MXPA06012163A - Derivados de alfa-aminoamida utiles en el tratamiento de piernas inquietas y trastornos adictivos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere al uso de ciertos derivados de a-aminoamida en el tratamiento del sindrome de piernas inquietas y de trastornos aditivos; los compuestos de esta invencion son capaces de reducir o incluso de detener los sintomas del sindrome de piernas inquietas y de trastornos aditivos sustancialmente sin efectos secundarios.

Description

syndrome in adults Archives of Infernal Medicine 160 (14) 2137-2141 2000). Los criterios del grupo de estudio internacional sobre RLS (1995) definen a los pacientes RLS como presentando los siguientes síntomas (Walters AS Toward a better definition of the Restless Legs syndrome Movement Disorders 10 (5) 634-642 1995): 1. - El deseo de mover las extremidades asociadas con parestesias o disestesias. 2. - Inquietud motriz (durante el insomnio los pacientes mueven las extremidades para intentar liberarse de la incomodidad). 3.- Los síntomas empeoran o están exclusivamente presentes en reposo con al menos alivio parcial y temporal mediante la actividad. 4.- Los síntomas empeoran en la tarde o en la noche. Otras características comunes son trastornos del sueño, movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño (PLMS) y el movimiento involuntario similar mientras está despierto (Walters AS Toward a better definition of the Restless Legs syndrome Movement Disorders 10 (5) 634-642 1995). El número de PLM y parámetros relacionados se considera como un marcador para las habilidades RLS, ya que PLM frecuentemente están asociados con despertares nocturnos. Debido a los problemas durante el sueño y el insomnio, las personas con RLS pueden tener dificultades con su trabajo, vida social y actividades recreativas.

La patogénesis de RLS permanece desconocida pero evidencia actual favorece una desinhibición de los marcapasos normales del sistema nervioso central, probablemente regidos por influencias múltiples. Estudios topográficos de emisión de positrones (PET) en RLS han sustentado el rol del sistema dopaminérgico en a patogénesis del trastorno. Turjanski et al describe que tanto la captación de 18F-dopa en el caudato y putamen se redujeron ligeramente en pacientes RLS en comparación con sujetos de control y esto alcanzó importancia (p=0.04) en el putamen. El mismo estudio demostró una reducción significativa en la unión del receptor de dopamina D2 en el putamen en estos pacientes (Turjanski N Neurology 52 932-937 199). Similarmente, Ruottinen et al. estudió un grupo de pacientes RLS nunca medicados y demostró un incremento de 11 % en la capitación de 8F-dopa en el putamen y 12% en el núcleo caudato (Ruottinen HM Neurology 54 502-504 2000). Estos datos sugieren una disfunción dopaminérgica presináptica estriatal leve. No se indican actualmente agentes para tratamientos RLS en los Estados Unidos, aunque Restex®, una preparación de L-dopa recientemente fue lanzada en Alemania. Los otros productos utilizados para tratar síntomas RLS incluyen opiatos, benzodiazepinas y algunos anticonvulsivos. Los agonistas de dopamina, como cabergolina, pramipexol y ropinirol, también se han propuesto para el tratamiento de RLS. Todos estos tratamientos tienen desventajas como efectos secundarios, interacciones, duración de acción corta y potencial de abuso. La evidencia disponible sugiere que un déficit del sistema dopaminérgico juega un papel importante en RLS. Ya que los inhibidores de MAOB afectan al metabolismo de dopamina que lleva a una prolongación del transcurso del tiempo de dopamina en su receptor, se propone el uso de derivados a-amino en el tratamiento de RLS. Otros trastornos, en donde un déficit en el sistema dopaminérgico juega un papel importante, son los trastornos adictivos que puedan definirse como comportamiento patológico caracterizado por la búsqueda e ingesta compulsiva del fármaco. Se cree que el uso continuo del fármaco causa cambios funcionales prolongados en los circuitos neurales involucrados en la motivación que pueden llevar a la dependencia, ansia por el fármaco y recaída. Típicamente diferentes fármacos de abuso (anfetamina, cocaína, heroína, nicotina, alcohol) incluso con una meta molecular primaria diferente tienen la acción común de incrementar la transmisión de dopamina en el sistema mesolímbico. Se han utilizado diferentes enfoques para el tratamiento de trastornos de adicción y la mayor parte de ellos busca modular el sistema dopaminérgico. Los inhibidores MAOB afectan el metabolismo de la dopamina en primates y en humanos lo que lleva a una prolongación del transcurso del tiempo de la dopamina en sus receptores. El uso del inhibidor de MAOB se ha mostrado como benéfico en el tratamiento de patologías en donde un déficit dopaminérgico está presente como en PD. Nuevas evidencias sustentan la hipótesis de que los inhibidores de MAOB pueden ser benéficos en el tratamiento de trastornos adictivos. Estudios realizados en ratas y en humanos muestran que la selegilina (un inhibidor de MAOB específico) tiene un efecto antirefuerzo moderado durante la destoxificación de cocaína y puede mejorar los déficits de dopamina durante la abstinencia que se piensa contribuyen a eventos de recaída (Schiffer et al, 2003 Synapse 48:35-8) Recientemente se ha observado que los fumadores tienen una menor actividad de MAOB en plaqueta y cerebro. Se ha hecho la hipótesis de que una menor actividad de MAOB en el cerebro está involucrada en incrementar las propiedades aditivas de nicotina. En un estudio multicéntrico de fase II, otro inhibidor de MAOB (200 mg/día), parece incrementar el porcentaje de cese del tabaquismo (de 17 a 30%) (Berlín et al, 2002 Addiction 97:1347-1354). Aún más, se ha mostrado que también los bloqueadores del canal de sodio pueden ser efectivos en el tratamiento de trastornos adictivos.

Así un estudio clínico reciente ha mostrado que el topiramato (un bloqueador de canal de Na) que es eficaz en el tratamiento de la dependencia al alcohol (Johnson et al, 2003, The Lancet 361 : 1677-1685). Los tratamientos actuales de trastornos aditivos incluyen fármacos antidepresivos, agonistas del receptor de opiato como metadona, antagonistas del receptor de opiato y agonistas parciales como naltrexona y buprenorfina, benzodiazepinas y disulfiram para la dextosificación de alcohol.

Desventajas de estos tratamientos incluyen varios efectos secundarios y todavía una eficacia terapéutica insatisfactoria.

