MXPA06002761A

MXPA06002761A - Forma cristalina de sal de calcio de bis [(e)-7-[4 -(4-fluorofenil)- 6-isopropil- 2-[metil(metilsulfonil) amino] pirimidin -5-il](3r, 5s)-3, 5-dihidroxihept -6-acido enoico].

Info

Publication number: MXPA06002761A
Application number: MXPA06002761A
Authority: MX
Inventors: Jeffrey Norman Crabb; John Horbury; Rebecca Jane Booth; Peter Anthony Cittern; David Wyn Calvert Jones
Original assignee: Astrazeneca Uk Ltd
Priority date: 2003-09-10
Filing date: 2004-09-08
Publication date: 2006-12-14
Also published as: DE602004020640D1; DK1663989T3; US20100222373A1; KR20070019943A; CA2537962A1; BRPI0414236A; RU2363697C2; US20060293355A1; US8436167B2; CO5670355A2; PL1663989T3; MY142615A; ATE428701T1; US20120059022A1; CA2537962C; AR045628A1; PT1663989E; NO336358B1; IL174073A0; SI1663989T1

Abstract

Se describen dos formas polimorficas de sal de calcio de bis [(E)-7 -[4-(4-fluorofenil) -6-isopropil- 2-[metil(metilsulfonil) amino]pirimidin -5-il](3R, 5S)-3, 5-dihidroxihept -6-acido enoico], procesos para elaborarlas y sus usos como inhibidores de reductasa de HMG Co-A.

