ME02184B

ME02184B - KRISTALNI OBLIK SOLI 4 -(3-HLORO-4- (CIKLOPROPILAMINOKARBONIL)AMINO-FENOKSI)-7-METOKSI-6-HINOLINKARBOKSAMIDA lLI NJEGOVIH SOLVATA l PROCES ZA NJIHOVU PROIZVODNJU

Info

Publication number: ME02184B
Application number: MEP-2015-91A
Authority: ME
Inventors: Taiju Nakamura; Kazuhiro Yoshizawa; Yusuke Ayata; Naoko Suzuki; Itaru Arimoto; Tomohiro Matsushima; Atsushi Kamada; Takahisa Sakaguchi; Masaharu Gotoda
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2003-12-25
Filing date: 2004-12-22
Publication date: 2016-02-20
Also published as: SI1698623T1; RU2006126977A; DK1698623T3; ZA200605226B; HUE025742T2; CA2543650A1; AU2004309217B2; KR100804566B1; CN101337933B; NZ547518A; EP1698623A4; ES2540852T3; CN100569753C; KR20060113759A; RS54033B1; JP4648835B2; BRPI0418200A; KR20080028511A; KR100839554B1; US7612208B2

Description

KRISTALNI OBLIK SOLI 4-(3-HLORO-4-(CIKLOPROPILAMINOKARBONIL)AMINO-FENOKSI)-7-METOKSI-6-HINOLINKARBOKSAMIDA ILI NJEGOVIH SOLVATA I PROCES ZA NJIHOVU PROIZVODNJU

Tehnička oblast

[0001] Predloženi pronalazak se odnosi na kristalni oblik soli metansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida i proces njegove pripreme.

Osnova pronalaska

[0002] 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (dodatni naziv: Za 4-[3-hloro-4-(N'-ciklopropilureido)fenoksi]-7-metoksihinolin-6-karboksamid) je poznato da ispoljava odličnu inhibiciju angiogeneze kao proizvoda u slobodnom obliku, kao što je opisano u primeru 368 Patentnog dokumenta 1. Za 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid je takođe poznato da ispoljava jako inhibitorno dejstvo za c-kinetazu (Nepatentni dokument 1, Patentni dokument 2).

Međutim, već dugo postoji zahtev za obezbeđivanjem inhibitora c-kinaze ili inhibitora angiogeneze koji ima visok stepen upotrebljivosti kao lek i superiorne karakteristike u pogledu fizičkih svojstava i farmakokinetike u poređenju sa proizvodom u slobodnom obliku 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida.

[0003]

[Patentni dokument 1] WO 02/32872

[Patentni dokument 2] WO 2004/080462

[Nepatentni dokument 1] 95th Annual Meeting Proceedings, AACR (American Association for Cancer Research), tom 45, stranica 1070-1071, 2004.

Predlog pronalaska

Problemi koje pronalazak treba da reši

[0004] Cilj predloženog pronalaska je da obezbedi kristalni oblik soli 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida ili rastvor soli koji ima visok stepen upotrebljivosti kao lek i njegov proces pripreme.

Sredstva za rešavanje problema

Predloženi pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Povezane teme koje nisu obuhvaćene obimom patentnih zahteva ne ulaze u domen predloženog pronalaska

[0005] Da bi se postigao gorenavedeni cilj, predložena objava obezbeđuje sledeće:

<1> Kristalni oblik 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida, gde je navedeno kristalno jedinjenje hidrohlorid navedenog jedinjenja, hidrobromid navedenog jedinjenja, p-toluensulfonat navedenog jedinjenja, sulfat navedenog jedinjenja, metansulfonat navedenog jedinjenja ili etansulfonat navedenog jedinjenja, ili solvat navedene soli;

<2> Kristalni oblik 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata ili solvat navedene soli;

<3> Kristalni oblik 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida etansulfonata ili solvat navedene soli;

<4> Kristalni oblik 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata;

<5> Kristalni oblik hidrata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata;

<6> Kristalni oblik dimetilsulfoksidnog solvata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata;

<7> Kristalni oblik solvata sirćetne kiseline 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata;

<8> Kristalni oblik 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida etaneulfonata;

<9> Kristalni oblik dimetil sulfoksidnog solvata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida etansulfonata;

<10> Kristalni oblik shodno <4> (oblik A) ima maksimume difrakcije pri uglovima difrakcije (2θ ± 0,2°) od 9,65° i 18,37° u difrakciji X-zraka na praškastom materijalu;

<11> Kristalni oblik shodno <4> (oblik A) sa maksimumima pri hemijskim pomeranjima od oko 162,4 ppm, oko 128,0 ppm, oko 102,3 ppm i oko 9,9 ppm u 13C u spektru nuklearne magnetne rezonance za čvrsto stanje;

<11-1> Kristalni oblik shodno <4> (oblik A) sa maksimumom pri hemijskim pomeranjima od oko 162,4 ppm u 13C spektru nuklearne magnetne rezonance za čvrsto stanje;

<11-2> Kristalni oblik shodno <4> (oblik A) sa maksimumom pri hemijskim pomeranjima od oko 128,0 ppm u 13C spektru nuklearne magnetne rezonance za čvrsto stanje;

<11-3> Kristalni oblik shodno <4> (oblik A) sa maksimumom pri hemijskim pomeranjima od oko 102,3 ppm u 13C spektru nuklearne magnetne rezonance za čvrsto stanje;

<11-4> Kristalni oblik shodno <4> (oblik A) sa maksimumom pri hemijskim pomeranjima od oko 9,9 ppm u 13C spektru nuklearne magnetne rezonance za čvrsto stanje;

<12> Kristalni oblik shodno <4> (oblik A) sa opsezima apsorpcije pri talasnim brojevima od 1161 ± 1 cm-1 i 1044 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<12-1> Kristalni oblik shodno <4> (oblik A) sa opsegom apsorpcije pri talasnom broju od 1161 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<12-2> Kristalni oblik shodno <4> (oblik A) sa opsegom apsorpcije pri talasnom broju od 1044 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<13> Kristalni oblik shodno <4> (oblik B) ima maksimume difrakcije pri uglovima difrakcije (2θ ± 0,2°) od 5,72° i 13,84° u difrakciji X-zraka na praškastom materijalu;

<14> Kristalni oblik shodno <4> (oblik B) sa opsezima apsorpcije pri talasnim brojevima od 1068 ± 1 cm-1 i 918 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<14-1> Kristalni oblik shodno <4> (oblik B) sa opsegom apsorpcije pri talasnom broju od 1068 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<14-2> Kristalni oblik shodno <4> (oblik B) sa opsegom apsorpcije pri talasnom broju od 918 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<15> Kristalni oblik shodno <4> (oblik C) ima maksimume difrakcije pri uglovima difrakcije (2θ ± 0,2°) od 14,20° i 17,59° u difrakciji X-zraka na praškastom materijalu;

<16> Kristalni oblik shodno <4> (oblik C) sa maksimumima pri hemijskim pomeranjima od oko 160,2 ppm, oko 126,6 ppm, oko 105,6 ppm i oko 7,8 ppm u 13C u spektru nuklearne magnetne rezonance za čvrsto stanje;

<16-1> Kristalni oblik shodno <4> (oblik C) sa maksimumom pri hemijskim pomeranjima od oko 160,2 ppm u 13C spektru nuklearne magnetne rezonance za čvrsto stanje;

<16-2> Kristalni oblik shodno <4> (oblik C) sa maksimumom pri hemijskim pomeranjima od oko 126,6 ppm u 13C spektru nuklearne magnetne rezonance za čvrsto stanje;

<16-3> Kristalni oblik shodno <4> (oblik C) sa maksimumom pri hemijskim pomeranjima od oko 105,6 ppm u 13C spektru nuklearne magnetne rezonance za čvrsto stanje;

<16-4> Kristalni oblik shodno <4> (oblik C) sa maksimumom pri hemijskim pomeranjima od oko 7,8 ppm u 13C spektru nuklearne magnetne rezonance za čvrsto stanje;

<17> Kristalni oblik shodno <4> (oblik C) sa opsezima apsorpcije pri talasnim brojevima od 1324 ± 1 cm-1 i 579 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<17-1> Kristalni oblik shodno <4> (oblik C) sa opsegom apsorpcije pri talasnom broju od 1324 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<17-2> Kristalni oblik shodno <4> (oblik C) sa opsegom apsorpcije pri talasnom broju od 579 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<18> Kristalni oblik shodno <5> (oblik F) ima maksimume difrakcije pri uglovima difrakcije (2θ ± 0,2°) od 8,02° i 18,14° u difrakciji X-zraka na praškastom materijalu;

<19> Kristalni oblik shodno <7> (oblik I) ima maksimume difrakcije pri uglovima difrakcije (2θ ± 0,2°) od 9,36° i 12,40° u difrakciji X-zraka na praškastom materijalu;

<20> Kristalni oblik shodno <7> (oblik I) sa opsezima apsorpcije pri talasnim brojevima od 1750 ± 1 cm-1 i 1224 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<20-1> Kristalni oblik shodno <7> (oblik I) sa opsegom apsorpcije pri talasnom broju od 1750 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<20-2> Kristalni oblik shodno <7> (oblik I) sa opsegom apsorpcije pri talasnom broju od 1224 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<21> Kristalni oblik shodno <8> (oblik α) ima maksimume difrakcije pri uglovima difrakcije (2θ ± 0,2°) od 15,70° i 17,18° u difrakciji X-zraka na praškastom materijalu;

<22> Kristalni oblik shodno <8> (oblik α) sa opsezima apsorpcije pri talasnim brojevima od 1320 ± 1 cm-1 i 997 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<22-1> Kristalni oblik shodno <8> (oblik α) sa opsegom apsorpcije pri talasnom broju od 1320 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<22-2> Kristalni oblik shodno <8> (oblik α) sa opsegom apsorpcije pri talasnom broju od 997 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<23> Kristalni oblik shodno <8> (oblik β) ima maksimume difrakcije pri uglovima difrakcije (2θ ± 0,2°) od 6,48° i 9,58° u difrakciji X-zraka na praškastom materijalu;

<24> Kristalni oblik shodno <8> (oblik β) sa opsezima apsorpcije pri talasnim brojevima od 1281 ± 1 cm-1 i 985 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<24-1> Kristalni oblik shodno <8> (oblik β) sa opsegom apsorpcije pri talasnom broju od 1281 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<24-2> Kristalni oblik shodno <8> (oblik β) sa opsegom apsorpcije pri talasnom broju od 985 ± 1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije;

<25> Proces pripreme kristalnog oblika 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata (oblik A), koji sadrži korak mešanja 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida, rastvarača i metansulfonske kiseline za rastvaranje;

<25-1> Proces shodno <25>, naznačen time da je rastvarač metanol, etanol ili 2-propanol;

<26> Proces pripreme kristalnog oblika 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata (oblik A), koji sadrži korak mešanja 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline za rastvaranje;

<26-1> Proces shodno <26>, naznačen time da se dalje sastoji od koraka dodavanja lošeg rastavarača u smešu;

<26-2> Proces shodno <26-1>, naznačen time da je loš rastvarač metanol ili etanol;

<27> Proces pripreme kristalnog oblika 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata (oblik B), koji sadrži korak sušenja kristalnog oblika solvata sirćetne kiseline 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata (oblik I) za uklanjanje sirćetne kiseline;

<28> Proces pripreme kristalnog oblika 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata (oblik C), koji sadrži korak zagrevanja kristalnog oblika dimetilsulfoksidnog solvata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata;

<29> Proces pripreme kristalnog oblika 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata (oblik C), koji sadrži korak mešanja kristalnog oblika solvata sirćetne kiseline 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata (oblik I) i rastvarača;

<29-1> Proces shodno <29>, naznačen time da je rastvarač metanol, etanol ili 2-propanol;

<30> Proces pripreme kristalnog oblika 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata (oblik C), koji sadrži korak mešanja 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline za rastvaranje;

<30-1> Proces shodno <30>, naznačen time da se dalje sastoji od koraka dodavanja lošeg rastavarača u smešu;

<30-2> Proces shodno <30-1>, naznačen time da je loš rastvarač 2-propanol;

<31> Proces pripreme kristalnog oblika 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata (oblik C), koji sadrži korak ovlaživanja kristalnog oblika 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata (oblik B);

<32> Proces pripreme kristalnog oblika hidrata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata (oblik F), koji sadrži korak mešanja 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline za rastvaranje;

<32-1> Proces shodno <32>, naznačen time da se dalje sastoji od koraka dodavanja lošeg rastavarača u smešu;

<32-2> Proces shodno <32-1>, naznačen time da je loš rastvarač etil acetat ili izopropil acetat;

<33> Proces pripreme kristalnog oblika rastvora sirćetne kiseline 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata (oblik I), koji sadrži korak mešanja 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline za rastvaranje;

<33-1> Proces shodno <33>, naznačen time da se dalje sastoji od koraka dodavanja lošeg rastavarača u smešu;

<33-2> Proces shodno <33-1>, naznačen time da je loš rastvarač 1-propanol, 1-butanol ili terc-butanol;

<34> Proces pripreme kristalnog oblika 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida etansulfonata (oblik α), koji sadrži korak mešanja 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida, rastvarača i etansulfonske kiseline za rastvaranje;

<34-1> Proces shodno <34>, naznačen time da je rastvarač dimetil sulfoksid;

<35> Proces pripreme kristalnog oblika 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida etansulfonata (oblik β), koji sadrži korak mešanja kristalnog oblika 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida etansulfonata (oblik α) i rastvarača;

<35-1> Proces shodno <27>, naznačen time da je rastvarač metanol, etanol ili 2-propanol;

<36> Proces pripreme kristalnog oblika 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida etansulfonata (oblik β), koji sadrži korak mešanja 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida, sirćetne kiseline i etansulfonske kiseline za rastvaranje;

<36-1> Proces shodno <36>, naznačen time da se dalje sastoji od koraka dodavanja lošeg rastavarača i vode u smešu;

<36-2> Proces shodno <36-1>, naznačen time da je loš rastvarač etanol ili 2-propanol;

<37> Farmaceutski preparat koji se sastoji od kristalnog oblika shodno jednoj od <1> do <24-2>;

<38> Profilaktički ili terapeutski agens za bolest za koju je efikasna inhibicija angiogeneze i sastoji se od kristalnog oblika shodno jednoj od <1> do <24-2>;

<39> Inhibitor angiogeneze, koji se sastoji od kristalnog oblika shodno jednoj od <1> do <24-2>;

<40> Antitumorski agens, koji se sastoji od kristalnog oblika shodno jednoj od <1> do <24-2>;

<41> Antitumorski agens shodno <40>, pri čemu je tumor karcinom pankreasa, karcinom želuca, karcinom debelog creva, karcinom dojke, karcinom prostate, karcinom pluća, karcinom bubrega, tumor mozga, karcinom krvi ili karcinom jajnika;

<42> Terapeutski agens za anginom, koji se sastoji od kristalnog oblika shodno jednoj od <1> do <24-2>;

<43> Inhibitor metastaze karcinoma, koji se sastoji od kristalnog oblika shodno jednoj od <1> do <24-2>;

<44> Terapeutski agens za retinalnu neovaskularizaciju, koji se sastoji od kristalnog oblika shodno jednoj od <1> do <24-2>;

<45> Terapeutski agens za dijabetičku retinopatiju, koji se sastoji od kristalnog oblika shodno jednoj od <1> do <24-2>;

<46> Terapeutski agens za zapaljenske bolesti, koji se sastoji od kristalnog oblika shodno jednoj od <1> do <24-2>;

<47> Terapeutski agens za zapaljenske bolesti shodno <46>, naznačen time da je zapaljenska bolest deformabilni artiritis, reumatoidni artiritis, psorijaza ili odložena hipersenzitivna reakcija;

<48> Terapeutski agens za aterosklerozu, koji se sastoji od kristalnog oblika shodno jednoj od <1> do <24-2>;

<49> Metod za prevenciju ili lečenje bolesti za koju je inhibicija angiogeneze delotvorna, sastoji se u tome što se pacijentu daje farmakološki efikasna doza u kristalnom obliku shodno jednoj od <1> do <24-2>;

<50> Korišćenje kristalnog oblika shodno jednoj od <1> do <24-2> za proizvodnju profilaktičkog ili terapeutskog sredstva za bolest za koju je efikasna inhibicija angiogeneze;

<51> Inhibitor c-kinaze, koji se sastoji od kristalnog oblika shodno jednoj od <1> do <24-2>;

<52> Antikancerogeni agens za lečenje karcinoma koji pokazuje preveliku c-kinazu ili neku mutaciju c-kinaze, sadrži kristalni oblik shodno jednoj od <1> do <24-2>;

<53> Antikancerogeni agens shodno <52>, naznačen time što karcinom pokazuje prekomernu c-kinazu ili neku mutaciju c-kinaze je akutna mijelogenska leukemija, mastocitna leukemija, karcinom malih ćelija pluća, GIST, tumor testisa, karcinom jajnika, karcinom pluća, tumor mozga, neuroblastom ili karcinom debelog creva;

