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MXPA06002515A - Composiciones oftalmicas para el tratamiento de la hipertension ocular. - Google Patents

Composiciones oftalmicas para el tratamiento de la hipertension ocular.

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Publication number
MXPA06002515A
MXPA06002515A MXPA06002515A MXPA06002515A MXPA06002515A MX PA06002515 A MXPA06002515 A MX PA06002515A MX PA06002515 A MXPA06002515 A MX PA06002515A MX PA06002515 A MXPA06002515 A MX PA06002515A MX PA06002515 A MXPA06002515 A MX PA06002515A
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MX
Mexico
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alkyl
methoxy
indazol
compound
dimethyl
Prior art date
Application number
MXPA06002515A
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English (en)
Inventor
Meng Hsin Chen
Original Assignee
Merck & Co Inc
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Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
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Abstract

Esta invencion se refiere a potentes compuestos bloqueadores del canal de potasio de la formula I o una formulacion del mismo para el tratamiento de glaucoma y otras condiciones que conducen a una presion intraocular elevada en el ojo de un paciente; esta invencion tambien se refiere al uso de dichos compuestos para proporcionar un efecto neuroprotector al ojo de especies de mamiferos, en particular de seres humanos, o una sal farmaceuticamente aceptable, ester hidrolizable in vivo, enantiomero, diastereomero o mezcla de los mismos: la formula (II) representa arilo de C6-10 o heterociclilo de C3-10 , dicho arilo o heterociclilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de Ra; Z representa (CH2)nPO(OR)OR*).

Description

COMPOSICIONES OFTALMICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION OCULAR Esta solicitud reclama el beneficio según el 35 U.S.C. 119(e) de la solicitud provisional de E.U.A. No 60/500,095 presentada el 9 de abril de 2003.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El glaucoma es una enfermedad degenerativa del ojo en la que la presión intraocular es demasiado elevada para permitir una función normal del ojo. Como resultado, puede producirse daño en la cabeza del nervio óptico y dar lugar a una pérdida irreversible de la función visual. Si no se trata, el glaucoma puede conducir finalmente a ceguera. La hipertensión ocular, es decir, la condición de presión intraocular elevada sin lesión en la cabeza del nervio óptico o defectos glaucomatosos en el campo visual característicos, se cree ahora por la mayor parte de los oftalmólogos que representa simplemente la fase más temprana en el inicio del glaucoma. Existen varias terapias para tratar el glaucoma y la presión intraocular elevada, pero la eficacia y perfiles de efectos secundarios de estos agentes no son ideales. Recientemente, se encontró que los bloqueadores de los canales del potasio reducen la presión intraocular en el ojo y, por tanto, proporcionan un enfoque más al tratamiento de la hipertensión ocular y las condiciones oculares degenerativas relacionadas con la misma. El bloqueo de los canales de potasio puede disminuir la secreción de fluido y, en determinadas circunstancias, aumentar la contracción del músculo liso y cabría esperar que redujera la PIO y tuviera efectos neuroprotectores en el ojo. (Véanse las patentes de Estados Unidos números 5,573,758 y 5,925,342; Moore, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 38, 1997; documentos WO 89/ 0757, WO94/28900 y WO 96/33719).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere al uso de potentes bloqueadores del canal de potasio o una de sus formulaciones en el tratamiento de glaucoma y otras condiciones patológicas que están relacionadas con la presión intraocular elevada en el ojo de un paciente. Esta invención se refiere también al uso de dichos compuestos para proporcionar un efecto neuroprotector al ojo de especies mamíferas, en particular a los seres humanos. De forma más particular, esta invención se refiere al tratamiento de glaucoma y/o hipertensión ocular (presión intraocular elevada) usando nuevos compuestos de indazol que contienen fosfato que tienen la fórmula estructural I: (CRcRd)ñ-0— Z Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, éster hidrolizable in vivo, enantiómero, diastereoisómero o sus mezclas: en la que, R representa, hidrógeno o alquilo de C1-6>' Rc y Rd representan independientemente hidrógeno o halo; Re representa N u O; X representa -(CHR7)P-, -(CHR7)pCO-; Y representa -CO(CH2)n-, CH2 o -CH(OR)-; Q representa CRy; Ry representa H o alquilo de C1-6; Rw representa H, alquilo de C1-6, -C(0)alquilo Ci-6, -C(0)Oalquilo C1-6, -S02N(R)2, -S02 alquilo C -6, -S02 ar¡loC6-io, N02, CN o -C(0)N(R)2; R2 representa hidrógeno, alquilo de C-MO, OH, alquenilo de C2-6, alquil Ci-5SR, -(CH2)nO(CH2)mOR, -(CH2)n alcoxi Ci-6, -(CH2)n cicloalquilo C3-8> -(CH2)nheterociclilo C3-io> -N(R)2, -COOR o -(CH2)n arito 6-10, estando dichos alquilo, heterociclilo o arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de RA; R3 representa hidrógeno, alquilo de C- O, -(CH2)N cicloalquilo C3-8, -(CH2)nheterociclilo C3.10, -(CH2)NCOOR, -(CH2)narilo C6-i0, -(CH2)NNHR8, -(CH2)NN(R)2, -(CH2)NN(R8)2, -(CH2)NNHCOOR, -(CH2)NN(R8)C02R, -(CH2)NN(R8)COR, -(CH2)NNHCOR, -(CH2)nCONI-l(Re), arilo, -(CH2)nalcoxi C1-6, CF3, -(CH2)NSO2R, -(CH2)NS02N(R)2, -(CH2)NCON(R)2L -(CH2)NCONHC(R)3, -(CH2)NCONHC(R)2C02R, -(CH2)NCOR8, nitro, daño o halógeno, estando dichos alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de RA; o, R2 y R3 tomados junto con el Q que interviene forman un anillo de carbón carbocíclico o heterocíclico de 3-10 miembros opcionalmente interrumpido por 1 a 2 átomos de O, S, C(O) o NR, y que opcionalmente tiene 1 a 4 dobles enlaces, y opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de RA; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alcoxi de C-j. 6, OH, alquilo de C1-6L COOR, SO3H, -O(CH2)NN(R)2, -O(CH2)NCO2R, -OPO(OH)2, CF3) OCF3, -N(R)2, nitro, ciano, alquilamino de C-1-6 o halógeno; representa arilo de C6-io o heterociclilo de C3-10, estando dicho arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de RA; Z representa (CH2)NPO(OR)(OR*); R* representa hidrógeno o alquilo de d-6; R7 representa hidrógeno, alquilo de C-i-6, -(CH2)nCOOR o - (CH2)nN(R)2> R8 representa -(CH2)n cicloalquilo C3-8, -(CH2)n heterociclilo C3-10, alcoxi de Ci-6 o -(CH2)n heteroarilo C5.10, estando dichos -(CH2)nariio C6-io, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de Ra; Ra representa F, Cl, Br, I, CF3, N(R)2, N02, CN, -COR8, -CONHR8, -CON(R8)2l -0(CH2)nCOOR, -NH(CH2)nOR, -COOR, -OCF3l -NHCOR, -S02R, -S02NR2, -SR, (alquil C C6)0-, -(CH2)nO(CH2)mOR, -(CH2)nalcoxi C1-6, (aril)O-, -(CH2)nOH, (alquil d-CeMO^-, H2N-C(NH)-, (alquil C C6)C(0)-, (alquil C Ce)OC(0)NH-, -(alquil Ci-C6)NRw(CH2)nheterocicIil C3. 0-RW, -(alquil C C6)0(CH2)nheterociclil C3-io-Rw, -(alquil C-r C6)S(CH2)nheterociclil C3-i0-Rw, -(alquil Ci-C6)-heterociclil C3-10-Rw, -(CH2)n-Z1-C(=Z2)N(R)2) -(alquenil C2-6)NRw(CH2)nheterociclil C3 -io-Rw> -(alquenil C2. 6)0(CH2)nheterociclil C3- 0-Rw. -(alquenil C2-6)S(CH2)nheterociclil C3-10-Rw, -(alquenil C2-6 heterociclil C3-10-Rw, -(alquenil C2-6)-Z1-C(=Z2)N(R)2, -(CH2)nS02R, -(CH2)nS03H, -(CH2)nPO(OR)2, cicloalquilo de C3-10, arilo de C6-io, heterociclilo de C3-10, alquenilo de C2-6 y alquilo de C1-C10, estando dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C C6, CN, N02, OH, CON(R)2 y COOR; Z y Z2 representan independientemente NRW, O, CH2 o S; g es 0-1 ; m es 0-3; n es 0-3; y p es 0-3. Estos y otros aspectos de la invención se apreciarán al investig la invención de forma global.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos bloqueadores del canal de potasio de fórmula I. También se refiere a un método para reducir la presión infraocular elevada o tratar glaucoma mediante la administración, con preferencia por administración tópica o intra-camera!, de una composición que contiene un bloqueador del canal de potasio de fórmula I como se describe antes y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma. En una modalidad de los presentes compuestos son aquellos compuestos en los que p es 1-3. Una modalidad de esta invención se lleva a la práctica cuando Y es -CO(CH2)n y todas las demás variables son como se describen originalmente. Una submodalidad de esta invención se lleva a la práctica cuando n es 0.
Otra modalidad de esta invención se lleva a la práctica cuando Y es CH(OR) y todas las demás variables son como se han descrito originalmente. Otra modalidad de esta invención se lleva a la práctica cuando Z es PO(OR)(OR*) y R y R* son H. Una submodalidad de esta invención se lleva a la práctica cuando R y R* son alquilo de Ci-6. En otra modalidad Rw se selecciona de H, alquilo de d-e, -C(O)alquilo Ci-6 y -C(O)N(R)2 y todas las demás variables son como se han descrito originalmente. En otra modalidad X es -(CHR7) -, p es 1-3 y todas las demás variables son como se han descrito originalmente. En otra modalidad X es -(CHR7)pCO-, p es 1-3 y todas las demás variables son como se han descrito originalmente.
