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MXPA06007581A - Formulacion inhalante que contiene eter sulfoalquilico-ciclodextrina y un corticosteroide. - Google Patents

Formulacion inhalante que contiene eter sulfoalquilico-ciclodextrina y un corticosteroide.

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MXPA06007581A
MXPA06007581A MXPA06007581A MXPA06007581A MXPA06007581A MX PA06007581 A MXPA06007581 A MX PA06007581A MX PA06007581 A MXPA06007581 A MX PA06007581A MX PA06007581 A MXPA06007581 A MX PA06007581A MX PA06007581 A MXPA06007581 A MX PA06007581A
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MX
Mexico
Prior art keywords
corticosteroid
sae
formulation
amino
cyclodextrin
Prior art date
Application number
MXPA06007581A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerold L Mosher
James D Pipkin
Rupert O Zimmerer
Diane O Thompson
Original Assignee
Cydex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cydex Inc filed Critical Cydex Inc
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Abstract

Se proporciona una formulacion inhalable que contiene SAE-?-CD y un corticosteroide. La formulacion esta adapta para la administracion a un sujeto por medio de la nebulizacion con cualquier nebulizador conocido. La formulacion se puede incluir en un estuche. La formulacion se administra con una solucion acuosa, sin embargo, se puede almacenar como un polvo seco, una solucion lista para su uso o una composicion concentrada. La formulacion se emplea en un sistema de nebulizacion mejorado para administrar un corticosteroide por medio de la inhalacion. La SAE-?-CD presente en la formulacion mejora significativamente la estabilidad quimica de budesonida. Se proporciona un metodo para administrar la formulacion por medio dela inhalacion. La formulacion tambien se puede administrar por medio de un aparato convencional para el suministro nasal.

Description

FORMULACIÓN INHALANTE QUE CONTIENE ÉTER SULFOALQUILICO-CICLODEXTRINA Y UN CORTICOSTEROIDE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para administrar, y una formulación para administrar, éter sulfoalquílico-ciclodextrina y un corticosteroide, tal como budesonida, por medio de la inhalación. La invención también se refiere a métodos para tratar enfermedades y trastornos de los pulmones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El suministro de un fármaco por medio de la inhalación permite la deposición del fármaco en diferentes secciones del tracto respiratorio, por ejemplo la garganta, traquea, bronquios y alveolos. Generalmente, mientras más pequeño sea el tamaño de la partícula, mayor tiempo permanecerá suspendida en el aire la partícula y el fármaco puede ser suministrado más abajo del tracto respiratorio en los pulmones. Los corticosteroides son suministrados por medio de la inhalación utilizando nebulizadores, inhaladores de dosis medidas o inhaladores de polvo seco. Las ventajas principales de los nebulizadores sobre otros métodos de instalación pulmonar radican en que no es requerida la cooperación del paciente y es más fácil el suministro de dosis más altas de medicación. Sin embargo, las preocupaciones principales acerca de los nebulizadores son su costo incrementado, transportabilidad reducida e inconveniencia de la necesidad de preparar de antemano una medicación y el requerimiento de tiempo incrementado para administrar un tratamiento. Se desearía un método para mejorar la administración de fármacos, tales como corticosteroides por medio de la nebulización. La budesonida (16, 17-acetal cíclico de (R,S)-llß, 16a, 17,21-tetrahidroxipregna-l, 4-dieno-3 , 20-diona con butiraldehído; C25H3406; Pm: 430.5) es bien conocida. Ésta es proporcionada comercialmente como una mezcla de dos isómeros (22R y 22S) . La budesonida es un corticosteroide anti-inflamatorio que exhibe una potente actividad glucocorticoide. La administración de budesonida es indicada para el tratamiento de combinación del asma y como una terapia profiláctica en niño . Las formulaciones comerciales de budesonida son vendidas por AstraZeneca LP (Wilmington, DE) bajo las marcas comerciales ENTOCORT ECMR, PULMICORT RESPULES^, Rhinocort AquaMR, Rhinocort Nasal Inhaler" y Pulmicort Turbuhaler™ y bajo su nombre genérico. PULMICORT RESPULESMR, la cual es una suspensión acuosa, estéril de budesonida micronizada o demasiado fina, es administrada por medio de la inhalación utilizando un nebulizador, en particular un nebulizador de chorro impulsado por aire comprimido que suministra de 2 a 18% de la masa de fármaco contenida en la carga nominal . RHINOCORT NASAL INHALERMR es una unidad de aerosol presurizada de dosis medidas que contiene una suspensión de budesonida micronizada en una mezcla de gases propelentes. RHINOCORT AQUA1111 es una formulación para la pulverización con bomba manual de dosis medidas sin esencia que contiene una suspensión de budesonida micronizada en un medio acuoso. Las suspensiones no deben administrarse con un nebulizador ultrasónico. Las propiedades- deseadas de un líquido para la nebulización incluyen generalmente: 1) viscosidad reducida; 2) un medio estéril; 3) tensión superficial reducida; 4) estabilidad hacia el mecanismo del nebulizador; 5) a pH moderado de aproximadamente 4-10; 6) capacidad para formar gotitas con un MMAD de <5 µm o preferiblemente <3 µm; 7) la ausencia de conservadores irritantes y agentes estabilizadores; 8) tonicidad adecuada. Por una parte, las suspensiones poseen algunas ventajas pero por otra parte las soluciones poseen otras ventajas. Smaldone y colaboradores {J. Aerosol Med. (1998) , 11, 113-125) describen los resultados de un estudio sobre la determinación in vi tro de la distribución de masas y partículas inhaladas de una suspensión de budesonida. Ellos concluyen que 2%-18% de la carga de budesonida del nebulizador se suministró desde la suspensión, lo que significa que el suministro de budesonida fue incompleto dando por resultado un desperdicio significativo de fármaco. En los trece sistemas más eficientes, la suspensión puede ser nebulizada suficientemente bien para el suministro en el tracto respiratorio inferior. Otro estudio demostró además la eficacia altamente variable de la nebulización de un nebulizador a otro. Barry y colaboradores {J. Allergy Clin . Immunol . (1998) , 320-231) establecen que esta variabilidad debe tomarse en cuenta cuando se tratan pacientes con budesonida nebulizada. Berg y colaboradores (J\ Aerosol Sci . (1998), 19(7), 1101-1104) también reportan la eficacia altamente variable de la nebulización de la suspensión PULMICORT^ de un nebulizador al siguiente. Además, el diámetro aerodinámico promedio en masa (MMAD, por sus siglas en inglés) de las gotitas nebulizadas es altamente variable de un nebulizador al siguiente. En general, las suspensiones son nebulizadas de manera menos eficiente que las soluciones, O'Riordan (Respiratory Care, (2002) , 1305-1313) . Los corticosteroides inhalados se utilizan en el tratamiento del asma y son significativamente benéficos debido a que son suministrados directamente al sitio de acción, los pulmones. El objetivo de un corticosteroide inhalado es proporcionar una terapia localizada con actividad inmediata del fármaco en los pulmones . Los corticosteroides inhalados son absorbidos adecuadamente de los pulmones. En realidad, se puede dar por hecho que la totalidad del fármaco disponible en el sitio receptor en los pulmones será absorbida sistemáticamente. Sin embargo, es bien sabido que utilizando los métodos y formulaciones actuales, la mayor parte de una dosis de corticosteroides inhalados es tragada y se vuelve disponible para la absorción oral, dando por resultado efectos sistémicos no deseados. Para los corticosteroides inhalados, una alta disponibilidad pulmonar es más importante que una alta biodisponibilidad oral debido a que los pulmones son el órgano objetivo. Un producto con una alta disponibilidad pulmonar tiene mayor potencial para ejercer efectos positivos en los pulmones . La formulación ideal de corticosteroides inhalados proporcionaría un suministro oral mínimo reduciendo con lo cual la probabilidad de efectos sistémicos adversos. La mayor parte de la dosis de corticosteroides suministrada a los pulmones es absorbida y es disponible sistémicamente. Para la porción de la dosis de corticosteroides inhalados que es suministrada por la ruta oral, la biodisponibilidad depende de la absorción del tracto Gl y del grado del metabolismo del primer paso en el hígado. Puesto que este componente oral del suministro de fármacos de corticosteroides no proporciona ningún efecto terapéutico, benéfico pero puede incrementar los efectos colaterales sistémicos, es deseable que la biodisponibilidad oral del corticosteroide inhalado sea relativamente baja. Tanto el tamaño de las partículas como la formulación influyen en la eficacia de un corticosteroide inhalado . La formulación de un fármaco tiene un impacto significativo sobre el suministro de ese fármaco a los pulmones y, por lo tanto, sobre su eficacia. Más importantes en el suministro del fármaco a los pulmones son el vehículo de aerosol y el tamaño de las partículas suministradas. Adicionalmente, un grado reducido de deposición pulmonar sugiere un grado mayor de deposición orofaríngea. Debido a una formulación particular empleada, es más probable que algunos corticosteroides sean depositados en la boca y la garganta y que puedan causar efectos locales adversos. Mientras que la distribución del receptor es el determinante principal de la eficacia broncodilatadora, el tamaño de las partículas parece ser más importante en la determinación de la eficacia de un corticosteroide inhalado. Las vías aéreas más pequeñas tienen un perímetro interno de 2 micrómetros (mcm) o menos. De esta manera, un inhalador con partículas que tienen un diámetro aerodinámico promedio de 1 mcm debe tener una fracción respirable más grande que un inhalador con partículas que tienen un diámetro promedio de 3.5 a 4 mcm. Para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva, todas las partículas deben ser idealmente no mayores que 2 a 3 mcm. Es más probable que una partícula que es pequeña (menos de 5 mcm) sea inhalada dentro de las vías aéreas más pequeñas de los pulmones, mejorando de esta manera la eficacia. En contraste, las partículas que son más grandes que 5 mcm pueden ser depositadas en la boca y la garganta, reduciendo ambas la proporción de partículas que alcanzan los pulmones y causando potencialmente efectos locales adversos tales como candidiasis oral y enronquecimiento (disfonía) . Se considera que las partículas que tienen un diámetro aerodinámico promedio en masa (MMAD) cercano a 1 mcm tienen una fracción respirable mayor por dosis que aquellas con un diámetro de 3.5 mcm o mayor . Una desventaja adicional para la nebulización de suspensiones de budesonida es la necesidad de generar gotitas muy pequeñas, MMAD de aproximadamente <3 µm. Puesto que las gotitas nebulizadas son demasiado pequeñas, entonces la budesonida micronizada debe ser aún más pequeña o en el intervalo de 0.5-2.0 µm y las partículas deben tener una distribución reducida del tamaño de las partículas. La generación de estas partículas es difícil.
No obstante, se han hecho esfuerzos para mejorar la nebulización de suspensiones de budesonida con nebulizadores ultrasónicos por medio del uso de partículas de dimensiones submicrométricas (Keller y colaboradores en Respiratory Drug Delivery VIII (2002) , 197-206) . Una suspensión de nanopartículas (0.1-1.0 µm) del corticosteroide podría utilizarse para incrementar la proporción de partículas respirables en comparación con una suspensión más gruesa como en la suspensión PUL-MICORTMR. No se observó un mejoramiento sobre la suspensión PULMICORT™1 (tamaño de las partículas de budesonida de aproximadamente 4.4 µm en suspensión) . Además, existen preocupaciones con respecto al uso de nanosuspensiones debido a que las partículas pequeñas (<0.05 µm) pueden inducir una respuesta alérgica en un sujeto. Sheffield Pharmaceuticals, Inc. (St. Louis, MO; "The Pharmaco inetics of Nebulized Nanocrystal Budesonide Suspensión in Healthy Volunteers" , Kraft y colaboradores en J\ Clin . Pharmacol , (2004), 44:67-72) ha descrito la preparación y evaluación de UDB (budesonida en dosis unitarias) , la cual es una formulación basada en suspensión que contiene nanopartículas de budesonida dispersadas en un medio líquido. Este producto está siendo desarrollado por MAP Pharmaceuticals, Inc. (Mountain View, California) . Se sabe que la inhalación de partículas de fármaco contraria a un fármaco disuelto es desventajosa. Brain y colaboradores (Bronchial Asthma, 2nd Ed. (Ed. E.B. Weis y colaboradores, Little Brown & Co. (1985) , páginas 594-603) reportan que las partículas menos solubles que se depositan sobre el manto de moco que cubre las vías aéreas pulmonares y los pasajes nasales se mueven hacia la faringe por medio de los cilios. Estas partículas incluirían las partículas de fármaco más grandes depositadas en el tracto respiratorio superior. Los mocos, células y restos que vienen de las cavidades nasales y los pulmones se encuentran en la faringe, se mezclan con saliva y entran al tracto gastrointestinal al ser tragados. Supuestamente, por medio de este mecanismo, las partículas son retiradas de los pulmones con descansos de minutos a horas . Por consiguiente, hay poco tiempo para la solubilización de fármacos que se disuelven lentamente, tal como la budesonida. En contraste, las partículas depositadas en los compartimientos diferentes de los cilios, tales como los alveolos, tienen tiempos de residencia mucho más prolongados. Puesto que es difícil generar partículas muy pequeñas de budesonida para la deposición profunda en los pulmones, una gran cantidad de la suspensión inhalada se encontraría probablemente en el tracto respiratorio superior a intermedio. Sin embargo, es mucho más fácil generar gotitas pequeñas a partir de una solución que a partir de una suspensión de sólidos. Por estas razones, la nebulización de una solución que contiene budesonida debe preferirse sobre aquella de una suspensión. O'Riordan {Respiratory Care (Noviembre de 2002) , 47(11), 1305-1313) establece que los fármacos pueden ser suministrados por medio de la nebulización de ya sea soluciones o suspensiones, pero que en general, la nebulización de una solución es preferida sobre aquella de una suspensión. Él establece que los nebulizadores ultrasónicos no deben utilizarse en suspensiones y deben utilizarse solo en soluciones. O'Callaghan { Thorax, (1990), 45, 109-111), Storr y colaboradores {Arch . Dis . Child (1986) , 61, 270-273) y Webb y colaboradores {Arch . Dis . Child (1986), 61, 1108-1110) sugieren que la nebulización de soluciones de corticosteroides (en particular de beclometasona) puede ser preferida sobre aquella de suspensiones debido a que éstas últimas pueden ser ineficientes si las partículas nebulizadas son demasiado grandes para entrar a los pulmones en cantidades terapéuticamente efectivas. Sin embargo, los datos presentados por O'Callaghan {J. Pharm. Pharmacol . (2002), 54, 565-569) sobre la nebulización de una solución de flunisolida contra una suspensión mostraron que las dos se desempeñaron de manera similar. Por lo tanto, no se puede generalizar en cuanto a que la nebulización de una solución es preferida sobre aquella de una suspensión. Por consiguiente, existe una necesidad ampliamente reconocida de una formulación diferente de una suspensión que comprenda un corticosteroide para la administración por vía de la nebulización. Sin embargo, la formulación de dosis unitarias basada en suspensión PULMICORTMR es ampliamente disponible y aceptada en el campo de la terapia por inhalación. Sería extensamente benéfico para este campo de la terapia proporcionar un método para mejorar la administración de la formulación de dosis unitarias basada en suspensión PULMICORT"11, O más generalmente, de una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que contenga un corticosteroide. Sin embargo, el planteamiento actual en la terapia con nebulizadores es administrar concentraciones más altas de fármaco, utilizar soluciones, de preferencia soluciones basadas predominantemente en agua dando preferencia a soluciones o suspensiones no acuosas o alcohólicas o alcohólicas no acuosas, si es posible, minimizar el tiempo de tratamiento, sincronizar la nebulización con la inhalación y administrar gotitas más pequeñas para la deposición más profunda del fármaco en los pulmones . Las soluciones que contienen corticosteroides para la nebulización son conocidas. Existe una variedad de diferentes formas para preparar soluciones para la nebulización. Éstas han sido preparadas generalmente por medio de la adición de un cosolvente, surfactante o amortiguador. Sin embargo, los cosolventes, tales como etanol, polietilenglicol y propilenglicol son tolerados únicamente en bajas cantidades cuando se administran por medio de la inhalación debido a la irritación del tracto respiratorio. Existen límites para los niveles aceptables de estos cosolventes en productos inhalados. Típicamente, los cosolventes constituyen menos de aproximadamente 35% en peso de la composición nebulizada, aunque es la dosis total de cosolvente así como también su concentración lo que determina estos límites. Los límites son establecidos por la propensión de estos solventes ya sea a causar una irritación local del tejido pulmonar, a formar soluciones hiperosmóticas que atraerían fluido a los pulmones y/o a intoxicar al paciente. Además, los agentes terapéuticos, hidrófobos, más potentes no son suficientemente solubles en estas mezclas de cosolventes. Saidi y colaboradores (Patente Norteamericana No. 6,241,969) describen la preparación de soluciones que contienen cortícosteroides para el suministro nasal y pulmonar. Los corticosteroides disueltos están presentes en una forma concentrada, esencialmente no acuosa para el almacenamiento o en una forma basada en agua, diluida para la administración. Lintz y colaboradores (AAPS Annual Meeting and Exposition, 2004) describen la preparación de formulaciones líquidas que contienen budesonida, agua, sal de citrato, cloruro de sodio y alcohol, propilenglicol y/o surfactante, tal como Tween1111, PluronicMR o fosfolípidos con valores HLB entre 10 y 20. Un planteamiento alternativo para la administración de la suspensión PULMICORT^ es la administración de una formulación liposomal . Waldrep y colaboradores {J. Aerosol Med. (1994), 7(2), 135-145) tuvieron éxito supuestamente en la preparación de una formulación liposomal de budesonida y derivados de fosfatidilcolina. Ninguna de las formulaciones identificadas anteriormente ha proporcionado un método para mejorar la administración de una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que contenga un corticosteroide. En cambio, el planteamiento general de la técnica ha sido circunvenir completamente la formulación de una suspensión al preparar primero una formulación líquida que luego es dividida en múltiples dosis unitarias que son empacadas para la comercialización y luego vendidas para su uso. La solubilización de fármacos por ciclodextrinas y sus derivados es bien conocida. Las ciclodextrinas son carbohidratos cíclicos derivados de almidón. Las ciclodextrinas no modificadas difieren por el número de unidades de glucopiranosa unidas en la estructura cilindrica. Las ciclodextrinas originales contienen 6, 7 u 8 unidades de glucopiranosa y son referidas como a- , ß- y ?-ciclodextrina, respectivamente. Cada subunidad de ciclodextrina tiene grupos hidroxilo secundarios en las posiciones 2 y 3 y un grupo hidroxilo primario en la posición 6. Las ciclodextrinas pueden ser representadas como conos truncados, huecos con superficies exteriores, hidrófilas y cavidades interiores, hidrófobas. En las soluciones acuosas, estas cavidades hidrófobas proporcionan un refugio para compuestos orgánicos, hidrófobos que se pueden ajustar en la totalidad o parte de su estructura dentro de estas cavidades. Este proceso, conocido como complejación por inclusión, puede dar por resultado una solubilidad en agua, aparente, incrementada y una estabilidad para el fármaco complejado. El complejo es estabilizado por interacciones hidrófobas y no incluye la formación de ningún enlace covalente. Este proceso de equilibrio dinámico y reversible puede ser descrito por las Ecuaciones 1 y 2 , donde la cantidad en la forma complejada es una función de las concentraciones del fármaco y la ciclodextrina y la constante de equilibrio o enlace, Kb. Cuando las formulaciones de ciclodextrina son administradas por medio de una inyección dentro del torrente sanguíneo, el complejo se disocia rápidamente debido a los efectos de dilución y el enlace no específico del fármaco a los componentes de la sangre y del tejido. Kb Fármaco + Ciclodextrina < > Complejo Ecuación 1 [Complejo] b = Ecuación 2 [Fármaco] [ciclodextrina] Las constantes de enlace de la ciclodextrina y un agente activo se pueden determinar por medio de la técnica de solubilidad en equilibrio (T. Higuchi y colaboradores en "Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation Vol. 4"; C.N. Reilly ed. ; John Wiley & Sons, Inc., 1965, páginas 117-212) . Generalmente, mientras más alta sea la concentración de ciclodextrina, el proceso de equilibrio de las Ecuaciones 1 y 2 es más cambiado a la formación de más complejos, lo que significa que la concentración del ' fármaco libre es disminuida generalmente al incrementar la concentración de ciclodextrina en la solución. Se sabe que las ciclodextrinas originales, no derivatizadas interactúan con tejidos humanos y extraen el colesterol y otros componentes de la membrana, particularmente con la acumulación en las células de túbulos de los riñones, conduciendo a efectos renales tóxicos y algunas veces fatales . Las ciclodextrinas originales exhiben frecuentemente una afinidad diferente por algún substrato dado. Por ejemplo, la ?-ciclodextrina forma frecuentemente complejos con solubilidad limitada, dando por resultado curvas de solubilidad del tipo Bs . Este comportamiento es conocido para una gran variedad de esteroides la cual impone serias limitaciones hacia el uso de ?-CD en preparaciones líquidas. Sin embargo, la ß-CD no forma complejos adecuadamente con un sinnúmero de diferentes clases de compuestos. Se ha mostrado para la ß-CD y la ?-CD que la derivatización, por ejemplo alquilación, no da por resultado únicamente una mejor solubilidad en agua de los derivados en comparación con la CD original, sino que también cambia el tipo de curvas de solubilidad del tipo Bs limitante a la curva del tipo A más lineal (Bernd W. Muller y Ulrich Brauns, "Change of Phase-Solubility Behavior by Gamma-Ciclodextrin Derivatization" , Pharmaceutical Research (1985) páginas 309-310) . La modificación química de las ciclodextrinas originales (usualmente en los grupos hidroxilos) ha dado por resultado derivados con seguridad mejorada mientras que retienen o mejoran la capacidad de complejación. De las numerosas ciclodextrinas derivatizadas que han sido preparadas hasta la fecha, solo dos parecen ser comercialmente viables: los derivados de 2-hidroxipropilo (HP-CD; ciclodextrinas neutras que son desarrolladas comercialmente por Janssen y otros) y los derivados de éter sulfoalquílico, tal como éter sulfobutílico, (SBE-CD; ciclodextrinas aniónicas que son desarrolladas por CyDex Inc) . Sin embargo, la HP-ß-CD aún posee toxicidad a diferencia de la SBE-CD. Éter siüfob tílico-ß-Ciclodextriiia (Captisol1^) Las Patentes Norteamericanas No. 5,376,645 y No. 5,134,127 expedidas a Stella y colaboradores, la Patente Norteamericana No. 3,426,011 expedida a Parmerter y colaboradores, Lammers y colaboradores {Recl . Trav. Chim.
Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171) y Qu y colaboradores {J. Inclusión Phenom. Macro Chem, (2002), 43, 213-221) describen ciclodextrinas derivatizadas con éter sulfoalquílico. Las referencias sugieren que la SAE-CD debe ser adecuada para solubilizar una amplia gama de diferentes compuestos . Un derivado de éter sulfobutílico de beta-ciclodextrina (SBE-ß-CD) , en particular el derivado con un promedio de aproximadamente 7 sustituyentes por molécula de ciclodextrina (SBE7-ß-CD) , ha sido comercializado por CyDex, Inc. como CAPTISOLMR. El sustituyente de éter sulfobutílico aniónico mejora dramáticamente la solubilidad acuosa de la ciclodextrina original. Además, la presencia de las cargas disminuye la capacidad de la molécula para formar complejos con colesterol en comparación con el derivado de hidroxipropilo. La complejación no covalente, reversible de fármacos con la ciclodextrina CAPTISOLMR permite generalmente una solubilidad y una estabilidad incrementadas de los fármacos en soluciones acuosas . Mientras que CAPTIS0LMR es una ciclodextrina relativamente nueva pero conocida, su uso en la preparación de soluciones que contienen corticosteroides para la nebulización no ha sido evaluado previamente . Los ensayos hemolíticos se utilizan generalmente en el campo de las formulaciones parenterales para predecir si es probable o no que una formulación particular sea inadecuada para la inyección en el torrente sanguíneo de un sujeto. Si la formulación que es sometida a prueba induce una cantidad significativa de hemolisis, esa formulación será considerada generalmente como inadecuada para la administración a un sujeto. Se espera generalmente que una osmolalidad más alta esté asociada con un potencial hemolítico más alto. Como se representa en la FIGURA 1 (Thompson, D.O. Cri tical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, (1997), 14(1), 1-104), el comportamiento hemolítico de CAPTIS0LMR se compara con el mismo para la ß- ciclodextrina original, los derivados de hidroxipropilo comercialmente disponibles, la ciclodextrina ENCAPSIN™1 (grado de sustitución ~3-4) y la ciclodextrina MOLECUSOLMR (grado de sustitución ~7-8) y otros dos derivados de éter sulfobutílico, SBEl-ß-CD y SBE4-ß-CD. A diferencia de los otros derivados de ciclodextrina, los derivados de éter sulfoalquílico (SAE-CD) , en particular aquellos tales como CAPTISOL1^ (grado de sustitución ~7) y SBE4-ß-CD (grado de sustitución ~4) , no muestran esencialmente un comportamiento hemolítico y exhiben un potencial de daño de la membrana sustancialmente más bajo que los derivados de hidroxipropilo comercialmente disponibles en • concentraciones utilizadas típicamente para solubilizar las formulaciones farmacéuticas. El intervalo de concentraciones representado en la figura incluye las concentraciones utilizadas típicamente para solubilizar formulaciones farmacéuticas cuando se diluyen inicialmente en el torrente sanguíneo después de la inyección. Después de la administración oral, la SA?-CD no se somete a una absorción sistémica significativa. La osmolalidad de una formulación está asociada generalmente con su potencial hemolítico; mientras más alta sea la osmolalidad (o sea más hipertónica) , mayor será el potencial hemolítico. Zannou y colaboradores ("Osmotic properties of sulfobutyl ether and hydroxypropyl cyclodextrins", Pharma . Res . (2001), 18(8), 1226-1231) compararon la osmolalidad de soluciones que contenían SBECD y HP-CD. Como se representa en la FIGURA 2, las soluciones que contienen SBE-CD tienen una osmolalidad mayor que las soluciones que contienen HP-CD que comprenden concentraciones similares de un derivado de ciclodextrina. De esta manera, es sorprendente que la SAE-CD exhiba una hemolisis inferior que aquella de la HP-CD en concentraciones equivalentes, aunque la HP-CD tenga una osmolalidad más baja. Las ciclodextrinas metiladas han sido preparadas y su efecto hemolítico sobre eritrocitos humanos ha sido evaluado . Se descubrió que estas ciclodextrinas causan una hemolisis de moderada a grave (Jodal y colaboradores, Proc . 4^ Int . Symp. Cyclodextrins , (1988) , 421-425; Yoshida y colaboradores, Int . J. Pharm. , (1988), 46(3), 217-222). La administración de ciclodextrinas en los pulmones de un mamífero puede no ser aceptable. De hecho, existe bibliografía sobre el potencial o la toxicidad observada de ciclodextrinas nativas y derivados de ciclodextrinas . The NTP Chemical Repository indica que la a-ciclodextrina puede ser peligrosa por medio de la inhalación. Nimbalkar y colaboradores {Biotechnol . Appl . Biochem . (2001), 33, 123-125) advierte sobre el uso pulmonar de un complejo de HP-ß-CD/diacetildapsona debido a su efecto inicial que reside en retardar el crecimiento celular de las células pulmonares . No obstante, se ha reportado una variedad de estudios con referencia al uso de ciclodextrinas para la inhalación aunque ninguno ha sido comercializado. Los estudios sugieren que serán requeridas diferentes combinaciones de fármaco-ciclodextrina para formulaciones inhaladas o intranasales, óptimas o aún útiles, específicas. Se han hecho intentos para desarrollar polvos y soluciones que contienen ciclodextrinas para el suministro bucal, pulmonar y/o nasal. La Patente Norteamericana No. 5,914,122 expedida a Otterbeck y colaboradores describe la preparación de soluciones estables que contienen budesonida para la nebulización. Ellos demuestran el uso de ciclodextrina, tal como ß-CD, ?-CD o HP-ß-CD y/o EDTA como un estabilizador. La ciclodextrina también es sugerida como un solubilizador para incrementar la concentración de budesonida en solución. En cada caso, el período de vida útil más grande reportado para cualquiera de sus formulaciones es, en términos de retención aceptable del ingrediente activo, de solo tres a seis meses. La Publicación de Patente Norteamericana previamente otorgada No. 20020055496 expedida a McCoy y colaboradores describe formulaciones intraorales esencialmente no acuosas que contienen HP-ß-CD. Las formulaciones pueden administrarse con un aerosol, bomba de pulverización o gas propelente. La Patente Rusa No. 2180217 expedida a Chuchalin describe una solución estable que contiene budesonida para la inhalación. La solución comprende budesonida, propilenglicol, óxido de poli (etileno) , ácido succínico, Trilon B, nipazol, tiourea, agua y opcionalmente HP-ß-CD. Müller y colaboradores {Proceed. Int 'l . Symp . Control . Reí . Bioact . Mater. (1997), 24, 69-70) describen los resultados de un estudio sobre la preparación de micropartículas de budesonida por medio de un proceso de dióxido de carbono supercrítico ASES para el uso en un inhalador de polvo seco. La HP-ß-CD es sugerida como un portador para un polvo.
Müller y colaboradores (patente norteamericana No. 6,407,079) describen composiciones farmacéuticas que contienen HP-ß-CD. Sugieren que es posible la administración nasal de una solución que contiene la ciclodextrina. La técnica reconoce que puede ser necesario evaluar variaciones estructuralmente relacionadas de un tipo particular de derivado de ciclodextrina a fin de optimizar el enlace de un compuesto particular con ese tipo de derivado de ciclodextrina. Sin embargo, es frecuente el caso en el cual no existen diferencias extremas en el enlace de un compuesto particular con una primera modalidad contra una segunda modalidad de un derivado de ciclodextrina particular. Por ejemplo, no son comunes los casos donde existen diferencias extremas en el enlace de un agente terapéutico, particular para un primer derivado de ciclodextrina contra un segundo derivado de ciclodextrina relacionado estructuralmente. Cuando estas situaciones existen, son inesperadas. Worth y colaboradores {24th International Symposium on Controlled Reléase of Bioactive Materials (1997) ) describen los resultados de un estudio que evalúa la utilidad de complejos de esteroides/ciclodextrina para el suministro pulmonar. En comparaciones conjuntas, la ß-CD, la SBE7-ß-CD y la HP-ß-CD se evaluaron de acuerdo con su capacidad para formar complejos de inclusión con dipropionato de beclometasona (BDP) y su metabolito activo monopropionato de beclometasona (BMP) . El BMP fue solubilizado más fácilmente con una ciclodextrina y el orden observado de potencia de solubilización fue: HP-ß-CD (más alto) > ß-CD > SBE7-ß-CD. De esta manera, el artífice esperaría que los derivados de SAE-CD no serían tan adecuados para el uso en la solubilización de corticosteroides tales como BMP o BDP. Aunque no se describieron resultados con respecto a la utilidad real en una formulación inhalada, sugirieron que el BMP preferiblemente que el BDP sería una alternativa mejor para el desarrollo de una solución para nebulizador. Kinnarinen y colaboradores {llth International Cyclodextrin Symposium CD, (2002) ) describen los resultados de un estudio de la deposición pulmonar in vi tro de un complejo de inclusión de budesonida/?-CD para la inhalación de polvo seco. No se observó una ventaja por la complejación con ?-CD. Vozone y colaboradores ll1 International Cyclodextrin Symposium CD, (2002)) describen los resultados de un estudio sobre la complejación de budesonida con ?-ciclodextrina para el uso en la inhalación de polvo seco. No se observó una diferencia dentro de las dosis emitidas del complejo de ciclodextrina o una mezcla física de budesonida y la CD. Pero, una diferencia observada en la fracción de partículas finas de ambas formulaciones sugirió que el uso de un complejo de ciclodextrina para el suministro pulmonar de fármaco podría incrementar la fracción respirable del polvo seco. Pinto y colaboradores {S. T. P. Pharma . Sciences (1999), 9(3), 253-256) describen los resultados de un estudio sobre el uso de HP-ß-CD en una formulación inhalable de polvo seco para beclometasona. La HP-ß-CD se evaluó como un complejo o una mezcla física con el fármaco en un estudio de deposición ín vi tro de la dosis emitida desde un dispositivo de inhalación MICRO-HALER^. La cantidad de fracción de fármaco respirable fue supuestamente la más alta con el complejo y la más baja con el fármaco micronizado solo. Rajewski y colaboradores {J. Pharm. Sci . (1996), 85 (11) , 1142-1169) proporcionan una revisión de las aplicaciones farmacéuticas de ciclodextrinas . En esa revisión, citan estudios que evalúan el uso de complejos de ciclodextrina en sistemas de inhalación de polvo seco. Shao y colaboradores {Eur. J. Pharm . Biopharm. (1994) , 40, 283-288) reportaron la efectividad de ciclodextrinas como promotores de la absorción pulmonar. La efectividad relativa de ciclodextrinas en el mejoramiento de la absorción pulmonar de insulina, medida por medio de la farmacodinámica, y la eficacia relativa se clasificó como sigue: dimetil-ß-ciclodextrina > a-ciclodextrina > ß-ciclodextrina > ?-ciclodextrina > hidroxipropil-ß-ciclodextrina. En vista de este reporte, el artífice esperaría que el derivado soluble en agua de ?-CD sea menos adecuado para el suministro de compuestos por vía de la inhalación que el derivado respectivo de ß-CD debido a que la ß-CD no derivatizada es más adecuada que la ?-CD no derivatizada . Williams y colaboradores {Eur. J. Pharm. Biopharm . (Marzo de 1999), 47(2), 145-52) reportaron los resultados de un estudio para determinar la influencia de la técnica de formulación para la 2 -hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-ß-CD) sobre la estabilidad de la aspirina en una formulación para inhalador de dosis medidas, presurizado, basado en suspensión (pMDI) que contiene un gas propelente de hidrofluoroalcano (HFA) . La HP-ß-CD se formuló en un pMDI como un complejo de inclusión liofilizado o una mezcla física con aspirina. La aspirina en el complejo de inclusión liofilizado exhibió el grado más significativo de degradación durante el almacenamiento de 6 meses, mientras que la aspirina sola en el pMDI demostró un grado moderado de degradación. La aspirina formulada en la mezcla física exhibió el menor grado de degradación. Supuestamente, la HP-ß-CD puede utilizarse para mejorar la estabilidad de un fármaco químicamente lábil, pero la estabilidad del fármaco puede ser afectada por el método de preparación de la formulación. Gudmundsdottir y colaboradores {Pharmazie (Diciembre de 2001), 56(12), 963-6) describen los resultados de un estudio en el cual el midazolam se formuló en una solución amortiguadora, acuosa de éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina. La pulverización nasal se sometió a prueba en voluntarios saludables y se comparó con el midazolam intravenoso en un ensayo de cruce abierto. La formulación nasal se aproxima supuestamente a la forma intravenosa en la velocidad de absorción, concentración en el suero y efecto de sedación clínica. No se observaron efectos colaterales serios. Srichana y colaboradores {Respir. Med. (Junio de 2001), 95(6), 513-9) reportan los resultados de un estudio para desarrollar un nuevo portador en aerosoles de polvo seco. Se seleccionaron dos tipos de ciclodextrina; gamma cíclodextrina (?-CD) y dimetil-beta-ciclodextrina (DMCD) como portadores en formulaciones de polvo seco. El salbutamol se utilizó como fármaco modelo y se incluyó una formulación de control que contenía lactosa y el fármaco. Un aparato de medición de polvos de Greenbury y Smith de dos etapas ("impinger") (TSI, por sus siglas en inglés) se utilizó para evaluar la eficacia del suministro de esas formulaciones de polvo seco. A partir de los resultados obtenidos, se descubrió que la formulación que contenía ?-CD mejoró el suministro de fármaco a la etapa inferior del TSI (deposición = 65%) mucho más que aquella de ambas formulaciones que contenían DMCD (50%) y la formulación de control (40%) (P<0.05). La hemolisis de glóbulos rojos incubados con el complejo de DMCD fue más alta que aquella obtenida en el complejo de ?-CD. La liberación de fármaco en ambas formulaciones que contenían ?-CD y DMCD fue rápida (se liberó más de 70% en 5 minutos) y casi todo el fármaco se liberó en 30 minutos. Van der Kuy y colaboradores {Eur. J. Clin .
Pharmacol . (Noviembre de 1999), 55(9), 677-80) reportan los resultados de las propiedades farmacocinéticas de dos preparaciones intranasales de una formulación que contenía mesilato de dihidroergotamina (DHEM) utilizando una preparación intranasal comercialmente disponible. Las formulaciones también contenían ß-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RAMEB) . No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la concentración máxima en el plasma (Cmax) , tiempo para alcanzar la Cmax (tmax) , área bajo la curva de tiempo-concentración en el plasma (AUC0-8 h) , Freí (t = 8 h) y Cmax/AUC(t = 8 h) para las tres preparaciones intranasales . Los resultados indican que las propiedades farmacocinéticas de las preparaciones intranasales no son significativamente diferentes de la pulverización nasal comercialmente disponible.
Las Patentes Norteamericanas No. 5,942,251 y No. 5,756,483 expedidas a Merkus cubren las composiciones farmacéuticas para la administración intranasal de dihidroergotamina, apomorfina y morfina que comprenden uno de estos ingredientes farmacológicamente activos en combinación con una ciclodextrina y/o un disacárido y/o un polisacárido y/o un alcohol de azúcar. La Patente Norteamericana No. 5,955,454 describe una preparación farmacéutica que es adecuada para la administración nasal que contiene una progestógeno y una ß-ciclodextrina metilada que tiene un grado de sustitución entre 0.5 y 3.0. La Patente Norteamericana No. 5,977,070 expedida a Piazza y colaboradores describe una composición farmacéutica para el suministro nasal de compuestos que es útil para tratar la osteoporosis, que comprende una cantidad efectiva de un análogo truncado, fisiológicamente activo de PTH o PTHrp o una sal de los mismos y un mejorador de la absorción seleccionado del grupo que consiste de dimetil-ß-ciclodextrina. La Patente Norteamericana No. 6,436,902 expedida a Backstrom y colaboradores describe composiciones y métodos para la administración pulmonar de una hormona paratiroidea en la forma de un polvo seco que son adecuadas para la inhalación en las cuales al menos 50% del polvo seco consiste de (a) partículas que tienen un diámetro de hasta 10 mieras; o (b) aglomerados de estas partículas. Un dispositivo inhalador de polvo seco contiene una preparación que consiste de un polvo seco que comprende (i) una hormona paratiroidea (PTH) y (ii) una sustancia que mejora la absorción de la PTH en el tracto respiratorio inferior, en donde al menos 50% de (i) y (ii) consiste de partículas primarias que tienen un diámetro de hasta 10 mieras y en donde la sustancia se selecciona del grupo que consiste de una sal de un ácido graso, una sal biliar o un derivado de la misma, un fosfolípido y una ciclodextrina o un derivado de la misma. La Patente Norteamericana No. 6,518,239 expedida a Kuo y colaboradores describe una formulación en aerosol, dispersable que comprende un agente activo y un dipéptido o tripéptido para la administración en aerosol a los pulmones . Las composiciones también pueden incluir supuestamente excipientes/aditivos poliméricos, por ejemplo polivinilpirrolidonas, celulosas derivatizadas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, Ficolls (un azúcar polimérico) , hidroxietil-almidón, dextratos (por ejemplo, ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina y éter sulfobutílico-ß-ciclodextrina) , polietilenglicoles y pectina. Nakate y colaboradores {Eur. J. Pharm . Biopharm.
(Marzo de 2003), 55(2), 147-54) describen los resultados de un estudio para determinar el mejoramiento de la absorción pulmonar del ciclopéptido FK224 (baja solubilidad acuosa) en ratas al co-formularlo con beta-ciclodextrina. El propósito del estudio fue investigar el efecto del suministro pulmonar sobre la absorción sistémica de FK224 en comparación con otras rutas de administración y determinar la biodisponibilidad (BA) de FK224 después de la administración pulmonar en ratas utilizando varias formas de dosificación. Después de la administración de una suspensión acuosa, la biodisponibilidad se redujo a 2.7% en comparación con 16.8% para la solución. Sin embargo, se descubrió que la ß-ciclodextrina (ß-CD) era un aditivo efectivo con relación al mejoramiento de la solubilidad de FK224. La biodisponibilidad de la suspensión acuosa que contenía ß-CD se incrementó a 19.2%. Se observó que tanto la C (max) y la AUC de FK224 se incrementaron a medida que incrementó la cantidad de ß-CD. Los perfiles en el plasma mostraron una absorción sostenida. Sugieren que la ß-CD es un aditivo extremadamente efectivo con relación al mejoramiento de la absorción pulmonar de FK224. También sugieren que la ß-CD o derivados con varios grados de solubilidad acuosa son portadores potenciales de fármacos para controlar la absorción pulmonar. Kobayashi y colaboradores {Pharm . Res . (Enero de 1996), 13(1) 80-3) describen los resultados de un estudio sobre el suministro pulmonar en ratas de polvos secos de calcitonina de salmón (sCT) que contenían mejoradores de la absorción. Después de la administración intratraqueal del polvo seco de sCT y preparaciones líquidas (soluciones) a ratas, se midieron los niveles de sCT y los niveles de calcio en el plasma. Supuestamente, la sCT en el polvo seco y en el líquido fue absorbida casi al mismo grado. Los mejoradores de la absorción (ácido oléico, lecitina, ácido cítrico, ácido taurocólico, dimetil-ß-ciclodextrina, octil-ß-D-glucósido) fueron mucho más efectivos en el polvo seco que en la solución. Adjei y colaboradores {Pharm. Res . (Febrero de 1992), 9(2), 244-9) describen los resultados de un estudio sobre la biodisponibilidad de acetato de leuprolida después del suministro nasal y por inhalación a ratas y humanos saludables. El suministro sistémico de acetato de leuprolida, un agonista de la hormona que libera una hormona luteinizante (LHRH) , se comparó después de la administración por inhalación (i.h.) e intranasal (i.n.). La biodisponibilidad i.n. en ratas fue incrementada significativamente por la a-ciclodextrina (CD) , EDTA y el volumen de la solución. La absorción varío de 8 a 46% en comparación con los controles i.v. Los estudios en hombres saludables se condujeron con acetato de leuprolida i.n. por medio de la pulverización o aerosol para inhalación (i.h.) y la inyección subcutánea (s.c.) e intravenosa (i.v.). La inyección s.c. fue 94% biodisponible en comparación con i.v. La biodisponibilidad i.n. promedió 2.4%, con una variabilidad significativa de sujeto a sujeto. El suministro por medio de la inhalación proporcionó una variabilidad entre sujetos ligeramente menor. La Cmax promedio con una dosis de 1 mg de aerosol de solución fue 0.97 mg/ml, en comparación con 4.4 y 11.4 ng/ml para los aerosoles de suspensión proporcionados en dosificaciones de bolos de 1 y 2 mg, respectivamente. La biodisponibilidad promedio de los aerosoles de suspensión (28% con relación a la administración s.c.) fue cuatro veces mayor que aquella del aerosol de solución (6.6%). CyDex { Cyclopedia (2002), 5(1), 3) describe que la SBE-CD no es tóxica para las ratas en una composición en aerosol inhalada cuando se presenta sola. No describen una composición nebulizable que comprenda un fármaco, en particular un corticosteroide y la SBE-CD. Al decidir si se administra una suspensión contra una solución, uno también debe considerar el tipo de nebulizador a utilizarse. Los dos tipos más comunes de nebulizadores son el nebulizador ultrasónico y el nebulizador de chorro impulsado por aire. Existen diferencias significativas entre los dos. Por ejemplo, los nebulizadores de chorro enfrían antes bien que calentar el líquido en el depósito, mientras que los nebulizadores ultrasónicos calientan el líquido. Mientras que el calentamiento de la solución en el depósito puede reducir la viscosidad de la solución y aumentar la formación de gotitas, el calentamiento excesivo podría conducir a la degradación del fármaco. El nebulizador ultrasónico es más silencioso y proporciona un suministro más rápido que el nebulizador de chorro, pero los nebulizadores ultrasónicos son más costosos y no están propuestos para la administración del esteroide actualmente disponible para la nebulización. Sin embargo, de manera más importante, los nebulizadores ultrasónicos proporcionan generalmente una velocidad significativamente más alta de administración que los nebulizadores de chorro. Los pacientes con asma son tratados frecuentemente con agonistas de ß2 inhalados de acción corta o acción prolongada, anticolinérgicos inhalados y corticosteroides inhalados solos, secuencialmente o en combinación. Las combinaciones de corticosteroides inhalados y agonistas de ß2 de acción prolongada son conocidas, por ejemplo budesonida más formoterol o fluticasona más salmeterol son disponibles en un inhalador de polvo seco. Sin embargo, no existe un ejemplo de estas combinaciones que esté disponible como una solución para la nebulización. La combinación de las medicaciones en una solución reduciría el tiempo requerido para administrar las medicaciones por separado . En resumen, la técnica sugiere que, en algunos casos, la nebulización de soluciones puede ser preferida sobre aquella de suspensiones y que, en algunos casos, un nebulizador ultrasónico, malla vibratoria, mecanismo electrónico u otro mecanismo de tratamiento por aerosoles pueden preferirse sobre un nebulizador de chorro impulsado por aire dependiendo de las formulaciones líquidas para nebulización que se comparan. Aunque la técnica describe formulaciones basadas en solución inhalables que contienen un corticosteroide y ciclodextrina, los resultados de la técnica son inciertos. En otras palabras, la combinación de una ciclodextrina con un fármaco no sugiere que otra ciclodextrina pueda ser adecuada. La técnica tampoco sugiere que una formulación inhalable de ciclodextrina-corticosteroide poseerá ventajas sobre otra formulación inhalable de ciclodextrina-corticosteroide . Permanece la necesidad en el campo de una formulación inhalable que contenga budesonida basada en solución, acuosa, estabilizada la cual no requiera la adición de conservadores y que proporcione ventajas significativas sobre otras formulaciones inhalables que contengan budesonida basadas en solución, acuosas, estabilizadas. También permanece la necesidad de un método para mejorar la administración de formulaciones basadas en suspensión que contengan budesonida por medio de la nebulización al convertir la suspensión a una solución. También existe la necesidad de desarrollar sistemas mejorados que puedan solubilizar fármacos insolubles en agua para la nebulización y para minimizar los niveles de co-solventes necesarios para realizar esto. El sistema ideal consistiría de ingredientes no tóxicos y sería estable durante largos períodos de almacenamiento a temperatura ambiente. Cuando sea nebulizado, produciría gotitas respirables en el intervalo de menos de 10 mieras o menos de 5 mieras o menos de 3 mieras y una porción sustancial de aerosol extrafino en el intervalo de menos de aproximadamente 1 miera. Aún continúa la necesidad de un método para mejorar la administración, por medio de la nebulización, de una formulación de dosis unitarias basada en suspensión.