<54> Antikancerogeni agens shodno <52>, naznačen time što karcinom pokazuje prekomernu c-kinazu ili neku mutaciju c-kinaze je akutna mijelogenska leukemija, karcinom malih ćelija pluća ili GIST;

<55> Antikancerogeni agens shodno jednoj od <52> to <54>, koji se primenjuje kod pacijenta kod kog se karcinom manifestuje kao prekomerna c-kinaza ili neka mutacija c-kinaze;

<56> Terapeutski agens za mastocitozu, alergiju ili astmu, koji se sastoji od kristalnog oblika shodno jednoj od <1> do <24-2>;

<57> Metod za lečenje karcinom sastoji se u tome što se pacijentima koji pate od karcinom koji se manifestuje prevelikom c-kinazom ili nekom mutacijom c-kinaze daje farmakološki efikasna doza u kristalnom obliku shodno nekom od <1> to <24-2>;

<58> Metod shodno <57>, naznačen time što karcinom koji se manifestuje prevelikom c-kinazom ili nekom mutacijom c-kinaze predstavlja akutnu mijelogensku leukemiju, mastoidnu leukemiju, karcinom malih ćelija pluća, GIST, tumor testisa, karcinom jajnika, karcinom pluća, tumor mozga, neuroblastom ili karcinom debelog creva;

<59> Metod shodno <57>, naznačen time što karcinom koji se manifestuje prevelikom c-kinazom ili nekom mutacijom c-kinaze predstavlja akutnu mijelogensku leukemiju, karcinom malih ćelija pluća ili GIST;

<60> Metod za lečenje karcinoma sastoji se od sledećih koraka:

izdvajanje kancerogenih ćelija kod pacijenata obolelih od karcinoma;

potvrđivanje da kancerogene ćelije pokazuju prekomernu c-kinazu ili neku mutaciju c-kinaze; i

davanje pacijentu farmakološki efikasnu dozu inhibitora c-kinaze shodno <51>;

<61> Metod za lečenje mastocitoze, alergije, ili astme, sastoji se u davanju pacijentu koji boluje od ovih bolesti farmakološki efikasnu dozu inhibitora c-kinaze shodno <51>;

<62> Metod za inhibiciju aktivnosti c-kinaze, sastoji se u primeni farmakološki efikasne doze inhibitora c-kinaze na ćelije kod kojih se manifestuje prekomerna c-kinaza ili neka mutacija c-kinaze shodno <51>;

<63> Upotreba inhibitora c-kinaze shodno <51> za proizvodnju antikancerogenog agensa za lečenje karcinoma koji se manifestuje prekomernom c-kinazom ili nekom mutacijom c-kinaze;

<64> Upotreba shodno <63>, naznačena time što karcinom koji se manifestuje prekomernom c-kinazom ili mutacijom c-kinaze predstavlja akutnu mijelogensku leukemiju, mastoidnu leukemiju, karcinom malih ćelija pluća, GIST, tumor testisa, karcinom jajnika, karcinom pluća, tumor mozga, neuroblastom ili karcinom debelog creva;

<65> Upotreba shodno <63>, naznačena time što karcinom koji se manifestuje prekomernom c-kinazom ili mutacijom c-kinaze predstavlja akutnu mijelogensku leukemiju, karcinom malih ćelija pluća ili GIST, i

<66> Upotreba inhibitora c-kinaze shodno <51> za proizvodnju agensa za lečenje mastocitoze, alergije ili astme.

Efekti pronalaska

[0006] Kristalni oblik soli metansulfonata 4-(3-hlor-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (u daljem tekstu „karboksamid“) shodno patentnim zahtevima ima odlične karakteristike u pogledu fizičkih svojstava (naročito brzine rastvaranja) i farmakokinetike (naročito bioraspoloživosti (BA)), a izuzetno je koristan kao angiogenetski inhibitor ili inhibitor c-kinaze.

Kratak opis crteža

[0007] [Sl. 1] Sl. 1 predstavlja grafikon koji prikazuje odnos između vremena i koncentracije krvi u farmakinetskoj studiji u kojoj se razmatra davanje kristalnog oblika slobodnog oblika karboksamida, kristalnog oblika hidrobromida karboksamida i kristalnog oblika metansulfonata karboksamida (oblik A) bigl psima.

[Sl. 2] Sl. 2 predstavlja sliku koja ilustruje obrazac difrakcije X-zraka na praškastom materijalu za kristalni oblik slobodnog oblika karboksamida dobijenog u Primeru pripreme 1.

[Sl. 3] Sl. 3 predstavlja sliku koja ilustruje obrazac difrakcije X-zraka na praškastom materijalu za kristalni oblik hidrohlorida karboksamida dobijenog u Primeru 1.

[Sl. 4] Sl. 4 predstavlja sliku koja ilustruje obrazac difrakcije X-zraka na praškastom materijalu za kristalni oblik hidrobromida karboksamida dobijenog u Primeru 2.

[Sl. 5] Sl. 5 predstavlja sliku koja ilustruje obrazac difrakcije X-zraka na praškastom materijalu kristalnog oblika p-tolunesulfonata iz karboksiamida dobijenog u Primeru 3.

[Sl. 6] Sl. 6 predstavlja sliku koja ilustruje obrazac difrakcije X-zraka na praškastom materijalu za kristalni oblik sulfata karboksamida dobijenog u Primeru 4.

[Sl. 7] Sl. 7 predstavlja sliku koja ilustruje obrazac difrakcije X-zraka na praškastom materijalu za kristalni oblik metansulfonata karboksamida (oblik A) dobijenog u Primeru 5.

[Sl. 8] Sl. 8 predstavlja sliku koja ilustruje obrazac difrakcije X-zraka na praškastom materijalu za kristalni oblik metansulfonata karboksamida (B) dobijenog u Primeru 6.

[Sl. 9] Sl. 9 predstavlja sliku koja ilustruje obrazac difrakcije X-zraka na praškastom materijalu za kristalni oblik metansulfonata karboksamida (oblik C) dobijenog u Primeru 7.

[Sl. 10] Sl. 10 predstavlja sliku koja ilustruje obrazac difrakcije X-zraka na praškastom materijalu za kristalni oblik hidrata metansulfonata karboksamida (oblik F) dobijenog u Primeru 9.

[Sl. 11] Sl. 11 predstavlja sliku koja ilustruje obrazac difrakcije X-zraka na praškastom materijalu za kristalni oblik solvata sirćetne kiseline za metansulfonat karboksamida (oblik I) dobijenog u Primeru 10.

[Sl. 12] Sl. 12 predstavlja sliku koja ilustruje obrazac difrakcije X-zraka na praškastom materijalu za kristalni oblik etansulfonata karboksamida (oblik α) dobijenog u Primeru 11.

[Sl. 13] Sl. 13 predstavlja sliku koja ilustruje obrazac difrakcije X-zraka na praškastom materijalu za kristalni oblik etansulfonata karboksiamida (oblik β) dobijenog u Primeru 12.

[Sl. 14] Sl. 14 predstavlja sliku koja ilustruje 13C Solid State NMR spektar za kristalni oblik metansulfonata karboksamida (oblik A) dobijenog u Primeru 5.

[Sl. 15] Sl. 15 predstavlja sliku koja ilustruje 13C Solid State NMR spektar za kristalni oblik metansulfonata karboksamida (oblik C) dobijenog u Primeru 7.

[Sl. 16] Sl. 16 predstavlja sliku koja ilustruje infracrveni apsorpcioni spektar za kristalni oblik metansulfonata karboksamida (oblik A) dobijenog u Primeru 5.

[Sl. 17] Sl. 17 predstavlja sliku koja ilustruje infracrveni apsorpcioni spektar za kristalni oblik metansulfonata karboksamida (oblik B) dobijenog u Primeru 6.

[Sl. 18] Sl. 18 predstavlja sliku koja ilustruje infracrveni apsorpcioni spektar za kristalni oblik metansulfonata karboksamida (oblik C) dobijenog u Primeru 7.

[Sl. 19] Sl. 19 predstavlja sliku koja ilustruje infracrveni apsorpcioni spektar za kristalni oblik solvata sirćetne kiseline metansulfonata karboksamida (oblik I) dobijenog u Primeru 10.

[Sl. 20] Sl. 20 predstavlja sliku koja ilustruje infracrveni apsorpcioni spektar za kristalni oblik etansulfonata karboksamida (oblik α) dobijenog u Primeru 11.

[Sl. 21] Sl. 21 predstavlja sliku koja ilustruje infracrveni apsorpcioni spektar za kristalni obliketansulfonata karboksamida (oblik β) dobijenog u Primeru 12.

Najbolji način za realizaciju pronalaska

[0008] Predloženi pronalazak se detaljno opisuje u daljem tekstu.

[0009] Kao primeri mogu se navoditi soli 4-(3-hlor-4-(ciclopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (u daljem tekstu „karboksamid“) metansulfonata, etansulfonata, p-toluensulfonata, hidrohlorida, hidrobromida, sulfata, tartrata i fosfata.

[0010] Metansulfonska so karboksamida prema predloženom pronalasku može se pripremiti na uobičajeni način (npr. mešanjem karboksamida i odgovarajuće kiseline u odgovarajućem odnosu u prisustvu ili bez prisustva rastavarača).

[0011] S tim u vezi, pored postupka opisanog u WO 02/32872, karboksamid se može pripremiti na način opisan u Primerima pripreme od 1 do 3 dalje u tekstu.

[0012] Kao primeri solvata soli karboksamida prema predloženom pronalasku, mogu se navesti hidrat, dimetilsulfoksidni solvat, solvat sirćetne kiseline i solvat N,N-dimetilformamida.

[0013] Uopšteno, pošto može da se pojavi greška unutar opsega od ± 0,2° za difrakconi ugao (2θ) pri difrakciji X-zraka na praškastom materijalu, potrebno je da se vrednosti gore navedenih difrakcionih uglova shvate tako da oni takođe obuhvate numeričke vrednosti u opsegu ± 0,2°. Prema tome, predloženi pronalazak obuhvata kristale čiji ugao difrakcije se uklapa u opseg greške od ± 0,2 ° pri difrakciji X-zraka na praškastom materijalu, kao i kristale čiji ugao difrakcije se u potpunosti uklapa u difrakciju X-zraka na praškastom materijalu.

[0014] U predloženoj specifikaciji, izraz „ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ ± 0,2°) od 9,65° i 18,37°“ znači da „ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ) od 9,45° do 9,85° i 18,17° do 18,57°“, izraz „ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ ± 0,2°) od 5,72° i 13,84°“ znači da „ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ) od 5,52° do 5,92° i 13,64° do 14,04°“, izraz „ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ ± 0,2°) od 14,20° i 17,59°“ znači da „ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ) od 14,00° do 14,40° i 17,39° do 17,79°“, izraz „ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ ± 0,2°) od 8,02° i 18,14°“ znači da „ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ) od 7,82° do 8,22° i 17,94° do 18,34°“, izraz „ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ ± 0,2°) od 9,36° i 12,40°“ znači da „ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ) od 9,16° do 9,56° i 12,20° do 12,60°“, izraz „ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ ± 0,2°) od 15,70° i 17,18°“ znači da „ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ) od 15,50° do 15,90° i 16,98° do 17,38°“, i izraz „ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ ± 0,2°) od 6,48° i 9,58°“ znači da „ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ) od 6,28° do 6,68° i 9,38° do 9,78°“.

[0015] U predloženoj specifikaciji, izraz „ima maksimum sa hemijskim pomakom od oko 162,4 ppm“ znači da „ima maksimum suštinski ekvivalentan 162,4 ppm kad je spektar 13C Solid State nuklearne magnetne rezonance (u daljem tekstu koristi se skraćenica „spektar 13C Solid State NMR“) izmeren u normalnim uslovima“, izraz „ima maksimum sa hemijskim pomakom od oko 128,0 ppm“ znači da „ima maksimum suštinski ekvivalentan 128,0 ppm kada se spektar 13C Solid State NMR izmeri u normalnim uslovima“, izraz „ima maksimum sa hemijskim pomakom od oko 102,3 ppm“ znači da „ima maksimum suštinski ekvivalentan 102,3 ppm kada se spektar 13C Solid State NMR izmeri u normalnim uslovima“ i izraz „ima maksimum sa hemijskim pomakom od oko 9,9 ppm“ znači da „ima maksimum suštinski ekvivalentan 9,9 ppm kada se spektar 13C Solid State NMR izmeri u normalnim uslovima“.

[0016] U predloženoj specifikaciji, izraz „ima maksimum sa hemijskim pomakom od oko 160,2 ppm“ znači da „ima maksimum suštinski ekvivalentan 160,2 ppm kad je spektar 13C Solid State nuklearne magnetne rezonance izmeren u normalnim uslovima“, izraz „ima maksimum sa hemijskim pomakom od oko 126,6 ppm“ znači da „ima maksimum suštinski ekvivalentan 126,6 ppm kada se spektar 13C Solid State NMR izmeri u normalnim uslovima“, izraz „ima maksimum sa hemijskim pomakom od oko 105,6 ppm“ znači da „ima maksimum suštinski ekvivalentan 105,6 ppm kada se spektar 13C Solid State NMR izmeri u normalnim uslovima“ i izraz „ima maksimum sa hemijskim pomakom od oko 7,8 ppm“ znači da „ima maksimum suštinski ekvivalentan 7,8 ppm kada se spektar 13C Solid State NMR izmeri u normalnim uslovima“.

[0017] U predloženoj specifikaciji, izraz „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 1161 ± 1 cm-1“ znači da „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini od 1160 cm-1 do 1162 cm-1“, izraz „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 1044 ± 1 cm-1“ znači da „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 1043 cm-1 do 1045 cm-1“.

[0018] U predloženoj specifikaciji, izraz „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 1068 ± 1 cm-1“ znači da „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini od 1067 cm-1 do 1069 cm-1“, izraz „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 918 ± 1 cm-1“ znači da „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini od 917 cm-1 do 919 cm-1“.

[0019] U predloženoj specifikaciji, izraz „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 1324 ± 1 cm-1“ znači da „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini od 1323 cm-1 do 1325 cm-1“, izraz „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 579 ± 1 cm-1“ znači da „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini od 578 cm-1 do 580 cm-1“.

[0020] U predloženoj specifikaciji, izraz „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 1750 ± 1 cm-1“ znači da „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini od 1749 cm-1 do 1751 cm-1“, izraz „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 1224 ± 1 cm-1“ znači da „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini od 1223 cm-1 do 1225 cm-1“.

[0021] U predloženoj specifikaciji, izraz „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 1320 ± 1 cm-1“ znači da „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini od 1319 cm-1 do 1321 cm-1“, izraz „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 997 ± 1 cm-1“ znači da „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 996 cm-1 do 998 cm-1“.

[0022] U predloženoj specifikaciji, izraz „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 1281 ± 1 cm-1“ znači da „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini od 1280 cm-1 do 1282 cm-1“, izraz „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 985 ± 1 cm-1“ znači da „ima opseg apsorpcije na talasnoj dužini 984 cm-1 do 986 cm-1“.

[Opšti postupak za pripremu]

[0023] Postupak za pripremu kristalnog oblika soli karboksamida ili solvata soli shodno predloženom pronalasku opisan je detaljno u daljem tekstu.

[0024] 1. Postupak za pripremu kristalnog oblika hidrohlorida ili hidrobromida

Kristalni oblik hidrohlorida ili hidrobromida može se pripremiti mešanjem karboksamida i rastavarača radi rastvaranja, nakon čega sledi dodavanje hlorovodonične kiseline ili bromovodonične kiseline.

Konkretno, na primer, nakon mešanja karboksamida i rastvarača i zagrevanja smeše radi rastvaranja karboksamida, dodaju se hlorovodonična kiselina ili bromovodonična kiselina, zatim se smeša lagano hladi do sobne temperature da bi se dobio kristalni oblik hidrohlorida ili hidrobromida.

Kao rastvarač mogu se koristiti alkoholi kao što su metanol, etanol, 1-propanol ili 2-propanol, a poželjna je upotreba etanola. Kad je potrebno, alkohol se koristi posle dodavanja vode.

Iako količina rastvarača nije posebno ograničena, preporučena količina za upotrebu je 10 do 30 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 20 puta veća količina.

Količina hlorovodonične ili bromovodonične kiseline koja se koristi može biti 1,0 do 1,5 ekvivalenata u odnosu na količinu supstrata, a poželjni ekvivalent je 1,1.

Iako temperatura zagrevanja nije posebno ograničena, preporučeno je da ona bude između 60 °C i temperature refluksa, a poželjno temperatura refluksa.

Lagano hlađenje od temperature zagrevanja do sobne temperature može se obaviti u periodu od 10 min do 24 časa.

[0025] 2. Postupak za pripremu kristalnog oblika p-toluensulfonata ili sulfata

Kristalni oblik sulfata ili p-toluensulfonata se može pripremiti mešanjem karboksamida,rastvarača i sumporne kiseline ili p-toluensumporne kiseline za rastvaranje karboksamida.

