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KR20060090801A - 고안압증 치료용 안용 조성물 - Google Patents

고안압증 치료용 안용 조성물 Download PDF

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KR20060090801A
KR20060090801A KR1020067004459A KR20067004459A KR20060090801A KR 20060090801 A KR20060090801 A KR 20060090801A KR 1020067004459 A KR1020067004459 A KR 1020067004459A KR 20067004459 A KR20067004459 A KR 20067004459A KR 20060090801 A KR20060090801 A KR 20060090801A
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KR
South Korea
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alkyl
heterocyclyl
methoxy
indazol
aryl
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KR1020067004459A
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English (en)
Inventor
멍신 천
제임스 비. 도허티
루핑 류
스와미나탄 나타라얀
로버트 엠. 타인보
Original Assignee
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 환자의 눈의 상승된 안압으로 유도되는 녹내장 및 기타 질환의 치료를 위한, 화학식 I의 효능성 칼륨 채널 차단제 화합물 또는 이의 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유류, 특히 사람의 눈에 신경보호 효과를 제공하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 생체내 가수분해성 에스테르, 이의 거울상이성체, 이의 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006015495981-PCT00052
화학식 II
Figure 112006015495981-PCT00053
위의 화학식 II에서,
Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 C6 -10 아릴 또는 C3 -10 헤테로사이클릴을 나타내고,
Z는 (CH2)nPO(OR)(OR*)를 나타낸다.
상승된 안압, 녹내장, 신경보호 효과, 생체내 가수분해성 에스테르, 고안압증, 칼륨 채널 차단제

Description

고안압증 치료용 안용 조성물{Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension}
본원은 제35 U.S.C. 119(e)조하에 2003년 4월 9일에 출원된 미국 가특허원 제60/500,095호의 이익을 주장한다.
발명의 배경
녹내장(Glaucoma)은 정상안 기능을 허용하기에는 안압(intraocular pressure)이 너무 높은 퇴행성 안질환이다. 결과적으로는, 시신경 헤드에 손상이 발생할 수 있어서 시각 기능의 상실이 불가피하다. 치료되지 못할 경우, 녹내장은 결국 실명으로 발전할 수 있다. 현재 대다수의 안과 의사에게는, 안압, 즉 시신경 헤드의 손상 또는 특징적인 녹내장 시야 결함이 없는 상승된 안압의 상태가 녹내장의 발현시에 단지 초기 단계에 불과함을 나타내는 것으로 생각되고 있다.
녹내장 및 상승된 안압을 치료하기 위한 몇 가지 치료법이 있으나, 이러한 약제의 효능 및 부작용 측면은 이상적이지 못하다. 최근, 칼륨 채널 차단제는 눈의 안압을 감소시켜 안압증 및 안압증과 관련된 퇴행성 안질환의 치료에 대한 한 가지 이상의 수단을 아직도 제공하지 못하는 것으로 밝혀졌다. 칼륨 채널의 차단은 유액 분비를 감소시키며 몇 가지 상황하에 평활근 수축을 증가시킬 수 있으며, IOP를 낮추는 것으로 기대되며 눈의 신경보호 효과를 갖는다[참조: 미국 특허 제5,573,758호 및 제5,925,342호; Moore, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 38,1997; 국제 공개공보 제WO 89/10757호, 제W0 94/28900호 및 제WO 96/33719호].
발명의 요약
본 발명은 환자 눈의 상승된 안압과 관련된 녹내장 및 기타 질환의 치료시 효능성 칼륨 채널 차단제 또는 이의 제형의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유류, 특히 사람의 눈에 대한 신경보호 효과를 제공하기 위한 당해 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 I의 인다졸 화합물 함유 신규한 인산염 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 생체내 가수분해성 에스테르, 이의 거울상이성체, 이의 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물을 사용한 녹내장 및/또는 고안압증(상승된 안압증)의 치료법에 관한 것이다:
Figure 112006015495981-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R은 수소 또는 C1-6 알킬이고,
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 할로이고,
Re는 N 또는 O이고,
X는 -(CHR7)p- 또는 -(CHR7)pCO-(여기서, R7은 수소, C1-6 알킬, -(CH2)nCOOR 또는 -(CH2)nN(R)2이다)이고,
Y는 -CO(CH2)n-, CH2 또는 -CH(OR)-이고,
Q는 CRy(여기서, Ry는 H 또는 C1-6 알킬이다)이고,
Rw는 H, C1-6 알킬, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, -S02N(R)2, -S02C1-6 알킬, -S02C6-10 아릴, NO2, CN 또는 -C(O)N(R)2이고,
R2는 수소, C1-10 알킬, OH, C2-6 알케닐, C1-6 알킬SR, -(CH2)nO(CH2)mOR, -(CH2)nCl-6 알콕시, -(CH2)nC3-8 사이클로알킬, -(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴, -N(R)2, -COOR 또는 -(CH2)nC6-10 아릴(여기서, 알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)이고,
R3은 수소, C1-10 알킬, -(CH2)nC3-8 사이클로알킬, -(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴, -(CH2)nCOOR, -(CH2)nC6-10 아릴, -(CH2)nNHR8, -(CH2)nN(R)2, -(CH2)nN(R8)2, -(CH2)nNHCOOR, -(CH2)nN(R8)CO2R, -(CH2)nN(R8)COR, -(CH2)nNHCOR, -(CH2)nCONH(R8), 아 릴, -(CH2)nC1-6 알콕시, CF3, -(CH2)nS02R, -(CH2)nSO2N(R)2, -(CH2)nCON(R)2, -(CH2)nCONHC(R)3, -(CH2)nCONHC(R)2CO2R, -(CH2)nCOR8, 니트로, 시아노 또는 할로겐[여기서, 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, R8은 -(CH2)nC3-8사이클로알킬, -(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 -(CH2)nC5-10 헤테로아릴 또는 -(CH2)nC6-10 아릴<여기서, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 Ra{여기서, Ra는 F, Cl, Br, I, CF3, N(R)2, NO2, CN, -COR8, -CONHR8, -CON(R8)2, -O(CH2)nCOOR, -NH(CH2)nOR, -COOR, -OCF3, -NHCOR, SO2R, -SO2NR2, -SR, (C1-C6 알킬)O-, -(CH2)nO(CH2)mOR, -(CH2)nC1-6 알콕시, (아릴)O-, -(CH2)nOH, (C1-C6 알킬)S(O)m-, H2N-C(NH)-, (C1-C6 알킬)C(O)-, (C1-C6 알킬)OC(O)NH-, -(C1-C6 알킬)NRw(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C1-C6 알킬)O(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C1-C6 알킬)S(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-RW, -(C1-C6 알킬)-C3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(CH2)n-Z1-C(=Z2)N(R)2, -(C2-6 알케닐)NRw(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, (C2-6 알케닐)O(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6 알케닐)S(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6 알케닐)-C3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6 알케닐)-Z1- C(=Z2)N(R)2, -(CH2)nSO2R, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nPO(OR)2, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C3-10 헤테로사이클릴, C2-6 알케닐 및 C1-C10 알킬(여기서, 알킬, 알케닐, 알콕시, 헤테로사이클릴 및 아릴은 C1-C6 알킬, CN, NO2, OH, CON(R)2 및 COOR로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, Z1 및 Z2 독립적으로 NRW, O, CH2 또는 S이다)이다}로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다>이다]이거나,
R2 및 R3은, 삽입되는 Q와 함께, O, S, C(O) 또는 NR로부터 선택된 1 또는 2개의 원자로 임의로 차단되며 1 내지 4개의 이중결합을 임의로 가지며 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 3 내지 10원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄소 환을 형성하고,
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알콕시, OH, C1-6 알킬, COOR, S03H, -O(CH2)nN(R)2, -O(CH2)nCO2R, -OPO(OH)2, CF3, OCF3, -N(R)2, 니트로, 시아노, C1-6 알킬아미노 또는 할로겐이고,
Figure 112006015495981-PCT00002
은 C6-10 아릴 또는 C3-10 헤테로사이클릴(여기서, 아릴 또는 헤테로사이클릴은 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)이고,
Z는 (CH2)nPO(OR)(OR*)(여기서, R*는 수소 또는 C1-6 알킬이다)이고,
g는 0 내지 1이고,
m은 0 내지 3이고,
n은 0 내지 3이고,
p는 0 내지 3이다.
본 발명의 이러한 양태 및 기타 양태는 본 발명을 전체적으로 점검할 때 이해될 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 신규한 칼륨 채널 차단제에 관한 것이다. 이는 또한 위에서 언급한 화학식 I의 칼륨 채널 차단제 및 약제학적으로 허용되는 담체 함유 조성물을 투여, 바람직하게는 국소 투여 또는 카마랄내 투여(intra-camaral administration)함으로써 상승된 안압을 감소시키거나 녹내장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 고안압증 또는 녹내장의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
당해 화합물의 한 가지 양태는, p가 1 내지 3인 화합물이다.
본 발명의 한 가지 양태는 Y가 -CO(CH2)n이고 기타 모든 변수가 최초에 언급한 바와 같은 경우에 달성된다. 본 발명의 보조 양태는 n이 0인 경우에 달성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 Y가 CH(OR)이고 기타 모든 변수가 최초에 언급한 바와 같은 경우에 달성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 Z가 PO(OR)(OR*)이고 R 및 R*가 H인 경우에 달성된다. 본 발명의 보조 양태는 R 및 R*가 C1-6 알킬인 경우에 달성된다.
Rw의 또 다른 양태는 H, C1-6 알킬, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R)2로부터 선택되고 기타 모든 변수는 최초에 언급한 바와 같다.
X의 또 다른 양태에서, X는 -(CHR7)p-이고 p는 1 내지 3이고 기타 모든 변수는 최초에 언급한 바와 같다.
X의 또 다른 양태에서, X는 -(CHR7)pCO-이고 p는 1 내지 3이고 기타 모든 변수는 최초에 언급한 바와 같다.