Este método reduciría el tiempo total de administración, incrementaría la cantidad total de fármaco administrado, reduciría la cantidad de fármaco dejado en el depósito del nebulizador, incrementaría la porción de la deposición pulmonar con relación a la deposición orofaríngea del corticosteroide y/o mejoraría la penetración profunda en los pulmones del corticosteroide en comparación con esta administración, ausente del mejoramiento, de la formulación de dosis unitarias basada en suspensión.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención busca superar las desventajas presentes en las formulaciones conocidas. Como tal, se proporciona una formulación inhalable basada en ciclodextrina derivatizada, por ejemplo, basada en éter sulfoalquílico-ciclodextrina (SAE-CD) . La presente formulación incluye un corticosteroide como el agente activo principal . La presente formulación puede proporcionar una solubilidad mejorada y/o estabilidad química, termoquímica, hidrolítica y/o fotoquímica mejorada del agente activo u otros ingredientes en la formulación. Además, la presente formulación puede poseer otras ventajas, por ejemplo, suministro mejorado del fármaco, velocidad incrementada de administración del fármaco, tiempo de tratamiento reducido, toxicidad reducida, facilidad de preparación, garantía de esterilidad, estabilidad mejorada, bioabsorción mejorada, ningún requerimiento en cuanto al control del tamaño de las partículas, velocidad de salida incrementada, salida total incrementada, ninguna preocupación por el crecimiento de partículas sólidas y/o ninguna necesidad de confirmar la formación de una suspensión, sobre otras formulaciones basadas en solución o suspensión inhalables que contienen un corticosteroide tal como budesonida. Los presentes inventores han descubierto inesperadamente que la SAE-CD es absorbida sistémicamente después de la administración por vía de la inhalación. También se elimina de los pulmones. La SAE-CD también forma complejos con corticosteroides en formulaciones líquidas, inhalables, acuosas. La co-administración del corticosteroide con la SAE-CD puede dar por resultado una velocidad de salida y un suministro de fármaco total incrementados en comparación con un control que excluye la SAE-CD. Una formulación que contiene la SAE-CD se puede preparar con suficiente solubilidad y estabilidad de los agentes activos para un producto comercial . Si es necesario, la formulación que contiene la SAE-CD se puede preparar como una solución acuosa, clara que puede ser filtrada en condiciones estériles a través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 0.45 µm o menos y que sea estable y se conserve bajo una variedad de condiciones de almacenamiento . Un aspecto de la invención proporciona una formulación líquida que comprende una cantidad efectiva de corticosteroide, tal como budesonida y una SAE-CD, en donde la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para disolver y estabilizar el corticosteroide durante el almacenamiento . Otro aspecto de la invención proporciona un método para mejorar la administración de un corticosteroide a un sujeto por medio de la nebulización, el método comprende los pasos que consisten en: proporcionar en una dosis unitaria una formulación basada en suspensión acuosa que comprende agua y un corticosteroide suspendido en la misma; combinar la suspensión con una cantidad de SAE-CD suficiente para y durante un período de tiempo suficiente para solubilizar el corticosteroide y formar una solución; Y administrar la solución al sujeto, en donde la cantidad de tiempo requerido para administrar una dosis terapéutica de corticosteroide con la solución es menor que la cantidad de tiempo requerida para administrar la misma dosis terapéutica de corticosteroide con la suspensión bajo condiciones de nebulización similares, o de otra manera comparables. Cuando se administra con un nebulizador, una suspensión para la nebulización proporcionará una primera velocidad de salida de corticosteroide bajo un primer conjunto de condiciones de nebulización. Sin embargo, cuando la SAE-CD se agrega a la suspensión y se mezcla en la misma, una cantidad suficiente del corticosteroide se disuelve para constituir una formulación líquida para la nebulización que proporciona una velocidad de salida de corticosteroide mayor en comparación con la formulación que excluye la SAE-CD cuando se administra bajo sustancialmente las mismas condiciones. En una modalidad, la velocidad de salida del fármaco de la formulación es incrementada sobre aquella de la suspensión aunque el volumen total de la composición nebulizada, es decir, el volumen total de la solución emitida por el nebulizador, no haya incrementado. En otra modalidad, la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para solubilizar al menos 50%, al menos 75%, al menos 90%, al menos 95% o sustancialmente todo el corticosteroide. En todavía otra modalidad, la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para disminuir la cantidad de corticosteroide insolubilizado en la formulación basada en suspensión y para mejorar la administración de la formulación basada en suspensión por vía de la nebulización. En todavía otra modalidad, la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para solubilizar suficiente corticosteroide de tal manera que la formulación basada en suspensión a la cual se agrega la SAE-CD se convierta a una solución, solución sustancialmente clara (que contiene menos de 5% de sólido precipitado) o solución clara. Es posible que otros componentes de la formulación basada en suspensión no se disolverán completamente en, o pueden separarse de, la formulación basada en solución que contiene la SAE-CD. De acuerdo con otra modalidad, un nebulizador cargado con una solución que contiene un corticosteroide/SAE-CD genera gotitas más pequeñas que el mismo nebulizador cargado con una solución que contiene un corticosteroide/HP-ß-CD operado bajo condiciones de otra manera similares . Como resultado de la generación de gotitas más pequeñas, el sistema que comprende la SAE-CD es mejorado sobre un sistema de otra manera similar que comprende HP-ß-CD, puesto que el sistema basado en SAE-CD generará una proporción mayor de gotitas respirables y permitirá la penetración más profunda en los pulmones. Un aspecto de la invención proporciona el uso de una SAE-CD en una formulación líquida de dosis unitarias nebulizable. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una SAE-CD para convertir una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que contiene un corticosteroide, nebulizable a una formulación de dosis unitarias líquida que contiene un corticosteroide, nebulizable . Las modalidades específicas de la invención incluyen aquellas en donde: 1) la relación molar de la budesonida con respecto a la SAE-CD es 0.5 a 0.0001 (1:2 a 1:10,000), 1:1 a 1:100, 1:1 a 1:10,000 o 0.1 a 0.03; 2) la SAE-CD es éter sulfobutílico-4-ß-CD o éter sulfobutílico-7-ß-CD, éter sulfobutílico-6-?-CD, éter sulfobutílico-4-?-CD, éter sulfobutílico-3 a 8-?-CD o éter sulfobutílico-5-?-CD; 3) la SAE-CD es un compuesto de la fórmula 1 o una mezcla del mismo; 4) la composición para la nebulización comprende además un conservador convencional, un antioxidante, un agente amortiguador, un agente acidificante, un agente de solubilización, un agente mejorador de la complejación, solución salina, un electrolito, otro agente terapéutico, un agente alcalizante, un modificador de la tonicidad, un modificador de la tensión superficial, un modificador de la viscosidad, un modificador de la densidad, un modificador de la volatilidad o una combinación de los mismos; 5) la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una solución clara; 6) la composición para la nebulización comprende al menos 4.8+0.5% en peso/volumen de SAE-CD para proporcionar una formulación autoconservada durante un período predeterminado de tiempo; 7) la composición para la nebulización ha sido purgada con un gas inerte antes del almacenamiento para retirar sustancialmente todo el oxígeno contenido en la formulación; 8) el corticosteroide, tal como budesonida, tiene un enlace mayor con la SAE-CD que un conservador convencional que está presente en la formulación; 9) la formulación tiene un período de vida útil de al menos 6 meses,- 10) la composición para la nebulización comprende además un portador líquido diferente del agua; 11) la formulación ha sido preparada a una temperatura de o superior a 5°C, de o superior a 25 °C, de o superior a 35 °C, de o superior a 45 °C de o superior a 50 °C; 12) la composición para la nebulización comprende menos de o aproximadamente 21.5 ± 2% en peso/peso de SAE-CD; y/o 13) la composición para la nebulización es visiblemente clara cuando se observa a simple vista. Las modalidades específicas de los métodos para preparar una formulación líquida incluyen aquellas en donde: 1) el método comprende además el paso que consiste en filtrar en condiciones estériles la formulación a través de un medio de filtración que tiene un tamaño de poro de 0.1 miera o mayor; 2) la formulación líquida es esterilizada por medio de la irradiación o el tratamiento en autoclave; 3) la solución para la nebulización es purgada con nitrógeno o argón u otro gas inerte farmacéuticamente aceptable antes del almacenamiento de tal manera que sea retirada una porción sustancial del oxígeno disuelto en y/o en contacto con la superficie de la solución. La invención proporciona un método para estabilizar un corticosteroide en una formulación acuosa que contiene un corticosteroide que comprende el paso que consiste en agregar la SAE-CD a una formulación basada en suspensión o solución, acuosa que contiene un corticosteroide en una cantidad suficiente para reducir la velocidad de degradación del corticosteroide en comparación con una muestra de control que excluye la SAE-CD. La invención también proporciona un método para mejorar la administración de una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que contiene un corticosteroide, acuosa, inhalable por medio de la nebulización, el método comprende el paso que consiste en agregar la SAE-CD a una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que contiene un corticosteroide, acuosa en una cantidad suficiente para solubilizar el corticosteroide para constituir una formulación de dosis unitarias basada en solución que contiene un corticosteroide, acuosa, inhalable, el mejoramiento comprende incrementar la velocidad de salida y/o el grado de corticosteroide nebulizado. La invención proporciona un método para reducir la cantidad de tiempo requerido para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de corticosteroide a un sujeto por medio de la inhalación de una composición que contiene un corticosteroide con un nebulizador, el método comprende los pasos que consisten en: incluir una SAE-CD en la composición en una cantidad suficiente para solubilizar el corticosteroide para formar una solución que contiene un corticosteroide, acuosa, inhalable; y administrar la solución al sujeto por medio de la inhalación con un nebulizador, en donde la cantidad de tiempo requerido para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de corticosteroide al sujeto con la solución es reducida en comparación con la cantidad de tiempo requerido para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de corticosteroide al sujeto con un suspensión que contiene un corticosteroide que comprende la misma cantidad o concentración de corticosteroide cuando la suspensión y la solución se administran bajo condiciones de nebulización de otra manera similares. La invención también proporciona una composición inhalable que comprende un derivado de ?-CD soluble en agua, un corticosteroide (ya sea esterificado o no esterificado) y un medio líquido, acuoso. Otra modalidad de la invención también proporciona una composición inhalable que comprende un derivado de ß-CD soluble en agua, un corticosteroide (no esterificado) y un medio líquido, acuoso. También, la invención proporciona un sistema mejorado para administrar una formulación inhalable que contiene un corticosteroide por medio de la inhalación, el mejoramiento comprende incluir una SAE-CD en la formulación inhalable de tal manera que la SAE-CD esté presente en una cantidad suficiente para proporcionar una velocidad incrementada de corticosteroide inhalado en comparación con la administración de una formulación inhalable de control que excluye la SAE-CD pero que es administrada de otra manera bajo aproximadamente las mismas condiciones. La invención se puede utilizar para proporcionar un sistema para la administración de un corticosteroide por medio de la inhalación, el sistema comprende un dispositivo de inhalación, tal como un nebulizador y una composición de fármaco que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de corticosteroide, portador líquido y una SAE-CD presente en una cantidad suficiente para solubilizar el corticosteroide cuando se presenta a un ambiente acuoso, en donde la relación molar del corticosteroide con respecto a la SAE-CD está en el intervalo de aproximadamente 0.072 a 0.0001 o 0.063 a 0.003. Durante la operación, el sistema forma gotitas que tienen un MMAD en el intervalo de aproximadamente 1-8 µ o 3-8 µ. El corticosteroide es suministrado a una velocidad de al menos aproximadamente 20-50 µg/minuto, en donde este intervalo puede incrementar o disminuir de acuerdo con la concentración del corticosteroide en la solución para la nebulización en el depósito del nebulizador.
Como resultado del uso de la terapia de SAE-CD-corticosteroide con una solución inhalable para la nebulización, uno puede esperar ventajas tales como un suministro de fármaco mejorado, suministro mejorado especialmente a las vías aéreas periféricas o pequeñas facilitado por el aerosol más fino producido, un tratamiento potencialmente mejorado de asma asintomático, nocturno y recuperación de ataques de asma agudos, velocidad incrementada de administración de fármacos, tiempo reducido de tratamiento, estabilidad mejorada de la formulación y/o tolerancia mejorada del paciente en comparación con una terapia de corticosteroides comparable con una suspensión inhalable para la nebulización o un inhalador de dosis medidas presurizado (pMDI) con clorofluorocarbono (CFC) o hidrofluoroalcanos (HFA) que contiene una suspensión. La invención se puede emplear en un equipo que comprenda SAE-CD, un portador acuoso y un corticosteroide, en donde el equipo está adaptado para la preparación de una solución para la nebulización. Las modalidades del equipo se detallan posteriormente. La invención proporciona el potencial para adaptar productos de combinación para superar las incompatibilidades con la suspensión por medio de otras formas de dosificación de soluciones. Estos y otros aspectos de esta invención serán aparentes con referencia a la siguiente descripción detallada, ejemplos, reivindicaciones y figuras anexas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los siguientes dibujos se proporcionan a manera de ilustración únicamente y, de esta manera, no se proponen para limitar el alcance de la presente invención. La Figura 1 representa una gráfica del comportamiento hemolítico de CAPTISOL^ en comparación con la misma para la ß-ciclodextrina original, los derivados de hidroxipropilo comercialmente disponibles, ENCAPSIN"11 (grado de sustitución -3-4) y MOLECUSOL1^ (grado de sustitución ~7-8) y otros dos derivados de éter sulfobutílico, SBEl-ß-CD y SBE4-ß-CD. La Figura 2 representa una gráfica de la osmolalidad de soluciones que contienen SBE-CD de varios grados de sustitución y soluciones que contienen HP-ß-CD que comprenden concentraciones similares de un derivado de ciclodextrina . La Figura 3 representa una gráfica de solubilidad de fases de la concentración (molar) de ciclodextrina contra la concentración (molar) de budesonida para ?-CD, HP-ß-CD y SBE7-ß-CD. La Figura 4 representa un esquema del porcentaje estimado de composición para la nebulización emitida desde tres nebulizadores diferentes (PARÍ LC PLUSm, HUDSON UPDRAFT II NEB-U-MIST^ y MYSTIQUEMR) para cada una de las cuatro diferentes composiciones para la nebulización (suspensión PULMICORT RESPULES^, solución de 5% p/v de SBE7-ß-CD, solución de 10% p/v de SBE7-ß-CD y solución de 20% p/v de SBE7-ß-CD) . Las Figuras 5a-5b representan los datos del tamaño de las gotitas para la nebulización de soluciones con un nebulizador PARÍ LC PLUSMR. La Figura 6 representa los datos del tamaño de las gotitas para la nebulización de soluciones con un nebulizador HUDSON UPDRAFT II NEBUMIST^. La Figura 7 representa los datos del tamaño de las gotitas para la nebulización de soluciones con un nebulizador ultrasónico MYSTIQUEMR. La Figura 8 representa los datos comparativos del tamaño de las gotitas Dv50 para la nebulización de una composición con los tres nebulizadores PARÍ LC PLUS1^, HUDSON UPDRAFT II NEBUMISTMR y MYSTIQUE^. La Figura 9 es una gráfica que representa la relación entre la concentración de SAE-CD contra la velocidad de salida de SAE-CD en varios nebulizadores diferentes . Las Figuras 10a- 10b representan los datos comparativos del tamaño de las gotitas para las soluciones para la nebulización con los nebulizadores PARÍ LC PLUS™ y MYSTIQUEMR de la suspensión PULMICORT RESPULES^ y una solución de SAE-CD basada en PULMICORT RESPULES^ modificada. La Figura 11 representa un diagrama semilogarítmico del % de concentración inicial de los isómeros R y S de budesonida en soluciones con y sin CAPTISOL1^ contra el tiempo a 60 °C en solución. La Figura 12 representa un diagrama semilogarítmico del % de concentración inicial de budesonida contra Lux-horas cuando las muestras se exponen a lámparas fluorescentes . La Figura 13 representa un diagrama de solubilidad de fases para propionato de fluticasona en presencia de varias ciclodextrinas diferentes. La Figura 14 representa un diagrama de solubilidad de fases para furoato de mometasona en presencia de varias ciclodextrinas diferentes. La Figura 15 representa un diagrama de solubilidad de fases para fluticasona esterificada y no esterificada en presencia de SAE (5-6) -?-CD. La Figura 16 representa un esquema de barras que resume la solubilidad acuosa de dipropionato de beclometasona en presencia de varios derivados de SAE-CD.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La formulación reclamada actualmente supera muchas de las propiedades no deseadas de otras formulaciones que contienen corticosteroides basadas en solución o suspensión, inhalables, acuosas, conocidas. Al incluir una SAE-CD en una formulación líquida, inhalable que contiene un corticosteroide, el corticosteroide se disuelve. Inesperadamente, la nebulización del corticosteroide es mejorada tanto en un nebulizador de chorro impulsado por aire como en un nebulizador ultrasónico. Además, el corticosteroide exhibe una estabilidad mayor en presencia de SAE-CD que en ausencia de la misma. El corticosteroide estaría presente en una cantidad suficiente para la administración de dosis individuales o múltiples dosis. La SAE-CD estaría presente en una cantidad suficiente para solubilizar el corticosteroide cuando los dos se colocan en un portador acuoso. El portador acuoso estaría presente en una cantidad suficiente para ayudar en la disolución del corticosteroide y para formar una solución para la nebulización de un volumen suficiente y una viscosidad suficientemente baja para permitir la administración en dosis individuales o múltiples dosis con un nebulizador. La SAE-CD estaría presente en forma sólida o en solución en el portador acuoso. El corticosteroide estaría presente en forma de polvo seco/partículas o en suspensión en el portador acuoso. Los nebulizadores de chorro impulsados por aire, ultrasónicos o de membrana propulsante comercialmente disponibles incluyen AERONEBMR (Aerogen, San Francisco, CA) , PARÍ LC PLUSMR, PARÍ BOY1^ N y PARÍ DURANEBMR (PARÍ Respiratory Equipment, Inc., Monterey, CA) , MICROAIRMR (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois) , HALOLITE™1 (Profile Therapeutics Inc, Boston, MA) , RESPIMATMR (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Alemania) AERODOSE^ (Aerogen, Inc, Mountain View, CA) , OMRON ELITEMR (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois) , OMRON MICR0AIRMR (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois) , MABISMIST Hm (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois) , LUMISCOPE 6610^, (The Lumiscope Company, Inc, East Brunswick, Nueva Jersey) , AIRSEP MYSTIQUE^, (AirSep Corporation, Buffalo, NY) , ACORN-1 y ACORN-II (Vital Signs, Inc, Totowa, Nueva Jersey) , AQUATOWER"11 (Medical Industries America, Adel, Iowa) , AVA-NEB (Hudson Respiratory Care Incorporated, Temecula, California) , CIRRUS (Intersurgical Incorporated, Liverpool, Nueva York) , DART (Professional Medical Products, Greenwood, Carolina del Sur) , DEVILBISSMR PULMO AIDE (DeVilbiss Corp; Somerset, Pennsylvania) , DOWNDRAFT^ (Marquest, Englewood, Colorado) , FAN JET (Marquest, Englewood, Colorado) , MB-5 (Mefar, Bovezzo, Italia) , MISTY NEBMR (Baxter, Valencia, California) , SALTER 8900 (Salter Labs, Arvin, California) , SIDESTREAMMR (Medic-Aid, Sussex, UK) , UPDRAFT-IIMR (Hudson Respiratory Care; Temecula, California) , WHISPER JET^ (Marquest Medical Products, Englewood, Colorado) , AIOLOS1^ (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad, Suecia) , INSPIR0NMR (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), OPTIMIST^ (Unomedical Inc., McAllen, Texas) , PRODOMO^, SPIRA^ (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finlandia) , AERx^ (Aradigm Corporation, Hayward, California) , SONIK1^ LDI Nebulizer (Evit Labs, Sacramento, California) y SWIRLER1^ Radioaerosol System (AMICI, Inc., Spring City, PA) . Se puede utilizar cualquiera de estos y otros nebulizadores conocidos para suministrar la formulación de la invención, incluyendo pero no limitado a los siguientes: Los nebulizadores que realizan su función con formulaciones líquidas que no contienen gas propelente son adecuados para el uso con las composiciones proporcionadas en este documento. Los nebulizadores son disponibles de, por ejemplo, Pari GmbH (Starnberg, Alemania) , DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, UK) , Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medical, Aerosol Medical Ltd. (Colchester, Essex, UK) , AFP Medical (Rugby, Warwickshire, UK) , Bard Ltd. (Sunderland, UK) , Carri-Med Ltd. (Dorking, UK) , Plaem Nuiva (Brescia, Italia) , Henleys Medical Supplies (Londres, UK) , Intersurgical (Berkshire, UK) , Lifecare Hospital Supplies (Leies, UK) , Medic-Aid Ltd. (West Sussex, UK) , Medix Ltd. (Essex, UK) , Sinclair Medical Ltd. (Surrey, UK) y muchos otros . Los nebulizadores para el uso en este documento incluyen, pero no están limitados a, nebulizadores de chorro (opcionalmente vendidos con compresores) , nebulizadores ultrasónicos y otros nebulizadores. Los nebulizadores de chorro ejemplares para el uso en este documento incluyen Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo, Pari LC Plus/Dura Neb 1000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, Pari LC plus/Pari Master, Pari LC star, Omron CompAir XL Portable Nebulizer System (nebulizadores NE-C18 y JetAir Disposable) , Omron en comparación con Élite Compressor Nebulizer System (nebulizador NE-C21 y Élite Air Reusable Nebulizer, Pari LC Plus o Pari LC Star con compresor Proneb Ultra, Pulomo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide traveler, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traverler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, Acorn II, Misty-Neb, Allied aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasic Pocet Neb, SideStream Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-Draft II, T Up-Draft, ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist y PulmoMate. Los nebulizadores ultrasónicos ejemplares para el uso en este documento incluyen MicroAir, UltraAir, Siemens Ultra Nebulizer 145, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, 5004 Desk Ultrasonic Nebulizer, Mystique Ultrasonic, Lumiscope's Ultrasonic Nebulizer, Medisana Ultrasonic Nebulizer, Microstat Ultrasonic Nebulizer y Mabismist Hand Held Ultrasonic Nebulizer. Otros nebulizadores para el uso en este documento incluyen 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Pistón Neb, Lumineb I Pistón Nebulizer 5500, Aeroneb Portable Nebulizer System, Aerodose Inhaler^ y AeroEclipse Breath Actuated Nebulizer. La presente invención proporciona formulaciones basadas en SAE-CD, en donde la SAE-CD es un compuesto de la Fórmula 1 : Fórmula 1 en donde : n es 4, 5 o 6; Ri, R2, R3, R4, R5/ R6, R7, R8 y R9 son cada uno, independientemente, -0- o un grupo -O- (alquileno C2-C6) -S03" , en donde al menos uno de Rx a R9 es independientemente un grupo -O- (alquileno C2-C6) -S03~ , preferiblemente un grupo -O- (CH2) mS03~ , en donde m es 2 a 6 , preferiblemente 2 a 4 , (por ej emplo -OCH2CH2CH2S03" o -OCH2CH2CH2CH2S03") ; y Si, S2 , S3 , S4 , S5 , S6 , S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable que incluye, por ejemplo, H+, metales alcalinos (por ejemplo Li+, Na+, K+) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, Ca+2, Mg+2) , iones de amonio y cationes de amina tales como los cationes de alquilaminas de 1 a 6 átomos de carbono, piperidina, pirazina, alcanolamina de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalcanolamina de 4 a 8 átomos de carbono. Las modalidades ejemplares del derivado de SAE-CD de la invención incluyen los derivados de la Fórmula II (SAEx-a-CD) , en donde "x" varía de 1 a 18; de la Fórmula III (SAEy-ß-CD), en donde "y" varía de 1 a 21; y de la Fórmula IV (SAEz-?-CD) , en donde "z" varía de 1 a 24 tal como: SAEx-a-CD SAEy-ß-CD SAEz-?-CD Nombre SEEx-a-CD SEEy-ß-CD SEEz-?-CD Éter sulfoetílico-CD SPEx-a-CD SPEy-ß-CD SPEz-?-CD Éter sulfopropílico-CD SBEx-a-CD SBEy-ß-CD SBEz-?-CD Éter sulfobutílico-CD SPtEx-a-CD SPtEy-ß-CD SPtEz-?-CD Éter sulfopentílico-CD SHEx-a-CD SHEy-ß-CD SHEz-?-CD Éter sulfohexílico-CD "SAE" representa un sustituyente de éter sulfoalquílico unido a una ciclodextrina. Los valores "x" , "y" y "z" representan el grado promedio de sustitución como se definiera en este documento en términos del número de grupos éter sulfoalquílico por molécula de CD. La SAE-CD utilizada se describe en las Patentes Norteamericanas No. 5,376,645 y No. 5,134,127 expedidas a Stella y colaboradores, las descripciones completas de las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia. La Patente Norteamericana No. 3,426,011 expedida a Parmerter y colaboradores describe derivados de ciclodextrina aniónícos que tienen sustituyentes de éter sulfoalquílico. Lammers y colaboradores (.Real. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171) y Qu y colaboradores (J". Inclusión Phenom. Macro . Chem. , (2002), 43, 213-221) describen ciclodextrinas derivatizadas con éter sulfoalquílico. La Patente Norteamericana No. 6,153,746 expedida a Shah y colaboradores describe un proceso para la preparación de derivados de éter sulfoalquílico-ciclodextrina. Una SAE-CD se puede elaborar de acuerdo con las descripciones de Stella y colaboradores, Parmerter y colaboradores, Lammers y colaboradores o Qu y colaboradores, y si es procesada para retirar la porción principal (>50%) de la ciclodextrina original no derivatizada, se utiliza de acuerdo con la presente invención. La SAE-CD puede contener de 0% a menos de 50% en peso de ciclodextrina original no derivatizada . Los términos "alquileno" y "alquilo", utilizados en este documento (por ejemplo, en el grupo -O- (alquileno C2-C6)S03" o en las alquilaminas), incluyen grupos alquileno divalentes y grupos alquilo monovalentes, saturados e insaturados (es decir, que contienen un enlace doble) , lineales, cíclicos y ramificados, respectivamente. El término "alcanol" en este texto incluye de igual manera componentes de alquilo saturados e insaturados, lineales, cíclicos y ramificados de los grupos alcanol, en los cuales los grupos hidroxilo pueden estar situados en cualquier posición en la porción de alquilo. El término "cicloalcanol" incluye alcoholes cíclicos sustituidos o no sustituidos (por ejemplo, por metilo o etilo) . Una modalidad de la presente invención proporciona composiciones que contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina que tienen la estructura establecida en la fórmula (I) , donde la composición total contiene en promedio al menos 1 y hasta 3n + 6 porciones de ácido alquilsulfónico por molécula de ciclodextrina. La presente invención también proporciona composiciones que contienen un tipo individual de derivado de ciclodextrina, o al menos 50% de un tipo individual de derivado de ciclodextrina. La invención también incluye formulaciones que contienen derivados de ciclodextrina que tienen un grado reducido o amplio y alto o bajo de sustitución. Estas combinaciones pueden ser optimizadas como sea necesario para proporcionar ciclodextrinas que tengan propiedades particulares . La presente invención también proporciona composiciones que contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina en donde dos o más tipos diferentes de derivados de ciclodextrina están incluidos en la composición. Por tipos diferentes, se proponen ciclodextrinas derivatizadas con diferentes tipos de grupos funcionales, por ejemplo hidroxialquilo y sulfoalquilo, y no el carácter heterogéneo de ciclodextrinas derivatizadas debido a sus grados variantes de sustitución. Cada tipo diferente, independiente puede contener uno o más grupos funcionales, por ejemplo SBE-CD donde el anillo de ciclodextrina tiene solo grupos funcionales sulfobutilo e hidroxipropil-etil-ß-CD donde el anillo de ciclodextrina tiene tanto grupos funcionales hidroxipropilo como grupos funcionales etilo. La cantidad de cada tipo de derivado de ciclodextrina presente se puede variar como se desee para proporcionar una mezcla que tenga las propiedades deseadas. Los derivados ejemplares de SAE-CD incluyen SBE4-ß-CD, SBE7-ß-CD, SBEll-ß-CD, SBE3.4-?-CD, SBE4.2-?-CD, SBE4.9-?-CD, SBE5.2-?-CD, SBE6.1-?-CD, SBE7.5-?-CD, SBE7.8-?-CD y SBE5-?-CD los cuales corresponden a derivados de SAE-CD de la fórmula I en donde n = 5, 5, 5 y 6; m es 4; y hay presentes en promedio 4, 7, 11 y 5 sustituyentes de éter sulfoalquílico, respectivamente. Estos derivados de SAE-CD incrementan la solubilidad de agentes activos pobremente solubles en agua a grados variantes. Puesto que la SAE-CD es una ciclodextrina polianiónica, se puede proporcionar en diferentes formas de sales . Los contraiones adecuados incluyen átomos o moléculas orgánicos, catiónicos y átomos o moléculas inorgánicos, catiónicos. La SAE-CD puede incluir un tipo individual de contraión o una mezcla de diferentes contraiones. Las propiedades de la SAE-CD pueden ser modificadas al cambiar la identidad del contraión presente. Por ejemplo, una primera forma de sal de la SAE-CD puede tener una potencia de estabilización y/o solubilización de corticosteroides mayor que una segunda forma de sal diferente de la SAE-CD. De igual manera, una SAE-CD que tiene un primer grado de sustitución puede tener una potencia de estabilización y/o solubilización de corticosteroides mayor que una segunda SAE-CD que tiene un diferente grado de sustitución. La solubilización mejorada de un corticosteroide por una SAE-CD contra otra es demostrada por los datos en las siguientes tablas los cuales representan la solubilidad molar para el propionato de fluticasona con diferentes SAE-CDs en concentraciones de aproximadamente 0.03 a 0.12 M de tal manera que la potencia de solubilización siguió aproximadamente este orden de clasificación sobre este intervalo de concentración de SAE-CD: SBE5.2-?-CD > SPE5.4-?-CD > SBE6.1-?-CD > SBE9.7-?-CD » SBE7-a-CD > SBE6.7-ß-CD > SPE7-ß-CD. Para el furoato de mometasona, la potencia de solubilización siguió aproximadamente este orden de clasificación sobre este intervalo de concentración de SAE-CD: SBE9.7-?-CD > SBE6.1-?-CD > SBE5.2-?-CD » SPE5.4-?-CD > SBE7-a-CD > SBE6.7-ß-CD > SPE7-ß-CD. También se observaron diferencias para el enlace de budesonida y triamcinolona con modalidades específicas de SAE-CD. De acuerdo con la invención, una SAE-?-CD se enlaza a un corticosteroide mejor que una SAE-ß-CD. También, una SAE-ß-CD se enlaza a una budesonida mejor que una SAE-a-CD. Los datos se resumen en las FIGURAS 13-14.
