-clorofenilo | 365 -OCH3 -CH2- 2-clorofenilo 266 -OCH3 ¦ 3-clorofenilo 366 -OCH3 -CH2- 3-clorofenil
267 -OCH3 4-clorofenilo 367 -OCH, -CH2- 4-clorofenilo
268 -OCH3 3,4-diclorofenilo 368 -OCH3 -CH2- 3,4-diclorofenilo
269 -OCH3 2,4-diclorofenilo 369 -OCH3 -CH2- 2,4-diclorofenilo
270 -OCH3 2,6-diclorofenilo 370 -OCH3 -CH2- 2,6-diclorofeni!o
271 -OCH3 2-metilfenilo 371 -OCH, -CH2- 2-metilfenilo
272 -OCH3 3-metilfenilo 372 -OCH3 -CH2- 3-metilfenilo
273 -OCH3 4-tnetilfenilo 373 -OCH3 -CH2- 4-metilfenilo
274 -OCH3 2,4-dimetilfenilo 374 -OCH3 -CH2- 2,4-dimeti!fenilo
275 -OCH3 2,6-dimetilfenilo 375 -OCH3 -CH2- 2,6-dimetilfenilo
276 -OCH3 2-metoxifenilo 376 -OCH3 -CH2- 2-metoxifenilo
277 -OCH3 3-metoxifenilo 377 -OCH3 -CH2- 3-metoxifen¡lo
278 -OCH3 4-metoxifenilo 378 -OCH3 -CH2- 4-metoxifenilo
279 -OCH3 3-(CF3)-fenilo 379 -OCH3 -CH2- 3-(CF3)-fenilo
280 -OCH3 4-(CF3)-fenilo 380 -OCH3 -CH2- 4-(CF3)-fenilo
281 -SCH3 2-fiuorofenilo 381 -SCH3 -CH2- 2-fluorofenilo
282 -SCH3 3-fluorofenilo 382 -SCH3 -CH2- 3-fluorofenilo
283 -SCH3 4-fluorofenilo 383 -SCH3 -CH2- 4-fluorofenilo
284 -SCH3 2,6-difluorofenilo 384 -SCH3 -CH 2,6-difluorofenilo
285 -SCH3 2-clorofenilo 385 -SCH3 -CH2- 2-clorofenilo
286 -SCH3 3-clorofenilo 386 -SCH3 -CH2- 3-clorofenil
287 -SCH3 4-clorofenilo 387 -SCH3 -CH2- 4-clorofenilo
288 -SCH3 3,4-diclorofenilo 388 -SCH3 -CH2- 3,4-diclorofenilo
289 -SCH3 2,4-diclorofenHo 389 -SCH3 -CH2- 2,4-diclorofenilo
290 -SCH3 2,6-diclorofenilo 390 -SCH3 -CH2- 2,6-diclorofenilo
291 -SCH3 2-metilfenilo 391 -SCH3 -CH2- 2-metilfenilo
292 -SCH3 3-metilfenilo 392 -SCH3 -CH2- 3-metilfenilo
293 -SCH3 4-metilfenilo 393 -SCH3 -CH2- 4-metilfenilo
294 -SCH3 2,4-dimetilfenilo 394 -SCH3 -CH2- 2,4-dimetilfenilo
295 -SCH3 2,6-dimetilfenilo 395 -SCH3 -CH2- 2,6-dimetilfenilo
296 -SCH3 2-metoxifenilo 396 -SCH3 -CH2- 2-metoxifenilo
297 -SCH3 3-metoxifenilo 397 -SCH3 -CH2- 3-metoxifenilo
298 -SCH3 4-metoxifenilo 398 -SCH3 -CH2- 4-metoxifenilo
299 -SCH3 3-(CF3)-feni'lo 399 -SCH3 -CH2- 3-(CF3)-fenilo
300 -SCH3 4-(CF3)-fenilo 400 -SCH3 -CH2- 4-(CF3)-fenilo 5
Los siguientes son otros ejemplos no limitantes de compuestos que abarcan la segunda iteración del primer aspecto de la Categoría I de conformidad con la presente invención. 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metiletilamino]-pirimidin-4- il}-3-(2-clorobencil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.56 (br s, 1 H), 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.49 (d, J = 6.2 Hz, H), 5.38 (br s, 1 H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09 - 3.90 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 456 (M+1 ). 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metiletilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-metilbencil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.27 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.36 (m, 1 H), 7.26 - 7.23 (m, 3H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.25 (br s, 1 H), 4.57 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.72 - 3.18 (m, 1 H), 3.32 (s, 3H), 3.20 - 2.98 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.98 (m, 3H); MS (ESI) m/z 436 (M+1 ). 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metiletilaminoj-pirimidin-4-il}-3-(2,4-diclorobencil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.56 (br s, H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.53 - 5.35 (m, 1 H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.19 - 3.90 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.42 - 3.30 (m, 1 H), 3.40 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 490 (M+1 ).
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metiletilamino]-pirimidin-4- il}-3-(3,4-diclorobencil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.15 (br d, J = 7.3 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.67 (dd, J = 6.6, 14.6 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 4.4, 14.6, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 490 (M+1 ). 1-(4-etoxifenil)-1-{2-[( S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}- 3- (2-clorobencil)-urea: 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d 10.59 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.57 - 7.54 (m, 1 H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.34 (br s, 1 H), 4.69 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (br s, 1 H), 3.39 (s, 5H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 470 (M+1 ). 1 -(4-fluorofeni!)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -met¡l-etilam¡no]-p¡r¡m¡din- 4- il}-3-(2-fluorofenil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.28 (m, H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.29 - 6.98 (m, 8H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.39 (br s, 1 H), 4.34 - 4.27 (m, 1 H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C (75 MHz, CDCI3) d 164.3, 161.8, 161.1 , 159.6, 159.0, 152.9, 137.6, 134.8, 131.7, 125.0, 123.6, 117.3, 117.0, 115.0, 114.8, 99.2, 76.1 , 59.4, 46.9, 18.1 ; MS (ESI) m/z 414 (M+1 ). 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.29 - 7.18 (m, 5H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.60 (br s, 1 H), 5.47 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C (75 MHz, CDCI3) d 164.3, 161.71 , 159.8, 158.9, 153.1 , 136.4, 135.0, 131.7, 129.4, 128.0, 124.2,
122.2, 117.3, 117.0, 99.3, 76.0, 59.4, 46.9, 18.1. 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metiletilamino]-pirimidin- 4-¡l}-3-(2-clorobencil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.60 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 3.5, 5.7 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.7, 5.7 Hz, 1 H), 7.31 - 7.15 (m, 6H), 5.42 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.41 - 5.27 (m, 1 H), 4.67 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.21 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.19 (br d, J = 4.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 444 (M+1 ). 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-trifluorometilfeni!)-urea: H NMR (300 MHz, CDCI3) d 12.62 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 4H), 5.49 (br s, 1 H), 5.46 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 3.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C (75 MHz, CDCI3) d
164.3, 162.0, 161.0, 160.1 , 159.2, 153.0, 141.7, 135.0, 131.6, 126.4, 125.5, 120.2, 117.4, 117.1 , 99.4, 76.1 , 59.4, 47.3, 18.3; MS (ESI) m/z 464 (M+1 ). 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metii-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-o-tolil-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 12.03 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 7H), 7.05 (dd, J = 7.1 , 7.3 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C (75 MHz, CDCI3) d 163.9, 161.8, 160.6, 159.6, 158.4, 153.0, 136.8, 135.1 , 131.5, 130.2, 126.6, 124.2,
1 6.9, 116.6, 99.4, 75.6, 59.1 , 46.7, 18.9, 17.8; MS (ESI) m/z 410 (M+1). 1 -(4-dimetilaminofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilam¡no]- pirimidin-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 13.08 (s, H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, H), 7.26 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.56 (br d, J = 7.9 Hz, H), 4.29 (m, 1 H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 455 (M+1 ). 1 -(4-metilsulfanilfenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metiletilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorobencil)-urea: H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.91 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.20 (br s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.53 - 7.49 (m, H), 7.46 - 7.44 (m, H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 6.0, 14.6, Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 4.8, 14.6 Hz, 1 H), 3.89 - 3.79 (m, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 1 H), 3.27 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 3.8, 9.5 Hz, 1 H), 2.55 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 472 (M+1 ). 1 -(4-metilsulfanilfenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metiletilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-metilbencil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.20 (br s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.24 - 7.35 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.33 (br s, 1 H), 4.60 (dd, J = 5.1 , 14.6 Hz, 1 H), 4.54 (dd, J = 4.8, 14.3 Hz, 1 H), 3.31 (s, 3H), 3.09 (br d, J = 25.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 0.98 (br s, 3H); MS (ESI) m/z 452 (M+1 ).
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metiletilamino]-pirim¡d¡n-4-il}-3-(2-metilbencil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.26 (br s, 1 H), 7.88 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.28 - 7.17 (m, 7H), 5.42 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.33 (br s, 1 H), 4.61 (dd, J = 4.9, 14.5 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 4.8, 14.5 Hz, 1 H), 3.33 (s, 3H), 3.16 (br d, J = 26.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 0.99 (br s, 3H); S (ESI) m/z 424 (M+1 ). 1 -fenil-1 -{2-[(1 S )-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-metilfenil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.00 (m, 1 H), 7.99 (d, J =5.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.38 - 7.19 (m, 5H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.81 - 3.43 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 392 (M+1). Otros ejemplos no limitantes de la segunda iteración del primer aspecto de la Categoría I en donde el índice x es igual a 0 incluyen: 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}- 3-m-tol -urea; 1-fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]-p¡rimidin-4-il}-3- p-tolil-urea; 1 -fenil-1 -{2~[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3- (2-fluorofenil)-urea; 1-fenil-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-met¡l-etilamino]-p¡rimid¡n-4-¡l}-3- (3-fluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pir¡midin-4-¡l}-3- (4-fluorofenil)-urea;
1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3- (2,3-difluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-et¡lamino]-pir¡midin-4-il}-3- (2,4-difluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3- (2,5-difluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -rnetil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-trifluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-trifluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-trifluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]-pir¡midin-4-il}-3-(2,4,5-tr¡fluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidtn-4-il}-3-(2,4,6-trifluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilam¡no]-pirimidin-4-il}-3-(3-clorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -met¡l-etilamino]-pirim¡din-4-il}-3-(4-clorofenil)-urea;
1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-et¡lamino]-pirimid¡n-4-il}-3- (2,3-diclorofenil)-urea; 1-fenil-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-meíH-etnamino]-piYimidin-4-il}-3- (2,4-diclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3- (2,5-diclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3- (2,6-diclorofenil)-urea; 1-feni^-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-eti1amino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-triclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-meíoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-triclorofenil)-urea; 1-fenil-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-triclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(2,4,5-triclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[( 1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorofenil)- urea; 1-(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-eíilamino]-pirimidin-4-il}-3-m-tolil-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-meíil-etilaminoJ-pirimidin-4-il}-3-p-tolil-urea;
1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pir¡midin-4-il}-3-(3-fluorofen¡l)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]- pir¡midin-4-il}-3-(2,3-difluorofen¡l)-urea; 1 -(4-fluorofen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4-difluorofen¡l)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirim¡d¡n-4-il}-3-(2,5-d¡fluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metox¡-1-meti!-etilamino]-pirimid¡n-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-p¡rimidin-4-il}-3-(2,3,4-tr¡fluorofen¡l)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]-pirim¡din-4-il}-3-(2,3,5-tr¡fluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]-pirimid¡n-4-¡l}-3-(2,3,6-trifluorof6nil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etiIamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,5-trifluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofen¡l)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-et¡lamino]-p¡rimid¡n-4-il}-3-(2,4,6-trifluorofenil)-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-met¡l-et¡lamino]- pir¡midin-4-il}-3-(3-clorofen¡l)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirim¡din-4-il}-3-(4-clorofen¡l)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- p¡rimidin-4-il}-3-(2,3-diclorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]- pir¡mid¡n-4-¡l}-3-(2,4-d¡clorofenil)"Urea; 1 -(4-fluorofen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-diclorofenil)-urea; 1-(4-fluorofení!)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-et¡lamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-triclorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimid¡n-4-il}-3-(2,3,5-triclorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pir¡m¡din-4-¡l}-3-(2,3,6-tr¡clorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]-pir¡m¡din-4-il}-3-(2,4,5-tr¡clorofenil)-urea; 1-(4-f[uorofeni!)-1-{2-[( S)-2-metoxi-1-metil-et¡lamino]-pir¡m¡d¡n-4-¡l}-3-(2,4,6-triclorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimid¡n-4-il}-3-m-tol¡l-urea;
1-(4-metox¡fen¡l)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-met¡l-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-p-tolil-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metox¡-1-metil-6íilam¡no]- pir¡midin-4-il}-3-(2-fluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- p¡r¡midin-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- p¡rim¡din-4-¡l}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1-(4-metoxifen¡l)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]- pirimidin-4-¡l}-3-(2,3-difluorofen¡l)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(2,4-difluorofen¡l)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-difluorofen¡l)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-tr¡fluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirim¡d¡n-4-il}-3-(2,3,5-trifluorofen¡l)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimid¡n-4-¡l}-3-(2,3,6-trif!uorofenil)-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]- pirimidin-4--il}-3-(2,4,5-trifluorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-tnfluorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(3-clorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(4-clorofenil)-urea; 1 -(4-m6toxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3-diclorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4-diclorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-diclorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-diclorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-triclorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-triclorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-triclorofenil)-urea;
1 -(4-metoxifen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pir¡m¡din-4-il}-3-(2,4,5-triclorof6nil)-urea; y 1 -(4-metoxifenil)- 1 -{2-[( 1 S )-2-metoxi- 1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorofenil)-urea. Otros ejemplos no limitantes de la segunda iteración del primer pecto de la Categoría I en donde el índice x es igual a 1 incluyen: 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-m-metilbencil-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-p-metilbencil-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2-fluorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]- pir¡midin-4-il}-3-(3-fluorobencil)-urea; 1-(4-fiuorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(4-fluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,3-difluorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4-difluorobenc¡l)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]- pir¡midin-4-il}-3-(2,5-difluorobenc¡l)-urea;
1-(4-fluorofen¡l)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metii-etilam¡no]- pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-trifluorobencil)-urea: 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-tnfluorobenciI)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-trifluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etiiamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,5-trifluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-tnfluorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-clorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-clorobencil)-urea; 1 -(4-fluorof6nil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3-diclorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-i!}-3-(2,4-diclorobencil)-urea; 1 -(4-fluorobencil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-difluorofenil)-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-met¡l-et¡lamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,6-diclorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2:[(1 S)-2-metoxi-1 -meti!-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-triclorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-triclorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-tnclorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2I4,5-triclorobencii)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorobencii)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-clorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-clorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3-diclorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4-diclorobencil)-urea; 1 -(4-metoxibencil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-difluorofenil)-urea;
1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,6-diclorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-ii}-3-(2,3,4-triclorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-triclorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-triclorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,5-triclorObencil)-urea; y 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorobencil)-urea. La tercera iteración del primer aspecto de la Categoría I incluye compuestos que tienen la fórmula:
en donde los ejemplos no limitantes de R3 y R4 se definen a continuación en el Cuadro III. En el Cuadro III, x de los compuestos 401-500 es igual a 0; x de los compuestos 501-600 es igual a 1 y la unidad L se define en ella.
