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MXPA06007256A - Una forma cristalina de la sal de 4-(3- cloro-4 (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi)- 7-metoxi-6 -quinolinacarboxamida o el solvato de la sal y un proceso para su preparacion. - Google Patents

Una forma cristalina de la sal de 4-(3- cloro-4 (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi)- 7-metoxi-6 -quinolinacarboxamida o el solvato de la sal y un proceso para su preparacion.

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Publication number
MXPA06007256A
MXPA06007256A MXPA06007256A MXPA06007256A MXPA06007256A MX PA06007256 A MXPA06007256 A MX PA06007256A MX PA06007256 A MXPA06007256 A MX PA06007256A MX PA06007256 A MXPA06007256 A MX PA06007256A MX PA06007256 A MXPA06007256 A MX PA06007256A
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MX
Mexico
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crystalline form
chloro
methoxy
cyclopropylaminocarbonyl
aminophenoxy
Prior art date
Application number
MXPA06007256A
Other languages
English (en)
Inventor
Masaharu Gotoda
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34736366&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06007256(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
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Abstract

Un cristal de un hidrocloruro de 4-(3- cloro-4 (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi)- 7-metoxi-6- quinolinacarboxamida, hidrobromuro, p-toluenosulfonato, sulfato, metanosulfonato o etanosulfonato o un solvato del mismo.

Description

UNA FORMA CRISTALINA DE LA SAL DE 4- (3-CLORO-4- (CICLOPROPILAMINOCARBONIL) AMINOFENOXI) -7-METOXI-6- QUINOLINACARBOXAMIDA O EL SOLVATO DE LA SAL Y UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Campo Técnico La presente invención se refiere a una forma cristalina de la sal de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida o el solvato de la sal y un proceso para su preparación. Técnica Anterior Se sabe que la 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (nombre adicional 4- [3-cloro-4- (N' -ciclopropilureido) fenoxi] -7-metoxiquinolina-6-carboxamida) exhibe una excelente inhibición de la angiogénesis como un producto en forma libre, como se describe en el Ejemplo 368 del Documento de Patente 1. También se sabe que la 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida exhibe una fuerte acción inhibidora para c-Kit cinasa /Documento 1 no de patente, Documento de Patente 2) . Sin embargo, ha existido una necesidad largamente sentida de proporcionar un inhibidor de c-Kit cinasa o un inhibidor de la angiogénesis que tenga alta utilidad como medicamento y características superiores en términos de propiedades físicas y farmacocinéticas en comparación con el producto en forma libre de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida. [Documento de Patente 1] WO 02/32872 [Documento de Patente 2] WO 2004/080462 [Documento 1 no de Patente] 95th Annual Meeting Proceedings, AACR (American Association for Cáncer Research) , Volumen 45, Página 1070-1071, 2004. Descripción de la Invención Problemas a Resolver mediante la Invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar una forma cristalina de la sal de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida o el solvato de la sal, que tiene alta utilidad como medicamento, y un proceso para su preparación. Medios para Resolver los Problemas A fin de lograr el objetivo anterior, la presente invención proporciona lo siguiente: 1 Una forma cristalina de 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, en donde dicho compuesto cristalino es el hidrocloruro de dicho compuesto, el hidrobro uro de dicho compuesto, el p-toluenosulfonato de dicho compuesto, el sulfato de dicho compuesto, el metanosulfonato de dicho compuesto o el etanosulfonato de dicho compuesto, o el solvato de dicha sal; 2 Una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato o el solvato de dicha sal; 3 Una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida etanosulfonato o el solvato de dicha sal; 4 Una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato; 5 Una forma cristalina de hidrato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxa ida metanosulfonato; 6 Una forma cristalina del solvato dimetil sulfóxido de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato; 7 Una forma cristalina de solvato de ácido acético de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato; 8 Una forma cristalina de 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6- quinolinacarboxamida etanosulfonato; 9 Una forma cristalina de solvato dimetil sulfóxido de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida etanosulfonato; 10 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma A) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 9.65° y 18.37° en una difracción de polvo por rayos X; 11 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma A) que tiene picos en desplazamientos químicos de aproximadamente 162.4 ppm, aproximadamente 128.0 ppm, aproximadamente 102.3 ppm y aproximadamente 9.9 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear en Estado Sólido 13C; 11-1 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma A) que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 162.4 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear en Estado Sólido 13C; 11-2 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma A) que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 128.0 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear en Estado Sólido 13C; 11-3 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma A) que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 102.3 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear en Estado Sólido 13C; 11-4 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma A) que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 9.9 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear en Estado Sólido 13C; 12 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma A) que tiene bandas de absorción en números de onda de 1161 ± 1 cm"1 y 1044 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo; 12-1 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma A) que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1161 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo; 12-2 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma A) que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1044 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo; 13 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma B) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 5.72° y 13.84° en una difracción de polvo por rayos X; 14 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma B) que tiene bandas de absorción en números de onda de 1068 ± 1 cm"1 y 918 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo; 14-1 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma B) que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1068 ± 1 c "1 en un espectro de absorción infrarrojo; 14-2 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma B) que tiene una banda de absorción en un número de onda de 918 ± 1 c "1 en un espectro de absorción infrarrojo; 15 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma C) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 14.20° y 17.59° en una difracción de polvo por rayos X; 16 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma C) que tiene picos en desplazamientos químicos de aproximadamente 160.2 ppm, aproximadamente 126.6 ppm, aproximadamente 105.6 ppm y aproximadamente 7.8 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear en Estado Sólido 13C; 16-1 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma C) que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 160.2 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear en Estado Sólido 13C; 16-2 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma C) que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 126.6 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear en Estado Sólido 13C; 16-3 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma C) que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 105.6 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear en Estado Sólido 13C; 16-4 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma C) que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 7.8 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear en Estado Sólido 13C; 17 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma C) que tiene bandas de absorción en números de onda de 1324 ± 1 cm-1 y 579 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción infrarrojo; 17-1 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma C) que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1324 ± 1 c "1 en un espectro de absorción infrarrojo; 17-2 Una forma cristalina de acuerdo con 4, (Forma C) que tiene una banda de absorción en un número de onda de 579 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo; 18 Una forma cristalina de acuerdo con 5, (Forma F) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 8.02° y 18.14° en una difracción de polvo por rayos X; 19 Una forma cristalina de acuerdo con 7, (Forma I) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 9.36° y 12.40° en una difracción de polvo por rayos X; 20 Una forma cristalina de acuerdo con 7, (Forma I) que tiene bandas de absorción en números de onda de 1750 ± 1 c "1 y 1224 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo; 20-1 Una forma cristalina de acuerdo con 7, (Forma I) que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1750 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo; 20-2 Una forma cristalina de acuerdo con 7, (Forma I) que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1224 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo; 21 Una forma cristalina de acuerdo con 8, (Forma a) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 15.70° y 17.18° en una difracción de polvo por rayos X; 22 Una forma cristalina de acuerdo con 8, (Forma ) que tiene bandas de absorción en números de onda de 1320 ± 1 cm"1 y 997 ± 1 c "1 en un espectro de absorción infrarrojo; 22-1 Una forma cristalina de acuerdo con 8, (Forma a) que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1320 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo; 22-2 Una forma cristalina de acuerdo con 8, (Forma a) que tiene una banda de absorción en un número de onda de 997 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción infrarrojo; 23 Una forma cristalina de acuerdo con 8, (Forma ß) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 6.48° y 9.58° en una difracción de polvo por rayos X; 24 Una forma cristalina de acuerdo con 8, (Forma ß) que tiene bandas de absorción en números de onda de 1281 ± 1 cm"1 y 985 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo; 24-1 Una forma cristalina de acuerdo con 8, (Forma ß) que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1281 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo; 24-2 Una forma cristalina de acuerdo con 8, (Forma ß) que tiene una banda de absorción en un número de onda de 985 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo; 25 Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma A) , que comprende una etapa de mezclar 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, un solvente y ácido metanosulfónico para disolver; 25- Un proceso de acuerdo con 25, en donde el solvente es metanol, etanol o 2-propanol; 26 Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma A) , que comprende una etapa de mezclar 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver; 26-1 Un proceso de acuerdo con 26, que comprende además una etapa de agregar un solvente pobre a la mezcla; 26-2 Un proceso de acuerdo con 26-1, en donde el solvente pobre es metanol o etanol; 27 Un proceso para preparar una forma cristalina de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6- quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma B) , que comprende una etapa de secar una forma cristalina del solvato de ácido acético de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma I) para retirar el ácido acético; 28 Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma C) , que comprende una etapa de calentar una forma cristalina del solvato dimetil sulfóxido de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato; 29 Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma C) , que comprende una etapa de mezclar una forma cristalina del solvato de ácido acético de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma I) y un solvente; 29-1 Un proceso de acuerdo con 29, en donde el solvente es metanol, etanol o 2-propanol; 30 Un proceso para preparar una forma cristalina de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma C) , que comprende una etapa de mezclar 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6- quinolinacarboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver; 30-1 Un proceso de acuerdo con 30, que comprende además una etapa de agregar un solvente pobre a la mezcla; 30-2 Un proceso de acuerdo con 30-1, en donde el solvente pobre es 2-propanol; 31 Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma C) , que comprende una etapa de humectar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxa ida metanosulfonato (Forma B) ; 32 Un proceso para preparar una forma cristalina del hidrato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxa ida metanosulfonato (Forma F) , que comprende una etapa de mezclar 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver; 32-1 Un proceso de acuerdo con 32, que comprende además una etapa de agregar un solvente pobre a la mezcla; 32-2 Un proceso de acuerdo con 32-1, en donde el solvente pobre es etil acetato o isopropil acetato; 33 Un proceso para preparar una forma cristalina del solvato de ácido acético de 4- (3-cloro-4- ( ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma I) , que comprende una etapa de mezclar 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxa ida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver; 33-1 Un proceso de acuerdo con 33, que comprende además una etapa de agregar un solvente pobre a la mezcla; 33-2 Un proceso de acuerdo con 33-1, en donde el solvente pobre es 1-propanol, 1-butanol o ter-butanol; 34 Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida etanosulfonato (Forma a) , que comprende una etapa de mezclar 4- (3-cloro-4- ( ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver; 34-1 Un proceso de acuerdo con 34, en donde el solvente es dimetil sulfóxido; 35 Un proceso para preparar una forma cristalina de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida etanosulfonato (Forma ß) , que comprende una etapa de mezclar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida etanosulfonato (Forma OÍ) y un solvente; -1 Un proceso de acuerdo con 27, en donde el solvente es metanol, etanol o 2-propanol; 36 Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida etanosulfonato (Forma ß) , que comprende una etapa de mezclar 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético y ácido etanosulfónico para disolver; 36-1 Un proceso de acuerdo con 36, que comprende además una etapa de agregar un solvente pobre y agua a la mezcla; 36-2 Un proceso de acuerdo con 36-1, en donde el solvente pobre es etanol o 2-propanol; 37 Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2; 38 Un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2; 39 Un inhibidor de la angiogénesis que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2; 40 Un agente anti-tu oral, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2; 41 Un agente anti-tumoral de acuerdo con 40, en donde el tumor es un tumor de cáncer pancreático, un cáncer gástrico, un cáncer de colon, un cáncer de seno, un cáncer de próstata, un cáncer de pulmón, un cáncer renal, un tumor cerebral, un cáncer de sangre o un cáncer ovárico; 42 Un agente terapéutico para angioma, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2; 43 Un inhibidor de metástasis de cáncer, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2; 44 Un agente terapéutico para neovascularización retinal, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2; 45 Un agente terapéutico para retinopatía diabética, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2; 46 Un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2; 47 Un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria de acuerdo con 46, en donde la enfermedad inflamatoria es artritis deformante, artritis reumatoide, psoriasis, y reacción de hipersensibilidad retardada; 48 Un agente terapéutico para aterosclerosis, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2; 49 Un método para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis, que comprende administrar a un paciente una dosis farmacológicamente efectiva de la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2; 50 El uso de la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2 para la elaboración de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis; 51 Un inhibidor de c-Kit cinasa, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2; 52 Un agente anti cáncer para tratar un cáncer que expresa excesiva c-Kit cinasa o una c-Kit cinasa mutante, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2; 53 Un agente anti cáncer de acuerdo con 52, en donde el cáncer que expresa excesiva c-kit cinasa o una c-kit cinasa mutante es leucemia mielógena aguda, leucemia de célula mástil, un cáncer pulmonar de célula pequeña, GIST, un tumor testicular, un cáncer ovárico, un cáncer de seno, un tumor cerebral, neuroblastoma o un cáncer de colon; 54 Un agente anti cáncer de acuerdo con 52, en donde el cáncer que expresa excesiva c-kit cinasa o una c-kit cinasa mutante es leucemia mielógena aguda, un cáncer pulmonar de célula pequeña, o GIST; 55 Un agente anti cáncer de acuerdo con cualquiera de 52 a 54, que se aplica a un paciente a quien se identifica con un cáncer que expresa excesiva c-Kit cinasa o una c-Kit cinasa mutante; 56 Un agente terapéutico para mastocitosis, alergia o asma, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24-2; 57 Un método para tratar un cáncer, que comprende administrar a un paciente que sufre de un cáncer que expresa excesiva c-Kit cinasa o una c-Kit cinasa mutante, una dosis farmacológicamente efectiva de la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de 1 a 24. 