또 다른 양태에서,
Figure 112006015495981-PCT00003
은 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로부터 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 또는 페닐이다. 본 발명의 보조 양태는
Figure 112006015495981-PCT00004
가 피리딜인 경우에 달성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 R7이 수소 또는 C1-6 알킬이고, 기타 모든 변수가 최초에 언급한 바와 같은 경우에 달성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 Z가 P03(OR)(OR*)이고, R2 및 R3가 독립적으로 수 소, C1-10 알킬 또는 C1-6 알킬OH이고, Y가 -CO(CH2)n 인 경우에 달성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 Ra가 F, Cl, Br, I, CF3, N(R)2, N02, CN, -CONHR8, -CON(R8)2, -0(CH2)nCOOR, -NH(CH2)nOR, -COOR, -OCF3, -NHCOR, -S02R, -S02NR2, -SR, (C1-C6 알킬)O-, -(CH2)nO(CH2)mOR, -(CH2)nC1-6 알콕시, (아릴)O-, -(CH2)nOH, (C1-C6 알킬)S(O)m-, H2N-C(NH)-, (C1-C6 알킬)C(O)-, -(CH2)nPO(OR)2, C2-6 알케닐 및 C1-C10 알킬(여기서, 알킬 및 알케닐은 C1-C6 알킬 및 COOR로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)이고,
본 발명의 화학식 I의 화합물의 예로는
디-3급 부틸 4-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1-H-인다졸-3-일]카보닐}벤질포스페이트,
4-{[1-(3,3-디메틸-2-옥시부틸)-6-메톡시-1-H-인다졸-3-일]카보닐}벤질 디하이드로겐 포스페이트,
2-[(5-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸-6-메톡시-1-H-인다졸-3-일)카보닐}피리딘-2-일)옥시]에틸 디하이드로겐 포스페이트,
(5-{[1-3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일]카보닐} 피리딘-2-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트,
2-(5-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1H-인다졸-3일]카보닐}피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸 디하이드로겐 포스페이트 및
2-(5-{[7-브로모-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일]카보닐}피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸 디하이드로겐 포스페이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 생체내 가수분해성 에스테르, 이의 거울상이성체, 이의 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물이다. 본 발명의 보조 양태는 당해 화합물이 일나트륨염 또는 디스오듐염의 형태로 존재하는 경우에 달성된다.
본 발명은 달리 언급되지 않는 한 다음에 한정되는 용어를 사용하여 상세하게 본원에 기재된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 평면을 가질 수 있으며, 본 발명에 포함되는 광학 이성체를 포함하여 모든 가능한 이성체와 함께 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 발생할 수 있다[참조: E. L. Eliel and S. H. Wilen Stereochemistry of Carbon Compounds (John Wiley and Sons, New York 1994), in particular pages 1119-1190].
임의의 변화(예: 아릴, 헤테로사이클, R1, R6 등)가 어떠한 성분에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 출현에서 이의 정의는 모든 기타 출현과는 독립적이다. 또한, 치환체/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물에서 생기는 경우에만 허용된다.
용어 "알킬"은 달리 정의되지 않는 한 탄소수 1 내지 10의 1가 알칸(탄화수소) 유도된 라디칼을 지칭한다. 이는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 사이클로프로필 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 알킬 그룹이 알킬 그룹으로 치환되는 것으로 언급되는 경우, 이는 "측쇄 알킬 그룹"과 교호 교환적으로 사용된다.
사이클로알킬은 탄소 원자 사이에 이중결합을 변경시키거나 공명하지 않고, 달리 언급되지 않는 한, 탄소수 3 내지 15의 알킬 그룹이다. 이는 융합되는 1 내지 4개의 환을 포함할 수 있다. 이러한 사이클로알킬 소자의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
알케닐은 C2-C6 알케닐이다.
알콕시는 산소 브릿지를 통해 결합되는 탄소원자의 지시된 수의 알킬 그룹(당해 알킬 그룹은 본원에 기재한 바와 같이 임의로 치환된다) 지칭한다. 당해 그룹은 직쇄 또는 측쇄 배열에서 지정된 길이의 그룹이며 길이가 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 경우, 이는 이중결합 또는 삼중결합을 포함할 수 있다. 이러한 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시 알릴옥시, 프로파르길옥시, 등이다.
할로겐(할로)은 염소, 불소, 요오드 또는 브롬을 지칭한다.
아릴은 방향족 환, 예를 들면, 페닐, 치환된 페닐 등 뿐만 아니라 융합 환, 예를 들면, 나프틸, 페난트레닐 등을 지칭한다. 따라서, 아릴 그룹은 6개 이상의 원자를 갖는 하나 이상의 환을 포함하며, 이러한 환 5개 이하가 존재하며 22개 이하의 원자를 함유하며, 인접 탄소원자 또는 적합한 헤테로 원자 사이에 교호(공명) 이중결합을 포함한다. 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 비페닐, 페난트릴, 안트릴 또는 아세나프틸 및 페난트레닐, 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 페난트레닐이다. 아릴 그룹은 마찬가지로 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 바람직한 치환된 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭은 N, O 및 S로 이루어지며 위에서 정의한 헤테로사이클릭 환 중의 어느 하나가 벤젠 환에 융합되는 임의의 비사이클릭 환을 포함하는 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자로 이루어지며, 포화되거나 포화되지 않은 안정한 3 내지 7원 모노사이클릭 또는 안정한 8 내지 11원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 나타낸다. 헤테로사이클릭 환은 안정한 구조의 발생이 야기되는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 결합될 수 있다. 융합 헤테로사이클릭 환 시스템은 카보사이클릭 환을 포함하며 단지 1개의 헤테로사이클릭 환을 포함할 수 있다. 용어 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭은 헤테로아릴 잔기를 포함한다. 이러한 헤테로사이클릭 원소의 예로는 아제피닐, 벤즈아미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 디하이드로벤조푸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오피라닐 설폰, 디하이드로피롤릴, 1,3-디옥솔라닐, 푸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2- 옥소피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피 라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티에노푸릴, 티에노티에닐 및 티에닐을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 2-아제피노닐, 벤즈아미다졸릴, 2-디아자피노닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 2-이미다졸리디노닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피롤리디닐, 2-피페리디노닐, 2-피리미디노닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 티에닐로부터 선택된다.
용어 "헤테로원자"는 독립적으로 선택된 O, S 또는 N을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 5 또는 6개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 탄화수소 그룹 또는 8 내지 10개의 원자를 갖는 비사이클릭 방향족 그룹을 지칭하며, 탄소 또는 질소 원자는 결합 위치인 하나 이상의 헤테로원자, 즉 O, S 또는 N을 포함하며, 1 또는 2개의 추가의 탄소원자는 O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체되며, 1 내지 3개의 추가의 탄소원자는 질소 헤테로원자에 의해 임의로 대체되며, 헤테로아릴 그룹은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 헤테로사이클릭 원소의 예로는 벤즈아미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 디하이드로벤조푸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오피라닐 설폰, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인 돌릴, iso크로마닐, iso인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에노푸릴, 티에노티에닐, 티에닐 및 트리아졸릴을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 추가의 질소 원자는 제1 질소 및 산소 또는 황과 함께 존재할 수 있으며, 예를 들면, 티아디아졸이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 중의 하나를 단독으로 또는 다음 활성 성분 중의 하나 이상과 배합하여, 즉 β-알레르기성 차단제, 예를 들면, 에피네프린, 요오피딘, 브리모니딘, 클리니딘, p-아미노클로니딘, 탄산 탈수효소 억제제, 예를 들면, 도르졸아미드, 아세타졸아미드, 메타졸아미드 또는 브린졸아미드, EP4 효능제[국제 공개공보 제WO 02/24647호 및 제WO 02/42268호, 유럽 공개특허공보 제EP 1114816호, 국제 공개공보 제WO 01/46140호, PCT 특허원 제CA 2004000471호 및 국제 공개공보 제WO 01/72268호], 프로스타글란딘, 예를 들면, 란타노프로스트, 트라바프로스트, 우노프로스톤, 레슐라, S1033[미국 특허 제5,889,052호; 제5,296,504호; 제422,368호 및 제5,151,444호], 저혈압성 지질, 예를 들면, 루미간 및 미국 특허 제5,352,708호에 기재된 화합물, 미국 특허 제4,690,931호에 기재된 신경보호제, 특히 엘리프로딜 및 국제 공개공보 제WO 94/13275호에 기재된 R-엘리프로딜, 특히 1-(2-아미노프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-6-올 푸마레이트 및 2-(3-클로로-6-메톡시-인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 또는 이들의 혼합물과 배합하여 고안압증 또는 녹내장 환자에게 투여함으로써 고안압증 또는 녹내장을 치료하는 조성물 및 방 법에 관한 것이다. 저혈압성 지질(염기성 프로스타글란딘 구조의 α-쇄 결합에서 카복실산 그룹을 전기화학적 중성 치환체로 치환시킨다)의 예로는 카복실산 그룹을 C1-6 알콕시 그룹, 예를 들면, ZOCH3(PGF2a 1-OCH3) 또는 하이드록시 그룹 (PGF2a 1-OH)으로 대체시킨 것이다.
바람직한 칼륨 채널 차단제는 칼슘 활성화된 칼륨 채널 차단제이다. 보다 바람직한 칼륨 채널 차단제는 높은 컨덕턴스, 칼슘 활성돠된 칼륨(Mazi-K) 채널 차단제이다. 맥시(Maxi)-K 채널은 중성, 평활근 및 내피 조직에서 우세하며 막 전위 및 세포내 Ca2+에 의해 도입되는 이온 채널의 부류이다.
본 발명은, 맥시-K 채널이 차단되는 경우, 순용질 및 H2O 유출물을 억제함으로써 수성액 제조를 억제하여 IOP를 낮춘다는 결론에 근거한다. 이러한 결론은 맥시-K 채널 차단제가 황반 부종 및 황반 변성 등의 기타 안과적 기능장애를 치료하기에 유용하다. 이는 IOP를 낮추면 망막 및 시신경으로의 혈액 유동이 촉진되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 황반 부종 및/또는 황반 변성을 치료하기에 유용하다. 본 발명은 또한 이러한 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
IOP가 낮은 맥시-K 채널 차단제는 신경보호 효과를 제공하기에 유용한 것으로 생각된다. 이는 또한, 함께 결합되는 경우, 시신경 건강에 유리한, IOP를 낮춤으로써 망막 및 시신경 헤드 혈속을 증가시키고 망막 및 시신경 산소를 증가시키기에 효과적인 것으로 생각된다. 결과적으로, 본 발명은 망막 및 시신경 헤드 혈속 을 증가시키고, 망막 및 시신경 산소 분압을 증가시킬 뿐만 아니라 신경보호 효과 또는 이의 조합을 제공하는 방법에 관한 것이다.