La solubilidad de los esteroides seleccionados aumento por las alfa-ciclodextrinas La solubilidad de los esteroides seleccionados aumentó por las gamma-ciclodextrinas Los inventores también han descubierto que la SAE-?-CD es particularmente adecuada para el uso en la formación de complejos de corticosteroides esterificados y no esterificados en comparación con la complejación de los mismos corticosteroides con SAE-ß-CD o SAE-a-CD. La tabla anterior también resume los datos de solubilidad de fases representados en la FIGURA 15 para fluticasona y propionato de fluticasona con varias especies diferentes de SAE-?-CD que tienen un grado de sustitución en el intervalo de 5-10. Los presentes inventores han descubierto que la SAE-?-CD también es mucho más efectiva en el enlace con un regioisómero particular de corticosteroides esterificados que la SAE-ß-CD o la SAE-a-CD. El procedimiento establecido en el Ejemplo 18 detalla la evaluación comparativa del enlace de SAE-?-CD y SAE-ß-CD con una serie de derivados de corticosteroides estructuralmente relacionados. La siguiente tabla resume los resultados de un estudio que compara el enlace de derivados de SBEx-?-CD, en donde x representa el grado promedio de sustitución, y un derivado de SBE-ß-CD con diferentes formas de beclometasona.
El estudio de investigación muestra que en presencia de SBE(3.4)?-CD (0.04M), todas las formas de beclometasona estuvieron en o cerca de sus solubilidades más altas. B17P, el metabolito activo de BDP, tiene la solubilidad más alta de las formas de beclometasona esterificada en cualquiera de las CDs derivatizadas. Los resultados indican que la SBE-?-CD forma complejos con dipropionato de beclometasona mejor que CaptisolMR o ?-CD solos. De los derivados de SAE-CD evaluados, el grado óptimo de sustitución de la SBE-?-CD que proporciona el mejoramiento más grande en la solubilidad de BDP es DS = 3.4 y la solubilidad disminuye casi linealmente a medida que incrementa el grado de sustitución. Esto es cierto para los tiempo de equilibrio tanto de 24 horas como de 5 días. De igual manera en términos de la solubilización de BDP con SAE-CD: SBE(3.4)?-CD > SBE(5.2)?-CD > SBE(6.1)?-CD > SBE(7.5)?-CD > ?-CD > Captisol"11 (SBE7-ß-CD) . Los datos son resumidos en la FIGURA 16. Por lo tanto, los presentes inventores han descubierto que los derivados de ciclodextrina SAE-?-CD son inesperadamente mejores en la solubilización de corticosteroides que los derivados de SAE-ß-CD. Además, las formulaciones basadas en SAE-?-CD son adecuadas para el uso en formulaciones inhalables contrario a la descripción de Worth y colaboradores (anteriormente) , quienes sugieren que los derivados de SAE-CD no son adecuados . Por "complejado" se propone "que es parte de un complejo clatrado o de inclusión con", es decir, un agente terapéutico complejado es parte de un complejo clatrado o de inclusión con un derivado de ciclodextrina. Por "porción mayor" se propone al menos aproximadamente 50% en peso. De esta manera, una formulación de acuerdo con la presente invención puede contener un agente activo del cual más de aproximadamente 50% en peso es complejado con una ciclodextrina. El porcentaje real de agente activo que es complejado variará de acuerdo con la constante de equilibrio de complejación que caracteriza la complejación de una ciclodextrina específica con un agente activo, específico. La invención también incluye modalidades en donde el agente activo no es complejado con la ciclodextrina o en donde una porción menor del agente activo es complejada con la ciclodextrina derivatizada. Se debe observar que una SAE-CD, o cualquier otra ciclodextrina derivatizada, aniónica, puede formar uno o más enlaces iónicos con un compuesto de carga positiva. Esta asociación iónica puede ocurrir no obstante si el compuesto de carga positiva es complejado con la ciclodextrina ya sea por medio de la inclusión en la cavidad o la formación de una conexión de sal . El enlace de un fármaco a la ciclodextrina derivatizada puede mejorarse al incluir un ácido o una base junto con el fármaco y la ciclodextrina. Por ejemplo, el enlace de un fármaco básico con la ciclodextrina podría ser mejorado al incluir un ácido junto con el fármaco básico y la ciclodextrina. De igual manera, el enlace de un fármaco ácido con la ciclodextrina podría ser mejorado al incluir una base (material alcalino) junto con el fármaco ácido y la ciclodextrina. El enlace de un fármaco neutro podría ser mejorado al incluir un compuesto básico, ácido u otro compuesto neutro junto con el fármaco neutro y la ciclodextrina. Los compuestos ácidos, adecuados incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos son ácidos minerales, tal como ácido clorhídrico y bromhídrico. Otros ácidos adecuados incluyen ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido sulfénico y ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos son ácidos carboxílicos alifáticos, tales como ácido acético, ácido ascórbico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido butírico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido glicólico, ácido a-cetoglutarico, ácido láctico, ácido málico, ácido mevalónico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido pimélico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido tartárico o ácido tartrónico. Los ácidos carboxílicos, alifáticos que llevan uno o más sustituyentes oxigenados en la cadena alifática también son útiles. Se puede utilizar una combinación de ácidos . Los compuestos básicos, adecuados incluyen bases orgánicas e inorgánicas. Las bases inorgánicas, adecuadas incluyen amoniaco, óxido de metal e hidróxido de metal. Las bases orgánicas, adecuadas incluyen amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, indol, dietanolamina, trietanolamina, dietanolamina, metilamina, trometamina (TRIS) , amina aromática, amina insaturada, tiol primario y tiol secundario. Se puede utilizar una combinación de bases. Una ciclodextrina derivatizada, aniónica puede formar complejos o de otra manera enlazarse con un agente ionizable con ácido. Como se utiliza en este documento, el término agente ionizable con ácido se toma para referirse a cualquier compuesto que se vuelva o es ionizado en presencia de un ácido. Un agente ionizable con ácido comprende al menos un grupo funcional ionizable con ácido que es ionizado cuando se expone a un ácido o cuando se coloca en un medio ácido. Los grupos funcionales ionizables con ácido, ejemplares incluyen una amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amina cuaternaria, amina aromática, amina insaturada, tiol primario, tiol secundario, sulfonio, hidroxilo, enol y otros grupos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en las artes químicas . El grado al cual un agente ionizable con ácido es enlazado por un enlace iónico no covalente contra la formación de complejos de inclusión puede determinarse espectrofotométricamente utilizando métodos tales como RMNXH, RMN13C o dicroísmo circular, por ejemplo, y por medio del análisis de los datos de solubilidad de fases para el agente ionizable con ácido y la ciclodextrina derivatizada, aniónica. El artífice de experiencia ordinaria en el campo será capaz de utilizar estos métodos convencionales para aproximar la cantidad de cada tipo de enlace que está ocurriendo en la solución para determinar si el enlace entre las especies está ocurriendo o no predominantemente por el enlace iónico no covalente o la formación de complejos de inclusión. Un agente ionizable con ácido que se enlaza a una ciclodextrina derivatizada por ambos medios exhibirá generalmente una curva de solubilidad de fases bifásica. Bajo condiciones donde el enlace iónico no covalente predomina sobre la formación de complejos de inclusión, la cantidad de formación de complejos de inclusión, medida por medio de la RMN o dicroísmo circular, será reducida aunque los datos de solubilidad de fases indiquen un enlace significativo entre las especies bajo estas condiciones; además, la solubilidad intrínseca del agente ionizable con ácido, determinada a partir de los datos de solubilidad de fases, será generalmente más alta que aquella esperada bajo esas condiciones. Como se utiliza en este documento, el término enlace iónico no covalente se refiere a un enlace formado entre una especie aniónica y una especie catiónica. El enlace no es covalente de tal manera que las dos especies forman juntas una sal o un par iónico. Una ciclodextrina derivatizada, aniónica proporciona la especie aniónica del par iónico y el agente ionizable con ácido proporciona la especie catiónica del par iónico. Puesto que una ciclodextrina derivatizada, aniónica es multivalente, una SAE-CD puede formar un par iónico con uno o más agentes ionizables con ácido. Las ciclodextrinas originales tienen solubilidad en agua limitada en comparación con SAE-CD y HPCD. La a-CD no derivatizada tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 14.5% p/v en la saturación. La ß-CD no derivatizada tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 1.85% p/v en la saturación. La ?-CD no derivatizada tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 23.2% p/v en la saturación. La dimetil-beta-ciclodextrina (DMCD) forma una solución acuosa al 43% p/p en la saturación. La SAE-CD puede ser combinada con una o más ciclodextrinas diferentes o derivados de ciclodextrina en la solución inhalable para solubilizar el corticosteroide . Otros derivados de ciclodextrina solubles en agua que se pueden utilizar de acuerdo con la invención incluyen éteres hidroxietílicos, hidroxipropílicos (inclusive 2- y 3-hidroxipropílicos) y dihidroxipropílicos, sus éteres mezclados correspondientes y éteres adicionales, mezclados con grupos metilo o etilo, tales como éteres metil-hidroxiétílicos, etil-hidroxietílicos y etil-hidroxipropílicos de alfa-, beta- y gamma-ciclodextrina; y derivados de maltosilo, glucosilo y maltotriosilo de alfa-, beta- y gamma-ciclodextrina, los cuales pueden contener uno o más residuos de azúcar, por ejemplo glucosilo o diglucosilo, maltosilo o dimaltosilo, así como también varias mezclas de los mismos, por ejemplo una mezcla de derivados de maltosilo y dimaltosilo. Los derivados específicos de ciclodextrina para el uso en este documento incluyen hidroxipropil-beta-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-gamma-ciclodextrina, dihidroxipropil-beta-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, diglucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, maltosil-gamma-ciclodextrina, maltotriosil-beta-ciclodextrina, maltrotriosil-gamma-ciclodextrina y dimaltosil-beta-ciclodextrina y mezclas de los mismos tales como maltosil-beta-ciclodextrina/dimaltosil-beta-ciclodextrina, así como también metil-beta-ciclodextrina. Los procedimientos para preparar estos derivados de ciclodextrinas son bien conocidos, por ejemplo, a partir de la Patente Norteamericana No. 5,024,998 de Bodor con fecha del 18 de Junio de 1991 y las referencias citadas en la misma. Otras ciclodextrinas adecuadas para el uso en la presente invención incluyen los derivados de tioéter carboxialquílico tales como ORG 26054 y ORG 25969 hechos por ORGANON (AKZO-NOBEL) , derivados de éter hidroxibutenílico hechos por EASTMAN, derivados de éter sulfoalquil-hidroxialquílico, derivados de éter sulfoalquil-alquílico y otros derivados como se describe en las Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericana otorgadas previamente No. 2002/0128468, No. 2004/0106575, No. 2004/0109888 y No. 2004/0063663 o las Patentes Norteamericanas No. 6,610,671, No. 6,479,467, No. 6,660,804 o No. 6,509,323. La HP-ß-CD se puede obtener de Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ) . La HP-ß-CD es disponible con diferentes grados de sustitución. Los productos ejemplares incluyen ENCAPSINMR (grado de sustitución ~4 ; HP4-ß-CD) y MOLECUSOLME (grado de sustitución ~8 ; HP8-ß-CD) ; sin embargo, las modalidades que incluyen otros grados de sustitución también son disponibles. Puesto que la HPCD no es iónica, no está disponible en forma de sal. La dimetilciclodextrina está disponible de FLUKA Chemie (Buchs, CH) o Wacker (Iowa) . Otras ciclodextrinas derivatizadas que son adecuadas en la invención incluyen ciclodextrinas derivatizadas solubles en agua. Las ciclodextrinas derivatizadas, solubles en agua, ejemplares incluyen derivados carboxilados; derivados sulfatados; derivados alquilados; derivados hidroxialquilados, derivados metilados; y carboxi-ß-ciclodextrinas, por ejemplo succinil-ß-ciclodextrina (SCD) y 6A-amino-6A-desoxi-N- (3-carboxipropil) -ß-ciclodextrina. Todos estos materiales se pueden hacer de acuerdo con métodos conocidos en la técnica anterior. Las ciclodextrinas derivatizadas, adecuadas se describen en Modified Cyclodextrins : Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds . Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, Londres, UK, 1999) y New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions de Santé, Paris, Francia, 1991) . Las soluciones de % p/p de la éter sulfobutílico-ß-ciclodextrina (CAPTISOL^, CyDex Inc., grado de sustitución = 6.6), 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HP-ß-CD, CERESTAR, grado de sustitución = 5.5), ß-ciclodextrina succinilada (S-CD, Cyclolab) y 2 , 6, di-o-metil-ß-ciclodextrina (DM-CD, Fluka) se prepararon en su pH nativo o se amortiguaron como fuera necesario. Los derivados de éter sulfoalquílico-?-CD y éter sulfoalquílico-a-CD se obtuvieron de CyDex, Inc. (Lenexa, KS) y The University of Kansas (Lawrence, KS) . La cantidad de ciclodextrina derivatizada que es requerida para proporcionar el efecto deseado variará de acuerdo con los materiales que comprenden la formulación. Diferentes ciclodextrinas son capaces de solubilizar un corticosteroide a diferentes grados. La FIGURA 3 representa una curva de solubilidad de fases molar para budesonida con HP-ß-CD, SBE7-ß-CD y ?-CD en comparación con el agua. Los inventores han descubierto que la SAE-CD es superior a otras ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina en la solubilización de budesonida. En una base molar, la SBE-ß-CD es un mejor solubilizador de budesonida que la HP-ß-CD. Además, la potencia de solubilización entre los derivados de SAE-CD siguió aproximadamente este orden de clasificación para la budesonida sobre un intervalo de concentración de SAE-CD de 0.04 a 0.1 M: SBE5.2-?-CD ~ SPE5.4-?-CD > SBE6.1-?-CD > SBE7-a-CD > SBE9.7-?-CD ~ SBE6.7-ß-CD > SPE7-ß-CD. Por ejemplo, una concentración 0.1 M de SBE7-ß-CD fue capaz de solubilizar una cantidad mayor de budesonida que ya sea ?-CD o HP-ß-CD. Además, las formulaciones nebulizables que contenían SAE-CD proporcionan una velocidad de salida mayor para el corticosteroide por medio de la nebulización en comparación con la ?-CD o la HP-ß-CD administradas bajo condiciones de otra manera similares . Se descubrió inesperadamente que la nebulización de soluciones de Captisol1^ proporciona varias ventajas con respecto a otras ciclodextrinas. Las gotitas que salen del nebulizador son de un tamaño más ventajoso y las soluciones de Captisol™ son nebulizadas más rápido que soluciones similares de otras ciclodextrinas . La siguiente tabla muestra que el tamaño promedio de las partículas (Dv50) de soluciones de CaptisolMR es más pequeño que aquel de HP-ß-CD o ?-CD. De manera más importante, como se observa en la siguiente tabla, el Dv90 muestra que las otras ciclodextrinas tuvieron un número significativo de gotitas muy grandes. Los datos (tamaño de las partículas Malvern) se obtuvieron para cada formulación emitida de un nebulizador PARÍ LC PLUS™1 equipado con un compresor de aire PARÍ PRONEB ULTRA™. El tamaño de las gotitas más pequeño es favorecido para una composición inhalable ya que permite el suministro más profundo en los pulmones de agentes activos, tal como un corticosteroide .
Esta ventaja se muestra además en la velocidad de salida de estas soluciones . La siguiente tabla muestra que el Captisol™1 es emitido más rápido desde el nebulizador y también a un grado mayor que las otras ciclodextrinas, de esta manera la velocidad de salida del nebulizador es mayor cuando el CaptisolMR es nebulizado.
La nebulización se detiene cuando cambia el sonido (tiempo para la pulverización) o ya no se producen partículas visibles . La ventaja del Captisol MR se demostró adicionalmente al preparar soluciones que contenían budesonida .disuelta en varias ciclodextrinas y al comparar su desempeño en la nebulización- con respecto al desempeño de PULMICORT RESPULESMR comercial, una formulación de dosis unitarias basada en suspensión comercialmente disponible. La suspensión' obtenida de varias ampolletas de dosis unitarias de PULMICORTMR se acumuló para constituir una formulación de dosis unitarias basada en suspensión de múltiples dosis y una SAE-CD (específicamente CAPTISOL1®) , el polvo de HP-ß- o ?-ciclodextrina se agregó para lograr una concentración de 0.25 mg/ml de solución de budesonida. Estas soluciones que contenían budesonida contuvieron 5% p/v de CaptisolMR (P5C) , 1% p/v de gamma-CD (Pl?CD) y 5% p/v de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (P5HPßCD) . Cada una se preparó al menos 30 minutos antes de toda la prueba. Las tres formulaciones fueron soluciones incoloras, claras. (Nota: una solución de 250 mg/mL de budesonida no se puede lograr en una solución de 5% p/v de ?-ciclodextrina ya que exhibe un comportamiento de solubilidad tipo "B") . Una alícuota de 2 ml de la suspensión o solución se colocó en el mismo montaje del nebulizador Pari LC Plus™1 y la cantidad de budesonida en las gotitas emitidas se determinó al recolectarlas en un filtro y medir la budesonida utilizando la CLAR. Como se muestra en la siguiente tabla, la velocidad de salida total (µg de budesonida recolectada/tiempo para la pulverización) para cada suspensión o solución.
La velocidad de salida es más alta para la solución CaptisolMR indicando que se puede suministrar una cantidad equivalente de fármaco en un período de tiempo más corto. Bajo las condiciones utilizadas, la ß-CD no es adecuada para solubilizar una cantidad equivalente de corticosteroide debido a la solubilidad limitada de la ß-CD en el agua . La presente invención se puede utilizar con otras formulaciones acuosas basadas en suspensión, formulaciones que se pueden adaptar para el suministro nasal o el suministro pulmonar. Las formulaciones acuosas basadas en suspensión ejemplares incluyen la formulación de UDB (Sheffield Pharmaceuticals, Inc.) VANCENASE A? (suspensión acuosa de dipropionato de beclometasona; Schering Corporation, Kenilworth, NJ) , ATOMASE™1 (suspensión acuosa de dipropionato de beclometasona; Douglas Pharmaceuticals Ltd. Aukland, Australia) , BECONASE^ (suspensión acuosa de dipropionato de beclometasona; Glaxo Wellcome) , NASACORT AQ™1 (pulverización nasal de acetonida de triamcinolona, Aventis Pharmaceuticals) , TRI-NASALMR (suspensión acuosa de acetonida de triamcinolona; Muro Pharmaceuticals Inc.) y AEROBID-M™, (aerosol para inhalación de flunisolida, Forest Pharmaceuticals) , NASALIDEMR y NASAREL™ (pulverización nasal de flunisolida, Ivax Corporation) , FLONASE™* (propionato de fluticasona, GlaxoSmithKline) y NASONEX™1 (fur ato de mometasona, Schering-Plough Corporation) . La formulación basada en suspensión puede comprender un corticosteroide presente en forma particulada, microparticulada, nanoparticulada o nanocristalina. Por consiguiente, una SAE-CD puede utilizarse para mejorar la administración de una formulación de dosis unitarias basada en suspensión de corticosteroide. Además, la SAE-CD supera a otros derivados de ciclodextrina. De acuerdo con una modalidad, se mezcla la SAE-CD (en forma sólida o líquida) y una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que comprende un corticosteroide. La SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para incrementar la cantidad de corticosteroide solubilizado, es decir para disminuir la cantidad de corticosteroide no solubilizado en la misma. Antes de la administración, el líquido puede ser filtrado opcionalmente en condiciones asépticas o esterilizado terminalmente . El líquido entonces se administra a un sujeto por medio de la inhalación utilizando un nebulizador. Como resultado, la cantidad de ;fármaco que recibe el sujeto es más alta que aquella que habría recibido el sujeto si se hubiera administrado una formulación basada en suspensión no alterada. De acuerdo con otra modalidad, la SAE-CD (en forma líquida, como un líquido listo para utilizarse o como un concentrado) y una formulación de dosis unitarias sólida que comprende un corticosteroide se mezclan para constituir una formulación líquida. La SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para solubilizar una porción sustancial del corticosteroide. El líquido entonces se administra por vía de la inhalación utilizando un nebulizador. De acuerdo con otra modalidad, la SAE-CD (en forma sólida) y una formulación de dosis unitarias sólida • que comprende un corticosteroide se mezclan para formar una mezcla sólida a la cual se agrega un portador líquido, acuoso en una cantidad suficiente para constituir una formulación nebulizable. El mezclado y/o el calentamiento se emplean opcionalmente con la adición del portador líquido para constituir la formulación. La SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para solubilizar una porción sustancial del corticosteroide. La formulación entonces se administra por vía de la inhalación utilizando un nebulizador. El tamaño del depósito varía de un tipo de nebulizador a otro. El volumen de la formulación líquida se puede ajustar como sea necesario para proporcionar el volumen requerido para la carga en el depósito de un tipo particular o marca de nebulizador. El volumen se puede ajustar al agregar un portador líquido adicional o una solución adicional que contenga SAE-CD. En general, una formulación de dosis unitarias basada en suspensión de uso individual de corticosteroide contiene aproximadamente 0.125, 0.25, 0.5, 1, 2 o aproximadamente 0.125 a aproximadamente 2 mg de corticosteroide suspendido en aproximadamente 50 µl a 10 ml de portador líquido. Alternativamente, el corticosteroide está presente en una concentración de aproximadamente 20 mcg a aproximadamente 30 mg de corticosteroide por ml de suspensión. Como resultado, aproximadamente 10 a 500 mg de SAE-CD por ml o 10 a 250 mg de SAE-CD por ml, o 10 a 300 mg de SAE-CD por ml, que está en forma sólida o disuelta en un portador líquido, se agrega a la. suspensión a fin de disolver una porción sustancial del corticosteroide y constituir una formulación líquida de dosis unitarias nebulizable que luego se administra a un sujeto. En general, una formulación de dosis unitarias basada en suspensión de múltiples usos de corticosteroide contiene de aproximadamente 0.125 a 2 mg de corticosteroide suspendido en 1 a 100 ml de portador líquido. Una formulación de múltiples usos contiene realmente dos o más dosis unitarias de corticosteroide. Las alícuotas individuales de dosis unitarias se toman de una formulación de dosis unitarias de múltiples usos, y la dosis unitaria, individual se administra típicamente una a la' vez a un sujeto. Como resultado, aproximadamente 10 a 500 mg de SAE-CD, que está en forma sólida o disuelta en un portador líquido, se agrega a cada ml de la suspensión a fin de disolver una porción sustancial del corticosteroide y constituir una formulación líquida de dosis unitarias de múltiples usos que luego se administra a un sujeto en alícuotas de dosis unitarias, individuales. Un aspecto clave de la invención es que una formulación de dosis unitarias basada en suspensión es convertida a una formulación de dosis unitarias líquida antes de la administración pulmonar por vía de la inhalación (de una bruma nebulizada) a un sujeto. La conversión puede tomar lugar en el mismo envase en el cual se proporciona la suspensión, en un envase diferente o en el depósito de un nebulizador. A fin de constituir una formulación líquida, se debe disolver una porción sustancial del corticosteroide. Como se utiliza con referencia a la cantidad de corticosteroide disuelto, una "porción sustancial" es al menos 20% en peso, al menos 30% en peso, al menos 40% en peso o al menos 20% en peso y menos de 50% en peso del corticosteroide. Como se utiliza con referencia a la cantidad de corticosteroide disuelto, una "porción mayor" es al menos 50% en peso del corticosteroide . Es bien sabido que los farmacéuticos que trabajan en la combinación de productos farmacéuticos pueden preparar, y así lo hacen, una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que comprenda un corticosteroide . Estos farmacéuticos ahora serán capaces de preparar una formulación de dosis unitarias, líquida, de uso individual o múltiples usos al emplear un método descrito en este documento. Alternativamente, un sujeto (paciente) que se somete al tratamiento con corticosteroides puede convertir la formulación basada en suspensión a una formulación líquida de la invención al emplear un método descrito en este documento . En lugar de preparar la formulación líquida a partir de la suspensión en el producto farmacéutico, se puede preparar un equipo que contiene la formulación basada en suspensión y una SAE-CD. La concentración de SAE-CD en solución puede ser expresada en una base de peso a peso o peso a volumen; sin embargo, estas dos unidades son interconvertibles. Cuando un peso conocido de ciclodextrina se disuelve en un peso conocido de agua, el %p/p de concentración de ciclodextrina se determina al dividir el peso de ciclodextrina en gramos por el peso total (peso de ciclodextrina + agua) en unidades similares y multiplicarlo por 100. Cuando un peso conocido de ciclodextrina se disuelve en un volumen total conocido, el %p/v de concentración de ciclodextrina se determina al dividir el peso de ciclodextrina en gramos por el volumen total en mililitros y multiplicarlo por 100. La correlación entre los dos porcentajes de concentración de ciclodextrina se determinó experimentalmente al preparar varias soluciones de %p/p de ciclodextrina y medir la densidad de cada una con un picnómetro a 25 °C. La densidad (g/mL) de cada solución de %p/p de CAPTISOL™1 se presenta en la siguiente tabla.