58 Un método de acuerdo con 57, en donde el cáncer que expresa excesiva c-kit cinasa o una c-kit cinasa mutante es leucemia mielógena aguda, leucemia de célula mástil, un cáncer pulmonar de célula pequeña, GIST, un tumor testicular, un cáncer ovárico, un cáncer de seno, un tumor cerebral, neuroblastoma o un cáncer de colon; 59 Un método de acuerdo con 57, en donde el cáncer que expresa excesiva c-kit cinasa o una c-kit cinasa mutante es leucemia mielógena aguda, un cáncer pulmonar de célula pequeña, o GIST; 60 Un método para tratar un cáncer que comprende las etapas de: extraer las células cancerosas de un paciente que sufre de un cáncer; confirmar que las células cancerosas expresan excesiva c-Kit cinasa o una c-Kit cinasa mutante; y administrar al paciente una dosis farmacéuticamente efectiva del inhibidor de c-Kit cinasa de acuerdo con 51; 61 Un método para tratar mastocitosis, alergia, o asma, que comprende administrar a un paciente que sufre de la enfermedad, una dosis farmacéuticamente efectiva del inhibidor de c-Kit cinasa de acuerdo con 51. 62 Un método para inhibir la actividad de c-kit cinasa, que comprende aplicar a una célula que expresa excesiva c-Kit cinasa o una c-Kit cinasa mutante, una dosis farmacológicamente efectiva del inhibidor de c-Kit cinasa de acuerdo con 51. 63 El uso del inhibidor de c-Kit cinasa de acuerdo con 51 para la elaboración de un agente anti cáncer para tratar un cáncer que expresa excesiva c-Kit cinasa o una c-Kit cinasa mutante; 64 El uso de acuerdo con 63, en donde el cáncer que expresa excesiva c-Kit cinasa o una c-Kit cinasa mutante es leucemia mielógena aguda, leucemia de célula mástil, un cáncer pulmonar de célula pequeña, GIST, un tumor testicular, un cáncer ovárico, un cáncer de seno, un tumor cerebral, neuroblastoma o un cáncer de colon; 65 El uso de acuerdo con 63, en donde el cáncer que expresa excesiva c-Kit cinasa o una c-Kit cinasa mutante es leucemia mielógena aguda, un cáncer pulmonar de célula pequeña, o GIST; y 66 El uso del inhibidor de c-Kit cinasa de acuerdo con 51 para la elaboración de un agente terapéutico para mastocitosis, alergia o asma. Efecto de la invención Una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (en adelante referida como "carboxamida") o el solvato de la sal de acuerdo con la presente invención, tiene excelentes características en términos de propiedades físicas (particularmente, relación de disolución) y farmacocinéticas (particularmente, biodisponibilidad (BA) ) , y es extremadamente útil como un inhibidor de la angiogénesis o inhibidor de c-Kit cinasa. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es una gráfica que ilustra la relación entre el tiempo y la concentración en sangre en un estudio farmacocinético, cuando se administró una forma cristalina de la forma libre de la carboxamida, una forma cristalina del hidrobromuro de la carboxamida y una forma cristalina del metanosulfonato de la carboxamida (Forma A) a perros beagle. La Figura 2 es una figura que ilustra un patrón de difracción de polvo por rayos X para una forma cristalina de la forma libre de la carboxamida obtenida en el Ejemplo de Preparación 1. La Figura 3 es una figura que ilustra un patrón de difracción de polvo por rayos X para una forma cristalina del hidrocloruro de la carboxamida obtenida en el Ejemplo 1. La Figura 4 es una figura que ilustra un patrón de difracción de polvo por rayos X para una forma cristalina del hidrobromuro de la carboxamida obtenida en el Ejemplo 2. La Figura 5 es una figura que ilustra un patrón de difracción de polvo por rayos X para una forma cristalina del p-toluenosulfonato de la carboxamida obtenida en el Ejemplo 3. La Figura 6 es una figura que ilustra un patrón de difracción de polvo por rayos X para una forma cristalina del sulfato de la carboxamida obtenida en el Ejemplo 4. La Figura 7 es una figura que ilustra un patrón de difracción de polvo por rayos X para una forma cristalina del metanosulfonato de la carboxamida (Forma A) obtenida en el Ejemplo 5. La Figura 8 es una figura que ilustra un patrón de difracción de polvo por rayos X para una forma cristalina del metanosulfonato de la carboxamida (Forma B) obtenida en el Ejemplo 6. La Figura 9 es una figura que ilustra un patrón de difracción de polvo por rayos X para una forma cristalina del metanosulfonato de la carboxamida (Forma C) obtenida en el Ej emplo 7. La Figura 10 es una figura que ilustra un patrón de difracción de polvo por rayos X para una forma cristalina del hidrato del metanosulfonato de la carboxamida (Forma F) obtenida en el Ejemplo 9. La Figura 11 es una figura que ilustra un patrón de difracción de polvo por rayos X para una forma cristalina del solvato de ácido acético para el metanosulfonato de la carboxamida (Forma I) obtenida en el Ejemplo 10. La Figura 12 es una figura que ilustra un patrón de difracción de polvo por rayos X para una forma cristalina del etanosulfonato de la carboxamida (Forma o¡) obtenida en el Ejemplo 11. La Figura 13 es una figura que ilustra un patrón de difracción de polvo por rayos X para una forma cristalina del etanosulfonato de la carboxamida (Forma ß) obtenida en el Ejemplo 12. La Figura 14 es una figura que ilustra un espectro NMR en Estado Sólido" 13C para una forma cristalina del metanosulfonato de la carboxamida (Forma A) obtenida en el Ej emplo 5. La Figura 15 es una figura que ilustra un espectro NMR en Estado Sólido 13C para una forma cristalina del metanosulfonato de la carboxamida (Forma C) obtenida en el Ejemplo 7. La Figura 16 es una figura que ilustra un espectro de absorción infrarrojo para una forma cristalina del metanosulfonato de la carboxamida (Forma A) obtenida en el Ej emplo 5. La Figura 17 es una figura que ilustra un espectro de absorción infrarrojo para una forma cristalina del metanosulfonato de la carboxamida (Forma B) obtenida en el Ejemplo 6. La Figura 18 es una figura que ilustra un espectro de absorción infrarrojo para una forma cristalina del metanosulfonato de la carboxamida (Forma C) obtenida en el Ejemplo 7. La Figura 19 es una figura que ilustra un espectro de absorción infrarrojo para una forma cristalina del solvato de ácido acético del metanosulfonato de la carboxamida (Forma I) obtenida en el Ejemplo 10. La Figura 20 es una figura que ilustra un espectro de absorción infrarrojo para una forma cristalina del etanosulfonato de la carboxamida (Forma a) obtenida en el Ejemplo 11. La Figura 21 es una figura que ilustra un espectro de absorción infrarrojo para una forma cristalina del etanosulfonato de la carboxamida (Forma ß) obtenida en el Ejemplo 12. Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención A continuación, se describe en detalle la presente invención. Como ejemplos de las sales de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6- quinolinacarboxamida (en adelante referida como "carboxamida") de acuerdo con la presente invención, pueden mencionarse metanosulfonato, etanosulfonato, p-toluenosulfonato, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, tartrato y fosfato. La sal de la carboxamida de acuerdo con la presente invención puede prepararse mediante métodos ordinarios (por ejemplo, mezclando la carboxamida y el ácido correspondiente en una relación adecuada en presencia o ausencia de un solvente) . A este respecto, además del método descrito en la WO 02/32872, la carboxamida también puede prepararse mediante el método descrito en los Ejemplos de Preparación 1 a 3 siguientes. Como ejemplos del solvato de la sal de la carboxamida de acuerdo con la presente invención, puede mencionarse un hidrato, un solvato dimetil sulfóxido, un solvato de ácido acético, y un solvato de N,N. dimetilformamida.
En general, dado que puede presentarse un error dentro de un rango de ± 0.2° para un ángulo de difracción (2T) en difracción de polvos por rayos X, es necesario entender que los valores anteriores del ángulo de difracción también incluyen valores numéricos dentro de un rango de ± 0.2° de los mismos. En consecuencia, la presente invención abarca cristales a los cuales se iguala el ángulo de difracción dentro de un rango de error ± 0.2° en difracción de polvos por rayos X, así como cristales a los cuales se iguala completamente el ángulo de difracción en la difracción de polvos por rayos X. En la presente invención, la frase "que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 9.65° y 18.37°" significa "que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T) de 9.45° a 9.85° y de 18.17° a 18.57°", la frase "que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 5.72° y 13.84°" significa "que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T) de 5.52° a 5.92° y de 13.64° a 14.04°", la frase "que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 14.20° y 17.59°" significa "que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T) de 14.00° a 14.40° y de 17.39° a 17.79°", la frase "que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 8.02° y 18.14°" significa "que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T) de 7.82° a 8.22° y de 17.94° a 18.34°", la frase "que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 9.36° y 12.40°" significa "que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (20) de 9.16° a 9.56° y de 12.20° a 12.60°", la frase "que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 15.70° y 17.18°" significa "que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T) de 15.50° a 15.90° y de 16.98° a 17.38°", y la frase "que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 6.48° y 9.58°" significa "que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T) de 6.28° a 6.68° y de 9.38° a 9.78o". En la presente especificación, la frase "que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 162.4 ppm" significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a 162.4 ppm cuando se mide un espectro de Resonancia Magnética Nuclear en Estado Sólido 13C (en adelante abreviado como ?un espectro NMR en Estado Sólido 13C ) bajo condiciones normales", la frase "que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 128.0 ppm" significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a 128.0 ppm cuando se mide un espectro NMR en Estado Sólido 13C bajo condiciones normales", la frase "que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 102.3 ppm" significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a 102.3 ppm cuando se mide un espectro NMR en Estado Sólido 13C bajo condiciones normales", y la frase "que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 9.9 ppm" significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a 9.9 ppm cuando se mide un espectro NMR en Estado Sólido 13C bajo condiciones normales". En la presente especificación, la frase "que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 160.2 ppm" significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a 160.2 ppm cuando se mide un espectro NMR en Estado Sólido 13C bajo condiciones normales", la frase "que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 126.6 ppm" significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a 126.6 ppm cuando se mide un espectro NMR en Estado Sólido 13C bajo condiciones normales", la frase "que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 105.6 ppm" significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a 105.6 ppm cuando se mide un espectro NMR en Estado Sólido 13C bajo condiciones normales", y la frase "que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 7.8 ppm" significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a 7.8 ppm cuando se mide un espectro NMR en Estado Sólido 13C bajo condiciones normales". En la presente especificación, la frase "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1161 ± 1 cm"1" significa "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1160 ± 1 cm"1 a 1162 ± 1 cm"1", la frase "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1044 ± 1 cm 1" significa "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1043 ± 1 cm"1 a 1045 ± 1 cm"1". En la presente especificación, la frase "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1068 ± 1 cm"1" significa "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1067 ± 1 cm"1 a 1069 ± 1 cm"1", la frase "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 918 ± 1 cm"1" significa "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 917 ± 1 cm"1 a 919 ± 1 cm"1". En la presente especificación, la frase "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1324 ± 1 cm"1" significa "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1323 ± 1 cm"1 a 1325 ± 1 cm"1", la frase "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 579 ± 1 cm"1" significa "gue tiene una banda de absorción en un número de onda de 578 ± 1 cm"1 a 580 ± 1 cm"1" . En la presente especificación, la frase "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1750 ± 1 cm"1" significa "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1749 ± 1 cm"1 a 1751 ± 1 cm"1", la frase "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1224 ± 1 cm"1" significa "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1223 ± 1 c "1 a 1225 ± 1 cm"1" . En la presente especificación, la frase "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1320 ± 1 cm"1" significa "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1319 ± 1 cm"1 a 1321 ± 1 cm"1", la frase "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 997 ± 1 cm"1" significa "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 996 ± 1 cm"1 a 998 ± 1 cm"1". En la presente especificación, la frase "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1281 ± 1 cm"1" significa "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 1280 ± 1 cm"1 a 1282 ± 1 cm"1", la frase "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 985 ± 1 cm"1" significa "que tiene una banda de absorción en un número de onda de 984 ± 1 cm"1 a 986 ± 1 cm"1". [Proceso General para Preparación] Un proceso para preparar una forma cristalina de las sales de carboxamida o del solvato de las sales de acuerdo con la presente invención se describe a continuación en detalle. 1. Proceso para preparar una forma cristalina del hidrocloruro o hidrobromuro Una forma cristalina del hidrocloruro o hidrobromuro puede prepararse mezclando la carboxamida y un solvente para disolver, y seguido por la adición a los mismos de ácido clorhídrico o ácido bromhídrico. Más específicamente, por ejemplo, después de mezclar la carboxamida y un solvente, y calentar la mezcla para disolver la carboxamida, se agrega a la misma ácido clorhídrico o ácido bromhidrico y la mezcla se enfría entonces lentamente a temperatura ambiente para dar una forma cristalina del hidrocloruro o hidrobromuro. Como solvente, puede utilizarse un alcohol tal como metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol, y preferentemente se utiliza etanol. Cuando es necesario, puede utilizarse el alcohol después de agregar agua al mismo. Aunque la cantidad de solvente no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de a 30 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente 20 veces. La cantidad de ácido clorhídrico o ácido bromhídrico utilizada puede ser un equivalente de 1.0 a 1.5 en relación a la cantidad del substrato, y se prefiere un equivalente de 1.1. Aunque la temperatura de calentamiento no se limita particularmente, preferentemente la temperatura de calentamiento se encuentra entre 60 °C y la temperatura de reflujo, y más preferentemente a la temperatura de reflujo. El enfriamiento lento de la temperatura de calentamiento a la temperatura ambiente puede llevarse a cabo en un período entre 10 minutos y 24 horas. 2. Proceso para preparar una forma cristalina del p-toluenosulfonato o sulfato Una forma cristalina del sulfato o p-toluenosulfonato puede prepararse mezclando la carboxamida y un solvente y ácido sulfúrico o ácido p-toluenosulfónico para disolver la carboxamida. Más específicamente, por ejemplo, puede prepararse una forma cristalina del sulfato o p-toluenosulfonato mezclando la carboxamida, un solvente un ácido p-toluenosulfónico o un ácido sulfúrico, calentando la mezcla para disolver la carboxamida y después enfriando lentamente la mezcla a temperatura ambiente. Como solvente, por ejemplo, puede utilizarse dimetil sulfóxido, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y se prefiere dimetil sulfóxido. Aunque la cantidad de solvente no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 10 a 30 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente 20 veces. La cantidad de ácido p-toluenosulfónico o ácido sulfúrico utilizada puede ser un equivalente de 1.0 a 1.5 en relación a la cantidad del substrato, y se prefiere un equivalente de 1.2. Aunque la temperatura de calentamiento no se limita particularmente, preferentemente la temperatura de calentamiento se encuentra entre 60°C y la temperatura de reflujo, más preferentemente entre 70 y 100°C y adicionalmente preferentemente de 80°C. El enfriamiento lento de la temperatura de calentamiento a la temperatura ambiente puede llevarse a cabo en un período entre 10 minutos y 24 horas. 3. Proceso para preparar una forma cristalina del metanosulfonato (Forma A) (Método de preparación 1) Una forma cristalina del metanosulfonato (Forma A) puede prepararse mezclando la carboxamida y un solvente y ácido metanosulfónico para disolver la carboxamida. Más específicamente, por ejemplo, puede prepararse una forma cristalina del metanosulfonato (Forma A) mezclando la carboxamida, un solvente un ácido metanosulfónico, y calentando la mezcla para disolver la carboxamida y después enfriando lentamente la mezcla a temperatura ambiente. Como solvente, por ejemplo, puede utilizarse metanol, etanol, 2-propanol y se prefiere metanol. Aunque la cantidad de solvente no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 10 a 30 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente 20 veces. La cantidad de ácido metanosulfónico utilizada puede ser un equivalente de 1.0 a 1.5 en relación a la cantidad del substrato, y se prefiere un equivalente de 1.2.
