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MXPA06007692A - Heterociclos sustituidos y usos de los mismos. - Google Patents

Heterociclos sustituidos y usos de los mismos.

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Publication number
MXPA06007692A
MXPA06007692A MXPA06007692A MXPA06007692A MXPA06007692A MX PA06007692 A MXPA06007692 A MX PA06007692A MX PA06007692 A MXPA06007692 A MX PA06007692A MX PA06007692 A MXPA06007692 A MX PA06007692A MX PA06007692 A MXPA06007692 A MX PA06007692A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
formula
compound
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA06007692A
Other languages
English (en)
Inventor
Susan Ashwell
Mei Su
Dorin Toader
Yan Yu
Thomas Gero
James Janetka
Paul Lyne
Dingwei Yu
Stephanos Ioannidis
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34753019&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06007692(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos novedosos que tienen la formula estructural (I) y a sus composiciones farmaceuticas y a sus metodos de uso. Estos compuestos novedosos proporcionan un tratamiento o profilaxis para cancer.

Description

HETEROCICLOS SUSTITUIDOS Y USOS DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a heterociclos sustituidos novedosos, sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. Además, la presente invención se relaciona a métodos terapéuticos para el tratamiento y prevención de cánceres.
Antecedentes de la Invención La quimioterapia y la exposición a radiación son actualmente las principales opciones para el tratamiento de cáncer, aunque la utilidad de ambos de estos métodos está severamente limitada por efectos adversos drásticos en tejido normal, y el frecuente desarrollo de resistencia de las células tumorales. Por consiguiente es altamente mejorable la eficacia de los tratamientos de manera que no incremente la toxicidad asociada con ellos. Un modo para lograr esto es el uso de agentes sensibilizantes específicos tales como aquéllos descritos en la presente. Una célula individual se replica haciendo una copia exacta de sus cromosomas, y segregando entonces estos en células separadas. Este ciclo de replicación de ADN, separación de cromosoma y división se regula por mecanismos dentro de la célula que mantienen el orden de los pasos y aseguran que cada paso se lleve a cabo precisamente. La clave de este procedimiento son los puntos de control del ciclo celular (Hartweil et al., Science, Nov 3, 1989, 246(4930): 629-34) donde las células se pueden detener para asegurar que los mecanismos de reparación de ADN tengan tiempo para operar antes de continuar a través del ciclo dentro de la mitosis. Existen dos puntos de control en el ciclo celular -el control de G1/S que se regula por p53 y el control G2/ que se monitorea por la cinasa de Ser/Thr cinasa del control 1 (CHK1). A medida que la detención del ciclo celular inducida por estos puntos de control son un mecanismo crucial por el cual una célula puede sobreponerse al daño que resulta de radio o quimioterapia, su superación por agentes novedosos incrementaría la sensibilidad de células tumorales a terapias que dañan el ADN. Además, la superación específica en tumores del control G1/S por mutaciones en p53 en la mayoría de los tumores se puede explotar para proporcionar agentes selectivos de tumores. Un método para diseñar quimiosensibilizantes que lleven a cabo la superación del control de G2/M es desarrollar inhibidores de la cinasa reguladora clave de G2/M CHK1, y este método ha mostrado que trabaja en un número de pruebas de estudio de concepto. (Koniaras et al., Oncogene, 2001, 20:7453; Luo ef al., Neoplasia, 2001, 3:411; Busby ef al., Cáncer Res., 2000, 60:2108; Jackson et al., Cáncer Res., 2000, 60:566). Smitkline Beecham Corporation describe compuestos de 2- ureidotiofeno en WO03029241 y compuestos de 3-ureidotiofeno en WO03028731 como inhibidores de CHK1. La presente invención proporciona inhibidores novedosos de CHK1 con propiedades mejoradas.
Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se han descubierto por este medio compuestos novedosos que son potentes inhibidores de la CHK1 cinasa y de este modo tiene la capacidad de evitar la detección del ciclo celular en el control de G2/M en respuesta a daño al ADN. Estos compuestos son por consiguiente útiles para su actividad anti-proliferativa (como anti-cáncer) y por lo tanto útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se relaciona a procedimientos para la fabricación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para su uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en animales de sangre caliente tal como el hombre. La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de tales compuestos. También de acuerdo con la presente invención se proporcionan composiciones farmacéuticas y un método para usar los compuestos en el tratamiento de cáncer. Se espera que tales propiedades sean valiosas en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la detención del ciclo celular y proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías aguda y crónica, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades de los huesos y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales.
Descripción Detallada de la Invención Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) (i) en donde: X se selecciona de NH, S y O; Y se selecciona de CH o N; R se selecciona de ciano, isociano, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -NR11R12, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo, con la condición de que R1 no sea tienilo; y en donde R1 se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R9; y en donde si R1 contiene una porción -NH-, el nitrógeno de tal porción puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R10; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de -C( = O)NR6R7, -SO2NR 6R17, -NHC(=O)NHR4 y -NHC( = NR8)NH2; R4 se selecciona de H, OH, -NR11R12, bencilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, mercapto, CHO, arilo de -CO, -CO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -CONR30R3\ -CO2(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -CO2arilo, -CO2NR30R31, -Sarilo, -SO(alquiio de 1-6 átomos de carbono), -SO2(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -Sarilo, -SOarilo, -SO2arilo, -SO2NR30R31, y -(alquilo de 1-6 átomos de carbono)SO2 NR30R31, en donde R4 se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R15; y en donde el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R14; R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente de H, OH, OCH3, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, (alquilo de 1-3 átomos de carbono)NR11R12, CH2CH2OH, cicloalquilo, y un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, con la condición de que R6 y R7 no sean ambos H; alternativamente R6 y R7 junto con el N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico; en donde R6 y R7 independientemente uno del otro se pueden sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R19; R8 se selecciona de ciano, isociano, -SO2(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -SO2-apío; -SO2cicloalquilo, -SO2cicloalquenilo, -SO2heterociclilo y CF3; en donde R8 se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R23; R9, R15, R18, R23, R24 y R33 cada uno se selecciona independientemente de halógeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alqueniio de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto( = O), -O(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CHO, -NHCONR30R31, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHCO2(alquilo de 1-6 átomos de carbono); -NHCO2H, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NHS02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -C02H, -C02(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -CO2(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -CO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -S02(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -SO2NR30R31; en donde R9, R15, R18, R23, R 2 R 33 independientemente uno del otro se pueden sustituir opcionalmente en carbono por uno o más R20 y en nitrógeno de cualquier porción que contenga un NH o NH2 por R21; R10, R14, R19, R25 y R34 cada uno seleccionado independientemente de halógeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=O), -O(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CHO, -NHCONR30R31, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHCO2(alquilo de 1-6 átomos de carbono); -NHCO2H, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CO(aIquilo de 1-6 átomos de carbono), -NHS02(alquilo de 1-6 átomos de carbono), carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -CO2H, -CO2(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -CO2(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -CO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -SO2(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -SO2NR30R31; en donde R10, R14, R19, R25 y R34 independientemente uno del otro se pueden sustituir opcionalmente en carbono por uno o más R22 y en el nitrógeno de cualquier porción que contenga un NH o NH2 por R23; R11 y R12 se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo, arilo, heterociclilo; alternativamente R y R 2 junto con el N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico; en donde R11 y R12 independientemente una de otra se pueden sustituir opcionalmente en carbono por uno o más R33; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de esta porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R34; R16 y R17 se seleccionan independientemente de H, OH, OCH3, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NR11R12(alquilo de 1-3 átomos de carbono), -CH2CH2OH, cicloalquilo, arilo o un anillo heterociclilo con 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, con la condición de que R16 y R17 no sean ambos H; alternativamente R16 y R17 tomados juntos con N al que están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente; en donde R16 y R17 independientemente uno del otro se pueden sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R25; R20, R22 y R32 se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=O), -0(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CHO, -NHCONR30R31, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHC02 (alquilo de 1-6 átomos de carbono); -NHC02H, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -NHS02(alquilo de 1-6 átomos de carbono), carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R3\ -CO (alquilo de 1-6 átomos de carbono), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -C02H, -C02 (alquilo de' 1-6 átomos de carbono), -C02(apío), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -SO(aIquilo de 1-6 átomos de carbono), -S02(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -SO2NR30R31; en donde R20, R21 y R32 independientemente uno del otro se pueden sustituir opcionalmente en carbono por uno o más R26 y en el nitrógeno de cualquier porción que contenga un NH o NH2 por R27; R21, R23 y R35 se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto( = 0), -0(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CHO, -NHCONR30R31, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHC02 (alquilo de 1-6 átomos de carbono); -NHC02H, -N(alq uilo de 1-6 átomos de carbono)CO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -NHS02(alquilo de 1-6 átomos de carbono), carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO (alquilo de 1-6 átomos de carbono), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -C02H, -C02 (alquilo de 1-6 átomos de carbono), -C02(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -SO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -S02(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -SO2NR30R31; en donde R21, R23 y R35 independientemente uno del otro se pueden sustituir opcionalmente en carbono por uno o más R28 y en el nitrógeno de cualquier porción que contenga un NH por R29; R26 y R28 se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=O), -0(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CHO, -NHCONR30R3\ -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHC02 (alquilo de 1-6 átomos de carbono); -NHC02H, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -NHS02(alquilo de 1-6 átomos de carbono), carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -COheterociclílo, -COcicloalquilo, -C02H, -C02(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -C02(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -SO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -SO2(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -SO2NR30R31; R27 y R29 se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidro ceto( = 0), -0(alquilo de 1-6 átomos de carbono), Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CHO, -NHCONR30R31, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHC02(alquilo de 1-6 áto itrnos de carbono); -NHC02H, - N ( a i q u i I o de 1-6 átomos d j<e carbono)CO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -NHS02(alquilo de 1-6 átomos de carbono), carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -C02H, -C02 (alquilo de 1-6 átomos de carbono), -C02(arils), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -SO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -S02(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -SO2NR30R31; R30 y R31 se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, nitro, -NH2, ciano, isociano, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=0), -O(alquilo de 1-6 átomos de .carbono), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CHO, -NHCONR11R12, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CONR11R12, -NHCOalquilo, -NHC02(alqu¡lo de 1-6 átomos de carbono); -NHC02H, -N(alquilo de 1-6 átomos de carbono)CO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -NHS02(alquilo de 1-6 átomos de carbono), carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -C02H, -C02(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -C02(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -SO(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -S02(alquilo de 1-6 átomos de carbono), -S02NR1 R12; en donde R30, y R31 independientemente uno del otro se pueden sustituir opcionalmente en carbono por uno o más R32; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-o NH2, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R35; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; con la condición de que cuando X sea S; Y sea CH; R2 sea C( = 0)NR6R7; y R3 sea NHC(=0)NHR4; entonces R1 no puede ser en donde R5 se selecciona de H, carbociclilo sustituido opcionalmente, o alquilo de 1-6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; con la condición adicional de que el compuesto no sea (1-etil-piperidin-3-il)-am¡da del ácido 5-metil-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; [3-((S)-3-amino-acepan-1-carbonilo)-5-etilo-tiofen-2-il]-urea; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 2~morfolin-4-il-4-ureido-tiazol-5-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 2-metil-5-ureido-oxazol-4-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-{3-[(R)-1- (2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-3-il]-ureido}-tiofen-2-carboxílico; o N-(3-{[(3S)-3-am'moacepan-1-il]carbonil}-5-piridin-2-il-2-tienil) urea. Los siguientes sustituyentes para los grupos variables que se contienen en la fórmula (I) son modalidades adicionales de la invención. Los sustituyentes específicos, se pueden utilizar, donde sea apropiado, con cualquiera de las definiciones o reivindicaciones o modalidades definidas en la presente ya sea antes o después. X es S. X es O. X es NH. Y es CH. Y es N. R1 es -NR11R12, Alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo, con la condición de que R1 no sea tienilo; y en donde R1 se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R9; y en donde si el heterociclils contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R10. R1 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo, con la condición de que R1 no sea tienilo; y en donde R1 se puede sustituir opcionalmente por uno o más átomos de carbono por uno o más R9; y además en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R10. R1 se un heterociclilo, con la condición de que R1 no sea tienilo; y en donde R1 se puede sustituir opcionalmente por uno o más átomos de carbono, por uno o más R9; y además en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R10. R1 es un heterociclilo y se selecciona de un grupo que consiste de piridinilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo isoxazolilo, isoindolilo, benzofuranoilo, piperdinilo, y morfolinilo y en donde R1 se puede sustituir opcíonalmente por uno o más átomos de carbono, por uno o más R9; y además en donde sí el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R10. R1 es arilo sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R9. R1 es fenilo sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R9. R es fenilo sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R9, en donde R9 se selecciona de halógeno, amino, alquilo de 1-6 átomos de carbono y alcoxi de 1-6 átomos de carbono. R1 es fenilo sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R9, en donde R9 se selecciona de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, y alcoxi de 1-6 átomos de carbono. R1 no es t-butilo. R2 y R3 no son ambos C( = 0)NR6R7. Uno de R2 y R3 es C( = 0)NR6R7 otro es -NHC( = 0)NHR4. Uno de R2 y R3 es C( = 0)NR6R7 el otro es -NHC(=0)NHR4, en donde R4 es H. Uno de R2 y R3 es C(=0)NR6R7 otro es -NHC( = 0)NHR4, en donde R6 es H y R7 es un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno en donde el heterociclilo puede sustituirse ..opcionalmente en uno o más átomos de carbonos por uno o más R18; y además en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R19. Uno de R2 y R3 es C( = 0)NR R y el otro es -NHC( = 0)NHR4, en donde R6 es H y R7 es pirrolín-3-ilo, piperdin-3-ilo o acepan-3-ilo en donde el pirrolidin-3-ilo, piperdin-3-ilo o acepan-3-ilo se pueden sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R18; y además en donde pirrolidin-3-ilo, piperdin-3-ilo o acepan-3-ilo se pueden sustituir opcionalmente en N por un grupo seleccionado de R19. Uno de R2 y R3 es C( = 0)NR6R7 y el otro es -NHC(=0)NHR4, en donde R4 y R6 son H y R7 es pirrolidin-3-ilo, piperdin-3-ilo o acepan-3-ilo en donde el pirrolidin-3-ilo, piperdin-3-ilo o acepan-3-ilo se pueden sustituir opcionalmente en uno o más átomos del carbono por uno o más R9; y además en donde el p i rrol id i n-3- i lo , piperdin-3-ilo o acepan-3-ilo se pueden sustituir opcionalmente en N por un grupo seleccionado de R10. Uno de R¿ Rc es -S02N R1bR y el otro es •NHC(=0)NHR' Uno de R2 y Rd es -SOsN otro es -NHC(=0)NHR4 y R4 es H. R6 y R7 tomados juntos con N al cual están unidos formann un heterocíclico opcionalmente sustituidos el cual puede sustituirse en uno más átomos de carbono por uno o más R18; y además en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R19. R6 y R7 tomados juntos con N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituidos en el cual el anillo contiene un segundo átomo de N y cuyo anillo además puede sustituirse opcionalmente en uno o más átomos del carbono por uno o más R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción puede ser sustituido opcíonalmente por un grupo seleccionado de R19; R16 y R17 tomados juntos con N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido cuyo anillo puede sustituirse opcionalmente en uno o más átomos del carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R25; R16 y R17 tomados juntos con N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido cuyo anillo contiene un segundo átomo de N y además cuyo anillo puede sustituirse opcionalmente en uno o más átomos del carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R25. En otra modalidad de la presente invención, cuando R6 o R7 es un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, el anillo heterociclilo de 5, 6, ó 7 miembros se selecciona de acepanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperdinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I) en donde X es S y Y es N y uno de R2 y R3 es -NHC( = 0)NHR4, entonces R4 es H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad particular de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención son compuestos de la fórmula (II) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma en donde R1, R2 y R3 son como se define en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o fórmula (II) en donde: R2 es -C(=0)NR6R7; R3 es -NHC( = 0)NHR4; R6 es H; R7 es un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros contiene al menos un átomo de nitrógeno; en donde el heterociclilo se pueden sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R18; y además en donde el heterociclilo contiene una porción -NH-el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R19; y R1 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo, con la condición de que R1 no sea tienilo; y en donde R1 se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R9; y además en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R10; o una sal 1í farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I) o fórmula (II) en donde: R2 es -C(=O) NR6R7; R3 es -NHC( = 0)NHR4; R6 es H; R7 es un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno; en donde R7 se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R19; y R1 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo, con la condición de que R1 no sea tienilo; y en donde R se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R9; y además en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R10; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (II) en donde: R3 es -C( = 0)NR6R7; R2 es -NHC( = 0)NHR4; R6 es H; R7 es un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, en donde R7 se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R18; y en donde si el heterociclílo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R19; y R1 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo, con la condición de que R1 no sea tienilo; y en donde R1 se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R9; y además en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R10; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (ll) en donde: R3 es -C( = 0)NR6R7; R2 es -NHC( = 0)NHR4; R6 es H; R7 es un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno; en donde el anillo heterociclilo se pueden sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R18; y además en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R19; y R1 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo, con la condición de que R1 no sea tienilo; y en donde R1 se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R9; y además en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (II) en donde: R1 es arilo opcionalmente sustituido en uno o más átomos del carbono por R9; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -C( = 0) NR6R7 y -NHC(=0)NHR4; R4 y R6 son ambos H; y R7 es un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un nitrógeno en donde dicho anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más R18; y además en donde sí dicho heterociclilo contiene una mitad de -NH-, el nitrógeno de dicha mitad puede estar sustituido opcional-mente por un grupo seleccionado de R19; o una sa! farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula (la) en donde: X se selecciona de CH, C sustituido, NH, N sustituido, S, O; Y se selecciona de CH, C sustituido, NH, N sustituido, S, O; A selecciona del alquilo opcionalmente sustituido, N-alquilo opcionalmente sustituido, O-alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, fenílo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilo fusionado opcionalmente sustituido; n es 0 ó 1 ; R1 es H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, N02, CF3, CH3, OCH3, -0(CH2)1-3N(CH2CH3)2, -C( = 0)ORa, -C( = 0)NHNH2, -NHÍCH^.aR3, -CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC( = 0)ORa, -NRaC( = 0)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra, -(C6H4)(CH2)0- 3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, -(C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C( = 0)Ra -(C6H4)NHC( = 0)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3RaRb, -(C6H4)NHS02CH3, -C(=0)NRaRa, alquilo opcionalmente sustituido, N-alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo fusionado opcionalmente sustituido R2 es C( = 0)NRaRa, S02N RaRa, NHC( = 0)NRaR4, C( = 0)ORa R3 es C( = 0)NRaRa, S02N RaRa, NHC( = 0)NRaR4, C( = 0)ORa R4 se selecciona de H, carbociclo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Ra y Rb se seleccionan independientemente de: H, OH, OCH3, CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH3)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, CH2CH2NH, fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo de 5 ó 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 ó 2 átomos de oxígeno o 1 ó 2 de nitrógeno o 1 de nitrógeno y 1 de oxígeno o 1 de nitrógeno y 1 de azufre o 1 de oxígeno y 1 de azufre en el anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (la) en donde: X es S; Y se selecciona de CH, C sustituido, NH, N sustituido, S, O; A se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, N-alquilo opcionalmente sustituido, O-alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo fusionado opcionalmente sustituido; n es 0 ó 1 ; R1 es H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, N02, CF3, CH3, OCH3, -0(CH2)1.3N(CH2CH3)2, -C( = 0)ORa, -C( = 0)NHNH2, -NH(CH2)1.3Ra, -CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC( = 0)ORa, -NRaC( = 0)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra, -(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(R )CH2Ra, -(C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C( = 0)Ra -(C6H4)NHC( = 0)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHS02CH3, -C( = 0)NRaRa, alquilo opcionalmente sustituido, N-alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo fusionado opcionalmente sustituido; R2 es C(-=0)NRaRa, S02NRaRa, NHC( = 0)NRaR4, C( = 0)ORa R3 es C( = 0)NRaRa, S02NRaRa, NHC( = 0)NRaR4, C( = 0)ORa R4 se selecciona de H, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Ra se selecciona independientemente de: H, OH, OCH3, CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, CH2CH2NH, fenilo opcionalmente sustituidos, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 ó 2 átomos de oxígeno o 1 ó 2 de nitrógeno o 1 de nitrógeno y 1 de oxígeno o 1 de nitrógeno y 1 de azufre o 1 de oxígeno y 1 de azufre en el anillo. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (la) en donde: X se selecciona de CH, C sustituido, NH, N sustituido, S, O; Y es CH; A se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, N-alquilo opcionalmente sustituido, O-alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilo fusionado opcionalmente sustituido; n es 0 ó 1 ; R1 es H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, N02, CF3, CH3, OCH3, -0(CH2)1-3N(CH2CH3)2, -C( = 0)ORa, -C( = 0)NHNH2, -NH(CH2)1.3Ra, -CH2NH(CH2)1_3Ra, -NRaC( = 0)ORa, -NRaC( = 0)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1,3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra, -(C6H4)(CH2)0_3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, -(C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C( = 0)Ra -(C6H4)NHC(=0)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHS02CH3, -C(=0)NRaRa, alquilo opcionalmente sustituido, N-alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo fusionado opcionalmente sustituido; R2 es C(=0)NRaRa, S02N RaRa, NHC( = 0)NRaR4, C( = 0)ORa R3 es C( = 0)NRaRa, S02N RaRa, NHC( = 0)NRaR4, C( = 0)ORa R4 se selecciona de H, carbociclo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Ra se selecciona independientemente de: H, OH, OCH3, CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, CH2CH2NHRa, fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 ó 2 átomos de oxígeno o 1 ó 2 de nitrógeno o 1 de nitrógeno y 1 de oxígeno o 1 de nitrógeno y 1 de azufre o 1 de oxígeno y 1 de azufre en el anillo. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (la) en donde: X se selecciona de CH, C sustituido, NH, N sustituido, S, O; Y se selecciona de CH, C sustituido, NH, N sustituido, S, O; A selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido; n es 0 ó 1 ; R1 es H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, N02, CF3, CH3, OCH3, -0(CH2)1-3N(CH2CH3)2, -C( = 0)ORa, -C( = 0)NHNH2, -NH(CH2)1.3Ra, -CH2NH(CH2)1_3Ra, -NRaC( = 0)ORa, -NRaC(=0)Ra, -(C6H4)CH2NH (CH2)1-3Ra, -(C6H4) CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra, -(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, -(C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C(=0)Ra -(C6H4)NHC(-=0)Ra, -(CßH4) CH2NH (CH2)1-3RaR , -(C6H4)NHS02CH3, -C( = 0)NRaRa, alquilo opcionalmente sustituido, N-alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo fusionado opcionalmente sustituido; R2 es C( = 0)NRaRa, S02N RaRa, NHC( = 0)NRaR4, C( = 0)ORa R3 es C( = 0)NRaR3, S02N RaRa, NHC( = 0)NRaR4, C( = 0)ORa R4 se selecciona de H, carbociclo opcionalmente sustituido, hetersciclilo opcionalmente sustituido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Ra se selecciona independientemente de: H, OH, OCH3, CH3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, CH2CH2NHRa, fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 ó 2 átomos de oxígeno o 1 ó 2 de nitrógeno o 1 de nitrógeno y 1 de oxígeno o 1 de nitrógeno y 1 de azufre o 1 de oxígeno y 1 de azufre en el anillo. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (la) en donde: X se selecciona de CH, C sustituido, NH, N sustituido, S, O; Y se selecciona de CH, C sustituido, NH, N sustituido, S, O; A se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, N-alquilo opcionalmente sustituido, O-alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo spcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo fusionado opcionalmente sustituido; n es 0 ó 1 ; R1 es H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, N02, CF3, CH3, OCH3, -0(CH2)2N(CH2CH3)2; R2 es C( = 0)NRaRa, S02N RaRa, NHC( = 0)NRaR4, C( = 0)ORa R3 es C( = 0)NRaRa, S02N RaRa, NHC( = 0)NRaR4,' C( = 0)ORa R4 se selecciona de H, carbociclo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Ra se selecciona independientemente de: H, OH, OCH3, CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, CH2CH2NHRa, fenilo opcionalmente sustituidos, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 ó 2 átomos de oxígeno o 1 ó 2 de nitrógeno o 1 de nitrógeno y 1 de oxígeno o 1 de nitrógeno y 1 de azufre o 1 de oxígeno y 1 de azufre en el anillo. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (la) en donde: X se selecciona de CH, C sustituido, NH, N sustituido, S, O; Y se selecciona de CH, C sustituido, NH, N sustituido, S, O; A se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, N-alquilo opcionalmente sustituido, O-alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo fusionado opcionalmente sustituido; n es 0 ó 1 ; R1 es H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, N02, CF3, CH3, OCH3, -0(CH2)1-3N(CH2CH3)2, -C( = 0)ORa, -C( = 0)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, -CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC( = 0)ORa, -NRaC( = 0)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra, -(C6H4)(CH2)o-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, -(C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C( = 0)Ra -(C6H4)NHC( = 0)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHS02CH3, -C(=0)NRaRa, alquilo opcionalmente sustituido, N-alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo fusionado opcionalmente sustituido; R2 es C( = 0)NRaRa; R3 es C(=0)NRaRa, S02N RaRa, NHC( = 0)NRaR4, C( = 0)ORa; R4 se selecciona de H, carbociclo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Ra se selecciona independientemente de: H, OH, OCH3, CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, NHCH3, N(CH3)2> (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2? CH2CH2NHRa, fenilo opcionalmente sustituidos, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 ó 2 átomos de oxígeno o 1 ó 2 de nitrógeno o 1 de nitrógeno y 1 de. oxígeno o 1 de nitrógeno y 1 de azufre o 1 de oxígeno y 1 de azufre en el anillo. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (la) en donde: X se selecciona de CH, C sustituido, NH, N sustituido, S, O; Y se selecciona de CH, C sustituido, NH, N sustituido, S, O; A se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, N-alquilo opcionalmente sustituido, O-alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo fusionado opcionalmente sustituido; n es 0 ó 1 ; R1 es H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, N02, CF3, CH3, OCH3, -0(CH2)1_3N(CH2CH3)2, -C( = 0)ORa, -C( = 0)NHNH2, -NH(CH2)1.3Ra, -CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC( = 0)ORa, -NRaC( = 0)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1,3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1.3Ra, -(C6H4)(CH2)0. 3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, -(C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C( = 0)Ra -(C6H4)NHC( = 0)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3RaRb, -(C6H4) NHS02CH3, -C(=0)NRaRa, alquilo opcionalmente sustituido, N-alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo fusionado opcionalmente sustituido; R2 es C( = 0)NRaRa, S02N RaRa, NHC( = 0)NRaR4, C( = 0)ORa R3 es C(=0)NRaRa, NHC(=0)NRaR4; R4 se selecciona de H, carbociclo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Ra se selecciona independientemente de: H, OH, OCH3, CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, NHCH3, N (CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, CH2CH2NH, fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 ó 2 átomos de oxígeno o 1 ó 2 de nitrógeno o 1 de nitrógeno y 1 de oxígeno o 1 de nitrógeno y 1 de azufre o 1 de oxígeno y 1 de azufre en el anillo. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (la) en donde: X se selecciona de CH, C sustituido, NH, N sustituido, S, O; Y se selecciona de CH, C sustituido, NH, N sustituido, S, O; A se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, N-alquilo opcionalmente sustituido, O-alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo fusionado opcíonalmente sustituido; n es 0 ó 1 ; R1 es H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, N02, CF3, CH3, OCH3, -0(CH2)1-3N(CH2CH3)2, -C( = 0)ORa, -C( = 0)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, -CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC( = 0)ORa, -NRaC( = 0)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra, -(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(R )CH2Ra, -(C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C( = 0)Ra -(C6H4)NHC( = 0)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3RaR , -(C6H4)NHS02CH3, -C( = 0)NRaRa, alquilo opcionalmente sustituido, N-alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo fusionado opcionalmente sustituido; R2 es C( = 0)NRaRa, S02N RaRa, NHC( = 0)NRaR4, C(=0)ORa R3 es C( = 0)NRaRa, S02N RaRa, NHC( = 0)NRaR4, C( = 0)ORa R4 se selecciona de H, carbociclo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Ra se selecciona independientemente de: H o heterociclilo de 5 ó 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (la) en donde: X es S; Y es CH; A es fenilo; n es 1 ; R1 es H; R2 es C( = 0)NRaRa; R3 es NHC(=0)NH2; Ra se selecciona independientemente de: H o un heterociclilo de 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 átomo de nitrógeno en el anillo. Las modalidades adicionales de la invención son como sigue.