Description

ANTECED ENTES DE LA INVENCIÓN La Solicitud de Patente Europea. Publicación No. 521471 (en lo sucesivo EPA 521471 ), la cual se incorpora en la presente para referencia, describe una forma amorfa (polvo) del Agente, preparada al disolver la sal de sodio correspondiente en agua, agregando cloruro de calcio y recogiendo el precipitado resultante por filtración. La Solicitud de Patente Internacional WO 2004/014872 describe un método mejorado para la precipitación de la forma amorfa del Agente. La Solicitud de Patente Internacional WO 00/42024 describe una forma cristalina del Agente, referida como la Forma A en la presente, la cual se prepara a partir de una mezcla de agua y uno o más solventes orgánicos, por ejemplo, una mezcla 1 : 1 de acetonitrilo y agua. Sin embargo, no se encontró ninguna condición adecuada para la preparación de la Forma A a partir de agua sin presencia de un co-solvente orgánico. El uso de solventes orgánicos en la elaboración a gran escala generalmente es indeseable por razones ambientales (por ejemplo, el desecho de grandes volúmenes de residuos), y razones de seguridad (por ejemplo, si el producto es un farmacéutico, la necesidad de asegurar que los solventes orgánicos se eliminan del producto final). Por lo tanto, existe una necesidad en curso de encontrar formas cristalinas del Agente que puedan producirse a partir de agua solamente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Hemos descubierto sorprendentemente e inesperadamente que el Agente puede prepararse en una segunda forma cristalina a partir de agua sin necesidad de un co-solvente orgánico. De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma hidratada cristalina del Agente que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en 2-teta (2T) = 8.8, 13.1 y 21 .5° (referido en lo sucesivo como la Forma B). De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma hidratada cristalina del Agente que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en 2-teta (2T) = 4.3, 8.8, 13.1 , 13.7, 15.2, 15.8, 17.5, 21 .5, 21 .9, 22.8, 24.5 y 28.9°. De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma hidratada cristalina del Agente que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente como se muestra en la Figura 1 . La Forma B obtenida de acuerdo con la presente invención se encuentra substancialmente libre de otras formas de cristal y de no cristal del Agente. Debe comprenderse que el término "substancialmente libre de otras formas de cristal y de no cristal" se refiere a que la forma de cristal deseada contiene menos del 50%, preferentemente menos del 20%, más preferentemente menos del 1 0%, más preferentemente menos del 5% de cualquier otra forma del Agente. El espectro de difracción de polvo de rayos X (referida en la presente como XRPD o XRD) se determinó al instalar una muestra de la forma cristalina de bases de disco de cristal de silicio individual Siemens (SSC - Siemens single silicon crystal) y dispersar la muestra en una capa delgada con ayuda de un portaobjetos. Utilizando un difractometro Siemens D5000, la muestra se hizo girar a 30 revoluciones por minuto (para mejorar la estadística de conteo) y se irradió con rayos X generados por un tubo de cobre de objetivo fino de foco largo operado a 40kV y 40 mA con una longitud de onda de 1 .5406 ángstroms. La fuente de rayos X colimada se pasó por una abertura de divergencia variable automática establecida a V20 (largo de trayectoria de 20mm) y la radiación reflejada dirigida por una ranura antidispersora de 2mm y una ranura detectora de 0.2mm. La muestra se expuso durante 4 segundos por incrementos de 2 theta de 0.02 grados (modo de barrido continuo) sobre el rango de 2 grados a 40 grados 2 theta en el modo theta-theta. El tiempo de ejecución fue de 2 horas 6 minutos y 40 segundos. El instrumento estuvo equipado con un contador de escintilación como detector. El control y la captura de datos fue por medio de una computadora personal DECpc LPv 433sx con software Diffrac AT (Socabim).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los espectros de difracción de polvo de rayos X de una muestra típica de la Forma B se muestra en la Figura 1 expuesta a continuación. Se comprenderá que los valores de 2-theta del patrón de difracción de polvo de rayos X puede variar ligeramente de una máquina a otra o a partir de una muestra de la Forma B a otra, y de modo que los valores citados no se interpretan como absolutos. Se comprenderá también que las intensidades relativas de los picos pueden variar de acuerdo con la orientación de la muestra bajo prueba de modo que las intensidades mostradas en la gráfica de XRD incluida en la presente son ilustrativas y no pretenden utilizarse para la comparación absoluta. La Forma B puede caracterizarse también por su espectro infrarrojo (I R), tal como el portado por la técnica DRI FT (Diffuse-Reflectance Infrared Fourier Transform Spectroscopy - Espectroscopia de Transformada de Fourier de Infrarrojo de Reflectancia Difusa). Un espectro DRI FT de la Forma B se muestra en el Ejemplo 1 expuesto a continuación. El espectro se adquirió utilizando una relación de 2% p/p (en KBr en polvo) sobre el rango espectral de 4,000 - 400cm"1 en un espectrómetro Nicolet Magna 860 ESP FT-IR. Las condiciones de adquisición espectrales fueron una resolución digital de 2cm"1 , 64 barridos de entorno (solamente KBr) y 64 barridos de muestra (muestra al 2% mezclada con KBr). Se apreciará que la resolución de los espectros de DRIFT pueden verse influidos por el tamaño de partícula de la muestra que se examina. El espectro para la Forma B mostrada en lo sucesivo se obtuvo con una muestra que se había molturado hasta un polvo fino. Las muestras repetidas, o aquellas con una preparación de muestras alternativas puede entregar espectros de DRIFT que varían en su resolución, aunque la frecuencia de posición pico en la presente permanecerán sin cambios. La Forma B también puede caracterizarse por otras técnicas analíticas conocidas en la materia. Típicamente, la Forma B se obtiene de forma hidratada, por ejemplo, con un contenido de agua de aproximadamente 9-10% p/p, por ejemplo, aproximadamente 9% p/p. La Forma B puede cristalizarse a partir de una solución saturada del Agente en sal de sodio de [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] acuoso (referido en lo sucesivo como "Sal de Sodio"). Consecuentemente, la forma amorfa del Agente se utiliza como materia prima y puede obtenerse, por ejemplo, como se describe en EPA 521471 . La sal de sodio puede prepararse como se describe en WO 00/49014 y en el Ejemplo 1 mostrado a continuación Por lo tanto, en un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un proceso para la elaboración de una forma hidratada cristalina de un compuesto de la fórmula (I) la cual comprende formar cristales a partir de una solución saturada del compuesto de la fórmula (I) en sal de sodio de bis[(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] acuoso. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un proceso para la elaboración de una forma hidratada cristalina de un compuesto de la fórmula (I) la cual comprende formar cristales derivados de una solución saturada de la forma morfa del compuesto de la fórmula (I) en sal de sodio de bis[(E)-7-[4-(4-fIuorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]p¡rimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] acuoso. La saturación de la solución de sal de sodio con el Agente significa la adición, por ejemplo, de la forma amorfa a la solución de sal de sodio hasta que la solución se satura con respecto a la forma amorfa. La forma amorfa adicional se agrega para mantener la saturación una vez que ha iniciado la cristalización de la Forma B. El proceso de la invención se lleva a cabo convenientemente entre 20 y 45°C, más convenientemente entre 30 y 45°C, aún más convenientemente entre 37 y 43°C, y preferentemente aproximadamente a 40°C. La Forma B puede formarse también sembrando una solución acuosa o pasta aguada de la forma morfa del Agente, o por agitación prolongada de una solución de la forma amorfa. La utilidad del compuesto de la invención puede demostrarse por pruebas y estudios clínicos convencionales, incluyendo aquellos descritos en EPA 521471 . De acuerdo con una característica adicional de la invención un método para tratar una condición de enfermedad donde la inhibición de HMG CoA reductasa es benéfica comprende administrarle a un mamífero de sangre caliente una cantidad efectiva de la Forma B del Agente. La invención se refiere también al uso de la Forma B en la elaboración de un medicamento para su uso en una condición de enfermedad. El compuesto de la invención se le puede administrar a un animal de sangre caliente, particularmente un ser humano, en necesidad del mismo para el tratamiento de una enfermedad en la cual se involucra la HMG CoA reductasa, en forma de una composición farmacéutica convencional. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma B en mezcla con una portadora farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden administrarse de manera convencional para la condición de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo, por la administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o por inhalación. Para estos propósitos, el Agente puede formularse por medios conocidos en la materia en forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, atomizadores nasales, supositorios, polvos divididos finamente o aerosoles para inhalación, y para uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión) acuoso estéril o solución o suspensiones aceitosas o emulsiones estériles. Una ruta preferida de administración es la oral. El Agente se administrará a seres humanos en una dosis diaria, por ejemplo, en los rangos expuestos en EPA 521471 . La dosis diaria puede aplicarse en dosis divididas según sea necesario, la cantidad precisa del Agente recibido y la ruta de administración dependiendo del peso, edad y sexo del paciente que se trata y de la condición de enfermedad en particular que se trata de acuerdo con los principios conocidos en la materia. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica que contiene la Forma B como ingrediente activo, el cual comprende mezclar la Forma B junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Se apreciará que el proceso descrito en WO 2004/014872, para la precipitación de la forma amorfa del Agente derivado de una solución (substancialmente) acuosa de una forma de sal diferente, generalmente conducirá a una proporción de Agente residual en soluciones de desecho tales como las soluciones madre que permanecen después de que se ha filtrado el Agente residual. Incluso una proporción muy pequeña de tal residuo puede representar una pérdida financiera significativa si el proceso se realiza repetidamente sobre una escala de elaboración comercial. Cualquier reducción en tal residuo también proporciona potencialmente beneficios ambientales, reduciendo la cantidad de tratamiento que el efluente requiere antes de que pueda ser desechado. Hemos descubierto que esta pérdida puede evitarse por el tratamiento de dichas soluciones de desecho (tales como las soluciones madre) de manera tal que el Agente residual puede aislarse como la Forma B y después volverse a tratarse para formar la forma amorfa deseada. Consecuentemente, la Forma B tiene valor como auxiliar de procesamiento para el aislamiento de la forma amorfa del Agente. Este aspecto de la invención se ilustra en el Ejemplo 3. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la formación de sal de calcio de bis [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5- il](3R,5S)-3,5-dih¡droxihept-6-ácic!o enóico] amorfa que comprende el aislamiento de la Forma B como se definió con anterioridad a partir de una solución y la subsiguiente conversión a la forma amorfa. En un aspecto adicional, se proporciona un proceso para la formación de sal de calcio de bis [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] amorfa que comprende mezclar una solución que contiene sal de calcio de [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-d¡hidroxihept-6-ácido enóico] con una pasta aguada de la Forma B en agua, el aislamiento de la Forma B y la subsiguiente conversión de la forma B aislada en la forma amorfa, donde la Forma B es como se definió con anterioridad. El proceso para el aislamiento de la forma B se lleva a cabo convenientemente entre 20 y 45°C, más convenientemente entre 30 y 45°C, aún más preferentemente entre 37 y 43°C, y preferentemente a aproximadamente 40°C. La solución que contiene sal de calcio de [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] es convenientemente una solución de desecho tal como una solución madre derivada de un proceso para la formación y aislamiento de sal de calcio de bis[(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] amorfa derivada de la sal de sodio y cloruro de calcio correspondientes. Se apreciará que esta solución de desecho generalmente contendrá cloruro de sodio residual y potencialmente impurezas que surgen de etapas iniciales en el proceso sintético. La Forma B aislada de este proceso es de alta pureza, por ejemplo, >90% sobre una base de peso seco, preferentemente >95%, más preferentemente >99%. La cantidad del Agente en la pasta aguada de la forma B es convenientemente aproximadamente 15% en mol de lo que contiene la solución de desecho. La pasta aguada y la solución de desecho se encuentran convenientemente a una concentración de aproximadamente 7 mg/ml. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de la Forma B (como se describió con anterioridad) como un auxiliar de procesamiento para el aislamiento de sal de calcio de bis[(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfon¡l)amino]pir¡mid¡n-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] amorfa. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de la Forma B (como se describió con anterioridad) como un auxiliar de procesamiento para la recuperación de sal de calcio de bis[(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] amorfa derivada de las soluciones de desecho. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de la Forma B (como se describió con anterioridad) como un intermediario en la elaboración de la sal de calcio de bis[(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] amorfa.