Aunque la temperatura de calentamiento no se limita particularmente, preferentemente la temperatura de calentamiento se encuentra entre 60 °C y la temperatura de reflujo, más preferentemente entre 70 y 80°C. El enfriamiento lento de la temperatura de calentamiento a la temperatura ambiente puede llevarse a cabo en un periodo entre 1 y 24 horas, y preferentemente en un período entre 3 y 12 horas. (Método de Preparación 2) Una forma cristalina del metanosulfonato (Forma A) puede prepararse mezclando la carboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver la carboxamida. Más específicamente, por ejemplo, puede prepararse una forma cristalina del metanosulfonato (Forma A) mezclando la carboxamida, ácido acético, y ácido metanosulfónico, calentando la mezcla para disolver la carboxamida, calentando la mezcla para disolver la carboxamida, agregando un solvente pobre y enfriando lentamente la mezcla a temperatura ambiente. Preferentemente, se agregan cristales semilla de una forma cristalina del metanosulfonato (Forma A) cuando se agrega el solvente pobre. Aunque la cantidad de ácido acético no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 5 a 20 veces en relación con la cantidad del substrato, y más preferentemente 10 veces.
La cantidad de ácido metanosulfónico utilizada puede ser un equivalente de 1.0 a 2.5 en relación a la cantidad del substrato, y se prefiere un equivalente de 1.4 a 2.2. Como solvente pobre, por ejemplo, puede utilizarse metanol y etanol, y se prefiere etanol. Aunque la cantidad de solvente pobre no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 10 a 30 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente 20 veces. Además el solvente pobre puede agregarse en una vez o puede agregarse dividido en 2 a 4 veces, y preferentemente, el solvente pobre se divide y se agrega en 2 veces. En este caso, la relación para la cantidad de solvente agregada la primera vez y la cantidad de solvente agregada la segunda vez es de 1:1 a 3:1, y preferentemente 3:2. Aunque la temperatura de calentamiento no se limita particularmente, preferentemente la temperatura se encuentra entre 50°C y la temperatura de reflujo, y más preferentemente 50°C. El enfriamiento lento de la temperatura de calentamiento a la temperatura ambiente puede llevarse a cabo en un período entre 10 minutos y 6 horas, y preferentemente en un período entre 1 y 2 horas . 4. Proceso para preparar una forma cristalina del metanosulfonato (Forma B) Una forma cristalina del metanosulfonato (Forma B) puede prepararse secando una forma cristalina del solvato de ácido acético del metanosulfonato (Forma I) mediante un método tal como secado bajo aireación para retirar el ácido acético . 5. Proceso para preparar una forma cristalina del metanosulfonato (Forma C) (Método de preparación 1) Una forma cristalina del metanosulfonato (Forma C) puede prepararse calentando una forma cristalina del solvato dimetil sulfóxido del metanosulfonato y enfriando lentamente a temperatura ambiente. Este método de preparación puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un solvente. Al utilizar un solvente, los ejemplos de un solvente que puede utilizarse incluyen etil acetato, isopropil acetato, y n-butil acetato, y se prefiere n-butil acetato. Aunque la temperatura de calentamiento no se limita particularmente, preferentemente la temperatura se encuentra entre 70°C y la temperatura de reflujo, y más preferentemente a temperatura de reflujo. (Método de preparación 2) Una forma cristalina del metanosulfonato (Forma C) puede prepararse mezclando una forma cristalina del solvato de ácido acético del metanosulfonato (Forma I) y un solvente, y agitando la mezcla. Como solvente, por ejemplo, puede utilizarse un alcohol tal como metanol, etanol, o 2-propanol, y se prefiere etanol . Aunque la temperatura de reflujo no se limita particularmente, preferentemente la temperatura se encuentra entre 20 y 60°C, y más preferentemente 40°C. (Método de preparación 3) Una forma cristalina del metanosulfonato (Forma C) puede prepararse mezclando la carboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver la carboxamida. Más específicamente, por ejemplo, puede prepararse una forma cristalina del metanosulfonato (Forma C) mezclando la carboxamida, ácido acético, y ácido metanosulfónico, calentando la mezcla para disolver la carboxamida, y después agregando 2-propanol como solvente pobre y enfriando lentamente la solución a aproximadamente 15°C. Preferentemente, se agregan cristales semilla de una forma cristalina del metanosulfonato (Forma C) cuando se agrega el solvente pobre, y se agrega adicionalmente isopropil acetato para acelerar la precipitación. Aunque la cantidad de ácido acético no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 5 a 10 veces en relación con la cantidad del substrato, y más preferentemente de 7 a 8 veces. La cantidad de ácido metanosulfónico utilizada puede ser un equivalente de 1.0 a 1.5 en relación a la cantidad del substrato, y se prefiere un equivalente de 1.2. Aunque la cantidad de solvente pobre no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 2 a 10 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente de 4 a 5 veces. Al agregar el isopropil acetato, aunque su cantidad no se limita particularmente, una cantidad preferida es de 2 a 10 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente 5 veces. Aunque la temperatura de calentamiento no se limita particularmente, una temperatura preferida es de 40°C. El enfriamiento lento de la temperatura de calentamiento a aproximadamente 15 °C puede llevarse a cabo en un período entre 10 minutos y 6 horas, y preferentemente en un período entre 1 y 2 horas. (Método de preparación 4) Una forma cristalina del metanosulfonato (Forma C) puede prepararse mezclando la carboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver la carboxamida. Más específicamente, por ejemplo, puede prepararse una forma cristalina del metanosulfonato (Forma C) mezclando la carboxamida, ácido acético, y ácido metanosulfónico, disolviendo la carboxamida a temperatura ambiente (o alrededor de 30°C) , agregando 2-propanol como solvente pobre, enfriando lentamente la mezcla a aproximadamente 15°C, filtrando los cristales precipitados, y mezclando y agitando los cristales y un solvente. Preferentemente, se agregan cristales semilla de una forma cristalina del metanosulfonato (Forma C) cuando se agrega el solvente pobre. Aunque la cantidad de ácido acético no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 5 a 20 veces en relación con la cantidad del substrato, y más preferentemente 10 veces. La cantidad de ácido metanosulfónico utilizada puede ser un equivalente de 1.0 a 2.5 en relación a la cantidad del substrato, y se prefiere un equivalente de 1.8 a 2.2. Aunque la cantidad de solvente pobre no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 10 a 30 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente 20 veces. El enfriamiento lento de la temperatura ambiente (o aproximadamente 30°C) a aproximadamente 15°C puede llevarse a cabo en un período entre 10 minutos y 4 horas, y preferentemente en un período entre 30 minutos y 2 horas. Como solvente que va a mezclarse con los cristales filtrados, por ejemplo puede utilizarse un alcohol tal como metanol, etanol o 2-propanol, y se prefiere etanol. (Método de preparación 5) Una forma cristalina del metanosulfonato (Forma C) puede prepararse humidificando una forma cristalina del metanosulfonato (Forma B) . 6. Proceso para preparar una forma cristalina del solvato dimetil sulfóxido del metanosulfonato Una forma cristalina del solvato dimetil sulfóxido del metanosulfonato puede prepararse mezclando la carboxamida, dimetil sulfóxido y ácido metanosulfónico, calentando la mezcla para disolver la carboxamida, agregando un solvente pobre, y enfriando lentamente la mezcla a aproximadamente 15°C. Preferentemente, se agregan cristales semilla de una forma cristalina del metanosulfonato (Forma A) cuando se agrega el solvente pobre. Aunque la cantidad de dimetil sulfóxido no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 5 a 20 veces en relación con la cantidad del substrato, y más preferentemente de 8 a 10 veces. La cantidad de ácido metanosulfónico utilizada puede ser un equivalente de 1.0 a 4.0 en relación a la cantidad del substrato, y se prefiere un equivalente de 1.2 a 3.5. Como solvente pobre, por ejemplo, puede utilizarse etil acetato, isopropil acetato, 1-propanol, 2-propanol, y preferentemente se utiliza etil acetato o 2-propanol . Aunque la cantidad de solvente pobre no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 10 a 30 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente 20 veces. Además el solvente pobre puede agregarse en una vez o puede agregarse dividido en 2 a 4 veces, y preferentemente, el solvente pobre se divide y se agrega en 2 veces. En este caso, la relación para la cantidad de solvente agregada la primera vez y la cantidad de solvente agregada la segunda vez es de 1:1 a 1:5, y preferentemente 1:4. Aunque la temperatura de calentamiento no se limita particularmente, preferentemente la temperatura se encuentra entre 50°C y 100°C, y más preferentemente entre 60 y 80°C. El enfriamiento lento de la temperatura de calentamiento a aproximadamente 15 °C puede llevarse a cabo en un período entre 10 minutos y 6 horas, y preferentemente en un período entre 1 y 2 horas . 7. Proceso para preparar una forma cristalina del hidrato del metanosulfonato (Forma F) Una forma cristalina del hidrato del metanosulfonato (Forma F) puede prepararse mezclando la carboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver la carboxamida.
Más específicamente, por ejemplo, puede prepararse una forma cristalina del hidrato del metanosulfonato (Forma F) mezclando la carboxamida, ácido acético, y ácido metanosulfónico, calentando la mezcla para disolver la carboxamida, agregando un solvente pobre, y después enfriando lentamente la mezcla a temperatura ambiente. Preferentemente, se agregan cristales semilla de una forma cristalina del metanosulfonato (Forma A) cuando se agrega el solvente pobre. - Aunque la cantidad de ácido acético no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 5 a 20 veces en relación con la cantidad del substrato, y más preferentemente 10 veces. La cantidad de ácido metanosulfónico utilizada puede ser un equivalente de 1.0 a 2.0 en relación a la cantidad del substrato, y se prefiere un equivalente de 1.3 a 1.6. Como solvente pobre, por ejemplo, puede utilizarse etil acetato, isopropil acetato, y se prefiere etil acetato. Aunque la cantidad de solvente pobre no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de a 30 veces en relación a la cantidad del substrato, y más ^ preferentemente 20 veces. Además el solvente pobre puede agregarse en una vez o puede agregarse dividido en 2 a 4 veces, y preferentemente, el solvente pobre se divide y se agrega en 2 veces. En este caso, la relación para la cantidad de solvente agregada la primera vez y la cantidad de solvente agregada la segunda vez es de 1:1 a 1:5, y se prefiere una relación de 1:3. Aunque la temperatura de calentamiento no se limita particularmente, preferentemente la temperatura se encuentra entre 40 y 60°C, y más preferentemente 50°C. El enfriamiento lento de la temperatura de calentamiento a temperatura ambiente puede llevarse a cabo en un periodo entre 10 minutos y 6 horas, y preferentemente en un período entre 2 y 4 horas. 8. Un proceso para preparar una forma cristalina del solvato de ácido acético del metanosulfonato (Forma I) Una forma cristalina del solvato de ácido acético del metanosulfonato (Forma I) puede prepararse mezclando la carboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver la carboxamida. Más específicamente, por ejemplo, puede prepararse una forma cristalina del solvato de ácido acético del metanosulfonato (Forma I) mezclando la carboxamida, ácido acético, y ácido metanosulfónico, calentando la mezcla para disolver la carboxamida, agregando un solvente pobre, y después enfriando lentamente la mezcla a temperatura ambiente. Preferentemente, se agregan cristales semilla de una forma cristalina del metanosulfonato (Forma C) cuando se agrega el solvente pobre y se agrega adicionalmente isopropil acetato para acelerar la precipitación. Aunque la cantidad de ácido acético no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 5 a 10 veces en relación con la cantidad del substrato, y más preferentemente de 7 a 8 veces. La cantidad de ácido metanosulfónico utilizada puede ser un equivalente de 1.0 a 1.5 en relación a la cantidad del substrato, y se prefiere un equivalente de 1.2. Como solvente pobre, por ejemplo, puede utilizarse 1-propanol, 1-butanol, ter-butanol, y se prefiere 1-propanol. Aunque la cantidad de solvente pobre no se limita particularmente, una cantidad preferida es de 5 a 20 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente de 8 a 10 veces. Además el solvente pobre puede agregarse en una vez o puede agregarse dividido en 2 a 4 veces, y preferentemente, el solvente pobre se divide y se agrega en 2 veces. En este caso, la relación para la cantidad de solvente agregada la primera vez y la cantidad de solvente agregada la segunda vez es de 1:1 a 1:5, y se prefiere una relación de 1:3.5. Al agregar isopropil acetato, aunque su cantidad no se limita particularmente, una cantidad preferida es de 2 a 10 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente 5 veces.
Aunque la temperatura de calentamiento no se limita particularmente, una temperatura preferente es de 40°C. El enfriamiento lento de la temperatura de calentamiento a temperatura ambiente puede llevarse a cabo en un período entre 10 minutos y 6 horas, y preferentemente en un período entre 1 y 2 horas . 9. Proceso para preparar una forma cristalina del etanosulfonato (Forma ot) Una forma cristalina del etanosulfonato (Forma ) puede prepararse mezclando la carboxamida, un solvente y ácido etanosulfónico para disolver la carboxamida. Más específicamente, por ejemplo, puede prepararse una forma cristalina del etanosulfonato (Forma a) mezclando la carboxamida, un solvente, y ácido etanosulfónico, calentando la mezcla para disolver la carboxamida, agregando un solvente pobre, y después enfriando esta solución a temperatura ambiente. Como solvente, por ejemplo, puede utilizarse dimetil sulfóxido. Aunque la cantidad del solvente no se limita particularmente, una cantidad preferida es de 5 a 20 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente 10 veces. Aunque la cantidad de ácido acético no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 5 a 20 veces en relación con la cantidad del substrato, y más preferentemente 10 veces. La cantidad de ácido etanosulfónico utilizada puede ser un equivalente de 1.0 a 1.5 en relación a la cantidad del substrato, y se prefiere un equivalente de 1.2. Como solvente pobre, por ejemplo, puede utilizarse etil acetato. Aunque la cantidad de solvente pobre no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 5 a 20 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente 10 veces. Aunque la temperatura de calentamiento no se limita particularmente, preferentemente la temperatura se encuentra entre 50 y 70°C, y más preferentemente 60°C. El enfriamiento lento de la temperatura de calentamiento a temperatura ambiente puede llevarse a cabo en un periodo entre 5 minutos y 2 horas, y preferentemente en un período entre 5 minutos y 1.5 horas. 10. Proceso para preparar una forma cristalina del etanosulfonato (Forma ß) (Método de preparación 1) Una forma cristalina del etanosulfonato (Forma ß) puede prepararse agregando un solvente y agua a una forma cristalina del etanosulfonato (Forma a) y agitando la mezcla a temperatura ambiente.