CUADRO Hl
Núm. R4 R3 Núm. R4 L R3
401 -H 2-fluorofenilo 501 -H -CH2- 2-fluorofenilo
402 -H 3-fluorofen¡lo 502 -H -CH2- 3-fluorofenilo
403 -H 4-fiuorofenilo 503 -H -CH2- 4-fluorofeniio
404 -H 2,6-difluorofenilo 504 -H -CH2- 2,6-difluorofenilo
405 -H 2-clorofeniIo 505 -H -CH2- 2-clorofenilo
406 -H 3-clorofenil 506 -H -CH2- 3-clorofenil
407 -H 4-clorofenilo 507 -H -CH2- 4-clorofenilo
408 -H 3,4-diclorofenilo 508 -H -CH2- 3,4-diclorofenilo
409 -H 2,4-diclorofenilo 509 -H -CH2- 2,4-diclorofenilo
410 -H 2,6-diclorofenilo 510 -H -CH2- 2,6-diclorofenilo
411 -H 2-metilfenilo 511 -H -CH2- 2-metilfenilo
412 -H 3-metilfenilo 512 -H -CH2- 3-metilfenilo
413 -H 4-metilfenilo 513 -H -CH2- 4-metilfenilo
414 -H 2,4-dimetilfenilo 514 -H -CH2- 2,4-dimetilfenilo
415 -H 2,6-dimetilfenilo 515 -H -CH2- 2,6-dimetilfenilo
416 -H 2-metoxifenilo 516 -H -CH2- 2-metoxifenilo
417 -H 3-metox¡fenilo 517 -H -CH2- 3-metoxifenilo
418 -H 4-metoxifenilo 518 -H -CH2- 4-metoxifenilo
419 -H 3-(CF3)-fenilo 519 -H -CH2- 3-(CF3)-fenilo
420 -H 4-(CF3)-fenilo 520 -H -CH2- 4-(CF3)-fenilo
421 -F 2-fluorofenilo 521 -F -CH2- 2-fluorofenilo
422 -F 3-fluorofenilo 522 -F -CH2- 3-fluorofenilo
423 -F 4-fluorofenilo 523 -F -CH2- 4-fluorofenilo
424 -F 2,6-difluorofenilo 524 -F -CH2- 2,6-difluorofenilo
425 -F 2-clorofenilo 525 -F -CH2- 2-clorofenilo
426 -F 3-clorofenil 526 -F -CH2- 3-clorofenil
427 -F 4-clorofenilo 527 -F -CH2- 4-clorofenilo
428 -F 3,4-diclorofenilo 528 -F -CH2- 3,4-diclorofenilo
429 -F 2,4-diclorofenilo 529 -F -CH2- 2,4-diclorofenilo
430 -F 2,6-diclorofenilo 530 -F -CH2- 2,6-diclorofenilo
431 -F 2-meiilfenilo 531 -F -CH2- 2-metilfenilo
432 -F 3-metilfenilo 532 -F -CH2- 3-metilfenilo
433 -F 4-metilfenilo 533 -F -CH2- 4-metilfenilo
434 -F 2,4-dimetilfenilo 534 -F -CH2- 2,4-dimetilfenilo
435 -F 2,6-dimetilfenilo 535 -F -CH2- 2,6-dimetilfenilo
436 -F 2-metoxifenilo 536 -F -CH2- 2-metoxifenilo
437 -F 3-metoxifenilo 537 -F -CH2- 3-metoxifeniIo
438 -F 4-metoxifenilo 538 -F -CH2- 4-metoxifenilo
439 -F 3-(CF3)-fenilo 539 -F -CH2- 3-(CF3)-fenilo
440 -F 4-(CF3)-fenilo 540 -F -CH2- 4-(CF3)-fenilo
441 -CH3 2-fluorofenilo 541 -CH3 -CH2- 2-fluorofenilo
442 -CH3 3-fluorofenilo 542 -CH3 -CH2- 3-fluorofenilo
443 -CH3 4-fluorofenilo 543 -CH3 -CH2- 4-fluorofenilo
444 -CH3 2,6-difluorofenilo 544 -CH3 -CH2- 2,6-difluorofenilo
445 -CH3 2-clorofenilo 545 -CH3 -CH2- 2-clorofenilo
446 -CH3 3-clorofenilo 546 -CH3 -CH2- 3-clorofenil
447 -CH3 4-clorofenilo 547 -CH3 -CH2- 4-clorofenilo
448 -CH3 3,4-diclorofenilo 548 -CH3 -CH2- 3,4-diclorofenilo
449 -CH3 2,4-diclorofenilo 549 -CH3 -CH2- 2,4-diclorofenilo
450 -CH3 2,6-diclorofenilo 550 -CH3 -CH2- 2,6-diclorofenilo
451 -CH3 2-metilfenilo 551 -CH3 -CH2- 2-metilfenilo
452 -CH3 3-metilfenilo 552 -CH3 -CH 3-metilfenilo
453 -CH3 4-metilfenilo 553 -CH3 -CH2- 4-metilfeniIo
454 -CH3 2,4-dimetilf6nHo 554 -CH3 -CH2- 2,4-dimetilfenilo
455 -CH3 2,6-dimetilfenilo 555 -CH3 -CH2- 2,6-dimeiilfeni/o
456 -CH3 2-metoxifenilo 556 -CH3 -CH2- 2-metoxifenilo
457 -CH3 3-metoxifenilo 557 -CH3 -CH2- 3-metoxifenilo
458 -CH3 4-metoxifenilo 558 -CH3 -CH2- 4-metoxrfenilo
459 -CH3 3-(CF3)-fenilo 559 -CH3 -CH2- 3-(CF3)-fenilo
460 -CH3 4-(CF3)-fenilo 560 -CH3 -CH2- 4-(CF3)-fenilo
461 -OCH3 2-fluorofenilo 561 -OCH3 -CH2- 2-fluorofenilo
462 -OCH3 3-fluorofenilo 562 -OCH3 -CH2- 3-fluorofenilo
463 -OCH3 4-fluorofenilo 563 -OCH3 -CH2- 4-fluorofenilo
464 -OCH3 2,6-difluorofenilo 564 -OCH3 -CH2- 2,6-difluorofenilo
465 I -OCH3 2-clorofenilo 565 -OCH3 -CH2- 2-clorofenilo 466 -OCH3 3-clorofenilo 566 -OCH3 -CH2- 3-clorofenil
467 -OCH3 4-clorofenilo 567 -OCH3 -CH2- 4-clorofenilo
468 -OCH3 3,4-diclorofenilo 568 -OCH3 -CH2- 3,4-diclorofenilo
469 -OCH3 2,4-diclorofeni!o 569 -OCH3 -CH2- 2,4-diclorofeni!o
470 -OCH3 2,6-dicloroferiilo 570 -OCH3 -CH2- 2,6-diclorofenilo
471 -OCH3 2-metilfenilo 571 -OCH3 -CH2- 2-metilfenilo
472 -OCH3 3-metilfenilo 572 -OCH3 -CH2- 3-metilfenilo
473 -OCH3 4-metilfenilo 573 -OCH3 -CH2- 4-metilfenilo
474 -OCH3 2,4-dimetilfenilo 574 -OCH3 -CH2- 2,4-dimetilfenilo
475 -OCH3 2,6-dimetilfenilo 575 -OCH3 -CH2- 2,6-dimetilfenilo
476 -OCH3 2-metoxifenilo 576 -OCH3 -CH2- 2-metoxifenilo
477 -OCH3 3-metoxifenilo 577 -OCH3 -CH2- 3-metoxifenilo
478 -OCH3 4-metoxifenilo 578 -OCH3 -CH2- 4-metoxifenilo
479 -OCH3 3-(CF3)-fenilo 579 -OCH3 -CH2- 3-(CF3)-fenilo
480 -OCH3 4-(CF3)-feni!o 580 -OCH3 -CH2- 4-(CF3)-feni!o
481 -SCH3 2-fluorofenilo 581 -SCH3 -CH2- 2-fluorofenilo
482 -SCH3 3-fluorofenilo 582 -SCH3 -CH2- 3-fluorofenilo
483 -SCH3 4-fluorofenilo 583 -SCH3 -CH2- 4-fluorofenilo
484 -SCH3 2,6-difluorofenilo 584 -SCH3 -CH2- 2,6-difluorofenilo
485 -SCH3 2-clorofenilo 585 -SCH3 -CH2- 2-clorofenilo
486 -SCH3 3-clorofenilo 586 -SCH3 -CH;.- 3-clorofenil
487 -SCH3 4-clorofenilo 587 -SCH3 -CH2- 4-clorofenilo
488 -SCH3 3,4-diclorofenilo 588 -SCH3 -CH2- 3,4-diclorofenilo
489 -SCH3 2,4-diclorofenilo 589 -SCH3 -CH2- 2,4-diclorofenilo
490 -SCH3 2,6-diclorofenilo 590 -SCH3 -CH2- 2,6-diclorofenilo
491 -SCH3 2-metilfenilo 591 -SCH3 -CH2- 2-metilfenilo
492 -SCH3 3-metilfenilo 592 -SCH3 -CH2- 3-metilfenilo
493 -SCH3 4-metilfenilo 593 -SCH3 -CH2- 4-metilfenilo
494 -SCH3 2,4-dimetilfenilo 594 -SCH3 -CH2- 2,4-dimetilfenilo
495 -SCH3 2,6-dimetilfenilo 595 -SCH3 -CH2- 2,6-dimetilfenilo
496 -SCH3 2-metoxifenilo 596 -SCH3 -CH2- 2-metoxifenilo
497 -SCH3 3-metoxifeniIo 597 -SCH3 -CH2- 3-metoxifenilo
498 -SCH3 4-metoxifenilo 598 -SCH3 -CH2- 4-metoxifenilo
499 -SCH3 3-(CF3)-fenilo 599 -SCH3 -CH2- 3-(CF3)-feniIo
500 -SCH3 4-(CF3)-fenilo 600 -SCH3 -CH2- 4-(CF3)-fenilo Los siguientes son otros ejemplos no limitantes de compuestos que abarcan la tercera iteración del primer aspecto de la Categoría I de conformidad con la presente invención. 1-(2-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2- clorofenil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 13.02 (s, 1 H), 8.39 (br s, 1 H), 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.53 - 7.25 (m, 11 H), 7.06 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1 H), 5.63 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 462 (M+1). 1-(3-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pir¡midin-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea: ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.36 (br s, 1 H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.56 - 7.04 (m, 12H), 5.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.53 (d, J = 5.7 Hz, H), 5.32 - 5.24 (m, H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 462 (M+1 ). 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirim¡d¡n-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.35 (br s, 1 H), 8.00 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1 H), 7.41 - 7.19 (m, 11 H), 7.06 (dt, J = 1 .5, 8.1 Hz, 1 H), 5.60 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.30 - 5.21 (m, 1 H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 462 (M+ ). 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fenilurea: ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 12.10 (br s, 1 H), 7.93 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.47 - 7.29 (m, 9H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.69 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.52 (m, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 3.02 (s, 6H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 453 (M+1 ).
1 -(4-d¡metilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pir¡mid¡n-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDC!3) d 13.05 (br s, 1 H), 8.43 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.24 (m, 7H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J - 8.8 Hz, 2H), 5.67 (d, J =
5.8 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 3.03 (s, 6H), 1.61 (d, J =
6.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 487 (M+1 ). 1-(4-dimetHamrnofenH)-1-{2-[(1S)-1-fe^ 3-o-tolil-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.97 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 7.30 - 7.19 (m, 8H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 3.02 (s, 6H), 1 .58 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 467 (M+1 ). Otros ejemplos no limitantes de la tercera iteración del primer aspecto de la Categoría I en donde el índice x es igual a 0 incluyen: 1 -(2-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3- fenilurea; 1-(3-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilam¡no]-pirimidin-4-il}-3- fenilurea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡din-4-¡l}-3- fenilurea; 1-(2-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3- (3-fluorofenil)-urea; 1-(2-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-1-fenil-et¡lamino]-pirimidin-4-il}-3- (4-fluorofenil)-urea;
1 -(2-f I u o rofen il )- 1 -{2-[( 1 S )- 1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3- (2,6-difluorofenil)-urea; 1 -(3-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3- (3-fluorofenil)-urea; 1-(3-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3- (4-fluorofenil)-urea; 1 -(3-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-ii}-3-(2-fluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pinmidin-4-il}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorofeniI)-urea; 1 -(2-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-clorofenil)-urea; 1 -(2-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino3-pirimidin-4-il}-3-(4-clorofenil)-urea; 1 -(2-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-diclorofenil)-urea;
1 -(3-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fen¡l-etilamino]-p¡rim¡din-4-¡l}-3- (3-clorofenil)-urea; 1 -(3-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilam¡no]-pirimidin-4-¡l}-3- (4-clorofen¡l)-urea; 1 -(3-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirim¡d¡n-4-¡l}-3- (2,6-diclorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-p¡rimidin-4-il}-3- (2-clorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fen¡l-etilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(3-clorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-et¡lamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(4-clorofen¡l)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pir¡midin-4-¡l}-3-(2,6-diclorofenil)-urea; 1 -(2-dimetilam¡nofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-et¡lamino]-pirimid¡n-4-il}-3-fenilurea; 1-(3-dimetilaminofen¡l)-1-{2-[(1 S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-fenilurea; 1 -(4-dimetilaminofen¡l)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirim¡din-4-¡l}-3-fen¡lurea; 1 -(2-dimetilaminofen¡l)-1-{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-p¡rimid¡n-4-il}-3-(3-fluorofen¡l)-urea;
1-(2-dimet¡lam¡nofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-eti1amino]-pirim¡d¡n- 4-il}-3-(4-fluorofenil)-urea¡ 1-(2-dimetilaminofenn)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etnamino]-pirirnidin- 4-¡l}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1 -(3-d¡metilam¡nofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fen¡l-etilamino]-p¡r¡midin- 4-¡l}-3-(3-f!uorofen¡l)-urea; 1 -(3-d¡metilaminofen¡l)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-et¡lamino]-pir¡midin- 4-¡l}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1 -(3-dimet¡laminofen¡l)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilam¡no]-pirim¡din-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1 -(4-dimetilaminofeni!)-1 -{2-[(1 S)-1 -fen¡l-etilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(2-fluorofenil)-urea; 1-(4-dimetilam¡nofenil)-1-{2-[(1S)-1-fen¡l-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1-(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-p¡rim¡din-4-il}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1 -(4-dimeíilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-eíilaminoj-pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1 -(2-d¡met¡laminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-et¡lamino]-pir¡mid¡n-4-il}-3-(3-clorofen¡l)-urea; 1 -(2-dimetilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-clorofenil)-urea;
1 -(2-dimetilaminofen¡l)-1 -{2-[(1 S)-1 -fen¡l-et¡lamino]-pirimidin- 4-il}-3-(2,6-diclorofenil)-urea; 1 -(3-dimetilaminofenil)-1-{2-[(1 S)-1 -fenil-et¡lamino]-pirimidin- 4-il}-3-(3-clorofenil)-urea; 1 -(3-dimet¡laminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fen¡l-etilamino]-pirim¡d¡n- 4-¡l}-3-(4-clorofen¡l)-urea; 1-(3-d¡met¡lam¡nofenil)-1-{2-[(1S)-1-fen??-et¡lamino]-p¡rim?d¡n- 4-il}-3-(2,6-diclorofenil)-urea; 1 -(4-dimetilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimid¡n- 4-il}-3-(2-clorofenil)-urea; 1-(4-dimetilaminofenil)-1-{2-[(1 S)-1-fen¡l-etilamino]-pir¡m¡d¡n-4-il}-3-(3-clorofenil)-urea; 1 -(4-dimetilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(4-clorofenil)-urea; 1 -(4-dimet¡laminofen¡l)-1 -{2-[(1 S)-1 -fen¡l-etilam¡no]-p¡rimidin-4-il}-3-(2,6-diclorofenil)-urea; 1-(2-dimeti¡aminofeni1)-1-{2-[(1S)-1-feni1-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-o-tolil-urea: 1-(2-dimet¡lam¡nofen¡l)-1-{2-[(1 S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-m-tolil-urea: 1 -(2-d¡metilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fen¡l-et¡lamino]-pirim¡din-4-il}-3-p-tol¡l-urea: 1 -(3-dimetilam¡nofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-et¡lam¡no]-pirimidin- 4-il}-3-o-tolil-urea: 1 -(3-dimeíilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilaminoj-pirimidin- 4-¡l}-3-m-tol¡l-urea: 1 -(3-dimetilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pir¡midin- 4-¡l}-3-p-tol¡l-urea: 1 -(4-d¡metilam¡nofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilaminoj-pirimidin- 4-¡l}-3-m-tol¡l-urea: y 1 -(4-d¡met¡lam¡nofenil)-1-{2-[(1 S)-1 -fenil-etilaminoj-pirimidin- 4-il}-3-p-tolil-urea. La cuarta iteración de la Categoría I se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
en donde los ejemplos no limitantes de L, R3 y R4 se definen a continuación en el Cuadro IV. En el Cuadro IV, x de los compuestos 601-700 es igual a 0; x de los compuestos 701 -800 es igual a 1 y la unidad L se define en ella.