Bajo algunas circunstancias, el Agente puede existir en forma cristalina relacionada con la Forma B la cual posee generalmente un orden de rango largo, pero solamente un orden de rango corto limitado, y que generalmente tiene un menor contenido de agua que la Forma B. Esta forma, relacionada con la B es referida en lo sucesivo como la Forma B-1 . Una gráfica de XRD de la Forma B-1 se muestra en el Ejemplo 2. La Forma B-1 es producida por la eliminación de agua de la red de cristal de la Forma B. Después de la deshidratación, la estructura de rango largo de la Forma B se mantiene en la Forma B-1 , pero la Forma B-1 tiene solamente un orden de rango corto limitado. La Forma B-1 puede formarse calentando una muestra de la Forma B a 60°C o almacenando una muestra de la Forma B con una Humedad Relativa (RH - Relative Humidity) al 0% utilizando equipo tal como un instrumento de DVS (Dynamic Vapour Sorption - Absorción Dinámica de Vapor), por ejemplo, los Sistemas de Medición de Superficie DVS_1 , como los descritos en el Ejemplo 2. La Forma B-1 puede convertirse nuevamente en la Forma B por la exposición apropiada al agua, por ejemplo, convirtiéndola en pasta aguada en agua. Como se ilustra, en el Ejemplo 2, la Forma B-1 demuestra un patrón distinto de XRD en comparación con el de la Forma B. El patrón de XRD de la Forma B-1 puede determinarse por el método descrito con anterioridad para la Forma B. Por lo tanto, en otro aspecto se proporciona una forma de "hidrato deshidratado" derivada del Agente que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en 2-theta (2T) = 4.4, 7.7, 9.0 y 20.7 con una RH del 0%. En un aspecto adicional se proporciona un "hidrato deshidratado" del Agente que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en 2-theta (2T) = 4.4, 9.0 y 20.7 con una RH al 0%. En un aspecto adicional se proporciona un "hidrato deshidratado" del Agente que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente como se muestra en la Figura 2. La exposición de la Forma B-1 a humedades superiores a una RH al 0% le permite al agua reingresar la red de cristal a un nivel dedicado por la RH del ambiente. Sin embargo, el vapor de agua no reordena fácilmente la estructura para reproducir la Forma B, por ende el material continúa careciendo de orden de rango corto y el agua se pierde fácilmente al disminuir la humedad relativa. La absorción y desabsorción del agua puede conducir a pequeños cambios en los picos de XRD. Un espectro de DRI FT de la Forma B-1 se incluye en el Ejemplo 2 mostrado a continuación. Las condiciones experimentales fueron como se describió con anterioridad para la Forma B, excepto que la muestra se molturó suavemente. Ahora se ilustrará la invención por los siguiente Ejemplos.