Estas modalidades adicionales se relacionan a los compuestos de la fórmula (I), (II) y (la) y debe entenderse donde los compuestos de la fórmula (I) y/o fórmula (II) se refieren a, estos también aplica en la alternativa a los compuestos de la fórmula (la). En una modalidad adicional de la invención, los compuestos particularmente útiles de la invención son cualquier uno de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la invención se dirige a los Ejemplos 13, 15, 24, 30, 34, 47, 48, 104, 107, 110, 114, 126, 129, 160, 173 y 176. En otra modalidad la presente invención proporciona los siguientes compuestos de fórmula (I): (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-Fenil-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-Fenil-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen- 3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-Fenil-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(1 H-Pirazol-4-il)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(1 H-Pirazol-4-il)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(1 H-Pirazol-4-il)-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(1 H-Pirazol-4-il)-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(1 H-Pirrol-3-il)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(1 H-Pirrol-3-il)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(1 H-Pirrol-3-il)-2-(3-pirazin-2-il- ureido)-tiofen-3-carboxílíco; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(1 H-PirroI-3-il)-2-(3-pirazin-2-il- u reid o)-t iof en- 3- carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(1 H-Pirrol-2-il)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(1 H-Pirrol-2-iI)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(1 H-Pirrol-2-il)-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(1 H-Pirrol-2-il)-2-(3-pirazin-2-iI-ureido)-tiofen-3-carboxíIico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-Piridin-2-il-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-Piridin-2-il-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-Piridin-2-il-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-Piridin-2-il-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-Piridin-3-il-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-Piridin-3-il-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-Piridin-3-il-2-(3-pirazin-2-il- ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-Piridin-3-il-2-(3-pirazin-2-il-ureido)- tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-Piridin-4-il-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-Piridin-4-il-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-Piridin-4-il-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-Piridin-4-il-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(4-Fluoro-feniI)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(4-Fluoro-fenil)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(4-Fluoro-fenil)-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; ,(S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(4-Fluoro-fenil)-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-2-(3-pirazin-2-il- ureido)-tiofen-3-carboxílíco; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(3-Fluoro-fenil)-2-ureido-tiofen-3- carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(3-Fluoro-fenil)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidín-3-ilamida de ácido 5-(3-Fluoro-fenil)-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(3-Fluoro-fenil)-2-(3-p?Jazin-2-il-u reid o)-tiofen-3-carboxíl ico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(3-Cloro-fenil)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(3-Cloro-fenil)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(3-Cloro-fenil)-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(3-Cloro-fen?í)-2-(3-pirazin-2~il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(3,4-Difluoro-fenil)-2-ureido-tiofen- 3-carboxílico; (S)-azepan-3-i!amida de ácido 5-(3,4-Difluoro-fenil)-2-ureido-tiofen- 3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(3,4-Difluoro-fenil)-2-(3-pirazin-2-il-u re ido) -tiofen-3- carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(3,4-Difluoro-fenil)-2-(3-pirazin-2-il-u reid o)-tiofen-3-ca rboxíl ico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(2,4-Difluoro-fenil)-2-ureido-tiofen- 3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(2,4-Difluoro-fenil)-2-ureido-tiofen- 3-carboxílico; (S)-piperidin-3-iIamida de ácido 5-(2,4-Difluoro-fenil)-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(2,4-Difluoro-fenil)-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(3-Cioro-4-fluoro-fenil)-2-(3~ pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(3-Cloro-4-fluoro-feni!)-2-(3-pirazin- 2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-Pirimidin-5-il-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-Pirimidin-5-il-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; ácido 5-Pirimidin-5-il-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico (S)-piperidin-3-ilamida; ácido 5-Pirimidin-5-il-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico (S)-azepan-3-ilamida; 5-[(Aminocarbonil)amino]-2-fenil-N-[(3S)-piperidin-3-il]-1 ,3-tiazol-4- carboxamida; N-[(3S)-piperidin-3-il]-2-fenil-5-{[(pirimidin-4-ilamino)carbonil]am¡no}- 1,3-tiazol-4-carboxamida; 5-[(Aminocarbonil)amino]-N-[(3S)-azepan-3-il]-2-fenil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida; N-[(3S)-azepan-3-il]-2-fenil-5-{[(pirimidin-4-¡lamino)carbonil]amino}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 3-Ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-Fenil-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3-ureido-tiofen-2-carboxílico: (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(4-ter-Butil-fenil)-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-(4-iso-Butil-fenil)-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-ter-Butil-fenil-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-(4-Fluoro)-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-[4-(2-Tienil)]-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-Bencil-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-Metil-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3 -¡lamida de ácido 5-Etil-2-ureido-tiofen-3 -carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-iso-Propil-2-ureido-tiofen-3- carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 2-Ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 5-Bromo-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-Bromo-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 2-Fenil-5-ureido-tiazol-4-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 2-((4-Metil)-fenil)-5-ureido-tiazol-4-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 2-Fenil-5-ureido-tíazol-4-carboxílico; (S)-azepan-3-ilamida de ácido 2-Metil-5-ureido-tiazol-4-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 2-(4-Fluoro-fenil)-5-ureido-tiazol-4-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 2-(4-Cloro-fenil)-5-ureido-tiazol-4-carboxílico; (S)-piperidin-3-¡lamida de ácido 2-(4-Metoxi-fenil)-5-ureido-tiazol-4-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-ureido-tiazol-4-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 2-Morfolin-4-il-4-ureido-tiazol-5-carboxílico; (S)-piperidinj-3-ilamida de ácido 2-(4-Metoxi-fenilamino)-4-ureido-tiazol-5-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamída de ácido 2-Metilsulfanil-4-ureido-tiazol-5- carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 2-Metansulfinil-4-ureido-tiazol-5- carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 2-Metansulfonil-4-ureido-tiazoI-5-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 2-Fenil-4-ureido-tiazol-5-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 2-Fenil-5-ureido-oxasol-4-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 2-Metil-5-ureido-oxasol-4-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-Etinil-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-Prop-1-inil-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-¡lamida de ácido 5-(3-Metoxi-prop-1-inil)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-Feniletinil-2-ure¡do-t¡ofen-3-carboxílico. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I) en donde uno o más de los átomos es un radioisótopo del mismo elemento. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos asociadas con cáncer. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en tratamiento o profilaxis de enfermedad neoplástica tal como cáncer cervical, cáncer de la cabeza y cuello, carcinoma del pecho, ovario, pulmón (sin célula pequeña), páncreas, colon, próstata u otros tejidos, así como las leucemias y linfomas, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumores tales como melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades proliferativas que incluyen enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares. En otra modalidad la presente invención proporciona un método para limitar la proliferación de la célula en un ser humano o • animal administrando a tal ser humano o animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional la presente invención proporciona un método para inhibir CHK1 cinasa que comprende administrar a un animal o ser humano en necesidad de inhibir una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad la presente invención proporciona un método de tratamiento de un ser humano o animal que padece de cáncer que comprende administrar a tal ser humano o animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional la presente invención proporciona un método para tratar la profilaxis de cáncer que comprende administrar a un ser humano o animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad la presente invención proporciona un método de tratamiento de un ser humano o animal que padece de una enfermedad neoplástica como cáncer cervical, cáncer de la cabeza y cuello, carcinoma del pecho, ovario, pulmón (sin célula pequeña), páncreas, colon, próstata u otros tejidos, así como las leucemias y linfomas, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumores tales como melanomasarcomas incluyendo fibrosarcoma y osteosarcoma, tumores del cerebro malignos, que comprende administrar a tal ser humano o animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (!) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad la presente invención proporciona un método de tratamiento de un ser humano o animal que padece de enfermedades proliferativas tales como enfermedades de autoinmune, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares que comprende administrar a tal ser humano o animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar cáncer administrando a un ser humano o animal un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anti-tumor. Una modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar cáncer administrando a un ser humano o animal un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente de daño al ADN. Una modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar infecciones asociadas con cáncer que comprende administrar a un ser humano o animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un método para tratar mediante profilaxis infecciones asociadas con cáncer que comprende administrar a un ser humano o animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. En otra modalidad la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento.
En otra modalidad la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cáncer. En otra modalidad la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad neoplástica como carcinoma del pecho, ovario, pulmón, colon, próstata u otros tejidos, así como leucemias y linfomas incluso CLL y CML, tumores del sistema nervioso central y periférico y otros tipos de tumores tales como melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma. En aún otra modalidad la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades proliferativas que incluyen enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares. En otra modalidad la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el uso en la inhibición de actividad CHK1 cinasa. En otra modalidad la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el uso limitando la proliferación de la célula.
Definiciones Se piensa que las definiciones establecidas en esta sección clarifican términos utilizados a lo largo de esta solicitud. En esta sección, la definición aplica a los compuestos de la fórmula (I) y (II) y compuestos de la fórmula (la) a menos que se indique de otra forma. El término "aquí " significa la solicitud completa. A menos que se especifique de otra forma dentro de esta especificación, la nomenclatura generalmente usada en esta especificación sigue los ejemplos y reglas declaradas en Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F y H, Pergamon Press; Oxford, 1979, que son incorporados aquí para referencia para sus nombres y reglas en estructura química ejemplar en las estructuras químicas mencionadas. El término "Cm-n" o " grupo Cm.n" utilizado sólo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene átomos de carbono m a n. Como se utilizó en esta solicitud, el término "opcionalmente sustituido", significa que la sustitución es opcional y por consiguiente es posible para el átomo designado para no ser sustituido. En el caso de que se desee una sustitución entonces tal sustitución significa que cualquier número de hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado no se excede, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Por ejemplo cuando un sustituyentes es ceto (es decir, =0), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Cuando un grupo se indica para ser "opcionalmente sustituido" o "sustituido" a menos que por otra parte declaren expresamente los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen los siguientes: halógeno, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, metilo, etilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, alquilhidroxi, carbonilo, ceto, -CH(OH)CH3, -CH2NH-alquil-OH, alquil-(OH)CH3, -Oalquilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N-(alqu?í)-CHO, -NH-CO-amino, -N-(alquilo)-CO-amino, -NH-COalquilo, -N-(alquilo)-COalquilo, -carboxi, -amidino, -CO-amino, -CO-alquilo, -C02alquilo, mercapto, -Salquilo, -SO(alquil), -S02(alquil), -S02-amino, -alquilsulfonilamino, fenilo, cicloalquilo, heterocíclico y heteroarilo, -alquil-NH-cicloalquilo, -alquil-NH-heterociclilo opcionalmente sustituido, -alquil-NH-alquil-OH, -C( = 0)OC(CH3)3, -N(CH3)2, -alquilo-NH-alquil-heterociclilo opcionalmente sustituido, alqui l-ari lo , alquilo-políciclilo, alquilo-arrimo, alquilo-hidroxi, -CH2NH-alquil-heterociclo, -CH2NHCH2CH(CH3)3. Si el grupo puede sustituirse en un anillo, los sustituyentes opcionales pueden también seleccionarse de: -0(alquil)0-vecinal, -OC(haloalquil)0-vecinal, -CH20(alquil)0-vec¡nal, -S(alquil)S-vecinal y -0(alquil)S-. Cada uno de estos sustituyentes pueden, ellos mismos, además sustituirse. Los ejemplos adecuados de tal sustitución adicional incluyen cualquiera de los sustituyentes adecuados anteriores. El término "hidrocarburo" se utiliza sólo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura que comprende únicamente átomos de carbono e hidrógeno hasta 14 átomos de carbono. El término "radical hidrocarburo " o "hidrocarbilo" se utiliza sólo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura como un resultado de quitar uno o más hidrógenos de un hidrocarburo. El término "alquilo" utilizado sólo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. A menos que se especifique de otro modo, "alquilo" generalmente incluye alquilo tanto saturado como no saturado. El término "alquenilo" utilizado sólo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "alquileno" utilizado sólo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprenden 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono que sirven para unir dos estructuras juntas. El término "alquinilo" utilizado sólo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal, o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende al menos 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono.
El término el "cicloalquilo", utilizado sólo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene un anillo y comprende al menos de 3 hasta 12 átomos de carbono. Cuando el cicloalquilo contiene más de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados e ¡ncluyen radicales biciclo. Los anillos fusionados generalmente se refieren a al menos dos anillos que comparten dos átomos entre ellos. El término "cicloalquenilo" utilizado sólo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene un anillo que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono que comprende al menos 3 hasta 12 átomos de carbono. Cuando el cicloalquenilo contiene más de un anillo, los anillos pueden fusionarse o no fusionarse e incluye radicales biciclo. El término "arilo" utilizado sólo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo que tiene uno o más anillos de carbono poli-insaturado que tienen carácter aromático, (por ejemplo, electrones deslocalizados 4n + 2) y comprendiendo de 6 hasta 14 átomos de carbono, en donde el radical se localiza en un carbono del anillo aromático. Arilos ejemplares ¡ncluyen fenilo, naftilo e indenilo. El término "alcoxi" utilizado sólo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-R, en donde -R se selecciona de un radical hidrocarburo. Alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxí, aliloxi y propargiloxi. El término "carbociclilo" se pretende que incluya estructuras de anillo tanto alicíclicas y aromáticas en donde el anillo cerrado se hace con átomos de carbono. Pueden incluir sistemas policíclicos fusionados o puenteados. Los carbociclilos pueden tener de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo y a menudo tiene 3, 4, 5, 6 y 7 átomos de carbono en la estructura de anillo. Por ejemplo, "carbociclilo de 3 a 7 átomos de carbono" denota los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopentadieno o fenilo. Un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o no saturado, que contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, los cuales pueden a menos que se especifique de otro modo, ser carbono o nitrógeno unido, en donde un grupo -CH2-puede reemplazarse opcionalmente por un -C(0)-y un átomo de azufre de anillo se puede oxidar opcionalmente para formar los S-óxidos. El heterociclilo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclilo contiene más de un anillo, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Los anillos fundidos generalmente se refieren a al menos dos anillos comparten dos átomos entre ellos. El heterociclilo puede tener carácter aromático o puede no tenerlo. Ejemplos de heterociclilos incluyen, pero no se limita a, 1H- indazolilo, 2-p irrol idon ilo, 2H, 6H-1, 5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H- indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazolilo, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5- tiadiazinilo, acridinilo, acepanilo, azetidinilo, aziridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benztiofenilo, benztiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, el benzotiazol, bencisotiazolilo, bencimidazolilos, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H.6H-1 ,5,2-ditiazinilo, dioxolanilo, furilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, dihidrofuro[2,3-bjtetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, homopiperidinilo, imidazolilo, imidazolid inilo, imidazolid inilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 HJndazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, ¡soxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxiranilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantroiinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperinidilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, purinilo, piranilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazol ilo, piri inilo, N-óxido-piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, piridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, qunuclidiniio, carbolinilo, tetrahidrofunanilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiofanilo, tiotetrahidroquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, 1,2, 3-t iadia zolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2 , 5-ti ad iazoli lo, 1 ,34-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimizadolilo, tiofenilo, ti irán ilo, triazinilo, 1 ,2,3-tirazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y xantenilo. Los términos "de siete-miembros", "de seis-miembros" y "de cinco-miembros", utilizados como prefijo se refieren a grupos que tienen un anillo que contiene, respectivamente, siete, seis y cinco átomos de anillo. El término "sustituido" utilizado como sufijo de una primera estructura, molécula o grupo, seguido por uno o más nombres de grupos químicos se refiere a una segunda estructura, molécula o grupo, que resulta de reemplazar uno o más hidrógenos de la primera estructura, molécula o grupo con el uno o más grupos químicos mencionados. Por ejemplo, un "fenilo sustituido por nitro" se refiere a nitrofenilo. El término "amina" o "amino" utilizado sólo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -NRR', en donde R y R' se selecciona independientemente de hidrógeno o un radical hidrocarburo. El término halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. "Halogenado", utilizado como prefijo de un grupo, significa que uno o más de los hidrógenos en el grupo se reemplazan con uno o más halógenos. "RT" o "rt" significa temperatura ambiente. Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1, R4, Ra, Re, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en alguna otra aparición. De este modo, por ejemplo, si un grupo se muestra que es sustituido con 0-3 R1, entonces el grupo puede sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 ó 3 grupos de R1 y R1 en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de RJ También, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo so resultan en compuestos estables. Una variedad de compuestos en la presente invención puede existir en forma geométrica o estereisoméríca particular. La presente invención toma en cuenta todos los compuestos, incluidos isómeros cis-y trans, los enantiómeros R-y S-, diastereómeros, isómeros (D), isómero (L), la mezclas racémica de los mismos, y otras mezclas de los mismos, cubiertas dentro del alcance de esta invención. Átomos de carbono asimétricos adicionales se pueden presentes en un sustituyente como un grupo alquilo. Todos los isómeros, así como mezclas de los mismos, se pretenden ¡ncluir en esta invención. Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Se conoce bien en la técnica como preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis materiales de partida ópticamente activos. Cuando se requiere, la separación del material racémico se puede lograr por métodos conocidos en la técnica. Muchos isómero geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también se pueden presentar en los compuestos descritos en la presente, todos los isómero estables se contemplan en la presente invención. Isómero geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como mezcla de isómeros o formas isómeras separadas. Todas las formas quirales, diastereomérícas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, se pretende, al menos que la forma estereoquímica o isómera específica sea indicada específicamente. Cuando se muestra que el enlace a un sustituyente cruza un enlace que cruza dos átomos en un anillo, entonces el sustituyente se puede enlazar a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyentes se lista sin indicar el átomo por el cual el sustituyente se enlaza al resto del compuesto de una fórmula, entonces el sustituyente se puede enlazar a través de cualquier átomo en el sustituyente. Combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten sólo si las combinaciones resultan en compuestos estables. Cuando un círculo se muestra dentro de una estructura de anillo, esto indica que el sistema de anillo es aromático. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo protector" significa sustituyentes temporales que protegen a un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas no deseadas. Ejemplos de los grupos protectores incluyen esteres de ácidos carboxílicos, sililo esteres de alcoholes, y acétales y cetales de aldehidos y cetonas respectivamente. El campo de la química de protección de grupo se revisa (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.
Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: Nueva York, 1999). Como se utiliza en la presente, "farmacéuticamente aceptable" se empleado en la presente para referirse a compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, correspondiente con una proporción razonable beneficio/riesgo. Como se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto progenitor se modifica haciendo una sal acida o básica del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales acidas de residuos básicos minerales u orgánicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no-tóxicas de sales de amonio cuaternarias del compuesto progenitor formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no-tóxicos. Por ejemplo, las sales convencionales no tóxicas incluyen aquéllas derivadas ácidos inorgánicos como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálic, isetiónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar de los compuestos progenitores que contienen una porción básica evasiva por métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales se pueden preparar en una forma acida o básica libre de los compuestos con una cantidad estequiométrica de la base acida apropiada en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrílo se prefieren. Listas de sales adecuadas se encuentran Remington's Pharmaceutica! Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton,- Pa., 19985, p. 1418, en la descripción de los cuales se incorpora la presente para referencia. "Profármacos" se pretenden para incluir cualesquier portadores covalentemente unidos que libera el fármaco progenitor activo de acuerdo a la fórmula (I) in vivo cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula (I) se preparan modificando grupos funcionales presentes en los compuestos de una manera en que las modificaciones se cortan, ya sea en manipulación de rutina o in vivo, del compuesto progenitor. Los profármacos incluyen los compuestos de la fórmula (I) en donde un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo se enlazan a cualquier grupo que, cuando el profármaco o compuesto de la fórmula (I) se administran a un sujeto mamífero, se preparan para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato y benzoato derivados de los grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la fórmula (I) y similares. "Compuesto estable" y "estructura estable" significan que indican un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción y formulación en un agente terapéutico eficaz.
Combinaciones El tratamiento anti-cáncer definido en la presente se puede aplicar como una terapia única o puede implicar, además de los compuestos de la invención, cirugía convencional y/o radioterapia y/o quimioterapia. La quimioterapia puede ¡ncluir una o más de las categorías siguientes de agentes anti-tumor: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticas y combinaciones de los mismos, como se utiliza en oncología médica, tal como agentes alquilantes o platinantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo gemcitabina y fludarabina, así como antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosido e hidroxiurea); antibióticos antitumor (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitoticos (por ejemplo vinca alcaloides como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotero); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan, irinotecan y camptotecina); (ii) agentes citostáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e yodoxifeno), reguladores negativos del receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo el goserelina, leuprorelina y buserelina), progestagenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión por células de cáncer (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador urocinasa plasminogeno); (iv) inhibidores de la función de los factores de crecimiento, por ejemplo los inhibidores incluyen anticuerpos contra factores de crecimiento, anticuerpos del receptor de los factores de crecimiento (por ejemplo el anti-cuerpo contra erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anti-cuerpo contra erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de la transferasa de farnesilo, inhibidores de cinasa de tirosina e inhibidores de cinasa de serina/treonina, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de la familia de EGFR de tirosinas cinasas tales como N-(3-cloro-4-f I uorof enil )-7-metoxi-6-(3-morf olin opropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib), j_-(3-etinilfenilo)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina(erlotinib, 0SI-774) y 6-acrilamido-N_~(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina(CI 1033)) por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; (v) agentes antiangiogénicos tales como aquéllos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo contra el factor de crecimiento celular endotelial vascular [Avastin™], compuestos tales como aquéllos descritos en las Solicitudes de Patente Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que trabajan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de integrina avß3 y angiostatina); (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquéllas dirigidas a los objetivos listados previamente, tales como ISIS 2503, un anti-sentido anti-ras; (viii) metodologías de terapia de gen, que incluyen por ejemplo metodologías para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2, GDEPT aberrantes (terapia pro-fármaco de enzima dirigida al gen) metodologías como aquellas que utilizan citosina decinasa, timidina cinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y metodologías para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tales como terapia de gen de resistencia a multi-fármacos; y (ix) metodologías de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo metodologías ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas como ínterleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, metodologías para disminuir la energía de células T, metodologías que utilizan células inmunes transfectadas como células dendríticas transfectadas de citocina-transfectado, métodos que usan el tumor de citocina-transfectado líneas celulares y metodologías que utilizan anticuerpos antiidiotípicos. Los tratamientos comunes se pueden lograr por medio de dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los productos de la combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito en la presente previamente y otros agentes farmacéuticamente activos dentro de este intervalo de dosificación aprobado.