En otra modalidad es un heteroarilo o fenilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de Ra. Una submodalidad de esta invención se lleva a la práctica cuando es un piridilo. Otra modalidad más de esta invención se lleva a la práctica cuando R es hidrógeno o alquilo de Ci-6, y todas las demás variables son como se han descrito originalmente.
Todavía otra modalidad de esta invención se lleva a la práctica cuando Z es P03(OR)(OR*), R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de C -10 o alquil Ci.6OH, e Y es -CO(CH2)n. Otra modalidad de la presente invención se lleva a la práctica cuando Ra se selecciona de F, Cl, Br, I, CF3, N(R)2, NO2, CN, -CONHR8, -CON(R8)2, -O(CH2)nCOOR, -NH(CH2)nOR, -COOR, -OCF3, -NHCOR, -SO2R, -SO2NR2, -SR, (alquil C C6)0-, -(CH2)nO(CH2)mOR, -(CH2)nalcoxi C -6, (aril)O-, -(CH2)nOH, (alquil C C6)S(O)m-, H2N-C(NH)-, (alquil C C6)C(O)-, -(CH2)nPO(OR)2, alquenilo de C2-6 y alquilo de CrC 0, estando dichos alquilo y alquenilo, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C C6 y COOR; Ejemplos de compuestos de fórmula I de esta invención son: 4-{[1 -(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi-1 -H-indazol-3-il]carbonil}bencilfosfato de di-terc-butilo; dihidrogenofosfato de 4-{[1-(3,3-dimetil-2-oxibutil)-6-metoxi-1-H-indazol-3-il]carbon¡l}bencilo; dihidrogenofosfato de 2-[(5-{[1 -(3,3-dimetil-2-oxobutil-6-metoxi-1 -H-indazol-3-il)carbonil}piridin-2-il)oxi]etilo; dihidrogenofosfato de (5-{[1-3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi-1 H-indazol-3-iI]carbonil}pir¡din-2-il)metilo; dihidrogenofosfato de 2-(5-{[1 -(3,3-dimetil-2-oxobut¡l)-6-metoxi-1 H-¡ndazol-3-il]carbon¡l}piridin-2-il)-2,2-diflouroetilo; y dihidrogenofosfato de 2-(5-{[7-bromo-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi-1 H-indazol-3-il]carbonil}piridin-2-iI)-2,2-difluoroetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster hidrolizable in vivo, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos. Una submodalidad de esta invención se lleva a la práctica cuando los compuestos están en la forma de una sal monosódica o disódica. La invención se describe con detalle en la presente usando los términos definidos más adelante, a no ser que se indique de otro modo. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales y presentarse como racematos, mezclas racémicas y diastereómeros individuales, con todos los posibles isómeros, incluyendo los isómeros ópticos, que se incluyen en la presente invención. (Véase E.l. Eliel and S.H. Wilen Stereochemistry of Carbón Compounds (John Wiley and Sons, New York 1994), en particular en las páginas 1119-1190). Cuando cualquiera de las variables (por ejemplo, arilo, heterociclo, R1, R6 etc.) se presente más de una vez en cualquier constituyente, su definición para cada aparición es independiente en cada una de las otras apariciones. Además, las combinaciones de sustituyentes/o variables están permitidas solo si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables. El término "alquilo" se refiere a un radical derivado de un alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, a no ser que se indique de otro modo. Puede ser lineal, ramificado o cíclico. Grupos alquilo preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando se diga que el grupo alquilo está sustituido con un grupo alquilo, esto se usa de forma indistinta con "grupo alquilo ramificado". Cicloalquilo es una especie de alquilo que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, a no ser que se defina de otro modo, sin dobles enlaces alternantes o resonantes entre átomos de carbono. Puede contener de 1 a 4 anillos, que están condensados. Ejemplos de tales elementos cicloalquilo incluyen, aunque sin quedar limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Alquenilo es alquenilo de C2-C6. Alcoxi se refiere a un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido como se describe en la presente. Dichos grupos son los grupos de longitud designada en configuración lineal o ramificada y si son dos o más carbonos de longitud, éstos pueden incluir un doble o un triple enlace. Ejemplos de tales grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, ¡sohexoxi, aliloxi, propargiloxi y similares. Halógeno (halo) se refiere a cloro, flúor, yodo o bromo. Arilo se refiere a anillos aromáticos, por ejemplo, fenilo, fenilo sustituido y similares, así como anillos que están fusionados, por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y similares. Un grupo arilo contiene así al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos, pudiendo estar presentes hasta cinco anillos, que contienen hasta 22 átomos en los mismos, con dobles enlaces alternantes (resonantes) entre átomos de carbono adyacentes o heteroátomos adecuados. Ejemplos de grupos arilo son fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo y fenantrenilo, con preferencia fenilo, naftilo o fenantrenilo. Los grupos arilo pueden igualmente estar sustituidos como se ha definido. Arilos sustituidos preferidos incluyen fenilo y naftilo. El término heterociclilo o heterocíclico, tal y como se usa en la presente, representa un anillo monocíclico estable de 3 a 7 miembros o heterocíclico bicíclico de 8 a 11 miembros estable que es saturado o insaturado, y que consta de átomos de carbón y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo consistente en N, O y S, e incluyendo cualquier anillo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos antes está fusionado a un anillo benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de lugar a la creación de una estructura estable. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir solo un anillo heterocíclico. El término heterociclo o heterocíclico incluye restos heteroarilo. Ejemplos de tales elementos heterocíclicos incluyen, aunque sin quedar limitados a, azepinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, dihidropirrolilo, 1,3-dioxolanilo, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilb, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperdinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo y tienilo. Con preferencia, el heterociclo se selecciona de 2-azepinonilo, bencimidazolilo, 2-diazapinonilo, dihidroimidazolilo, dihidropirrolilo, imidazolilo, 2-imidazolidinonilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, pirrolidinilo, 2-piperidinonilo, 2-pirimidinonilo, 2-pirroiidinonilo, quinolinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo y tienilo. El término "heteroátomos" se refiere a O, S o N, seleccionados de forma independiente. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos de anillo, o un grupo aromático bicíciico que tiene 8 a 10 átomos, que contiene al menos un heteroátomo, O, S o N, en el que el punto de unión es un átomo de carbono o nitrógeno, y en el que uno o dos átomos de carbono adicionales están reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O o S, y en el que de 1 a 3 átomos de carbono adicionales están opcionalmente reemplazados por heteroátomos nitrógeno, estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido como se describe en la presente. Ejemplos de tales elementos heterocíclicos incluyen, aunque sin quedar limitados a, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, furilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, ¡soquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazoliio, tienofurilo, tienotienilo, tienilo y triazolilo. Pueden estar presentes otros átomos de nitrógeno junto con el primer nitrógeno y oxígeno o azufre, dando, por ejemplo, un tiadiazol. Esta invención se refiere también a composiciones y métodos para tratar la hipertensión ocular o glaucoma mediante la administración a un paciente que lo necesite de uno de los compuestos de fórmula I solo o combinado con uno o más de los siguientes ingredientes activos, en combinación con un agente de bloqueo ß-adrenérgico tal como timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, un agente parasimpaticomimético tal como epinefrina, yopidina, brimonidina, clonidina, para-aminoclonidina, inhibidor de la anhidrasa carbónica tal como dorzolamida, acetazolamida, metazolamida o brinzolamida, un agonista EP4 (tal como los descritos en los documentos WO 02/24647, WO 02/42268, EP 1 14816, WO 01/46140, solicitud PCT No CA2004000471 y WO 01/72268), una prostaglandlna tal como latanoprost, travaprost, unoprostona, rescula, S1033 (compuestos descritos en las patentes de Estados Unidos números 5,889,052; 5,296,504; 5,422,368; y 5,151 ,444); un lípido hipotensor tal como lumigan y los compuestos descritos en la patente de Estados Unidos número 5,352,708; un neuroprotector descrito en la patente de Estados Unidos No 4,690,931 , en particular eliprodilo y R-eliprodilo como se describe en el documento WO 94/13275, incluyendo memantina; un agonista de los receptores 5-HT2 como se describe en el documento PCT/US00/31247, en particular fumarato de 1-(2-aminopropil)-3-metil-1 H-imdazol-6-ol y 2-(3-cloro-6-metoxi-indazol-1-il)-1-metil-etilamina o una de sus mezclas. Un ejemplo de un lípido hipotensor (el grupo ácido carboxílico en el enlace de cadena a de la estructura de prostaglandina básica es reemplazado por sustituyentes electroquímicamente neutros) es uno en el que el grupo ácido carboxílico está reemplazado por un grupo alcoxi de Ci-6 tal como OCH3 (PGF2a 1-OCH3) o un grupo hidroxi (PGF2a 1-OH). Bloqueadores del canal de potasio preferidos son bloqueadores del canal de potasio activado por calcio. Bloqueadores del canal de potasio más preferidos son bloqueadores del canal de potasio (Maxi-K) activados por calcio de alta conductancia. Los canales Maxi-K son una familia de canales de iones que se extienden en tejidos neuronal, del músculo liso y epitelial y que se abren por potencial.de membrana y Ca2+ intracelular.