다수의 시판 약제는 칼륨 채널 길항제로서 작용한다. 이들 중에서 가장 중요한 것은 화합물 글리부라이드, 글리피지드 및 톨부타미드를 포함한다. 이러한 칼륨 채널 깅항제는 당뇨병 방지제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 당뇨병을 치료하기 위해 이들 화합물 하나 이상과 결합시킬 수 있다. 본 발명은 또한 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
칼륨 채널 길항제는 또한 그룹 3의 항부정맥제로서도 이용되며 사람의 급성 경색을 치료하는 데 사용된다. 다수의 자연 발생 독소는 아파민, 이베리오톡신, 체리브도톡신, 녹시우스톡신, 칼리오톡신, 덴드로톡신(들), 마스트 세포 분해(MCD) 펩티드 및 β-분가로톡신(β-BTX)을 포함하는 칼륨 채널을 차단하는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 부정맥을 치료하기 위한 당해 화합물 하나 이상과 배합시킬 수 있다. 본 발명은 또한 부정맥 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물과 배합시킨 당해 화합물의 용도에 관한 것이다.
우울증은 신경전달물질의 방출 감소와 관련된다. 현재, 우울증의 치료는 신경전달물질 흡수 차단제와 신경전달물질의 수명을 연장하기 위해 작용하는 신경전달물질 변성시 포함되는 효소 억제제를 포함한다.
알쯔하이머병은 또한 신경전달물질의 방출 감소를 특징으로 한다. 이러한 부류의 약제는 알쯔하이머병 콜린성 보강제, 예를 들면, 항콜린에스테라제 약제[예: 피소스티그민(에스테린) 및 타크린(테트라하이드로아미노크리딘)]; 다른 경우[ 예: 피라세탐(Piracetam), 옥시라세탐(Oxiracetam)]에도 거의 효과가 없는 신경 대사에 영향을 주는 뇌보약(nootropic); 및 니모디핀(Nimodipine)을 포함하는 칼슘 채널 차단제 및 에그골로이드 메실레이트의 혼합물과 같은 뇌 혈관에 영향을 주는 약제의 처리용으로 조사되고 있다. 뇌 도파민 및 노레피네프린을 증가시키는 모노아민 옥시다제 B 억제제는 몇몇 알쯔하이머 환자들의 경증상의 개선을 야기시키는 것으로 보고되고 있다. 알루미늄 킬레이트제는 알쯔하이머병이 알루미늄 독성에 기인한 것으로 생각하는 약제가 유리하다. 신경이완제 및 항불안제를 포함하여 행동에 영향을 주는 약제가 사용되어 왔다. 가벼운 신경안정제인 항불안제는 신경이완제보다는 덜 효과적이다. 본 발명은 칼륨 채널 길항제로서 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 우울증 및 알쯔하이머병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 알쯔하이머병의 치료시에 피소스티그민(에스테린) 및 타크린(테트라하이드로아미노크리딘), 뇌보약, 예를 들면, 피라세탐, 옥시라세탐, 에르골로이드 메실레이트, 선택적 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 니모디핀 또는 모노아민 옥시다제 B 억제제, 예를 들면, 셀레길린과 결합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 부정맥의 치료시 아파민, 이베리오톡신, 체리브도톡신, 녹시우스톡신, 칼리오톡신, 덴드로톡신(들), 마스트 세포 분해(MCD) 펩티드, β-분가로톡신(β-BTX) 및 이들의 혼합물과 결합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당뇨병을 치료하기 위한 글리부라이드, 글리피지드, 톨부타미드 또는 이들의 혼합물과 추가로 배합될 수 있다.
본 발명의 실시예는 청구된 발명을 설명하고자 하는 것이지 제한하려는 것이 아니다. 청구된 발명 각각은 칼륨 채널 길항제이며, 따라서 최대 신경전달물질 방출을 달성하기 위해 감극된 상태로 세포를 유지시키는 것이 바람직한 경우 언급된 신경학적 질환에 유용하다. 본 발명에서 제조된 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에게 투여될 수 있는 조성물을 제조하고 효과적인 칼륨 채널 차단을 달성하기에 적합하고 공지된 약제학적으로 허용되는 부형제와 용이하게 배합된다.
약제로 사용하기 위해, 화학식 I의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 기타 염은 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조시에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 적합한 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기를 형성하도록 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간염, 아망간산염, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 자연 발생 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아그리닌, 베타인 카페인, 콜린, N,N1-디벤질에틸렌 디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌 디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함하는, 1차, 2차 및 3차 아민 및 치환된 아민의 염을 포함한다. 바람지한 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨염 및 칼륨염이다. 그러나, 제조 동안에 염의 유리를 촉진시키기 위해서는, 약제학적으로 허용되든 허용되지 않든, 선택된 용매에 덜 가용성인 염이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기산 및 유기산을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 포화 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
위의 및 기타 전형적인 약제학적으로 허용되는 염에 기재된 약제학적으로 허용되는 염의 제조는 문헌에 보다 충분히 기재되어 있다[참조: Berg et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phare. Sci., 1977: 66: 1-19].
생체내 가수분해성 에스테르는 모화합물을 제조하기 위해 생체내에서 가수분해되는 약제학적으로 허용되는 에스테르이다. 이러한 에스테르는 당해 시험 화합물을 시험 동물에게, 예를 들면, 정맥내 투여하고, 시험 동물의 체액을 후속적으로 검사함으로써 확인할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 제품 뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분의 혼합물로부터 직간접적으로 영향을 받는 임의의 제품을 포함하는 것으로 생각된다.
본 발명에 따르는 화합물이 인체내로 투여되는 경우, 1일 투여량은 보통 연령, 체중, 성별 및 개별 환자의 반응 뿐만 아니라 환자의 증상의 중증도에 따라 일반적으로 다른 투여량으로 약사에 의해 결정된다.
사용되는 맥시-K 채널 차단제는 치료학적 유료량을 정맥내, 피하, 국소, 경피, 비경구 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 기타 방법으로 투여할 수 있다.
안용 약제학적 조성물은 바람직하게는 액제, 현탁제, 연고제, 크림제 형태로 또는 고체 삽입물로서 눈에 국소 투여하기에 적합하다. 당해 화합물의 안용 제형은 약제를 0.01ppm 내지 1%, 특히 0.1ppm 내지 1% 함유할 수 있다. 예를 들면, 약 10% 이하의 투여량이 사용될 수 있기 때문에, 당해 용량이 제공된 고용량은 안압을 감소시키고, 녹내장을 치료하며, 혈류 속도 또는 산소 분압을 증가시키기에 유효하다. 단일 투여량의 경우, 당해 화합물 0.1ng 내지 5000㎍, 바람직하게는 1ng 내지 500㎍, 특히 10ng 내지 100㎍이 사람 눈에 적용될 수 있다.
당해 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 편리하게는 비독성 약제학적 유기 담체 또는 비독성 약제학적 무기 담체와 배합될 수 있다. 전형적인 약제학적으로 허용되는 담체는, 예를 들면, 물 및 수혼화성 용매의 혼합물, 예를 들면, 저급 알칸올 또는 아르알칸올, 식물성 기름, 폴리알킬렌 글리콜, 석유계 젤리, 에틸 셀룰로즈, 에틸 올레에이트, 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 이소프로필 미리스테이트 및 기타 편리하게 사용되는 허용되는 담체이다. 약제학적 제제는 또한 비독성 보조 물질, 예를 들면, 유화제, 방부제, 습윤제, 소체제 등을, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300, 400 및 600, 카보왁스 1,000, 1,500, 4,000, 6,000 및 10,000, 항균성 성분, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, 사용중에 무해하며 냉각 멸균 특성을 갖는 것으로 공지된 페닐수은염, 티메로살, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질 알콜, 페닐 에탄올, 완충 성분, 예를 들면, 붕산나트륨, 아세트산나트륨, 글루코네이트 완충제 및 기타 종래 성분, 예를 들면, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미틸레이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 모노티오글리세롤, 티오소르비톨, 에틸렌 디아민 테트라아세트산 등을 포함할 수 있다. 추가로, 적합한 안용 부형제는 종래의 인산염 완충제 비히클 시스템, 등장성 붕산 비히클, 등장성 염화나트륨 비히클, 등장성 붕산나트륨 비히클 등을 포함하는 본 발명의 목적을 위해 담체 매질로서 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 또한 고체 삽입물 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 약제용 담체로서 고체 수용성 중합체를 사용할 수 있다. 삽입물을 형성하는 데 사용되는 중합체는 임의의 수용성 비독성 중합체, 예를 들면, 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, (하이드록시 저급 알킬 셀룰로즈), 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈; 아크릴레이트, 예를 들면, 폴리아크릴산 염, 에틸아크릴레이트, 폴리아크릴아미드; 천연 제품, 예를 들면, 젤라틴, 알기네이트, 펙틴, 트라가칸트, 카라야, 콘드러스, 한천, 아카시아; 전분 유도체, 예를 들면, 전분 아세테이트, 하이드록시메틸 전분 에테르, 하이드록시프로필 전분, 뿐만 아니라 기타 합성 유도체, 예를 들면, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 ㅇ오옥사이드, 중성화된 카보폴 및 크산탄 검, 젤란 검 및 당해 중합체의 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 제형을 투여하기에 적합한 대상은 영장류, 사람 및 기타 동물, 특히 사람 및 가정용 동물, 예를 들면, 고양이 및 개를 포함한다.