Konkretno, na primer, kristalni oblici p-toluensulfonata ili sulfata mogu se pripremiti mešanjem karboksamida, rastvarača i p-toluensumporne kiseline ili sumporne kiseline, zagrevanjem smeše radi rastvaranja karboksamida, a zatim laganim hlađenjem smeše do sobne temperature.

Kao rastvarač, na primer, mogu se koristiti dimetil sulfoksid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, a poželjna je upotreba dimetil sulfoksida.

Količina p-toluensumporne kiseline ili sumporne kiseline koja se koristi može biti 1,0 do 1,5 ekvivalenata u odnosu na količinu supstrata, a poželjni ekvivalent je 1,2.

Iako temperatura zagrevanja nije posebno ograničena, preporučeno je da ona bude između 60 °C i temperature refluksa, a poželjno između 70 i 100 °C, a sledeća poželjna temperatura je 80 °C.

[0026] 3. Postupak za pripremu kristalnog oblika metansulfonata (oblik A)

(Metod pripreme 1)

Kristalni oblik metansulfonata (oblik A) se može pripremiti mešanjem karboksamida, rastvarača i metansulfonske kiseline radi rastvaranja karboksamida.

Konkretno, kristalni oblik metansulfonata (oblik A) može se pripremiti, na primer, mešanjem karboksamida, rastvarača i metansulfonske kiseline, zatim zagrevanjem smeše radi rastvaranja karboksamida i laganim hlađenjem smeše do sobne temperature.

Kao rastvarači, na primer, mogu se koristiti metanol, etanol, 2-propanol, a poželjna je upotreba metanola.

Količina metansulfonske kiseline koja se koristi je 1,0 do 1,5 ekvivalenata u odnosu na količinu supstrata, a poželjni ekvivalent je 1,2.

Iako temperatura zagrevanja nije posebno ograničena, preporučeno je da ona bude između 60 °C i temperature refluksa, a poželjno između 70 i 80 °C.

Lagano hlađenje od temperature zagrevanja do sobne temperature može se obaviti u periodu od 1 do 24 časa, a poželjno je u periodu između 3 i 12 časova.

(Metod pripreme 2)

Kristalni oblik metansulfonata (oblik A) se može pripremiti mešanjem karboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline radi rastvaranja karboksamida.

Konkretno, kristalni oblik metansulfonata (oblik A) može se pripremiti, na primer, mešanjem karboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline, zatim zagrevanjem smeše radi rastvaranja karboksamida, dodavanjem lošeg rastvarača i laganim hlađenjem smeše do sobne temperature. Poželjno je dodavanje klice kristala za kristalni oblik metansulfonata (oblik A) prilikom dodavanja lošeg rastvarača.

Iako količina sirćetne kiseline nije posebno ograničena, poželjna količina za upotrebu je 5 do 20 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 10 puta veća količina.

Količina metansulfonske kiseline koja se koristi je 1,0 do 2,5 ekvivalenata u odnosu na količinu supstrata, a poželjni ekvivalent je od 1,4 do 2,2.

Kao loš rastvarač, na primer, može se koristiti metanol i etanol, a poželjna je upotreba etanola.

Iako količina lošeg rastvarača nije posebno ograničena, preporučena količina za upotrebu je 10 do 30 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 20 puta veća količina. Dalje, loš rastvarač se može dodati odjednom ili se može podeliti i dodati 2 do 4 puta, a poželjno je da se loš rastvarač podeli i doda 2 puta. U tom slučaju, odnos količine rastvarača koja se dodaje prvi put i količine koja se dodaje drugi put je od 1:1 do 3:1, a poželjno je 3:2.

Iako temperatura zagrevanja nije posebno ograničena, preporučeno je da ona bude između 50 °C i temperature refluksa, a poželjno 50 °C.

Lagano hlađenje od temperature zagrevanja do sobne temperature može se obaviti u periodu od 10 min do 6 sati, a poželjno je u periodu između 1 i 2 sata.

[0027] 4. Postupak za pripremu kristalnog oblika metansulfonata (oblik B)

Kristalni oblik metansulfonata (oblik B) može se pripremiti sušenjem kristalnog oblika solvata sirćetne kiseline metansulfonata (oblik I) metodom kao što je sušenje dovođenjem vazduha radi uklanjanja sirćetne kiseline.

[0028] 5. Postupak za pripremu kristalnog oblika metansulfonata (oblik C)

(Metod pripreme 1)

Kristalni oblik metansulfonata (oblik C) može se pripremiti zagrevanjem kristalnog oblika dimetilsulfoksidnog solvata metansulfonata i laganim hlađenjem do sobne temperature.

Ovaj metod pripreme može se sprovoditi u prisustvu ili bez prisustva rastvarača.

Kada se koristi rastvarač, primeri rastvarača koji se mogu koristiti uključuju etil acetat, izopropil acetat i n-butil acetat, a poželjan je n-butil acetat.

Iako temperatura zagrevanja nije posebno ograničena, preporučeno je da ona bude između 70 °C i temperature refluksa, a poželjno temperatura refluksa.

(Metod pripreme 2)

Kristalni oblik metansulfonata (oblik C) može se pripremiti mešanjem kristalnog oblika solvata sirćetne kiseline metansulfonata (oblik I) i rastvarača i mešanjem smeše.

Kao rastvarač, na primer, može se koristiti alkohol kao što je metanol, etanol, 2-propanol, a poželjna je upotreba etanola.

Iako temperatura mešanja nije posebno ograničena, preporučeno je da ona bude između 20 i 60 °C, a poželjno 40 °C.

(Metod pripreme 3)

Kristalni oblik metansulfonata (oblik C) može se pripremiti mešanjem karboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline radi rastvaranja karboksiamida.

Konkretno, kristalni oblik metansulfonata (oblik C) može se pripremiti, na primer, mešanjem karboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline, zagrevanjem smeše radi rastvaranja karboksamida, zatim dodavanjem slabog rastvarača 2-propanola i laganim hlađenjem rastvora do otprilike 15 °C. Poželjno je dodavanje klice kristala kristalnog oblika metansulfonata (oblik C) kada se dodaje loš rastvarač, a izopropil acetat se dalje dodaje radi ubrzavanja taloženja.

Iako količina sirćetne kiseline nije posebno ograničena, poželjna količina za upotrebu je 5 do 10 puta veća u odnosu na količinu supstrata, i napoželjnija je 7 do 8 puta veća količina.

Količina metansulfonske kiseline koja se koristi može biti ekvivalent od 1,0 do 1,5 u odnosu na količinu supstrata, poželjan je ekvivalent od 1,2.

Iako količina lošeg rastvarača nije posebno ograničena, preporučena količina za upotrebu je 2 do 10 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 4 do 5 puta veća količina.

Kada se dodaje izopropil acetat, iako količina nije posebno ograničena, poželjna količina je 2 do 10 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 5 puta veća količina.

Iako temperatura zagrevanja nije posebno ograničena, poželjna temperatura je 40 °C.

Lagano hlađenje od temperature zagrevanja do oko 15 °C može se obaviti u periodu od 10 min do 6 sati, a poželjno je u periodu između 1 i 2 sata.

(Metod pripreme 4)

Kristalni oblik metansulfonata (oblik C) može se pripremiti mešanjem karboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline radi rastvaranja karboksamida.

Konkretno, kristalni oblik metansulfonata (oblik C) može se pripremiti, na primer, mešanjem karboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline, rastvaranjem karboksamida na sobnoj temperaturi (ili oko 30 °C), dodavanjem lošeg rastvarača 2-propanola, laganim hlađenjem smeše na oko 15 °C, filtriranjem nataloženih kristala, a zatim spajanjem i mešanjem kristala i rastvarača. Poželjno je dodavanje klice kristala za kristalni oblik metansulfonata (oblik C) prilikom dodavanja lošeg rastvarača.

Iako količina sirćetne kiseline nije posebno ograničena, poželjna količina koja se koristi je 5 do 20 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 10 puta veća količina.

Količina metansulfonske kiseline koja se koristi može biti ekvivalent od 1,0 do 2,5 u odnosu na količinu supstrata, a poželjan je ekvivalent od 1,8 do 2,2.

Iako količina lošeg rastvarača nije posebno ograničena, preporučena količina za upotrebu je 10 do 30 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 20 puta veća količina.

Lagano hlađenje od sobne temperature (ili oko 30 °C) do oko 15 °C može se obaviti u periodu od 10 min do 4 sata, a poželjno je u periodu između 30 min i 2 sata.

Kao rastvarač koji se meša sa kristalima koji su izdvojeni filtriranjem, na primer, može se koristiti alkohol kao što je metanol, etanol, 2-propanol, a poželjna je upotreba etanola.

(Metod pripreme 5)

Kristalni oblik metansulfonata (oblik C) može se pripremiti vlaženjem kristalnog oblika metansulfonata (oblik B).

[0029] 6. Postupak za pripremu kristalnog oblika dimetilsulfoksidnog solvata metansulfonata

Kristalni oblik dimetilsulfoksidnog solvata metansulfonata može se pripremiti mešanjem karboksamida, dimetil sulfoksida i metansulfonske kiseline, zagrevanjem smeše radi rastvaranja karboksamida, dodavanjem lošeg rastvarača, i laganim hlađenjem smeše na oko 15 °C. Poželjno je dodavanje klice kristala kristalnog oblika metansulfonata (oblik A) kada se dodaje loš rastvarač.

Iako količina dimetil sulfoksida nije posebno ograničena, poželjna količina koja se koristi je 5 do 20 puta veća u odnosu na količinu supstrata, i najpoželjnija je 8 do 10 puta veća količina.

Količina metansulfonske kiseline koja se koristi može biti ekvivalent od 1,0 do 4,0 u odnosu na količinu supstrata, a poželjan je ekvivalent od 1,2 do 3,5.

Kao loš rastvarač, na primer, može se koristiti etil acetat, izopropil acetat, 1-propanol, 2-propanol, a poželjna je upotreba etil acetata ili 2-propanola.

Iako količina lošeg rastvarača nije posebno ograničena, preporučena količina za upotrebu je 10 do 30 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 20 puta veća količina. Dalje, loš rastvarač se može dodati odjednom ili se može podeliti i dodati 2 do 4 puta, a poželjno je da se loš rastvarač podeli i doda 2 puta. U tom slučaju, odnos količine rastvarača koja se dodaje prvi put i količine koja se dodaje drugi put je od 1:1 do 1:5, a poželjno je 1:4.

Iako temperatura zagrevanja nije posebno ograničena, poželjna temperatura je između 50 i 100 °C, a još poželjnija između 60 i 80 °C.

[0030] 7. Postupak za pripremu kristalnog oblika hidrata metansulfonata (oblik F)

Kristalni oblik hidrata metansulfonata (oblik F) može se pripremiti mešanjem karboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline radi rastvaranja karboksamida.

Konkretno, kristalni oblik hidrata metansulfonata (oblik F) može se pripremiti, na primer, mešanjem karboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline, zatim zagrevanjem smeše radi rastvaranja karboksamida, dodavanjem lošeg rastvarača i laganim hlađenjem smeše do sobne temperature. Poželjno je dodavanje klice kristala za kristalni oblik metansulfonata (oblik A) prilikom dodavanja lošeg rastvarača.

Količina metansulfonske kiseline koja se koristi može biti ekvivalent od 1,0 do 2,0 u odnosu na količinu supstrata, a poželjan je ekvivalent od 1,3 do 1,6.

Kao loš rastvarač može se koristiti, na primer, etil acetat, izopropil acetat, a poželjna je upotreba etil acetata.

Iako količina lošeg rastvarača nije posebno ograničena, preporučena količina za upotrebu je 10 do 30 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 20 puta veća količina. Dalje, loš rastvarač se može dodati odjednom ili se može podeliti i dodati 2 do 4 puta, a poželjno je da se loš rastvarač podeli i doda 2 puta. U tom slučaju, odnos količine rastvarača koja se dodaje prvi put i količine koja se dodaje drugi put je od 1:1 do 1:5, a poželjan odnos je 1:3.

Iako temperatura zagrevanja nije posebno ograničena, preporučeno je da ona bude između 40 i 60 °C, a poželjno 50 °C.

Lagano hlađenje od temperature zagrevanja do sobne temperature može se obaviti u periodu od 10 min do 6 sati, a poželjno je u periodu između 2 i 4 sata.

[0031] 8. Postupak za pripremu kristalnog oblika solvata sirćetne kiseline metansulfonata (oblik I)

Kristalni oblik solvata sirćetne kiseline metansulfonata (Oblik I) može se pripremiti mešanjem karboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline radi rastvaranja karboksamida.

Konkretno, kristalni oblik solvata sirćetne kiseline metansulfonata (oblik I) može se pripremiti, na primer, mešanjem karboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline, zagrevanjem smeše radi rastvaranja karboksamida, dodavanjem lošeg rastvarača i laganim hlađenjem do sobne temperature. Poželjno je dodavanje klice kristala za kristalni oblik metansulfonata (oblik C) prilikom dodavanja lošeg rastvarača, a izopropil acetat se dalje dodaje radi ubrzavanja taloženja.

Iako količina sirćetne kiseline nije posebno ograničena, poželjna količina za upotrebu je 5 do 10 puta veća u odnosu na količinu supstrata, i najpoželjnija je 7 do 8 puta veća količina.

Količina metansulfonske kiseline koja se koristi može biti ekvivalent od 1,0 do 1,5 u odnosu na količinu supstrata, a poželjan je ekvivalent od 1,2.

Kao loš rastvarač može se koristiti, na primer, 1-propanol, 1-butanol, terc-butanol, a poželjna je upotreba 1-propanola.

Iako količina lošeg rastvarača nije posebno ograničena, preporučena količina za upotrebu je 5 do 20 puta veća u odnosu na količinu substrata, a najpoželjnija je 8 do 10 puta veća količina. Dalje, loš rastvarač se može dodati odjednom ili se može podeliti i dodati 2 do 4 puta, a poželjno je da se loš rastvarač podeli i doda 2 puta. U tom slučaju, odnos količine rastvarača koja se dodaje prvi put i količine koja se dodaje drugi put je od 1:1 do 1:5, a poželjan odnos je 1:3,5.

[0032] 9. Postupak za pripremu kristalnog oblika etansulfonata (oblik α)

Kristalni oblik etansulfonata (oblik α) se može pripremiti mešanjem karboksamida, rastvarača i etansulfonske kiseline radi rastvaranja karboksamida.

Konkretno, kristalni oblik etansulfonata (oblik α) može se pripremiti, na primer, mešanjem karboksamida, rastvarača i etansulfonske kiseline, zagrevanjem smeše radi rastvaranja karboksamida, dodavanjem lošeg rastvarača, a zatim laganim hlađenjem ovog rastvora do sobne temperature.

Kao rastvarač, na primer, može se koristiti dimetil sulfoksid.

Iako količina rastvarača nije posebno ograničena, poželjna količina je 5 do 20 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 10 puta veća količina.

Količina etansulfonske kiseline koja se koristi može biti ekvivalent od 1,0 do 1,5 u odnosu na količinu supstrata, a poželjan je ekvivalent od 1,2.

Kao loš rastvarač, na primer, može se koristiti etil acetat.

Iako količina lošeg rastvarača nije posebno ograničena, preporučena količina za upotrebu je 5 do 20 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 10 puta veća količina.

Iako temperatura zagrevanja nije posebno ograničena, preporučeno je da ona bude između 50 i 70 °C, a poželjno 60 °C.

Hlađenje od temperature zagrevanja do sobne temperature može se obaviti u periodu od 5 min do 2 sata, a poželjno je u periodu između 5 min i 1,5 sati.

[0033] 10. Postupak za pripremu kristalnog oblika etansulfonata (oblik β)

(Metod pripreme 1)

Kristalni oblik etansulfonata (oblik β) se može pripremiti dodavanjem rastvarača i vode kristalnom obliku etansulfonata (oblik α) i spajanjem i mešanjem smeše na sobnoj temperaturi.

Kao rastvarač, na primer, može se koristiti metanol, etanol, 2-propanol, a poželjna je upotreba etanola.

Iako količina rastvarača nije posebno ograničena, preporučena količina za upotrebu je 5 do 20 puta veća u odnosu na količinu substrata, a najpoželjnija je 10 puta veća količina.

Iako količina vode nije posebno ograničena, poželjna količina je 1/10 do 1/2 količine etanola, a najpoželjnija količina je 1/6 količine etanola.

(Metod pripreme 2)

Kristalni oblik etansulfonata (oblik β) može se pripremiti mešanjem karboksamida, sirćetne kiseline i etansulfonske kiseline radi rastvaranja karboksamida.

Konkretno, kristalni oblik etansulfonata (oblik β) može se pripremiti, na primer, mešanjem karboksamida, sirćetne kiseline i etansulfonske kiseline, zagrevanjem smeše radi rastvaranja karboksamida, zatim dodavanjem lošeg rastvarača i vode i hlađenjem rastvora do 0 °C. Poželjno je dodavanje klice kristala kristalnog oblika etansulfonata (oblik β) kada se dodaje loš rastvarač.