La presente invención se basa en el hallazgo de que los canales maxi-K, si son bloqueados, inhiben la producción de humor acuoso al inhibir la salida neta de soluto y agua y, por tanto, disminuyen la PIO. Este hallazgo sugiere que los bloqueadores del canal maxi-K son útiles para tratar otras disfunciones oftalmológicas tales como edema macular y degeneración macular. Se conoce que disminuir la PIO promueve el flujo sanguíneo a la retina y al nervio óptico. Por consiguiente, los compuestos de esta invención son útiles para tratar el edema macular y/o la degeneración macular. Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades. Se cree que los bloqueadores del canal maxi-K que reducen la PIO son útiles para proporcionar un efecto neuroprotector. También se cree que son eficaces para aumentar la velocidad de la sangre en la cabeza del nervio óptico y la retina y aumentar el oxígeno en el nervio óptico y retina reduciendo la PIO, que cuando se juntan beneficia a la salud del nervio óptico. Como resultado, esta invención se refiere además a un método para aumentar la velocidad de la sangre en la cabeza del nervio óptico y la retina, aumentar la tensión de oxígeno en la retina y en el nervio óptico así como a proporcionar un efecto neuroprotector o una de sus combinaciones. Esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades. Como antagonistas del canal de potasio funcionan una serie de fármacos comercializados. Los más importantes de estos incluyen los compuestos Gliburida, Glipizida y Tolbutamida. Estos antagonistas del canal de potasio son útiles como agentes antidiabéticos. Los compuestos de esta invención se pueden combinar con uno o más de estos compuestos para tratar diabetes. Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes. Los antagonistas del canal de potasio también se utilizan como agentes antiarrítmicos Clase 3 y para tratar infartos agudos en seres humanos. Se conocen una serie de toxinas de origen natural que bloquean los canales de potasio que incluyen Apamina, Iberiotoxina, Charibdotoxina, Noxlustoxina, Kaliotoxina, Dendrotoxina(s), péptido desgranulador de los mastocitos (MCD) y ß-Bungarotoxina (ß-???). Los compuestos de esta invención se pueden combinar con uno o más de estos compuestos para tratar arritmias. Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula i en combinación con estos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de arritmias. La depresión está relacionada con una disminución en la liberación de neurotransmisores. Los actuales tratamientos de la depresión incluyen bloqueadores de la recaptación de neurotransmisor, e inhibidores de enzimas implicadas en la degradación de neurotransmisores que actúan prolongando la vida media de los neurotransmisores. La enfermedad de Alzheimer también está caracterizada por una menor liberación de los neurotransmisores. Se están investigando tres clases de fármacos para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, potencladores colinérgicos tales como fármacos anticolinesterasa (por ejemplo, fisostigmina (eserina) y Tacrina (tetrahidroaminocridina)); nootropicos que afectan al metabolismo neuronal con pocos efectos en otros sitios (por ejemplo, Piracetam, Oxiracetam; y los fármacos que afectan a la vasculatura cerebral tales como una mezcla de mesilatos ergoloides y fármacos bloqueadores del canal de calcio que incluyen Nimodipina. Se ha descrito que elegilina, un inhibidor de la monoamina oxidasa B que aumenta la dopamina y norepinefrina cerebral han provocado, según se dice, una leve mejoría en algunos pacientes con Alzheimer. Los agentes quelantes de aluminio han sido de interés para aquellos que creen que la enfermedad de Alzheimer se debe a toxicidad al aluminio. Se han empleado fármacos que afectan a la conducta, incluyendo los neurolépticos y ansiolíticos. Los ansiolíticos, que son tranquilizantes leves, son menos eficaces que los neurolépticos. La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son útiles como antagonistas del canal de potasio. Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de esta invención se pueden combinar con fármacos anticolinesterasa tales como fisostigmina (eserina) y Tacrina (tetrahidroaminocridina), nootropicos tales como Piracetam, Oxiracetam, mesilatos ergoloides, bloqueadores selectivos del canal del calcio tales como Nimodipina o inhibidores de monoamina oxidasa B tales como Selegilina, en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de esta invención también se pueden combinar con Apamina, Iberiotoxina, Charibdotoxina, Noxiustoxina, Kaliotoxina, Dendrotoxina(s), péptido desgranulador de mastocitos (MCD), ß-Bungarotoxina (ß-???) o una de sus combinaciones en el tratamiento de arritmias. Los compuestos de esta invención también se pueden combinar con Gliburida, Glipizida, Tolbutamida o una de sus combinaciones para tratar diabetes. Los presentes ejemplos ilustran aunque no limitan la invención reclamada. Cada uno de los compuestos reclamados son antagonistas del canal de potasio y, por tanto, son útiles en los trastornos neurológicos descritos en los que es deseable mantener la célula en un estado despolarizado para conseguir una liberación máxima de neurotransmisores. Los compuestos producidos en la presente invención se combinan fácilmente con excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados y conocidos para producir composiciones que se pueden administrar a mamíferos, incluyendo seres humanos, para conseguir un bloqueo efectivo del canal de potasio. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. No obstante, pueden ser útiles otras sales en la preparación de los compuestos de acuerdo a la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, potásicas, sódicas, de zinc y similares. Se prefieren en particular las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, sales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N1-dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoeíanol, eíanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etiipiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales de sodio y de potasio. No obstante, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, pueden preferirse sales que sean menos solubles en el solvente elegido, sean farmacéuticamente aceptables o no. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Se prefieren de forma particular los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas antes y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe con más detalle por Berg et al., "Pharmaceutical Salís," J. Pharm. Sel., 1977:66:1-19. Los ésteres hidrolizables in vivo son los ésteres farmacéuticamente aceptables que se hidrolizan en el cuerpo humano produciendo un compuesto de origen. Dichos ésteres se pueden identificar administrando, por ejemplo, intravenosamente a un animal de ensayo, el compuesto que se ensaya y examinando posteriormenfe los fluidos corporales del animal de ensayo. Tal como se usa en la preseníe, el término "composición" se destina a que incluya un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se origine, bien directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Cuando se administra un compuesto de acuerdo a esta invención a un ser humano, la dosis diaria normalmente se determinará por el médico a cargo, variando la dosis por lo general de acuerdo con la edad, peso, sexo y respuesta del paciente particular, así como con la intensidad de los síntomas del paciente.
Los bloqueadores del canal maxi-K usados se pueden administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz por vía intravenosa, subcutánea, tópica, transdérmica, parenteral o cualquier otro método conocido por un experto en la técnica. Las composiciones farmacéuticas oftálmicas se adaptan preferiblemente a la administración tópica al ojo en forma de soluciones, suspensiones, ungüentos, cremas o como un inserto sólido. Las formulaciones oftálmicas de este compuesto pueden contener de 0.01 ppm a 1% y especialmente de 0.1 ppm a 1 % del medicamento. Se pueden emplear dosis mayores tales como por ejemplo 10% o dosis inferiores con la condición de que la dosis sea eficaz para reducir la presión intraocular, tratar glaucoma, aumentar la velocidad de flujo sanguíneo o la tensión de oxígeno. Para una dosis única, se pueden aplicar sobre el ojo humano de 0.1 ng a 5000 µg, preferiblemente de 1 ng a 500 µg y, en especial de 10 ng a 100 g del compuesto. La preparación farmacéutica que contiene el compuesto se puede mezclar convenientemente con un vehículo orgánico farmacéutico no tóxico, o con un vehículo inorgánico farmacéutico no tóxico. Los vehículos farmacéuticamente aceptables típicos son, por ejemplo, agua, mezclas de agua y solventes miscibles en agua tales como alcanoles inferiores o aralcanoles, aceites vegetales, polialquilenglicoles, vaselina, etil celulosa, oleato de etilo, carboximetil celulosa, polivinilpirrolidona, miristato de isopropilo y otros vehículos aceptables empleados convencionalmente. La preparación farmacéutica puede contener también otras sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes emulsionantes, conservantes, humectantes, texturizantes y similares, como por ejemplo, polietilenglicoles 200, 300, 400 y 600, carboceras 1 ,000, 1 ,500, 4,000, 6,000 y 10,000, componentes antibacterianos tales como compuestos de amonio cuaternario, sales de fenilmercurio conocidas por tener propiedades esterilizadoras en frío y que son no nosivos en uso, timerosal, metil y propil parabeno, alcohol bencílico, feníl etanol, ingredientes reguladores de pH tales como borato sódico, acetatos sódicos, reguladores de pH de gluconato y otros ingredientes convencionales tales como monolaurato de sorbitán, trietanolamina, oleato, monopalmitato de polioxietilen sorbitán, dioctil sulfosuccinato sódico, monotioglicerol, tiosorbitol, ácidos etilenodiaminatetraacético y similares. Además, se pueden usar vehículos oftálmicos adecuados como medios vehículo para el presente propósito incluyendo sistemas de vehículos de regulador de pH fosfato convencionales, vehículos de ácido bórico isotónicos, vehículos de cloruro sódico isotónicos, vehículos de borato sódico isotónico y similares. La preparación farmacéutica también puede estar en forma de una formulación de micropartículas. La preparación farmacéutica puede estar también en forma de un sólido inerte. Por ejemplo, se puede usar un polímero soluble en agua sólido como vehículo para el medicamento. El polímero usado para formar el inserto puede ser cualquier polímero no tóxico soluble en agua, por ejemplo, derivados de la celulosa tales como metilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, (hidroxi(alquil inferior) celulosa), hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa; acrilatos tales como sales de ácido poliacrílico, etilacrilatos, poliactilamidas; productos naturales como gelatina, alginatos, pectinas, tragacanto, karaya, condrus, agar, acacia; los derivados del almidón tales como acetato de almidón, hidroximetil almidón éteres, hidroxipropil almidón, así como otros derivados sintéticos tales como alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, polivinilmetil éter, óxido de polietileno, carbopol neutralizado y goma xantano, goma gelano, y mezclas de dicho polímero. Sujetos adecuados para la administración de la formulación de la presente invención incluyen primates, ser humano y otros animales, en particular el ser humano y los animales domésticos tales como gatos y perros. La preparación farmacéutica puede contener sustancias auxiliares no tóxicas tales como componentes antibacterianos que no son nocivos para usar, por ejemplo, timerosal, cloruro de benzalconio, metil y propil parabeno, bromuro de benciídodecinio, alcohol bencílico o feniletanol; ingredientes reguladores de pH tales reguladores de pH como cloruro sódico, borato sódico, acetato sódico, citrato sódico o gluconato; y otros ingredientes convencionales tales como monolaurato de sorbitán, trietanolamina, monopalmitilato de polioxietilen sorbitán, ácido etilenodiaminatetraacético y similares. La solución o suspensión oftálmica se puede administrar tan a menudo como se desee para mantener un nivel de PIO aceptable en el ojo.