약제학적 제제는 사용시 무해한 항균성 성분과 같은 비독성 보조 물질, 예를 들면, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질도데시늄 브로마이드, 벤질 알콜 또는 페닐에탄올, 완충 성분, 예를 들면, 염화나트륨, 붕산나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 도는 글루코네이트 완충제 및 기타 종래 성분, 예를 들면, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔리틸레이트, 에틸렌디아민 테트라아세트산 등을 포함할 수 있다.
안용 용액 또는 현탁액은 눈에 허용되는 IOP 수준을 유지시키는 데 필요한 한 자주 투여할 수 있다. 포유류 눈에는 1일 약 1회 또는 2회 투여될 것으로 예상된다.
국소 안과 투여용으로는, 본 발명의 신규한 제형은 단위 용량이 활성 성분의 치료학적 유효량 또는 배합 치료의 경우 이의 몇몇 배수량을 포함하도록 제형화되는 액제, 겔제, 연고제, 현탁제 또는 고체 삽입물 형태로 존재할 수 있다.
예시함으로써 제공된 다음 예는 본 발명을 설명하는 것이다.
예에서 사용된 용어의 정의는 다음과 같다:
SM - 출발 물질,
DMSO - 디메틸 설폭사이드,
TLC - 박막 크로마토그라피,
SGC - 실리카 겔 크로마토그라피,
PhMgBr - 페닐마그네슘브로마이드,
h = hr = 시간,
THF - 테트라하이드로푸란,
DMF-디메틸포름아미드,
min - 분,
LC/MS-액체 크로마토그라피/질량 분광측정법,
HPLC - 고성능 액체 크로마토그라피,
PyBOP - 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸 아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트,
equiv = eq = 당량,
NBS -N-브로모석신아미드 및
AIBN - 2,2'-아조비스이소부티로니트릴.
본 발명의 화합물은, 경우에 따라, 반응식 1 내지 5에 따라 변경되어 제조될 수 있다.
Figure 112006015495981-PCT00005
Figure 112006015495981-PCT00006
반응식 1 및 2에서, 니트로아니솔은 NBS, AIBN 및 벤조일 퍼옥사이드를 사용하여 브롬화된다. 칼륨 시아나이드로 브롬화니트로아니솔을 처리하면 시아노니트로아니솔이 수득된다. 니트로 그룹의 아민으로의 전환은 수소화에 의해 달성된다. 아민을 아질산나트륨 및 HCl로 처리하여 인다졸 환을 수득한다. 당해 반응에서, 디아조늄이 아닐린 잔기의 니트로소화에 의해 생성되는 한, 산성 벤질 시아나이드에 의해 분자내 트래핑된다. 생성된 유도체의 토토머화는 인다졸 핵을 생성한다. 니트릴을 그리냐드 시약으로 처리한 다음, 생성된 이미노-마그네슘 착체를 가수분해함으로써 목적하는 알킬/아릴 케톤이 수득된다.
Figure 112006015495981-PCT00007
Figure 112006015495981-PCT00008
Figure 112006015495981-PCT00009
제조예 1
Figure 112006015495981-PCT00010
500mL들이 플라스크에 NaH 336mmoles(13.44g; 60%)를 충전시킨다. 아르곤하에 DMSO 150mL를 가한 다음, 50℃에서 에틸 시아노아세테이트(2.2당량; 352 mmloes) 32mL를 가한다. 모두 첨가한 후, 반응을 1시간에 걸쳐서 실온으로 가온한다. 출발 니트로 벤젠 유도체 30g을 분말로서 (160mmoles) 가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 밀폐된 시스템에서 가열한다. 산성화하고 표준 후처리하여 조악한 오일상 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 목적하는 결정질 생성물 39g을 수득하고, 이를 탈카복실화하여 다음과 같은 벤질 니트릴을 수득한다. 위에서 수득한 SM 38g을 1N 탄산나트륨 400mL에 용해시킨다. 균질 용액을 실온에서 2일 동안 교반한다. TLC 분석 결과, 반응이 완료됨을 나타낸다. 반응 혼합물을 산성화하고, 에틸 아세테이트(100mL × 4)로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔사를 SGC시켜 목적 생성물을 수득한다. 1H NMR CDCl3 : 7.72 (1H, d, J = 3 Hz) ; 7.61 (1H, d, J = 8. 5 Hz) ; 7,25 (1H, dd, J = 3 and 8. 5 Hz) ; 4.17 (2H, s); 3.94 (3H, s). LCMS [M+H] = 193.
제조예 2
Figure 112006015495981-PCT00011
벤질니트릴 유도체 lOg을 THF 20mL에 용해시킨 다음, 메탄올 50mL로 희석시킨다. 반응 혼합물을 압력 튜브에 넣고, Pd-C(10% wt/10mole%)를 가한 다음, 반응 혼합물을 40psi에서 수소화한다. NO2 그룹의 감소를 위한 필수적인 양의 수소가 소모되어 반응이 중단된다. TLC 분석 결과, 스팟 대 스팟 전환율을 나타낸다. ㅂ바반응 혼합물을 셀 라이트 패드로 여과하고, 여액을 고체로 농축시킨 다음, 이를 다음 단계에서 직접 사용한다. 조악한 아닐린 유도체(52mmoles)을 2N HC1(150mL)에 용해/현탁시키고, 5℃로 냉가시킨 다음, 물 10mL에 아질산나트륨 5.4g을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL × 4)로 추출하고, 유기상을 수집한 다음, 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 SGC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득한다. LCMS [M+H] = 174
제조예 3
Figure 112006015495981-PCT00012
제조예 2로부터 수득한 니트릴(1.5g)을 무수 THF 20mL에 용해시키고, 아르곤하에 PhMgBr(THF 중 1M) 3당량을 5℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응을 물 및 1N HC1(15mL)을 가하여 조심스럽게 켄칭한다. 켄칭한 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(20mL ×3)로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 고체 잔사로 농축시킨 다음, 이를 톨루엔으로 3회 공비시킨다. LCMS [M+H] = 253
제조예 4
Figure 112006015495981-PCT00013
인다졸 4.15g을 칭량하고, 물을 2회의 톨루엔 (100mL) 세척으로 공비시킨 다다음, 회전 증발기에 의해 톨루엔 공비물을 인출한다. 고진공하에 철저하게 건조시키고, 아르곤 퍼징을 수행한다. 아르곤하에 무수 THF 40mL 및 무수 에테르 92mL에 용해시킨다. 빙수욕에서 5℃에서 냉각시킨다. 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중 2M 용액 6mL) 3당량을 충전시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 1N HC1(240mL)을 조심스럽게 충전시키고, 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응을 모니터링한다. EtOAc로 추출하고, 회전 증발시킨 다음, 목적 생성물을 제조한다. LCMS [M+H] = 219
제조예 5
Figure 112006015495981-PCT00014
단계 A:
Figure 112006015495981-PCT00015
아세트산 중의 디브로마이드(23.2g, 실시예 1 단계 3의 부산물) 용액에 아세트산나트륨(22.5g)을 가한다. 혼합물을 오일욕에 넣고, 반응이 완결될 때까지 수시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음/물 속으로 부어 넣어 목적 화합물을 비회색 고체로서 수득한다. 고체를 여과하여 분리시키고, 질소 대기하에 건조시킨다. 1H NMR (CDCl3) : δ 10.23 (1H, s); 8. 19 (1H, d); 7.02 (1H, dd); 6.96 (1H, d); 3.90 (3H, s).
단계 B :
Figure 112006015495981-PCT00016
단계 A로부터의 중간체에 트리에틸 오르토포르메이트(40ml)를 가하고, 수시간 동안 130℃로 가열한다. 생성된 혼합물을 건조시켜 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다. 1H NMR (DMSO): δ 10.08 (1H, s); 7.98 (1H, d); 7.25 (1H, d); 7.02 (1H, dd); 6.81 (1H, s); 3.82 (3H, s); 3.52 (4H, q); 1. 11 (6H, t).
실시예 1
Figure 112006015495981-PCT00017
디-3급 부틸 4-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1-H-인다졸-3-일]카보닐}벤질포스페이트
단계 1
Figure 112006015495981-PCT00018
에틸렌 글리콜 400mL 중의 플루오로-아세토페논을 실온에서 4시간 동안 하이드라진(0.624 mol, 20 g)으로 교반한 다음, 반응 혼합물을 48시간 동안 150℃로 가열한다. TLC 분석 결과, 반응이 완료됨을 나타낸다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 염수로 정제한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 고체로 만든다. 헥산/디클로로메탄으로부터 재결정화하여 인다졸을 수득한다.
1H NMR (CDCl3): 7.5 (1H, d, 7.5 Hz); 6.8 (2H, m); 3.8 (3H, s); 2.55 (3H, s) LCMS [M+H] = 163
단계 2
Figure 112006015495981-PCT00019
6-메톡시-3-메틸-1-H 3급 부틸-6-메톡시-3-메틸-인다졸 1-인다졸-카복실레이트
인다졸 78g을 트리에틸아민 1.1당량 함유하는 MeCN 1L에 용해시키고, DMAP 0.2당량을 -5℃로 냉각시킨 다음, MeCN 200mL에 Boc20(1.1 당량)을 서서히 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 오일로 만들고, 이를 EtOAc와 염수 사이에 분배한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 짧은 SGC에 적용시키고, 헥산 중 15% EtOAc로 추출한다. 증발시켜 생성물을 수득한다.
1H NMR (CDCl3): 7.6 (1H, bs); 7.42 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.85 (1H, dd); 3.8 (3H, s); 2.5 (3H, s); 1.7 (9H, s)
LCMS [M+H] = 263
단계 3
Figure 112006015495981-PCT00020
인다졸 100g을 CCl4 600mL에 용해시킨 다음, NBS 1.1당량 및 Bz20 0.2당량을 가한다. 반응 혼합물을 아르곤으로 진공 퍼징하고, 태양 전구로부터의 빛의 존재하에 5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 SG 패드로 여과하고, 농축시킨다. 잔류 오일을 짧은 SGC로 정제한다. 순수 브로마이드 85g을 수득한다. 분획물을 혼합하여 디브로모 유도체 모노브로마이드를 수득한다.