Iako količina sirćetne kiseline nije posebno ograničena, poželjna količina koja se koristi je 2,5 do 10 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 5 puta veća količina.

Kao loš rastvarač, na primer, može se koristiti etanol, 2-propanol, a poželjna je upotreba 2-propanola.

Iako količina slabog rastvarača nije posebno ograničena, poželjna količina za upotrebu je 10 do 40 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 30 puta veća količina. Dalje, loš rastvarač se može dodati odjednom ili se može podeliti i dodati 2 do 4 puta, a poželjno je da se loš rastvarač podeli i doda 2 puta. U tom slučaju, odnos količine rastvarača koja se dodaje prvi put i količine koja se dodaje drugi put je od 1:1 do 1:5, a poželjan odnos je od 1:1,5 do 1:2.

Iako količina vode nije posebno ograničena, poželjna količina je 1/10 do 1/30 količine lošeg rastvarača, a najpoželjnija količina je 1/20 od količine lošeg rastvarača.

Hlađenje od temperature zagrevanja do 0 °C može se obaviti u periodu od 10 min do 6 sati, a poželjno je u periodu između 2 i 4 sata.

[0034] 11. Postupak za pripremu kristalnog oblika dimetilsulfoksidnog solvata etansulfonata

Kristalni oblik solvata dimetil sulfoksidnog solvata etansulfonata može se pripremiti mešanjem karboksamida, dimetil sulfoksida i etansulfonske kiseline, zagrevanjem smeše radi rastvaranja karboksamida, dodavanjem lošeg rastvarača, i hlađenjem smeše na 0 °C. Poželjno je dodavanje klice kristala kristalnog oblika etansulfonata (oblik β) kada se dodaje loš rastvarač.

Iako količina dimetil sulfoksida nije posebno ograničena, poželjna količina za upotrebu je 5 do 20 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 10 puta veća količina.

Kao loš rastvarač, na primer, može se koristiti etil acetat.

Iako količina lošeg rastvarača nije posebno ograničena, preporučena količinu za upotrebu je 5 do 20 puta veća u odnosu na količinu supstrata, a najpoželjnija je 10 puta veća količina. Dalje, loš rastvarač se može dodati odjednom ili se može podeliti i dodati 2 do 4 puta, a poželjno je da se loš rastvarač podeli i doda 2 puta. U tom slučaju, odnos količine rastvarača koja se dodaje prvi put i količine koja se dodaje drugi put je od 1:1 do 3:1, a poželjan odnos je 3:2.

Hlađenje od temperature zagrevanja do 0 °C može se obaviti u periodu od 10 min do 6 sati, a poželjno je u periodu između 1 i 2 sata.

[0035] Kada kristalni oblici trenutnog pronalaska treba da se koriste kao lek, oni će se obično pomešati sa odgovarajućim aditivima da bi se koristili kao formulacija. Međutim, prethodni opis ne ograničava korišćenje kristalnih oblika predloženog pronalaska kao leka u stanju netaknutih proizvoda.

Takvi aditivi mogu uključivati ekcipijente, veziva, lubrikante, dezintegratore, sredstva za bojenje, sredstva za poboljšanje ukusa, emulgatore, surfaktante, pomagala za rastvaranje, suspenziona sredstva, sredstva za izotonizaciju, sredstva za puferovanje, antiseptike, antioksidante, stabilizatore, ubrzavače apsorpcije i slično koji se obično koriste u farmaceutskoj industriji i mogu de dodati u odgovarajućim kombinacijama po želji.

Kao primeri takvih ekcipijenata mogu se pomenuti laktoza, beli meki šećer, glukoza, kukuruzni skrob, manitol, sorbitol, skrob, alfa skrob, dekstrin, kristalna celuloza, meki silicitni anhidrid, aluminijum silikat, kalcijum silikat, magnezijum aluminometasilikat, kalcijum hidrogenfosfat i slično.

Kao primeri veziva mogu se pomenuti polivinil alkohol, metilceluloza, etilceluloza, guma arabika, tragakant, želatin, šelak, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, polivinilpirolidon, makrogol i slično.

Kao primeri lubrikanata mogu se pomenuti magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat, talk, polietilen glikol, koloidni silicijum dioksid i slično.

Kao primeri dezintegratora mogu se pomenuti kristalna celuloza, agar, želatin, kalcijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalcijum citrat, dekstrin, pektin, hidroksipropil celuloza sa niskim stepenom supstitucije, karboksimetil celuloza, kalcijumova karboksimetil celuloza, kroskaramelozni natrijum, karboksimetil skrob, natrijumov karboksimetil skrob i slično.

Kao sredstva za bojenje mogu se pomenuti ona koja su odobrena za dodavanje u lekove, kao što su gvožđe seskvioksid, seskvioksid žutog gvožđa, karmin, karamel, β-karoten, titanijum oksid, talk, riboflavin natrijum fosfat, sunset žuto i slično.

Kao sredstva za poboljšanje ukusa, mogu se pomenuti kakao prah, mentol, aromatični prahovi, ulje mente, borneol, kora cimeta u prahu i slično.

Kao emulgatori i surfaktanti mogu se pomenuti stearil trietanolamin, natrijum lauril sulfat, lauril aminopropionska kiselina, lecitin, glicerin monostearat, saharoza estara masnih kiselina, glicerin estara masnih kiselina i slično.

Kao pomagala za rastvaranje mogu se pomenuti polietilen glikol, propilen glikol, benzil benzoat, etanol, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat, polisorbat 80, nikotinamid i slično.

Kao suspenziona sredstva mogu se pomenuti već opisani surfaktanti, kao i hidrofilni polimeri, kao što su polivinil alkohol, polivinil pirolidon, metilceluloza, hidroksimetil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza i slično.

Kao sredstva za izotonizaciju mogu se pomenuti glukoza, natrijum hlorid, manitol, sorbitol i slično.

Kao sredstva za puferovanje mogu se pomenuti rastvori fosfata, acetata, karbonata i citrata za puferovanje, i slično.

Kao antiseptici mogu se pomenuti metilparaben, propilparaben, hlorobutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetna kiselina, sorbinska kiselina i slično.

Kao antioksidanti mogu se pomenuti sulfit, askoribinska kiselina, α-tokoferol i slično.

Formulacija može biti u obliku oralnog preparata kao što je tableta, prah, granule, kapsula, sirup, lozenga ili inhalat; eksternog preparata kao što je supozitorija, mast, melem za oči, traka, kapi za oči, kapi za nos, kapi za uši, kaša ili losion; ili injekcija.

Oralni preparat će se formulisati korišćenjem odgovarajuće kombinacije aditiva koji se nalaze među onim već pomenutim. Površina takođe može biti obložena po potrebi.

Eksterni preparat se može formulisati korišćenjem odgovarajuće kombinacije aditiva koji se nalaze među onim već pomenutim, a naročito ekscipijenata, veziva, sredstava za poboljšanje ukusa, emulgatora, surfaktanata, pomagala za rastvaranje, suspenzionih sredstava, sredstava za izotonizaciju, antiseptika, antioksidanasa, stabilizatora i ubrzavača apsorpcije.

Injekcija se može formulisati korišćenjem odgovarajuće kombinacije aditiva koji se nalaze među onim već pomenutim, a naročito emulgatora, surfaktanata, pomagala za rastvaranje, suspenzionih sredstava, sredstava za izotonizaciju, sredstava za puferovanje, antiseptika, antioksidanasa, stabilizatora i ubrzavača apsorpcije.

[0036] Kada se kristalni oblici pronalaska koriste kao lek, njihova doza će se razlikovati u zavisnosti od simptoma i starosti pacijenta, kao i oblika davanja, ali će uglavnom biti 100 µg do 10 g dnevno, dato odjednom ili podeljeno na nekoliko puta.

[0037] Kristalni oblici predstavljenog pronalaska su izuzetno korisni kao inhibitor angiogeneze, a korisni su i kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za bolest za koju je efikasan inhibitor angiogeneze, antitumorski agens, terapeutsko sredstvo za anginom, inhibitor metastaze karcinoma, terapeutsko sredstvo za neovaskularizaciju mrežnjače, terapeutsko sredstvo za dijabetičku retinopatiju, terapeutsko sredstvo za zapaljenske bolesti, terapeutsko sredstvo za zapaljenske bolesti izabrane iz grupe postojećeg deformabilnog artritisa, reumatoidnog artritisa, psoriaze i odložene hipersenzitivne reakcije, kao i terapeutsko sredstvo za arterosklerozu.

[0038] Tokom korišćenja kristalnih oblika predstavljenog pronalaska kao antitumorski agens, primeri tumora uključuju karcinom pankreasa, karcinom želuca, karcinom debelog creva, karcinom dojke, karcinom prostate, karcinom pluća, karcinom bubrega, tumor mozga, karcinom krvi ili karcinom jajnika, a naročito karcinom pankreasa, karcinom debelog creva, karcinom prostate, karcinom pluća ili karcinom bubrega.

[0039] Takođe, kristalni oblici predstavljenog pronalaska pokazuju jaku inhibitornu aktivnost za c-kinetazu i korisni su kao antikancerogeni agens koji je podvrgnut malignoj alteraciji usled aktivacije c-kinetaze (na primer, akutna mijelogena leukemija, mastocitna leukemija, karcinom malih ćelija pluća, GIST, tumor testisa, karcinom jajnika, karcinom dojke, tumor mozga, neuroblastom ili karcinom debelog creva). Kristalni oblici predstavljenog pronalaska su takođe korisni kao terapeutsko sredstvo za bolesti kao što su mastocitoza, alergija ili astma, za koje se smatra da ih uzrokuje c-kinetaza.

[Primeri]

[0040] U nastavku su opisani primeri koji će olakšati dalje razumevanje predstavljenog pronalaska. Primeri koji se odnose na temu i nisu pokriveni zahtevima su referentni primeri.

[0041] Primer pripreme 1. Priprema 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (1)

Fenil N-(4-(6-karbomil-7-metoksi-4-hinolil)oksi-2-hlorofenil)karbamat (17,5 g, 37,7 mmol) opisan u WO 02/32872 je rastvoren u N,N-dimetil formaldehida (350 ml), a zatim je ciklopropilamin (6,53 ml, 94,25 mmol) dodat u reakcionu smešu pod atmosferom azota, nakon čega sledi mešanje tokom noći na sobnoj temperaturi. U smešu je dodata voda (1,75 l) i smeša je mešana. Nataloženi sirovi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem, isprani vodom i sušeni na 70 °C 50 minuta. Dobijenim sirovim kristalnim oblicima je dodat etanol (300 ml), a zatim je smeša zagrevana pod refluksom 30 min da se rastvori, nakon čega sledi mešanje preko noći da se polako ohladi do sobne temperature. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem i sušeni pod vakuumom, a zatim dalje sušeni na 70 °C 8 sati da bi se dobili navedeni kristalni oblici (12,91 g; 80,2 %).

[0042] Primer pripreme 2. Priprema 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (2)

[0043] (1) Priprema fenil N-(2-hloro-4-hidroksifenil)karbamata

[0044]

[0045] U suspenziju od 4-amino-3-hlorofenola (23,7 g) u N,N-dimetilformaldehidu (100 ml) je dodat pirimidin (23,4 ml) tokom hlađenja u ledenom kupatilu, a fenil hloroformat (23,2 ml) je dodat kap po kap na temperaturi ispod 20 °C. Nakon mešanja od 30 min na sobnoj temperaturi, dodati su i mešani voda (400 ml), etil acetat (300 ml) i 6N-HCl (48 ml). Organski sloj je odvojen, dvaput ispran 10%-tnim vodenim rastvorom natrijum hlorida (200 ml) i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je isparen da bi se dobilo 46 g navedenog jedinjenja u obliku čvrste supstance.

1H-NMR spektar (CDCl3) δ(ppm): 5,12 (1H, br s), 6,75 (1H, dd, J=9,2, 2,8 Hz), 6,92 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,18-7,28 (4H, m), 7,37–7,43 (2H, m), 7,94 (1H, br s).

[0046] (2) Priprema 1-(2-hloro-4-hidroksifenil)-3-ciklopropil uree

[0047]

[0048] U rastvor fenil N-(2-hloro-4-hidroksifenil)karbamata u N,N-dimetilformaldehidu (100 mL) dodat je ciklopropilamin (22,7 ml) tokom hlađenja u ledenom kupatilu i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je dodata voda (400 ml), etil acetat (300 ml) i 6N-HCl (55 ml) i smeša je mešana. Organski sloj je zatim odvojen, dvaput ispran 10%-tnim vodenim rastvorom natrijum hlorida (200 ml) i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je isparen da bi se dobili prizmatični kristalni oblici, koji su izdvojeni filtriranjem i isprani heptanom da bi se dobilo 22,8 g navedenog jedinjenja (prinos od 4-amino-3-hlorofenola: 77%).

1H-NMR spektar (CDCl3) δ(ppm): 0,72–0,77 (2H, m), 0,87–0,95 (2H, m), 2,60-2,65 (1H, m), 4,89 (1H, br s), 5,60 (1H, br s), 6,71 (1H, dd, J=8,8, 2,8 Hz), 6,88 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,24-7,30 (1H, br s), 7,90 (1H, d, J=8,8 Hz)

[0049] (3) Priprema 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida

U dimetil sulfoksid (20 ml) su dodati 7-metoksi-4-hlorohinolin-6-karboksamid (0,983 g), 1-(2-hloro-4-hidroksifenil)-3-ciklopropil urea (1,13g) i cezijum karbonat (2,71 g) i smeša je zagrejana i mešana 23 sata na 70 °C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (50 ml), a dobijeni kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem da bi se dobilo 1,56 g navedenog jedinjenja (prinos: 88%).

[0050] Primer pripreme 3. Priprema 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (3)

7-metoksi-4-hlorohinolin-6-karboksamid (5,00 kg, 21,13 mol), dimetil sulfoksid (55,05 kg), 1-(2-hloro-4-hidroksifenil)-3-ciklopropil urea (5,75 kg, 25,35 mol) i kalijum t-butoksid (2,85 kg, 25,35 mol) su ovim redom uvedeni u reakcioni sud pod atmosferom azota. Smeša je mešana 30 minuta na 20 °C, a temperatura je podignuta na 65 °C tokom 2,5 sati. Smeša je mešana na istoj temperaturi 19 sati. 33% (v/v) aceton-vode (5,0 l) i vode (10,0 l) je dodavano kap po kap tokom 3,5 sati. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana 2 sata na 60 °C. 33% (v/v) aceton-vode (20,0 l) i vode (40,0 l) je dodavano kap po kap na 55 °C ili duže od 1 sat. Nakon mešanja 16 sati na 40 °C, nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem pomoću azotnog filtera pod pritiskom i isprani 33%-tnom (v/v) aceton-vodom (33,3 l), vodom (66,7 l) i acetonom (50,0 l) po tom redosledu. Dobijeni kristalni oblici su sušeni 22 sata na 60 °C pomoću konusnog vakuumskog sušača da bi se dobilo 7,78 kg navedenog jedinjenja (prinos: 96.3%).

[0051] 1H-NMR vrednosti hemijskog pomaka za 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolikarboksamide dobijene u primerima pripreme od 1 do 3 odgovarale su onima za 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolikarboksamid koji je opisan u WO 02/32872.

[0052] Primer 1. Kristalni oblik hidrohlorida 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida

Suspenzija 4-(3-hloro-4-(ciklopropilkarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolikarboksamida (854 mg, 2,0 mmol) u etanolu (17 ml) je mešana i 2N hlorovodonična kiselina (1,1 ml, 2,2 mmol) je dodata kap po kap u reakcionu smešu dok je refluksovana pomoću uljane kupke sa spoljašnjom temperaturom od 100 °C. Nakon potvrđivanja da je suspenzija prešla u rastvor, zagrevanje uljane kupke je zaustavljeno, a smeša je polako hlađena na sobnu temperaturu tokom potapanja u uljanu kupku, nakon čega je mešana preko noći. Etanol (8,6 ml) je dodat u reakcionu smešu i dobijeni kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem, isprani etanolom (4,3 ml x 2), osušeni dovođenjem vazduha na filter papiru (1,5 sati), a zatim sušeni (23 sata) vrućim vazduhom na 70 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (786,1 mg, 85%).

1H-NMR spektar (DMSO-d6) δ(ppm): 0,30-0,50 (2H, m), 0,60-0,70 (2H, m), 2,56 (1H, m), 4,06 (3H, s), 6,86 (1H, d, J=6,4Hz), 7,29-7,35 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=2,8Hz), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=9,2Hz), 8,70 (1H, s), 8,91 (1H, d, J=6,4Hz).