Ya que hay evidencias de que los compuestos con actividad de inhibición MAOB y compuestos con bloqueadores del canal Na pueden ser efectivos en el tratamiento de trastornos adictivos se propone el uso de derivados de a-amino una clase química de inhibidores de monoamina oxidasa B (MAOB) y bloqueadores de canal de sodio de esta invención en el tratamiento de trastornos adictivos. WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102, WO 97/051 1 Y WO 99/35215, cuyos textos se incorporan en la presente mediante referencia, describen compuestos de bencilaminopropionamida sustituidos activos en el sistema nervioso central y útiles como agentes anti-epilépticos, anti-Parkinson, neuroprotectores, antidepresivos y antiespásticos hipnóticos (ver también Pevarello P. et al. (1998), J Med. Chemistry, 41 :579-590). WO99/35125 y WO99/35123 describen compuestos de bencilaminopropanamida sustituidos activos en el sistema nervioso central y útiles como agentes analgésicos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona métodos rápidos y altamente efectivos para tratar RLS y trastornos adictivos al utilizar, in vivo, ciertos compuestos de a-aminoamida en una terapia que es una alternativa superior a tratamientos existentes. En una modalidad, la invención incluye el uso de por lo menos un fármaco que es un compuesto de a-aminoamida de fórmula (I): A es un grupo -(CH2)n-X-, en donde n es un entero de 0 a 5, X es CH2l -O-, -S- o -NH-; s es 1 ó 2; R es un anillo de furilo, tienilo o piridilo o un anillo de fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de CrC6, alcoxi de CrC6 o trifluorometilo; Ri es hidrógeno o alquilo de C C6 o cicloalquilo de C3-C7; R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno; alquilo de C1-C4, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de Ci-C6, halógeno, hidroxi, alcoxi de C C6, o trifluorometilo; o R2 y R3, tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo cicloalquilo de C3-C6; y R4, R5, son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C-i-C6 o cicloalquilo de C3-C7; o R4 y R5, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están ligados, forman un anillo heterocíclico saturado de 5-7 átomos; o isómeros, mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los síntomas del síndrome de piernas inquietas y trastornos adictivos. Los grupos alquilo y alcoxi pueden ser ramificados o pueden ser grupos de cadena recta. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuesto de la invención incluye, por ejemplo, sales ácidas de adición con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y similares, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos acético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, tartárico, cítrico, succínico, benzoico, cinámico, mandélico, metansulfónico, p-toluensulfónico y salicílicos, y similares. Algunos de los compuesto de fórmula (I) pueden tener átomos de carbono asimétricos y por ello pueden existir ya sea como mezclas racémicas o como isómeros ópticos individuales (enantiómeros). En consecuencia, el término "sales farmacéuticamente aceptables" de la a-aminoamida de fórmula (I) también pretende incluir dentro de su alcance todos los isómeros posibles y sus mezclas y cualquier metabolito, bioprecursor y/o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable, es decir, un compuesto que tenga una fórmula estructural diferente de aquella de la a-aminoamina de fórmula (I), y sin embargo que se convierta directa o indirectamente in vivo en un compuesto que tenga fórmula (I), al administrarse a un mamífero, en particular un ser humano. Compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde A es un grupo elegido de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2-S-, y - (CH2)n-0-, en donde n es un entero de 1 a 5; • s es 1 ó 2; • R es un anillo de fenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, trifluorometilo, metoxi o anillo de tienilo; · Ri es hidrógeno o alquilo de CrC4; uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo de CrC , opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, o R2 y R3 son ambos metilo, o juntos pueden formar con el átomo al que están ligados un anillo de ciclopropilo o ciclopentilo; y R4, R5 son hidrógeno o alquilo de C-rC4, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se ligan, forman un anillo de pirrolidina o piperidina, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Ejemplos de compuestos específicos de fórmula (I) que pueden utilizarse solos o en combinación con otros compuestos de fórmula (I) en una cantidad efectiva para tratar RLS y trastornos adictivos en un paciente incluyen: 2-(4-Benc¡loxibencilamino)propanamida; 2-[4-(2-Methoxibencilox¡)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(2-Fluorobencilox¡)-bencilamino]propanamida; (S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-benc¡lamino]-2-met¡l-propanamida; 2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanam¡da; N- {2-[4-(2-Fluorobencilox¡)-bencilamino]}propionyl-p¡rrolidina; 2-[4-(3-Methoxibenc¡lox¡)-bencilam¡no]propanamida; 2-[4-(3-C¡anobenc¡loxi)-bencilam¡no]propanamida; 2-[4-(3-Fluorobencilox¡)-bencilamino]propanam¡da; (S)-(+)-2-[4-(3-FIuorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2- [4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-met¡l-propanamida; 2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-benciIamino]-N-metil-propanamida; N- {2-[4-(3-Fluorobenc¡lox¡)-bencilamino]}propionyl-pirrolidina; 2-[4-(4-Fluorobenciloxi)-benc¡lam¡no]propanamida; 2-[4-(3-Fluorobencilox¡)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(2-CIorobenciloxi)-bencilaminojpropanamida; 2-[4-(3-Clorobencilox¡)-benc¡lam¡no]propanamida; 2-(4-Benc¡lox¡benc¡lam¡no)-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(2-FIuorobencilox¡)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(3-Fluorobenc¡loxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-(4-Benc¡lox¡benc¡lamino)-3-hidroxi-N-met¡l-propanamida; 2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-Fluorobencilox¡)-bencilam¡no]-3-h¡droxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-3-h¡drox¡-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-Cianobenci]oxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-Cianobenc¡loxi)-bencilamino]-2-met¡l-3-h¡droxi-N-met¡l-propanamida; 2-[4-(3-Clorobencilox¡)-fen¡letilam¡no]propanamida; 2-{4-[2-(3- Fluorofenil)-etiloxi]bencüamino}propanamida; 2- {4-[2-(3-Fluorofen¡l)-etil]bencilamino]propanamida; 2-[N-(4-Benciloxibencil)-N-metilaminojpropanamida; 2- {4-[(3-Clorobenciloxi)-feniletil]-amino}propanam¡da; 2-[4-Benciltiobencilamino]propanamida; 2-[4-(2-Fluorobenc¡ltio)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-Fluorobenciltio)-bencilam¡no]propanamida; 2-[4-(3-Fenilprop¡loxi)-bencilam¡no]propanam¡da; 2-[4-(4-Feni)butiloxi)-bencilamino]propanam¡da; 2-[4-(5-Fenilpentiloxi)-bencilamino]propanamida; 2-(4-Bencilox¡benc¡lamino)-3-fenil-N-metil-propanamida; 2-(4-Benciloxibenc¡lamino)-3-m6til-N-metil-butanamida; (4-Benc¡lox¡bencilamino)-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-Fluorobencilox¡)-bencilamino]-2-fen¡l-acetamida; 2-[4-(3-Fluorobencilox¡)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-Fluorobencilox¡)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetam¡da; 2-[4-(3-Fluorobencilox¡)-bencil-N-met¡lamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-Clorobencilox¡)-benc¡lamino]-2-fen¡l-acetamida; 2-[4-(2-Fluorobencilox¡)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(2-FIuorob6nciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-Fluorobencilox¡)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetam¡da; 2-[4-(3-Fluorobencilox¡)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-Clorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofeni!)-acetamida; 2-(4-(2-T¡eniloxi)-benc¡lamino)propanamida; o isómeros, mezclas y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Compuestos preferidos de fórmula (I), que pueden ser utilizados individualmente o en combinación con otros compuestos de fórmula (I) en una cantidad efectiva para tratar uno o más síntomas de RLS o trastornos adictivos en un paciente son (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)- benciloamino]propanamida o (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida. En una modalidad el paciente que está siendo tratado es un mamífero, incluyendo humanos que necesitan alivio, o inhibición de los síntomas de uno o más síntomas de RLS o de trastornos adictivos. En particular, el mamífero que necesita el tratamiento anterior se le administra una dosis de a-aminoamida de fórmula (I) como se definió anteriormente en una escala de alrededor de 0.3 a alrededor de 100 mg/kg peso corporal por día. "Tratamiento" como se utiliza en la presente incluye cualquier cuidado mediante procedimiento y aplicaciones a un mamífero y, en particular a un humano, que pretende a) prevenir que ocurra la enfermedad o trastorno en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad/trastorno, pero que aún no se le ha diagnosticado su presencia; b) inhibir la enfermedad/trastorno o condición es decir suprimir su desarrollo; o c) aliviar la enfermedad/trastorno, o condición, es decir ocasionar la regresión de la enfermedad/trastorno o condición. La condición de RLS y trastornos adictivos en un mamífero, incluyendo humanos puede inhibirse o aliviarse. Ejemplos de síntomas RLS son inquietud motriz, sensaciones de hormigueo, quemazón o tirones en lo profundo de las piernas entre las rodillas y los tobillos. La somnolencia y los trastornos del sueño son consecuencias directas de los síntomas descritos previamente.