La relación lineal, resultante hace posible fácilmente la conversión de las concentraciones de CAPTISOL™1 expresadas en %p/p a aquella de %p/v por medio de la siguiente ecuación: %p/v = [(%p/p * pendiente) + intercepción y]* %p/p donde los valores de la pendiente y la intercepción se determinan a partir de una regresión lineal de los datos de densidad en la tabla. Por ejemplo, al utilizar la ecuación anterior, una solución de 40% p/p de CAPTISOL™ sería equivalente a una solución de ~48.3% p/v de CAPTISOL™\ El desempeño de una solución inhalable de la invención en un nebulizador puede depender de la viscosidad de la solución en su depósito, la solución para la nebulización. La viscosidad de una solución acuosa de SBE7-ß-CD cambia con respecto a la concentración aproximadamente como se indica en la tabla anterior. La viscosidad de la composición inhalable puede tener un impacto sobre el porcentaje de la composición para la nebulización emitida desde un nebulizador, la velocidad de salida del corticosteroide nebulizado y la distribución del tamaño de las gotitas. . La cantidad de composición inhalable para la nebulización, residual dejada en el depósito del nebulizador puede ser mayor para soluciones que contienen SAE-CD que para una suspensión que contiene budesonida. Por ejemplo, la Figura 4 representa un esquema del porcentaje valorado de composición para la nebulización emitida desde tres diferentes nebulizadores (PARÍ LC PLUS™1, HUDSON UPDRAFT II NEB-U-MIST™* y MYSTIQUEMR) para cada una de cuatro composiciones diferentes para la nebulización (suspensión PULMICORT RESPULESMR, solución de 5% p/p de SBE7~ß-CD, solución de 10% p/p de SBE7-ß-CD y solución de 20% p/p de SBE7-ß-CD) . La suspensión PULMICORT RESPULES™1 se utilizó como el control. Los nebulizadores PARÍ LC PLUS™1, MYSTIQUEMR y HUDSON™1 se utilizaron para comparación. El nebulizador MYSTIQUE™1 no fue adecuado para nebulizar la suspensión y la solución de SAE-CD concentrada (20% p/p) eficientemente de manera que no se evaluaron con ese nebulizador. Los resultados sugieren que, bajo las condiciones sometidas a prueba, la nebulización de la suspensión PULMICORT RESPULE™1 da por resultado un porcentaje mayor de composición nebulizada, lo que significa que, con la suspensión, se deja menos composición para la nebulización en el depósito del nebulizador al completar la nebulización en comparación con la solución. En algunos casos, la nebulización de la suspensión dio por resultado el porcentaje más grande en peso de la composición total emitida por un nebulizador. En otras palabras, bajo condiciones de nebulización similares, los nebulizadores PARÍ LC PLUS™1 y HUDSON™1 redujeron más eficientemente el volumen de' la suspensión para la nebulización que de la solución para la nebulización; sin embargo, esto no correspondió con la cantidad total de fármaco emitido por el nebulizador. Se comparó la velocidad de salida de una solución para la nebulización de SAE-CD contra aquella de una suspensión, cada una que contenía budesonida. Se siguió una versión modificada del método del Ejemplo 10 para determinar la velocidad de salida. Las siguientes tablas resumen los datos observados .
Datos obtenidos utilizando un nebulizador PARÍ LC PLUS equipado con un compresor de aire PARÍ PRONEB ULTRA'MR Datos obtenidos utilizando un nebulizador ultrasónico MYSTIQUE™1. Todas las formulaciones anteriores contienen aproximadamente 250 µg/mL de budesonida. Las muestras identificadas como "P5C" contienen 50 mg/mL (o aproximadamente 5%) de SBE7-ß-CD. La siguiente tabla muestra la velocidad de salida del nebulizador para soluciones que contenían varios niveles de SAE-CD, Sorprendentemente, la nebulización de la solución que contenía SAE-CD proporcionó una velocidad de salida de budesonida más alta que la nebulización de la suspensión PULMICORT RESPULESMR aunque el nebulizador emitió una mayor cantidad total de la suspensión. Sin ser limitado a un mecanismo particular, se cree que el nebulizador realiza su función preferiblemente con el agua de la suspensión preferiblemente que con las partículas de la suspensión causando con lo cual un incremento en la concentración molar de budesonida en la suspensión en el depósito. Las concentraciones de SAE-CD más altas, superiores a 25% p/v, condujeron a tiempos de nebulización ligeramente más prolongados y velocidades de salida más bajas una vez que la viscosidad excedió un límite superior, aproximado. Basándose en los datos anteriores, las concentraciones de 21.5±5% p/p de SBE7-ß-CD se identificó como el nivel aceptable, superior, aproximado para el nebulizador sometido a prueba, "aceptable" se define como la concentración superior de SBE7-ß-CD que se puede utilizar sin aumentar a una viscosidad excesiva, lo cual puede afectar adversamente el tiempo de nebulización y la velocidad de salida. El límite superior, práctico para la concentración de SAE-CD variará entre los formatos de los nebulizadores. La concentración aceptable, superior de SAE-CD en una formulación líquida para el uso en un nebulizador puede variar de acuerdo con el DS del derivado, la longitud de cadena de alquilo del grupo funcional sulfoalquilo y/o el tamaño de anillo de CD de la SAE-CD. Para la administración al tracto respiratorio, particularmente los pulmones, se utiliza un nebulizador para producir gotitas dimensionadas aproximadamente. Típicamente, el tamaño de partícula de la gotita producida por un nebulizador para la inhalación está en el intervalo entre aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mieras . Si se desea que las gotitas alcancen las regiones inferiores del tracto respiratorio, es decir los alveolos y los bronquios terminales, el intervalo de tamaño de partícula preferido es entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 2.5 mieras . Si se desea que las gotitas alcancen el tracto respiratorio superior, el intervalo de tamaño de partícula preferido es entre 2.5 mieras y 5 mieras . Como se observa anteriormente, la viscosidad de la composición para la nebulización puede impactar el tamaño de las gotitas y la distribución del tamaño de las gotitas. Por ejemplo, las presentes formulaciones tienden a formar gotitas más grandes, en términos del Dv50, en las concentraciones más bajas y con lo cual la viscosidad más baja, - de SAE-CD en ausencia de budesonida. Las FIGURAS 5a-5b representan los datos del tamaño de las gotitas para la nebulización de composiciones inhalables con un nebulizador PARÍ LC PLUS™1. Para cada una de las figuras, un dispositivo de dispersión de luz láser MALVERN™1 (Mastersizer S, Malvern Instruments Ltd. Malvern, Worcs, U.K.) se utilizó para medir el MMAD. La FIGURA 5a representa los resultados obtenidos utilizando soluciones de ?-CD de concentraciones variantes (5% p/v, 10% p/v y 20% p/v) en ausencia de budesonida. Los resultados indican que la ?-CD por sí misma no se habría comportado aceptablemente en un nebulizador, puesto que casi toda la masa de la solución es de un intervalo inaceptable de tamaño de las gotitas . Aún con un reciclaje extensivo y la selección del tamaño de las gotitas por un nebulizador, una solución para la nebulización basada en ?-CD que contiene un corticosteroide requeriría un período de dosificación extremadamente prolongado debido al bajo porcentaje de masa que es del intervalo apropiado de tamaño de las gotitas, especialmente puesto que la ?-CD no es un solubilizador efectivo de budesonida en las concentraciones sometidas a prueba. En comparación, la FIGURA 5b representa los resultados obtenidos utilizando el mismo nebulizador con la suspensión PULMICORT RESPULES™1 o una solución modificada PULMICORT RESPULESMR que contenía una SAE-CD de diferentes concentraciones (5% p/v, 10% p/v y 20% p/v) . Con cada una de estas muestras, una porción significativa de la masa nebulizada es de un intervalo de tamaño respirable. Además, las soluciones que contenían SAE-CD forman aparentemente gotitas que son comparables en cuanto al tamaño con aquellas de la suspensión nebulizada. La Figura 6 representa los datos de tamaño de las gotitas para la nebulización de composiciones inhalables con un nebulizador HUDSON UPDRAFT II NEBUMIST™1 cargado con la suspensión PULMICORT RESPULES™1 o una solución que contenía SAE-CD en diferentes concentraciones (5% p/v, 10% p/v y 20% p/v) . En comparación con el nebulizador PARÍ LC PLUS™1, el nebulizador NEB-U-MISTMR forma una distribución del tamaño de las partículas ligeramente más grande, una porción significativa de la masa nebulizada está aún en el intervalo de tamaño apropiado. Por consiguiente, la solución para la nebulización hecha de la suspensión y que contiene SAE-CD es adecuada para el uso en una variedad de diferentes nebulizadores de chorro impulsados por aire. El inserto del paquete para la suspensión PULMICORT RESPULES™1 establece que la suspensión no debe ser nebulizadá con un nebulizador ultrasónico. La Figura 7 representa los datos del tamaño de las gotitas para la nebulización de composiciones inhalables con un nebulizador ultrasónico MYSTIQUE™1. Las composiciones incluyen tres diferentes soluciones que contienen SAE-CD. A diferencia de la suspensión, la solución que contiene SAE-CD puede ser nebulizada con un nebulizador ultrasónico. De esta manera, la invención proporciona un método para mejorar el suministro pulmonar de un corticosteroide en una formulación de dosis unitarias basada en suspensión desde un nebulizador ultrasónico, el método comprende el paso que consiste incluir una SAE-CD en la formulación en una cantidad suficiente para disminuir la cantidad de corticosteroide no disuelto en la formulación de dosis unitarias basada en suspensión. El desempeño de las composiciones para la nebulización a través de una gama de nebulizadores se compara típicamente al comparar el Dv50 de la distribución del tamaño de las gotitas para las composiciones respectivas . La Figura 8 representa los datos comparativos del tamaño de las gotitas Dv50 para la nebulización de una composición inhalable con los tres nebulizadores mencionados anteriormente. En cada caso, las soluciones que contenían SAE-CD son adecuadas para la administración por medio de la nebulización a través de una gama de concentraciones. Además, la distribución del tamaño de las gotitas puede ser controlada parcialmente al ajustar la concentración de la SAE-CD. La Figura 9 es una gráfica que representa la relación entre la concentración de SAE-CD contra la velocidad de salida de la SAE-CD en varios nebulizadores diferentes con diferentes fuentes de aire comprimido requeridas para el montaje específico: los nebulizadores de chorro impulsados por aire RAINDROP-Rat™1, RAINDROP-Dog™1, PARÍ LC STAR-UNC™1, PARÍ LC STAR-Rat PARÍ LC PLUS™1 y DEVILBISS PULMO AIDE™1. Los nebulizadores se utilizaron en una variedad de montajes incluyendo cámaras de exposición aisladas así como también cámaras de exposición de animales y/o máscaras de exposición individuales. En general, los datos demuestran que la salida de SAE-CD incrementa con el incremento de la concentración de SAE-CD. Dependiendo del nebulizador utilizado, las condiciones bajo las cuales es operado el nebulizador y la concentración de SAE-CD en la solución, se pueden lograr diferentes velocidades de salida máximas. Por ejemplo, la velocidad de salida máxima en el montaje Raindrop-Dog es de una concentración de 250 mg/mL de CAPTISOL™1. Aunque no se recomienda la nebulización de la suspensión PULMICORT RESPULESMR con un nebulizador ultrasónico, ésta se puede lograr.. Las Figuras lOa-lOb representan los datos comparativos del tamaño de las gotitas para soluciones para la nebulización con los nebulizadores PARÍ LC PLUS™1 y MYSTIQUE™1 de la suspensión PULMICORT RESPULES™1 y una solución de SAE-CD basada en PULMICORT RESPULES™1 modificada. La suspensión PULMICORT RESPULES™1 con y sin 5% p/v de SBE7-ß-CD se utilizaron como las muestras de prueba. Se siguió el procedimiento del Ejemplo 12. La FIGURA 10a representa los datos de DvlO y Dv50 de las soluciones conducidas en el nebulizador de chorro impulsado por aire PARÍ LC PLUSMR y la FIGURA 10b representa los datos de DvlO y Dv50 para las soluciones conducida en el nebulizador ultrasónico MYSTIQUE™1. En cada caso, los datos del tamaño de las gotitas para las dos soluciones diferentes son comparables. Sin embargo, la velocidad de salida de budesonida para las dos soluciones fue significativamente diferente. Sin embargo, el uso de una SAE-CD en una composición para la nebulización da por resultado una velocidad de salida incrementada de budesonida sin importar el formato del nebulizador. De esta manera, la invención proporciona un método para incrementar la velocidad de salida de una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que contiene un corticosteroide la cual es suministrada por un nebulizador, el método comprende el paso que consiste en incluir una SAE-CD en la formulación en una cantidad suficiente para incrementar la cantidad de corticosteroide disuelto en la formulación para constituir una formulación alterada, la velocidad de salida del corticosteroide para la formulación alterada es con lo cual mayor que la velocidad de salida del corticosteroide para la formulación basada en suspensión. Los corticosteroides que son útiles en la presente invención incluyen generalmente cualquier esteroide producido por la corteza adrenal, inclusive glucocorticoides y mineralocorticoides y análogos y derivados sintéticos de corticosteroides de origen natural que tienen actividad antiinflamatoria. Los análogos sintéticos, adecuados incluyen profármacos, derivados de éster. Los ejemplos de corticosteroides que se pueden utilizar en las composiciones de la invención incluyen aldoesterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida (Altana Pharma AG) , cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina de butilo, fluorocortisona, fluorocortolona, fluorometolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triamcinolona y sus derivados respectivos, farmacéuticamente aceptables, tales como dipropionato de beclometasona (anhidro o monohidrato) , monopropionato de beclometasona, 21-isonicotinato de dexametasona, propionato de fluticasona, enbutato de icometasona, 21-pivalato de tixocortol y acetonida de triamcinolona. Son particularmente preferidos los compuestos tales como dipropionato de beclometasona, budesonida, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona y acetonida de triamcinolona. Otros corticosteroides todavía no son comercializados, pero aquellos que serán comercializados después de la presentación de esta solicitud, se consideran útiles en la presente invención a menos que se establezca experimentalmente de otra manera que no son adecuados. El compuesto de corticosteroide está presente en la composición de corticosteroide diluida, final, diseñada para la inhalación en una cantidad de aproximadamente 1 µg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 10 µg/ml a aproximadamente 1 mg/ml o de aproximadamente 20 µg/ml a aproximadamente 500 µg/ml. Por ejemplo, la concentración de fármaco puede estar entre aproximadamente 30 y 1000 µg/ml de acetonida de triamcinolona y entre aproximadamente 50 y 2000 µg/ml para budesonida, dependiendo del volumen a administrase. Al seguir los métodos preferidos de la presente invención, se pueden lograr concentraciones relativamente altas del corticosteroide en una composición basada en agua. De manera similar, el compuesto de corticosteroide está presente en la composición de corticosteroide diluida, final, diseñada para la administración nasal en una cantidad de aproximadamente 50 µg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 100 µg/ml a aproximadamente 2 mg/ml o de aproximadamente 300 µg/ml a aproximadamente 1 mg/ml. Por ejemplo, la concentración de fármaco está entre aproximadamente 250 µg/ml y 1 mg/ml para la acetonida de triamcinolona y entre aproximadamente 400 µg/ml y 1.6 mg/ml para budesonida, dependiendo del volumen a administrarse. Para el tratamiento de la inflamación bronquial, la composición de corticosteroide diluida se prepara como se describe en este documento. El corticosteroide para este tratamiento es preferiblemente ya sea dipropionato de beclometasona, betametasona, budesonida, dexametasona, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona o acetonida de triamcinolona y se formula en las concentraciones establecidas en este documento. La dosis diaria del corticosteroide es en general de aproximadamente 0.05 a 10 mg dependiendo del fármaco y la enfermedad, de acuerdo con Physician's Desk Reference. El corticosteroide puede estar presente en su forma neutra, iónica, de sal, básica, acida, natural, sintética, diastereomérica, isomérica, enantiomericamente pura, racémica, de solvato, anhidra, de hidrato, quelato, derivado, análogo, esterificada, no esterificada u otra forma común. Si se nombra un agente activo en este documento, todas estas formas disponibles están incluidas. Por ejemplo, todas las formas conocidas de budesonida están consideradas dentro del alcance de la invención. La formulación de la invención se puede utilizar para suministrar dos o más agentes activos diferentes. Las combinaciones particulares de agentes activos se pueden proporcionar por medio de la presente formulación. Algunas combinaciones de agentes activos incluyen: 1) un primer fármaco de una primera clase terapéutica y un segundo fármaco diferente de la misma clase terapéutica; 2) un primer fármaco de una primera clase terapéutica y un segundo fármaco diferente de una clase terapéutica diferente; 3) un primer fármaco que tiene un primer tipo de actividad biológica y un segundo fármaco diferente que tiene aproximadamente la misma actividad biológica; 4) un primer fármaco que tiene un primer tipo de actividad biológica y un segundo fármaco diferente que tiene un segundo tipo diferente de actividad biológica. Las combinaciones ejemplares de agentes activos se describen en este documento. Un corticosteroide, tal como budesonida, se puede administrar en combinación con uno o más fármacos diferentes. Estos otros fármacos incluyen: un agente anticolinérgico, agonista del adrenorreceptor B2, agonista del receptor de dopamina D2. Los agonistas del adrenorreceptor B2 para el uso en combinación con las composiciones proporcionadas en este documento incluyen, pero no están limitados a, Albuterol (alfa1- ( ( (1, 1-dimetiletil) amino) metil) -4-hidroxi-l, 3-bencendimetanol) ; Bambuterol (éster 5- (2- ((1,1-dimetiletil) amino) -1-hidroxietil) -1, 3-fenilenílico de ácido dimetilcarbámico) ; Bitolterol (éster 4- (2- ((1,1-dimetiletil) amino) -1-hidroxietil) -1, 2-fenilenílico de ácido 4-metilbenzoico) ; Broxaterol (3-bromo-alfa- ( ( (1, 1-dimetiletil) amino) metil) -5-isoxazolmetanol) ; Isoproterenol (4- (l-hidroxi-2- ( (1-metiletil) amino) etil) -1, 2-bencenodiol) ; Trimetoquinol (1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- ( (3,4,5-trimetoxifenil) -metil) -6, 7-isoquinolindiol) ; Clenbuterol (4-amino-3 , 5-dicloro-alfa- ( ( (1, 1-dimetiletil) amino) metil) -bencenmetanol) ; Fenoterol (5- (l-hidroxi-2- ( (2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil) amino) etil) -1,3-bencenodiol) ; Formoterol (2-hidroxi-5- ( (1RS) -l-hidroxi-2- ( ( (1RS) -2- (p-metoxifenil) -1-metiletil) amino) etil) formanilida) ; (R,R) -Formoterol; Desformoterol ((R,R) o (S, S) -3~amino-4-hidroxi-alfa- ( ( (2- (4-metoxifenil) -1-metil-etil) amino) metil) -bencenmetanol); Hexoprenalina (4, 4' - (1, 6-hexano-diil) -bis (imino (l-hidroxi-2 , 1-etanodiil) ) ) bis-1, 2-bencenodiol) ; Isoetarina (4- (l-hidroxi-2- ( (1-metiletil) amino) butil) -1,2-bencenodiol) ; Isoprenalina (4- (1-hidroxi-2- ( (1-metiletil) amino) etil) -1,2-bencenodiol) ; Meta-proterenol (5- (l-hidroxi-2- ( (1-metiletil) amino) etil) -1, 3-bencenodiol) ; Picumeterol (4-amino-3 , 5-dicloro-alfa- ( ( (6- (2- (2-piridinil) etoxi) hexil) -amino) metil) bencenmetanol) ; Pirbuterol (. alfa.6- (( (1, 1-dimetiletil) -amino) metil) -3-hidroxi-2 , 6-piridinmetanol) ; Procaterol (( (R* , S*) -(.+-.) -8-hidroxi-5- (l-hidroxi-2- ( (1-metiletil) amino) butil) -2 (1H) -quinolin-ona) ; Reproterol ( (7- (3- ( (2- (3 , 5-dihidroxifenil) -2 -hidroxietil) amino) -propil) -3 , 7-dihidro-l, 3-dimetil-lH-purina-2, 6-diona) ; Rimiterol (4- (hidroxi-2 -piperidinílmetil) -1, 2 -bencenodiol) ; Salbutamol ((.+-.)-alfa1- ( ( (1, 1-dimetiletil) amino) metil) -4-hidroxi-l, 3-bencendimetanol) ; (R) -Salbutamol; Salmeterol ((.