Se contempla que la administración al ojo de mamífero sea una vez o dos veces al día. Para administración ocular tópica las nuevas formulaciones de la invención pueden adoptar la forma de soluciones, geles, ungüentos, suspensiones o insertos sólidos, formulados de modo que una dosis unitaria comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del componente activo o algún múltiplo de la misma en el caso de una terapia de combinación. Los siguientes ejemplos aportados a modo de ilustración demuestran la presente invención. Las definiciones de los términos usados en los ejemplos son como sigue: MP - Material de partida, DIVISO - sulfóxido de dimetilo, TLC - cromatografía en capa fina, SGC - cromatografía sobre gel de sílice, PhMgBr- bromuro de fenilmagnesio h = hr = hora, THF - tetrahidrofurano, DMF - dimetilformamida, min - minuto, LC/MS - cromatografía líquida / espectrometría de masas, HPLC - cromatografía líquida de alta resolución, PyBOP - hexafluorofosfato de benzotriazol-1-¡loxitris-(dimetil am¡no)fosfonio, equiv = eq = equivalente, NBS - N-Bromosuccinamida y AIBN - 2,2'-azobisisobutiron¡trilo. Los compuestos de esta invención se pueden preparar, con modificaciones cuando sea adecuado, de acuerdo con los esquemas 1 a 5.
ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 En los esquemas 1 y 2 se broma nitroanisol usando NBS, AIBN y peróxido de benzoilo. El tratamiento de bromonitroanisol con cianuro potásico proporcionó el cianonitroanisol. La conversión del grupo nitro a una amina se lleva a cabo por hidrogenación. La amina se trata entonces con nitrito sódico y HCI proporcionando el anillo indazol. En esta reacción, tan pronto como se genera el diazonio por nitrosación del resto anilina, éste es atrapado intramolecularmente por el cianuro de bencilo ácido. La tautomerización del derivado resultante da el núcleo de indazol. El tratamiento del nitrilo con un reactivo de Gringard seguido por hidrólisis del complejo imino-magnesio resultante da la alquil/aril cetona deseada. ESQUEMA 3 ESQUEMA 4 Se cargaron en un matraz de 500 mi 336 mmol (13.44g; 60%) de NaH. Se añadieron en argón, 150 mi de DMSO, seguidos por la adición gota a gota de 32 mi de cianoacetato de etilo (2.2 equiv.; 352 mmol) a 5°C. Después de toda la adición, ia reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron 30 g de derivado de nitrobenceno de partida (160 mmol) en forma de polvo. La mezcla de reacción se calentó en un sistema cerrado a 90°C durante 8 horas. La acidificación y tratamiento convencional dieron un residuo oleoso bruto que se purificó sobre una columna de gel de sílice dando 39 g del producto cristalino deseado que se descarboxiló dando el nitrilo de bencilo como sigue. Se disolvieron treinta y ocho gramos de MP obtenido antes en 400 mi de carbonato sódico 1 N. La solución homogénea se agitó a TA (temperatura ambiente) durante dos días. El análisis TLC indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se acidificó y se extrajo con acetato de etilo (100 mi X 4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron y el residuo se sometió a SGC dando el producto deseado. RMN 1H CDCI3: 7.72 (1 H, d, J = 3 Hz); 7.61 (1 H, d, J = 8.5 Hz); 7.25 (1H, dd, J = 3 y 8.5 Hz); 4.17 (2H, s); 3.94 (3H, s). LC S [ +H] = 193.
EJEMPLO DE PREPARACION 2 Se disolvieron 10 g de bencilnitrilo en 20 mi de THF seguido por dilución con 50 mi de metanol. La mezcla de reacción se llevó a un tubo de presión, se añadió Pd-C ( 0% en peso/ 10 % en mol) y la mezcla de reacción se sometió a hldrogenación a 2.76 x 05 Pa. Después de que se consumiera la cantidad requerida de hidrógeno para la reducción del grupo N02 se interrumpió la reacción. El análisis TLC indicó una conversión de una a otra mancha. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite y el filtrado se concentró hasta un sólido y se usó en la siguiente etapa directamente. El derivado de anilina bruto (se disolvieron/suspendieron 52 mmol en HCI 2N (150 mi), se enfrió hasta 5°C seguido por la adición de 5.4 g de nitrito sódico en 10 mi de agua. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 1 hora con calentamiento gradual hasta temperatura ambiente. El análisis TLC indicó el consumo total del MP y la formación de una nueva mancha. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 mi X 4); se recogió la fase orgánica, se secó y se concentró. El residuo se purificó por SGC dando el producto deseado. LC S [M+H] = 1 4 EJEMPLO DE PREPARACION 3 Se disolvió el nitrilo (1.5 g) obtenido del ejemplo de preparación 2 en 20 mi de THF seco y se añadieron en argón 3 equiv. de PhMgBr (1 M en THF) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se templó cuidadosamente mediante adición de agua y HCI N (15 mi). La mezcla de reacción templada se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se extrajo con acetato de etilo (20 mi X3); las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron hasta un residuo sólido que se destiló azeotrópicamente con tolueno tres veces. LCMS [M+H] = 253 EJEMPLO DE PREPARACION 4 Se extrajeron 4.15 g de indazol y azeótropo con agua con 2 lavados de tolueno (100 mi), extrayendo el azeótropo de tolueno por evaporación rotatoria. Se secó completamente a alto vacío y se realizaron purgas con argón. Se disolvió en 40 mi de THF seco y 92 mi de éter seco en argón. Se enfrió hasta 5°C en un baño de agua helada. Se cargaron 3 eq. de cloruro de isopropilmagnesio ((6 mi de una solución 2 en THF) y se agitó durante 0.5 hr a TA. Se cargó cuidadosamente HCI 1 N (240 mi) y se agitó durante 1 h. La reacción se controló por TLC. Se extrajo con EtOAc, se evaporó en un evaporador rotativo y se produjo el producto deseado. LCMS [M+H] = 219 EJEMPLO DE PREPARACION 5 Etapa A: Se añadió acetato sódico (22.5 g) a una solución de dibromuro (23.2 g, subproducto del ejemplo 1, etapa-3) en ácido acético. La mezcla se colocó en un baño de aceite y se llevó a reflujo durante un par de horas hasta que se completó la reacción. La mezcla se enfrió a TA y luego se vertió en hielo/agua dando el compuesto deseado como un sólido blanquecino. El sólido se aisló por filtración y se secó en atmósfera de nitrógeno.
RMN 1H (CDCI3) : d 10.23 (1 H, s); 8.19 (1H, d); 7.02 (1 H, dd); 6.96 (1 H, d); 3.90 (3H, s).
Etapa B: Se añadió al intermedio de la etapa A ortoformiato de trietilo (40 mi) y se calentó hasta 130°C durante un par de horas. La mezcla resultante se concentró hasta sequedad dando el compuesto del título como un sólido marrón. RMN 1H (DMSO): d 10.08 (1 H, s); 7.98 (1H, d); 7.25 (1 H, d); 7.02 (1H, dd); 6.81 (1H, s); 3.82 (3H, s); 3.52 (4H, q); 1.11 (6H, t).