Ejemplos de trastornos adictivos son abuso de fármacos, alcoholismo severo, síndrome de recompensa de la deficiencia (RDS). En otro aspecto, la invención incluye una a-aminoamida de fórmula (I) administrada como el agente activo de una composición farmacéuticamente aceptable que tiene actividad en el tratamiento de RLS y trastornos adictivos que mediante procedimientos convenciones, por ejemplo al mezclar el agente activo con materiales portadores o excipientes orgánicos y/o inorgánicos terapéuticamente inertes y farmacéuticamente aceptables. Los compuesto preferidos de formula (I), usados en una cantidad efectiva para tratar RLS y trastornos adictivos en un paciente son (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida o (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilaminojpropanamida. Los compuestos de fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden obtenerse mediante procedimientos bien conocidos como se describe en las solicitudes de patente citadas arriba. Terapia de combinación (o "coterapia") incluye la administración de un compuesto alfa-aminoamida de fórmula (I) de la invención y por lo menos un segundo agente, por ejemplo: -agonistas de dopamina como bromocriptina, cabergolina, lisurida, pergolida, ropinirol, apomorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol, dihidroergocriptina y pramipexol, -Levodopa, levodopa más carbidopa (SINEMET®), levodopa más carbidopa de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más benserasida (MADOPAR ), levodopa más benserazida de liberación controlada (MADOPAR-HBS), -Inhibidores de COMT como tolcapona y entacapona, -STALEVO® amantadita -y agentes anticolinérgicos, como parte de un régimen de tratamiento específico que se pretende proporcione el ejemplo benéfico a partir de la coacción de estos agentes terapéuticos. Los beneficios de tales combinaciones incluyen la reducción de la dosis de agente convenciones (es decir distintos a los agentes de la presente invención) con la reducción consecuente de los efectos secundarios de tales agentes convenciones. El efecto benéfico de la combinación incluye, sin restricción, coacción farmacocinética o farmacodinámica que resulta de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación típicamente se lleva a cabo por un periodo definido (usualmente minutos, horas, días o semanas dependiendo de la combinación seleccionada). "Terapia de combinación" puede ser, pero generalmente no, pretende abarcar la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia separada que resulten incidental y arbitrariamente en las combinaciones contempladas por la presente invención. "Terapia de combinación" pretende abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de manera secuencial; es decir, en donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos o por lo menos dos de los agentes terapéuticos, de manera sustancialmente simultanea. La administración sustancialmente simultánea puede lograrse, por ejemplo, al administrar al sujeto una cápsula individual que tiene una relación fija de cada agente terapéutico o en cápsulas múltiples individuales para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración en secuencia o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede efectuarse mediante cualquier ruta apropiada incluyendo, sin restricción, rutas orales, rutas intravenosas, rutas intramusculares y absorción directa a través de tejidos de membrana mucosa. Los agentes terapéuticos pueden administrarse mediante la misma ruta o mediante rutas diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede administrarse mediante inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación pueden administrarse oralmente. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden administrarse oralmente o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse mediante inyección intravenosa. La secuencia en la cual los agentes terapéuticos se administran no solo es limitadamente crítica. "Terapia de combinación" también puede abarcar la administración de los agentes terapéuticos como se describió arriba en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos y terapias que no sean de fármacos (por ejemplo cirugía o tratamiento con radiación). Cuando la terapia de combinación comprende adicionalmente un tratamiento que no es de fármaco, el tratamiento que no es de fármaco puede realizarse en cualquier momento adecuado siempre y cuando se logre un efecto benéfico a partir de la coacción de la combinación de los agentes terapéuticos en el tratamiento que no es con fármaco. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto benéfico se logra aún cuando el tratamiento que no es de fármaco se elimina temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos quizás por días o inclusos semanas. Las composiciones de a-aminoamida de la invención pueden administrarse en una variedad de forma de dosificación, por ejemplo oralmente en forma de tabletas, comprimidos, cápsulas, tabletas revestidas con azúcar o película, soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo, mediante inyección o infusión intramuscular o intravenosa; y transdérmicamente en forma de un parche, ungüento, emulsión, loción, solución, gel, crema y aspersión nasal. Materiales portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, orgánicos y/o inorgánicos terapéuticamente inertes útiles en la preparación de tal composición incluyen, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, celulosa, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, ciclodextrinas, polialquilenglicoles y similares. Las composiciones de a-aminoamida de fórmula (I) pueden esterilizarse y pueden contener componentes adicionales, bien conocidos para los expertos en la técnica como, por ejemplo, conservadores, estabilizadores, agentes humectantes o emulsionantes, por ejemplo, aceite de parafina, monooleato de mannida, sales para ajustar la presión osmótica, reguladores de pH y similares. Adicionalmente, las hormas sólidas orales pueden contener, junto con el agente activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de papa; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes por ejemplo almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes de disgregación como por ejemplo un almidón, ácido algínico, alginatos, o glicolato de almidón de sodio; mezclas efervescentes, colorantes; edulcorantes, agentes humectantes como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en formulaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse en cualquier manera conocida, por ejemplo, mediante mezclado, granulado, tableteado, revestimiento con azúcar, o procedimientos de revestimiento con película. Las formulaciones orales comprenden formulaciones de liberación sostenida que pueden prepararse de manera convencional, por ejemplo aplicar un revestimiento entérico a tabletas y gránulos. La dispersión líquida para administración oral puede ser por ejemplo jarabe, emulsiones y suspensión. Los jarabes pueden además contener como portador, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o mannitol y/o sorbitol.

Las suspensiones o emulsiones pueden contener como portador, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones o infusión intravenosa pueden contener como portador, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden tener la forma de soluciones salinas estériles acuosas o isotónicas. Los supositorios pueden contener, junto con el ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso de polioxietilensorbitán o lecitina. Composiciones que incluye a-aminoamidas de fórmula (I) generalmente tienen la forma de una unidad de dosis que contiene, por ejemplo, 20 a 7000 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. El tratamiento adecuado se da 1 ó 2 ó 3 veces al día, dependiendo de la velocidad de depuración. En consecuencia, la dosis deseada puede presentarse en una dosis individual o como dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo, dos a cuatro o más sub-dosis por día. Las composiciones farmacéuticas que incluyen una a-aminoamida de fórmula (I) pueden contener, por unidad de dosificación, por ejemplo, cápsula, tableta, inyección en polvo, cucharada, supositorio y similares desde alrededor de 20 a 7000 mg del agente activo. Dosis terapéuticamente efectivas óptimas a administrarse pueden determinarlas fácilmente los expertos en la técnica y variarán, básicamente con la concentración de preparación, con el modo de administración y con el avance de la condición o trastorno inflamatorio que se está tratando. Adicionalmente, factores asociados con el sujeto particular que está siendo tratado, incluyendo edad del sujeto, su peso, dieta y tiempo de administración, resultarán en la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéuticamente efectivo apropiado. Las ventajas derivadas de los usos y los métodos de la invención como se definen arriba son muchas e incluyen la posibilidad de tratar básicamente todo tipo de síntomas de trastornos adjetivos y RLS.

EJEMPL0 1 Estudio RLS de etiqueta abierta En un estudio de etiqueta abierta realizado en 10 pacientes con RLS idiopático, la administración durante 2 semanas de (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida 100 mg/dado resultó eficaz en mejorar los síntomas de RLS. Los pacientes se incluyeron en el estudio si cumplían con los criterios de diagnóstico mínimos de conformidad con el grupo de estudio internacional de RLS. Los síntomas de los pacientes tuvieron que interferir con el inicio o mantenimiento del sueño durante por los menos 6 meses y por lo menos 15 noches durante las 12 últimas semanas y debían tener una puntuación de 10 de IRLS (Síndrome de Piernas Inquietas Internacional) igual o mayor a 15 en la evaluación de línea de base. La examinación física, las pruebas de laboratorio bioquímicas y hematológicas y el electrocardiograma se realizaron para asegurar que los criterios de selección eran satisfechos. Se realizó polisomnografía durante 2 noches en la línea de base y 2 noches al final del tratamiento, para verificar los efectos de (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida en el sueño. Se midió la eficacia a través de las siguientes escalas de evaluación: Síndrome de Piernas Inquietas Internacional 10 (IRLS 10), Calidad de Vida en el Síndrome de Piernas Inquietas (RLS QoL), Cuestionario de Productividad en el Trabajo e Incapacidad de la Actividad (WPAI RLS) e Impresión Global Clínica (CGI parte I y CGI parte II). Pacientes tratados con (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilaminoj-propanamida mostraron una mejora significativa en síntomas de RLS. Al comparar la puntuación de tratamiento después de dos semanas con la línea de base 1 , se muestra una tendencia de la proporción a disminuir en todas las escalas de evaluación. En este grupo de pacientes (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobencilox¡)-bencilaminoj-propanamida fue bien tolerado y no se registraron efectos adversos.

Resultados Los 10 pacientes enrolados en el estudio presentaron una mejora significativa en todas las escalas de evaluación utilizadas. Diez de los 10 pacientes enrolados fueron considerados elegibles para el análisis de eficacia; todos ellos completaron el periodo planeado de tratamiento de 14 + 3 días. Los valores de la línea de base para demografía presentaron un 70% de las mujeres enroladas y un promedio de edad de 6 .30 años, con muy pocas enfermedades concomitantes de la línea de base, y no hubo anormalidades en el examen físico. En cuanto a la enfermedad principal, fue considerada como severa en el 70% de los pacientes de acuerdo con el criterio CGI y se confirmó por el conteo IRLS-10 con un impacto en la actividad diaria, que pudo ser cuantificado (de acuerdo con los resultados WPAI-RLS, y RLS-QoLQ) en aproximadamente 1/3 de los desempeños usuales. El registro PSG sugirió un efecto de enfermedad en el sueño, como lo testifican los valores de la línea de base del índice del despertar PLM de 8.90, la Eficiencia del sueño de 72.62 y el número de recuperación de conciencia durante el sueño. El CGI parte I tuvo una impresionante mejora en la situación de enfermedad en el 60% de los pacientes con enfermedad estable, en un orden del 40% (Fig. 1 ). Estos cambios lograron una importancia estadística (P=0.031 ).