1H NMR (CDCl3): 7.7 (1H, d, 7.5 Hz); 7.6 (1H, bs); 6.95 (1H, dd); 4.7 (2H, s); 3.9 (3H, s); 1.7 (9H, s);
디브로마이드 : 1H NMR (CDCl3): 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.6 (1H, bs); 7.0 (1H, dd); 6.85 (1H, s); 3.9 (3H, s); 1.7 (9H, s);
단계 4
Figure 112006015495981-PCT00021
3-(브로모메틸)-6-메톡시-t-부틸-3-포르밀-6-메톡시-1-H-인다졸 1-H-인다졸-1-카복실레이트
브로마이드 5g을 DMSO 10mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, TMANO(트리메틸 아민 N-옥사이드) 2.5당량을 가한다. 반응을 0.5시간 동안 교반한 다음, 표준 후처리하고 SG 패드로 여과하여 목적 생성물을 정량적으로 수득한다. LCMS [M+H] = 277
1H NMR (CDCl3) : 10.2 (1H, s); 8.1 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.6 (1H, bs); 7.0 (1H, dd); 3.9 (3H, s); 1.7 (9H, s);
단계 5
Figure 112006015495981-PCT00022
유리제품을 고진공하에 화염 건조시킨다. 플라스크내의 순수한 요오도-벤질 알콜 유도체(3.6g, 10mmol)에 이소프로필MgCl(5mL, 2M 용액)을 서서히 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 15mL THF 중의 인다졸 유도체(1.1g, 4mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. LC-MS 분석 결과, 반응이 완료됨을 나타낸다. 반응 혼합물을 30mL 포화 NH4Cl에 부어 넣은 다음, 40mL 에테르를 가한다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에테르(40mL)로 추출한다. 합한 유기층을 포화 K2CO3(2x30mL), 물(40mL) 및 염수(20mL)로 세척한다. 용매를 제거하고, 잔사를 추가의 후처리 없이 다음 단계 반응에서 사용한다. LCMS [M+H] = 499
단계 6 및 7
Figure 112006015495981-PCT00023
20mL 디클로로메탄 중의 인다졸(단계 5로부터의 조생성물) 용액에 셀 라이트 5g 및 PCC(MW 215. 56, ~2당량) 4.3g을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. LC-MS 분석 결과 반응이 종료됨을 나타낸다. LCMS [M+H] = 497. 반응 혼합물을 여과한다. 용매를 제거하고, 잔사를 MeOH 10mL에 용해시키고, 2N HCl 20mL를 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, LCMS 및 TLC 분석 결과, 반응이 완료됨을 나타낸다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 × 30mL)로 추출한다. 용매를 제거하고, 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계 반응에 사용한다. LCMS [M+H] = 283
단계 8
Figure 112006015495981-PCT00024
15mL 아세톤 중의 인다졸(단계 7로부터의 342mg 조생성물 프로드, ~10mmol) 용액에 K2CO3 1.5g 및 브로모피나콜론(Mw 179. 06, dl. 326, 2.0 g, 1lmmol) 1.5mL를 가한다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 염을 여과하여 제거한 후, 용매를 제거하고, 잔사를 HPPC로 정제하여 백색 고체 생성물을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) = 8.3 (3H, m); 7.5 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.05 (1H, dd); 7.6 (1H, bs); 5.4 (2H, s); 4.8 (2H, bs); 3.9 (3H, s); 1.38 (9H, s)
LCMS [M+H] = 381
단계 9 및 10
Figure 112006015495981-PCT00025
디-3급 부틸-4-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1-H-인다졸-3-일]카보닐}벤질 포스페이트
CHCl3 20mL 중의 인다졸-벤질 알콜 유도체(1.02g, 2.68mmol)의 용액에 CH3CN 중의 0.45 M IH-테트라졸 15mL을 가한 다음, 디-3급 부틸 N,N-디에틸포스포르아미디테(0.8mL, dO. 896, Mw 249.34, 2. 87mmol, 1.1당량)를 가한다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, DCM 5mL 중의 MCPBA(85%, 2g, Mw 172.57, 9.8mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 10분 동안 교반한다. 10% NaHS03 용액 10mL를 가하여 과량의 MCPBA를 켄칭한다. 실온에서 15ㅂ분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르 및 물로 후처리한다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척한다. 용매를 제거하고, 생성물(잔사)을 추가의 정제 없이 다음 단계의 반응(실시예 2)에 사용한다.
실시예 2
Figure 112006015495981-PCT00026
실시예 1의 단계 10에서 수득한 조악한 생성물에 EtOAc(HCl은 0℃에서 5분 동안 EtOAc로 통과시킨다) 중의 HCl을 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 제거한다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 백색 고체 생성물로서 수득한다.
1H NMR (CD30D): δ.25 (2H, d, J=7.5 Hz); 8.18 (1H, d, J=7. 5 Hz); 7.6 (2H, d, J=7.5 Hz); 7.0 (1H, dd); 6.9 (1H, bs); 5.65 (2H, s); 5.1 (2H, bs); 3.9 (3H, s); 1.35 (9H, s);
LCMS [M+H] = 460
실시예 3
Figure 112006015495981-PCT00027
1-(3-{[6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일]카보닐-6-메톡시-1-H-인다졸-1-일)-3,3-디메틸부탄-2-온
단계 A:
Figure 112006015495981-PCT00028
6-클로로피리딘-3-일)-6-메톡시-1-H-인다졸-3-일)-메타논
THF (10mL) 중의 5-요오도-2-클로로피리딘(2.56g, 10.78mmol)의 용액에 -78℃에서 iPrMgBr을 적가한다. 중간체 1(1.71g, 6.10mmol)에서 1시간 동안 교반된 반응을 THF(5mL) 중의 용액으로서 가한다. 2시간 후, 반응을 1N NaOH로 켄칭하고EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 톨루엔(50mL) 중의 조생성물 옹액에 MnO2(2.173g, 25.0mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 130℃로 가열한다. 1시간 후, 반응이 완료되고, 셀 라이트 패드로 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 조생성물을 THF(10mL)에 용해시키고, 1N HCl 4mL를 적가한다. TLC 분석 결과, 종료됨을 나타낼 때까지 반응을 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체 침전물을 수집한다. 1H NMR (CD30D) δ : 3.900 (3H, s), 7.013 (1H, d), 7.062 (1H, s), 7.627 (1H, d), 8.672 (1H, d), 9.306 (1H, s).
단계 B:
Figure 112006015495981-PCT00029
1-{3-[6-클로로피리딘-3-일)카보닐]-6-메톡시-1-H-인다졸-1-일)-3,3-디메틸부탄-2-온
DMF (14mL) 중의 단계 A로부터의 중간체(1.00g, 3.48mmol) 및 Cs2CO3(3.396g, 10.45mmol)의 용액에 1-클로로피나콜론(0.681mL, 5.22mmol)을 가한다. 40분 후, 반응이 완료되고, H2O로 켄칭한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 H2O, 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 목적 생성물을 수득한다. 1H NMR (CD30D) δ : 1.344 (9H, s), 3.888 (3H, s), 6. 947 (1H, s), 7.043 (1H, d), 7.625 (1H, d), 8.221 (1H, d), 8.624 (1H, d), 9.257 (1H, d).
단계 C :
Figure 112006015495981-PCT00030
1-{3-[6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일)카보닐]-6-메톡시-1-H-인다졸-1-일)-3,3-디메틸부탄-2-온
NaH(광유 중 60% 분산액) 40.6mg(1.036mmol)을 헥산으로 3회 세척하고, 질소하에 건조시킨다. 에틸렌 글리콜(1mL)을 무수 NaH에 가하고, 반응을 60℃에서 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 THF(1.5mL) 중의 용액으로서 단계 B로부터의 중간체(100mg, 0.259mmol)를 가한다. 반응을 60℃에서 밤새 계속 교반한다. 완료시, THF를 진공하에 제거하고, EtOAc로 희석시킨 다음, H2O, 염수로 세척한 다음, MgS04로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 실리카 겔 크로마토그라피로 정제한다.
1.376 (9H, s), 3.889 (3H, s), 4.021 (2H, m), 4. 608 (2H, m), 5.429 (2H, s), 6.543 (1H, s), 6.223 (1H, d), 7.054 (1H, d), 8. 336 (1H, d), 8.541 (1H, d), 9.310 (1H, s).
실시예 4
Figure 112006015495981-PCT00031
2-[(5-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸-6-메톡시-l-H-인다졸-3-일)카보닐]피리딘-2-일)옥시]에틸 디하이드로겐 포스페이트
CHCl3 (5mL) 중의 실시예 3, 단계 C(160mg, 0.388mmol)로부터의 중간체 용액에 실온에서 테트라졸(1.29mL, 0.582mmol, 0.45M/CH3CN) 및 디-3급 부틸 디에틸포스포르아미디테(0.129mL, 0.465mmol)를 가한다. 0.5시간 후, 반응을 완료시키고, 과아세트산(0.072mL, 0.582mmol)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 포화 중아황산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc로 희석시킨 다음, 포화 중탄산나트륨, H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, MgS04로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 건조시킨다. 조악한 잔사를 Si02에서 크로마토그라피한다. EtOAc 중의 인산염 에스테르 용액을 0℃로 냉각시키고, 99% HC1 가스를 포화물이 발생할 때까지 혼합물로 버블링한다. 고체 침전물을 수집하고, EtOAc/에테르로부터 재결정화하여 최종 생성물을 수득한다.
1H NMR (CD30D) δ : 1. 350 (9H, s), 3.887 (3H, s), 4. 353 (2H, m), 4.652 (2H, m), 5.696 (2H, s), 6.929 (1H, s), 7.024 (1H, d), 7.072 (1H, d), 8.199 (1H, d), 8. 638 (1H, d), 9.217 (1H, s).