+-.) -4-hidroxi- .alfa1- ( ( (6- (4-fenilbutoxi) hexil) -amino) metil) -1,3-bencendimetanol) ; (R) -Salmeterol ; Terbutalina (5- (2- ((1,1-dimetiletil) amino) -1-hidroxietil) -1, 3 -bencenodiol) ; Tulobuterol (2-cloro- .alfa. - ( ( (1, 1-dimetiletil) amino) -metil) bencenmetanol) y TA-2005 (clorhidrato de 8-hidroxi-5-( (IR) -l-hidroxi-2- (N- ( (IR) -2- (4-metoxifenil) -1-metiletil) amino) etil) carboestirilo) . Los agonistas del receptor de dopamina (D) incluyen, pero no están limitados a, Apomorfina ( (r) -5,6, 6a, 7-tetrahidro-6-metil-4H-dibenzo [de,glquinolin-10 , 11-diol) ; Bromocriptina ( (5' . alfa. ) -2-bromo-12 ' -hidroxi-2 ' - (1-metiletil) -5' - (2-metilpropil) ergotaman-3 ' , 6' , 18-triona) ; Cabergolina ( (8.beta.) -N- (3- (dimetilamino) ropil) -N- ( (etilamino) carbonil) -6- (2-propenil) ergolin-8-carboxamida) ; Lisurida (N' - ( (8-alfa-) -9, 10-dideshidro-6-metilergolin-8-il) -N,N-dietilurea) ; Pergolida ( (8-beta-) -8- ( (metiltio) metil) -6-propilergolina) ; Levodopa (3-hidroxi-L-tirosina) ; Pramipexol ( (s) -4, 5, 6, 7~tetrahidro-N6-propil-2 , 6-benzotiazoldiamina) ,- Clorhidrato de quinpirol (clorhidrato de trans- (-) -4aR-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahidro-5-propil-lH-pirazolo [3 , 4-g] quinolina) ; Ropinirol (4- (2- (dipropilamino) etil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona) y Talipexol (5,6,7, 8-tetrahidro-6- (2-propenil) -4H-tiazolo [4, 5-d] azepin-2 -amina) . Otros agonistas del receptor de dopamina D para el uso en este documento se describen en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 99/36095, la descripción relevante de la cual es incorporada por este acto a manera de referencia. Los agentes anticolinérgicos para el uso en este documento incluyen, pero no están limitados a, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, metil-nitrato de atropina, sulfato de atropina, ipratropio, extracto de beladona, escopolamida, metobromuro de escopolamina, metobromuro de homatropina, hiosciamina, isopriopramida, orfenadrina, cloruro de benzalconio, bromuro de tiotropio y bromuro de glicopirronio. En ciertas modalidades, las composiciones contienen un agente anticolinérgico, tal como bromuro de ipratropio o bromuro de tiotropio, a una concentración de aproximadamente 5 µg/mL a aproximadamente 5 mg/mL, o de aproximadamente 50 µg/mL a aproximadamente 200 µg/mL. En otras modalidades, las composiciones para el uso en los métodos descritos en este documento contienen un agente anticolinérgico, inclusive bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio, a una concentración de aproximadamente 83 µg/mL o aproximadamente 167 µg/ml . Otros ingredientes activos para el uso en este documento en la terapia de combinación incluyen, pero no están limitados a, inhibidores de IL-5 tales como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas No. 5,668,110, No. 5,683,983, No. 5,677,280, No. 6,071,910 y No. 5,654,276, las descripciones relevantes de las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia; moduladores antisentido de la IL-5 tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 6,136,603, la descripción relevante de la cual es incorporada por este acto a manera de referencia; milrinona (1, 6-dihidro-2-metil-6-oxo- [3 , 4' -bipiridin] -5-carbonitrilo) ; lactato de milrinona; inhibidores de triptasa tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,525,623, la descripción relevante de la cual es incorporada por este acto a manera de referencia; antagonistas de receptores de taquikinina tales como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas No. 5,691,336, No. 5,877,191, No. 5,929,094, No. 5,750,549 y No. 5,780,467, las descripciones relevantes de las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia; antagonistas de receptores de leucotrienos tales como montelukast sódico (Singular™1, sal monosódica del ácido R- (E) ] -1- [ [ [1- [3- [2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (1-hidroxi-l-metiletil) -fenil] propil] tio] metil] ciclopropanacético) , inhibidores de 5-lipoxigenasa tales como zileuton (Zyflo™1, Abbott Laboratories, Abbott Park, III.) y anticuerpos anti-IgE tales como Xolair™1 (anticuerpo monoclonal anti-IgE humanizado, recombinante (CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25) , Genentech, Inc., South San Francisco, Calif.) y anestésicos tópicos tales como lidocaína, N-arilamida, aminoalquilbenzoato, prilocaína, etidocaína (Patentes Norteamericanas No. 5,510,339, No. 5,631,267 y No. 5,837,713, las descripciones relevantes de las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia) . La invención incluye métodos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de uno o más síntomas de trastornos broncoconstrictivos . El método incluye además administrar uno o más de (a), (b) , (c) o (d) como sigue: (a) un agonista del adrenorreceptor b2; (b) un agonista del receptor de dopamina (D2) ; (c) un agente terapéutico, profiláctico, tal como un esteroide; o (d) un agente anticolinérgico; simultáneamente con, antes de o subsecuente a la composición proporcionada en este documento . Las modalidades de la presente invención permiten que las combinaciones sean preparadas de una variedad de formas : 1) Mezclar soluciones listas para utilizarse de un agonista de ß2 tal como levalbuterol o un agente anticolinérgico tal como bromuro de ipatropio con una solución lista para utilizarse de un corticosteroide en ' SAE-CD; 2) Mezclar soluciones listas para utilizarse de un agonista de ß2 o un agente anticolinérgico con una solución concentrada de un corticosteroide disuelto utilizando SAE-CD; 3) Mezclar una solución lista para utilizarse de un agonista de ß2 o un agente anticolinérgico con una SAE-CD sustancialmente seca y un corticosteroide sustancialmente seco; 4) Mezclar una solución lista para utilizarse de un agonista de ß2 o un agente anticolinérgico con una mezcla sustancialmente seca de SAE-CD y un corticosteroide o más convenientemente una cantidad medida previamente de la mezcla en un envase unitario tal como una cápsula (verter una cápsula en una solución lista para utilizarse) ; 5) Mezclar una solución lista para utilizarse de un corticosteroide tal como budesonida con un agonista de ß2 de acción prolongada o acción corta sustancialmente seco y/o con un agente anticolinérgico sustancialmente seco tal como bromuro de ipatropio o bromuro de tiotropio; 6) Disolver un agonista de ß2 sustancialmente seco y/o con un agente anticolinérgico sustancialmente seco y una SAE-CD sustancialmente seca más un corticosteroide sustancialmente seco. Es bien entendido por aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo que las soluciones o polvos anteriores pueden contener opcionalmente otros ingredientes tales como amortiguadores y/o ajustadores de tonicidad y/o agentes antimicrobianos y/o aditivos u otros excipientes de este tipo como se expone en este documento o como se utiliza actualmente en las formulaciones líquidas, inhalables para mejorar la salida del nebulizador. La dosificación, uso y administración de los agentes terapéuticos descritos en este documento se propone generalmente para seguir las guías expuestas en Physician's Desk Reference, 55a Edición (Thompson Healthcare, Montvale, NJ, 2005) , la descripción relevante del cual es incorporada por este acto a manera de referencia. El trastorno broncoconstrictivo a ser tratado, prevenido, o cuyos síntomas deben ser mejorados está asociado con el asma, inclusive, pero no limitado a, asma bronquial, asma alérgico y asma intrínsico, por ejemplo asma tardío o hipersensibilidad de las vías aéreas; y, particularmente en modalidades donde se utiliza un agente anticolinérgico, otras enfermedades pulmonares, obstructivas, crónicas (COPDs, por sus siglas en inglés) , inclusive, pero no limitado a, bronquitis crónica, enfisema y corazón pulmonar asociado (enfermedad cardiaca que sigue a la enfermedad de los pulmones y el sistema respiratorio) con hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho e insuficiencia cardiaca del lado derecho. La COPD está asociada frecuentemente con el consumo de cigarrillos, infecciones, contaminación ambiental y exposición a polvo ocupacional . Una formulación de acuerdo con la invención tendrá un período de vida útil no menor que 6 meses . En este caso, el período de vida útil es determinado solo con respecto al incremento en la cantidad de subproductos de degradación de budesonida o una reducción en la cantidad de budesonida que permanece en la formulación. Por ejemplo, para una formulación que tiene un período de vida útil de al menos seis meses, la formulación no demostrará un incremento inaceptable y sustancial en la cantidad de productos de degradación durante un período de almacenamiento de al menos seis meses. Los criterios para un período de vida útil que sea aceptable se establecen como sea necesario de acuerdo con un producto dado y sus requerimientos de estabilidad en el almacenamiento. En otras palabras, la cantidad de productos de degradación en una formulación que tiene un período de vida útil que sea aceptable no - incrementará más allá de un valor predeterminado durante el período propuesto de almacenamiento. Por otra parte, la cantidad de productos de degradación de una formulación que tiene un período de vida útil inaceptable incrementará más allá del valor predeterminado durante el período propuesto de almacenamiento . Se siguió el método del Ejemplo 3 para determinar la estabilidad de budesonida en la solución. El período de vida útil se definió como el tiempo para la pérdida de 10% de potencia. Bajo las condiciones sometidas a prueba, la pérdida de potencia fue del primer orden. El período de vida útil de una Solución para Inhalación de Budesonida Captisol Enableó ^ (una solución que comprende budesonida y SBE7-ß-CD) es mayor que aproximadamente 3 años a un pH entre 4 y 5, es decir aproximadamente 90 meses a pH 4.0 y aproximadamente 108 meses a pH 5.0 sin la necesidad de agregar algún otro estabilizador, tal como EDTA, en agua en presencia de aproximadamente 5% en peso/volumen de SAE-CD. Este período de vida útil es mayor que aquel reportado por Otterbeck (Patente Norteamericana No. 5,914,122; de hasta seis semanas a pH 4.0-6.0 en agua en presencia de EDTA, HP-ß-CD y otros aditivos) . Los inventores también han descubierto que la SAE-CD es capaz de estabilizar los isómeros de budesonida a diferentes grados. Un estudio para determinar si la SB7-ß-CD estabilizó soluciones de budesonida y si estabilizó preferiblemente un isómero se condujo de acuerdo con el Ejemplo 13. La Figura 11 es un diagrama semilogarítmico del % de concentración inicial en cada punto de tiempo para las muestras almacenadas a 60 °C. La pérdida de budesonida fue del primer orden en cada temperatura. La siguiente tabla muestra las constantes de velocidad del pseudo-primer orden calculadas para cada isómero a 60 °C y 80°C.
La SBE7-ß-CD estabilizó los isómeros tanto R como S de budesonida en soluciones tanto a pH 4 como a pH 6. La relación con/sin CAPTISOL™1 de las constantes de velocidad fue mucho menor que 1 a todas las temperaturas. La SBE7-ß- CD tuvo un efecto mayor sobre la estabilidad del isómero tanto R como S a pH 6 que a pH 4. A una temperatura dada, la relación de constantes de velocidad con/sin SBE7-ß-CD fue menor a pH 6 que a pH 4. Aunque la SBE7-ß-CD estabilizó ambos isómeros, el isómero S parece ser estabilizado a un grado mucho mayor que el isómero R. A todas las temperaturas y pHs sometidos a prueba, la relación de constantes de velocidad con/sin SBE7-ß-CD fue menor para el isómero S. El grado de estabilización afectado por la SBE7- ß-CD a 60 °C es mayor que a 80 °C. Un grado aún mayor de estabilización se esperaría a 40 °C y/o a temperatura ambiente (20-30°C) . Las muestras de las soluciones anteriores también se colocaron en una cámara bajo un banco de luces fluorescentes. Los frasquitos se retiraron periódicamente y se sometieron a ensayo para el contenido de budesonida. La Figura 12 muestra el diagrama semilogarítimico del % del valor inicial que permanecía como una función de la exposición a la luz (intensidad de luz * tiempo) . Como se observa en la siguiente tabla, la SBE7-ß-CD redujo significativamente la fotodescomposición de budesonida. La pérdida de budesonida fue del primer orden e independiente del pH.
La formulación de la invención se puede proporcionar como un equipo adaptado para formar una solución inhalable para la nebulización. El equipo comprendería un corticosteroide, una SAE-CD, un portador acuoso y opcionalmente uno o más componentes diferentes. El corticosteroide y la SAE-CD se pueden proporcionar juntos o por separado en forma sólida, suspendida o disuelta. Después de mezclar la SAE-CD con un corticosteroide en presencia de un portador acuoso, los sólidos se disolverán para formar una solución inhalable preferiblemente que una suspensión para la nebulización. Cada componente se puede proporcionar en un envase individual o junto con otro componente. Por ejemplo, la SAE-CD se puede proporcionar en una solución acuosa mientras que la budesonida se proporciona en forma sólida, seca o suspendida, húmeda. Alternativamente, la SAE-CD se proporciona en forma seca y la budesonida se proporciona como una suspensión acuosa, por ejemplo, PULMICORT RESPULES™1. El equipo puede comprender en cambio una mezcla de una ciclodextrina derivatizada, sólida y un corticosteroide sólido y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéutico, sólido, de tal manera que una porción mayor del agente activo no forme complejos con la ciclodextrina derivatizada antes de la reconstitución de la mezcla con un portador acuoso. Alternativamente, la composición puede comprender una mezcla sólida que comprende el complejo de inclusión de una ciclodextrina derivatizada y un agente activo, en donde una porción mayor del agente activo es complejada con la ciclodextrina derivatizada antes de la reconstitución de la mezcla sólida con un portador acuoso. Dependiendo de la temperatura de almacenamiento del equipo, el portador acuoso puede ser un líquido o un sólido congelado. En una modalidad, el equipo excluye el portador acuoso durante el almacenamiento, pero el portador acuoso es agregado a la SAE-CD y el corticosteroide antes del uso para formar la solución para la nebulización. El corticosteroide y la SAE-CD pueden complej arse y pueden estar presentes en forma concentrada, acuosa antes de la adición del portador acuoso, el cual se agrega posteriormente para llevar la solución a un volumen y la viscosidad y concentración apropiadas para la nebulización. Una formulación reconstituible se puede preparar de acuerdo con cualquiera de los siguientes procesos . Primero se prepara una formulación líquida de la invención, luego se forma un sólido por medio de la liofilización (secado por congelamiento) , secado por aspersión, secado por congelamiento con aspersión, precipitación antisolventes, varios procesos que utilizan fluidos supercríticos o casi supercríticos u otros métodos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo para hacer un sólido para la reconstitución. Un vehículo líquido incluido en una formulación de la invención comprende un portador líquido acuoso, tal como agua, alcohol acuoso o un solvente orgánico, acuoso. Aunque no es necesario, la formulación de la presente invención puede incluir un conservador convencional, antioxidante, agente amortiguador, agente acidificante, agente alcalizante, colorante, agente mejorador de la solubilidad, agente mejorador de la complejación, electrolito, glucosa, estabilizador, modificador de la tonicidad, agente para el aumento de volumen, agente antiespumante, aceite, agente emulsionante, crioprotector, plastificante, esencias, dulcificantes, modificador de la tonicidad, modificador de la tensión superficial, modificador de la viscosidad, modificador de la densidad, modificador de la volatilidad, otros excipientes conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo para el uso en formulaciones conservadas o una combinación de los mismos. Como se utiliza en este documento, el término "agente alcalizante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para proporcionar un medio alcalino, tal como para la estabilidad del producto. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, una solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, dietanolamina, base de amina orgánica, aminoácidos alcalinos y trolamina y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente acidificante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para proporcionar un medio ácido para la estabilidad del producto. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido acético, aminoácidos ácidos, ácido cítrico, ácido fumárico y otros ácidos alfa-hidroxi, ácido clorhídrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido nítrico y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo . La inclusión de un conservador convencional en la formulación basada en solución inhalable es opcional, puesto que la formulación es autoconservada por la SAE-CD dependiendo de su concentración en la solución. No obstante, se puede incluir adicionalmente un conservador convencional en la formulación si se desea. Los conservadores pueden utilizarse para inhibir el crecimiento microbiano en las composiciones. La cantidad del conservador es generalmente aquella que es necesaria para impedir el crecimiento microbiano en la composición durante un período de almacenamiento de al menos seis meses . Como se utiliza en este documento, un conservador convencional es un compuesto utilizado para reducir al menos la velocidad a la cual se incrementa la biocarga, pero que mantiene estable preferiblemente la biocarga o reduce la biocarga después de que ha ocurrido la contaminación. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, timerosal, metacresol, cloruro de miristilgamma-picolinio, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de potasio, propionato de sodio, ácido sórbico, timol y parabenos de metilo, etilo, propilo o butilo y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "antioxidante" se propone para referirse a un agente que inhibe la oxidación y se utiliza de esta manera para impedir el deterioro de preparaciones por el proceso oxidativo. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, acetona, metabisulfito de potasio, sulfito de potasio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, citrato de sodio, sulfuro de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído-sulfoxilato de sodio, ácido tioglicólico, EDTA, pentetato y metabisulfito de sodio y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente amortiguador" se propone para referirse a un compuesto utilizado para resistir el cambio en el pH con la dilución o adición de ácido o álcali. Los amortiguadores se utilizan en las presentes composiciones para ajustar el pH a un intervalo entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 , aproximadamente 3 a aproximadamente 7 o aproximadamente 4 a aproximadamente 5. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido acético, acetato de sodio, ácido adípico, ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido bórico, borato de sodio, ácido cítrico, glicina, ácido maleico, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, HEPES, ácido láctico, ácido tartárico, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico, bicarbonato de sodio, tris, tartrato de sodio y citrato de sodio anhidro y dihidrato y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Otros amortiguadores incluyen una mezcla de ácido cítrico/fosfato, acetato, barbital, borato, Britton-Robinson, cacodilato, citrato, colidina, formiato, maleato, Mcllvaine, fosfato, Prideaux-Ward, succinato, citrato-fosfato-borato (Teorell-Stanhagen) , acetato veronal, MES (ácido 2- (N-morfolino) etanosulfónico) , BIS-TRIS (bis (2 -hidroxietil) imino-tris (hidroximetil) metano) , ADA (ácido N- (2-acetamido) -2-iminodiacético) , ACES (ácido N- (carbamoilmetil) -2-aminoetanosulfonaico) , PIPES (ácido piperazin-N,N' -bis (2-etanosulfónico) ) , MOPSO (ácido 3-(N-morfolino) -2-hidroxipropanosulfónico) , BIS-TRIS PROPANO (1, 3 -bis (tris (hidroximetil) metilamino) propano) , BES (ácido N,N-bis (2-hidroxietil) -2-aminoetanosulfonaico) , MOPS (ácido 3- (N-morfolino) ropanosulfónico) , TES (ácido N-tris (hidroximetil) metil-2-aminoetanosulfónico) , HEPES (ácido N- (2-hidroxietil) piperazin-N' - (2-etanosulfónico) , DIPSO (ácido 3- (N,N-bis (2-hidroxietil) amino) -2-hidroxipropanosulfónico) , MOBS (ácido 4- (N-morfolino) -butanosulfónico), TAPSO (ácido 3- (N-tris (hidroximetil) metilamino) -2-hidroxipropanosulfónico) , TRIZMA™1 (tris (hidroximetilaminometano) , HEPPSO (ácido N- (2-hidroxietil) piperazin-N' - (2 -hidroxipropanosulfónico) , POPSO (ácido piperazin-N,N' -bis (2-hidroxipropanosulfónico) ) , TEA (trietanolamina), EPPS (ácido N- (2 -hidroxietil)piperazin- N'- (3-propanosulfónico) , TRICINA (N-tris (hidroximetil) metilglicina) , GLY-GLY (glicilglicina) , BICINA (N,N-bis (2 -hidroxietil) glicina) , HEPBS (ácido N- (2-hidroxietil) piperazin-N' - (4-butanosulfónico) ) , TAPS (ácido N-tris (hidroximetil) metil-3-aminopropanosulfónico) , AMPD (2-amino-2-metil-1, 3 -propanodiol) y/o cualquier otro amortiguador conocido para aquellas personas expertas en el campo . Un agente mejorador de la complejación se puede agregar a una formulación de la invención. Cuando este agente está presente, la relación de ciclodextrina/agente activo se puede cambiar. Un agente mejorador de la complejación es un compuesto, o compuestos, que mejora (n) la complejación del agente activo con la ciclodextrina. Los agentes mejoradores de la complejación adecuados incluyen uno o más polímeros solubles en agua farmacológicamente inertes, ácidos hidroxi y otros compuestos orgánicos utilizados típicamente en formulaciones líquidas para mejorar la complejación de un agente particular con ciclodextrinas . Los polímeros hidrófilos se pueden utilizar como agentes mejoradores de la complejación, mejoradores de la solubilidad y/o reductores de la actividad del agua para mejorar el desempeño de las formulaciones que contienen una ciclodextrina. Loftsson ha descrito una variedad de polímeros adecuados para el uso combinado con una ciclodextrina (derivatizada o no derivatizada) para mejorar el desempeño y/o propiedades de la ciclodextrina. Los polímeros adecuados se describen en Pharmazie (2001) , 56(9), 746-747; International Journal of Pharmaceutics (2001), 212(1), 29-40; Cyclodextrin: From Basic Research to Market, International Cyclodextrin Symposium, lOth, Ann Arbor, MI, Estados Unidos, 21-24 de Mayo de 2000 (2000), 10-15 (Wacker Biochem Corp.: Adrián, Mich.); Publicación Internacional del PCT No. WO 9942111; Pharmazie, 53(11), 733-740 (1998); Pharm . Technol . Eur. , 9(5), 26-34 (1997); J. Pharm. Sci . 85(10), 1017-1025 (1996); Solicitud de Patente Europea EP0579435; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 9th, Santiago de Comostela, España, 31 de Mayo-3 de Junio de 1998 (1999) , 261-264 (Editor(es): Labandeira, J. J. Torres; Vila-Jato, J. L.
Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Neth) ; S . T. P. Pharma Sciences (1999), 9(3), 237-242; ACS Symposium Series (1999), 737 (Polysaccharide Applications), 24-45; Pharmaceutical Research (1998), 15(11), 1696-1701; Drug Development and Industrial Pharmacy (1998), 24(4), 365-370; International Journal of Pharmaceutics (1998) , 163 (1-2) , 115-121; Book of Abstracts, 216th ACS National Meeting, Boston, 23-27 de Agosto (1998) , CELL-016, American Chemical Society; Journal of Controlled Reléase, (1997) , 44/1 (95- 99); Pharm . Res . (1997) 14(11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996), 37(6), 1199-1203; Proceedings of the International Symposium on Controlled Reléase of Bioactive Materials (1996), 23rd, 453-454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22(5), 401-405; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 8th, Budapest, 31 de Marzo-2 de Abril, (1996), 373-376. (Editor (es): Szejtli, J. ; Szente, L.
Kluwer: Dordrecht, Neth.); Pharmaceutical Sciences (1996), 2(6), 277-279 ; European Journal of Pharmaceutical Sciences, • (1996) 4 (SUPPL.), S144; Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh, Escocia, UK 15-17 de Septiembre de 1996; Pharmazie, (1996), 51(1), 39-42; Eur.
J". Pharm . Sci . (1996), 4 (Suppl.), S143 ; Patentes Norteamericanas No. 5,472,954 y No. 5,324,718; International Journal of Pharmaceutics (Países Bajos) , (29 de Diciembre de 1995) 126, 73-78; Abstracts of Papers of the American Chemical Society, (2 de Abril de 1995) 209(1), 33-CELL; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1994) 2, 297-301; Pharmaceutical Research (Nueva York), (1994) 11(10), S225; International Journal of Pharmaceutics (Países Bajos), (11 de Abril de 1994) 104, 181-184 e International Journal of Pharmaceutics (1994), 110(2), 169-77, las descripciones completas de las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia. Otros polímeros adecuados son excipientes bien conocidos que se utilizan comúnmente en el campo de las formulaciones farmacéuticas y están incluidos en, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Alfonso R. Gennaro (editor) , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, páginas 291-294; Alfred Martin, James Swarbrick y Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principies in Pharmaceutical Sciences, 3a edición (Lea & Febinger, Filadelfia, PA, 1983, páginas 592-638); A.
T. Florence y D. Altwood, {Physicochemical Principies of Pharmacy, 2a Edición, MacMillan Press, Londres, 1988, páginas 281-334. Las descripciones completas de las referencias citadas en este documento son incorporadas por este acto a manera de referencia. Todavía otros polímeros adecuados incluyen polímeros naturales solubles en agua, polímeros semi-sintéticos solubles en agua (tales como los derivados de celulosa solubles en agua) y polímeros sintéticos solubles en agua. Los polímeros naturales incluyen polisacáridos tales como insulina, pectina, derivados de algina (por ejemplo, alginato de sodio) y agar y polipéptidos tales como caseína y gelatina. Los polímeros semi-sintéticos incluyen derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sus éteres mezclados tales como hidroxipropil-metilcelulosa y otros éteres mezclados tales como hidroxietil-etilcelulosa e hidroxipropil-etilcelulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelulosa de sodio. Los polímeros sintéticos incluyen derivados de polioxietileno (polietilenglicoles) y derivados de polivinilo (alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y sulfonato de poliestireno) y varios copolímeros de ácido acrílico (por ejemplo carbómero) . Otros polímeros naturales, semisintéticos y sintéticos que no son nombrados en este documento los cuales satisfacen los criterios de solubilidad en agua, aceptabilidad farmacéutica e inactividad farmacológica se consideran de igual manera dentro del ámbito de la presente invención.