El CGI parte II tuvo una mejora de cualquier graduación en 90% de los pacientes, y solamente se consideró que un paciente (10%) tuvo cambios (ver cuadro I).

CUADRO I Cambios de CGI parte II desde la visita previa Conteo Total Final Mucho muy mejorado N (%) 1 2(20) Muy mejorado N (%) 2(20) Mínimamente mejorado N (%) 5(50) Ningún cambio N (%) 1(10) La escala IRLS-10 tuvo una mejora estadísticamente significativa del conteo total (p=0.002) con una reducción de en el conteo en todos los pacientes; esta mejora ha sido confirmada en el análisis de puntos secundarios por la mejora de las "características de diagnóstico" (p=0.002) y el "impacto de la enfermedad" (p=0.003) que alcanzaba la importancia estadística, y por las "características asociadas", y la "severidad" cercana a la significancia (cuadro II).

CUADRO II Conteo IRLS 10 RLS-QoLQ tuvo una disminución significativa en el conteo total (p=0.002) como se puede ver en la figura 2. El WPAI-RLS tuvo una mejora en el punto 6 que sugiere la mejora observada en la capacidad de los pacientes para llevar a cabo sus actividades diarias; de hecho hubo una reducción estadísticamente significativa (p=0.005) de la afectación desde 34% a 22% como se puede ver en la figura 3. El registro polisomnográfico (PSG) tuvo una mejora estadísticamente significativa contra la línea de base en el índice PLM (vigilia + sueño), el índice de vigilia PLM, el índice de sueño PLM y por tendencia en los otros parámetros PSG, sin una modificación general en la arquitectura del sueño como se puede ver en fig. 4, fig. 5, fig. 6. En conclusión, esta prueba reveló que la (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida tiene un buen perfil de seguridad y proporciona evidencia de una mejora observada en la enfermedad y sus manifestaciones clínicas. Esta evidencia ha sido fortificada por la medida instrumental objetiva de las correlaciones de la enfermedad (i.e. PSG). Para hacer estudios sobre la adicción se utilizaron modelos animales para probar la eficacia de los compuestos de prueba. En particular se realizaron los siguientes pasos. Se encontró que los compuestos de prueba disminuyen el efecto en el comportamiento del abuso de un fármaco en diferentes modelos animales, demostrando el efecto terapéutico potencial en trastornos adíctívos.

EJEMPLO 2 Estudio de interacción con la cocaína en ratones Normalmente, los fármacos adictivos psicoestimulantes, como las anfetaminas y la cocaína, inducen un aumento en la actividad locomotora en los roedores y en los primates. Algunos compuestos que tienen propiedades potenciales anti-adictivas pueden evitar el aumento de la actividad locomotora inducida por los fármacos psicoestimulantes (Kats JL, Kopajtic TA, Myers KA, Mitkus RJ, Chider M, Behavioral effects of cocaine; interactions with D1 dopaminergic antagonists and agonists in mice and squirrel monkeys. J. Pharmacol Exp Ther. 1999 Oct;291(1 ):265-79). El efecto de los compuestos de prueba se evalúa en un modelo de ratón del aumento de locomoción inducida por la cocaína.

Método Sujetos: Ratones macho Swiss-Webster Aparatos: Cámaras automáticas de fotoceldas Fármacos: Se administra 20 mg/kg de cocaína en forma intraperitoneal, los compuestos de prueba se disuelven en un vehículo y se administran en forma intraperitoneal en diferentes dosis (10-100 mg/kg) justo antes de la cocaína. Prueba del comportamiento: Los animales (8 por grupo experimental) recibieron una inyección intraperitoneal de cocaína (20 mg/kg) o solución salina, y ya sea los compuestos de prueba (10-100 mg/kg) o su vehículo y se registra la actividad locomotora durante una hora.

Análisis de datos Transcurso del tiempo: Para vehículo, cocaína sola, y cada dosis del compuesto de prueba sólo + cocaína se determina la actividad promedio (+SEM) por cada periodo de 10 minutos. Efecto máximo: El periodo de 30 minutos en el cual la cocaína (20 mg/kg) produce la actividad máxima se utiliza para determinar el efecto del compuesto de prueba. Se realiza una transformación Iog10 de las cuentas promedio del periodo de 30 minutos para los sujetos individuales, para homogenizar las variaciones de los análisis subsecuentes. Se realiza un análisis estadístico ANOVA y se compara el vehículo y cada dosis del compuesto de prueba + cocaína a cocaína sola, para determinar los efectos significativos de la dosis (p<0.05). Se lleva a cabo un análisis de regresión de mínimos cuadrados lineal; se regresa la cuenta promedio del periodo de 30 minutos a través de los sujetos, sobre la porción descendente de la curva contra la dosis Iog10 del compuesto de prueba. Se determina la AD50 (dosis que atenúa la estimulación inducida por la cocaína en un 50%) a partir del análisis de regresión lineal.

EJEMPLO 3 Ensayo de discrimación del fármaco en ratas La tarea de discriminación de fármaco (DF) es un procedimiento para la evolución de la capacidad de un compuesto para sustituir un fármaco psicoactivo (como un fármaco de abuso). La rata aprende a utilizar los estímulos del fármaco interoceptivo para señalizar cuál de las dos o tres manipulaciones producirá los suministros de alimento (aprendizaje dependiente del estado). Dichas tareas constituyen el mejor modelo animal para examinar los efectos "subjetivos" de fármaco. Adicionalmente los procedimientos de la DF pueden tener la capacidad en ciertos casos de medir de manera independiente varios efectos subjetivos diferentes de un fármaco, incluyendo algunos que promueven el abuso del fármaco (euforigénicos) y otros que detienen el abuso de fármaco (nocioceptivos). Los efectos de potenciamiento o prevención en el abuso del fármaco de los compuestos de prueba se evalúan en un modelo de prueba de discriminación de cocaína en ratas (Colpaert FC (1986) Drug discrimination: behavioral, pharmacologial and molecular mechanisms of discriminative drug effects, in Behavioral Analysis Of Drug Dependece, Goldberg SR and Stolerman IP eds, pp 161-193, Academia Press, Orlando).

Métodos Sujetos. Se llevan a cabo estudios en ratas macho Sprague-Dawley. Todos los animales se alojan en un vivero con temperatura y humedad controladas, con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (las luces se encienden 7:00 AM). Todos los experimentos se llevan a acabo durante la fase de luz del ciclo de luz/oscuridad, entre 8:00 AM y 3:00 PM. Las ratas se mantuvieron a aproximadamente 80-85% ad lib de peso corporal. Discriminación de cocaína. Las ratas se alimentan diariamente con aproximadamente 15g de alimento estándar de laboratorio aproximadamente 30 minutos después de la prueba, lo que las mantiene en sus pesos individuales durante el estudio. Los sujetos se someten a prueba diariamente en cámaras que operan por condicionamiento de dos palancas, que están alojadas dentro de alojamientos atenuadores de la luz y del sonido.