Como solvente, por ejemplo, puede utilizarse metanol, etanol, y 2-propanol y se prefiere etanol. Aunque la cantidad de solvente no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 5 a 20 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente 10 veces. Aunque la cantidad de agua no se limita particularmente, la cantidad preferente es de 1/10 a ^ de la cantidad de etanol, y más preferentemente 1/6 de la cantidad de etanol. (Método de preparación 2) Una forma cristalina del etanosulfonato (Forma ß) puede prepararse mezclando la carboxamida, ácido acético y ácido etanosulfónico para disolver la carboxamida. Más específicamente, por ejemplo, puede prepararse una forma cristalina del etanosulfonato (Forma ß) mezclando la carboxamida, ácido acético, y ácido etanosulfónico, calentando la mezcla para disolver la carboxamida, agregando un solvente pobre y agua, y enfriando esta solución a 0°C. Preferentemente, se agregan cristales semilla de una forma cristalina del etanosulfonato (Forma ß) cuando se agrega el solvente pobre. Aunque la cantidad de ácido acético no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 2.5 a 10 veces en relación con la cantidad del substrato, y más preferentemente 5 veces. La cantidad de ácido etanosulfónico utilizada puede ser un equivalente de 1.0 a 1.5 en relación a la cantidad del substrato, y se prefiere un equivalente de 1.2. Como solvente pobre, por ejemplo, puede utilizarse etanol, y 2-propanol, y se prefiere 2-propanol. Aunque la cantidad de solvente pobre no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 10 a 40 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente 30 veces. Además el solvente pobre puede agregarse en una vez o puede agregarse dividido en 2 a 4 veces, y preferentemente, el solvente pobre se divide y se agrega en 2 veces. En este caso, la relación para la cantidad de solvente agregada la primera vez y la cantidad de solvente agregada la segunda vez es de 1:1 a 1:5, y se prefiere una relación de 1:1.5 a 1:2. Aunque la cantidad de agua no se limita particularmente, la cantidad preferente es de 1/10 a 1/30 de la cantidad de solvente pobre, y más preferentemente es 1/20 de la cantidad de solvente pobre. Aungue la temperatura de calentamiento no se limita particularmente, una temperatura preferente se encuentra entre 50 y 70°C, y más preferentemente de 60°C. El enfriamiento de la temperatura de calentamiento a 0°C puede llevarse a cabo en un período entre 10 minutos y 6 horas, y preferentemente en un período entre 2 y 4 horas. 11. Proceso para preparar una forma cristalina del solvato dimetil sulfóxido del etanosulfonato Una forma cristalina del solvato dimetil sulfóxido del etanosulfonato puede prepararse mezclando la carboxamida, dimetil sulfóxido y ácido etanosulfónico, calentando la mezcla para disolver la carboxamida, agregando un solvente pobre, y enfriando la mezcla a 0°C. Preferentemente, se agregan cristales semilla de una forma cristalina del etanosulfonato (Forma ß) cuando se agrega el solvente pobre. Aunque la cantidad de dimetil sulfóxido no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 5 a 20 veces en relación con la cantidad del substrato, y más preferentemente 10 veces. La cantidad de ácido etanosulfónico utilizada puede ser un equivalente de 1.0 a 1.5 en relación a la cantidad del substrato, y se prefiere un equivalente de 1.2. Como solvente pobre, por ejemplo, puede utilizarse etil acetato. Aunque la cantidad de solvente pobre no se limita particularmente, preferentemente la cantidad utilizada es de 5 a 20 veces en relación a la cantidad del substrato, y más preferentemente 10 veces. Además el solvente pobre puede agregarse en una vez o puede agregarse dividido en 2 a 4 veces, y preferentemente, el solvente pobre se divide y se agrega en 2 veces. En este caso, la relación para la cantidad de solvente agregada la primera vez y la cantidad de solvente agregada la segunda vez es de 1:1 a 3:1, y se prefiere una relación de 3:2. Aunque la temperatura de calentamiento no se limita particularmente, una temperatura preferente se encuentra entre 50°C y 70°C, y más preferentemente 60°C. El enfriamiento de la temperatura de calentamiento a 0°C puede llevarse a cabo en un período entre 10 minutos y 6 horas, y preferentemente en un período entre 1 y 2 horas. Cuando los cristales de la presente invención van a utilizarse como medicamento, normalmente se mezclarán con aditivos adecuados para su uso como formulación. Sin embargo, la descripción anterior no limita el uso de los cristales de la presente invención como medicamento en el estado de productos intactos. Tales aditivos pueden incluir excipientes, enlazadores, lubricantes, desintegradores, agentes colorantes, correctivos de sabor, emulsificantes, surfactantes, auxiliares de disolución, agentes de suspensión, agentes isotonizantes, agentes amortiguadores, antisépticos, antioxidantes, estabilizadores, aceleradores de absorción y lo similar que se utilizan comúnmente en farmacéuticos, y pueden agregarse en combinaciones apropiadas según se desee.
Como ejemplos de tales excipientes pueden mencionarse lactosa, azúcar blanca suave, glucosa, almidón de maíz, manitol, sorbitol, almidón, almidón alfa, dextrina, celulosa cristalina, anhídrido silícico suave, silicato de aluminio, silicato de calcio, aluminometasilicato de magnesio, hidrogenfosfato de calcio y lo similar. Como ejemplos de enlazadores pueden mencionarse alcohol polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, shellac, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, macrogol, y lo similar. Como ejemplos de lubricantes pueden mencionarse estearato de magnesio, estearato de calcio., fumarato de sodio estearilo, talco, polietilen glicol, sílice coloidal, y lo similar . Como ejemplos de desintegradores pueden mencionarse celulosa cristalina, agar, gelatina, carbonato de calcio, hidrogencarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina, hidroxipropilcelulosa menor sustituida, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, almidón de carboximetilo, y almidón de carboximetilo de sodio y lo similar. Como agentes colorantes pueden mencionarse aquellos aprobados para su adición a farmacéuticos, tales como sesquióxido de hierro, sesquióxido de hierro amarillo, carmina, caramelo, ß-caroteno, óxido de titanio, talco, fosfato de riboflavina de sodio, colorante de aluminio amarillo y lo similar. Como correctores de sabor pueden mencionarse polvo de cacao, mentol, polvos aromáticos, aceite de menta, borneol, ralladura de canela en polvo, y lo similar. Como emulsificadores o surfactantes pueden mencionarse estearil trietalonamina, sulfato de sodio laurilo, ácido lauril aminopropiónico, lecitina, monoestearato de glicerina, esteres de ácido graso de sucrosa, esteres de ácido graso de glicerina, y lo similar. Como auxiliares de disolución pueden mencionarse polietileno glicol, propileno glicol, bencil benzoato, etanol, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, polisorbato 80, nicotinamida, y lo similar. Como agentes de suspensión pueden mencionarse los surfactantes referidos anteriormente, así como polímeros hidrófilos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y lo similar. Como agentes de isotonización pueden mencionarse glucosa, cloruro de sodio, mannitol, sorbitol y lo similar. Como agentes amortiguadores pueden mencionarse soluciones amortiguadoras de fosfato, acetato, carbonato, citrato y lo similar. Como antisépticos pueden mencionarse metilparaben, propilparaben, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacético, ácido sórbico y lo similar. Como antioxidantes pueden mencionarse sulfito, ácido ascórbico, -tocoferol y lo similar. La formulación puede encontrarse en forma de una preparación oral tal como una tableta, polvo, granulo, cápsula, jarabe, pastilla o inhalante; una preparación externa tal como un supositorio, ungüento, pomada oftálmica, cinta, gotas oftálmicas, gotas nasales, gotas para el oído, papilla o loción; o una inyección. Una preparación oral se formulará utilizando una combinación apropiada de aditivos entre los mencionados anteriormente. Su superficie también puede recubrirse si es necesario . Una preparación externa se formulará utilizando una combinación apropiada de aditivos entre los mencionados anteriormente, y particularmente excipientes, enlazadores, correctores de sabor, emulsificantes, surfactantes, auxiliares de disolución, agentes de suspensión, agentes isotonizantes, antisépticos, antioxidantes, estabilizadores y aceleradores de absorción. Una inyección se formulará utilizando una combinación apropiada de aditivos entre los mencionados anteriormente, y particularmente, emulsificadores, surfactantes, auxiliares de disolución, agentes de suspensión, agentes isotonizantes, antisépticos, antioxidantes, estabilizadores y aceleradores de absorción. Cuando los cristales de la invención van a utilizarse como medicamento, su dosis diferirá dependiendo de los síntomas y la edad del paciente así como de la forma de administración, pero ordinariamente será de 100 µg a 10 g al día, administrados en una sola vez o divididos por varias veces. Los cristales de la presente invención son extremadamente útiles como un inhibidor de la angiogénesis, y también son útiles como agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor anti tumor, un agente terapéutico para angioma, un inhibidor de metástasis del cáncer, un agente terapéutico para neovascularización retinal, un agente terapéutico para retinopatía diabética, un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria, un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria seleccionada del grupo que consiste de artritis deformante, artritis reumatoide, psoriasis, y reacción de hipersensibilidad retardada, y un agente terapéutico para aterosclerosis. Cuando se utilizan los cristales de la presente invención como un agente anti-tumoral, los ejemplos de tumor incluyen un cáncer pancreático, un cáncer gástrico, un cáncer de colon, un cáncer de seno, un cáncer de próstata, un cáncer de pulmón, un cáncer renal, un tumor cerebral, un cáncer de sangre o un cáncer ovárico y en particular, se prefiere para un cáncer gástrico, un cáncer de colon, un cáncer de próstata, un cáncer de pulmón o un cáncer renal. Además, los cristales de la presente invención exhiben una fuerte actividad inhibidora para una c-kit cinasa, y son útiles como un agente anti cáncer para un cáncer que ha experimentado una alteración maligna debido a la activación de c-Kit cinasa (por ejemplo, leucemia mielógena aguda, leucemia de célula mástil, un cáncer pulmonar de célula pequeña, GIST, un tumor testicular, un cáncer ovárico, un cáncer de seno, un tumor cerebral, neuroblastoma o un cáncer de colon) . Los cristales de la presente invención también son útiles como un agente terapéutico para una enfermedad tal como mastocitosis, alergia o asma que se considera ocasionada por c-Kit cinasa. [Ejemplos] A continuación, se describen ejemplos para facilitar la comprensión adicional de la presente invención, sin embargo, los siguientes ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Ejemplo de Preparación 1. Preparación de 4- (3- cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6- quinolinacarboxamida (1) Se disolvió el N- (4- (6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil) oxi-2-clorofenil) carbamato (17.5 g, 37.7 mmol) descrito en la WO 02/32872, en N, N-dimetilformamida (350 ml) , y después se agregó ciclopropilamina (6.53 ml, 94.25 mmol) a la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó agua (1.75 1) y la mezcla se agitó. Los cristales de crudo precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron a 70°C durante 50 minutos. A los cristales crudos obtenidos se agregó etanol (300 ml) y después la mezcla se calentó bajo reflujo durante 30 minutos para disolver, seguido por agitación durante la noche para enfriar lentamente a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron bajo vacío, y después se secaron adicionalmente a 70°C durante 8 horas para dar los cristales del título (12.91 g: 80.2%). Ejemplo de Preparación 2. Preparación de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (2) (1) Preparación de fenil N- (2-cloro-4-hidroxifenil) carbamato A una suspensión de 4-amino-3-clorofenol (23.7 g) en N, N-dimetilformamida (100 ml) se agregó piridina (23.4 ml) mientras se enfrió en un baño de hielo, y se agregó fenil cloroformato (23.2 ml) por goteo por debajo de 20°C. después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó agua (400 ml) , etil acetato (300 ml) , y 6N-HC1 (48 ml) y se agitó. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% (200 ml) , y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para dar 46 g del compuesto del titulo como un sólido. Espectro XH-NMR (CDCL3) d (ppm): 5.12 (ÍH, br, s) , 6.75 (ÍH, dd, J=9.2), 2.9 Hz), 6.92 (ÍH, d, J=2.8 Hz) , 7.18-7.28 (4H, m) , 7.37-7.43 (2H, m) , 7.94 (1H, br, s) . (2) Preparación de 1- (2-cloro-4-hidroxifenil) -3- ciclopropilurea A una solución de fenil N- (2-cloro-4- hidroxifenil) carbamato en N, N-dimetilformamida (100 ml) se agregó ciclopropilamina (22.7 ml) mientras se enfrió en un baño de hielo, y continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó también agua (400 ml) , etil acetato (300 ml) y 6N-HC1 (55 ml) y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% (200 ml) , y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para dar cristales en prismas, que se filtraron y se lavaron con heptano para dar 22.8 g del compuesto del titulo (rendimiento de 4-amino-3-clorofenol : 77%). Espectro ^?