CN106632033A

CN106632033A - 乐伐替尼的一种制备方法

Info

Publication number: CN106632033A
Application number: CN201610959227.8A
Authority: CN
Inventors: 王娜; 赵国磊
Original assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2016-10-28
Filing date: 2016-10-28
Publication date: 2017-05-10

Abstract

本发明属于医药化学领域，提供化合物乐伐替尼的制备方法，其特征在于包含下述步骤：(1)在有机溶剂、碱试剂存在下，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ发生反应得到化合物Ⅲ；(2)化合物Ⅲ在有机溶剂、无机或有机碱性试剂中，与环丙胺反应得到化合物Ⅳ；(3)在有机溶剂和碱试剂条件下，化合物Ⅳ与化合物Ⅳ’反应得到目标化合物乐伐替尼LT。

Description

乐伐替尼的一种制备方法

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及乐伐替尼的一种新的制备方法。

背景技术

乐伐替尼，英文名为Lenvatinib，化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。乐伐替尼是一种口服给药的分子靶向激酶抑制剂，它以支持肿瘤增长的多种细胞因子作为靶点，其中包括血管内皮生长因子 (VEGF)、成纤维细胞生长因子 (FGF)、血小板源生长因子受体 (PDGF) 、RET及KIT，特别是能同时抑制 VEGFR、FGFR 和 RET，而这几种分子参与了肿瘤的血管生成及甲状腺癌的增生。目前，乐伐替尼批准在美国、日本、欧盟上市。乐伐替尼能有效预防或治疗伴随血管新生异常增殖的各种疾病，被欧洲药品管理局 (EMA) 批准用于侵袭性、局部晚期或转移性分化型（乳头状、滤泡型、Hürthle型）甲状腺癌成年患者治疗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乐伐替尼的新合成方法，该路线简便、高效，适合工业化生产。

制备乐伐替尼的合成路线如下：

。

乐伐替尼的制备包括以下步骤：

(1)在有机溶剂、碱试剂存在下，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ发生反应得到化合物Ⅲ；

(2)化合物Ⅲ在有机溶剂、无机或有机碱性试剂中，与环丙胺反应得到化合物Ⅳ；

(3)在有机溶剂和碱试剂条件下，化合物Ⅳ与化合物Ⅳ’反应得到目标化合物LT。

步骤(1)中化合物Ⅱ的芳基Ar可以为具有卤原子、甲基、甲氧基、氰基及硝基取代基中的0~2个取代基的C_6-10芳基。

步骤(1)中化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的当量比例可为1:1~1:2.5。

步骤(1)中所用到的有机溶剂可以为四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯等。

步骤(1)中用到的碱可以为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、甲醇钠、叔丁醇钾等。

步骤(1)中的反应温度为0℃~回流温度，优选0℃~25℃。

步骤(2)中化合物Ⅲ与化合物环丙胺的当量比例可为1:1~1:3。

步骤(2)中所用到的有机溶剂可以为四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷等。

步骤(2)中用到的碱可以使用有机碱，例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等；也可以使用无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢化钾、氢化钠等。

步骤(2)中的反应温度为0℃~回流温度，优选0℃~25℃。

步骤(2)中的反应时间为30分钟~24小时。

步骤(3)中化合物Ⅳ与化合物Ⅳ’的当量比例可为1:1~1:2，碱的用量为2~4当量。

步骤(3)中所用到的有机溶剂可以为二甲基亚砜、1-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、氯苯等。

步骤(3)中用到的碱可以使用有机碱，例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、2,6-二甲基吡啶等；也可以使用无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。