Durante la prueba está presente un ruido blanco para enmascarar los sonidos extraños. La iluminación ambiental se hace con una lámpara en la parte superior central del panel frontal (luz de casa). Las palancas se ajustan a una separación de 17 cm, con pares de lámparas (diodos emisores de luz; LED) arriba de cada una de las palancas, también en el panel frontal. Las respuestas reforzadas proporcionan una pella de 45-mg en una bandeja de alimento centrada entre las palancas en el panel frontal de la cámara. Inicialmente los sujetos son entrenados para presionar ambas palancas a una programación de relación fija de 10 respuestas (FR 10) del refuerzo de alimento y para discriminar las inyecciones intraperitoniales de 29 µ????/kg de cocaína (10 mg/kg) de las inyecciones intraperitoneales de solución salina. Después de la inyección de cocaína, se refuerzan las respuestas en solamente una de las palancas; después de la inyección de la solución salina se refuerzan las respuestas en la otra palanca. La asignación de las palancas apropiadas de cocaína y de solución salina se contrabalanceo a través de las ratas. Inmediatamente después de la inyección las ratas se colocan dentro de las cámaras experimentales. Un periodo de descanso de 5 minutos durante el cual la luz de la casa y los LED se apagan y la respuesta no tuvo consecuencias programadas, precede a la iluminación de la casa y los LED. Solamente se refuerzan las respuestas en la palanca apropiada, y la palanca inapropiada reestable el requerimiento de respuesta FR. Cada presentación de alimento es seguida por un periodo de descanso de 20 segundos durante el cual se apagan todas sus luces, y la respuesta no tubo consecuencias programadas. Las secciones terminan después de 20 presentaciones de alimento o 20 minutos, lo que ocurra primero. Las cesiones de entrenamiento con inyección de cocaína (C) e inyección de solución salina (S) se llevan a cabo diariamente 5 días a la semana y están ordenadas en una secuencia de doble alternancia (e,j., SCCS). La prueba inicia cuando los desempeños alcanzan los criterios de por lo menos 85% de respuestas apropiadas durante y a través de las primeras FR 10 de la sesión durante 4 sesiones consecutivas. Las dosis seleccionadas de los compuestos de prueba se administraron en diferentes tiempos de hasta 360 minutos después de la inyección para examinar el transcurso de tiempo de los efectos discriminadores de estímulos. Después de una sesión de prueba, se solicita que un sujeto alcance los criterios de desempeño antes mencionados durante dos sesiones de entrenamiento consecutivas (cocaína y solución salina) para volverlos a probar. Se llevan a cabo sesiones de pruebas repetidas, con por lo menos dos sesiones de entrenamiento entre las pruebas, hasta que se determinan en cada sujeto todos los efectos de la dosis. Las sesiones de prueba son idénticas a las sesiones de entrenamiento, con la excepción de que se refuerzan 20 respuestas consecutivas en las dos palancas. Para cada una de las ratas estudiadas en el procedimiento de discriminación de cocaína, se calcula la relación de respuesta general y el porcentaje de respuestas que ocurre en la palanca apropiada de la cocaína. Se calculan los valores promedio para cada medición en cada una de las dosis probadas de fármaco. Si responde menos de la mitad de las ratas a una dosis particular, no se calcula un valor promedio para el porcentaje de respuesta apropiada de la cocaína en esa dosis. Por lo menos 20% de las respuesta apropiadas a la cocaína se adaptan como un criterio conservador en el cual asumir una diferencia significativa de la solución salina; el 80% de la respuesta más alta apropiada a la cocaína se toma como similar a la dosis de entrenamiento de cocaína, y se consideran niveles intermedios de respuesta apropiada a la cocaína como una sustitución parcial. Análisis de datos. Los resultados de los estudios de discriminación de cocaína se estiman con los datos recolectados durante toda la cesión, la cual dura un máximo de 20 minutos. Si un individuo no completa un programa de relación fija durante la prueba, sus datos se incluyen en el promedio para la velocidad de respuesta, pero no se incluyen en el promedio para el porcentaje de respuesta a la palanca de cocaína. Se calcula un valor ED50 utilizando un análisis de regresión lineal para aquellos compuestos de prueba que sustituyen a la cocaína (respuesta apropiada al fármaco de >80%). Para aquellos compuestos de prueba que sustituyen parcialmente a la cocaína (respuesta apropiada al fármaco de >20% y <80%), la dosis más baja que produce la sustitución máxima y cuál porcentaje es proporcionado. Para aquellos compuestos que no sustituyen a la cocaína (respuesta apropiada al fármaco de <20%), se calcula la dosis probada más alta.

EJEMPLO 4 Prueba de autoadministración del fármaco a la rata La prueba de autoadministración de fármaco es un método que se utiliza ampliamente para estudiar las propiedades de refuerzo de un fármaco (como la cocaína) y los efectos de los distintos compuestos en estas propiedades de retribución. En esta prueba la rata es entrenada para "trabajar" para recibir una administración oral o intravenosa de fármacos. Este método de comportamiento permite calcular si un compuesto de prueba tiene un efecto sobre las propiedades de refuerzo de un fármaco adictivo (Caine S.B.; Lintz R; Koob G.F.: Intravenous drug self-administration techniques ¡n animáis. En: Behavioral Neuroscience: A Practical Approach. edit. Por A. Sargal págs. 1 17-143, Oxford Univertsity Press, New York. 1993; fischman MW, Behavioral pharmacology of cocaine J.Clin Psychiatry. 1988 Feb: 49 Suppl: 7-10).

Método Sujetos Se alojan ratas macho Sprague-Dawely, que pesan 350-400 g de 3 en tres en una jaula y se les proporciona acceso ad libitum al alimento y al agua, y se mantienen en un sitio de luz- oscuridad de 12 horas (las luces se encienden 7:00 am-7:00 pm).

Autoadministración A todos los animales se les implanta quirúrgicamente un catéter silástico crónico en la vena yugular bajo un efecto de la anestesia de cetamina (60 mg/kg IP) y sodio pentobarbital (20 mg/kg ip). El catéter pasa de manera subcutánea a una porción expuesta del cráneo en donde se fija con un acrílico dental a cuatro tornillos de acero inoxidable incrustados en el cráneo. En el momento de la cesión de autoadministración (normalmente 6 días a la semana), el catéter se conecta a un sistema de manivela a través de un resorte de metal, el cual a su vez está conectado a una bomba de infusión. Siete días después de la cirugía, se les permite a los animales un acceso de dos horas cada día a una palanca de metal montada en la pared lateral de una jaula estándar que opera por condicionamiento, que se encuentra a 3 cm del piso de la jaula. El requerimiento de fuerza para presionar la palanca es un promedio de 30 gramos (una escala de 25 a 35 gramos en diferentes jaulas). Las mismas jaulas están alojadas dentro de cámaras atenuadas contra el sonido. Dos palancas se encuentran presentes en cada cámara operante, una palanca da como resultado la infusión de fármaco, mientras que la otra se mantiene inactiva en todas las cesiones. La presión de una palanca activa da como resultado una inyección intravenosa de 0.1 mi de clorhidrato de cocaína (0.50 mg/kg/inyección) disuelto en 0.9% de solución salina fisiológica y suministrada durante un periodo de 4 segundos. Un sistema de manivela permite el movimiento libre del animal en la jaula. En coincidencia con el inicio de la inyección, se enciende durante 20 segundos una luz de estímulo que se localiza a 1 cm arriba de la palanca en la misma pared lateral de la cámara operante, durante este tiempo la palanca se vuelve inactiva. Se reforzaron las presiones de la palanca durante el periodo en el que la señal de luz no está encendida, en una programación de refuerzo continuo (relación fija 1 , FR-1 ). Una vez que los animales demostraron una captación estable del fármaco durante tres días (una escala de menos del 15% de la captación diaria durante tres días), se cambió la programación de autoadministración a una FR10 hasta la estabilización (de 15 a 20 días) y después inicia el estudio. El día de la prueba los animales son tratados previamente en forma intraperitoneal inmediatamente antes del inicio de la cesión con el compuesto de prueba. Se utilizan diferentes dosis del compuesto de prueba. Cada dosis es probada solamente una vez en cada animal utilizando un diseño de cuadrado latino. Por lo menos dos días de la autoadministración de la línea de base separan a los días de prueba del fármaco.

Análisis de los datos El número total de refuerzo a ganados durante la sesión de 120 minutos se registra y se somete a computación el análisis estadístico de los datos utilizando un análisis de variación factorial de un solo sentido con medidas repetidas (ANOVA) o la prueba T del estudiante cuando se ha apropiado. Se hacen comparaciones de los medios individuales utilizando una prueba a posteriori de Newman-Keuls.

EJEMPLO 5 Sensibilización del comportamiento inducida por la cocaína en las ratas La adicción a los fármacos es un comportamiento patológico que se caracteriza por la búsqueda y el consumo compulsivos de un fármaco. Un modelo animal de estos cambios en el comportamiento es el aumento a largo plazo en la actividad motora inducida por la administración repetida de fármacos psicoestimulantes en roedores (Robinson et al., 1993) que se conoce como sensibilización del comportamiento inducida por un fármaco. Se evalúa el efecto de los compuestos de prueba en un modelo de sensibilización del comportamiento inducida por la cocaína en ratas.