실시예 5
Figure 112006015495981-PCT00032
1-(3-{[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)카보닐}-6-메톡시-1H-인다졸-1-일)-3,3-디메틸부탄-2-온
단계 A:
Figure 112006015495981-PCT00033
(6-메톡시-1H-인다졸-3-일)6-메틸피리딘-3-일)메타논
THF(15mL) 중의 5-브로모-2-메틸피리딘(736mg, 4.31mmol)의 용액에 -78℃에서 nBuLi(2.156mL, 5.39mmol, 헥산 중 2.5M)를 적가한다. 반응을 중간체 1(1.00g, 3.59mmol)을 THF(5mL) 중의 용액으로서 가하기 전에 1시간 동안 교반한다. 출발 물질이 2시간 후 소모되고, 반응을 1N NaOH로 켄칭한 다음, EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 톨루엔(20mL) 중의 조생성물의 용액에 MnO2(0.414g, 4.77mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 130℃로 가열한다. 1시간 후, 반응이 완료되고, 셀 라이트 패드로 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 조생성물을 THF에 용해시키고, 1N HCl 4mL을 적가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체 침전물을 수집한다. 1H NMR (DMSO) δ : 2.553 (3H, s), 3.832 (3H, s), 7.000 (1H, d), 7.089 (1H, s), 7.451 (1H, d), 8.100 (IH, d), 8.430 (1H, d), 9.220 (1H, s).
단계 B :
Figure 112006015495981-PCT00034
1-{6-메톡시-3-[6-메틸피리딘-3-일)카보닐]-1H-인다졸-1-일)-3,3-디메틸부탄-2-온
당해 화합물을 실시예 3, 단계 B에 기재한 바와 같이 제조한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.38 (9H, s), 2.65 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.05 (1H, d), 7. 32 (1H, d), 8. 34 (in, d), 8.45 (1H, d), 9.50 (1H, s).
단계 C:
Figure 112006015495981-PCT00035
1-(3-{[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)카보닐]-1H-인다졸-1-일)-3,3-디메틸부탄-2-온
CH2Cl2 중의 단계 B로부터의 중간체(74mg, 0.202mmol)의 교반 용액에 0℃에서 MCPBA(67mg, 0.303mmol)을 가한다. TLC 분석 결과, 반응이 1.5시간 후 완료되고, 반응 혼합물이 진공하에 농축됨을 나타낸다. 조악한 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 포화 중아황산나트륨, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하게 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그라피로 정제한다. N-옥사이드를 CH2Cl2에 용해시키고, TFAA를 0℃에서 적가한다. 2시간 후, 반응을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그라피로 정제한다.
1H NMR (CDC13) δ : 1.373 (9H, s), 3.898 (3H, s), 4.882 (2H, s), 5.428 (2H, s), 6.564 (1H, s), 7.066 (1H, d), 7.429 (1H, d), 8.352 (1H, d), 8.581 (1H, d), 9.541 (1H, s).
실시예 6
Figure 112006015495981-PCT00036
(5-{[1-3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일]카보닐}피리딘-2-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트
당해 화합물을 실시예 4에서 기재한 바와 같이 제조하고, 생성물을 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화한다.
1H NMR (CD30D) δ : 1.340 (9H, s), 3.884 (3H, s), 5.235 (2H, d), 5.687 (2H, s), 6.937 (1H, s), 7.036 (1H, d), 7.840 (1H, d), 8.210 (1H, d), 8.797 (1H, d), 9.430 (1H, s).
실시예 7
Figure 112006015495981-PCT00037
1-(3-{[6-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)피리딘-3-일]카보닐}-6-메톡시-1-인다졸-1-일)-3,3-디메틸부탄-2-온
단계 A:
Figure 112006015495981-PCT00038
에탄올 중의 2-피리딘아세트산, 5-브로모-α,α-디플루오로-, 에틸 에스테르{13.4g; 문헌[참조: "Ero, H.; Haneko, Y.; Sakamoto, T. Chem Pharm. Bull. 2000, 48, 982."]에 따라 제조함}의 용액에 0℃에서 나트륨 브로모하이드라이드(2.3g)를 분획적으로 가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 1N NaOHaq, 염수로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 감압하에 농축시켜 조악한 알콜을 수득한다. 메틸렌 클로라이드 중의 조악한 알콜에 0℃에서 이미다졸(4.1g) 및 TBS-Cl(8.3g)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응을 메틸렌 클로라이드로 추출시킨 0.1N HClaq로 부어 넣는다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음(MgS04), 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(100% 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 목적 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3) : δ 8.75 (1H, d); 7.95 (1H, dd); 7.57 (1H, d); 4.20 (2H, t); 0.82 (9H, s); 0.02 (6H, s).
단계 B :
Figure 112006015495981-PCT00039
목적 화합물을 실시예 3, 단계 A에 대해 기재한 바와 유사한 공정으로 제조한다.
1HNMR (DMSO) : δ 9.35 (1H, d); 8. 65 (1H, dd); 8.14 (1H, d); 7.88 (1H, d); 7.10 (1H, d); 7.03 (1H, dd); 4.05 (2H, t); 3.85 (3H, s).
LC-MS (M+H) = 334.2.
단계 C :
Figure 112006015495981-PCT00040
목적 화합물을 실시예 3, 단계 B에 대해 기재한 바와 유사한 과정으로 제조한다.
당해 화합물을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하고, 헥산/ 에틸 아세테이트로부터 결정화한다.
1HNMR (CHCl3) : δ 9.53 (1H, d); 8.71 (1H, dd); 8.35 (1H, d); 7.88 (1H, d); 7.08 (1H, dd) ; 6.57 (1H, d); 5.44 (2H, s); 4.32 (2H, t); 3.91 (3H, s); 1.38 (9H, s).
LC-MS (M+H) =432.3.
실시예 8
Figure 112006015495981-PCT00041
2-(5-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1H-인다졸-3일]카보닐}피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸 디하이드로겐 포스페이트
당해 화합물을 실시예 4에서 기재한 바와 같이 제조한다. 최종 생성물을 역상 액체 크로마토그라피(H2O 중 20 내지 90% 아세토니트릴)로 정제한다.
1HNMR (CD30D) δ : 1. 341 (9H, s), 3.888 (3H, s), 4.586 (2H, m), 5.704 (2H, s), 6.938 (1H, s), 7.046 (1H, d), 7.897 (1H, d), 8.215 (1H, d), 8.727 (1H, d), 9.457 (1H, s).
실시예 9
Figure 112006015495981-PCT00042
2-(5-{[7-브로모-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일]카보닐}피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸 디하이드로겐 포스페이트
단계 A:
Figure 112006015495981-PCT00043
실시예 7, 단계 C로부터의 중간체에 0℃에서 서서히 브롬을 가한다. 반응을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 중아황산나트륨 용액으로 부어 넣는다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 결정화하여(헥산/에틸 아세테이트) 정제한다.
1H NMR (CHCl3) : δ 9.51 (1H, d); 8. 69 (1H, dd); 8.45 (1H, d); 7.88 (1H, d); 7.14 (1H, d); 5.97 (2H, s); 4.31 (2H, t); 4.04 (3H, s); 1. 38 (9H, s).
LC-MS (M+H) =512. 1.
단계 B :
Figure 112006015495981-PCT00044
목적 화합물을 실시예 4에 대해 기재한 바와 유사한 과정으로 제조한다. 당해 화합물을 에틸 아세테이트로부터 결정화한다.
1H NMR (CD30D): δ 9.44 (1H, d); 8.74 (1H, dd); 8.39 (1H, d); 7.92 (1H, d); 7.28 (1H, d) ; 6.57 (1H, d); 6.08 (2H, s); 4.61 (2H, m); 4.01 (3H, s); 1.33 (9H, s).
실시예 10
Figure 112006015495981-PCT00045
1-(3-{[6-(2 하이드록시에틸)피리딘-3-일]카보닐}-6-메톡시-1H-인다졸-1-일)-3,3-디메틸부탄-2-온
단계 A:
Figure 112006015495981-PCT00046
톨루엔 중의 2,5-디브로모피리딘(2.4g)의 용액에 질소 대기하에 트리부틸알릴틴(3.4mL) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.7g)을 가한다. 혼합물을 수시간 동안 환류시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 "습윤 에테르"에 재용해시키고, 서서히 DBU(3ml)를 가하여 탁한 용액을 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 패드로 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 1/1 용액에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. 당해 용액에 반응 혼합물이 청색으로 될 때까지 오존을 통해 버블링한다. 반응을 0℃로 가온하고, 수소화붕소나트륨(0.5g)을 분획적으로 가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 1N NaOHaq, 염수로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 감압하에 농축시켜 조악한 알콜을 수득한다. 알콜을 실리카 겔(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 목적 알콜을 수득한다. 메틸렌 클로라이드 중의 알콜 용액에 이미다졸(0.4g) and TUBS-Cl(0.8g)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응을 메티렌 크로라이드로 추출시킨 0.1N HClaq로 부어 넣는다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음(MgS04), 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(100% 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 목적 화합물을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) : δ 8. 61 (1H, d); 7.73 (1H, dd); 7.14 (1H, d); 3.97 (2H, t); 2.96 (2H, t); 0.86 (9H, s);- 0.02 (6H, s).
단계 B :
Figure 112006015495981-PCT00047
목적 화합물을 실시예 5, 단계 A 및 B에 대해 언급한 바와 유사한 과정으로 제조한다. 당해 화합물을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 = 1/3)로 정제한다.
1H NMR (CHCl3) : δ 9.53 (1H, d); 8.54 (1H, dd); 8.35 (1H, d); 7.37 (1H, d); 7.07 (1H, dd); 6.56 (1H, d); 5.45 (2H, s); 4.11 (2H, t); 3.90 (3H, s); 3.18 (2H, t); 1.38 (9H, s).
LC-MS (M+H) =396.2.
기능적 검정
A. 맥시-K 채널
화합물의 활성은 또한 다음 검정에 의해 정량할 수 있다.