Formulaciones Pueden administrarse compuestos de la presente invención en forma oral, parenteral, bucal, vaginal, rectal, por inhalación, por insuflación, sublingualmente, intramuscularmente, subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratoráxicamente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente y por inyección dentro de las articulaciones. La dosificación va a depender de la ruta de administración, severidad de la enfermedad, edad y peso del paciente y otros factores considerados normalmente por el médico que atiende, cuando determina el régimen individual y niveles de dosificación como el más apropiado para un paciente en particular. Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención para uso en terapia de infección es una cantidad suficiente para aliviar sintomáticamente en un animal de sangre caliente, particularmente un ser humano los síntomas de infección, retrasar la progresión de infección, o reducir en pacientes con síntomas de infección el riesgo de empeorar. Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención, portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea ser sólidos o líquidos. Preparaciones en forma sólida incluyendo polvos, tabletas, granulos dispersantes, pastillas, cápsulas, y supositorios. Un portador sólido puede ser una o más substancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes desintegradores de tabletas; también puede ser un material de encapsulado. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que se mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y tamaño deseado. Para preparar composiciones de supositorios, se fusiona primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido grasos y manteca de cacao y se dispersa el ingrediente activo en la misma mediante, por ejemplo, agitación. La mezcla homogénea fusionada se vierte entonces dentro de moldes de tamaño conveniente que permiten enfriar y solidificar. Portadores adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. Algunos de los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales con diversos ácidos y bases inorgánicas y orgánicas y tales sales también están dentro del alcance de esta invención. Ejemplos de las sales de adición incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, benzensulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, sulfamato de ciciohexilo, dietilendiamina, etansulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metansulfonato, meglumina, 2-naftalensulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluensulfonato), trifluoroacetato y undecanoato. Sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de aluminio, calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, y así sucesivamente. También, grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propílo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo, dibutilo; sulfatos del diamilo; haluros de cadena larga tales como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales no tóxicas fisiológicamente aceptables, aunque también son útiles otras sales, tales como en el aislamiento o purificación del producto. Las sales se pueden formar por medios convencionales, tales como haciendo reaccionar la forma básica libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un solvente o medio en el cual la sal es insoluble, o en un solvente tal como agua que se remueve in vacuo o liof i I izando o intercambiando los aniones de una sal existente por otro anión en una resina adecuada de intercambio iónico. Para usar un compuesto de la fórmula (I) o un sal farmacéuticamente aceptable de la misma para tratamiento terapéutico (que incluye tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, se formula normalmente de acuerdo con prácticas farmacéuticas estándares como una composición farmacéutica. Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede también contener, o co-administrarse (simultánea o secuencialmente) con, uno o más agentes farmacológicos de valor en el tratamiento de uno o más condiciones de la enfermedad referidas en la presente. El término composición se pretende para incluir la formulación del componente activo o una sal farmacéuticamente aceptable con un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo esta invención se puede formular por medios conocidos en la técnica en la forma de, por ejemplo, tabletas, pastillas, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, rociadores nasales, supositorios, polvos o aerosoles o nebulizadores finamente divididos para inhalación, y para uso parenteral (incluyendo infusión intravenosa o intramuscular) soluciones o suspensiones acuosas u oleosas o emulsiones estériles. Las composiciones de forma líquida ¡ncluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones de agua estéril o de agua-propilenglicol de los compuestos activos se pueden mencionar como un ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenterai. Las composiciones líquidas también se pueden formular en solución, en una solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas para administración oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, agentes saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados como se desee. Suspensiones acuosas para uso oral se pueden hacer dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como goma, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio naturales y sintéticos, y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de dosificación unitaria. De esta forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el paquete contiene cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, tabletas o pastillas, y polvos envasados en frascos o ámpulas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una pastilla, cápsula, o tableta como tales, o puede tener un número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas. Los compuestos de fórmula (1) se mostraron que inhiben la actividad de cinasa de control in vitro. Los inhibidores de cinasa del control se ha mostrado que permiten a las células progresar inadecuadamente a la metafase de mitosis conduciendo a apoptosis de las células afectadas, y por lo tanto tienen efectos anti-proliferativos. Por lo tanto se cree que los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades neoplásicas como se describe en lo anterior. Además, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también se espera que sean útiles para el tratamiento de otras enfermedades proliferativas. Se espera que los compuestos de fórmula (I) sean más probablemente utilizados en combinación con un amplio margen de agentes de daño al ADN pero también se pueden utilizar como un solo agente. Generalmente, los compuestos de la fórmula (I) se han identificado en uno o ambos de los ensayos descritos en lo siguiente que tiene un valor IC50 o EC50 de 100 micromolar o menos. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 263 tiene que un valor de 1C50 de 0.12 nM y el compuesto del ejemplo 97 tiene un valor de IC50 de 0.14 nM.
Ensayos de Control 1 Cinasa: Este ensayo in vitro mide la inhibición de CHK1 cinasa mediante los compuestos. El dominio cinasa se expresa en baculovirus y se purifica por la etiqueta GEST.
El sustrato de la proteína purificada y el péptido biotinilado (Cdc25C) se utilizan después en un Análisis de Centelleo por Proximidad (SPA) automatizado de 384 pozos. Específicamente, el péptido, enzima y la reacción del amortiguador de pH se mezclan y someten a ensayo alícuota dentro de una placa de 384 pozos que contiene series de dilución de los compuestos y los controles. Después se agrega ATP frío y caliente para iniciar la reacción. Después de 2 horas, una suspensión de cuenta SPA, CsCI2 y EDTA se agrega para detener la reacción y capturar el péptido biotinilado. Después las placas se cuentan en un Topcount. Se analizan los datos y se determinan las IC50 para los compuestos individuales.
Ensayo de Anulación: Este ensayo celular mide la capacidad de los inhibidores de CHK1 para anular el control G2/M conocido por daño al ADN. Los compuestos activos contra la enzima (< 2 uM) se prueban en el ensayo celular. Brevemente se colocan células HT29 (línea celular de cáncer de colon, p53 inválida) en placas de 96 pozos en el día 1. El siguiente día, las células1 se tratan con camptotecina durante 2 horas para inducir daño de ADN. Después de 2 horas, se remueve la camptotecina y las células se tratan durante 18 horas adicionalmente con el compuesto de prueba y nocodazol, un veneno de huso que atrapa las células en mitosis para anular el control. Después de que las células se fijan con formaldehído, se tiñen por la presencia de la fosfohiestona H3, un marcador específico de mitosis y se marcan con el pigmento Hoechest de tal manera que se pueda medir el número de células. Se exploran placas utilizando el protocolo de índice Mitótico en el Array Sean (Cellomics). Como un control positivo para la anulación, se utiliza cafeína 4 mM. Los compuestos se prueban en una respuesta de dosis de 12 puntos por triplicado. Se analizan los datos y se determinan las EC50 para los compuestos individuales.
Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en un número de formas bien conocidas para alguien con experiencia en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los métodos descritos en lo siguiente, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o variantes de las mismas como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Los métodos incluyen, pero no se limitan a, aquéllos descritos en lo siguiente. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan aquí en su totalidad para referencia. Los compuestos novedosos de esta invención se pueden preparar utilizando las reacciones y técnicas descritas en la presente. Las reacciones se llevan a cabo en solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuadas para las transformaciones que se llevan a cabo. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos en lo siguiente, se entiende que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo el solvente de elección, atmósfera de la reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos preparativos, se eligen para tener condiciones estándares para la reacción, que se pueden reconocer fácilmente por alguien con experiencia en la técnica. Se entiende por alguien con experiencia en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes, que no son compatibles con las condiciones de reacción,^ serán fácilmente aparentes para alguien con experiencia en la técnica y por lo tanto deben utilizarse métodos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos contenidos en la presente están ya sea disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por métodos estándares de materiales conocidos. Por ejemplo las reacciones siguientes son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida y ejemplos utilizados en la presente. Procedimientos generales para sintetizar los compuestos de la invención son como sigue: Compuestos de la Fórmula general (I) se pueden sintetizar a partir de los métodos sintéticos generales descritos en lo siguiente én los Esquemas 1-13. El primer método general mostrado en los dos Esquema 1 y 1a utiliza una formación de amida Weinreb mediante la reacción de ya sea tricloroacetilo protegido o urea libre (generada mediante la reacción de la urea protegida con amoníaco en metanol) como un complejo organometálico de aminoaluminato. La urea también se puede formar en una reacción de un paso de la amina no protegida con isocianato de clorosulfonilo.
Esquema 1 Esquema 1 a En el caso de los compuestos de la fórmula (I) dónde R3 es NHC(0)NHR4; R2 es C(=0)R6R7; y X=S; donde el Esquema 1) los materiales de partida son ya sea adquiridos comercialmente o producidos por una reacción de Gewald de cianoacetatos con diversos benzaldehidos y azufre elementa! en condiciones básicas mostradas en lo siguiente en el Esquema 2. Si no están disponibles comercialmente, los aldehidos correspondientes se pueden sintetizar por reducción de DIBAL de esteres disponible fácilmente.
Esqut ?ma 2 En el caso de los compuestos de fórmula (I) en dónde (R2 es NHC(0)NHR4; R3 es C(=0)R6R7; y X=S;) el éster de 3-aminotiofén (Esquema 1a) se adquiere comercialmente o se produce por la síntesis delineada en lo siguiente en el Esquema 3. La reacción de DNF y POCl3 e hidroxilamina produce el acrilonitrilo que se cicliza al éster de 3-aminotiofén mencionado anteriormente por una reacción con tioglicolato.
Esquema 3 En el caso en dónde (X=S, Y=N) o (X=0, Y=N, los aminoésteres se pueden generar a través de una secuencia de tres pasos mostrados en lo siguiente (Esquema 4) que implica la remoción reductiva de agua desde la oxima disponible comercialmente, seguida por la acilación y finalmente ciclización en la 2-amino-oxazol por la reacción del nitrilo con HCl en dioxano o en la 2-amino-tiazol correspondiente utilizando el Reactivo de Lawesson.
Esquema 4 R1 Lawesson R1 O Un método alternativo para la generación de los compuestos de la Fórmula (I) se describe en el Esquema 5 o 5a. Esta ruta general utiliza el mismo inicio de aminoéster del Esquema 1 ó 1a. La formación del enlace amida se lleva a cabo a partir de la reacción de los ácidos carboxílicos correspondientes (generada a través de la hidrólisis del éster bajo reflujo de hidróxido de sodio concentrado en metanol) con diversas aminas. Una variedad de agentes de acoplamiento se puede utilizar para efectuar esta transformación incluyendo EDCl, D1C, BOP y HATU bajo métodos de acoplamiento estándares muy familiares para aquéllos que practican y enseñan la técnica de síntesis orgánica. La generación de la urea primaria final de este modo se lleva a cabo utilizando una simple reacción de dos pasos con isocianato de tricloroacetilo seguido por la escisión con amoníaco en metanol. La urea también se puede formar en una reacción de un paso de la amina con isocianato de clorosulfonilo.
Esquema 5 R x -NH2 isocianato de clorosulfonil Esquema 5a de nil Como se muestra en los siguientes Esquemas 6-9 y 6a-9a, las aminoamidas en el Esquema 5 o 5a se pueden utilizar como un intermediario común para la formación de diversas ureas sustituidas y guanidinio N-sustituido. La reacción con isocianatos, acilo, o carbonildiimidazol y aminas, conduce a la creación de diversas ureas sustituidas.
Esquema 6 Esquema 6a Esquema 7 Esquema 7a Esquema 8 Esquema 8a Esquema 9 Esquema 9a Un procedimiento general adicional presentado en esta invención implica la construcción de compuestos generales con fórmula (1). El método, que emplea un Acoplamiento Suzuki de un 5-bromo heterociclo intermedio como la transformación clave, se muestra en el Esquema 10 y 10a. Los aminoésteres comercialmente disponibles se protegen como la tricloroacetilurea, seguidso por brominación selectiva en la posición 5 con bromo en el ácido acético o N-bromosuccinimida. La remoción del grupo protector con amoníaco en metanol seguida por la amidación Weinreb produce el intermediario bromoheterociclo avanzado. Las condiciones de reacción estándar de Suzuki se emplean después para generar finalmente los compuestos objetivos. Si no están disponibles comercialmente, los ácidos borónicos se sintetizan por métodos normales. Los pasos de amidación de Weinreb y acoplamiento Suzuki también se pueden realizar en órdenes alternativas como se muestra en el Esquema 10 ó 10a. Finalmente, el bromo éster y bromo urea pueden utilizarse como sustrato en otras transformaciones mediadas por Pd como Acoplamientos Stille con reactivos de órgano estaño y reacciones Sonagashiri con alquinos para producir compuestos de la Fórmula (I). Esquema 1 O Esquema 1 Oa Otro método para obtener compuestos de la Fórmula (I) utiliza un Acoplamiento de Suzuki "inverso" como se presenta en los Esquema 11 u 11a. Un éster de boronato del andamio heterocíclico primero se genera a través de una transformación mediada por Pd de la amida de bromo ureido (Esquema 10 ó 10a) que implica una formación in situ de yoduro y subsecuente boronación. Este intermediario se puede acoplar a haluros del arilo u otros reactivos en dónde L es un grupo desplazable en condiciones estándares de acoplamiento con Pd. Esta invención permite la síntesis de compuestos de la Fórmula (I) para los cuales los ácidos aril borónicos o esteres correspondientes no están fácilmente disponibles para la penúltima transformación mostrada en el Esquema 10 ó 1 Oa.
Esquema 11 Esquema 11a Los compuestos de sulfonamida de la Fórmula (I) se pueden formar utilizando el siguiente procedimiento general delineado en el Esquema 12, en lo siguiente. La formación de sulfonamida mediante la reacción de una amina deseada con cloruro de sulfonilo disponible comercialmente, seguida por la desprotonación selectiva, subsecuente acidación, y una reducción produce la amino sulfonamida intermediaria. La reacción como la anterior con tricloroacetilisocianato y amoníaco genera una urea primaria seguida por un Acoplamiento Suzuki mediado por Pd da las moléculas objeto de sulfonamida urea deseadas.
Esquema 12 Las sustituciones adyacentes para X con un heteroátomo de nitrógeno (R1 = NR11R12) se pueden lograr utilizando el procedimiento en el Esquema 13 ó 13a. Esta reacción se puede completar calentando una amida de bromo ureido (Esquema 10 ó 10a) con una amina deseada.
Esquema 13 Esquema 13a Si el compuesto generado a partir de cualquiera de los métodos sintéticos mencionados anteriormente o Esquemas 1-13 (y 1a-13a) tiene un grupo protector presente en cualquier lugar de la molécula, se pueden utilizar métodos sintéticos estándares de remoción y desprotección para generar compuestos finales. El método general empleado para la desprotección de un carbamato ter-butoxicarbonilo para producir el producto amina libre se utiliza para un ácido anhidro fuerte tal como HCl o TFA. Esto da productos de la Fórmula (I) como la sal de clorhidrato o trifluoroacetato correspondiente. Las escisiones de metiléteres para fenoles o esteres o ácidos se llevan a cabo mediante la reacción con tribromuro de boro (BBr3) Ácido Lewis en cloruro de metileno. Los desdoblamientos de benciloxicarbonil carbamatos o alcoholes bencílicos se llevan a cabo por hidrogenación catalítica o el uso de Ácidos Lewis tales como BBr3. Estos métodos previos son bien conocidos en la técnica de síntesis orgánica. Una modalidad adicional de la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende*. a. hacer reaccionar un compuesto con la fórmula (lll) en donde A es tienilo y L es un grupo desplazable tal como -OR, alquilo de -C02 o halógeno en donde R es un radical de hidrocarburo con una amina de la fórmula (IV); R6 /N-H R7 (IV) para producir un compuesto de la fórmula (V) (V); b. hacer reaccionar un compuesto con la fórmula (V) con ácido borónico o éster para formar un compuesto de la fórmula (I); y c. opcionalmente i) convertir un compuesto de la fórmula (I) a otro compuesto de la fórmula (I); y/o ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende*. a. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Vil) en donde A es tienilo y R es un radical de hidrocarburo; (VII) con un ácido borónico o éster para formar un compuesto de la fórmula (VIH): (VIII) b. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIH) con una amina de fórmula (IV) R6 /N-H R7 (IV) para formar un compuesto de la fórmula (I); y c. opcionalmente, i) convertir un compuesto de la fórmula (I) a otro compuesto del fórmula (I) que incluye remover cualquiera grupo protector; y/o ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún otra modalidad, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable que comprende: a. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) en donde A es ei tienilo y R es un radical del hidrocarburo; (IX) con una base de hidróxido concentrada para formar un compuesto de la fórmula (X); (X) b. hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (X) con una amina de la fórmula (IV) R6 / ~H R7 (IV) para formar un compuesto de la fórmula (XI) c. hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XI) con un compuesto seleccionado de los compuestos de las fórmulas (Xll), (XIII) y un reactivo del carbonilación o (XIV); (XII) N I R4 (xip) (xiv) para formar un compuesto de la fórmula (I); y d. opcionalmente, i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I), incluyendo la remoción de cualquier grupo protegido; y/o ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula (XV), (XVI) y (XI) útiles como intermediarios en la producción de compuestos de acuerdo con la fórmula (!) (XV) (XVI) en donde R1 es el arilo y R4, R6 y R7 son como se definen en la fórmula (I), A es un anillo tienilo y R es un radical hidrocarburo y con la condición de que el compuesto de la fórmula (XI) no sea [(1R.2R)-2-(2, 4-dif luoro-f eni l)-2-hidroxi-1 -metil-3-[1 ,2,4]triazol-1 -il-propil]-amida del ácido 3-Amino-5-(4-cloro-fenil)-tiofen-2-carboxílico. En una modalidad adicional, la presente invención se dirige al uso de compuestos de las fórmulas (XV), (XVI), (XI) o sales farmacéuticamente aceptables o a un precursor hidrolizable in vivo en la fabricación de un compuesto de la fórmula (I). La invención será ahora además descrita con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos en los cuales, a menos que se establezca de otro modo: (i) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); las operaciones se llevan a cabo a la temperatura ambiente o temperatura del clima, es decir, en un intervalo de 18-25°C; (ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro; la evaporación del solvente orgánico se llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio a presión reducida (4.5-30 mmHg) con una temperatura de baño superior a 60°C; (iii) cromatografía significa cromatografía instantánea en gel de sílice; la cromatografía en la capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; (iv) en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC o cromatografía líquida/espectrometría de masas (LC/MS) y los tiempos de reacción se dan solo para ilustración; (v) los productos finales tienen espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protones (NMR) y/o datos de espectro de masa; (vi) la producción se da para ilustración solamente y no necesariamente es aquella que pueda obtenerse por un procedimiento detallado de desarrollo; las preparaciones se repitieron si se requirió más material; (vii) cuando se dan, los datos de NMR en la forma de valores delta para diagnóstico principal de protones, dados en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinado a 300 MHz en d6-DMSO a menos que se establezca de otro modo; (viii) ios símbolos químicos tienen sus significados usuales; (ix) la proporción de solvente se dio en término de volumen:volumen (v/v); (x) la Sal de Rochelle es tartrato de sodio-potasio; (xi) la Base de Hunig es diisopropiietilamina (DIEA); (xii) La purificación de los compuestos se llevó a cabo utilizando uno o más de los siguientes métodos: a) cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice regular; b) cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice utilizando el sistema de la separación Isco Combiflash®: la columna instantánea de fase normal RediSep, velocidad de flujo, 30-40 ml/minutos; c) cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice utilizando el sistema de separación Biotage®; c) sistema de separación Gilson semiprep HPLC: empaque YMC en columna ODS-AQ, 100x20mm, S 5µm 12 nm, agua (0.1% de ácido trifluoroacético) en acetonitrilo (0.1% de ácido trifluoroacético) como solventes, corrida de 20 minutos; y (xvi) se utilizaron las siguientes abreviaciones: CIV ' concentrado in vacuo; DNF dimetilformamida; EtOAc acetato de etilo; éter dietil éter; EtOH etanol; THF tetrahidrofurano; MeOH metanol; DCM diclorometano; TFA ácido trifluoracético; y TEA trietilamina.
Ejemplo 1 (S)-azepan-3-ilamida del ácido 5-Fenil-2-ureido-tiofén-3- carboxílico 2-amino-5-feniltiofen-3-carboxilato de metilo. A una solución de fenilacetaldehído (12.7 mL, 100 mmoles) en DMF (150 mL) se agregó acetato de cianometilo (8.9 mL, 100 mmoles) y azufre (3.2 g, 100 mmoles), seguidos por diisopropiletilamina (Base de Hunig, 17.4 mL, 100 mmoles). La suspensión resultante se tornó inmediatamente de amarillo oscuro a café con una exoterma. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura de ambiente. La reacción se agregó lentamente a agua (-800 mL) mientras que se agitaba. Se formó un precipitado color crema y se filtró después de una agitación adicional de 30 minutos. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna (Si02, 10-20% EtOAc/hexanos) para producir 23.2g (100%) del compuesto del título como un sólido color crema. 1 H NMR (d6-DMSO, d 7.5, br s, 2H; d 7.45, m, 2H; d 7.33, m, 2H; d 7.24, s, 1H; d 7.18, m, 1H; d 3.73, s, 3H), LC/MS (APCl, ES, M + H = 234) Acido 2-amino-5-feniltiofen-3-carboxí.ico. A una solución en agitación de metil 2-amino-5-feniltiofen-3-carboxilato (13. Og, 55.7 mmoles) en MeOH (400 mL) se agregó NaOH 6N (200mL) y agua (100mL). La reacción se calentó a reflujo durante 2h o hasta que el material de inicio salió por TLC o LCMS. La solución se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen original. El pH de la mezcla turbia resultante se ajustó a 3-5 por la adición cuidadosa de HCl 6N (-300 mL) en agitación. El precipitado rojo gomoso se filtró y secó. La purificación se llevó a cabo por trituración en hexanos en ebullición. El producto (11.5 g, 94%) se aisló en forma pura filtrando después de enfriar a temperatura ambiente y secando en un horno de vacío toda la noche. 1H NMR (d6-DMSO, d 12.0, el br s, 1H; d 7.43, m, 2H; d 7.41, br s, 2H; d 7.33, m, 2H; d 7.22, s, 1H; 8 7.17, m, 1H), LC/MS (APCl, ES, M + H = 220). (3S)-3-aminoazepan-1-carboxilato de fer-butilo. (3S)-azepan-3-amina (5g; 43.8 mmoles) se disolvió en 100 mL de CH2CI2 anhidro y se enfrió a -78 °C en agitación con una barra de agitación magnética. En otro matraz se disolvió N-(ter-Butoxicarboniloxi)succinimida [Boc-OSu] (9.7g; 45 mmoles) en 50 mL de CH2CI2 anhidro. A la solución en agitación de amina se agregó la solución de succinimida por un período de 10-15 minutos de tal manera que se mantiene la mezcla de la reacción a -78 °C en agitación. Después de completar la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 4h más o hasta que la reacción se completó por TLC (Ninhidrina; Rf 0.3; 0.1:1:10 NH4OH, MeOH, CH2CI2). La mezcla de reacción se lavó con 50 mL de H20. La capa acuosa se llevó a un pH >13 agregando NaOH 6N y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100mL). La capa orgánica se secó sobre Na2C03, se filtró, y se concentró in vacuo para producir el compuesto puro del título como un aceite viscoso. (5.1 g, 54%). 1H NMR (d6-DMSO, D 3.4, m, 2H; d 2.89, m, 1H; d 2.71, m, 1H; d 2.54, m, 1H; d 1.54, m, 3H; d 1.34, , 3H; d 1.27, s, 9H; d 1.12 2H) LC/MS (APCl, ES, M + H = 215). (3S)-3-{,2-amino-5-phenil-3-thienil)carbon¡pam¡no)azepan-1 -carboxilato de fer-butilo. A una solución en agitación del ácido 2-amino-5-feniltiofen-3-carboxílico en DMF anhidro se agregó fer-butil (3S)-3-aminoazepan-1-carboxilato (75mg, 0.34 mmoles), -hidroxibenzotriazol (HOBt, 70 mg, 0.51 mmol), EDCl. (71 mg, 0.34 mmol) y N-metiimorfolina (NMM, 0.15 mL, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y se dejó a parte. La capa acuosa que quedó se extrajo con EtOAC(2x) y después los extractos orgánicos combinados se agruparon y lavaron con salmuera. La solución resultante de. EtOAc se secó Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para producir un sólido café. La purificación se llevó a cabo por cromatografía en columna o MPLC(Si02, 20-30% EtOAc/hexanos) para dar 100 mg (71%) del compuesto de título como un sólido crema. 1H NMR (d6-DMSO, d 7.65, s, 0.5H; d 7.56, d, 0.5H; d 7.55, s, 0.5H; d 7.46, s, 2H; d 7.44, d, 0.5H; d 7.40, , 2H; d 7.34, t, 211; d 7.17, t, 1H; d 4.10, m, 1H; d 3.61, dq, 1H; d 3.47, , 1H; d 3.16, m, 2H; d 1.74, m, 3H; d 1.56, m, 2H; d 1.42, s, 4.5H; d 1.38, s, 4.5H; d 1.36, m, 1H), LC/MS (APCl, ES, M + H = 416). [a]D = -6.5°(25°C, c=5.5, MeOH). (3S)-3-({r5-fenil-2-({í(tricloroacetil)amino1carbonil}amino)-3-tienil1carbonil)amino)azepan-1-carboxilato de fer-butilo. A una solución en agitación se agregó gota a gota (3S)-3-{[(2-amino-5-fenil-3-Jienil)carbonil]amino}azepan-1-carboxilato de fer-butilo (120 mg, 0.29 mmol) en THF (3.0 mL) anhidro se agregó lentamente isocianato tricloroacetilo a temperatura ambiente (0.15 mL, 1.15 mmoles) gota a gota por 5 minutos. Después de completar la adición, la solución turbia resultante se agitó durante 1h más en donde se formó el precipitado. El producto deseado se obtuvo mediante la concentración del solvente al vacío. El residuo se diluyó con MeOH y se reconcentró y se secó al alto vacío. El producto se utilizó en e! siguiente paso sin purificación. LC/MS (APCl, ES, M + H = 603). (3S)-3-f({2-r(aminocarbonil)amino1-5-fenil-3-tienü>-carbonip-aminolazepan-l -carboxilato de fer-butilo. Una solución de (3S)-3-({[5-fenil-2-({[(tricloroacetil)amino]carboniIo}amino)-3-tienilo]-carbonilo}amino)-azepan-1-carboxilato de fer-butilo (0.29 mmol) en MeOH anhidro (3.0 mL) se trató con una solución de NH3 en MeOH (2.0 M, 0.3 mL, 0.58 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1h a temperatura ambiente. La concentración de la mezcla de reacción al vacío dio el producto deseado como un sólido blanco. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 50% EtOAc/hexanos) dio el producto deseado como un sólido crema con buena producción para la conversión de dos pasos (100mg. 76%). 1H NMR (d6-DMSO, d 11.1, s, 1H; d 7.99, d, 0.5H; d 7.84, d, 0.5H; d 7.82, s, 0.5H; d 7.72, s, 1H; d 7.54, m,2H; d 7.40, t, 2H; d 7.25, t, 1H; d 6.98, brs, 2H; d 4.20, m, 0.5H; d 4.12, m, 0.5H; d 3.65, m, 1H; d 3.48, m, 1H; d 3.20, m, 3H; d 1.76, m, 3H; d 1.59, m, 2H; d 1.42, s + m, 5.5H; d 1.36, s, 4.5H), LC/MS (APCl, ES, M + H = 459).