-NMR (CDCL3) d (ppm): 0.72-0.77 (2H, ) , 0.87-0.95 (2H, m) , 2.60-2.65 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, br, s), 5.60 (ÍH, br, s), 6.71 (ÍH, dd, J=8.8, 2.8 Hz) , 6.88 (1H, d, J=2.8 Hz) , 7.24-7.30 (1H, br s) , 7.90 (1H, d, J=8.8 Hz) . Preparación de 4- (3-cloro-4- ( ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolonacarboxamida A dimetil sulfóxido (20 ml) se agregó 7-metoxi-4-cloroquinolina-6-carboxamida (0.983 g) , 1- (2-cloro-4-hidroxifenil) -3-ciclopropilurea (1.13 g) y carbonato de cesio (2.71 g) y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó agua (50 ml) y los cristales resultantes se filtraron para dar 1.56 g del compuesto del título (rendimiento: 88%). Ejemplo de Preparación 3. Preparación de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6- quinolinacarboxamida (3) 7-metoxi-4-cloroquinolina-6-carboxamida (5.00 kg, 21.13 mol), dimetil sulfóxido (55.05 kg) , 1- (2-cloro-4-hidroxifenil) -3-ciclopropilurea (5.75 kg, 25.35 mol) y potasio t-butóxido (2.85 kg, 25.35 mol) se introdujeron en este orden en un envase de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 20°C, y la temperatura se elevó a 65 °C durante 2.5 horas. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 19 horas. Se agregó acetona-agua al 33% (v/v) (5.0 1) y agua (10.0 1) por goteo durante 3.5 horas. Después la adición se completó, la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. Se agregó acetona-agua al 33% (v/v) (20.0 1) y agua (40.0 1) por goteo a 55°C o más durante 1 hora. Después de agitar a 40°C durante 16 horas, los cristales precipitados se filtraron utilizando un filtro de presión de nitrógeno, y se lavaron con acetona-agua al 33% (v/v) (33.3 1) y agua (66.7 1) y acetona (50.0 1) en ese orden. Los cristales obtenidos se secaron a 60°C durante 22 horas utilizando un secador cónico al vacío para dar 7.78 kg del compuesto del título (rendimiento: 96.3%). Los valores químicos de -"-H-NMR para 4- (3-cloro-4-( ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamidas obtenidas en los Ejemplos de Preparación 1 a 3, correspondieron a aquellos para la 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6- quinolinacarboxamida descrita en la WO 02/32872. Ejemplo 1. Una forma cristalina del hidrocloruro de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida Una suspensión de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (854 mg, 2.0 mmol) en etanol (17 ml) se agitó, y se agregó 2N ácido clorhídrico (1.1 ml, 2.2 mmol) por goteo a la mezcla de reacción mientras se refluyó utilizando un baño de aceite con una temperatura externa de 100°C. Después de confirmar que la suspensión había cambiado a una solución, se detuvo el calentamiento del baño de aceite, y la mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente mientras se sumergió en el baño de aceite, seguido por agitación durante la noche. Se agregó etanol (8.6 ml) a la mezcla de reacción, y los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con etanol (4.3 ml x 2), se secaron bajo aireación en papel filtro (1.5 horas), y después se secaron (23 horas) con aire caliente a 70°C para dar los cristales del título (786.1 mg, 85%). Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 0.30-0.50 (2H, ) , 0.60-0.70 (2H, m) , 2.56 (1H, m) , 4.06 (3H, s) , 6.86 (ÍH, d, J=6.4 Hz), 7.29-7.35 (2H, m) , 7.60 (ÍH, d, J=2.8 Hz), 7.64 (ÍH, s), 7.88 (ÍH, s), 7.95 (ÍH, s), 8.07 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.70 (1H, s) , 8.91 (1H, d, J= 6.4 Hz) . Ejemplo 2. Una forma cristalina del hidrobromuro de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida Una suspensión de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (500 mg, 1.17 mmol) en etanol (10 ml) se agitó, y se agregó una solución acuosa de 1N ácido bromhidrico (1.3 ml, 1.3 mmol) por goteo a la mezcla de reacción mientras se refluyó utilizando un baño de aceite con una temperatura externa" de 100°C. Después se agregó gradualmente agua (20 ml) a la mezcla para formar una solución, se detuvo el calentamiento del baño de aceite, y la mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente mientras se sumergió en el baño de aceite, seguido por agitación durante la noche. Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con etanol (2.5 ml x 2), se secaron bajo aireación en papel filtro (15 minutos) , y después se secaron (22 horas) con aire caliente a 100°C para dar los cristales del título (483.7 mg, 81%) . Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 0.40-0.50 (2H, m) , 0.60-0.70 (2H, m) , 2.58 (ÍH, m) , 4.09 (3H, s) , 6.89 (ÍH, d, J=6.4 Hz), 7.26 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.8 9.2 Hz), 7.59 (ÍH, s), 7.62 (ÍH, d, J=2.8 Hz) , 7.90 (ÍH, s) , 7.96 (ÍH, s), 8.06 (1H, s), 8.36 (ÍH, d, J=9.2 Hz) , 8.72 (1H, s) , 8.93 (ÍH, d, J= 6.4 Hz) . Ejemplo 3. Una forma cristalina del p- toluenosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-_quinolinacarboxamida Dimetil sulfóxido (1.5 ml) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (80 mg, 0.422 mmol) se agregaron a 4- (3- cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6- quinolinacarboxamida (80 mg, 0.422 mmol) a temperatura ambiente. Aunque se formó temporalmente una solución, los cristales se precipitaron inmediatamente. En consecuencia, se agregó dimetil sulfóxido (2.25 ml) a la mezcla de reacción a 80°C para disolver los cristales. La mezcla se enfrio lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron a 60°C para dar los cristales del título (177 mg) . Espectro 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0.39 (2H, m) , 0.63 (2H, m) , 2.24 (3H, s) , 2.54 (ÍH, m) , 4.04 (3H, s), 6.88 (ÍH, d, J=6.4 Hz), 7.05 (ÍH, s), 7.07 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.31 (ÍH, dd, J=2.6, 9.3 Hz) , 7.41 (1H, s), 7.43 (ÍH, s), 7.59 (ÍH, d, J=2.8 Hz) , 7.86 (1H, s) , 7.92 (ÍH, s), 8.02 (1H, s), 8.32 (ÍH, d, J=9.6 Hz), 8.68 (1H, s), 8.91 (ÍH, d, J=6.4 Hz) . Ejemplo 4. Una forma cristalina del sulfato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi- 6-quinolinacarboxamida Dimetil sulfóxido (1.5 ml) y ácido sulfúrico (23 µl, 0.422 mmol) se agregaron a 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (150 mg, 0.351 mmol) a temperatura ambiente. Aunque se formó temporalmente una solución, los cristales se precipitaron inmediatamente. En consecuencia, se agregó dimetil sulfóxido (2.25 ml) a la mezcla de reacción a 80°C para disolver los cristales. La mezcla se enfrío lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron a 60°C para dar los cristales del título (174 mg) . Espectro 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0.39 (2H, m) , 0.63 (2H, m) , 2.46 (2H, d, J=l .2 Hz) , 2.52 (ÍH, m) , 4.04 (3H, s), 6.88 (1H, d, J=5.8 Hz) , 7.21 (1H, s) , 7.31 (ÍH, d, J=8.2 Hz), 7.56 (1H, s) , 7.59 (1H, s) , 7.86 (ÍH, s), 7.93 (ÍH, s), 8.02 (ÍH, s), 8.33 (ÍH, d, J=8.2 Hz), 8.68 (ÍH, s) , 8.91 (ÍH, d, J=5.8 Hz) . Ej emplo 5. Una forma cristalina del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- ( ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) ~7-metoxi-6-quinolinacarboxa ida (Forma A) (Método de preparación 1) En una solución mezclada de metanol (14 ml) y ácido metanosulfónico (143 µl, 1.97 mmol) se disolvió 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (700 mg, 1.64 mmol) a 70°C. Después de confirmar la disolución de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente durante 5.5 horas, se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18.5 horas, y los cristales se filtraron. Los cristales resultantes se secaron a 60°C para dar los cristales del título (647 mg) . (Método de Preparación 2) En una solución mezclada de ácido acético (6 ml) y ácido metanosulfónico (200 µl, 3.08 mmol) se disolvió 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (600 mg, 1.41 mmol) a 50°C. Después de confirmar la disolución de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxa ida, se agregó etanol (7.2 ml) y cristales semilla de una forma cristalina del metanosulfonato de la 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma A) (12 mg) en este orden a la mezcla de reacción, y se agregó por goteo adicionalmente etanol (4.8 ml) durante 2 horas. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 9 horas, y los cristales se filtraron. Los cristales resultantes se secaron a 60°C para dar los cristales del título (545 mg) . Ejemplo 6. Una forma cristalina del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma B) Una forma cristalina del solvato de ácido acético del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma I) (250 mg) obtenida en el Ejemplo 10 se secó bajo aireación a 30°C durante 3 horas y a 40°C durante 16 horas para dar los cristales del título (240 mg) . Ejemplo 7. Una forma cristalina del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma C) (Método de preparación 1) Se agregó n-butil acetato (12 ml) a una forma cristalina del solvato dimetil sulfóxido del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (600 mg, 1.15 mmol) obtenida en el Ejemplo 8 (Método de preparación 1), y la mezcla de reacción se agitó a 115°C durante 10 horas y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Los cristales resultantes se filtraron entonces y se secaron a 60°C para dar los cristales del título (503 mg) . (Método de preparación 2) Se agregó etanol (6.4 ml) a una forma cristalina del solvato de ácido acético del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma I) (1.28 g) obtenida en el Ejemplo 10 para disolver a 40°C, y después la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 36 horas. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron a 50°C para dar los cristales del título (0.87 g) . (Método de preparación 3) A una solución mezclada de ácido acético (14 ml) y ácido metanosulfónico (0.37 ml, 5.62 mmol), se agregó 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (2.00 g, 4.69 mmol) para disolver a 40°C. Después de confirmar la disolución, se agregó 2-propanol (9 ml) y los cristales semilla de una forma cristalina del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma C) (100 mg) en este orden a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Después se agregó adicionalmente isopropil acetato (10 ml) por goteo durante 30 minutos. Después de completar la adición de isopropil acetato, la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas, y se agitó adicionalmente a 15°C durante 14 horas. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron a 60°C para dar los cristales del título (2.22 g) . (Método de preparación 4) A una suspensión de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (1.28 g, 3 mmol) en ácido acético (12.8 ml) se agregó ácido metanosulfónico (0.408 ml, 6.3 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente para disolver. La mezcla de reacción se calentó con un baño a una temperatura de 30°C, y se agregó 2-propanol (7.7 ml) . Se agregaron cristales semilla de una forma cristalina del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma C) , y se agregó adicionalmente 2-propanol 14 veces por cada cantidad de 1.28 ml durante 44 minutos. El baño caliente se retiró, la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, después durante 5 minutos en un baño de agua, y durante 25 minutos en un baño de agua con una pequeña cantidad de hielo (temperatura interna: 17.6°C). Los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con 2-propanol (10 ml) . Los cristales filtrados se agitaron en etanol (6.4 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con etanol (4 ml) y se secaron a 60°C para dar los cristales del título (1068 mg) . Ejemplo 8. Una forma cristalina del solvato dimetil sulfóxido del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Método de preparación 1) Se agregó dimetil sulfóxido (7 ml) a temperatura ambiente a 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (700 mg, 1.640 mmol) y la mezcla se disolvió a 80°C. Se agregó ácido metanosulfónico (143 µl, 1.97 mmol), etil acetato (1.4 ml) y cristales semilla de una forma cristalina del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma A) en este orden a la mezcla de reacción a 60°C, y se agregó adicionalmente etil acetato (5.6 ml) por goteo durante 45 minutos. 15 minutos después de completar la adición del etil acetato, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente durante 1 hora, y se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron a 60°C para dar los cristales del titulo (746 mg) . (Método de preparación 2) Se agregó dimetil sulfóxido (6.8 ml) a temperatura ambiente a 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6- quinolinacarboxamida (854 mg, 2 mmol) y la mezcla se disolvió a 60°C. Se agregó ácido metanosulfónico (389 µl, 6 mmol), y cristales semilla de una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6- quinolinacarboxamida (Forma A) en este orden a la mezcla de reacción a la misma temperatura, y después se agregó adicionalmente 2-propanol (6.8 ml) por goteo durante 30 minutos. Después de completar la adición del 2-propanol, la mezcla de reacción se enfrió a 15 °C durante 2 hora, y después se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron a 60°C para dar los cristales del título (1095 mg) . (Método de preparación 3) Se agregó dimetil sulfóxido (6.8 ml) a temperatura ambiente a 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (854 mg, 2 mmol) y la mezcla se disolvió a 62°C. Se agregó ácido metanosulfónico (454 µl, 7 mmol), y cristales semilla de una forma cristalina del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma A) en este orden a la mezcla de reacción a la misma temperatura, y se agregó entonces 2-propanol (13.6 ml) por goteo durante 1 hora.