맥시-K 채널의 억제제 확인은 HEK-293 세포에서 채널의 α 및 β 아단위를 전달감염하고 HEK-293 세포의 내인성 칼륨 컨덕턴스를 선택적으로 제거하는 칼륨 채널 차단제로 배양한 후 세포 휴면 전위를 세팅하기 위해 나타낸 맥시-K 채널의 능력에 근거한다. 맥시-K 채널 억제제의 부재시, 전달감염된 HEK-293 세포는 과다분극된 막 전위, 네가티드 내부를 나타내고, 맥시-K 채널의 활성 결과인 EK(-80mV)로 폐쇄된다. 맥시-K 채널 차단제로 배양함으로써 맥시-K 채널을 차단하면 세포 감극이 유발된다. 막 전위의 변화는 2성분, 도너 쿠마린(CC2DMPE) 및 수용체 옥산올(DiSBAC2(3))을 사용하는 전압 민감성 형광 공명 에너지 전달(voltage-sensitive fluorescence resonance energy transfer; FRET) 염료 쌍으로 측정될 수 있다.
옥산올은 친유성 음이온이며 막 전위에 따라서 막을 가로질러 분배된다. 정상 조건하에, 세포의 내부가 외부에 대하여 음성인 경우, 옥산올은 막의 외부 첨판에 축적되며 쿠마린의 분비는 FRET의 발생을 야기한다. 막 감극이 유도되는 조건은 옥산올을 세포의 내부로 재분배시키고, 결과적으로 FRET가 감소된다. 따라서, 비율 변화(도너/수용체)는 막 감극 후 증가하며, 이는 시험 화합물이 맥시-K 채널을 활성적으로 차단하는 경우에 측정된다.
HEK-293 세포는 접근 번호 ATCC CRL-1573하에 미국 메릴랜드주 20852 락빌 파크론 드라이브 12301에 소재하는 더 아메리칸 타입 컬처 컬렉션(the American Type Culture Collection)에서 구하였다. 미생물에 공중의 접근에 관한 임의의 제한은 특허 허여시 불가피하게 제거되어야 한다.
HEK-293 세포에서 맥시-K 채널의 α 및 β 아단위의 전달감염은 다음과 같이 수행된다: HEK-293 세포는 접시당 밀도가 3 × 106개의 세포에서 100mm의 조직 배양 처리된 접시에 평판 배양되며, 총 5개의 접시가 준비된다. 세포는 37℃, 10% CO2에서 10% 소 태아 혈청, 1X L-글루타민 및 1X 페니실린/스트렙토마이신이 보강된 불베코 개질된 독수리 매질(DAEM)으로 이루어진 매질에서 성장한다. 맥시-K hα (pCIneo) 및 맥시-K hβl(pIRESpuro) DNAs와의 전달감염을 위해, 150㎕ FuGENE6TM을 혈청 비함유/페놀-레드 비함유 DMEM 10㎖로 적가하고, 5분 동안 실온에서 배양한다. 이어서, FuGENE6TM 용액을 각각의 플라스미드 DNA 25㎍을 함유하는 DNA 용액에 적가하고, 실온에서 30분 동안 배양한다. 배양 기간이 지난 후, FuGENE6TM/DNA ㅇ용액 2mL를 각각의 세포판에 적가하고, 세포를 위에서 언급한 조건하에 2일 동안 성장시킨다. 2일째날의 종료시, 세포를 600㎍/㎖ G418 및 0.75㎍/㎖ 푸로마이신이 모두 보강된 DMEM으로 이루어진 선택 매질하에 놓는다. 세포를 별도의 콜론이 형성될 때까지 성장시킨다. 5개의 콜론을 수집하고, 6웰 조직 배양 처리된 접시로 옮긴다. 총 75개의 콜론을 수집한다. 세포를 융합성 단층이 수득될 때까지 성장시킨다. 이어서, 세포를 125I-이베리오톡신-D19Y/Y36F의 채널에의 결합을 모니터링하는 검정을 사용하여 맥시-K 채널 α 및 β 아단위의 존재를 시험한다. 이어서, 125I-이베리오톡신-D19Y/Y36F 결합 활성을 나타내는 세포를 맥시-K 채널의 성능을 모니터링하는 기능적 검정에서 평가하여 VIPR 기구와 형광 공명 에너지 전달(FRET) ABS 기술을 사용하여 전달감염된 HEK-293 세포의 막 전위를 조절한다. 소음 비율에 대한 거대 신호를 제공하는 콜로니는 희석이 제한된다. 이를 위해, 세포를 약 5개의 세포/에 재현탁시키고, 200를 96웰 조직 배양 처리된 플레이트에서 개별 웰에서 플레이팅하여 웰당 약 1개의 세포를 가한다. 총 2개의 96웰 플레이트를 제조한다. 융합성 단층이 형성되면, 세포를 6웰 조직 배양 처리된 플레이트로 옮긴다. 총 62개의 웰을 옮긴다. 융합성 단층이 수득되면, 세포를 FRET 기능적 검정을 사용하여 시험한다. 소음 비율에 대해 최상의 신호를 제공하는 옮겨진 세포를 확인하고, 후속적인 기능적 검정에서 사용한다.
기능적 검정을 위해:
이어서, 옮겨진 세포(2E + 06 세포/mL)를 약 100,000개의 세포/웰의 밀도에서 96웰 폴리-D-리신 플레이트에서 플레이팅하고, 약 16 내지 24시간 동안 배양한다. 매질을 세포로 흡기시키고, 세포를 둘베코 인산염 완충 식염수(D-PBS) 100㎕로 1회 세척한다. 웰당 D-PBS에서 쿠마린(CC2DMPE)-0.02% 플루코닉-127 약 9μM의 100mL를 가하고, 웰을 약 30분 동안 암실에서 배양한다. 세포를 (mM) 140 NaCl, 0.1 KC1, 2CaCl2, 1MgCl2, 20Hepes-NaOH, pH 7.4에서 둘베코 인산염 완충 식염수(D-PBS) 100㎕ 및 옥산올(DiSBAC2(3)) 약 4.5μM 중 100㎕로 2회 세척하고, 10 글루코즈를 가한다. HEK-293 세포의 내인성 칼륨 컨덕턴스의 억제제 3μM을 가한다. 맥시-K 채널 차단제를 가하고(약 0.01 내지 약 10μM), 세포를 암실에서 실온에서 약 30분 동안 배양한다.
플레이트를 전압/이온 프로브 판독기(VIPR) 기구에 위치시키고, CC2DMPE 및 DiSBAC2(3) 모두의 형광 방출을 10초 동안 기록한다. 이 시점에서, 고칼륨 용액(mM) 100㎕: 140 KC1, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 20 Hepes-KOH, pH 7.4, 10 글루코즈를 가하고, 두 가지 염료의 형광 방출을 추가로 10초 동안 기록한다. 고칼륨 용액의 첨가 이전에, 비율 CC2DMPE/DiSBAC2(3)은 1과 동일하다. 맥시-K 채널 억제제의 부재시, 고칼륨 용액의 첨가 후의 비율은 1.65 내지 2.0으로 변한다. 맥시-K 채널이 공지된 표준 또는 시험 화합물에 의해 완전히 억제되면 이 비율은 1이 된다. 따라서, 형광 비율에서 농도 의존성 변화를 기록함으로써 맥시-K 채널 억제제의 활성을 적정하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은 약 1 내지 약 20μM, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 500nM의 범위에서 IC50'을 갖는 형광 비율의 농도 의존성 억제를 야기하는 것으로 밝혀졌다.
B. 고컨덕턴스 칼슘-활성화된 칼륨 채널에 대해 영향을 미치는 화합물의 전기물리학적 검정
방법:
고컨덕턴스 칼슘-활성화된 칼륨(맥시-K0 채널을 통해 유동하는 전류의 패치 클램프 기록은 실온에서 종래 기술[참조: Hamill et al., 1981, Pfluges Archiv. 391, 85-100]을 사용하여 α 및 β 아단위를 모두 구조적으로 발현하는 맥시-K 채널 또는 HEK293 세포을 구조적으로 발현하는 CHOm 세포로부터 절개한 막 패치로부터 제조한다. 유리 모세관 튜브[참조: Garner #7052 or Drummond custom borosilicate glass 1-014-1320]를 2단계로 인출하여 팁 직경이 약 1 내지 2μ인 마이크로피펫을 수득한다.
피펫을 전형적으로 (mM) : 150 KC1, 10 Hepes (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 메탄설폰산), 1 Mg, 0.01 Ca를 함유하는 용액으로 충전시키고, KOH로 pH가 7.20으로 되도록 조절한다. 플라즈마 막과 피펫 사이에 고저항(>109ohms) 밀봉을 형성한 후, 피펫을 세포로부터 회수하고, 절제한 내부막 패치를 형성한다. 패치를 (mM) : 150 KC1, 10 Hepes, 5 EGTA (에틸렌 글리콜 비스(13-아미노에틸 에테르)- N,N,N',N'-테트라아세트산), 충분한 Ca를 함유하는 욕 용액으로 절제하여 1 내지 5μM의 Ca 유리 농도를 수득하고, KOH를 사용하여 pH가 7.2로 되도록 조절한다. 예를 들면, 4.193mM Ca를 가하여 22℃에서 1μM의 유리 농도를 수득한다. EPC9 ㅈ즈증폭기[참조: HEKA Elektronic, Lambrect, Germany]를 사용하여 전압을 조절하고, 막 패치를 가로질러 유동하는 전류를 측정한다. 헤드스테이지로의 도입은 0.2M KCl에 용해된 한천으로 충전된 튜브가 피복되어 있는 Ag/AgCl 와이어와 욕 용액에 연결시킨다. 맥시-K 전류의 동일성은 막 전위 및 세포내 칼슘 농도에 대한 채널 개방 가능성의 민감도에 의해 확인한다.
데이타 획득은 PULSE 소프트웨어[헤카 일렉트로닉(HEKA Elektronic)]에 의해 조절하고, PULSEFIT(헤카 일렉트로닉) 및 이고르(Igor)[웨이브메트릭스 (Wavemetrics), 오스웨고(Oswego), OR) 소프트웨어를 사용하여 매킨토시 컴퓨터(애플 컴퓨터)의 하드 드라이브에 저장한다.