Ejemplo 1 Se añadió hidróxido de sodio de acuoso (8% p/p, 27.2 mi) a una mezcla agitada de sal de metilamina de [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-¡soprop¡l-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5- d¡h¡droxihept-6-ác¡do enóico] (30 g) en agua purificada (234 mi) a 20°C y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla puede filtrarse si es necesario para eliminar el material insoluole. La mezcla se concentró bajo presión reducida a <40°C hasta lograr 142 mi del destilado recogido. Se añadió agua (90 mi) y la mezcla se concentró nuevamente bajo presión reducida a <40°C hasta lograr 90 mi del destilado recogido. La solución resultante de sal de sodio de [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] se conformó hasta lograr un volumen de 295 mi con agua (125 mi) a 40°C y se añadió sal de calcio de bis [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] (8g) (amorfa). Después de la agitación durante aproximadamente 20 horas se observó un gel. Después de 7 horas adicionales de agitación a 40°C se observó una cristalización confirmada por microscopía óptica). Además, se añadieron la sal de calcio de bis[(E)-7-[4-(4-fluorofeniI)-6-isopropi(-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] (amorfa, 17g) y agua (1 00 mi). La pasta aguada espesa se agitó durante 16 horas adicionales a 40°C tras lo cual el material se hizo totalmente cristalino por microscopía óptica. El material cristalino se enfrió a 20°C, se aisló, se enjuagó con agua (3*90 mi) y se secó al vacío aproximadamente a 35°C para entregar 23g (rendimiento al 95% con base en una sal de calcio amorfa de entrada de resistencia al 96%). Contenido de agua al 9.1 % p/p. 1 H NMR (400 MHz. DMSO-D6) 5 ppm*: 1 .2 (d,3H), 1 .2 (d, 3H), 1 .3 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 2.0 (dd, 1H), 2.1 (dd, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 3.8 (m, 1H), 4.2 (q, 1H), 5.5 (dd, 5.4 Hz, 1H), 6.5 (dd, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.7 (m, 2H) *Los cambios químicos se midieron en partes por millón con relación al tetrametilsilano. Las multiplicidades pico se muestran como se explica a continuación: s, individual; d, doble; t, triple; m, múltiple.