CUADRO IV
Núm. R" R3 Núm. R4 L R3
601 -H 2-fluorofenilo 701 -H -CH2- 2-fluorofenilo
602 -H 3-fluorofenilo 702 -H -CH 3-fluorofenilo
603 -H 4-fluorofenilo 703 -H -CH2- 4-fluorofenilo
604 -H 2,6-difJuorofen¡lo 704 -H -CH2- 2,6-difluorofenilo
605 -H 2-clorofen¡lo 705 -H -CH2- 2-clorofenilo
606 -H 3-clorofen¡l 706 -H -CH2- 3-clorofen¡l
607 -H 4-clorofenilo 707 -H -CH2- 4-clorofenilo
608 -H 3,4-diclorofenilo 708 -H -CH2- 3,4-diclorofenilo
609 -H 2,4-diclorofenilo 709 -H -CH2- 2,4-diclorofenilo
610 -H . .. 2,6-diclorofenilo 710 -H -CH2- 2,6-diclorofenilo
611 -H 2-metilfenilo 711 -H -CH2- 2-metilfen¡lo
612 -H 3-metilfenilo 712 -H -CH2- 3-metilfenilo
613 -H 4-metilfenilo 713 -H -CH2- 4-metilfenilo
614 -H 2,4-dimetilfenilo 714 -H -CH2- 2,4-dimetilfenilo
615 -H 2,6-dimetilfenilo 715 -H -CH2- 2,6-dimetilfenilo
616 -H 2-metoxifenilo 716 -H -CH2- 2-metoxifen¡lo
617 -H 3-metoxifenilo 717 -H -CH2- 3-metoxifenilo
618 -H 4-metoxifenilo 718 -H -CH2- 4-metoxifenilo
619 -H 3-(CF3)-fenilo 719 -H -CH2- 3-(CF3)-fenilo
620 -H 4-(CF3)-fenilo 720 -H -CH2- 4-(CF3)-fenilo
621 -F 2-fluorofenilo 721 -F -CH2- 2-fluorofenilo
622 -F 3-fluorofenilo 722 -F -CH2- 3-fluorofenilo
623 -F 4-fluorofenilo 723 -F -CH2- 4-fluorofenilo
624 -F 2,6-difluorofenilo 724 -F -CH-.- 2,6-difluorofenilo
625 -F 2-clorofenilo 725 -F -CH2- 2-clorofenilo
626 -F 3-clorofenil 726 -F -CH2- 3-clorofenil
627 -F 4-clorofenilo 727 -F -CH2- 4-clorofenilo
628 -F 3,4-diclorofenilo 728 -F -CH2- 3,4-diclorofenilo
629 -F 2,4-diclorofenilo 729 -F -CH2- 2,4-diclorofenilo
630 -F 2,6-diclorofenilo 730 -F -CH2- 2,6-diclorofenilo
631 -F 2-metilfenilo 731 -F -CH2- 2-metilf8nilo
632 -F 3-metilfenilo 732 -F -CH2- 3-metilfenilo
633 -F 4-metilfenilo 733 -F -CH2- 4-metilfenilo
634 -F 2,4-dimeti!fenilo 734 -F -CH2- 2,4-dimetilfenilo
635 -F 2,6-dimetilfenilo 735 -F -CH2- 2,6-dimeti!fenilo
636 -F 2-metoxifenilo 736 -F -CH2- 2-metoxifenilo
637 -F 3-metoxifenilo 737 -F -CH2- 3-metoxifenilo
638 -F 4-metoxifenilo 738 -F -CH2- 4-metoxifenilo
639 -F 3-(CF3)-fenilo 739 -F -CH 3-(CF3)-fenilo
640 -F 4-(CF3)-fenilo 740 -F -CH2- 4-(CF3)-fenilo
641 -CH3 2-fIuorofenilo 741 -CH3 -CH2- 2-fluorofenilo
642 -CH3 3-fluorofenilo 742 -CH3 -CH2- 3-fluorafeni!o
643 -CH3 4-fluorofenilo 743 -CH3 -CH2- 4-fluorofenilo
644 -CH3 2,6-difluorofenilo 745 -CH3 -CH2- 2,6-difluorofenilo
645 -CH3 2-clorofenilo 747 -CH3 -CH2- 2-clorofenilo
646 -CH3 3-clorofenilo 746 -CH3 -CH2- 3-clorofenil
647 -CH3 4-clorofenilo 747 -CH3 -CH2- 4-clorofenilo
648 -CH3 3,4-diclorofenilo 748 -CH3 -CH2- 3,4-diclorofenilo
649 -CH3 2,4-diclorofenilo 749 -CH3 -CH2- 2,4-diclorofenilo
650 -CH3 2,6-diclorofenilo 750 -CH3 -CH2- 2,6-diclorofenilo
651 -CH3 2-metilfenilo 751 -CH3 -CH2- 2-metilfenilo
652 -CH3 3-metilfenilo 752 -CH3 -CHr 3-metilfenilo
653 -CH3 4-metilfenilo 753 -CH3 -CH 4-metilfenilo
654 -CH3 2,4-dimetilfenilo 754 -CH3 -CH2- 2,4-dimetilfenilo
655 -CH3 2,6-dimetilfenilo 755 -CH3 -CHr 2,6-dimetilfenilo
656 -CH3 2-metoxifenilo 756 -CH3 -CH2- 2-metoxifenilo
657 -CH3 3-metoxifenilo 757 -CH3 -CH2- 3-metoxifenilo
658 -CH3 4-metoxifenilo 758 -CH3 -CH2- 4-metoxifenilo
659 -CH3 3-(CF3)-fenilo 759 -CH3 -CH2- 3-(CF3)-fenilo
660 -CH3 4-(CF3)-fenilo 760 -CH3 -CH2- 4-(CF3)-fenilo
661 -OCH3 2-fIuorofenilo 761 -OCH3 -CH2- 2-fluorofenilo
662 -OCH3 3-fluorofenilo 762 -OCH3 -CH2- 3-fluorofenilo
663 -OCH3 4-fluorofenilo 763 -OCH3 -CH2- 4-fluorofenilo
664 -OCH3 2,6-difluorofenilo 764 -OCH3 -CH2- 2,6-difluorofenilo
665 -OCH3 2-clorofeni(o 765 -OCH3 -CH2- 2-clorofenilo 666 -OCH3 3-clorofenilo 766 -OCH3 -CH2- 3-clorofenil
667 -OCH3 4-clorofenilo 767 -OCH3 -CH2- 4-clorofenilo
668 -OCH3 3,4-diclorofenilo 768 -OCH3 -CH2- 3,4-diclorofenilo
669 -OCH3 2,4-diclorofenilo 769 -OCH3 -CH2- 2,4-diclorofenilo
670 -OCH3 2,6-diclorofenilo 770 -OCH3 -CH2- 2,6-diclorofenilo
671 -OCH3 2-meti!fenilo 771 -OCH3 -CH2- 2-metilfenilo
672 -OCH3 3-metilfenilo 772 -OCH3 -CH2- 3-metilfenilo
673 -OCH3 4-metilfenilo 773 -OCH3 -CH2- 4-metilfenilo
674 -OCH3 2,4-dimetilfenilo 774 -OCH3 -CH2- 2,4-dimetilfenilo
675 -OCH3 2,6-dimetilfenilo 775 -OCH3 -CH2- 2,6-dimetilfenilo
676 -OCH3 2-metoxifenilo 776 -OCH3 -CH2- 2-metoxifenilo
677 -OCH3 3-metoxifenilo 777 -OCH3 -CH2- 3-metoxifenilo
678 -OCH3 4-metoxifenilo 778 -OCH3 -CH2- 4-metoxifenilo
679 -OCH3 3-(CF3)-fenilo 779 -OCH3 -CH2- 3-(CF3)-fenilo
680 -OCH3 4-(CF3)-fenilo 780 -OCH3 -CH2- 4-{CF3)-fenilo
681 -SCH3 2-fluorofenilo 781 -SCH3 -CH2- 2-fIuorofenilo
682 -SCH3 3-fluorofenilo 782 -SCH3 -CH2- 3-fluorafenilo
683 -SCH3 4-fluorofenilo 783 -SCH3 -CH2- 4-fluorofenilo
684 -SCH3 2,6-difluorofeni(o 784 -SCH3 -CH2- 2,6-difluorofenilo
685 -SCH3 2-clorofenilo 785 -SCH3 -CH2- 2-clorofenilo
686 -SCH3 3-clorofenilo 786 -SCH3 -CH2- 3-clorofenil
687 -SCH3 4-clorofenilo 787 -SCH3 -CH2- 4-clorofenilo
688 -SCH3 3,4-diclorofenilo 788 -SCH3 -CH 3,4-diclorofenilo
689 -SCH3 2,4-diclorofenilo 789 -SCH3 -CH2- 2,4-dicIorofenilo
690 -SCH3 2,6-diclorofenilo 790 -SCH3 -CH2- 2,6-diclorofenilo
691 -SCH3 2-metilfenilo 791 -SCH3 -CH2- 2-metilfenilo
692 -SCH3 3-metilfenilo 792 -SCH3 -CH2- 3-metilfenilo
693 -SCH3 4-metilfenilo 793 -SCH3 -CH2- 4-metilfenilo
694 -SCH3 2,4-dimetilfenilo 794 -SCH3 -CH2- 2,4-dimetilfenilo
695 -SCH3 2,6-dimetilfenilo 795 -SCH3 -CH2- 2,6-dimetilfenilo
696 -SCH3 2-metoxifenilo 796 -SCH3 -CH2- 2-metoxifenilo
697 -SCH3 3-metoxifenilo 797 -SCH3 -CH2- 3-metoxifenilo
698 -SCH3 4-metoxifenilo 798 -SCH3 -CH2- 4-metoxifenilo
699 -SCH3 3-(CF3)-fenilo 799 -SCH3 -CH2- 3-(CF3)-fenilo
500 -SCH3 4-(CF3)-fenilo 800 -SCH3 -CH2- 4-(CF3)-fenilo Los siguientes son ejemplos no limitantes de la cuarta iteración de la Categoría I de la presente invención. 1-(4-fluorofenil)-1-(2-isopropilamino-pirimidin-4-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 11.38 (br s, 1 H), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.72 (dt, J = 1.8, 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.29 - 7.16 (m, 5H), 5.42 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.22 (br s, 1 H), 4.76 (d, J =
4.8 Hz, 2H), 4.15 (br s, 1 H), 1.25 (m, 6H); MS (ESI) m/z 381 (M+1 ). 1 -(4-metoxifenil)-1 -(2-isopropilamino-pirimid¡n-4-il)-3-(2-clorobencil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.64 (br s, H), 7.88 (d, J =
5.9 Hz, 1 H), 7.57 - 7.53 (m, 1 H), 7.45 - 7.40 (m, 1 H), 7.31 -7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.93 (br d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.87 - 3.70 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 426 (M+1 ). Los compuestos que abarcan la Categoría II de la presente invención son N-[(pirimidin-4-ilo sustituido en 2)-(fenilo sustituido o no sustituido)]-N'-aril-ureas que tienen la fórmula:
en donde las unidades R3 comprenden unidades carbocíciicas de C3-C10, unidades heteroarilo de C C10 o unidades heterocíclicas de C^-C^, saturadas o ¡nsaturadas. El primer aspecto de la Categoría II se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
en donde el índice x es igual a 0 y R es igual a R3. Los ejemplos no limitantes de este aspecto de la Categoría II se definen a continuación en el Cuadro V.
CUADRO V
Núm. R4 R3 R2 801 -H ciclopropilo 2-h¡drox¡-1 ,2-d¡met¡l-prop¡lamino
802 -H ciclobutüo 2-metoxi-1 -metil-etilamino 803 -H ciclopentilo 1-fen¡l-etilamino 804 -H ciclohexilo 2-h¡droxi-1 ,2-d¡metil-prop¡lam¡no
805 -H pirimidin-2-ilo 2-metoxi-1 -metü-etilamino 806 -H pirimidin-4-ilo 1-fen¡l-etilam¡no 807 -H pirimidin-5-ilo 2-h¡droxi-1 ,2-dimet¡l-propilam¡no
808 -H morfolin-4-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino 809 -H piridin-2-ilo 1-fenil-etilamino 810 -H piridin-3-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
811 -H piridin-4-ilo 2-metox¡-1 -metil-etilamino
812 -H furan-2-?? 1-fenil-etilamino
813 -H furan-3-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
814 -H tien-2-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
815 -H tien-3-ilo 1-fenil-etilamino
816 -H tetra idropiran-4-ilo 2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino
817 -F ciclopropilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
818 -F ciclobutilo 1-fenil-etilamino
819 -F ciclopentilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
820 -F ciclohexilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
821 -F pirimidin-2-ilo 1-fenil-etilamino
822 -F pirimidin-4-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
823 -F pirimidin-5-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
824 -F morfolin-4-ilo 1-fenil-etilamino
825 -F piridin-2-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
826 -F piridin-3-ilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
827 -F piridin-4-ilo 1-fenil-etilamino
828 -F furan-2-ilo 2-hidraxi-1 ,2-dimetil-propilamino
829 -F furan-3-ilo 2-metoxi-1-metil-etiIamino
830 -F tien-2-ilo 1-fenil-etilamino
831 -F tien-3-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
832 -F tetrahidropirari-4-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
833 -CH3 ciclopropilo 1-fenil-etilamino
834 -CH3 ciclobutilo 2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino
835 -CH3 ciclopentilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
836 -CH3 ciclohexilo 1-fenil-etilarnino
837 -CH3 pirimidin-2-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
838 -CH3 pirimidin-4-ilo 2-metox¡-1 -metil-etilamino
839 -CH3 pirimidin-5-ilo 1-fenil-etilamino
840 -CH3 morfolin-4-ilo 2-hidroxi- 1 ,2-dimetil-propilamino
841 -CH3 piridin-2-ilo 2-metox¡-1 -metil-etilamino
842 -CH3 piridin-3-ilo 1-fenil-etilamino
843 -CH3 piridin-4-ilo 2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino
844 -CH3 furan-2-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
845 -CH3 furan-3-ilo 1-fenil-etilamino
846 -CH3 tien-2-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
847 -CH3 tien-3-ilo 2-metoxi-1-metil-etilamino 848 -CH3 tetrahidropiran-4-ilo 1-fenil-etilamino
849 -OCH3 ciclopropilo 2-h¡droxi-1 ,2-dimetil-propilam¡no
850 -OCH3 ciclobutilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
851 -OCH3 ciclopentilo 1-fenil-etilamino
852 -OCH3 ciclohexilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
853 -OCH3 pirimidin-2-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
854 -OCH3 pirimidin-4-ilo 1-fenil-etilamino
855 -OCH3 pirimidin-5-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
856 -OCH3 morfolin-4-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
857 -OCH3 piridin-2-ilo 1-fenil-etilamino
858 -OCH3 piridin-3-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
859 -OCH3 piridin-4-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
860 -OCH3 furan-2-ilo 1-fenil-etilamino
861 -OCH3 furan-3-iio 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
862 -OCH3 tien-2-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
863 -OCH3 tien-3-ilo 1-fenil-etilamino
864 -OCH3 tetra h i d ro pi ra ?-4-i 10 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
865 -SCH3 ciclopropilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
866 -SCH3 ciclobutilo 1-fenil-etilamino
867 -SCH3 ciclopentilo 2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-propilamino
868 -SCH3 ciclohexilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
869 -SCH3 pirimidin-2-ilo 1-fenil-etilamino
870 -SCH3 pirimidin-4-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
871 -SCH3 pirimidin-5-ilo 2-metox¡-1 -metil-etilamino
872 -SCH3 morfolin-4-ilo 1-fenil-etilamino
873 -SCH3 piridin-2-ilo 2-hidroxi- ,2-dimetil-propilamino
874 -SCH3 piridin-3-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
875 -SCH3 piridin-4-ilo 1-fenil-etilamino
876 -SCH3 furan-2-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
877 -SCH3 furan-3-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
878 -SCH3 tien-2-ilo 1-fenil-etilamino
879 -SCH3 tlen-3-ilo 2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-propilamino
880 -SCH3 tetrahidropiran-4-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino El siguiente es un ejemplo no limitante de los compuestos que abarcan la Categoría II de la presente invención. 1 -(4-metoxifenil)-1 ~{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metiletilamino]-pirimidin-4-il}-3-ciclohexil-urea: H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.79 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.33 (br s, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 - 3.70 (m, 1H), 3.49 (br d, J = 4.8 Hz, H), 3.43 (s, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.54 (m, 4H), .53 - 1.14 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 414 (M+1 ). El segundo aspecto de la Categoría II se relaciona con los compuestos que tienen la fórmula:
en donde el índice x es igual a 1 y R es igual a R3. Los ejemplos no limitantes de este aspecto de la Categoría II se definen a continuación en el Cuadro VI.