Método Sujetos Se utilizaron ratas Wistar macho que pesaban 200-250 g.

Aparato de actividad locomotora Se mide la actividad locomotora en 16 jaulas idénticas colgadas de un alambre de metal, que medían cada una 36 cm (L) x 25 cm (A) x 20 cm (Alt). Cada jaula contenía dos conjuntos de fotoceldas emisoras-detectoras infrarrojas que se ubicaban a lo largo del eje largo 1-cm arriba del piso de rejilla, y a 8 cm de la parte delantera y trasera de la jaula. Se proporcionó ruido de fondo mediante un generador de ruido blanco. El movimiento dentro de las jaulas producía interrupciones de fotocelda, las cuales se registraban automáticamente por una computadora compatible con IBM.

Procedimiento de sensibilización y tratamiento Los animales se habitúan a las cámaras de actividad locomotora durante 2 a 3 días consecutivos antes del experimento. Las ratas reciben 5 inyecciones diarias de cocaína (15 mg/kg) o de solución salina y ya sea el compuesto de prueba (40-100 mg/kg ip) o su vehículo, y se registra su actividad locomotora durante 3 horas. Diez días después de la última inyección de cocaína o de solución salina (día 15) los animales son estimulados con 15 mg/kg de cocaína en ausencia del compuesto de prueba y se vuelve a monitorear la actividad locomotora durante 3 horas. Por el quinto día del tratamiento con cocaína, los animales son pre-tratados por vía ¡ntraperitoneal con el vehículo que presentó una respuesta locomotora incrementada (20% más alta que el primer día, p < 0.05). Diez días después de la última inyección de cocaína o de solución salina, los animales son estimulados con 15 mg/kg de cocaína en ausencia del compuesto de prueba y se vuelve a monitorear la actividad locomotora durante 3 horas. Se esperaba que las ratas tratadas previamente con cocaína y que no habían recibido el compuesto de prueba, demostraran una respuesta de actividad locomotora incrementada a la cocaína (30% más alta que el primer día, p <0.05). Si las ratas que habían sido tratadas previamente con el compuesto de prueba durante el tratamiento de 5 días con cocaína no demostraron un aumento en la actividad locomotora, se consideró que el compuesto de prueba tenía un efecto en la prevención de la adicción a los fármacos psicoestimulantes. (Koob, G.F., Sanna, P.P. & Bloom, F.E. Neuron 21 , 467-476 1998; Robinson T.E. & Berridge K.C. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitización theory of addiction. Brain Res Brain Res /?ev 18, 247-91 , 1993) Análisis de datos Los datos (número total de rompimientos del haz en 3 horas) se analizan utilizando un ANOVA de dos sentidos con mediciones repetidas en un factor incluyendo los cuatro grupos experimentales (es decir, solución saina/vehículo, solución salina/compuesto de prueba, cocaína/vehículo y cocaína/compuesto de prueba) y dos puntos en el tiempo (día y día 5) seguido por un análisis de efectos simples. Se utiliza un segundo ANOVA de dos sentidos con mediciones repetidas en un factor, para comparar el día 1 y el día de la estimulación seguido por una prueba Newman-keuls post hoc.

EJEMPLO 6 Análisis de discriminación de fármaco en monos La discriminación de a cocaína es un ensayo del comportamiento que se utiliza mucho para evaluar los medicamentos candidatos para el tratamiento. En este procedimiento se determina la potencia y el transcurso del tiempo de los efectos en el comportamiento de tipo cocaína producidos por una administración aguda del compuesto de prueba. Específicamente, el compuesto de prueba se administra ya sea solo o como un pretratamiento a la cocaína en monos rhesus entrenados para discriminar 0.4 mg/kg de cocaína de la solución salina.

Método Sujetos Los sujetos son monos rhesus machos adultos {Macaca mulatta). Los monos se mantienen con una dieta de 3 a 4 bizcochos para mono (Purina Monkey Chow Jumbo #5037) y una pieza de fruta fresca al día además de las telas con sabor a fruta suministradas durante las sesiones operantes. El agua se encuentra disponible libremente para todos los monos a cualquier hora. Los monos se alojan en una habitación con humedad y temperatura controladas con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas (la luz se enciende de 7 am a 7 pm).

Aparato Cada mono se aloja individualmente en una cámara de acero inoxidable bien ventilada (56 x 71 x 69 cm). Las jaulas habitación de todos los monos se modifican para incluir un panel operante (28 3 28 cm) montado en la pared delantera. Se disponen tres teclas cuadradas translúcidas de respuesta (6.4 x 6.4 cm) separadas a 2.54 cm en una fila horizontal 3.2 cm desde la parte superior del panel operante. Cada tecla se ilumina con luces de estímulo rojas o verdes (LED superbrillantes). El panel operante también soporta un surtidor de telas montado en forma externa (Gerbrands, Model G5210) que suministra telas de alimento de 1 -g hacia un receptáculo de alimento que está montado en la jaula detrás del panel de respuesta operante. La operación de los paneles operantes y la recolección de datos se llevan a cabo con una computadora que se localiza en una habitación separada.

Entrenamiento de discriminación Los procedimientos de discriminación de fármaco son similares a los que se utilizaron en los otros estudios (Lamas X, Negus SS, Hall E y Mello NK (1995) relationship between the discriminative stimulus effects and plasma concentrations of intramuscular cocaine in rhesus monkeys. Psychopharmacology 121 :331-338; Negus SS, Meló NK, Portoghese PS, Lukas SE y Mendelson JH (1995) Role of delta opioid receptors in the reinforcing and discriminative stimulus effects of cocaine in rhesus monkeys. J. Pharmacol Exp Ther 273:1245-1256.; Negus SS, Mello NK, Lamas X y Mendelson JH (1996) Acute and chronic effects of flupenthixol on the discriminative stimulus and reinforcing effects of cocaine in rhesus monkeys. J. Pharmacol Exp Ther 278:879-890.

Las sesiones de discriminación consisten en múltiples ciclos y se llevan a cabo 5 días a la semana. Cada ciclo consistió en un periodo de inactividad de 15 minutos seguido por un periodo de respuesta de 5 minutos. Durante el tiempo de descanso, se apagan todas las luces de estímulo y las respuestas no tuvieron consecuencias programadas. Durante el periodo de respuesta, se iluminan las teclas de respuesta derecha e izquierda con rojo o verde, y los monos pueden recibir hasta 10 telas de alimento respondiendo bajo una programación de relación fija (FR) 30 de presentación de alimento. Para un grupo de monos, la tecla izquierda se ilumina de verde y la tecla derecha se ilumina de rojo. Para el otro grupo de monos, se invierten los colores de las teclas de respuesta. La tecla central no se ilumina en ningún momento, y las respuestas en la tecla central no tienen consecuencias programadas. Si todas las telas de alimento disponibles son suministradas antes del final del periodo de respuesta de 5 minutos, se apagan las luces de estímulo que transiluminan las teclas de respuesta, y la respuesta no tiene consecuencias programadas para el resto del periodo de respuesta. En los días de entrenamiento, se les proporciona a los monos una inyección intramuscular ya sea de solución salina o de 0.40 mg/kg de cocaína cinco minutos después de haber empezado cada periodo de descanso (es decir, cinco minutos antes del periodo de respuesta). Después de la administración de la solución salina, la respuesta solamente en la tecla verde (la tecla apropiada de la solución salina) produce alimentos, mientras que después de la administración de 0.40 mg/kg de cocaína, solamente la respuesta en la tecla roja (la tecla apropiada del fármaco) produce alimento. Las respuestas en la tecla no apropiada reajustan el requerimiento FR en la tecla apropiada. Las sesiones diarias consisten en de 1 a 5 ciclos, y si se administra la dosis de entrenamiento de cocaína, se administra solamente durante el último ciclo. Así, los días de entrenamiento consisten en 0-5 ciclos de solución salina seguidos por 0-1 ciclo de fármaco. Durante el período de respuesta de cada ciclo, se determinan tres variables dependientes: 1 ) porcentaje de respuesta apropiada a la inyección antes del suministro del primer refuerzo [(respuestas apropiadas a la inyección emitidas antes del primer refuerzo / total de respuestas emitidas antes del primer refuerzo / total de respuestas emitidas antes del primer refuerzo) x 100]; 2) porcentaje de respuesta apropiada a la inyección para el período entero de respuesta [(respuestas apropiadas a la inyección emitidas durante el período de respuesta / total de respuestas emitidas durante el período de repuesta) x100]; y 3) velocidad de respuesta (total de respuestas emitidas durante el período de respuesta / total de tiempo que las luces de estímulo fueron iluminadas). Se considera que los monos han adquirido discriminación de cocaína, cuando se satisfacen los tres criterios siguientes para siete de ocho sesiones consecutivas de entrenamiento: 1 ) el porcentaje de respuesta apropiada a la inyección antes del suministro del primer refuerzo es mayor o igual a 80% para todos los ciclos; 2) el porcentaje de la respuesta apropiada a la inyección para el ciclo entero es mayor o igual a 90% para todos los ciclos; y 3) se obtuvo por lo menos una pella durante todos los ciclos de entrenamiento.