Después de completar la adición del 2-propanol, la mezcla de reacción se enfrió a 15°C durante 2 horas, y después se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron a 60°C para dar los cristales del titulo (1082 mg) . Ejemplo 9. Una forma cristalina del hidrato del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma F) En una solución mezclada de ácido acético (1.5 ml) y ácido metanosulfónico (31 µl, 0.422 mmol), se disolvió 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (150 mg, 0.351 mmol) a 50°C. Después de confirmar la disolución, se agregó etil acetato (0.6 ml) y una forma cristalina del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma A) obtenida en el Ejemplo 5 (Método de preparación 1) en este orden a la mezcla de reacción, y se agregó adicionalmente etil acetato (1.8 ml) por goteo durante 2 horas. Después de completar la adición del etil acetato, la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 30 minutos, y después se agitó a temperatura ambiente durante 7.5 horas. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron a 60°C para dar los cristales del título (176 mg) . Ejemplo 10. Una forma cristalina del solvato de ácido acético del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropila inocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma I) En una solución mezclada de ácido acético (14 ml) y ácido metanosulfónico (0.36 µl, 5.62 mmol), se disolvió 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (2.00 g, 4.69 mmol) a 40°C. Después de confirmar la disolución, se agregó 1-propanol (4 ml) y cristales semilla de una forma cristalina del metanosulfonato de 4- (3-cloro~4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma C) (100 mg) en este orden a la mezcla de reacción, y se agregó adicionalmente 1-propanol (14 ml) e isopropil acetato (10 ml) por goteo durante 1 hora. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 hora, y después se agitó a 25°C durante 40 minutos adicionales. Los cristales precipitados se filtraron para dar los cristales del título (2.61 g) . Los valores de desplazamiento químico de 1H-NMR para el metanosulfonato son como sigue: Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 0.44 (2H, m) , 0.67 (2H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.59 (1H, m) , 4.09 (3H, s) , 6.95 (1H, d, J=7 Hz), 7.25 (1H, d, J=2 Hz), 7.36 (ÍH, dd, J=3.9 Hz), 7.63 (ÍH, d, J=3 Hz) , 7.65 (ÍH, s), 7.88 (ÍH, brs), 7.95 (1H, brs), 8.06 (ÍH, s), 8.37 (ÍH, d, J=9 Hz), 8.73 (ÍH, s) , 8.97 (ÍH, d, J=7 Hz) . Ejemplo 11. Una forma cristalina del etanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma ) (Método de preparación 1) Se agregó dimetil sulfóxido (1.5 ml) y ácido etanosulfónico (34 µl, 0.422 mmol) a 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (150 mg, 0.351 mmol) y la mezcla se disolvió a temperatura ambiente. Se agregó por goteo etil acetato (1.5 ml) a la mezcla de reacción a 60°C durante 1,5 horas. 30 minutos después de completar la adición de etil acetato, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y después se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas adicionales. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron a 60°C para dar los cristales del título (176 mg) . (Método de preparación 2) Se agregó etanol (40 ml) y ácido etanosulfónico (459 µl, 5.622 mmol) a 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (150 mg, 0.351 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se disolvió a 65 °C. La mezcla de reacción se enfrió con un baño a una temperatura de 22 °C, y se agregaron cristales semilla de una forma cristalina del etanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma OÍ) . La mezcla se agitó durante 7 horas adicionales. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron a 70°C para dar los cristales del título (1.55 g) . Ejemplo 12. Una forma cristalina del etanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma ß) (Método de preparación 1) Se agregó etanol (3 ml) y agua (0.5 ml) a una forma cristalina del etanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma ß) (198 mg) obtenida en el Ejemplo 11, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los cristales se filtraron y se secaron a 60°C para dar los cristales del título (89 mg) . (Método de preparación 2) Se agregó ácido acético (0.75 ml) y ácido etanosulfónico (34 µl, 0.422 mmol) a temperatura ambiente a 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (150 mg, 0.351 mmol), y la mezcla se disolvió entonces a 60°C. A la mezcla de reacción se agregó agua (0.225 ml) , 2-propanol (2 ml) , una forma cristalina del etanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma ß) obtenida en el Método de preparación 1 del Ejemplo 12, y 2-propanol (2.5 ml) en este orden, y la mezcla se enfrió entonces a 0°C durante 2.5 horas, y se agitó durante 30 minutos. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron a 60°C para dar los cristales del título (139 mg) . Ejemplo 13. Una forma cristalina del solvato dimetil sulfóxido del etanosulfonato de 4- (3-cloro-4- ( ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida Se agregó dimetil sulfóxido (4 ml) a temperatura ambiente a 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (400 mg, 0.937 mmol), y la mezcla se disolvió entonces a 60°C. A la mezcla de reacción se agregó ácido etanosulfónico (92 µl, 1.124 mmol), etil acetato (2.4 ml) y una forma cristalina del etanosulfonato de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma ß) obtenida en el Método de preparación 1 del Ejemplo 12 en este orden, y la mezcla se agitó entonces a 60°C durante 20 minutos. Después de una adición adicional de etil acetato (1.6 ml) , la mezcla de reacción se calentó una vez a 80°C, y después se enfrió a 0°C durante 1.5 horas. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron a 60°C para dar los cristales del título (523 mg) . Los valores de desplazamiento químico de 1H-NMR para el etanosulfonato son como sigue: Espectro aH-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 0.43 (2H, m) , 0.66 (2H, m) , 1.05 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.38 (2H, q, J=7.4 Hz) , 2.58 (ÍH, m) , 4.08 (3H, s) , 6.88 (1H, s) , 7.24 (1H, s), 7.34 (ÍH, d, J=9.0 Hz), 7.60 (ÍH, s), 7.61 (ÍH, s), 7.88 (ÍH, s) , 7.94 (ÍH, s), 8.05 (ÍH, s) , 8.36 (1H, d, J=9.0 Hz) , 8.72 (ÍH, s) , 8.92 (ÍH, s) . Ejemplo de Prueba 1: Prueba para medir la relación de disolución [Método] Las relaciones de disolución de los siguientes cristales se midieron bajo las condiciones descritas abajo mediante el método de disco giratorio (ver, J. H. Woods et al., J. Pharm. Soc., 54, 1068 (1955)): una forma cristalina de la carboxamida libre (obtenida en el Ejemplo de preparación 1) , una forma cristalina del hidrocloruro de la carboxamida (obtenida en el Ejemplo 1) , una forma cristalina del hidrobromuro de la carboxamida (obtenida en el Ejemplo 2) , una forma cristalina del metanosulfonato (en adelante referida como "mesilato") de la carboxamida (Forma A) (obtenida en el Ejemplo 5) , una forma cristalina del mesilato de la carboxamida (Forma C) (obtenida en el Ejemplo 7) y una forma cristalina del etanosulfonato (en adelante referido como "esilato") (Forma ß) (obtenida en el Ejemplo 12) . Las relaciones de disolución se calcularon en base a un rango en el cual se mantuvo la linearidad en la relación entre concentración y tiempo en la etapa inicial de disolución. (Condiciones del método de disco giratorio) Solvente: "2° fluido" (pH 6.8, 500 ml) como se describe en Japanese Pharmacopeia 14a edición, General Tests (prueba de desintegración) Temperatura: 37 °C Velocidad de rotación del disco: 50 rpm Área de polvo que hace contacto con el solvente en el disco: 1 cm2 Cantidad de muestra: aproximadamente 1 ml (Condiciones HPLC) Columna: Cadenza CD-18 (Imtakt Corporation: diámetro interno 4.6 mm, longitud de columna 100 mm, tamaño de partícula 3 µm) Temperatura de columna: 40 °C Relación de flujo: 1.0 ml/min Fase móvil: Solución A: H20: CH3CN: HC104 = 990:10:1 (v/v/v) Solución B: CH3CN: H20:HC104 = 900:100:1 (v/v/v) Concentración de la solución B: 20% Grado de inyección: 100 µl Detección: fotómetro de absorbencia ultravioleta (longitud de onda: 252 nm) Temperatura de auto muestreo: 25°C [Resultados] la Tabla 1 muestra las relaciones de disolución, [Tabla 1] Relación de disolución (µg/min/cm2) Forma libre 0.8 Hidrocloruro 4.7 Hidrobromuro 8.7 Mesilato (Forma A) 11.8 Mesilato (Forma C) 15.5 Esilato (Forma ß 18.5 Para cada cristal de las sales, la relación de disolución aumentó significativamente en comparación con una forma cristalina de la forma libre de la carboxamida. El incremento de la relación de disolución fue particularmente notable para una forma cristalina del mesilato y una forma cristalina del esilato. Ejemplo de Prueba 2. Estudio de farmacocinéticas en perros beagle [Método] Una forma cristalina de la forma libre de carboxamida (obtenida en el Ejemplo de preparación 1) , una forma cristalina del hidrobromuro de la carboxamida (obtenida en el Ejemplo 2), y una forma cristalina del mesilato de la carboxamida (Forma A) (obtenida en el Ejemplo 5), se molieron en un mortero, se encapsularon en una cápsula de gelatina y después se administraron oralmente a perros beagle (n = 3) . Después de la administración, se administraron 10 ml de agua adicionales oralmente. La dosis se estableció de manera que fuera equivalente a 3 mg/kg como una forma libre, y se hizo ayunar a los perros beagle desde el día anterior a la administración, y se alimentaron de nuevo ocho horas después de la administración. Para calcular la biodisponibilidad (BA) , se condujo una prueba utilizando una sola administración intravenosa. Más específicamente una forma cristalina de la forma libre de la carboxamida se disolvió en una solución conteniendo dimetil sulfóxido al 10%, polietilen glicol 400 al 50% y 0.1 M de solución acuosa al 40% de ácido clorhídrico, y se administraron de manera intravenosa a través de la vena cefálica del muslo. La concentración en plasma de la carboxamida se midió mediante un método HPLC-UV después de un muestreo de la vena cefálica del muslo. En base a la concentración, se calcularon los parámetros farmacocinéticos para cada individuo mediante el método presente. Además, en base a los parámetros calculados, se calculó el valor medio y el error estándar de los mismos.
[Resultados] La Tabla 2 muestra los parámetros farmacocinéticos, y la Figura 1 muestra la relación entre el tiempo y la concentración en plasma. [Tabla 2] La máxima concentración en plasma y BA aumentaron significativamente para cada forma cristalina de las sales en comparación con la forma libre. Ejemplo de Prueba 3. Evaluación de higroscopicidad y estabilidad de sólidos [Método] La higroscopicidad y la estabilidad de sólidos de una forma cristalina del mesilato de la carboxamida (Forma A) (obtenida en el Ejemplo 5) , una forma cristalina del mesilato de la carboxamida (Forma C) (obtenida en el Ejemplo 7) una forma cristalina del solvato de ácido acético del mesilato de la carboxamida (Forma I) (obtenida en el Ejemplo 10) y una forma cristalina del esilato (Forma ß) (obtenida en el Ejemplo 12) se midieron bajo las siguientes condiciones. 1. Condiciones de almacenamiento para la prueba de higroscopicidad (período: 1 semana) a-1.25°C, humedad relativa 75% b-1.25°C, humedad relativa 93% 2. Condiciones de almacenamiento para la prueba de estabilidad de sólidos (período: 2 semanas) a-2.20°C (bien cerrado) b-2.25°C, irradiación de luz (1000 Ix; sombreado con hoja de aluminio, bien cerrado) c-2.25°C, irradiación de luz (1000 Ix; bien cerrado) d-2.40°C, humedad relativa 75% e-2.60°C (bien cerrado excepto en el siguiente caso: ligeramente abierto en el caso de una forma cristalina del solvato de ácido acético del mesilato (Forma I) ) 3. Método para medir el grado de impurezas mediante HPLC Después del almacenamiento, la solución muestra se preparó agregando un solvente mezclado de agua y metanol (3:1) a cada cristal a 0.1 mg/ml como concentración final. Las pruebas se condujeron mediante el método HPLC para estas soluciones muestra bajo las condiciones de medición descritas abajo, y las áreas pico eluidas se midieron para determinar el grado total de impurezas mediante el método de área relativa (se contaron impurezas de 0.05% o más) . (Fórmula para calcular el grado total de impurezas) Grado individual de impurezas (%) = (el área pico para la impureza individual) x 100/{ (el área pico para carboxamida) + (suma de las áreas pico para impurezas) } Grado total de impurezas (%) = suma de grados individuales de impurezas (Condiciones de medición HPLC) Columna: Mightysil RP-18 GP (Kanto Kagaku: diámetro interno 4.6 mm, longitud de columna 150 mm, tamaño de partícula 3 µm) Temperatura de columna: temperatura constante cercana a 40°C Relación de flujo: 1.0 ml/min Fase móvil: Solución A: H20: CH3CN:HC104 = 990:10:1 (v/v/v) Solución B: CH3CN:H20:HC104 = 900:100:1 (v/v/v) Condiciones de gradiente [Tabla 3] Cantidad de inyección: 10 µl Detección: fotómetro de absorbencia ultravioleta (longitud de onda: 252 nm) Temperatura de auto muestreo: temperatura constante cercana a 10°C 4. Difracción de polvos por rayos X El análisis se llevó a cabo de acuerdo con el "Método de Difracción de Polvos por Rayos X" descrito en Japanese Pharmacopeia 14a edición, General Tests (B-614 a 619) bajo las siguientes condiciones de medición. Aparato: RINT-2000 (fabricado por Rigaku Denki KK) Rayos X: rayo CuKa Monocrómetro; monocrómetro de cristal curvo Goniómetro: goniómetro vertical Contador: contador de escintilación Voltaje aplicado: 40 kV Corriente de carga: 200 mA Velocidad de exploración: 5°/min Eje de exploración: 2T/T Rango de exploración: 2T = 5° a 40° Abertura divergente: 0.5° Abertura de desplazamiento: 0.5° Abertura de recepción: 0.3 mm 5. Medición del contenido de agua La medición se llevó a cabo de acuerdo con la determinación del agua descrita en Japanese Pharmacopeia 14a edición, General Tests (B-318 a 331) utilizando de 6 a 10 mg de cada cristal. [Resultados] Los resultados de la evaluación de higroscopicidad se muestran en la Tabla 4 a la Tabla 7. [Tabla 4] Evaluación de higroscopicidad de una forma cristalina del mesilato (Forma C) [Tabla 5] Evaluación de higroscopicidad de una forma cristalina del mesilato (Forma C) [Tabla 6] Evaluación de higroscopicidad de una forma cristalina del [Tabla 7] Evaluación de higroscopicidad de una forma cristalina del esilato (Forma ß) El contenido de agua no cambió notablemente para la forma cristalina del mesilato (Forma A) , una forma cristalina del mesilato (Forma C) y una forma cristalina del esilato (Forma ß) , y no se observó higroscopicidad. No se observó un cambio notable en apariencia ni en la transición del cristal. En contraste con respecto a una forma cristalina del solvato de ácido acético del mesilato (Forma I), se observó una disminución en el contenido de agua así como una transición a una forma cristalina del mesilato (Forma C) . Los resultados de la evaluación de estabilidad de sólidos se muestran en la Tabla 8 a Tabla 11. [Tabla 8] Evaluación de la estabilidad de sólidos de una forma [Tabla 9] Evaluación de la estabilidad de sólidos de una forma cristalina del mesilato (Forma C) [Tabla 10] Evaluación de la estabilidad de sólidos de una forma cristalina del solvato de ácido acético del mesilato (Forma I) Condición Total de impurezas Contenido de Forma del [Tabla 11] Evaluación de la estabilidad de sólidos de una forma cristalina del esilato (Forma ß) Para la forma cristalina del mesilato (Forma A) , una forma cristalina del mesilato (Forma C) y una forma cristalina del esilato (Forma ß), no se observaron cambios notables en el contenido de agua ni en apariencia ni en la transición del cristal. En contraste con respecto a una forma cristalina del mesilato (Forma I) , no se observó transición del cristal ni se observaron cambios notables en la cantidad total de impurezas, contenido de agua y apariencia, al almacenarse en un contenedor bien cerrado. Sin embargo, para una muestra almacenada bajo condiciones de 40 °C y humedad relativa de 75%, se observó una disminución en el contenido de agua además de transición a la forma cristalina del mesilato (Forma C) . Además, para una muestra almacenada a 60°C en un contenedor ligeramente abierto, se observó una disminución en el contenido de agua así como una transición a una forma cristalina del mesilato (Forma B) . Ejemplo de Prueba 4. Difracción de polvos por rayos X de una forma cristalina del mesilato (Forma B) (obtenida en el Ejemplo 6) con un tratamiento de humidificación [Método] La difracción de polvos por rayos X se midió bajo condiciones de medición similares a aquellas en 4. (difracción de polvos por rayos X) del Ejemplo de Prueba 3.
La humidificación se llevó a cabo utilizando una unidad de control de humedad HUM-1A (fabricada por Rigaku Denki KK) para ajustar secuencialmente la humedad relativa a 3%, 30%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, y 85% a temperatura ambiente. [Resultados] Una forma cristalina del mesilato (Forma B) permaneció en su estado y no exhibió una transición del cristal a una humedad de relativa de 3% a 70%. Sin embargo, cambió a una mezcla de la forma cristalina del mesilato (Forma B) y (Forma C) a una humedad relativa de 75% y 80%, se observó una transición a una forma cristalina del mesilato (Forma C) . A una humedad relativa de 85%, hubo una transición completa a una forma cristalina del mesilato (Forma C) . Ejemplo de Prueba 5. Difracción de polvos por rayos X controlada por temperatura de una forma cristalina del solvato dimetil sulfóxido del mesilato (obtenida en el Ejemplo 8 (método de preparación 1) ) [Método] La difracción de polvos por rayos X se condujo bajo condiciones de medición similares a aquellas en 4. (difracción de polvos por rayos X) del Ejemplo de Prueba 3.