CUADRO VI
Núm. R" R3 R2 881 -H ciclopropilo 2-hidroxi-1 ,2-dimet¡l-propilamino
882 -H ciclobutilo 2-metoxi-1-metil-etilamino 883 -H ciclopentilo 1-fenil-etilamino
884 -H ciciohexilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
885 -H pirimidin-2-ilo 2-metox¡-1-met¡l-et¡lamino
886 -H pirimidin-4-ilo 1-fenil-etilamino
887 -H pirimidin-5-ilo 2-hldrox¡-1 ,2-dimetil-propilam¡no
888 -H morfolin-4-ilo 2-metox¡-1-metil-et¡lamino
889 -H piridin-2-ilo 1-fenil-etilamino
890 -H piridin-3-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
891 -H piridin-4-ilo 2-metox¡-1-metil-etilamino
892 -H furan-2-ilo 1-fenll-etllamino
893 -H furan-3-ilo 2-hidroxl-1 ,2-dimetil-propilamino
894 -H tien-2-?? 2-metoxi-1-metil-etilamino
895 -H tien-3-iio 1-fenil-etilamino
896 -H tetrahidropiran-4-ilo 2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino
897 -F ciclopropilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
898 -F ciclobutilo 1-fenil-etilamino
899 -F ciclopentilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
900 -F ciciohexilo 2-metox¡-1-met¡l-etilamino
901 -F pirimidin-2-ilo 1-fenil-etilamino
902 -F pirimidin-4-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
903 -F pirimidin-5-ilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
904 -F morfolin-4-ilo 1-fenil-etilamino
905 -F piridin-2-ilo 2-h¡drox¡-1 ,2-dimetil-propilamino
906 -F piridin-3-ilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
907 -F piridin-4-ilo 1-fenil-etilamino
908 -F furan-2-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamlno
909 -F furan-3-ilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
910 -F tien-2-ilo 1-fenil-etilamino
911 -F tien-3-ilo 2-hidroxi-1 ,2-d¡metil-propilamino
912 -F tetrahidropiran-4-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
913 -CH3 ciclopropilo 1-fenil-etilamino
914 -CH3 ciclobutilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
915 -CH3 ciclopentilo 2-metox¡-1 -metil-etilamino
916 -CH3 ciciohexilo 1-fenil-etilamino
917 -CH3 pirimidin-2-ilo 2-h¡droxi-1 ,2-dimetil-propilamino
918 -CH3 pirimidin-4-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
919 -CH3 pirimidin-5-ilo 1-fenil-etilamlno
920 -CH3 morfolin-4-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimet¡l-propilamino 921 -CH3 piridin-2-ilo 2-metoxH-metil-etilamino
922 -CH3 piridin-3-ilo 1-fenil-etilamino
923 -CH3 piridin-4-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
924 -CH3 furan-2-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
925 -CH3 furan-3-ilo 1-fenil-etilamino
926 -CH3 tien-2-ilo 2-h¡droxi-1 ,2-dimetil-propilamino
927 -CH3 tien-3-ilo 2-metox¡-1-metil-etilam¡no
928 -CH3 tetrahidropiran-4-ilo 1-fenil-etilamino
929 -OCH3 ciclopropilo 2-hidroxi-1 ,2-d¡metil-propilamino
930 -OCH3 ciclobutilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
931 -OCH3 ciclopentilo 1-fenil-etilamino
932 -OCH3 ciclohexilo 2-hidroxi-1 ,2-d¡metil-propilamino
933 -OCH3 pirimidin-2-ilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
934 -OCH3 pirimidin-4-ilo 1-fenil-etilamino
935 -OCH3 pirimidin-5-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
936 -OCH3 morfolin-4-ilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
937 -OCH3 piridin-2-ilo 1-fenil-etilamino
938 -OCH3 piridin-3-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
939 -OCH3 piridin-4-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
940 -OCH3 furan-2-ilo 1-fenil-etilamino
941 -OCH3 furan-3-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
942 -OCH3 tien-2-ilo 2-metox¡-1-metil-etilam¡no
943 -OCH3 tien-3-ilo 1-fenil-etiiamino
944 -OCH3 tetrahidropiran-4-ilo 2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino
945 -SCH3 ciclopropilo 2-metox¡-1-metil-etilamino
946 -SCH3 ciclobutilo 1-fenil-etilamino
947 -SCH3 ciclopentilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
948 -SCH3 ciclohexilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
949 -SCH3 pirimidin-2-ilo 1-fenil-etilamino
950 -SCH3 pirimidin-4-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
951 -SCH3 pirimidin-5-ilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
952 -SCH3 morfolin-4-ilo 1-fenil-etilamino
953 -SCH3 piridin-2-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimet¡l-propilamino
954 -SCH3 pirídin-3-ilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
955 -SCH3 piridin-4-ilo 1-fenil-etilamino
956 -SCH3 furan-2-ilo 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino
957 -SCH3 furan-3-ilo 2-metoxi-1-metil-etilamino
958 -SCH3 tien-2-ilo 1-fenil-etilamino 959 -SCH3 tien-3-ilo 2-h¡drox¡-1 ,2-d¡metil-propilamino
960 -SCH3 tetrahidropiran-4-ilo 2-metoxi-1 -metil-etilamino
El tercer aspecto de la Categoría II se refiere a compuestos en donde x es igual a 0 ó 1 y R4 puede estar en los carbonos 2 ó 3 del anillo de arilo.
Los ejemplos no limitantes de este aspecto incluyen: 1 -(2-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metiletilamino]- pirimidin-4-il}-3-ciclopentil-urea; 1 -(3-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metiletilamino]- pirimidin-4-il}-3-ciclohexil-urea; 1 -(3,5-diclorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metiletilamino]- pirimidin-4-il}-3-(piridin-2-il)-urea; y 1-(3-metilfenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metiletilamino]-pirimidin- 4-il}-3-ciclo exil-urea. Los compuestos que abarcan el primer aspecto de la Categoría II de la presente invención son N-[(pirimid in-4-iIo sustituido con heterociclo en )-(fenilo sustituido o no sustituido)]-N'-aril-ureas que tienen la fórmula:
en donde las unidades R3 son unidades de arilo sustituido; los ejemplos no limitantes de R6 y R4 se incluyen en el Cuadro Vil siguiente.
CUADRO V»
Núm. R4 R3 R2 961 -F fenilo tetrahidropiran-4-ilo 962 -F 2-fluorofenilo tetrahidropiran-4-ilo 963 -F 3-fluorofenilo tetrahidropiran-4-ilo 964 -F 4-fluorofenilo tetrahidrop¡ran-4-¡lo 965 -F 2,6-difluorofenilo tetrahidropiran-4-ilo 966 -F 2-clorofenilo tetrahidropiran-4-ilo 967 -F 3-clorofenil tetrahidropiran-4-iIo 968 -F 4-clorofenilo tetrahidropiran-4-ilo 969 -F 2,4-diclorofenilo tetrahidrop¡ran-4-¡Io 970 -F 2,6-diclorofenilo tetrahidropiran-4-ilo 971 -F 2-metilfenilo tetrahidropiran-4-ilo 972 -F 3-metilfenilo tetrahidropiran-4-ilo 973 -F 4-metiffenilo tetrahidropiran-4-ilo 974 -F 2,4-dimetilfenilo tetrahidropiran-4-?? 975 -F 2,6-dimetilfenilo tetrahidropiran-4-ilo 976 — F 2-metoxifenilo tetrahidropiran-4-ilo 977 -F 3-metoxifenilo tetrahidropiran-4-ilo 978 -F 4-metoxifenilo tetrahi'dropiran-4-ilo 979 -F 2,4-dimetoxifenilo tetrahidropiran-4-?? 980 -F 2,6-dimetoxifenilo tetrahidropiran-4-ilo 981 -OCH3 fenilo tetrahidropiran-4-ilo 982 -OCH3 2-fluorofenilo tetrahidropiran-4-ilo 983 -OCH3 3-fluorofenilo tetrahidropiran-4-ilo 984 -OCH3 4-fluorofenilo tetrahidropiran-4-ilo 985 -OCH3 2,6-difluorofenilo tetra idropiran-4-i/o 986 -OCH, 2-clorofenilo tetrahidropiran-4-ilo 987 -OCH3 3-clorofenilo tetrahidropiran-4-ilo 988 -OCH3 4-clorofenilo tetrahidropiran-4-ilo 989 -OCH3 2,4-diclorofenilo tetrahidropiran-4-ilo 990 -OCH3 2,6-diclorofenilo tetrahidropiran-4-iío 991 -OCH3 2-metilfenilo tetrahidropiran-4-ilo 992 -OCH3 3-metilfenilo tetrahidropiran-4-ilo 993 -OCH3 4-metilfenilo tetrahidropiran-4-ilo 994 -OCH3 2,4-dimetilfenilo tetrahidropiran-4-ilo 995 -OCH3 2,6-dimetilfenilo tetrahidropiran-4-ilo 996 -OCH3 2-metoxifenilo tetrahidropiran-4-ilo 997 -OCH3 3-metoxifeni tetrahidropiran-4-ifo 998 -OCH3 4-metoxifenilo tetrahidropiran-4-ilo 999 -OCH3 2,4-dimetoxifenilo tetrahidropiran-4-ilo 1000 -OCH3 2,6-dimetoxifenilo tetrahidropiran-4-ilo
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos de la Categoría III, en donde R2 contiene una unidad heteracíclica de C C10 sustituida o no sustituida. Etiléster del ácido 4-{4-[3-(2-clorofenil)-1-(4-fluorofenil)-ureido]-pir¡midin-2-ilamino}-piperidin-1-carboxílico: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 13.01 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.20 (m, 6H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.54 (br d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.21 -4.07 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 (br t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.48 - 140 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 428 (M+1 ). 1 -(4-fluorofenil)-1 -[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidin-4-il]- 3-(2- clorofenil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 13.00 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 7.06 (dd, J = 7.5, 7.9 Hz, 1 H), 5.54 (br d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.09 (br d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.66 - 1.38 (m, 2H); MS (ESI) m/z 441 (M+1 ). 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[1 -(propano-1 -sulfanil)-piperidin-4-iiamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 12.92 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.56 (br d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.11 - 4.01 (m, 1 H), 3.78 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.03 (br dd, J = 10.6, 11.3, 2H), 2.93 (dd, J = 7.7, 8.0 Hz, 2H), 2.21 - 2.17 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H) 1.10 (t, J = 7.7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 547 (M+1 ). 1 -(4-fIuorofenil)-1 -[2-(teirahidro-piran-4-ilamino)-pirimidin-4-il]- 3-(2-clorobencil)-urea: ? N R (300 MHz, CDCI3) d 10.14 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.34 ~ 7.22 (m, 6H), 7.09 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 6.70 (br d, 1 H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.50 - 3.48 (m, 1H), 3.24- 3.16 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 4H); MS (ESI) m/z 456 (M+1).
1-[2-(4-fluorofen¡l)-etil]-1-[2-(tetrahidro-piran-4-ilam¡no)-p¡rirnidin- 4-il]- 3-(2-clorofenil)-urea: H NMR (300 MHz, CDCI3) d 13.01 (s, H), 8.35 (br s, H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.10 - 7.01 (m, 3H), 6.32 (d, J = 6.3 Hz, H), 5.23 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4. 5 - 4.07 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 4H); MS (ESI) m/z 470 (M+1 ). La presente invención incluye compuestos que no están comprendidos en las categorías descritas anteriormente. Las unidades descritas en anteriormente para R, R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, L, L1 y L2 pueden combinarse adecuadamente para proporcionar compuestos de conformidad con la presente invención. Los siguientes son ejemplos no limitantes de otros análogos de conformidad con la presente invención. Compuestos en donde L2 es -NR7-, R6 y R7 son hidrógeno o alquilo de C C10 sustituido o no sustituido, por ejemplo: 1-(4-fluorofenil)-1-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-3-(2-clorobencil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.60 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.52 (m, 1 H), 7.46 - 7.36 (m, 1 H), 7.31 - 7.15 (m, 6H), 5.37 (br d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H); MS (ESI) m/z 400 (M+1 ). 1-(4-metoxifenil)-1-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-3-(2-clorobenc¡l)-urea: ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.84 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 -7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (s, 3H); MS (ESI) m/z 398 (M+1 ).
Compuestos en donde L2 es -NR7-, R6 y R7 son hidrógeno o arilo de C6-C10 sustituido o no sustituido, por ejemplo: 1 -(4-fluorofenil)-1 -[2-(2,6-difluorofenilamino)-pirimidin-4-il]- 3-(2- clorobencil)-urea: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.90 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.61 -7.54 (m, 1 H), 7.49 - 7.46 (m, 1 H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 7.09 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 8.8, 1 H), 6.46 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 161.4, 160.6, 159.8, 159.0, 158.1 , 156.7, 154.9, 154.5, 137.1 , 136.1 , 132.8, 130.3, 130.0, 129.5, 129.4, 128.0, 121.6, 115.8, 115.5, 112.8, 112.5, 102.8, 42.4; MS (ESI) m/z 484 (M+1 ). 1-(4-fluorofenil)-1-(2-bencilamino-pirimidin-4-il)-3-(2-clorofen¡l)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.32 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, H), 7.42- 7.21 (m, 12H), 7.04 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1 H), 5.66 (m, 1 H), 5.57 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 448 (M+1 ). Compuestos en donde L2 es -NR7-, R6 y R7 son hidrógeno o arilo de C6-C10 sustituido o no sustituido, por ejemplo: 1-(4-fluorofenil)-1-[2-(3-metil-2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-ilamino)-pirimidin-4-il]- 3-(2-clorofenil)-urea: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 10.10 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 2. 1 (s, 3H); MS (ESI) m/z 467 (M+1 ). Compuestos en donde L1 es -CH2- y R5 es una unidad heterocíclica de C C10 sustituida o no sustituida, por ejemplo: 1 -(1 -bencil-piperidin-4-¡l)-1 -{2-[(1 S)1 -fenil-etilamino]-p¡r¡m¡d¡n-4-il}- 3-(2-clorofenil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 13.64 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.39 - 7.21 (m, 10H), 7.15 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.54 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.94 (br d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.64 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 1 H), 2.81 (m, 2H), 2.37 - 1.94 (m, 2H), 1.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.63 - 1.25 (m, 4H); MS (ESI) m/z 541 (M+1 ). Los compuestos en donde L2 está ausente, z = 0, R6 es un heterociclo C C10 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, 1 -(4-fluorofenil)-1 -[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-pir¡midin-4-il]- 3-(2-clorofenil)-urea: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 11.50 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.18 (m, 4H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.65 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.84 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H); MS (ESI) m/z 441 (M+1 ). 1 -(4-fluorofenil)-1 -(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)- 3-(2-clorofenil)-urea: ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 11.37 (s, H), 8. 1 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.74 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.79 (s, 8H); MS (ESI) m/z 428 (M+1 ). Las ureas trisustituidas de la presente invención pueden prepararse por medio del procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 2 como se resume a continuación en los Esquemas I y II.
ESQUEMA 1
Reactivos y condiciones: (a) 4-metoxianilina, NaHC03, EtOH; 0 °C, 6 horas.
Reactivos y condiciones: (b) (3S)-3-amino-2-metil-butan-2-ol, base de Hunig, NMP; 140 °C, 24 horas.
Reactivos y condiciones: (c) 2-clorofenil isocianato, dicloroetano; temperatura ambiente, 2 horas.