Pruebas de discriminación Una vez que los monos hubieron satisfecho los niveles de criterio de discriminación de cocaína, comenzaron las pruebas. Las sesiones de pruebas son idénticas a las sesiones de entrenamiento, excepto que la respuesta a cada tecla producía alimento, y se administran cocaína o compuestos de prueba, como se describe posteriormente. Se efectúan dos series de experimentos para caracterizar los efectos del compuesto de prueba administrado solo o como un tratamiento previo a la cocaína. En la primera serie de experimentos, se determina el transcurso del tiempo de los efectos del compuesto de prueba solo. Se administra una dosis única del compuesto de prueba (1- 00 mg/kg) al comienzo de la sesión de prueba y comienzan los períodos de respuesta de 5 minutos después de 10, 30, 100 y 300 minutos. En la segunda serie de experimentos, se determinan los efectos del tratamiento previo con el compuesto de prueba en la discriminación de cocaína. Se administra una dosis única del compuesto de prueba a una hora apropiada antes de la sesión de prueba, en que se determina una curva de efectos con dosis acumulativas de cocaína (0.013-1.3 mg/kg). En general, se evalúa el fármaco de prueba hasta dosis que o bien producen un cambio significante de la curva de efectos de las dosis de cocaína o bien disminuyen las velocidades de respuesta a menos de 0.1 respuestas/segundo promediadas durante la sesión entera.

Análisis de datos Se gráfica el porcentaje de respuesta apropiada a la cocaína (durante el período entero de respuesta) y las velocidades de respuesta, en función o bien del tiempo después de la administración del compuesto de prueba (para estudios en el transcurso del tiempo) o bien la dosis acumulativa de cocaína (para estudios de tratamiento previo con el compuesto de prueba). Se incluyó un porcentaje de respuesta apropiada a la cocaína durante un ciclo dado en el análisis, solamente si el mono emitía por lo menos 30 respuestas durante el ciclo (es decir suficientes respuestas que resulten en el suministro de un refuerzo). Se definen los valores de ED50 como la dosis del compuesto de prueba o cocaína que produce 50% de respuesta apropiada a la cocaína y se calculan por interpolación lineal a partir de las curvas individuales de los efectos de las dosis en los sujetos. Para cada compuesto de prueba, se calculan los valores de ED50 a partir de los datos obtenidos en el tiempo aproximado del efecto pico.

EJEMPLO 7 Prueba de autoadministración de fármaco en un mono Se usan frecuentemente procedimientos de autoadministración en animales de laboratorio para evaluar los medicamentos candidato para manejar la adicción a la cocaína y fármacos estimulantes psicomotores relacionados. Usualmente, se conducen experimentos para determinar cómo los fármacos alteran las velocidades de respuesta o el número de inyecciones i.v. conforme a un solo programa con refuerzo consecuente con un número fijo o progresivamente creciente de respuestas, es decir programas de relación fija (FR) o de relación progresiva (Mello NK and Negus SS (1996) Preclinicai evaluation of pharmacotherapies for treatment of cocaine and opioid abuse using drug self administration procedures. Neuropsychopharmacology 14:375-424). En tal investigación, la comparación de los cambios de comportamiento y rendimiento de autoadministración i.v. mantenido por otro refuerzo, tal como suministro de alimento, puede proveer una medida de selectividad de compartimiento en los efectos de un medicamento candidato (Woolverton WL (1996) Intravenous self-administration of cocaine under concurrent VI schedules of reinforcement. Psychopharmacology 127:195-203.; Negus SS, Brandt MR y Mello NK (1999) Effects of the long-acting monoamine reuptake inhibitor indatraline on cocaine self-administration in rhesus monkeys. J Pharmacol Exp Ther 291 :60-60; Caine SB, Negus SS y Mello NK (2000) Effects of dopamine D1-like and D2-like agonists on cocaine self- administration in rhesus monkeys: rapid assessment of cocaine dose-effect functions. Psychopharmacology 148:41-51 ).

Método Sujetos Los sujetos son machos adultos de monos rhesus (Macaca mulatta). Se mantienen los monos a dieta de 3-4 biscochos para monos (Purina Monkey Chow Jumbo #5037) y una pieza de fruta fresca por día además de las pellas con sabor a fruta suministradas durante las sesiones operantes. El agua está libremente disponible para todos los monos en todo momento. Los monos están alojados en una habitación controlada en cuanto a humedad y temperatura con ciclos de luz-oscuridad de 12 horas (luz encendida de 7 am a 7 pm).

Procedimientos quirúrgicos Se implantaron catéteres de caucho de silicona de doble lumen (diámetro interior 0.7 mm; diámetro exterior 2.0 mm) en la vena yugular o femoral y se extrajeron en la región escapular media. Se realizaron todos los procedimientos quirúrgicos bajo condiciones asépticas. Se sedan los monos inicialmente con cetamina (5 mg/kg) y se induce la anestesia con tiopental sódico (10 mg/kg, i.v). Además, se trataron los monos con 0.05 mg/kg de atropina para reducir la salivación. En seguida de la inserción del tubo traqueal, se mantuvo la anestesia con isoflurano (1-1.5% en oxígeno). Después de la cirugía, se administra aspirina o acetaminofeno (80-160 mg/día, p.o.) durante 3 días. Se administra un antibiótico, penicilina G con procaína (300,000 U/día, i.m.), cada día durante 5 días. Se protege el catéter i.v. como un sistema de maniota que consiste en un chaleco de nylon ajustado a la medida, conectado a un cable flexible de acero inoxidable y a una articulación giratoria para fluidos (Lomir Biomedical, Malone NY). Este sistema flexible de maniota permitía a los monos moverse libremente. Se evalúa periódicamente la permeabilidad del catéter por administración i.v. de un barbíturato de acción breve, metohexital (3 mg/kg, i.v.). Se considera que el catéter es permeable, si la administración i.v. de metohexital producía una pérdida de tono muscular en el transcurso de 10 s.

Aparato de comportamiento Se aloja cada mono individualmente en una cámara (64 x 64 x 79 cm) bien ventilada, de acero inoxidable. Las jaulas caseras de todos los monos están modificadas para incluir un panel operante (28 x 28 cm) montado sobre la pared frontal. Tres teclas de respuesta cuadradas transparentes (6.4 x 6.4 cm) están dispuestas 2.54 cm aparte en una hilera horizontal a 3.2 cm de la parte superior del panel operante. Cada tecla puede estar iluminada de través por luces de estímulo rojas o verdes (LED superbríllantes). El panel operante soporta también un suministrador de pellas mostrado externamente que suministra 1 g de pellas de alimento con sabor a fruta a un receptáculo de alimento montado sobre la jaula debajo del panel operante de respuesta. Además, dos bombas de jeringa (modelo B5P-1 E; Braintree Scientific, Braintree, MA, o modelo 980210; Harvard Apparatus, South Natick; MA) están montadas arriba de cada jaula para el suministro de solución salina o de fármaco a través de los dos lúmenes de los catéteres i.v. Se efectúa la operación de los paneles operantes y de la recolección de datos con computadoras ubicadas en habitaciones separadas.