(S)-azepan-3-ilamida del ácido 5-Fenil-2-ureido-tiofen-3-carboxílico. A una solución agitada de (3S)-3-[({2-[(aminocarboni!)amino]-5-fenil-3-tienil}carbonil)amino]azepan-1-carboxilato de fer-butilo (90 mg, 0.196 mmol) en 1,4-dioxano se agregó HCl (4.0 mL) 4.0N en 1,4-dioxano (4.0 mL, 16 mmoles). En poco tiempo se formó un precipitado de reacción, se agitó durante 4h más a temperatura ambiente. Debido a la naturaleza higroscópica de la forma de sal, el solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en metanol y se concentró al vacío (2x) para producir un sólido crema. La recristalización utilizando 2-propanol dio 60 mg (80%) del clorhidrato de sal como un sólido blanco. 1H NMR (d6-DMSO, d 10.9, s, 1H; d 9.57, br s, 1H; d 9.28, br s, 1H; d 8.44, d, 1H; d 8.00, s, 1H; d 7.56, d, 2H; d 7.39, t, 2H; d 7.24, t, 1H; d 7.02, br s, 2H; d 4.37, m, 1H; d 3.30, m, 1H; d 3.21, m, 2H; d 3.08, m, 1H; d 1.99, m, 1H; d 1.84, m, 4H; d 1.60, m, -1H), LC/MS (APCl, ES, M + H = 359). Los siguientes ejemplos 2-7 se prepararon en forma análoga al Ejemplo 1 utilizando los materiales de partida adecuados. MS en adro es M + H excepto que se observe.
Eiemplo 8 r3-((S)-3-amino-azepan-1 -carbonil, -5-pirid i n-4-M -tio fen -2 -il. -urea 2-f(aminocarbon¡l)aminol-5-piridin-4-iltiofen-3-carboxilato de metilo. A una mezcla de 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromotiofen-3-carboxilato de metilo [se preparó como en el Ejemplo 15] (0.28 g, 1.0 mmol), (Ph3P) (40 mg, 0.04 mmol) y 4-piridil-tributilstanano (0.47g, 1.2 mmoles) en DMF (4.0 mL) se agregó Cul (40 mg, 0.20 mmol). La mezcla resultante heterogenia se calentó a 80°C durante toda la noche en un frasco de reacción sellado en agitación. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por PrepLC (5-80% MeCN, H20, 0.1% TFA) para dar el prod Jucto como un sólido café (140 mg, 50%). 1H NMR (d6-DMSO 10.25 (s, 1H), 8.50 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H)). LCMS (APCl, M+H=278) (3S)-3-aminoazepan-1-carboxilato de bencilo. Se disolvió (3S)-azepan-3-amina (12.4 g; 108 mmoles) en 200 mL de CH2CI2 anhidro y se enfrió -78 °C en agitación con una barra de agitación magnética. En otro matraz se disolvió N- (Benciloxicarboniloxi)succenimida [Cbz-OSu] (27.0 .g; 108 mmoles) en 60 mL de CH2CI2 anhidro. A la solución en agitación de la amina se agregó la solución de succinamida en un período de 10-15 minutos de tal manera que se mantuvo la mezcla de la reacción a -78°C en agitación. Después de completar la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó toda la noche o hasta que la reacción se completó por TLC (Nenhidrin; Rf 0.25; 0.1:1:10 NH4OH, MeOH; CH2CI2). La reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con NaHC03 saturado). La capa orgánica se secó sobre Na2C03, se filtró, y se concentró in vacuo para producir el producto crudo. A este residuo se agregó 4.0 N HCl en dioxano (100 mL) y se concentró in vacuo. La sal de clorhidrato se recristalizó a partir de EtOAc para dar el compuesto puro del título como un sólido blanco cristalino (12.5 g, 46%). 1H NMR (d6-DMSO; 8.30 (br s, 1H), 8.23 (br s, 2H), 7.35 (m, 5H), 5.10 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.28 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.33 (m, 1H)). LCMS (ES, M + H = 249). (3S)-3-|J er-butoxicarbon¡l)am¡no1azepan-1 -carboxilato de bencilo. A una solución de (3S)-3-aminoazepan-1 -carboxilato de bencilo (12.4 g, 50 mmoles) en 200 mL de CH2CI2 se agregaron 200 mL de NaHC03 saturado. A esta mezcla bifásica se agregó lentamente Boc20 (11.0 g, 50 mmoles), (se disolvió en 50 L de CH2CI2). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h más a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se secó sobre, Na2S04, se filtró y se concentró para producir el producto crudo (18.0 g) como un residuo amarillo oscuro. La recristalización de hexanos dio el producto puro (12. 6g, 72%) como un sólido cristalino. 1H NMR (d6-DMSO; 7.35 (m, 5H), 6.80 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 3.61 (m, 3H), 3.08 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 9H), 1.30 (m, 1H)). LCMS (ES, M + H = 349). (3S)-azapan-3-ilcarbamato de fer-butilo. A una solución de (3 S) -3-[( ter- bu toxica rbonil)amin o] azepan-1 -carboxilato de bencilo (17.4 g, 50 mmoles) en MeOH (200 mL) se agregó cuidadosamente Pd(OH)2 en una atmósfera de nitrógeno positivo. Al recipiente de reacción se fijó un balón de hidrogeno y el sistema resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Célite, y se concentró in vacuo para producir el producto (10.5 g, 98%) que se utilizó en el siguiente paso sin la purificación. 1H NMR (d6-DMSO; 6.61 (d, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.46 (In, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)). LCMS (APCl, M + H = 215). f(3S)-1-( 2-r(aminocarbonil)aminol-5-pirid¡n-4-il-3-t¡enil)-carbonil)-azepan-3-¡ncarbamato de ter-butilo A una solución de 2-[(aminocarboni!)amino]-5-piridin-4-iltiofen-3-carboxilato de metilo (140 mg, 0.50 mmol) en THF anhidro (4 mL) se agregó una solución de [Me2AI-fer-butil (3S)-azepan-3-iIcarbamato] (3 equiv) en THF (4.75 mL) (el cual se preformó por la adición de Me3AI (2.0M en hexanos, 0.75 mL, 1.5 mmoles) a una solución de (3S)-azepan-3-ilcarbamato de fer-butilo (320 mg, 1.5 mmoles) en 4 mL de THF a -78°C se calentó y se enfrió a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante unos 30 minutos). La solución resultante naranja claro se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con hielo una solución acuosa al 10% de sal de Rochelle se agregó lentamente para extinguir la reacción. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. La mezcla se diluyó con EtOAc y H20, la capa acuosa se extrajo con EtOAC(3x) y los extractos orgánicos combinados se. lavaron con H20, salmuera y se separó (Na2S04). La evaporación dio un sólido anaranjado pálido. Purificación por PrepLC(5-95% MeCN, H20, 0.1% TFA,) dio 60 mg (21%) del compuesto del título como un sólido amarillo LCMS (APCl, M + H = 460). f3-((S)-3-Amino-azepan-1-carbonil)-5-piridin-4-il-tiofen-2-ill-urea (N-(3-{[(3S)-3-aminoazepan-1-il]carbonil}-5-piridin-4-¡l-2-tienil)urea). A un solución de [(3S)-1-({2-[(aminocarbonil)amino]-5-piridin-4-il-3-tienil}carbonil)azepan-3-il]carbamato de fer-butilo (60 mg, 0.13 mmol) en 1 mL de MeOH se agregó 4.0N HCl en 1,4-dioxano (1 mL, 4 mmoles). El solvente se removió al vacío y residuo se disolvió en metanol y se concentró al vacío (2x) para producir el compuesto del título como un sólido crema. (45 mg, 80%). 1H NMR (d6-DMSO); 10.41 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.28 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.23 (br s, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.22 (m, 1H). LCMS (APCl, M + H = 360).
Los siguientes ejemplos 9-11 se hicieron en un estilo análogo al Ejemplo 8 utilizando los materiales de partida apropiados.
Eiemplo 12 (S.-azepan-3-ilamida del ácido 5-Etenil-2-ureido-tiofen-3- carboxílico (3S)-3-f({2-r(am¡nocarbonil)amino-5-bromo-3-tienil>-carbonil)-amino1azepan-1-carboxilato de fer-b?tilo. A una solución de metilo 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromotiofen-3-carboxilato[preparado según el Ejemplo 15] (1.0 g, 3.6 mmoles) en THF anhidro (20 mL) se agregó a través de cánula una solución de [Me3AI y (,3S)-3-aminoazepan-1 -carboxilato de fer-butil en THF (preformado por la adición cuidadosa de Me3AI (2.0M en hexanos, 9 mL, 18 mmoles) a una solución de (3S)-3-aminoazepan-1-carboxilato de fer-butilo (3.85g, 18 mmoles en THF de 10 mL de THF a 0°C y agitación consecuente durante 10 minutos). La solución resultante amarilla se agitó durante 10 h. La mezcla de la reacción se enfrió a 0°C y la solución acuosa de sal de Rochelle 10% se agregó lentamente para extinguir la reacción. La mezcla se dividió entre EtOAc y H20, la capa acuosa se extrajo con EtOAC(3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y se secaron (MgS04). La evaporación dio un sólido amarillo pálido. La purificación por Gilson (5%-95% H20/MeCN) dio el compuesto del título como un sólido crema LC/MS (ES, M + H = 462). 2-r(aminocarbonil)amino1-?/-f(3S)-azepan-3-in-5-f(t rim etilsiliD-etenilItiofen -3 -carboxamida. En una solución de (3S)-3-[({2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tienil}carbonil)amino]-azepan-1-carboxilato de fer-butilo (142 mg, 0.3 mmol) DMF en seco (1.5 mL), Pd (PPh3)4 (10 mg), Cul (12 mg) se cargó en un tubo de microonda y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se agregó trietilamina (130 µL, 0.92 mmol) y trimetilsilil acetilino (65 µL, 0.46 mmol) y la mezcla resultante oscura se calentó a 140°C durante 1200 segundos en un microondas SMITH PERSONAL CHEMISTRY®. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se dividió entre EtOAc y H20. La capa acuosa se extrajo con EtOAC(3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y se secaron (MgS04). La evaporación dio un aceite café oscuro. El producto se utilizó en el siguiente paso sin la purificación adicional. LC/MS (ES, M + H = 379). 5-Etenil-2-ureido-tiofen-3-ácido carboxílico (S)-azepan-3- ¡lamida. A una solución de 2-[(aminocarbonil)amino]-?/-[(3S)-azepan- 3-il]-5-[(trimetilsilil)etenil]tiofen-3-carboxamida (0.3 mmol) THF en seco (10 mL) una solución se agregó de TBAF (5mL, 1M en THF) y el mezclado naranja resultante se agitó durante 2h a t.a. La mezcla de reacción se subdividió entre EtOAc y H20, la capa acuosa se extrajo con EtOAC(3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y se secaron (MgS04). La evaporación dio el aceite café. El compuesto deseado se aisló después de purificación por Gilson-HPLC como el sólido café pálido (7 mg, 8% en dos pasos) LC/MS (ES, M + H = 305).
Eiemplo 13 (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(3-Fluoro-fenil)-3-ureido- tiofen -2 -carboxílico 3-( (tricloroacetil)amino)carbonil}arnino)t¡ofen-2-carboxilato de metilo. A una solución en agitación de 3-aminotiofen-2-carboxilato de metilo (17. Og, 108 mmoles) e'n anhidros THF (216 mL) se agregó tricloroacetil isocianato (12.9 mL, 108 mmoles) lentamente durante un período de 20 minutos. Después de que la adición se completó, se formó un precipitado y la reacción se agitó durante 1 h más a temperatura ambiente. El producto deseado se obtuvo por filtración para dar el compuesto del título (99%) como un sólido crema. El producto se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. LC/MS (ES, M + H = 345). 5-brom o-3-({f(tr i cloroacetil, ami nol carbo ni l)a min o)tiof en -2-carboxilato de metilo. A una solución de 3- ({[(tricloroacetil)amino]carbonil}amino)tiofen-2-carboxilato de metilo (10.11 g, 29.38 mmoles) en ácido de aceite glacial (146 mL) a 0°C se agregó lentamente una solución de bromo (3 equiv) en ácido acético glacial (38mL). La solución turbia resultante se calentó a 70°C por 3h después la mezcla se enfrió a t.a. El producto deseado (sólido blanco, 12 g, 97%,) se recolectó por filtración y el filtrado se lavó con éter y se secó al vacío. LC/MS (ES, M+H=424). 3-[(aminocarbon¡paminol-5-bromotiofßn-2-carboxilato de metilo. Una solución de 5-bromo-3-({[(tricloroacetil)amino]carbonil}-amino)tíofen-2-carboxilato de metilo (12g, 28.3 mmoles) MeOH (60 mL) en seco, se purgó con NH3 a 0°C hasta que la solución se volviera clara. La mezcla se agitó durante 20 minutos a t.a. y la evaporación dio el producto deseado (7.8 g, 99%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.35 (s, 1H), 8.10 (S, 1H), 6.90 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H); LC/MS (ES, M + H = 280). (3S)-3-r({3-r(aminocarbonil)amino1-5-bromo-2-tienil>-carbonil)-aminopiperiden-1-carboxilato de fer-butilo. A una solución de 3-[(aminocarbonil)amino]-5-bromotiofen-2-carboxilato de metilo (1.6 g, 5.7 mmoles) THF en seco (30 mL) se agregó una solución de [Me3AI/ (3S)-3-aminopiperiden-1-carboxilato de fer-butilo en THF (18 mL) (la cual se preformó por la adición de Me3AI (17.2 mL, 34.4 mmoles) a una solución de (3S)-3-aminopiperiden-1 -carboxilato de fer-butilo (3.7 g, 17.2 mmoles) en THF a-78°C y la solución resultante amarilla se agitó a esta temperatura durante 15 minutos) y la solución resultante amarillo intenso se calentó a t.a. y se agitó durante toda la noche a esa temperatura. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y la solución saturada de sal de Rochelle se agregó para extinguir la reacción. La mezcla se dividió entre EtOAc y H20, la capa acuosa se extrajo con EtOAC(3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y se secó (MgS0 ). La evaporación dio un sólido de color naranja pálido. La purificación por Gilson (5%H20 ? 95% H20-MeCN) dio el producto deseado (1.0 .g, 40%) como un sólido crema. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6; 10.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 6.71 (brs, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.34 (m, 1H); LC/MS (ES, M + H = 448). (3S.-3-( r3-|Jaminocarbonil) ami nol -5-(3-f luorofeni I) -2- tien¡ncarbonil>amino)piperidene-1-carboxilato de fer-Butilo (Ruta A) (3S)-3-[({3-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-2-t ienil} carbón i I)- amino]-piperiden-1-carboxilato de fer-butilo (1,000 mg, 2.24 mmoles), ácido 3-fluorobencenborónicos (470.2 mg, 3.36 mmoles) y el carbonato del cesio (2,919.7 mg, 8.96 mmoles) se disolvió en una mezcla de agua (3 mL) y 1,4-dioxano (20 mL). La solución se desgaseó al vacío y nitrógeno. Se agregó Paladio (0) trifenilfosfeno tetraquis (259 mg, 0.22 mmo!) a la solución y la mezcla de reacción incolora se calentó a 75 °C, se agitó durante 1 hora. Se separó la capa acuosa y el acetato de etil se agregó (20 mL) y la solución resultante se seco sobre MgS04 anhidro. Después de la evaporación del solvente el sólido residual se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (40 g) con 2-5% de-metanol en cloruro de metileno durante 30 minutos. El fragmento principal contuvo los rastros de óxido de trifenilfosfeno y se sometió a cromatografía instantánea bajo las mismas condiciones para dar un sólido amarillo claro (916 mg, 88%). ME ES + 463 (M + 1); 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 10.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.43-7.28 ( , 3H), 7.05 (m, 1H), 5.91 (brs, 1H), 4.79 (brs, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.36-3.29(m, 2H), 1.89-1.49 (m, 13H).
(Ruta B) (2 E,Z)-3-cloro-3-(3 -fluorofenil, acrilonitrilo. Se agregó POCI (13.049 mL, 140 mmoles) a DMF (21.7 mL, 280 mmoles) con agitación y enfriamiento manteniendo la temperatura por debajo de 40 °C. Después de que se completó la adición se agregó 3-fluoroacetofenona lentamente (8.587 mL, 70 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agregó cloruro de hidroxilamina en porciones (19.457 g, 280 mmoles). Después de cada adición la temperatura se dejó incrementar y cesar la evolución de gas. Cuando se termina la adición a la temperatura interna de la mezcla de reacción, alcanzó 140°C. La mezcla se dejó agitar y se solidificó enseguida. Se agregó agua/hielo lentamente y el sólido separado se secó por filtración, se lavó con agua en el filtro (6 x 50 mL) y el sólido se asimiló en acetato del etilo (60 mL), la solución se secó sobre MgS04 anhidro y se evaporó el solvente para dar un aceite café (12 g). El aceite se sometió a cromatografía de evaporización instantánea en gel de sílice (120 g) con un ingrediente 15-25 % de acetato de etilo en hexanos durante 20 minutos. La fracción anterior de elusión se recolectó y se evaporó hasta secar. El residuo se recristalizó a partir de éter de nafta caliente (150 mL) para dar un sólido crema (3.334 g, 26%). MS ES+182 (M + 1); 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.44-7.17 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 1H). 3-amino-5-(3-fluorofenil)t¡ofen-2-carboxilato de metilo. Se disolvió metoxido de sodio 25% en peso (3.429 mL, 15 mmoles) en metanol (6 mL) y se agregó tioglicolato de metilo (1.341 mL, 15 mmoles) con agitación. A la solución café se agregó (2E,Z)-3-cloro-3-(3-fluorofeniI)acrilonitrilo (2.724 g, 15 mmoles) en pequeñas porciones y la masa resultante similar a crema se calentó a 76°C a reflujo durante 20 minutos. Se agregó acetato del etilo (60 mL) a la suspensión fría y el orgánico se lavó con agua (2 x 50 mL) seguido por una solución diluida de blanqueador (50 mL) y cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL). Ei orgánico se secó sobre MgS0 y el solvente se evaporó para dar un sólido café. El sólido se sometió a cromatografía de evaporización instantánea en gel de sílice (120 g) con acetato de etilo 20% de v/v en hexanos durante 25 minutos. Esta primera porción fue el producto deseado que se obtuvo después de evaporar los solventes como un sólido crema (2.282 g, 60.5%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.36-7.24 (m, 3H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.48 (brs, 2H), 3.84 (s, 3H). 3-f (aminocarbonil) aminol-5-(3-f luorof eni I) tiof en -2-carboxilato de metilo. Se disolvió 3-amino-5-(3-fluorofenil)tiofen-2-carboxilato de metilo (2.517 g, 10 mmoles) en THF seco y se enfrió a -78°C. Se agregó tricloroacetilisocianato (1.311 mL, 11 mmoles) con agitación y se dejó alcanzar a la reacción a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó metano! (10 mL) lentamente y los solventes se evaporaron a presión reducida. El residuo blanco se suspendió en metanol (200 mL) y se agregó amoníaco 7M en metanol (3 mL, 21 mmoles). Después se agitó a temperatura ambiente durante una hora, los solventes se evaporaron hasta secarse para dar un polvo blanco. El polvo blanco se suspendió en metanol caliente (10 mL) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se secó en el aire para dar un polvo color crema (2.861 g, 97%). H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.24 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.86 (brs, 2H), 3.84 (s, 3H). (3S)-3-({r3-r(aminocarbonil.amino1-5-(3-f luorofenil. -2-tienill-carbonil)amino,pipepdin-1-carboxpato de fer-butilo. Se disolvió 3-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-fluorofenil)tiofen-2-carboxilato de metilo (1.177 g, 4 mmoles) en THF (20 mL) y se enfrió a -78°C. Una solución de (3S)-3-aminopipepdin-1-carboxilato de fer-butilo (3.096 mL, 9.6 mmoles) en THF (14 mL) se enfrió a -78°C y se agregó trimetilalumina 2M en hexanos (5 mL, 10 mmoles). Se agregó una alícuota de aluminato (20 mL, 10 mmoles) a la solución de éster en THF previamente preparada y la solución se calentó a reflujo durante 4 horas.' La mezcla de reacción fría se lavó con sal de Rochelle acuosa 20%. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Los orgánicos combinados se secaron y los solventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con KHS0 1M acuoso (2x 20 mL) y salmuera (2x 20 mL). Después de secar sobre MgSQ4 y evaporación del solvente el residuo se sometió a cromatografía de evaporización instantánea en gel de sílice (120g) con un ingrediente 50-70% de acetato de etilo en hexanos durante 45 minutos. La fracción de elusión tardía fue el producto deseado, (3S)-3-({[3-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-fluorofenil)-2-tienil]carbonil}-amino]piperidin-1-carboxilato de fer-butilo que se aisló como un sólido vidrioso (724 mg, 39%). H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.02 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.24 (t, 1H), 6.67 (brs, 1H), 3.75 (brs, 3H), 2.74-2.72 (m, 2H), 1.83-1.54 (m, 3H), 1.32 (s, 9+2H).
(S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(3-Fluoro-fenil,-3- ureido -tiofen-2-carboxílico. Se disolvió (3S)-3-({[3- [(aminocarbonil)amino]-5-(3-fluorofenil)-2-tienil]carbonil}amino)-piperidin-1-carboxilato de fer-Butil (916 mg, 1.98 mmoles) en metanol (7 mL) y se agregó HCl 4M en dioxano (10 mL, 40 mmoles) mientras que se enfrió a 0°C y la solución se agitó durante 3 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se asimiló en metanol (20 mL) y se evaporó hasta secarse. Este procedimiento se repitió 5 veces para producir un polvo blanco. El sólido se disolvió en agua (10 mL) y se filtró y el solvente se evaporó por I iof i lisació n durante 48 horas. Se obtuvo un sólido amarillo claro (669 mg 84%). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 9.95 (s, 1H), 9.23 (brs, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.95 (brs, 6H, agua), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 1.89-1.55 (m, 4H).
Eiemplo 14 (S,-piperidin-3-ilamida del ácido 5-Benzofb1tiofen-2-il-3-ureido- tiofen -2 -carboxílico Se cargó un matraz con (3S)-3-[({3-[(aminocarbonil)amino]-5-b romo-2-tienil}carboniI)amin o] piperidin-1 -carboxilato de ter- butil [preparado como en Ejemplo 13] (100 mg, 0.25 mmol), ácido 1-benzotien-2-ilboronico (44.5 mg, 0.375 mmol), Cs2C03 (285 mg, 0.875mmol) y Pd(PPH3)4 (2.0 mg, 5% mmol) y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se agregaron dioxano y H20 y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla a t.a. y la mezcla se filtró y el filtrado se lavó con EtOAc.
La capa orgánica se lavó con H20, salmuera y secó (MgS04). La evaporación dio un aceite amarillo que se trató a 0°C con una solución de HCl en dioxano (4M, 5 mL). La solución turbia resultante se agitó a t.a. durante 30 minutos con lo que se evaporó el solvente para dar un sólido anaranjado pálido. La purificación por Gilson (5%H20 ? 95%H20-MeCN) dio el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 1.46-1.64 (m, 2H) 1.74-1.90 (m, 2H) 2.68-2.93 (m, 2H) 3.09-3.32 (m, 2H) 3.97-4.13 (m, 1H) 6.67 (s, 2H) 7.33-7.38 (m, 2H) 7.70 (s, 1H) 7.77-7.87 (m, 1H) 7.88-7.98 (m, 1H) 8.09 (d, J = 7.72Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.62 (s, 2H) 9.91 (s, 1H); LC/MS (ES, M + H = 401).
Ejemplo 15 (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-fenil-2-ureido-tiofen-3- carboxílico (3S)-3-r({2-r(am¡nocarbonil)amino1-5-fenil-3- tieni}carbonil)amino1piperidin-1 -carboxilato de fer-butilo (Método A) 5-fenil-2-({f(tricloroacetipamino1carbonil>amino)tiofen-3-carboxilato de metilo. A una solución agitada de 2-amino-5-feniltiofen-3-carboxilato de metilo [preparada como en el Ejemplo 1] (5.0 g, 21.4 mmoles), en THF anhidro (140 mL) a 0°C se agregó lentamente tricloroacetil isocianato (2 equiv.) gota a gota durante 10 minutos. Después de que se completó la adición, la solución turbia resultante se agitó durante 1h más a temperatura ambiente dónde después de 30 minutos se formó un precipitado. El producto deseado se obtuvo por filtración y secado al vacío para dar un sólido amarillo claro (7.7 g, 86%). 1H NMR (d6-DMSO d 12.55, br s, 1H; d 12.41, s, 1H; d 7.73, m, 1H; d 7.71, m, 1H; d 7.64, s, 1H; d 7.47, t, 2H; d 7.37, t, 1H; d 3.95, s, 3H), LC/MS (APCl, ES, M + H = 421). A una solución de 5-fenil-2-({[(tricloroacetil)amino]carbonil}-amino)tiofen-3-carboxilato de metilo (15.0 g, 35.6 mmoles) en THF anhidro (200 mL) se agregó una solución de [Me2Al-3-fer-butiléster del ácido (S)-3-amino-piperidin-1-carboxílico] (4 equiv) en THF (200 mL) (el cual se preformó al agregar Me3AI (2.0M en hexanos, 71 mL, 142 mmoles) a una solución de fer-butiléster del ácido (S)-3-amino-piperidin-1-carboxílico (28.5 g, 142 mmoles) en 200 mL de THF a -78°C seguido por calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 30 minutos más). La solución naranja claro resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con el hielo y una solución de la sal de Rochelle acuosa 10%, se agregó lentamente para extinguir la reacción. La solución bifásica resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. La mezcla se diluyó con EtOAc y H20, la capa acuosa se extrajo con EtOAC(3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y se secaron (Na2S0 ). La evaporación dio un sólido anaranjado pálido. Purificación por FLASH Biotage MPLC(Si02, 50-70% EtOAc/hexanos) dio 10.9 g (69%) de un sólido del amarillo claro. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 11.26 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.37 (brs, 1H), 5.43 (brs, 2H), 4,03 (brs, 1H), 3.64-3.33 (m, 4H), 1.86-1.26 (m, 13H). LC/MS (APCl, ES, M + H = 445).