EJEMPLO 1 3-(2-clorofenM)-1-{2-r(1S)-(2-hidroxM ii}-1-(4-metoxifenil)-urea (3)
Preparación de (2-cloropirimidin-4-il)-(4-metoxifenil)-amina (1):
Agregar bicarbonato de sodio (1.26 g, 11.9 mmol) en una lechada de 2,4- dicloropirimidina (1.01 g, 6.78 mmol) en etanol (30 mL) a 0 °C. Agregar 4- metoxianilina (840 mg, 6.82 mmol) y agitar la lechada a 0 °C por 6 horas. Calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente por 1 hora, diluirla con agua (50 mL) y extraerla tres veces con CHCI3 (50 mL). Lavar las capas orgánicas combinadas con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), secarlas sobre sulfato de sodio, filtrarlas y concentrarlas al vacío para obtener un producto sin refinar que se purifica sobre sílice (10 % Et20/CH2CI2) para producir 1.20 g (75 % de rendimiento) del producto esperado como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.05 (d, J = 5.8 Hz, H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (br s, 1 H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H); MS (ESI) m/z 236 (M+1 ). Preparación de (3S)-3-[4-(4-metoxifenilamino)pirimidin-2-ilamino]-2-metil-butan-2-ol (2): clorhidrato de (3S)-3-amino-2-metil-butan-2-ol (1.00 mg, 7.16 mmol; preparado con el método de Konno y col, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 185) en N-metil-pirrolidinona (10 mL). Agregar la base de Hunig (1.62 mL, 9.30 mmol) y luego (2-cloropirimidin-4-il)-(4-metoxifenil)-amina, 1 , (789 mg, 3.35 mmol) y calentar la solución hasta 140 °C. Después de 24 horas, enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, diluirla con agua (100 mL) y extraerla tres veces con CH2CI2 (100 mL). Lavar las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y salmuera (100 mL), secarla sobre sulfato de magnesio, filtrarla y concentrarla al vacío. Purificar el producto sin refinar sobre sílice (100 % CH2CI2 hasta 5 % a 10 % MeOH/ CH2CI2) para producir 564 mg (46 % de rendimiento) del producto esperado como un sólido color habano. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.78 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.00 - 3.90 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H); MS (ESI) m/z 303 (M+1 ). Preparación de 3-(2-clorofenil)-1 -{-2-[(1 S)-2-hidroxi-1 , 2-dímetíl-propilamino]-pirimidin-4-il}-1-(4-metoxifenil)-urea (3): En una solución de (3S)-3-[4-(4-metoxi-fenilamino)pirimidin-2-ilamino]-2-metil-butan-2-ol, 2, (129 mg, 0.427 mmol) en dicloroetano (3 mL) agregar gotas de 2-clorofenil isocianato (57 pL, 0.469 mmol) con una jeringa. Agitar la reacción a temperatura ambiente por 2 horas. Agregar más 2-cloroisocianato (57 pL, 0.469 mmol), agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 16 horas, luego diluir la mezcla de reacción con CH2CI2 (30 mL) y lavarla con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL). Extraer la capa acuosa con CH2CI2 (20 mL), lavar las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, secarlas sobre sulfato de sodio, filtrarlas y concentrarlas al vacío para producir un residuo sin refinar que se purifica sobre sílice (5 % a 20 % Et20/CH2CI2 a 10 % MeOH/CH2CI2) para obtener el producto esperado como un sólido blanco. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 13.04 (br s, 1 H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.37 - 7.16 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.56 (m, 2H), 4.05 (m, 1 H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H); MS (ESI) m/z 456 (M+1 ).
ESQUEMA II
5
Reactivos y condiciones: (a) p-nitrofenilcloroformiato, piridina, CH2CI2; 0 °C hasta temperatura ambiente, 18 horas
Reactivos y condiciones: (b) CH2CI2; temperatura ambiente, 18 horas.
EJEMPLO 2 1-(4-fluorofenil)-1-(2-isopropilamino-pm
Preparación de 4-nitrofenil éster del ácido (4-fluorofenil)-(2- isopropilamino-pirimidin-4-il)-carbámico (5): Agitar una solución de N4-(4-fluorofenil)-N2-isopropil-pirimidin-2,4-diamina, 4, (200 mg, 0.812 mmol) y p-nitrofenilcloroformiato (251 mg, 1.24 mmol) en dicloroetano (8 mL) a 0 °C. Añadir piridina (145 µ?, 1.79 mmol) en gotas con una jeringa. Dejar la mezcla en agitación a 0 °C y calentarla hasta temperatura ambiente durante la noche. Diluir la solución de reacción con cloruro de metileno (50 mL) y lavarla con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0.5 N (2 X 50 mL) y agua (50 mL), secarla sobre sulfato de sodio, filtrarla y concentrarla hasta obtener un residuo amarillo. El material se utiliza sin purificación adicional: MS (ESI) m/z 412 (M +
1 ). Preparación de 1 -(4-fluorofenil)-1 -(2-isopropilamino-pirimidin-4-il)-3-piridin-4-ilmetil-urea (6): Agregar gotas de 4-(aminometil)piridina (100 pl, 0.974 mmol) en una solución del éster 4-nitrofenílico del ácido (4-fluorofenil)-(2-isopropilamino pirimidin-4-il) carbámico, 5, (334 mg, 0.812 mmol) en cloruro de metileno (8 mL) a temperatura ambiente. Agitar la solución anaranjada a temperatura ambiente durante la noche. Diluir la mezcla de reacción con cloruro de metileno (50 mL) y lavarla con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0.5 N (2 X 50 mL) y agua (50 mL), secarla sobre sulfato de sodio, filtrarla y concentrarla hasta obtener un aceite amarillo que se purifica sobre sílice (20 % Et2O/CH2CI2 hasta 100 % EtOAc) para obtener el producto esperado como un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.76 (br s, 1 H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 4H), 5.43 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.02 (br s, 1 H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.15 (br s, 1 H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 381 (M+1 ). Se ha encontrado que en muchos casos los compuestos listados y descritos anteriormente en la presente exhiben actividades (IC^ en la prueba basada en células descrita más adelante o las que se mencionan en el presente documento) cuando su concentración es inferior a 1 micromolar (µ?). Los compuestos de la presente invención son capaces de bloquear de manera eficaz la producción de citocinas inflamatorias de las células, permitiendo de ese modo la atenuación, alivio, control, disminución, retraso o prevención de uno o más trastornos o síndromes relacionados con la liberación extracelular de una o más citocinas. Los trastornos inflamatorios incluyen aquellos relacionados con los siguientes ejemplos no limitantes: i) lnterleucina-1 (IL-1 ): está involucrada como la molécula responsable de un gran número de trastornos, entre ellos, la artritis reumatoide, osteoartritis, como también otros trastornos que se relacionan con la degeneración del tejido conectivo.
i¡) Ciclooxigenasa-2 (COX-2): los inhibidores de la liberación de citocinas se proponen como inhibidores de la expresión COX-2 inducible, la cual ha demostrado que aumenta por las citocinas. M. K. O'Banion y col., Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU, 89, 4888 (1998). iii) Factor de necrosis tumoral-a (TNF-a): Esta citocina proinflamatoria se sugiere como un importante mediador en muchos trastornos o síndromes, entre ellos, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria intestinal (Ell), shock séptico, disfunción cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda, y caquexia. iv) Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son sorprendentemente eficaces en proporcionar analgesia, o aliviar de cualquier otro modo el dolor en humanos y mamíferos superiores. Cada uno de los estados de enfermedad o condiciones que el formulador desea tratar puede requerir niveles o cantidades diferentes de los compuestos descritos en la presente para obtener un nivel terapéutico. El formulador puede determinar esta cantidad mediante cualquiera de los procedimientos de prueba conocidos por el técnico. La presente invención también se refiere a formas de los presentes compuestos, los cuales bajo las condiciones fisiológicas normales de humanos o mamíferos superiores liberan los compuestos que se describen en la presente.
Una iteración de este aspecto incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los análogos que se describen aquí. Para propósitos de compatibilidad con el modo de suministro, los excipientes y similares, el formulador puede escoger una forma de sal de los análogos presentes, ya que los compuestos mismos son la especie activa que alivia los procesos de enfermedad descritos en la presente. Los distintos precursores de formas "profármaco" de los análogos de la presente invención están relacionados con este aspecto. Sería conveniente formular los compuestos de la presente invención como una especie química que por sí misma no tenga efecto contra la actividad de citoquinas que se describen aquí, sino que sean formas de los presentes análogos que al suministrarse al organismo de un humano o de un mamífero experimentan una reacción química catalizada por la función normal del organismo, entre otras, por enzimas que se encuentran en el estómago o el suero sanguíneo y la reacción química libere el análogo precursor. El término "profármaco" se refiere a estas especies que se convierten en vivo al compuesto farmacéutico activo. Formulaciones La presente invención también se refiere a composiciones o formulaciones que contienen los compuestos inhibidores de la liberación de citocinas inflamatorias según la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención están constituidas por: a) Una cantidad eficaz de una o más ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas y derivados de éstas de conformidad con la presente invención que son eficaces para inhibir la liberación de citocinas inflamatorias; y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Para los fines de la presente invención, el término "excipiente" y "portador" se usan indistintamente a lo largo de la descripción de la presente invención y se definen aquí como "ingredientes que se usan en la práctica al formular una composición farmacéutica segura y eficaz". El formulador comprenderá que los excipientes se usan principalmente para suministrar un producto farmacéutico seguro, estable y funcional y que no sólo funcionan como una porción del portador total, sino también como medio para lograr la absorción eficaz en el recipiente del ingrediente activo. Un excipiente puede desempeñar una función tan sencilla y directa como la de ser una carga inerte o la de un excipiente en el sentido que se utiliza en la presente como parte de un sistema estabilizador de pH o un recubrimiento que asegure el suministro seguro de los ingredientes en el estómago. El formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente invención son mejores en cuanto a potencia celular, propiedades farmacocinéticas y también tienen una mejor biodisponibilidad por vía oral. Los ejemplos no limitantes de composiciones de conformidad con la presente invención incluyen: a) De aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1000 mg de una o más ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas de conformidad con la presente invención; y b) uno o más excipientes. Otra realización de conformidad con la presente invención se refiere a las siguientes composiciones: a) De aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg de una o más ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas de conformidad con la presente invención; y b) uno o más excipientes farmacéuticos. Otra realización de conformidad con la presente invención se refiere a las siguientes composiciones: a) De aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg de una o más ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas de conformidad con la presente invención; y b) uno o más excipientes farmacéuticos. Como se utiliza aquí, el término "cantidad eficaz" significa "una cantidad de una o más ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas, eficaz cuando las dosificaciones y los periodos son los necesarios para obtener el resultado esperado". Una cantidad eficaz puede variar de conformidad con factores conocidos en la industria, tales como el trastorno, edad, sexo y peso del ser humano o anima tratado. A pesar de que en los ejemplos de la presente pueden describirse regímenes de dosificación específicos, una persona de habilidad en la industria reconocería que el régimen de dosificación puede modificarse para proporcionar una respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas en forma diaria o ia dosis puede reducirse proporcionalmente en función del estado terapéutico. Además, las composiciones de la presente invención pueden administrarse con la frecuencia necesaria para alcanzar una cantidad terapéutica. Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que proveen analgesia; las composiciones de la presente invención comprenden: a) Una cantidad de una o más ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas y derivados de éstas de conformidad con la presente invención, eficaz para proporcionar analgesia; b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Una segunda modalidad de este aspecto de la presente invención incluye composiciones que comprenden: a) Una cantidad de una o más ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas y derivados de éstas de conformidad con la presente invención, eficaz para proporcionar analgesia; b) una cantidad eficaz de uno o más compuestos que tienen propiedades de alivio del dolor; y c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los siguientes son ejemplos no limitativos de compuestos que tienen propiedades analgésicas o compuestos que son eficaces para proveer alivio del dolor y que pueden combinarse adecuadamente con los compuestos de la presente invención: acetaminofeno, aspirina, difunisal, dipirona, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufeno, keíoprofeno, flurbiprofeno, indometacina, ketorolaco, diclofenaco, floctafenina, piroxicamo, celecoxib, y rofecoxib. Los siguientes son ejemplos no limitantes de ingredientes agregados, los cuales pueden combinarse con los compuestos de la presente invención: cafeína, anfetaminas compatibles, antihistaminas compatibles, antidepresivos compatibles. Además, los analgésicos narcóticos opioides pueden combinarse para formar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, oxicodona (Percadan, Percacet, Oxycontin, Tylox), petidina/meperidina (Demerol), metadona (Physeptone, Dolophine), levorfanol (Dromoran, Levodromoran), hidromorfona (Dilaudid) y buprenorfina (Temgesic). Para los fines de la presente invención, el término "excipiente" y "portador" se usan indistintamente a lo largo de la descripción de la presente invención y se definen aquí como "ingredientes que se usan en la práctica al formular una composición farmacéutica segura y eficaz". El formulador comprenderá que los excipientes se usan principalmente para suministrar un producto farmacéutico seguro, estable y funcional y que no sólo funcionan como una porción del portador total, sino también como medio para lograr la absorción eficaz en el recipiente del ingrediente activo. Un excipiente puede desempeñar una función tan sencilla y directa como la de ser una carga inerte o la de un excipiente en el sentido que se utiliza en la presente como parte de un sistema estabilizador de pH o un recubrimiento que asegure el suministro seguro de los ingredientes en el estómago. Eí formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente invención son mejores en cuanto a potencia celular, propiedades farmacocinéticas y también tienen una mejor biodisponibilidad por vía oral. La presente invención también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden una forma precursora o "profármaco" de los compuestos inhibidores de liberación de citocinas inflamatorias según la presente invención. En general, estas composiciones de la presente invención que comprenden precursores comprenden: a) Una cantidad eficaz de uno o más derivados de las ureas 1 , ,3-trisustituidas de conformidad con la presente invención que actúan para liberar in vivo el análogo correspondiente capaz de inhibir la liberación de las citocinas inflamatorias; y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Método de uso La presente invención también se refiere a un método para controlar el nivel de una o más citoquinas que inducen inflamación, entre otros, interleucina-1 (IL-1 ), factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), interleucina-6 (IL-6), e interleucina-8 (IL-8) y de ese modo controlan, median, o reducen los trastornos afectados por los niveles de citoquinas inflamatorias extracelulares. El presente método incluye la etapa que comprende administrar a un humano o un mamífero superior una cantidad eficaz de una composición que contiene uno o más inhibidores de citocinas inflamatorias según ia presente invención. La presente invención también se refiere al uso de las ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas de conformidad con la presente invención para elaborar un medicamento destinado al tratamiento de trastornos relacionados con las citocinas inflamatorias. Estos trastornos se describieron anteriormente bajo el título "Trastornos inflamatorios". Debido a que los inhibidores de citocinas inflamatorias de la presente invención se pueden suministrar de tal forma que lleguen a más de un sitio de control, más de un trastorno se pueden modular al mismo tiempo. Ejemplos no limitantes de enfermedades a las que afecta el control o inhibición que ejercen los inhibidores de citocinas inflamatorias al modular la actividad excesiva de las mismas incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, diabetes e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). La presente invención también se refiere a un método para proveer analgesia y/o aliviar el dolor en un ser humano o mamífero superior; el método comprende el paso de administrar a ese ser humano o mamífero superior una cantidad eficaz de una urea 1 ,1 ,3-trisustit.uida descrita anteriormente. Este método de tratamiento también sería eficaz para tratar la fibromialgia. Este método de tratamiento puede incluir el paso de administrar al ser humano o mamífero superior una cantidad de uno o más análogos en forma directa. De manera alternativa, el método comprende el paso de administrar a un ser humano o mamífero superior una composición farmacéutica que comprende: a) Una cantidad eficaz de una o más ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas y derivados de éstas de conformidad con la presente invención, capaces de inhibir la liberación de las citocinas inflamatorias; b) una cantidad eficaz de uno o más compuestos que tienen propiedades de alivio del dolor; y c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El otro aspecto de la presente invención se refiere a métodos para reducir la inflamación intestinal (IBD, por sus siglas en inglés) en un ser humano o mamífero superior; ese método comprende el paso de administrar a un ser humano o mamífero superior una cantidad eficaz de una urea 1 ,1 ,3-trisustituida de conformidad con la presente invención. Las concentraciones altas de citocinas proinflamatorias están involucradas en muchos trastornos y al inhibir la producción de citocinas proinflamatorias se pueden tratar y prevenir un amplio rango de enfermedades y afecciones en las que están implicadas concentraciones altas de citocinas proinflamatorias. Las citocinas han estado vinculadas a enfermedades inflamatorias agudas y crónicas tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxinas o inflamación intestinal (IBD, por sus siglas en inglés), enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, por ejemplo, ver: i) Rankin, E. C. C, y col. 1997, British J. Rheum. 35:334; ii) Stack, W. A. y col. 1997, The Lancet 349:521 ;
incorporadas en la presente como referencia. Otro aspecto de la presente invención se refiere a métodos para reducir la psoriasis en el ser humano y mamíferos superiores; ese método comprende el paso de administrar a un ser humano o mamífero superior una cantidad eficaz de una urea 1 ,1 ,3-trisustituida de conformidad con la presente invención. Ha sido bien establecido que el control de la actividad de la citocina está relacionada directamente a la formación de psoriasis y la inhibición de esta actividad se puede utilizar como una terapia para controlar esta condición. Por ejemplo, ver: Lamotalos J. y col., "Novel Biological Immunotherapies for Psoriasis" (Nuevas inmunoterapias para la psoriasis) Expert Opinión Investigative Drugs; (2003); 12, 1111-1121. Por ello, la presente invención incluye un método para tratar la psoriasis en el ser humano; el método abarca el paso de administrar a ese ser humano una composición farmacéutica que comprende: a) Una cantidad eficaz de una o más ureas 1 ,1 ,3-trisustituidas y derivados de éstas de conformidad con la presente invención, las cuales son eficaces para inhibir y/o controlar la liberación de citocinas inflamatorias; y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición descrita con anterioridad también es eficaz como terapia para los siguientes trastornos y, por ello, proporciona un método para controlarlos:
Insuficiencia cardiaca congestiva1, 2· 3· 4· 5; hipertensión7; enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de choque séptico8; insuficiencia respiratoria del adulto y asma8; ateroesclerosis9; degeneración muscular y enfermedad periodontal10; caquexia, síndrome de Reiter, gota, sinovitis aguda, trastornos de la alimentación, entre ellos, anorexia y bulimia nerviosa11; fiebre, malaria, mialgia y dolores de cabeza12. Las referencias siguientes se incluyen en la presente como referencia. 1. Han y col., Trends in Cardiovascular Medicine (Tendencias en medicina cardiovascular), 10:19, (2000); 2. Hunter y col., New England Journal of Medicine (Revista médica de Nueva Inglaterra), 341 :1276, (1999); 3. Behr y col. Circulation (Circulación), 102:11-289, (2000); 4. Shimamoto y col., Circulation (Circulación): 102:11-289, (2000); 5. Aukrust y col., American Journal of Cardiólogo (Revista norteamericana de cardiología), 83:376 (1999); 6. Singh, y col., Journal of Hypertension (Revista de hipertensión), 9:867 ( 996); 7. Dinarello, C. A., Nutrition (Nutrición) 11 :492 (1995); 8. Renzetti, y col. Inflammation Res. (Investigación en inflammación) 46:S143; 9. Elhage y col., Circulation (Circulación) 97:242 (1998); 10. Howells, Oral Dis. 1 :266 (1995);
1 1. Holden y col., Medical Hypothesis (Hipótesis médica) 47:423 (1996); 12. Beisel, American Journal of Clinical Nutrition (Diario de nutrición clínica de los Estados Unidos), 62:813 (1995). Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para elaborar uno o más medicamentos cuyos ejemplos no limitantes son: i) Un compuesto para utilizar en la elaboración de un medicamento para tratar la inflamación; ii) un compuestos para utilizar en ia elaboración de un medicamento para tratar la artritis reumatoide o la osteoartritis; ¡ii) un compuesto para utilizar en la elaboración de un medicamento para tratar la inflamación intestinal (IBD, por sus sigas en inglés), choque séptico, disfunción cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda y caquexia; iv) un compuesto para utilizar en la elaboración de un medicamento para tratar la psoriasis; v) un compuesto para utilizar en la elaboración de un medicamento para tratar el dolor.