EJEMPL0 1 4-{[1 -(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi-1 -H-indazol-3-il]carbonil}bencilfosfato de di-terc-butilo Etapa 1 Se agitaron a temperatura ambiente con hidrazina (0.624 mol, 20 g) durante 4h 100 g de fluoro-acetofenona en 400 mi de etilenglicoi, después de lo cual la mezcla de reacción se calentó hasta 150°C durante 48 horas. El análisis TLC indicó que la reacción se había completado. Se repartió la mezcla de reacción en diclorometano y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta un sólido. La recristallzación en hexano/diclorometano dio el indazol. RMN 1H (CDCL3): 7.5 (1 H, d, 7.5 Hz); 6.8 (2H, m); 3.8 (3H, s); 2.55 (3H, s) LCMS [M+H] = 163 Etapa 2 6-metoxi-3-metil-1 -H terc-butil-6-metoxi-3-metil-indazol 1-indazoI-carboxilato Se disolvieron 78g de indazol en 1 I de MeCN que contenía 1.1 equiv de trietil amina, se enfriaron 0.2 equiv de DMAP hasta -5 C; seguido por la adición lenta de Boc20 (1.1 equiv) en 200 mi de MeCN. Después de agitar 2 horas la reacción a TA, la mezcla de reacción se evaporó hasta un aceite que se repartió entre EtOAc y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se aplicó en una SGC de lecho corto y eluyó con EtOAc al 15% en hexano. La evaporación dio el producto. RMN H (CDCL3): 7.6 (1H, bs); 7.42 (1 H, d, J = 7.5 Hz); 6.85 (1H, dd); 3.8 (3H, s); 2.5 (3H, s); 1.7 (9H, s) LCMS [M+H] = 263 Etapa 3 Se disolvieron 100 g de indazol en 600 mi de CCI4, seguido por la adición de 1.1 equiv de NBS y 0.2 equiv de Bz2O. La mezcla de reacción se purgó a vacío con argón y se llevó a reflujo durante 5 horas en presencia de luz de una lámpara solar. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de SG y se concentró. El aceite residual se purificó sobre una SGC de lecho corto. Se obtuvieron 85 g de bromuro puro. Las fracciones mezcladas proporcionaron el derivado dibromo. monobromuro: RMN 1H (CDCL3): 7.7 (1 H, d, 7.5 Hz); 7.6 (1H, bs); 6.95 (1H, dd); 4.7 (2H, s); 3.9 (3?, s); 1.7 (9H, s); dibromuro: RMN H (CDCL3): 8.05 (1 H, d, J bs); 7.0 (1H,dd); 6.85 (1 H, s); 3.9 (3H, s); 1.7 (9H, s); Etapa 4 3-(bromometil)-6-metoxi-t-butil-3-formil-6-metoxi-1 -H-indazol 1 -H-indazol-1 -carboxilato Se disolvieron 5 g de bromuro en 10 mi de DMSO, se enfrió hasta 0°C seguido por la adición de 2.5 equiv de TMANO (N-óxido de trimetil amina). La reacción se agitó durante 0.5 horas y luego el tratamiento convencional y filtración en lecho SG dieron el producto deseado cuantitativamente. LCMS [M+H] = 277 RMN 1H (CDCL3): 10.2 (1 H, s); 8.1 (1 H, d, J = 7.5 Hz); 7.6 (1 H, bs); 7.0 (1 H, dd); 3.9 (3H, s); 1.7 (9H, s); Etapa 5 Se secó a la llama el instrumental de vidrio a alto vacío. Se añadió lentamente al derivado de alcohol yodo bencílico (3.6 g, 10 mmol) en el matraz cloruro de isopropil magnesio (5 mi, solución 2M). Después de agitar a TA durante 2 horas, se añadió el derivado indazol (1.1g, 4 mmol) en 15 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas. La LC-MS mostró que se había completado la reacción. Se vierte la mezcla de reacción en 30 mi de NH4CI saturada, seguido por adición de 40 mi de éter. La fase orgánica se separó, se extrajo la fase acuosa con éter (40 mi). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con K2C03 saturado (2x30 mi), agua (40 mi) y salmuera (20 mi). El solvente se eliminó, el residuo se usó para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS [M+H] = 499 Etapas 6 y 7 A una solución de indazol (bruto de la etapa 5) en 20 mi de diclorometano se añadieron 5 g de Cellte y 4.3 g de PCC (PM 215.56, ~2 eq). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas. La LC-MS mostró que la reacción se había completado. LCMS [M+H] = 497. La mezcla de reacción se filtró. El solvente se eliminó, el residuo se disolvió en 10 mi MeOH y se añadieron 20 mi de HCI 2N. Después de agitar durante 1 hora a TA, el análisis LCMS y TLC indicó que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2x30 mi). El solvente se eliminó, el residuo se usó para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS [M+H] = 283 A una solución de indazol (342 mg de producto bruto de la 7, -10 mmol)) en 15 mi de acetona se añadieron 1.5 g de K2C03 y 1.5 mi de bromopinacolona (PM 179.06, d 1.326, 2.0 g, 11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C en un tubo sellado durante 2 hr. Después de separar los sólidos por filtración, el solvente se eliminó, el residuo se purificó por HPLC dando un producto sólido blanco. RMN de H (CDCL3) = 8.3 (3H, m); 7.5 (1 H, d, J = 7.5 Hz); 7.05 (1 H, dd); 7.6 (1H, s ancho); 5.4 (2H, s); 4.8 (2H, s ancho); 3.9 (3H, s); 1.38 (9H, s) LCMS [M+H] = 381 Etapas 9, y 10 Fosfato de di-t-butil-4-{[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi-1-H-indazo!-3-il]carbonil}bencilo A una solución del derivado de indazol-alcohol bencílico (1.02g, 2.68 mmol) en 20 mi de CHCI3 se añadieron 15 mi de 1H-tetrazol 0.45 en CH3CN, seguido por la adición de N,N-dietilfosforamid¡ta de di-terc-butilo (0.8 mi, d 0.896, PM 249.34, 2.87 mmol, 1.1 eq). Después de agitar durante 30 minutos, se enfrió la mezcla de reacción hasta -40°C y se añadió una solución de MCPBA (85%, 2 g, PM 172.57, 9.8 mmol) en 5 mi de DCM. La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 10 mi de solución de NaHS03 al 10% para inactivar el exceso de MCPBA. Se agitó a TA durante 15 min. La mezcla de reacción se trató con éter y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua. El solvente se eliminó, el producto (residuo) se usó para la siguiente etapa de reacción (ejemplo 2) sin purificación adicional.
EJEMPLO 2 4-{[1-(3,3-dimet¡l-2-o)íobut¡l)-6-metQX¡- Dihidrogeno fosfato de 4-¡[1-(3,3-dimetil- 1 -H-indazoÍ-3-il]carboni!}bencil fosfato 2-OKObutiI 6-metox¡-1-H-indazo¡-3-il] de di-terc-butilo carbonil]bencilo Al producto bruto obtenido en la etapa 10 del ejemplo 1 se añadió HCl en EtOAc (HCl que se hizo pasar a través de EtOAc a 0°C durante 5 min) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se eliminó. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa proporcionando el producto deseado como un producto sólido blanco. RMN de 1H (CD30D): 8.25 (2H, d, J=7.5 Hz); 8.18 (1 H, d, J=7.5 Hz); 7.6 (2H, d, J=7.5 Hz); 7.0 (1 H, dd); 6.9 (1H, s ancho); 5.65 (2H, s); 5.1 (2H, s ancho); 3.9 (3H, s); 1.35 (9H, s); LC S [ +H] = 460 EJEMPLO 3 1 -(3-{[6-(2-hidroxietoxi)pir¡din-3-il]carbon¡l-6-metoxi-1 -H-indazol- 1-¡l)-3,3-dimetilbutan-2-ona Etapa A: 6-clorop¡ridin-3-il)-6-metoxi-1-H-indazol-3-il)-metanona A una solución de 5-yodo-2-cloropiridina (2.56 g, 10.78 mmol) en THF (10 mi) se añadió /PrMgBr, gota a gota a -78°C. La reacción se agitó durante 1 hora antes de añadir el Intermedio 1 (1.71 g, 6.10 mmol) como una solución en THF (5 mi). Después de 2 h, la reacción se inactivo con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a vacío. A una solución del producto bruto en tolueno (50 mi) se añadió Mn02 (2.173 g, 25.0 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 130°C. Después de 1 hora se completó la reacción, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a vacío. El producto bruto se disolvió en THF ( 0 mi) y se añadieron gota a gota 4 mi de HCI 1 N. La reacción se agitó a TA hasta que el análisis TLC indicó la finalización. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se recogió el sólido precipitado. RMN de 1H (CD3OD) d : 3.900 (3H, s), 7.013 (1 H, d), 7.062 (1H, s), 7.627 (1H, d), 8.672 (1H, d), 9.306 (1 H, s).
Etapa B: 1-{3-[6-cloiOpiridin-3-il)carbonil]-6-metoxi-1-H-indazol-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ona A una solución del intermedio de la etapa A (1.00 g, 3.48 mmol) y Cs2C03 (3,396 g, 10.45 mmol) en DMF (14 mi) se añadió 1-cloropinacolona (0.681 mi, 5.22 mmol). Después de 40 min se completó la reacción y se inactivo con H20. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas reunidas se lavaron con H20, salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a vacío proporcionando el producto deseado. RMN de H (CD3OD) d : 1.344 (9H, s), 3.888 (3H, s), 6.947 (1 H, s), 7.043 (1 H, d), 7.625 (1 H, d), 8.221 (1 H, d), 8.624 (1 H, d), 9.257 (1 H, d).
Se lavaron 3 veces con hexano 1-{3-[6-(2-hidroxietoxi)pir¡din-3- il)carbonil]-6-metoxi-1-H-indazo)-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ona 40.6 mg (1.036 mmol) de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) y se secó en nitrógeno. Se añadió etilenglico! (1 mi) al NaH seco y la reacción se agitó durante 20 minutos a 60°C. Se añadió a la mezcla de reacción el intermedio de la etapa B (100 mg, 0.259 mmol) como una solución en THF (1.5 mi). La reacción continuó agitándose durante la noche a 60°C. Tras completarse, el THF se eliminó a vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó con H20, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. 1.376 (9H, s), 3.889 (3H, s), 4.021 (2H, m), 4.608 (2H, m), 5.429 (2H, s), 6.543 (1 H, s), 6.223 (1 H, d), 7.054 (1 H, d), 8.336 (1 H, d), 8.541 (1 H, d), 9.310 (1 H, s).
Dihidrógenofosfato de 2-[(5-{[1 -(3,3-dimeíil-2-oxobuí¡l-6-meíox¡-1 -H-indazol-3-il)carbonil}piridin-2-il)oxi]etilo A una solución del intermedio del ejemplo 3, etapa C ( 60 mg, 0.388 mmol) en CHCI3 (5 mi) se añadió tetrazol (1.29 mi, 0.582 mmol, 0.45 M/CH3CN) y di-ferc-butil dietilfosforamidita (0.129 mi, 0.465 mmol) a TA. Después de 0.5 h se completó la reacción y se añadió a 0°C ácido peracético (0.072 mi, 0.582 mmol). La mezcla de reacción se inactivo con bisulfito sódico saturado, se diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato sódico saturado, H2O y NaCI saturado, se secó sobre MgS04 y se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo bruto se sometió a cromatografía sobre S¡02. Se enfrió hasta 0°C una solución del éter fosfato en EtOAc y se burbujeó HCI gas al 99 % en la mezcla hasta que se produjo la saturación. El precipitado sólido se recogió y recristalizó en EtOAc/éter proporcionando el producto final.
RMN de 1H (CD3OD) d : 1.350 (9H, s), 3.887 (3H, s), 4.353 (2H, m), 4.652 (2H, m), 5.696 (2H, s), 6.929 (1H, s), 7.024 (1H, d), 7.072 (1H, d), 8.199 (1 H, d), 8.638 (1H, d), 9.217 (1H, s).