Un' agente emulsionante se propone para referirse a un compuesto que ayuda en la formación de una emulsión. Un emulsionante se puede utilizar para humedecer el corticosteroide y hacerlo más idóneo para la disolución. Los emulsionantes para el uso en este documento incluyen, pero no están limitados a, esteres grasos o polisorbatos de polioxietilen-sorbitan, que incluyen, pero no están limitados a, monooleato de polietilen-sorbitan (Polysorbate 8O™1) , Polysorbate 2O™1 (monolaurato de polioxietilen-sorbitan (20) ) , Polysorbate 65™1 (triestearato de polioxietilen-sorbitan (20) ) , monooleato de polioxietilen-sorbitan (20) , monopalmitato de polioxietilen-sorbitan (20) , monoestearato de polioxietilen-sorbitan (20) ; lecitinas; ácido algínico; alginato de sodio; alginato de potasio; alginato de amonio; alginato de calcio; alginato de propano-1, 2-diol; agar; carragenina; goma de algarroba, goma guar; tragacanto; goma acacia; goma de xantano; goma karaya; pectina; pectina amidada; fosfatidos de amonio, celulosa microcristalina; metilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; etilmetilcelulosa; carboximetilcelulosa; sales sódicas, potásicas y calcicas de ácidos grasos; mono- y diglicéridos de ácidos grasos; esteres de ácido acético de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; esteres de ácido láctico de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; esteres de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; esteres de ácido tartárico de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; esteres de ácido mono- y di-acetiltartárico de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; esteres mezclados de ácido acético y tartárico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos; esteres de sacarosa de ácidos grasos; sucroglicéridos; esteres de poliglicerol de ácidos grasos; esteres de poliglicerol de ácidos grasos policondensados de aceite de ricino; esteres de propano-1,2-diol de ácidos grasos; estearoil-2-lactato de sodio; estearoil-2-lactato de calcio; tartrato de estearoilo; monoestearato de sorbitan; triestearato de sorbitan; monolaurato de sorbitan; monooleato de sorbitan; monopalmitato de sorbitan; extracto de quilaya; esteres de poliglicerol de ácidos grasos dimerizados de aceite de semilla de soya; aceite de semilla de soya polimerizada por medio de la oxidación; y extracto de pectina. Como se utiliza en este documento, el término "estabilizador" se propone para referirse a un compuesto utilizado para estabilizar al agente terapéutico contra procesos físicos, químicos o bioquímicos que reducirían la actividad terapéutica del agente. Los estabilizadores adecuados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, albúmina, ácido siálico, creatinina, glicina y otros aminoácidos, niacinamida, acetiltriptofonato de sodio, óxido de zinc, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, glicerol, polietilenglicoles, caprilato de sodio y sacarina sódica y otros estabilizadores conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo . Como se utiliza en este documento, el término "modificador de la tonicidad" se propone para referirse a un compuesto o compuestos que se pueden utilizar para ajustar la tonicidad de la formulación líquida. Los modificadores de la tonicidad adecuados incluyen glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro de sodio, sulfato de sodio, sorbitol, trehalosa y otros modificadores de la tonicidad conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Otros modificadores de la tonicidad incluyen agentes para ajustar la tonicidad tanto orgánicos como inorgánicos. Los modificadores de la tonicidad incluyen, pero no están limitados a, carbonato de amonio, cloruro de amonio, lactato de amonio, nitrato de amonio, fosfato de amonio, sulfato de amonio, ácido ascórbico, tartrato sódico de bismuto, ácido bórico, cloruro de calcio, edetato disódico de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio, ácido cítrico, dextrosa, dietanolamina, sulfóxido de dimetilo, edetato disódico, monohidrato trisódico de edetato, fluoresceína sódica, fructosa, galactosa, glicerina, ácido láctico, lactosa, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, manitol, polietilenglicol, acetato de potasio, clorato de potasio, cloruro de potasio, yoduro de potasio, nitrato de potasio, fosfato de potasio, sulfato de potasio, propilenglicol, nitrato de plata, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, bifosfato de sodio, bisulfito de sodio, borato de sodio, bromuro de sodio, cacodilato de sodio, carbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, yoduro de sodio, lactato de sodio, metabisulfito de sodio, nitrato de sodio, nitrito de sodio, fosfato de sodio, propionato de sodio, succinato de sodio, sulfato de sodio, sulfito de sodio, tartrato de sodio, tiosulfato de sodio, sorbitol, sacarosa, ácido tartárico, trietanolamina, urea, uretano, uridina y sulfato de zinc. En una modalidad, la tonicidad de la formulación líquida se aproxima a la tonicidad de los tejidos en el tracto respiratorio . Un agente osmótico se puede utilizar en las composiciones para mejorar la comodidad total para el paciente con el suministro de la composición de corticosteroide. Los agentes osmóticos se pueden agregar para ajustar la tonicidad de las soluciones que contienen SAE-CD. La osmolalidad está relacionada con la concentración de la SAE-CD en el agua. En las concentraciones de SBE7-ß-CD inferiores a aproximadamente 11-13% p/v, las soluciones son hipotónicas o hipoosmóticas con respecto a la sangre y en concentraciones de SBE7-ß-CD superiores a aproximadamente 11-13% p/v las soluciones que contienen SBE7-ß-CD son hipertónicas o hiperosmóticas con respecto a la sangre. Cuando los glóbulos rojos son expuestos a soluciones que son hipo- o hipertónicas, pueden encogerse o hincharse, lo cual puede conducir a la hemolisis. Como se observa anteriormente y en la Figura 1, la SBE-CD es menos propensa a inducir la hemolisis que otras ciclodextrinas derivatizadas. Los agentes osmóticos, adecuados incluyen cualquier especie soluble en agua de bajo peso molecular que sea aprobada farmacéuticamente para el suministro pulmonar y nasal, tal como cloruro de sodio, lactosa y glucosa. La formulación de la invención también puede incluir sal (es) biológica (s) , cloruro de potasio u otro(s) electrolito (s) . Como se utiliza en este documento, el término "agente antiespumante" se propone para referirse a un compuesto o compuestos que impiden o reducen la cantidad de espumación que se forma sobre la superficie de la formulación líquida. Los agentes antiespumantes adecuados incluyen dimeticona, simeticona, octoxinol, etanol y otros agentes antiespumantes conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente para el aumento de volumen" se propone para referirse a un compuesto utilizado para agregar volumen al producto liofilizado y/o para ayudar en el control de las propiedades de la formulación durante la liofilización. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, dextrano, trehalosa, sacarosa, polivinilpirrolidona, lactosa, inositol, sorbitol, sulfóxido de dimetilo, glicerol, albúmina, lactobionato de calcio y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo . Como se utiliza en este documento, el término "crioprotector" se propone para referirse a un compuesto utilizado para proteger un agente terapéutico, activo de la degradación física o química durante la liofilización. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, sulfóxido de dimetilo, glicerol, trehalosa, propilenglicol, polietilenglicol y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo . Un agente mejorador de la solubilidad se puede agregar a la formulación de la invención. Un agente mejorador de la solubilidad es un compuesto, o compuestos, que mejoran la solubilidad del agente activo cuando están en una formulación líquida. Cuando está presente este agente, se puede cambiar la relación de ciclodextrina/agente activo. Los agentes mejoradores de la solubilidad adecuados incluyen uno o más solventes orgánicos, detergentes, jabones, surfactantes y otros compuestos orgánicos que se utilizan típicamente en formulaciones parenterales para mejorar la solubilidad de un agente particular. Los solventes orgánicos, adecuados que se pueden utilizar en la formulación incluyen, por ejemplo, etanol, glicerina, polietilenglicoles, propilenglicol, poloxómeros y otros solventes conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo . Se debe entender que los compuestos utilizados en el campo de las formulaciones farmacéuticas sirven generalmente para una variedad de funciones o propósitos . De esta manera, si un compuesto nombrado en este documento se menciona solo una vez o se utiliza para definir más de un término en este documento, no se debe considerar que su propósito o función está limitada únicamente a ese propósito o función nombrado. Un agente activo contenido dentro de la presente formulación puede estar presente como su sal farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en este documento, "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el agente activo es modificado al hacerlo reaccionar con un ácido o una base como sea necesario para formar un par de enlace iónico. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales no tóxicas adecuadas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y otros ácidos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como aminoácidos, ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano-disulfónico, oxálico, isetiónico y otros ácidos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del agente activo, original que contiene una porción _ básica o acida por medio de métodos químicos convencionales. Las listas de otras sales adecuadas se encuentran en Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 17a. ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, la descripción relevante de la cual es incorporada por este acto a manera de referencia. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son adecuados, dentro del alcance del juicio médico acertado, para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, conmensurado con una relación razonable de beneficio/riesgo . Como se utiliza en este documento, el término "paciente" o "sujeto" se toma para referirse a animales de sangre caliente tales como mamíferos, por ejemplo, gatos, perros, ratones, cobayos, caballos, vacas, ovejas y humanos . Una formulación de la invención comprenderá un agente activo que está presente en una cantidad efectiva. Por el término "cantidad efectiva" se propone la cantidad de agente activo que es suficiente para producir la respuesta requerida o deseada o, en otras palabras, la cantidad que es suficiente para producir una respuesta biológica, apreciable cuando se administra a un sujeto. En vista de la descripción anterior y los ejemplos posteriores, una persona de experiencia ordinaria en el campo será capaz de practicar la invención como se reclama con la experimentación debida. Lo anterior será mejor entendido con referencia a los siguientes ejemplos que detallan ciertos procedimientos para la preparación de formulaciones de acuerdo con la presente invención. Todas las referencias hechas a esos ejemplos son con el propósito de ilustración. Los siguientes ejemplos no deben considerarse como exhaustivos, sino únicamente como ilustrativos de solo algunas de las muchas modalidades contempladas por la presente invención.
EJEMPLO 1 Las formulaciones ejemplares de acuerdo con la invención se hicieron de acuerdo con los siguientes procedimientos generales . Método A La ciclodextrina se disuelve en agua (o amortiguador) para formar una solución que contiene una concentración conocida de ciclodextrina. Esta solución se mezcla con un agente activo en forma sólida, de suspensión, gel, líquido, pasta, polvo u otra forma mientras se mezcla, opcionalmente mientras se calienta para formar una solución inhalable. Método B Una cantidad conocida de ciclodextrina sustancialmente seca se mezcla con una cantidad conocida de un agente activo sustancialmente seco. Se agrega un líquido a la mezcla para formar una suspensión, gel, solución, jarabe o pasta mientras se mezcla, opcionalmente mientras se calienta y opcionalmente en presencia de uno o más excipientes diferentes, para formar una solución inhalable. Método C Una cantidad conocida de ciclodextrina sustancialmente seca se agrega a una suspensión, gel, solución, jarabe o pasta que comprende una cantidad conocida de agente activo mientras se mezcla, opcionalmente mientras se calienta y opcionalmente en presencia de uno o más excipientes diferentes, para formar una solución inhalable . Los métodos de este ejemplo pueden modificarse por medio de la inclusión de un agente humectante en la composición a fin de facilitar la disolución y la complejación de inclusión subsecuente del corticosteroide. Un surfactante, jabón, detergente o agente emulsionante se puede utilizar como agente humectante.
EJEMPLO 2 El MMD de soluciones nebulizadas que contenían SBE7-ß-CD y budesonida se determinó como sigue. Las soluciones de placebo de tres ciclodextrinas diferentes se prepararon en diferentes concentraciones . Dos ml de las soluciones se agregaron a la taza de un nebulizador Pari LC PlusMR suministrado con aire desde un compresor Pari Proneb Ultra™1. El tamaño de partícula de las gotitas emitidas se determinó utilizando un instrumento de dispersión de luz láser Malvern Mastersizer S.
EJEMPLO 3 La estabilidad de las formulaciones líquidas que contenían SAE-CD se determinó por medio de la cromatografía CLAR de alícuotas extraídas periódicamente del líquido en almacenamiento . Las soluciones amortiguadoras de citrato-fosfato (Mcllvaines) a un pH de 4, 5, 6, 7 u 8 se prepararon al mezclar varias porciones de ácido cítrico 0.01 M con Na2HP0 0.02 M. Estas soluciones madre contuvieron 5% p/p de Captisol™1. Aproximadamente 250 µg/mL de budesonida se disolvieron en cada solución amortiguadora. Las alícuotas de las soluciones se almacenaron a 40°C, 50°C y 60°C. Las muestras de control se almacenaron a 5°C pero no se reportan aquí. El análisis de CLAR de las muestras se realizó inicialmente y después de 1, 2 y 3 meses de almacenamiento . Las condiciones de CLAR incluyeron: EJEMPLO 4 La viscosidad de las soluciones acuosas que contenían SAE-CD se midió utilizando un viscosímetro de cono y placa. Un reómetro Brookfield Programmable DV-III+, cono CPE-4 y placa CPE 40Y (Brookfield Engineering Laboratories, Middleboro, MA) se utilizaron para hacer las mediciones en muestras de 0.5 ml a 1, 2, 3, 5 y 10 rpm. Las muestras se hicieron girar durante aproximadamente 5 revoluciones antes de cada medición. Esto permitió la caracterización reológica precisa de las muestras. La temperatura de todas las muestras se equilibró a 25+/-1 grado centígrado utilizando un cono de viscosímetro de pared doble suministrado con agua de un baño de agua circulante, termostático, electrónicamente controlado (Modelo 8001, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) . El viscosímetro se calibró utilizando 5 y 50 centipoises utilizando estándares de calibración de aceite de silicio. Las mediciones de viscosidad se hicieron a 5 o más velocidades de rotación para observar el comportamiento de adelgazamiento por giro (viscosidades que disminuyen a medida que incrementa la velocidad del giro) . Las velocidades de rotación más altas dan por resultado velocidades incrementadas de giro .
EJEMPLO 5 La velocidad de salida del nebulizador como una función de la concentración de SAE-CD se midió de acuerdo con el siguiente procedimiento general . La Salida del Nebulizador se sometió a prueba utilizando un Nebulizador Pari LC Plus™1 con un Compresor Pari ProNeb Ultra Air™1 (Volumen de Nebulizador Mínimo = 2 ml , Volumen de Nebulizador Máximo = 8 ml) para las soluciones que contenían 43%, 21.5%, 10.75% y 5.15% p/p de SBE7-ß-CD. El porcentaje de muestra emitida se calculó gravimétricamente . La taza del nebulizador se pesó antes y después de que se completara la nebulización. El tiempo de nebulización se definió como el tiempo de duración cuando la conducción del nebulizador se inició hasta el momento de la primera pulverización. La Velocidad de Salida del Nebulizador se calculó al dividir el % Emitido con el Tiempo de Nebulización. EJEMPLO 6 Preparación de una solución inhalable que contenía budesonida.
Se prepara una solución amortiguadora que contiene Amortiguador de Citrato 3 mM y NaCl 82 mM a pH 4.45. ~12.5 gramos de CAPTISOL™1 se colocaron en un matraz volumétrico con capacidad para 250 ml . ~62.5 mg de budesonida se colocaron en el mismo matraz. El matraz se llevó a un volumen con la solución de amortiguador de citrato 3 mM/NaCl 82 mM. El matraz se mezcló adecuadamente en una centrífuga durante 10 minutos y se sónico durante 10 minutos . El matraz se agitó durante el fin de semana con un agitador magnético. La agitación se detuvo después de ~62 horas y el matraz se centrifugó y se sónico nuevamente durante 10 minutos cada vez. La solución se filtró a través de una unidad de filtración para jeringa Durapore Millex-GV Millipore 0.22 µm. Algunas de las primeras gotas se desecharon antes de filtrar el resto de la solución en una jarra de vidrio color ámbar con una tapa roscada con recubrimiento de Teflón. La concentración de la muestra fue -237 µg/ml. EJEMPLO 7 Preparación de una solución inhalable que contenía budesonida. Aproximadamente 5 gramos de CAPTISOL™1 se colocaron en un matraz volumétrico con capacidad para 100 mL. ~26.3 mg de budesonida se colocaron en el mismo matraz. El matraz se llevó a un volumen con la solución de amortiguador de citrato 3 mM/NaCl 82 mM. La mezcla se combinó adecuadamente en una centrífuga durante 10 minutos y se sónico durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante toda la noche con un agitador magnético . La agitación se detuvo después de ~16 horas y el matraz se centrifugó y se sónico nuevamente durante 10 minutos cada uno. La solución se filtró a través de una unidad de filtración para jeringa Durapore Millex-GV Millipore 0.22 µm. Las primeras 5 gotas se desecharon antes de filtrar el resto de la solución en una jarra de vidrio color ámbar con una tapa roscada con recubrimiento de Teflón. La muestra se analizó para ser 233 µg de budesonida/ml . EJEMPLO 8 Preparación de una solución inhalable que contenía budesonida. Se siguió el procedimiento del Ejemplo 7 excepto que se utilizaron 12.5 g de CAPTISOL™1, 62.5 mg de budesonida y aproximadamente 250 ml de amortiguador. Se agregó suficiente EDTA disódico para preparar una solución que tenía una concentración de EDTA de aproximadamente 0.01 o 0.05% p/v de EDTA.
EJEMPLO 9 Preparación de una solución que contenía SAE-CD y budesonida preparada a partir de una suspensión PULMICORT RESPULES™1. Método A A los contenidos de uno o más envases de Pulmicort Respules™1 (nominalmente 2 mL de la suspensión) , se agregaron aproximadamente 50 mg (corregido por el contenido de agua) de CAPTISOL™1 por mL de Respule™1 y se mezclaron o agitaron adecuadamente durante varios minutos. Después del reposo de aproximadamente 30 minutos a varias horas, la solución se utilizó como estaba para la caracterización in vitro. Además de la budesonida y el agua, la PULMICORT RESPULE™1 (suspensión) también contiene los siguientes ingredientes inactivos de acuerdo con la etiqueta: ácido cítrico, citrato de sodio, cloruro de sodio, EDTA disódico y Polysorbate 8O™1. Método B Se pesaron cantidades de aproximadamente 200 mg de CAPTISOL™1 (corregido por el contenido de agua) en frasquitos color ámbar de 54.7 g (2 dracmas) . En cada frasquito que contenía la cantidad pesada de CAPTISOL™1 se vertieron los contenidos de dos envases Pulmicort Respules™1 (0.5 mg/2 mL, Lote # 308016 Feb05) al oprimir suavemente el envase de plástico deformable hasta la última gota posible.
Los envases Respules™1 se remolinearon previamente para resuspender las partículas de budesonida. Los frasquitos se cierran con tapas roscadas, se mezclan vigorosamente por centrifuga y luego se envuelven con hojas delgadas de metal. El material se mantiene refrigerado hasta su uso. La composición líquida, inhalable que se prepara de acuerdo con cualquiera de estos métodos se puede utilizar en cualquier nebulizador conocido. Al convertir la suspensión a un líquido, se observa un mejoramiento en el suministro de la budesonida (un corticosteroide) .
EJEMPLO 10 Otras soluciones de acuerdo con la invención se pueden preparar como se describe a continuación.
• Diluir el Con.centrado A a una relación de 1 a 4 con amortiguador de citrato con solución salina a pH 4.5 (4 mM que contenía cloruro de sodio 109 mM) para contener 5% p/v de CAPTISOL™1 en una base anhidra. Filtrar el concentrado diluido a través de una unidad de filtración para jeringa Millipore Durapore Millex-GV 0.22 µm. Someter a ensayo la solución filtrada por medio de la CLAR, luego agregar budesonida complementaria como sea necesario para proporcionar una concentración final de la solución de aproximadamente 250 µg/mL (± < 5%) . • Diluir el Concentrado B a una relación de 1 a 4 con amortiguador de citrato con solución salina a pH 4.5 (4 mM que contenía cloruro de sodio 109 mM) para contener 5% p/v de CAPTISOL™1 en una base anhidra. Filtrar el concentrado diluido a través de una unidad de filtración para jeringa Millipore Durapore Millex-GV 0.22 µm. Someter a ensayo la solución filtrada por medio de la CLAR, luego diluir adicionalmente con amortiguador de citrato con solución salina a pH 4.5 (3 mM que contenía cloruro de sodio 82 mM) que contenía 5% p/v de CAPTISOL MR como se requerí-**a para proporcionar una concentración de solución final de aproximadamente 250 µg/mL (+ < 5%) . Esta técnica toma ventaja del exceso de budesonida sólida utilizada para saturar la solución. EJEMPLO 11 La claridad de las soluciones se determinó por medio de la inspección visual o por medio de instrumentos. Una solución clara es al menos clara mediante la inspección visual a simple vista. EJEMPLO 12 El siguiente método se utilizó para determinar el desempeño de las composiciones para la nebulización emitidas desde un nebulizador de acuerdo con las FIGURAS lOa-lOb. Dos ml de la solución de CD de prueba o suspensión Pulmicort™1 se transfirieron de manera precisa por medio de pipetas volumétricas dentro de una taza limpia de nebulizador antes de comenzar cada experimento. El nebulizador de prueba se ensambló y se cargó con la solución o suspensión de prueba para la inhalación de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El extremo de la boquilla se colocó a una altura de aproximadamente 18 cm de la plataforma de MALVERN MASTERSIZER™1 hasta el punto intermedio de la punta de la boquilla del nebulizador. Una fuente de vacío se colocó en una ubicación opuesta a la boquilla separada por aproximadamente 6 cm para recuperar el aerosol después del calibrado. La distancia entre la boquilla y el detector fue aproximadamente 8 cm. El centro de la boquilla se niveló con el haz láser (o se ajustó como fuera apropiado, dependiendo del diseño individual de cada nebulizador) . El rayo láser se pasó a través del centro de la nube emitida cuando se accionó el nebulizador. Las mediciones se iniciaron manualmente después de 15 segundos de la nebulización. La recolección de datos inició cuando la ocultación del haz alcanzó 10% y se promedió sobre 15,000 barridos (30 segundos) . Los datos de la intensidad de luz esparcida en los anillos del detector se exhibieron utilizando el modelo "Standard-Wet" . Los canales 1 y 2 se eliminaron debido a una humedad relativa baja durante la medición para impedir el guiado del haz . Se determinó el diámetro en volumen de las gotitas que definían 10, 50 (mediana del volumen) y 90% de la subdimensión de volumen acumulado (DvlO es el tamaño inferior al cual existe 10% del volumen del material, Dv50 es el tamaño inferior al cual existe 50% del volumen del material y Dv90 es el tamaño inferior al cual existe 90% del volumen del material) .
EJEMPLO 13 Las soluciones de budesonida con y sin SBE7-ß-CD se prepararon en dos diferentes pHs (4 y 6) y se almacenaron a 2 diferentes temperaturas (60°C y 80°C). Los amortiguadores de citrato (50 mM) en cada valor de pH se prepararon al mezclar diferentes porciones de soluciones de ácido cítrico 50 mM y citrato de sodio 50 mM (tribásico, dihidrato) . Para lograr una concentración de budesonida en los amortiguadores sin SBE7-ß-CD suficiente para una medición precisa, la budesonida se disolvió primero en alcohol etílico al 100%. Entonces se agregó gota a gota una alícuota de la solución de etanol/budesonida con agitación a cada solución de amortiguador. La concentración de budesonida teórica fue 100 µg/mL con un contenido etanólico final de 5% en cada amortiguador. Todas las preparaciones y procedimientos de las soluciones que implicaban la budesonida se realizaron en un cuarto oscuro bajo luz roja. Después de agitar las soluciones durante 24 horas, ambas soluciones de amortiguador se filtraron a través de filtros para jeringa Millipore Millex-GV 0.22 µm para retirar cualquier sólido que se hubiera precipitado (no se observaron cantidades significativas) de las soluciones. La concentración de budesonida final fue aproximadamente 50 µg/mL. Las soluciones tanto a pH 4 como a pH 6 se dividieron en dos y la SBE7-ß-CD sólida se agregó a una de las porciones para crear soluciones con y sin 1% p/v de SBE7-ß-CD a cada pH. Cada solución se prorrateó dentro de frasquitos individuales color ámbar. Entonces se colocaron en hornos a 60°C y a 80°C. Los frasquitos de muestra se retiraron 'de los hornos y se analizaron por medio de la CLAR en 0, 96 , 164 y 288 horas. Las condiciones de ensayo de la CLAR se resumen a continuación.
Condiciones Cromatográficas (Adaptadas de Hou, S., Hindle, M. , y Byron, P.R.A. Stablity-Indicating HPLC Assay Method for Budesonide. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001, 24: 371-380) EJEMPLO 14 Preparación y uso de una solución de combinación que contiene SAE-CD, budesonida y sulfato de albuterol. Una solución de budesonida se prepara de acuerdo con el EJEMPLO 9 (mezclar SAE-CD con la suspensión PULMICORT RESPULES™1) y se agrega a 3 ml de una solución que contiene 2.5 mg de albuterol (el nombre recomendado por la Organización Mundial de la Salud para la base de albuterol es salbutamol) proporcionado como sulfato de albuterol. La solución de albuterol es comercialmente disponible, diluida previamente y vendida bajo el nombre Solución para la Inhalación PROVENTIL™1, 0.083% o se prepara a partir de un concentrado comercialmente disponible 0.5% (vendido bajo los nombres: Solución para la inhalación PROVENTIL™1 y Solución para la Inhalación VENTOLÍN™1) . Para proporcionar la dosis requerida para niños de 2 a 12 años de edad, la dosificación inicial debe basarse en el peso corporal (0.1 a 0.15 mg/kg por dosis), con una dosificación subsecuente titulada para lograr la respuesta clínica deseada. La dosificación no debe exceder 2.5 mg de tres a cuatro veces al día mediante la nebulización. El volumen apropiado de la solución para la inhalación al 0.5% debe diluirse en solución salina, normal, estéril a un volumen total de 3 mL antes de la administración por vía de la nebulización. Para proporcionar 2.5 mg, 0.5 mL del concentrado se diluye a 3 mL con solución salina, normal, estéril. Las soluciones acuosas de albuterol también contienen cloruro de benzalconio: y el ácido sulfúrico se utiliza para ajustar el pH entre 3 y 5. Alternativamente, una solución acuosa de una resistencia apropiada de albuterol se puede preparar a partir de sulfato de albuterol, USP con o sin el conservador agregado cloruro de benzalconio y el ajuste de pH utilizando ácido sulfúrico también puede ser innecesario cuando se combina con la solución de corticosteroide . Además, el volumen que contiene la dosis apropiada de corticosteroide puede disminuirse cuatro veces como se describe en el siguiente ejemplo permitiendo que el volumen total sea menor y por consiguiente que el tiempo de administración disminuya.