Procedimientos La eficacia de los compuestos de la presente invención se puede evaluar, por ejemplo, mediante una medición de las constantes de inhibición de citocinas K¡, y los valores IC50 se pueden obtener por cualquier método escogido por el formulador. Ejemplos no limitantes de formas adecuadas de evaluación incluyen: i) UV-visible substrate enzyme assay (Análisis enzimático de sustratos por radiación ultravioleta visible) según lo describe L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994). ii) Análisis enzimático de sustratos fluorescentes según lo describe Thornberry y coi. en Nature (Naturaleza), 356: 768-774 (1992). iii) Análisis de células mononucleares de sangre periférica según se describe en la patente de los EE.UU. núm. 6,204,261 B1 de Batchelor y col. concedida el 20 de marzo de 200 . Cada una de las publicaciones anteriores se considera incorporada en esta descripción como referencia. Además, la inhibición del factor de necrosis tumoral TNF-a se puede medir utilizando células monocíticas humanas estimuladas por lipopolisacárido (LPS) (THP-1 ) como se describe en: i) K. M. ohler y col., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing" (Protección contra una dosis letal de endotoxina por un inhibidor del proceso de factor de necrosis tumoral), Nature, 370, págs. 218-220 (1994).
ii) Patente de los EE.UU. núm. 6,297,381 B1 de Cirillo y col. concedida el 2 de octubre de 2001 , la cual se considera incorporada en esta descripción como referencia y de la cual se reproduce a continuación una parte relevante. La inhibición de la producción de citoquina se puede observar midiendo la inhibición del TNF-a en células THP estimuladas por lipopolisacárido. Todas las células y reactivos se diluyen en medio de cultivo RP I 1640 con rojo fenol y L-glutamina enriquecida con L-glutamina adicional (total: 4 mm), penicilina y estreptomicina (50 unidades/mL cada una) y suero fetal bovino (FBS 3 %) (GIBCO, todas las concentraciones son finales). El análisis se realiza en condiciones estériles, con excepción de la preparación del compuesto de prueba. Las soluciones madre iniciales se hacen en sulfóxido de dimetilo y después se diluyen en medio de cultivo RPMI 1640 a una concentración 2 veces mayor que la concentración final de ensayo deseada. Se adicionan células THP.1 confluentes (2 x 107 células/mL, conc. final; American Type Culture Company, Rockville, Md.) Se añaden a placas de cultivo de polipropileno de fondo redondo de 96 pozos (Costar 3790; estériles) que contienen 125 pL del compuesto de prueba (doble concentrado) o vehículo DMSO (controles, blancos). La concentración de disulfóxido de dimetilo no deberá exceder de 0.2 % final. La mezcla celular se deja preincubar por 15 minutos a 37 °C, 5 % CO2 antes de estimularla con lipopolisacárido (LPS, 1 pg/mL final; Sigma L-2630, de E. coli serotipo 0111.B4; almacenada como provisión de 1 mg/mL diluida en H2O como vehículo a -80 °C) en la que se evaluó la presencia de endotoxinas. Los blancos (no estimulados) reciben H20 como vehículo; el volumen final de incubación es de 250 yl. La incubación (4 horas) se lleva a cabo en la forma que ya se describió anteriormente. La prueba se termina centrifugando placas por 5 minutos a temperatura ambiente, 168 rad/s (1600 rpm) (4033 g); los sobrenadantes se transfieren luego a placas limpias de 96 pocilios y se almacenan a -80 °C hasta que se analizan para detectar TNF-a usando un estuche ELISA distribuido comercialmente (Biosource núm. KHC3015, Camarillo, Ca.). El valor de IC50 calculado es la concentración del compuesto de prueba que causa una reducción de 50 % en la producción máxima de TNF-a. Los resultados para los compuestos representativos de conformidad con la presente invención se enuncian en el siguiente Cuadro VIII.
CUADRO VIII
Nombre del compuesto TNF-a ICggO-im)
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-h¡drox¡-1,2-dimetil-prop¡lamino]-p¡rim¡d¡n-4-¡l}- 9 3-(2-clorobencil)-urea 1-(4-metox¡fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimet¡l-prop¡lam¡no]-pir¡m¡din-4-il}- 13 3-(2-fIuorobencil)-urea 1-(4-metox¡fen¡l)-1-{2-[(1S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetiI-propilam¡no]-pir¡mid¡n-4-il}- 15 3-(2-metoxíbencil)-urea 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidrox¡-1 ,2-d¡metil-prop¡lam¡no]-pirimidin-4-il}-3- 14 (2-clorobencil)-urea 1-(4-fluorofenil)-1-[2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2- 16 clorobenc¡l)-urea 1-(4-etoxifen¡l)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-et¡lamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(2- 56 clorobencil)-urea 1-(4-metoxifen¡l)-1-{2-[(1S)-2-h¡droxi-1 ,2-d¡metil-prop¡lamino]-pirimidin-4-il}- 37 3-(2-metilbencil)-urea Prueba de artritis inducida por yodoacetato. El siguiente procedimiento se utiliza para la prueba in vivo de la eficacia en la artritis. Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley con un peso de 200 a 225 gramos, de Harían (Oregon, Wl), alojadas individualmente en jaulas de alambre, en recintos higiénicos y ventilados para animales, con temperatura y humedad controladas y ciclos de luz regulares. Comida (Ralston-Purina, Richmond, IN) y agua para roedores fueron permitidos libremente. Los animales fueron aclimatados durante toda la semana previa a la prueba. La artritis se indujo por medio de una sola inyección intraarticular de yodoacetato en la articulación de la rodilla de ratas anestesiadas con (3:1) CO2/O2. Se preparó una concentración de 10 mg/mL de yodoacetato monosódico (Aldrich Chemical, ilwaukee, Wl) utilizando salina inyectable como vehículo. Después de anestesiarlas, se colocó a cada rata de espaldas y la pata izquierda se flexionó 90 grados en la rodilla. Se palpó el ligamento rotular debajo de la rótula y se colocó la inyección en esta región. Se administró una inyección intraarticular de 0.020 mL de yodoacetato sódico en la rodilla izquierda de cada rata utilizando una jeringa de vidrio a prueba de gases con una aguja de calibre 27, de 6.35 mm (1/4 pulgada), en el día 1 del estudio. Se cuidó de no introducir demasiado la aguja en los ligamentos cruzados. Los grupos consistían en animales que recibían por vía oral dos dosis al día de 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorobencil)-urea de 25 mg/kg (-cada 12 horas por 5 días) y dos dosis al día de 2.5 mL/kg (~cada 12 horas por 5 días). Después de recibir las dosis, los animales continuaron bajo estudio hasta que recibieron una sobredosis de CO2 en el día 22 del estudio para sacrificarlos. Durante este estudio se pesó a los animales semanalmente para controlar su salud. En el día 22, inmediatamente después de sacrificar a ¡os animales se desarticuló la articulación izquierda y se fijó en formalina amortiguada al 10 % por 24 a 48 horas antes de capturar la imagen. Después de la fijación, una imagen de la superficie del cartílago tibial fue capturada utilizando el sistema de análisis de imagen Optimas (Optimas, Media Cybernetics LP, Silver Springs, MA). La imagen se utilizó para calcular la gravedad del cartílago dañado. Tres observadores independientes evaluaron el daño en ciego utilizando una escala de 0 a 4 de gravedad creciente (0 = normal; 4 = gravedad máxima). Como se describió anteriormente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son eficaces como analgésicos. Un medio conveniente para evaluar el dolor y para medir la cantidad eficaz de compuesto(s) necesarios para lograr analgesia y, por lo tanto, proveer un medio para determinar la cantidad de compuesto(s) que comprende una composición farmacéutica de la presente invención y la cantidad de compuesto(s) necesario (s) para uso en los métodos descritos en la presente, es el modelo de hiperalgesia térmica en ratas, como se describe más adelante. El modelo de hiperalgesia térmica en ratas, es decir, "Hargreaves Method" (Método de Hargreaves) [Hargreaves, K., y col., Pain, (1988), 32:77-88], se usa para determinar el nivel en que la administración sistémica de compuestos de prueba atenúan la respuesta de hiperalgesia posterior a una inyección intraplantar de carragenina.
Método de prueba de analgesia: Se usan ratas macho Sprague-Dawley que pesan 100-150 g, alojadas dos por jaula de caja de zapatos en recintos higiénicos ventilados para animales, con temperatura y humedad controlados y ciclos de luz regular. Comida para roedores y agua fueron administradas libremente. Los animales fueron aclimatados durante una semana antes de usar. Todos ios animales fueron utilizados en conformidad con las pautas del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos para el cuidado compasivo. En el primer día del estudio, cada animal se aclimata al equipo de prueba y se registran los valores iniciales de latencia de retiro de la pata (PWL) a una fuente de calor radiante. El siguiente día, los animales fueron dosificados por vía oral con el vehículo o el compuesto de prueba. Treinta minutos después, cada animal recibió una inyección intraplantar de 0.01 mL de carragenina (solución al 1.2 %, peso/volumen) en la parte trasera izquierda. Cuatro horas después de la inyección de carragenina, los animales fueron retornados al equipo de prueba para determinar el PWL de la pata inflamada. Los animales luego fueron sacrificados con una sobredosis de dióxido de carbono. Análisis estadístico de los datos: Se calcula el cambio desde antes a después del PWL para cada animal. La comparación estadística entre los grupos de tratamiento en estos dos puntos de extremo se realizan por vía de un modelo ANCOVA con términos de tratamiento, así como mediciones antes del tratamiento como covariante de los valores iniciales. Si bien se han ilustrado y descrito realizaciones particulares de la presente invención, será evidente para los experimentados en ia industria que pueden hacerse diversos cambios y modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. Se ha pretendido, por consiguiente, abarcar en las reivindicaciones anexas todos los cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, incluyendo las formas enatioméricas y diasterioméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; el compuesto tiene la fórmula: caracterizado porque R tiene la fórmula: -(L)x— 3 R3 se selecciona de: i) Arilo C 6-C10 sustituido o no sustituido; ii) heteroarilo C 010 sustituido o no sustituido; iii) carbocíclico C 3-C10 sustituido o no sustituido; o iv) heterocíclico de C C10 sustituido o no sustituido; el índice x es 0 ó 1 ; R1 tiene la fórmula: R5 es una unidad seleccionada de: i) Carbocíclico C3-C10 sustituido o no sustituido; ii) arilo C6-C10 sustituido o no sustituido; iii) heterociclos C C10 sustituidos o no sustituidos; y iv) heteroarilo C C10 sustituido o no sustituido; el índice y es 0 ó 1 ; R2 tiene la fórmula: — (L2)-R6 R6 es una unidad seleccionada de: i) Hidrógeno; ii) hidrocarbilo C C10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; iii) carbocíclico C3-C10 sustituido o no sustituido; iv) arilo C6-C10 sustituido o no sustituido; v) heterociclo C C10 sustituido o no sustituido; y vi) heteroarilo C C10 sustituido o no sustituido; el índice z es 0 ó 1 ; L, L1 y L2 son grupos enlazantes; cada uno de ellos se selecciona independientemente de: i) -C(R 7)2-; ii) -NR 7-; y ¡ii) -O-; R7 es hidrógeno, alquilo C C4 y mezclas de éstos; o dos unidades R7 se pueden unir entre sí para formar una unidad de carbonilo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el índice es igual a 0; R tiene la fórmula: — R3 en donde R3 es una unidad de arilo C6 sustituido o no sustituido; esa sustitución se selecciona de: halógeno, alquilo CrC4 lineal o ramificado, -OR8, -CN, -N(R8)2, -C02R8, -C(O)N(R8)2, -NR8C(O)R8, -NO2 y -SR8; cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo C C4 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido; o dos unidades R8 se pueden unir entre sí para formar un anillo que comprende de 3 - 7 átomos. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo 3- fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfeniIo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 3,5-dietilfenilo, 2,3,4-trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo, 2,4,6-trietilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,3,5-trimetoxifenilo, 2,3,6-trimetoxifenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3- hidroxifenilo, 4-hidroxifenílo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2,5- dihidroxifenilo, 2,6-dihidroxifenilo, 3,5-dihidroxifenilo, 2,3,4-trihidroxifenilo, 2.3.5- trihidroxifenilo, 2,3,6-trihidroxifenilo, 2,4,5-trihidroxifenilo, 2,4,6- trihidroxifenilo, 3-dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dietilaminofenilo, 4- dietilaminofenilo, 3-metilsulfanilfenilo, 4-metilsulfanilfenilo, 3-etilsulfanilfenilo, 4-etilsulfanilfenilo, 3-propilsulfanilfenilo, 4-propilsulfanilfenilo, 2-cianofenilo, 3- cianofenilo, 4-cianofenilo, 2,3-dicianofenilo, 2,4-dicianofenilo, 2,5-dicianofenilo, 2,6-dicianofenilo, 3,5-dicianofenilo, 2,3,4-tricianofenilo, 2,3,5-tricianofenilo, 2.3.6- tricianofenilo, 2,4,5-tricianofenilo, 2,4,6-tricianofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2,3-dinitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,5-dinitrofenilo, 2,6-d ¡nitrofenilo, 3,5-dinitrofenilo, 2,3,4-trinitrofenilo, 2,3,5-trinitrofenilo, 2,3,6-trinitrofenilo, 2,4,5-trinitrofenilo, 2,4,6-trinitrofenilo, 2,6-dimetil-4-fluorofenilo, 2,6-dimetil-3-fiuorofenilo, 2,6-dimetil-4-clorofenilo, 2,6-di-ter-butil-4-hidroxifenilo, 2,6-difluoro-4-clorofenilo, 2,6-difluoro-3-clorofenilo, 2-hidrox¡-4-metilfenilo, 2-hidroxi-5-metilfenilo, 2,6-dihidroxi-4-ter-butilfenilo y 2,6-difluoro-4-cianofenilo. 4. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque R3 se selecciona de: i) -C02R8;, ü) -N(R8)2; iii) -CON(R8)2; iv) -NR8COR8; v) halógeno; vi) metilo; vii) etilo; viii) -OH; ix) -OCH3; x) -OC2H5; y x¡) -CN. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el índice es igual a 0; R tiene la fórmula: R3 es una unidad heteroarilo de C C10 sustituida o no sustituida. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el índice es igual a 1 ; R tiene la fórmula: — CH2-Rj en donde R3 es una unidad de ariio C6 sustituido o no sustituido; esa sustitución se selecciona de: halógeno, alquilo CrC4 lineal o ramificado, -OR8, -CN, -N(R8)2, -C02R8, -C(0)N(R8)2, -NR8C(O)R8, -NO2 y -SR8; cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo C C4 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido; o dos unidades R8 se pueden unir entre sí para formar un anillo que comprende de 3 - 7 átomos. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R3 se selecciona de fenilo, 2-fluorofeni!o, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5- trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfen¡lo, 2,3- dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-dietiifenilo, 3,5-dietilfenilo, 2,3,4- trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo, 2,4,6-trietilfenilo, 2- metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4- dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,3,5-trimetoxifenilo, 2,3,6-trimetoxifenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 2,6-dihidroxifenilo, 3,5-dihidroxifenilo, 2,3,4-trihidroxifenilo, 2,3,5-trihidroxifenilo, 2,3,6-trihidroxifenilo, 2,4,5-trihidroxifenilo, 2,4,6-trihidroxifenilo, 3-dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dietilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, 3-metilsulfanilfenilo, 4-metilsulfanifenilo, 3-etilsulfanilfenilo, 4-etilsulfanilfenilo, 3-propilsulfanilfenilo, 4-propilsulfanilfenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2,3-dicianofenilo, 2,4-dicianofenilo, 2,5-dicianofenilo, 2,6-dicianofenilo, 3,5-dicianofenilo, 2,3,4-tricianofenilo, 2,3,5-tricianofenilo, 2,3,6-tricianofenilo, 2,4,5-tricianofenilo, 2,4,6-tricianofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2,3-dinitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,5-dinitrofenilo, 2,6-dinitrofenilo, 3,5-dinitrofenilo, 2,3,4-trinitrofenilo, 2,3,5-trinitrofenilo, 2,3,6-trinitrofenilo, 2,4,5-trinitrofenilo, 2,4,6-trinitrofenilo, 2,6-dimetil-4-fluorofenilo, 2,6-dimetil-3-fluorofenilo, 2,6-dimetil-4-clorofenilo, 2,6-di-ter-butil-4-hidroxifenilo, 2,6-difluoro-4-clorofenilo, 2,6-difluoro- 3- clorofenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-hidroxi-5-metilfenilo, 2,6-dihidroxi-4-ter-butilfenil y 2,6-difluoro-4-cianofenilo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R1 tiene la fórmula: "R R6 es una unidad arilo de C6 sustituida o no sustituida. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R6 se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofeniio, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifeniio, 4-metoxifenüo, 4-etoxifenilo, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-metilsulfanilfenilo y 4-dimetilaminofenilo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 tiene la fórmula: — R R5 es un hidrocarbilo de C^C^, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es una unidad seleccionada de 1 (S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetilpropilo, 1(S)-2-metoxi-1-metiletilo, 1(S)-sec-butilo o isopropilo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 tiene la fórmula: -R5 R5 es bencilo, 1-(S)-1-metilbencilo o tetrahidropiranilo. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el índice z es igual a 1 y la unidad enlazante L1 es -NR7-. 14. Un compuesto, incluyendo todas las formas enantioméricas o diastereoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de éstas; el compuesto tiene la fórmula: en donde R3 se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo; R4 es -H, -F, -CH3 -OCH3, -N(CH3)2 o -SCH3;el índice x es igual a 0 ó 1 ; y cuando el índice x es igual a 1 , L es -CH2-. compuesto, incluyendo todas las formas enantioméricas o diastereoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de éstas; el compuesto tiene la fórmula: CH3 en donde R3 se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo; R4 es -H, -F, -CH3 -OCH3, -N(CH3)2 o -SCH3; x es igual a 0 ó 1 ; y cuando el índice x es igual a 1 , L es -CH2-. mpuesto, incluyendo todas las formas enantioméricas o diastereoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de éstas; el compuesto tiene la fórmula: en donde R3 se selecciona de fenilo, 2-fluorofen¡lo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo; R4 es -H, -F, -CH3 -OCH3, -N(CH3)2 o -SCH3; x es igual a 0 ó 1 ; y cuando el índice x es igual a 1 , L es -CH2-. 