(Método B) 2-({[(tricloroacetil)amino]carbonil}anr.ino)tiofen-3-carboxilato de metilo. A una mezcla de metiléster del ácido 2-amino-tiofen-3-carboxílico (42.0 g, 1 equiv) en tetrahidrofurano (8 vol.) se agregó tricloroacetil isocianato gota a gota (1.05 equiv) en tetrahidrofurano (2 vol.) a -40°C; manteniendo la temperatura <0°C(Precauciónü exotérmico). La solución turbia resultante se calentó a 0°C y se agitó durante 3 h a esta temperatura. El producto (un sólido amarillento crema) se obtuvo por filtración y se lavó con iso-hexano. El filtrado se concentró para recuperar más producto (90.0 g, 84%). 1H NMR (d6-DMSO; 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.35 (br s, 2H)). LCMS (ES, M + H = 345). 5-bromo-2-({r(tricloroacet0amino1carbonil}arnino,tiofen-3- carboxilato de metilo. A una solución de 2- ({[(tricloroacetil)amino]carbonil}amino)tiofen-3-carboxilato de metilo (50.0 g, 1 equiv) en ácido acético glacial (18 vol.) a 0°C se agregó lentamente una solución de bromo (3 equiv) en ácido acético glacial (2 vol.). La solución turbia resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El producto deseado (sólido blanco) se calentó por filtración y el filtrado se lavó con éter y se secó al vacío (48.0 g, 78%). 1H NMR (d6-DMSO; 7.30 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.35 (br s, 2H)). LCMS (ES, M + H = 425). 2-f(am¡nocarbonil)aminol-5-bromotiofen-3-carboxilato de metilo. Se trató 5-bromo-2-({[(tricloroacetil)amino]carbonil}amino)-tiofen-3-carboxiIato de metilo (75.0 g) con metanol-amoníaco saturado (10 vol.) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 3 hrs a T.A. y se agregó una mezcla de dietiléter//so-hexano (1:1, 10 vol.). Esta mezcla se filtró después y se lavó con iso-hexano para ofrecer el producto deseado como un sólido blanco. El filtrado se concentró para recuperar más producto (49.0 g, 98%). 1H NMR (d6-DMSO; 10.20 (br s, 1H), 7.2 (br s, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.80 (s, 3H)). LC/MS (ES, M + H = 280). (3S)-3-f({2-f(aminocarbonil)amino1-5-bromo-3-t¡enil>-carbonil)-amino1piperidin-1 -carboxilato de fer-butilo. A una solución Boc-3-(S)-aminopiperidina (2 equiv) en tetrahidrofurano (10 vol.) se agregó trimetil aluminio (2.0M en hexanos 2.2 equiv.) gota a gota a -40°C (manteniendo la temperatura <-5°C). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se calentó lentamente a temperatura ambiente (~25°C). A esta mezcla después se agregó una suspensión de 2- [(aminocarbon¡l)amino]-5-bromotiofen-3-carboxilato de metilo (28.0 g, 1 equiv) en tetrahidrofurano (12 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche (la suspensión fue como un sobrenadante de la solución), se enfrió a -78°C y se agregó lentamente una solución de la sal de Rochelle (10%) en agua (40 vol.). Se dejó calentar la mezcla y se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente después se extrajo con acetato del etilo (20 vol. x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 vol. x 1), salmuera (10 vol. x 2), se secaron (sulfato del magnesio) y se concentraron para dar un sólido oscuro. Cromatografía en columna (acetato de etilo/iso-hexanos, 50:50) dio un sólido café pálido (32.0 g, 70%). 1H NMR (d6-DMSO, d 10.9, s, 1H; d 9.48, br s, 1H; d 9.31, br s, 1H; d 8.48, d, 1H; d 8.10, s, 1H; d 7.57, d, 2H; d 7.38, t, 2H; d 7.23, t, 1H; d 7.01, br s, 2H; d 4.26, m, 1H; d 3.29, m, 1H; d 3.11, m, 1H; d 2.94, m, 2H; d 1.91, m, 2H; d 1.69, m, 2H), LC/MS (APCl, ES, M + H = 345). (3S)-3-r(-.2-r(aminocarbon¡l)am¡no1-5-fenil-3-tienil)-carbonil)-aminolpiperidin-1 -carboxilato de fer-butilo. A una mezcla de (3S)-3-[({2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromotien-3-il}carbonil)amino]-piperidin-1-carboxilato de fer-butilo (5.7 g, 1.0 equiv.), ácido fenilboronico (1.5 equiv.) y carbonato de cesio (3.0 equiv.) en dioxano-agua (4:1, 40 vol.) se agregó Pd (PPh3) (0.1 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90°C durante 2-3 hrs (LCMS no mostró material de inicio) para enfriar a temperatura ambiente y extraer en acetato de etilo (20 vol. x 3), secar (sulfate del magnesio), filtrar a través del celite y concentrar hasta secado. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/iso-hexanos, 30:70) para dar un sólido oscuro. Trituración en dietil éter/iso-hexano (1:1) dio el producto deseado como un sólido crema (4.6 g, 81%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 11.26 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.37 (brs, 1H), 5.43 (brs, 2H), 4.03 (brs, 1H), 3.64-3.33 (m, 4H), 1.86-1.26 (m, 13H). LC/MS (ES, M + H = 445).
(S,-piperidin-3-ilamida del ácido 5-Fenil-2-ureido-tiofen-3-carboxílico. A una solución en agitación (3S)-3-[({2-[(aminocarbonil)amino]-5-fenil-3-tienil}carbonil)amino]piperidin-1-carboxilato de ter-butil (10.9 g, 24.5 mmoles) en 50 mL de 1,4-dioxano se agregó HCl 4.0N en 1,4-dioxano (50 mL, 200 mmoles). Se formó un precipitado rápidamente y la reacción se agitó durante 4h más a temperatura ambiente. Debido a la naturaleza higroscópica de la forma de sal, el solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en metanol y se concentró al vacío (2x) para producir el sólido crema. La recristalización se realizó utilizando 2-propanol para producir el producto como un polvo gris claro (7.5 g, 81%). 1H NMR (de-DMSO, d 10.9, s, 1H; d 9.48, br s, 1H; 6 9.31, brs, 1H; 88.48, d, 1H; d 8.10, s, 1H; d 7.57, d, 2H; d 7.38, t, 2H; d 7.23, t, 1H; d 7.01, br s, 2H; d 4.26, m, 1H; d 3.29, m, 1H; d 3.11, m, 1H; d 2.94, m, 2H; d 1.91, m, 2H; d 1.69, m, 2H), LC/MS (APCl, ES, M + H = 345).
Los siguientes ejemplos 16-173 se sintetizan en una forma análoga a aquella del Ejemplo 15 utilizando los materiales de partida apropiados. MS en el cuadro es M + H excepto que se observe.
(S)-piperidin-3-ilamida 381 10.97 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.45 de ácido 5-(2,4-Difluoro- (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 778 (q, 1H), 7.38 (t, 1H), fenil)-2-ureido-tiofen-3- 7.18 (t, 1H), 7.06 (br, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.29 (d, carboxílico 1H), 3.14 (d, 1H), 2.92 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.69 (m,2H). (S)-piperidin-3-ilamida 360 1.68 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.17 de ácido 5-(4-Amino- (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 4.20 (s, 1H), 7.07 (m, fenil)-2-ureido-tiofen-3- 4H), 7.51 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), carboxílico 8.99 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.88 (s, 1H) (S)-azepan-3-ilamida de 393 10.86 (s, 1H), 8.79 (brs, 2H), 8.05 (d, 1H), ácido 5-(3-Cloro-fenil)-2- 7.80 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.26 ' ureido-tiofen-3- (m, 1H), 7.03 (br s, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.30 (m, carboxílico 1H), 3.12 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), 175 (m, 4H), 1.52 (m, 1H) (S)-azepan-3-ilamida de 393 11.05 (s, 1 H), 9.02 (br s, 2H), 8.29 (d, 1 H), ácido 5-(4-Cloro-fenil)-2- 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.22 (br ureido-tiofen-3- s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.33 (m, carboxílico 3H), 2.16 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 1.73 (m, 1H) (S)-azepan-3-ilamida de 404 10.97 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.34 ácido 5-(3-Nitro-fenil)-2- (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), ureido-tiofen-3- 772 (t, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.16 (m, carboxílico 4H), 2.04 (m, 1 H), 1.84 (m, 4H), 1.57 (m, 1 H).
(S)-piperidin-3-ilamida 423 171 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.15 de ácido 5-(3- (s, 1H), 3.40 (s,4H), 4.24 (m, 1H), 7.12 (s, 2H), Metansulfonil- 7.68 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.05 (s, fenil)-2-ureido-tiofen-3- 1H), 8.22 (s, 1H), 8.47 (d, H), 9.26 (d, 2H), carboxílico 10.99 (s, 1H) (S)-piperidin-3-ilamida 377 10.88 (s, 1H), 9.00 (brs, 2H), 8.21 (d, 1H), 7.93 de ácido 5-(3-Fluoro-4- (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.05 (brs, 2H), 4.16 metil-fenil)-2-ureido- (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.22 (s, tiofen-3-carboxílico 3H), 1.90 (d,2H), 1.63 (m, 2H). 76 (S)-azepan-3-ilamida de 427 10.95 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.41 ácido 5-(3-Trifluorometil- (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.07 (m, 2H), 7.60 (m, fenil)-2-ureido-tiofen-3- 2H), 7.11 (s, 2H), 4.32 (s, 1 H), 3.16 (m, 4H), carboxílico 1.99 (m, 1 H), 1.84 (m, 4H), 1.60 (m, 1 H). 77 (S)-azepan-3-ilamida de 395 10.94 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.87 (s, 1H), 8.25 ácido 5-(2,4-D¡fluoro- (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.39 (t, 1H), fenil)-2-ureido-tiofen-3- 7.20 (t, 1 H), 7.06 (s, 2H), 4.28 (s, 1 H), 3.17 (m, carboxílico 4H), 1.97 (m, 1 H), 1.81 (m, 4H), 1.58 (m, 1 H). 78 (S)-piperidin-3-ilamida 428 0.58 (m, 2H), 0.68 (rn, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.92 de ácido 5-(4- (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (d, 1 H), 3.31 (d, ciclopropilcarbamoil- 1 H), 4.25 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.61 (d/m, 3H), fen¡l)-2-ureido-tiofen-3- 7.86 (d, 2H), 8.19 (s, 1 H), 8.46 (m, 2H), 9.19 carboxílico (s, 1 H), 9.37 (s, 1H), 10.97 (s, 1H) 79 (S)-piperidin-3-ilamida 413 1.62 (m, 2H), 1.86 (d, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.11 de ácido 5-(3- (d, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 7.03 (s, 2H) Trifiuorometil- 7.55 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 8.04 (s, 1 H), 8.26 fenil)-2-ureido-tiofen-3- (d, 1 H), 9.00 (d, 2H), 10.89 (s, 1 H) carboxílico 80 (S)-piperidin-3-ilamida 379 10.96 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.36 de ácido 5-(2-Cloro- (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), fenil)-2-ureido-tiofen-3- 7.36 (m, 2H), 7.05 (br, 2H), 4.22 (s, 1 H), 3.28 carboxílico (d, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 2.89 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.64 (m, 2H). 81 (S)-piperidin-3-ilamida 456 1.43 (m, 5H), 1.59 (m, 7H), 2.40 (m, 2H), 2.82 de ácido 5 -[3-(Piperidin- (d, 1 H), 3.03 (d, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 3.60 (s, 1 H), 1-carbonil)-fenil]-2- 3.82 (m, 1 H), 7.01 (s, 2H), 7.20 (d, 1 H), 7.44 (t, ureido-tiofen-3- 1 H), 7.56 (m, 2H), 7.86 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H) carboxílico 82 (S)-azepan-3-¡lamida de 407 10.87 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.33 ácido 5-(3-Fluoro-4- (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.41 (d, metoxi-fenil)-2-ureido- 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.02 (s, 2H), tiofen-3-carboxílico 4.33 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 1.97 (m, 1 H), 1.84 (m, 4H), 1.57 (m, 1 H). 96 (S)-piperidin-3-ilamida 378 | 10.85 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.26 de ácido 5-(4-Amino-3- (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), fluoro-fenil)-2-ureido- 7.00 (br, 2H), 6.90 (t, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.29 (d, tiofen-3-carboxílico 1H), 3.17 (d, 1H), 2.94 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.68 (m,2H). 97 (S)-azepan-3-ilamida de 407 10.87 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.29 ácido 5-(5-Fluoro-2- (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.10 (m, metoxi-fenil)-2-ureido- 3H), 6.96 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), tiofen-3-carboxílico 3.17 (m,4H), 2.95 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.65 (m, 1H). 98 (S)-azepan-3-ilamida de 401 10.91 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.29 ácido 5-(3-lsopropil- (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), fenil)-2-ureido-tiofen-3- 7.57 (d, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 4.31 carboxílico (s, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 1.22 (q, 6H). 99 (S)-piperidin-3-ilamida 435 10.04 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.06 de ácido 5-(2,3,4- (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), Trimetoxi- 4.22 (s, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, fenil)-2-ureido-tiofen-3- 3H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.83 (m, 2H), carboxílico 1.89 (d,2H), 1.64 (m,2H). 100 (S)-pipepdin-3-?lamida 409 10.91 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.34 de ácido 5-(5-Cloro-2- (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), metoxi-fenil)-2-ureido- 7.12 (d, 1H), 6.98 (br, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.90 tiofen-3-carboxílico (s, 3H), 3.29 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 2.91 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.68 (m,2H). 101 (S)-piperidin-3-ilamida 469 10.78 (s, 1 H), 872 (brs, 2H), 8.03 (d, 1 H), de ácido5-(2-Benciloxi- 7.64-7.48 (m, 5H), 7.41-7.28 (m, 3H), 7.13 (dd, 4-fluoro-fenil)-2-ureido- 1H), 6.95 (brs, 2H), 6.88 (dt, 1H), 5.28 (s, 2H), tiofen-3-carboxílico 4.11 (m, 1H), 3.34-3.24 (m,1H), 2.83 (m, 2H), 1.90-1.58 (m,5H). 102 (S)-azepan-3-ilamida de 463 10.97 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8,29 ácido 5-(2,3,5-Tricloro- (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (m, fenil)-2~ureido-tiofen-3- 1H), 7.10 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.16 (m, 4H), carboxílico 1.99 (m, 1 H), 1.82 (m, 4H), 1.59 (m, 1 H). 103 (S)-piperidin-3-ilamida 393 10.90 (s, 1 H), 9.15 (m, 2H), 8.33 (d, 1 H), 7.88 de ácido 5-(4-Fluoro-3- (s, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.18 (t, hidroximetil-fenil)-2~ 1 H), 7.04 (brs, 2H), 5.40 (brs, 1 H), 4.56 (s, ureido-tiofen-3- 2H), 4.18 (brs, 1 H), 3.28 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), carboxílico 1.92-1.60 (m, 4H). 104 (S)-piperidin-3-ilamida 370 9.82 (s, 1 H), 8.98 (brs, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.1 9 de ácido 5-(4-Ciano- (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 6.62 (brs, fenil)-3-ureido-tiofen-2- 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.18 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), carboxílico 1.89-1.42 (m, 4H). 105 (S)-piperidin-3-ilamida 388 9.89 (s, 1 H), 9.00 ( brs, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.15 de ácido 5-(3-Carbamoil- (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 6.6 8 (brs, 1 H), 4.18 (m, fenil)-3-ureido-tiofen-2- 1H), 3.18 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.87-1.50 (m, carboxíiico 4H). 106 (S)-piperidin-3-ilamida 388 9.89 (s, 1 H), 9J8 (brs, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.19 de ácido 5-(4-Carbamoil- (d, 1 H), 7.92 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.42 (brs, fenil)-3-ureido-tiofen-2- 2H), 6.62 (brs, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.18 (m, 2H), carboxíiico 2.78 (m, 2H), 1.87-1.50 (m, 4H). 107 (S)-piperidin-3-ilamida 456 9.89 (s, 1 H), 9.18 (brs, 2H), 8.18 (s, 1 H), 8.09 de ácido 5-[4-(Piperidin- (d, 1 H), 7.56 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.62 (brs, 1-carbonil)-fenil]-3- 1H), 4.18 (m, 1 H), 3.18 (m, 6H), 278 (m, 2H), ureido-tiofen-2- 1.80 (m, 2H), 1.65:1.28 (m, 8H). carboxílico 108 (S)-piperidin-3-ilamida 374 1.54-174 (m, 2H) 1.81 -1.93 (m, 2H) 273-2.97 de ácido 5-(3- (m, 2H) 3.19-3.35 (m, 2H) 3.40-3.49 (m, 1 H) Aminometil-fenil)-3- 4.10-4.15 (m, 2H) 6.69 (s, 1 H) 7.08-7.29 (m, ureido-tio.en-2- 1 H) 7.38-7.65 (m, 3H) 8.13 (d, J=772Hz, 1 H) carboxílico 8.26 (s, 2H) 8.34 (s, 1 H) 8.85 (s, 2H) 9.96 (s, 1H) 109 (S)-piperidin-3-ilamida 416 9.89 (s, 1 H), 8.98 (brs, 2H), 8.20 (s, 1 H), 8.09 de ácido 5-(3- (d, 1 H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (s, 1 H), 7.48 (t, 1 H), Dimetilcarbamoil- 7.35 (d, 1 H), 6.62 (brs, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.18 fenil)-3-ureido-tiofen-2- (m, 2H), 2.78 (m, 8H), 1.89-1.42 (m, 4H). carboxílico 137 (S)-piperidin-3-ilamida 402 10.08(s, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 8.88 (brs, 2H), 8.20 de ácido 5-(3- (s, 1H), 8.09 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.42 (d, 1H), Acetilamino-fenil)- 7.30 (t, 1H), 7.22(d, 1 H), 6.62 (brs, 1H), 4.18 3-ureido-tiofen-2- (m, 1 H), 3.18 (m,2H), 278 (m, 2H), 2.04 (s, carboxílico 3H) 1.89-1.42 (m, 4H). 138 (S)-piperidin-3-ilamida 363 1.47-175 (m, 1 H) 174-2.21 (m, 3H) 277-3.05 de ácido 5-(2-Fluoro- (m, 1 H) 3.11-3,36 (m, 2H) 379-4.58 (m, fenil)-3-ureido-tiofen-2- J=78.93Hz, 2H) 6.69 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.22- carboxílico 7.57 (m, 3H) 770-7.86 (m, 1 H) 7.84-8.02 (m, 1 H) 8.15 (d, J=7.54Hz, 1 H) 8.66 (s, 2H) 9.95 (s, 1 H) 139 (S)-piperidin-3- 416 9.97 (s, 1 H), 877 (brs, 2H), 8.42 (t, 1 H), 8.24 ilamida de ácido 5-[4- (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.61 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), (Acetilamino- 6.68 (brs, 1 H), 4.26 (d, 2H), 4.13 (m, 1 H), 3.25 metil)-fenil]-3-ureido- (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.87 (m, 5H), 1.62 (m, tiofen-2-carboxílico 2H). 140 (S)-piperidin-3-ilamida 452 9.98 (s, 1 H), 8.84 (brs, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.14 de ácido 5-[3- (d, 1 H), 7.66 (d, 2H), 7.55 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), Metansulfonilamino- 7.38 (d, 1 H), 6.70 (brs, 2H), 4.23 (d, 2H), 4.15 metil)-fenil]-3-ureido- (d, 1 H), 3.19 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (d, tiofen-2-carboxílico 2H), 1.87 (m, 2H), 1.63 (m, 2H). 141 (S)-piperidin-3-ilamida 416 9.98 (s, 1 H), 8.97 (brs, 2H), 8.47 (t, 1H), 8.13 de ácido 5-[3- (d, 1 H), 7.53 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), (Acetilamino-metil)-fenil]- 6.64 (brs, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.14 (m, 1 H), 3.27 3-ureido-tiofen-2- (m, 2H), 2.84 (m,3H), 1.89 (s, 3H), 1.87 (m, carboxílico 2H), 1.63 (m, 2H). 142 (S)-piperidin-3- 452 9.97 (s, 1 H),-8.80 (brs, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.10 ilamida de ácido 5- (d, 1 H), 7.62 (d, 3H), 7.46 (d, 2H), 6.71 (brs, [4(Metansu!fonilamino- 2H), 4.20 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), metil)-fenil]-3-ureido- 2.82 (d, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). tíofen-2-carboxílico Ejemplo 174 (S)-azepan-3-ilamida del ácido 3-ureido-tiofen-2-carboxílico 3-f(aminocarbonU,amino1tiofen-2-carboxilato de metilo.Una solución de 3-({[(tricloroacetil)amí no] carbón il}-amino)tiofen-2-carboxilato de metilo [preparado como en el Ejemplo 13] (2.0g, 5.8 mmoles) en metanol anhidro (30 mL) se purgó con amoníaco seco durante 20 minutos. Después de agitar durante 10 minutos extras a t.a., se observó la precipitación y el producto se aisló por filtración (100% de rendimiento). LC/MS(ES, M + H = 201). (3S)-3-r({3-f(aminocarbonil)amino1-2-tienil>carbonil)amino1-azepan-1-carboxilato de fer-butilo. A una solución de 3- [(aminocarbonil)amino]tiofen-2-carboxilato de metilo (500 mg, 2.5 mmoles) en THF anhidro (20 mL) se agregó ,a través de una solución de [Me3AI y (3S)-3-aminoazepan-1-carboxilato de fer-butilo] en THF (preformado por la adición cuidadosa de Me3AI (2.0M en hexanos, 5.0 mL, 10 mmoles) a una solución de y (3S)-3-aminoazepan-1-carboxilato de fer-butilo (2.14g, 10 mmoles) en 10 mL de THF a 0°C y se agitó consecuentemente a t.a. durante 10 minutos). La solución amarilla resultante se agitó a t.a. durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y una solución acuosa de tartrato de potasio 10% se agregó lentamente para extinguir la reacción. La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O, la capa acuosa se extrajo con EtOAC(3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO4). La evaporación dio un sólido amarillo pálido. La purificación por Gilson (5%-95% H2O/MeCN) dio 62% del compuesto del título como un sólido crema. LC/MS(ES, M + H = 383).
(S.-azepan-3-ilamida deJ ácido 3-ureido-tiofen-2-carboxílico. Una solución de (3S)-3-[({3-[(aminocarbonil)amino]-2-tien¡l}carbonil)amino]azepar.-1-carboxilato de fer-butilo (100 mg, 0.26 mmol) en HCl 4.0N en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó durante 30 minutos a t.a. La solución turbia se diluyó con metanol, se secó y los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en H20 y se colocó en un liofilizador para producir el compuesto del título como el sólido blanco. H NMR (d6-DMSO, 1.30-2.00 (m, 6H) 2.89- 3.24 (m, 4H) 3.99-4.20 (m, 1H) 6.92 (d, 1H) 7.38 (d, 1H)). LC/MS (ES, M + H = 283).
Ejemplo 175 (S)-azepan-3-ilamida del ácido 5-fenil-3-ureido-tiofen-2- carboxílico 5-fenil-3-(f f(t riel oro acetil, a minóle a rbon i I lamino) tiof en -2-carboxilato de metilo. A una solución de 3-amino-5-feniltiofen-2-carboxilato de metilo (1.9 g, 8.0 mmoles) en THF anhidro (16 mL) se agregó tricloroacetil isocianato (0.95 mL, 8.0 mmoles) lentamente durante un período de 15 minutos. Después de que se completó la adición, se formó un precipitado y la reacción se agitó durante 1 h más. El producto deseado se obtuvo por filtración para dar el compuesto del título (99%) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. LC/MS(ES, M + H = 421).
(S)-azepan-3-ilamida del ácido 5-Fenil-3-ureido-tiofen-2-carboxílico. A una solución de 5-fenil-3-({[(tricloroacetil)amino]carbonil}amino)tiofen-2-carboxilato de metilo (200 mg, 0.46 mmol) en THF anhidro (2.0 mL) se agregó a través de una cánula una solución de [Me3AI y (3S)-azepan-3-amina] en THF (preformado por la adición cuidadosa de Me3AI (2.0M en hexanos, 1.65 mL, 2.30 mmoles) a una solución de (3S)-azepan-3-amina (262 mg, 2.30 mmoles) en 2.0 mL de THF a 0°C y agitando subsecuentemente a t.a. durante 10 minutos). La solución resultante amarilla se agitó a t.a. durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y una solución de sal de Rochelle acuosa a! 10% se agregó lentamente para extinguir la reacción. La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O, la capa acuosa se extrajo con EtOAC(3x) y Jos extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO4). La evaporación dio un sólido amarillo pálido. Purificación por Gilson (5%-95% H2O/MeCN) dio (50%) del compuesto del título como un sólido crema. La sal de clorhidrato se obtuvo disolviendo el compuesto del título en una solución de HCl 4.0N en 1, 4-dioxano (10 mL) y se agitó durante 30 minutos a t.a. La solución turbia se diluyó con metanol, se seco y los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en H20 y se colocó en un liofilizador para producir el compuesto del título como el sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.23-2.00 (m, 6H) 3.48-3.60 (m, 4H) 3.74-3.79 (m, 1H) 7.40-7.53 (m, 2H) 7.82-7.95 (m, 4H); LC/MS (ES, M + H = 359).