EJEMPLO 5 1 -(3-{[6-(h¡droximet¡l)p¡r¡din-3-il)carbonil}-6-metoxi-1 H-indazol-1 ¦ il)-3,3-d¡met¡lbutan-2-ona Etapa A: (6-metoxi-1H-¡ndazol-3-il)-6-metilpiridin-3-il)metanona A una solución de 5-bromo-2-metilpir¡dina (736 mg, 4.31 mmol) en THF (15 mi) se añadió gota a gota nBuLi (2.156 mi, 5.39 mmol, 2.5 M en hexanos) a -78°C. La reacción se agitó durante 1 hora antes de añadir el Intermedio 1 (1.00 g, 3.59 mmol) como una solución en THF (5 mi). El material de partida se consumió después de 2 horas y la reacción se inactivo con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04 y se concentraron a vacío. Se añadió una solución del producto bruto en tolueno (20 mi) n02 (0.414 g, 4.77 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 130°C. Después de 1 hora se completó la reacción, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a vacío. El producto bruto se disolvió en THF y se añadieron gota a gota 4 mi de HCI 1 N. Después de 1 hora la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se recogió el sólido precipitado. RMN de 1H (DMSO) d : 2.553 (3H, s), 3.832 (3H, s), 7.000 (1H d), 7.089 (1H, s), 7.451 (1H, d), 8.100 (1H, d), 8.430 (1H, d), 9.220 (1 H, s).
Etapa B: 1-{6-metoxi-3-[6-metilpiridin-3-il)carbonil]- H-indazol-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ona Este compuesto se preparó como se describe en la etapa B del eemplo 3.
RMN de 1H (CDCI3) d : 1.38 (9H, s), 2.65 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.56 (1 H, s), 7.05 (1 H, d), 7.32 (1 H, d), 8.34 (1 H, d), 8.45 (1 H, d), 9.50 (1 H, s).
Etapa C: 1 -(3-{[6-(hidroximetil)piridin-3-il)carbonil]-1 H-indazol-1 -il)-3,3-dimetilbutan-2-ona A una solución agitada del intermedio de la etapa B (74 mg, 0.202 mmol) en CH2Cl2 se añadió MCPBA (67 mg, 0.303 mmol) a 0°C. La TLC indicó que la reacción se habla completado después de 1.5 horas y la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con bisulfito sódico saturado, H2O, salmuera, se secó sobre gS04 y se concentró a vacío. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. El N-óxido se disolvió en CH2CI2 y se añadió TFAA a 0°C. Después de 2 horas la reacción se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. RMN de H (CDCI3) d :1.373 (9H, s), 3.898 (3H, s), 4.882 (2H, s), 5.428 (2H, s), 6.564 (1H, s), 7.066 (1 H, d), 7.429 (1H, d), 8.352 (1H, d), 8.581 (1 H, d), 9.541 (1H. s).
Dihidrógenofosfato de (5-{[1-3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi-1 H-indazol-3-il]carbon¡l}pir¡din-2-il)metilo Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 4 y el producto se recristalizo en EtOAc y hexano. R N de 1H (CD3OD) d : 1.340 (9H, s), 3.884 (3H, s), 5.235 (2H, d), 5.687 (2H, s). 6.937 (1H, s), 7.036 (1 H, d), 7.840 (1H, d), 8.210 (1H, d), 8.797 (1 H, d), 9.430 (1H, s).
EJEMPLO 7 1 -(3-{[6-( .1 -difluoro-2-hidro^ indazol-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ona Etapa A: Se añadió borohidruro sódico en varias porciones (2.3 g) a 0°C a una solución de ácido 2-piridinacético, 5-bromo-D D-difluoro-, éster etílico (13.4 g; preparado de acuerdo con "Ero, H.; Haneko, Y.; Sakamoto, T. Chem Pharm. Bull. 2000.48, 982.") en etanol. Después de agitar a 0°C durante 1 hora, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaOH acuoso 1N, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida proporcionando el alcohol bruto. Al alcohol bruto en cloruro de metileno se añadió imidazol (4.1 g) y TBS-CI (8.3g) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se vertió en HCI acuoso 0.1 N, se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó por gei de sílice (100% de cloruro de metileno) dando el compuesto deseado como un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCI3) : d 8.75 (1 H, d); 7.95 (1H, dd); 7.57 (1 H, d); 4.20 (2H, t); 0.82 (9H, s); 0.02 (6H, s).
Etapa B: El compuesto deseado se preparó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 3, etapa A. RMN de 1H (DMSO) : d 9.35 (1H, d); 8.65 (1 H, dd); 8.14 (1H, d); 7.88 (1 H, d); 7.10 (1H, d); 7.03 (1H, dd); 4.05 (2H, t); 3.85 (3H, s). LC-MS (M+H)=334.2.
Etapa C: El compuesto deseado se preparó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 3, etapa B. Este compuesto se purificó por gel de sílice (hexanos/ acetato de etilo=1/1) y se cristalizó en hexanos/ acetato de etilo. RMN de 1H (CHCI3) : d 9.53 (1H, d); 8.71 (1H, dd); 8.35 (1H, d); 7.88 (1H, d); 7.08 (1H, dd); 6.57 (1H, d); 5.44 (2H, s); 4.32 (2H, t); 3.91 (3H, s); 1.38 (9H, s). LC-MS ( +H)=432.3.
EJEMPLO 8 Dihidrógeno fosfato de 2-(5-{[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi- H-indazol-3-il]carbonil}piridin-2-il)-2,2-diflouroetilo Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 4. El producto final de purificó por cromatografía líquida de fase inversa (acetonitrilo al 20-90% en H20). RMN de 1H (CD3OD) d : 1.341 (9H, s), 3.888 (3H, s), 4.586 (2H, m), 5.704 (2H, s), 6.938 (1 H, s), 7.046 ( H, d), 7.897 (1H, d), 8.215 (1H, d), 8.727 (1 H, d), 9.457 (1 H, s).
Dihidrógeno fosfato de 2-(5-{[7-bromo-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi-1 H-indazol-3-il]carbonil}piridin-2-il)-2,2-difluoroetilo Etapa A: Al intermedio del ejemplo 7, etapa C en cloroformo se añadió bromo a 0°C lentamente. La reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos y se vertió en solución de bisulfito sódico. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cristalización (hexanos/ acetato de etilo). RMN de 1H (CHCI3) : d 9.51 (1H, d); 8.69 (1H, dd); 8.45 (1H, d); 7.88 (1 H, d); 7.14 (1H, d); 5.97 (2H, s); 4.31 (2H, t); 4.04 (3H, s); 1.38 (9H, s). LC-MS (M+H)=512.1.
Etapa B: El compuesto deseado se preparó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 4. Este compuesto se cristalizó en acetato de etilo. RMN de 1H (CD30D) : d 9.44 (1H, d); 8.74 (1H, dd); 8.39 (1H, d); 7.92 (1 H, d); 7.28 ( 1H, d); 6.57 (1H, d); 6.08 (2H, s); 4.61 (2H, m); 4.01 (3H, s); 1.33 (9H, s). 1-(3-{[6-(2 ??¾G???T???)??p???-3-?1]?3G ?p?}-6-G??????-1?-?'?(-?3???-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ona Etapa A: A una solución de 2.5-dibromopiridina (2.4g) en tolueno se añadió tributi allí estaño (3.4 mi) y diclorobis(trifenilfosfina) paladio (0.7g) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se llevó a reflujo durante un par de horas y se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en "éter húmedo" y se añadió DBU (3 mi) lentamente para dar una solución turbia. La mezcla se filtró sobre un lecho de gel de sílice y se concentró. El residuo se disolvió en solución de cloruro de metileno/metanol=1/1 y se enfrió hasta -78°C. Se burbujeó en esta solución ozono hasta que la mezcla de reacción adquirió un color azul. La reacción se calentó hasta 0°C y se añadió borohidruro sódico (0.5 g) en varias porciones. Después de agitar a 0°C durante 1 hora, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaOH acuoso 1N, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida proporcionando el alcohol bruto. El alcohol se purificó por gel de sílice (cloruro de metileno/ acetato de etilo=1/1 ) dando el alcohol deseado. A una solución de alcohol en cloruro de metileno se añadió imidazol (0.4 g) y TBS-CI (0.8 g) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se vertió en HCI acuoso 0.1 N, se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se purificó por gel de sílice (100% de cloruro de metileno) dando el compuesto deseado. RMN de 1H (CDCI3) : d 8.61 (1H, d); 7.73 (1H, dd); 7.14 (1 H, d); 3.97 (2H, t); 2.96 (2H, t); 0.86 (9H, s); -0.02 (6H, s).
Etapa B: El compuesto deseado se preparó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 5, etapas A y B. Este compuesto se purificó por gel de sílice (hexanos/ acetato de etilo=1/3). RMN de 1H (CHCI3) : d 9.53 (1H, d); 8.54 (1H, dd); 8.35 (1H, d); 7.37 (1 H, d); 7.07 (1 H, dd); 6.56 (1 H, d); 5.45 (2H, s); 4.11 (2H, t); 3.90 (3H, s); 3.18 (2H, t); 1.38 (9H, s). LC-MS (M+H)=396.2.