17. Un compuesto seleccionado de: 1-(4-fIuorofen¡l)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirim¡din-4-il}-3-o-tolil-urea; 1-(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilam¡no]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-diclorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetilpropilamino]-pir¡midin-4-il}-3-o-tolil-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimet¡lprop¡lamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-fiidrox¡-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetilpropilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2- metoxibencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil- propilamino]-p¡rimidin-4-il}-3-(2-clorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)- 1 -{2-[(1 S)- 2-hidrox¡-1 ,2-dimetilpropilarnino]-p¡rimidin-4-il}-3-(2-fluorobencil)-urea; y 1-(4- fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilam¡no]-pirimid¡n-4-il}-3-(2- clorobencil)-urea. 18. Un compuesto seleccionado de: 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2- hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-o-tolil-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2- hidrox¡-1 ^-dimetil-propilaminol-pirimidin^-ilJ-S-m-tolil-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)- 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-p-tolil-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)- 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilam¡no]-pirimidin-4-il}-3-(2-fluorofenil)-urea; 1 -fenil- - {2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimid¡n-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1 - fenil-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-d¡met¡l-pro urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3-difluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimet¡l-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4-difluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-prop¡lamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-difluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimet¡l-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-trifluorofeni!)-urea; -fenil-1 -{2-[(1S)-2-h¡droxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-trifluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimid¡n-4-il}-3-(2,3,6-trifluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 ~{2-[(1 S)- 2- hidroxi-1 ,2-dimetil-propilam¡no]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,5-trifluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6- trifluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]- pirimidin-4-il}-3-(3-clorofenil)-urea; 1-fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil- propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-clorofenil)-urea; 1-fenil-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2- dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3-diclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2- hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4-diclorofenil)-urea; 1 -fenil- 1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-diclorofenil)- urea; 1-fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pinmidin-4-il}-3-(2,6-diclorofenil)-urea; 1 -fenil-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]^irimidin-4-il}-3-(2,3,4-triclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-triclorofenil)-urea; 1-fenil-1-{2-[(1S)-2-h¡droxi-1 ,2-dimet??-prop??am?no]-p?Y¡midin-4-il}-3-(2,3,6-tGiclorofen??)-urea; 1-fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dime^^ triclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilaminoJ-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetiI-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-o-tolil-urea; 1 -(4-fiuorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-m-tolil-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-p-tolil-urea; 1-(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pinmidin-4-il}-3-(2-fluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofeni!)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pinmidin-4-il}-3-(2,3-difluorofenil)-ure 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3- (2,4-difluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetiI- propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-difluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)- 2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propnamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1 -(4- fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-^^ trifluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil- propilaminoJ-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-trifluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2- [(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-propilamino]-pir¡m¡din-4-¡l}-3-(2,3,6-trifluorofen¡l)- urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-h¡drox¡-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4- ii}-3-(2,4,5-trifluorofenil)-urea; 1-(4-fiuorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetii- propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-trifluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2- [(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-clorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-clorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3-diclorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilaminoJ-pirimidin-4-il}-3-(2,4-diclorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-diclorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi- ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-triclorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-triclorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofeni!)-1 -{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino^ urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,5-triclorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2- [(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-m-tolil-urea; 1 -(4- metoxiferiil)-1-{2-[( S)-2-hidroxi-1 ,2-d¡ urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirim il}-3-(2-fluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil- propNamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1-(4-metox¡fenil)-1-{2-[(1S)-2- hidroxi-1 ,2-d¡metil-prop¡lam¡no]-pirimid¡n-4-il}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1 -(4- metox¡fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimet¡l-propilamino]-pir¡midin-4-¡l}-3-(2,3^ difluorofenil)-urea; 1 -(4-metox¡fenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-prop¡lamino]-p¡rimidin-4-il}-3-(2,4-difluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-prop¡lam¡no]^ 1 -(4-metox¡fenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-d¡fluorofenil)-urea; 1-(4-metoxifen¡l)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimet¡l-propilam¡no]-pirimidin-4-¡l}-3-(2,3,4-trifluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-piYimidin-4-i1}-3-(2,3,5-trifluorofení urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pir¡midin-4-iI}-3-(2,3,6-trifluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-prop¡lamino]-pir¡midin-4-il}-3-(2,4,5-trifiuorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-h¡drox¡-1 ,2-dimetil-propilam¡no]-p¡rimid¡n-4-il}-3-(2,4,6-trifluorofen¡l)-urea; 1-(4-metoxiTenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propiIam¡no]-p¡r¡midin-4-il}-3-(3-clorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-hidrox¡- ,2-dimetil-prop¡lamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(4-clorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-propilam¡no]-pirimidin-4-il}-3-(2,3-diclorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-d¡metil-prop¡lamino]-pirimidin^ diclorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil- propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-diclorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2- [(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-diclorofe 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3- (2,3,4-triclorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil- propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-tnclorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2- [(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-triclorofeni urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidro ?[}-3-(2,4,5-?p???G?????)-?G?3; y 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorofenil)-urea. 19. Un compuesto seleccionado de: 1-(4-fluorofen¡l)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimeti -propilamino]-pirimidin-4-n}-3-o-metilbencil-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-m metilbencil-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-propilamino]-p¡rimidin-4-il}-3-p-rnetilbencil-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilam¡no]-pirim¡din-4-¡l}-3-(2-fluorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-d¡met¡l-propilamino]-pirimidin-4-N}-3-(3-fluorobencn)-ure^ 1-(4-fluorofen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-fluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-propilamino]-p¡r¡midin-4-¡l}-3-(2,3-d¡fluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pir¡midin-4-il}-3-(2,4-d¡fluorobenc¡l)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-prop¡lamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-difluorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-d¡metil- propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2- [(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-trifluorobencil)- urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidro il}-3-(2,3,5-tr¡fluorobenc¡l)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetii- prop¡lam¡no]-pirim¡din-4-il}-3-(2,3,6-trifluorobenc¡l)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2- [(1S)-2-h¡droxi-1 ,2-dimet¡l-prop¡lamino]-pir¡midin-4-¡l}-3-(2,4,5-trifluoro urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-h¡droxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-p¡rim¡din-4- ¡l}-3-(2,4,6-trifluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil- propilamino]-p¡rim¡din-4-il}-3-(3-clorobenc¡l)-urea; 1 -(4-fluorofenü)-1 -{2-[(1 S)-2- hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-clorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofen¡l)-1-{2-[(1 S)-2-h¡droxi-1 ,2-dimetil-propiiam¡no]-p¡rimidin-4-il}-3-(2,3-diclorobenc¡l)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil-prop¡lam¡no]-p¡rimid¡n-4-¡l}-3-(2,4-diclorobencil)-urea; 1 -(4-fluorobencil)-1 -{2- [(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-prop¡lamino^ urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-d¡metil-prop¡lamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-diclorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimet¡l-prop¡lamino]-p¡r¡midin-4-il}-3-(2,3,4-triclorobenc¡l)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-triclorobencil)^ urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-d¡metil-propilamino]-pir¡midin-4-il}-3-(2,3,6-triclorobenc¡l)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino]-p¡r¡m¡din-4-il}-3-(2,4,5-triclorobencil)-urea; 1-(4-fluorofen¡l)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimeti!-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorobencil)-urea; 1-(4-metoxifen¡l)-1-{2-[(1S)-2-hidrox¡-1 ,2-d¡metil-propilamino]-pir¡mid¡n^ il}-3-(3-clorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil- propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-clorobenc¡l)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)- 2-hidrox¡-1 ,2-dimet¡l-propilam¡no]-pirim¡din-4-¡l}-3-(2,3-d¡clorobenc¡l)-urea; 1 -(4- metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-prop¡iamino]-pir¡midin-4-ii}-3-(2 diclorobencil)-urea; 1 -(4-metoxibencil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil- propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-d¡fluorobencil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2- [(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propilamino^ 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetil-prop¡lamino]-pir¡midin-4-il}-3- (2,3,4-tr¡clorobencil)-urea; 1-(4-meíoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetil- propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-triclorobenc¡l)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2- [(1S)-2-hidroxi-1 ,2-dimetn-propilam¡no]-piVimid¡n-4-il}-3-(2,3,6-tricl^ urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-hidrox¡-1 ,2-d¡met¡l-prop¡lamino]-p¡rim¡din-4-il}-3-(2,4,5-tr¡clorobencil)-urea; y 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-hidroxi-1 ,2-dimet¡l-propilam¡no]-pirimid¡n-4-¡l}-3-(2!4,6-triclorobencil)-urea. 20. Un compuesto seleccionado de: 1-(4-metoxifenií)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metiletilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(2-clorobencil)-urea; 1 -(4-metox¡fenH)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metiletnamino]-pirimidin-4-H}-3-(2-metilbencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metiletilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4-diclorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -met¡let¡lamino]-p¡rimidin-4-il}-3-(3,4-diclorobencil)-urea; 1 -(4-etoxifen¡l)-1 -{2-[(1S)-2-metoxi-1-metn-etilamino]-pirimidin-4-i^}-3-(2-clorobencH)-u 1-(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -met¡l-etilam¡no]-p¡rimid¡n-4-il}-3-(2-fluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofen¡l)-1-{2-[( S)-2-metox¡-1-metil-et¡lamino]-pír¡m¡din-4-il}-3-(2- clorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metilet¡lamino]-pirimidin- 4-il}-3-(3-clorobenc¡l)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1 -metil- eti!amino]-p¡r¡m¡d¡n-4-il}-3-(4-trifluorometilfenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2- [(1 S)-2-metox¡-1-met¡l-etilamino]-pirimid¡n-4-¡l}-3-o-tolil-urea; 1-(4- dimeti[am¡nofen¡I)-1-{2-[(1S)-2-meíox clorofenil)-urea; 1 -(4-dimetilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]- pirim¡din-4-il}-3-(3-clorofenil)-urea; 1-(4-metilsulfanilfenil)-1-{2-[(1 S)-2-metox¡-1- metiletilam¡no]-p¡rimid¡n-4-¡l}-3-(2-metilbenc¡l)-urea; y 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-m?toxi-1-m6t??et??am¡no]-p?Y¡m¡d¡n-4-??}-3-(2-met??benc??)-urea. 21. Un compuesto seleccionado de: 1 -fenil- -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-ií}-3-m-tolil-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pir¡m¡din-4-il}-3-p-tolil-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-fluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)- 2- metox¡-1-metil-et¡larnino]-pirimidin-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-fenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3-d¡fluorofenil)-urea; 1-fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4-difluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-p¡rim¡din-4-il}-3-(2,5-difluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2 -[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}- 3- (2,6-difluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-trifluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-trifluorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-trifluorofenil)-urea; 1-fenil-1-{2-[(1 S)-2- metoxi-1-metil-etilamino]-p¡r¡midin-4-il}-3-(2,4,5-trifluorofenil)-ure 1 -fenil-1 -{2- [(1 S)-2-metox¡-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(2,4,6-tr¡fluorofenil)-urea; 1- fen¡l-1 -{2-[( 1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilam 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -met¡l-et¡lamino]-pirim¡din-4-il}-3-(4-clorofen¡l)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-et¡lamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3-diclorofenil)- urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(2, 4- diclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3- (2,5-diclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1-met¡l-et¡lamino]-p¡rimidin-4- il}-3-(2,6-diclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-triclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-triclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi- 1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-triclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pir¡m¡din-4-il}-3-(2,4,5-triclorofenil)-urea; 1 -fenil-1 -{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-et¡lam¡no]-pinmidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-met¡l-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-m-tolil-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-meíil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-p-toli urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pir¡midin-4-il}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metox¡-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3-difluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-p¡rimidin-4-il}-3-(2,4-difluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]-p¡rimid¡n-4-il}-3-(2,5-difluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 - met¡l-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-trifluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2- [(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirim¡d¡n-4-il}-3-(2,3,5-tr¡fluorofeni!)