La temperatura se incrementó de acuerdo con las siguientes condiciones . Controlador de temperatura: PCT-20 (fabricado por Rigaku Denki KK) Relación para el incremento de la temperatura: 2°C/min Temperaturas de medición: 30°C, 40°C, 60°C, 80°C, 120°C, 140°C, 180°C, 200°C, 205°C, 210°C, y 215°C. [Resultados] aunque no se observó transición del cristal a temperatura ambiente de 30°C a 80°C, a temperaturas de 120°C o más, se observó la transición a una forma cristalina del mesilato (Forma C) . (Medición de la difracción de polvos por rayos X) El análisis de difracción de polvos por rayos X se llevó a cabo para los cristales obtenidos en el Ejemplo de Preparación 1 y los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 y 12 bajo las siguientes condiciones de medición de acuerdo con' el "Método de Difracción de Polvos por Rayos X" descrito en Japanese Pharmacopeia 14a edición, General Tests (B614 a 619) . Aparato: RINT-2000 (fabricado por Rigaku Denki KK) Rayos X: rayo CuKa Monocrómetro; monocrómetro de cristal curvo Goniómetro.: goniómetro vertical Contador: contador de escintilación Voltaje aplicado: 40 kV Corriente de carga: 200 mA Velocidad de exploración: 5°/min (2°/min con respecto a una forma cristalina de la forma libre de la carboxamida obtenida en el Ejemplo de Preparación 1, una forma cristalina del hidrocloruro obtenido en el Ejemplo 1, una forma cristalina del hidrobromuro obtenido en el Ejemplo 2 y una forma cristalina del solvato de ácido acético del mesilato (Forma I) obtenida en el Ejemplo 10) Eje de exploración: 2T/T Rango de exploración: 26 = 5° a 40° Abertura divergente: 0.5° Abertura de desplazamiento: 0.5° Abertura de recepción: 0.3 mm Los patrones de difracción de polvos por rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo de Preparación 1 y los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 y 12 se muestran en las Figuras 2 a 13, respectivamente. Los picos e intensidades de los ángulos de difracción (29) para los cristales obtenidos en el Ejemplo de Preparación 1 y los Ejemplos 5, 6, 7, 9, 10, 11 y 12 se listan en las Tablas 12 a 19, respectivamente.
[Tabla 12 ] NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSI INTENSIDAD NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSI INTENSIDAD DE PICO MEDIO d DAD RELATIVA DE PICO MEDIO d DAD RELATIVA 1 7.210 0.165 12.2505 1593 7 31 27.710 0.176 3.2167 2077 9 2 8.250 0.153 10.7084 4113 18 32 28.010 0.141 3.1829 1190 5 3 8.930 0.176 9.8944 1680 7 33 28.560 0.188 3.1228 4867 22 4 9.200 0.141 9.6046 1710 8 34 28.860 0.165 3.0911 3810 17 5 9.910 0.165 8.9180 3680 16 35 29.400 0.212 3.0355 2050 9 6 10.430 0.188 8.4746 2220 10 36 30.490 0.188 2.9294 6207 28 1 7 10.930 0.153 8.0880 4197 19 37 30.880 0.247 2.8933 2667 12 oo oo 8 12.240 0.188 7.2251 1853 8 38 31.280 0.188 2.8572 1397 6 1 9 13.720 0.165 6.4489 6133 27 39 31.760 0.259 2.8151 3050 14 10 15.090 0.165 5.8664 2283 10 40 32.100 0.176 2.7861 1447 6 11 15.370 0.141 5.7601 2553 11 41 32.920 0.129 2.7185 1310 6 12 15.700 0.176 5.6398 7390 33 42 33.120 0.212 2.7026 1597 7 13 16.550 0.188 5.3520 1293 6 43 33.710 0.141 2.6566 1337 6 15 14 18.580 0.176 4.7716 9897 44 44 34.290 0.259 2.6130 1163 5 15 19.230 0.188 4.6117 15977 71 45 34.640 0.165 2.5874 1223 5 16 19.930 0.165 4.4513 4683 21 46 34.940 0.188 2.5658 1350 6 "I m [Tabla 13 ] NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSI INTENSIDAD NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSI INTENSIDAD DE PICO MEDIO d DAD RELATIVA DE PICO MEDIO d DAD RELATIVA 1 6.540 0.188 13.5039 1954 10 31 26.740 0.188 3.3311 3558 19 2 9.660 0.141 9.1483 9646 52 32 27.060 0.141 3.2924 1192 6 3 10.640 0.188 8.3078 2562 14 33 27.640 0.212 3.2247 2842 15 4 11.380 0.141 7.7692 3025 16 34 28.320 0.212 3.1488 1812 10 5 12.220 0.212 7.2369 1592 9 35 28.600 0.141 3.1186 1892 10 6 12.640 0.141 6.9974 1808 10 36 29.220 0.165 3.0538 1746 9 1 o 7 13.100 0.165 6.7527 1917 10 37 29.680 0.141 3.0075 3154 17 o 1 8 14.480 0.141 6.1121 1904 10 38 29.960 0.188 2.9800 5300 28 9 15.020 0.165 5.8935 1304 7 39 30.300 0.165 2.9474 1846 10 10 15.420 0.212 5.7415 1600 9 40 31.800 0.118 2.8117 1412 8 11 16.740 0.165 5.2917 3446 18 41 32.660 0.212 2.7396 2133 11 15 12 17.020 0.165 5.2052 1704 9 42 32.940 0.141 2.7169 1567 8 13 17.300 0.141 5.1216 2129 11 43 33.360 0.259 2.6837 1312 7 14 17.700 0.165 5.0068 2329 12 44 35.400 0.141 2.5335 1867 10 15 18.380 0.165 4.8230 3825 20 45 36.660 0.235 2.4493 1167 6 CN lO lO «-i r- CN -st IO Tt lO ss 00 <N VO "St ^t CN co co CS CN CS ss 10 oo lO VO CS o o O "St CS CS ro l oó o? co ro ro VO oo •st l ( CN VO C? t-~ oo o ro ?-? t-- CN ts. O CS CN CN o i— i CS i— < ss o "st co oo l "t OO 00 CS CN oo oo co cs oo r» o lO CO OO o lO OO lO VO r- co o oo oo O lO ss ?o oo -st s (N ró CS Tt "St O "St lO ss CN CO co CS CN 00 cs o ss co ss co ~ VO "st co lO O lO lO lO OO lO lO cs es —i o CO VO co VO oo VO VO •st oo — < i— I "St CN cs CS CS i— i o o o o o ss o ro VO oo o —i <N cs (N CS cs (N <N CN ro m m [ Tabla 14 ] NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSI INTENSIDAD NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSI INTENSIDAD DE PICO MEDIO d DAD RELATIVA DE PICO MEDIO d DAD RELATIVA 1 5.720 0.141 15.4378 3079 45 31 33.560 0.118 2.6681 1671 24 2 9.640 0.165 9.1672 2229 33 32 33.440 0.141 2.6019 1267 19 3 10.140 0.188 8.7163 2788 41 4 10.500 0.235 8.4182 2458 36 5 11.320 0.212 7.8102 4175 61 6 11.480 0.141 7.7017 4042 59 10 7 13.260 0.118 6.6716 1550 23 VO 8 13.840 0.212 6.3933 3333 49 9 15.280 0.165 5.7938 1862 27 10 15.620 0.188 5.6685 1508 22 11 16.440 0.212 5.3875 1488 22 12 17.060 0.165 5.1931 2154 32 15 13 17.620 0.259 5.0293 4746 69 14 19.160 0.212 4.6284 6829 100 15 19.800 0.235 4.4802 2896 42 [Tabla 15 ] NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSI INTENSIDAD NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSI INTENSIDAD DE PICO MEDIO d DAD RELATIVA DE PICO MEDIO d DAD RELATIVA 1 6.160 0.141 14.3361 3760 37 31 26.020 0.141 3.4216 2278 23 2 9.840 0.165 8.9813 3062 31 32 26.220 0.118 3.3960 1422 14 3 10.160 0.165 8.6992 3238 32 33 26.980 0.212 3.3020 2438 24 4 10.580 0.141 8.3547 7715 77 34 27.500 0.165 3.2408 1085 11 5' 12.300 0.141 7.1900 1923 19 35 27.980 0.235 3.1862 1798 18 6 12.540 0.118 7.0530 1783 18 36 28.400 0.212 3.1401 2785 28 VO 7 12.960 0.141 6.8253 1912 19 37 28.760 0.141 3.1016 1137 11 8 13.400 0.141 6.6022 1655 16 38 29.220 0.212 3.0538 1517 15 9 14.220 0.212 6.2233 3978 40 39 29.500 0.118 3.0254 1727 17 10 14.860 0.188 5.9566 1905 19 40 29.620 0.165 3.0134 1818 18 11 15.200 0.165 5.8241 3047 30 41 29.840 0.118 2.9917 1643 16 12 15.960 0.235 5.5485 1383 14 42 30.640 0.376 2.9154 2390 24 15 13 15.360 0.212 5.4137 1267 13 43 31.280 0.259 2.8572 1123 11 14 17.160 0.141 5.1631 1793 18 44 31.500 0.118 2.8378 1062 11 15 17.600 0.282 5.0350 4173 42 45 32.440 0.141 2.7576 1100 11 VO ss VO ss VO O VO ss oo 00 oo oo t^ ss Tt ?o oro Tt co O ro VO CS Tt Tt ss •st Tt VO oo ro "t Tt O lO ss 00 VO lO Tt ro CS O ss OO t-; r- t~- VO lO Tt Tt Tt' Tt Tt Tt Tt Tt r? c? r? ro ro [ Tabla 16 ] NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSI INTENSIDAD NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSI INTENSIDAD DE PICO MEDIO d DAD RELATIVA DE PICO MEDIO d DAD RELATIVA 1 5.700 0.212 15.4919 1821 25 31 34.840 0.259 2.5730 1700 23 2 6.100 0.188 14.4770 1946 26 32 36.280 0.329 2.4741 1888 26 3 8.020 0.212 11.0149 4092 56 33 37.940 0.165 2.3696 1400 19 4 9.640 0.212 9.1672 2379 32 5 10.540 0.165 8.3864 2021 27 6 11.280 0.259 7.8378 3871 53 10 7 12.680 0.235 6.9754 2129 29 o ss 8 14.140 0.259 6.2538 1358 18 9 16.120 0.212 5.4938 1529 21 10 17.200 0.259 5.1512 2258 31 11 18.140 0.235 4.8863 5121 70 12 19.620 0.235 4.5209 3671 50 15 13 20.240 0.165 4.3838 1921 26 14 20.700 0.329 4.2874 2962 40 15 21.320 0.235 4.1641 1525 21 lO oo Os ro 1-- ss ro oo o VO •O CS ro r~ O VO ?o CN CN ro CS o CN CN co CN oo oo es Os Tt Tt ro CN Tt lO CS ?o ss (SI ?o lO oo VO cs ?o IO es f~ Tt ss ss Tt O ro ss OO ro lO co CS lO Tt ?o ro (N CS < CN ro ro to oo oo co •O CN OO Tt Os ro Tt ss 00 ?o 00 Tt CN CN lO Tt •o CO co oo ss Tt vo Os lO C? 00 to ss cs 00 CS 00 l lO Tt co ro O ss oo ro ro co co co ro co cs cs es oo ss ss oo lO < CS ss CN VO ss to ro oo oo lO lO oo co 00 oo < (N VO to CS CN CN CS es CN CS CO CN ro ro ro o o o o o o O O O O o o o o o O O o o Tt ooo VO VO o VO cs oo cs vo ss Tt CN o_ l ro ss ro_ oo Tt ss VO_ cs (N c? r? Tt t iri lO O vo o? 00 ss ss cs CN CN CN CN CN rsi CS CS CS (N CN CN cs co i-I CS ro Tt l VO r- 00 C? CN CS CS cs CN CN cs CN CN co u-i [ Tabla 17 ] NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSI INTENSIDAD NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSI INTENSIDAD DE PICO MEDIO d DAD RELATIVA DE PICO MEDIO d DAD RELATIVA 1 9.360 0.188 9.4408 6027 100 31 31.640 0.118 2.8255 960 16 2 10.200 0.165 8.6651 2107 35 32 32.520 0.141 2.7510 1057 18 3 10.460 0.165 8.4503 3292 55 33 33.340 0.212 2.6852 1740 29 4 12.400 0.165 7.1323 2693 45 34 35.120 0.118 2.5531 985 16 5 13.380 0.188 6.6120 1382 23 35 35.440 0.141 2.5308 953 16 6 13.880 0.235 6.3749 1450 21 36 35.860 0.165 2.5021 937 16 7 14.400 0.165 6.1459 1432 24 37 37.360 0.259 2.4050 1443 24 10 vo 8 15.640 0.282 5.6613 3673 61 38 39.560 0.141 2.2762 1217 20 9 16.840 0.265 5.2605 1560 26 10 17.260 0.118 5.1334 2425 40 11 17.460 0.165 5.0750 4155 69 12 18.860 0.212 4.7014 2442 40 15 13 19.420 0.212 4.5670 1597 26 14 20.040 0.212 4.4271 2845 47 15 20.760 0.212 4.2752 3693 61 16 21.100 0.212 4.2070 2805 46 ir, [ Tabla 18 ] NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSIDAD INTENSIDAD NÚMERO DE PICO MEDIO d RELATIVA DE PICO 1 6.000 0.188 14.7180 2058 37 2 9.200 0.447 9.6046 2108 38 3 10.640 0.235 8.3078 5392 96 4 13.480 0.165 6.5632 1862 33 13.620 0.165 6.4960 1783 32 6 14.520 0.212 6.0953 1946 35 7 15.700 0.259 5.6398 2775 49 8 17.180 0.282 5.1571 2508 45 9 17.820 0.282 4.9733 2579 46 18.380 0.259 4.8230 2571 46 11 19.880 0.306 4.4624 4421 79 12 20.720 0.259 4.2833 2712 48 13 21.460 0.518 4.1373 2692 48 14 22.200 0.259 4.0010 3658 65 22.820 0.471 3.8937 5621 100 16 24.160 0.165 3.6807 2438 43 17 24.600 0.282 3.6158 2942 52 18 25.560 0.306 3.4822 4200 75 19 26.200 0.188 3.3985 1667 30 26.900 0.353 3.3117 2196 39 21 27.180 0.165 3.2782 1854 33 22 28.220 0.353 3.1597 2212 39 23 29.320 0.353 3.0436 1696 30 24 30.260 0.212 2.9512 1721 31 [ Tabla 19 ] NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSI INTENSIDAD NÚMERO 2 ? ANCHO VALOR INTENSI INTENSIDAD DE PICO MEDIO d DAD RELATIVA DE PICO MEDIO d DAD RELATIVA 1 6.480 0.165 13.6288 2662 20 31 26.740 0.188 3.3311 3650 27 2 9.040 0.141 9.7743 5021 38 32 27.260 0.188 3.2687 5421 41 3 9.580 0.141 9.2245 10096 76 33 27.480 0.141 3.2431 3008 23 4 10.600 0.118 8.3390 2671 20 34 28.360 0.165 3.1444 1767 13 5 12.500 0.141 7.0754 2096 16 35 28.580 0.141 3.1207 1267 10 1 - ' 6 13.660 0.141 6.4771 1558 12 36 29.300 0.141 3.0456 1404 11 O 7 14.640 0.212 6.0456 1712 13 37 29.560 0.212 3.0194 2117 16 1 8 15.080 0.141 5.8702 7054 53 38 30.360 0.212 2.9417 2275 17 9 17.740 0.235 4.9956 2675 20 39 30.860 0.188 2.8951 2250 17 10 18.140 0.165 4.8863 4188 32 40 31.860 0.141 2.8065 1392 10 11 19.100 0.141 4.6428 3083 23 41 32.140 0.118 2.7827 1204 9 12 19.400 0.212 4.5717 6029 45 42 33.600 0.259 2.6650 1779 13 15 13 19.700 0.141 4.5027 2796 21 43 35.360 0.141 2.5363 1800 14 14 20.080 0.141 4.4184 2862 22 44 35.580 0.141 2.5211 1408 11 15 20.380 0.141 4.3540 3279 25 45 36.360 0.141 2.4688 1896 14 co co ss ?-? CS oo Tt l oo Tt o ss o ss -st vo ss o? r- Tt O lO r» to t Ol ?o r- o Tt í cs -; o O ss oo vq ?o ?o lO Tt co Tt Tt Tt c? c? r? r? r? ro ro ?o i—I 0O lO lO lO ?o oo to to oo tO i-l VO Tt i—' vo VO VO VO oo vo VO VO "St (Medición del espectro NMR en estado sólido 13C) La medición del espectro NMR en estado sólido 13C se llevó a cabo para los cristales obtenidos en los Ejemplos 5 y 7 bajo las siguientes condiciones de medición. Aparato: CMX-300 (Chemagnetics) Temperatura de medición: temperatura ambiente (22°C) Referencia del desplazamiento químico: poli (di etilsiloxano) (Estándar interno: 1.56 ppm) Núcleo de medición: 13C (75.497791 MHz) Retraso de relajación: 25 segundos Secuencia de impulso: TOSS El espectro NMR en estado sólido 13C de los cristales obtenidos en los Ejemplos 5 y 7 se muestran en la Figura 14 y la Figura 15, respectivamente. Los desplazamientos químicos de los cristales obtenidos en los Ejemplos 5 y 7 se listan en las Tablas 20 y 21, respectivamente .