Número 2T Espaciamiento-d Intensidad de pico relativa (>20%) 1 4.3 20.2 37.5 2 8.8 10.1 100 3 13.1 6.7 69.5 4 13.7 6.5 39.9 5 15.2 5.8 43.1 6 15.8 5.6 57.5 7 17.5 5.1 24.3 8 21.5 4.1 97.6 9 21.9 4.1 36.0 10 22.8 3.9 85.6 11 24.5 3.6 73.1 12 28.9 3.1 47.1 Forma B - Espectro DRI FTS IR La muestra de la Forma B se molturó hasta lograr un polvo fino antes de mezclarse homogéneamente con KBr. Otras condiciones experimentales se han descrito con anterioridad.

Ejemplo 2 Una muestra de la Forma B (aproximadamente 6 mg) se distribuyó en un molde de muestra de vidrio y suspendido del equilibrio de un instrumento de Absorción Dinámica de Vapor (DVS) de SMS. El instrumento de DVS se utilizó después para mantener la RH al 0%, 30°C, durante toda la noche (después de este periodo de tiempo el cambio en la masa de muestra fue < 0.002%/min sobre al menos una hora). Después, la muestra se analizó inmediatamente por XRD. La muesíra se expuso durante 0.40 seg por 0.0357° 2T sobre el rango 3° a 30° 2T en barrido continuo, modo theta-theta. La siguiente gráfica (Figura 2) es una gráfica de XRD a manera de ejemplo de una muestra de la Forma B-1 la cual se ha almacenado a una RH al 0%. Se apreciará que las variaciones en el contenido de agua de la muestra de la Forma B-1 ocasionarán variaciones en los valores de 2T precisos descritos a continuación, resultantes tales variaciones en el contenido de agua, por ejemplo, por las condiciones de almacenamiento de la Forma B-1 .

Número 2T Espaciamiento-d Intensidad de pico relativa (>20%) ? 4~4 20.0 1 00 2 7.7 1 1 .4 26 3 9.0 9.9 58 4 20.7 4.3 22 Forma B-1 - Espectro DRIFTS IR La Figura 3 es una comparación de las gráficas de XRD de las Formas B y B-1 .

Ejemplo 3: Ejemplo de proceso de recuperación de solución madre Las soluciones madre de sal de calcio de bis[(E)-7-[4-(4- fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)- 3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] (6000 mi @ aproximadamente 7/mg/ml) y una pasta aguada de la Forma B (900 mi @ 0.7% p/v en agua) se mezclaron conjuntamente a 40°C sobre 80 minutos. La pasta aguada se mantuvo después durante 6 horas adicionales con agitación a 40°C. La mezcla se enfrió después a 5°C y se mantuvo a esa temperatura con agitación durante 2 horas adicionales. Se aisló la Forma B de la sal de calcio de bis [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirim¡din-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] y se secó al vacío a 22°C bajo nitrógeno. Aproximadamente 75% de la sal de calcio de bis [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metiIsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] en las soluciones madre y enjuagues se recuperó como la Forma B cristalina aislada. La Forma B puede convertirse en el Agente amorfo como se explica a continuación: Una suspensión de la Forma Cristalina B (17.32 g) en acetonitrilo (148 mi) se trató con agua (70 mi) para formar una solución a 20°C. Se añadió cloruro de sodio (1 8.8 g) a la solución y el pH se ajustó a 2.8-3.4 a 0°C con ácido hidroclórico acuoso y solución de salmuera. El producto de [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] se extrajo (o particionó) en la fase de acetonitrilo, después se diluyó con agua (72 mi). El pH se ajustó a un pH de 1 0.5 con hidróxido de sodio. Después se añadió agua de manera que el volumen total de agua e hidróxido de sodio añadido fue igual a 100 mi. La mezcla se enjuagó con tolueno (125 mi). Después de la eliminación del acetonitrilo de la fase acuosa por destilación al vacío, se agregó la solución de cloruro de calcio (3.05 g en aproximadamente 30 mi de agua) al residuo a 40°C durante 20 minutos. La sal de calcio de bis [(E)-7-[4-(4- fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-d¡hidrox¡hept-6-ácido enóico] se aisló por filtración a 20°C, y se enjuagó con agua, antes de secarse al vacío para entregar el agente amorfo (14.2 g, 82%).

Ejemplo de Referencia 1 Para propósitos de referencia, la Figura 4 a continuación muestra el patrón de XRD para la Forma A, como se describe en WO 00/42024.