-urea; 1 - (4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilaminol-pirimidin^-ill-S-^.S.e- tr¡fluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pir¡m¡din-4-il}-3-(2,4,5-trifluorofenil)-urea; 1 -(4-fiuorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-nrt6tox¡- 1 -met¡l-et¡lamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-trifluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1- {2-[( S)-2-metoxi-1-met¡l-etilam¡no]-p¡rimid¡n-4-il}-3-(3-clorofenil)-urea; 1-(4-fIuorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-met¡l-etilam¡no]-pirimidin-4-¡l}-3-(4-clorofen¡l)- urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metox¡-1-metil-etilamino]-pir¡midin-4-il}-3-(2,3-diclorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-et¡lamino]-p¡r¡midin-4-¡l}-3-(2,4-d¡clorofen¡l)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-diclorofenil)-urea; 1-(4-fluorofeníl)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-triclorofenil)-urea; 1-(4-fluorofen¡l)-1-{2-[(1S)-2-metox¡-1-metil-etilam¡no]-pirimidin-4-¡l}-3-(2,3,5-triclorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-met¡l-et¡lamino]-pirim¡d¡n-4-il}-3-(2,3,6-íriclorofen¡l)-urea; 1 -(4-fluorofen¡l)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -met¡l-et¡lamino]-pirim¡din-4-il}-3-(2,4,5-triclorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-meti!-etilamino]-pirimidin-4-i!}-3-(2,4,6-tric!orofenil)^ 1-(4-m6tox¡fenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -met¡l-etilamino]-p¡r¡midin-4-il}-3-m-tol¡l-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -met¡l-et¡lamino]-p¡r¡m¡din-4-il}-3-p-tolil-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-H (2-fluorofenil)-urea; 1-(4-metox¡fen¡l)-1-{2-[(1S)-2-metox¡-1-met¡l-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1-(4-metoxifen¡l)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1- metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2- [(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3-difluorofenil)-urea; 1 -(4- metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4- difluorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,5-difluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 - metil-etilamino]-pirimidin-4-iI}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2- [(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-trifluorofenil)-urea; 1 -(4-metox¡fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-met??-et??amino]-p¡Gimidin-4-il}-3-(2,3,5-trifluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-trifluorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,5-trifluorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-m6til-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-trifluoro^ 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-clorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-ciorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-eiilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3-diclorofenil)-urea; 1-(4-metoxifeniI)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4-diclorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-diclorofenil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-diclorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,4-triclorofenil)-ur6a; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,5-triclorofeniI)-urea; 1-(4- metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-meíoxi-1 -metil-etilam¡no]-p¡rimidin-4-il}-3-(2,3,6- triclorofenil)-urea; 1-(4-metoxifen¡l)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,5-triclorofenií)-urea; y 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2- metoxi-1-metil-etilam¡no]-p¡rimidin-4-¡l}-3-(2,4,6-triclorofen¡l)-urea. 22. Un compuesto seleccionado de: 1-(4-fluorofenil)-1-{2- [(1 S)-2-metox¡-1 -met¡l-etilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-m-metilbenc¡l-urea; 1 -(4- fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metox¡-1-met¡l-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-p-meW urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-fiuorobencii)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etüamino]- pirimidin-4-il}-3-(3-fluorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pir¡midin-4-il}-3-(4-fluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -met¡l-eí¡lam¡no]-pirimidin-4-il}-3-(2,3-difluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofen¡l)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-et¡lamino]-pir¡midin~4-il}-3-(2,4-d¡fluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,5-difluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenii)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilarnino]-pirirn¡din-4-il}-3-(2,6-difluorobenc¡l)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1S)-2-metox!-1-meín-et¡lamino]-p¡rimidin-4-il}-3-(2,3,4-tr¡fIuorobenc¡i)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metox¡-1 -metil-et¡lamino]-pir¡midin-4-il}-3-(2,3,5-trifluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-tr¡fluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-(2,4,5-tr¡fluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-et¡lamino]-pir¡m¡din-4-¡l}-3-(2,4,6-trifluorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilam¡no]-p¡rimidin-4-il}-3-(3- clorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]- pinmidin-4-il}-3-(4-clorobenc¡l)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1- met¡l-et¡lamino]-pir¡midin-4-il}-3-(2,3-diclorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2- [(1 S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirim¡din-4-il}-3-(2,4-d¡clorobenciI)-urea; 1-(4- fluorobencil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-et¡lamino]-p¡rimidin-4-il}-3-(2,5- difluorofeni()-urea; 1-(4-f(uorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]- p¡rimidin-4-il}-3-(2,6-dic!orobencil)-urea; 1-(4-fluorofen¡l)-1-{2-[(1S)-2-metox¡-1- meti1-etilam¡no]-pirim¡din-4-il}-3-(2,3,4-triclorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1S)-2-metoxi-1-met¡l-etilamino]-pir¡m^ 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,3,6-triclorobencil)-urea; 1-(4-fluorofen¡l)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,5-triclorobencil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pir¡midin-4-¡l}-3-(2,4,6-triclorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-et¡lamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-clorobenc¡l)-urea; 1-(4-metox¡fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-meíil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-^^^ clorobencil)-urea; 1-(4-metoxifen¡l)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pir¡midin-4-il}-3-(2,3-diclorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilarnino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4-diclorobencil)-urea; 1 -(4-metoxibencil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -met¡i-etilamino]-pirim¡din-4-il}-3-(2,5-d¡fluorofenil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-p¡r¡midin-4-¡I}-3-(2,6-d iclorobenc¡l)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[( 1 S)-2-metoxi-1 -metil-etilamino]-pir¡midin-4-il}-3-(2,3,4-triclorobencil)-urea; 1 -(4-metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1-meí¡l-etilam¡no]-pir¡mid¡n-4-¡l}-3-(2,3,5-tr¡clorobencil)-urea; 1-(4- metoxifenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -m triclorobencil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metox¡-1-met¡l-et¡lamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,5-triclorobencil)-urea; y 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1 S)-2- metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorobencil)-urea. 23. Un compuesto seleccionado de: 1-(2-fluorofenil)-1-{2- [(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea; 1-(3-fluorofenil)-1-{2- [(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2- [(1S)-'l-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea; 1-(4- dimetilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorofenil)- urea; y 1-(4-dimetilaminofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-o-tolil-urea. 24. Un compuesto seleccionado de: 1-(2-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fenilurea; 1-(3-fiuorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fenilurea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fenilurea; 1-(2-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1-(2-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1-(2-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1-(3-fluorofenil)-1-{2-[( 1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1 -(3-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1-(3-fluorofenil)-1 -{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-fluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1 -(4-fluorofeni[)-1 -{2-[(1 S)-1 -feni[-etiIamino]-pirimidin-4-i[}-3-(4-fluorofeni[)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)- urea; 1-(2-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-clorofeniI)- urea; 1 -(2-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-clorofenil)- urea; 1-(2-f!uorofenil)-1-{2-[(1 S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6- diclorofenil)-urea; 1 -(3-fluorofenil)-1 -{2-[('l S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3- (3-clorofenil)-urea; 1 -(3-fluorofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3- (4-clorofenil)-urea; 1-(3-fluorof6nil)-1 -{2-[(1 S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-iI}-3-(2,6-diclorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-clorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-clorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1 S)-1-feniI-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-clorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-diclorofenil)-urea; 1-(2-dimetilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fenilurea; 1-(3-dimetilaminofenil)-1-{2-[(1 S)-1-feniI-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fenilurea; 1-(4-dimetilaminofenif)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fenilurea; 1-(2-dimetilaminofenil)-1-{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1 -(2-dimetilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1 -(2-dimetilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1-(3-dimetiIaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1-feniI-etilamino]-pi imidin-4-il}-3-(3-fl urea; 1-(3-dimetilaminofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-fluorofenil)-urea; 1-(3-dimeti!aminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirirnidin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)-urea; 1 -(4-dimetilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1-fenil- et¡lamino]-pinmidin-4-ii}-3-(2-fluorofen¡l)-urea; 1 -(4-dimet¡lam¡nofenil)-1 -{2- [(1 S)-1 -fen¡l-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-fluorofenil)-urea; 1 -(4- dimetilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-p¡rimidin-4-¡l}-3-(4-fluorofen¡I)- urea; 1 -(4-dimetilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-p¡rimidin-4-il}-3-(2,6- difluorofenil)-urea; 1-(2-d¡metilaminofenií)-1-{2-[(1S)-1-fenil-eíi7amino]-pirímidin- 4-il}-3-(3-clorofeniI)-urea; 1 -(2-dimetilam¡nofenil)-1 -{2-[(1 S}-1 -fenil-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-(4-clorofenil)-urea; 1-(2-dimet¡lam¡nofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil- etilam¡no]-pirimid¡n-4-il}-3-(2,6-diclorofenil)-urea; 1 -(3-dirnetilaminofenil)-1 -{2- [(1 S)-1 -fenil-etiIamino]-p¡rim¡d¡n-4-¡l}-3-(3-clorofen¡l)-urea; 1 -(3-dimet¡laminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilam¡no]-pirim¡din-4-il}-3-(4-clorofen¡l)-urea; 1-(3-dimet¡lam¡nofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-^^^ diclorofenil)-urea; 1-(4-dimetilaminofen¡l)-1-{2-[(1S)-1-fen¡l-etilamino]-p¡rim¡din-4-¡l}-3-(2-clorofenil)-urea; 1 -(4-d¡metilanninofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirim¡din-4-il}-3-(3-clorofen¡l)-urea; 1 -(4-d¡metilaminofen¡l)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirim¡d¡n-4-il}-3-(4-clorofen¡l)-urea; 1-(4-dimetilaminofenil)-1-{2-[(1S)-1 -fenil-et¡lamino]-pir¡m¡d¡n-4-il}-3-(2,6-diclorofenil)-urea; 1 -(2-dimetilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-et¡lamino]-pir¡midin-4-il}-3-o-tolil-urea; 1 -(2-d¡metilaminofenil)-1 -{2-[(1 S)-1 -fenil-etilamino]-pirim¡din-4-il}-3-m-tolil-urea; 1 -(2-dimetilaminofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-p-to 1-(3-d¡metilaminofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-^^ 1-(3-dimetilaminofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirim¡din-4-il}-3-m^ 1-(3-dimetilam¡nofen¡l)-1-{2-[(1 S)-1-fenil-et¡lamino]-pinmidin-4-il}-3-p-tol¡^^ 1- (4-dimetnaminofenH)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilam y 1 -(4-dimet¡laminofen¡l)-1-{2-[(1S)-1-fenil-6tilamino]-pirimidin-4-¡l}-3-p-tol¡l-urea. 25. Un compuesto seleccionado de: 1-(4-fluorofenil)-1-(2- dimetilamino-pirimidin-4-il)-3-(2-clorobencil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-(2- metilamino-pirimidin-4-il)-3-(2-clorobencil)-urea; 1-(4-metoxifenil)-1-(2- isopropilamino-p¡rimidin-4-il)-3-(2-clorobencil)-urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -[2-(2,6- d¡fluorofenilamino)-pirimidin-4-il]- 3-(2-clorobencil)-urea; 1-(1-bencil-piperidin- 4-il)-1-{2-[(1S)1-fenil-etilamino]-pirimid¡n-4-¡l}-3-(2-clorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-(2-bencilamino-pirimidin-4-il)-3-(2-ciorofenii)-urea; 1-(4- metoxiTenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metiletilamino]-pirimidin-4-il}-3-ci urea; 1-(4-fluorofenil)-Í-[2-(3-metil-2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-ilam¡no)-pirimidin-4-il]- 3-(2-clorofenil)-urea; 1 -(4-fluorafenil)-1 -(2-isopropilamino-pirimidin-4-il)-3-pindin-2-ilmetil-urea; 1-(2-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metiletilamino]-pirimidin-4-il}-3-ciclopentil-urea; 1-(3-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1 -metiletilamino]-pirimidin-4-il}-3-ciclohexil-urea; 1 -(3,5-diclorofenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metiletilamino]-p¡rimidin-4-il}-3-(piridin-2-il)-urea; 1 -(3-metilfenil)-1 -{2-[(1 S)-2-metoxi-1 -metiletilamino]-pirim¡din-4-il}-3-c¡clohexil-urea; y 1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metileti1amino]-pirimidin-4-il}-3-(piridin-4-ilmetil)-urea. 26. Un compuesto seleccionado de: 1-(4-fluorofenil)-1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]- 3-(2-clorofenil)-urea; 1-(4-fluorofenil)-1-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)- 3-(2-clorofenil)-urea; Etiléster del ácido 4-{4-[3-(2-clorofenil)-1-(4-fluorofenil)-ureido]-pirimidin-2-ilamino}-piper¡din-1-carboxílico; 1 -(4-fluorofenil)-1 -[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidin-4-il]- 3-(2-clorofenil)- urea; 1 -(4-fluorofenil)-1 -{2-[1 -(propano-1 -sulfanil)-piperid¡n-4-ilamino]-pir¡midin- 4-il}-3-(2-clorofenil)-urea; y 1 -(4-fluorofenil)-1 -[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- pirimidin-4-il]- 3-(2-clorobencil)-urea. 27. Una composición farmacéutica que comprende: a) Una cantidad eficaz de un compuesto, incluyendo todas las formas enantioméricas o diastereoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de éstas; el compuesto tiene la fórmula: caracterizada además porque R tiene la fórmula: — (L)x— R3 R3 se selecciona de: i) Arilo C 6-C10 sustituido o no sustituido; ii) heteroarilo C C10 sustituido o no sustituido; iii) carbocíclico C3-C10 sustituido o no sustituido; o iv) heterocíclico de C C10 sustituido o no sustituido; el índice x es 0 ó 1 ; R1 tiene la fórmula: — (L])-R5 R5 es una unidad seleccionada del grupo que comprende: i) Carbocíclico C3-C10 sustituido o no sustituido; ii) arilo C6-C10 sustituido o no sustituido; iii) heterociclos C C10 sustituidos o no sustituidos; y iv) heteroarilo C,-C10 sustituido o no sustituido; el índice y es 0 ó 1 ; R2 tiene la fórmula: — (L2)— R6 R6 es una unidad seleccionada del grupo que comprende: i) Hidrógeno; ii) hidrocarbilo C.,-C10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; iii) carbocíclico C3-C10 sustituido o no sustituido; iv) arilo C6-C10 sustituido o no sustituido; v) heterociclo C C10 sustituido o no sustituido; y vi) heteroarilo C C10 sustituido o no sustituido; el índice z es 0 ó 1 ; L, L1 y L2 son grupos enlazantes; cada uno de ellos se selecciona independientemente del grupo que comprende: i) -C(R7)2-; ii) -NR7-; y iii) -O-; R7 es hidrógeno, alquilo C C4 y mezclas de éstos; o dos unidades R7 se pueden unir entre sí para formar una unidad de carbonilo; y b) uno o más excipientes farmacéuticamente compatibles. 28. Una composición que comprende: a) Una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ; y b) uno o más excipientes. 29. El uso de una composición farmacéutica que comprende: uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ; y uno o más excipientes farmacéuticamente compatibles, en la elaboración de un medicamento para proporcionar analgesia a un ser humano. 30. El uso de una composición farmacéutica que comprende: uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ; uno o más compuestos que tienen propiedades de alivio del dolor seleccionados de acetaminofeno, aspirina, difunisal, dipirona, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, indometacina, ketorolaco, diclofenaco, floctafenina, piroxicam, celecoxib, y rofecoxib oxicodona, petidina, metadona, levorfanol, hidromorfona y buprenorfina; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para proporcionar analgesia a un ser humano. 31. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para tratar inflamaciones. 32. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para tratar la artritis reumatoide o la osteoartritis. 33. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para tratar la inflamación intestinal (IBD, por sus siglas en inglés), choque séptico, disfunción cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda o caquexia. 34. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para tratar la psoriasis. 35. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para tratar el dolor.
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