Ensayos funcionales A. Canal Maxi-K La actividad de los compuestos se puede cuantificar después mediante el siguiente ensayo. La identificación de inhibidores del canal Maxi-K se basa en la capacidad de los canales Maxi-K para establecer el potencial de reposo celular después de transfección tanto de subunidades alfa como beta del canal en células HEK-293 y después incubándose con bloqueantes de canales de potasio que eliminan selectivamente las conductancias de potasio endógenas de células HEK-293. En ausencia de inhibidores de canal Maxi-K, las células HEK-293 transfectadas muestran un potencial de membrana hiperpolarizado, negativo en el interior, cerca de EK (-80 mV) el cual es una consecuencia de la actividad del canal Maxi-K. El bloqueo del canal Maxi-K medíante incubación con bloqueantes de canales Maxi-K causará despolarización celular. Se pueden determinar cambios en el potencial de membrana con pares de tinción de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia sensible a voltaje (FRET) que usan dos componentes, una cumarina donante (CC2DMPE) y un oxanol aceptor (DiSBAC2(3)). El oxanol es un anión lipófilo y se distribuye a través de la membrana de acuerdo con el potencial de membrana. Bajo condiciones normales, cuando el interior de la célula es negativo con respecto al exterior, el oxanol se acumula en la cara exterior de la membrana y la excitación de la cumarina causará que aparezca FRET. Las condiciones que conducen a la despolarización de membrana causarán que el oxanol se redistribuya al interior de la célula, y, como una consecuencia, a un decrecimiento en FRET. Así, el cambio en la razón (donante/aceptor) incrementa después la despolarización de membrana, la cual determina si un compuesto prueba bloquea activamente el canal Maxi-K. Las células HEK-293 se obtuvieron de la American Type Culture Collection, 12301 Parkiawn Drive, Rockvilíe, Maryland, 20852 bajo número de acceso ATCC CRL-1573. Cualesquiera restricciones relativas al acceso público al microorganismo se retirarán irrevocablemente tras la expedición de la patente. La transfección de las subunidades alfa y beta del canal Maxi-K en células HEK-293 se llevó a cabo como sigue: las células HEK-293 se cultivaron en placas de cultivo de tejidos de 100 mm a una densidad de 3 x 106 células por placa, y se prepararon un total de cinco placas. Las células se crecieron en un medio que consta de un Medio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero bovino fetal al 10%, L-Glutamina 1X, y Penicilina/Estreptomicina 1X, a 37°C, bajo CO2 al 10%. Para transfección con ADN de Maxl-K ha(pClneo) y Maxl-K hp(plRESpuro), se añadieron gota a gota 150 µ? de FuGENE63 en 10 mi de D EM libre de suero/libre de rojo de fenol y se dejaron incubar a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, la disolución de FuGENE63 se añadió gota a gota a una disolución de ADN que contiene 25 g de cada ADN plasmídico, y se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después del periodo de incubación, se añadieron gota a gota 2 mi de la disolución FuGENE63/ADN a cada placa de células y las células se dejaron crecer dos días bajo las mismas condiciones que se describen anteriormente. Al final del segundo día, las células se pusieron en medios de selección los cuales constaban de DMEM suplementado tanto con G418 a 600 pg/ml como con puromicina a 0.75 pg/ml. Las células se cultivaron hasta que se formaron colonias separadas. Se recogieron cinco colonias y se transfirieron a una placa tratada de cultivo de tejidos de 6 pocilios. Se recogieron un total de 75 colonias. Las células se dejaron crecer hasta que se obtuvo una monocapa confluyente. Las células se probaron después en busca de las subunidades alfa y beta del canal Maxi-K usando un ensayo que realiza un seguimiento de la unión de 125l-iberiotoxina-D19Y/Y36F al canal. Las células que expresaban la actividad de unión de 125l-¡ber¡otoxina-D19Y/Y36F se evaluaron después en un ensayo funcional que realiza un seguimiento de la capacidad de canales Maxi-K para controlar el potencial de membrana de las células HEK-293 transfectadas usando tecnología ABS de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) con un instrumento VI PR. La colonia que da la mayor razón de señal frente al ruido se sometió a dilución limitante. Para esto, las células se resuspendieron a aproximadamente 5 células/ml, y se cultivaron 200 µ? en pocilios individuales en una placa tratada de cultivo de tejidos de 96 pocilios, para añadir alrededor de una célula por pocilio. Se prepararon un total de dos placas de 96 pocilios. Cuando se formó una monocapa confluyente, las células se transfirieron a placas tratadas de cultivo de tejidos de 6 pocilios. Se transfirieron un total de 62 pocilios. Cuando se obtuvo una monocapa confluyente, las células se probaron usando el ensayo funcional FRET. Se identificaron las células transfectadas que dan la mejor razón de señal frente a ruido y se usaron en ensayos funcionales subsiguientes.
Para ensayos funcionales: Las células transfectadas (2E+06 células/ml) se cultivan después en placas de poli-D-llsina de 96 pocilios a una densidad de aproximadamente 100.000 células/pocilio y se incuban durante de aproximadamente 16 a aproximadamente 24 horas. El medio se aspiró de las células y las células se lavaron una vez con 100 µ? de disolución salina con pH regulado con fosfato de Dulbecco (D-PBS). Se añaden un millar de microlitros de cumarina a aproximadamente 9 µ? (CC2DMPE)-plurónico-127 al 0.02% en D-PBS por pocilio y los pocilios se incuban en la oscuridad durante aproximadamente 30 minutos. Las células se lavaron dos veces con 100 pl de disolución salina de pH regulado con fosfato de Dulbecco y se añaden 100 µ? de aproximadamente 4.5 µ? de oxanol (DiSBAC2(3)) en (mM) NaCI 140, KCI 0.1 , CaCI22, MgCI21 , Hepes-NaOH 20, pH 7.4, glucosa 10. Se añaden tres micromolar de un inhibidor de conductancia de potasio endógena de células HEK-293. Se añade un bloqueante de canal Maxi-K (de aproximadamente 0.01 micromolar a aproximadamente 10 micromolar) y las células se incubaron a temperatura ambiente en la oscuridad durante 30 minutos. Las placas se cargaron en un instrumento lector de sonda de voltaje/ión (VIPR), y la emisión de fluorescencia tanto de CC2DMPE como de DiSBAC2(3) se grabaron durante 10 segundos. En este punto, se añaden 100 µ? de disolución con alto contenido en potasio (mM): KCI 140, CaCI22, MgCI2 1 , Hepes-KOH 20, pH 7.4, glucosa 10 y la emisión de fluorescencia de ambas tinciones se registra durante 10 segundos adicionales. La razón CC2DMPE/DiSBAC2(3), antes de la adición de disolución alta en potasio equivale a 1. En la ausencia de inhibidor de canal Maxi-K, la razón tras la adición de disolución alta en potasio varía entre 1.65 y 2.0. Cuando el canal Maxi-K se ha inhibido completamente bien mediante un estándar conocido o bien mediante un compuesto de prueba, esta razón se queda en 1. Es posible, por lo tanto, valorar la actividad de un inhibidor de un canal Maxi-K canal realizando un seguimiento del cambio dependiente de la concentración en la razón de fluorescencia. Se encontró que los compuestos de esta invención causan inhibición dependiente de la concentración de la razón de fluorescencia con valores de Cl50 en el intervalo de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 20 µ?, más preferiblemente de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 500 nM.
B. Ensayos electrofisiológicos de efectos compuestos en canales de potasio activados por calcio de alta conductividad Procedimientos: Los registros de la técnica del pinzamiento local de membrana de corrientes que fluyen a través de canales de potasio activados por calcio de alta conductancia (maxi-K) se hicieron a partir de parches de membrana cortados de células CHO que expresan constitutivamente la subunidad del canal Maxi-K o de células HEK293 que expresan constitutivamente tanto subunidades a como ß usando técnicas convencionales (Hamill y col., 1981 , Pflügers Archiv. 391 , 85-100) a temperatura ambiente. La tubería capilar de vidrio (vidrio de borosilicato 1-014-1320 a medida Gamer n°7052 o Drummond) se recoge en dos fases para proporcionar micropipetas con diámetros de puntas de aproximadamente 1-2 micrones. Las pipetas se rellenaron típicamente con disoluciones que contienen (mM): KCI 150, Hepes (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina metanosulfónico) 10, Mg 1 , Ca 0.01 , y se ajustaron a pH 7.20 con KOH. Después de formar un sello de alta resistencia (>109 ohms) entre la membrana plasmática y la pipeta, la pipeta se retiró de la célula, formando un parche de membrana interior-exterior escindido. El parche se escindió dentro de una disolución de baño que contiene (mM): KCI 150, Hepes 10, EGTA (ácido etilenglicol bis(éter p-aminoet¡l)-N,N,N\N'-tetraacét¡co) 5, Ca suficiente para producir una concentración de Ca libre de 1-5 µ?, y el pH se ajustó a 7.2 con KOH. Por ejemplo, se añadió Ca 4.193 mM para dar una concentración libre de 1 µ? a 22°C. Se usó un amplificador EPC9 (HEKA Elektronic, Lambrect, Alemania) para controlar el voltaje y para medir las corrientes que fluyen a través del parche de membrana. La entrada a la fase de toma de muestra de la señal nerviosa, microestimulación y microposicionamiento del microelectrodo se conecta a la disolución de la pipeta con un cable de Ag/AgCI, y la tierra del amplificador se conectó a la disolución del baño con un cable Ag/AgCI cubierto con un tubo cargado con agar disuelto en KCI 0.2 M. La identidad de las corrientes de Maxi-K se confirmó mediante la sensibilidad de probabilidad de canal abierto a potencial de membrana y la concentración intracelular de calcio. La adquisición de datos se controló mediante programa PULSE (HEKA Elektronic) y se almacenó en la disquetera de un ordenador Macintosh (Apple Computers) para análisis posterior usando programas PULSEFIT (HEKA Elektronic) e Igor (Wavemetrics, Oswego, OR).