Ejemplo 176 (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3-ureido-tiofen- 2-carboxílico 5-(4-clorofenol)-3-((r(tricloroacetil)amino1carbon¡l)amino.- tiofen-2-carboxilato de metilo. A una solución en agitación de 3- amino-5-(4-clorofenil)tiofen-2-carboxilato de metilo (3.8 g, 14.3 mmoles) en THF anhidro (28 mL) se agregó tricloroacetil isocianato (1.7 mL, 14.3 L) lentamente durante un período de 5 minutos. Después de completar la adición, se formó un precipitado y la reacción se agitó durante 1h más. El producto deseado se obtuvo por filtración para dar el compuesto del título (99%) como sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional LC/MS(ES, M + H = 456). 3-f(aminocarbon¡l.aminoT-5-(4-clorofenilUiofen-2-carboxilato de metilo. Una solución de 5-(4-clorofenil)-3-({[(tricloroacetil)amino]carbonil}amino)tiofen-2-carboxilato de metilo (6.2g, 14.3 mmoles) en metanol anhidro (30 mL) se purgó con amoníaco seco durante 20 minutos. Después de agitar durante 10 minutos extra a t.a., se observó la precipitación y el producto se aisló por filtración (100% de rendimiento). LC/MS(ES, M + H = 311). (3S)-3-({r3-r(aminocarbonil)aminol-5-(4-clorofenol)-2-tienip-carbonil}amino,piperidin-1-carboxilato de fer-butilo. A una solución de 3-[(aminocarboniI)amino]-5-(4-clorofenil)tiofen-2-carboxilato de metilo (1.0 g, 3.2 mmoles) en THF anhidro (20 mL) se agregó a través de la cánula una solución de [Me3Al y (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de fer-butilo] en THF (preformado por la adición cuidadosa de Me3AI (2.0M en hexanos, 10 mL, 20 mmoles) a una solución de (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de fer-butil (1.94g, 9.7 mmoles) en THF 10 mL a 0°C y agitación subsecuentemente a t.a. durante * 0 minutos). La solución amarilla resultante se agitó durante 10 h. a t.a. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y una solución acuosa de la sal de Rochelle 10% se agregó lentamente para extinguir la reacción. La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O, la capa acuosa se extrajo con EtOAC(3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO4). La evaporación dio un sólido amarillo pálido. La purificación por Gilson (5%-95% H2O/MeCN) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC/MS(ES, M + H = 479).
(S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3-ureido-tio fen -2 -carboxílico. Una solución de (3S)-3-({[3- [(aminocarbonil)amino]-5-(4-clorofenil)-2-tienil]carbonil}amino)piperidin-1-carboxilato de fer-butilo (300 mg, 0.6 mmol) en HCl 4.0N en 1,4-dioxano (5 mL) se agitó durante 30 minutos a t.a. La solución turbia se diluyó con metanol seco y los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en H2O y se colocó en un liofilizador para producir el compuesto del título como el sólido blanco. ,1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.48-1.69 (m, 2H) 1.71-1.88 (m, 2H) 2.59-2.89 (m, 2H) 3.88-4.09 (m, 2H) 7.46 (d, J = 8.10Hz, 2H) 7.64 (d, J = 8.29Hz, 2H) 8.24 (s, 1H) 9.04 (d, J=7.72Hz, 1H) 9.17 (s, 1H) 9.23-9.38 (m, 2H); LC/MS (ES, M + H = 379).
Eiemplo 177 (S)-azepan-3-ilamida del ácido 5-bencil-2-ureido-tiofen-3- carboxílico 5-bencil -2 -({[(tríelo ro acet il)aminoTcarbonil}amino)tiofen-3-carboxilato de metilo. A una solución en agitación de 2-amino-5-benciltiofen-3-carboxilato de metilo (1.0 g, 4.0 mmoles) en THF anhidro (10 mL) se agregó tricloroacetil isocianato (0.5 mL, 4.0 mmoles) lentamente durante un período de 5 minutos. Después de que se completó la adición, se formó un precipitado y la reacción se agitó durante 1h más. El producto deseado se obtuvo por filtración para dar el compuesto del título (99%) como un sólido crema. El producto se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. LC/MS(ES, M + H=435).
(S)-azepan-3-ilamida del ácido 5-bencil-2-ureido-tiofen-3-carboxílico. A una solución de 5-bencil-2-({[(tricloroacetil)-amino]carbonil}amino)tiofen-3-carboxilato de metilo (1.5 g, 3.5 mmoles) en THF anhidro (8.0 mL) se agregó a través de la cánula una solución de [Me3AI y (3S)-azepan-3-amina] en THF (preformado por la adición cuidadosa de Me3AI (2.0M en hexanos, 3.6 mL, 7.1 mmoles) a una solución de (3S)-azepan-3-amina (808 mg, 7.1 mmoles) en 8.0 mL de THF a 0°C y la agitación subsecuente a t.a. durante 10 minutos). La solución amarilla resultante se agitó a t.a. durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y una solución acuosa de la sal de Rochelle 10% se agregó lentamente para extinguir la reacción. La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O, la capa acuosa se extrajo con EtOAC(3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO4). La evaporación dio un sólido amarillo pálido. La purificación por Gilson (5%-95% H20/MeCN) dio el compuesto del título como un sólido blanco. La sal del clorhidrato se obtuvo disolviendo el compuesto del título en una solución HCl 4.0N en 1,4-dioxano (10 mL) y al agitar durante 30 minutos a t.a. La solución turbia se diluyó con metanol seco y los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en H20 y se colocó en un liofilizador para producir el compuesto del título como sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90-1.89 (m, 6H) 2.90-3.65 (m, 4H) 3.76-3.87 (m, 1H) 6.54 (s, 2H) 7.14-7.41 (m, 6H); LC/MS (ES, M + H = 473).
Eiemplo 178 2-r(aminocarbonil)amino1-?/-r(3ft)-1-azabic¡clor2.2.21oct-3-iH-5- feniltiofen-3-carboxamida 2-r(aminocarbonil)amino1-5-feniltiofen-3-carboxilato de_ metilo. Una solución en agitación de 5-fenil-2-({[(tricloroacetil) amino]carbonil}amino)tiofen-3-carboxilato de metilo (63.44 g, 150 mmoles) en metanol anhidro (300 mL) se purgó con amoniaco seco durante 20 minutos. Después de agitar durante 2 h a t.a., se observó precipitación y el producto se aisló por filtración (65 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.84 (s, 3H) 7.15 (bs, 1H), 7.26 (t, 1H) 7.38 (t, 2H) 7.43 (s, 1H), 7.6 (d, 2H), 10.14 (s, 1H). LC/MS (ES, M + H = 277). 2-F(aminocarbonil)aminon-?/-f(3R)-1-azabiciclor2.2.21oct-3-ill-5-fen i It iof en -3 -car boxamida. A una solución de 2-[(aminocarbonil)amino]-5-feniltiofen-3-carboxilato de metilo (1.37 g, 5 mmoles) en THF anhidro (15 mL) se agregó a través de una cánula una solución de [Me3AI y (3R)-quinucilidin-3-amina] en THF (preformado por la adición cuidadosa de Me3AI (2.0 M en hexanos, 5 mL, 10 mmoles) A una solución de (3R)-quinucilidin-3-amína (1.0 g, 5 mmoles) en 10 mL de THF a 0°C y subsiguiente agitación a t.a. durante 10 minutos). La solución resultante se agitó a t.a. durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó lentamente una solución acuosa 10 % de sal de Rochelle para extinguir la reacción. La mezcla se dividió entre EtOAc y H20, la capa acuosa se extrajo con EtOAC(3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y se secaron (MgS04) La evaporación dio un sólido amarillo pálido. Purificación por Gilson (5%-95% MeCN-H20) dio 1.2 g (70%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.60-1.74 (m, 1H) 1.75-1.94 (m, 2H) 1.96-2.11 (m, 1H) 2.11-2.25 (m, 1H) 2.90-3.35 (m, 4H) 3.61 (t, J = 11.49Hz, 1H) 4.10-4.45 (m, 1H) 6.96 (s, 1H) 7.19 (t, J = 7.35Hz, 1H) 7.33 (t, J = 7.63Hz, 2H) 7.50 (d, J = 7.35Hz, 2H) 7.79 (s, 1H) 8.19 (d, J = 5.65Hz, 1H); LC/MS (ES, M + H = 371). Los siguientes ejemplos 179-212 se sintetizan de forma análoga a aquella del Ejemplo 15 utilizando los materiales de partida a p ro piad os . MS es M + H excepto q u e se observe .
No. de Nombre del Compuesto MS 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO; d ppm) a Ej. menos que se observe otra cosa 179 (2-amino-etil)-amida de 305 11.0 (s, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.6(t, 2H), 7.4 (m, ácido 5-Fenil-2-ureido- 3H), 7.25 (m, 2H), 7.0(s, 1 H), 2.9(t, 2H), 2.0(t, tiofen-3-carboxílico 1 H), 1.8(t, 2H) 180 (R)-azepan-3-ilamida de 359 CDCI3; 11 J7 (br s, 1 H), 7.56 (d, 2H), 7.35 (t, ácido 5-Fenil-2-ureido- 2H), 7.24 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.04 (d. 1 H), tiofen-3-carboxílico 5.27 (br s, 2H), 4.19 (m, 1 H), 2.97 (m, 3H), 2.84 (m, 1 H), 1.78 (m, 5H), 1.56 (m, 1H) 181 ((S)-1-piperidin-3-ilmetil)- 359 10.00 (s, 1 H), 879(brs,1 H), 8.42(m, 2H), amida de ácido 5-Fenil-2- 7.81 (s, 1 H), 7.54(d, 2H), 7.39(d, 2H), 7.26(t, ureido-tiofen-3-carboxílico 1 H), 7.01(brs, 1H), 3.39-3.10 (m, 4H), 2.82- 2.52(m, 2H), 2.00 (m, 1 H), 179 (m, 2H), 1.24 (m, 2H). 182 ((R)-1 -piperidin-3-ilmetil)- 359 1.41-2.04 (m, 4H) 2.67-2.92 (m, 2H) 3.30- amida de ácido 5-Fenil-2- 3.61 (m, 3H) 4.09-4.30 (m, 2H) 7.18 (s, 1 H) ureido-tiofen-3-carboxílico 7.32-7.47 (m, 1 H) 7.59 (d, J=7.35Hz, 2H) 7.64-776 (m, 2H) 183 p?peridin-4-ilamida de 405 ácido 5-(3,4-Dimetox¡- fenil)-2-ureido-tiofen-3- carboxílico 184 ((5)-1 -metil-azepan-3-il)- 373 CDCl3; 11.36 (br s, 1 H), 7.57 (d, 2H), 7.37 (t, amida de ácido 5-Fenil-2- 2H), 7.27 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), ureido-tiofen-3-carboxílico 5.27 (br s, 2H), 4.21 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.64 (m, 1 H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (m, 1 H), 178 (m, 6H), 185 (5-oxo-[1 ,4]diazepan-6-ii)- 374 10.85 (s, 1 H), 9.40 (br s, 1 H), 9.21 (br s, 1 H), amida de ácido 5-Fenil-2- 8.43 (d, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.56 ureido-tiofen-3-carboxílico (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.27 (t, 1 H), 7.05 (br s, 2H), 5.01 (t, 1 H), 3.58 (m, 11 ), 3.45 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.05 (m, 1H) 186 (2-dimetilamino-etil)-amida 333 10.9 (s, 1 H), 10.25 (br s, 1 H), 8.7 (sJH), 7.9 de ácido 5-Fenil-2-ureido- (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (t, 3H), 7.25 (t, 2H), tiofen-3-carboxílico 7.0 (s, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.8 (s, 6H) 187 (S)-azepan-3-ilamida de 419 ácido 5-(3,4-Dimetox¡- fenil)-2-ureido-tiofen-3- carboxílico [(S)-1-(2-amino-etil)- 402 1.35-2.05 (m, 6H) 2.98-3.33 (m, 4H) 3.42- azepan-3-¡l]-amida de 3.85 (m, 4H) 4.00-4.62 (m, 1 H) 7.02 (t, ácido 5-Fenil-2-ureido- J=7.25Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.35Hz, 2H) 7.33 (d, tiofen-3-carboxílico J-7.35HZ, 2H) 7.98-8.63 (m, 2H) 10.68 (d, J=6.03Hz, 1 H) 11.03 (s, 1 H) 189 piperidin-4-ilamida de 390 ácido 5-(3-Nitro-fenil)-2- ureido-tiofen-3-carboxílico 190 ((S)-1-metil-piperidin-3-il)- 359 CDCI3; 11.36 (br s, 1 H), 7.58 (d, 2H), 7.36 (t, amida de ácido 5-Fenil-2- 2H), 7.26 (m, 2H), 678 (br s, 1 H), 5.38 (br s, ureido-tiofen-3-carboxílico 2H), 4.21 (m, 1 H), 2.84 (m, 2H), 2.64 (m, 1 H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (m, 1 H), 1.78 (m, 6H), 191 (R)-piperidin-3-ilamida de 343 1.52-178 (m, 2H) 179-2.06 (m, 2H) 2.80- ácido 5-Fenil-2-ureido- 3.02 (m, 2H) 3.07-3.24 (m, 1 H) 3.20-3.37 (m, tiofen-3-carboxílico 1 H) 3.94-4.53 (m,' 1 H) 7.03 (s, 1H) 7.17-7.30 (m, 1 H) 7.38 (t, .1=7.54Hz, 2H) 7.55 (d, J=8.10Hz, 2H) 7.96 (s, 1 H) 8.32 (d, J=7.16Hz, 1 H) 8.68-9.57 (m, 2H) 10.90 (s, 1 H). 192 (1 -etil-piperidin-3-il)-amida 373 11.04 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.54 de ácido 5-Fenil-2-ureido- (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.24 (t, 1 H), 6.98 (br s, tiofen-3-carboxílico 2H), 3.91 (m, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 2.76 (dd, 1 H), 2.35 (m, 2H), 1.82 (m, 3H),1.71 (m, 1 H), 1.50, (dt, 1 H), 1.3 (dq, 1 H), 0.99 (t, 3H) 2-[(aminocarbonil)amino]- 371 1.60-174 (m, 1 H) 175-1.94 (m, 2H) 1.96-N-[(3R)-1-azabiciclo 2.11 (m, 1 H) 2.11-2.25 (m, 1 H) 2.90-3.35 (m, [2.2.2]oct-3-il]-5- 4H) 3.61 (t, J=11.49Hz, 1 H) 4.10-4.45 (m, 1H) feniltiofen-3-carboxamida 6.96 (s, 1H) 7J9 (t, J=7.35Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.63Hz, 2H) 7.50 (d, J=7.35Hz, 2H) 7.79 (s, 1 H) 8.19 (d, J=5.65Hz, 1 H) Ester ter-butílico de ácido 505 4-{[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-ureido-tiofen-3-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico 5-Fenil-2-ureido-tiofen-3- 306 d3-MeOD; 7.55 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.2 (m, carboxílico ácido (2- 1 H) 4.2 (t, 2H) 3.6 (t, 2H), 1.2 (s, 2H) hidroxi-etil)-amida 5-Fenil-2-ureido-tiofen-3- 373 1.27 (d, J=12.62Hz, 1 H) 1.44-2.17 (m, 5H) carboxílico ácido (2-oxo- 2.88-3.47 (m, 2H) 4.62 (t, 1 H) 7.25 (t, j=7.25 azepan-3-il)-amida Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.72Hz, 2H) 7.59 (d, J=7.72Hz, 2H) 7.84 (d, 1 H) 8.10 (d, J=7.16Hz, 1 H) 11.01 (s, 1 H) [3-((S)-3-Amino-azepan-1- 359 971 (s, 1 H), 8.20 (m, 3H), 7.55 (s, 1 H), 7.36 carbonil)-5-fenil-tiofen- (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.88 (br s, 2H), 3.81 2-ill-urea (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.53 (m, 7H) [3-((R)-3-Amino-azepan-1- 359 CDCI3; 7.52 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.23 (t, 1 H), carbonil)-5-fenil-tiofen- 7.06 (s, 1 H), 5.85 (br s, 2H), 3.83 (d, 1 H), 2-il]-urea 3.65 (br s, 2H), 3.27 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 1.89 (m, 3H), 176 (m, 2H), 1.39 (m, 2H) [3-(3-Aminometil-piperidin- 359 1.09-1.36 (m, 1 H) 1.52-1.69 (m, 1 H) 1.74- 1-carbonil)-5-fenil-tiofen-2- 1.91 (m, 1 H) 1.93-2.19 (m, 1 H) 2.55-2.87 (m, il]-urea 2H) 2.95-3.36 (m, 3H) 3.55-3.60 (m, 2H) 7.00 (s, 3H) 7.17 (s, 1 H) 7.27 (d, J=7.35Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.40 (t, J=7.63Hz, 2H) 7.54 (d, J=7.16Hz, 2H) 7.82 (s, 1 H) 10.99 (s, 1 H) Ejemplo 213 5-(4-Cloro-fenil)-3-r3-(3,4-dimetoxi-feníl)-ureido1-tiofen-2-ácido carboxílico (S)-piperidin-3-ilamida Acido 3-amino-5-(4-clorofenoil)tiofen-2-carboxílico. A una solución en agitación de 3-amino-5-(4-clorofenil)tiofen-2-carboxilato de metilo (10.0 g, 37.3 mmoles) en MeOH (40 mL) se agregó una solución 50% peso/peso de NaOH (20 mL). La solución resultante viscosa se calentó a reflujo durante 2 h después de lo cual se enfrió a t.a. La mezcla se trató cuidadosamente con una solución de HCl 2 N hasta que el pH~3. La fase acuosa se lavó exhaustivamente con EtOAC(5x) y se secó (MgS04). La evaporación dio el ácido del título como un sólido amarillo pálido. El producto se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional: LC/MS (ES, M + H = 254). (3S)-3-({f3-amino-5-(4-clorofenil)-2-tienipcarbon¡pamino)-piperidin-1-carboxilato de ter-butilo. A una solución de ácido 3-amino-5-(4-clorofenil)tiofen-2-carboxílico (5.0 g, 19.7 mmoles) en DMF seco (40 mL) se agregó (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de fer-butilo (3.95g, 19.7 mmoles) y HATU (15.0 g, 39.4 mmoles) a 0°C. La solución resultante naranja pálido se agitó durante 10 minutos a esta temperatura después de lo cual se agregó N, A/'-diisopropiletil amina (7.8 mL, 43.3 mmoles) gota a gota a través de una jeringa. Después de terminar la adición, la solución resultante naranja se calentó a t.a. y se agitó toda la noche. La mezcla se dividió entre EtOAc y H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera, H2O y se secó (MgS04). La evaporación dio un aceite amarillo. Purificación por Biotage-Horizon system™ (30%EtOAc?45%EtOAc-hexanos) dio el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.39 (s, 9H) 1.40-1.45 (m, 1H) 1.46-1.62 (m, 1H) 1.63-1.73 (m, 1H) 1.76-1.87 (m, 1H) 2.65-2.78 (m, 2H) 3.68-3.82 (m, 3H) 6.53 (s, 2H) 6.98 (s, 1H) 7.31 (d, J = 6.97Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.00Hz, 2H) 7.61 (d, J = 8.00Hz, 2H); LC/MS (ES, M + H = 436).
(S)-pineridín-3-ilamida del ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3-r3-(3,4-dimetoxi-fenil)-ureidol-tiofen-2-carboxílico. A una solución (3S)-3-({[3-amino-5-(4-clorofenil)-2-tienil]carbonil}amino)piperidin-1-carboxilato de ferf-butilo (1.0 equiv) en THF (0.5 M) se agregó 3,4-dimetoxi-fenil isocianato (1.1 equiv). La solución resultante café claro se agitó a t.a. durante 2 h después de lo cual se evaporó el solvente. El residuo se trató con una solución de HC! 4.0 N en dioxano (0.5 mL) y mezcla turbia resultante se agitó a t.a. durante 1h. La evaporación del solvente seguida de Purificación por Gilson (20%MeCN-H20?98%MeCN-H20) dio el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.56-1.76 (m, 2H) 1.83-2.03 (m, 2H) 2.72-2.98 (m, 2H) 3.15-3.35 (m, 2H) 3.39 (s, 6H) 4.10-4.27 (m, 1H) 7.47 (d, J = 8.29Hz, 2H) 7.54 (d, J = 8.00Hz, 1H) 7.62-7.77 (m, 3H) 7.87 (d, J = 8.29Hz, 2H) 8.07 (s, 1H) 8.39 (d, J = 7.54Hz, 1H) 8.91-9.05 (m, 2H); LC/MS (ES, M + H = 516).
Los siguientes ejemplos 214-243 se sintetizan en una forma análoga a aquella del Ejempio 213 utilizando los materiales de partida apropiados. MS es M + H excepto que se observe. o. de Nombre del Compuesto MS 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO; d ppm) Ej. amenos que se note otra cosa 214 (S)-piperidin-3-ilamida de 486 1.40-1.90 (m, 4H) 2.57-2.98 (m, 2H) 2.99-3.17 ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3- (m, 2H) 3.32 (s, 3H) 3.90-4.48 (m, 1H) 6.95 (d, [3-(4-metoxi-fenil)-ureido]- 2H) 7.17 (d, 2H) 7.33 (d, 2H) 7.60 (d, 2H) tiofen-2-carboxílico 8.04-8.68 (m, 2H) 9.11 (s, 1H) 9.96 (s, 1H) 10.31 (s, 1 H) 215 {[(5-(4-clorofenil)-2- 452 1.18 (t, 3H) 1.43-2.02 (m, 4H) 2.53-3.27 (m, {[(3S)-piperidin-3- 4H) 3.80-4.31 (m, 3H) 7.49 (d, 2H) 7.62 (d, ilamino]carbonil}-3- 2H) 8.18-8.29 (m, 2H) t¡eníl)am¡no]carbonil} carbamato de etilo 216 (S)-piperidin-3-ilamida de 457 1.45-173 (m, 2H) 175-1.95 (m, 2H) 2.68-2.95 ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3- (m, 2H) 3.21 (dd, J=35.23, 12.06Hz, 2H) 4.06- (3-piridin~2-il-ureido)- 4.20 (m, 1 H) 6.97 (dd, J=6.97, 5.27Hz, 1 H) tiofen-2-carboxílico 7.29 (d, J=8.10Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.48Hz, 2H) 7.62 (d, J=8.40Hz, 2H) 7.66-773 (m, 1 H) 8.09 (d, J=772 Hz, 1 H) 8.22 (dd, J=4.99, 1.22Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 10.12 (s, 1 H) 217 (S)-píperidin-3-ilamida de 474 1.41-179 (m, 2H) 175-1.95 (m, 2H) 2.56-2.95 ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3- (m, 2H) 2.97-3.17 (m, 2H) 3.90-4.48 (m, 1 H) [3-(4-fluoro-fenil)-ureidoj- 6.93-7.15 (m, 2H) 7.37-7.56 (m, 4H) 7.597.67 tiofen-2-carboxílico (m, 2H) 8.04-8.68 (m, 2H) 9.11 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H) 10.31 (s, 1 H) 218 (S)-piperidin-3-ilamida de 481 1.27-1.92 (m, 4H) 2.64-2.95 (m, 2H) 3.09-3.31 ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3- (m, 2H) 3.86-4J7 (m, 1 H) 7.15-7.82 (m, 9H) [3-(4-ciano-fenil)-ureidoj- 8.25 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H) tiofen-2-carboxílico 219 3-[(S)-p¡peridin-3-ilamida 498 1.15-1.55 (m, 2H) 1.58-176 (m, 2H) 2.17-2.34 de ácido 3-(4-Acetil-fenil)- (m, 3H) 2.55-279 (m, 2H) 279-3.19 (m, 2H) ureido]-5-(4-cloro-fenil)- 3.82-4.11 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.48Hz, 2H) 7.43 tiofen-2-carboxílico (d, J=8.85Hz, 2H) 7.49 (d, J=8.67Hz, 2H) 7.69 (d, J=8.67Hz, 2H) 8.04 (d, J=7.54Hz, 1H) 8.04-8.20 (m, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 220 (S)-piperidin-3-ilamida de 496 070-1.34 (m, 3H) 1.39-2.03 (m, 5H) 2.56-2.99 ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3- (m, 2H) 2.99-3.27 (m, 2H) 3.92-4.26 (m, 1 H) [3-((1 R,2R)-2Jenil- 6.97-7.31 (m, 5H) 7.47 (d, 2H) 7.60 (d, 2H) ciclopropil)-ureido]-tiofen- 8.05 (d, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 2-carboxílico 221 (S)-piperidin-3-ilamida de 456 1.46-1.91 (m, 4H) 2.61-3.24 (m, 4H) 3.84-4.33 ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3- (m, 1H) 6.92 (t, 1 H) 7.21 (t, 2H) 7.42-7.53 (m, (3-fenil-ureido)-tiofen-2- 4H) 7.63 (d, 2H) 8.22 (d, J=7.54Hz, 1 H) 8.26 carboxílico (s, 1 H) 222 (S)-piperidin-3-ilamida de 499 1.23-2.07 (m, 4H) 2.43 (s, 3H) 2.44 (s, 3H) ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3- 2.61-2.96 (m, 2H) 3.08-3.35 (m, 2H) 3.92-4.48 [3-(4-dimetilamino-fenil)- (m, 1 H) 8.03-8.37 (m, 9H) 8.63 (s, 1 H) 9.52 (s, ureido]-tiofen-2- 1 H) 10.41 (s, 1 H) carboxílico 223 (S)-piperidin-3-ilamida de 484 1.53-1.94 (m, 2H) 1.83-2.08 (m, 1 H) 2.68-3.05 ácido 3-(3-Benzoil- (m, 1H) 3.84-4.41 (m, 5H) 7.35-7.82 (m, 8H) ureido)-5-(4-cloro-fenil)- 8.05 (d, 2H) tiofen-2-carboxílico 224 (S)-piperidin-3-ilamida de 492 1.44-2.04 (m, 4H) 3.14-3.67 (m, 4H) 4.07-4.29 ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3- (m, 1 H) 7.33-7.44 (m, 2H) 7.56 (d, 2H) 770 (d, [3-(2,6-difluoro-fenil)- 2H) 8.19 (d, J=7.72Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.66 ureido]-tiofen-2- (s, 1 H) carboxílico 232 (S)-piperidin-3-ilamida de 524 1.33-2.03 (m, 4H) 271-3.05 (m, 2H) 3.03-3.37 ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3- (m, 2H) 4.05-4.53 (m, 1 H) 7.18-7.90 (m, 9H) [3-(4-trifluorometil-fenil)- 8.29 (d, J=7.54Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.76 (s, ureido]-tiofen-2- 1H) carboxílico 233 (S)-piperidin-3-ilamida de 481 1.64-2.05 (m, 4H) 2.88-3.40 (m, 4H) 4.17-4.48 ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3- (m, 1H) 7.54-7.64 (m, 2H) 7.68 (d, J=8.48Hz, [3-(3'C¡ano-fenil)-ureido]- 2H) 7.83 (d, 2H) 8J0-8.21 (m, 2H) 8.42 (d, tiofen-2-carboxílico 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 234 Ester etílico de ácido 4- 528 1.24 (t, 3H) 1.46-1.71 (m, 2H) 173-1.93 (m, {3-[5-(4-Cloro-fenil)-2- 2H) 2.60-2.91 (m, 2H) 3.02-3.30 (m, 2H) 4.04- ((S)-piperidin-3- 4.15 (m, 1 H) 4.21 (q, 2H) 7.49 (d, J=8.67Hz, ¡lcarbamoil)-tiofen-3-il]- 2H) 7.56-770 (m, 4H) 7.84 (d, J=8.85Hz, 2H) ureido}-benzoico 8.20 (d, J=772Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 235 (S)-piperidin-3-iiamida de 562 1.33-1.99 (m, 4H) 2.58-2.97 (m, 2H) 3.02-3.30 ácido 3-[3-(4-Bencilox¡- (m, 2H) 3.88-4.28 (m, 1 H) 4.85-5.11 (m, 2H) fenil)-ureido]-5-(4-cloro- 671-771 (m, 14H) 8.13 (d, J=7.54Hz, 1 H) fenil)-tiofen-2-carboxílico 9.71 (s,1 H) 10.21 (s, 1 H) 236 (S)-p¡peridin-3-ilamida de 548 1.35-1.97 (m, 4H) 2.62-2.89 (m, 2H) 3.04-3.25 ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3- (m, 2H) 3.95-4.23 (m, 1 H) 6.83-6.97 (m, 5H) [3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- 7.03 (t, J=7.35Hz, 1 H) 7.22-7.35 (m, 2H) 7.42- tiofen-2-carboxílico 7.53 (m, 4H) 7.59-7.69 (m, 2H) 8.27 (s, 1 H) 9.92 (s, 1 H) 10.28 (s, 1 H) 237 (S)-piperidin-3-iIamida de 537 1.16-1.94 (m, 4H) 2.64-2.88 (m, 2H) 3.11 (s, ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3- 3H) 3.08-3.32 (m, 2H) 3.97-4.30 (m, 1 H) 6.92- [3-(3-metil-5-fenil- 7.92 (m, 10H) 8.11-8.32 (m, 1 H) isoxazol-4-il)-ureido]- tiofen-2-carboxílico Eiemplo 244 ¿V-( 5-f en i l-3-{f(3S) -piperidi n-3-i l ami nol carbo ni l)-2- tieniDhidrazin carboxamida A una solución de (3S)-3-{[(2-amino-5-fenil-3-tienil)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de fer-butilo [preparada como en el Ejemplo 15] (200 mg, 0.5 mmoles) en THF (1.0 mL) se agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (240 mg, 1.5 mmoles). La solución resultante turbia se agitó a t.a. durante 1 h después de lo cual se agregó una solución de NH2NH2 en THF (200 µL en 1 mL de THF) y la solución resultante oscura se agitó durante 10 h a t.a.. La mezcla se dividió entre EtOAc y H20 y la capa orgánica se lavó con H20, salmuera y se secó (MgS04). La evaporación ofreció (3S)-3-[({2-[(hidrazinocarbonil)amino]-5-fenil-3-tienil}carbonil)amino]piperidin-1-carboxilato de fer-butilo como un residuo amarillo. El residuo se trató con una solución de HCl 4.0 N en dioxano (2 mL) y la mezcla turbia resultante se agitó a t.a. durante 1 h. La evaporación del solvente seguida de purificación por Gilson (5% MeCN-H2O?98%MeCN-H20) dio el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.49-1.74 (m, 3H) 1.84-1.97 (m, 2H) 2.74-3.07 (m, 2H) 3.29 (dd, J = 34.76, 11.77Hz, 2H) 4.04-4.30 (m, 1H) 7.27 (t, J = 7.25Hz, 1H) 7.41 (t, J = 7.63Hz, 2H) 7.55 (d, J = 7.16Hz, 2H) 7.80 (s, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.66 (s, 2H); LC/MS (ES, M + H = 360).