[Tabla 20] mesilato (Forma A) desplazamiento químico (ppm) 167.7 162.4 156.3 147.5 142.3 137.0 130.1 128.0 123.4 120.5 114.6 102.3 98.4 58.8 39.2 23.8 9.9 5.7 [Tabla 21] mesilato (Forma C) desplazamiento químico (ppm) 170.9 166.1 160.2 155.3 148.1 144.6 142.4 136.8 130.3 126.6 122.9 121.4 115.9 105.6 97.0 57.4 39.3 21.9 7.8 (Medición del espectro de absorción infrarroja) La medición del espectro de absorción infrarroja se llevó a cabo para los cristales obtenidos en los Ejemplos 5, 6, 7, 10, 11 y 12 de acuerdo con el método ATR en el método de espectro de absorción infrarroja como se describe en Japanese Pharmacopeia 14a edición, General Tests, utilizando FT-IR Spectrum-One (fabricado por PerkinElemer Japan Co., Ltd.) con un rango de medición de 4000-400 cm"1 y una resolución de 4 cm"1. El espectro de absorción infrarroja de los cristales obtenidos en los Ejemplos 5, 6, 7, 10, 11 y 12 se muestran en las Figuras 16 a 21, respectivamente, y los números de los picos de absorción (cm"1) y la transmisión (%T) se listan en las Tablas 22 a 27, respectivamente.
- - OJ rH Xi H r, - - [Tabla 24] o o 15 [Tabla 25] o I 15 vo Csj as i as En r- J rd rH Xi ai m (Preparación de la composición farmacéutica) tableta de 1 mg 24 g de una forma cristalina del metanosulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi- 6-quinolinacarboxamida (Forma C) (en adelante referida como "Forma C Cristalina") y 192 g de ácido silícico ligero anhídrido (agente anti gelatinización; nombre comercial: Aerosil (marca registrada) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) se mezclaron utilizando un super mezclador 20L, después de lo cual se agregaron y se mezclaron 1236 g de D-manitol (excipiente: Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 720 g de celulosa cristalina (excipiente; nombre comercial: Avicel PH 101, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) y 72 g de hidroxipropilcelulosa (enlazador; nombre comercial: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.). Enseguida, se agregó una cantidad adecuada de etanol anhídrido para producir productos granulados conteniendo la Forma C Cristalina. Los productos granulados se secaron con un secador shelf (60°C) y se controló el tamaño utilizando un molino para producir granulos. Los granulos obtenidos se mezclaron en un mezclador de agitación 20 L con 120 g de croscarmelosa de sodio (desintegrador; nombre comercial: Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) y 36 g de fumarato de sodio estearilo (lubricante; JRS Pharma LP) , y la mezcla resultante se formó en tabletas con una máquina para tabletas para producir tabletas que tienen un peso total de 100 mg. Estas tabletas se recubrieron entonces utilizando una máquina para recubrir tabletas empleando una solución acuosa al 10% de amarillo opadry (opadry 03F42069 amarillo, Colorcon (Japón) Ltd.) como solución de recubrimiento para producir tabletas recubiertas que tienen un peso total de 105 mg. tableta de 10 mg 60 g de la Forma C Cristalina y 192 g de ácido silícico ligero anhídrido (agente anti gelatinización; nombre comercial: Aerosil (marca registrada) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) se mezclaron utilizando un super mezclador 20L, después de lo cual se agregaron y se mezclaron 1200 g de D-manitol (excipiente: Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 720 g de celulosa cristalina (excipiente; nombre comercial: Avicel PH 101, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) y 72 g de hidroxipropilcelulosa (enlazador; nombre comercial: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.). Enseguida, se agregó una cantidad adecuada de etanol anhídrido para producir productos granulados conteniendo la Forma C Cristalina. Los productos granulados se secaron con un secador de anaquel (60°C) y se controló el tamaño utilizando un molino para producir granulos. Los granulos obtenidos se mezclaron en un mezclador de agitación 20 L con 120 g de croscarmelosa de sodio (desintegrador; nombre comercial: Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) y 36 g de fumarato de sodio estearilo (lubricante; JRS Pharma LP) , y la mezcla resultante se formó en tabletas con una máquina para tabletas para producir tabletas que tienen un peso total de 400 mg. Estas tabletas se recubrieron entonces utilizando una máquina para recubrir tabletas empleando una solución acuosa al 10% de amarillo opadry .(opadry 03F42069 amarillo, Colorcon (Japón) Ltd.) como solución de recubrimiento para producir tabletas recubiertas que tienen un peso total de 411 mg. tableta de 100 mg 31.4 g de la Forma C Cristalina y 4 g de ácido silícico ligero anhídrido (agente anti gelatinización; nombre comercial: Aerosil (marca registrada) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) se mezclaron utilizando un super mezclador 20L, después de lo cual se agregaron y se mezclaron 40.1 g de fosfato de calcio dibásico anhídrido (excipiente: Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.), 10 g de hidroxipropilcelulosa (enlazador; nombre comercial: L-HPC, (LH-21) Shin Etsu Chemical Co., Ltd.) y 3 g de hidroxipropilcelulosa (enlazador; nombre comercial: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.). Enseguida, se agregó una cantidad adecuada de etanol anhídrido para producir productos granulados conteniendo la Forma C Cristalina. Los productos granulados se secaron con un secador shelf (60°C) y se controló el tamaño utilizando un molino para producir granulos. Los granulos obtenidos se mezclaron con 10 g de croscarmelosa de sodio (desintegrador; nombre comercial: Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) y 1.5 g de fumarato de sodio estearilo (lubricante; JRS Pharma LP) , y la mezcla resultante se formó en tabletas con una máquina para tabletas para producir tabletas que tienen un peso total de 400 mg. Aplicabilidad Industrial La sal de 4- (3-cloro-4- ( ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, el solvato de la sal así como su forma cristalina, de acuerdo con la presente invención, tienen excelentes características en términos de propiedades físicas y farmacocinéticas, y son extremadamente útiles como un inhibidor de la angiogénesis o inhibidor de c-Kit cinasa.

Claims (50)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6- quinolinacarboxamida, en donde dicho compuesto cristalino es el hidrocloruro de dicho compuesto, el hidrobromuro de dicho compuesto, el p-toluenosulfonato de dicho compuesto, el sulfato de dicho compuesto, el metanosulfonato de dicho compuesto o el etanosulfonato de dicho compuesto, o el solvato de dicha sal.
  2. 2. Una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato o el solvato de dicha sal .
  3. 3. Una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida etanosulfonato o el solvato de dicha sal .
  4. 4. Una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato.
  5. 5. Una forma cristalina de hidrato de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxa ida metanosulfonato .
  6. 6. Una forma cristalina del solvato de dimetil sulfóxido de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6- quinolinacarboxamida metanosulfonato .
  7. 7. Una forma cristalina del solvato de ácido acético de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6- quinolinacarboxamida metanosulfonato .
  8. 8. Una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida etanosulfonato .
  9. 9. Una forma cristalina del solvato de dimetil sulfóxido de 4- (3-cloro-4- ( ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida etanosulfonato .
  10. 10. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 4, (Forma A) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 9.65° y 18.37° en una difracción de polvo por rayos X.
  11. 11. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 4, (Forma A) que tiene picos en desplazamientos químicos de aproximadamente 162.4 ppm, aproximadamente 128.0 ppm, aproximadamente 102.3 ppm y aproximadamente 9.9 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear en Estado Sólido 13C.
  12. 12. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 4, (Forma A) que tiene bandas de absorción en números de onda de 1161 ± 1 cm"1 y 1044 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo. 13. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 4, (Forma B) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 5.72° y
  13. 13.84° en una difracción de polvo por rayos X.
  14. 14. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 4, (Forma B) que tiene bandas de absorción en números de onda de 1068 ± 1 cm"1 y 918 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo.
  15. 15. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 4, (Forma C) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 14.20° y 17.59° en una difracción de polvo por rayos X.
  16. 16. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 4, (Forma C) que tiene picos en desplazamientos químicos de aproximadamente 160.2 ppm, aproximadamente 126.6 ppm, aproximadamente 105.6 ppm y aproximadamente 7.8 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear en Estado Sólido 13C.
  17. 17. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 4, (Forma C) que tiene bandas de absorción en números de onda de 1324 ± 1 cm"1 y 579 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo. 18. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 5, (Forma F) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 8.02° y
  18. 18.14° en una difracción de polvo por rayos X.
  19. 19. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 7, (Forma I) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 9.36° y 12.40° en una difracción de polvo por rayos X.
  20. 20. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 7, (Forma I) que tiene bandas de absorción en números de onda de 1750 ± 1 cm"1 y 1224 + 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo.
  21. 21. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 8, (Forma a) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 15.70° y 17.18° en una difracción de polvo por rayos X.
  22. 22. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 8, (Forma o¡) que tiene bandas de absorción en números de onda de 1320 ± 1 cm"1 y 997 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo.
  23. 23. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 8, (Forma ß) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 6.48° y 9.58° en una difracción de polvo por rayos X.
  24. 24. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 8, (Forma ß) que tiene bandas de absorción en números de onda de 1281 ± 1 cm"1 y 985 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo.
  25. 25. Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma A) , que comprende una etapa de mezclar 4- (3j-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, un solvente y ácido metanosulfónico para disolver.
  26. 26. Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma A) , que comprende una etapa de mezclar 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver.
  27. 27. Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma B) , que comprende una etapa de secar una forma cristalina del solvato de ácido acético de 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma I) para retirar el ácido acético.
  28. 28. Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma C) , que comprende una etapa de calentar una forma cristalina del solvato de dimetil sulfóxido de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato.
  29. 29. Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma C) , que comprende una etapa de mezclar una forma cristalina del solvato de ácido acético de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma I) y un solvente.
  30. 30. Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma C) , que comprende una etapa de mezclar 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver.
  31. 31. Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma C) , que comprende una etapa de humectar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6- quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma B) .
  32. 32. Un proceso para preparar una forma cristalina del hidrato de 4- (3-cloro-4~ (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma F) , que comprende una etapa de mezclar 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver.
  33. 33. Un proceso para preparar una forma cristalina del solvato de ácido acético de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida metanosulfonato (Forma I) , que comprende una etapa de mezclar 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver.
  34. 34. Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida etanosulfonato (Forma OÍ) , que comprende una etapa de mezclar 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, un solvente y ácido etanosulfónico para disolver.
  35. 35. Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida etanosulfonato (Forma ß) , que comprende una etapa de mezclar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida etanosulfonato (Forma ) y un solvente.
  36. 36. Un proceso para preparar una forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida etanosulfonato (Forma ß) , que comprende una etapa de mezclar 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético y ácido etanosulfónico para disolver.
  37. 37. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
  38. 38. Un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
  39. 39. Un inhibidor de la angiogénesis que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
  40. 40. Un agente anti-tumoral, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones l a 24.
  41. 41. Un agente anti-tumoral de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el tumor es un tumor de cáncer pancreático, un cáncer gástrico, un cáncer de colon, un cáncer de seno, un cáncer de próstata, un cáncer de pulmón, un cáncer renal, un tumor cerebral, un cáncer de sangre o un cáncer ovárico.
  42. 42. Un agente terapéutico para angioma, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
  43. 43. Un inhibidor de metástasis de cáncer, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
  44. 44. Un agente terapéutico para neovascularización retinal, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
  45. 45. Un agente terapéutico para retinopatía diabética, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
  46. 46. Un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
  47. 47. Un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria de acuerdo con la reivindicación 46, en donde la enfermedad inflamatoria es artritis deformante, artritis reumatoide, psoriasis, o reacción de hipersensibilidad retardada.
  48. 48. Un agente terapéutico para aterosclerosis, que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
  49. 49. Un método para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis, que comprende administrar a un paciente una dosis farmacológicamente efectiva de la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
  50. 50. El uso de la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para la elaboración de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis.
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