EJEMPLO 15 Preparación y uso de una solución de combinación que contenía SAE-CD, budesonida y sulfato de albuterol o HCl de levalbuterol (Xopenex) . Un amortiguador de citrato (3 mM pH 4.5) se preparó como sigue . Aproximadamente 62.5 mg de ácido cítrico se disolvieron en y se llevaron a un volumen con agua en un matraz volumétrico con capacidad para 100 mL. Aproximadamente 87.7 mg de citrato de sodio se disolvieron en y se llevaron a un volumen con agua en otro matraz volumétrico con capacidad para 100 mL. En un vaso de precipitados, la solución de citrato de sodio se agregó a la solución de ácido cítrico hasta que el pH fue de aproximadamente 4.5. Aproximadamente 10.4 mg de budesonida y 1247.4 mg de Captisol™1 se molieron juntos con un mortero y una mano de mortero y se transfirieron a un matraz con capacidad para 10 mL. La solución de amortiguador se agregó y la mezcla se remolinó, se sónico y se agregó 1.4 mg adicional de budesonida. Después de la agitación durante toda la noche, la solución se filtró a través de una unidad de filtración para jeringa Durapore Millex-GV Millipore 0.22 µm. La concentración resultante de budesonida fue ~1 mg/ml. Se agregó aproximadamente 0.5 ml de la solución de budesonida a una dosis unitaria de ya sea Proventil™1 (2.5 mg/3 mL) o Xopenex™1 (1.25 mg/3 mL) formando con lo cual la forma de dosificación líquida, clara, de combinación de la invención. La mezcla resultante se mantuvo esencialmente clara durante un período de al menos 17 días a temperatura ambiente en condiciones protegidas de la luz .
EJEMPLO 16 Preparación y uso de una solución de combinación que contenía SAE-CD, budesonida y formoterol (FORADIL™1 (polvo para la inhalación de fumarato de formoterol) ) . Los contenidos de una cápsula que contenían 12 mcg de fumarato de formoterol combinado con 25 mg de lactosa se vertieron en un frasquito al cual se agregaron 3 mL de amortiguador de citrato 3 mM (pH 4.5) preparado como se describe en el ejemplo previo. Los contenidos del frasquito se remolinearon . para disolver los sólidos presentes . El concentrado de budesonida se preparó como se describe en el ejemplo previo para proporcionar una concentración de ~1 mg/ml. Aproximadamente, 1 ml de la solución de budesonida se agregó a la solución amortiguada de fumarato de formoterol . La solución resultante permaneció esencialmente clara durante un período de al menos un mes a temperatura ambiente en condiciones protegidas de la luz .
EJEMPLO 17 La evaluación clínica de una forma de dosificación de acuerdo con la invención se condujo al realizar análisis de gammagrafía sobre sujetos antes y después de la administración de la forma de dosificación por medio de la nebulización. Se condujo un estudio por gammagrafía cruzado de cuatro vías de centro individual para comparar el suministro pulmonar de budesonida por vía de las formulaciones de budesonida Pulmicort Respules™1 y Captisol-Enabled™1 utilizando un nebulizador de chorro impulsado por aire Pari LC™1. El propósito del estudio fue determinar, por medio de la gammagrafía, la deposición intrapulmonar de budesonida radioetiquetada después de la nebulización de una suspensión de budesonida (Pulmicort Respules™1, Astra Zeneca, formulación de referencia) y una solución de budesonida Captisol-Enabled™1 (formulación de prueba) en hombres voluntarios, saludables. La dosificación se condujo utilizando un nebulizador de chorro impulsado por aire Pari LC Plus™1. El uso de la gammagrafía en conjunto con un fármaco de estudio radioetiquetado y/o vehículo es la técnica estándar para la evaluación cuantitativa de la deposición pulmonar y aclaramiento de fármacos inhalados y/o vehículo. Las formas de dosificación del estudio consistieron de: 1) 1 mg de Budesonida como 2 mL x 0.5 mg/mL de Pulmicort Respules™1; o 2) 1 mg de Budesonida como 2 mL x 0.5 mg/mL de Pulmicort Respules™1 a la cual se había agregado 7.5% p/v de Captisol™1. Cada sujeto recibió cada una de las cuatro administraciones del estudio de Budesonida radioetiquetada de una manera no aleatorizada. Se utilizó un diseño no aleatorizado para este estudio puesto que la formulación de referencia (Pulmicort Respules™1) debe administrarse primero a todos los sujetos a fin de determinar el tiempo para la pulverización (TTS, por sus siglas en inglés) . El TTS fue diferente entre los sujetos. Para las administraciones subsiguientes, la dosis administrada se controló por medio de la longitud de la administración, expresada como una fracción del tiempo para la pulverización determinada después de la administración de la formulación de referencia (es decir 25% de TTS, 50% de TTS y 75% de TTS) . Se esperaba que aunque la misma concentración de budesonida sería nebulizada durante un tiempo más corto, la cantidad de fármaco que alcanza los pulmones de los voluntarios sería esencialmente la misma que la suspensión de referencia para una de las bifurcaciones del estudio. Las imágenes escintigráficas se adquirieron utilizando una cámara gama inmediatamente después de completar la dosificación de los voluntarios. La comparación de la imagen del producto de referencia y la bifurcación de 25% de TTS indicó que un porcentaje mayor de la budesonida de Respule™1 estaba en el estómago y la garganta inmediatamente después de la administración. De esta manera, un porcentaje mayor de la budesonida alcanzó el tejido pulmonar, objetivo cuando el Captisol™1 se utilizó para disolver la budesonida. Esto podría reducir los efectos colaterales no deseados que son causados por el fármaco. Un aspecto del método y la forma de dosificación de la invención proporciona de esta manera un método mejorado para administrar una dosificación unitaria basada en suspensión de corticosteroide, el método comprende el paso que consiste en agregar una cantidad suficiente de SAE-CD para convertir la suspensión a una solución clara y luego administrar la solución clara a un sujeto. Como resultado, el método de la invención proporciona una velocidad incrementada de administración así como también un suministro pulmonar, total, incrementado del corticosteroide en comparación can la formulación basada en suspensión de dosis unitarias inicial .
EJEMPLO 18 Evaluación comparativa de varias formas de SAE-CD en la solubilización de derivados de corticosteroides. Se evaluó la solubilidad del dipropionato de beclometasona (BDP) , 17-monopropionato de beclometasona (B17P) , 21-monopropionato de beclometasona (B21P) y beclometasona (no esterificada) en soluciones que contenían CAPTISOL™1 y varias SBEn?-CD. El BDP, B17P y B21P se obtuvieron de Havione . La beclometasona se obtuvo de Spectrum' Chemicals. El CAPTISOL™1, SBE (3.4)?-CD, SBE (5.23) ?-CD y SBE (6.1) ?-CD fueron proporcionados por CyDex Inc. (Lenexa, KS) . La ?-CD se obtuvo de Wacker Chemical Co . La SBE (5.24) ?-CD y la SBE (7.5) ?-CD fueron proporcionadas por the University of Kansas . Se preparó una solución 0.04 M de cada CD seleccionada. Cada forma de beclometasona requirió 2 ml de solución de CD, por lo tanto las soluciones 0.04 M se prepararon en matraces volumétricos con capacidad para 20 o 25 mL por duplicado (N=2) . La siguiente tabla indica la cantidad de cada CD utilizada después de contar el contenido de agua en cada CD.
Las formas de beclometasona se pesaron en cantidades que excedían las solubilidades anticipadas directamente en frasquitos de tapa roscada con recubrimiento de teflón de 54.7 g (2 dracmas) . Típicamente, estas cantidades proporcionaron aproximadamente 6 mg/mL de sólidos. Cada frasquito entonces recibió 2 ml de la solución de CD apropiada. Los frasquitos se remolinearon y se sonicaron durante aproximadamente 10 minutos para ayudar en el humedecimiento de los sólidos con el fluido. Los frasquitos entonces se envolvieron en una hoja delgada de aluminio para protegerlos de la luz y se colocaron sobre un dispositivo creador de temblores para laboratorio para el equilibrio. Los frasquitos se inspeccionaron con la vista periódicamente para asegurar que los sólidos estuvieran siendo humedecidos adecuadamente y estuvieran en contacto con el fluido. Los puntos de tiempo para el muestreo fueron en 24 horas para todas las muestras y 72 horas para BDP únicamente . Las soluciones de SBE (6.1) ?-CD se prepararon a 0.04, 0.08 y 0.1 M y las soluciones de SBE (5.23) ?-CD se prepararon únicamente a 0.04 y 0.08 M. El dipropionato de beclometasona se pesó en cantidades que excedían las solubilidades anticipadas directamente en los frasquitos de tapa roscada con recubrimiento de teflón de 54.7 g (2 dracmas) . Típicamente, estas cantidades proporcionaron aproximadamente 2 mg/mL de sólidos. Cada frasquito entonces recibió 2 mL de la solución de CD apropiada (N = 1) . Los frasquitos se remolinearon y se sonicaron durante aproximadamente 10 minutos para ayudar en el humedecimiento de los sólidos con el fluido. Los frasquitos entonces se envolvieron en una hoja delgada de aluminio para protegerlos de la luz y se colocaron en un dispositivo creador de temblores para laboratorio para un equilibrio de cinco días. Las soluciones de ?-CD se prepararon a 0.01 y 0.02 M. El dipropionato de beclometasona se pesó en cantidades que excedían las solubilidades anticipadas directamente en los frasquitos de tapa roscada con recubrimiento de teflón de 54.7 g (2 dracmas) . Típicamente, estas cantidades proporcionaron aproximadamente 2 mg/mL de sólidos. Cada frasquito entonces recibió 2 mLs de la solución de ?-CD (N = 2) . También se preparó una solución para medir la solubilidad intrínseca de BDP utilizando agua con grado de CLAR en lugar de la CD. Las muestras se envolvieron en una hoja delgada de metal y se colocaron sobre un dispositivo creador de temblores para laboratorio durante cinco días . Al final del tiempo de equilibrio para cada etapa, los frasquitos se centrifugaron y se retiró 1 ml del sobrenadante. El sobrenadante retirado entonces se filtró utilizando el filtro para jeringa Durapore PVDF 0.22 µm (se desecharon algunas de las primeras gotas) y se diluyó con la fase móvil a una concentración apropiada dentro de la curva estándar. Las muestras entonces se analizaron por medio de la CLAR para determinar la concentración del corticosteroide solubilizado.
EJEMPLO 19 Preparación y uso de una solución de combinación que contiene SAE-CD, budesonida y fumarato de formoterol. El polvo seco de fumarato de formoterol se combina con polvo seco de Captisol™1 los cuales son dimensionados apropiadamente para proporcionar una uniformidad del contenido en una relación en peso de 12 mcg de fumarato de formoterol/100 mg de Captisol™1. Una cantidad de la combinación en polvo que corresponde a una dosis unitaria de fumarato de formoterol se coloca en un envase de dosis unitarias individual adecuado tal como una cápsula HPMC para el uso posterior o se agrega directamente a una dosis unitaria de suspensión para la inhalación de budesonida Pulmicort Respules™1 (500 mcg/2 mL) , luego se mezcla para lograr la disolución de todos los sólidos (una solución clara) y se coloca en el depósito del nebulizador para la administración.
EJEMPLO 20 Preparación y uso de una solución de combinación que contiene SAE-CD, budesonida y bromuro de ipratropio. Una solución de budesonida se prepara de acuerdo con el EJEMPLO 9 y se agrega a una solución de bromuro de ipratropio que es comercialmente disponible y es vendida bajo el nombre Dosis Unitaria de Solución para la Inhalación ATROVENT™1. La Solución para la Inhalación ATROVENT™1 (bromuro de ipratropio) es 500 mcg (un frasquito de dosis unitaria) administrada de tres a cuatro veces al día por medio de la inhalación oral, con dosis separadas por 6 a 8 horas. Los frasquitos de la dosis unitaria de solución para la inhalación ATROVENT™1 contienen 500 mcg de bromuro de ipratropio anhidro en 2.5 ml de una solución salina, isotónica, libre de conservadores, estéril, el pH es ajustado a 3.4 (3 a 4) con ácido clorhídrico. Además, el volumen que contiene la dosis apropiada de corticosteroide puede disminuirse cuatro veces como se describe en el ejemplo anterior (concentrado de budesonida ~1 mg/mL) permitiendo que el volumen total sea menor y por consiguiente que el tiempo de administración disminuya. Lo anterior es una descripción detallada de las modalidades particulares de la invención. Se apreciará que, aunque las modalidades específicas de la invención han sido descritas en este documento para propósitos de ilustración, se pueden hacer varias modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas. Todas las modalidades descritas y reclamadas en este documento se pueden elaborar y ejecutar sin experimentación indebida en vista de la presente descripción.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación líquida inhalable, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un corticosteroide, una SAE-CD y un medio líquido acuoso, en donde la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para disolver y estabilizar el corticosteroide durante el almacenamiento, en donde la relación molar de corticosteroide con respecto a la SAE-CD está en el intervalo de 0.072:1 a 0.0001:1.
2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende uno o más agentes terapéuticos seleccionados independientemente de cada ocurrencia del grupo que consiste de un agonista del adrenorreceptor B2, un agonista del receptor de dopamina (D2) , anestésico tópico, agente anticolinérgico, inhibidor de IL-5, modulador antisentido de IL-5, milrinona (1, 6-dihidro-2-metil-6-oxo- [3,4' -bipiridin] -5-carbonitrilo) ; lactato de milrinona; inhibidor de triptasa, antagonista de receptores de taquikinina, antagonistas de receptores de leucotrienos, inhibidor de 5-lipoxigenasa y anticuerpo anti-IgE .
3. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agonista del adrenorreceptor B2 se selecciona del grupo que consiste de Albuterol (alfa1- ( ( (1, 1-dimetiletil) amino) metil) -4-hidroxi-1, 3-bencendimetanol) ; Bambuterol (éster 5- (2- ((1,1-dimetiletil) amino) -1-hidroxietil) -1, 3-fenilenílico de ácido dimetilcarbámico) ; Bitolterol (éster 4- (2- ((1,1-dimetiletil) amino) -1-hidroxietil) -1, 2-fenilenílico de ácido 4-metilbenzoico) ; Broxaterol (3-bromo-alfa- ( ( (1, 1-dimetiletil) amino) metil) -5-isoxazolmetanol) ; Isoproterenol (4- (l-hidroxi-2- ( (1-metiletil) amino) etil) -1,2-bencenodiol) ; Trimetoquinol (1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- ( (3 , 4, 5-trimetoxifenil) -metil) -6, 7-isoquinolindiol) ; Clenbuterol (4-amino-3 , 5-dicloro-alfa- ( ( (1, 1-dimetiletil) amino) metil) -bencenmetanol) ; Fenoterol (5- (l-hidroxi-2- ( (2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil) amino) etil) -1 , 3-bencenodiol) ; Formoterol (2-hidroxi-5- ( (1RS) -l-hidroxi-2- ( ( (1RS) -2- (p-metoxifenil) -1-metiletil) amino) etil) formanilida) ; (R,R) -Formoterol; Desformoterol ((R,R) o (S, S) -3-amino-4-hidroxi-alfa- ( ( (2- (4-metoxifenil) -1-metil-etil) amino) etil) -bencenmetanol); Hexoprenalina (4, 4' - (1, 6-hexano-diil) -bis (imino (l-hidroxi-2, 1-etanodiil) ) ) bis-1, 2-bencenodiol) ; Isoetarina (4- (l-hidroxi-2- ( (1-metiletil) amino) butil) -1, 2-bencenodiol) ; Isoprenalina (4- (l-hidroxi-2- ( (1-metiletil) amino) etil) -1, 2-bencenodiol) ; Meta-proterenol (5- (l-hidroxi-2- ( (1-metiletil) amino) etil) -1, 3-bencenodiol) ; Picumeterol (4-amino-3, 5-dicloro-alfa- ( ( (6- (2- (2-piridinil) etoxi) hexil) -amino) metil) bencenmetanol) ; Pirbuterol (alfa6- ( ( (1, 1-dimetiletil) -amino) metil) -3-hidroxi-2, 6-piridinmetanol) ; Procaterol (( (R* , S*) -(+/-) -8-hidroxi-5- (l-hidroxi-2- ( (1-metiletil) amino) butil) -2 (1H) -quinolin-ona) ,- Reproterol ( (7- (3- ( (2- (3 , 5-dihidroxifenil) -2 -hidroxietil) amino) -propil) -3 , 7-dihidro-1, 3-dimetil-1H-purina-2, 6-diona) ; Rimiterol (4- (hidroxi-2-piperidinilmetil) -1, 2 -bencenodiol) ; Salbutamol ((+/-)-alfa1- ( ( (1, 1-dimetiletil) amino) metil) -4-hidroxi-l, 3-bencendimetanol) ; (R) -Salbutamol; Salmeterol ((+/-) -4-hidroxi-alfa1- ( ( (6- (4-fenilbutoxi) hexil) -amino) metil) -1,3-bencendimetanol) ; (R) -Salmeterol; Terbutalina (5- (2- ( (1,1-dimetiletil) amino) -1-hidroxietil) -1, 3-bencenodiol) ; Tulobuterol (2-cloro-alfa- ( ( (1, 1-dimetiletil) amino) -metil) bencenmetanol) y TA-2005 (clorhidrato de 8-hidroxi-5- ( (IR) -l-hidroxi-2- (N- ( (IR) -2- (4-metoxifenil) -1-metiletil) -amino) etil) carboestirilo) .
4. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agonista del receptor de dopamina (D2) se selecciona del grupo que consiste de Apomorfina ( (r) -5, 6, 6a, 7-tetrahidro-6-metil-4H-dibenzo [de,g] quinolin-10, 11-diol) ; Bromocriptina ((5'alfa)-2-bromo-12 ' -hidroxi-2 ' - (1-metiletil) -5 ' - (2-metilpropil) -ergotaman-3' , 6' , 18-triona) ; Cabergolina ( (8-beta) -N- (3- (dimetilamino) propil) -N- ( (etilamino) carbonil) -6- (2-propenil) ergolin-8-carboxamida) ; Lisurida (N' - ( (8-alfa-) -9, 10-dideshidro-6-metilergolin-8-il) -N,N-dietilurea) ; Pergolida ( (8-beta-) -8- ( (metiltio) metil) -6-propilergolina) ; Levodopa (3 -hidroxi-L-tirosina) ; Pramipexol ( (s) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-N6-propil-2, 6-benzotiazoldiamina) ; Clorhidrato de quinpirol (clorhidrato de trans- (-) -4aR-4,4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahidro-5-propil-lH-pirazolo [3,4-g] quinolina) ; Ropinirol (4- (2- (dipropilamino) etil) -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona) y Talipexol (5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- (2-propenil) -4H-tiazolo [4, 5-d] azepin-2 -amina) .
5. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente anticolinérgico se selecciona del grupo que consiste de bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, metil-nitrato de atropina, sulfato de atropina, ipratropio, extracto de belladona, escopolamina, metobromuro de escopolamina, metobromuro de homatropina, hiosciamina, isopriopramida, orfenadrina, cloruro de benzalconio, bromuro de tiotropio y bromuro de glicopirronio.
6. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el anestésico tópico se selecciona del grupo que consiste de lidocaína, N-arilamida, aminoalquilbenzoato, prilocaína y etidocaína.
7. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el corticosteroide se selecciona del grupo que consiste de aldoesterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina de butilo, fluorocortisona, fluorocortolona, fluorometolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triamcinolona y sus derivados respectivos farmacéuticamente aceptables .
8. La formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el derivado de corticosteroide se selecciona del grupo que consiste de dipropionato de beclometasona, monopropionato de beclometasona, 21-isonicotinato de dexametasona, propionato de fluticasona, enbutato de icometasona, 21-pivalato de tixocortol y acetonida de triamcinolona.
9. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el corticosteroide se selecciona del grupo que consiste de dipropionato de beclometasona, budesonida, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona y acetonida de triamcinolona .
10. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para solubilizar al menos 90% del corticosteroide.
11. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para solubilizar al menos 95% del corticosteroide.
12. La formulación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para solubilizar suficiente corticosteroide de tal manera que la formulación basada en solución sea una solución sustancialmente clara que contenga menos de 5% en peso de corticosteroide sólido.
13. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación molar del corticosteroide con respecto a la SAE-CD está en el intervalo de 0.063:1 a 0.003:1.
14. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación basada en solución comprende además un conservador convencional, antioxidante, agente amortiguador, agente acidificante, agente de solubilización, colorante, agente mejorador de la complejación, solución salina, electrolito, otro agente terapéutico, agente alcalizante, modificador de la tonicidad, modificador de la tensión superficial, modificador de la viscosidad, modificador de la densidad, modificador de la volatilidad, agente antiespumante, saborizante, edulcorante, polímero hidrófilo o una combinación de los mismos.
15. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación basada en solución tiene un período de vida útil de al menos 6 meses .
16. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un portador líquido diferente del agua.
17. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende menos de o aproximadamente 21.5% ± 5% p/p de SAE-CD.
18. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para disolver al menos 50% en peso del corticosteroide.
19. Un método para modificar el desempeño de un nebulizador de modo que genere gotitas más pequeñas totales que el mismo nebulizador cargado con una solución que contiene un corticosteroide/HP-ß-CD operado bajo condiciones de otra manera similares, el método está caracterizado porque comprende el paso que consiste en reemplazar una HP-ß-CD por una SAE-CD y operar el nebulizador, generando con lo cual una proporción mayor de gotitas respirables y permitiendo una penetración más profunda en los pulmones que aquella obtenida con la HP-ß-CD.
20. Un método para reducir la cantidad de tiempo requerido para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de corticosteroide a un sujeto por medio de la inhalación de una composición que contiene un corticosteroide con un nebulizador, el método está caracterizado porque comprende los pasos que consisten en: incluir una SAE-CD en la composición en una cantidad suficiente para solubilizar el corticosteroide para formar una solución que contiene un corticosteroide, acuosa, inhalable; y administrar la solución al sujeto por medio de la inhalación con un nebulizador, en donde la cantidad de tiempo requerido para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de corticosteroide al sujeto con la solución es reducida en comparación con la cantidad de tiempo requerido para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de corticosteroide al sujeto con una suspensión que contiene un corticosteroide que comprende la misma cantidad o concentración de corticosteroide cuando la suspensión y la solución se administran de otra manera bajo condiciones de nebulización similares .
21. La invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la ciclodextrina es un compuesto de la Fórmula 1 : Fórmula 1 en donde n es 4, 5 o 6; Rx, R2, R3, R4, R5, Rs, R7, R8 y R9 son cada uno, independientemente, -0- o un grupo -O- (alquileno C2-C6) -SO3", en donde al menos uno de Rx - R9 es independientemente un grupo -0- (alquileno C2-C6)-S03", un grupo -O- (CH2)mS03~, en donde m es 2 a 6, -OCH2CH2CH2S03" o -OCH2CH2CH2CH2S03"; y Si, S2, S3, S , S5, Ss, S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable
22. La invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la ciclodextrina es un compuesto de la Fórmula II (SA?x-a-CD) , en donde "x" varía de 1 a 18; de la Fórmula III (SAEy-ß-CD) , en donde "y" varía de 1 a 21; o de la Fórmula IV (SAEz-?-CD) , en donde "z" varía de 1 a 24 y en donde "SAE" representa un sustituyente de éter sulfoalquílico y los valores "x" , "y" y "z" representan el grado promedio de sustitución en términos del número de grupos éter sulfoalquílico por molécula de CD.
23. La invención de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste de: SAEx-a-CD SAEy-ß-CD SAEz-?-CD SEEx-a-CD SEEy-ß-CD SEEz-?-CD SPEx-a-CD SPEy-ß-CD SPEz-?-CD SBEx-a-CD SBEy-ß-CD SBEz-?-CD SPtEx-a-CD SPtEy-ß-CD SPtEz-?-CD SHEx-a-CD SHEy-ß-CD SHEz-?-CD
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