Los Ejemplos 245-247 se hicieron de forma análoga utilizando los materiales de partida apropiados pero utilizando hidroxilamina en lugar de la hidrazina. MS es M + H excepto que se observe.
No. de Nombre del Compuesto MS 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO; d ppm) a Ej. menos que se note otra cosa 245 3-{[(hidroxiamino)- 361 1.66-1.66 (m, 2H) 1.88-1.90 (m, 2H) 2.84-2.85 carbonil]amino}-5-fenil- (m, 2H) 3.68-3.69 (m, 2H) 4.20-4.21 (m, 1H) N-[(3S)-piperidin-3- 7.47-7.48 (m, 2H) 7.68-7.68 (m, 3H) 8.31-8.31 iljtiofen-2-carboxamida (s, 1 H) 8.96-8.97 (br s, 1 H) 9.08-9.09 (br s, 1 H) 9.26-9.29 (d, 2H) 11.08-11.10 (s, 1H) 246 5-(4-clorofenil)-3- 396 1.41-1.69 (m, 2H) 1.69-1.94 (m, 2H) 2.59-2.91 {[(hidroxiamino)carbonil]a (m, 2H) 3.09-3.21 (m, 1H) 3.83-3.99 (m, 1H) mino}-N-[(3S)-piperidin- 4.02-4.20 (m, 1H) 7.46 (d, J=4.71Hz, 1H) 7.49 3-il]tiofen-2-carboxamida (d, J=471Hz, 2H) 7.54 (s, 1H) 7.62 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.67Hz, 1 H) 8.16 (d, J=7.54 Hz, 1H)8.25(s, 1H) 247 2-{[(hidroxiamino)- 361 1.39-179 (m, 2H) 179-2.16 (m, 2H) 276-2.98 carbonil]amino}-5-fenil- (m, 4H) 3.09-3.45 (m, 2H) 3.95-4.06 (m, 1H) N-[(3S)-piperidin-3-il] 4.09-4.26 (m, 1 H) 7.28 (t, J=7.35Hz, 1 H) 7.36- tiofen-3-carboxamida 7.51 (m, 3H) 7.56 (d, J=8.40Hz, 2H) 7.68 (d, J=7.35Hz, 2H) 774 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.18 (d,J=7.54Hz, 1H) Eiemplo 248 (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-Fenil-3-?reido-tiofen-2- sulfónico (3S. -3-{.(5-ci oro-2-ti en i Osulf oni i p ami no) piperidi n-1-carboxilato de fer-butilo. Se agregó cloruro de 5-Clorotiofen-2-sulfonilo (1g, 4.6062mmoles), (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de fer-butilo (1.1070g, 5.5274 mmoles), y 20 mL de diclorometano en un matraz de fondo redondo de 50 mL. Después se agregó diisopropiletilamina con agitación. Se dejó una hora en agitación. Se lavó la mezcla de reacción con agua, después se secó sobre MgS04. Se filtró, y se concentró hasta secarse; 1.75g, 99%, 4.60 mmoles. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.69 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.94 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.45 (d, 1H). (3 )-3-{f(3-amino-5-cloro-2-tienil)sulfoniinamino>piperidin-1 -carboxilato de fer-butilo. Se agregó (3S)-3-{[(5-cloro-2-tienil)sulfoniil]amino}piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1g, 2.7330 mmoles) y 10 mL de TF en un matraz de 25 mL en condiciones secas y atmósfera de nitrógeno. Se enfrió a -75°C y se agregó gota a gota n-BuLi (2.5M, 2.19mL, 5.4660mmoles), Se dejó calentar lentamente a -20°C. Se agregó lentamente 2,4,6-trisopropilbencensulfonil azida, como una solución en 5 mL de THF seco, a -20°C. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente. Se agregaron 10 mL con agua. Se separó la capa orgánica de la capa acuosa. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano, y se combinaron las fracciones orgánicas. A esto se agregó bromuro de hexadeciltri-n-butilfosfonio (.1387g, .2733 mmoles), después se agregó Borohidruro de sodio (.1199g, 3.1703 mmoles) en 5 mL de agua gota a gota. Se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se concentraron los orgánicos lavados. Se separaron por HPLC de fase normal; 0-50% B (A = Hexanos, B = EtOAc), .2822g, 25.4%, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.60 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.55 (d, 1H). (3S)-3-f({3-r(aminocarbonil)amino1-5-cloro-2-tien¡l>-sulfoniil)am¡no1-piperidin-1-carboxilato de fer-butilo. Se agregó (3S)-3-{[(3-amino-5-cloro-2-tienil)suIfonil]amino}piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (427.8 mg, 1.08 mmoles) y 10 mL de THF seco en un matraz de 25 mL seco y purgado cen nitrógeno. Se agregó gota a gota tricloroacetilisocianato (0.385 mL, 3.24 mmoles, 3 eq.) a través de una jeringa con agitación. Esta mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, y después el solvente se eliminó al vacío. El exceso de reactivo se eliminó al alto vacío para dar (3S)-3-({[5-cloro-3-({[(tricloroacetil)amino]carboniI}amino)-2-tienil]sulfonil}-amino)-piperidin-1-carboxilato de ter-butilo. Se disolvió el residuo en 5 mL de metanol, después se agregó amoniaco 2M en metanol (1.62 mL, 3.24 mmoles, 3 eq.). Se agitó durante 30 minutos. Se eliminó el solvente al vacío. Se purificó con MPLC utilizando una columna de fase normal, 50-100% B (A=Hexanos, B=Acetato de etilo). El producto se eluye a ~90%B. Se obtuvieron 248.2 mg de producto. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.22 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.82 (m, 2H) 3.19 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.53 (s, 1H). (3S)-3-,({3-f(aminocarbonil)aminol-5-fenil-2-tienil}sulfoni¡l)amino1-p¡peridin-1-carboxilato de fer-butilo. Se agregó (3S)-3-[({3-[(aminocarbonil)amino]-5-cloro-2-tienil}sulfonil)-amino]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (0.1156 g, 0.2634 mmoles), ácido fenilborónico (.0642g, .5267mmo1, 2 eq.), carbonato de cesio (.0304 g,.7901 mmoles, 3 eq.), y tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) en un matraz de 25 mL de fondo redondo purgado con nitrógeno equipado con una barra de agitación magnética. Se agregó 1 mL de agua y 3 mL de dioxano. Se calentó a 80°C durante 2 hr. Se dejó enfriar la reacción. Se eliminó la capa acuosa. Se concentró la capa orgánica y se purificó en MPLC con columna de fase normal. Se corrió el gradiente de solvente de 60-70%B (A= Hexa nos, B = Acetato de etilo). 20 mg aislados. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (s, 9H), 1.46 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
(S,-piperidin-3-ilamida del ácido 5-Fenil-3-ureido-tiofen-2-sulfónico. Se agitó (3S)-3-[({3-[(aminocarbonil)amino]-5-fenil-2-tienil}sulfoniil)amino]piperidin-1-carboxilato de fer-butilo (20 mg) en 1 mL de MeOH durante 2 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se colocó al alto vacío para producir el compuesto del título, 15 mg, sal de HCl. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.53 (m, 2H), 1.79 (d, 2H), 2.78 (q, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.69 (m, 2H), 6.79 (s, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.67 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.77 (s, 2H). LCMS (ES, M + H = 381).
Ei Ejemplo 249 se hizo de forma análoga utilizando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar de ácido fenilborónico. MS es M + H excepto que se observe.
Eiemplo 250 (S)-piperidin-3-ílam¡da del ácido 5-Piperidin-1 -il-2-ureido-tiofen- 3-carboxílico (3S)-3-f({2-r(am¡nocarbon¡l)amino1-5-piperidin-1-il-3-tienil}carbonil.-aminolpiperidin-1-carboxilato de fer-butilo. Se agregó (3S)-3-[({2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tienil}carbonil)-amino]piperidin-1-carboxilato de fer-butilo [preparada como en el Ejemplo 15] (0.5 g, 1.12 mmoles) y 5 mL de DMF en un matraz de 25 mL. Después se agregó 1 mL de piperidina, y la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después se agregó agua a la mezcla de reacción para precipitar el producto sin purificar, y este se filtró. El sólido se purificó por MPLC de fase normal; gradiente 30- 70% B (A = Hexanos, B = EtOAc), .2433g, 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.50 (m, 2H), 1.63 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 2.86 (q, 2H), 3.00 (t, 4H), 3.15 (d, 1H), 3.26 (d, 1H,) 4.17 (m, 1H), 4.36 (s, 7H), 6.57 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 9.02 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 10.64 (s, 1H). LCMS (ES, M = H = 452).
(S)-piperidin-3-Hamida del ácido 5-piperidin-1 -il-2-ureido-tiofen-3-carboxílico. Se disolvió (3S)-3-[({2-[(aminocarbonil)amino]-5-piperidin-1 -il-3 -tienil}carboniI)amin o] piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (243.3mg, 0.5388 mmoles) en 3 mL de metanol. Se agregó HCl 4 N en dioxano (2 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío. El producto se colocó bajo alto vacío durante varias horas; 240.2 mg, 0.6192 mmoles, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.50 (m, 2H), 1.63 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 2.86 (q, 2H), 3.00 (t, 4H), 3.15 (d, 1H), 3.26 (d, 1H.) 4.17 (m, 1H), 4.36 (s, 7H), 6.57 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 9.02 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 10.64 (s, 1H). LCMS (ES, M + H = 352).
Eiemplo 251 (S)-azepan-3-ilamida del ácido 2-fenil-5-ureido-tiazol-4- carboxílico 3-nitrilalaninato de etilo. A una solución en agitación de (2E)-ciano(hidroxiimino)acetate de etilo (10 g) en H20 (30 mL) y. NaHC03 saturado aq (60 mL) se agregó ditionita de sodio en porciones (35 g) durante 10 minutos. La solución turbia amarilla se agitó durante 30 minutos a t.a. después de lo cual se agregó NaCI y la suspensión resultante se agitó durante 15 minutos más a t.a. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (4x). Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) y la evaporación dio el compuesto del título como un aceite amarillo (25% de rendimiento) que se utilizó directamente en el siguiente paso. ?/-benzoil-3-n¡triloalaninato de etilo. A una solución en agitación de 3-nitriloalaninato de etilo (1.14 g) en CH2CI2 (18 mL) a 0°C se agregó BzCI (1.2 mL) y Et3N (2.3 mL). La solución resultante turbia naranja se agitó a t.a. durante 2h después de lo cual se diluyó con EtOAc y se lavó con H20, salmuera y se secó (MgS04). La evaporación dio un aceite café oscuro el cual se purificó por Gilson (5%-95% MeCN-H20) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (55% de rendimiento). LC/MS (ES, M + H = 233). 5-amino-2-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo. A una solución en agitación de N-benzoil-3-nitriloalaninato de etilo (1.0 g) en tolueno seco (20 mL) se agregó Reactivo de Lawesson (1.8 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgS04). La evaporación del solvente dio un aceite café. La purificación por Gilson (5%-95% MeCN-H20) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (35%). LC/MS (ES, l + H = 249). 2-Fenil-5-((r (tri cloroacet iDaminolcarbon i l>amino)-1, 3-tiazol-4-carboxilato de etilo. A una solución en agitación de 5-amino-2-fenil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (50 mg) en THF anhidro (1 mL) se agregó tricloroacetil isocianato (24 µlL) lentamente durante un período de 5 minutos. Después de completar la adición, se formó un precipitado y la reacción se agitó durante 1h más. El producto deseado se obtuvo por filtración (99% de rendimiento) como un sólido amarillo. El producto se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. LC/MS (ES, M + H = 436). (3S)-3-r({5-r(aminocarbonil)amino1-2-fenil-1 , 3 -ti azo il-4 -il)carbonil)-aminoTJzepan-1 -carboxilato de fer-butilo. A una solución de 2-fenil-5-({[(tricloroacetil)amino]carbonil}amino)-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (40 mg) en THF anhidro (2 mL) se agregó a través de una cánula una solución de [Me3AI y (3S)-3-aminoazepan-il-carboxilato de fer-butilo] en THF (preformado por la adición cuidadosa de Me3Al (2.0M en hexanos, 500 µL) a una solución de (3S)-3-aminoazepane-il-carboxilato de fer- butilo en 5 mL de THF a 0°C y subsiguiente agitación a t.a. durante 10 minutos). La solución resultante amarilla se agitó a t.a. durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó lentamente una solución acuosa 10 % de sal de Rochelle para extinguir la reacción. La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y se secaron (MgS04). La evaporación dio un sólido amarillo pálido. Purificación por Gilson (5%-95% H20/MeCN) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (50% de rendimiento). LC/MS (ES, M + H = 460).
(S)-azepan-3-ilamida del ácido 2-fenil-5-ureido-tiazol-4-carboxílico. Una solución de (3S)-3-[({5-[(aminocarbonil)amino]-2-fenil-1,3-tiazoil-4-il}carbonil)amin o] azepan-1 -carboxilato de fer-butilo (30 mg) en HCL 4.0 N en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó durante 30 minutos a t.a. La solución turbia se diluyó con metanol seco y los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en H20 y se colocó en un liofilizador para producir el compuesto del título como un sólido blanco (producción cuantitativa). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85-2.04 (m, 6H) 2.84-3.21 (m, 3H) 3.72-3.98 (m, 1H) 4.10-4.58 (m, 1H) 7.26-7.50 (m, 3H) 7.81-7.95 (m, 2H) 8.23 (d, J = 8.85Hz, 1H); LC/MS (ES, M + H = 361).
Eiemplo 252 azepan-3-ilamida del ácido 2-metil-5-ureido-tiazol-4-carboxílico 5-amino-2-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo. A una solución en agitación de N-acetil-3-nitriloalaninato de etilo (1.0 eq) en tolueno seco (40 mL) se agregó Reactivo de Lawesson (0.5 eq) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con H20, salmuera y se secaron (MgS04). La evaporación del solvente dio un aceite café. Purificación por Gilson (5%-95% MeCN-H20) ofreció el compuesto del título como un sólido amarillo (50%). LC/MS (ES, M + H = 187). 2-met¡l-5-({r(tricloroacet¡l)amino1carbonil)amino)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo. A una solución en agitación de 5-amino-2-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1 equiv) en THF anhidro (10 mL) se agregó tricloroacetil isocianato (1 eq) lentamente durante un período de 5 minutos. Después de completar la adición, se formó un precipitado y la reacción se agitó durante 1h más. El producto deseado se obtuvo por filtración (99% de rendimiento) como un sólido amarillo. .El producto se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. LC/MS (ES, M + H = 374). (3S)-3-f({5-f(aminocarbonil)amino1-2-metil-1,3-tiazoil-4-il}carbonil)-amino1azepan-1-carboxilato de fer-butilo. A una solución de 2-metil-5-({[(tricloroacetil)amino]carbonil}amino)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1 eq) en THF anhidro (20 mL) se agregó a través de una cánula una solución de [Me3AI y (3S)-3- aminoazepan-1-carboxilato] en THF (preformado por la adición cuidadosa de Me3AI (2.0 M en hexanos, 4 eq) a una solución de (3S)- 3-aminoazepan-1-carboxilato (4 eq) en 25 mL de THF a 0°C y subsiguiente agitación a t.a. durante 10 minutos). La solución resultante amarilla se agitó a t.a. durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó lentamente una solución acuosa 10 % de sal de Rochelle para extinguir la reacción. La mezcla se dividió entre EtOAc y H20, la capa acuosa se extrajo con EtOAC(3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y se secaron (MgS04). La evaporación dio un sólido amarillo pálido. Purificación por Gilson (5%-95% H20/MeCN) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (50% de rendimiento). LC/MS (ES, M + H = 398).
Azepan-3-ilamida del ácido 2-metil-5-ureido-tiazol-4-carboxílico. Una solución de (3S)-3-[({5-[(aminocarbonil)amino]-2-metil-1 ,3-tiazoil-4-il) carbonil)amino]azepan-1-carboxilato de fer-butilo (1 eq ) en HCl 4.0 N en 1,4-dioxano (20 mL) se agitó durante 30 minutos a t.a. La solución turbia se diluyó con metanol seco y los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en H20 y se colocó en un liofilizador para producir el compuesto del título como un sólido blanco (producción cuantitativa). 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d ppm 0.80-2.00 (m, 6H) 2.48 (s, 3H) 2.78-3.16 (m, 3H) 3.70-4.20 (m, 2H). LC/MS (ES, M + H = 298).
El Ejemplo 253 se hizo de forma análoga al Ejemplo 252 utilizando los materiales de partida apropiados. MS es M + H excepto que se observe.
Ejemplo 254 (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 2-fenil-5-ureido-oxazol-4- carboxílico 5-Amino-2-fenil-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de etilo. A una solución en agitación de ?/-benzoil-3-nitriloalaninato de etilo (1.0 g) en dioxano seco (20 mL) se agregó una solución de HCl en dioxano (4.0 M, 20 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 10 h. La evaporación del solvente dio el producto deseado como un sólido blanco; LC/MS(ES,M + H = 233). 2-Fenil-5-({f(tricloroacetil)aminolcarbonil>amino)-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo. A una solución en agitación de 5-amino-2-fenil~1 ,3-oxazol-4-carboxilato de etilo (300 mg, 1.29 mmoles) en THF anhidro (2.6 mL) se agregó tricloroacetil isocianato (153 µL, 1.29 mmoles) lentamente durante un período de 5 minutos. Después de completar la adición, se formó un precipitado y la reacción se agitó durante 1 h más. El producto deseado se obtuvo por filtración (99% de rendimiento) como un sólido amarillo. El producto se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional LC/MS (ES, M + H = 421). (3S,-3-r({5-r(aminocarbonil)amino1-2-fenil-1 ,3-oxazoil-4-il}carbonil)-amino1piper¡din-1 -carboxilato de fer-butilo. A una solución de 2-fenil-5-({[(tricloroacetil)amino]carbonil}amino)-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de etilo (320 mg, 1.2 mmoles) en THF anhidro (10 mL) se agregó a través de una cánula una solución de [Me3A! y (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de fer-butilo] en THF (preformado por la adición cuidadosa de Me3AI (2.0 M en hexanos, 6.2 mL, 12.3 mmoles) a una solución de (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de fer-butilo (1.29 g, 6.45 mmoles) en 20 mL de THF a 0°C y subsiguiente agitación a t.a. durante 10 minutos). La solución resultante amarilla se agitó a t.a. durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó lentamente una solución acuosa 10 % de sal de Rochelle para extinguir la reacción. La mezcla se dividió entre EtOAc y H20, la capa acuosa se extrajo con EtOAC(3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y se secaron (MgS04). La evaporación dio un sólido amarillo pálido. Purificación por Gilson (5%-95% H20/MeCN) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (50% de rendimiento). LC/MS (ES, M + H=460).
(S)-piperidin-3-ilamida del ácido 2-Fenil-5-ureido-oxazol-4- carboxílico. Una solución de (3S)-3-[({5-[(aminocarbonil)amino]-2- fe nil-1,3-oxazoil-4-il}carbonil)amino]piperidin-1 -carboxilato de fer-butilo (20 mg) en HCl 4.0 N en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó durante 30 minutos a t.a. La solución turbia se diluyó con metanol seco y los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en H20 y se colocó en un liofilizador para producir el compuesto del título como un sólido blanco (producción cuantitativa). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 1.50-1.70 (m, 2H) 1.80-2.03 (m, 2H) 3.04- 3.40 (m, 5H) 7.10-7.65 (m, 5H). LC/MS (ES, M + H = 329).
Eiemplo 255 Etiléster del ácido {2-Fluoro-4-r4-((S)-piperid¡n-3-ilcarbamoil,-5- ureido -tiof en -2- i H-f enil} -car ámico (3 S)-3-({r2-r(aminocarbonil)amino1-5-(44, 5, 5 -tetrametil-1,3,2-d¡oxaboroilan-2-il)-3-tien¡ncarbonil>amino)piper¡din-1-carboxilato de fer-butilo. Se agrego (3S)-3-[({2- [(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tienil}carbonil)amino]piperidin-1-carboxilato de fer-butilo [preparada como en el Ejemplo 151 (2.0 g, 4.474 mmoles), a pinacol diborano (1.7 g, 6.711 mmoles), Na2C03 (1.42 g, 13.422 mmoles), Nal (738.2 mg, 4.921 mmoles), Cul (25 mg, cat.), y PdCI2(dppt) (100 mg,, 0.134 mmoles) en un matraz de reacción. Los sólidos se dispersaron en 60 mL de MeOH anhidro y 2 mL de cetona anhidra, se desgasificó al vacío, después se enjuagó con nitrógeno. La reacción se calentó a 60°C durante 30 minutos. LC-MS mostró -31% de ácido borónico, -13% del compuesto desbromado, -51% de boronato, y 5% de un dimero. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se evaporó para dar 3.2 g de el producto como un polvo verde claro. (3S)-3-{f(2-f(aminocarbonil)amino1-5-{4-f(etoxicarbonil)-amino] -3 -fluorofenil} -3-t ¡enil)carboninamino}-piperidin-1-carboxilato de fer-butilo. Se dispersaron (3S)-3-({[2-[(aminoca'rbonil)am¡no]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboroilan-2-il)-3-tienil]carbonil}amino)piperidin-1-carboxilato de fer-butilo (800mg, efectivo <450 mg, 0.91 mmoles), (4-bromo-4-Fluorofenil)carbamato de etilo (393 mg, 1.5 mmoles), Cs2C03 (1.3 g, 4.0 mmoles), y Pd(PF3)4 (70 mg, 0.06 mmoles) en dioxano (4 mL), y agua (1 L) en un frasco de reacción. El frasco de reacción se desgasificó al vacío y se rellenó con nitrógeno seguido de calentamiento 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DMSO, se filtró, y después se purificó por Cromatografía LCPrep para dar el compuesto del título (79 mg).