Procedimientos iniciales de entrenamiento Los procedimientos para la evaluación de la respuesta mantenida a la cocaína o al alimento fueron similares a los usados en otros estudios (Negus SS, Mello NK, Portoghese PS y Lin CE (1997), Effects of kappa opioids on cocaine self-dministration by rhesus monkeys, J, Pharmacol Exp Ther 282: 44-55; Negus SS, Mello NK, Phortoghese PS, Lukas SE y Mendelson JH (1995), Role of delta opioid receptors in the reinforcing and discriminative stimulus effects of cacaine in rhesus monkeys, J. Pharmacol EXP Ther 273:1245-1256.). Bajo un protocolo básico, alimento de inyecciones i.v. están disponibles durante tres componentes alternantes. Están disponibles tanto alimento como inyecciones i.v. bajo un programa FR30 de refuerzo. Una luz roja está asociada con suministro de alimento y una luz verde está asociada con suministro de fármaco. El alimento y el componente de fármaco están separados por una pausa de 5 minutos. La sesión entera de alimento-fármaco-alimento dura 120 minutos y se conduce diariamente de 3 a 5 pm.

Durante el entrenamiento, se altera la solución disponible para su autoadministración durante el componente de fármaco entre 0.032 mg/kg/inyección de cocaína y solución salina. Se entrena a los monos hasta que satisfacen los siguientes criterios para la autoadministración estable de cocaína: 1) 3 días consecutivos durante los cuales difiere la velocidad de respuesta durante el componente de fármaco de cada sesión en no más de 20% a partir de la velocidad media de respuesta del componente de fármaco; 2) la extinción rápida de solución salina, según indica una disminución de las velocidades de respuesta del componente de fármaco en el primer día de la sustitución de la solución salina.

Pruebas de autoadministración de fármaco Una vez que los monos han satisfecho los criterios de los altos niveles estables de autoadministración de cocaína y alimento, se inician las pruebas usando sesiones de sustitución, en las cuales se sustituyen diferentes dosis de cocaína (0.00032-0.1 mg/kg/inyección) por las condiciones de dosis de entrenamiento de solución salina/cocaína. Se reestableció la dosis de mantenimiento de cocaína después de cada prueba de sustitución por un periodo por lo menos de 4 días y hasta que el número de refuerzos por día mantenido por la cocaína y el alimento hubo vuelto a los niveles de línea de base.

Evaluación de los compuestos de prueba Se evalúan los compuestos de prueba usando una prueba de procedimiento de tratamiento previo. Un primer experimento examina los efectos del tratamiento no contingente con solución salina o compuestos de prueba en la respuesta al alimento o la cocaína. Se administran compuestos de prueba i.m. (o i.p. y p.o.) antes de la sesión. Se administrarán los compuestos de prueba hasta dosis que o bien produzcan un cambio significante estadístico de la línea ascendente de la curva de efectos de dosis de autoadministración de cocaína o bien elimine la respuesta durante el primer componente de alimento. En un segundo experimento, se evalúan por lo menos tres dosis de compuestos de prueba como tratamientos previos a una dosis unitaria de cocaína en el pico de la curva de efectos de dosis de cocaína. Se usan estos estudios iniciales para identificar una dosis del compuesto de prueba que es activo en cuanto a comportamiento en el procedimiento de autoadministración de fármaco. Una vez que se haya identificado la dosis activa en cuanto a comportamiento del fármaco de prueba, se administra esa dosis como tratamiento previo a un intervalo de diferentes dosis unitarias de cocaína. De esta manera, se puede determinar el efecto de una dosis activa en cuanto a comportamiento del fármaco de prueba y la curva entera de los efectos de las dosis de cocaína. Se pueden someter a prueba también otras dosis de los compuestos de prueba.

Análisis de datos Se determinaron como velocidad de respuesta los números totales de inyecciones o de pellas de alimento suministradas por día. Se evalúan los datos para los efectos del compuesto de prueba en la autoadministración de cocaína, usando un ANOVA de uno o dos factores. Se siguió un ANOVA significante mediante la comparación individual de medios, usando la prueba Duncan post hoc. El criterio para el significado se estableció en p < 0.05.

Claims (9)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso por lo menos de un agente que es un compuesto de alfa-aminoamida de fórmula (I) en la cual A es un grupo -(CH2)n-X-, en el cual n es un número entero de 0 a 5, X es CH2, -O-, -S- o -NH-; s es 1 ó 2; R es un anillo de furilo, tienilo o piridilo, o un anillo de fenilo, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C-i-C6, alcoxi de C-i-C6 o trifluorometilo; R es hidrógeno o alquilo de Ci-C6 o cicloalquilo de C3-C7; R2 y R3 están seleccionados independientemente entre hidrógeno; alquilo de C C4, sustituido opcionalmente por hidroxi o fenilo; fenilo, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de CrC6, halógeno, hidroxi, alcoxi de C-i-C6 o trifluorometilo; o R2 y R3, considerados junto con el átomo de carbono al cual están enlazados, forman un anillo de cicloalquilo de C3-C6; y R4, R5, son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C-|-C6 o cicloalquilo de C3-C7; o R4 y R5, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 5-7 átomos; o isómeros, mezclas y sales o ásteres farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de medicamento para tratar el síndrome de piernas inquietas (RLS) y síntomas de trastornos aditivos. 2.- El uso de los compuestos como se reclama en la reivindicación 1 , en donde A se selecciona entre -CH2-, CH2-CH2-, CH2-S-, -CH2-CH2-S- o -(CH2)n-0-; n es un número entero de 0 a 5; s es 1 ó 2; R es un anillo de fenilo, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo, un metoxi o un anillo de tienilo; R1 es hidrógeno o alquilo de C-i-C ; uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo de Ci.C l sustituido opcionalmente por hidróxido o fenilo, o fenilo, sustituido opcionalmente por uno o dos átomos de halógeno, o R2 y R3 son en cada caso metilo o juntos pueden formar, con el átomo al cual están enlazados, un anillo de ciclopropilo o de ciclopentilo; R , R5 son hidrógeno o alquilo de C C o, junto con nitrógeno al cual está enlazados, forman un anillo de pirrolidina o piperidina. 3. - El uso de los compuestos como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho medicamento es administrable a una dosis que varía de aproximadamente 0.3 a aproximadamentelOO mg/kg del peso corporal por día. 4. - El uso de los compuestos como se reclama en las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho compuesto se selecciona entre: 2-(4-benciloxibencilamino)propanamida; 2-[4-(2-metoxibenciloxi)- bencilaminojpropanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenc¡lox¡)-bencilam¡no]-N-metil-propanamida; N-{2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]}propionil-pirrolidina; 2-[4-(3-metoxibenciloxi)-bencilaminojpropanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-meti-propanamida; N-{2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]}propionil-pirrolidina; 2-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-(4-bencilixibencilamino)-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-feniletilamino]propanamida; 2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etiloxi]bencilamino}propanamida; 2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etiloxi]bencilamino}propanamida; 2-[N-(4-benciloxibencil)-N- met¡lamino]propanamida; 2-{4-[(3-clorobenciloxi)-feniletil]-amino}propanamida; 2-[4-bencilt¡obencilamino]propanam¡da; 2-[4-(2-fluorobencilt¡o)-bencilaminojpropanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fenilpropiloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(4-fenilbutiloxi)-bencilamio]propanamida; 2-[4-(5-fenilpentiloxi)-bencilamino]propanamida; 2-(4-bencilox¡bencilam¡no)-3-fenil-N-metil-propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-metiI-N-metil-butanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenc¡loxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-fluorobencilox¡)-benc¡lamino]-2-fenil-acetam¡da; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-benc¡lam¡no]-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-benc¡l-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-clorobencilox¡)-bencilamino]-2-(3-fluorofen¡l)-acetamida; 2-(4-(2-tieniloxi)-bencilamino)propanam¡da; o isómeros, mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5. - El uso de los compuestos como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la a-aminoamida es (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida. 6. - El uso de los compuestos como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la a-aminoamida es (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida. 7 - El uso de los compuestos como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con agonistas de dopamina y/o con levodopa, carbidopa, benseracida y combinaciones de las mismas, para la preparación de medicamento para el tratamiento de un sujeto afectado por el síndrome de piernas inquietas. 8. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de medicamento para el tratamiento de un sujeto afectado por el síndrome de piernas inquietas. 9. - El uso de los compuestos como se reclama en la reivindicación 8, en donde dicho medicamento es administrable con un agonista de dopamina y/o con levodopa, carbidopa, benseracida y combinaciones de las mismas.