[0053] Primer 2. Kristalni oblik hidrobromida 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida

Suspenzija 4-(3-hloro-4-(ciklopropilkarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolikarboksamida (500 mg, 1,17 mmol) u etanolu (10 ml) je mešana i vodeni rastvor 1N bromovodonične kiseline (1,3 ml, 1,3 mmol) je zatim dodat kap po kap u reakcionu smešu dok je refluksovana pomoću uljane kupke sa spoljašnjom temperaturom od 100 °C. Nakon što je voda (2,0 ml) postepeno dodata u smešu u obliku rastvora, zagrevanje uljane kupke je zaustavljeno, a smeša je polako hlađena na sobnu temperaturu tokom potapanja u uljanu kupku, nakon čega je mešana preko noći. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem, isprani etanolom (2,5 ml x 2), osušeni dovođenjem vazduha na filter papiru (15 min), a zatim sušeni (22 sata) vrućim vazduhom na 100 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (483, 7 mg, 81%).

1H-NMR spektar (DMSO-d6) δ(ppm): 0,40-0,50 (2H, m), 0,60-0,70 (2H, m), 2,58 (1H, m), 4,09 (3H, s), 6,89 (1H, d, J=6,4Hz), 7,26 (1H, d, J=2,8Hz), 7,33 (1H, dd, J=2,8, 9,2Hz); 7,59 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=2,8Hz), 7,90 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,36 (1H, d, J=9,2Hz), 8,72 (1H, s), 8,93 (1H, d, J=6,4Hz).

[0054] Primer 3. Kristalni oblik p-toluensulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida

Dimetil sulfoksid (1,5 ml) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (80 mg, 0,422 mmol) su dodati u 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (150 mg, 0,351 mmol) na sobnoj temperaturi. Iako je rastvor privremeno formiran, kristalni oblici su se odmah nataložili. Stoga, dimetil sulfoksid (2,25 ml) je dodat u reaksionu smešu na 80 °C da bi rastvorio kristale. Smeša je polako ohlađena na sobnu temperaturu i mešana 14 sati. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem i sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (177 mg).

1H-NMR spektar (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0,39 (2H, m), 0,63 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,54 (1H, m), 4,04 (3H, s), 6,88 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,05 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,21 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,6, 9,3 Hz), 7,41 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,86 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,32 (1H, d, J=9,6 Hz), 8,68 (1H, s), 8,91 (1H, d, J=6,4 Hz)

[0055] Primer 4. Kristalni oblik sulfata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida

Dimetil sulfoksid (1,5 ml) i sumporna kiselina (23 µL, 0,422 mmol) su dodati u 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (150 mg, 0,351 mmol) na sobnoj temperaturi. Iako je rastvor privremeno formiran, kristalni oblici su se odmah nataložili. Stoga, dimetil sulfoksid (2,25 ml) je dodat u reaksionu smešu na 80 °C da bi rastvorio kristale. Smeša je polako ohlađena na sobnu temperaturu i mešana 16 sati. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem i sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (174 mg).

1H-NMR spektar (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0,39 (2H, m), 0,63 (2H, m), 2,46 (2H, d, J=1,2 Hz), 2,52 (1H, m), 4,04 (3H, s), 6,88 (1H, d, J=5,8Hz), 7,21 (1H, s), 7,31 (1H, d, J=8,2Hz), 7,56 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,33 (1H, d, J=8,2Hz), 8,68 (1H, s), 8,91 (1H, d, J=5,8Hz).

[0056] Primer 5. Kristalni oblik metansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik A)

(Metod pripreme 1)

U mešanom rastvoru metanola (14 ml) i metanosulfonske kiseline (143 µL, 1,97 mmol), rastvoren je 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (700 mg, 1,64 mmol) na 70 °C. Nakon potvrde rastvaranja 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature više od 5,5 sati, zatim mešana na sobnoj temperaturi 18,5 sati, a kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem. Dobijeni kristalni oblici su sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (647 mg).

(Metod pripreme 2)

U mešanom rastvoru sirćetne kiseline (6 ml) i metanosulfonske kiseline (200 µL, 3,08 mmol), rastvoreno je 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (600 mg, 1,41 mmol) na 50 °C. Nakon potvrde rastvaranja 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida, etanol (7,2 mg) i klice kristala za kristalni oblik metansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik A) (12 mg), su dodati po ovom redosledu u reakcionu smešu, a zatim je dodavan etanol (4,8 ml) kap po kap više od 2 sata. Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana 1 sat na 40 °C, a zatim još 9 sati na sobnoj temperaturi, a kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem. Dobijeni kristalni oblici su sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (545 mg).

[0057] Primer 6. Kristalni oblik metansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik B)

Kristalni oblik solvata sirćetne kiseline metansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik I) (250 mg) dobijen u primeru 10 je sušen dovođenjem vazduha 3 sata na 30 °C i 16 sati na 40 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (240 mg).

[0058] Primer 7. Kristalni oblik metansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik C)

(Metod pripreme 1)

n-butil acetat (12 ml) je dodat u kristalni oblik dimetilsulfoksidnog solvata metanosulfata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (600 mg, 1,15 mmol) dobijen u primeru 8 (metod pripreme 1), a reakciona smeša je mešana 10 sati na 115 °C, a nakon toga mešana 1,5 sati na sobnoj temperaturi. Dobijeni kristalni oblici su zatim izdvojeni filtriranjem i sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (503 mg).

(Metod pripreme 2)

Etanol (6,4 ml) je dodat u kristalni oblik solvata sirćetne kiseline metanosulfata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik I) (1,28 g) dobijenog u primeru 10 da bi se rastvorio na 40 °C, a zatim je reakciona smeša mešana 36 sati na istoj temperaturi. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem i sušeni na 50 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (0,87 g).

(Metod pripreme 3)

U mešani rastvor metanola (14 ml) i metansulfonske kiseline (0,37 ml, 5,62 mmol), dodat je 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (2,00 g, 4,69 mmol) da se rastvara na 40 °C. Nakon potvrde rastvaranja, 2-propanol (9 ml) i klice kristala za kristalni oblik metansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik C) (100 mg) su dodati po ovom redosledu u reakcionu smešu, a zatim je reakciona smeša mešana 20 minuta. Izopropil acetat (10 ml) je zatim dodavan kap po kap tokom 30 minuta. Nakon što se završilo dodavanje izopropil acetata, reakciona smeša je mešana još 1,5 sati, a zatim je mešana još 14 sati na 15 °C. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem i sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (2,22 g).

(Metod pripreme 4)

U suspenziju 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (1,28 g, 3 mmol) u sirćetnoj kiselini (12,8 ml), dodata je metansulfonska kiselina (0,408 ml, 6,3 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi da bi se rastvorila. Reakciona smeša je zagrevana u kupatilu na temperaturi od 30 °C, i dodat je 2-propanol (7,7 ml). Dodate su klice kristala za kristalni oblik metansulfata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik C), a zatim je 2-propanol dodat 14 puta na svaku količinu od 1,28 ml tokom 44 minuta. Toplo kupatilo je uklonjeno, reakciona smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi, zatim 5 min u vodenom kupatilu i 25 minuta u vodenom kupatilu sa malom količinom leda (unutrašnja temperatura: 17,6 °C). Dobijeni kristali su izdvojeni filtriranjem i isprani 2-propanolom (10 ml). Filtrirani kristalni oblici su mešani u etanolu (6,4 ml) 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijeni kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem, isprani etanolom (4 ml) i sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (1068 mg).

[0059] Primer 8. Kristalni oblik dimetil sulfoksidnog solvata metansulfata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida

(Metod pripreme 1)

Dimetil sulfoksid (7 ml) je dodat na sobnoj temperaturi u 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (700 mg, 1,640 mmol) i smeša je rastvarana na 80 °C. Metansulfonska kiselina (143 µL, 1,97 mmol), etil acetat (1,4 ml) i klice kristala za kristalni oblik metansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik A) su dodati po ovom redosledu u reakcionu smešu na 60 °C, a etil acetat (5,6 ml) je zatim dodavan kap po kap tokom 45 min. 15 min nakon završetka dodavanja etil acetata, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature 1 sat i mešana na istoj temperaturi 18 sati. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem i sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (746 mg).

(Metod pripreme 2)

Dimetil sulfoksid (6,8 ml) je dodat na sobnoj temperaturi u 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (854 mg, 2 mmol) i smeša je rastvarana na 60 °C. Metansulfonska kiselina (389 µL, 6 mmol) i klice kristala za kristalni oblik metansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik A) su dodati po ovom redosledu u reakcionu smešu na istoj temperaturi, a 2-propanol (6,8 ml) je zatim dodavan kap po kap tokom 30 min. Nakon završetka dodavanja 2-propanola, reakciona smeša je hlađena 2 sata do 15 °C, a zatim mešana na istoj temperaturi 30 min. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem i sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (1095 mg).

(Metod pripreme 3)

Dimetil sulfoksid (6,8 ml) je dodat na sobnoj temperaturi u 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (854 mg, 2 mmol) i smeša je rastvarana na 62 °C. Metansulfonska kiselina (454 µL, 7 mmol) i klice kristala za kristalni oblik metansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik A) su dodate po ovom redosledu u reakcionu smešu na istoj temperaturi, a 2-propanol (13,6 ml) je zatim dodavan kap po kap tokom 1 sata. Nakon završetka dodavanja 2-propanola, reakciona smeša je hlađena 2 sata do 15 °C, a zatim mešana na istoj temperaturi 30 min. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem i sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (1082 mg).

[0060] Primer 9. Kristalni oblik hidrata metansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik F)

U mešanom rastvoru sirćetne kiseline (1,5 ml) i metanosulfonske kiseline (31 µL, 0,422 mmol), rastvoren je 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (150 mg, 0,351 mmol) na 50 °C. Nakon potvrde rastvaranja, etil acetat (0,6 ml) i kristalni oblik metansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik A) dobijen u primeru 5 (Metod pripreme 1) su dodati po ovom redosledu u reakcionu smešu, a zatim je dodavan etil acetat (1,8 ml) kap po kap više od 2 sata. Nakon završetka dodavanja etil acetata, reakciona smeša je mešana 30 min na 50 °C, a zatim mešana na sobnoj temperaturi 7,5 sati. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem i sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (176 mg).

[0061] Primer 10. Kristalni oblik solvata sirćetne kiseline metansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik I)

U mešanom rastvoru sirćetne kiseline (14 ml) i metanosulfonske kiseline (0,36 ml, 5,62 mmol), rastvoren je 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (2,00 g, 4,69 mmol) na 40 °C. Nakon potvrde rastvaranja, 1-propanol (4 ml) i klice kristala za kristalni oblik metanosulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik C) (100 mg) su dodati po ovom redosledu u reakcionu smešu, a zatim su dodavani 1-propanol (14 ml) i izopropil acetat (10 ml) kap po kap više od 1 sata. Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je mešana 1 sat na 40 °C, a zatim mešana na 25 °C još 40 min. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem da bi se dobili navedeni kristalni oblici (2,61 g).

[0062] 1H-NMR vrednosti hemijskog pomaka za metansulfonat su sledeće:

1H-NMR spektar (DMSO-d6) δ(ppm): 0,44 (2H, m), 0,67 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,59 (1H, m), 4,09 (3H, s), 6,95 (1H, d, J=7 Hz), 7,25 (1H, d, J=2 Hz), 7,36 (1H, dd, J=3, 9 Hz), 7,63 (1H, d, J=3 Hz), 7,65 (1H, s), 7,88 (1H, brs), 7,95 (1H, brs), 8,06 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=9 Hz), 8,73 (1H, s), 8,97 (1H, d, J= 7 Hz)

[0063] Primer 11. Kristalni oblik etansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik α)

(Metod pripreme 1)

Dimetil sulfoksid (1,5 ml) i etansulfonska kiselina (34 µL, 0,422 mmol) su dodati u 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (150 mg, 0,351 mmol) i smeša je rastvarana na sobnoj temperaturi. Etil acetat (1,5 ml) je dodavan kap po kap u reakcionu smešu tokom 1,5 sati na 60 °C. 30 minuta nakon završetka dodavanja etil acetata, reakciona smeša je 1,5 sati hlađena na sobnoj temperaturi, a zatim je mešana na sobnoj temperaturi još 7 sati. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem i sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (176 mg).

(Metod pripreme 2)

Etanol (40 ml) i etansulfonska kiselina (459 µL, 5,622 mmol) su dodati u 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (150 mg, 0,351 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je rastvarana na 65 °C. Reakciona smeša je hlađena u kupatilu na temperaturi od 22 °C i dodate su klice kristala za kristalni oblik etansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik α). Smeša je mešana još 7 sati. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem i sušeni na 70 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (1,55g).

[0064] Primer 12. Kristalni oblik etansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik β)

(Metod pripreme 1)

Etanol (3 ml) i voda (0,5 ml) su dodati u kristalni oblik etansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik α) (198 mg) koji je dobijen u primeru 11, a zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem i sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (89 mg).

(Metod pripreme 2)

Sirćetna kiselina (0,75 ml) i etansulfonska kiselina (34 µL, 0,422 mmol) su dodate na sobnoj temperaturi u 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (150 mg, 0,351 mmol) i smeša je rastvarana na 60 °C. U reakcionu smešu je dodata voda (0,225 ml), 2-propanol (2 ml), kristalni oblik etansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik β) dobijen u (Metodu pripreme 1) primera 12 i 2-propanol (2,5 ml) po ovom redosledu, a smeša je zatim hlađena tokom 2,5 sati na 0 °C i mešana 30 min. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem i sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (139 mg).

[0065] Primer 13. Kristalni oblik dimetil sulfoksidnog solvata etansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida

Dimetil sulfoksid (4ml) je dodat na sobnoj temperaturi u 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (400 mg, 0,937 mmol) i smeša je zatim rastvarana na 60 °C. U reakcionu smešu su dodati etanosulfonska kiselina (92 µL, 1,124 mmol), etil acetat (2,4 ml) i kristalni oblik etansulfonata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida (oblik β) koji je dobijen u (Metodu pripreme 1) primera 12 po ovom redosledu, i smeša je zatim mešana 20 min na 60 °C. Nakon ponovnog dodavanja etil acetata (1,6 ml), reakciona smeša je jednom zagrejana na 80 °C, a zatim 1,5 sati hlađena na 0 °C. Nataloženi kristalni oblici su izdvojeni filtriranjem i sušeni na 60 °C da bi se dobili navedeni kristalni oblici (523 mg).

[0066] 1H-NMR vrednosti hemijskog pomaka za etansulfonat su sledeće:

1H-NMR spektar (DMSO-d6) δ(ppm): 0,43 (2H, m), 0,66 (2H, m), 1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,38 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,58 (1H, m), 4,08 (3H, s), 6,88 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,34 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,60 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,36 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,72 (1H, s), 8,92 (1H,s)

[0067] Primer testiranja 1. Test za merenje brzine rastvaranja

[Metod]

Brzine rastvaranja sledećih kristalnih oblika su merene pod uslovima opisanim u nastavku metodom rotirajućeg diska (pogledajte, J. H. Woods et al., J. Pharm. Soc., 54, 1068 (1955)): kristalni oblik slobodnog karboksamida (dobijenog u Primeru pripreme 1), kristalni oblik hidrohlorida karboksamida (dobijenog u Primeru 1), kristalni oblik hidrobromida karboksamida (dobijenog u Primeru 2), kristalni oblik metansulfonata (u daljem tekstu označen kao „mezilat“) karboksamida (oblik A) (dobijen u Primeru 5), kristalni oblik mezilata karboksamida (oblik C) (dobijen u Primeru 7) i kristalni oblik etansulfonata (u daljem tekstu označen kao „ezilat“) (oblik β) (dobijen u Primeru 12). Brzine rastvaranja su izračunate na osnovu opsega u kome je linearnost održana u odnosu između koncentracije i vremena u početnoj fazi razlaganja.

(Uslovi metode sa rotirajućim diskom)

Rastvarač: „2. tečnost“ (pH 6,8, 500 ml) kao što je opisano u Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Tests (test dezintegracije)

Temperatura: 37 °C

Brzina rotacije diska: 50 o/min

Oblast u kojoj prah dolazi u kontakt sa rastvaračen na disku: 1 cm2

Količina uzorkovanja: otprilike 1 ml

(HPLC uslovi)

Kolona: Cadenza CD-18 (Imtakt Corporation; unutrašnji prečnik 4,6 mm, dužina kolone 100 mm, veličina čestica 3 µm)

Temperatura kolone: 40 °C

Brzina protoka: 1,0 ml/min

Mobilna faza:

Rastvor A: H2O:CH3CN:HClO4=990:10:1 (v/v/v)

Rastvor B: CH3CN:H2O:HClO4 = 900:100:1 (v/v/v)

Koncentracija rastvora B: 20%

Ubrizgana količina: 100 µL

Detekcija: UV fotometar (talasna dužina: 252 nm)

Temperatura pribora za automatsko uzimanje uzoraka: 25 °C.

[Rezultati]

Tabela 1 prikazuje brzine rastvaranja.