Resultados: Los efectos de los compuestos de la presente invención en canales Maxi-K se examinaron en parches de membrana escindidos con flujo constante sobre ellos de la disolución de baño. El potencial de membrana se llevó a -80 mV y se aplicaron etapas de voltaje breves (100-200 ms) a potenciales de membrana positivos (típicamente +50 mV) una vez por 15 segundos a canales Maxi-K abiertos transitoriamente. Como un control positivo en cada experimento, se eliminaron corrientes Maxi-K en potenciales de pulso después de que el parche se expusiera transitoriamente a una concentración baja de calcio (<10 nM) elaborada añadiendo EGTA 1 mM a la disolución de baño estándar sin calcio añadido. La fracción bloqueada de canales en cada experimento se calculó a partir de la reducción en la corriente pico causada mediante aplicación del compuesto especificado a la cara interna del parche de membrana. Se aplicó compuesto hasta que se logró un nivel de estado estacionario de bloqueo. Se calcularon valores de K| para bloqueo del canal ajustando el bloqueo fraccional obtenido a cada concentración de compuesto con una ecuación de Hill. Los valores de Ki para bloqueo del canal mediante los compuestos descritos en el intervalo de la presente invención oscilan de 0.01 n a mayores que 10 µ?.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula estructural I:
Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, éster hidrolizable in vivo, enantiómero, diastereómero o mezclas: en donde, R representa hidrógeno o alquilo de C-i.6; Rc y Rd representan independientemente hidrógeno o halo; Re representa N o O; X representa -(CHR7)p-, -(CHR7)pCO-; Y representa -CO(CH2)n-, CH2 o -CH(OR)-; Q representa CRy; Ry representa H o alquilo de Ci-S; Rw representa H, alquilo de Ci-6, -C(0)alquilo C -6, -C(0)Oaiquilo Ci-6, -S02N(R)2) -S02alquilo C1-6j -S02arilo C6-10, N02, CN o -C(0)N(R)2; R2 representa hidrógeno, alquilo de C-MO, OH, alquenilo de C2-6, alquilo C -6SR, -(CH2)nO(CH2)mOR, -(CH2)nalcoxi Ci-6( -(CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicl¡lo C3-io, -N(R)2, -COOR o -(CH2)narilo Ce-io, estando dicho alquilo, heterociclilo o arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de Ra; R3 representa hidrógeno, alquilo de C-MO, -(CH2)nC¡cloalquilo C3-8, -(CH2)nheterociclilo C3.10, -(CH2)nCOOR, -(CH2)narilo C5-10> -(CH2)nNHR8, -(CH2)nN(R)2, -(CH2)nN(R8)2) -(CH2)nNHCOOR, -(CH2)nN(R8)C02R, -(CH2)nN(R8)COR, -(CH2)nNHCOR, -(CH2)nCONH(R8), arilo, -(CH2)nalcoxi C1-6> CF3, -(CH2)nS02R, -(CH2)nS02N(R)2, -(CH2)nCON(R)2, -(CH2)nCONHC(R)3, -(CH2)nCONHC(R)2C02R, -(CH2)nCOR8, nitro, ciano o halógeno, estando dicho alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra; o, R2 y R3 tomados junto con el Q que interviene forman un anillo de carbonos carbocíclico o heterocíclico de 3-10 miembros opcionalmente interrumpido por 1 - 2 átomos de O, S, C(O) o NR, y que opcionalmente tiene 1 a 4 dobles enlaces, y está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de Ra; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alcoxi de Ci-6, OH, alquilo de C-i-6, COOR, SO3H, -O(CH2)nN(R)2) -O(CH2)nC02R, -OPO(OH)2, CF3l OCF3, -N(R)2, nitro, ciano, alquilamino de C1-6 o halógeno; representa arilo de C6-io o heterociclilo de C3.10, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de Ra; Z representa (CH2)nPO(OR)(OR*); R* representa hidrógeno o alquilo de C1-6; R7 representa hidrógeno, alquilo de C1-6, -(CH2)nCOOR o -(CH2)nN(R)2, R8 representa -(CH2)ncicloalquilo C3-s, -(CH2)nheterociclilo C3- 0, alcoxi de C -6 o -(CH2)nheteroarilo C5-i0, -(CH )nariIo C6-io, estando dicho heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de Ra; Ra representa F, Cl, Br, I, CF3, N(R)2, NO2, CN, -COR8, -CONHR8, -CON(R8)2, -O(CH2)nCOOR, -NH(CH2)nOR, -COOR, -OCF3, -NHCOR, -SO2R, -SO2NR2, -SR, (alquilo C^O-, -(CH2)nO(CH2)mORI -(CH2)nalcox¡ C1-6, (aril)O-, -(CH2)nOH, (alquil C^c^O -, H2N-C(NH)-, (alquil C1-C6)C(O)-, (alquil d_ C6)OC(O)NH-, -(alquil C C6)NRw(CH2)nheterociclil C3- 0-Rw, -(alquil C C6)O(CH2)nheterociclil C3-io-Rw, -(alquil Ci-C6)S(CH2)nheteroc¡clil C3-io-Rw, -(alquil C C6)-heterociclil C3-io- w, -(alquenil C2- e)NRw(CH2)nheterociclil C3-i0-Rw, -(alquenil C2-6)O(CH2)nheterociclil C3-10-Rw, -(alquenil C2.6)S(CH2)nheterocicli! C3-10-Rw. -(alquenil C2-6)-heterociclil C3-i0-Rw, -(alquenil C2-6)-Z -C(=Z2)N(R)2, -(CH2)nSO2R, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nPO(OR)2, cicloalquilo de C3-io, arilo de C6-io, heterociclilo de C3-i0, alquenilo de C2-6 y alquilo de C1-C10, estando dicho alquilo, alquenilo, alcoxi, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de CrC6, CN, NO2, OH, CON(R)2 y COOR; Z1 y Z2 representan independientemente NRWl O, CH2 o S; g es 0-1 ; m es 0-3; n es 0-3; y p es 0-3. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es -CO(CH2)n, p es 1-3 y X es -(CHR7)p o -(CHR7)pCO-.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Z es PO(OR)(OR*), R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-10 o alquil C1-6OH, Y es -CO(CH2)n.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque es un heteroarilo o fenilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de Ra.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque es piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de Ra.
6.- Un compuesto que es: 4-{[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi- 1-H-indazol-3-il]carbonil}bencilfosfato de di-terc-butilo; dihidrogenofosfato de 4-{[1-(3,3-dimetil-2-oxibutil)-6-metoxi-1-H-indazol-3-il]carbonil}benciIo; dihidrogenofosfato de 2-[(5-{[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil-6-metoxi-1-H-indazol-3-il)carbonil}pirid¡n-2-il)ox¡]etilo; dihidrogenofosfato de (5-{[1-3,3-dimetil-2~ oxobutil)-6-metoxi-1 H-indazol-3-il3carbonil}piridin-2-il)metilo; dihidrogenofosfato de 2-(5-{[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi-1 H-indazol-3-il]carbonil}piridin-2-il)-2,2-diflouroetilo; y dihidrogenofosfato de 2-(5-{[7-bromo-1 -(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi-1 H-indazol-3-il]carbonil}piridin-2-il)-2,2-difluoroetilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, éster hidrolizable ¡n vivo, enantiómero, diastereómero o mezclas.
7.- Un compuesto que es: 4-{[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metox¡- 1-H-indazol-3-il]carbonil}bencilfosfato de di-terc-butilo en la forma de una sal monosodica o disódica; dihidrogenofosfato de 4-{[1-(3,3-dimetil-2-oxibutil)-6-metoxi-1-H-indazol-3-il]carbonil}bencilo en la forma de una sal monosodica o disódica; dihidrógenofosfato de 2-[(5-{[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil-6-metoxi-1-H-indazol-3-il)carbonil}pir¡d¡n-2-il)oxi]etilo en la forma de una sal monosódica o disódica; dihidrógenofosfato de (5-{[1-3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi-1 H-indazol-3-il]carbonil}piridin-2-il)metilo en la forma de una sal monosódica o disódica; dihidrógenofosfato de 2-(5-{[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi-1 H-indazol-3-il]carbonil}piridin-2-il)-2,2-diflouroetilo en la forma de una sal monosódica o disódica; y dihidrógenofosfato de 2-(5-{[7-bromo-1-(3,3-dimetiI-2-oxobutil)-6-metoxi-1 H-indazol-3-il]carbonil}piridin-2-il)-2,2-difluoroetilo en la forma de una sal monosódica o disódica.
8.- El uso de un compuesto de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión ocular o glaucoma. 9 - El uso de un compuesto de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de edema macular, degeneración macular, aumento de la velocidad de la sangre en la retina y en la cabeza del nervio óptico, aumento de la tensión de oxígeno en la retina y en el nervio óptico y/o un efecto neuroprotector. 10. - El uso de un compuesto de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para prevenir la repolarización o hiperpolarización de una célula de mamífero que contiene un canal de potasio o para tratar enfermedad de Alzheimer, depresión, trastornos cognitivos y/o trastornos de arritmia. 11. - El uso de un compuesto de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar diabetes. 12. - Una composición que comprende un compuesto de la fórmula I de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada demás porque el compuesto de la fórmula I se aplica como una formulación tópica, administrándose dicha formulación tópica como una solución o suspensión y conteniendo opcionalmente goma de xantano o goma de gelano. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada demás porque se añade opcionalmente uno o más de un ingrediente activo que pertenece al grupo de: agente bloqueador B-adrenérgicos, agente parasimpaticomimético, agente simpaticomimético, inhibidor de la anhidrasa carbónica, agonista de EP4, una prostaglandina o uno de sus derivados, lípidos hipotensores, neuroprotectores y/o agonista del receptor 5-HT2. 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada demás porque el agente bloqueador B-adrenérgico es timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol o levobunolol; el agente parasimpaticomimético es pilocarpina; el agente simpaticomimético es epinefrina, brimonidina, iopidina, clonidina o para-aminoclonidina, el inhibidor de la anhidrasa carbónica es dorzolamida, acetazolamida, metazolamida o brinzolamida; la prostaglandina es latanoprost, travaprost, unoprostona, rescula o S1033, el lípido hipotensor es lumigan, el neuroprotector es eliprodílo, R-eliprodilo o memantina; y el agonista del receptor 5-HT2 es fumarato de 1-(2-am¡nopropil)-3-metil-1 H-imidazol-6-ol o 2-(3-cloro-6-metoxi-indazol-1 -il)-1 -metil-etilamina.
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