步骤(3)中用到的碱，优选碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钾。

步骤(3)中的反应温度为室温~回流温度。

步骤(3)中的反应温度，优选50℃~80℃。

本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。

本发明所用的试剂和原料均市售可得。

本发明的有益效果在于提供了一种乐伐替尼的制备方法，该制备能明显改善乐伐替尼的收率及纯度。

具体实施实例

以下结合实例对本发明进行更详细的描述，但不作为对本发明的限制。

实施例1：化合物Ⅲ[N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯]的制备：

将4-氨基-3-氯苯酚（28.7g，0.2mol）及N,N-二甲基甲酰胺（120ml）投至干燥2L三口圆底烧瓶中，冰浴冷却下，加入吡啶（24.0ml），自然升至20℃或20℃以下滴加氯甲酸苯酯（23.7ml）。维持25℃搅拌1小时后，加入水（400ml）、乙酸乙酯（300ml）及6N HCl溶液（50ml），充分搅拌后分离收集有机层。用10%氯化钠溶液（100ml×2）洗涤有机层，收集有机相无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到47.0g固体状化合物Ⅲ。¹H-NMR(CDCl₃): 5.12(1H,brs),6.75(1H,dd,J=9.2,2.8Hz), 6.92(1H,d,J=2.8Hz),7.18-7.28(4H,m), 7.37-7.43(2H,m), 7.94(1H,br s)。

实施例2：化合物Ⅳ[1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲]的制备

将上步中化合物Ⅲ溶解于N,N-二甲基甲酰胺（100ml），在冰浴冷却下，加入环丙胺（25.7ml），在室温条件下搅拌过夜。加入水（400ml）、乙酸乙酯（300ml）及6N HCl溶液（60ml），充分搅拌后分离有机层。用10%氯化钠溶液（100ml×2）洗涤有机层，无水硫酸镁干燥有机相。过滤减压浓缩溶剂，正己烷洗涤，继续减压浓缩得到34.8g晶状化合物Ⅳ，收率为76.8%。¹H-NMR (CDCl₃): 0.72-0.77 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 2.60-2.65 (1H, m),4.89 (1H, br s), 5.60 (1H, br s), 6.71 (1H, dd, J=8.8,2.8Hz), 6.88 (1H, d, J=2.8Hz),7.24-7.30 (1H, br s), 7.90 (1H, d, J=8.8Hz)。

实施例3：化合物LT[4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺]的制备

250ml圆底三口瓶中加入7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺（2.0g，8.4mmol）、化合物Ⅳ（1.9g，8.4mmol）、碳酸铯（5.5g，16.9mmol）及二甲基亚砜（40ml），85℃加热搅拌12小时。反应液缓慢降至室温后，加入水（100ml），过滤的结晶状目标化合物3.1g，收率为86.6%。¹H-NMR(d₆-DMSO):0.41(2H,m),0.66(2H,m),2.56(1H,m),4.01(3H,s),6.51(1H,d,J=5.6Hz),7.18(1H,d,J=2.8Hz),7.23(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),7.48(1H,d,J=2.8Hz),7.50(1H,s),7.72(1H,s),7.84(1H,s),7.97(1H,s),8.25(1H,d,J=8.8Hz),8.64(1H,s),8.65(1H,d,J=5.6Hz)。

Claims

1.一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于：

(3)在有机溶剂和碱试剂条件下，化合物Ⅳ与化合物Ⅳ’反应得到目标化合物LT；

，

化合物Ⅱ的芳基Ar可以为具有卤原子、甲基、甲氧基、氰基及硝基取代基中的0~2个取代基的C_6-10芳基。

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的当量比例为1:1~1:2.5；有机溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯；碱试剂为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、甲醇钠、叔丁醇钾；反应温度优选0℃~25℃。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中化合物Ⅲ与化合物环丙胺的当量比例为1:1~1:3；有机溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷；有机碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺，无机碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢化钾、氢化钠；反应温度为0℃~回流温度。

4.根据权利要求1和3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度优选0℃~25℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中化合物Ⅳ与化合物Ⅳ’的当量比例为1:1~1:2，碱的用量为2~4当量；有机溶剂为二甲基亚砜、1-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、氯苯；碱为有机碱吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、2,6-二甲基吡啶或无机碱碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾。

6.根据权利要求1及5所述的特征，步骤(3)中用到的碱优选碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钾。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的反应温度优选50℃~80℃。