[0068] [Tabela 1]

brzina rastvaranja (µg/min/cm2)

slobodni oblik

0,8

hidrohlorid

4,7

hidrobromid

8,7

mezilat (oblik A)

11,8

mezilat (oblik C)

15,5

ezilat (oblik β)

18,5

[0069] Za svaki kristalni oblik soli, brzina rastvaranja se značajno povećava u poređenju sa kristalnim oblikom slobodnog oblika karboksamida. Povećanje brzine rastvaranja je posebno vredno pažnje za kristalni oblik mezilata i kristalni oblik ezilata.

[0070] Primer testiranja 2 Studija farmakokinetike kod bigl pasa

[Metod]

Kristalni oblik slobodnog oblika karboksamida (dobijen u Primeru pripreme 1), kristalni oblik hidrobromida karboksamida (dobijen u Primeru 2) i kristalni oblik mezilata karboksamida (oblik A) (dobijen u primeru 5) su samleveni u avanu, kapsulirani u želatinsku kapsulu, a zatim oralno dati bigl psima (n=3). Nakon davanja, oralno im je dato još 10 ml vode. Doza je podešena tako da bude ekvivalentna 3mg/kg kao slobodni oblik, a bigl psi nisu ništa jeli jedan dan pre davanja i ponovo su nahranjeni 8 sati nakon davanja.

Da bi se izračunala bioraspoloživost (BA), test je sproveden pomoću jednog intravenoznog davanja. Preciznije, kristalni oblik slobodnog oblika karboksamida je rastvoren u rastvoru koji sadrži 10% dimetil sulfoksida, 50% polietilen glikola 400 i 40% 0,1M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i dat je intravenski kroz cefaličnu venu prednje noge.

Koncetracija karboksamida u plazmi je merena HPLC-UV metodom nakon uzorkovanja krvi iz cefalične vene prednje noge. Na osnovu koncentracije, izračunati su farmakokinetički parametri za svaku jedinku pomoću moment metode. Zatim, na osnovu izračunatih parametara, izračunate su srednja vrednost i standardna greška.

[Rezultati]

Tabela 2 prikazuje farmakokinetičke parametre, a slika 1 prikazuje odnos između vremena i koncentracije plazme.

[0071] [Tabela 2]

slobodni oblik

hidrobromid

mezilat (oblik A)

vreme do dostizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmaks.)

(h)

1,17 ± 0,4

2,67 ± 0,7

1,67 ± 0,3

Maksimalna koncentracija u plazmi (Cmaks.)

(ng/ml)

53,3 ± 9,9

480,4 ± 31,4

397,1 ± 100,1

koncentracija u plazmi nakon 24 sata (C24h)

(ng/ml)

24,0 ± 9,0

100,5 ± 81,7

17,1 ± 2,5

AUC0-24h

(µg h/ml)

0,6 ± 0,0

4,8 ± 0,2

3,0 ± 0,4

BA

(%)

9,1 ± 0,4

73,5 ± 2,3

46,2 ± 5,9

[0072] Maksimalna koncentracija plazme u BA je značajno porasla za svaki kristalni oblik soli u poređenju sa kristalnim oblikom slobodnog oblika.

[0073] Primer testiranja 3. Evaluacija higroskopnosti i stablinosti čvrstog stanja

[Metod]

Higroskopnost i stablinost čvrstog stanja kristalnog oblika mezilata karboksamida (oblik A) (dobijenog u Primeru 5), kristalnog oblika mezilata karboksamida (oblik C) (dobijenog u Primeru 7), kristalnog oblika solvata sirćetne kiseline mezilata karboksamida (oblik I) (dobijenog u Primeru 10) i kristalnog oblika ezilata karboksamida (oblik β) (dobijenog u Primeru 12) merene su pod sledećim uslovima.

1. Uslovi skladištenja za testiranje higroskopnosti (period: 1 nedelja)

a-1. 25 °C, relativna vlažnost 75%

b-1. 25 °C, relativna vlažnost 93%

2. Uslovi skladištenja za testiranje stabilnosti čvrstog stanja (period: 2 nedelje)

a-2. -20 °C (dobro zatvoren)

b-2. 25 °C, lako ozračen (1000 lx; zasenjen aluminijumskom folijom, dobro zatvoren)

c-2. 25 °C, lako ozračen (1000 1x; dobro zatvoren)

d-2. 40 °C, relativna vlažnost 75%

e-2. 60 °C (dobro zatvoren sem u sledećem slučaju: blago otvoren u slučaju kristalnog oblika solvata sirćetne kiseline mezilata (oblik I))

3. Metod za merenje količine nečistoće pomoću HPLC

Nakon skladištenja, uzorak rastvora je pripremljen dodavanjem izmešanog rastvora vode i metanola (3:1) svakom kristalu pri konačnoj koncentraciji od 0,1 mg/ml.

Testovi ovih uzoraka rastvora su sprovođeni HPLC metodom pri uslovima merenja koji su opisani u nastavku, a eluirane oblasti maksimuma su merene radi određivanja količine ukupne nečistoće metodom relativne površine (izračunate nečistoće iznosile su 0,05% ili više).

(Formula za izračunavanje količine ukupne nečistoće)

Količina pojedinačne nečistoće (%) = (oblast maksimuma za pojedinačnu nečistoću x 100/(oblast maksimuma za karboksamid) + (zir oblasti maksimuma za nečistoće)}

Količina ukupne nečistoće (%) = zbir količina pojedinačnih nečistoća

(HPLC uslovi merenja)

Kolona: Mightysil RP-18 GP (Kanto Kagaku; unutrašnji prečnik 4,6 mm,

dužina kolone 150 mm, veličina čestice 3 µm)

Temperatura kolone: konstantna temperatura u blizini od 40 °C

Brzina protoka: 1,0 ml/min

Mobilna faza:

Rastvor A: H2O:CH3CN:HClO4 = 990:10:1 (v/v/v)

Rastvor B: CH3CN:H2O:HClO4 = 900:100:1 (v/v/v)

Gradijentni uslovi

[0074] [Tabela 3]

vreme (min)

koncentracija rastvora B (%)

0

5

3

20

15

20

30

100

30,01

5

35

5

[0075]

Količina data injekcijom: 10 µL

Detekcija: UV fotometar (talasna dužina: 252 nm)

Temperatura pribora za automatsko uzimanje uzoraka: konstantna temperatura od 10 °C u blizini

4. Difrakcija X-zraka na praškastom materijalu

Analiza je sprovedena shodno „Metodu difrakcije X-zracima na praškastom materijalu“ koja je opisana u Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Tests (B-614 do 619) pri sledećim uslovima merenja.

Aparat: RINT-2000 (proizvođač Rigaku Denki KK)

X-zrak: CuKα zrak

Monohrometar: zakrivljeni kristalni monohrometar

Goniometar: vertikalni goniometar

Brojač: scintilacioni brojač

Primenjeni napon: 40 kV

Struja napajanja: 200 mA

Brzina skeniranja: 5°/min

Osa skeniranja: 2θ/θ

Opseg skeniranja: 2θ = 5° do 40°

Divergentni prorez: 0.5°

Prorez rasejanja: 0.5°

Prijemni prorez: 0,3 mm

5. Merenje sadržaja vode

Merenje je obavljeno shodno načinu Određivanja vode koji je opisan u Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Tests (B-318 do 331) upotrebom 6 do 10 mg svakog kristala.

[Rezultati]

Rezultati procene higroskopnosti prikazani su u Tabeli 4 do Tabele 7.

[0074] [Tabela 4]

Procena higroskopnosti kristalnog oblika mezilata (oblik C)

uslov

sadržaj vode (%)

kristalni oblik

početni

0,7

C

a-1

0,6

C

b-1

0,7

C

[0077] [Tabela 5]

Procena higroskopnosti kristalnog oblika mezilata (oblik C)

uslov

sadržaj vode (%)

kristalni odlik

početni

0,7

C

a-1

0,6

C

b-1

0,7

C

[0078] [Tabela 6]

Procena higroskopnosti kristalnog oblika solvata sirćetne kiseline mezilata (oblik I)

uslov

sadržaj vode (%)

kristalni odlik

početni

2,9

I

a-1

0,6

C

b-1

0,8

C

[0079] [Tabela 7]

Procena higroskopnosti kristalnog oblika ezilata (oblik β)

uslov

sadržaj vode (%)

kristalni odlik

početni

1,7

β

a-1

1,7

β

b-1

1,4

β

[0080] Sadržaj vode nije se značajno promenio kad je u pitanju kristalni oblik mezilata (oblik A), kristalni oblik mezilata (oblik C) i kristalni oblik ezilata (oblik β), a higroskopnost nije uočena. Nije primećena ni značajna promena u izgledu, a ni tranzicija kristala.

Nasuprot tome, kad je u pitanju kristalni oblik solvata sirćetne kiseline mezilata (oblik I), uočeno je smanjenje sadržaja vode kao i tranzicija kristalnog oblika mezilata (oblik C).

Rezultati procene stabilnosti čvrstog stanja prikazani su u Tabeli 8 do Tabele 11.

[0081] [Tabela 8]

Procena stabilnosti čvrstog stanja kristalnog oblika mezilata (oblik A)

uslov

ukupna nečistoća (%)

sadržaj vode (%)

kristalni oblik

početni

4,02

0,3

A

a-2

3,90

0,0

A

b-2

3,95

0,0

A

c-2

4,23

0,1

A

d-2

3,90

0,2

A

e-2

3,97

0,2

A

[0082] [Tabela 9]

Procena stabilnosti čvrstog stanja kristalnog oblika mezilata (oblik C)

uslov

ukupna nečistoća (%)

sadržaj vode (%)

kristalni oblik

početni

2,11

0,7

C

a-2

2,10

0,7

C

b-2

2,09

0,8

C

c-2

2,22

0,7

C

d-2

2,06

0,6

C

e-2

2,18

0,5

C

[0083] [Tabela 10]

Procena stabilnosti čvrstog stanja kristalnog oblika solvata sirćetne kiseline mezilata (oblik I)

uslov

ukupna nečistoća (%)

sadržaj vode (%)

kristalni oblik

početni

0,62

2,9

I

a-2

0,67

3,1

I

b-2

0,66

3,1

I

c-2

0,87

2,9

I

d-2

0,61

0,9

C

e-2

0,84

0,3

B

[0084] [Tabela 11]

Procena stabilnosti čvrstog stanja kristalnog oblika ezilata (oblik β)

uslov

ukupna nečistoća (%)

sadržaj vode (%)

kristalni oblik

početni

0,55

1,7

β

a-2

0,48

2,0

β

b-2

0,46

2,5

β

c-2

0,49

2,1

β

d-2

0,48

2,0

β

e-2

0,51

2,2

β

[0085] Za kristalni oblik mezilata (oblik A), kristalni oblik mezilata (oblik C) i kristalni oblik ezilata (oblik β), nisu primećene značajne promene sadržaja vode i izgleda, a ni tranzicija kristala.

Nasuprot tome, kad je u pitanju kristalni oblik mezilata (oblik I) koji je čuvan u dobro zatvorenim posudama, nije primećena ni tranzicija kristala, niti značajna promena ukupne količine nečistoće, sadržaja vode i izgleda. Međutim, kad je uzorak čuvan u uslovima temperature od 40 °C i relativne vlažnosti vazduha od 75%, primećeno je smanjenje sadržaja vode uz prelazak u kristalni oblik mezilata (oblik C). Dalje, kad je uzorak čuvan u uslovima temperature od 60 °C i u blago otvorenoj posudi, primećeno je smanjenje sadržaja vode uz prelazak u kristalni oblik mezilata (oblik B).

[0086] Primer testiranja 4. Difrakcija X-zraka na praškastom materijalu kristalnog oblika mezilata (oblik B) (dobijenog u Primeru 6) sa tretmanom ovlaživanja

[Metod]

Difrakcija X-zraka na praškastom materijalu je merena u uslovima sličnim uslovima koji su dati u 4. delu (difrakcija X-zracima na praškastom materijalu) u Primera testiranja 3. Ovlaživanje je obavljeno u jedinici za kontrolu vlažnosti HUM-1A (proizvođač Rigaku Denki KK), za kasnije podešavanje relativne vlažnosti na 3%, 30%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80% i 85% na sobnoj temperaturi.

[Rezultati]

Kristalni oblik mezilata (oblik B) zadržao je svoje stanje i nije pokazao prelazak u kristalno stanje pri relativnoj vlažnosti od 3% do 70%. Međutim, on se promenio u smešu kristalnih oblika mezilata (oblik B) i (oblik C) pri relativnoj vlažnosti od 75% i 80%, a primećen je i prelazak u kristalni oblik mezilata (oblik C). Pri relativnoj vlažnosti od 85%, došlo je do potpunog prelaska u kristalni oblik mezilata (oblik C).

[0087] Primer testiranja 5 Difrakcija X-zraka na praškastom materijalu kristalnog oblika solvata dimetil sulfoksida mezilata (dobijenog u Primeru 8 (Metod pripreme 1)) u uslovima kontrolisane temperature

[Metod]

Difrakcija X-zraka na praškastom materijalu je obavljena u uslovima merenja sličnim uslovima koji su dati u 4. delu (difrakcija X-zracima na praškastom materijalu) u Primeru testiranja 3. Temperatura je povećana shodno sledećim uslovima.

Kontrolor temperature: PCT-20 (proizvođač Rigaku Denki KK)

Brzina povećanja temperature: 2 °C/min

Izmerene temperature: 30 °C, 40 °C, 60 °C, 80 °C, 120 °C, 140 °C, 180 °C, 200 °C, 205 °C, 210 °C i 215 °C.

[Rezultati]

Dok na temperaturama od 30 °C do 80 °C nije uočen prelazak u kristalni oblik, na temperaturi od 120 °C ili većoj je primećen prelazak u kristalni oblik mezilata (oblik C).

[0088] (Merenje difrakcije X-zraka na praškastom materijalu)

Analiza difrakcije X-zraka na praškastom materijalu je sprovedena za kristale dobijene u Primeru pripreme 1 i Primerima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 i 12 pod sledećim uslovima merenja u skladu sa „Metodom difrakcije X-zraka na praškastom materijalu“ koja je opisana u Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Tests (B-614 do 619).

Aparat: RINT-2000 (proizvođač Rigaku Denki KK)

X-zrak: CuKα zrak

Monohrometar: zakrivljeni kristalni monohrometar

Goniometar: vertikalni goniometar

Brojač: scintilacioni brojač

Primenjeni napon: 40 kV

Struja napajanja: 200 mA

Brzina skeniranja: 5°/min (2°/min u odnosu na kristalni oblik slobodnog oblika karboksamida dobijenog u Primeru pripreme1, kristalni oblik hidrohlorida dobijenog u Primeru 1, kristalni oblik hidrobromida dobijenog u Primeru 2 i kristalni oblik solvata sirćetne kiseline mezilata (oblik I) dobijenog u Primeru 10)

Osa skeniranja: 2θ/θ

Opseg skeniranja: 2θ = 5° do 40°

Divergentni prorez: 0.5°

Prorez rasejanja: 0.5°

Prijemni prorez: 0,3 mm

[0089] Obrasci kristala za difrakciju X-zraka na praškastom materijalu dobijeni u Primeru pripreme 1 i Primerima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 i 12 prikazani su na Slikama. od 2 do 13. Maksimumi i intenziteti difrakcionih uglova (2θ) za kristale dobijene u Primeru pripreme 1 i Primerima 5, 6, 7, 9, 10, 11 i 12 navedeni su u Tabelama od 12 do 19.