Etil éster del ácidoJ2-fluoro-4-r4-((S)-piperidin-3- ilcarbamoil)-5-ureido-tionfen-2-¡n-fenil}-carbámico. Se disolvió (3S)-3-{[(2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[(etoxicarbonil)amino]-3-fluorofeni!}-3-tieni!)carboniI]amino}piperidin-1-carboxilato de fer- butilo (79 mg, mmoles) en 2 L de MeOH, y se cargó con 2 mL de HCI/Dioxano 4N. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se concentró i/i vacuo, y se purificó por ? para producir el compuesto del título (65.0 mg, 13% (3 pasos)). 1H NMR (d6-DMSO); 10.91 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.04 (br, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.24 (t, 3H). LCMS (ES, M + H = 450).
Los siguientes ejemplos 256-258 en el cuadro siguiente se prepararon utilizando metodología análoga al Ejemplo 255 utilizando los materiales de partida apropiados. MS es M + H excepto que se observe.
Eiemplo 259 (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 2-({Amino-fJE)-toluen-4- sulfonilimino.-metil}-amino,-5-fenilt¡ofen-3-carboxílico ?/-f1-Amino-1-metilsuilfanil-met(E)-ilidenl-4-metil-bencensulfo namida. Una solución de N-(Bis-metilsulfanil-metilen)-4-metil-bencensulfonamida (500 mg, 1.8 mmoles) en acetonitrilo seco (30 mL) se purgó con gas amoniaco a 0°C durante 2 h. Al calentar la solución a temperatura ambiente, el producto deseado se precipita y se colecta por filtración.
(S)-piperidin-3-ilamida del ácido 2-({Amino-lJE)-toluen-4-sulfoniliminoil-metil}-amino)-5-feniltiofen-3-carboxílico. A una solución de (3S)-3-[({2-[(aminocarbonil)amino]-5-fenil-3-tienil}carbonil)amino]piperidin-1 -carboxilato de fer-butilo [como se prepara en el Ejemplo 15] (95 mg, 0.23 mmol) en NMP (1.1 mL) se agregó N-[1-Amino-il-metilsulfanil-met-(E)-iliden]-4-metil-bencensulfonamida (57.5 mg, 0.23 mmol) y la solución resultante se calentó a 160°C durante 24 ti. La solución resultante oscura se diluyó con EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó con H20, salmuera y se secó (MgS04). La evaporación ofreció un residuo oscuro que se purificó por Gilson HPLC(MeCN-H20 5%?95%) para ofrecer el compuesto del título (7% de rendimiento).
El Ejemplo 260 se preparó en una forma similar utilizando N- [1-Amino-1-metilsuilfanil-met-(E)-iliden]-cianamida. MS es M + H excepto que se observe.
Eiemplo 261 (S)-azepan-3-ilamida del ácido 5-fenil-2-(3-pirazin-2-il-ureido)- tiofen-3-carboxílico Pirazin-2-carbohidrazida. A una solución en agitación de pirazin-2-carboxilato de metilo (11.1 g, 80 mmoles) en 140 mL de EtOH se agregó hidrato de hidrazina (15.6 mL, 320 mmoles). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2h. El solvente se eliminó a presión reducida y se secó al alto vacío para producir la amida del título (11.1 g, 100%) como un sólido blanco. El producto se utilizó en los pasos subsiguientes sin purificación. 1H NMR (d6- DMSO d 10.1, br s, 1H; d 9.12, d, 1H; d 8.83, d, 1H; d 8.70, dd, 1H; d 4.64, br s, 2H), LC/MS (APCl, ES, M + H = 139).
Azida pirazin-2-carbonilo. Se disolvió pirazin-2- carbohidrazida (11.1 g, 80 mmoles) en 140 mL de agua y se cargó con HCl 6 N (13.3 mL, 80 mmoles) y se enfrió a 0°C. A la mezcla de reacción en agitación se agregó una solución de nitrito de sodio (8.3 g, 120 mmoles) en 80 mL de agua se agregó lentamente durante un período de 15-30 minutos utilizando un embudo de separación. Después de completar la adición la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h más. La solución se neutralizó por la adición NaHC03 sólido y después se extrajo con CHCL3 (3x). Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se secaron al alto vacío toda la noche para producir 2.5 g (21%) de la azida de acilo del titulo. El producto se utilizó en pasos subsiguientes sin purificación. 1H NMR (d6-DMSO d 9.30, d, 1H; d 9.03, d, 1H; d 8.90, dd, 1H). (3S)-3-{r(5-fenil-2-{r(piraz¡n-2-ilam¡no)carbon¡pamino,-3-tienil)-carbonil*lam¡no}azepan-1 -carboxilato de fer-butilo. Una solución de (3S)-3-{[(2-amino-5-fenil-3-tienil)carbonil]amino}azepan-1 -carboxilato de fer-butilo [preparada como en el Ejemplo 1] (0.71 g, 1.7 mmoles) y pirazin-2-carbonil azida (0.5 g, 3.4 mmoles) en 20 mL de DME anhidro se sometió a reflujo durante 2 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el producto sin purificar se purificó utilizando ISCO MPLC(40-60% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título 0.45 g (50%) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (de-DMSO dd 12.6, br s, 0.5H; d 12.5, br s, 0.5H; d 10.94, s, 0.5H; d 10.92, s, 0.5H; d 8.93, s, 0.5H; d 8.90, s, 0.5H; d 8.34, d, 1H; d 8.30, t, 1H; d 8.08, d, 0.5H; d 7.94, d, 0.5H; d 7.91, s, 0.5H; d 7.82, s, 0.5H; d 7.60, d, 2H; d 7.43, t, 2H; d 7.29, t, 1H; d 4.27, m, 0.5H; d 4.19, m, 0.5H; d 3.69, m, 1H; d 3.45, m, 1H; d 3.20, m, 2H; d 1.79, m, 3H; d1.60, m, 2H; d 1.43, s, 4.5H; d 1.38, s + m, 5.5H), LC/MS (APCl, ES, M + H = 537).
(S)-azepan-3-ilamida del ácido 5-fenil-2-(3-pirazin-2-il-u re ido) -tiofen -3 -carboxílico. A una solución en agitación de (3S)-3-{[(5-fenil-2-{[(pirazin-2-ilamino)carbonil]amino}-3-tienil)carbonil]-amino}azepan-1-carboxilato de fer-butilo (0.45 g, 0.84 mmoles) en 10 L de MeOH se agregó 10 mL (40 mmoles) de HCl 4.0 N en dioxano. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se concentró al vacío. El residuo se recristalizó parcialmente al triturarse en 2-propanol a reflujo para producir el compuesto del título como un sólido naranja (0.30 g, 75%). 1H NMR (d6-DMSO d 12.6, br s, 1H; d 10.9, s, 1H; d 9.49, br s, 1H; d 9.20, br s, 1H; d 8.88, s, 1H; d 8.51, d, 1H; d 8.36, dd, 1H; d 8.30, d, 1H; d 8.07, s, 1H; d 7.62, d, 2H; d 7.43, t, 2H; d 7.29, t, 1H; d 4.42, m, 1H; d 3.33, m, 1H; d 3.23, m, 2H; d 3.10, m, 1H; d 2.02, m, 1H; d 1.86, m, 4H; d 1.62, m, 1H;), LC/MS (APCl, ES, M + H = 437).
Eiemplo 262 (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-fenil-2-(3-pirazin-2-il-ureido) tiofen -3 -carbsxílico (3S)-3-{r(2-am¡no-5-fenil-3-tieniDcarboniparnino}piperidin- 1 -carboxilato de fer-butilo. A una solución en agitación de ácido 2-amino-5-feniltiofen-3-carboxílico [preparada como en el Ejemplo 1] (6.2 g, 28.3 mmoles) en 40 mL de DMF anhidro se agregó terbutiléster del ácido (S)-3-Amino-azepan-1-carboxílico (6.2 g, 28.3 mmoles) y BOP (18.8 g, 42.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y se dejó a un lado. La capa acuosa que quedó se extrajo con EtOAC(2x) y después los extractos orgánicos combinados se agruparon y se lavaron con salmuera. La solución resultante de EtOAc se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío para producir un sólido café. Se realizó la purificación por Biotage MPLA destellante (S¡02, 33% EtOAc/hexanos) para dar 5.0 g (44%) un sólido blaquecino. 1H NMR (de-DMSO d 7.64, s, 1H; d 7.49, br s, 2H; d 7.47, d, 1H; d 7.40, t, 2H; d 7.35, t, 2H; d 7.17, t, 1H; d 3.74, m, 2H; d 2.79, m, 2H; d 1.88, m, 1H; d 1.74, m, 1H; d 1.44, m, 3H; d 1.39, s, 9H), LC/MS (APCl, ES, M + H=402). (3S)-3-{f(5-fenil-2-(f(pirazin-2-ilamino)carbon¡namino}-3-tienil. -carbonipamino}piperidin-1-carboxilato de fer-butilo. Una solución de (3S)-3-{[(2-amino-5-fenil-3-tienil)carbonil]amino}-piperidín-1-carbox¡Iato de ter-butilo (2.0 g, 5 mmoles) y pirazin-2-carbonil azida (1.5 g, 10 mmoles) en 20 mL de DME anhidro se sometió a reflujo durante 2 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el producto sin purificar se purificó utilizando ISCO MPILC(40-60% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título 2.0 g (77%) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (d6-DMSO d 12.5, br s, 1H; d 10.95, s, 1H; d 8.93, s, 1H; d 8.36, m, 1H; d 8.31, d, 1H; d 8.01, br s, 1H; d 7.90, s, 1H; d 7.61, d, 2H; d 7.44, t, 2H; d 7.29, t, 1H; d 3.74, m, 2H; d 2.83, m, 2H; d 1.93, m, 1H; d 1.77, m, 1H; d 1.57, m, 1H; d 1.47, m, 2H; d 1.39, s, 9H), LC/MS (APCl, ES, M + H = 523).
(S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-fenil-2-(3-pirazin-2-il-ureido)-tiofen-3-carboxílico. A una solución en agitación de (3S)-3-{[(5-fenil-2-{[(pirazin-2-ilamino)carbonil]anzino}-3-tienil)carbonil]-amino}piperidin-1-carboxilato de fer-butilo (2.0 g, 3.8 mmoles) en 20 mL de MeOH se agregó 20 mL (80 mmoles) de HCl 4.0 N en dioxano. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se concentró al vacío. El residuo se recristalizó parcialmente al triturarse en 2-propanol a reflujo para producir el compuesto del título como un sólido ligeramente coloreado (1.6 g, 92%). 1H NMR r (de-DMSO d 12.58, br s, 1H; d 10.96, s, 1H; d 9.35, br s, 1H; d 9.12, br s, 1H; d 8.89, s, 1H; d 8.52, d, 1H; d 8.34, m, 1H; d 8.31, m, 1H; d 8.15, s, 1H; d 7.64, d, 2H; d 7.43, t, 2H; d 7.29, t, 1H; 64.31, m, 1H; d 3.33, m, 1H; d 3.15, m, 1H; d 2.96, m, 2H; d 1.95, m, 2H; d 1.71, m, 2H), LC/MS (APCl, ES, M + H = 423).
El Ejemplo 263 se sintetizó en a una forma similar al Ejempio 262 utilizando los materiales de partida apropiados. MS es M + H excepto que se observe.

Claims (36)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I): «) en donde: X se selecciona de NH, S y O; Y se selecciona de CH o N; R1 se selecciona de ciano, isociano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR11R12, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo, con la condición de que R1 no es tienilo; y en donde R1 puede estar sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R9; y en donde R1 contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R10; R2 y R3 cada uno se selecciona independientemente de -C(-=0)NR6R7, -S02NR16R17, -NHC(=0)NHR4, y -NHC( = NR8)NH2; R4 se selecciona de H, OH, -NR1 R12, bencilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicíoalquilo, cicloalquenílo, arilo, heterociclilo, mercapto, CHO, -COarilo, -CO(alquiIo de 1 a 6 átomos de carbono),
-CONR30R31, -C02(aIquilo de 1 a 6 átomos de carbono ), -C02arilo, -CO2NR30R3\ -Salquilo, -SO(alqu¡Io de 1 a 6 átomos de carbono), -S02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -Sarilo, -SOarilo, -S02arilo, -SO2NR30R31, y -(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono )S02 NR30R31 en donde R4 se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R15; y en donde si el heterociclo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R14; R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente de H, OH, OCH3, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)NR11R12, -CH2CH2OH, cicloalquilo, y un anillo heterociclilo de 5, 6, ó 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, con la condición de que R6 y R7 no son ambos H; alternativamente R6 y R7 junto con el N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico; en donde R6 y R7 se pueden sustituir opcional e independientemente uno del otro en uno o más átomos de carbono por uno o más R 8; y en donde sí el heterociclo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R19; R8 se selecciona de ciano, isociano, -S02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-arilo; -S02cicloalquilo, -S02cicloalquenilo, -S02heterociclilo, y CF3; en donde R8 se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R23; R9, R15, R 8, R23, R24 y R33 cada uno se selecciona independientemente de halógeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , alquenilo de 2 a 6- átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=0), -0(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CHO, -NHCONR30R31, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHC02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); -NHC02H, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NHS02(alquilo de 1 a 6 . átomos de carbono), carboxi, -amidino,
-CHO, -CONR30R31, -CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -C02H, -C02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C02(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO2NR30R31; en donde R9, R15, R18, R23, R24 y R33 se pueden sustituir opcional e independientemente uno del otro en carbono por uno o más R20 y en nitrógeno de cualquier porción que contiene un NH o NH2 por R21; R10, R14, R19, R25 y R34 cada uno se selecciona independientemente de halógeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=0), -0(a!quilo de 1 a 6 átomos de carbono), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CHO, -NHCONR30R31, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHC02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); -NHC02H, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NHS02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), carboxi, -amidino,
-CHO, -CONR30R31, -CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -C02H, -C02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C02(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO2NR30R31; en donde R10, R14, R19, R25 y R34 se pueden sustituir opcional e independientemente uno del otro en carbono por uno o más R22 y en nitrógeno de cualquier porción que contiene una NH o NH2 por R23 ; R1 y R12 se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, arilo, heterociclilo; alternativamente R11 y R12 junto con el N al cual están unidos forman un anillo heterscíclico; en donde R11 y R12 se pueden sustituir opcional e independientemente uno del otro en carbono por uno o más R33; y en donde si el heterociclo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción' se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R34; R16 yR17 cada uno se selecciona independientemente de H, OH, OCH3, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)NR11R12, -CH2CH2OH, cicloalquilo, arilo, o a anillo heterociclilo de 5, 6, ó 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, con la condición de que R16 y R17 no son ambos H; alternativamente R16 y R17 junto con el N al cual están unidos forman un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; en donde R16 y R17 se pueden sustituir opcional e independientemente uno del otro en uno o más átomos de carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R25; R20, R22 y R32 cada uno se selecciona independientemente de halógeno, nitro, NR30R31, ciano, isociano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto( = 0), -0(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CHO, -NHCONR30R31, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHC02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); -NHC02H, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NHS02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -C02H, -C02(alquiIo de 1 a 6 átomos de carbono), -C02(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO2NR30R31; en donde R , R y R se pueden sustituir opcional e independientemente uno del otro en carbono por uno o más R26 y en nitrógeno de cualquier porción que contiene un NH o NH2 por R27; R21 R23 y R35 cada uno se selecciona independientemente de halógeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto( = 0), -0(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CHO, -NHCONR30R31, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHC02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); -NHC02H, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NHS02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -C02H, -C02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C02(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO2NR30R31; en donde R21, R23 y R35 se pueden sustituir opcional e independientemente uno del otro en carbono por uno o más R2-8 y en nitrógeno de cualquier porción que contiene una NH por R29; R26 y R28 cada uno se selecciona independientemente de halógeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=0), -0(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CHO, -NHCONR30R31, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHC02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); -NHCO2H, -N(a!qui!o de 1 a 6 átomos de carbono)CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NHS02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -C02H, -C02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C02(aplo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO2NR30R31; R27 y R29 cada uno se selecciona independientemente de halógeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto( = 0), -O(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CHO, -NHCONR30R31, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CONR30R31 , -NHCOalquilo, -NHC02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); -NHC02H, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), NHS02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R3\ -CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -C02H, -C02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C02(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO2NR30R31;
R30 y R31 cada uno se selecciona independientemente de halógeno, nitro, -NH2, ciano, isociano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto( = O), -0(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CHO, -NHCONR11R12, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CONR1 R12, -NHCOalquilo, -NHC02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); -NHC02H, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NHS02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), carboxí, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -C02H, -C02(alqu\.o de 1 a 6 átomos de carbono), -C02(arilo), -C02(NR30R31), mercapto, -S(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02NR11R12; en donde R 30 R 31 se pueden sustituir opcional independientemente uno de otro en carbono por uno o más R32; y en donde si el heterociclo contiene una porción -NH-o NH2, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R35; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando X es S; Y es CH; R2 es C(=0)NR6R7; y R3 es NHC(=0)NHR4; entonces R1 no puede ser en donde R5 se selecciona de H, carbociclilo opcionalmente sustituido, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; con la condición adicional que el compuesto no es (1-etiI-piperidin-3-il)-amida del ácido 5-metil-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; [3-((S)-3-Amino-azepan-1-carbonil)-5-etil-tiofen-2-il]-urea; (S)-piperidin-3-i!amida del ácido 2-morfoilin-4-il-4-ureido-tiazol-5-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 2-metil-5-ureido-oxazol-4-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-{3-[(R)-1 -(2,2,2-trifIuoro-acetil)-piperidin-3-il]-ureido}-tiofen-2-carboxílico; o N-(3-{[(3S)-3-aminoazepan-1-il]carbonil}-5-piridin-2-il-2-tienil)urea. 2. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo, con la condición de que R1 no es tienilo; y en donde R1 puede estar sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R9; y también en donde si el heterociclo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R10. 3. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R1 es arilo opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más R9. 4. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en dondeuno de R2 y R3 es -S02N R16R17 y el otro es -NHC(=0)NHR4. 5. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde uno de R2 y R3 es -C(=0)NR6R7 y el otro es -NHC(=0)NHR4.
6. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde uno de R2 y R3 es C( = 0)NR6R7 y el otro es -NHC(=0)NHR4; R6 es H y R7 es un anillo heterociclilo de 5, 6, ó 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno; y en donde el heterociclilo se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R18; y también en donde si el heterociclo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R19.
7. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R6 y R7 junto con el N al cual están unidos forman un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido el cual se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R18; y en donde si el heterociclo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R19.
8. Un compuesto de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, y R3 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1-7
9. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5, 6 y 8, en donde: R2 es -C( = 0)NR6R7; R3 es -NHC( = 0)NHR4; R6 es H; R7 es un anillo heterociclilo de 5, 6, ó 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno; en donde el heterociclilo se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R18; y también en donde si el heterociclo contiene una porción -NH-, e! nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R10; y R1 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo, con la condición de que R1 no es tienilo; y en donde R1 puede estar sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R9; y también en donde si el heterociclo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R19.
10. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5, 6, 8 y 9, en donde: R3 es -C(=0)NR6R7; R2 es -NHC(=0)NHR4; Rd es H; R7 es un anillo heterociclilo de 5, 6, ó 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno en donde R7 se puede sustituir opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R18; y en donde si el heterociclo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R19; y R se selecciona de cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo, con la condición de que R1 no es ienilo; y en donde R1 puede estar sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono por uno o más R9; y además en donde si el heterociclo contiene una porción -NH-, el nitrógeno de la porción se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R10.
11. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de: (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-fenil-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(3,5-difluoro-fenil)-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(4-fluoro-fenil)-2-ureido-t i ofen-3-ca rboxíl ico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(4-cloro-fenii)-2-ureido- tiofen-3-carboxíüco; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(3-cloro-fenil)-2-ureido-tiofen-3-ca rboxíl ico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-[4-(piperidin-1-carbonil)-fenil]-2-ureido-tiofen-3-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(4-ciano-fenil)-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-[4-(piperidin-1-carbonil)-fenil]-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(3,4-difluoro-fenil)-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(3-cloro-fenil)-3-ureido-tiofen-2-ca rboxíl ico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(2,3-difluoro-feni!)-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(2,4-difluoro-fenil)-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(3,5-difluoro-fenil)-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-fenil-3-ureido-tiofen-2-carboxílico; y (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-ureido-ti of en -2-ca rboxíl ico.
12. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para el uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con cáncer.
13. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para el uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedad neoplástica tal como cáncer cervical, cáncer de la cabeza y cuello, carcinoma dei pecho, ovario, pulmón (sin célula pequeña), páncreas, colon, próstata u otros tejidos, así como las leucemias y linfomas, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumores tales como melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma.
14. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para el uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades del proliferativas que incluyen enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares.
15. Un método para limitar la proliferación de la célula en un ser humano o animal, que comprende administrar a tal ser humano o animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
16. Un método de tratamiento de un ser humano o animal que padece de cáncer que comprende administrar a tal ser humano o animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (!) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
17. Un método de tratamiento mediante profilaxis de cáncer que comprende administrar a un ser humano o animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
18. Un método de tratamiento de un ser humano o animal que padece de una enfermedad neoplástica como cáncer cervical, cáncer de la cabeza y cuello, carcinoma del pecho, ovario, pulmón (sin célula pequeña), páncreas, colon, próstata u otros tejidos, así como las leucemias y linfomas, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumores tales como melanomasarcomas incluyendo fibrosarcoma y osteosarcoma, tumores malignos del cerebro, que comprende administrar a tal ser humano o animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (!) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
19. Un método de tratamiento de un ser humano o animal que padece de enfermedades proliferativas tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares que comprende administrar a tal ser humano o animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
20. Un método para tratar cáncer que comprende administrar a un ser humano un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un agente anti-tumor.
21. Un método para tratar cáncer que comprende administrar a un ser humano o animal un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un agente de daño al ADN.
22. Un método para tratar infecciones asociadas con cáncer que comprende administrar a un ser humano o animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
23. Un método para tratar mediante profilaxis infecciones asociadas con cáncer que comprende administrar a un ser humano o animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (l) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
24. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
25. El uso de un compuesto de la fórmula (!) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la preparación de un medicamento.
26. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cáncer.
27. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad neoplástica como carcinoma del pecho, ovario, pulmón, colon, próstata u otros tejidos, así como leucemias y linfomas incluso CLL y CML, tumores de! sistema nervioso central y periférico y otros tipos de tumores tales como melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma.
28. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades proliferativas que incluyen enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares.
29. Un método para inhibir CHK1 cinasa, que comprende administrar a un animal o ser humano en necesidad de la inhibición una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
30. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la preparación de un medicamento para el uso en la inhibición de actividad CHK1 cinasa.
31. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la preparación de un medicamento para usarse para limitar la proliferación de la célula.
32. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, el cual comprende: a. hacer reaccionar un compuesto con la fórmula (lll) en donde A es tienilo y L es un grupo a desplazable (m) con una amina de la fórmula (IV); R6 \ / N-H R7 (IV) para producir un compuesto de la fórmula (V) (V); b. hacer reaccionar un compuesto con la fórmula (V) con ácido borónico o éster para formar un compuesto de la fórmula (I); y c. opcionalmente i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (l); y/o ii) formación de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, el cual comprende: a. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Vil) en donde A es tienilo y R es un radical hidrocarburo; (VII) con un ácido borónico o éster para formar un compuesto de la fórmula (VIII): (VIII) b. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) con una amina de la fórmula (IV) R6 \ R7 (IV) para formar un compuesto de la fórmula (I); y c. opcionalmente, i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
34. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, el cual comprende: a. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) en donde A es tienilo y R es un radical hidrocarburo; (IX) con un hidróxido base concentrado para formar un compuesto de la fórmula (X); (X) b. hacer reaccionar ei compuesto de la fórmula (X) con una amina de la fórmula (IV) Rß \ / N-H R7 (IV) para formar un compuesto de la fórmula (XI) (XI) c. hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XI) con un compuesto seleccionado de los compuestos de las fórmulas (Xll), (XIII) y un agente de carbonilación o (XIV); (xii) N I R4 pan) (XIV) para formar un compuesto de la fórmula (I); y d. opcionalmente, i) convertir un compuesto de la fórmula (!) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. Un compuesto de las fórmulas (XV), (XVI) o (XI) (XV) (XVI) (XI) en donde R1 es arilo y R4, R6 y R7 son como se definen en la fórmula (I), A es un anillo tienilo y R es un radical hidrocarburo y con la condición de que el compuesto de la fórmula (XI) no es [(1R,2R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-2-hidroxi-1-metil-3-[1 ,2, 4] tri azo i 1-1 -il-propil]-amida del ácido 3-amino-5-(4-cloro-fenil)-tiofen-2-carboxílico.
36. El uso de los compuestos de las fórmulas (XV), (XVI), (XI) (XVI) (XVI) en donde R1 es arilo y R4, R6 y R7 son como se definieron en la fórmula (I), A es un anillo tienilo y R es un radical hidrocarburo o sales farmacéuticamente aceptables o un precursor hidrolizable in vivo para la fabricación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
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