결과:
맥시-K 채널에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 욕 용액의 일정한 초과 주입하에 절제한 내부 막 패치로 검사한다. 막 전위는 -80mV에서 유지되고, 양성 막 전위(전형ㅈ거으로 +50mV)에 대한 짤막한(100 내지 200ms) 전압 단계를 15초당 1회 인가하여 맥시-K 채널을 일시적으로 개방시킨다. 각각의 실험에서 양성 조절로서, 패치를 칼슘이 첨가되지 않은 표준 욕 용액에 1mM EGTA를 가하여 제조한 칼슘(<10nM)을 저농도로 일시적으로 노출시킨 후, 맥시-K 전류를 펄스 전위에서 제거한다. 각각의 실험에서 차단된 채널의 분획을 막 패치의 내부측에 특정 화합물을 인가하여 발생된 피크의 감소로부터 계산한다. 화합물을 항정 상태의 수준의 차단이 달성될 때까지 인가한다. 힐(Hill) 방정식으로 각각의 화합물 농도에서 수득한 분획적 차단을 적합시킴으로써 채널 차단용 KI 값을 계산한다. 본 발명에서 기재한 화합물에 의해 채널 차단용 KI 값의 범위는 0.01nM 내지 10μM 초과이다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 생체내 가수분해성 에스테르, 이의 거울상이성체, 이의 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물.
    화학식 I
    Figure 112006015495981-PCT00048
    위의 화학식 I에서,
    R은 수소 또는 C1-6 알킬이고,
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 할로이고,
    Re는 N 또는 O이고,
    X는 -(CHR7)p- 또는 -(CHR7)pCO-(여기서, R7은 수소, C1-6 알킬, -(CH2)nCOOR 또는 -(CH2)nN(R)2이다)이고,
    Y는 -CO(CH2)n-, CH2 또는 -CH(OR)-이고,
    Q는 CRy(여기서, Ry는 H 또는 C1-6 알킬이다)이고,
    Rw는 H, C1-6 알킬, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, -S02N(R)2, -S02C1-6 알킬, -S02C6-10 아릴, NO2, CN 또는 -C(O)N(R)2이고,
    R2는 수소, C1-10 알킬, OH, C2-6 알케닐, C1-6 알킬SR, -(CH2)nO(CH2)mOR, -(CH2)nCl-6 알콕시, -(CH2)nC3-8 사이클로알킬, -(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴, -N(R)2, -COOR 또는 -(CH2)nC6-10 아릴(여기서, 알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)이고,
    R3은 수소, C1-10 알킬, -(CH2)nC3-8 사이클로알킬, -(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴, -(CH2)nCOOR, -(CH2)nC6-10 아릴, -(CH2)nNHR8, -(CH2)nN(R)2, -(CH2)nN(R8)2, -(CH2)nNHCOOR, -(CH2)nN(R8)CO2R, -(CH2)nN(R8)COR, -(CH2)nNHCOR, -(CH2)nCONH(R8), 아릴, -(CH2)nC1-6 알콕시, CF3, -(CH2)nS02R, -(CH2)nSO2N(R)2, -(CH2)nCON(R)2, -(CH2)nCONHC(R)3, -(CH2)nCONHC(R)2CO2R, -(CH2)nCOR8, 니트로, 시아노 또는 할로겐[여기서, 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, R8은 -(CH2)nC3-8사이클로알킬, -(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 -(CH2)nC5-10 헤테로아릴 또는 -(CH2)nC6-10 아릴<여기서, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 Ra{여기서, Ra는 F, Cl, Br, I, CF3, N(R)2, NO2, CN, -COR8, -CONHR8, -CON(R8)2, -O(CH2)nCOOR, -NH(CH2)nOR, -COOR, -OCF3, -NHCOR, SO2R, -SO2NR2, -SR, (C1-C6 알킬)O-, -(CH2)nO(CH2)mOR, -(CH2)nC1-6 알콕시, (아릴)O-, -(CH2)nOH, (C1-C6 알킬)S(O)m-, H2N-C(NH)-, (C1-C6 알킬)C(O)-, (C1-C6 알킬)OC(O)NH-, -(C1-C6 알킬)NRw(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C1-C6 알킬)O(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C1-C6 알킬)S(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-RW, -(C1-C6 알킬)-C3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(CH2)n-Z1-C(=Z2)N(R)2, -(C2-6 알케닐)NRw(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, (C2-6 알케닐)O(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6 알케닐)S(CH2)nC3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6 알케닐)-C3-10 헤테로사이클릴-Rw, -(C2-6 알케닐)-Z1-C(=Z2)N(R)2, -(CH2)nSO2R, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nPO(OR)2, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C3-10 헤테로사이클릴, C2-6 알케닐 및 C1-C10 알킬(여기서, 알킬, 알케닐, 알콕시, 헤테로사이클릴 및 아릴은 C1-C6 알킬, CN, NO2, OH, CON(R)2 및 COOR로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, Z1 및 Z2 독립적으로 NRW, O, CH2 또는 S이다)이다}로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다>이다]이거나,
    R2 및 R3은, 삽입되는 Q와 함께, O, S, C(O) 또는 NR로부터 선택된 1 또는 2 개의 원자로 임의로 차단되며 1 내지 4개의 이중결합을 임의로 가지며 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 3 내지 10원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄소 환을 형성하고,
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알콕시, OH, C1-6 알킬, COOR, S03H, -O(CH2)nN(R)2, -O(CH2)nCO2R, -OPO(OH)2, CF3, OCF3, -N(R)2, 니트로, 시아노, C1-6 알킬아미노 또는 할로겐이고,
    Figure 112006015495981-PCT00049
    은 C6-10 아릴 또는 C3-10 헤테로사이클릴(여기서, 아릴 또는 헤테로사이클릴은 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)이고,
    Z는 (CH2)nPO(OR)(OR*)(여기서, R*는 수소 또는 C1-6 알킬이다)이고,
    g는 0 내지 1이고,
    m은 0 내지 3이고,
    n은 0 내지 3이고,
    p는 0 내지 3이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 -CO(CH2)n이고, p가 1 내지 3이고, X가 -(CHR7)p 또는 -(CHR7)pCO-인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Z가 PO(OR)(OR*)이고, R2 및 R3이 독립적으로 수소, C1 -10 알킬 또는 C1 -6 알킬OH이고, Y가 -CO(CH2)n인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    Figure 112006015495981-PCT00050
    가 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 또는 페닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Figure 112006015495981-PCT00051
    가 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 피리딜인 화합물.
  6. 디-3급 부틸 4-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1-H-인다졸-3-일]카보닐}벤질포스페이트,
    4-{[1-(3,3-디메틸-2-옥시부틸)-6-메톡시-1-H-인다졸-3-일]카보닐}벤질 디하이드로겐 포스페이트,
    2-[(5-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸-6-메톡시-1-H-인다졸-3-일)카보닐}피리딘-2-일)옥시]에틸 디하이드로겐 포스페이트,
    (5-{[1-3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일]카보닐} 피리딘-2-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트,
    2-(5-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1H-인다졸-3일]카보닐}피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸 디하이드로겐 포스페이트 및
    2-(5-{[7-브로모-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일]카보닐}피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸 디하이드로겐 포스페이트인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 생체내 가수분해성 에스테르, 이의 거울상이성체, 이의 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물.
  7. 일나트륨염 또는 이나트륨염 형태의 디-3급 부틸 4-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1-H-인다졸-3-일]카보닐}벤질포스페이트,
    일나트륨염 또는 이나트륨염 형태의 4-{[1-(3,3-디메틸-2-옥시부틸)-6-메톡시-1-H-인다졸-3-일]카보닐}벤질 디하이드로겐 포스페이트,
    일나트륨염 또는 이나트륨염 형태의 2-[(5-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸-6-메톡시-1-H-인다졸-3-일)카보닐}피리딘-2-일)옥시]에틸 디하이드로겐 포스페이트,
    일나트륨염 또는 이나트륨염 형태의 (5-{[1-3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일]카보닐}피리딘-2-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트,
    일나트륨염 또는 이나트륨염 형태의 2-(5-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1H-인다졸-3일]카보닐]피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸 디하이드로겐 포스페이트 및
    일나트륨염 또는 이나트륨염 형태의 2-(5-{[7-브로모-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일]카보닐}피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸 디하이드 로겐 포스페이트인 화합물.
  8. 고안압증 또는 녹내장 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에서 청구한 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 망막 및 시신경 헤드 혈속을 증가시키고, 망막 및 시신경 산소 분압 및/또는 신경보호 효과를 증가시키는, 황반 부종 또는 황반 변성 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에서 청구한 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 칼륨 채널을 함유하는 포유류 세포의 재분극 또는 과다분극을 방지하거나 알쯔하이머병, 우울증, 인지 장애 및/또는 부정맥 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에서 청구한 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에서 청구한 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 제1항에서 청구한 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 용액 또는 현탁액으로서 투여되며 크 산탄 검 또는 젤란 검을 임의로 함유하는 국소 제형으로서 적용되는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, β-알레르기성 차단제, 부교감신경 흥분제, 교감신경 흥분제, 탄산 탈수효소 억제제, EP4 효능제, 프로스타글란딘 또는 이의 유도체, 저혈압성 지질, 신경 보호제 및/또는 5-HT2 수용체 효능제로 이루어진 그룹에 속하는 하나 이상의 활성 성분이 임의로 첨가되는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, β-알레르기성 차단제가 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카테올롤 또는 레보부놀롤이고, 부교감신경 흥분제가 필로카핀이고, 교감신경 흥분제가 에피네프린, 브리모니딘, 요오피딘, 클로니딘 또는 p-아미노클로니딘이고, 탄산 탈수효소 억제제가 도르졸아미드, 아세트아졸아미드, 메타졸아미드 또는 브린졸아미드이고, 프로스타글란딘이 라타노프로스트, 트라바프로스트, 우노프로스톤, 레슐라 또는 S1033이고, 저혈압성 지질이 루미간이고, 신경 보호제가 엘리프로딜, R-엘리프로딜 또는 멜라민이고, 5-HT2 수용체 효능제가 1-(2-아미노프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-6-올 푸마레이트 또는 2-(3-클로로-6-메톡시-인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민인 조성물.
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