[0090] [Tabela 12]

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST

INTENZITET

RELATIVNI INTENZITET

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST

INTENZITET

RELATIVNI INTENZITET

1

7,210

0,165

12,2505

1593

7

31

27,710

0,176

3,2167

2077

9

2

8,250

0,153

10,7084

4113

18

32

28,010

0,141

3,1829

1190

5

3

8,930

0,175

9,8944

1680

7

33

28,560

0,188

3,1228

4867

22

4

9,200

0,141

9,6045

1710

8

34

28,860

0,165

3,0911

3810

17

5

9,910

0,165

8,9180

3680

16

35

29,400

0,212

3,0355

2050

9

6

10,430

0,188

8,4746

2220

10

36

30,490

0,188

2,9294

6207

28

7

10,930

0,153

8,0880

4197

19

37

30,880

0,247

2,8933

2667

12

8

12,240

0,188

7,2251

1853

8

38

31,280

0,188

2,8572

1397

6

9

13,720

0,165

6,4489

6133

27

39

31,760

0,259

2,8151

3050

14

10

15,090

0,165

5,8664

2283

10

40

32,100

0,176

2,7861

1447

6

11

15,370

0,141

5,7601

2553

11

41

32,920

0,129

2,7185

1310

6

12

15,700

0,176

5,6398

7390

33

42

33,120

0,212

2,7026

1597

7

13

16,550

0,188

5,3520

1293

6

43

33,710

0,141

2,6586

1337

8

14

18,580

0,176

4,7716

9897

44

34,290

0,259

2,8130

1183

6

15

19,230

0,188

4,6117

15977

71

45

34,640

0,165

2,5874

1223

5

16

19,930

0,165

4,4513

4683

21

46

34,940

0,188

2,5658

1360

6

17

20,330

0,188

4,3648

13577

60

47

36,080

0,176

2,4873

1117

5

18

20,970

0,176

4,2328

3610

16

48

36,730

0,176

2,4448

2140

10

19

22,010

0,176

4,0351

3100

14

49

37,600

0,235

2,3902

1677

7

20

22,410

0,259

3,9640

5203

23

50

38,140

0,188

2,3576

1500

7

21

22,970

0,165

3,8686

2593

12

51

38,600

0,212

2,3306

1200

5

22

23,440

0,188

3,7921

22513

100

52

39,400

0,271

2,2851

1650

7

23

24,110

0,176

3,6882

5120

23

24

24,540

0,176

3,6245

5353

24

25

24,990

0,188

3,5503

5263

23

26

25,520

0,188

3,4875

1857

8

27

25,790

0,141

3,4516

1370

6

28

26,280

0,188

3,3884

8420

37

29

26,880

0,188

3,3141

4030

18

30

27,400

0,176

3,2524

2080

9

[0091] [Tabela 13]

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST

INTENZITET

RELATIVNI INTENZITET

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST

INTENZITET

RELATIVNI INTENZITET

1

6,540

0,188

13,5039

1954

10

31

26,740

0,188

3,3311

3558

19

2

9,660

0,141

9,1483

9646

52

32

27,060

0,141

3,2924

1192

6

3

10,640

0,188

8,3078

2562

14

33

27,640

0,212

3,2247

2842

15

4

11,380

0,141

77692

3025

16

34

28,320

0,212

3,1488

1812

10

5

12,220

0,212

7,2369

1592

9

35

28,600

0,141

3,1186

1892

10

6

12,640

0,141

6,9974

1808

10

36

29,220

0,165

3,0538

1748

9

7

13,100

0,185

6,7527

1917

10

37

29,880

0,141

3,0075

3154

17

8

14,480

0,141

6,1121

1904

10

38

29,960

0,188

2,9800

5300

28

9

15,020

0,165

5,8935

1304

7

39

30,300

0,165

2,9474

1846

10

15,420

0,212

5,7415

1600

9

40

31,800

0,118

2,8117

1412

8

11

16,740

0,165

5,2917

3446

18

41

32,660

0,212

2,7396

2133

11

12

17,020

0,165

5,2052

1704

9

42

32,940

0,141

2,7169

1567

8

13

17,300

0,141

5,1216

2129

11

43

33,360

0,259

2,5837

1312

7

14

17,700

0,165

5,0068

2329

12

44

35,400

0,141

2,5335

1867

10

15

18,380

0,165

4,8230

3825

20

45

36,660

0,235

2,4493

1167

6

16

18,880

0,165

4,6964

3479

19

46

37,240

0,259

2,4125

1412

8

17

19,400

0,235

4,5717

2800

15

47

38,320

0,165

2,3469

1575

8

18

19,960

0,165

4,4447

4054

22

48

38,700

0,118

2,3218

1425

8

19

20,340

0,141

4,3625

4133

22

20

20,820

0,235

4,2630

10558

56

21

21,380

0,165

4,1526

5504

29

22

22,180

0,188

4,0046

4988

27

23

22,900

0,165

3,8803

5158

28

24

23,180

0,141

3,8340

9562

51

25

23,420

0,165

3,7953

18721

100

26

24,080

0,141

3,6927

2438

13

27

24,820

0,188

3,5843

3908

21

28

25,480

0,212

3,4929

3183

17

29

25,880

0,212

3,4398

2012

11

30

26,400

0,141

3,3732

2288

12

[0092] [Tabela 14]

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST

INTENZITET

RELATIVNI INTENZITET

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST

INTENZITET

RELATIVNI INTENZITET

1

5,720

0,141

15,4378

3079

45

31

33,660

0,118

2,6681

1671

24

2

9, 640

0,165

9,1672

2229

33

32

34,440

0,141

2,6019

1267

19

3

10,140

0,188

8,7163

2788

41

4

10,500

0,235

8,4182

2458

36

5

11,320

0,212

7,8102

4175

51

6

11,480

0,141

7,7017

4042

59

7

13,200

0,118

6,6716

1550

23

8

13,840

0,212

6,3933

3333

49

9

15,280

0,165

5,7938

1862

27

10

15,620

0,188

5,6685

1508

22

11

16,440

0,212

5,3875

1488

22

12

17,060

0,165

5,1931

2154

32

13

17,620

0,259

5,0293

4746

69

14

19,160

0,212

4,6284

6829

100

15

19,800

0,235

4,4802

2896

42

16

20,340

0,282

1,3625

2279

33

17

20,760

0,212

4,2752

2079

30

18

21,460

0,188

4,1373

2558

37

19

22,080

0,259

4,0225

1871

27

20

22,560

0,118

3,9380

2292

34

21

23,140

0,141

3,8406

3012

44

22

23,840

0,306

3,7293

3167

46

23

24,940

0,353

3,5673

3958

58

24

25,780

0,212

3,4529

3571

52

25

26,800

0,118

3,3238

1458

21

26

28,300

0,118

3,1509

2029

30

27

29,900

0,165

2,9859

1683

25

28

31,040

0,118

2,8788

1467

21

29

31,160

0,118

2,8679

1379

20

30

32,760

0,165

2,7314

1429

21

[0093] [Tabela 15]

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST

INTENZITET

RELATIVNI INTENZITET

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST

INTENZITET

RELATIVNI INTENZITET

1

6,160

0,141

14,3361

3760

37

31

26,020

0,141

3,4216

2278

23

2

9,840

0,165

8,9813

3062

31

32

26,220

0,118

3,3960

1422

14

3

10,160

0,165

8,6992

3238

32

33

26,980

0,212

3,3020

2438

24

4

10,580

0,141

8,3547

7715

77

34

27,500

0,165

3,2408

1085

11

5

12,300

0,141

7,1900

1923

19

35

27,980

0,235

3,1862

1798

18

6

12,540

0,118

7,0530

1783

18

36

28,400

0,212

3,1401

2785

28

7

12,960

0,141

6,8253

1912

19

37

28,760

0,141

3,1016

1137

11

8

13,400

0,141

6,6022

1655

16

38

29,220

0,212

3,0538

1517

15

9

14,220

0,212

8,2233

3978

40

39

29,500

0,118

3,0254

1727

17

10

14,860

0,188

5,9566

1905

19

40

29,620

0,165

3,0134

1818

18

11

15,200

0,165

5,8241

3047

30

41

19,840

0,118

2,9917

1643

16

12

15,960

0,235

5,5485

1383

14

42

30,640

0,376

2,9154

2390

24

13

16,360

0,212

5,4137

1267

13

43

31,280

0,259

2,8572

1123

11

14

17,160

0,141

5,1631

1793

18

44

31,500

0,118

2,8378

1062

11

15

17,600

0,282

5,0350

4173

42

45

32,440

0,141

2,7576

1100

11

16

19,080

0,165

4,6476

6007

60

46

33,640

0,118

2,6620

1208

12

17

19,280

0,165

4,5999

5715

57

47

34,500

0,165

2,5975

1362

14

18

19,960

0,188

4,4447

4740

47

48

35,040

0,118

2,5587

1297

13

19

20,420

0,165

4,3456

2607

26

49

36,100

0,188

2,4860

1245

12

20

20,820

0,212

4,2630

3305

33

50

37,640

0,306

2,3878

1565

16

21

21,280

0,188

4,1719

3210

32

51

38,940

0,141

2,3110

1427

14

22

21,740

0,235

4,0846

4487

45

52

39,480

0,118

2,2806

1215

12

23

22,580

0,282

3,9380

3627

36

24

23,140

0,188

3,8406

2402

24

25

23,560

0,188

3,7730

10033

100

26

23,720

0,118

3,7479

6733

67

27

24,020

0,141

3,7018

5015

50

28

24,320

0,259

3,6668

4275

43

29

24,760

0,259

3,5928

2563

26

30

25,540

0,282

3,4848

8082

81

[0094] [Tabela 16]

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST

INTENZITET

RELATIVNI INTENZITET

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST

INTENZITET

RELATIVNI INTENZITET

1

5,700

0,212

15,4919

1821

25

31

34,840

0,259

2,5730

1700

23

2

6,100

0,188

14,4770

1946

26

32

36,280

0,329

2,4741

1888

26

3

8,020

0,212

11,0149

4092

56

33

37,940

0,185

2,3696

1400

19

4

9,640

0,212

9,1672

2379

32

5

10,540

0,165

8,3864

2021

27

6

11,280

0,259

7,8378

3871

53

7

12, 880

0,235

6,9754

2129

29

8

14,140

0,259

6,2583

1358

18

9

16,120

0,212

5,4938

1529

21

10

17,200

0,259

5,1512

2258

31

11

18,140

0,235

4,8863

5121

70

12

19, 620

0,235

4,5209

3671

50

13

20,240

0,165

4,3838

1921

26

14

20,700

0,329

4,2874

2962

40

15

21,320

0,235

4,1641

1525

21

16

22,120

0,212

4,0153

2558

35

17

22,900

0,282

3,8803

5721

78

18

23,400

0,188

3,7985

4458

61

19

23,740

0,259

3,7448

5092

69

20

24,280

0,259

3,6628

3929

53

21

24,760

0,188

3,5928

1971

27

22

25, 060

0,235

3,5505

2154

29

23

25,500

0,282

3,4902

2454

33

24

26,300

0,282

3,3858

2083

28

25

26,960

0,329

3,3044

7362

100

26

28,300

0,212

3,1509

1921

26

27

28,820

0,306

3,0953

1850

25

28

29,480

0,329

3,0274

2371

32

29

29, 920

0,165

2,9839

1554

21

30

31,600

0,353

2,8238

1321

18

[0095] [Tabela 17]

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST

INTENZITET

RELATIVE INTENITY

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST

INTENZITET

RELATIVNI INTENZITET

1

9,360

0,188

9,4408

6027

100

31

31,640

0,118

2,8255

960

16

2

10,200

0,185

8,6551

2107

35

32

32,520

0,141

2,7510

1057

18

3

10,460

0,165

8,4503

3292

55

33

33,340

0,212

2,6852

1740

29

4

12,400

0,165

7,1323

2693

45

34

35,120

0,118

2, 5531

985

16

5

13,380

0,188

6,6120

1382

23

35

35,440

0,141

2,5308

953

16

6

13,880

0,235

6,3749

1450

24

36

35,860

0,165

2, 5021

937

16

7

14,400

0,165

6,1459

1432

24

37

37,360

0,259

2,4050

1443

24

8

15,640

0,282

5,8613

3673

61

38

39,560

0,141

2,2762

1217

20

9

16,840

0,165

6,2606

1560

26

10

17,260

0,118

5,1334

2425

40

11

17,460

0,165

5,0750

4155

69

12

18,860

0,212

4,7014

2442

40

13

19,420

0,212

4,5670

1597

26

14

20,040

0,212

4,4271

2845

47

15

20,760

0,212

4,2752

3693

61

16

21,100

0,212

4,2070

2805

46

17

21,760

0,188

4,0809

6035

100

18

22,660

0,212

3,9208

3982

66

19

23,200

0,188

3,8308

1322

22

20

23,660

0,212

3,7573

4177

69

21

25,180

0,329

3,5338

4802

80

22

25,660

0,188

3,4688

3073

51

23

25,840

0,141

3,4451

2603

43

24

26,480

0,188

3,3632

1992

33

25

26,980

0,235

3,3020

2142

35

26

28,040

0,329

3,1796

2292

38

27

28,480

0,118

3,1314

995

18

28

29,740

0,282

3,0018

1248

21

29

30,360

0,282

2,9417

1915

32

30

31,200

0,188

2,8644

1075

18

[0096] [Tabela 18]

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST INTENZITET

RELATIVNI INTENZITET

BROJ ŠILJKA

1

6,000

0,188

14,7180

2058

37

2

9,200

0,447

9,6046

2108

38

3

10,640

0,235

8,3078

5392

96

4

13,480

0,165

6,5632

1862

33

5

13,620

0,165

6,4960

1783

32

6

14,520

0,212

6,0953

1946

35

7

15,700

0,259

5,6398

2775

49

8

17,180

0,282

5,1571

2508

45

9

17,820

0,282

4,9733

2579

46

10

18,380

0,259

4,8230

2571

46

11

19,880

0,306

4,4624

4421

79

12

20,720

0,259

4,2833

2712

48

13

21,460

0,518

4,1373

2692

48

14

22,200

0,259

4,0010

3658

65

15

22,820

0,471

3,8937

5621

100

16

24,160

0,165

3,6807

2438

43

17

24,600

0,282

3,6158

2942

52

18

25,560

0,306

3,4822

4200

75

19

26,200

0,188

3,3985

1667

30

20

26,900

0,353

3,3117

2196

39

21

27,180

0,165

3,2782

1854

33

22

28,220

0,353

3,1597

2212

39

23

29,320

0,353

3,0436

1696

30

24

30,260

0,212

2,9512

1721

31

[0097] [Tabela 19]

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST

INTENZITET

RELATIVNI INTENZITET

BROJ ŠILJKA

2θ

POLUŠIRINA

d_VREDNOST

INTENZITET

RELATIVNI INTENZITET

1

6,480

0,165

13,6288

2662

20

31

26,740

0,188

3,3311

3650

27

2

9,040

0,141

9, 7743

5021

38

32

27,260

0,188

3,2687

5421

41

3

9,580

0,141

9,2245

10096

76

33

27,480

0,141

3,2431

3008

23

4

10,600

0,118

8,3390

2671

20

34

28,360

0,155

3,1444

1767

13

5

12,500

0,141

7,0754

2096

16

35

28,580

0,141

3,1207

1267

10

6

13,660

0,141

6,4771

1558

12

36

29,300

0,141

3,0456

1404

11

7

14,640

0,212

6,0456

1712

13

37

29,560

0,212

3,0194

2117

16

8

15,080

0,141

5,8702

7054

53

38

30,360

0,212

2,9417

2275

17

9

17,740

0,235

4,9956

2675

20

39

30,860

0,188

2,8951

2250

17

10

18,140

0,165

4,8863

4188

32

40

31,860

0,141

2,8065

1392

10

11

19,100

0,141

4,6428

3083

23

41

32,140

0,118

2,7827

1204

9

12

19,400

0,212

4,5717

6029

45

42

33,600

0,259

2,6650

1779

13

19,700

0,141

4,5027

2796

21

43

35,360

0,141

2,5363

1800

14

20,080

0,141

4,4184

2862

22

44

35,580

0,141

2,5211

1408

11

15

20,380

0,141

4,3540

3279

25

45

36,360

0,141

2,4688

1896

14

16

20,660

0,165

4,2966

10933

82

46

36,740

0,118

2,4442

1650

12

17

20,920

0,141

4,2428

2729

21

47

31,520

0,235

2,3951

1650

12

18

21,280

0,118

4,1719

2771

21

48

38,180

0,235

2,3552

1471

11

19

21,520

0,165

4,1259

6142

46

49

38,900

0,235

2,3133

2033

15

20

21,740

0,141

4,0846

4908

37

50

39,640

0,118

2,2718

1500

11

21

22,140

0,165

4,0117

3754

28

22

22,680

0,165

3,9174

13275

100

23

23,220

0,165

3,8275

2008

15

24

23,640

0,188

3, 7604

6554

49

25

24,260

0,165

3,6657

5350

40

26

24,880

0,165

3,5758

3129

24

27

25,160

0,141

3,5366

2350

18

28

25,320

0,118

3,5146

1879

14

29

26,100

0,165

3,4113

4004

30

26,260

0,141

3,3909

3646

27

[0098] (Merenje spektra 13C Solid State nuklearne magnetne rezonance)

Merenje spektra 13C Solid State nuklearne magnetne rezonance je sprovedeno za kristale dobijene u Primerima 5 i 7 pod sledećim uslovima merenja.

Aparat: CMX-300 (Chemagnetics)

Izmerene temperature: sobna temperatura (22 °C)

Referenca o hemijskom pomaku: poli(dimetilsiloksan) (Interni standard: 1,56 ppm)

Merenje nukleusa: 13C (75,497791MHz)

Relaksaciono kašnjenje: 25 sek

Redosled impulsa: TOSS

[0099] Spektri 13C Solid State nuklearne magnetne rezonance kristala dobijenih u Primerima 5 i 7 prikazani su na Sl. 14 i Sl. 15. Hemijski pomaci kristala dobijenih u Primerima 5 i 7 su navedeni u Tabelama 20 i 21.