Claims

REIVINDICACIONES

1 . Una forma hidratada cristalina del compuesto de sal de calcio de bis [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)am¡no]pirim¡din-5-il](3R,5S)-3,5-d¡hidrox¡hept-6-ácido enóico] de la fórmula I que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en 2-theta (2T)= 8.8, 1 3.1 , y 21 .5°.

2. Una forma hidratada cristalina según la reivindicación 1 con un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en 2-theta (2T)= 4.3, 8.8, 1 3.1 , 13.7, 21 .5, 22.8 y 28.9°.

3. Una forma hidratada cristalina según la reivindicación 1 con un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en 2-theta (2T)= 4.3, 8.8, 13.1 , 13.7, 15.2, 15.8, 17.5, 21 .5, 21 .9, 22.8, 24.5 y 28.9°.

4. Una forma hidratada cristalina según la reivindicación 1 , la reivindicación 2 o la reivindicación 3 que contiene aproximadamente 9-10% de agua.

5. Una forma hidratada cristalina según la reivindicación 1 que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente como se muestra en la Figura 1 .

6. Una forma cristalina de un compuesto de la fórmula I (como se muestra en la reivindicación 1 ) que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en 2-theta (2T) = 4.4, 7.7, 9.0 y 20.7°.

7. Una forma cristalina de un compuesto de la fórmula I (como se muestra en la reivindicación 1 ) que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente como se muestra en la Figura 2.

8. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Un proceso para la formación de sal de calcio de bis [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin- 5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] que comprende el aislamiento de una forma cristalina según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para formar una solución y la subsiguiente conversión a la forma amorfa. 1 0. Un proceso según la reivindicación 9 que comprende mezclar una solución que contiene sal de calcio de [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-¡l](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] con una pasta aguada de forma cristalina como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en agua, aislamiento de cristales de forma cristalina como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y la subsiguiente conversión de los cristales aislados en forma amorfa. 1 1 . Un proceso según la reivindicación 1 0 donde la solución que contiene sal de calcio de [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6- isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] es una solución de desecho tal como una solución madre derivada de un proceso para la formación y aislamiento de sal de calcio de bis [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il3(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] amorfa derivada de la sal de sodio y cloruro de sodio correspondiente. 12. Un proceso según la reivindicación 10 o la reivindicación 1 1 donde la mezcla se lleva a cabo entre 37 y 43°C. 13. El uso de una forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como un auxiliar de procesamiento para el aislamiento de sal de calcio de bis [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] amorfa. 14. El uso según la reivindicación 1 3 como un auxiliar de procesamiento para la recuperación de sal de calcio de bis [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-ácido enóico] amorfa derivada de soluciones de desecho. 15. El uso de una forma cristalina según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 5 como intermediario en la elaboración de sal de calcio de bis [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)am¡no]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidrox¡hept-6-ácido enóico] amorfa. 16. Un proceso para la elaboración de una forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende formar cristales derivados de una solución saturada de un compuesto de la fórmula (I) según se define en la reivindicación 1 , en sal de sodio de bis [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pir¡midin-5-il](3R,5S)-3,5-dih¡droxihept-6-ácido enóico] acuosa. 1 7. Un proceso para la elaboración de una forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende sembrar una solución acuosa o pasta aguada de un compuesto de la fórmula I (según la reivindicación 1 ). 1 8. Un proceso para la elaboración de una forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende la agitación prolongada de una solución de una forma amorfa de un compuesto de la fórmula I (según la reivindicación 1 ). 19. Un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica según la reivindicación 8 que comprende mezclar una forma cristalina como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 junto con un portador farmacéuticamente aceptable. 20. El uso de una forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la elaboración de un medicamento. 21 . Un método para tratar una condición de enfermedad donde la inhibición de HMG CoA reductasa es benéfica lo cual comprende administrarle a un mamífero de sangre caliente una cantidad efectiva de una forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.