[0100] [Tabela 20]

Mezilat (Oblik A)

Hemijski pomak (ppm)

169,7

162,4

156,3

147,5

142,3

137,0

130,1

128,0

123,4

120,5

114,6

102,3

98,4

58,8

39,2

23,8

9,9

5,7

[0101] [Tabela 21]

Mezilat (Oblik C)

Hemijski pomak (ppm)

170,9

166,1

160,2

155,3

148,1

144,6

142,4

136,8

130,3

126,6

122,9

121,4

115,9

105,6

97,0

57,4

39,3

21,9

7,8

[0102] (Merenje u infracrvenom spektru apsorpcije)

Merenje u infracrvenom spektru apsorpcije je sprovedeno za kristale dobijene u Primerima 5, 6, 7, 10, 11 i 12 i sprovedeno je u skladu sa ATR metodom u metodu infracrvenog spektra apsorpcije kao što je opisano u Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Tests, upotrebom FT-IR Spectrum-One (proizvođač PerkinElmer Japan Co., Ltd.) sa mernim opsegom od 4000-400 cm-1 i sa rezolucijom od 4 cm-1.

[0103] Infracrveni spektri apsorpcije za kristale dobijene u Primerima 5, 6, 7, 10, 11 i 12 prikazani su na slikama. od 16 do 21, a brojevi talasa apsorpcionih maksimuma (cm-1) i propustljivosti (%T) su navedeni u Tabelama od 22 do 27.

[0104] [Tabela 22]

MEZILAT (OBLIK A)

TALASNI BROJ cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

3306,50

87,76

1350,26

72,77

846,45

83,06

523,19

63,87

3143,87

89,68

1311,98

88,26

827,77

76,51

458,48

77,37

2676,03

90,20

1280,50

77,49

811,59

76,37

428,43

84,18

2179,21

92,50

1239,62

73,06

775,98

73,68

404,39

73,43

1709,03

76,99

1204,43

65,76

756,07

82,42

1689,20

75,28

1194,13

65,42

739,83

85,42

1639,51

83,49

1181,63

65,44

721,85

79,51

1589,27

83,46

1161,34

62,76

697,83

84,41

1526,06

76,88

1091,07

79,89

681,20

81,05

1492,40

85,76

1044,40

60,26

642,73

72,54

1456,75

74,01

985,56

78,02

595,47

76,50

1420,18

83,16

911,30

76,39

550,94

56,67

[0105] [Tabela 23]

MEZILAT (OBLIK B)

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

3403,30

88,90

1447,27

70,65

1034,51

53,11

621,03

80,63

3288,86

87,65

1418,76

72,95

988,08

74,83

582,94

68,34

3148,98

86,30

1385,12

68,18

957,18

82,10

553,10

54,69

2500,86

89,65

1349,46

74,29

917,63

74,99

524,26

52,32

2071,00

90,59

1281,22

76,13

885,07

76,41

460,20

71,59

1975,82

90,44

1259,90

66,26

846,37

75,01

445,97

70,23

1676,34

72,60

1238,09

73,20

824,56

71,62

429,58

74,11

1654,00

75,28

1216,34

65,61

774,19

68,81

417,86

77,33

1610,72

80,67

1187,31

65,81

740,35

79,48

404,47

75,14

1585,16

80,02

1147,23

59,40

717,65

83,13

1549,95

76,15

1086,20

72,28

697,26

75,94

1492,04

71,57

1068,05

78,63

667,94

76,40

1474,49

78,84

1051,40

77,11

648,45

76,93

[0106] [Tabela 24]

MEZILAT (OBLIK C)

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

3423,95

95,31

1454,93

79,66

1053,79

88,07

678,66

86,22

3387,99

94,61

1417,85

85,41

1031,32

69,48

622,21

83,97

3265,37

94,09

1390,53

79,57

999,13

86,02

599,75

82,04

3134,95

93,21

1352,31

83,39

957,03

92,45

589,04

82,04

2189,73

96,49

1323,76

82,35

923,13

91,37

578,57

84,66

2055,55

96,35

1286,71

83,52

909,07

83,03

553,91

71,59

1701,76

86,67

1259,58

78,08

885,46

87,22

522,49

56,69

1682,83

77,44

1241,58

83,13

873,44

88,13

502,44

71,80

1652,89

90,15

1211,19

71,92

849,08

79,00

456,20

76,23

1613,76

88,25

1185,21

72,85

823,54

86,89

446,12

77,77

1587,67

89,60

1151,72

68,76

770,37

80,47

419,73

79,39

1528,85

75,23

1132,10

77,56

746,03

83,64

1474,24

89,39

1094,87

80,65

720,92

92,81

[0107] [Tabela 25]

MEZILAT (OBLIK I)

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

3397,97

86,39

1505,67

75,91

1057,74

71,52

601,50

59,64

3319,94

84,81

1474,53

73,63

1030,17

53,75

547,68

44,53

3177,53

83,45

1453,55

63,44

989,94

65,62

526,55

45,99

3096,06

83,80

1416,08

65,42

971,08

73,93

482,62

58,93

2159,87

91,01

1396,67

60,87

909,73

61,10

471,45

60,44

2032,91

90,61

1350,85

66,67

876,69

74,65

444,14

59,99

1749,63

86,77

1284,69

68,19

844,04

65,31

423,38

58,76

1724,72

86,69

1260,86

62,02

798,03

71,63

1683,59

71,59

1223,56

52,48

772,20

68,51

1641,48

62,67

1201,48

57,53

717,29

75,90

1605,84

67,15

1186,05

55,01

686,79

66,91

1585,45

65,70

1146,06

51,51

668,46

68,22

1557,92

64,45

1091,15

69,64

650,21

68,04

[0108] [Tabela 26]

EZILAT (OBLIK α)

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

3422,06

93,12

1385,04

83,40

931,15

91,11

527,37

71,96

3303,44

89,24

1355,81

74,56

909,24

84,55

514,22

64,33

3128,13

92,01

1319,88

77,31

885,60

88,76

476,26

89,39

2595,94

92,67

1296,55

77,66

872,37

82,05

460,92

87,09

2276,37

95,87

1253,87

64,28

838,72

77,28

446,30

84,63

2051,39

95,50

1199,61

71,21

779,73

90,55

429,94

87,20

1694,09

72,13

1187,91

69,92

741,49

76,67

416,02

78,03

1644,75

84,09

1139,76

64,85

723,87

81,99

1588,32

83,16

1092,92

83,86

676,10

84,75

1529,21

65,27

1066,96

88,29

599,47

91,23

1457,83

69,69

1055,19

86,48

578,37

80,13

1426,95

85,03

1028,72

62,50

552,44

80,28

1400,48

72,09

996,79

86,93

537,09

74,86

[0109] [Tabela27]

EZILAT (OBLIK β)

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

TALASNI BROJ (cm-1)

%T

3303,18

78,44

1426,27

66,22

1033,17

38,75

612,89

65,29

3107,11

84,00

1398,05

55,56

985,47

65,92

591,48

61,15

3000,63

87,00

1355,93

50,43

945,83

78,73

578,14

47,06

2931,74

88,33

1309,97

80,04

910,85

56,84

551,71

51,97

2582,21

87,39

1281,20

64,46

892,18

69,98

529,84

43,75

2260,15

91,52

1241,00

51,31

871,99

76,39

518,10

46,42

2040,56

90,88

1205,77

45,41

840,95

59,27

468,69

66,48

1968,01

91,72

1184,19

43,37

830,58

55,72

457,49

62,27

1689,52

55,42

1151,28

55,33

788,17

78,25

446,73

65,90

1647,24

71,29

1131,31

44,71

763,00

78,08

430,38

71,60

1587,52

70,97

1086,08

65,79

741,34

50,54

405,91

50,91

1524,38

57,93

1061,38

70,95

682,32

67,23

1453,72

46,32

1049,91

62,19

644,25

70,08

[0110] (Pripremanje farmaceutskog preparata)

tableta od 1 mg

24 g kristalnog oblika 4-(3-hlor-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid metansulfonata (blik C) (u daljem tekstu „Kristalni oblik C"“) i 192 g blage anhidridne silicilne kiseline (sredstvo protiv geliranja; komercijalno ime: Aerosil (registrovano komercijalno ime) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) je pomešano pomoću super miksera od 20 l, a nakon toga je dodato 1236 g D-manitola (ekscipiens; Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 720 g kristalne celuloze (ekscipiens; komercijalno ime: Avicel PH 101, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) i 72 g hidroksipropil celuloze (vezivo; komercijalno ime: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) i pomešano. Nakon toga, dodata je odgovarajuća količina anhidrida etanola za dobijanje granuliranog proizvoda koji sadrži kristalni oblik C. Granulirani proizvod je osušen u sušilici sa policama (60 °C), a veličina je kontrolisana pomoću jakog mlina koji služi za proizvodnju granula. Dobijene granule su, u doboš mikseru od 20 l, pomešane sa 120 g kroskarameloznog natrijuma (dezintegrator; komercijalno ime: Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) i 36 g natrijum stearil fumarata (lubrikant; JRS Pharma LP), a dobijena smeša je oblikovana u tablete pomoću mašine koja proizvodi tablete ukupne težine 100 mg. Ove tablete su zatim obložene pomoću mašine za oblaganje tableta koja koristi 10%-tni vodeni rastvor opadry žute boje (opadry 03F42069 žuta, Colorcon (Japan) Ltd.) za oblaganje, i dobijene se obložene tablete ukupne težine 105 mg.

[0111] tableta od 10 mg

60 g kristalnog oblika C i 192 g blage anhidridne silicilne kiseline (sredstvo protiv geliranja; komercijalno ime: Aerosil (registrovano komercijalno ime) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) je pomešano pomoću super miksera od 20 l, a nakon toga je dodato 1.200 g D-manitola (ekscipiens; Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 720 g kristalne celuloze (ekscipiens; komercijalno ime: Avicel PH 101, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) i 72 g hidroksipropil celuloze (vezivo; komercijalno ime: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) i pomešano. Nakon toga, dodata je odgovarajuća količina anhidrida etanola za dobijanje granuliranog proizvoda koji sadrži kristalni oblik C. Granulirani proizvod je osušen u sušilici sa policama (60 °C), a veličina je kontrolisana pomoću jakog mlina koji služi za proizvodnju granula. Dobijene granule su, u doboš mikseru od 20 l, pomešane sa 120 g kroskarameloznog natrijuma (dezintegrator; komercijalno ime: Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) i 36 g natrijum stearil fumarata (lubrikant; JRS Pharma LP), a dobijena smeša je oblikovana u tablete pomoću mašine koja proizvodi tablete ukupne težine 400 mg. Ove tablete su zatim obložene pomoću mašine za oblaganje tableta koja koristi 10%-tni vodeni rastvor opadry žute boje (opadry 03F42069 žuta, Colorcon (Japan) Ltd.) za oblaganje, i dobijene su obložene tablete ukupne težine 411 mg.

[0112] tableta od 100 mg

31,4 g kristalnog oblika C i 4 g blage anhidridne silicilne kiseline (sredstvo protiv geliranja; komercijalno ime: Aerosil (registrovano komercijalno ime) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) su pomešani pomoću super miksera od 1 l, a nakon toga je dodato 40,1 g anhidrovanog dvobaznog kalcijum fosfata (ekscipiens; Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 10 g kristalne celuloze sa niskim stepenom supstitucije (vezivo; komercijalno ime: L-HPC (LH-21), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) i 3 g hidroksipropil celuloze (vezivo; komercijalno ime: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) i pomešano. Nakon toga, dodata je odgovarajuća količina anhidrida etanola za dobijanje granuliranog proizvoda koji sadrži kristalni oblik C. Granulirani proizvod se suši u sušilici sa policama (60 °C), a veličina se kontroliše pomoću jakog mlina koji služi za proizvodnju granula. Dobijene granule su pomešane sa 10 g kroskarameloznog natrijuma (dezintegrator; komercijalno ime: Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) i 1,5 g natrijum stearil fumarata (lubrikant; JRS Pharma LP), a dobijena smeša je oblikovana u tablete pomoću mašine koja proizvodi tablete ukupne težine 400 mg.

Industrijska primenljivost

[0113] So 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida, solvat soli, kao i kristalni oblik shodno predloženom pronalasku imaju odlične karakteristike u pogledu fizičkih svojstava i farmakokinetike i izuzetno su korisni kao angiogenski inhibitor ili inhibitor c-kinetaze.

73

Claims

1.Kristalni oblici A i C 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata, naznačeni time da kristalni oblik A ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ ± 0,2o) od 9,65o i 18,37 o a kristalni oblik C ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ ± 0,2o) 14,20o i 17,59o u difrakciji X-zraka na praškastom materijalu izmerenoj u skladu sa „Metodom difrakcije X-zraka na praškastom materijalu“ koja je opisana u Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Tests, korišćenjem opreme i uslova koji su opisani u opisu.

2.Kristalni oblik A, shodno patentnom zahtevu 1 sa maksimumima pri hemijskim pomeranjima od oko 162,4 ppm, 128,0 ppm, 102,3 ppm i 9,9 ppm u 13C u spektru nuklearne magnetne rezonance za čvrsto stanje izmerenih korišćenjem opreme i uslova koji su opisani u opisu.

3.Kristalni oblik A, shodno patentnom zahtevu 1 sa opsezima apsorpcije pri talasnim brojevima od 1161 ± 1 cm-1 i 1044 ±1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije, izmerenim pomoću ATR metode koja je opisana u Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Tests, korišćenjem FT-IR Spektrum-One sa opsegom merenja od 4000 - 400 cm-1 i rezolucijom od 4 cm-1.

4.Kristalni oblik C, shodno patentnom zahtevu 1 sa maksimumima pri hemijskim pomeranjima od oko 160,2 ppm, 126,6 ppm, 105,6 ppm i 7,8 ppm u 13C u spektru nuklearne magnetne rezonance za čvrsto stanje izmerenih korišćenjem opreme i uslova koji su opisani u opisu.

5.Kristalni oblik C, shodno patentnom zahtevu 1 sa opsezima apsorpcije pri talasnim brojevima od 1324 ± 1 cm-1 i 579 ±1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcijizmerenim pomoću ATR metode koja je opisana u Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Tests, korišćenjem FT-IR Spektrum-One sa opsegom merenja od 4000 - 400 cm-1 i rezolucijom od 4 cm-1.

6.Proces pripreme kristalnog oblika A 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata koji je definisan u zahtevu 1, a koji sadrži korak mešanja 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida, rastvarača i metansulfonske kiseline za rastvaranje, naznačen time da je rastvarač metanol, etanol ili 2-propanol.

7.Proces pripreme kristalnog oblika A 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata koji je definisan u zahtevu 1, a koji sadrži korak mešanja 4-(3-hloro-4- -(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida, sirćetne kiseline i metansulfonske kiseline za rastvaranje i korak dodavanja lošeg rastvarača u smešu, naznačen time da je loš rastvarač metanol ili etanol.

8.Proces pripreme kristalnog oblika C 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata koji je definisan u zahtevu 1, a koji sadrži korak zagrevanja kristalnog oblika dimetilsulfoksidnog solvata 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata;

9.Proces pripreme kristalnog oblika C 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata koji je definisan u zahtevu 1, a koji sadrži korak ovlaživanja kristalnog oblika B 4-(3-hloro-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi)-7-metoksi-6-hinolinkarboksamida metansulfonata koji ima maksimume difrakcije za difrakcione uglove (2θ ± 0,2o) 5,72o i 13,84o u difrakciji X-zraka na praškastom materijalu izmerenoj u skladu sa „Metodom difrakcije X-zraka na praškastom materijalu“ koja je opisana u Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Tests, korišćenjem opreme i uslova koji su opisani u opisu i opsezima apsorpcije pri talasnim brojevima od 1068 ± 1 cm-1 i 918 ±1 cm-1 u infracrvenom spektru apsorpcije, izmerenim pomoću ATR metode koja je opisana u Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Tests, korišćenjem FT-IR Spektrum-One sa opsegom merenja od 4000 - 400 cm-1 i rezolucijom od 4 cm-1

10.Oralni farmaceutski preparat, izabran iz grupe koja se sastoji od tablete, praha, granula, kapsule i lozenge, a koji se sastoji od kristalnog oblika shodno nekom od patentnih zahteva od 1 do 5.

11.Jedinjenje shodno patentnom zahtevu 1 za lečenje karcinoma koji se manifestuje prekomernom c-kinazom ili mutacijom c-kinaze, anginomom, retinalnom neovaskularizacijom, dijabetičkom retinopatijom, zapaljenskom bolešću ili aterosklerozom, ili za inhibiranje metastaze karcinoma.

12.Jedinjenje shodno patentnom zahtevu 1, za lečenje karcinoma shodno patentnom zahtevu 11, naznačeno time da je tumor karcinom pankreasa, karcinom želuca, karcinom debelog creva, karcinom dojke, karcinom prostate, karcinom pluća, karcinom bubrega, tumor mozga, karcinom krvi ili karcinom jajnika;

13.Jedinjenje shodno patentnom zahtevu 1 za lečenje zapaljenske bolesti shodno patentnom zahtevu 11, naznačeno time da je zapaljenska bolest deformabilni artiritis, reumatoidni artiritis, psorijaza ili odložena hipersenzitivna reakcija.